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ES2838004T3 - Inhibidores de cinasa relacionada con tropomiosina (TRK) - Google Patents

Inhibidores de cinasa relacionada con tropomiosina (TRK) Download PDF

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ES2838004T3
ES2838004T3 ES14824251T ES14824251T ES2838004T3 ES 2838004 T3 ES2838004 T3 ES 2838004T3 ES 14824251 T ES14824251 T ES 14824251T ES 14824251 T ES14824251 T ES 14824251T ES 2838004 T3 ES2838004 T3 ES 2838004T3
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ES
Spain
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methoxy
alkyl
benzyl
mmol
cycloalkyl
Prior art date
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Active
Application number
ES14824251T
Other languages
English (en)
Inventor
John L Kane
Gloria Matthews
Markus Metz
Michael Kothe
Jinyu Liu
Andrew Scholte
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genzyme Corp
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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Abstract

Un compuesto que comprende la estructura de Fórmula (II): **(Ver fórmula)** en donde: n es 1, 2, 3, 4 o 5; m es 1; Q1 es heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1- C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6- C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2- C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9); Q2 es arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9), en donde el arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9) se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOHalquilo( C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9); X es CH, N o CR9, en donde R9 es alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH o -NH2 R1 es H, halo, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina o NH2; y R2 es H, halo, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-O- o NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de cinasa relacionada con tropomiosina (TRK)
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
No corresponde
Declaración con respecto a investigación con auspicio federal
No corresponde
Los nombres de las partes de un acuerdo de investigación conjunta
No corresponde
Incorporación por referencia de material presentado en disco compacto
No corresponde
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de cinasa relacionada con tropomiosina ("inhibidores de Trk"). La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk y al uso de los inhibidores de Trk y composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk para tratar una enfermedad. La presente invención se refiere, además, al uso de inhibidores de Trk para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, defectos del metabolismo óseo y cáncer. Los inhibidores de Trk de la presente invención se pueden usar para tratar la osteoartritis (OA), para tratar el dolor, para tratar el dolor posoperatorio, para tratar el dolor asociado a la OA y para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina A (TrkA, por sus siglas en inglés), la cinasa relacionada con tropomiosina B (TrkB, por sus siglas en inglés) y/o la cinasa relacionada con tropomiosina C (TrkC, por sus siglas en inglés) y para inhibir el c-FMS (el receptor celular para el factor estimulante de colonias-1 (CSF-1, por sus siglas en inglés)).
Definiciones
Según se usa en la presente memoria, el término "amino" significa un grupo funcional que tiene un átomo de nitrógeno y 1 a 2 átomos de hidrógeno. "Amino" generalmente puede usarse en la presente memoria para describir una amina primaria, secundaria o terciaria, y los expertos en la técnica será capaces de determinar sin inconvenientes la identificación en la que, en función del contexto, se usa este término en la presente descripción. El término "amina" o "grupo amina" o "grupo amoníaco" significa un grupo funcional que contiene un átomo de nitrógeno derivado de amoníaco (NH3). Los grupos amina son preferiblemente aminas primarias, lo que significa que el nitrógeno está unido a dos átomos de hidrógeno y un grupo sustituyente que comprende un grupo alquilo o arilo sustituido o insustituido o un grupo alifático o aromático. Los grupos amina pueden ser aminas secundarias, lo que significa que el nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno y dos grupos sustituyentes que comprenden un grupos alquilo o arilo sustituidos o insustituidos o un grupo alifático o aromático, según se definen más adelante. Los grupos amina pueden ser aminas terciarias, lo que significa que el nitrógeno está unido a tres grupos sustituyentes que comprenden un grupos alquilo o arilo sustituidos o insustituidos o un grupo alifático o aromático. Los grupos amina también pueden ser aminas cuaternarias, lo que significa que el grupo amina designado está unido a un cuarto grupo, lo que resulta en un grupo amonio con carga positiva.
Se entenderá que todas o cualquiera de las aminas en la presente invención pueden estar en forma de amina libre (es decir, como -NH2 para una amina primaria) o en una forma protonada con un anión farmacéuticamente aceptable (es decir, como -NH3+ Y- para una amina primaria, donde Y- es el anión farmacéuticamente aceptable).
Según se usa en la presente memoria, el término "grupo amida" significa un grupo funcional que comprende un grupo carbonilo enlazado a un nitrógeno. Un "grupo carbonilo" significa un grupo funcional que comprende un átomo de carbono con unión doble a un átomo de oxígeno, representado por (C=O).
El término "alcano" significa un hidrocarburo saturado, unido mediante uniones simples. Los alcanos pueden ser lineales o ramificados. Los "cicloalcanos" anillos hidrocarburos saturados unidos mediante uniones simples.
Según se usa en la presente memoria, el término "alquilo(C1-C10)" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada o cíclica saturado que consiste esencialmente en 1 a 10 átomos de carbono y una cantidad correspondiente de átomos de hidrógeno. Típicamente, los grupos de cadena lineal o ramificada tienen de uno a diez carbonos o, más típicamente, uno a cinco carbonos. Los grupos alquilo(C1-C10) ilustrativos incluyen metilo (representado por -CH3), etilo (representado por -CH2-CH3), n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, etc. Otros grupos alquilo(Ci-C-i0) serán evidentes sin inconvenientes para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente descripción.
Según se usa en la presente memoria, el término "heteroalquilo(C2-C9)" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada o cíclica saturado que consiste esencialmente en 2 a 10 átomos, en donde 2 a 9 de los átomos son carbono y el(los) átomo(s) restante(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Los grupos heteroalquilo(C2-C9) ilustrativos serán evidentes sin inconvenientes para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente descripción.
Según se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo(C3-C1ü)" significa un grupo hidrocarburo saturado no aromático que forma al menos un anillo que consiste esencialmente en 3 a 10 átomos de carbono y una cantidad correspondiente de átomos de hidrógeno. Los grupos cicloalquilo(C3-C10) pueden ser monocíclicos o multicíclicos. Los anillos individuales de grupos cicloalquilo multicíclicos pueden tener diferentes conectividades, por ejemplo, fusionados, puenteados, espiro, etc., además de la sustitución de la unión covalente. Los grupos cicloalquilo(C3-C1ü) ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornanilo, biciclo-octanilo, octahidropentalenilo, espiro-decanilo, ciclopropilo sustituido con ciclobutilo, ciclobutilo sustituido con ciclopentilo, ciclohexilo sustituido con ciclopropilo, etc. Otros grupos cicloalquilo(C3-C10) serán evidentes sin inconvenientes para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente descripción.
Según se usa en la presente memoria, el término "heterocicloalquilo(C2-C9)" significa un grupo no aromático que tiene 3 a 10 átomos que forman al menos un anillo, en donde 2 a 9 de los átomos del anillo son carbono y el(los) átomo(s) del anillo restante(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Los grupos heterocicloalquilo(C2-C9) pueden ser monocíclicos o multicíclicos. Los anillos individuales de dichos grupos heterocicloalquilo multicíclicos pueden tener diferentes conectividades, por ejemplo, fusionados, puenteados, espiro, etc., además de la sustitución de la unión covalente. Los grupos heterocicloalquilo(C2-C9) ilustrativos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, azetidinilo, oxiranilo, metilenodioxilo, cromenilo, barbiturilo, isoxazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1 -ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1 -ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, piperizin-2-onilo, piperizin-3-onilo, cromanilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 1,4-dioxanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-azaspiro[4.4]nonanilo, 7-oxa-1 -aza-spiro[4.4]nonanilo, 7-azabiciclo[2.2.2]heptanilo, octahidro-1 H-indolilo, etc. El grupo heterocicloalquilo(C2-C9) se acopla típicamente a la estructura principal a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Otros grupos heterocicloalquilo(C2-C9) serán evidentes sin inconvenientes para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente descripción.
El término "grupo alifático" o "alifático" significa un grupo no aromático que consiste en carbono e hidrógeno, y puede incluir, opcionalmente, una o más uniones dobles y/o triples. En otras palabras, un grupo alifático es cualquier grupo que consiste en carbono e hidrógeno que no contiene funcionalidad aromática. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y típicamente contiene entre aproximadamente uno y aproximadamente 24 átomos de carbono.
El término "grupo arilo" se puede usar de manera intercambiable con "arilo", "anillo arilo", "aromático", "grupo aromático" y "anillo aromático". Los grupos arilo incluyen grupos aromáticos carbocíclicos, típicamente con seis a catorce átomos de carbono del anillo. Los grupos arilo también incluyen grupos heteroarilo, que típicamente tienen cinco a catorce átomos del anillo con uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Según se usa en la presente memoria, el término "arilo(C6-Cu)" significa un grupo funcional aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono que forman al menos un anillo.
Según se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo(C2-C9)" significa un grupo funcional aromático que tiene 5 a 10 átomos que forman al menos un anillo, en donde 2 a 9 de los átomos del anillo son carbono y el(los) átomo(s) del anillo restante(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Los grupos heteroarilo(C2-C9) pueden ser monocíclicos o multicíclicos. Los anillos individuales de dichos grupos heteroarilo multicíclicos pueden tener diferentes conectividades, por ejemplo, fusionados, etc., además de la sustitución de la unión covalente. Los grupos heteroarilo(C2-C9) ilustrativos incluyen furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinnolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y benzoxazinilo, etc. El grupo heteroarilo(C2-C9) se acopla típicamente a la estructura principal a través de un átomo de carbono, sin embargo, los expertos en la técnica percibirán cuando ciertos átomos distintos, por ejemplo, átomos del anillo hetero, pueden acoplarse a la estructura principal. Otros grupos heteroarilo(C2-C9) serán evidentes sin inconvenientes para los expertos en la técnica dado el beneficio de la presente descripción.
Según se usa en la presente memoria, el término "alquilo amina" significa un alquilo(Ci-Cio) que contiene un grupo amina primaria, secundaria o terciaria en lugar de un átomo de hidrógeno, representado por alquilo(C1-C10) amina y (alquilo(C1-C10))2 amina.
El término "alquilo éster" significa un alquilo(C1-C10) que contiene un grupo éster en lugar de un átomo de hidrógeno, representado por -O(O)C-alquilo(C1-C10).
El término "alquilo ácido" significa un alquilo(C1-C10) que contiene un grupo ácido carboxílico en lugar de un átomo de hidrógeno, representado por alquilo(C1-C10)-COOH.
El término "ácido alifático" significa un ácido de hidrocarburos no aromáticos, representado por alquilo(C1-C10)-COOH y cicloalquilo(C3-C10)-COOH.
El término "halo" significa un ion de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), yodo (I) o astatina (At).
El término "metoxi" significa un alquilo(C1) que contiene un oxígeno en lugar de un átomo de hidrógeno, representado por -(O)CH3.
El término "poliol" significa un alcohol que contiene múltiples grupos hidroxilo (-OH).
"Sustituido" significa la sustitución de un carbono en grupos alquilo, heterocíclico o arilo con uno o más sustituyentes distintos de carbono. Los sustituyentes distintos de carbono se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Insustituido" significa que el grupo está comprendido solo por hidrógeno y carbono.
Un anillo de 3 a 10 miembros significa un anillo cerrado; el anillo de 3 a 10 miembros puede ser acíclico, aromático o heterocíclico.
El término "anión farmacéuticamente aceptable" significa un anión que es adecuado para uso farmacéutico. Los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, haluros, carbonato, bicarbonato, sulfato, bisulfato, hidróxido, nitrato, persulfato, fosfato, sulfito, acetato, ascorbato, benzoato, citrato, dihidrógeno citrato, hidrógeno citrato, oxalato, succinato, tartrato, taurocolato, glucocolato y colato.
El término "dicarbonilo" se refiere a una molécula orgánica que contiene dos o más grupos carbonilo adyacentes. Los grupos carbonilo, representados por C=O, pueden ser, por ejemplo, aldehídos, cetonas y otros grupos con un átomo de oxígeno con unión doble a un átomo de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glioxal, metilglioxal, dimetil glioxal y 3-desoxiglucosona.
El término "paciente" significa un animal, incluido un ser humano y otros mamíferos con una necesidad Técnica relacionada
La patente estadounidense núm. US 2008/0242695 describe derivados de 1H-imidazo[4,5-b]piridino-2-ol y métodos de tratamiento de debilidad muscular y/o caquexia, métodos de tratamiento usados como parte de un régimen de rehabilitación o ejercicio de acondicionamiento, o métodos de tratamiento de fragilidad, síndrome pospolio, obesidad, sarcopenia, síndrome de desgaste, espasmo muscular y otras indicaciones. La patente estadounidense núm. US 2012/0184535 describe derivados de 1 H-benzo[a(|imidazol y su uso para el tratamiento de cánceres que dependen de serina-treonina y tirosina cinasas.
Breve compendio de la invención
Se describe un compuesto con la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en donde:
n es 1,2, 3, 4 o 5;
m es 0, 1,2, 3 o 4;
Q1 es H, halo o arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9),
en donde el arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9) se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14),
heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-,
en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9);
Q2 es arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9),
en donde el arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9) se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-,
en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9);
X es CH, N o CR9,
en donde R9 es alquilo(C1 -C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2 ;
R1 es H, halo, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina o NH2 ;
R2 es H, halo, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-O- o NH2 ;
R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9),
alquilo(Ci-Ci0)amina, O-alquilo(Ci-Ci0) o NH2 o R3 y R4 se toman junto con el carbono al cual están acoplados para formar un anillo de 3 a 10 miembros,
en donde el anillo de 3 a 10 miembros se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C1ü), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Cu), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C1ü)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2 ; y
R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, O-alquilo(C1-C10) o NH2 o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están acoplados para formar un anillo de 3 a 10 miembros,
en donde el anillo de 3 a 10 miembros se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Cu), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 1,2 o 3.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde m es 0, 1 o 2.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 1 y m es 1.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde Q1 es H o arilo(C6-Cu) o heteroarilo(C2-C9) en donde el arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9) se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Cu), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-Cu)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9).
La presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde Q2 es arilo(C6-Cu) o heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9).
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde X es CH o N.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es H, halo, NH2 o alquilo(C1-C10).
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es H, halo, alquilo(C1-C10) o alquilo(C1-C10)-O-. La presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula en donde R2 es CH3-O-- o CH3-CH2-O-.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde R3 y R4 son cada uno H.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 y R6 son cada uno H.
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), con la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) con la estructura de Fórmula (II)
Figure imgf000007_0002
en donde:
n es 1,2, 3, 4 o 5;
m es 1;
Q1 es heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-,
en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9);
Q2 es arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9),
en donde el arilo(C6-Ci4), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-Ci0) o heterocicloalquilo(C2-C9) se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Cu), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, nC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-,
en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9);
X es CH, N o CR9,
en donde R9 es alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH o -NH2
R1 es H, halo, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina o NH2 y
R2 es H, halo, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-O- o NH2 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
La presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 1,2 o 3.
La presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 1.
La presente invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I).
La presente invención se refiere, además, a métodos para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, defectos de metabolismo óseo o cáncer en un paciente que lo necesita que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I).
La presente invención se refiere, además, a métodos para tratar la osteoartritis en un paciente que lo necesita que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I).
La presente invención se refiere, además, a métodos para tratar el dolor en un paciente que lo necesita que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I).
La presente invención se refiere, además, a métodos para tratar el dolor asociado a la osteoartritis en un paciente que lo necesita que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I).
La presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina A en un paciente que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I).
La presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina B en un paciente que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I).
La presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina C en un paciente que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I).
La presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir el c-FMS en un paciente que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I).
Breve descripción de las diversas vistas del(los) dibujo(s)
No corresponde
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de cinasa relacionada con tropomiosina (inhibidores de Trk). La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk y al uso de los inhibidores de Trk y composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk para tratar una enfermedad. La presente invención se refiere, además, al uso de inhibidores de Trk para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, defectos del metabolismo óseo y cáncer. Los inhibidores de Trk de la presente invención se pueden usar para tratar la osteoartritis (OA), para tratar el dolor asociado a la OA y para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina A (TrkA), la cinasa relacionada con tropomiosina B (TrkB) y/o la cinasa relacionada con tropomiosina C (T rkC) y para inhibir el c-FMS (el receptor celular para el factor estimulante de colonias-1 (CSF-1)).
Las cinasas relacionadas con tropomiosina (Trk) son receptores de alta afinidad activados mediante factores de crecimiento solubles denominados neutrofinas (NT). La TrkA, también conocida como receptor de tirosina cinasa neurotrófico tipo 1, se activa mediate el factor de crecimiento nervioso (NGF, por sus siglas en inglés). La TrkB se activa mediante el factor de crecimiento derivado del cerebro y NT-4/5. La TrkC se activa mediante NT3. La activación de Trk conduce a la activación de cinasas posteriores que participan en la señalización celular, incluida la proliferación, supervivencia, angiogénesis y metástasis celular. Las Trk se han relacionado con varias enfermedades, incluida la OA.
La invención también se refiere a inhibidores de c-FMS (el receptor celular del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1). El C-FMS tiene una función en la regulación de la función de los macrófagos y se cree que tiene una función en enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, defectos del metabolismo óseo y cáncer (Burns y Wilks, 2011, Informa Healthcare).
La OA es una enfermedad articular prevalente y debilitante caracterizada por dolor crónico y destrucción del cartílago articular. Ensayos clínicos recientes han confirmado una función para el bloqueo de NGF en el dolor de rodilla por OA, que demostró un alivio del dolor significativo y altas tasas de pacientes que responden en pacientes tratados mediante infusión intravenosa con anticuerpos de bloqueo anti-NGF (Lane, 2010, N Engl J. Med). Sin embargo, esta modalidad puede conducir a un mayor riesgo de eventos adversos debido a la inhibición sistémica de la señalización de NGF (FDA Arthritis Advisory Committee Meeting to Discuss Safety Issues Related to the Anti-Nerve Growth Factor Agents; http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm286556.htm) Por consiguiente, se ha adoptado una nueva estrategia para dirigirse al dolor por OA mediado por NGF a través del desarrollo de inhibidores de Trk, específicamente inhibidores de TrkA, el receptor de alta afinidad por NGF (Nicol, 2007, Molecular Interv). Los inhibidores de Trk de la presente invención se suministran localmente y, de este modo, evitan la distribución sistémica observada con la administración de anti-NGF intravenosa. Esta estrategia de tratamiento proporciona una mayor ventaja de dosificación, así como mayor seguridad al permitir mantener la señalización de NGF fisiológicamente necesaria (es decir, mantenimiento del nervio sensitivo/simpático, angiogénesis) en sitios no locales.
Los inhibidores de Trk de la presente invención son derivados de bencimidazol. Los inhibidores de Trk son moléculas pequeñas para la administración local.
Figure imgf000009_0001
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk. La presente invención también se refiere a métodos para inhibir Trk con inhibidores de Trk y métodos para tratar una enfermedad con inhibidores de T rk. La invención también se relaciona con métodos para tratar la OA, métodos para tratar el dolor y métodos para tratar el dolor posoperatorio, y métodos para tratar el dolor asociado a la OA con inhibidores de Trk. Los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk se pueden administrar en múltiples formas de dosificación que incluyen una inyección para suministro local. Los inhibidores de Trk son el ingrediente farmacéutico activo en composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk; los inhibidores de Trk también se pueden coadministrar y/o coformular con otros ingredientes activos para el tratamiento de una enfermedad, incluida la OA y el dolor asociado a la OA.
Se describe un compuesto con la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
en donde:
n es 1,2, 3, 4 o 5;
m es 0, 1,2, 3 o 4;
Q1 es H, halo o arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9),
en donde el arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9) se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-,
heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-,
en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9);
Q2 es arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9),
en donde el arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9) se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-,
en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9);
X es CH, N o CR9,
en donde R9 es alquilo(C1 -C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2 ;
R1 es H, halo, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina o NH2 ;
R2 es H, halo, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-O- o NH2 ;
R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo(Ci-Ci0), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(Ci-Ci0)amina, O-alquilo(Ci-C10) o NH2 o R3 y R4 se toman junto con el carbono al cual están acoplados para formar un anillo de 3 a 10 miembros,
en donde el anillo de 3 a 10 miembros se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(Ci-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-Ciü), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Ci4), heteroarilo(C2-C9), alquilo(Ci-Ciü)amina, alquilo(Ci-Ci0)-C(O)O-, COOH-alquilo(Ci-Ci0), COOH-cicloalquilo(C3-Ci0), alquilo(Ci-Ci0)-O-, -OH, -NH2 ; y
R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo(Ci-Ci0), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(Ci-Ci0)amina, O-alquilo(Ci-C i0) o NH2 o R5 y R6 se toman junto con el carbono al cual están acoplados para formar un anillo de 3 a 10 miembros,
en donde el anillo de 3 a 10 miembros se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(Ci-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-Ci0), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Ci4), heteroarilo(C2-C9), alquilo(Ci-C i0)amina, alquilo(Ci-Ci0)-C(O)O-, COOH-alquilo(Ci-Ci0), COOH-cicloalquilo(C3-Ci0), alquilo(Ci-Ci0)-O-, -OH, -NH2 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 1,2 o 3. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 1. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 2. En todavía otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 3.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde m es 0, 1 o 2. En otra realización, se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde m es 0. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde m es 1. En todavía otra realización, se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde m es 2.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde n es 1 y m es 1.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde Q1 es H o arilo(C6-Ci4) o heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(Ci-Ci0), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-Ci0), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Ci4), heteroarilo(C2-C9), alquilo(Ci-Ci0)amina, alquilo(Ci-Ci0)-C(O)O-, COOH-alquilo(Ci-Ci0), COOH-cicloalquilo(C3-Ci0), alquilo(Ci-Ci0)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, nC-, alquilo(C3-Ci0)(O)P-, alquilo(C3-Ci0)-S-, cicloalquilo(C3-Ci0)-S-, arilo(C6-Ci4)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-Ci0)(O)S-, cicloalquilo(C3-C i0)(O)S-, arilo(C6-C i4)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-Ci0)-O2S-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O2S-, arilo(C6-Ci4)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(Ci-Ci0), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-Ci0), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Ci4), heteroarilo(C2-C9). En otra realización, se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde Qi es H. En todavía otra realización, se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde Qi es arilo(C6-Ci4) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(Ci-Ci0), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-Ci0), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Ci4), heteroarilo(C2-C9), alquilo(Ci-Ci0)amina, alquilo(Ci-Ci0)-C(O)O-, COOH-alquilo(Ci-Ci0), COOH-cicloalquilo(C3-Ci0), alquilo(Ci-Ci0)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-Ci0)(O)P-, alquilo(C3-C i0)-S-, cicloalquilo(C3-Ci0)-S-, arilo(C6-Ci4)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-Ci0)(O)S-, cicloalquilo(C3-Ci0)(O)S-, arilo(C6-Ci4)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-Ci0)-O2S-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O2S-, arilo(C6-Ci4)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(Ci-Ci0), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-Ci0), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9).
En todavía otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde Q1 es heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(Ci-Ci0), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-Ci0), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Ci4), heteroarilo(C2-C9), alquilo(Ci-C i0)amina, alquilo(Ci-Ci0)-C(O)O-, COOH-alquilo(Ci-Ci0), COOH-cicloalquilo(C3-Ci0), alquilo(Ci-Ci0)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-Ci0)(O)P-, alquilo(C3-Ci0)-S-, cicloalquilo(C3-Ci0)-S-, arilo(C6-Ci4)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-Ci0)(O)S-, cicloalquilo(C3-Ci0)(O)S-, arilo(C6-Ci4)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-Ci0)-O2S-, cicloalquilo(C3-Ci0)-O2S-, arilo(C6-Ci4)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(Ci-Ci0), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-Ci0), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9).
En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde Q2 es arilo(C6-Ci4) o heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(Ci-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-Ci0), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Ci4), heteroarilo(C2-C9), alquilo(Ci-C i0)amina, alquilo(Ci-Ci0)-C(O)O-, COOH-alquilo(Ci-Ci0), COOH-cicloalquilo(C3-Ci0), alquilo(Ci-Ci0)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-Ci0)(O)P-, alquilo(C3-Ci0)-S-, cicloalquilo(C3-Ci0)-S-, arilo(C6-Ci4)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-Ci0)(O)S-,
i i
cicloalquilo(C3-Ci0)(O)S-, arilo(C6-Ci4)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde Q2 es arilo(C6-Cu) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Cu), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-Cu)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9). En todavía otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde Q2 es heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-Cu)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9).
En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde X es CH o N. En otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde X es CH. En todavía otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde X es N.
En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es H, halo, NH2 o alquilo(C1-C10). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es H. En otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es halo. En otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es NH2. En todavía otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es alquilo(C1-C10).
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es H, halo, alquilo(C1-C10) o alquilo(C1-C10)-O-. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es H. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es halo. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo(C1-C10). En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo(C1-C10)-O-. En todavía otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es CH3-O-- o CH3-CH2-O-.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde R3 y R4 son cada uno H.
Se describe un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 y R6 son cada uno H.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), con la estructura de Fórmula (II):
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o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 1,2 o 3. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 1. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 2. En todavía otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 3.
Se describe un compuesto de Fórmula (II), en donde m es 0, 1 o 2. En otra realización, se describe un compuesto de Fórmula (II), en donde m es 0. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde m es 1. En todavía otra realización, se describe un compuesto de Fórmula (II), en donde m es 2.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde n es 1 y m es 1.
Se describe un compuesto de Fórmula (II), en donde Q1 es H o arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(CrC 10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9). En otra realización, se describe un compuesto de Fórmula (II), en donde Q1 es H. En todavía otra realización, se describe un compuesto de Fórmula (II), en donde Q1 es arilo(C6-C14) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(CrC10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2 , R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9).
En todavía otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde Q1 es heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(CrC10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9). En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde Q2 es arilo(C6-Ci4) o heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Cu), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde Q2 es arilo(C6-Cu) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9). En todavía otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde Q2 es heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Cu), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-Cu)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-, en donde R7 y R8 es cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9).
En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde X es CH o N. En otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde X es CH. En todavía otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde X es N.
En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde R1 es H, halo, NH2 o alquilo(C1-C10). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde R1 es H. En otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde R1 es halo. En otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde R1 es NH2. En todavía otra realización, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (II), en donde R1 es alquilo(C1-C10).
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde R2 es H, halo, alquilo(C1-C10) o alquilo(C1-C10)-O-. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde R2 es halo. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde R2 es halo. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde R2 es alquilo(C1-C10). En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde R2 es alquilo(C1-C10)-O-. En todavía otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), en donde R2 es CH3-O-- o CH3-CH2-O-.
En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto se selecciona de:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(piridina-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
1 -(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-benzo[a(]imidazol,
3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina 3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, 3-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol, 2-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina y
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Se describen los compuestos:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, Óxido de (5-(2-amino-1 -(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1 H-benzo[a(|imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, Óxido de (5-(2-amino-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, 3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina, 4- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y Ácido (S)-1-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)pirrolidina-2-carboxílico. En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Fórmula (I). En todavía otra realización preferida, la presente invención se refiere, además, a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Fórmula (II). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Fórmula (I), en donde el compuesto se selecciona de:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[adimidazol-2-amina,
1- (3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(piridina-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 1 -(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-benzo[a(]imidazol, 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina 3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, 3-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol, 2- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina y
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. En otra realización, se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Fórmula (I), en donde el compuesto se selecciona de:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzol[d]imidazol-2-amina, Óxido de (5-(2-amino-1 -(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1 H-benzo[a(]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, Óxido de (5-(2-amino-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, 3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina, 4-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y Ácido (S)-1-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)pirrolidina-2-carboxílico. En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, defectos de metabolismo óseo o cáncer que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I). En todavía otra realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, defectos de metabolismo óseo o cáncer que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (II). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, defectos de metabolismo óseo o cáncer que comprende administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
1- (3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(piridina-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 1 -(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-benzo[a(]imidazol, 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina 3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, 3-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol, 2- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina y
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina. En otra realización, se describen métodos para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, defectos de metabolismo óseo o cáncer que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, Óxido de (5-(2-amino-1 -(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1 H-benzo[a(]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, Óxido de (5-(2-amino-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, 3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina, 4- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y Ácido (S)-1-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)pirrolidina-2-carboxílico. En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar la osteoartritis que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I). En todavía otra realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar la osteoartritis que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (II). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar la osteoartritis que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
1- (3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(piridina-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 1 -(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-benzo[a(]imidazol, 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina 3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, 3-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol, 2- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina y
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina. En otra realización, se describen métodos para tratar la osteoartritis que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirizol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, Óxido de (5-(2-amino-1 -(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1 H-benzo[a(]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, Óxido de (5-(2-amino-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, 3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina, 4- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y Ácido (S)-1-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)pirrolidina-2-carboxílico. En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar el dolor que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I). En una realización, el dolor tratado mediante el compuesto según la Fórmula (I) es dolor posoperatorio. En todavía otra realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar el dolor que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (II). En otra realización, el dolor tratado mediante el compuesto según la Fórmula (II) es dolor posoperatorio. En otra realización, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar el dolor y métodos para tratar el dolor posoperatorio que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y 3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina.
En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar el dolor asociado a la osteoartritis que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I). En todavía otra realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar el dolor asociado a la osteoartritis que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (II). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a métodos para tratar el dolor asociado a la osteoartritis que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
1- (3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(piridina-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 1 -(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-benzo[a(]imidazol, 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina 3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, 3-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol, 2- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina y
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina. En otra realización, se describen, además, métodos para tratar el dolor asociado a la osteoartritis que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, Óxido de (5-(2-amino-1 -(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1 H-benzo[a(]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, Óxido de (5-(2-amino-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, 3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina, 4- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y Ácido (S)-1-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)pirrolidina-2-carboxílico. En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina A que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I). En todavía otra realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina A que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (II). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina A que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de: 1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(piridina-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 1 -(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-benzo[a(]imidazol, 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina 3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol, 2-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina y
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. En otra realización, se describen, además, métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina A que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de: 1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, Óxido de (5-(2-amino-1 -(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1 H-benzo[a(|imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, Óxido de (5-(2-amino-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetfosfina, 3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina, 4- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y Ácido (S)-1-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)pirrolidina-2-carboxílico. En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina B que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I). En todavía otra realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina B que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (II). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina B que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de: 1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[adimidazol-2-amina,
1- (3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(piridina-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 1 -(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-benzo[a(]imidazol, 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina 3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, 3-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol, 2- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina y
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina En otra realización, se describen, además, métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina B que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de: 1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, Óxido de (5-(2-amino-1 -(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1 H-benzo[a(]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, Óxido de (5-(2-amino-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, 3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina, 4-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y Ácido (S)-1-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)pirrolidina-2-carboxílico. En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina C que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I). En todavía otra realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina C que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (II). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina C que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de: 1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
1- (3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(piridina-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 1 -(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-benzo[a(]imidazol, 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina 3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, 3-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol, 2- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina y
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina. En otra realización, se describen, además, métodos para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina C que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de: 1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, Óxido de (5-(2-amino-1 -(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1 H-benzo[a(]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, Óxido de (5-(2-amino-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfina, 3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina,
2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina, 4- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazol[4,5-¿>]piridina,
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y Ácido (S)-1-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)pirrolidina-2-carboxílico. En una realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir c-FMS que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I). En todavía otra realización preferida, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir c-FMS que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (II). En otra realización, la presente invención se refiere, además, a métodos para inhibir c-FMS que comprenden administrar al paciente un compuesto según la Fórmula (I) en donde el compuesto se selecciona de: 1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina, 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y
3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de Trk adecuados según Fórmula (I) se presentan en la Tabla 1. Se entenderá que cualesquiera de las estructuras presentadas en la Tabla 1 también incluyen sales farmacéuticamente aceptables de estas. Los aniones farmacéuticamente aceptables preferidos incluyen, pero no se limitan a, haluros, carbonato, bicarbonato, sulfato, bisulfato, hidróxido, nitrato, persulfato, fosfato, sulfito, acetato, ascorbato, benzoato, citrato, dihidrógeno citrato, hidrógeno citrato, oxalato, succinato, tartrato, taurocolato, glucocolato y colato. Los aniones farmacéuticamente aceptables más preferidos incluyen cloruro, carbonato y bicarbonato.
Tabla 1: Inhibidores de Trk
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En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende inhibidores de Trk de Fórmula (I). En otra realización de la invención, la composición farmacéutica que comprende inhibidores de Trk de Fórmula (I) se administra en una cantidad eficaz para lograr el efecto terapéutico deseado. El experto en la técnica será capaz de determinar la cantidad eficaz de composición farmacéutica que comprende inhibidores de Trk de Fórmula (I) dependiendo del individuo y la afección que se va a tratar.
En una realización de la invención, los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk se pueden usar para tratar el dolor. En otra realización de la invención, los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk se pueden usar para tratar el dolor asociado a la osteoartritis. En todavía otra realización de la invención, los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk se pueden usar para tratar la osteoartritis.
En una realización de la invención, los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk se pueden usar para inhibir la cinasa relacionada con tropomiosina. En otra realización de la invención, los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk se pueden usar para inhibir TrkA. En otra realización de la invención, los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk se pueden usar para inhibir TrkB. En todavía otra realización de la invención, los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk se pueden usar para inhibir TrkC.
Los inhibidores de Trk de la presente invención se pueden administrar solos o en una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de Trk o múltiples inhibidores de Trk. Las composiciones farmacéuticas adecuadas pueden comprender un inhibidor de Trk y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La forma en la que se administran los inhibidores de Trk, por ejemplo, en polvo, comprimido, cápsula, disolución, suspensión o emulsión, depende en parte de la vía a través de la cual se administran. Los inhibidores de Trk se pueden administrar, por ejemplo, oralmente o por inyección. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, materiales inorgánicos u orgánicos tales como gelatina, albúmina, lactosa, almidón, estabilizadores, agentes de fusión, agentes de emulsión, sales y tampones. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para formulaciones intraarticulares tales como disoluciones o suspensiones incluyen, pero no se limitan a, geles o líquidos inertes disponibles comercialmente. Los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk se pueden administrar solos o en combinación con uno o más fármacos adicionales. Los fármacos adicionales administrados en combinación con los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk de la presente invención incluyen terapias para el tratamiento del dolor y la osteoartritis. Los fármacos adicionales se pueden administrar concomitantemente con los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk. Los fármacos adicionales se pueden administrar también en serie con los inhibidores de Trk y las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de Trk.
Los efectos in vitro e in vivo de los inhibidores de Trk y métodos para preparar los inhibidores de Trk preferidos de la invención se describen en los Ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Estudios in v itro
Ejemplo 1- 1: Actividad de TrkA
Los reactivos y productos consumibles se adquirieron a Sigma Aldrich, Carna Biosciences o Caliper Life Sciences. Todas las condiciones de reacción de los ensayos para las determinaciones de la CI50 estuvieron dentro del intervalo lineal con respecto al tiempo y la concentración enzimática. En una placa de polipropileno de 384 pocillos, se preincubó TrkA (0,4 nM, Carna 08-186) en un tampón de 100 mM Hepes-NaOH pH 7,5 que contenía Triton X-100 al 0,01 %, 10 mM MgCl2, BSA al 0,1 %, 1 mM DTT, 10 pM de ortovanadato de sodio y 10 pM de beta-glicerofosfato y compuesto con una concentración de DMSO al 2,5 % durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició con un volumen igual de sustrato peptídico (núm. de catálogo de Caliper Life Sciences 760430) y ATP en el tampón mencionado anteriormente. Las concentraciones finales en la reacción fueron 200 pM de TrkA, 1,5 pM de sustrato peptídico y 55 pM de ATP (ATP Km). La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 180 minutos y se terminó con un tampón que contenía un exceso de EDTA (100 mM Hepes-NaOH pH 7,5, Brij al 0,02 %, CR-3 al 0,1 %, DMSO al 0,36 % y 100 mM EDTA). La placa se sometió a un ciclo en un LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) en un ensayo de tipo desplazamiento de movilidad fuera del chip con un voltaje corriente arriba de - 2250 voltios, un voltaje corriente abajo de -500 voltios y una presión de vacío de -1,6 psi. El LabChip 3000 separa y mide la señal fluorescente del sustrato peptídico etiquetado con fluoresceína y el producto peptídico etiquetado con fluoresceína presentes en cada pocillo. Los resultados se expresan como un porcentaje de conversión al medir la altura del pico para el sustrato y el producto y dividir la altura del pico del producto entre la suma de las alturas de los picos para el sustrato y el producto. En cada placa, se usaron testigos de 100 % de inhibición (con una concentración saturante de estaurosporina) y 0 % de inhibición (sustrato con enzima y DMSO) para calcular el porcentaje de inhibición de los compuestos evaluados y un valor Z'prime.
La Tabla 2 muestra la CI50 de TrkA para compuestos seleccionados.
Ejemplo 1- 2: Actividad de TrkB
Los reactivos y productos consumibles se adquirieron a Sigma Aldrich, Carna Biosciences o Caliper Life Sciences. Todas las condiciones de reacción de los ensayos para las determinaciones de la CI50 estuvieron dentro del intervalo lineal con respecto al tiempo y la concentración enzimática. En una placa de polipropileno de 384 pocillos, se preincubó TrkB (0,6 nM, Carna 08-187) en un tampón de 100 mM Hepes-NaOH pH 7,5 que contenía Triton X-100 al 0,01 %, 10 mM MgCl2, BSA al 0,1 %, 1 mM DTT, 10 pM de ortovanadato de sodio y 10 pM de beta-glicerofosfato y compuesto con una concentración de DMSO al 2,5 % durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició con un volumen igual de sustrato peptídico (núm. de catálogo de Caliper Life Sciences 760430) y ATP en el tampón mencionado anteriormente. Las concentraciones finales en la reacción fueron 300 pM de TrkB, 1,5 pM de sustrato peptídico y 70 pM de ATP (ATP Km). La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 180 minutos y se terminó con un tampón que contenía un exceso de EDTA (100 mM Hepes-NaOH pH 7,5, Brij al 0,02 %, CR-3 al 0,1 %, DMSO al 0,36 % y 100 mM EDTA). La placa se sometió a un ciclo en un LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) en un ensayo de tipo desplazamiento de movilidad fuera del chip con un voltaje corriente arriba de - 2250 voltios, un voltaje corriente abajo de -500 voltios y una presión de vacío de -1,6 psi. El LabChip 3000 separa y mide la señal fluorescente del sustrato peptídico etiquetado con fluoresceína y el producto peptídico etiquetado con fluoresceína presentes en cada pocillo. Los resultados se expresan como un porcentaje de conversión al medir la altura del pico para el sustrato y el producto y dividir la altura del pico del producto entre la suma de las alturas de los picos para el sustrato y el producto. En cada placa, se usaron testigos de 100 % de inhibición (con una concentración saturante de estaurosporina) y 0 % de inhibición (sustrato con enzima y DMSO) para calcular el porcentaje de inhibición de los compuestos evaluados y un valor Z'prime.
La Tabla 2 muestra la CI50 de TrkB para compuestos seleccionados.
Ejemplo 1- 3: Actividad de TrkC
Se expresó TrkC humana, dominio catalítico [456-825 aminoácidos(terminales) del número de acceso NP_002521.2] como una proteína de fusión con extremo N de GST (69 kDa) al usar un sistema de expresión de baculovirus. Se purificó GST-TRKC al usar cromatografía con glutatión sefarosa y se almacenó en 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, Brij35 al 0,05 %, 1 mM DTT, glicerol al 10 %, pH 7,5 a -80C. La actividad de la cinasa se midió mediante un ensayo de desplazamiento de movilidad fuera del chip. La enzima se incubó con sustrato etiquetado con fluorescencia, Srctide, en presencia de 100 uM de ATP (Mg/o Mn)/ATP). Los sustratos fosforilados y no fosforilados se separaron y detectaron mediante LabChip™3000.
La Tabla 2 muestra la CI50 de TrkC para compuestos seleccionados.
Ejemplo 1- 4: Actividad de c-FMS
Los reactivos y productos consumibles se adquirieron a Sigma Aldrich, Carna Biosciences o Caliper Life Sciences. Todas las condiciones de reacción de los ensayos para las determinaciones de la CI50 estuvieron dentro del intervalo lineal con respecto al tiempo y la concentración enzimática. En una placa de polipropileno de 384 pocilios, se preincubó c-FMS (0,14 nM, Carna 08-155) en un tampón de 100 mM Hepes-NaOH pH 7,5 que contenía Triton X-100 al 0,01 %, 10 mM MgCl2, BSA al 0,1 %, 1 mM DTT, 10 pM de ortovanadato de sodio y 10 pM de beta-glicerofosfato y compuesto con una concentración de DMSO al 2,5 % durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició con un volumen igual de sustrato peptídico (núm. de catálogo de Caliper Life Sciences 760430) y ATP en el tampón mencionado anteriormente. Las concentraciones finales en la reacción fueron 70 pM de c-FMS, 1,5 pM de sustrato peptídico y 500 pM de ATP (ATP Km). La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 120 minutos y se terminó con un tampón que contenía un exceso de EDTA (100 mM Hepes-NaOH pH 7,5, Brij al 0,02 %, CR-3 al 0,1 %, DMSO al 0,36 % y 100 mM EDTA). La placa se sometió a un ciclo en un LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) en un ensayo de tipo desplazamiento de movilidad fuera del chip con un voltaje corriente arriba de - 2250 voltios, un voltaje corriente abajo de -500 voltios y una presión de vacío de -1,6 psi. El LabChip 3000 separa y mide la señal fluorescente del sustrato peptídico etiquetado con fluoresceína y el producto peptídico etiquetado con fluoresceína presentes en cada pocillo. Los resultados se expresan como un porcentaje de conversión al medir la altura del pico para el sustrato y el producto y dividir la altura del pico del producto entre la suma de las alturas de los picos para el sustrato y el producto. En cada placa, se usaron testigos de 100 % de inhibición (con una concentración saturante de estaurosporina) y 0 % de inhibición (sustrato con enzima y DMSO) para calcular el porcentaje de inhibición de los compuestos evaluados y un valor Z'prime.
La Tabla 2 muestra la CI50 de c-FMS para compuestos seleccionados.
Tabla 2: Resultados in vitro de inhibidores de Trk representativos [CI50 de TrkA, TrkB y c-FMS]
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n/d indica ninguno detectado
-- indica no evaluado
Ejemplo 2: Estudios in vivo
Ejemplo 2- 1: Efecto de los inhibidores de Trk sobre artritis de rodilla por peptidoglicano-polisacárido reactivada
Se aclimataron ratas Lewis macho a las instalaciones de prueba durante 7 días. Se alojaron 5 ratas por jaula en jaulas de policarbonato con forma de caja de zapatos con partes superiores de alambre, lechos de aserrín y frascos con alimento y agua suspendidos.
El día -21, las ratas Lewis macho se aleatorizaron a grupos de tratamiento por peso corporal. Las ratas se anestesiaron e inyectaron con peptidoglicano-polisacárido (PGPS) en la rodilla derecha para inducir la artritis por PGPS. La artritis se reactivó los días 0 y 14 mediante una inyección IV en la cola de PGPS. Se dosificó a los animales intraarticularmente con vehículo, triamcinolona y compuesto de prueba el día -7. Los grupos de tratamiento se presentan en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3: Grupos de tratamiento de artritis de rodilla por PGPS
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Las ratas se pesaron en el inicio en los días 0, 4, 14 y 18. Se midió el espesor de la rodilla mediante un compás calibrador en el inicio y en los días 0, 2, 4, 14, 16 y 18. El análisis de la marcha se produjo en los días 0-4 y 14-18, con registro en video de animales seleccionados en los días 3 y 17. El análisis de la marcha se llevó a cabo al aplicar tinta a la superficie anterior de la pata y documentar la capacidad para soportar peso durante el movimiento a través del papel.
Los animales se sacrificaron el día 18. Se retiraron las rodillas derechas, se recortó el tejido externo y se recogieron en formalina tamponada neutra al 10 %. Después de dos días en el tampón de formalina y tres días en descalcificador de ácido fórmico al 10 %, las rodillas se cortaron en dos mitades aproximadamente iguales en el plano frontal y se procesaron para incrustarlas en parafina y se tiñeron con T.Blue. Se llevaron a cabo exámenes histológicos posteriormente para determinar la resorción ósea, la inflamación, el daño al paño sinovial y cartílago.
Se analizaron los pesos corporales, deficiencia de la marcha y mediciones con el compás calibrador al usar un análisis de varianza unidireccional (ANOVA unidireccional) con posprueba de comparación múltiple de Dunnett. Las puntuaciones de marcha se analizaron al usar una prueba de Kruskal-Wallis (ANOVA no paramétrico) con posprueba de comparación múltiple de Dunn. Las puntuaciones de histopatología se analizaron al usar una prueba de Kruskal-Wallis (ANOVA no paramétrico) con posprueba de comparación múltiple de Dunn.
Los animales testigo con vehículo aumentaron un promedio de aproximadamente 96 gramos de peso corporal en el transcurso del estudio, que fue una reducción significativa con respecto a los testigos sin reactivación. No hubo diferencias significativas en comparación con cualquiera de los grupos de tratamiento. Después de la segunda reactivación, varios animales desarrollaron inflamación por PGPS sistémica que afectó los tobillos y comprometió la medición del dolor. Las puntuaciones de marcha y deficiencia para los testigos con vehículo alcanzaron el pico dos días después de la primera reactivación y un día después de la segunda reactivación, y aumentaron significativamente en los testigos sin reactivación en todos los puntos de tiempo, excepto en los dos puntos de tiempo de prerreactivación (días 0 y 14). La primera reactivación alcanzó un pico más alto, pero cayó con mayor intensidad. El patrón se revirtió para las mediciones con compás calibrador de las rodillas, con un pico mucho más alto y caída más intensa después de la segunda reactivación. Las secciones de histopatología presentaron inflamación marcada a grave con daño mínimo a leve del paño sinovial y cartílago y resorción ósea mínima a moderada. Todos los parámetros aumentaron significativamente en los testigos sin reactivación, que tuvieron lesiones mínimas, excepto la resorción ósea que varió de mínima a marcada.
Los animales tratados con 0,06 mg de Triamcinolona tuvieron puntuaciones de marcha y deficiencia significativamente reducidas a lo largo de toda la primera reactivación (días 1-4) y el día 15, 17 y 18 de la segunda reactivación. Los valores AUC también se redujeron significativamente, independientemente de si cada reactivación se calculó por separado (74-99 %) o sumadas (88-92 %). Las mediciones con compás calibrador de las rodillas se redujeron significativamente en los días 2, 4, 16 y 18, así como antes de la primera reactivación el día 0, con reducciones correspondientes de 53-106 % en AUC. Las secciones de histopatología tuvieron reducciones significativas de 61 -88 % en todos los parámetros, con una reducción significativa de 74 % en las puntuaciones sumadas.
Los animales tratados con 1 mg de 3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina tuvieron reducciones significativas en las puntuaciones de marcha y deficiencia a lo largo de toda la primera reactivación. Las puntuaciones se redujeron significativamente a lo largo de toda la segunda reactivación y las reducciones en la deficiencia fueron significativas en los días 15, 17 y 18. Los valores de AUC de la primera (92-93 %) y segunda (85-86 %) reactivaciones se redujeron significativamente para las puntuaciones y la deficiencia, y el AUC sumada se redujo significativamente para la deficiencia (84 %). Las mediciones con compás calibrador de las rodillas se redujeron significativamente el día 14 (justo antes de la segunda reactivación). Los valores de AUC en general no fueron afectados por el tratamiento. Las secciones de histopatología tuvieron reducciones significativas de 49-94 % en todos los parámetros, con una reducción significativa de 70 % en las puntuaciones sumadas.
Ejemplo 2- 2: Efecto de los inhibidores de Trk sobre osteoartritis inducida por yodoacetato monosódico
Se aclimataron ratas Wistar macho a la instalación de prueba durante 5 días. Las ratas se alojaron individualmente en jaulas de policarbonato con forma de caja de zapatos micro-isolator con lecho de marlo y frascos con agua. Se proporcionó alimento granulado seco con composición conocida y componentes nutritivos ad libitum
Los animales se aleatorizaron por tipo de tratamiento al usar un generador de número aleatorio en línea. A cada grupo de tratamiento se asignó un número, se ingresó en el generador de números aleatorio, se registró y después se tradujo nuevamente al tratamiento asociado. Todas las inyecciones se administraron en la extremidad inferior izquierda, a menos que el tratamiento indicara "contralateral", en tal caso la inyección se administró en la extremidad inferior derecha. Ambas extremidades inferiores se rasuraron en todos los animales en el momento de administrar las inyecciones de tratamiento para enmascarar al administrador de la prueba.
Las ratas se pesaron el día antes de la inyección con yodoacetato monosódico (MIA, por sus siglas en inglés), el agente usado para inducir la osteoartritis en los animales. El día de la inyección, las ratas de los grupos 2-8 recibieron una dosis subcutánea (SC) de buprenorfina al menos una hora antes de la inducción. La inducción de la anestesia se logró en todos los grupos. Los animales sin tratamiento después se pusieron en recuperación. Todos los otros animales recibieron una inyección de MIA. En los animales que recibieron MIA, la extremidad inferior se flexionó y se inyectó una inyección de MIA (25 pL) en el espacio intraarticular al usar una aguja de calibre 27 de / pulgada. Se administraron cuidados posoperatorios estándares (dos veces al día durante 48 horas).
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* Disolución de Ringer lactada: testigo de inyección/placebo.
El Día 8, se administró el artículo de prueba según se describió anteriormente. En los Días -1, 7, 14, 21, 28 y 35 posinducción, se evaluó la capacidad para soportar peso. Se utilizó una escala de capacidad para soportar peso al usar una cámara de plexiglás para evaluar la cantidad de peso distribuido en cada extremidad inferior. Los animales se aclimataron a la cámara durante al menos 5 minutos antes de la evaluación y la distribución del peso se registró 5 veces.
No se hallaron observaciones adversas en los resultados de peso corporal debido al tratamiento. MIA/LRS fue significativamente peor que MIA/3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina Ipsilateral 100 gg y 30 gg el día 35 (p<0,05).
Las inyecciones ipsilaterales de 100 y 30 gg de 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina fueron eficaces a lo largo de las cuatro semanas posteriores a la administración. La eficacia de 10 gg de 3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina ipsilateral se observó en las 2 a 4 semanas posteriores a la administración. 100 gg de 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina contralateral no exhibieron alivio del dolor sistémico en ningún punto de tiempo a lo largo del estudio (1 -4 semanas), mientras que la administración de 30 gg de 3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina contralateral resultó eficaz solo en el punto de tiempo de 3 semanas y la administración de 10 gg de 3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina contralateral resultó eficaz en las 3 y 4 semanas posteriores a la administración.
Los animales se sacrificaron el día 36. Se recogieron ambas babillas de cada animal; se retiró la piel de la articulación y se retiró la rótula mientras se dejó lo máximo posible del cuerpo adiposo intacto con la articulación. La babilla se colocó en el casete apropiado con gasa enrollada para fijar la babilla en el casete y después se colocó en paraformaldehído al 4 %. Estas muestras se examinaron histológicamente.
La histopatología no reveló cambios adversos atribuibles a 3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina en la articulación de la rodilla.
Ejemplo 3: Síntesis de inhibidores de Trk
Ejemplo 3- 1: Síntesis de 1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
Ejemplo 3- 1-1: Preparación de 3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)benzonitrilo
A una disolución agitada de 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (2,43 g, 16,29 mmol) en acetonitrilo (75 mL) se agregó carbonato de cesio (6,68 g, 20,50 mmol) y cloruro de p-metoxibencilo (2,81 g, 17,92 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y se agitó. Después de 1 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 4,56 g (>100 %) de 3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)benzonitrilo como un sólido blanquecino. El material bruto se usó sin purificación en la siguiente reacción.
Ejemplo 3- 1- 2: Preparación de (3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)fenil)metanamina
A una disolución agitada de 3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)benzonitrilo bruto (4,39 g, 16,29 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó hidruro de litio-aluminio (0,93 g, 24,44 mmol Precaución: evolución de gas y emisión de calor moderada). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C mientras se agregó agua (930 gL) lentamente (evolución de gas). La mezcla después se trató con disolución de hidróxido de sodio 1N (930 gL) y agua adicional (2,8 mL). La mezcla se dejó en agitación durante 15 min y después se filtró a través de Celite con la ayuda de acetato de etilo. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 3,90 g (86 % en 2 etapas) de 3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)fenil)metanamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3- 1- 3: Preparación de 4-bromo-W-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-2-nitroanilina
A una disolución agitada de 3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)fenil)metanamina (4,48 g, 16,39 mmol) en acetonitrilo (75 mL) se agregó 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (3,43 g, 15,61 mmol) y diisopropiletilamina (2,52 g, 19,51 mmol). La disolución amarilla brillante resultante se calentó hasta reflujo. Después de 16 h, la mezcla de color anaranjado se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 7,71 g (99 %) de 4-bromo-W-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-2-nitroanilina como un semisólido de color anaranjado.
Ejemplo 3-1- 4: Preparación de 4-bromo-W1-(3-metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)benc¡l)benceno-1,2-d¡am¡na
A una suspensión agitada de 4-bromo-W-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-2-nitroanilina (7,71 g, 16,30 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL), etanol (25 mL) y agua (25 mL) se agregó cloruro de amonio (0,44 g, 8,15 mmol) e hierro en polvo (9,10 g, 163 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 5 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite con la ayuda de etanol. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 6,73 g (95 %) de 4-bromo-W1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)benceno-1,2-diamina como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 1- 5: Preparac¡ón de 5-bromo-1-(3-metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)benc¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-am¡na
A una disolución agitada de bromuro de cianógeno (5,0 M en acetonitrilo, 5,0 mL, 25,0 mmol) en agua (75 mL) se agregó una disolución de 4-bromo-W1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)benceno-1,2-diamina (3,40 g, 7,67 mmol) en metanol (75 mL), acetonitrilo (75 mL) y diclorometano (25 mL). La adición de la disolución de diamina se llevó a cabo en 45 min. La disolución marrón resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano. La disolución se lavó con disolución de hidróxido de sodio 1N, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 2,46 g de un sólido de color anaranjado-marrón. La trituración del material bruto con éter dietílico proporcionó 1,54 g de 5-bromo-1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1H-benzo[c/|imidazol-2-amina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3- 1- 6: Preparac¡ón de 1-(3-Metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)benc¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-am¡na
A una suspensión agitada de 5-bromo-1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol-2-amina (0,28 g, 0,59 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y agua (6 mL) se agregó 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,15 g, 0,73 mmol), fosfato de potasio (0,44 g, 2,06 mmol), triciclohexilfosfina (0,016 g, 0,059 mmol) y acetato de paladio(II) (0,007 g, 0,029 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 125 °C en un reactor de microondas. Después de 15, min, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,33 g de un sólido verde claro. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 12 g SiO2, elución con amoníaco 2M al 1-5 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,13 g (48 %) del producto como un sólido blanquecino: 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 57,96 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 3H), 7,05 - 6,87 (m, 6H), 6,65 - 6,60 (m, 1H), 6,50 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H) ppm; (M+1) 470.
Ejemplo 3- 2: Síntes¡s de compuestos ad¡c¡onales a part¡r de 5-bromo-1-(3-metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)benc¡l)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-am¡na
Los siguientes compuestos se prepararon al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 1 al emplear la pareja de acoplamiento de ácido borónico/éster de boronato apropiada:
Ejemplo 3- 2- 1: 1-(3-Metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)benc¡l)-5-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-am¡na
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 59,09 - 9,07 (m, 3H), 7,57 - 7,54 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 3H), 6,71 (s a, 2H), 6,66 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) ppm; (M+1) 468.
Ejemplo 3- 2- 2: 1-(3-Metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)benc¡l)-5-(p¡r¡d¡na-4-¡l)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol- 2-am¡na
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 58,54 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 3H), 6,72 - 6,64 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) ppm; (M+1) 467.
Ejemplo comparat¡vo 3- 2- 3: 1-(3-Metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)benc¡l)-5-(1-(2-morfol¡noet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-am¡na
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 58,03 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,07 - 7,01 (m, 2H), 6,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 3H), 6,65 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,54 (s a, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,59 - 3,50 (m, 4H), 2,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,44 - 2,36 (m, 4H) ppm; (M+1) 569.
Ejemplo comparativo 3- 3: Síntesis de óxido de (5-(2-amino-1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1 H -benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfina
Ejemplo 3- 3-1 Preparación de 4-yodo-W-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-2-nitroanilina
A una disolución agitada de 3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)fenil)metanamina (5,02 g, 18,37 mmol) en acetonitrilo (75 mL) se agregó 1-fluoro-4-yodo-2-nitrobenceno (4,67 g, 17,49 mmol) y diisopropiletilamina (2,83 g, 21,86 mmol). La disolución amarilla brillante resultante se calentó hasta reflujo. Después de 17 h, la mezcla de color anaranjado se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 9,49 g (>100 %) de 4-yodo-N-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-2-nitroanilina como un semisólido de color anaranjado.
Ejemplo 3- 3- 2: Preparación de 4-yodo-W-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)benceno-1,2-diamina
A una disolución agitada de 4-yodo-N-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-2-nitroanilina (9,10 g, 17,49 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL), etanol (50 mL) y agua (10 mL) se agregó cloruro de amonio (7,48 g, 139,9 mmol) y sulfato de hierro (II) heptahidrato (14,59 g, 52,47 mmol). La suspensión de color anaranjado brillante se trató con zinc (3,43 g, 52,47 mmol). La mezcla se calentó gradualmente hasta reflujo. Después de 3,5 h, el color de la mezcla de reacción había pasado de anaranjado a verde aceituna. En este punto, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con metanol. El filtrado se concentró, el residuo se suspendió en agua. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 8,32 g (97 %) de 4-yodo-N1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)benceno-1,2-diamina como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 3- 3: Preparación de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
A una suspensión agitada de 4-yodo-A/1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)benceno-1,2-diamina (8,32 g, 16,97 mmol) en diclorometano (100 mL) y metanol (50 mL) se agregó disolución de bromuro de cianógeno (5,0 M en acetonitrilo, 17,0 mL, 85,00 mmol). La mezcla de reacción marrón resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se trató con disolución de hidróxido de sodio 1N (250 mL) y se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 15 min, se formó un precipitado. Los sólidos se aislaron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 4,42 g (51 %) de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1 H-benzo[ó]imidazol-2-amina como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 3- 4: Preparación de 5-(6-cloropiridin-3-il)-1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1H-benzo[D]imidazol-2-amina
A una suspensión agitada de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina (0,40 g, 0,78 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (4 mL) se agregó ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico (0,14 g, 0,89 mmol), fosfato de potasio (0,58 g, 2,72 mmol), triciclohexilfosfina (0,044 g, 0,16 mmol) y acetato de paladio(II) (0,017 g, 0,078 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 125 °C en un reactor de microondas. Después de 15, min, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con cloroformo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,43 g de un sólido marrón. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 24 g de SiO2, elución con 5-10 % de metanol/diclorometano) proporcionó 0,23 g (58 %) de 5-(6-cloropiridin-3-il)-1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 3-3-5: Preparación de óxido de (5-(2-amino-1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfina
A una suspensión agitada de 5-(6-cloropiridin-3-il)-1-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina (0,15 g, 0,30 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se agregó óxido de dimetilfosfina (0,029 g, 0,37 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,035 g, 0,060 mmol), acetato de paladio(II) (0,007 g, 0,030 mmol) y carbonato de cesio (0,20 g, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C en un reactor de microondas. Después de 45 min, se agregaron porciones adicionales de óxido de dimetilfosfina (0,029 g, 0,37 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,035 g, 0,060 mmol) y acetato de paladio(II) (0,007 g, 0,030 mmol). La mezcla de reacción se sometió a un segundo ciclo de calentamiento en el reactor de microondas (45 min, 150 °C). Después del segundo ciclo de calentamiento, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,24 g de un sólido amarillo brillante. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 12 g SiO2, elución con amoníaco 2M al 5-10 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,052 g (32 %) del producto como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 51H RMN (400 MHz, DMSO) 59,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 - 8,14 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 - 6,64 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,68 (d, J = 13,5 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 543.
Ejemplo 3- 4: Síntesis de 1-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol
Ejemplo 3- 4- 1: Preparación de 3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencilcarbamato de terc-butilo
A una disolución agitada de 4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamato de terc-butilo (22,44 g, 88,59 mmol) en acetonitrilo (250 mL) se agregó carbonato de potasio (30,61 g, 221,5 mmol) y clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (18,33 g, 94,46 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo y se agitó. Después de 23 h, la suspensión verde clara se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (600 mL) lo que resultó en la formación de un precipitado. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua. Los sólidos húmedos se disolvieron en diclorometano (300 mL) y se separó una pequeña cantidad de agua y se retiró. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 31,92 g (96 %) de 3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencilcarbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3- 4- 2: Preparación de (3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)metanamina
A una disolución agitada de 3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencilcarbamato de terc-butilo (31,92 g, 85,25 mmol) en diclorometano (100 mL) se agregó ácido trifluoroacético (75 mL, 973,5 mmol). La disolución amarilla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró hasta secarse y el residuo se disolvió en agua (250 mL). La disolución ácida se extrajo con éter dietílico (2 x 125 mL; las fases orgánicas se descartaron). La fase acuosa después se convirtió en básica con hidróxido de amonio concentrado. La fase acuosa básica después se extrajo con diclorometano (2 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 21,46 g (92 %) de (3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)metanamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3- 4- 3: Preparación de 4-yodo-W-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-2-nitroanilina
A una disolución agitada de (3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)metanamina (5,00 g, 18,23 mmol) en acetonitrilo (75 mL) se agregó 1 -fluoro-4-yodo-2-nitrobenceno (4,55 g, 17,04 mmol) y diisopropiletilamina (3,30 g, 25,56 mmol). La disolución amarilla se calentó hasta reflujo y se agitó. Después de 4 h, la mezcla de color anaranjadomarrón se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (150 mL). El precipitado de color anaranjado brillante resultante se aisló mediante filtración y se lavó con agua. Los sólidos húmedos se disolvieron en diclorometano y se separó una pequeña cantidad de agua y se retiró. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 7,10 g (80 %) de 4-yodo-W-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-2-nitroanilina como un sólido de color anaranjado brillante.
Ejemplo 3- 4- 4: Preparación de 4-yodo-W1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)benceno-1,2-diamina
A una disolución agitada de 4-yodo-W-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-2-nitroanilina (7,10 g, 13,62 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL), metanol (50 mL) y agua (10 mL) se agregó cloruro de amonio (5,83 g, 109,0 mmol) y sulfato de hierro (II) heptahidrato (13,25 g, 47,67 mmol). La suspensión de color anaranjado brillante se trató con zinc (3,12 g, 47,67 mmol). La mezcla se calentó gradualmente hasta reflujo. Después de 20 min, el color de la mezcla de reacción había pasado de anaranjado a verde aceituna. En este punto, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con cloroformo. El filtrado después se lavó con disolución de hidróxido de amonio 5N (75 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 6,49 g de 4-yodo-W1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)benceno-1,2-diamina como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 4- 5: Preparación de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol
A una suspensión agitada de 4-yodo-A/1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)benceno-1,2-diamina en etanol (100 mL) se agregó ortoformiato de trietilo (4,45 g, 30,03 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,075 g, 0,39 mmol). A medida que la mezcla resultante se calentó hasta reflujo, los sólidos se disolvieron gradualmente para proporcionar una disolución de color anaranjado. Después de 45 min, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, lo que resultó en la formación de un precipitado. Se agregó agua (250 mL) a la mezcla y los sólidos se aislaron mediante filtración. Los sólidos húmedos se disolvieron en acetato de etilo (250 mL) y esta disolución se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 5,99 g (91 %) de 5-yodo-1 -(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[a(|imidazol como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 4- 6: Preparación de 1-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol
A una suspensión de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol (0,37 g, 0,74 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (4 mL) se agregó 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,19 g, 0,93 mmol), fosfato de potasio (0,55 g, 2,60 mmol), triciclohexilfosfina (0,021 g, 0,074 mmol) y acetato de paladio(II) (0,008 g, 0,037 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 125 °C en un reactor de microondas. Después de 15, min, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con cloroformo (x3) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,45 g de un sólido verde claro. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 12 g de SiÜ2, elución con 1-5 % de metanol/diclorometano) proporcionó 0,14 g (40 %) del producto como un sólido blanquecino: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,17 - 9,14 (m, 3H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,5, 1H), 8,12 (d, J = 1,7, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) ppm; (M+1) = 454.
Ejemplo 3- 5: Síntesis de 3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se preparó 3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-bjpiridina a partir de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 4- 6 para la síntesis del Ejemplo 3- 4. El producto final se obtuvo después de retirar la protección de carbamato en condiciones ácidas: 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,29-3,27 (m, 2H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,23-2,21 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 2H) ppm; (M+1) = 525.
Ejemplo 3- 6: Síntesis de 1-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol
A una suspensión de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol (0,32 g, 0,63 mmol) en dimetilsulfóxido (4 mL) y agua (1 mL) se agregó clorhidrato de 3-etinilpiperidina (0,11 g, 0,75 mmol), azida de sodio (0,051 g, 0,79 mmol), sal sódica de ácida L-ascórbico (0,025 g, 0,13 mmol), trans-W,W'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,023 mg, 0,158 mmol), carbonato de potasio (0,13 g, 0,95 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,024 g, 0,13 mmol). La mezcla azul resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla amarilla se diluyó con disolución de hidróxido de amonio 5N y se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,53 g de un aceite amarillo. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 24 g de SiO2, elución con amoníaco 2M al 1-10 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,15 g (45 %) del producto como un sólido espumoso blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,61 - 8,53 (m, 2H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 3H), 7,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,68 - 2,51 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,72 - 1,44 (m, 3H) ppm; (M+1) = 526.
Ejemplo 3- 7: Síntesis de 2-(1-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol
Ejemplo 3 - 7 - 1 : Preparación de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo
A una disolución agitada de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol (1,00 g, 1,99 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 mL) se agregó cianuro de zinc(II) (0,64 g, 3,52 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,46 g, 0,40 mmol) y carbonato de potasio (0,63 g, 4,54 mmol). La mezcla se calentó hasta 150 °C. Después de 4 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con 2 % de metanol/diclorometano) para proporcionar 0,70 g (87 %) de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d|imidazol-5-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 7- 2: Preparación de ácido 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
A una disolución de 1 -(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[a(|imidazol-5-carbonitrilo (0,70 g, 1,75 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agregó disolución de hidróxido de sodio al 50 % (20 mL). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo y se agitó. Después de 48 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se extrajo con metanol al 10 % en diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC para proporcionar 0,50 g (68 %) de ácido 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[a(|imidazol-5-carboxílico como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 3- 7- 3: Preparación de 4-(2-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)hidrazinacarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de ácido 1 -(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[a(|imidazol-5-carboxílico (0,30 g, 0. 72 mmol) en diclorometano se agregó 4-(hidrazinacarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,24 g, 0,98 mmol), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,34 g, 0,89 mmol), diisopropilamina (0,19 g, 1,47 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con 2 % de metanol/diclorometano) para proporcionar 0,30 g (65 %) de 4-(2-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[a(|imidazol-5-carbonil)hidrazinacarbonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 7- 4: Preparación de 4-(5-(1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)metox¡)benc¡l)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla agitada de 4-(2-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[a]imidazol-5-carbonil)hidrazinacarbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,18 g, 0,28 mmol) en 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1.3.5.2.4.6- trioxatrifosfinano (T3P) (2,70 g, 8,49 mmol) se agregó trietilamina (0,42 g, 4,20 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 120 °C y se agitó. Después de 16 h, la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con 1 % de metanol/diclorometano) para proporcionar 0,14 g (70 %) de 4-(5-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 7- 5: Preparación de 2-(1-(3-Metox¡-4-((6-metox¡pir¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol
A una disolución a -20 °C de 4-(5-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[c/|imidazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,090 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó ácido trifluoroacético (1,0 mL). La mezcla resultante se agitó a -20 °C. Después de 1 h, la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC para proporcionar 0,010 g (14 %) del producto como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,43 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02-8,01 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,76 - 6,72 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 3,23 - 3,21 (m, 1H), 2,92 - 2,88 (m, 2H), 2,23 - 2,21 (m, 2H), 2,02 - 1,98 (m, 2H) ppm; (M+1) = 527.
Ejemplo comparativo 3- 8: Síntesis de 1-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)bencil)-5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]imidazol
Ejemplo 3- 8- 1: Preparación de 4-(1-(3-metoxi-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)bencil)-1 H-benzo[d]¡midazol-5-¡l)-5.6- dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución agitada de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol (0,801 g, 1,60 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y disolución de carbonato de sodio 2 M (3,2 mL) se agregó 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-5, 6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (0,65 mg, 2,10 mmol). La mezcla se trató con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,12 mg, 0,16 mmol) y se calentó hasta 100 °C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con 5 % de metanol/diclorometano) para proporcionar 0,79 mg (89 %) de 4-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[c/|imidazol-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como sólido amarillo claro.
Ejemplo 3- 8- 2: Preparación de 4-(1-(4-h¡droxi-3-metox¡benc¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una disolución agitada de 4-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,56 g, 1,00 mmol) en metanol (15 mL) se agregó formiato de amonio (0,63 g, 10 mmol) y paladio sobre carbono (0,30 g). La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C en H2. Después de 16 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con 5 % de metanol/diclorometano) para proporcionar 0,42 g (96 %) de 4-(1 -(4-hidroxi-3-metoxibencil)-1 H-benzo[a(|imidazol-5-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 3- 8- 3: Preparación de 4-(1-(3-metox¡-4-((6-metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución agitada de 4-(1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-1H-benzo[a(|imidazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (0,51 g, 1,16 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 mL) se agregó carbonato de potasio (0,32 g, 2,32 mmol). La mezcla se trató con una disolución de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (219 mg, 1,39 mmol) en W,W-dimetilformamide (2 mL) agregada por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se diluyó con disolución de cloruro de amonio saturada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,53 g (82 %) de 4-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol-5-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 3- 8- 4: Preparación de 1-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]imidazol
A una disolución agitada y enfriada (5 °C) de 4-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(]imidazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,28 g, 0,51 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó ácido trifluoroacético (1 mL). La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó. Después de 2 h, la mezcla se trató con disolución de hidróxido de sodio 1N para lograr un pH ~ 10 y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para proporcionar 0,018 g (8 %) del producto como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, MeOD-d4) 58,25 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,24 - 3,21(m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 3H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,78 - 1,75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 459.
Ejemplo comparat¡vo 3- 9: Síntes¡s de 4-(1-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)morfol¡na
A una suspensión de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol (0,32 g, 0,64 mmol) en dimetilsulfóxido (4 mL) se agregó morfolina (0,067 g, 0,77 mmol), yoduro de cobre(I) (0,015 g, 0,076 mmol), carbonato de potasio (0,22 g, 1,54 mmol) y L-prolina (0,018 g, 0,15 mmol). La mezcla de reacción amarilla clara se calentó hasta 120 °C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con disolución de hidróxido de amonio 3 N (20 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (x 2), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna con 40 g de SiO2, elución con 1-5 % de metanol/diclorometano) proporcionó 0,076 g (26 %) del producto como un sólido blanquecino: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,13 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 6,78 - 6,67 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,95 - 3,85 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,18 - 3,12 (m, 4H) ppm; (M+1) = 461.
Ejemplo comparat¡vo 3- 10: Síntes¡s de 2-(1-(1-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)propan-2-am¡na
Ejemplo 3- 10- 1: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de 2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)propan-2-am¡na
Una suspensión agitada de cloruro de cesio(III) (5,27 g, 21,40 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se calentó hasta 60 °C. Después de 2 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se trató con 4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,25 g, 10,70 mmol). La mezcla se enfrió hasta -20 °C, mientras se agregó una disolución 1,5 M de complejo de metilitiobromuro de litio (21,4 mL, 32,10 mmol). Después de 1 h a -20 °C, la mezcla se inactivó con disolución de cloruro de amonio saturada y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla bifásica se filtró para retirar el material sólido no disuelto y las capas del filtrado se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se trató con la resina ácida Dowex 50-WX8-200 en metanol (1,1 eq./mL, 20 mL agregados). Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con metanol y posteriormente con amoníaco en metanol (3 M a 6 M). El filtrado se concentró para proporcionar un sólido ceroso (que contenía la diamina libre y la monoamina protegida con carbamato). Esta mezcla bruta se disolvió en metanol y se trató con cloruro de hidrógeno (2,0 M en éter dietílico). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 20 h, la mezcla se concentró. El residuo se suspendió en tolueno y se reconcentró para proporcionar 0,96 g (42 %) de diclorhidrato de 2-(piperidin-4-il)propan-2-amina como un sólido blanco.
Ejemplo 3- 10- 2: Preparac¡ón de 2-(1-(1-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)propan-2-am¡na
A una suspensión agitada de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol (0,15 g, 0,30 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mL) se agregó diclorhidrato de 2-(piperidin-4-il)propan-2-amina (0,19 g, 0,90 mmol), yoduro de cobre(I) (0,005 g, 0,030 mmol), carbonato de potasio (0,25 g, 1,80 mmol) y L-prolina (0,007 g, 0,057 mmol). La mezcla de reacción amarilla clara se calentó hasta 100 °C. Después de 24 h, se agregó una porción adicional de L-prolina (0,007 g, 0,057 mmol) y se continuó con el calentamiento. Después de 5 h adicionales, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con disolución de hidróxido de amonio y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada (x 2), salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación cromatográfica (Biotage, columna con 10 g de SiO2, elución con 10 % de metanol/diclorometano a amoníaco 3M en metanol/diclorometano) proporcionó un aceite. El aceite se disolvió en acetonitrilo acuoso y se liofilizó para proporcionar 0,070 g (45 %) del producto como un sólido tostado: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8,20 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 - 6,72 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,72 - 3,68 (m, 2H), 2,67 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,89 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 2H), 1,53 - 1,50 (m, 2H), 1,35 - 1,25 (m, 1H), 1,15 (s, 6H) ppm; (M+1) = 516.
Ejemplo comparativo 3- 11: Síntesis de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol Ejemplo 3- 11- 1: Preparación de 2-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tercbutilo
A una suspensión agitada de 5-yodo-1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[a(]¡m¡dazol (0,61 g, 1,22 mmol) en d¡met¡lsulfóx¡do (4 mL) se agregó 2,7-d¡azasp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,30 g, 1,34 mmol), yoduro de cobre(I) (0,028 g, 0,15 mmol), carbonato de potas¡o (0,41 g, 2,94 mmol) y L-prol¡na (0,034 g, 0,29 mmol). La mezcla de reacc¡ón amar¡lla clara se calentó hasta 120 °C. Después de 16 h, la mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente y se d¡luyó con d¡soluc¡ón de h¡dróx¡do de amon¡o 3 N (20 mL). La mezcla se extrajo con d¡clorometano y d¡o como resultado una emuls¡ón espesa. La emuls¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te para ret¡rar cualqu¡er mater¡al ¡nsoluble. La fase orgán¡ca se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca (Comb¡Flash, columna con 40 g de S¡O2, eluc¡ón con 1-5 % de metanol/d¡clorometano) proporc¡onó 0,53 g (72 %) de 2-(1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[a(]¡m¡dazol-5-¡l)-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo.
Ejemplo 3- 11- 2: Preparación de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 2-(1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[a(]¡m¡dazol-5-¡l)-2,7-d¡azasp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,53 g, 0,88 mmol) en d¡clorometano (10 mL) se agregó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (5,0 mL. 64,90 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se concentró y se res¡duo se d¡v¡d¡ó entre d¡soluc¡ón de h¡dróx¡do de amon¡o 3 M y d¡clorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron. La pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca (Comb¡-Flash, columna de oro con 40 g de S¡O2, eluc¡ón con 1-15 % de metanol/d¡clorometano) proporc¡onó 0,28 g (64 %) del producto como un sól¡do: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 - 6,79 (m, 2H), 6,78 - 6,65 (m, 3H), 6,47 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (s, 4H), 2,86 - 2,78 (m, 4H), 2,54 (b, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 4H) ppm; (M+1) = 500.
Ejemplo comparativo 3- 12: Síntesis de 1-(1-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-4-amina
Ejemplo 3- 12- 1: Preparación de (1-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
A una suspens¡ón de 5-yodo-1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[a(]¡m¡dazol (0,48 g, 0,96 mmol) en d¡met¡lsulfóx¡do (4 mL) se agregó p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de terc-but¡lo (0,22 g, 1,05 mmol), yoduro de cobre(I) (0,022 g, 0,11 mmol), carbonato de potas¡o (0,32 g, 2,32 mmol) y L-prol¡na (0,026 g, 0,23 mmol). La mezcla de reacc¡ón amar¡lla clara se calentó hasta 120 °C. Después de 16 h, se agregaron porc¡ones ad¡c¡onales de p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de terc-but¡lo (0,048 g, 0,47 mmol), yoduro de cobre(I) (0,018 g, 0,095 mmol) y L-prol¡na (0,022 g, 0,19 mmol). El calentamiento se cont¡nuó durante 4 h ad¡c¡onales. Después de un total de 20 h, la mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente y se d¡luyó con d¡soluc¡ón de h¡dróx¡do de amon¡o 3 N (25 mL). La mezcla se extrajo con d¡clorometano (x 3). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (x 2), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron. La pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca (Comb¡Flash, columna con 40 g de S¡O2, eluc¡ón con 1-10 % de metanol/d¡clorometano) proporc¡onó 0,33 g (60 %) de (1-(1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[a(]¡m¡dazo1-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo como un sól¡do ¡mpuro.
Ejemplo 3- 12- 2: Preparación de 1-(1-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-4-amina
A una d¡soluc¡ón ag¡tada de (1-(1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[a(]¡m¡dazo1-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo (0,33 g, 0,58 mmol) en d¡clorometano (10 mL) se agregó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (5,0 mL.
64,90 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente. Después de 2 h, la mezcla se concentró y se res¡duo se d¡v¡d¡ó entre d¡soluc¡ón de h¡dróx¡do de amon¡o 3 M y d¡clorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron. La pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca (Comb¡-Flash, columna de oro con 40 g de S¡O2, eluc¡ón con 1-15 % de metanol/d¡clorometano) proporc¡onó 0,19 g (62 %) del producto como un sól¡do: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 6,78 - 6,67 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 2,85 - 2,72 (m, 3H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,80 (b, 2H), 1,62 - 1,50 (m, 2H) ppm; (M+1) = 474.
Ejemplo comparativo 3- 13: Síntesis de 1-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
A una suspensión agitada de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol (0,25 g, 0,50 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mL) se agregó 1-metilpiperazina (0,28 g, 1,50 mmol), yoduro de cobre(I) (0,029 g, 0,15 mmol), carbonato de sodio (0,32 g, 2,60 mmol) y L-prolina (0,035 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C en un reactor de microondas. Después de 1 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó a través de prep-HPLC para proporcionar 0,045 g (19 %) del producto como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7. 18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73-6,72 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,24 -3,18 (m, 4H), 2,67 - 2,62 (m, 4H), 2,39 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474.
Ejemplo comparativo 3- 14: Síntesis de 1-(2-Amino-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-metilpiperazin-2-ona
Ejemplo 3- 14- 1: Preparación de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
A una suspensión agitada de 4-yodo-W1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)benceno-1,2-diamina (3,82 g, 7,77 mmol) en diclorometano (40 mL) y metanol (20 mL) se agregó disolución de bromuro de cianógeno (5,0 M en acetonitrilo, 7,8 mL, 38,87 mmol). La mezcla de reacción marrón resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se trató con disolución de hidróxido de sodio 1N (50 mL) y se dejó en agitación. Después de 30 min, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 5,26 g de un semisólido marrón. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna con 80 g de SiO2, elución con 5-10 % de metanol/diclorometano) proporcionó 2,78 g (69 %) de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 14- 2: Preparación de 1-(2-Amino-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[D]imidazol-5-il)-4-metilpiperazin-2-ona
A una suspensión agitada de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol-2-amina (0.25 g, 0.48 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) se agregó 4-metilpiperazin-2-ona (0,11 g, 0,96 mmol), Cul (0,036 mg, 0,19 mmol), trans-W,W'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,044 g, 0,38 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0,32 g, 1,52 mmol). La mezcla se calentó hasta 145 °C en un reactor de microondas. Después de 3 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con 2-5 % de metanol/diclorometano) y posteriormente prep-HPLC para proporcionar 0,030 g (12 %) del producto como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,17 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 - 6,74 (m, 2H), 6,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,89 (s a, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,82 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H) ppm; (M+1) = 503.
Ejemplo 3- 15: Síntesis de 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-bjpiridin-2-amina
Ejemplo 3- 15- 1: Preparación de 5-bromo-W-(3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina
A una disolución agitada de 3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)fenil)metanamina (2,00 g, 7,32 mmol) y 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (1,66 g, 6,97 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agregó W,W-diisopropiletilamina (1,13 g, 8,71 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación. Después de 64 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3,34 g (>100 %) de 5-bromo-W-(3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina como un sólido amarillo-marrón.
Ejemplo 3- 15- 2: Preparación de 5-bromo-N2-(3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)bencil)piridina-2,3-diamina
A una disolución agitada de 5-bromo-W-(3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina en tetrahidrofurano (40 mL), etanol (40 mL) y agua (40 mL) se agregó hidrosulfito de sodio (6,09 g, 34,99 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación. Después de 4 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla amarilla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron para proporcionar 3,10 g de un sólido amarillo-marrón. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 40 g de SiO2, 1-2,5 % en metanol/diclorometano) proporcionó 1,28 g (51 %) de 5-bromo-N2-(3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)bencil)piridina-2,3-diamina como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 15- 3: Preparación de 6-bromo-3-(3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
A una disolución agitada de 5-bromo-N2-(3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)bencil)piridina-2,3-diamina (0,850 g, 1,91 mmol) en diclorometano (30 mL) y metanol (30 mL) se agregó bromuro de cianógeno (5,0 M en acetontitrilo, 573 gL, 2,87 mmol). La disolución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 24 h, se agregó una segunda alícuota de disolución de bromuro de cianógeno (600 gL) y se continuó con la agitación. Después de 48 h, se agregó una tercera alícuota de disolución de bromuro de cianógeno (600 gL) y se continuó con la agitación. Después de un total de 72 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano. La disolución se lavó con disolución de hidróxido de sodio 1N, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 1,17 g de un sólido marrón. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 40 g de SiÜ2, amoníaco 2M al 1-10 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,28 g (32 %) de 6-bromo-3-(3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 15- 4: Preparación de 3-(3-Metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)benc¡l)-6-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
A una disolución agitada de 6-bromo-3-(3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina (0,25 g, 0,53 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (4 mL) se agregó 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,14 g, 0,66 mmol), fosfato de potasio tribásico (0,39 g, 1,84 mmol), triciclohexilfosfina (0,015 g, 0,052 mmol), acetato de paladio(II) (0,005 g, 0,026 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 125 °C en un reactor de microondas. Después de 15 min, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,36 g de un sólido marrón verdoso. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 12 g de SiÜ2, amoníaco 2M al 1-10 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,10 g (41 %) del producto como un sólido verde claro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,12 - 8,08 (m, 2H), 7,83 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 5H), 6,72 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) ppm, (M+1) = 471.
Ejemplo comparativo 3- 16: Síntesis de óxido de (5-(2-am¡no-3-(3-metox¡-4-((4-metox¡bencil)ox¡)benc¡l)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfina
Ejemplo 3- 16- 1: Preparación de 5-yodo-W-(3-metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)benc¡l)-3-nitrop¡r¡d¡n-2-am¡na
A una disolución agitada de 3-metoxi-4-(4-metoxibenciloxi)fenil)metanamina (3,80 g, 13,92 mmol) y 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (3,77 g, 13,25 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agregó carbonato de potasio (2,29 g, 16,57 mmol). La mezcla amarilla brillante resultante se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación. Después de 16 h, la mezcla de reacción marrón se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con cloroformo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 6,88 g (>100 %) de 5-yodo-W-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina como un sólido amarillo-marrón.
Ejemplo 3- 16- 2: Preparación de 5-yodo-W2-(3-metox¡-4-((4-metoxibenc¡l)ox¡)benc¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na
A una suspensión agitada de 5-yodo-W-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina (6,72 g, 13,25 mmol) en tetrahidrofurano (75 mL), metanol (25 mL) y agua (25 ml) se agregó cloruro de amonio (5,68 g, 106,0 mmol) y sulfato de hierro(II) heptahidrato (11,05 g, 39,76 mmol). La mezcla amarilla se trató con zinc (2,60 g, 39,76 mmol) y la mezcla oscura resultante se calentó hasta reflujo. Después de 3 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite con la ayuda de metanol. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en cloroformo. La disolución se lavó con agua, se filtró a través de Celite, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 6,67 g (>100 %) de 5-yodo-W2-(3-metox¡-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)piridina-2,3-diamina como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 16- 3: Preparación de 6-yodo-3-(3-metox¡-4-((4-metoxibenc¡l)ox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-am¡na
A una suspensión agitada de 5-yodo-W2-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)piridina-2,3-diamina (6,33 g, 13,25 mmol) en diclorometano (100 mL) y metanol (50 mL) se agregó disolución de bromuro de cianógeno (5,0 M en acetonitrilo, 13,3 mL, 66,27 mmol). La mezcla de reacción marrón oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 68 h, la mezcla de reacción ahora negra se trató con disolución de hidróxido de sodio 1N (75 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30, min, la mezcla se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 6,43 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna con 120 g de SiO2, elución con amoníaco 2M al 1 -5 % en metanol/diclorometano) proporcionó 2,40 g de un aceite negro. Una segunda purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna con 80 g de SiO2, con elución con amoníaco 2M al 1-5 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,98 g (14 %) de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina como un sólido gris.
Ejemplo 3- 16- 4: Preparación de 6-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(3-metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)oxi)benc¡l)-3H-imidazo[4,5-H]piridin-2-amina
A una suspensión agitada de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina (0,34 g, 0,66 mol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (4 mL) se agregó ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico (0,12 g, 0,76 mmol), fosfato de potasio tribásico (0,49 g, 2,33 mmol), triciclohexilfosfina (0,037 g, 0,13 mmol) y acetato de paladio(II) (0,015 g, 0,066 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 125 °C en un reactor de microondas. Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con cloroformo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,44 g de un sólido marrón. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 24 g de SiO2, elución con 5-10 % de metanol/diclorometano) proporcionó 0,20 g (60 %) de 6-(6-cloropiridin-3-il)-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 16- 5: Preparación de óxido de (5-(2-amino-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfina
A una suspensión agitada de 6-(6-cloropiridin-3-il)-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina (0,17 g, 0,34 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) se agregó óxido de dimetilfosfina (0,053 g, 0,69 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,079 g, 0,14 mmol), acetato de paladio(II) (0,015 g, 0,069 mmol) y carbonato de cesio (0,22 g, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C en un reactor de microondas. Después de 1 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,27 g de un sólido amarillo. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna con 12 g de SiO2, elución con amoníaco 2M al 5-10 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,078 g (42 %) del producto como un sólido tostado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,32 - 8,21 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,98 - 6,87 (m, 3H), 6,72 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,69 (d, J = 13,5 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 544.
Ejemplo comparativo 3- 17: Síntesis de 3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Ejemplo 3- 17- 1: Preparación de 5-yodo-W-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina
A una disolución agitada de (3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)metanamina (9,11 g, 33,21 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se agregó 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (9,90 g, 34,81 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (6,44 g, 49,81 mmol). La disolución amarilla se calentó hasta reflujo y se agitó. Después de 3 h, la mezcla roja-marrón se enfrió hasta 0 °C, lo que resultó en la formación de un precipitado. El precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con acetonitrilo (50 mL) y agua (200 mL). Los sólidos húmedos se disolvieron en diclorometano y se separó una pequeña cantidad de agua y se retiró. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 14,67 g (85 %) de 5-yodo-W-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina como un sólido amarillo-marrón.
Ejemplo 3- 17- 2: Preparación de 5-yodo-W2-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)piridina-2,3-diamina
A una suspensión agitada de 5-yodo-W-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina (14,67 g, 28,09 mmol) en ácido acético (130 mL) se agregó hierro en polvo (10,98 g, 196,6 mmol). La mezcla amarilla brillante se calentó hasta ~85 °C. Después de 15 min de calentamiento, la mezcla de reacción se volvió una suspensión grismarrón y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y la mezcla espesa se filtró a través de Celite con la ayuda de acetato de etilo adicional (100 mL). El filtrado se lavó con agua (2 x 150 mL) y disolución de hidróxido disolución de amonio 5N (4 x 125 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 11,67 g (84 %) de 5-yodo-^2-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)piridina-2,3-diamina como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 17- 3: Preparación de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-bjpiridina
A una suspensión agitada de 5-yodo-W2-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)piridina-2,3-diamina (11,67 g, 23,70 mmol) en etanol (175 mL) se agregó ortoformiato de trietilo (8,90 g, 60,05 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,23 g, 1,19 mmol). A medida que la mezcla se calentó hasta reflujo, los sólidos se disolvieron para proporcionar una disolución marrón. Después de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, lo que resultó en la formación de un precipitado. Los sólidos se aislaron mediante filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de etanol frío y se secaron para proporcionar 10,34 g (87 %) de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3- 17- 4: Preparación de 3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una suspensión agitada de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina (1,40 g, 2,79 mmol) en dimetilsulfóxido (15 mL) se agregó 1-metilpiperazina (0,44 g, 4,40 mmol), yoduro de cobre(I) (0,16 g, 0,84 mmol), L-prolina (0,19 g, 1,67 mmol) y carbonato de potasio (0,96 g, 6,97 mmol). La mezcla se desgasificó al vacío/se volvió a llenar con N2 (x 3) y después se calentó hasta 120 °C. A medida que la mezcla se calentó, se volvió de color azul oscuro/negro. Después de 19 h, la mezcla marrón se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con disolución de hidróxido de amonio 5N (100 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,78 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 40 g de SiO2, elución con amoníaco 2M al 1-10 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,60 g (45 %) del producto como un sólido tostado: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 6,91 -6,84 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,25 - 3,18 (m, 4H), 2,68 - 2,61 (m, 4H), 2,38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 475.
Ejemplo comparativo 3- 18: Síntesis de compuestos adicionales a partir de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-fo]piridina
Los siguientes compuestos 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 17 - 4 mediante el empleo de la pareja de acoplamiento de amina apropiada:
Ejemplo 3- 18- 1: 2-(1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 -7,56 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 2,65 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,83 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 2H), 1,52 - 1,48 (m, 2H), 1,26 - 1,24 (m, 1H), 1,06 (s, 6H) ppm; (M+1) 517.
Ejemplo comparativo 3- 18- 2: 4-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina
1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 2H), 6,92 -6.71 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,95 - 3,88 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,21 - 3,13 (m, 4H) ppm; (M+1) 462.
Ejemplo comparativo 3- 18- 3: 6-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,43 (s, 1H), 8,24 - 8,18 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 - 6,78 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,13 - 3,05 (m, 4H), 2,75 - 2,67 (m, 4H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,37 - 0,30 (m, 2H) ppm; (M+1)501
Ejemplo comparativo 3- 18- 4: 4-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonana
1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,18 (d, J = 2,6, 1H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,54 - 3,46 (m, 2H), 3,24 - 2,99 (m, 7H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 2H) ppm; (M+1) 501.
Ejemplo comparativo 3- 18- 5: 3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-fo]piridina
La síntesis es un proceso de dos etapas que incluye el acoplamiento con la posterior desprotección del carbamato como se describe para el Ejemplo 3- 11.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,21 - 8,16 (m, 1H), 7,93 - 7,88 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,14 -7,09 (m, 1H), 6,91 - 6,71 (m, 4H), 5,32 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,72 - 3,67 (m, 4H), 3,10 (b, 1H) 2,90 (s, 4H), 1,90 - 1,84 (m, 4H) ppm; (M+1) 501.
Ejemplo comparativo 3- 18- 6: 1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-amina
La síntesis es un proceso de dos etapas que incluye el acoplamiento con la posterior desprotección del carbamato como se describe para el Ejemplo 3- 12.1
1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 6,93 -6.71 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 3H), 2,42 (b, 2H), 2,01 - 1,94 (m, 2H), 1,66 - 1,51 (m, 2H) ppm; (M+1) 475.
Ejemplo comparativo 3- 18- 7: Ácido (S)-1-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-Jb]piridin-6-i l)pirrolid ina-2-carboxíl ico
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,31 - 8,19 (m, 1H), 8,17 - 8,13 (m, 1H), 7,87 (s a, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 2,37-2,08 (m, 4H) ppm; (m 1) 490.
Ejemplo 3- 19: Síntesis de 3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Ejemplo 3- 19- 1: Preparación de 4-(4-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-bjpiridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión agitada de 6-yodo-3-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿>]p¡r¡d¡na (0,20 g, 0,40 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (8 mL) y agua (2 mL) se agregó 4-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1 H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,15 g, 0,40 mmol), carbonato de potas¡o (0,22 g, 1,59 mmol) y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡no)palad¡o(0) (0,021 g, 0,018 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente y se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có a través de cromatografía en gel de síl¡ce (eluc¡ón con 5 % de metanol/d¡clorometano) para proporc¡onar 0,15 g (60%) de 4-(4-(3-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿>]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na-1 -carbox¡lato de terc-but¡lo como un sól¡do amar¡llo.
Ejemplo 3- 19- 2: Preparación de 3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-fo]piridina
A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 4-(4-(3-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿>]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1 H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,15 g, 0,24 mmol) en d¡clorometano (10 mL) se agregó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,5 mL). La mezcla resultante se ag ¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡luyó con agua d¡soluc¡ón de carbonato de potas¡o 1M (20 mL) y se extrajo con d¡clorometano (3 x 10 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante Prep-HPLC para proporc¡onar 0,065 g (52 %) del producto como un sól¡do blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,59 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 2,84 - 2,80 (m, 2H), 2,24 - 2,22 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 2H) ppm; (M+1) = 526.
Ejemplo 3- 20: Síntesis de 3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-fo]piridina
Ejemplo 3- 20- 1: Preparación de 3-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencilcarbamato de terc-butilo
A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 4-h¡drox¡-3-metox¡benc¡lcarbamato de terc-but¡lo (21,02 g, 82,99 mmol) en aceton¡tr¡lo (250 mL) se agregó carbonato de potas¡o (30,61 g, 221,5 mmol) y clorhidrato de 5-(cloromet¡l)-2-met¡lp¡r¡d¡na (16,25 g, 91,29 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo. Después de 63 h, la suspens¡ón marrón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua (1000 mL). La mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 x 250 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar 31,59 g (>100 %) de 3-metox¡-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡lcarbamato de terc-but¡lo como un ace¡te marrón.
Ejemplo 3- 20- 2: Preparación de (3-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)fenil)metanamina
A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 3-metox¡-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡lcarbamato de terc-but¡lo (29,74 g, 82,97 mmol) en d¡clorometano (100 mL) se agregó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (50 mL, 649,0 mmol). La d¡soluc¡ón marrón resultante se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente. Después de 2 h, la mezcla de reacc¡ón se concentró hasta secarse y el res¡duo se d¡solv¡ó en agua (250 mL). La d¡soluc¡ón ác¡da se extrajo con éter d¡etíl¡co (2 x 125 mL; las fases orgán¡cas se descartaron). La fase acuosa después se conv¡rt¡ó en bás¡ca con h¡dróx¡do de amon¡o concentrado. La fase acuosa bás¡ca después se extrajo con d¡clorometano (3 x 100 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar 19,22 g (90 %) de (3-metox¡-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)fen¡l)metanam¡na como sól¡do marrón.
Ejemplo 3- 20- 3: Preparación de 5-yodo-W-(3-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina
A una d¡soluc¡ón ag¡tada de (3-metox¡-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)fen¡l)metanam¡na (7,30 g, 28,26 mmol) en aceton¡tr¡lo (200 mL) se agregó 2-cloro-5-yodo-3-n¡trop¡r¡d¡na (8,44 g, 29,67 mmol) y W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (5,48 g, 42,39 mmol). La mezcla marrón se calentó hasta reflujo. Después de 5 h, la mezcla marrón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua (600 mL). El prec¡p¡tado resultante se a¡sló med¡ante f¡ltrac¡ón y se lavó con agua (200 mL). Los sólidos húmedos se disolvieron en acetato de etilo (300 mL) y esta disolución se lavó con agua (100 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 13,57 g (95 %) de 5-yodo-W-(3-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina como un sólido amarillo brillante.
Ejemplo 3- 20- 4: Preparación de 5-yodo-W2-(3-metox¡-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na
A una suspensión agitada de 5-yodo-W-(3-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-3-nitropiridin-2-amina (13,57 g, 26,80 mmol) en ácido acético (100 mL) se agregó hierro en polvo (8,10 g, 145,0 mmol). La suspensión amarilla brillante se calentó gradualmente hasta 90 °C. Después de 30 min de calentamiento, la mezcla de reacción marrón oscura se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (400 mL). La mezcla se filtró a través de Celite con la ayuda de acetato de etilo adicional (100 mL). El filtrado se lavó después con agua (2 x 150 mL) y disolución de hidróxido de sodio 1N (2 x 200 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 6,97 g (55 %) de 5-yodo-W2-(3-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)piridina-2,3-diamina como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 20- 5: Preparac¡ón de 6-yodo-3-(3-metox¡-4-((6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na
A una suspensión agitada de 5-yodo-W2-(3-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)piridina-2,3-diamina (6,98 g, 14,65 mmol) en etanol (100 mL) se agregó ortoformiato de trietilo (3,56 g, 24,02 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,050 g, 0,26 mmol). A medida que la mezcla resultante se calentó hasta reflujo, los sólidos se disolvieron gradualmente para proporcionar una disolución marrón. Después de 90 min, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y la mezcla se concentró para proporcionar 7,91 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 220 g de SiO2, elución con 1-5 % de metanol/diclorometano) proporcionó 5,22 g (73 %) de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina como un sólido tostado.
Una porción de este material se usó para preparar el Ejemplo 3- 20 al usar el procedimiento señalado para la síntesis del Ejemplo 3- 19: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,86 - 6,83 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,31 - 4,26 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29 - 3,26 (m, 2H), 2,82 - 2,77
(m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 - 2,22 (m, 2H), 2,01 - 1,92 (m, 2H) ppm; (M+1) = 510.
Ejemplo 3- 21: Síntes¡s de 3-(3-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-ó]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol
Ejemplo 3- 21- 1: Preparac¡ón de 3-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-ó]p¡r¡d¡na-6-carbon¡tr¡lo
A una disolución agitada de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina (1,00 g, 1,99 mmol) en W,W-dimetilformamide (15 mL) se agregó cianuro de cobre(I) (0,53 g, 6,00 mmol). La mezcla se calentó hasta 150 °C. Después de 5 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con 2 % de metanol/diclorometano) para proporcionar 0,53 g (66 %) de 3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina-6-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 21- 2: Preparac¡ón de W-h¡drox¡-3-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-ó]p¡r¡d¡na-6-carbox¡m¡dam¡da
A una disolución agitada de 3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina-6-carbonitrilo (0,53 g, 1,32 mmol) en etanol se agregó disolución de hidroxilamina (50 % de peso en agua, 0,1 mL). La mezcla se calentó hasta 100 °C. Después de 1 h, la mezcla se concentró para proporcionar 0,66 g (>100 %) de W-hidroxi-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina-6-carboximidamida como un sólido blanco.
Ejemplo 3- 21- 3: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-fo]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una disolución agitada de W-hidroxi-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina-6-carboximidamida (0,38 g, 0,75 mmol) en W,A/-dimetilformamida (10 mL) se agregó ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (0,21 g, 0,92 mmol), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,35 g, 0,92 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,19 g, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (20 mL) y se calentó hasta 85 °C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con 2 % de metanol/diclorometano) para proporcionar 0,14 g (25 %) de 4-(3-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 21- 4: Preparación de 3-(3-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-ó]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol
A una disolución agitada de 4-(3-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,14 g, 0,22 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó ácido trifluoroacético (0,20 g, 1,79 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se diluyó con disolución de carbonato de sodio saturada fría. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC para proporcionar 0,067 g (57 %) del producto como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 59,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 3,02 - 3,00 (m, 2H), 2,65 - 2,61 (m, 2H), 2,02 - 2,00 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 2H) ppm; (M+1) = 528.
Ejemplo 3- 22: Síntes¡s de 3-(1-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol
Se preparó 3-(1 -(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[adimidazol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol a partir de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[a(|imidazol al usar el procedimiento señalado para el Ejemplo 3- 21: 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 58,55 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,22 - 3,17 (m, 1H), 3,02 - 3,00 (m, 2H), 2,65 - 2,61 (m, 2H), 2,01 - 1,99 (m, 2H), 1,73 - 1,68 (m, 2H) ppm; (M+1) = 527.
Ejemplo 3- 23: Síntes¡s de 2-(3-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-ó]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1,3,4-oxad¡azol
Se preparó 2-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol a partir de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina según el procedimiento señalado para la síntesis del Ejemplo 3- 7: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 59,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,67 - 8,62 (m, 2H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,51 - 3,46 (m, 3H), 3,21 - 3,16 (m, 2H), 2,44 - 2,41 (m, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 2H) ppm; (M+1) = 528.
Ejemplo 3- 24: Síntes¡s de 2-(1-(3-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-ó]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1 H -1 ,2,3-tr¡azol-4-¡l)propan-2-am¡na
Se preparó 2-(1 -(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina a partir de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y 2-metilbut-3-in-2-amina según el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 3- 6: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,5, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,98 (s a, 2H), 1,46 (s, 6H) ppm; (M+1) = 501.
Ejemplo 3- 25: Síntes¡s de 3-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-6-(4-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na
Se preparó 3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina a partir de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina según el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 3- 6: 1H RMN (400 MHz, DMSo-ds) 58,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,22 - 3,16 (m, 1H), 2,98 - 2,79 (m, 2H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,71 - 1,43 (m, 3H) ppm; (M+1) = 527.
Ejemplo comparat¡vo 3- 26: Síntes¡s de 1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-am¡na
Se preparó 1 -(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzo[adimidazol-2-amina a partir de 5-yodo-1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[a(]¡m¡dazol-2-am¡na y 1-metilpiperazina según el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 3-13: 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 -6,75 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,22 - 3,17 (m, 4H), 2,65 - 2,59 (m, 4H), 2,37 (s, 3H) ppm; (M+1) = 489.
Ejemplo comparat¡vo 3- 27: Síntes¡s de 1-(2-fluoro-5-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol
Ejemplo 3- 27- 1: Preparación de 5-((4-bromo-5-fluoro-2-metox¡fenox¡)metil)-2-metox¡p¡r¡d¡na
A una disolución agitada de 4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenol (2,82 g, 12,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se agregó clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (2,50 g, 12,86 mmol) y carbonato de potasio (5,08 g, 36,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C. Después de 2 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica (elución con 0-33 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2,76 g (66 %) de 5-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenoxi)metil)-2-metoxipiridina como un aceite.
Ejemplo 3- 27- 2: Preparac¡ón de 2-fluoro-5-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benzon¡tr¡lo
A una disolución agitada 5-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenoxi)metil)-2-metoxipiridina (4,57 g, 13,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se agregó cianuro de cobre(I) (3,59 g, 40,07 mmol). La mezcla se calentó hasta 150 °C. Después de 16 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna con 80 g de SiO2, elución con 1-5 % de metanol/diclorometano) proporcionó 3,25 g (84 %) de 2-fluoro-5-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)benzonitrilo como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3- 27- 3: Preparac¡ón de (2-fluoro-5-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)fen¡l)metanam¡na
A una disolución agitada a 0 °C de 2-fluoro-5-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)benzonitrilo (3,25 g, 11,27 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó (en tres porciones) hidruro de litio-aluminio (0,86 g, 22,55 mmol). Se notó una leve evolución de gas después de cada adición y el color de la mezcla de reacción se volvió verde aceituna. Después de 1,5 h, la mezcla se inactivó mediante la adición lenta de agua (1,0 mL), disolución de hidróxido de sodio al 15 % (1,0 mL) y agua (3,0 mL). La suspensión blanquecina resultante se dejó en agitación a 0 °C. Después de 15 min, la mezcla se filtró a través de Celite con la ayuda de acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar 1,91 g (58 %) de (2-fluoro-5-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)metanamina como un aceite bruto.
Ejemplo 3- 27- 4: Preparac¡ón de W-(2-fluoro-5-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-4-yodo-2-n¡troan¡l¡na
A una disolución agitada de (2-fluoro-5-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)metanamina (0,89 g, 3,04 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se agregó 1-fluoro-4-yodo-2-nitrobenceno (0,89 g, 3,35 mmol) y N,N-diisopropiletilamina. La disolución amarilla resultante se calentó hasta reflujo. Después de 16 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna con 40 g de SiO2, elución con 0-33 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 0,38 g (23 %) de N-(2-fluoro-5-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-4-yodo-2-nitroanilina como un sólido.
Ejemplo 3- 27- 5: Preparac¡ón de W1-(2-fluoro-5-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-4-yodobenceno-1,2-d¡am¡na
A una disolución agitada de N-(2-fluoro-5-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-4-yodo-2-nitroanilina (0,38 g, 0,70 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), metanol (5 mL) y agua (1 mL) se agregó cloruro de amonio (0,30 g, 5,64 mmol) y sulfato de hierro (II) (0,69 g, 2,47 mmol). La suspensión de color anaranjado brillante se trató con zinc (0,16 g, 2,47 mmol). La mezcla se calentó gradualmente hasta reflujo. Después de 3,5 h, el color de la mezcla de reacción había pasado de anaranjado a verde aceituna. En este punto, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con cloroformo (250 mL). El filtrado se lavó con disolución de hidróxido de amonio 5N (75 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 0,36 g (100 %) de N1-(2-fluoro-5-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-4-yodobenceno-1,2-diamina como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 27- 6: Preparac¡ón de 1-(2-fluoro-5-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-5-yodo-1H-benzo[d]¡m¡dazol
A una disolución agitada de N1-(2-fluoro-5-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-4-yodobenceno-1,2-diamina (0,36 g, 0,70 mmol) en etanol (10 mL) se agregó ortoformiato de trietilo (0,31 g, 2,11 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,007 g, 0,035 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Después de 30 min, la disolución marrón se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se dividió entre agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna con 12 g de SiO2, elución con 1-5 % de metanol/diclorometano) proporcionó 0,25 g (68 %) de 1-(2-fluoro-5-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-yodo-1 H-benzo[a(]¡m¡dazol como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 27- 7: Preparac¡ón de 1-(2-fluoro-5-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol
A una suspensión agitada de 1-(2-fluoro-5-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-yodo-1 H-benzo[c/]imidazol (0,20 g, 0,39 mmol) en dimetilsulfóxido (4 mL) se agregó 1-metilpiperazina (0,039 g, 0,39 mmol), yoduro de cobre(I) (0,009 g, 0,046 mmol), carbonato de potasio (0,19 g, 1,35 mmol) y L-prolina (0,010 g, 0,092 mmol). La mezcla de reacción amarilla clara se calentó hasta 120 °C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con disolución de hidróxido de amonio 3 N (20 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 15 mL), salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna con 40 g de SiO2, elución con 1-5 % de metanol/diclorometano) proporcionó 0,062 g de material impuro. La posterior repurificación a través de Prep-HPLC proporcionó 0,030 g (16 %) del producto como un sólido: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 6,78 - 6,69 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,25 - 3,18 (m, 4H), 2,71 - 2,59 (m, 4H), 2,39 (s, 3H) ppm; (M+1) = 492.
Ejemplo comparativo 3- 28: Síntesis de 3-(3-Etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Ejemplo 3- 28- 1: Preparación de 3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)benzaldehído
A una disolución agitada de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (2,75 g, 16,55 mmol) en acetonitrilo (75 mL) se agregó clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (3,37 g, 17,38 mmol) y carbonato de potasio (9,15 g, 66,20 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 3 h, la mezcla amarilla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (400 mL), lo que resultó en la formación de un precipitado. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua (50 mL). El filtrado se extrajo con cloroformo (2 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron con los sólidos aislados anteriormente. La disolución resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 3,40 g (72 %) de 3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)benzaldehído como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 28- 2: Preparación de oxima de 3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)benzaldehído
A una disolución agitada de 3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)benzaldehído (3,40 g, 11,83 mmol) en metanol (50 mL), piridina (1,5 mL) y agua (5 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (1,23 g, 17,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Después de 2 h, la disolución incolora se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en agua (50 mL) y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y después se disolvieron en acetato de etilo (150 mL). La disolución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 3,05 g (85 %) de oxima de 3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)benzaldehído como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3- 28- 3: Preparación de (3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)metanamina
A una disolución agitada de oxima de 3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)benzaldehído (3,05 g, 10,09 mmol) en ácido acético (25 mL) se agregó zinc (3,30 g, 50,44 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 65 °C. Después de 2 h, la suspensión gris se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (150 mL). La mezcla se filtró a través de Celite con la ayuda de acetato de etilo adicional (50 mL). El filtrado se diluyó con agua (50 mL) y se volvió básico mediante la adición de disolución de hidróxido de amonio concentrada (~ 30 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2,75 g (95 %) de (3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)metanamina como un aceite amarillo.
Ejemplo 3- 28- 4: Preparación de W-(3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-yodo-3-nitropiridin-2-amina
A una disolución agitada de (3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)metanamina (2,75 g, 9,54 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agregó 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (2,85 g, 10,01 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,85 g, 14,31 mmol). La mezcla amarilla resultante se calentó hasta reflujo. Después de 3 h, la disolución roja-marrón se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, lo que resultó en la formación de un precipitado. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua (200 mL). Los sólidos húmedos se disolvieron en diclorometano (100 mL) y se separó una pequeña cantidad de agua y se retiró. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 4,34 g (85 %) de W-(3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-yodo-3-nitropiridin-2-amina como un sólido anaranjado.
Ejemplo 3- 28- 5: Preparación de W2-(3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-yodopiridina-2,3-diamina
A una suspensión agitada de W-(3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-yodo-3-nitropiridin-2-amina (4,34 g, 8,09 mmol) en ácido acético (25 mL) se agregó hierro en polvo (2,26 g, 40,46 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C. Después de 15 min, la mezcla de reacción se volvió una suspensión gris-marrón. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La mezcla se filtró a través de Celite con la ayuda de acetato de etilo adicional (50 mL). El filtrado se lavó con agua (2 x 50 mL) y después con disolución de hidróxido de sodio 1N (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 3,99 g (97 %) de W2-(3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-yodopiridina-2,3-diamina como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 28- 6: Preparación de 3-(3-etox¡-4-((6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)metox¡)benc¡l)-6-yodo-3H-¡m¡dazo[4,5-ójpiridina
A una suspensión agitada de W®-(3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-yodopiridina-2,3-diamina (3,99 g, 7,88 mmol) en etanol (50 mL) se agregó ortoformiato de trietilo (2,67 g, 18,02 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,075 g, 0,39 mmol). A medida que la mezcla se calentó hasta reflujo, se obtuvo una disolución marrón. Después de 30 min, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, lo que resultó en la formación de un precipitado. Los sólidos se aislaron mediante filtración, se lavaron con etanol y se secaron para proporcionar 2,50 g (61 %) de 3-(3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-yodo-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 28- 7: Preparación de 3-(3-Etox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-6-(4-met¡lp¡perazin-1-¡l)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una suspensión agitada de 3-(3-etoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-yodo-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina (0,37 g, 0,71 mmol) en dimetilsulfóxido se agregó 1-metilpiperazina (0,086 g, 0,85 mmol), yoduro de cobre(I) (0,033 g, 0,18 mmol), L-prolina (0,041 g, 0,35 mmol) y carbonato de potasio (0,24 g, 1,77 mmol). La mezcla se desgasificó al vacío/se volvió a llenar con N2 (x 3) y después se calentó hasta 120 °C. Después de 16 h, la mezcla marrón oscura se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con disolución de hidróxido de amonio 5N (50 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,36 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (Combi-Flash, columna de oro con 12 g de SiO2, elución con amoníaco 2M al 5-10 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,14 g (41 %) del producto como un sólido de color anaranjado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,43 (s, 1H), 8,22 - 8,19 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86 - 6,76 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,97 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,17 - 3,08 (m, 4H), 2,53 - 2,45 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H); (M+1) = 489.
Ejemplo comparativo 3- 29: Síntesis de 1-(1-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-metilpiperazin-2-ona
Se preparó 1-(1-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[ó|imidazol-5-il)-4-metilpiperazin-2-ona a partir de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)- 1 H-benzo[ó|imidazol (Etapa 5, Ejemplo 6) y 4-metilpiperazin-2-ona al usar el procedimiento señalado para el Ejemplo 3- 14: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 - 7,68 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,90 - 6,89 (m, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,86 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H) ppm; (M+1) = 488.
Ejemplo 3- 30: Síntesis de 3-(3-Metox¡-4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-6-(5-met¡l-1-azab¡c¡clo[3.2.1joct-6-en-7-il)-3H-¡m¡dazo[4,5-ójp¡rid¡na
Ejemplo 3- 30- 1: Preparación de 3-etinil-3-metilpiperidina-01-carboxilato de terc-butilo
A una disolución agitada de 3-formil-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,10 g, 9,25 mmol) en metanol (40 mL) se agregó carbonato de potasio (2,76 g, 20,00 mmol). La mezcla se trató con 1-diazo-2-oxopropilfosfonato de dimetilo (2,11 g, 11,00 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con 6 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 1,50 g (73 %) de 3-etinil-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo 3- 30- 2: Preparación de clorhidrato de 3-etinil-3-metilpiperidina
A una disolución agitada de 3-etinil-3-metilpiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 2,24 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó un diclorometano de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (3,0M, 5,0 mL, 15,00 mmol). La disolución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se concentró para proporcionar 0,34 g (95 %) de clorhidrato de 3-etinil-3-metilpiperidina (340 mg, 95 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 3- 30- 3: Preparación de 3-(3-Metoxi-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-6-(5-met¡l-1-azab¡ciclo[3.2.1joct-6-en-7-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-ójp¡r¡d¡na
A una suspensión agitada de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina (Etapa 3, Ejemplo 19, 0,20 g, 0,40 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 mL) se agregó clorhidrato de 3-etinil-3-metilpiperidina (0,13 g, 1,00 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,055 g, 0,078 mmol), yoduro de cobre(I) (0,030 g, 0,16 mmol) y piperidina (0,17 g, 2,00 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C en un reactor de microondas. Después de 30 min, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante Prep-HPLC para proporcionar 0,020 g (10 %) del producto como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 58,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,76 (m, 4H), 6,02 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,91 - 1,85 (m, 1H), 1,60 - 1,46 (m, 3H), 1,16 (s, 3H) ppm; (M+1) = 498.
Ejemplo 3- 31: Síntesis de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(5-metil-1-azabiciclo[3.2.1]oct-6-en-7-il)-7H-benzo[d]im¡dazol
Se preparó 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(5-metil-1-azabiciclo[3.2.1]oct-6-en-7-il)-1 H-benzo[d]imidazol a partir de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol y clorhidrato de 3-etinil-3-metilpiperidina al usar el procedimiento señalado para la síntesis del Ejemplo 3- 30: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,22 - 8,21 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H, parcialmente oculto por CHCla), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 9,5, 1,5 Hz, 1H), 2,92 - 2,90 (m, 2H), 2,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,87 - 1,83 (m, 1H), 1,57-1,43 (m, 3H), 1,14 (s, 3H) ppm; (M+1) = 497.
Ejemplo 3- 32: Síntesis de 7-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-azabiciclo[3.2.1 ]oct-6-en-5-ol
Ejemplo 3- 32- 1: Preparación de clorhidrato de 3-etinilpiperidin-3-ol
Se preparó clorhidrato de 3-etinilpiperidin-3-ol a partir de 3-etinil-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo y cloruro de hidrógeno al usar el procedimiento señalado en el Ejemplo 3- 30.
Ejemplo 3- 32- 2: Preparación de 7-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-6-en-5-ol
Se preparó 7-(3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-6-en-5-ol a partir de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina y clorhidrato de 3-etinilpiperidin-3-ol al usar el procedimiento señalado para la síntesis del Ejemplo 3- 30: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,43 - 3,41 (m, 1H), 2,94 - 2,91 (m, 1H), 2,85 - 2,81 (m, 2H), 1,91 - 1,84 (m, 2H), 1,74 - 1,71 (m, 2H) ppm; (M+1) = 500.
Ejemplo 3- 33: Síntesis de 7-(1-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1 ]oct-6-en-5-ol
Se preparó 7-(1-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-6-en-5-ol a partir de 5-yodo-1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-1H-benzo[d]imidazol y clorhidrato de 3-etinilpiperidin-3-ol al usar el procedimiento señalado para la síntesis del Ejemplo 3- 30: 1H RMN (500 MHz, CDCta) 5 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,29 -7,26 (m, 1H, parcialmente oculto por CHCh), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,41 - 3,39 (m, 1H), 2,92 - 2,83 (m, 3H), 1,89 - 1,81 (m, 3H), 1,71 - 1,67 (m, 1H) ppm; (M+1) = 499.
Ejemplo comparativo 3- 34: Síntesis de 3-(3-metoxi-4-(1-(6-metoxipiridin-3-il)propoxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Ejemplo 3- 34- 1: Preparación de W-({5-yodo-2-[({3-metoxi-4-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil}metil)amino]piridin-3-il}carbamotioil)carbamato de etilo
A una disolución agitada de 5-yodo-W2-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)piridina-2,3-diamina (Ejemplo 3- 16- 2) (2,00 g, 4,07 mmol) y trietilamina (1,30 g, 1,8 mL, 12,85 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó carbonisotiocianatidato de O-etilo (1,07 g, 8,20 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 2,30 g de W-({5-yodo-2-[({3-metoxi-4-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil}metil)amino]piridin-3-il}carbamotioil)carbamato de etilo como un aceite amarillo.
Ejemplo 3- 34- 2: Preparación de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)carbamato de etilo
A una disolución agitada de W-({5-yodo-2-[({3-metoxi-4-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil}metil)amino]piridin-3-il}carbamotioil)carbamato de etilo (2,30 g, 3,69 mmol) y trietilamina (1,30 g, 1,8 mL, 12,85 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó cloruro de bencenosulfonilo (0,93 g, 5,27 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 12 h, se había formado un precipitado. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (2 x 10 mL) y metanol (10 mL). Los sólidos se secaron para proporcionar 1,50 g (69 %) de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 34- 3: Preparación de (3-(3-metox¡-4-((4-metox¡benc¡l)ox¡)benc¡l)-6-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)carbamato de et¡lo
A una disolución agitada de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (11,80 g, 20,05 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5,00 g, 24,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mL) y disolución de carbonato de sodio 2M acuosa (10 mL) se agregó dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (0,87 g, 1,19 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 4 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mL) y salmuera (2 x 300 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica (gel de sílice, elución con 5 % de metanol en diclorometano) proporcionó 2,50 g (23 %) (3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo como un sólido gris.
Ejemplo 3- 34- 4: Preparación de (3-(4-hidrox¡-3-metox¡benc¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-bjpiridin-2-il)carbamato de etilo
A una disolución agitada de (3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (2,50 g, 4,61 mmol) en diclorometano (100 mL) a 0 °C se agregó ácido trifluoroacético (4,47 g, 3,0 mL, 39,18 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a 0 °C. Después de 2 h, la mezcla se trató con disolución de carbonato de potasio 2M para ajustar el pH hasta ~ 9. La mezcla básica se extrajo con disolución 1:1 de metanol/diclorometano (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,80 g (93 %) de (3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo como un sólido blanco.
Ejemplo 3- 34- 5: Preparación de 5-(1-cloropropil)-2-metoxip¡r¡d¡na
A una disolución agitada de 1 -(6-metoxipiridin-3-il)propan-1 -ol (1,67 g, 9,99 mmol) en diclorometano (30 mL) a 0 °C se agregó cloruro de tionilo (2,46 g, 1,5 mL, 20,68 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se inactivó mediante la adición de disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 1,50 g (81 %) de 5-(1 -cloropropil)-2-metoxipiridina como un aceite amarillo.
Ejemplo 3- 34- 6: Preparación de 3-(3-metox¡-4-(1-(6-metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)propox¡)benc¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
A una disolución agitada de (3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (0,300 g, 0,710 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó disolución de hidróxido de sodio acuosa 5M (0,72 mL, 3,60 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en W,W-dimetilformamida (10 mL). La disolución se trató con 5-(1-cloropropil)-2-metoxipiridina (0,263 g, 1,42 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,26 g de un sólido marrón. El sólido bruto se disolvió en etilenglicol (6 mL) y agua (2 mL). La disolución se trató con hidróxido de potasio (0,13 g, 2,32 mmol) y se calentó hasta 100 °C. Después de 12 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante prep-HPLC para proporcionar 0,070 g (30 %) del producto como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 58,10 - 8,07 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,66 - 7,64(m, 1H), 7,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,77 - 6,74 (m, 2H), 6,58 - 6,57 (m, 1H), 5,15 - 5,12 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,95 - 1,90 (m, 1H), 1,78 - 1,74 (m, 1H), 0,85 (t, . J = 7,5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 500.
Ejemplo 3- 35: Síntesis de compuestos adicionales a partir de (3-(4-h¡drox¡-3-metoxibenc¡l)-6-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)carbamato de etilo
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de (3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo al usar el procedimiento descrito en los Ejemplo 3-34-6 al emplear el agente alquilante apropiado:
Ejemplo 3- 35- 1: 3-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)metox¡)benc¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-bjpiridin-2-amina
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 58,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 - 8,11 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472.
Ejemplo 3- 35- 2: 3-(3-metox¡-4-((6-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,81 (s, 1H), 8,11- 8,09 (m, 3H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,75 - 6,72 (m, 1H), 5,21 - 5,20 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) ppm; (M+1) = 510.
Ejemplo 3- 35- 3: 3-(3-metox¡-4-((4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)ox¡)bencil)-6-(1-met¡l-1 H-pirazol-4-il)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]piridin-2-amina (RA09651030)
1H RMN (500 MHz, MeOD-do) 58,17 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 5H), 7,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 - 6,74 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 509.
Ejemplo 3- 35- 4: 3-(4-((6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-3-metox¡benc¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (RA09677155)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 58,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,10 - 2,07 (m, 1H), 0,95 - 0,89 (m, 4H) ppm; (M+1) = 482.
Ejemplo 3- 35- 5: 3-(3-metoxi-4-((2-met¡lt¡azol-4-¡l)metox¡)bencil)-6-(1-met¡l-1 H-pirazol-4-il)-3H-¡m¡dazo[4,5-bjpiridin-2-amina
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 58,11-8,10 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,74- 6,72 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) 2,64 (s, 3H) ppm; (M+1) = 462.
Ejemplo 3- 36: Síntesis de 3-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)metox¡)benc¡l)-6-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-am¡na
Ejemplo 3- 36- 1: Preparación de (3-(4-h¡droxi-3-metox¡benc¡l)-6-yodo-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de et¡lo
A una disolución agitada de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (Ejemplo 3-34- 2) (2,40 g, 4,08 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se agregó ácido trifluoroacético (4,47 g, 3,0 mL, 39,18 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a 0 °C. Después de 2 h, la mezcla se trató con disolución de carbonato de potasio 2M para ajustar el pH hasta ~ 9. La mezcla básica se extrajo con disolución 1:1 de metanol/diclorometano (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,30 g (70 %) de (3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-6-yodo-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 3- 36- 2: Preparación de (6-yodo-3-(3-metox¡-4-((6-metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-bjpiridin-2-il)carbamato de etilo
A una disolución agitada de (3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-6-yodo-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo ( ) (1,30 g, 2,78 mmol) y disolución de hidróxido de sodio acuosa 5M (0,8 mL, 4,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agregó 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (0,567 g, 3,60 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se diluyó con salmuera (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,10 g (71 %) de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo como un sólido blanco.
Ejemplo 3- 36- 3: Preparación de (3-(3-metox¡-4-((6-metox¡pir¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-6-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡n-2-¡l)carbamato de etilo
A una disolución agitada de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (0,300 g, 0,51 mmol), ácido fenilborónico (0,093 g, 0,76 mmol) y carbonato de sodio (0,108 g, 1,20 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y agua (3 mL) se agregó dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (0,080 g, 0,11 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 4 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, elución con 2 % de metanol en diclorometano) proporcionó 0,100 g (40 %) (3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo como un sólido blanco.
Ejemplo 3- 36- 4: Preparación de 3-(3-metox¡-4-((6-metox¡pir¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-6-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]piridin-2-amina
A una disolución agitada de (3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (0,090 g, 0,17 mmol) en etilenglicol (10 mL) y agua (10 mL) se agregó hidróxido de potasio (1,00 g, 17,82 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C. Después de 48 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para proporcionar 0,027 g (34 %) del producto como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,36 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,87 (s, 1H),7,70 - 7,68 (m, 3H), 7,50 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,90 - 6,77 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 468.
Ejemplo 3- 37: Síntesis de compuestos adicionales a partir de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)carbamato de etilo
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo al usar una modificación del procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 36- 3 al emplear la pareja de acoplamiento de ácido borónico/éster de boronato apropiada. Para estos compuestos, las reacciones se llevaron a cabo con irradiación de microondas (140 °C durante 1,5 h). En estas condiciones, se lograron el acoplamiento de Suzuki y la hidrólisis del carbamato en una etapa:
Ejemplo comparativo 3- 37- 1: 6-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 58,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 3H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00-6,98 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0 Hz & 1,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) ppm; (M+1) = 486.
Ejemplo 3- 37- 2: 3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-metiMH-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-bjpiridin-2-amina (RA09936946)
1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 - 6,81 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,74 (s a, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472.
Ejemplo 3- 37- 3: 3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(pirimidin-5-il)-3H-imidazo[4,5-fc]piridin-2-amina (RA09943893)
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 59,17 - 9,15 (m, 3H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 - 6,72 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) ppm; (M+1) = 470.
Ejemplo 3- 37- 4: 3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4.77 (s a, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm; (M+1) = 500.
Ejemplo 3- 37- 5: 3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-fc]piridin-2-amina
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 58,60 - 8,59 (m, 2H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,73 (m, 3H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
Ejemplo 3- 37- 6: 3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-fc]piridin-2-amina
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 58,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,55 - 8,54 (m, 1H), 8,21 - 8,20 (m, 2H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6.74 - 6,72 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H); (M+1) = 469.
Ejemplo 3- 38: Síntesis de 3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
A una disolución agitada de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (0,250 g, 0,42 mmol), 2-(tributilstannil)piridina (0,235 g, 0,63 mmol), yoduro de cobre(I) (0,040 g, 0,21 mmol) y trietilamina (0,130 g, 1,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se agregó dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,018 g, 0,042 mmol). La mezcla se irradió en un reactor de microondas a 140 °C. Después de 1,5 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para proporcionar 0,025 g (13 %) del producto como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 58,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 1 H),7,74 - 7,72 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,77 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,74 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
Ejemplo comparativo 3- 39: Síntesis de 3-(3-metoxi-4-((4-(perfluoroetil)bencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Ejemplo 3- 39- 1: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 4-(perfluoroetil)bencilo
A una disolución agitada de (4-(perfluoroetil)fenil)metanol (0,60 g, 2,65 mmol) y trietilamina (0,53 g, 5,30 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (1,00 g, 5,30 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se concentró. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, elución con 10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó 0,400 g (40 %) 4-metilbencenosulfonato de 4-(perfluoroetil)bencilo como un aceite amarillo.
Ejemplo 3- 39- 2: Preparación de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((4-(perfluoroetil)bencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)carbamato de etilo
A una disolución agitada de (3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-6-yodo-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (Ejemplo 3-36-1) (0,24 g, 0,52 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó disolución de hidróxido de sodio acuosa 5M (0,2 mLs, 1,00 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla se trató con 4-metilbencenosulfonato de 4-(perfluoroetil)bencilo (0,40 g, 1,04 mmol) y la mezcla se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x 40 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,090 g de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((4-(perfluoroetil)bencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 39- 3: Preparación de 3-(3-metoxi-4-((4-(perfluoroetil)bencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
A una disolución agitada de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((4-(perfluoroetil)bencil)oxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)carbamato de etilo (0,090 g, 0,13 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,054 g, 0,26 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 mL) y disolución de carbonato de sodio acuosa 2M (150 pL) se agregó dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (0,050 g, 0,06 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 4 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para proporcionar 0,010 g (14 %) del producto como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,10 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,72 - 7,70 (m, 2H), 7,66 - 7,64 (m, 2H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, s3H), 6,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 559.
Ejemplo 3- 40: Síntesis de compuestos adicionales a partir de (3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)carbamato de etilo
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de (3-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-6-yodo-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo al usar los procedimientos descritos en el Ejemplo 3- 39- y el Ejemplo 3- 39- al emplear el agente alquilante apropiado:
Ejemplo comparativo 3- 40- 1: 3-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometoxi)bencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (RA10502607)
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 58,11 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,53 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (s, 1 H),6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,89 (m, 2H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 525.
Ejemplo comparativo 3- 40- 2: 3-(3-metoxi-4-((4-((trifluorometil)tio)bencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,83 - 6,78 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) ppm (nota: NH2 no se observaron portones); (M+1) = 541.
Ejemplo 3- 40- 3: 3-(4-((6-isopropilpiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 - 7,70 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 6,4, 1,6 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,09 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,10 - 3,06 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 484.
Ejemplo comparativo 3- 40- 4: 3-(3-metoxi-4-((4-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,96 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,98 - 6,96 (m, 1H), 6,83 - 6,81 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (c, J= 9,6 Hz, 2H) ppm; (M+1) = 523.
Ejemplo comparativo 3- 40- 5: 3-(3-metoxi-4-((2-(trifluorometil)tiazol-4-il)metoxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,16 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,20 - 5,18 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) ppm; (M+1) = 516.
Ejemplo 3- 41: Síntesis de 6-(ciclohexiletinil)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Ejemplo 3- 41- 1: Preparación de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-bjpiridin-2-amina
A una disolución agitada de (6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (Ejemplo 3- 36- 2) (0,42 g, 0,71 mmol) en etilenglicol (6 mL) y agua (1 mL) se agregó hidróxido de potasio (0,197 g, 3,51 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C. Después de 12 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con salmuera (40 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, elución con 3 % de metanol en diclorometano) proporcionó 0,206 g (56 %) 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 41- 2: Preparación de 6-(ciclohexiletinil)-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
A una suspensión agitada de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina (0,14 g, 0,27 mmol), etilnilciclohexano (0,044 g, 0,41 mmol) en piperidina (3 mL) se agregó dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,038 g, 0,054 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,021 g, 0,11 mmol). La mezcla se irradió en un reactor de microondas a 60 °C. Después de 30 min, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante prep-HPLC para proporcionar 0,032 g (23 %) del producto como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 58,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 2H), 1,75 - 1,62 (m, 2H), 1,50 - 1,46 (m, 3H), 1,35 - 1,32 (m, 3H) ppm; (M+1) = 498.
Ejemplo comparativo 3- 42: Síntesis de 4-(2-amino-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)but-3-in-1-ol
Este compuesto se preparó a partir de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina y but-3-in-1-ol al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 41- 2: 1H RmN (500 MHz, DMSO-de) 58,21 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,91 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 2,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ppm; (M+1) = 460.
Ejemplo comparativo 3- 43: Síntesis de 3-(4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Ejemplo 3- 43- 1: Preparación de ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metanol
A una disolución agitada a -78 °C de 5-bromo-2-metoxipiridina (3,70 g, 19,79 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó disolución de n-butilitio 2,6 M en hexano (8,4 mL, 21,84 mmol). La mezcla se dejó en agitación a -78 °C durante 30 min y después se agregó ciclopropanocarboxaldehído (1,70 g, 23,74 mmol) en una porción. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se inactivó mediante la adición de disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, elución con 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó 2,90 g (80 %) de ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metanol como un aceite amarillo.
Ejemplo 3- 43- 2: Preparación de 4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibenzonitrilo
A una disolución agitada a 0 °C de ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metanol (3,80 g, 21,20 mmol), 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (1,60 g, 10,73 mmol) y trifenilfosfina (5,60 g, 21,35 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó azodicarboxilato de dietilo (3,70 g, 21,25 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se concentró. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, elución con 10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó 2,70 g (80 %) de 4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibenzonitrilo como un aceite amarillo claro.
Ejemplo 3- 43- 3: Preparación de (4-(c¡cloprop¡l(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-3-metoxifen¡l)metanam¡na
A una disolución agitada a 0 °C de 4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibenzonitrilo (2,50 g, 8,06 mmol) en etanol (20 mL) se agregó cloruro de cobalto(II) hexahidrato (2,20 g, 9,25 mmol) en porciones pequeñas. La mezcla resultante se dejó en agitación a 0 °C. Después de 30 min, la mezcla se trató con borohidruro de sodio (1,80 g, 47,58 mmol) agregado en porciones pequeñas. La mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con etanol (20 mL). El filtrado se concentró para proporcionar 2,50 g (99 %) de (4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxifenil)metanamina como un aceite incoloro.
Ejemplo 3- 43- 4: Preparac¡ón de W-(4-(c¡cloprop¡l(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-3-metox¡benc¡l)-5-yodo-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na
A una disolución agitada de (4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxifenil)metanamina (2,50 g, 7,95 mmol) y carbonato de potasio (1,41 g, 10,20 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agregó 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (2,90 g, 10,20 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 2 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, elución con 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó 2,60 g (58 %) de W-(4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-5-yodo-3-nitropiridin-2-amina como un aceite amarillo.
Ejemplo 3- 43- 5: Preparac¡ón de W-(4-(c¡cloprop¡l(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-3-metox¡benc¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na
A una disolución agitada de W-(4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-5-yodo-3-nitropiridin-2-amina (2,20 g, 3,91 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,896 g, 4,30 mmol) y carbonato de potasio (1,10 g, 7,95 mmol) en tolueno (10 mL) y agua (1 mL) se agregó dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(N) (0,143 g, 0,20 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (15 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, elución con 33 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó 1,10 g (55 %) de W-(4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-amina como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 43- 6: Preparac¡ón de W2-(4-(c¡cloprop¡l(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-3-metox¡benc¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na
A una disolución agitada de W-(4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-amina (1,10 g, 2,13 mmol) y cloruro de amonio (0,564 g, 10,54 mmol) en etanol (8 mL) y agua (2 mL) se agregó hierro en polvo (0,596 g, 10,67 mmol). La mezcla se calentó hasta 80 °C. Después de 2 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. La purificación cromatográfica del residuo (alúmina neutra, elución con 2 % de metanol en diclorometano) proporcionó 0,984 g (95 %) de ^ -(4 -(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridina-2,3-diamina como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 43- 7: Preparac¡ón de (3-(4-(c¡cloprop¡l(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-3-metox¡benc¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-ó] p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de et¡lo
A una disolución agitada de W2-(4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2,3-diamina (0,55 g, 1,13 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó trietilamina (0,799 g, 7,90 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 15 min, la mezcla se trató con carbonisotiocianatidato de etilo (0,444 g, 3,39 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) y se trató con trietilamina (0,799 g, 7,90 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (0,259 g, 1,43 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se concentró. La purificación cromatográfica del residuo (alúmina neutra, elución con 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó 0,45 g (68 %) de (3-(4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo como un aceite marrón.
Ejemplo 3- 43- 8: Preparac¡ón de 3-(4-(c¡cloprop¡l(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-3-metox¡benc¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-ó]p¡r¡d¡n-2-am¡na
A una disolución agitada de (3-(4-(ciclopropil(6-metoxipiridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (0,44 g, 0,75 mmol) en n-butanol (4 mL) y agua (4 mL) se agregó hidróxido de potasio (0,42 g, 7,49 mmol). La mezcla se calentó hasta 130 °C. Después de 16 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (15 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de prep-HPLC para proporcionar 0,058 g (15 %) del producto como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 58,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 6,78 -6,23 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 1H), 0,75 - 0,70 (m, 1H), 0,61 - 0,50 (m, 2H), 0,38 - 0,34 (m, 1H) ppm; (M+1) = 512.
Ejemplo comparativo 3- 44: Síntesis de 3-(3-metoxi-4-((3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Ejemplo 3- 44- 1: Preparación de 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-ol
A una disolución agitada a 0 °C de 3-metoxi-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona (1,90 g, 10,72 mmol) en metanol (30 mL) se agregó borohidruro de sodio (1,10 g, 29,08 mmol) en porciones pequeñas. La mezcla resultante se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, elución con 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó 1,60 g (85 %) de 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-ol como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 3- 44- 2: Preparación de 3-(3-metoxi-4-((3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Este compuesto se preparó a partir de 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-ol al usar los procedimientos señaladas en Erreur ! Source du renvoi introuvable. al Ejemplo 3- 43-: 1H RMN (400 MHz, CDCL) 58,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,27 - 5,24 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,19 - 1,73 (m, 4H) ppm; (M+1) = 512
Ejemplo comparativo 3- 45: Síntesis de 1-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
Ejemplo 3- 45- 1: Preparación de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etan-1-ona
A una suspensión agitada de 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etan-1-ona (3,96 g, 23,82 mmol) y carbonato de potasio (13,17 g, 95,29 mmol) en acetonitrilo (75 mL) se agregó clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (4,85 g, 25,01 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo. La trituración del material bruto con hexanos proporcionó 5,48 g (85 %) de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etan-1-ona como un sólido blanco.
Ejemplo 3- 45- 2: Preparación de oxima de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etan-1-ona
A una suspensión agitada de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etan-1-ona (5,48 g, 19,07 mmol) y carbonato de potasio (10,54 g, 76,29 mmol) en metanol (100 mL) y agua (10 mL) se agregó sulfato de hidroxilamina (4,70 g, 28,61 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo. Después de 64 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (250 mL). La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (50 mL) y se secó para proporcionar 5,55 g (96 %) de oxima de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etan-1-ona como un sólido blanco.
Ejemplo 3- 45- 3: Preparación de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etan-1-amina
A una disolución agitada de oxima de 1 -(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etan-1 -ona (5,55 g, 18,36 mmol) en ácido acético (40 mL) se agregó polvo de zinc (6,00 g, 91,79 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 65 °C. Después de 1 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La torta de filtro se lavó con metanol (100 mL). El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en disolución de hidróxido de amonio 5N (75 mL). La mezcla se extrajo con cloroformo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4,56 g (86 %) de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etan-1-amina como un aceite amarillo.
Ejemplo 3- 45- 4: Preparación de 4-yodo-W-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-2-nitroanilina
A una disolución agitada de 1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etan-1-amina (1,93 g, 6,68 mmol) y carbonato de potasio (3,70 g, 26,75 mmol) en acetonitrilo (75 mL) se agregó 1-fluoro-4-yodo-2-nitrobenceno (2,14 g, 8,02 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 16 h, la mezcla de color anaranjado se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (150 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3,82 g de un sólido de color anaranjado. La trituración del material bruto con hexanos proporcionó 3,17 g (89 %) de 4-yodo-W-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-2-nitroanilina como un sólido de color anaranjado brillante.
Ejemplo 3- 45- 5: Preparación de 4-yodo-W1-(1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)fen¡l)et¡l)benceno-1,2-diamina
A una suspensión agitada de 4-yodo-W-(1 -(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-2-nitroanilina (3,17 g, 5,92 mmol) y cloruro de amonio (2,53 g, 47,37 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL)/metanol (20 mL)/agua (10 mL) se agregó sulfato de hierro(II) heptahidrato (5,76 g, 20,73 mmol) y polvo de zinc (1,35 g, 20,73 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo. Después de 1 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La torta de filtro se lavó con metanol (50 mL). El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con disolución de hidróxido de amonio 3N (100 mL). La mezcla básica se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2,02 g (68 %) de 4-yodo-W1-(1 -(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etil)benceno-1,2-diamina como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 45- 6: Preparac¡ón de 5-yodo-1-(1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)fen¡l)et¡l)-1 H-benzo[D]¡m¡dazol-2-am¡na
A una disolución agitada de 4-yodo-W1-(1 -(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etil)benceno-1,2-diamina (2,02 g, 4,00 mmol) en diclorometano (20 mL)/metanol (10 mL) se agregó disolución de bromuro de cianógeno (5,0M en acetonitrilo, 4,0 mL, 20,00 mmol). La disolución marrón oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 17 h, la mezcla se diluyó con disolución de hidróxido de sodio 1N (20 mL) y la mezcla básica se dejó en agitación. Después de 30 min, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3,36 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica del residuo (CombiFlash, columna de oro con 120 g de SiO2, elución con 1-5 % de metanol en diclorometano) proporcionó un semisólido marrón. La trituración de este material con 1:1 éter dietílico/diclorometano proporcionó 0,801 g (38 %) de 5-yodo-1-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1 H-benzo[ó]imidazol-2-amina como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 45- 7: Preparac¡ón de 1-(1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)fen¡l)et¡l)-5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-am¡na
A una mezcla agitada de 5-yodo-1-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina (0,267 g, 0,50 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,138 g, 0,63 mmol), triciclohexilfosfina (0,014 g, 0,050 mmol), fosfato de potasio tribásico (0,381 g, 1,76 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (1 mL) se agregó acetato de paladio(II) (0,005 g, 0,025 mmol). La mezcla se calentó hasta 125 °C en un reactor de microondas. Después de 30 min, se agregaron porciones adicionales del catalizador (0,005 g) y ligando (0,014 g) y la mezcla se recalentó en un reactor de microondas hasta 150 °C. Después de 60 min de tiempo de reacción, la mezcla bruta se transfirió a un vial de reacción para microondas de 20 mL y se trató con porciones adicionales de éster de boronato (0,050 g), catalizador (0,005 g) y ligando (0,014 g). La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano adicional (8 mL) y agua (4 mL). La mezcla se calentó hasta 150 °C en un reactor de microondas. Después de un total de 105 min, la reacción se completó. La mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 419 mg de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 12 g de SiO2, elución con amoníaco 2M al 1-5 % en metanol/diclorometano) proporcionó 109 mg de un sólido tostado impuro. Una segunda purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 12 g de SiO2, elución con amoníaco 2M al 1-5 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,063 g (26 %) del producto como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,75 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 5,55 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,33 (s a, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 485.
Ejemplo comparat¡vo 3- 46: Síntes¡s de 5-(4-fluorofen¡l)-1-(1-(3-metox¡-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)fen¡l)et¡l)-1 H-benzo[D]¡m¡dazol-2-am¡na
A una disolución agitada de 5-yodo-1-(1-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina (Ejemplo 3-45-6) (0,195 g, 0,37 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,064 g, 0,46 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0,413 g, 1,91 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL)/agua (4 mL) se agregó precatalizador de 2a generación XPhos (0,015 g, 0,018 mmol). La disolución amarilla se desgasificó al vacío/se volvió a llenar con nitrógeno (x 3). La mezcla se calentó hasta 60 °C. Después de 90 min, la mezcla se trató con una porción adicional de ácido borónico (0,030 g) y precatalizador (0,014 g) y la temperatura se aumentó hasta 75 °C. Después de un tiempo de reacción total de 150 min, la mezcla marrón se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,282 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 12 g de SiO2, elución con amoníaco 2M al 1-5 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,142 g (78 %) del producto como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,20 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 3H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,81 - 6,79 (m, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 1H), 5,58 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 499.
Ejemplo comparativo 3- 47: Síntesis de 5-(4-fluorofenil)-1-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1 H-benzo[d]imidazol
Ejemplo 3- 47- 1: Preparación de 5-yodo-1-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol
A una disolución agitada de 4-yodo-W1-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)benceno-1,2-diamina [preparada a partir de 5-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina al usar los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-45-1 al Ejemplo 3-45-5] (1,04 g, 1,91 mmol) en etanol (30 mL) se agregó ortoformiato de trietilo (1,0 mL, 5,89 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,025 g, 0,13 mmol). La disolución amarilla se calentó hasta reflujo. Después de 30 min, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró para proporcionar un aceite amarillo. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 24 g de SiO2, elución con 1-5 % de metanol/diclorometano) proporcionó 0,803 g (76 %) de 5-yodo-1-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1H-benzo[a(]¡m¡dazol como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 47- 2 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-1-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-2H-benzo[d]imidazol
A una disolución agitada de 5-yodo-1 -(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1 H-benzo[a(]imidazol (0,248 g, 0,45 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (0,088 g, 0,63 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0,485 g, 2,24 mmol) en tetrahidrofurano (7 mL)/agua (5 mL) se agregó precatalizador de 2a generación XPhos (0,024 g, 0,031 mmol). La disolución amarilla se desgasificó al vacío/se volvió a llenar con nitrógeno (x 3). La mezcla se calentó hasta 75 °C. Después de 45 min, la mezcla de reacción marrón se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,271 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 12 g de SiO2, elución con 1-5 % de metanol/diclorometano) proporcionó 0,200 g (86 %) del producto como un sólido blanquecino: 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,1,0,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 1H), 5,60 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 522.
Ejemplo comparativo 3- 48: Síntesis de compuestos adicionales a partir de 5-yodo-1-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol
El siguiente compuesto se preparó a partir de 5-yodo-1-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1 H-benzo[a(]imidazol al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 47- al emplear la pareja de acoplamiento de éster de boronato apropiada.
Ejemplo comparativo 3- 48- 1: 1-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,82 - 8,75 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 5,57 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,99 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 508.
Ejemplo comparativo 3- 48- 2: 4-(1-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)but-3-in-1-ol
A una mezcla agitada de 5-yodo-1-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-1H-benzo[a(]imidazol (0,210 g, 0,38 mmol), 3-butin-1-ol (0,041 g, 0,57 mmol), yoduro de cobre(I) (0,019 g, 0,10 mmol) en piperidina (4 mL) se agregó cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,037 g, 0,053 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C en un reactor de microondas. Después de 30 min, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con disolución de hidróxido de amonio 5N (30 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,386 g de un sólido marrón. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 12 g de SiO2, elución con 1-5 % de metanol/diclorometano) proporcionó 0,157 g (84 %) del producto como un sólido amarillo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 1H), 6,76 - 6,64 (m, 2H), 5,55 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,83 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 4H) ppm; (M+1) = 496.
Ejemplo comparativo 3- 49: Síntesis de 3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Ejemplo 3- 49- 1: Preparación de 5-yodo-W-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
A una disolución agitada de 1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etanamina [preparada a partir de 1-(clorometil)-4-(trifluorometil)benceno al usar los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-45-1 al Ejemplo 3-45-3] (2,52 g, 7,75 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (2,7 mL, 15,18 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se agregó 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina (2,39 g, 8,13 mmol). La disolución anaranjada se calentó hasta reflujo. Después de 15 h, la mezcla de reacción marrón se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (60 mL). A medida que se agitaba la mezcla, se formó un precipitado amarillo. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua (50 mL), y se secaron para proporcionar 4,19 g (94 %) de 5-yodo-W-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 49- 2: Preparación de 5-yodo-W2-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)piridina-2,3-diamina
A una mezcla agitada de 5-yodo-W-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (4,19 g, 7,31 mmol) y cloruro de amonio (3,14 g, 58,47 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL)/metanol (40 mL)/agua (20 mL) se agregó sulfato de hierro(II) heptahidrato (7,18 g, 25,58 mmol) y polvo de zinc (1,69 g, 25,58 mmol). La mezcla amarilla se calentó hasta 60 °C. A medida que se calentaba la mezcla, se desarrolló un color verde aceituna. Después de 5 min, la mezcla de reacción caliente se filtró a través de Celite con la ayuda de acetato de etilo (100 mL). El filtrado se diluyó con disolución de hidróxido de amonio 5N (30 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3,72 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 120 g de SiO2, elución con 30-60 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 2,39 g (60 %) de 5-yodo-W2-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)piridina-2,3-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3- 49- 3: Preparación de (6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)carbamato de etilo
A una disolución agitada de 5-yodo-W2-(1 -(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)piridina-2,3-diamina (2,39 g, 4,40 mmol) y trietilamina (0,92 ml, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se agregó isotiocianato de etoxicarbonilo (0,64 ml, 5,28 mmol). Después de 3 h, la mezcla se diluyó con salmuera (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3,16 g de un sólido espumoso marrón. El sólido bruto se disolvió en tetrahidrofurano (30 mL) y se trató con trietilamina (1,53 mL, 11,01 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (1,42 mL, 11,01 mmol). La mezcla amarilla se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 63 h, la mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de carbonato de potasio saturada (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3,62 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 80 g de SiO2, elución con 10-30 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó un sólido tostado. La trituración de este material con éter dietílico (50 mL) proporcionó 1,30 g (46 %) de (6-yodo-3-(1 -(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo como un sólido blanco.
Ejemplo 3- 49- 4: Preparación de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
A una disolución agitada de (6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-il)carbamato de etilo (1,30 g, 2,03 mmol) en etanol (8 mL)/agua (6 mL) se agregó fosfato de potasio tribásico (1,76 g, 8,12 mmol). La mezcla se calentó hasta 160 °C en un reactor de microondas. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL), lo que resultó en un precipitado. Los sólidos se aislaron mediante filtración, se lavaron con agua (25 mL) y se secaron para proporcionar 1,02 g (88 %) de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina como un sólido blanco.
Ejemplo 3- 49- 5: Preparación de 3-(1 -(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
A una mezcla agitada de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (0,253 g, 0,45 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,158 g, 0,76 mmol), fosfato de potasio tribásico (0,495 g, 2,29 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL)/agua (4 mL) se agregó precatalizador de 2a generación XPhos (0,032 g, 0,041 mmol). La disolución amarilla se desgasificó al vacío/se volvió a llenar con nitrógeno (x 3). La mezcla se calentó hasta 75 °C. Después de 4 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (40 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,320 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 12 g de SiO2, elución con amoníaco 2M al 1-5 % en metanol/diclorometano) proporcionó 0,178 g (77 %) del producto como un sólido tostado: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 3H), 7,57 -7,53 (m, 2H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 6,11 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,46 (s a, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 523.
Ejemplo comparativo 3- 49- 6 a y Ejemplo 3- 49- 6 b: Separación quiral de 3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
La 3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina racémica se sometió a separación quiral al usar SFC (columna de 21 x 250 mm AS, 25 % de metanol/0,5 % de dietilamina, velocidad de flujo 50 g/min) para proporcionar dos enantiómeros. La configuración absoluta no se asignó.
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Ejemplo comparativo 3- 50: Síntesis de compuestos adicionales a partir de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 49- 5 al emplear la pareja de acoplamiento de éster de boronato apropiada.
Ejemplo comparativo 3- 50- 1: 2-(4-(2-Amino-3-(1-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol (RA10074277)
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 3H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 6,11 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,44 (s a, 2H), 4,35 - 4,27 (m, 2H), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68 (s, 1H) ppm; (M+1) = 553.
Ejemplo comparativo 3- 50- 2: 3-(1-(3-Metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenil)etil)-6-(1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (RA10161874)
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,90 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 3H), 7,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,07 - 6,92 (m, 4H), 5,66 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 509.
Ejemplo comparativo 3- 51: Síntesis de 3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)propil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-fc]piridin-2-amina
Ejemplo 3- 51- 1: Preparación de 3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)benzonitrilo
A una disolución agitada de (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (2,70 g, 15,25 mmol) en dimetilsulfóxido (25 mL) se agregó dispersión de hidruro de sodio al 60 % (0,639 g, 15,98 mmol; se notaron evolución de gas y elevación de la temperatura leve tras la adición). Después de 30 min, la mezcla de reacción marrón oscura se trató con 4-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (2,24 g, 14,52 mmol) y se dejó en agitación. 45 min después de la adición, la mezcla anaranjadamarrón se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4,50 g de un sólido de color anaranjado. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 120 g de SiO2, elución con 10-25 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 1,93 g (43 %) de 3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)benzonitrilo como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3- 51- 2: Preparación de 1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)propan-1-ona
A una disolución agitada a 0 °C de 3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)benzonitrilo (1,69 g, 5,48 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se agregó disolución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en tetrahidrofurano, 7,0 mL, 7,00 mmol) y posteriormente yoduro de cobre(I) (0,010 g, 0,055 mmol). La mezcla roja-marrón resultante se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó. Después de 16 h, la mezcla se trató con disolución de ácido clorhídrico 1N (25 mL) y se dejó en agitación. Después de 30 min, se ajustó el pH de la mezcla ~ 7 con disolución de carbonato de potasio saturada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,86 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna con 40 g de SiO2, elución con 25-50 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 1,44 g (77 %) de 1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)propan-1-ono como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3- 51- 3: Preparación de 5-yodo-W-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)propil)-3-nitropiridin-2-amina
Este compuesto se preparó a partir de 1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)propan-1-ona al usar los procedimientos descritos en el Ejemplo 3- 45- 2 al Ejemplo 3- 45- 4.
Ejemplo 3- 51- 4: Preparación de 5-yodo-W2-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)propil)piridina-2,3-diamina
A una suspensión agitada de 5-yodo-W-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)propil)-3-nitropiridin-2-amina (1,25 g, 2,12 mmol) en ácido acético (20 mL) se agregó hierro (0,714 g, 12,77 mmol). La mezcla amarilla se calentó hasta 125 °C. A medida que se calentó la mezcla, el color amarillo se atenuó y se formó una suspensión gris. Después de 10 min, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (75 mL). La suspensión se filtró a través de Celite con la ayuda de acetato de etilo (50 mL). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 mL) y después se concentró con hidróxido de amonio concentrado (2 x 30 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 1,20 g (>100 %) de 5-yodo-W2-(1-(3-metox¡-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)propil)piridina-2,3-diamina como un aceite marrón.
Ejemplo 3- 51- 5: Preparación de 3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)propil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-fc]piridin-2-amina
Este compuesto se preparó a partir de 5-yodo-W2-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)propil)piridina-2,3-diamina al usar los procedimientos descritos en el Ejemplo 3- 49- 3 al Ejemplo 3- 49­ 5: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,79 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,59 (m, 4H), 7,01 - 6,84 (m, 3H), 5,80 - 5,70 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,68 (s a, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,58 - 2,35 (m, 2H), 0,97 -0,86 (m, 3H) ppm; (M+1) = 538.
Ejemplo comparativo 3- 52: Síntesis de 3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-fc]piridina
Ejemplo 3- 52- 1: Preparación de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una disolución agitada de 5-yodo-W2-(1 -(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)piridina-2,3-diamina [preparada a partir de 5-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina al usar los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-45-1 al Ejemplo 3-45-5] (0,710 g, 1,30 mmol) en etanol (30 mL) se agregó ortoformiato de trietilo (1,0 mL, 5,89 mmol). La disolución amarilla se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,025 g, 0,13 mmol) y se calentó hasta reflujo.
Después de 30 min, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y disolución de carbonato de potasio saturado (50 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 0,739 g (>100 %) de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metoxi)feniI)etiI)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina como un sólido de color anaranjado.
Ejemplo comparativo 3- 52- 2: Preparación de 3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-ó]piridina
Este compuesto se preparó a partir de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metoxi)feniI)etiI)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 49- 5: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,78 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 - 7,93 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 6,97 - 6,83 (m, 3H), 5,99 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,00 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 509.
Ejemplo 3- 53: Síntesis de 3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Ejemplo 3- 53- 1: Preparación de (6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-2-il)carbamato de etilo
A una disolución agitada de 5-yodo-W2-(1 -(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)piridina-2,3-diamina [preparada a partir de 5-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina al usar los procedimientos descritos en el Ejemplo 3-45-1 al Ejemplo 3-45-5] (1,66 g, 3,05 mmol) y trietilamina (0,64 mL, 4,57 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se agregó isotiocianato de etoxicarbonilo (0,44 mL, 3,66 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con salmuera (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2,18 g como un sólido espumoso marrón. El material bruto se disolvió en tetrahidrofurano (30 mL) y trietilamina (1,05 mL, 7,53 mmol). La disolución amarilla clara se trató con cloruro de bencenosulfonilo (0,97 mL, 7,51 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 17 h, la mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 15, min, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de carbonato de potasio saturada (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2,77 g de un aceite marrón. La purificación cromatográfica (CombiFlash, columna de oro con 40 g de SiO2, elución con 20­ 40 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 1,53 g (79 %) de (6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifIuorometiI)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)carbamato de etilo como un sólido tostado.
Ejemplo 3- 53- 2: Preparación de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-2-amina
A una disolución agitada de (6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metoxi)feniI)etiI)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-¡I)carbamato de etilo (1,53 g, 2,39 mmol), en etanol (10 mL)/agua (4 mL) se agregó fosfato de potasio tribásico (2,07 g, 9,54 mmol). La mezcla se irradió en un reactor de microondas a 150 °C. Después de 1 h, la mezcla se sometió a un ciclo adicional de calentamiento en microondas (160 °C, 30 min). Después de un total de 90 min, la mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,31 g (97 %) de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metoxi)feniI)etiI)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina como un sólido espumoso de color anaranjado.
Ejemplo 3- 53- 3: Preparación de 3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-2-amina
Este compuesto se preparó a partir de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metoxi)feniI)etiI)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 49- 5: 1H RMN (400 MHz, Cd C|3) 5 8,84 - 8,76 (m, 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 1H), 7,77 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 6,12 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,89 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 524.
Ejemplo comparativo 3- 54: Síntesis de 2-(4-(2-amino-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol
Este compuesto se preparó a partir de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 49- 5 al emplear la pareja de acoplamiento de éster de boronato apropiada: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,84 - 8,76 (m, 1H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 1H), 7,80 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,73 -7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,01 - 6,85 (m, 3H), 6,11 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,35 - 4,26 (m, 2H), 4,10 - 4,03 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,70 (s a, 1H) ppm; (M+1) = 554.
Ejemplo comparativo 3- 55: Síntesis de 4-(2-amino-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-6-il)but-3-in-1-ol
Este compuesto se preparó a partir de 6-yodo-3-(1-(3-metoxi-4-((6-(trifIuorometiI)piridin-3-iI)metoxi)feniI)etiI)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 48- 2: 1H RMN (400 MHz, Cd C|3) 5 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 2H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,10 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,44 (s a, 2H), 3,85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,01 (s a, 1H), 1,86 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 512.
Ejemplo comparativo 3- 56: Síntesis de 4-(3-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)but-3-in-1-ol
Ejemplo 3- 56- 1: Preparación de (4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)carbamato de terc- butilo
A una disolución agitada de 4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamato de terc-butilo (4,70 g, 18,56 mmol) y carbonato de potasio (7,64 g, 55,28 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agregó clorhidrato de 5-(clorometil)-2-(difluorometil)piridina (4,58 g, 21,40 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 3 h, la suspensión blanquecina se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (200 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 7,74 g (>100 %) de 4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencilcarbamato de terc-butilo como un sólido amarillo ceroso.
Ejemplo 3- 56- 2: Preparación de (4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxifenil)metanamina
A una disolución agitada de 4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencilcarbamato de terc-butilo (7,32 g, 18,56 mmol) en diclorometano (30 ml) se agregó ácido trifluoroacético (15 mL, 194,70 mmol). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (75 mL). La disolución ácida se extrajo con éter dietílico (50 mL). La fase acuosa se retuvo y se convirtió en básica con disolución de hidróxido de amonio concentrada (50 mL). La fase acuosa básica se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4,54 g (83 %) de (4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxifenil)metanamina como un sólido amarillo.
Ejemplo 3- 56- 3: Preparación de 3-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una disolución agitada de W2-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-5-yodopiridina-2,3-diamina [preparada a partir de (4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxifenil)metanamina al usar los procedimientos descritos en el Ejemplo 3- 45- 4 y el Ejemplo 3- 45- 5] (3,10 g, 6,05 mmol) en etanol (50 mL) se agregó ortoformiato de trietilo (3,0 mL, 18,02 mmol). La mezcla se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato (50 mg, 262,86 pmol) y se calentó hasta reflujo. Después de 45 min, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, lo que resultó en la formación de un precipitado. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en cloroformo (150 mL). La disolución se lavó con disolución de carbonato de potasio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 3,15 g (99 %) de 3-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-6-yodo-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina como un sólido marrón.
Ejemplo 3- 56- 4: Preparación de 4-(3-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)but-3-in-1-ol
Este compuesto se preparó a partir de 3-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibencil)-6-yodo-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 48- 2: 1H Rm N (400 MHz, CDCI3) 58,71 - 8,69 (m, 1H), 8,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 2H), 6,64 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,11 (s a, 1H) ppm; (M+1) = 465.
Ejemplo comparativo 3- 57: Síntesis de formiato de 3-(3-metoxi-4-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etoxi)bencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Ejemplo 3- 57- 1: Preparación de 4-(((5-yodo-3-nitropiridin-2-il)amino)metil)-2-metoxifenol
A una suspensión agitada de clorhidrato de 4-hidroxi-3-metoxibenciIamina (1,32 g, 6,82 mmol) y 2-cIoro-5-yodo-3-nitropiridina (2,00 g, 6,82 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agregó W,W-disopropiIetiIamina (5,96 mL, 34,10 mmol). La suspensión se agitó y se calentó hasta 100 °C. Después de 1 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agregó disolución de hidróxido de potasio acuosa 2N (0,68 mL). La mezcla se concentró para proporcionar 4-(((5-yodo-3-nitropiridin-2-iI)amino)metiI)-2-metoxifenoI como un sólido impuro.
Ejemplo 3- 57- 2: Preparación de 4-((6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-metoxifenol
Este compuesto se preparó en dos etapas a partir de 4-(((5-yodo-3-nitropiridin-2-iI)amino)metiI)-2-metoxifenoI al usar los procedimientos descritos en el Ejemplo 3- 49 -2 y el Ejemplo 3- 52- 2.
Ejemplo 3- 57- 3: Preparación de 6-yodo-3-(3-metox¡-4-(1-(6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)etox¡)benc¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-ójpiridina
A una mezcla agitada de 4-((6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-metoxifenol (1,32 g, 3,46 mmol) y carbonato de potasio (1,30 g, 9,41 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se agregó 5-(1-cloroetil)-2-metoxipiridina (0,72 g, 4,20 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C. Después de 6,5 h, se agregó una cantidad adicional de 5-(1-cloroetil)-2-metoxipiridina (0,300 g, 1,75 mmol) y se continuó con el calentamiento. Después de 22 h, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dividió entre agua y 1:5 acetato de etilo/éter dietílico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica (columna con 40 g de SiO2, elución con amoníaco 0,01M al 0-10 % de metanol/diclorometano) proporcionó 0,88 g (49 %) de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina como un sólido impuro.
Ejemplo 3- 57- 4: Preparación de formiato de 3-(3-metox¡-4-(1-(6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)etox¡)benc¡l)-6-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una suspensión agitada de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina (0,200 g, 0,39 mmol), fosfato de potasio tribásico (0,164 g, 0,77 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,100 g, 0,48 mmol) y triciclohexilfosfina (0,008 g, 0,028 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL)/agua (1,5 mL) se agregó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,012 g, 0,013 mmol). La mezcla se desgasificó mediante burbujeo con nitrógeno a través de la mezcla durante 2 min y después la mezcla se irradió en un reactor de microondas a 120 °C. Después de 30 min, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se sometió a purificación directa (columna de 50 g C18, elución con agua/acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar un material impuro. Una segunda purificación en las mismas condiciones proporcionó 0,051 g (26 %) del producto como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,83 - 6,69 (m, 3H), 5,42 (s, 2H), 5,37 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 471.
Ejemplo comparativo 3- 58: Síntesis de compuestos adicionales a partir de 6-yodo-3-(3-metox¡-4-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 6-yodo-3-(3-metoxi-4-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 3- 57 - 4 al emplear la pareja de acoplamiento de ácido borónico/éster de boronato apropiada.
Ejemplo comparativo 3- 58- 1: formiato de 3-(3-metox¡-4-(1-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)etox¡)bencil)-6-(1-met¡l-1H-pirazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (RA09683914A)
1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17 - 8,03 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,78 - 6,65 (m, 3H), 6,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,29 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,49 (s, 1H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 471.
Ejemplo comparativo 3- 58- 2: formiato de 3-(3-metoxi-4-(1-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)etox¡)bencil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (RA09683951A)
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,75 - 6,66 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 5,29 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 498.
Ejemplo comparativo 3- 58- 3: formiato de 6-(2-fluoropir¡d¡n-4-¡l)-3-(3-metox¡-4-(1-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)etoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (RA09683967A)
1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 2H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,75 - 6,72 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,29 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 486.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que comprende la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000102_0001
en donde:
n es 1,2, 3, 4 o 5;
m es 1;
Q1 es heteroarilo(C2-C9) opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-,
en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9);
Q2 es arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9),
en donde el arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10) o heterocicloalquilo(C2-C9) se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(C3-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-,
en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9);
X es CH, N o CR9,
en donde R9 es alquilo(C1 -C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH o -NH2
R1 es H, halo, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina o NH2; y
R2 es H, halo, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina,
alquilo(C1-C10)-O- o NH2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde n es 1,2 o 3.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde n es 1.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Q2 es arilo(C6-Cu) o heteroarilo(C2-C9),
en donde el arilo(C6-Cu) o heteroarilo(C2-C9) se sustituye opcionalmente por uno a cuatro grupos seleccionados de alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-Cu), heteroarilo(C2-C9), alquilo(C1-C10)amina, alquilo(C1-C10)-C(O)O-, COOH-alquilo(C1-C10), COOH-cicloalquilo(C3-C10), alquilo(C1-C10)-O-, -OH, -NH2, R7R8N-, R7R8N(O)C-, R7(O)CR8N-, F3C-, NC-, alquilo(C3-C10)(O)P-, alquilo(C3-C10)-S-, cicloalquilo(Ca-C10)-S-, arilo(C6-C14)-S-, heteroalquilo(C2-C9)-S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-S-, heteroarilo(C2-C9)-S-, alquilo(C3-C10)(O)S-, cicloalquilo(C3-C10)(O)S-, arilo(C6-C14)(O)S-, heteroalquilo(C2-C9)(O)S-, heterocicloalquilo(C2-C9)(O)S-, heteroarilo(C2-C9)(O)S-, alquilo(C3-C10)-O2S-, cicloalquilo(C3-C10)-O2S-, arilo(C6-C14)-O2S-, heteroalquilo(C2-C9)-O2S-, heterocicloalquilo(C2-C9)-O2S-, heteroarilo(C2-C9)-O2S- o R7R8NO2S-,
en donde R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C10), heteroalquilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo(C2-C9), arilo(C6-C14) o heteroarilo(C2-C9)
5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde X es CH o N.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es H, halo, NH2 o alquilo(C1-C10).
7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es H, halo, alquilo(C1-C10) o alquilo(C1-C10)-O-.
8. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
1 -(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
1-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
1- (3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-5-(piridina-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-amina,
3-(3-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, 1 -(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-benzo[a(]imidazol, 3-(3-Metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-2-amina,
3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, 3-(3-Metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, 3-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol, 2- (3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol, 2- (1-(3-(3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-6-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina y
3- (3-Metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metoxi)bencil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.9
9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
Figure imgf000104_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o la composición farmacéutica según la reivindicación 10 para uso en un método para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmunitaria, defectos de metabolismo óseo o cáncer en un paciente que lo necesita.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o la composición farmacéutica según la reivindicación 10 para uso en un método para tratar osteoartritis en un paciente que lo necesita.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o la composición farmacéutica según la reivindicación 10 para uso en un método para tratar dolor en un paciente que lo necesita.
14. El compuesto para uso de la reivindicación 13, en donde el dolor es dolor posoperatorio.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o la composición farmacéutica según la reivindicación 10 para uso en un método para tratar dolor asociado a la osteoartritis en un paciente que lo necesita.
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