ES2947818T3 - Nuevos profármacos poliméricos de la HCh - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un profármaco polimérico de la hormona del crecimiento humano ya formulaciones farmacéuticas secas, líquidas y reconstituidas que comprenden dicho profármaco. Además, se refiere a su uso como medicamentos para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con hormona de crecimiento ya métodos de tratamiento. También se refiere a métodos de aplicación de dicho profármaco polimérico de hormona del crecimiento humano o formulación farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevos profármacos poliméricos de la HCh
La presente invención se refiere a un profármaco de hormona del crecimiento humana polimérico. Además, se refiere a ellos para su uso como medicamentos para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar con hormona del crecimiento. Además, se refiere a métodos de aplicación de tal profármaco polimérico o una formulación farmacéutica de hormona del crecimiento humana.
La hormona del crecimiento humano (HCh) es una hormona que estimula el crecimiento y la reproducción celular en humanos y otros animales. Es una hormona polipeptídica monocatenaria de 191 aminoácidos que es sintetizada, almacenada y secretada por las células somatotrofas dentro de las alas laterales de la hipófisis anterior.
La hormona del crecimiento tiene una variedad de funciones en el cuerpo, la más notoria es el aumento de estatura a lo largo de la infancia, y existen varias enfermedades que se pueden tratar mediante el uso terapéutico de la HCh, tales como, por ejemplo, la deficiencia de hormona del crecimiento (DHC) pediátrica y adulta, la estatura baja idiopática (EBI), mutaciones del gen homeobox de baja estatura (SHOX), síndrome de Turner (ST), síndrome de Noonan (SN), síndrome de Prader-Willi (SPW), niños nacidos pequeños para la edad gestacional (SGA), insuficiencia renal crónica (IRC), deterioro progresivo debido al VIH o SIDA u otras neoplasias, síndrome del intestino corto (SIC), sarcopenia y debilidad. El tratamiento estándar de las enfermedades relacionadas con la HCh es mediante inyecciones subcutáneas frecuentes, generalmente diarias. Esto es especialmente inconveniente para la población de pacientes predominantemente pediátrica. Por lo tanto, se están desarrollando varios enfoques para proporcionar depósitos de liberación sostenida que requieren administraciones de HCh menos frecuentes, tales como los descritos en los documentos WO2009/133137 A2.
También es deseable mantener bajo el volumen de inyección para asegurar la administración del fármaco de una manera conveniente para el paciente. El dolor en el lugar de la inyección aumenta significativamente cuando el volumen de inyección se incrementa de 0,5 a 1,0 ml y se deben evitar volúmenes de inyección superiores a 1,0 ml. Como la mayoría de los pacientes que requieren tratamiento con HCh son niños, los volúmenes de inyección se deben mantener al mínimo para garantizar un cumplimiento adecuado y facilitar el resultado del tratamiento deseado. La cantidad de HCh por volumen dado, sin embargo, está restringida y se reduce si se usan ciertos excipientes, vehículos unidos covalentemente y no covalentemente, tales como polímeros. En tales casos, el volumen administrado por inyección debe aumentar o se necesita más de una inyección. Si esta no es una opción, ciertas enfermedades que requieren dosis más altas de HCh, tales como EBI, síndrome de Turner, síndrome de Noonan, enfermedad renal crónica, síndrome de Prader-Willi y pacientes con DHC puberal, no se puede tratar con una formulación farmacéutica determinada. Además, los pacientes pediátricos que requieren terapia con hormona del crecimiento crecen y aumentan de peso y, en consecuencia, requieren cantidades crecientes de HCh para asegurar la exposición a concentraciones relativas constantes de HCh.
Por tanto, es deseable proporcionar formulaciones de liberación sostenida de HCh que se puedan administrar con una concentración alta y volúmenes de inyección por debajo de 1,0 ml en diferentes indicaciones que requieran terapia con HCh.
La viscosidad de una formulación farmacéutica determina además la capacidad de inyectar la formulación farmacéutica a través de agujas de calibre fino. Con el aumento de la viscosidad, se requieren agujas de mayor diámetro para asegurar que la formulación farmacéutica se pueda inyectar dentro de un período de tiempo aceptable.
Dado que el tamaño de la aguja necesaria para la inyección de dicha formulación de HCh influye en la aceptación del paciente, es deseable proporcionar formulaciones de liberación sostenida de HCh con una viscosidad que facilite la administración con un diámetro de aguja pequeño y un tiempo de inyección aceptable.
Si una formulación farmacéutica que comprende HCh se almacena en su forma seca, es deseable que la reconstitución se realice rápidamente y con la menor formación posible de espuma/burbujas para minimizar los esfuerzos antes de la administración y asegurar la dosificación adecuada del fármaco.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es superar al menos parcialmente las deficiencias descritas anteriormente.
Este objeto se logra con un profármaco de hormona del crecimiento humana (HCh) polimérico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (Ia):
en donde
-D es un resto de HCh conectado al resto de la molécula a través de un grupo funcional amina; n es 0, 1, 2, 3 o 4;
-X- es de la fórmula (III)
en donde
la línea punteada marcada con el asterisco indica la unión a -R1;
la línea punteada no marcada indica la unión al resto del profármaco; q5 es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
=Y1 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S;
-Y 2 se selecciona del grupo que consiste en -O- y -S-;
-Y 3- se selecciona del grupo que consiste en -O- y -S-;
-Y 4- se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NR5- y -C(R6R6a)-;
=Y 5 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S;
-Ri es de la fórmula (lie):
en donde
p1, p2, p3, p4 son independientemente un número entero comprendido entre 220 y 240;
-R3, -R5, -R6, -R6a se seleccionan independientemente uno del otro del grupo formado por -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpro-pilo;
-R4 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, 2-metilbutilo, 2,2-metilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metil-pentilo, 2,2-metilbutilo, 2,3-metilbutilo y 3,3-metilpropilo;
-W- es
en donde
las líneas punteadas indican la unión al resto de la molécula; -Nu es -N(R7R7a);
-Ar- se selecciona del grupo que consiste en
en donde
las líneas punteadas indican la unión al resto del profármaco,
-Z1- se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -N(R7)-, y -Z2- es -N(R7)-; y
-R7, -R7a se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que el profármaco polimérico de HCh de la presente invención presenta varias propiedades inesperadas.
Se espera que la reducción de la cantidad de PEG por resto de HCh aumente la cantidad de equivalentes de HCh que se pueden resolver en una formulación farmacéutica con una viscosidad determinada. Sin embargo, en comparación con, por ejemplo, el compuesto 36 del documento WO2009/133137 A2, los profármacos de la presente invención permiten un aumento en la concentración relativa de la HCh que es más que proporcional a la reducción del tamaño de PEG. En otras palabras, una formulación farmacéutica que comprende un profármaco polimérico de HCh con una viscosidad dada puede comprender relativamente más HCh si el profármaco polimérico de HCh de la presente invención en comparación con, por ejemplo, el compuesto 36 del documento WO2009/133137 A2.
Esto es ventajoso, porque con el fin de restringir el dolor asociado con los fármacos inyectables se pueden administrar volúmenes limitados a un paciente. Por lo tanto, poder administrar más HCh por volumen de inyección dado abre nuevas poblaciones de pacientes, a saber, aquellos pacientes que padecen enfermedades que requieren dosis más altas de HCh por inyección y aquellos pacientes que padecen enfermedades que pueden requerir solo dosis moderadas por unidad de peso, pero en donde los pacientes son pesados y por lo tanto requieren más equivalentes de HCh.
También se descubrió sorprendentemente que el profármaco polimérico de HCh del presente también tiene ventajas sorprendentes con respecto a su proceso de fabricación. La purificación del profármaco polimérico de HCh de la presente invención se puede realizar con una carga que sea al menos tres veces mayor que para el compuesto 36 del documento WO2009/133137 A2, por ejemplo, sin alterar la eficacia de la separación y la calidad del producto. Esto
reduce significativamente el número de purificaciones necesarias.
Además, si el profármaco de la presente invención está comprendido en una formulación farmacéutica seca, dicha formulación farmacéutica seca se puede reconstituir más rápido y con la formación de menos espuma en comparación con, por ejemplo, el compuesto 36 del documento WO2009/133137 A2. Por lo tanto, reconstituir una formulación farmacéutica seca de la presente invención ahorra tiempo y asegura la administración de la dosis adecuada.
Dentro de la presente invención, los términos se utilizan con el significado siguiente:
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "hormona del crecimiento humana (HCh)" se refiere a la hormona del crecimiento humana que se caracteriza por favorecer el crecimiento en la fase de crecimiento y en el mantenimiento de la composición corporal normal, el anabolismo y el metabolismo lipídico. Preferentemente, el término "HCh" se refiere al polipéptido de HCh de la SEQ ID NO: 1 que presenta esencialmente la misma actividad biológica, es decir, favorecer el crecimiento en la fase de crecimiento y en el mantenimiento de la composición corporal normal, el anabolismo y el metabolismo lipídico. Más preferentemente, el término "HCh" se refiere al polipéptido de la SEQ ID NO: 1.
La SEQ ID NO: 1 tiene la siguiente secuencia:
Se sabe en la técnica que uno o más aminoácidos pueden delecionarse del extremo N o el extremo C de un péptido o proteína bioactiva sin pérdida sustancial de la función biológica.
También es reconocido por un experto en la materia que algunas secuencias de aminoácidos de polipéptidos de HCh pueden variarse sin un efecto significativo en la estructura o función de la proteína. Tales mutantes incluyen deleciones, inserciones, inversiones, repeticiones y sustituciones seleccionadas de acuerdo con reglas generales conocidas en la técnica para que tengan poco efecto sobre la actividad. Por ejemplo, en Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310, se ofrece orientación sobre cómo realizar sustituciones de aminoácidos fenotípicamente silenciosas, en donde los autores indican que existen dos enfoques principales para estudiar la tolerancia de la secuencia de aminoácidos al cambio.
El polipéptido de HCh puede ser un monómero o multímero. Los multímeros pueden ser dímeros, trímeros, tetrámeros o multímeros que comprenden al menos cinco unidades polipeptídicas monoméricas. Los multímeros también pueden ser homodímeros o heterodímeros. Los multímeros de la invención pueden ser el resultado de una asociación hidrófoba, hidrófila, iónica y/o covalente y/o se pueden unir indirectamente, por ejemplo, mediante la formación de liposomas. Preferentemente, el polipéptido de HCh es un monómero.
Como se usa en el presente documento, la expresión "fragmento de polipéptido de HCh" se refiere a cualquier péptido o polipéptido que comprenda un tramo contiguo de una parte de la secuencia de aminoácidos de un polipéptido de la HCh, preferentemente el polipéptido de la SEQ ID NO: 1.
Más específicamente, un fragmento de polipéptido de HCh comprende al menos 6, preferentemente al menos 8 o 10, más preferentemente al menos 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 191 aminoácidos consecutivos de un polipéptido de HCh, más preferentemente del polipéptido de la SEQ ID NO: 1. Un fragmento de polipéptido de HCh puede describirse además como subgéneros de polipéptidos de HCh que comprenden al menos 6 aminoácidos, en donde "al menos 6" se define como cualquier número entero entre 6 y el número entero que representa el aminoácido aminoterminal de un polipéptido de HCh, preferentemente del polipéptido de la SEQ ID NO: 1. Se incluyen además especies de fragmentos de polipéptido de HCh de al menos 6 aminoácidos de longitud, como se describe anteriormente, que se especifican además en términos de sus posiciones aminoterminal y carboxiterminal. También se incluyen en la expresión "fragmento de polipéptido de HCh" como especies individuales todos los fragmentos de polipéptido de HCh, de al menos 6 aminoácidos de longitud, como se ha descrito anteriormente, que pueden especificarse particularmente por una posición aminoterminal y carboxiterminal, es decir. es decir, cada combinación de una posición aminoterminal y carboxiterminal que un fragmento de al menos 6 restos de aminoácidos contiguos de longitud podría ocupar, en cualquier secuencia de aminoácidos dada de un polipéptido de HCh, preferentemente el polipéptido de HCh de la SEQ ID NO: 1.
Cabe señalar que las especies anteriores de fragmentos de polipéptido pueden describirse alternativamente mediante la fórmula "a a b"; donde "a" equivale a la posición aminoacídica más aminoterminal y "b" equivale a la posición aminoacídica más carboxiterminal en el polinucleótido; y además donde "a" es igual a un número entero entre 1 y el número de aminoácidos de una secuencia polipeptídica de HCh menos 6, y donde "b" es igual a un número entero entre 7 y el número de aminoácidos de la secuencia polipeptídica de HCh; y donde "a" es un número entero menor que "b" en al menos 6, preferentemente de la secuencia polipeptídica de HCh de la SEQ ID NO: 1.
El término "fármaco", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia usada en el tratamiento, la cura, la prevención o el diagnóstico de una enfermedad o utilizada para mejorar el bienestar físico o mental. Si un fármaco se conjuga con otro resto, la parte del producto resultante que se originó a partir del fármaco se denomina "resto biológicamente activo".
Tal como se usa en el presente documento, el término "profármaco" se refiere a un resto biológicamente activo conectado reversiblemente y covalentemente a un grupo protector especializado a través de un resto enlazador de profármaco reversible que comprende un enlace reversible con el resto biológicamente activo para alterar o eliminar propiedades indeseables en la molécula original. Esto también incluye la mejora de propiedades deseables en el fármaco y la supresión de propiedades indeseables. El grupo protector especializado no tóxico se denomina "vehículo". Un profármaco libera el resto biológicamente activo unido de forma reversible y covalente en forma de su fármaco correspondiente.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "forma libre" de un medicamento significa el medicamento en su forma no modificada, farmacológicamente activa.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "formulación líquida" significa una formulación que comprende el profármaco polimérico de HCh de la presente invención y al menos un disolvente. Un disolvente preferido es el agua.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "formulación seca" significa que la formulación que comprende el profármaco polimérico de HCh de la presente invención se proporciona en forma seca. Los métodos adecuados para el secado son el secado por pulverización y la liofilización, que también se denomina secado por congelación. Dicha formulación seca que comprende el profármaco polimérico de HCh tiene un contenido de agua residual de un máximo del 10 %, preferentemente menos del 5 % y más preferentemente menos del 2 % cuyo contenido de agua residual se determina según Karl Fischer. El método preferido de secado es la liofilización. "Formulación liofilizada" significa que una formulación que comprende el profármaco polimérico de HCh de la presente invención se congeló primero y posteriormente se sometió a reducción de agua por medio de presión reducida. Esta terminología no excluye las etapas de secado adicionales que pueden tener lugar en el proceso de fabricación antes de llenar la formulación en el recipiente final.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "formulación reconstituida" significa el resultado de añadir un disolvente que también se denomina "solución de reconstitución" a una formulación seca. Preferentemente, la cantidad de disolvente es tal que la formulación seca se disuelve completamente en la formulación reconstituida resultante.
Tal como se usa en el presente documento, el término "excipiente" se refiere a un diluyente, adyuvante o vehículo con el que se administra el agente terapéutico.
La expresión "soluble en agua" como en un "resto soluble en agua" es un resto que es soluble en agua a temperatura ambiente. Normalmente, una solución de un resto soluble en agua transmitirá al menos aproximadamente el 75 %, más preferentemente al menos aproximadamente el 95 % de la luz, transmitida por la misma solución después de la filtración. Sobre una base en peso, un resto soluble en agua o partes del mismo será preferentemente al menos aproximadamente un 35 % (en peso) soluble en agua, más preferentemente al menos aproximadamente el 50 % (en peso) soluble en agua, aún más preferentemente alrededor del 70 % (en peso) soluble en agua, y aún más preferentemente alrededor del 85 % (en peso) soluble en agua. Es lo más preferido, sin embargo, que el resto soluble en agua o partes del mismo sea de aproximadamente el 95 % (en peso) soluble en agua o completamente soluble en agua.
Tal como se usa en el presente documento, el término "hidrogel" significa una red polimérica hidrófila o anfífila compuesta de homopolímeros o copolímeros, que es insoluble debido a la presencia de reticulaciones químicas covalentes. Las reticulaciones proporcionan la estructura de red y la integridad física. Los hidrogeles presentan una compatibilidad termodinámica con el agua que les permite hincharse en medios acuosos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "grupo funcional" significa un grupo de átomos que puede reaccionar con otros grupos funcionales. Los grupos funcionales incluyen, pero sin limitación, los siguientes grupos: ácido carboxílico (-(C=O)OH), amina primaria o secundaria (-NH2, -NH-), maleimida, tiol (-SH), ácido sulfónico (-(O=S=O)OH), carbonato, carbamato (-O(C=O)N<), hidroxi (-OH), aldehído (-(C=O)H), cetona (-(C=O)-), hidrazina (>N
N<), isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico (-O(P=O)OHOH), ácido fosfónico (-O(P=O)OHH), haloacetilo, haluro de alquilo, acrilαlo, fluoruro de arilo, hidroxilamina, disulfuro, vinil sulfona, vinil cetona, diazoalcano, oxirano y aziridina.
Tal como se usa en el presente documento, el término "resto" significa una parte de una molécula, que carece de al menos un átomo en comparación con el reactivo correspondiente. Si, por ejemplo, un reactivo de fórmula "H-X-H" reacciona con otro reactivo y pasa a formar parte del producto de reacción, el resto correspondiente del producto de reacción tiene la estructura "H-X-" o "-X-", mientras que cada "-" indica unión a otro resto. Por consiguiente, un resto biológicamente activo se libera de un profármaco como un fármaco.
Se entiende que si se proporciona la secuencia o estructura química de un grupo de átomos cuyo grupo de átomos está unido a dos restos o está interrumpiendo un resto, dicha secuencia o estructura química se puede unir a los dos restos en cualquier orientación, a menos que se indique específicamente lo contrario. Por ejemplo, un resto "-C(O)N(R)-" se puede unir a dos restos o interrumpir un resto como "-C(O)N(R)-" o como "-N(R)C(O)-". De forma similar, un resto
puede estar unido a dos restos o puede interrumpir un resto tal como
o como
En caso de que los compuestos de fórmula (Ia) comprendan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Por tanto, los compuestos de fórmula (Ia) que comprenden grupos ácidos se pueden usar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo o sales de amonio. Algunos ejemplos más precisos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de fórmula (Ia) que comprenden uno o más grupos básicos, es decir, los grupos que pueden estar protonados, pueden estar presentes y se pueden usar de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos para la persona experta en la materia. Para el experto en la técnica, se conocen métodos adicionales para convertir el grupo básico en un catión como la alquilación de un grupo amina que da como resultado un grupo amonio con carga positiva y un contraión apropiado de la sal. Si los compuestos de la fórmula (Ia) comprenden simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas de acuerdo con la fórmula (Ia) se pueden obtener mediante métodos habituales que son conocidos por el experto en la técnica como, por ejemplo, poniendo en contacto estos con un ácido
o base orgánica o inorgánica en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula (Ia) que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos, pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora tal como la EMA (Europa) y/o la FDA (EE.UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para el uso en animales, preferentemente, en seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "polímero" significa una molécula que comprende unidades estructurales repetidas, es decir, los monómeros, conectadas por enlaces químicos de forma lineal, circular, ramificada, reticulada o dendrimérica o una combinación de las mismas, que puede ser de origen sintético o biológico o una combinación de ambas. Se entiende que un polímero también puede comprender uno o más de otros grupos químicos y/o resto/restos, tales como, por ejemplo, uno o más grupos funcionales. Preferentemente, un polímero soluble tiene un peso molecular de al menos 0,5 kDa, por ejemplo, un peso molecular de al menos 1 kDa, un peso molecular de al menos 2 kDa, un peso molecular de al menos 3 kDa o un peso molecular de al menos 5 kDa. Si el polímero es soluble, es preferible que tenga un peso molecular de como máximo 1000 kDa, tal como, como máximo 750 kDa, tal como, como máximo 500 kDa, tal como, como máximo 300 kDa, tal como, como máximo 200 kDa, tal como, como máximo 100 kDa. Se entiende que, para polímeros insolubles, tales como hidrogeles reticulados, no se pueden proporcionar intervalos de peso molecular significativos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "polimérico" significa un reactivo o un resto que comprende uno o más polímeros.
El experto en la materia entiende que los productos de polimerización obtenidos de una reacción de polimerización no tienen todos el mismo peso molecular, sino que muestran una distribución de peso molecular. En consecuencia, los intervalos de peso molecular, los pesos moleculares, los intervalos de números de monómeros en un polímero y los números de monómeros en un polímero tal como se usa en el presente documento, se refieren al peso molecular promedio en número y al promedio en número de monómeros. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "peso molecular promedio en número" significa las medias aritméticas ordinarias de los pesos moleculares de los polímeros individuales.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "basado en PEG que comprende al menos el X % de PEG" en relación con un resto o reactivo significa que dicho resto o reactivo comprende al menos el X % (p/p) de unidades de etilenglicol (-CH2CH2O-), en donde las unidades de etilenglicol se pueden disponer en bloques, alternando o pueden estar distribuidas aleatoriamente dentro del resto o reactivo y preferentemente todas las unidades de etilenglicol de dicho resto o reactivo están presentes en un bloque; el porcentaje en peso restante del resto o reactivo basado en PEG son otros restos seleccionados preferentemente de los siguientes restos y enlaces:
• alquilo C1-50, alquenilo C2-50, alquinilo C2-50, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; y
• enlaces seleccionados del grupo que comprende
las líneas punteadas indican la unión al resto del resto o reactivo, y
R y Ra se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
El término "sustituido" tal como se usa en el presente documento significa que uno o más átomos de -H de una molécula o resto se sustituyen por un átomo diferente o un grupo de átomos, que se denominan "sustituyentes".
Preferentemente, los uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T0, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O , -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
Rx1, Rx1a, Rx1b son independientemente cada uno del otro, seleccionados entre el grupo que consiste en -H, -T0, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T0, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
cada T0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes;
cada Rx2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2 , -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rx3, Rx3a, Rx4, Rx4a, Rx4b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Más preferentemente, los uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NOz, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10; en donde -T0, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O- -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
cada Rx1, Rx1a, Rx1b, Rx3, Rx3a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
cada T0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes;
cada Rx2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NOz, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rx4, Rx4a, Rx4b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
Incluso más preferentemente, los uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan
independientemente uno del otro del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; en donde -T0, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
cada Rx1, Rx1a, Rx1b, Rx2, Rx3, Rx3a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
cada T0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes.
Preferentemente, un máximo de 6 átomos de -H de una molécula o resto opcionalmente sustituido se reemplazan independientemente por un sustituyente, por ejemplo, los átomos de 5 -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, los átomos de 4 -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, los átomos de 3 -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, los átomos de 2 -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, o el átomo de 1 -H se reemplaza por un sustituyente.
El término "espaciador" tal como se usa en el presente documento se refiere preferentemente a un resto seleccionado del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, y -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 y Rz1a se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre el grupo que consiste en -H, -T, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, y -OC(O)N(Rz4)-;
cada T se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes;
cada Rz2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORz5, -ORz5, -C(Q)Rz5 -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO2, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a y Rz5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Más preferentemente, el término "espaciador" se refiere a un resto seleccionado del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, y -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 y Rz1a se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre el grupo que consiste en -H, -T, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, y -OC(O)N(Rz4)-;
cada T se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes;
cada Rz2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5,
-N(Rz5Rz5a), -NOz, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y
cada Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a y Rz5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Incluso más preferentemente, el término "espaciador" se refiere a un resto seleccionado del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T-, alquilo C1-20, alquenilo C2-20 y alquinilo C2-20 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-20, alquenilo C2-20 y alquinilo C2-20 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, y -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 y Rz1a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -T, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10;
cada T se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros;
cada Rz2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6; y
cada Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a y Rz5b se selecciona, independientemente del otro, del grupo que consiste en -H y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
El término "interrumpido" significa que un grupo de átomos se inserta en un resto entre dos átomos de carbono o, si la inserción está en uno de los extremos del resto, entre un átomo de carbono y un átomo de hidrógeno. Se entiende que, si un resto es interrumpido por un grupo de átomos en uno de sus extremos y si el resto que está interrumpido está conectado a un segundo resto, el grupo de átomos de interrupción también se puede situar de modo que esté situado entre el último átomo de dicho resto y el primer átomo del segundo resto.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo C1-4" solo o en combinación significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos de alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo y terc-butilo. Cuando dos restos de una molécula están unidos por el alquilo C1-4, entonces los ejemplos para el alquilo C1-4 son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-. Cada hidrógeno de un carbono de alquilo C1-4 se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente tal como se define anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C1-4 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo C1-6" solo o en combinación significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos de grupos alquilo C1-6 de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpropilo. Cuando dos restos de una molécula están unidos por el grupo alquilo C1-6, entonces los ejemplos para el alquilo C1-6 son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- y -C(CH3)2-. Cada átomo de hidrógeno de un carbono C1-6 opcionalmente puede reemplazarse por un sustituyente tal como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C1-6 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Por consiguiente, "alquilo C1-10", "alquilo C1-20" o "alquilo C1-50" significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 10, de 1 a 20 o de 1 a 50 átomos de carbono, respectivamente, en donde cada átomo de hidrógeno del carbono C1-10, C1-20 o C1-50 opcionalmente puede reemplazarse por un sustituyente tal como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C1-10 o C1-50 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenilo C2-6" solo o en combinación significa un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos son -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 y -CH=CH-CH=CH2. Cuando dos restos de una molécula están unidos por el grupo alquenilo C2-6, entonces un ejemplo para tal alquenilo C2-6 es -CH=CH-. Cada átomo de hidrógeno de un resto alquenilo C2-6 puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente tal como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo C2-6 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Por consiguiente, el término "alquenilo C2-10", "alquenilo C2-20" o "alquenilo C2-50" solo o en combinación significa un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 10, de 2 a 20 o de 2 a 50 átomos de carbono. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquenilo C2-10, alquenilo C2-20 o alquenilo C2-50 se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente tal como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo C2-10, alquenilo C2-20 o alquenilo C2-50 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo C2-6" solo o en combinación significa un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos son -C6CH, -CH2-CECH, CH2-CH2-CECH y CH2-CEC-CH3. Cuando dos restos de una molécula están unidos por el grupo alquinilo, entonces un ejemplo es -CeC-. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquinilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente tal como se definió anteriormente. Opcionalmente, pueden producirse uno o más dobles enlaces. Opcionalmente, un alquinilo C2-6 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Por consiguiente, tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo C2-10", "alquinilo C2-20" y "alquinilo C2-50" solo o en combinación significa un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 10, de 2 a 20 o de 2 a 50 átomos de carbono, respectivamente. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquinilo C2-10, alquinilo C2-20 o alquinilo C2-50 se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente tal como se definió anteriormente. Opcionalmente, pueden producirse uno o más dobles enlaces. Opcionalmente, un alquinilo C2-10, alquinilo C2-20 o alquinilo C2-50 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Tal como se menciona anteriormente, un alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilo C1-10, alquilo C1-20, alquilo C1-50, alquenilo C2-6, alquenilo C2-10, alquenilo C2-20, alquenilo C2-50, alquinilo C2-6, alquinilo C2-10, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-50 puede opcionalmente estar interrumpido por uno o más de los siguientes restos:
en donde
las líneas discontinuas indican unión al resto del resto o reactivo; y
R y Ra se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo C3-10" significa una cadena de alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que puede estar saturado o insaturado, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo. Cada átomo de hidrógeno de un carbono de cicloalquilo C3-10 se puede sustituir por un sustituyente tal como se definió anteriormente. El término "ciclocalquilo C3-10" también incluye biciclos con puente como norbornano o norborneno.
La expresión "carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros" o "carbopoliciclo de 8 a 30 miembros" significa un resto cíclico de dos o más anillos con 8 a 30 átomos de anillo, en donde dos anillos adyacentes comparten al menos un átomo del anillo y que pueden comprender hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es completamente, parcialmente o insaturado). Preferentemente, un carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros significa un resto cíclico de dos, tres, cuatro o cinco anillos, más preferentemente de dos, tres o cuatro anillos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclilo de 3 a 10 miembros" o "heterociclo de 3 a 10 miembros" significa un anillo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de anillo que pueden comprender hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es completamente, parcialmente o insaturado) en el que al menos un átomo del anillo hasta 4 átomos del anillo se sustituye por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en el que el anillo está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de heterociclos de 3 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, aziridina, oxirano, tiirano, azirina, oxireno, tiireno, azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina y homopiperazina. Cada átomo de hidrógeno de un heterociclilo de 3 a 10 miembros o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros se puede sustituir por un sustituyente tal como se define a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "heterobiciclilo de 8 a 11 miembros" o "heterobiciclo de 8 a 11 miembros" significa un resto heterocíclico de dos anillos con 8 a 11 átomos de anillo, en donde al menos un átomo del anillo es compartido por ambos anillos y que puede comprender hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es completamente, parcialmente o insaturado) en el que al menos un átomo del anillo de hasta 6 átomos del anillo se sustituye por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en el que el anillo está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de un heterobiciclo de 8 a 11 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzoimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina y pteridina. La expresión heterobiciclo de 8 a 11 miembros también incluye estructuras espiro de dos anillos como 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano o heterociclos con puentes como 8-aza-biciclo[3.2.1]octano. Cada átomo de hidrógeno de un heterobiciclilo de 8 a 11 miembros o un heterobiciclo de 8 a 11 miembros de carbono se puede sustituir por un sustituyente tal como se define a continuación.
De manera similar, la expresión "heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros" o "heteropoliciclo de 8 a 30 miembros" significa un resto heterocíclico de más de dos anillos con 8 a 30 átomos de anillo, preferentemente de tres, cuatro o cinco anillos, en donde dos anillos adyacentes comparten al menos un átomo del anillo y que pueden comprender hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es completamente, parcialmente o insaturado), en el que al menos un átomo del anillo de hasta 10 átomos del anillo se sustituye por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en el que el anillo está unido al resto de una molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Generalmente se prefiere que el halógeno sea flúor o cloro.
En general, el término "comprende" o "que comprende" también abarca "consiste en" o "que consiste en".
En una realización preferida =Y1 de la fórmula (Ia) es =O.
En una realización preferida -Y2- de la fórmula (Ia) es -O-.
En una realización preferida -Y3- de la fórmula (Ia) es -O-.
En una realización preferida -Y4- de fórmula (Ia) es -NR5-.
En una realización preferida =Y5 de la fórmula (Ia) es =O.
En una realización preferida, n de la fórmula (la) es 0 o 1. Más preferentemente, n de la fórmula (la) es 0.
En una realización preferida, -R3 de la fórmula (Ia) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R3 de la fórmula (Ia) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente, -R3 de la fórmula (Ia) se selecciona de -H, metilo y etilo. Más preferentemente, -R3 de la fórmula (Ia) es -H.
En una realización preferida, cada -R4 de la fórmula (Ia) se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R4 de la fórmula (Ia) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente -R4 de la fórmula (Ia) se selecciona de metilo y etilo.
En una realización preferida, -R5 de la fórmula (Ia) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R5 de fórmula (Ia) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente, -R5 de fórmula (Ia) se selecciona de metilo y etilo. Muy preferentemente, -R5 de la fórmula (Ia) es metilo.
En una realización preferida, -R6 y -R6a de la fórmula (Ia) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R6 y -R6a de la fórmula (Ia) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente, -R6 y -R6a de la fórmula (Ia) se seleccionan independientemente de -H, metilo y etilo. Muy preferentemente, -R6 y -R6a de la fórmula (Ia) son ambos -H.
X de la fórmula (Ia) es de la fórmula (III)
en donde
la línea punteada marcada con el asterisco indica la unión al R1;
la línea punteada no marcada indica la unión al resto del profármaco;
q5 es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; preferentemente q5 es 1,2, 3, 4 o 5; más preferentemente q5 es 2, 3 o 4; más preferentemente q5 es 3;
Preferentemente, Ar de la fórmula (Ia) es fenilo. Más preferiblemente, Ar de la fórmula (Ia) es
en donde las líneas punteadas indican la unión al resto del profármaco de fórmula (Ia).
Preferentemente, -R7 y -R7a de la fórmula (Ia) se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R7 y -R7a de la fórmula (Ia) se seleccionan independientemente uno del otro de -H, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente, -R7 y -R7a de la fórmula (Ia) se seleccionan independientemente uno del otro de metilo o etilo. Más preferentemente, -R7 y -R7a de fórmula (Ia) son ambos metilo.
Más preferentemente, el profármaco polimérico de HCh de la presente invención es de la fórmula (IV)
en donde
D es un resto de HCh conectado al resto de la molécula a través de un grupo funcional amina; y
p1, p2, p3, p4 es independientemente un número entero comprendido de 220 a 240.
Muy preferentemente, D de fórmula (IV) está conectado al resto de la molécula a través de una amina proporcionada por una cadena lateral de lisina.
Otro aspecto de la presente invención es el profármaco polimérico de HCh de la presente invención, preferentemente de fórmula (IV), para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la presente invención es el profármaco polimérico de HCh de la presente invención, preferentemente el profármaco polimérico de HCh de fórmula (IV), para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad que se puede tratar con HCh, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en la deficiencia de la hormona del crecimiento (DHC) en niños, la estatura baja idiopática (EBI), mutaciones del gen homeobox de baja estatura (SHOX), síndrome de Turner (ST), síndrome de Noonan (SN), síndrome de Prader-Willi (SPW), niños nacidos pequeños para la edad gestacional (SGA), insuficiencia renal crónica (IRC), deficiencia de la hormona del crecimiento (DHC) en adultos, deterioro progresivo debido al VIH o SIDA u otras neoplasias, síndrome del intestino corto (SIC), sarcopenia y debilidad.
En una realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es DHC en niños.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es DHC en adultos.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es EBI.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh son mutaciones del gen SHOX.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es ST.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es SN.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es SPW.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es SGA.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es CRI.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es el desgaste debido al VIH o al SIDA u otras neoplasias malignas.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es SBS.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es sarcopenia.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es la debilidad.
Otro aspecto de la presente invención es el profármaco polimérico de HCh o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se ha descrito anteriormente en donde el profármaco se administra por vía tópica, administración enteral o parenteral o por métodos de aplicación externa, inyección o infusión, incluyendo intraarticular, periarticular, intradérmico, subcutáneo, intramuscular, intravenosa, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intracapsular, intraorbital, intravítrea, intratimpánica, intravesical, intracardíaca, transtraqueal, subcuticular, subcapsular, subaracnoidea, intramedular, intraventricular, inyección o infusión intraesternal, administración directa al cerebro a través de un dispositivo implantado que permite la administración al tejido cerebral o fluidos cerebrales, inyección o perfusión intracerebroventricular directa, inyección o infusión en el cerebro o regiones asociadas al cerebro, inyección en el espacio subcoroideo, inyección retroorbitaria e instilación ocular.
Preferentemente, la administración es mediante inyección subcutánea.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un profármaco polimérico de HCh de la presente invención, preferentemente el profármaco polimérico de HCh de fórmula (IV) para su uso en el tratamiento de DHC en niños mediante inyección subcutánea.
Ejemplos
Métodos
Cromatografía de intercambio catiónico
La purificación de los conjugados mediante cromatografía de intercambio catiónico se realizó utilizando un sistema AKTA Pure (GE Healthcare) equipado con una columna Macrocap SP con un volumen de columna de 279 ml. La respectiva mezcla de reacción se aplicó a la columna que se preequilibró en acetato de sodio 20 mM, tampón de L-metionina 10 mM, a pH 4,0 (tampón A). Tras la carga, la columna se lavó con tres volúmenes de columna de tampón A para eliminar cualquier reactivo de PEG sin reaccionar. Los mono-conjugados se eluyeron usando un gradiente de tampón B al 0-30% (acetato de sodio 20 mM, cloruro de sodio 1 M, pH 4,5) en 15 volúmenes de columna. Se utilizó un gradiente de 30-80% de B en tres volúmenes de columna para eluir la hormona del crecimiento sin reaccionar. La columna se limpió con 3 volúmenes de columna de tampón B al 100 %. El caudal fue de 20 ml/min para la carga y de 25 ml/min durante la elución. La elución se controló mediante detección a 280 nm.
Análisis de SDS-PAGE
Los conjugados mPEG-HCh se analizaron mediante SDS-PAGE usando geles NuPAGE® Novex al 4-12 % de Bis-Tris (1,0 mm de espesor, 12 carriles), tampón de ejecución NuPAGE MOPS SDS, estándar de proteína de alto peso molecular preteñida HiMark™ y kit de tinción Coomassie Colloidal Blue™ (Invitrogen). En cada carril se aplicaron 1 |jg de eq. de HCh del conjugado y la electroforesis y la tinción posterior se realizó de acuerdo con el protocolo del proveedor. Las imágenes de los geles se generaron usando un sistema Digi Image System (Kisker Biotech) y una cámara Power Shot G10 (Canon).
Diafiltración/Ultrafiltración
Las etapas de diafiltración y ultrafiltración se realizaron utilizando un sistema de FFT a escala de laboratorio (Millipore) equipado con membranas Pellicon XL Biomax con una membrana de 50 cm2 y un límite de peso molecular de 5 o 10 kDa solo para HCh, 10 kDa para monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y 50 kDa para monoconjugado 1 de mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x.
RP-HPLC
Se utilizaron los siguientes parámetros de RP-HPLC:
La fase móvil A estaba compuesta por TFA acuoso al 0,05 % y la fase móvil B estaba compuesta por TFA al 0,04 % en acetonitrilo. Se utilizó una columna Waters UPLC C18 BEH 300A 1,7 jm 2,1 x 50 mm. El caudal se fijó en 0,2-0,4 ml/min, la detección fue a una longitud de onda de 215 nm, la temperatura de funcionamiento de la columna fue de 30 °C (± 5 °C). La temperatura del automuestreador se fijó en 4 °C y la carga de inyección de la muestra fue de 20 jl. Para la separación de picos se utilizó el gradiente que se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Gradiente de RP-HPLC
Intercambio de tampón
El intercambio de tampón se realizó utilizando un sistema AKTA explorer (GE Healthcare) equipado con una columna de desalación HiPrep 26/10 o una columna de desalación HiTrap.
Ejemplo 1: Síntesis de monoconjugado 1 transitorio de mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x (sustancia de referencia; no de acuerdo con la invención)
Se sintetizó 4x monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el documento WO2009/133137 A2. Se prepararon las formulaciones de 4x monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa tal como se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2: Formulaciones de monoconjugado 1 de mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x
continuación
Ejemplo 2: Síntesis de monoconjugado transitorio de alta resistencia mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x
Se sintetizó monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el documento WO2009/133137 A2; en detalle el proceso de fabricación se llevó a cabo de la siguiente manera:
se cambió el tampón de HCh a borato de sodio 100 mM a pH 9 y la concentración de HCh se ajustó a 10 mg/ml. Se disolvió en agua un exceso molar de derivado de mPEG-pentafluorofenil carbonato de 40 kDa ramificado de 4 brazos con respecto a la cantidad de HCh para formar una solución de reactivo al 6 % (p/p). La solución de reactivo se añadió a la solución de HCh en una proporción de 1 a 1 (basada en el peso) y se mezcló. La mezcla de reacción se incubó con agitación durante 105 min a 12-16 °C y posteriormente se inactivó añadiendo 4 volúmenes de una solución que comprendía ácido acético 27 mM y L-metionina 12,5 mM a 1 volumen de la mezcla de reacción para reducir el pH de la solución a 4-4,5. Después de la filtración estéril, la mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 16 ± 4 h. El monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x se purificó mediante cromatografía de intercambio catiónico.
Intercambio de tampón y ajuste a la concentración deseada de monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x se logró utilizando un sistema de filtración de flujo tangencial. Con esto, el eluido de la cromatografía de intercambio catiónico se ultrafiltró y se diafiltró a tampón de formulación (ácido succínico 10 mM, 85 g/l de dihidrato de trehalosa, a pH 5,0 con solución de Tris 1 M). Utilizando el mismo sistema, la concentración de trehalosa se redujo a 65 g/l y la concentración de esta solución madre se ajustó a 105±3 mg/ml de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x (correspondiente a 35 ± 1 mg de eq. de HCh/ml). Las formulaciones que se muestran en la Tabla 3 se prepararon basándose en esta solución madre de compuesto 2 diluyendo la solución madre con tampón de formulación de alta concentración (ácido succínico 10 mM, 89 g/l de dihidrato de trehalosa, ajustado a pH 5,0 con Tris-base 1 M).
Tabla 3: Formulaciones de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x
continuación
Los lotes individuales se analizaron mediante RP-HPLC, SE-HPLC, mapeo de péptidos y SDS-PAGE. El SDS-PAGE mostró que todas las formulaciones tienen calidades de producto comparables que son similares a las de referencia. Durante el desarrollo del método, se descubrió que la carga de la columna de cromatografía de intercambio catiónico que se utiliza para purificar el monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x podría aumentar significativamente en comparación con el procedimiento de purificación de monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x.
Conclusión:
El monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x podría sintetizarse implementando solo cambios menores en el proceso de fabricación en comparación con el proceso de fabricación descrito en el documento EP-A 2113256 y mostró una manipulación y propiedades del producto mejoradas. La carga de la columna CIEX para purificación podría al menos triplicarse sin afectar la eficacia de la separación y la calidad del producto. Adicionalmente, el contenido del producto final podría aumentarse por encima de 100 mg/ml del conjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x que corresponde a aprox. 35 mg de eq. de HCh/ml.
Ejemplo 3: Capacidad de inyección de formulaciones de alta resistencia de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x en comparación con monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x
Se investigó la capacidad de las formulaciones individuales de los ejemplos 1 y 2 para inyectarse a través de agujas de inyección con varios diámetros internos. Las pruebas se realizaron en un soporte Mecmesin Multitest 1-d, equipado con dispositivo de medición BFG 200N y utilizando el programa informático Emperor Lite (Vers. n.° 1.16-015). Las agujas de inyección probadas comprenden una aguja 27G de 0,4x13 mm 27Gx1/2" de BD (Ref 300635, Lote 101009), una aguja 29G, de 0,33x13 mm de Transcoject, y una aguja 30G de 0,30x12 mm, 30Gx1/2", de Sterican (Lote 2G13258811). El dispositivo de medición se configuró para medir la fuerza para empujar el émbolo hacia abajo para una velocidad constante dada del émbolo. Las velocidades aplicadas del émbolo que se corresponden con las velocidades de inyección aplicadas fueron las siguientes:
Velocidad de inyección 688 mm/min 5 s/ml 12 ml/min
344 mm/min 10 s/ml 6 ml/min
229 mm/min 15 s/ml 4 ml/min
172 mm/min 20 s/ml 3 ml/min
138 mm/min 25 s/ml 2,4 ml/min
115 mm/min 30 s/ml 2 ml/min
La prueba se realizó siguiendo las siguientes etapas:
1. Carga de una jeringa Luer-lok de 1 ml, (BD, Ref 309628) con muestra (utilizando una aguja de 20G, 0,90x40 mm, 20Gx11/2" de Sterican)
2. Eliminación de burbujas de aire
3. Colocación de la aguja de prueba (comenzando con el diámetro interior más grande) en la jeringa
4. Sujetar la jeringa en el soporte
5. Selección de los ajustes de medición adecuados
6. Inicie la medición y recoja la muestra en un vial de vidrio (colocado debajo de la jeringa)
7. Extracción de la jeringa del soporte
8. Recarga de la jeringa con material de prueba y medición del ajuste posterior -> estas etapas se repitieron para todas las agujas (con diámetro de aguja descendente) y para cada muestra de prueba.
El tampón de formulación sin monoconjugado 1 o 2 mPEG-enlazador-HCh se utilizó como solución de referencia.
Para todas las agujas de inyección diferentes y para todas las velocidades de inyección, las fuerzas de inyección se determinaron para monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y se compararon con los resultados de monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x. La Tabla 4 muestra la comparación de las fuerzas de inyección entre monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x para la aguja de 27G 0,4x13 mm 27Gx1/2" de BD (Ref 300635, Lote 101009).
Tabla 4: Fuerzas de inyección de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x para una aguja de 27G (0,4x13 mm 27Gx1/2" de BD)
La Tabla 5 muestra la comparación de las fuerzas de inyección entre monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x para la aguja 29G, de 0,33x13 mm de Transcoject.
Tabla 5: Fuerzas de inyección de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh 1 de 20 kDa a 4x para una aguja de 29G (0,33x13 mm de Transcoject)
continuación
La Tabla 6 muestra la comparación de las fuerzas de inyección entre monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x para la aguja 30G de 0,30x12 mm, 30Gx1/2", de Sterican (Lote 2G13258811).
Tabla 6: Fuerzas de inyección de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x para una aguja de 30G (0,30x12mm, 30Gx1/2", de Sterican)
Conclusión:
La inyectabilidad de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x fue altamente mejorada y la fuerza de inyección se pudo reducirse de 3,5 veces a 4-5 veces en comparación con el monoconjugado 1 mPEG -enlazador-HCh de 20 kDa a 4x.
Ejemplo 4: Mediciones de viscosidad de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x en comparación el monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x
La viscosidad dinámica de las muestras de prueba se determinó en Infraserv Knapsack (ahora synlab Pharma Institute) utilizando un método según el método de la EP 2.2.10. Todas las mediciones se realizaron con aprox. 1-5 ml de muestra de prueba a 23,0 ± 0,1 °C utilizando un sistema de medición de cono/placa (CP50/1). La velocidad de cizallamiento estuvo en el intervalo de 100 s_1 - 10 s-1.
Todas las formulaciones probadas de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x se ajustaron a una osmolalidad igual de aprox. 290 mOsmol/kg aumentando o
disminuyendo la cantidad de trehalosa en la formulación. Los valores de viscosidad dinámica medidos para todas las muestras de prueba se resumen en la Tabla 7.
Tabla 7: Valores de viscosidad dinámica para diferentes formulaciones de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x que se ajustaron a osmolalidades similares.
Conclusión:
La viscosidad dinámica del monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x podría reducirse significativamente en un factor de 4 a 5 veces en comparación con el monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x.
Ejemplo 5: Tiempo de reconstitución de liofilizados de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x
Se liofilizó 1 ml de monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x en un vial de Din2R y, después de la liofilización, la torta liofilizada se disolvió con 1 ml de agua para inyección. El tiempo de reconstitución se comparó con el tiempo de disolución de un liofilizado de monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x. Durante la reconstitución se detectaron más burbujas de gas para el monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x. Si bien la disolución de la torta de liofilización fue bastante rápida, el tiempo hasta que se obtuvo una solución clara con solo una cantidad mínima de burbujas de gas restantes, fue significativamente más corto para el monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x. Los resultados de este procedimiento de reconstitución se resumen en la Tabla 8.
Tabla 8: Tiempos de reconstitución de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1
mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x
Conclusión:
El tiempo de reconstitución hasta que se logre una solución transparente y prácticamente sin burbujas es significativamente más corto para el monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x en comparación con el monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x.
Ejemplo 6: Hidrólisis in vitrn de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x
Para la determinación de tasas de escisión in vitro del monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x o del monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x, se cambió el tampón de los compuestos a tampón PBST a pH 7,4 y las soluciones eluidas se filtraron a través de un filtro de 0,22 |jm y se incubaron a 37 °C durante 1 semana. Se tomaron muestras a determinados intervalos de tiempo y se analizaron mediante RP-HPLC. Todos los picos se integraron y asignaron y las áreas de los picos relevantes se representaron frente al tiempo de incubación. Se aplicó un programa informático de ajuste de curvas para determinar las tasas de escisión de primer orden. La Tabla 9 muestra tasas de hidrólisis in vitro de monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x a pH 7,4 y 37 °C.
Tabla 9: Tasas de hidrólisis in vitro de monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh 10 kDa a 4x o de monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x a pH 7,4 y 37 °C
Conclusión:
las tasas de hidrólisis in vitro de los conjugados 1 y 2 a pH 7,4 y 37 °C estuvieron en el intervalo de 105 ± 5 h. Ambos tiempos de semivida fueron muy comparables y se situaron dentro del intervalo de confianza del 95 %.
Ejemplo 7: Cuantificación de conjugados 1 y 2 en muestras de suero de estudios con animales
Se utilizó un método basado en ELISA para cuantificar conjugados 1 y 2 en muestras de suero de estudios con animales. Se utilizó el mismo formato de ELISA de tipo sándwich para ambos conjugados 1 y 2, que utilizó un anticuerpo policlonal anti-HCh de oveja (Abcam, N.° de Cat ab64499) como anticuerpo de captura y un anticuerpo anti-PEG de conejo biotinilado (Epitomics, N.° de Cat. 2137-1) como anticuerpo de detección. La lectura se realizó con estreptavidina-HRP (Jackson ImmunoResearch, N.° de Cat. 016-030-084) y un sistema de sustrato líquido comercial TMB (Sigma, N.° de Cat. T0440). Los estándares de suero y las muestras se diluyeron a 1:50 con un tampón de pH 7,0 (HEPES 50 mM, CaCl21 mM, Tween-20 al 0,05 % y BSA al 1 %) antes de la medición. La incubación de la muestra en la placa de ELISA se realizó con agitación durante 2 h a 37 °C.
Ejemplo 8: Cuantificación de mPEG40 y 80 total en muestras de suero de estudios con animales
Se utilizó un método basado en ELISA para cuantificar mPEG40 y mPEG80 en muestras de suero de estudios con animales. Se utilizó el mismo formato de ELISA de tipo sándwich para los analitos mPEG40 y mPEG80, que utilizó un anticuerpo monoclonal de conejo anti-PEG (grupo metoxi), (Epitomics, N.° de Cat. 2061-1) como anticuerpo de captura y un anticuerpo IgM monoclonal de ratón antiPEG biotinilado (ANP Tech, N.° de Cat. 90-1052) como anticuerpo de detección. La lectura se realizó con estreptavidina-HRP (Jackson ImmunoResearch, N.° de Cat. 016-030-084) y un sistema de sustrato líquido comercial TMB (Sigma, N.° de Cat. T0440). Los estándares de suero y las muestras se diluyeron a 1:50 con un tampón de pH 7,0 (Hc PES 50 mM, CaCl21 mM, Tween-20 al 0,05 % y BsA al 1 %) antes de la medición. La incubación de la muestra en la placa de ELISA se realizó con agitación durante 2 h a 37 °C.
Ejemplo 9 : Estudio farmacocinético comparativo en monos cinomolgos tratados con conjugados 1 y 2
Dos grupos de cinco monos cinomolgos machos sanos con exposiciones previas recibieron cada uno una única administración subcutánea de conjugado 1 o una sola administración subcutánea de conjugado 2 a un nivel de dosis diana de 1 mg de equivalentes de HCh por kg (correspondiente a 3 mg de conjugado 2/kg y 5 mg de conjugado 1/kg, respectivamente). Para las determinaciones de FC, se recogieron muestras de sangre hasta 336 horas después de la
dosis y se generó suero de las mismas (para la cuantificación de mPEG, se recogieron muestras de suero de hasta 56 días). El análisis farmacocinético según el Ejemplo 7 indicó que ambos compuestos tenían un nivel de conjugado máximo comparable (9.200 ng equivalentes de HCh/ml para el conjugado 1 y 7,400 ng equivalentes de HCh/ml para el conjugado 2) que se alcanzó alrededor de las 36 horas posteriores a la administración. Los niveles de concentración de mPEG se determinaron de acuerdo con el Ejemplo 8. Ambos perfiles de FC de mPEG tenían sus niveles de concentración máxima a las 48 horas después de la dosificación. La eliminación de mPEG40 fue más rápida que para mPEG80 tal como se indica en las semividas de eliminación terminal (300 h para mPEG80 y 260 h para mPEG40). Esto dio como resultado una exposición general significativamente menor a mPEG para el conjugado 2 sobre el conjugado 1 en este estudio comparativo de FC.
Abreviaturas:
SIDA síndrome de inmunodeficiencia adquirida
IRC insuficiencia renal crónica
DF Diafiltración
ELISA Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
PE Farmacopea europea
eq equivalente estequiométrico
G gauge
DHC deficiencia de la hormona del crecimiento
VIH virus de la inmunodeficiencia humana
EBI estatura baja idiopática
PM peso molecular
SN Síndrome de Noonan
PEG polietilenglicol
SPW síndrome de Prader-Willi
FC Farmacocinética
RP-HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa
ta temperatura ambiente
SIC síndrome del intestino corto
SDS-PAGE electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio
SEC cromatografía de exclusión por tamaño
SHOX homeobox de baja estatura
SGA pequeño para edad gestacional
FFT Filtración de flujo tangencial
Tris tris(hidroximetil)aminometano
ST síndrome de Turner
UF Ultrafiltración
Claims (10)
1. Un profármaco de hormona del crecimiento humana (HCh) polimérico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (la)
en donde
-D es un resto de HCh conectado al resto de la molécula a través de un grupo funcional amina;
n es 0, 1,2, 3 o 4;
-X- es de la fórmula (III)
en donde
la línea punteada marcada con el asterisco indica la unión al -R1;
la línea punteada no marcada indica la unión al resto del profármaco;
q5 es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
=Y1 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S;
-Y2- se selecciona del grupo que consiste en -O- y -S-;
-Y3- se selecciona del grupo que consiste en -O- y -S-;
-Y4- se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NR5- y -C(R6R6a)-;
=Y5 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S;
-R1 es de la fórmula (IIc):
en donde
p1, p2, p3, p4 son independientemente un número entero que varía de 220 a 240;
-R3, -R5, -R6, -R6a se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2 metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpropilo;
-R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpropilo;
-W- es
en donde
las líneas discontinuas indican la unión al resto de la molécula;
-Nu es -N(R67R7a);
-Ar- se selecciona del grupo que consiste en
en donde
las líneas discontinuas indican la unión al resto del profármaco,
-Z1- se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -N(R7)-, y
-Z2- es -N(R7)-; y
-R7, -R7a se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste en -H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6.
2. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde -R7 y -R7a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
3. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, en donde q5 es 2, 3 o 4.
4. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde q5 es 3.
5. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.
6. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad que puede tratarse con HCh, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en deficiencia de la hormona del crecimiento en niños, estatura baja idiopática,
mutaciones del gen homeobox de baja estatura, síndrome de Turner, síndrome de Noonan, síndrome de Prader-Willi, niños nacidos pequeños para la edad gestacional, insuficiencia renal crónica, deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos, deterioro progresivo debido al VIH o SIDA u otras neoplasias, síndrome del intestino corto, sarcopenia y debilidad.
7. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 6, en donde la enfermedad que puede tratarse con HCh es la deficiencia de la hormona del crecimiento en niños.
8. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 6, en donde la enfermedad que puede tratarse con HCh es la deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos.
9. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el profármaco se administra por vía tópica, enteral o parenteral o por métodos de aplicación externa, inyección o infusión, incluyendo inyección o infusión intraarticular, periarticular, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intracapsular, intraorbital, intravítrea, intratimpánica, intravesical, intracardíaca, transtraqueal, subcuticular, subcapsular, subaracnoidea, intramedular, intraventricular, intraesternal, administración directa al cerebro a través de un dispositivo implantado que permite la administración al tejido cerebral o fluidos cerebrales, inyección o perfusión intracerebroventricular directa, inyección o infusión en el cerebro o regiones asociadas al cerebro, inyección en el espacio subcoroideo, inyección retroorbitaria e instilación ocular.
10. El profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 9, en donde el profármaco se administra mediante inyección subcutánea.
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