ES2831322T3

ES2831322T3 - Compuestos de 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida como inhibidores de bromodominios

Info

Publication number: ES2831322T3
Application number: ES16778310T
Authority: ES
Inventors: Stephen Atkinson; Emmanuel Demont; Lee Harrison; Thomas Hayhow; Matthew Lindon; Alexander Preston; Jonathan Seal; Ian Wall; Robert Watson; James Woolven
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Priority date: 2015-10-05
Filing date: 2016-10-03
Publication date: 2021-06-08
Anticipated expiration: 2036-10-03
Also published as: US10471050B2; CN108290866A; EP3359531B1; RU2018114705A; BR112018006545A2; EP3359531A1; US20180280368A1; JP6832923B2; CA2999379A1; AU2016334637A1; CN108290866B; WO2017060180A1; KR20180059551A; JP2018529737A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo en el que R1 es alquilo C1-3 o ciclopropilo; R2 es -CH3, alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con hasta cinco flúor, -alquil C2-6OR5, -alquil C2-6NR5R6, - (CH2)mSO2alquilo C1-3, -(CH2)mC(O)NR5R6, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mNHCO2C(CH3)3 o - (CH2)nheteroarilo C5-6, en el que el heteroarilo C5-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y -OR5; R3 es a) fenilo (que puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes); b) un grupo heteroarilo C5-6 (que puede estar sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-3 o halo); c) un grupo heteroarilo C9-11 (que puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -alquil C1-3R10, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -Oalquil C2-3R10, halo, oxo y -CN); o d) -(CH2)q-fenilo; R4 es -H, alquilo C1-4, ciclopropilo, -CH2OR11 o -CH2CH2OR11; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre -H, alquilo C1-3 y alquil C2-4Oalquilo C0-3; R9 es -NR12R13, flúor, -CN, -CH2CN, -CO2R11, -C(O)alquilo C1-3, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-alquil C2-6R10, -OCH3, - OCH2CH2NR12R13, -alquil C1-6R10, -Oheterociclilo C4-7, -OCH2heterociclilo C4-7, -CH2heterociclilo C4-7, - CH2CH2heterociclilo C4-7, -NHC(O)R11, -SO2R11 o -SOR11; R10 es -H, -OR11 o -NR12R13; R11 es -H o alquilo C1-3; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre -H y alquilo C1-3; o R12 y R13 pueden unirse junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclilo C4-7 que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-3, -OH y flúor; m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4; n es un número entero seleccionado entre 2, 3 y 4; y q es un número entero seleccionado entre 1 y 2.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida como inhibidores de bromodominios

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos compuestos que son inhibidores de bromodominios, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los compuestos o las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones. Los compuestos que son inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones, por ejemplo, afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas, infecciones víricas y cáncer.

Antecedentes de la invención

Los genomas de los organismos eucariotas están altamente organizados en el núcleo de la célula. Las largas hebras de ADN dúplex están enrolladas alrededor de un octámero de proteínas histonas (que comprende normalmente dos copias de las histonas H2A, H2B, H3 y H4) para formar un nucleosoma. Posteriormente, esta unidad básica se comprime mediante la agregación y el plegamiento de nucleosomas para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Son posibles diferentes estados de condensación y el grado de compactación de esta estructura varía durante el ciclo celular, alcanzando el punto máximo de compactación durante el proceso de la división celular. La estructura de la cromatina desempeña un papel crítico a la hora de regular la transcripción génica, que no puede producirse eficientemente a partir de la cromatina altamente condensada. La estructura de la cromatina está controlada por una serie de modificaciones postraduccionales en las proteínas histonas, principalmente las histonas H3 y H4 y más comúnmente, en las colas de las histonas que se extienden más allá de la estructura central del nucleosoma. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinilación, SUMOilación. Estos marcadores epigenéticos se incorporan y eliminan mediante enzimas específicas, que colocan los marcadores en restos específicos en la cola de las histonas, formando de este modo un código epigenético, que posteriormente interpreta la célula para permitir la regulación génica específica de la estructura de la cromatina y de este modo, la transcripción.

La acetilación de las histonas normalmente se asocia con la activación de la transcripción génica, ya que la modificación relaja la interacción del ADN y el octámero de histonas cambiando las interacciones electrostáticas. Además de este cambio físico, las proteínas específicas reconocen y se unen a restos de lisina acetilados en las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son pequeños dominios distintivos (~110 aminoácidos) en las proteínas que se unen a restos de lisina acetilados frecuentemente pero no exclusivamente en el contexto de las histonas. Hay una familia de aproximadamente 50 proteínas que se sabe que contienen bromodominios y tienen diversas funciones en la célula.

La familia BET de proteínas que contienen bromodominios comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) que contienen bromodominios en tándem capaces de unirse a dos restos de lisina acetilados muy próximos, aumentando la especificidad de la interacción. Numerando desde el extremo N-terminal de cada proteína BET, los bromodominios en tándem se denominan normalmente dominio de unión 1 (BD1) y dominio de unión 2 (BD2) (Chung y col., JMed. Chem., 2011, 54, 3827-3838).

Chan y col., comunican que la inhibición del bromodominio BET suprime las respuestas transcripcionales a la señalización de citocina-Jak-STAT de una manera específica génica en monocitos humanos, lo que sugiere que la inhibición de BET reduce la inflamación, parcialmente mediante la supresión de la actividad de citocinas. (Chan y col., Eur. J. Immunol., 2015, 45: 287-297).

Klein y col. comunican que el inhibidor de proteína de bromodominio I-BET151 suprime la expresión de genes inflamatorios y de enzimas degradantes de matriz en los fibroblastos sinoviales de la artritis reumatoide, lo que sugiere un potencial terapéutico en el direccionamiento de proteínas de lectura epigenética en la artritis reumatoide. (Klein y col., Ann. Rheum. Dis., 2014, 0:1-8).

Park-Min y col. comunican que I-BET151 que se dirige a proteínas bromo y extra-terminal (BET) que "leen" los estados de la cromatina uniéndose a histonas acetiladas, suprimen fuertemente la osteoclastogénesis. (Park-Min y col. Nature Communications, 2014, 5, 5418).

Funabashi et al describen 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas y efectúan un análisis de configuración y conformación (Funabashi y col., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1969, 42, 2885-2894).

El documento WO2014/140076 desvela derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2,3-disustituidos y su uso como inhibidores de bromodominios. El documento WO2014/096965 desvela una serie de compuestos heterocíclicos que son útiles como proteínas BET.

Sumario de la invención

la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que

R1 es alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R2 es -CH3, alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con hasta cinco flúor, -alquil C2.6OR5, -alquil C2-6NR5R6, -(CH2)mSO2alquilo C1.3, -(CH2)mC(O)NR5R6, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mNHCO2C(CHa)3 o -(CH2)nheteroarilo C5-6, en el que el heteroarilo C5-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y -OR5;

R3 es a) fenilo (que puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes); b) un grupo heteroarilo C5-6 (que puede estar sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-3 o halo); c) un grupo heteroarilo C9-11 (que puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -alquil C1-3R10, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -Oalquil C2-3R10, halo, oxo y -CN); o d) -(CH2)q-fenilo;

R4 es -H, alquilo C1.4, ciclopropilo, -CH2OR11 o -CH2CH2OR11;

cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre -H, alquilo C1-3 y alquil C2-4Oalquilo C0-3;

R9 es -NR12R13, flúor, -CN, -CH2CN, -CO2R11, -C(O)alquilo C1.3, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-alquil C2-6R10, -OCH3, -OCH2CH2NR12R13, -alquil C1.6R10, -Oheterociclilo C4-7, -OCH2heterociclilo C4-7, -CH2heterociclilo C4-7, -CH2CH2heterociclilo C4-7, -NHC(O)R11, -SO2R11 o -SOR11;

R10 es -H, -OR11 o -NR12R13;

R11 es -H o alquilo C1-3;

cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre -H y alquilo C1-3; o R12 y R13 pueden unirse junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclilo C4-7 que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-3, -OH y flúor;

m es un número entero seleccionado entre 2, 3 y 4;

n es un número entero seleccionado entre 0, 1,2, 3 y 4; y

q es un número entero seleccionado entre 1 y 2.

Se ha demostrado que ciertos compuestos de la invención son inhibidores de bromodominios, en particular, selectivos para BD2 y pueden ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones, por ejemplo, afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas, por ejemplo, artritis reumatoide. Por consiguiente, la invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se desvelan procedimientos de tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con las mismas usando un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de la invención.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos se denominan en el presente documento como "compuestos de la invención".

"BD2" se refiere al dominio de unión 2 de cualquiera de las proteínas de la familia BET, BRD2, BRD3, BRD4 o BRDT.

"Alquilo" se refiere una cadena de carbono saturada que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión "alquilo C1-6" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión "alquilo C0-3" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 0 (es decir, está ausente) a 3 átomos de carbono, por ejemplo, de 0 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. "Alquilo" incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, iso-propilo, t-butilo, pentilo y hexilo.

"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado o a un anillo de hidrocarburo bicíclico unido por espiro saturado, que tiene el número especificado de átomos miembros en el anillo. Por ejemplo, la expresión "cicloalquilo C3-4" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 4 átomos miembros, por ejemplo, 3 átomos miembros. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-4 incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo y ciclobutilo.

"Exceso enantiomérico" (ee) es el exceso de un enantiómero con respecto al otro expresado en forma de porcentaje. En una modificación racémica, dado que están presentes ambos enantiómeros en cantidades iguales, el exceso enantiomérico es cero (ee del 0 %). Sin embargo, si un enantiómero estuviese enriquecido de tal forma que constituye un 95 % del producto, el exceso enantiomérico sería un ee del 90 % (la cantidad del enantiómero enriquecido, 95 %, menos la cantidad del otro enantiómero, 5 %).

"Enantioméricamente enriquecido" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico (ee) es mayor de cero. Por ejemplo, "enantioméricamente enriquecido" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor de un ee del 50 %, un ee mayor del 75 % y un ee mayor del 90 %.

"Enantioméricamente puro", como se usa en el presente documento, se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es del 99 % o mayor.

"Semivida" (o "semividas") se refiere al tiempo necesario para que la mitad de la cantidad de una sustancia se convierta en otra especie químicamente distinta in vitro o in vivo.

"Halo" se refiere a un radical halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo cíclico o bicíclico que tiene el número especificado de átomos miembros, en el que al menos una porción del grupo es aromática. El punto de unión al resto de la molécula puede ser mediante cualquier átomo de carbono o nitrógeno adecuado. Por ejemplo, el término "heteroarilo C5-6" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos miembros, incluyendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de grupos "heteroarilo C5-6" incluyen, pero sin limitación, imidazolilo, pirazolilo y piridinilo. El término "heteroarilo Cg-11" como se usa en el presente documento se refiere a una estructura bicíclica que tiene 9, 10 u 11 átomos miembros, incluyendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno y oxígeno. Los ejemplos de grupos "heteroarilo C9-11" incluyen, pero sin limitación, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, benzoimidazolilo, benzazepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, indazolilo, indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, indolinilo, benzofuranilo, isoquinolinilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo.

"Heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno, por ejemplo, un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno.

"Heterociclilo" se refiere a un grupo alifático cíclico que tiene el número especificado de átomos miembros. El punto de unión puede ser en cualquier átomo de carbono o nitrógeno adecuado. Por ejemplo, la expresión "heterociclilo C4-7", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclo que tiene 4, 5, 6 o 7 átomos miembros, incluyendo un heteroátomo que es nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos "heterociclilo C4-7" incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y azepanilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo C6" incluyen, pero sin limitación, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.

"Átomos miembro" se refiere al átomo o a los átomos que forman una cadena o anillo. En caso de que esté presente más de un átomo miembro en una cadena y dentro de un anillo, cada átomo miembro está unido covalentemente a un átomo miembro adyacente en la cadena o anillo. Los átomos que forman un grupo sustituyente en una cadena o anillo no son átomos miembros en la cadena o anillo.

"Sustituido", en referencia a un grupo, indica que se reemplaza un átomo de hidrógeno unido a un átomo miembro en un grupo. Debe entenderse que el término "sustituido" incluye la condición implícita de que dicha sustitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y de que el sustituyente y la sustitución de como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no sufre transformación espontánea, tal como reordenamiento, ciclación o eliminación). En ciertas realizaciones, puede sustituirse un solo átomo con más de un sustituyente, en tanto que dicha sustitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomo. Se definen en el presente documento sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente ha de ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan, de tal forma que las interacciones reducen significativamente la eficacia del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuando se administra a un paciente y se evitan interacciones que podrían dar como resultado composiciones farmacéuticas que no sean farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente ha de ser, obviamente, farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, de una pureza suficientemente elevada.

"Rac" se refiere a la mezcla racémica de los compuestos de fórmula (I).

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra "comprenden" y sus variaciones, tales como "comprende" y "que comprende", implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros indicado, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina o no cristalina o como una mezcla de las mismas. Para los compuestos de la invención que están en forma cristalina, el experto en la materia apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables en los que se incorporan moléculas del disolvente en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden abarcar disolventes no acuosos, tales como etanol, alcohol /so-propílico, dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético, etanolamina y acetato de etilo o pueden incluir agua como el disolvente que se incorpora a la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que se incorpora en la red cristalina se denominan normalmente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. Los compuestos de la invención pueden existir en forma solvatada o no solvatada.

Se apreciará adicionalmente que ciertos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de existir en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen típicamente como "polimorfos". Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades físicas, tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos normalmente muestran distintos puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, que pueden usarse para la identificación. Se apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones o los reactivos, usados en la producción del compuesto. Por ejemplo, los cambios en la temperatura, la presión o el disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse de manera espontánea en otro polimorfo en ciertas condiciones. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) se pueden caracterizar y diferenciar usando varias técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, patrones de difracción de rayos X de polvo (XRPD), espectros infrarrojos (IR), espectros de Raman, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TFA) y resonancia magnética nuclear en estado sólido (SSNMR).

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos (también denominados centros quirales) y pueden, por lo tanto, existir como enantiómeros, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas individuales o como mezclas de los mismos. Los centros quirales, tales como los átomos de carbono quirales, también pueden estar presentes en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Cuando no se especifica la estereoquímica de un centro quiral presente en la fórmula (I) o en una estructura química ilustrada en el presente documento, se pretende que la estructura abarque cualquier estereoisómero y todas las mezclas del mismo. Por tanto, pueden usarse compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales como modificaciones racémicas que incluyen mezclas racémicas y racematos, mezclas enantioméricamente enriquecidas o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros. Por consiguiente, la presente invención abarca todos estos isómeros de los compuestos de fórmula (I), ya sea como isómeros individuales aislados de tal forma que están sustancialmente libres del otro isómero (es decir, puros) o como mezclas (es decir, racematos y mezclas racémicas). Un isómero individual aislado de tal forma que esté sustancialmente libre del otro isómero (es decir, puro) puede aislarse de tal forma que está presente menos de un 10%, en particular menos de aproximadamente un 1 %, por ejemplo, menos de aproximadamente un 0,1 % del otro isómero.

Los compuestos racémicos con un solo estereocentro se indican o bien sin estereoquímica (enlace sencillo) o tienen la anotación (+/-) o rac. Los compuestos racémicos con dos o más estereocentros en los que se conoce la estereoquímica relativa se indican como c/s o trans, según se represente en la estructura. Los enantiómeros individuales resueltos con estereoquímica absoluta desconocida pero con estereoquímica relativa conocida se denominan (R* o S*) con la estereoquímica relativa adecuada representada.

Cuando se representan diastereoisómeros y solo se hace referencia a la estereoquímica relativa, se usan los símbolos de enlace continuos o discontinuos .^.....). Cuando se conoce la estereoquímica absoluta y el compuesto es un enantiómero individual, se usan los símbolos en cuña continuos o discontinuos ......), según sea adecuado.

Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que contienen uno o más centros asimétricos pueden resolverse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, dicha resolución puede llevarse a cabo (1) mediante formación de sales, complejos u otros derivados estereoisoméricos; (2) mediante reacción selectiva con un reactivo específico para un estereoisómero, por ejemplo, mediante oxidación o reducción enzimática; o (3) mediante cromatografía de gas-líquido o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se necesita una etapa adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, pueden sintetizarse estereoisómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolvente ópticamente activos o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.

Se apreciará que, para los compuestos de fórmula (I), pueden observarse tautómeros. Debe interpretarse que cualquier comentario relativo a la actividad biológica de un tautómero incluye ambos tautómeros.

Ha de entenderse que las referencias en el presente documento a los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos abarca los compuestos de fórmula (I) en forma de bases libres o como sales de los mismos, por ejemplo, como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por tanto, en una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en forma de la base libre. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Debido a su potencial uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) son de manera deseable, farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de adición de ácido o sales de adición de base. Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977). Normalmente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseado, según sea adecuado. La sal resultante puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente.

Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable puede formarse mediante reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, aspártico, ptoluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico, tal como 2 naftalenosulfónico o hexanoico), opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que normalmente se aísla, por ejemplo, mediante cristalización y filtración o mediante evaporación seguida de trituración. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.

Pueden usarse otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, formiatos, oxalatos o trifluoroacetatos, por ejemplo, en el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) y se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.

La invención incluye dentro de su ámbito todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de fórmula (I).

Se apreciará a partir de lo anterior que la invención incluye solvatos y formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos.

En un primer aspecto, se proporcionan compuestos de fórmula (I):

o una sal de los mismos

en los que

R1 es alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R2 es -CH3, alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con hasta cinco flúor, -alquil C2-6OR5, -alquil C2-6NR5R6, -(CH2)mSO2alquilo C1.3, -(CH2)mC(O)NR5R6, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mNHCO2C(CH3)3 o -(CH2)nheteroarilo C5-6, en el que el heteroarilo C5-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y -OR5;

R4 es -H, alquilo C1.4, ciclopropilo, -CH2OR11 o -CH2CH2OR11;

R10 es -H, -OR11 o -NR12R13;

R11 es -H o alquilo C1-3;

m es un número entero seleccionado entre 2, 3 y 4;

n es un número entero seleccionado entre 0, 1,2, 3 y 4; y

q es un número entero seleccionado entre 1 y 2.

En una realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos, en los que

R1 es alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R2 es -CH3, alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con hasta cinco flúor, -alquil C2-6OR5, -alquil C2-6NR5R6, -(CH2)mSO2alquilo C1.3, -(CH2)mC(O)NR5R6, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mNHCO2C(CH3)3 o -(CH2)nheteroarilo C5-6 en el que el heteroarilo C5-6está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y -OR5;

R4 es -H, alquilo C1.4, ciclopropilo, -CH2OR11 o -CH2CH2OR11;

cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre -H y alquilo C1-3; o R7 y R8 pueden unirse junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclilo C4-7 que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-3, -OH y flúor;

R9 es -NR12R13, flúor, oxo, -CN, -CH2CN, -CO2R11, -C(O)alquilo C1.3, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-alquil C2-6R10, -OCH3, -OCH2CH2NR12R13, -alquil C1.6R10, -Oheterociclilo C6, -OCH2heterociclilo C6, - CH2heterociclilo C6, -CH2CH2heterociclilo C6, -NHC(O)R11, -SO2R11 o -SOR11;

R10 es -H, -OR11 o -NR12R13;

R11 es -H o alquilo C1.3;

m es un número entero seleccionado entre 2, 3 y 4;

n es un número entero seleccionado entre 2, 3 y 4; y

q es un número entero seleccionado entre 1 y 2.

En una realización, se proporcionan compuestos de fórmula (la):

o una sal de los mismos

en los que

R1 es metilo o ciclopropilo;

R2 es metilo, etilo, iso-propilo, n-propilo, butilo, -CH2CH2CH(CHa)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2C(O)NHCHa, -CH2CH2CH2NHCO2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CO2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CF3, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2CH(CH3)N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2-imidazolilo, -CH2CH2-piridinilo o

-CH2CH2-pirazolilo;

R3 es a) fenilo (que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre metilo, -OCH3, -OCH2CH2OH, flúor y -CN); o c) indolilo no sustituido; y

R4 es -H o metilo;

En una realización, R1 es metilo, etilo o ciclopropilo. En otra realización, R1 es metilo.

En una realización, R2 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OR5, -CH2CH2CH2OR5, -CH2CH(CH3)OR5, -CH2CH2CH(CH3)OR5, -CH2CH2CH(CH3)NR5R6, -CH2CH2CH2NR5R6, -(CH2)mSO2CH3, -(CH2)mC(O)NHCH3, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mCF3 y -(CH2)mNHCO2C(CH3)3. En otra realización, R2 es -alquilo C1-6 seleccionado entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, -CH2CH2CH(CH3)2 y -CH2CH(CH3)2. En otra realización, R2 es -alquil C1-6OR5 seleccionado entre -CH2CH2OR5, -CH2CH2CH2OR5, -CH2CH(CH3)OR5y -CH2CH2CH(CH3)OR5. En otra realización, R2es -alquil Ci -6NR5R6 seleccionado entre -CH2CH2CH(CH3)NR5R6 y -CH2CH2CH2NR5R6 En otra realización, R2 es -(CH2)mSO2CH3. En otra realización, R2es -(CH2)mC(O)NHCH3. En otra realización, R2es -(CH2)mCN. En otra realización, R2es -(CH2)mCO2R5. En otra realización, R2 es -(CH2)mCF3. En otra realización, R2 es -(CH2)mNHCO2C(CH3)3. En otra realización, R2 es -(CH2)nheteroarilo C5-10, en el que el heteroarilo C5-10 es imidazolilo, piridinilo o pirazolilo. En una realización adicional, R2 se selecciona entre:

en el que * indica el punto de unión al resto de alquilo.

En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en los que R2 es -(CH2)nheteroarilo C5-10, en el que el heteroarilo C5-10 es imidazolilo, piridinilo, pirazolilo, piridazinilo, isoxazolilo, tiazolilo o triazolilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4.

En una realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 seleccionados entre flúor, -CN, -OCH3 y -Oalquil C1-6R10. En otra realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 seleccionados entre flúor, -CN, -OCH3 y -OCH2CH2OH. En otra realización, R3 es fenilo no sustituido. En otra realización, R3 es indolilo no sustituido. En otra realización, R3 se selecciona entre:

en el que * indica el punto de unión al resto de alquilo.

En otra realización, R3 es

en el que * indica el punto de unión al resto de alquilo.

En una realización, R4 es -H o metilo. En otra realización, R4 es -H. En una realización adicional, R4 En una realización, R5 es -H o metilo. En otra realización, R5 es -H. En una realización adicional, R5 En una realización, R6 es -H o metilo. En otra realización, R6 es -H. En una realización adicional, R6 En una realización, tanto R5 como R6 son -H. En otra realización, tanto R5 como R6 son metilo. En una realización, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre -H y metilo.

En otra realización, R7 y R8 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclilo C4-7 seleccionado entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y azepanilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -OH y flúor.

En una realización, R9 es -NR12R13, flúor, -CN, -CH2CN, -CO2Rn, -C(O)alquilo C1.3, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-alquil

C2-6R10, -OCH3, -OCH2CH2NR12R13, -alquil C ^ R 10, -Oheterociclilo C6, -OCH2C6heterocyclyl, -CH2heterociclilo CH2CH2heterociclilo C6, -NHC(O)R11, -SO2R11 o -SOR11.

En una realización, R10 es -H. En otra realización, R10 es -OR11. En una realización adicional, R10 es -NR12R13

En una realización, R11 es -H o metilo. En otra realización, R11 es -H. En una realización adicional, R11 es metilo.

En una realización, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente entre -H y metilo.

En otra realización, R12 y R13 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclilo C4-7 seleccionado entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y azepanilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -alquilo C1-3, -OH y flúor.

En una realización, m es 2 o 3. En otra realización, m es 2. En una realización adicional, m es 3.

En una realización, n es 2 o 3. En otra realización, n es 2. En una realización adicional, n es 3.

Debe entenderse que la presente invención abarca todas las combinaciones de grupos sustituyentes descritos anteriormente en el presente documento.

Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de los ejemplos 1 a 58 y sales de los mismos.

En una realización, se proporcionan los compuestos de los ejemplos 1 a 49 y sales de los mismos.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es

1-bencil-N5-etil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-propil-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-butil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-isopentil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-N5-(4-(metilamino)-4-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

(3-(1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamido)propil)carbamato de ferc-butilo;

1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

4-(1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamido)butanoato de metilo;

1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-(2-(piridin-2-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(3-(1H-imidazol-2-il)propil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(lH-pirazol-4-il)etil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3-metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-etil-N3-metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

(R)-N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

(R)-N5-etil-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-1-(3-metoxibencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-etil-1-(3-metoxibencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-etil-1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-etil-1-(2-fluoro-3-metilbencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-1-(2-fluoro-3-metilbencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(lH-imidazol-4-il)etil)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-etil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-((lH-indol-4-il)metil)-N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3,N5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-isobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(2-metoxipropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-isopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(2-hidroxipropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(3-hidroxipropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(3-(dimetilamino)butil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-(2-(piridin-4-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-N5-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(3-cianopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(2-cianoetil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(3-aminopropil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(3-hidroxibutil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-(2-(piridin-3-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(2-metoxietil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(3-metoxipropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-(3-cianobencil)-N3,N5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

ácido 4-(1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamido)butanoico;

1-bencil-N3-metil-N5-(2-(metilsulfonil)etil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(2-hidroxietil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(3-(dimetilamino)propil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-N5-(3-(metilsulfonil)propil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-1-(2-fluoro-3-metilbencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(lH-pirazol-5-il)etil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-N5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-N5-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-N5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-N5-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-N5-(2-(4-metiltiazol-5-il)etil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-(2-(tiazol-4-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(2-(isoxazol-4-il)etil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida; y

1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-(piridazin-4-il)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

o una sal del mismo.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es 1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-propiM,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida o una sal del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es 1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-propil-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es 1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-propil-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida. En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable de 1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-propil-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es

o una sal del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es

En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable de

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3-metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida o una sal del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3-metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3-metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida. En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable de N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3-metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es

o una sal del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es N5-etiM-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida o una sal del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es N5-etil-1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es N5-etil-1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida. En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable de N5-etil-1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es

o una sal del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia, en particular, en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios.

También se desvela un procedimiento de tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Asimismo, se desvela el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios.

INDICACIÓN DE USO

Los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos son inhibidores de bromodominios y por tanto, se cree que tienen utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios.

Se cree que los inhibidores de bromodominios son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones relacionadas con la inflamación sistémica o tisular, respuestas inflamatorias a la infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo lipídico, fibrosis y en la prevención y tratamiento de infecciones víricas.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de una gran variedad de afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, artrosis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enteropatía inflamatoria (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis (incluyendo dermatitis atópica), alopecia, vitíligo, enfermedades bullosas de la piel, nefritis, vasculitis, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Sjogren, sialoadenitis, oclusión de la vena central de la retina, oclusión de la vena ramificada de la retina, síndrome de Irvine-Gass (después de cataratas y postquirúrgico), retinosis pigmentaria, pars planitis, retinocoroidopatía en perdigonada, membrana epirretinal, edema macular quístico, telangiectasia parafoveal, maculopatías por tracción, síndromes vitreomaculares por tracción, desprendimiento de retina, neurorretinitis, edema macular idiopático, retinitis, ojo seco (queratoconjuntivitis seca), queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis atópica, uveítis (tal como uveítis anterior, panuveítis, uveítis posterior, edema macular asociado con uveítis), escleritis, retinopatía diabética, edema macular diabético, distrofia macular relacionada con la edad, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, arteritis gigantocelular, nefritis, incluyendo nefritis por lupus, vasculitis con afectación orgánica, tal como glomerulonefritis, vasculitis, incluyendo arteritis gigantocelular, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behget, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, piodermia gangrenosa, vasculitis con afectación orgánica y rechazo agudo de órganos trasplantados.

En una realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es un trastorno del metabolismo lipídico mediado por la regulación de APO-A1, tal como hipercolesterolemia, ateroesclerosis y enfermedad de Alzheimer.

En otra realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es un trastorno respiratorio, tal como asma o enfermedad inflamatoria es enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias.

En otra realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es un trastorno inflamatorio sistémico, tal como artritis reumatoide, artrosis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple o enteropatía inflamatoria (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).

En otra realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es esclerosis múltiple.

En otra realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es diabetes de tipo I.

En otra realización, la afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica es artritis reumatoide.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de la depresión.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones por bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tales como septicemia, septicemia aguda, síndrome séptico, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, EPF (edema pulmonar fulminante), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes postquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociados con infecciones víricas, tales como gripe, herpes zóster, herpes simple y coronavirus. En una realización, la enfermedad o afección que implica una respuesta inflamatoria frente a una infección por una bacteria, un virus, hongos, un parásito o sus toxinas es septicemia aguda.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con la lesión por isquemia-reperfusión, tal como infarto de miocardio, isquemia vascular cerebral (ictus), síndromes coronarios agudos, lesión renal por reperfusión, trasplante de órganos, injerto de derivación de la arteria coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o de las extremidades periféricas.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como arteriopatías coronarias (por ejemplo, angina o infarto de miocardio), isquemia vascular cerebral (ictus), cardiopatía hipertensiva, cardiopatía reumática, cardiomiopatía, fibrilación auricular, cardiopatía congénita, endocarditis, aneurismas de aorta o arteriopatía periférica.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis renal, estenosis postoperatoria, formación de cicatrices queloides, esclerodermia (incluyendo morfea) o fibrosis cardíaca.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones víricas, tales como infecciones y reactivaciones de herpes simple, calenturas, infecciones y reactivaciones por herpes zóster, varicela, zóster, papilomavirus humano (VPH), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), neoplasia de cuello de útero, infecciones por adenovirus, incluyendo enfermedad respiratoria aguda, infecciones por poxvirus, tales como la viruela vacuna o la viruela o el virus de la fiebre porcina africana. En una realización, la infección vírica es una infección por VPH de la piel o el epitelio del cuello del útero. En otra realización, la infección vírica es una infección latente por VIH.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de una gran variedad de trastornos óseos, tales como osteoporosis, osteopenia, artrosis y espondilitis anquilosante.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, incluyendo cánceres hematológicos (tales como leucemia, linfoma y mieloma múltiple), cánceres epiteliales (incluyendo carcinomas pulmonares, de mama o de colon), carcinomas de la línea media o tumores mesenquimales, hepáticos, renales o neurológicos.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de uno o más cánceres seleccionados entre cáncer de cerebro (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, cáncer colorrectal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, carcinoma de células escamosas, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de sarcoma, osteosarcoma, tumor óseo gigantocelular, cáncer de tiroides, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, tricoleucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, leucemia de linaje mixto, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer de cuello de útero, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, cáncer esofágico, cáncer de las glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal), carcinoma de la línea media con cambios en el gen NUT y cáncer testicular.

En una realización, el cáncer es una leucemia, por ejemplo, una leucemia seleccionada entre leucemia monocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica y leucemia de linaje mixto (LLM). En otra realización, el cáncer es un carcinoma de la línea media con cambios en el gen NUT. En otra realización, el cáncer es mieloma múltiple. En otra realización, el cáncer es un cáncer de pulmón, tal como cáncer de pulmón microcítico (SCLC). En otra realización, el cáncer es un neuroblastoma. En otra realización, el cáncer es linfoma de Burkitt. En otra realización, el cáncer es cáncer de cuello de útero. En otra realización, el cáncer es cáncer de esófago. En otra realización, el cáncer es cáncer de ovario. En otra realización, el cáncer es cáncer de mama. En otra realización, el cáncer es cáncer colorrectal.

Los inhibidores de bromodominios pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, tales como septicemia, quemaduras, pancreatitis, traumatismo mayor, hemorragia e isquemia. En esta realización, el inhibidor de bromodominios podría administrarse en el punto de diagnóstico para reducir la incidencia de: SIRS, la aparición de choque, síndrome de disfunción multiorgánica, que incluye la aparición de lesión pulmonar aguda, EPF, lesión renal, hepática, cardíaca o gastrointestinal aguda y mortalidad. En otra realización, el inhibidor de bromodominios puede administrarse antes de procedimientos quirúrgicos o de otro tipo asociados con un alto riesgo de septicemia, hemorragia, daño tisular extenso, SIRS o MODS (síndrome de disfunción multiorgánica). En una realización particular, la enfermedad o afección para la que está indicado un inhibidor de bromodominios es septicemia, síndrome séptico, choque séptico y endotoxemia. En otra realización, el inhibidor de bromodominios está indicado para el tratamiento de la pancreatitis aguda o crónica. En otra realización, el inhibidor de bromodominios está indicado para el tratamiento de quemaduras.

La presente invención proporciona, por tanto, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios.

Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicado un inhibidor de bromodominios. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones por bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con la lesión por isquemia-reperfusión. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de afecciones fibróticas. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de infecciones víricas. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de trastornos óseos. En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios. En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas. En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones por bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones asociadas con la lesión por isquemiareperfusión. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones fibróticas. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones víricas. En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En una realización adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

También se desvela un procedimiento de tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona un procedimiento de tratamiento afecciones autoinmunitarias y/o inflamatorias agudas o crónicas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona un procedimiento de tratamiento de la artritis reumatoide en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona un procedimiento de tratamiento enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones por bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona un procedimiento de tratamiento afecciones asociadas con la lesión por isquemia-reperfusión en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona un procedimiento de tratamiento enfermedades cardiovasculares en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona un procedimiento de tratamiento afecciones fibróticas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona un procedimiento de tratamiento infecciones víricas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona un procedimiento de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, se proporciona un procedimiento de tratamiento enfermedades asociadas con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De manera adecuada, el sujeto que lo necesita es un mamífero, en particular, un ser humano.

Adicionalmente, se desvela un procedimiento para inhibir un bromodominio que comprende poner en contacto el bromodominio con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como se usa en el presente documento, la referencia a un "tratamiento" de una enfermedad o afección particular incluye la prevención o la profilaxis de dicha enfermedad o afección.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS/VÍAS DE ADMINISTRACIÓN/DOSIFICACIONES

Composiciones

Aunque es posible que para su uso en terapia, un compuesto de fórmula (I) así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administren como el producto químico en bruto, es común presentar el principio activo como una composición farmacéutica. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables son como se han descrito anteriormente. Los uno o más excipientes han de ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede usarse en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en el presente documento.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección para la que está indicada un inhibidor de bromodominios, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Debido a que los compuestos de fórmula (I) están pensados para su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que se proporcionan preferentemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos un 85 % puros, especialmente al menos un 98 % puros (% en peso basado en peso).

Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Las composiciones en dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo. Dichas dosis unitarias pueden administrarse por tanto más de una vez al día. Las composiciones en dosis unitaria son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria (para su administración más de una vez al día), tal como se han mencionado anteriormente en el presente documento o una fracción apropiada de las mismas, de un principio activo.

Las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse para su administración por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), ocular (incluyendo tópica, intraocular, subconjuntiva, epiescleral, subtenoniana), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas composiciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, asociando el principio activo con los uno o más portadores o excipientes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse a granel, en las que puede extraerse una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y después se administran al paciente, tal como con polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma de dosificación unitaria, en la que cada unidad física individual contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener típicamente, por ejemplo, de 0,25 mg a 1 g o de 0,5 mg a 500 mg o de 1 mg a 100 mg de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La composición farmacéutica de la invención contiene típicamente un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables normalmente se formularán en una forma de dosificación adaptada para su administración al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, pastillas para chupar, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, bolsitas y obleas; (2) administración parenteral, tal como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica, tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tal como supositorios; (5) inhalación, tal como aerosoles, soluciones y polvos secos; y (6) administración tópica, tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir para una función particular que pueden desempeñar en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para portar o transportar el compuesto o los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos una vez que se administran al sujeto desde un órgano o parte del cuerpo, hasta otro órgano o parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, agentes deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes de antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes para el aumento de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la materia apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden desempeñar más de una función y pueden desempeñar funciones alternativas, dependiendo de la cantidad de excipiente presente y de qué otros excipientes estén presentes en la formulación.

Los expertos en la materia tienen el conocimiento y la capacidad de la técnica que les habilita para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades adecuadas para su uso en la invención. Además, hay diversos recursos disponibles para el experto en la materia que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles a la hora de seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

Las composiciones farmacéuticas de la invención se prepararon usando técnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los procedimientos usados normalmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refiere a procedimientos para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende mezclar los ingredientes. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse, por ejemplo, mediante mezclado a temperatura ambiente y presión atmosférica.

En una realización, la composición farmacéutica está adaptada para administración parenteral, en particular, administración intravenosa.

En una realización, la composición farmacéutica está adaptada para administración oral.

En una realización, la composición farmacéutica está adaptada para administración tópica.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas (que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto) y suspensiones estériles acuosas y no acuosas (que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes). Las composiciones pueden presentarse en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas y recipientes cerrados herméticamente y se pueden almacenar en un estado criodesecado (liofilizado) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar en forma de unidades individuales, tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un portador oral, inerte no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos adecuados para su incorporación en comprimidos o cápsulas pueden prepararse reduciendo el compuesto hasta un tamaño fino adecuado (por ejemplo, mediante micronización) y mezclándolo con un portador farmacéutico preparado de manera similar, tal como un carbohidrato comestible, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.

Las cápsulas pueden producirse preparando una mezcla de polvo, tal como se ha descrito anteriormente y rellenando vainas de gelatina formadas. Pueden añadirse agentes deslizantes y lubricantes, tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido, a la mezcla de polvo antes de la operación de rellenado. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula se ingiere.

Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, deslizantes, lubricantes, agentes edulcorantes, aromas, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carmelosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato de sodio, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o por doble compresión, añadiendo un lubricante y un disgregante y prensando en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o base tal como se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante tal como carmelosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolución, tal como parafina, un acelerador de reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular humedeciéndola con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándolos a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede procesar con la máquina de comprimidos y el resultado son lingotes de forma imperfecta que se rompen en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir que se peguen a las matrices formadoras de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden combinarse con un portador inerte que fluye libremente y prensarse directamente en comprimidos sin pasar por las etapas de granulación o doble compresión. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellante de goma laca, un recubrimiento de azúcar o un material polimérico y un recubrimiento pulido de cera.

Se pueden añadir colorantes a estos revestimientos para distinguir las distintas dosis unitarias.

Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma unitaria de dosificación de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.

Las composiciones para administración oral pueden diseñarse para proporcionar un perfil de liberación modificado para sostener o de otro modo controlar la liberación del agente terapéuticamente activo.

Cuando sea apropiado, las composiciones en dosis unitaria para administración oral pueden estar microencapsuladas. La composición puede prepararse para prolongar o mantener la liberación, como por ejemplo, recubriendo o incluyendo el material en partículas en polímeros, cera o similares.

Para composiciones adecuadas y/o adaptadas para administración oral, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en una forma con un tamaño de partícula reducido, por ejemplo, obtenido mediante micronización. El tamaño de partícula preferido del compuesto o la sal de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) se define por un valor de Dso de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros (por ejemplo, medido usando difracción láser).

Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden administrarse en forma de sistemas de administración en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, emulsiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, espumas, pulverizaciones, aerosoles o aceites. Dichas composiciones farmacéuticas pueden incluir aditivos convencionales que incluyen, pero sin limitación, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, codisolventes, emolientes, propulsores, agentes modificadores de la viscosidad (agentes gelificantes), tensioactivos y portadores. En una realización, se proporciona una composición farmacéutica adaptada para administración tópica que comprende entre un 0,01 - 10 % o entre un 0,01 -1 % del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición.

Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones se aplican preferentemente como una pomada, crema, gel, pulverización o espuma tópica. Cuando se formula en una pomada, el principio activo puede emplearse o bien con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, el principio activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica al ojo incluyen gotas oculares, en las que el principio activo está disuelto o suspendido en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso. Las composiciones para su administración al ojo tendrán un pH y osmolaridad compatibles con la vía oftálmica. Pueden incluirse uno o más agentes de ajuste del pH y/o agentes tamponantes oftálmicamente aceptables en una composición de la invención, incluyendo ácidos tales como ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio y lactato de sodio; y tampones, tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos ácidos, bases y tampones pueden incluirse en una cantidad necesaria para mantener el pH de la composición en un intervalo oftálmicamente aceptable. Pueden incluirse una o más sales oftálmicamente aceptables en la composición en una cantidad suficiente para aportar osmolalidad a la composición en un intervalo oftálmicamente aceptable. Dichas sales incluyen aquellas que tienen cationes sodio, potasio y amonio y aniones cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito.

El dispositivo de administración ocular puede diseñarse para la liberación controlada de uno o más agentes terapéuticos con múltiples velocidades de liberación definidas y una cinética y permeabilidad de la dosis sostenidas. La liberación controlada puede obtenerse mediante el diseño de matrices poliméricas que incorporan diferentes elecciones y propiedades de polímeros biodegradables/bioerosionables (por ejemplo, acetato de poli(etilenvinilo) (EVA), PVA superhidrolizado), hidroxialquilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), policaprolactona, ácido poli(glicólico), ácido poli(láctico), polianhídrido, de pesos moleculares del polímero, cristalinidad del polímero, relaciones de copolimeros, condiciones de procesamiento, acabado de superficie, geometría, adición de excipientes y recubrimientos poliméricos que potenciarán la difusión del fármaco, la erosión, la disolución y la osmosis.

Las composiciones farmacéuticas para administración ocular también incluyen una composición acuosa gelificable in situ. Dicha composición comprende un agente gelificante a una concentración eficaz para promover la gelificación tras entrar en contacto con el ojo o con el fluido lacrimal. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, pero sin limitación, polímeros termoestables. La expresión "gelificable in situ", como se usa en el presente documento, incluye no solo líquidos de baja viscosidad que forman geles tras entrar en contacto con el ojo o con el fluido lacrimal, sino que también incluye líquidos más viscosos, tales como geles semifluidos y tixotrópicos que muestran una viscosidad sustancialmente aumentada o consistencia de gel tras su administración al ojo. Véase, por ejemplo, Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57: 1595-639.

Las formas de dosificación para administración nasal o inhalada pueden formularse convenientemente como aerosoles, soluciones, suspensiones, geles o polvos secos.

Para las composiciones adecuadas y/o adaptadas para administración inhalada, se prefiere que el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentre en una forma con un tamaño de partícula reducido, por ejemplo, obtenido mediante micronización. El tamaño de partícula preferido del compuesto o la sal de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) se define por un valor de Dso de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros (por ejemplo, medido usando difracción láser).

Las formulaciones en aerosol, por ejemplo, para administración inhalada, pueden comprender una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones en aerosol pueden presentarse en cantidades mono o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o recarga para su uso con un dispositivo atomizador o inhalador. Como alternativa, el recipiente sellado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria, tal como un inhalador nasal monodosis o un dispensador de aerosol dotado de una válvula dosificadora (inhalador de dosis medida) que está pensado para su desechado una vez que se ha agotado el contenido del recipiente.

Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contiene preferentemente un propulsor adecuado a presión, tal como aire comprimido, dióxido de carbono o un propulsor orgánico, tal como un hidrofluorocarbono (HFC). Los propulsores de HFC adecuados incluyen 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formas de dosificación en aerosol también pueden adoptar la forma de una bomba-atomizador. El aerosol a presión puede contener una solución o una suspensión del compuesto activo. Esto puede requerir la incorporación de excipientes adicionales, por ejemplo, codisolventes y/o tensioactivos para mejorar las características de dispersión y la homogeneidad de las formulaciones en suspensión. Las formulaciones en suspensión también pueden requerir la adición de codisolventes, tales como etanol.

Para las composiciones farmacéuticas adecuadas y/o adaptadas para administración inhalada, la composición farmacéutica puede ser una composición inhalable en polvo seco. Dicha composición puede comprender una base de polvo, tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferentemente en una forma con un tamaño de partícula reducido, por ejemplo, en forma micronizada) y opcionalmente, un modificador del rendimiento, tal como L-leucina u otro aminoácido y/o sal metálica del ácido esteárico, tal como estearato de magnesio o calcio. Preferentemente, la composición inhalable en polvo seco comprende una mezcla de polvo seco de lactosa, por ejemplo, lactosa monohidrato y el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. Dichas composiciones pueden administrarse al paciente usando un dispositivo adecuado, tal como el dispositivo DISKUS®, comercializado por GlaxoSmithKline que se describe, por ejemplo, en el documento GB 2242134 A.

Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse como una formulación fluida para su administración a partir de un dispensador de fluido, por ejemplo, un dispensador de fluido que tiene una boquilla de dispensación u orificio de dispensación a través del que se dispensa la dosis medida de la formulación de fluido tras la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bomba del dispensador de fluido. Dichos dispensadores de fluidos se proporcionan generalmente con un depósito de múltiples dosis medidas de la formulación fluida, pudiéndose dispensar las dosis tras accionar la bomba secuencialmente. La boquilla u orificio de dispensación puede estar configurado para su inserción en las fosas nasales del usuario para la dispensación por pulverización de la formulación fluida en la cavidad nasal. Se describe e ilustra un dispensador de fluido del tipo anteriormente mencionado en el documento WO-A-2005/044354.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dependerá de diversos factores que incluyen, por ejemplo, la edad y peso del paciente, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración y finalmente será acorde con el criterio del médico o veterinario a cargo del tratamiento. En la composición farmacéutica, cada dosis unitaria para administración oral o parenteral contiene preferentemente de 0,01 mg a 3000 mg, más preferentemente de 0,5 mg a 1000 mg de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como la base libre. Cada dosis unitaria para administración nasal o inhalada contiene preferentemente de 0,001 mg a 50 mg, más preferentemente de 0,01 mg a 5 mg, de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como la base libre.

Los compuestos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 3000 mg al día, de 0,5 mg a 1000 mg al día o de 100 mg a 2500 mg al día o una dosis nasal o inhalada de 0,001 mg a 50 mg al día o de 0,01 mg a 5 mg al día, del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como la base libre. Esta cantidad puede administrarse en una sola dosis al día o más habitualmente, en diversas (tales como dos, tres, cuatro, cinco o seis) subdosis al día, de tal forma que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal del mismo, puede determinarse como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) per se.

Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden por tanto la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el uso de la menos un agente terapéuticamente activo diferente. Preferentemente, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéuticamente activo diferente. Los uno o más compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes pueden administrarse juntos en una sola composición farmacéutica o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede producirse de manera simultánea o secuencial en cualquier orden. Las cantidades de los uno o más compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los otros uno o más agentes terapéuticamente activos y los tiempos de administración relativos se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Por tanto, en un aspecto adicional, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes.

Por tanto, en un aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la invención, pueden usarse en combinación con o incluir uno o más agentes terapéuticos distintos, seleccionados por ejemplo entre antibióticos, antivíricos, glucocorticoesteroides, antagonistas muscarínicos, beta-2 agonistas y análogos de vitamina D3. En una realización adicional, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse en combinación con un agente terapéutico adicional que es adecuado para el tratamiento del cáncer. Se describen ejemplos de dichos agentes terapéuticos adicionales en Cáncer Principies and Practice o f Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6.a edición (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto habitual en la materia será capaz de discernir qué combinaciones de agentes serían útiles basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Los agentes terapéuticos adicionales para su uso en combinación con el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, pero sin limitación, agentes antimicrotúbulos (tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca); complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes (tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos); agentes antibióticos (tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas); inhibidores de topoisomerasa II (tales como epipodofilotoxinas); antimetabolitos (tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos antifolato); inhibidores de topoisomerasa I (tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales); inhibidores de vías de transducción de señales (Tales como inhibidores de receptores de tiropsina); inhibidores de la angiogénesis de tirosina cinasa no receptora; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; moduladores epigenéticos o transcripcionales (tales como inhibidores de histona desacetilasa) e inhibidores de la señalización del ciclo celular.

Se apreciará que cuando el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con otros agentes terapéuticos normalmente administrados por vía inhalada, intravenosa, oral o intranasal, la composición farmacéutica resultante puede administrarse por las mismas vías. Como alternativa, los componentes individuales de la composición pueden administrarse por distintas vías.

Una realización de la invención abarca combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapéuticos diferentes.

Resultará evidente para un experto en la materia que, cuando sea apropiado, los otros ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma de sales, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos o de amina o en forma de sales de adición de ácido o profármacos o como ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior o como solvatos, por ejemplo, hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o las características físicas, tales como solubilidad, del ingrediente terapéutico. También resultará evidente que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma ópticamente pura.

Las combinaciones citadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una composición farmacéutica y por tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.

RUTAS SINTÉTICAS GENERALES

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante diversos procedimientos, incluyendo química estándar. Cualquier variable anteriormente definida seguirá teniendo el significado definido anteriormente, a menos que se indique otra cosa. Los procedimientos sintéticos generales ilustrativos se exponen en los esquemas a continuación y pueden adaptarse fácilmente para preparar otros compuestos de la invención. Los compuestos específicos de la invención se preparan en la sección de ejemplos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se describe en cualquiera de los esquemas a continuación:

Esquema 1:

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han descrito anteriormente, Hal es cloro o bromo y X es un grupo alquilo C1-6.

Con respecto a las etapas mostradas en el esquema 1 anterior, pueden usarse las siguientes condiciones de reacción:

Etapa 1: es una alquilación y puede llevarse a cabo usando un haluro de alquilo o bencilo de fórmula R4CH(R3)Hal, tal como un alquilbromuro de fórmula R4CH(R3)Br, en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, preferentemente un disolvente aprótico, tal como DMF, THF o 2-MeTHF, a una temperatura adecuada, tal como 0 °C.

Etapa 2: es una hidrólisis de base y puede llevarse a cabo usando cualquier base inorgánica adecuada, tal como LiOH, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como una mezcla de metanol y THF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

Etapa 3: es una reacción de acoplamiento de amida que consta de dos etapas. La etapa 3a, para producir el cloruro de ácido, puede llevarse a cabo usando un agente de cloración, tal como cloruro de oxalilo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como DMF, en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente. La etapa 3b puede llevarse a cabo usando un reactivo de amina, R1-NH2, opcionalmente en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como 0 °C.

Etapa 4: es una reacción de desplazamiento de amina y puede llevarse a cabo usando un reactivo de amina, R1-NH2, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como una mezcla de agua y metanol, a una temperatura adecuada, tal como 50 °C.

Etapa 5: es una reacción de carbonilación y puede llevarse a cabo usando un reactivo de alcohol, XOH (X es un grupo alquilo C1-6), en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio, en presencia de un ligando de fosfina, tal como dppb, en presencia de monóxido de carbono, en un disolvente adecuado, tal como DMSO, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C. Etapa 6: es una etapa de hidrólisis y puede llevarse a cabo usando una base inorgánica, tal como NaOH o LiOH, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como metanol y THF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

Etapa 7: es una reacción de acoplamiento de amida y puede llevarse a cabo usando un reactivo de amina, R2-NH2, en presencia de una amina terciaria adecuada, tal como trietilamina o DIPEA, en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tal como HATU, en un disolvente adecuado, tal como DCM o DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

Etapa 8: es una reacción de carbonilación y puede llevarse a cabo usando un complejo de metal-carbonilo, tal como octacarbonilo de dicobalto, en presencia de un ligando de fosfina, tal como Xantphos, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como acetato de paladio(II), en presencia de un catalizador nucleófilo, tal como DMAP, en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como 80 °C.

Etapa 9: es una reacción de desplazamiento y puede llevarse a cabo usando un reactivo de amina, R2-NH2, en presencia de un catalizador nucleófilo, tal como DMAP, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como 45 °C.

Etapa 10: es una formación de piridona y puede llevarse a cabo usando una alquil o bencil amina, tal como R4CH(R3)NH2, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como DMF y THF, con la adición de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tal como EDC, un catalizador nucleófilo adecuado, tal como DMAP y una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

Etapa 11: es una reacción de bromación y puede llevarse a cabo usando un reactivo de bromación adecuado, tal como NBS, en un disolvente adecuado, tal como 2-MeTHF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

Esquema 2:

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han descrito anteriormente, Y es un grupo alquilo C1-6 y Hal es bromo o cloro.

Con respecto a las etapas mostradas en el esquema 2 anterior, pueden usarse las siguientes condiciones de reacción:

Etapa 1: es una formación de cloruro ácido y puede llevarse a cabo usando un agente de cloración, tal como cloruro de oxalilo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como DMF, en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

Etapa 2: es una reacción de desplazamiento de amina y puede llevarse a cabo usando un reactivo de amina, R1-NH2, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como 0 °C.

Etapa 3: es una reacción de carbonilación y puede llevarse a cabo usando un reactivo de alcohol, YOH (Y es un grupo alquilo C1-6), en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio(II), en presencia de un ligando de fosfina, tal como dppb, en presencia de monóxido de carbono, en un disolvente adecuado, tal como DMSO, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C. Etapa 4: es una reacción de desmetilación y puede llevarse a cabo usando un agente desmetilante, tal como NaI con TMS-Cl, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

Etapa 5: es una alquilación y puede llevarse a cabo usando un haluro de alquilo o bencilo, tal como R4CH(R3)Br o R4CH(R3)Cl, en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como 90 °C.

Etapa 6: es una etapa de hidrólisis y puede llevarse a cabo usando una base inorgánica, tal como NaOH o LiOH, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado, tal como metanol y THF o 1,4-dioxano y agua, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

Etapa 7: es una reacción de acoplamiento de amida y puede llevarse a cabo usando un reactivo de amina, R2-NH2, en presencia de una amina terciaria adecuada, tal como trietilamina o DIPEA, en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida, tal como HATU, en un disolvente adecuado, tal como DCM o DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

Esquema 3:

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han descrito anteriormente y Hal es cloro o bromo.

Con respecto a las etapas mostradas en el esquema 3 anterior, pueden usarse las siguientes condiciones de reacción:

Etapa 1: es una reacción de desplazamiento de amina y puede llevarse a cabo usando un reactivo de amina, R1-NH2, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura de reflujo. Etapa 2: es una alquilación y puede llevarse a cabo usando un haluro de alquilo o bencilo, tal como R4CH(R3)Br o R4CH(R3)Cl, en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como metanol o DMF, a una temperatura adecuada, tal como a 65 °C o 90 °C.

Etapa 3: es una reacción de carbonilación de amino y puede llevarse a cabo usando un reactivo de amina, tal como R2-NH2, un complejo de metal-carbonilo, tal como octacarbonilo de dicobalto, en presencia de un ligando de fosfina, tal como Xantphos o Catacxium A, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como acetato de paladio(II), en presencia de un catalizador nucleófilo adecuado, tal como DMAP, en presencia de un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano o THF, a una temperatura adecuada, tal como 80 °C.

Los compuestos de las fórmulas (VIII), (XIII), (XX), (XXIII) y (XXIX) se comercializan por, por ejemplo, Sigma Aldrich, Fluorochem, Apollo Scientific o CombiBlocks. Los compuestos de las fórmulas R1-NH2, XOH, R2-NH2 R4CH(R3)OH, R3CH(R3)NH2 y R4CH(R3)Hal o bien se comercializan por los proveedores mencionados anteriormente o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o descritos en el presente documento.

Por consiguiente, en una realización, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con una amina de fórmula (XXVI)

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en el presente documento; en presencia de un catalizador nucleófilo, tal como DMAP, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como 45 °C. Esta etapa puede ir seguida de la eliminación de cualquier grupo protector, en caso necesario, seguido de preparación de una sal, en caso necesario.

En una segunda realización, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III) con una amina de fórmula (XXVI)

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en el presente documento; en presencia de un complejo de metal-carbonilo, tal como octacarbonilo de dicobalto, en presencia de un ligando de fosfina, tal como Xantphos o Catacxium A, en presencia de un catalizador nucleófilo adecuado, tal como DMAP, en presencia de un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano o THF, a una temperatura adecuada, tal como 80 °C. Esta etapa puede ir seguida de la eliminación de cualquier grupo protector, en caso necesario, seguido de preparación de una sal, en caso necesario.

En una tercera realización, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con una amina de fórmula (XXVI)

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en el presente documento; en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida, tal como HATU, una amina terciaria, tal como trietilamina o DIPEA, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM o DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente. Esta etapa puede ir seguida de la eliminación de cualquier grupo protector, en caso necesario, seguido de preparación de una sal, en caso necesario.

En una cuarta realización, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XXVII)

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en el presente documento y Hal es cloro o bromo; en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como 90 °C. Esta etapa puede ir seguida de la eliminación de cualquier grupo protector, en caso necesario, seguido de preparación de una sal, en caso necesario.

En una quinta realización, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XXVIII)

R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en el presente documento; en presencia de un reactivo de Mitsunobu, tal como 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo o DIAD en presencia de una fosfina, tal como trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura adecuada, tal como 120 °C o a temperatura ambiente. Esta etapa puede ir seguida de la eliminación de cualquier grupo protector, en caso necesario, seguido de preparación de una sal, en caso necesario.

Los expertos en la materia apreciarán que puede ser ventajoso proteger uno o más grupos funcionales de los compuestos descritos anteriormente. Los ejemplos de grupos protectores y los medios para su eliminación pueden encontrarse en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (4.a edición, J. Wiley and Sons, 2006).

Los grupos protectores de amina adecuados incluyen acilo (por ejemplo, acetilo, carbamato (por ejemplo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden retirarse mediante escisión mediada por ácido (por ejemplo, usando un ácido, tal como ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano) o de manera reductiva (por ejemplo, hidrogenolisis de un grupo bencilo o benciloxicarbonilo o eliminación reductora de un grupo 2',2',2-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido acético), según sea adecuado. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-C(O)CF3) que puede eliminarse mediante hidrólisis catalizada por bases.

Se apreciará que en cualquiera de las rutas descritas con anterioridad, puede variarse el orden preciso de las etapas sintéticas en las que se introducen los diversos grupos y restos en la molécula. Se encuentra dentro de las capacidades del experto habitual en la materia garantizar que los grupos o restos introducidos en una etapa del procedimiento no se verán afectados por transformaciones y reacciones posteriores y seleccionar el orden de las etapas sintéticas de manera correspondiente.

Ciertos compuestos intermedios descritos anteriormente forman otro aspecto adicional de la invención.

Para cualquiera de las reacciones o procedimientos descritos anteriormente en el presente documento, se pueden emplear procedimientos convencionales de calentamiento y enfriamiento, por ejemplo, baños de aceite a temperatura controlada o bloques de calentamiento a temperatura controlada y baños de hielo/sal o baños de nieve carbónica/acetona, respectivamente. Pueden usarse procedimientos de aislamiento convencionales, por ejemplo, extracción de o en disolventes acuosos o no acuosos. Pueden usarse procedimientos convencionales de secado de disolventes orgánicos, soluciones o extractos, tales como agitación con sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro o haciendo pasar a través de una frita hidrófoba. Pueden usarse, según sea necesario, procedimientos de purificación convencionales, por ejemplo, cristalización y cromatografía, por ejemplo, cromatografía en sílice o cromatografía en fase reversa. La cristalización se puede llevar a cabo usando disolventes convencionales tales como acetato de etilo, metanol, etano o butanol o mezclas acuosas de los mismos. Se apreciará que los tiempos y temperaturas de reacción específicos pueden determinarse típicamente mediante técnicas de monitorización de la reacción, por ejemplo cromatografía en capa fina y CL-EM.

Ejemplos

Detalles experimentales generales

Todas las temperaturas citadas son en °C.

Los nombres de los siguientes compuestos se han obtenido usando el programa de nomenclatura de compuestos "ACD Name Pro 6.02" o ChemDraw Ultra 12.0.

Abreviaturas

AcOH ácido acético

BBr3 tribromuro de boro

BOC / Boc ferc-butiloxicarbonilo

BuLi butillitio

CS2CO3 carbonato de cesio

CHCl3 cloroformo

Carbonilo de cobalto octacarbonilo de dicobalto

VC volumen de columna

D6-DMSO dimetilsulfóxido deuterado

DCM diclorometano

DIAD azodicarboxilato de diisopropilo

DIPEA diisopropiletilamina

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DPPA azida de difenilfosforilo

EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

Et3N trietilamina

EtOAc acetato de etilo

h hora u horas

HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azoM-il)-W,W,W,W-tetramet¡luron¡o

HCl ácido clorhídrico

HCO2H ácido fórmico

IPA alcohol isopropílico

Isolera Sistema de purificación ultrarrápido Biotage

K2CO3 carbonato de potasio

KOH hidróxido de potasio

CLEM cromatografía líquida-espectrometría de masas

LiOH hidróxido de litio

M molar (concentración)

MDAP autopreparación dirigida por masa

MeCN acetonitrilo

MeI yoduro de metilo

MeOH metanol

min minuto o minutos

MTBE ferc-butil éter de metilo

N normal (concentración)

N2 nitrógeno

Na2CO3 carbonato sódico

NaI yoduro de sodio

NaH hidruro de sodio

Na(OAc)3BH triacetoxiborohidruro de sodio

Na2SO4 sulfato de sodio

NBS W-bromosuccinimida

NEt3 trietilamina

NMP W-metil-2-pirrolidona

Pd/C paladio sobre carbono

PPh3 trifenilfosfina

MFR matraz de fondo redondo

Tr tiempo de retención

ta temperatura ambiente

sat saturada

SCX SPE de sorbente de intercambio catiónico fuerte Isolute

SNAP Cartucho de cromatografía ultrarrápida Biotage (sílice)

SP4 Sistema de purificación ultrarrápido Biotage

SPE extracción en fase sólida

TBME metil éter de ferc-butilo

Tf2O anhídrido trifluorometanosulfónico

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TMSCI / TMS-Cl cloruro de trimetilsililo

TLC cromatografía en capa fina

UPLC cromatografía líquida de ultra alto rendimiento

XantPhos 1,1’-(9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[1,1-difenilfosfina

Metodología CLEM

Procedimiento Fórmico

Condiciones de CL

El análisis UPLC se llevó a cabo en una columna CSH C18 UPLC Acquity (50 mm x 2,1 mm, d.i. diámetro de empaquetamiento de 1,7 |jm) a 40 °C.

Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua

B = solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

La detección UV fue una señal sumada de una longitud onda de 210 nm a 350 nm.

Condiciones de EM

EM Waters ZQ

Modo de ionización Electropulverización positiva y negativa de exploración alternativa Intervalo de barrido 100 a 1000 AMU

Tiempo de barrido 0,27 s

Retraso entre barridos 0,10 s

Procedimiento de alto pH

Condiciones de CL

El análisis UPLC se llevó a cabo en una columna CSH C18 UPLC Acquity (50 mm x 2,1 mm, d.i. diámetro de empaquetamiento de 1,7 jm ) a 40 °C.

Los disolventes empleados fueron:

A = hidrogenocarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con solución de amoniaco

B = acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

La detección UV fue una señal sumada de una longitud onda de 210 nm a 350 nm.

Condiciones de EM

EM Waters ZQ

Modo de ionización Electropulverización positiva y negativa de exploración alternativa

Intervalo de barrido 100 a 1000 AMU

Tiempo de barrido 0,27 s

Retraso entre barridos 0,10 s

Procedimiento de TFA

Condiciones de CL

El análisis UPLC se llevó a cabo en una columna CSH C18 UPLC Acquity (50 mm x 2,1 mm, d.i. diámetro de empaquetamiento de 1,7 pm) a 40 °C.

Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético en agua

B = solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético en acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

La detección UV fue una señal sumada de una longitud onda de 210 nm a 350 nm.

Condiciones de EM

EM Waters ZQ

Intervalo de barrido 100 a 1000 AMU

Tiempo de barrido 0,27 s

Retraso entre barridos 0,10 s

Procedimientos de purificación por MDAP generales

A continuación se listan ejemplos de procedimientos de cromatografía autopreparativa dirigida por masa (MDAP) que se han usado o pueden usarse en la purificación de compuestos.

MDAP (alto pH). El análisis por HPLC se llevó a cabo en una columna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm d.i. 5 pm de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente, eluyendo con bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con solución de amoniaco (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B) usando un gradiente de elución de entre un 0 y un 100 % de disolvente B a lo largo de 15 o 25 minutos.

La detección UV fue una señal promediada de la longitud de onda de 210 nm a 350 nm. Se registraron los espectros de masas en un espectrómetro de masas Waters ZQ usando electropulverización positiva y negativa de exploración alternativa. Los datos de ionización se redondearon al número entero más próximo.

MDAP (Fórmico). El análisis por HPLC se llevó a cabo en una columna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm d.i. 5 pm de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente, eluyendo con ácido fórmico al 0,1 % en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (disolvente B) usando un gradiente de elución de entre un 0 y un 100 % de disolvente B a lo largo de 15 o 25 minutos.

MDAP (TFA). El análisis por HPLC se llevó a cabo en una columna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm d.i. 5 pm de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente, eluyendo con una solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético en agua (disolvente A) y una solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético en acetonitrilo (disolvente B) usando un gradiente de elución de entre un 0 y un 100 % de disolvente B a lo largo de 15 o 25 minutos.

RMN

Los espectros se registraron en una máquina de RMN a 400 MHz o 600 MHz a 302 K o para los espectros de VT, a 392-393 K.

Intermedio 1: formiato de 2.4.6-triclorofenilo

Se agitaron ácido fórmico (57,3 ml, 1519 mmol) y anhídrido acético (115 ml, 1216 mmol) y se calentaron a 60 °C durante 1,5 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución resultante se vertió en un matraz que contenía 2,4,6-triclorofenol (30 g, 152 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) y acetato de sodio (12,46 g, 152 mmol). La mezcla se agitó durante 3,5 h, se diluyó con tolueno (300 ml), se lavó con agua (2 x 200 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad al vacío para dar cristales con forma de aguja de color blanco (32,45 g).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 1,15 min, [M+Na]+ = 249,8.

Intermedio 2: 1-tosil-1H-indol-4-carboxilato de metilo

Se disolvió 1H-indol-4-carboxilato de metilo (750 mg, 4,28 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) en DMF (13,591 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió en porciones hidruro de sodio (205 mg, 5.14 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). La reacción se agitó a 0 °C durante 10 min antes de calentarla a ta y agitar durante 30 min. Se añadió tosil-Cl (979 mg, 5,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición gota a gota de agua (3,86 ml, 214 mmol), antes de verterla en cloruro de litio acuoso saturado (140 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las porciones orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto (2056 mg). El residuo se cargó en seco sobre un cartucho de sílice SNAP de 50 g y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida SP4 Biotage, eluyendo con acetato de etilo al 0-25 %/ciclohexano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron al vacío para dar el producto puro, 1-tosil-1H-indol-4-carboxilato de metilo (1039 mg, 3.15 mmol, rendimiento del 73,7 %) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 1,29 min, [MH]+ = 330,0.

Intermedio 3: (1-tosil-1H-indo)-4-il)metanol

Una solución de 1-tosil-1H-indol-4-carboxilato de metilo (1016 mg, 3,08 mmol) en DCM (30,361 ml) se enfrió a -78 °C y se añadió DIBAL-H (1M en tolueno, 13,57 ml, 13,57 mmol) gota a gota a lo largo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h adicionales, seguido de 40 min adicionales. La reacción se inactivó con metanol (0,125 ml, 3,08 mmol) cuando aún estaba a -78 °C y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con solución de sal de Rochelle saturada (60 ml) y se agitó durante 16 h. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron al vacío para dar el producto en bruto (913 mg). El residuo se cargó en diclorometano sobre un cartucho de SNAP de 50 g y se purificó mediante Biotage SP4, eluyendo con acetato de etilo al 15-75 %/ciclohexano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron al vacío para dar el producto puro, (1-tosil-1H-indol-4-il)metanol (901 mg, 2,84 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 1,07 min, [M+Na]+ = 324,0.

Intermedio 4: 4-(bromomet¡l)-1-tos¡l-1H-¡ndol

Se calentaron (1-tosil-1H-indol-4-il)metanol (500 mg, 1,659 mmol) y HBr (3995 pl, 48 % en agua, 33,2 mmol) a 80 °C con monitorización por CLEM. La CLEM inicial indicó la formación de producto y la reacción se calentó durante 4 h adicionales. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (10 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las porciones orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron al vacío para dar el producto en bruto, 4-(bromometil)-1-tosil-1H-indol (564 mg, 1,316 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color púrpura que se usó sin purificación adicional.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 1,35 min, [M-H]- = 362,0, 364,0.

Intermedio 5: cloruro de 5-bromo-2-metoxin¡cot¡noílo

Se suspendió ácido 5-bromo-2-metoxinicotínico (15 g, 64,6 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo Apollo Scientific) en DCM (100 ml) y después se añadió cloruro de oxalilo (16,98 ml, 194 mmol), seguido de DMF (5,01 ml, 64,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a ta. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se redisolvió en DCM (100 ml) y se evaporó a sequedad para dar cloruro de 5-bromo-2-metoxinicotinoílo (16,33 g, 65,2 mmol, rendimiento del 101 %) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,49 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 4,06 (s, 3 H).

Intermedio 6: 5-bromo-2-metox¡-N-met¡ln¡cot¡nam¡da

Se disolvió cloruro de 5-bromo-2-metoxinicotinoílo (16 g, 63,9 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (100 ml) y se añadió Et3N (8,90 ml, 63,9 mmol), seguido de metanamina (31,9 ml, 2M en THF, 63,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a ta, después se añadió a agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó y se evaporó al vacío para dar 5-bromo-2-metoxi-N-metilnicotinamida (14,8 g, 60,4 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

CLEM (2 min pH elevado): Tr = 0,83 min, [MH]+ = 245,1,247,1.

Intermedio 7: 6-metox¡-5-(met¡lcarbamo¡l)nicot¡nato de metilo

Se burbujeó cuidadosamente monóxido de carbono a través de una mezcla de 5-bromo-2-metoxi-N-metilnicotinamida (10,6 g, 43,3 mmol), xantphos (1,502 g, 2,60 mmol), trietilamina (12,06 ml, 87 mmol), acetato de paladio(N) (0,486 g, 2,163 mmol) y metanol (17,50 ml, 433 mmol) en DMF (150 ml) hasta que se obtuvo una suspensión de color amarillo/verde. La suspensión se mantuvo en un globo de monóxido de carbono y se calentó a 60 °C durante 5 h. La CLEM mostró una SM significativa, por lo que la reacción se dejó durante una noche (16 h). Después se dejó que la mezcla de reacción se enfriase a ta. La solución se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml) y las fases orgánicas combinadas se volvieron a extraer con salmuera (3 x 100 ml). Después se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) y se evaporaron al vacío hasta obtener un sólido de color pardo. El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de SNAP de sílice Biotage de 340 g y se eluyó con EtOAc al 20 -> 80 %/ciclohexano. Se evaporaron las fracciones que contenían producto al vacío hasta obtener un sólido de color amarillo, 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de metilo (4 g, 17,84 mmol, rendimiento del 41,2 %).

Dado que el rendimiento era menor de lo esperado, la capa acuosa retenida se analizó mediante CLEM y se observó que contenía producto adicional. Por tanto, este se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 100 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2SO4) y se concentraron al vacío (durante un periodo prolongado para eliminar el DMF). La capa acuosa se volvió a analizar mediante CLEM y se observó que ya no contenía producto. El producto en bruto de la fase orgánica, un sólido de color amarillo, se recogió en DCM y se añadió a un cartucho de sílice SNAP (100 g) y se eluyó con EtOAc al 20 -> 80 %/ciclohexano. Se evaporaron las fracciones que contenían producto al vacío hasta obtener un sólido de color amarillo, 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de metilo (1,9 g, 8,47 mmol, rendimiento del 19,59 %).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,67 min, [MH]+ = 225,1.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,82 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,30 (d a, J=3,9 Hz, 1 H) 4,05 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 2,82 (d, J=4,6 Hz, 3 H).

Intermedio 8: 6-metox¡-5-(met¡lcarbamo¡l)n¡cot¡nato de butilo

Se combinaron (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (2,479 g, 4,28 mmol), trietilamina (18,58 g, 184 mmol), diacetoxipaladio (0,962 g, 4,28 mmol) y 5-bromo-2-metoxi-N-metilnicotinamida (15 g, 61,2 mmol) en un MFR de 500 ml, después se añadieron DMF (100 ml) y 1-butanol (28,0 ml, 306 mmol) y la mezcla se purgó con monóxido de carbono durante 10 min, después se añadió un globo que contenía aproximadamente 1,5 litros de CO y la mezcla se calentó durante una noche a 90 °C. Después se enfrió la mezcla, se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (200 ml), se secaron y se evaporaron al vacío y el aceite de color negro resultante se purificó mediante cromatografía en una columna de sílice de 340 g eluyendo con EtOAc al 0-100 %/ciclohexano para dar 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de butilo (11 g, 41,3 mmol, rendimiento del 67,5 %) en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido.

CLEM (2 min pH elevado): Tr = 1,04 min, [MH]+ = 267,2.

Intermedio 9: 5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxilato de metilo

Se añadió yoduro de sodio (4,88 g, 32,6 mmol) a una solución de 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de metilo (3,65 g, 16,28 mmol) en acetonitrilo (100 ml) y esta solución se agitó durante 10 min en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota TMS-Cl (10,40 ml, 81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (100 ml) y la mezcla se extrajo cinco veces con una mezcla de DCM/MeOH y la fase orgánica combinada se secó sobre una frita hidrófoba y se evaporó al vacío. El material en bruto se disolvió en DCM y se cargó sobre un cartucho de sílice SNAP de 100 g y se eluyó con etanol al 0-100 % en EtOAc. Las fracciones adecuadas se evaporaron al vacío y se obtuvo el producto deseado, 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (1,5 g, 7,14 mmol, rendimiento del 43,8 %).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,47 min, [MH]+ = 211,1.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,25 (s a, 1 H) 9,55 (d a, J=4,4 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 2,82 (d, J=4,9 Hz, 3 H).

Intermedio 10: 5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡rid¡n-3-carbox¡lato de butilo

Se añadieron TMSCI (15,84 ml, 124 mmol) y yoduro de sodio (18,58 g, 124 mmol) a una solución de 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de butilo (11 g, 41,3 mmol) en acetonitrilo (200 ml) a ta y la mezcla se agitó durante 1 h, después se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y solución saturada de tiosulfato de sodio (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para dar 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de butilo (6,5 g, 25,8 mmol, rendimiento del 62,4 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

CLEM (2 min pH elevado): Tr = 0,66 min, [MH]+ = 253,2.

Intermedio 11: 2-oxo-1-(1-fen¡let¡n-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de (ffl-metilo

Se añadió (R)-1-feniletanamina (8,93 ml, 70,2 mmol) a una solución en agitación de 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metilo (10,3 g, 66,8 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) en una mezcla de DMF seco (43 ml) y THF seco (173 ml). La solución de color rojo oscuro resultante se agitó durante 30 min, en atmósfera de N2. Se añadieron EDC (16,66 g, 87 mmol) y DMAP (0,506 g, 4,14 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante el fin de semana. Se evaporó la mezcla de reacción al vacío hasta obtener una suspensión de color pardo. El residuo se repartió entre EtOAc y agua y se retiró la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica (3x HCl ac. 2 M, salmuera 1x), se secó sobre MgSO4 y se filtró a través de sílice, eluyendo con EtOAc. El filtrado se evaporó al vacío para dar el producto en forma de un aceite de color pardo (12,94 g).

CLEM (2 min TFA): Tr = 0,84 min, [MH]+ = 258,1

Intermedio 12: 5-bromo-2-oxo-1-(1-fen¡let¡n-1.2-d¡h¡drop¡r¡din-3-carbox¡lato de (ffl-metilo

Se añadió NBS (10,74 g, 60,4 mmol) en una porción a una solución de color pardo oscuro de 2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de (R)-metilo (12,94 g, 50,3 mmol). La suspensión inicial se convirtió en una solución de color pardo claro y se agitó durante 15 min, tras lo que se volvió una solución de color pardo oscuro. La mezcla de reacción se lavó [3x NaHCO3 ac. sat. (40 ml), 1x tiosulfato de sodio ac. al 10 % (20 ml), 1x salmuera (10 ml)], se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío, dando un aceite de color negro. El residuo se disolvió en tolueno (40 ml), se filtró a través de celite, se lavó con tolueno (80 ml) y se evaporó al vacío para dar el producto (19,62 g) en forma de un aceite de color negro.

CLEM (2 min TFA): Tr = 1,02 min, [MH]+ = 336,0 & 337,9.

Intermedio 13: 1-benc¡l-5-bromo-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo

Se añadió hidruro de sodio (5,17 g, dispersión al 60 % en aceite mineral, 129 mmol) a una solución de 5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo (25 g, 108 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo, Fluorochem) en DMF (200 ml) y THF (200 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min, dando una suspensión densa. Se añadió bromuro de bencilo (14,10 ml, 119 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h adicionales, dejando que se calentase a ta, después, la solución de color pardo claro resultante se añadió a agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml), se secaron y se evaporaron al vacío para dar 1-bencil-5-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (31 g, 96 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color beige. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación.

CLEM (2 min pH elevado): Tr = 0,98 min, [MH]+ = 322,0 & 324,1.

RMN 1H (400 MHz, CHCh-d) 8 ppm 8,16 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,30 - 7,43 (m, 5 H) 5,15 (s, 2 H) 3,92 (s, 3 H).

Intermedio 14: ácido 1-benc¡l-5-bromo-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡din-3-carboxíl¡co

Se añadió hidróxido de litio (6,91 g, 289 mmol) en agua (200 ml) a una mezcla de 1-bencil-5-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (31 g, 96 mmol), THF (200 ml) y metanol (200 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se evaporó al vacío hasta aproximadamente la mitad de su volumen, dando una suspensión densa. Esto se diluyó con agua (200 ml) y se acidificó con ácido acético a pH 5, después se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío para dar un sólido de color blanquecino. El producto se suspendió en éter (200 ml), se trató con ultrasonidos, se diluyó con ciclohexano (100 ml) y se recogió por filtración para dar ácido 1-bencil-5-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (23 g, 74,6 mmol, rendimiento del 78 %).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 1,01 min, [MH]+ = 308,0 & 310,1.

RMN 1H (400 MHz, CHCh-d) d ppm 14,02 (s a., 1 H) 8,55 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,31 -7,37 (m, 2 H) 5,25 (s, 2 H).

Intermedio 15: 1-benc¡l-5-bromo-N-met¡l-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da

Se suspendió ácido 1-bencil-5-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (28 g, 91 mmol) en DCM (300 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (23,86 ml, 273 mmol) y DMF (0,352 ml, 4,54 mmol), después, la mezcla se agitó durante 2 h a ta. El disolvente se evaporó al vacío para dar un residuo de color pardo, que después se disolvió en THF (300 ml) y se añadió Et3N (12,67 ml, 91 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo, después se añadió metanamina (91 ml, 2M en THF, 182 mmol) gota a gota a lo largo de 30 min y se agitó la mezcla durante 1 h adicional a 0 °C. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo sólido se repartió entre agua (300 ml) y DCM (300 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para dar 1-bencil-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (27,6 g, 86 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color pardo.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,97 min, [MH]+ = 321,0 & 323,1.

RMN 1H (400 MHz, CHCh-d) 8 ppm 9,57 (s a., 1 H) 8,60 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,34 - 7,48 (m, 3 H) 7,29 - 7,33 (m, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 3,00 (d, J=4,9 Hz, 3 H).

Intermedio 16: (ff)-5-bromo-N-met¡l-2-oxo-1-(1-fen¡let¡l)-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxam¡da

Se añadió solución de metilamina (74 ml, ac. al 40 %, 855 mmol) a una solución de 5-bromo-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de (R)-metilo (19,2 g, 40,0 mmol) en metanol (133 ml). La solución resultante se calentó a 50 °C con un globo colocado en la parte superior de un condensador. La mezcla de reacción se agitó durante 90 min. La mezcla de reacción se evaporó al vacío obteniendo una goma de color negro que se suspendió en EtOAc. La suspensión se filtró a través de sílice eluyendo con EtOAc y el filtrado se evaporó para dar el producto (13,1 g) en forma de una goma de color pardo.

CLEM (2 min TFA): Tr = 1,01 min, [MH]+ = 335,1 & 337,1.

Intermedio 17: 1-benc¡l-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de 2.4.6-triclorofenilo

Se combinaron 1-bencil-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (2 g, 6,23 mmol), Xantphos (0,360 g, 0,623 mmol), acetato de paladio (0,070 g, 0,311 mmol) y Et3N (1,302 ml, 9,34 mmol) en un matraz de tres bocas equipado con un embudo de goteo y un condensador con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior. Se añadió tolueno (30 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno durante 20 min, después se añadió una solución de formiato de 2,4,6-triclorofenilo (2,106 g, 9,34 mmol) en tolueno (20 ml) gota a gota a lo largo de 30 min y se continuó calentando durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó y se evaporó al vacío para dar un aceite de color naranja. Esto se disolvió en DCM (10 ml) y se cargó sobre una columna de gel de sílice de 50 g, después se eluyó con EtOAc al 0-50 %/ciclohexano y se evaporaron las fracciones que contenían producto al vacío para dar 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenilo (2,52 g, 5,41 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color beige

CLEM (2 min fórmico): Tr = 1,36 min, [MH]+ = 465, 467.

Intermedio 18: 1-benc¡l-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxilato de et¡lo

Se pusieron 1-bencil-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (23 g, 71,6 mmol), DMSO (60 ml), etanol (70 g, 1519 mmol), Et3N (19,96 ml, 143 mmol), dppb (3,05 g, 7,16 mmol) y acetato de paladio (1,608 g, 7,16 mmol) en un vaso Parr de acero, que después se purgó con monóxido de carbono rellenando hasta 344 kPa, después liberando la presión, después se volvió a llenar hasta 344 kPa y se calentó durante una noche a 100 °C. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml), la capa orgánica se lavó con agua (2 x 300 ml), después se secó y se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter (200 ml) y el sólido se recogió por filtración para dar 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (21,2 g, 67,4 mmol, rendimiento del 94 %).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,99 min, [MH]+ = 315,2.

RMN 1H (400 MHz, CHCh-d) 8 ppm 9,37 (s a., 1 H) 9,03 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,34 - 7,42 (m, 3 H) 7,28 - 7,34 (m, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 4,35 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 2,99 (d, J=4,9 Hz, 3 H) 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3 H).

Intermedio 19: ácido 1-benc¡l-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxílico

Se añadió hidróxido de sodio (99 ml, 199 mmol) a una solución de 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (20,8 g, 66,2 mmol) en una mezcla de metanol (100 ml) y THF (100 ml) y la solución resultante se agitó durante 2 h a ta, después se evaporó al vacío hasta un volumen de aproximadamente 100 ml. La mezcla se diluyó con agua (200 ml), después se filtró para retirar un sólido de color gris oscuro, el filtrado se lavó con MTBE (200 ml), después se acidificó a pH 4 con HCl 2 M y la suspensión resultante se filtró durante 2 h, después se filtró y el producto se lavó con agua, después se secó en un horno de vacío para dar ácido 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (15,2 g, 53,1 mmol, rendimiento del 80 %).

CLEM (2 min pH elevado): Tr = 0,58 min, [MH]+ = 287,2.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,19 (s a., 1 H) 9,14 - 9,34 (m, 1 H) 8,88 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,25 - 7,42 (m, 5 H) 5,33 (s, 2 H) 2,82 (d, J=4,6 Hz, 3 H).

Intermedio 20: 1-(3-met¡lbenc¡n-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxilato de metilo

Se agitaron 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (500,2 mg, 2,380 mmol), 1-(bromometil)-3-metilbenceno (0,354 ml, 2,62 mmol) y carbonato de potasio (140 mg, 1,013 mmol) en DMF anhidro (10 ml) a ta en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío antes de repartirse entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron filtrando a través de un cartucho dotado de una frita hidrófoba. El disolvente se evaporó y se secó al vacío para dar el producto deseado, en forma de una goma de color amarillo pálido (588,2 mg). El producto se usó en la reacción posterior sin purificación adicional.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 1,00 min, [MH]+ = 315,2

Intermedio 21: ác¡do 1-(3-met¡lbenc¡h-5-(met¡lcarbamo¡h-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxílico

Se agitó una mezcla de 1-(3-metilbencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (583,9 mg, 1,858 mmol) e hidróxido de litio (92,4 mg, 3,86 mmol) en THF (10 ml) y agua (5,00 ml) a ta en atmósfera de nitrógeno durante 16,75 h. Después, la mezcla se acidificó a pH 0 con una solución 2 M de ácido clorhídrico (2 ml). Se añadió agua (30 ml) y el precipitado resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y filtraron a través de un cartucho que contenía una frita hidrófoba antes de concentrarse al vacío. El residuo se aplicó a un cartucho de sílice SNAP de 25 g en forma de una suspensión en acetato de etilo. El precipitado restante en la parte superior del cartucho se retiró y se conservó como una porción del producto deseado. El cartucho se eluyó con un gradiente de etanol al 0-7,5 % (con ácido acético al 0,3 %) en acetato de etilo. Las fracciones necesarias se combinaron con el sólido previamente obtenido y se evaporaron y secaron al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (355,4 mg).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,88 min, [MH]+ = 301,2.

Intermedio 22: 5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1-(1-fen¡let¡n-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxilato de (ffl-metilo

Se añadieron Xantphos (1,65 g, 2,85 mmol) y acetato de paladio(II) (0,877 g, 3,91 mmol) a una solución de (R)-5-bromo-N-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (13,1 g, 39,1 mmol), trietilamina (16,34 ml, 117 mmol) y metanol (15,81 ml, 391 mmol) en DMF (220 ml). Se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla hasta que se formó una suspensión de color pardo. La reacción se mantuvo en un globo de monóxido de carbono y se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se burbujeó con N2 para retirar el monóxido de carbono residual. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, enjuagando con EtOAc y el filtrado se evaporó al vacío hasta obtener una suspensión de color negro. El residuo se repartió entre EtOAc (350 ml) y agua (100 ml). Se retiró la capa acuosa, se lavó la capa orgánica (2x agua [50 ml], 1x salmuera [50 ml]), se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío hasta obtener una goma de color negro. La goma se disolvió en tolueno (60 ml) y se cargó en una columna de sílice Biotage de 340 g. La columna se eluyó con ciclohexano:EtOAc (20 -> 66 %). Se evaporaron las fracciones que contenían producto para dar el producto (7,43 g) en forma de una goma de color pardo.

CLEM (2 min TFA): Tr = 0,94 min, [MH]+ = 315,2.

Intermedio 23: Ácido (ffl-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1-(1-fen¡let¡n-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxílico

Se añadió hidróxido de sodio (1,891 g, 47,3 mmol) a una solución de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-feniletil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de (R)-metilo (7,43 g, 23,64 mmol) en metanol (70 ml). Se añadió agua y la suspensión en agitación y la solución resultante se agitaron durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta obtener un sólido de color pardo pálido y se acidificó con HCl ac. 2 M (100 ml). Se añadió acetona (10 ml) y la suspensión se agitó durante 15 min y se filtró. La torta de filtro se lavó [agua:acetona (1:1, 20 ml), acetona (20 ml)] y se secó al vacío para dar el producto (6,40 g) en forma de un sólido de color beige.

CLEM (2 min TFA): Tr = 0,82 min, [MH]+ = 301,0.

Intermedio 24: 1-(3-metox¡benc¡n-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo

Se agitaron 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (580 mg, 2,76 mmol), 1-(bromometil)-3-metoxibenceno (0,580 ml, 4,14 mmol), carbonato de potasio (770 mg, 5,57 mmol) y DMF (5 ml) a 90 °C durante 1 h. Esto se lavó con LiCI (20 ml), se repartió entre EtOAc (40 ml) y agua (40 ml), la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml), se secó sobre una frita hidrófoba y se concentró para dar un aceite incoloro. Esto se purificó mediante cromatografía sobre SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 100 g, eluyendo con EtOAc al 0-100 %/ciclohexano). Las fracciones adecuadas se concentraron para dar 1-(3-metoxibencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (683 mg, 1,861 mmol, rendimiento del 67,4 %) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,91 min, [MH]+ = 331,0.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,22 (d a, J=4,6 Hz, 1 H) 8,93 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 6,92 (m, J=1,7 Hz, 1 H) 6,84 -6,90 (m, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 2,83 (s, 3 H).

Intermedio 25: ácido 1-(3-metox¡benc¡n-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxílico

Se agitaron 1-(3-metoxibencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (670 mg, 2,028 mmol), hidróxido de sodio (146 mg, 6,08 mmol), 1,4-dioxano (3 ml) y agua (3 ml) a ta durante 30 min. Se añadió ácido acético (1 ml, 17,47 mmol) y la solución se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml), la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se secó sobre una frita hidrófoba y se concentró para dar ácido 1-(3-metoxibencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (641 mg, 1,824 mmol, rendimiento del 90%) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,81 min, [MH]+ = 317,0.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,09 (s a, 1 H) 9,26 (q a, J=4.4, 4.4, 4,4 Hz, 1 H) 8,84 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 6,91 - 6,94 (m, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,82 (d, J=4,9 Hz, 3 H).

Intermedio 26: 1-(3-h¡drox¡benc¡n-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxilato de metilo

Se enfrió 1-(3-metoxibencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0,990 g, 3,00 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 y se añadió gota a gota BBr3 (15 ml, 1 M en DCM, 15 mmol) y la reacción se agitó durante 1,5 h. La reacción se inactivó con agua (30 ml), se extrajo con DCM (2 x 30 ml), la capa acuosa se extrajo posteriormente con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre una frita hidrófoba y se concentraron para dar 675 mg de un sólido de color amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía sobre SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluyendo con EtOAc al 40-100 %/ciclohexano). Las fracciones adecuadas se concentraron para dar 1-(3-hidroxibencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (473 mg, 1,346 mmol, rendimiento del 44,9 %) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,74 min, [MH]+ = 317,0.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,46 (s a, 1 H) 9,23 (d a, J=4,6 Hz, 1 H) 8,90 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,05 - 7,20 (m, 1 H) 6,65 - 6,76 (m, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 3,78 - 3,90 (m, 3 H) 2,82 (d, J=4,9 Hz, 3 H).

Intermedio 27: 1-(3-(2-h¡drox¡etox¡)benc¡n-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxilato de metilo

Se calentaron 1-(3-hidroxibencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (450 mg, 1,423 mmol), 1,3-dioxolan-2-ona (475 mg, 5,39 mmol), carbonato de potasio (600 mg, 4,34 mmol) y DMF (10 ml) a 90 °C durante 5 h. La solución se repartió entre EtOAc (40 ml) y solución de LiCI (40 ml), la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml), se secó sobre una frita hidrófoba y se concentró para dar 900 mg de un aceite de color amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía sobre SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluyendo con (EtOH al 25 % en EtOAc) al 0-100 %/ciclohexano). Las fracciones adecuadas se concentraron para dar 1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (446 mg, 1,114 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un aceite incoloro.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,74 min, [MH]+ = 361,1.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,22 (q a, J=4,9, 4,9, 4,9 Hz, 1 H) 8,94 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,25 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 6,82 - 6,94 (m, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 4,81 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 3,95 (t, J=5,0 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 3,69 (q, J=5,3 Hz, 2 H) 2,82 (d, J=4,6 Hz, 3 H).

Intermedio 28: Ácido 1-(3-(2-h¡drox¡etox¡)benc¡n-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co

Se agitaron 1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (440 mg, 1,221 mmol), hidróxido de litio (86 mg, 3,59 mmol), 1,4-dioxano (3 ml) y agua (3 ml) a ta durante 1 h. Se añadió ácido acético (1 ml, 17,47 mmol) y la solución se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml), la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se secó sobre una frita hidrófoba y se concentró para dar ácido 1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (343 mg, 0,891 mmol, rendimiento del 73,0 %) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,66 min, [MH]+ = 347,0.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,27 (q a, J=4,2, 4,2, 4,2 Hz, 1 H) 8,85 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 6,80 - 6,99 (m, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 4,82 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 3,96 (app. t, J=5,0 Hz, 2 H) 3,70 (ABq, J=5,1 Hz, 2 H) 2,83 (d, J=4,9 Hz, 3 H).

Intermedio 29: 1-(2-fluoro-3-met¡lbenc¡n-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de butilo

A una suspensión en agitación de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de butilo (695,9 mg, 2,76 mmol) y carbonato de potasio (769,4 mg, 5,57 mmol) en DMF (4 ml) a ta se le añadió una solución de 1-(bromometil)-2-fluoro-3-metilbenceno (607,4 mg, 2,99 mmol) en DMF (6 ml). La mezcla se agitó a ta en atmósfera de nitrógeno durante 73 h antes de repartirse entre agua (20 ml) y acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se lavó con agua adicional (20 ml) y las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron mediante filtrado a través de un cartucho equipado con una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite de color amarillo pálido que cristalizó tras dejarlo en reposo durante una noche hasta obtener un sólido de color amarillo pálido. El sólido se purificó volviendo a disolverlo en diclorometano (aproximadamente 5 ml) y se aplicó a un cartucho de sílice SNAP de 50 g que se eluyó con un gradiente de acetato de etilo al 20-60 % en ciclohexano. Las fracciones necesarias se combinaron y evaporaron al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (958,7 mg).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 1,26 min, [MH]+ = 375,2.

Intermedio 30: ácido 1-(2-fluoro-3-met¡lbenc¡n-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxílico

A una solución en agitación de 1-(2-fluoro-3-metilbencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de butilo (953,7 mg, 2,55 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y THF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidróxido de litio (solución acuosa 1,0 M) (5,1 ml, 5,10 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2,5 h. Los componentes volátiles se evaporaron de la mezcla al vacío y el residuo se secó al vacío antes de repartirse entre ácido clorhídrico acuoso 2 M (20 ml) y acetato de etilo (150 ml) [el sólido era escasamente soluble en ambas fases]. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (75 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y solución saturada de salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó mediante filtrado a través de un cartucho equipado con una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo sólido se trituró dos veces con metanol (10 ml 5 ml) y el sólido se secó al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (621,7 mg).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,90 min, [MH]+ = 319,1.

Intermedio 31: 5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1-((1-tos¡l-1H-¡ndol-4-¡l)met¡n-1.6-d¡h¡drop¡r¡din-3-carbox¡lato de butilo

A una solución de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de butilo (447 mg, 1,772 mmol) en DMF (11,8 ml) se le añadió carbonato de potasio (490 mg, 3,54 mmol) y 4-(bromometil)-1-tosil-1H-indol (1033 mg, 2,84 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La reacción se inactivó con agua (1,596 ml, 89 mmol) y se vertió sobre agua (100 ml) y cloruro de litio acuoso saturado (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secó a través de una frita hidrófoba y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto (1,74 g). El residuo se cargó en diclorometano sobre un cartucho de sílice SNAP de 50 g y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida SP4 Biotage, eluyendo con acetato de etilo al 20 - 100 %/ciclohexano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron al vacío para dar el producto puro, 5 (metilcarbamoil)-6-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-4-il)metil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de butilo (907 mg, 1,609 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 1,34 min, [MH]+ = 536,1.

Intermedio 32: ácido 1-((1H-¡ndol-4-¡l)met¡n-5-(met¡lcarbamo¡n-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxílico

A una solución de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-4-il)metil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de butilo (821 mg, 1,533 mmol) en metanol (1,703 ml) y THF (3,406 ml) agitada en atmósfera de nitrógeno a ta se le añadió carbonato de cesio sólido (3995 mg, 12,26 mmol) en una carga. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, antes de diluir con 1,4-dioxano (1,703 ml) y agua (1,703 ml). La mezcla se agitó a 70 °C durante 4,5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre bicarbonato de sodio saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo (8 x 30 ml). Después de la extracción, se quedó un precipitado sólido en la fase orgánica que se retiró por filtración para dar cierta cantidad del producto en bruto deseado (251 mg). El filtrado de la elaboración se secó a través de una frita hidrófoba y se evaporó al vacío para dar un sólido de color pardo. El sólido se trituró con éter (30 ml) y se filtró para dar producto adicional (539 mg). Este residuo se suspendió en agua (20 ml) y se llevó a pH 4 con HCl 2 M. La suspensión se filtró, se lavó con agua (2 x 5 ml) y éter dietílico (2 x 10 ml). El sólido recogido (213 mg) se suspendió en diclorometano (10 ml) y se combinó con el lote anterior de producto en bruto. La suspensión combinada se trató con ultrasonidos y se sopló con una corriente de nitrógeno y se secó al vacío para dar el producto final, ácido 1-((1H-indol-4-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (432 mg, 1,222 mmol, rendimiento del 80 %).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,77 min, [MH]+ = 326,2.

Ejemplos:

Ejemplo 1: 1-benc¡l-N5-et¡l-N3met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3,5-d¡carboxam¡da

A una solución de ácido 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (250 mg, 0,873 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió HATU (365 mg, 0,961 mmol) seguido de DIPEA (0,305 ml, 1,747 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta en atmósfera de N2 durante 15 min. Después se añadió etanamina (2M en THF) (0,873 ml, 1,747 mmol) y la reacción se agitó durante ~1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se volvieron a extraer con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se recogió en DCM y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida SP4 ((EtOH al 25 %/EtOAc) al 10 -> 50 %/ciclohexano). Se recogieron las fracciones adecuadas y se concentraron al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color crema, 1-bencil-N5-etil-N3-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3,5-dicarboxamida (242 mg, 0,772 mmol, rendimiento del 88 %).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,80 min, [MH]+ = 314,1.

Ejemplo 2: 1-bencil-N3metil-2-oxo-N5propil-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

Se agitaron 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenilo (50 mg, 0,107 mmol), propan-1-amina (0,02 ml, 0,243 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (5 mg, 0,041 mmol), trietilamina (0,05 ml, 0,359 mmol) y THF (1 ml) a 45 °C en atmósfera de N2 durante 1 h. La suspensión de color blanco formada se concentró para dar 80 mg de un sólido de color blanco. Este se purificó mediante cromatografía sobre SO 2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100 %/ciclohexano). Las fracciones deseadas se concentraron para dar 1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-propil-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida (33 mg, 0,091 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,92 min, [MH]+ = 328.

RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 8 ppm 8,85 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,23 - 7,43 (m, 5 H) 5,32 (s, 2 H) 3,27 - 3,33 (obs, 2 H) 2,95 (s, 3 H) 1,61 (sxt, J=7,3 Hz, 2 H) 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3 H).

Ejemplo 3: 1-bencil-N5-butil-N3metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

Se agitaron 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenilo (51 mg, 0,110 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,68 mg, 0,022 mmol), butan-1-amina (0,03 ml, 0,304 mmol), trietilamina (0,06 ml, 0,430 mmol) y THF (1 ml) a 45 °C en atmósfera de N2 durante 3 h. La solución se concentró para dar ~90 mg de un residuo de color blanquecino que se purificó mediante cromatografía sobre SO 2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluyendo con (EtOH al 25 % en EtOAc) al 0-50 %/ciclohexano). Las fracciones deseadas se concentraron para dar 1-bencil-N5-butil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida (35 mg, 0,092 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,96 min, [MH]+ = 342.

Ejemplo 4: 1-bencil-N5-isopentil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

Se disolvieron trietilamina (0,060 ml, 0,429 mmol), DMAP (6,56 mg, 0,054 mmol), 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenilo (50 mg, 0,107 mmol) y 3-metilbutan-1-amina (18,72 mg, 0,215 mmol) en THF (1,5 ml) y se agitaron a 45 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La reacción se concentró al vacío, se cargó en DCM y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de sílice Biotage Isolera SNAP de 25 g usando un gradiente de ciclohexano al 0-100 %/acetato de etilo. Las fracciones que contenían producto se combinaron y purificaron mediante MDAP (alto pH), las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar el producto (6 mg).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 1,04 min, [MH]+ = 356,3

Ejemplo 5: 1-bencil-N3metil-N5-(4-(metilamino)-4-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

Se añadieron 1-bencil-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (150 mg, 0,467 mmol), carbonilo de cobalto (39,9 mg, 0,117 mmol), DMAP (114 mg, 0,934 mmol), acetato de paladio(N) (5,24 mg, 0,023 mmol), clorhidrato de 4-amino-N-metilbutanamida (86 mg, 0,560 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo, ChemBridge) y xantphos (13,51 mg, 0,023 mmol) a un vial para microondas. Se selló el vial y se añadió THF (3 ml) y se calentó en un microondas Biotage Initiator a 80 °C durante 40 min. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se secó, se concentró al vacío, se disolvió en DMSO y se purificó adicionalmente mediante MDAP (alto pH) y las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron al vacío para dar el producto (63 mg) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,72 min, [MH]+ = 385,4.

Ejemplo 6: (3-(1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamido)propil)carbamato de te rc - butilo

Se recogió ácido 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (120 mg, 0,419 mmol) en DMF (2 ml) y se añadieron HATU (175 mg, 0,461 mmol) seguido de DIPEA (0,146 ml, 0,838 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 min, después se añadió (3-aminopropil)carbamato de ferc-butilo (0,073 ml, 0,419 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) y la reacción se dejó en agitación durante 1 h. La solución se concentró al vacío y se volvió a disolver en acetato de etilo (15 ml) y se lavó con ácido cítrico (1 M, 3 x 10 ml), NaHCO3 saturado (3 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La solución se secó y se concentró al vacío. El sólido de color naranja se purificó mediante cromatografía ultrarrápida Biotage Isolera usando un cartucho de sílice SNAP de 10 g y un gradiente de acetato de etilo al 0-100 %/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (120 mg, 0,271 mmol, rendimiento del 64,7%) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,98 min, [MH]+ = 443,2.

Ejemplo 7: 1-bencil-N3metil-2-oxo-N5-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

Se recogió ácido 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (50 mg, 0,175 mmol) en DMF (2 ml) y se añadieron HATU (73,0 mg, 0,192 mmol) seguido de DIPEA (0,061 ml, 0,349 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 min, después se añadió 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (0,017 ml, 0,175 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (0,017 ml, 0,175 mmol) adicional y la solución se dejó en agitación durante 1 h. Se añadió HATU (73,0 mg, 0,192 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante MDAP (alto pH). Las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (60 mg, 0,157 mmol, rendimiento del 90 %).

CLEM (2 min fórmico):Tr = 0,94 min, [MH]+ = 382,1.

Ejemplo 8: N5-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

A una solución de HATU (83,8 mg, 0,220 mmol), 2-(1H-imidazol-5-il)etanamina (41,2 mg, 0,371 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) y ácido 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (52,8 mg, 0,184 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIPEA (64 pl, 0,369 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. Se añadieron HATU (79,9 mg, 0,210 mmol) y DIPEA (64 pl, 0,369 mmol) adicionales y se continuó agitando durante 1,25 h antes de concentrarse en una corriente de nitrógeno. La solución se diluyó hasta un volumen de 1 ml usando metanol y se purificó directamente mediante MDAP (fórmico). Las fracciones necesarias se evaporaron en una corriente de nitrógeno antes de disolverse en una mezcla 1:1 de diclorometano/metanol (3 x 4 ml), se combinaron y se concentraron en una corriente de nitrógeno y se secaron al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido incoloro, N5-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida (46,5 mg, 0,123 mmol, rendimiento del 66,5 %).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,51 min, [MH]+ = 380,4.

Ejemplo 9: 4-(1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamido)butanoato de metilo

A una solución de ácido 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (48,2 mg, 0,168 mmol), 4-aminobutanoato de metilo, clorhidrato (41,1 mg, 0,268 mmol) y HATU (80,1 mg, 0,211 mmol) en DMF (1 ml), se le añadió DIPEA (0,059 ml, 0,337 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h antes de concentrarse en una corriente de nitrógeno. La solución se diluyó hasta 1 ml con metanol y se purificó directamente mediante MDAP (fórmico). Se evaporó la fracción necesaria en una corriente de nitrógeno antes de disolverse en una mezcla 1:1 de diclorometano/metanol (4 ml), se concentró en una corriente de nitrógeno y se secó al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, 4-(1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamido)butanoato de metilo (45,4 mg, 0,118 mmol, rendimiento del 70,0 %).

CLEM (fórmico) [MH]+ = 0,85 min, [MH]+ = 386,3.

Ejemplo 10: 1-bencil-N3metil-2-oxo-N5-(2-(piridin-2-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

A una solución de ácido 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (50,8 mg, 0,177 mmol), 2-(piridin-2-il)etanamina (0,042 ml, 0,355 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) y HATU (82,1 mg, 0,216 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIPEA (0,062 ml, 0,355 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h antes de concentrarse en una corriente de nitrógeno. El residuo se diluyó hasta 1 ml con metanol y se purificó directamente mediante MDAP (fórmico). Se evaporó la fracción necesaria en una corriente de nitrógeno antes de disolverse en una mezcla 1:1 de diclorometano/metanol (4 ml), se concentró en una corriente de nitrógeno y se secó al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, 1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-(2-(piridin-2-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida (49,4 mg, 0,127 mmol, rendimiento del 71,3 %).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,55 min, [MH]+ = 391,3.

Ejemplo 11: N5-(3-(1H-imidazol-2-il)propil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

A una solución de ácido 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (52,7 mg, 0,184 mmol), 3-(1H-imidazol-2-il)propan-1-amina (47,7 mg, 0,381 mmol) y HATU (85,2 mg, 0,224 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIPEA (0,064 ml, 0,368 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1,75 h. Se añadieron DIPEA (0,064 ml, 0,368 mmol) y HATU (82,3 mg, 0,216 mmol) adicionales y se continuó agitando durante 0,75 h. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno, se disolvió hasta 1 ml con metanol y se purificó directamente mediante MDAP (fórmico). Las fracciones necesarias se evaporaron individualmente en una corriente de nitrógeno antes de disolverse en una mezcla 1:1 de diclorometano/metanol (2 x 4 ml), se combinaron, se concentraron en una corriente de nitrógeno y se secaron al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, N5-(3-(1H-imidazol-2-il)propil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida (35,9 mg, 0,091 mmol, rendimiento del 49,6 %).

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,53 min, [MH]+ = 394,3.

Ejemplo 12: N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-1-bencil-N3metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

Se recogió ácido 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (50 mg, 0,175 mmol) en DMF (2 ml) y se añadieron HATU (73,0 mg, 0,192 mmol) seguido de DIPEA (0,183 ml, 1,048 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 min, después se añadió 2-(1H-pirazol-4-il)etanamina (19,41 mg, 0,175 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo, Fluorochem) y la reacción se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante MDAp (alto pH). Las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (42 mg, 0,111 mmol, rendimiento del 63,4%) en forma de un sólido de color blanco.

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,74 min, [MH]+ = 380,2

Ejemplo 13: N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

A una solución de ácido 1-(3-metilbencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (104,7 mg, 0,349 mmol), 2-(1H-pirazol-4-il)etanamina, diclorhidrato (81,8 mg, 0,444 mmol, disponible en el mercado de, por ejemplo, Fluorochem) y HATU (162 mg, 0,426 mmol) en Dm F (3 ml) se le añadió DIPEA (0,244 ml, 1,395 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1,5 h antes de concentrarse en una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió hasta 2 ml con una mezcla 1:1 de DMSO/metanol y se purificó directamente mediante MDAP (fórmico). Las fracciones necesarias se concentraron individualmente en una corriente de nitrógeno antes de disolverse en una mezcla 1:1 de diclorometano/metanol (2 x 4 ml), se combinaron, se concentraron en una corriente de nitrógeno y se secaron al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3-metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida (58,5 mg, 0,149 mmol, rendimiento del 42,6 %)

CLEM (2 min fórmico) Tr = 0,82 min, [MH]+ = 394,3.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,38 (q a, J=4,4, 4,4, 4,4 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,66 (t a, J=5,5, 5,5 Hz, 1 H) 7,48 (s, 2 H) 7,25 (t, J=7,6 Hz, 1 H) 7,09 - 7,16 (m, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 2,84 (d, J=4,9 Hz, 3 H) 2,69 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 2,29 (s, 3 H).

Ejemplo 14: N5-etil-N3metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida

A una solución de ácido 1-(3-metilbencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (120,7 mg, 0,402 mmol) y HATU (184,8 mg, 0,486 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió etanamina (solución 2 M en THF) (0,402 ml, 0,804 mmol) and DIPEA (0,140 ml, 0,804 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1,5 h antes de concentrarse en una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió hasta 2 ml con una mezcla 1:1 de DMSO/metanol y se purificó directamente mediante MDAP (fórmico). Las fracciones necesarias se concentraron individualmente en una corriente de nitrógeno antes de disolverse en una mezcla 1:1 de diclorometano/metanol (2 x 4 ml), se combinaron, se concentraron en una corriente de nitrógeno y se secaron al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, N5-etil-N3-metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida (114,1 mg, 0,349 mmol, rendimiento del 87 %)

CLEM (2 min fórmico): Tr = 0,89 min, [MH]+ = 328,2

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,34 - 9,42 (m, 1 H) 8,82 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,56 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 7,24 (t, J=7,6 Hz, 1 H) 7,07 - 7,16 (m, 3 H) 5,25 (s, 2 H) 3,21 - 3,29 (obs, 2 H) 2,83 (d, J=4,9 Hz, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3 H)

Ejemplos 15-16: Serie de amida del ácido (R)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-femletil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (intermedio XX)

A una solución madre de ácido (R)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-feniletil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (30 mg, 0,1 mmol) y HATU (380 mg) en DMF (5 ml) se le añadió DIPEA (520 ^ l). La mezcla se agitó y se trató con ultrasonidos para facilitar la dispersión. La mezcla se separó en alícuotas (0,5 ml) en un conjunto de aminas previamente pesadas (0,100 mmol) en viales micronicos. Estos se taparon y se agitaron y se dejaron reposar a ta durante 18 h. Las muestras se purificaron mediante MDAP (alto pH). El disolvente se secó en una corriente de nitrógeno para dar los productos necesarios. El ejemplo 15 tenía DIPEA adicional (100 ^ l) añadido a la mezcla de reacción tras la adición de DIPEA.

continuación

Todas las CLEM se llevaron a cabo usando un procedimiento fórmico de 2 min.

Ejemplos 17-18: Serie de amida del ácido 1-(3-metoxibencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico

A una solución madre de ácido 1-(3-metoxibencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (316 mg, 1 mmol) y HATU (380 mg) en DMF (5 ml) se le añadió DIPEA (520 ^ l). La mezcla se agitó y se trató con ultrasonidos para facilitar la dispersión. La mezcla se separó en alícuotas (0,55 ml) en un conjunto de aminas previamente pesadas (como se muestra en la tabla a continuación). Estos se taparon y se agitaron y se dejaron reposar a ta durante 18 h. Las muestras se purificaron mediante MDAP (alto pH). El disolvente se secó en una corriente de nitrógeno para dar los productos necesarios (como se muestra en la tabla a continuación).

Monómeros

Ejemplos

Todas las CLEM se llevaron a cabo usando un procedimiento fórmico de 2 min.

Ejemplos 19-21: Serie de amida del ácido 1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico

A una solución madre de ácido 1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (337 mg, 0,97 mmol) y HATU (374 mg) en DMF (5,5 ml) se le añadió DIPEA (550 ^ l). La solución se agitó y se trató con ultrasonidos para facilitar la dispersión y se separó en alícuotas (0,55 ml) en un conjunto de aminas previamente pesadas (como se muestra en la tabla a continuación). Se añadió DIPEA (55 |jl) adicional a la mezcla de reacción del ejemplo 21 para compensar la sal de HCl del monómero de amina. Las muestras se inyectaron tal cual y se purificaron mediante MDAP (alto pH). El disolvente se secó en una corriente de nitrógeno para dar los productos necesarios (como se muestra en la tabla a continuación).

Monómeros

Ejemplos

Todas las CLEM se llevaron a cabo usando un procedimiento fórmico de 2 min.

RMN 1H para el ejemplo 20:

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,37 (q a, J=4,5, 4,5, 4,5 Hz, 1 H) 8,82 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,56 (t a, J=5,3, 5,3 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J=9,0, 7,3 Hz, 1 H) 6,84 - 6,92 (m, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 4,81 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 3,95 (t, J=5,0 Hz, 2 H) 3,69 (q, J=5,2 Hz, 2 H) 3,21 -3,29 (obs, 2 H) 2,83 (d, J=4,9 Hz, 3 H) 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3 H)

Ejemplos 22-23: Serie de amida del ácido 1-(2-fluoro-3-metilbencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridm-3-carboxílico

Monómeros

A una solución madre de ácido 1-(2-fluoro-3-metilbencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (350 mg, 1,1 mmol) disuelto en DMF (5,5 ml) se le añadió hAt U (502 mg, 2,13 mmol) y DIPEA (57o pl, 3,3 mmol). La mezcla se trató con ultrasonidos para facilitar la dispersión y se añadió DMF (5,5 ml) adicional. Se añadió una alícuota (1,0 ml) de esta mezcla a la amina adecuada (0,12 mmol) en DMF (0,3 ml) en un vial que posteriormente se selló, se trató con ultrasonidos y se dejó reposar a ta durante 3 h. A la reacción que contenía el monómero de amina usada para preparar el ejemplo 22 se le añadió HATU (0,046 g, 0,196 mmol) adicional, DIPEA (0,052 ml, 0,300 mmol) y etilamina (solución 2 M en THF) (aprox. 50 pl) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Las muestras se redujeron a 1 ml, después se inyectaron tal cual y se purificaron mediante MDAP (alto pH). Se retiró el disolvente usando un secador de placa para dar los productos necesarios.

Ejemplos

Ejemplos 24-26: Serie de amida del ácido 1-((1H-indol-4-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico

Monómeros

Se preparó una solución madre de ácido 1-((1H-indol-4-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (358 mg) en DMF (7,7 ml), junto con HATU (502 mg) y DIPEA (0,57 ml) y después se tapó y se trató con ultrasonidos, antes de separarse en alícuotas (0,7 ml) en viales que contenían los monómero de amina listados (0,12 mmol). Estos se sellaron y se trataron con ultrasonidos, después se dejaron reposar a ta durante 18 h. (Nota: para e l e jem plo 25, la solución se pipeteó en un vial vacío antes de añad ir un exceso de etanam ina (100 ^ l) a l vial, debido a su alta volatilidad). Después, las muestras se inyectaron directamente y se purificaron mediante MDAP (alto pH). Se retiró el disolvente usando un secador de placa para dar los productos necesarios como se indica en la tabla de ejemplo.

Ejemplos

RMN 1H para el ejemplo 25:

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,26 (s a., 1 H) 9,47 (q a, J=4,3, 4,3, 4,3 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,52 - 8,63 (m, 2 H) 7,34 - 7,43 (m, 2 H) 7,08 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=7,1 Hz, 1 H) 6,52 (d, J=1,0 Hz, 1 H) 5,57 (s, 2 H) 3,19 - 3,27 (m, 2 H) 2,86 (d, J=4,6 Hz, 3 H) 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3 H)

Ejemplos 27 - 49:

Los ejemplos 27 - 49 se prepararon de una manera análoga a los ejemplos anteriores.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplos 50-58: Serie de amida del ácido 1-(3-metoxibencil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridm-3-carboxílico

Se preparó una solución madre de ácido 1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,029 g, 0,1 mmol) x 12 = 344 mg y HATU (502 mg), disuelto en DMF (6 ml) y se añadió DIPEA (624 ul). La solución madre se separó en alícuotas (0,5 ml) en un conjunto de monómeros de amina previamente pesados x 12 (0,120 mmol, véase la tabla) en una matriz de viales a ta. Para los ejemplos 53, 54, 56 y 57, se añadió DIPEA (25 ul) adicional, debido a que los monómeros eran sales de HCl. Se taparon los viales y se agitaron para facilitar la dispersión. Las mezclas de reacción se dejaron reposar a ta durante 18 h. Después, se inyectaron todas las mezclas de reacción tal cual y se purificaron mediante MDAP (alto pH). El disolvente se secó en una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado de placas para dar los ejemplos necesarios como se muestra en la tabla.

Monómeros

continuación

Ejemplos

continuación

Todas las CL/EM se llevaron a cabo usando un procedimiento fórmico de 2 min.

DATOS BIOLÓGICOS

Los compuestos de fórmula (I) pueden evaluarse en uno o más de los siguientes ensayos:

Ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo (TR-FRET)

Se evaluó la unión a los bromodominios utilizando un ensayo de competición de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo (TR-FRET). Para facilitar esta estrategia, se marcó una molécula pequeña de alta afinidad que interactúa con pan-BET con Alexa Fluor® 647, que es un colorante fluorescente rojo lejano (Compuesto de referencia X). El compuesto de referencia X actúa como indicador de la unión a bromodominios y es el componente fluoróforo aceptor del par de TR-FRET. Se usó quelato de europio, conjugado a un anticuerpo anti-6*His como fluoróforo donante en el par de TR-FRET. El anticuerpo anti-6*His se une selectivamente a un epítopo de purificación de seis histidinas añadido al extremo amino de cada una de las construcciones de proteína de bromodominio en tándem de BET usadas en este estudio. Se generó una señal de TR-FRET cuando los fluoróforos donantes y aceptores se encuentran muy próximos, a entre 20-80 A, que se posibilita en este ensayo mediante la unión del compuesto de referencia X a la proteína de bromodominio.

Compuesto de referencia X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)acetamido)pentil)amino)-6-oxohexil)-2-((2E,4E)-5-(3,3-dimetil-5-sulfo-1-(4-sulfobutil)-3H-indol-1-ium-2-il)penta-2,4-dien-1-iliden)-3-metil-5-sulfoindolin-1-il)butano-1-sulfonato)

A una solución de W-(5-aminopentil)-2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)acetamida (para su preparación, véase el compuesto de referencia J, documento WO2011/054848A1, 1,7 mg, 3,53 jm ol) en Dm F (40 |jl) se le añadió una solución de AlexaFluor647-ONSu (2,16 mg, 1,966 jmol) también en DMF (100 jl). La mezcla se basificó con DIPEA (1 jl, 5,73 jmol) y se agitó durante una noche en un mezclador de vórtice.

La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El sólido se disolvió en acetonitrilo/agua/ácido acético (5/4/1, <1 ml) se filtró y se aplicó a una columna preparativa Phenomenex Jupiter C18 y se eluyó con el siguiente gradiente (A = ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua, B= TFA al 0,1 %/acetonitrilo al 90 %/agua al 10 %): Caudal = 10 ml/min., AU = 20/10 (214nm):

5-35 %, t=0min: B = 5 %; t=10min: B = 5 %; t=100min: B = 35 %; t=115min: B = 100 % (Grad. sep.: 0,33 %/min)

El componente principal se eluyó a lo largo de un intervalo de B al 26-28 %, pero pareció estar compuesto de dos picos. La fracción intermedia (F1.26) que debería comprender "ambos" componentes se analizó mediante HPLC analítica (Spherisorb ODS2, del 1 al 35 % a lo largo de 60 min): componente individual eluyendo al 28 % de B.

Las fracciones F1.25/26 y 27 se combinaron y se evaporaron a sequedad. Se transfirieron con DMF, se evaporaron a sequedad, se trituraron con éter seco y el sólido de color azul se secó durante una noche a <0,2 mbar: 1,54 mg.

HPLC analítica (Sphersisorb ODS2, del 1 al 35% de B a lo largo de 60min): MSM10520-1: [M+H]+ (obs): 661,8/-correspondiente a M-29. Esto equivale a [(M+2H)/2]+ para una masa calculada de 1320,984 que es M-29. Esto es un hallazgo habitual con el colorante Alexa Fluor 647 y representa una pérdida teórica de dos grupos metileno en las condiciones del espectrómetro de masas.

Principio del ensayo: Para generar una señal de TR-FRET, el fluoróforo donante se excita mediante un láser a A337 nm, lo que posteriormente da lugar a la emisión a A618 nm. Si el fluoróforo aceptor se encuentra muy próximo, puede producirse la transferencia de energía, lo que da lugar a la emisión de Alexa Fluor® 647 a A665 nm. En presencia de compuesto competidor, puede desplazarse la unión del compuesto de referencia X al bromodominio. En caso de que se produzca desplazamiento, el fluoróforo aceptor deja de estar próximo al fluoróforo donante, lo que impide la transferencia de energía de fluorescencia y, posteriormente, una pérdida de la emisión de Alexa Fluor® 647 a A665 nm.

La competición de los compuestos de fórmula (I) con el compuesto de referencia X por la unión a la familia BET (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) se evaluó usando proteínas truncadas que abarcan tanto el bromodominio 1 (BD1) y el bromodominio 2 (BD2). Para monitorizar la unión diferencial a BD1 o BD2, se prepararon mutaciones de restos individuales de tirosinas clave a alanina en los bolsillos de unión a acetil lisina. Para validar esta estrategia, se produjo una proteína de dominio en tándem mutante en dos restos para cada uno de los miembros de la familia BET. Utilizando una estrategia de polarización de fluorescencia, se determinaron las afinidades de unión para cada uno de los mutantes individuales y dobles por el compuesto de referencia X. Las afinidades de las proteínas en tándem dobles mutantes por el compuesto de referencia X se redujeron en gran medida en comparación con las no mutadas, las proteínas BET en tándem de tipo silvestre (Kd reducida >1000 veces). Las afinidades de las proteínas en tándem de bromodominio con una sola mutación por el compuesto de referencia X fueron equipotentes con la proteína BET no mutada correspondiente. Estos datos demostraron que las mutaciones individuales de tirosina y alanina redujeron la Kd de la interacción entre el bromodominio mutado y el compuesto de referencia X en > 1000 veces. En el ensayo de competición de TR-FRET, el compuesto de referencia X se usa a una concentración que es equivalente a la Kd por el bromodominio no mutado, lo que garantiza que no se detecta unión en el bromodominio mutado.

Producción de proteína: Los bromodominios humanos recombinantes [(BRD2 (1-473) (Y113A) y (Y386A), BRD3 (1435) (Y73A) y (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) y (Y390A) y BRDT (1-397) (Y66A) y (Y309A)] se expresaron en células de E. coli (en el vector pET15b para BRD2/3/4 y en el vector pET28a para BRDt ) con un marcador de 6-His en el extremo N-terminal. El sedimento de bromodominio marcado con His se resuspendió en HEPES 50 mM (pH 7,5), NaCl 300 mM, imidazol 10 mM y 1 pl/ml de cóctel inhibidor de proteasa y se extrajo de las células de E. coli usando ultrasonidos y se purificaron usando una columna de alto rendimiento de níquel Sepharose, las proteínas se lavaron y después se eluyeron con un gradiente lineal de imidazol 0-500 mM con tampón HEPES 50 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, imidazol 500 mM, a lo largo de 20 volúmenes de columna. La purificación se completó mediante una columna de exclusión por tamaños de grado preparativo Superdex 200. La proteína purificada se almacenó a -80 °C en HEPES 20 mM a pH 7,5 y NaCl 100 mM. La identidad de la proteína se confirmó mediante la huella de masa del péptido y se confirmó el peso molecular predicho mediante espectrometría de masas.

Protocolo para los ensayos de competición por TR-FRET del bromodominio BRD2, 3, 4 y T, BD1 BD2 mutante: Todos los componentes del ensayo se disolvieron en un tampón de ensayo compuesto por HEPES 50 mM a pH 7,4, NaCl 50 mM, glicerol al 5 %, DTT 1 mM y CHAPS 1 mM. El compuesto de referencia X se diluyó, en tampón de ensayo que contiene la proteína de bromodominio en tándem con una mutación 20 nM, a una concentración equivalente a 2*Kd para este bromodominio. La solución que contenía el bromodominio y el compuesto de referencia X se añadió a diluciones de respuesta a la dosis de compuesto de ensayo o vehículo de DMSO (se usó un máximo de DMSO al 0,5 % en este ensayo) en placas de microtitulación Greiner negras de 384 pocillos de bajo volumen y posteriormente se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a todos los pocillos un volumen igual de anti-6*His en quelato con europio 3 nM, seguido de una incubación adicional de 30 minutos a temperatura ambiente. La TR-FRET se detectó usando un lector de placas multimodo de Perkin Elmer, excitando el fluoróforo donante a A337 y posteriormente, tras un retraso de 50 ps, midiendo la emisión de los fluoróforos donantes y aceptores a A615 nm y A665 nm, respectivamente. Para controlar estos ensayos, se incluyeron 16 duplicados de cada uno de los ensayos de TR-FRET sin inhibir (vehículo de DMSO) y con inhibidor (10*concentraciones CI50 del ejemplo 11 del documento WO 2011/054846A1) en cada placa de microtitulación.

Después, se aplicó un ajuste de curva de cuatro parámetros con la siguiente fórmula:

y = a (( b - a)/( 1 (10 A x/10 A c ) A d )

En la que "a" es el mínimo, "b" es la pendiente de Hill, "c" es la pCl50 y "d' es el máximo.

Todos los compuestos (ejemplos 1 - 58) se evaluaron cada uno en los ensayos de TR-FRET de BRD4 BD1 y BRD4 BD2 descritos anteriormente.

Se observó que todos los compuestos tenían una pCl50 ^ 5,0 en al menos un ensayo.

Se observó que los ejemplos 29, 31 y 43 tenían una pCl50 ^ 4,0 y < 6,0 en el ensayo de BRD4 BD2.

Se observó que los ejemplos 1-10, 14, 16-23, 27, 28, 30, 32-42, 44-52 y 5458 tenían una pCl50 ^ 6,0 y < 7,0 en el ensayo de BRD4 BD2.

Se observó que los ejemplos 11-13, 15, 24-26 y 53 tenían una pCl50 ^ 7,0 en el ensayo de BRD4 BD2.

Se muestran datos específicos para una selección de los ejemplos en la tabla a continuación:

Los expertos en la materia reconocerán que los ensayos de unión in vitro y los ensayos basados en células para la actividad funcional están sujetos a variabilidad experimental. Por consiguiente, ha de entenderse que los valores de pCl50 proporcionados anteriormente son tan solo ilustrativos.

Cálculo de la selectividad por BRD4 BD2 frente a BRD4 BD1

La selectividad por BRD4 BD2 frente a BRD4 BD1 se calculó como se indica a continuación:

Selectividad = pCl50 de BRD4 BD2 - pCl50 de BRD4 BD1

Los valores de pCl50 se expresan como unidades en log-iQ.

A excepción del ejemplo 44, se observó que todos los compuestos evaluados tenían selectividad por BRD4 BD2 frente a BRD4 BD1 de > 1 unidad log en al menos uno de los ensayos de TR-FRET descritos anteriormente, por tanto, son al menos 10 veces más selectivos por BRD4 BD2 frente a b RD4 BD1.

Se observó que los ejemplos 1-26 y 50-56 tenían selectividad por BRD4 BD2 frente a BRD4 BD1 de > 2 unidad log en al menos uno de los ensayos de t R-FRET descritos anteriormente, por tanto, son al menos 100 veces más selectivos por BRD4 BD2 frente a BRD4 BD1.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal del mismo

en el que

R1 es alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R4 es -H, alquilo C1.4, ciclopropilo, -CH2OR11 o -CH2CH2OR11;

R10 es -H, -OR11 o -NR12R13;

R11 es -H o alquilo C1-3;

m es un número entero seleccionado entre 0, 1,2, 3 y 4;

n es un número entero seleccionado entre 2, 3 y 4; y

q es un número entero seleccionado entre 1 y 2.

2. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.

3. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, so-propilo, butilo, -CH2CH2CH(CHa)2, -CH2CH(CHa)2, -CH2CH2OR5, -CH2CH2CH2OR5, -CH2CH(CH3)OR5, -CH2CH2CH(CH3)OR5, -CH2CH2CH(CH3)NR5R6, -CH2CH2CH2NR5R6, -(CH2)mSO2CH3, -(CH2)mC(O)NHCH3, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mCF3y -(CH2)mNHCO2C(CH3)3.

4. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 es -(CH2)nheteroarilo C5-10, en el que el heteroarilo C5-10 es imidazolilo, piridinilo o pirazolilo.

5. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9 seleccionados entre flúor, -CN, -OCH3 y -Oalquil C1-6R10.

6. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R3 se selecciona entre:

en el que * indica el punto de unión al resto de alquilo.

7. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es indolilo sustituido.

8. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es -H o metilo.

9. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R10 es -OR11.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre

1-bencil-N5-etil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-propil-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-butil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-isopentil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

(3-(1-bencil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamido)propil)carbamato de ¿ere-butilo;

N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-etil-N3-metil-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

(ft)-N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

(ft)-N5-etil-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-etil-1-(3-metoxibencil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-(2-(1H-pirazol-4-il)etil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3,N5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-isobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-isopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(2-cianoetil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N5-(2-metoxietil)-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-(3-cianobencil)-N3,N5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

N5-(2-(1H-pirazol-5-il)etil)-1-bencil-N3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida;

1-bencil-N3-metil-2-oxo-N5-(piridazin-4-il)-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida o una sal del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 11 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 11, para su uso en terapia.

14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento de una afección autoinmunitaria y/o inflamatoria aguda o crónica.

15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento del cáncer.