[go: up one dir, main page]

ES2819867T3 - Pirimidinas condensadas como inhibidores del complejo p97 - Google Patents

Pirimidinas condensadas como inhibidores del complejo p97 Download PDF

Info

Publication number
ES2819867T3
ES2819867T3 ES15705122T ES15705122T ES2819867T3 ES 2819867 T3 ES2819867 T3 ES 2819867T3 ES 15705122 T ES15705122 T ES 15705122T ES 15705122 T ES15705122 T ES 15705122T ES 2819867 T3 ES2819867 T3 ES 2819867T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carboxamide
pyrimidin
benzylamino
methyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15705122T
Other languages
English (en)
Inventor
David Wustrow
Han-Jie Zhou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cleave Biosciences Inc
Original Assignee
Cleave Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52478057&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2819867(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cleave Biosciences Inc filed Critical Cleave Biosciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2819867T3 publication Critical patent/ES2819867T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Un compuesto de pirimidina condensada de Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde el armazón **(Ver fórmula)** , se selecciona del grupo que consiste en los armazones S1, S3, S6 y S7 **(Ver fórmula)** e Y es NR5 u O; y el resto bicíclico P2 que tiene la Fórmula HET de Fórmula I **(Ver fórmula)** se selecciona de H4, H5, H7, H8, H10 y H22 **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en carboxilo, carboxamida y nitrilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 carbonos; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 carbonos; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 carbonos, y alcoxi de 1 a 6 carbonos; Ar es arilo opcionalmente sustituido, en donde arilo es fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo.

Description

DESCRIPCIÓN
Pirimidinas condensadas como inhibidores del complejo p97
Antecedentes de la invención
La ATPasa p97 AAA (ATPasa Asociada con diversas Actividades) que tiene el nombre descriptivo, proteína que contiene valosina, está conservada a través de todos los eucariotas y es esencial para la vida en las levaduras de gemación (Giaever, G., et. al. Nature (2002) 418, 387-391) y en ratones (Muller, J. M. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2007) 354, 459-465). Los seres humanos portadores de alelos de reducción de la función del p97 están afectados por un síndrome que incluye una miopatía por cuerpos de inclusión y una degeneración frontotemporal bilobular (Weihl, C. et al. Hum. Mol. Genet. (2006) 15, 189-199). Los estudios de pérdida de función en modelos de organismos indican que el p97 juega un papel crítico en una amplia gama de procesos celulares que incluyen el reensamblaje de la membrana de Golgi (Rabouille, C. et al. Cell (1995) 82, 905-914), el transporte de la membrana (Ye, Y. et al Nature (2001) 414, 652-656; Ye, Y. et al. Nature (2004) 429, 841-847) degradation of misfolded membrane and secretory proteins by the ubiquitin-proteasome system (UPS) (Golbik, R. et al. Biol. Chem. (1999) 380, 1049-1062; Richly, H. et al. Cell (2005) 120, 73-84), regulation of myofibril assembly (Janiesch, P. C. et al. Nat. Cell Biol. (2007) 9, 379-390) y la división celular (Cao, K. et al. Cell (2003) 115, 355-367). Se cree que la amplia gama de funciones celulares de esta proteína deriva de su capacidad para desplegar proteínas o desensamblar complejos proteicos. La actividad mecanoquímica del P97 está relacionada con las proteínas de sustrato mediante una gama de al menos 14 adaptadores de dominio UBX que se unen al p97, así como los adaptadores de dominio no UBX Ufdl y Np14 (Meyer, H. H. et al. EMBO J. (2000) 19, 2181-2192).
La secuencia del P97 revela tres dominios (el dominio N, el dominio de la ATPasa D1 y el dominio de la ATPasa D2) unidos por regiones conectoras. La cristalografía de rayos X del P97 reveló que forma un homohexámero de subunidades de 97 kilodalton que se ensamblan para formar dos anillos apilados. Los dos anillos están formados por los dominios de la ATPasa (Huyton, T. et al., Struct. Biol. (2003) 144, 337-348; DeLaBarre, B. et al. Nat. Struct. Biol. (2003) 10, 856-863). El anillo "superior" está formado por un hexámero de los dominios D1, mientras que el anillo "inferior" esta formado por un hexámero de los dominios D2. El dominio N se extiende hacia fuera del anillo del dominio D1. Aunque es evidente que el dominio D2 hidroliza el ATP in vitro, el nivel de actividad de la ATPasa específica de D1 notificado por diferentes investigadores varía. No obstante, los estudios genéticos en levaduras sugieren que la hidrólisis de ATP por parte de ambos dominios D1 y D2 es esencial para la función del P97 (Song, C. et al. J. Biol. Chem. (2003) 278, 3648-3655; Ye, Y. et al. J. Cell Biol (2004) 162, 71-84). La unión del ATP al dominio D1 también es necesaria para el ensamblaje del P97 (Wang, Q. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 300, 253-260). Aunque la hidrólisis del ATP por parte del dominio D2 no es necesaria para el ensamblaje del hexámero del P97, se cree que la hidrólisis del ATP por parte del dominio D2 es una conversión de sustrato, que da como resultado su desplegamiento o disociación de los compañeros unidos.
Una función celular notable del P97 que ha recibido un análisis considerable es su papel en el recambio de las proteínas secretoras mal plegadas a través del SPU (sistema de proteasoma de la ubiquitina). En este proceso, que se conoce como DARE (degradación asociada al retículo endoplásmico), las proteínas que no consiguen plegarse dentro del RE son retrotranslocadas de una forma dependiente del P97 al citoplasma, donde son degradadas por el SPU (Ye, Y. et al. Nature (2004) 429, 841-847). En este proceso, se cree que el p97 media en la extracción de sustratos desde la mediana del RE. El complejo p97 también es necesario para el recambio de los sustratos citosólicos del SPU (Janiesch, P. C. et al. Nat. Cell Biol. (2007) 9, 379-390; Cao, K. et al. Cell (2003) 115, 355-367; Fu, X. et al. J. Cell Biol. (2003) 163, 21-26), aunque su papel en el recambio de las proteínas citosólicas es menos comprendido.
La proteína que contiene valosina, p97, representa un objetivo adecuado para los tratamientos oncológicos. El complejo p97 y su función son esenciales para la continuidad de la viabilidad celular, y por lo tanto, los fármacos que lo inhiben deberían ser antiproliferativos. En otras palabras, la inhibición del P97 causará una concentración de proteína indeseable dentro de la célula objetivo. Una reacción celular consiguiente es a menudo la apoptosis o al menos una mejora en el crecimiento celular y la mitosis. También, se sabe que el p97 está sobreproducido en múltiples cánceres (Yamamoto, S. et al. Ann. Surg. Oncol. (2005) 12, 925-934; Yamamoto, S. et al. Clin. Cancer Res. (2004) 10, 5558-5565; Yamamoto, S. et al. Ann. Surg. Oncol. (2004) 11,697-704; Yamamoto, S. et al. Ann. Surg. Oncol. (2004) 11, 165-172), lo que sugiere que su actividad puede ser limitante de la velocidad de desarrollo de al menos algunos cánceres. Se sabe que el p97 esencial para la DARE (Carvalho, P. et al. Cell (2006) 126, 361­ 373), y algunos estudios recientes sugieren que las células cancerosas pueden ser particularmente dependientes de la DARE (Boelens, J. et al. In Vivo (2007) 21, 215-226). Adicionalmente, el p97 se ha relacionado con el recambio de IlcB y la consiguiente activación del NF-kB (Dai, R. M. et al. J. Biol. Chem. (1998) 273, 3562-3573). La actividad del NF-kB es importante para la supervivencia de algunas células tumorales, particularmente en el mieloma múltiple (Keats, J. J. et. al. Cancer Cell (2007) 12, 131-144; Annunziata, C. M. et. al. Cancer Cell (2007) 12, 115-130). Se ha sugerido que el bortezomib es activo en el mieloma múltiple debido a su capacidad de bloquear el recambio de las proteínas a través de la ruta DARE y a su capacidad de bloquear el recambio de 1kB, suprimiendo así la actividad del NF-kB. Dado que el p97 está implicado tanto en la DARE como en el recambio de IlcB, pero por otro lado tiene un papel más restringido en el SPU en comparación con el propio proteasoma, los fármacos que se dirigen al p97 pueden retener gran parte de la eficacia del bortezomib pero con menos toxicidad. Además, los compuestos que intersecan con el complejo del P97 se divulgan en el documento PCT/US2011/035654, depositado el 6 de mayo de 2011 y publicado como el documento WO2011/140527 el 10 de noviembre de 2011. Además, Chou et al. (ChemMedChem (2013) 8, 297-312) divulgan un estudio de la relación entre estructura y actividad que revelan a ML240 y ML241 como potentes y selectivos inhibidores de la ATPasa del P97.
Objetivos de la invención
Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar compuestos adecuados para la inhibición del actividad del P97 y de métodos para inhibir la actividad del P97 usando dichos compuestos. Existe una necesidad de desarrollar dichos compuestos para su uso en el tratamiento de afecciones neoplásicas.
Sumario de la invención
Estas y otras necesidades son satisfechas por los aspectos de la presente invención, uno de los cuales está dirigido a un grupo de compuestos de pirimidina condensada que tienen un anillo de ciclopentilo o de ciclohexilo como el compañero de fusión de los compuestos de pirimidina condensada de acuerdo con la reivindicación 1. El compañero de fusión contiene un heteroátomo de nitrógeno o de oxígeno en su anillo. Los compuestos de pirimidina condensada tienen ciertos anillos heterocíclicos sustituidos en 5:6 en la posición 2 del anillo de pirimidina y un grupo bencilamino opcionalmente sustituido en la posición 4 del anillo de pirimidina.
En otro aspecto adicional de la invención, la pirimidina condensada de la invención y sus composiciones farmacéuticas tienen la capacidad de inhibir la proteína p97 que contiene valosina y de mejorar, disminuir, encoger, moderar y/o eliminar las células que muestran tendencias neoplásicas y/o una función anormal. En otro aspecto adicional de la invención, dichos compuestos y composiciones inhiben la actividad ATPasa del P97. Otro aspecto de la invención concierne al tratamiento de afecciones y/o enfermedades tales como el cáncer a través del uso de dichos compuestos y composiciones.
El primer aspecto de la invención definido en la reivindicación 1 se refiere de forma general a compuestos de pirimidina condensada que tienen un anillo heterocíclico sustituido en 5:6 en la posición 2 del anillo de pirimidina y un grupo bencilamino opcionalmente sustituido en la posición 4 del anillo de pirimidina. Las realizaciones de los compuestos de pirimidina condensada de la invención de acuerdo con la reivindicación 1 tienen una estructura representada por la Fórmula I en donde Y es NR5 u O. Los símbolos m y n de la Fórmula I divulgada en el presente documento son cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2, 3 o 4, y la suma de n y m de acuerdo con la reivindicación 1 es un número entero de 2 o 3. Como se divulga en el presente documento, Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido, y el resto en la posición 2 del anillo de pirimidina es un anillo heterobicíclico 5:6 designado en el presente documento como HET.
Figure imgf000003_0001
El "armazón" de la Fórmula I es el anillo de pirimidina condensado solo, y esta representado por la Fórmula II. La Fórmula II presenta las realizaciones del anillo de pirimidina condensado sin los restos -HET y -NHCH2Ar. El armazón (Fórmula II) es una pirimidina condensada en la que el anillo saturado condensado con la pirimidina es un anillo de 5 o 6 o miembros, y el grupo o el átomo Y está en cualquier posición alrededor del anillo saturado, excepto en las posiciones compartidas por el anillo de pirimidina de acuerdo con la reivindicación 1. Los anillos saturados del armazón son los anillos saturados de cinco y de seis miembros en los que Y está ubicado en cualquier posición alrededor del anillo saturado, excepto en las posiciones de condensación. Las ubicaciones de Y en los anillos saturados de cinco y de seis miembros son las posiciones anulares saturadas adyacentes a las posiciones de condensación.
Figure imgf000004_0001
El resto HET de Fórmula I está representado por la Fórmula HET en donde A, D, E, B y Z tienen las siguientes designaciones. Las siguientes designaciones de A, D, E, B y Z también se aplican a las realizaciones de los compuestos de pirimidina condensada de la invención representados por la Fórmula I. El anillo de seis miembros de la Fórmula HET es un anillo aromático, mientras que el anillo de cinco miembros puede ser aromático o estar parcialmente saturado.
Figure imgf000004_0002
A, D y E de la Fórmula HET (y por lo tanto, de la Fórmula I) son cada uno independientemente C o N, en donde C es un carbono sp2 sustituido por H o alquilo de uno a cuatro carbonos cuando una de las valencias del C no está designada de otro modo. Z y B son cada uno independientemente CR6, N u O, en donde C como CR6 es un carbono sp2. Aplican algunas condiciones a la Fórmula HET cuando es parte de la Fórmula I divulgada en el presente documento. Éstas son:
1. Al menos uno de D y E es C;
2. Al menos uno de A, D, E, Z y B son distintos a C;
3. Z y B no pueden ser simultáneamente ninguno de NR7, O o S;
4. Cuando uno de D y E es N y A es C, entonces Z y B son cada uno independientemente CR
Figure imgf000004_0003
NR7;
5. Cuando ambos de D y E son C y A es N, entonces Z y B son cada uno independientemente CR6 o N; y en est designación de D, E, A, Z y B, cuando Y es carbono y R3 es hidrógeno, o en esta designación de D, E, A, Z y B cuando ambos de m y n son distintos a 0 (cero), entonces en cualquiera de estas subdesignaciones, Z y B no pueden ser ambos CR6 y B no puede ser N;
6. Cuando todos de D, E y A son C, entonces Z y B son cada uno independientemente CR6, N, NR7, O o S;
7. Cuando uno de Z y B es O o S, entonces el otro es CR6 o N, y A, D y E son todos C;
8. Cuando uno de Z y B es NR7, entonces el otro es N o CR6 y A, D y E son todos C.
Para la condición 5 se presentan una única designación primaria y dos designaciones secundarias. Cuando ambos de D y E son C y A es N, entonces la designación primaria es que Z y B son cada uno independientemente CR6 o N.
En esta designación primaria se aplican dos designaciones secundarias. En la designación primaria de Z y B, cuando D y E son C y A es N, la primera designación secundaria es que cuando Y es carbono y el grupo R3 unido a
Y como C es hidrógeno, entonces Z y B no pueden ser ambos CR6 y B no puede ser N. También, en la designación primaria de Z y B, cuando D y E son C y A es N, la segunda designación secundaria es que cuando ambos de m y n son distintos a 0 (es decir, m y n son independientemente un número entero de 1-4) y R3 es hidrógeno, entonces Z y
B no pueden ser ambos CR6 y B no puede ser N.
Los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define en la reivindicación 1.
Estas designaciones de los grupos sustituyentes R se describen adicionalmente en la siguiente sección de definiciones.
Un aspecto adicional de la invención está dirigido a una composición farmacéutica de un portador farmacéuticamente aceptable y los anteriormente descritos compuestos de Fórmula I.
Otro aspecto de la presente divulgación está dirigido a un método para disminuir la actividad de la proteína que contiene valosina (p97) o para disminuir la degradación de un sustrato del sistema de proteasoma, especialmente un sustrato de ubiquitina, mediante la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad terapéutica eficaz de uno de los compuestos de Fórmula I.
Otro aspecto más de la invención está dirigido a compuestos de Fórmula I para su uso en el tratamiento de afecciones neoplásicas, el cáncer y otras afecciones asociadas con el p97 mediante la administración a un paciente que lo necesite de un compuesto de la Fórmula I o de la anterior composición farmacéutica.
Los compuestos de pirimidina condensada y las composiciones farmacéuticas de la invención inhibirán o mejorarán la actividad de la enzima bioactiva p97, muestran el perfil fisiológico y preferiblemente mostraron el grado deseable de inhibición o mejora, especialmente con respecto al tratamiento del cáncer y de las afecciones relacionadas. Descripción detallada de las definiciones de la invención
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica.
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno", "una" y "el", "la" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
El término "aproximadamente", tal como se usa en el presente documento, cuando se refiere a un valor o un intervalo numérico, permite un grado de variabilidad en el valor o el intervalo, por ejemplo, del 10 % o del 5 % de un valor establecido o de un límite establecido de un intervalo.
Todas las composiciones porcentuales se proporcionan en forma de porcentajes en peso, a menos que se indique otra cosa.
Todos los pesos moleculares medios de los polímeros son pesos moleculares medios en peso, a menos que se especifique de otro modo.
Como se usa en el presente documento, un "individuo" (como el sujeto del tratamiento) o "paciente" significan tanto mamíferos como no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos; primates no humanos, por ejemplo, simios y monos; y no primates, por ejemplo, perros, gatos, ganado bovino, caballos, ovejas y cabras. Los animales que no son mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
El término "podría" en el contexto de esta solicitud significa "se permite" o "es capaz o susceptible de" y es un sinónimo del término "puede". El término "podría" como se usa en el presente documento no significa posibilidad o probabilidad.
El término "enfermedad" o "trastorno" o "afección" se usan de forma intercambiable, y se usan para hacer referencia a enfermedades o afecciones en donde X juega un papel en los mecanismos bioquímicos implicados en la enfermedad o la afección o el o los síntomas de los mismos, de forma que puede conseguirse un efecto terapéuticamente beneficioso actuando sobre X. "Actuando sobre " X o "modulando" X, puede incluir unirse a X y/o inhibir la bioactividad de X y/o regular alostéricamente la bioactividad de X in vivo.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa para describir el tratamiento de un individuo que padece un trastorno, se refiere a la cantidad de un fármaco, de un agente farmacéutico o de un compuesto de la invención que desencadenará la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, por ejemplo, por parte de un investigador o especialista clínico. Dichas respuestas incluyen, pero no se limitan a, la mejora, la inhibición u otra acción sobre un trastorno, afección, enfermedad, infección u otro problema de los tejidos del individuo en donde el trastorno, afección, enfermedad y similares es activo, dicha inhibición u otra acción se produce hasta una magnitud suficiente para producir un efecto terapéutico beneficioso. Adicionalmente, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, una curación, una prevención o una mejora de una enfermedad, un trastorno o un efecto secundario, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal.
"Prácticamente", como se usa el término en el presente documento, significa completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que está "prácticamente exenta" de un componente bien no tiene nada del componente o bien contiene una cantidad tan mínima que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se ve afectada por la presencia de la cantidad mínima, o un compuesto es "prácticamente puro" si solamente contiene cantidades mínimas de las impurezas presentes.
"Tratar" o "tratamiento" en el significado del presente documento, se refiere en el presente documento a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o a la inhibición de una progresión adicional o del empeoramiento de esos síntomas, o a la prevención o la profilaxis de la enfermedad o el trastorno, o a la curación de la enfermedad o el trastorno. De forma similar, como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz", o una "cantidad terapéuticamente eficaz", de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, total o parcialmente, los síntomas asociados con el trastorno o la afección, o detiene o ralentiza la progresión adicional o el empeoramiento de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o la afección. En particular, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz, en las dosis y durante los periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de los compuestos de la invención quedan superados por los efectos terapéuticamente beneficiosos.
Algunas frases tales como "en las condiciones adecuadas para proporcionar' o "en las condiciones suficientes para producir" o similares, en el contexto de métodos de síntesis, como se usa en el presente documento, se refiere a las condiciones de reacción, tales como el tiempo, la temperatura, el disolvente, las concentraciones de reactivos, y similares, que un experimentador sabrá modificar según su pericia habitual, que proporcionan una cantidad o un rendimiento útil de un producto de reacción. No es necesario que el producto de reacción deseado sea el único producto de la reacción, o que los materiales de partida se consuman en su totalidad, siempre que el producto deseado de la reacción pueda ser aislado o usado adicionalmente de otro modo.
Por "químicamente factible" se entiende un reordenamiento de los enlaces un compuesto donde no se violan las reglas comprendidas generalmente de una estructura orgánica; por ejemplo, se entendería que una estructura dentro de una definición de una reivindicación que contendría, en determinadas situaciones, un átomo de carbono pentavalente que no existiría en la naturaleza, no estaría dentro de la reivindicación. Las estructuras divulgadas en el presente documento, en todas sus realizaciones, están destinadas a incluir únicamente estructuras "químicamente factibles", y cualquier estructura mencionada que no sea químicamente factible, por ejemplo, en una estructura mostrada con átomos o grupos variables, no está destinada a ser divulgada o reivindicada en el presente documento.
Un "análogo" de una estructura química, como se usa el término en el presente documento, se refiere a una estructura química que conserva una similitud sustancial con la estructura parental, aunque puede no ser fácilmente derivada sintéticamente a partir de la estructura parental. Una estructura química relacionada que se deriva fácilmente sintéticamente a partir de una estructura química parental se denomina "derivado".
Cuando se especifica que un sustituyente está en un átomo o átomos con una identidad específica, "o un enlace", se hace referencia a una configuración cuando el sustituyente es "un enlace" al que están conectados directamente entre sí los grupos que están inmediatamente adyacentes en una configuración de enlaces químicamente factible.
Se pretenden formas todas quirales, diastereoméricas, racémicas de una estructura, a no ser que se indique específicamente una estereoquímica o forma isómera en particular. En muchos casos, aunque se describe un estereoisómero individual entre los compuestos específicamente reivindicados, la designación estereoquímicas no implica que en las formas isómeras alternativas sean menos preferidas, indeseadas o no reivindicadas. Los compuestos usados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en todos o cada uno de los átomos asimétricos, tal como resulta evidente a partir de las representaciones gráficas, en cualquier grado de enriquecimiento. Ambas mezclas racémicas y diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales, pueden ser aislados o sintetizados de forma que estén prácticamente exentos de sus compañeros enantioméricos o diastereoméricos, y éstos están, todos, en el ámbito de la invención.
Como se usa en el presente documento, se entiende que los términos "compuesto estable" y "estructura estable" indican un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz. En el presente documento se contemplan únicamente compuestos estables.
Los sustituyentes seleccionados en los compuestos descritos en el presente documento se presentan en un grado recurrente. En este contexto, "sustituyente recurrente" significa que un sustituyente puede indicar otro caso de sí mismo. Debido a la naturaleza recurrente de dichos sustituyentes, teóricamente, puede haber presente un gran número en cualquier reivindicación dada. Un experto habitual en la técnica de la química medicinal y la química orgánica comprende que el número total de dichos sustituyentes está limitado razonablemente por las propiedades deseadas del compuesto previsto. Dichas propiedades incluyen, como ejemplo y no como limitación, unas propiedades físicas tales como el peso molecular, la solubilidad o el log P, unas propiedades de aplicación tales como la actividad frente al objetivo previsto, y unas propiedades prácticas tales como la facilidad de síntesis. Los sustituyentes recurrentes son un aspecto previsto del asunto divulgado en cuestión. Un experto habitual en la técnica de la química medicinal y orgánica comprende la versatilidad de dichos sustituyentes. Hasta el punto en que hay sustituyentes recurrentes presentes en una reivindicación del asunto divulgado en cuestión, el número total debe ser determinado como se estableció anteriormente.
Cuando se menciona un grupo, en donde el grupo puede estar presente en más de una única orientación dentro de una estructura, dando como resultado más de una única estructura molecular, por ejemplo, un grupo carboxamida C(=O)NR, se entiende que el grupo puede estar presente en cualquier orientación posible, por ejemplo, X-C(=O)N(R)-Y o X-N(R)C(=O)-Y, salvo que el contexto limite claramente la orientación del grupo dentro de la estructura molecular.
Cuando un grupo, por ejemplo, un grupo "alquilo", se indica sin ninguna limitación en el número de átomos del grupo, se entiende que la reivindicación está definida y limitada con respecto al tamaño del grupo alquilo, ambos por definición; es decir, el tamaño (el número de átomos de carbono) que posee un grupo, tal como grupo alquilo, es un número finito, menos del total del número de átomos del universo y ligado, según la comprensión del experto habitual, al tamaño del grupo que es razonable para una entidad molecular; y según la funcionalidad, es decir, el tamaño del grupo, tal como el grupo alquilo, está ligado a las propiedades funcionales que el grupo otorga a una molécula que contiene el grupo, tal como la solubilidad en un medio líquido acuoso u orgánico. Por tanto, una reivindicación que menciona un "alquilo" u otro grupo o resto químico está definida y ligada, ya que el número de átomos del grupo no puede ser infinito.
En general, "sustituido" se refiere a un grupo orgánico como se define en el presente documento en el que uno o más enlaces con un átomo de hidrógeno contenido en el mismo están sustituidos por uno o más enlaces con un átomo que no es hidrógeno. Más particularmente, la expresión "sustituyente químico" se refiere a cualquiera y todos los grupos alifáticos, aromáticos y funcionales recogidos en esta sección que puedan ser agregados a una molécula orgánica. Un grupo funcional es un resto inorgánico tal como halógeno, sulfato, nitro, amino y similares, así como grupos funcionales monocarbonados tales como carboxilo, carbonilo, carboxamida, que son los sustituyentes habituales y típicos de las moléculas orgánicas. En el contexto de esta invención, la mención de este término sin ninguna indicación de grupos específicos constituye la definición proporcionada anteriormente. La mención de este término en combinación con una mención de Markush de grupos específicos constituye un subgénero de la comprensión expresada por la definición anterior. El término "sustituyente" significa generalmente cualquier grupo apropiado indicado a continuación que tiene una terminación "ilo", "i" u "o" para indicar que está agregado, fijado o unido covalentemente a otro resto tal como, pero no se limita a, un esqueleto aromático. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, un halógeno (es decir, F, Cl, Br y I); un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo(carbonilo), grupos carboxilo, incluyendo ácidos carboxílicos, carboxilatos y ésteres de carboxilato; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos alquil y arilsulfuro, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfonamida; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, hidroxilaminas, nitrilos, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas y enaminas; y otros heteroátomos en otros grupos diversos.
Cuando un sustituyente es monovalente, tal como, por ejemplo, F o Cl, está unido al átomo que está sustituyendo mediante un enlace simple. Cuando un sustituyente es más que monovalente, tal como O, que es divalente, puede estar unido al átomo que está sustituyendo por más de un enlace, es decir, un sustituyente divalente está unido por un enlace doble; por ejemplo, un C sustituido con O forma un grupo carbonilo, C=O, que también puede escribirse como "CO", "C(O)" o "C(=O)", en donde entre el C y el O hay un enlace doble. Cuando un átomo de carbono está sustituido con un grupo de oxígeno con doble enlace (=O), el oxígeno sustituyente se denomina grupo "oxo". Cuando un sustituyente divalente tal como NR está unido por un doble enlace a un átomo de carbono, el grupo C(=NR) resultante se denomina grupo "imino". Cuando un sustituyente divalente tal como S está unido por un doble enlace a un átomo de carbono, el grupo C(=S) resultante se denomina grupo "tiocarbonilo" o "tiono".
Alternativamente, un sustituyente divalente tal como O o S puede estar conectado por dos enlaces simples a dos átomos de carbono diferentes. Por ejemplo, O, un sustituyente divalente, puede estar unido a cada uno de los dos átomos de carbono adyacentes para proporcionar un grupo epóxido, o el O puede formar un grupo éter de puente, denominado grupo "oxi", entre átomos de carbono adyacentes o no adyacentes, por ejemplo, haciendo un puente con los carbonos 1,4 de un grupo ciclohexilo para formar un sistema [2.2.1]-oxabiciclo. Además, cualquier sustituyente puede unirse a un carbono un átomo a través de un conector, tal como (CH2 )n o (CR'2 )n en donde n es 1, 2, 3, o más, y cada R' selecciona independientemente.
Para todos los sustituyentes, el primer átomo de la fórmula molecular del sustituyente es el átomo que une al sustituyente con su correspondiente resto, por ejemplo, para el grupo funcional, N(Ra)C(O)Ra, el N está unido al correspondiente resto sustituido por este grupo. Si el sustituyente está descrito con palabras, tales como alquienilamina, la frase que termina en "enilo" indica el átomo de carbono que une el sustituyente a su correspondiente resto. Para los sustituyentes que muestran un único sitio de unión, tales como ácido carboxílico, ácido sulfónico, fluoro, metilo y similares, la disposición de unión es la disposición esperada.
Un "sustituyente, grupo o componente alifático" se refiere a cualquier grupo orgánico que no es aromático. Se incluyen los compuestos orgánicos acíclicos y cíclicos formados por carbono, hidrógeno y opcionalmente oxígeno, nitrógeno, azufre y otros heteroátomos. Esta expresión engloba todos los siguientes grupos orgánicos, excepto los grupos aromáticos y heteroaromáticos definidos a continuación. Algunos ejemplos de dichos grupos incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, los correspondientes grupos con heteroátomos, los análogos cíclicos, los análogos heterocíclicos, las versiones ramificadas y lineales, y dichos grupos opcionalmente sustituidos con grupos funcionales, ya que estos grupos y otros que cumplen esta definición de "alifático" están definidos a continuación.
"Sustituyente, grupo o componente aromático" se refiere a cualquiera y todos los grupos aromáticos, incluyendo, pero sin limitación, grupos arilo, aralquilo, heteroalquilarilo, heteroalquilheteroarilo y heteroarilo. El término "aromático" es general porque engloba todos los compuestos que contienen grupos arilo opcionalmente sustituidos con grupos funcionales (todos los grupos aromáticos de carbono) y todos los compuestos que contienen grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con grupos funcionales (grupos aromáticos carbono-heteroátomo), ya que estos grupos y otros que cumplen esta definición de "aromático" están definidos a continuación.
Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente" significa que el correspondiente sustituyente o cosa puede estar presente o no. Incluye ambas posibilidades.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene entre uno y diez átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C10). Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico, tal como "de 1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta, e incluyendo, 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, es un grupo alquilo C1-C4. Algunos grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan de ningún modo a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butil isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, septilo, octilo, nonilo, decilo, y similares. El alquilo está unido al resto de la molécula a través de un enlace simple, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, 1 -metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetiletilo (í-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y similares.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra , -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra , -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquilarilo" se refiere a un radical -(alquil)arilo donde arilo y alquilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente.
"Alquilhetarilo" se refiere a un radical -(alquil)hetarilo donde hetarilo y alquilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente.
"Alquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical -(alquil)heterocicilo donde alquilo y heterocicloalquilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y alquilo, respectivamente.
Un resto "alqueno" se refiere a un grupo que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, y un resto "alquino" se refiere a un grupo que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El resto alquilo, tanto saturado como insaturado, puede ser de cadena ramificada, lineal o cíclico.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, y que tiene entre dos y diez átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C10). Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico, tal como "de 2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 átomo de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta, e incluyendo, 10 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende entre dos y cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C2-C5). El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra , -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra , -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquenil-cicloalquilo" se refiere a un radical -(alquenil)cicloalquilo donde alquenilo y cicloalquilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquenilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene entre dos y diez átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C10). Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico, tal como "de 2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomo de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta, e incluyendo, 10 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene entre dos y cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C2-C5). El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Alquinil-cicloalquilo" se refiere a refiere a un radical -(alquinil)cicloalquilo donde alquinilo y cicloalquilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquinilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Carboxaldehído" se refiere a un radical -(C=O)H.
"Carboxilo" se refiere a un radical -(C=O)OH.
"Ciano" se refiere a un radical -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene únicamente carbono y hidrógeno, y que puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen entre 3 y 10 átomos en el anillo (es decir, cicloalquilo C2-C10). Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico, tal como "de 3 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 3 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 átomo de carbono, etc., hasta, e incluyendo, 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, es un radical cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, es un radical cicloalquilo C3-C5. Algunos ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, los siguientes restos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloseptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo, y similares.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra , -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra , -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Cicloalquil-alquenilo" se refiere a un radical -(cicloalquil) alquenilo donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Cicloalquil-heterocicloalquilo" se refiere a un radical -(cicloalquil) heterocicilo donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Cicloalquil-heteroarilo" se refiere a un radical -(cicloalquil) heteroarilo donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, incluyendo entre 1 y 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica, y combinaciones de las mismas unidas a la estructura parental a través de un oxígeno. Algunos ejemplos incluyen radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen entre uno y seis carbonos. En algunas realizaciones, alquilo C1-C4 es un grupo alquilo que engloba alquilos tanto de cadena lineal como ramificada con entre 1 y 4 átomos de carbono.
"Alcoxi sustituido" se refiere un alcoxi en donde el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -O-(alquilo sustituido)).
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el resto alquilo de un grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula (alcoxi)(C=O)- unida a través del carbono del carbonilo en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. Por lo tanto, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 es un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono unidos a través de su oxígeno a un conector de carbonilo. "Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en donde el grupo alcoxi es un grupo alcoxi inferior. En algunas realizaciones, alcoxi C1-C4 , es un grupo alcoxi que engloba grupos alcoxi tanto de cadena lineal como ramificada con entre 1 y 4 átomos de carbono.
"Alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido)-O-C(O)- en donde el grupo está unido a la estructura parental a través de la funcionalidad carbonilo.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el resto alquilo de un grupo alcoxicarbonilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra , -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -(Ra)C(O)ORa , -N(Ra)C(O)Ra , -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 , donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Acilo" se refiere a los grupos (alquil)-C(O)-, (aril)-C(O)-, (heteroaril)-C(O)-, (heteroalquil)-C(O)- y (heterocicloalquil)-C(O)-, en donde el grupo está unido a la estructura parental a través de la funcionalidad carbonilo. En algunas realizaciones, es un radical acilo C1-C10, que se refiere al número total de átomos de la cadena o del anillo de la porción alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el carbono carbonilo del acilo, es decir, otros tres átomos del anillo o la cadena más el carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroátomos del anillo o la cadena contribuyen al número total de átomos del anillo o de la cadena.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el "R" de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa , -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- en donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, que son como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, es un radical aciloxi C1-C4, que se refiere al número total de átomos de la cadena o del anillo de la porción alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el carbono carbonilo del acilo, es decir, otros tres átomos del anillo o la cadena más el carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroátomos del anillo o la cadena contribuyen al número total de átomos del anillo o de la cadena.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el "R" de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra , -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra , -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Amino" o "amina" se refiere a un grupo radical -N(Ra)2 , donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, salvo que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva. Cuando un grupo -N(Ra)2 tiene dos Ra distintos a hidrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, se entiende que -N(Ra)2 incluye, pero sin limitación, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo amino está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa , OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa , -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de esos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
"Amino sustituido" también se refiere a N-óxidos de los grupos -NHRd y NRdRd cada uno como se ha descrito anteriormente. Los N-óxidos pueden prepararse mediante el tratamiento del correspondiente grupo amino con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. La persona experta en la técnica hasta familiarizada con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación.
Un ión "amonio" incluye el ión amonio no sustituido NH4+, pero salvo que se especifique otra cosa, también incluye cualesquiera formas protonadas o cuaternizadas de aminas. Por lo tanto, clorhidrato de trimetilamonio y cloruro de tetrametilamonio son, ambos, iones amonio, y aminas, dentro del significado del presente documento.
"Amida" o "amido" se refiere a un resto químico con la fórmula -C(O)N(R)2 o -NHC(O)R, donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), pudiendo cada uno de esos restos estar opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones hay un radical amido o amida C1-C4, que incluye el carbonilo de la amida en el número total de carbonos del radical. El R2 del -N(R)2 de la amida puede tomarse opcionalmente junto con el nitrógeno al que está unido para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo amida está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los sustituyentes como se describen en el presente documento para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Una amida puede ser una molécula de aminoácido o de péptido unida a un compuesto de la Fórmula (I), formando de este modo un profármaco. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi o carboxilo de los compuestos descritos en el presente documento puede ser amidificada. Los procedimientos y los grupos específicos para elaborar dichas amidas son conocidos para los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999.
"Arilo" se refiere a un radical pi conjugado con seis o diez átomos del anillo que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbocíclico (por ejemplo, fenilo, fluorenilo y naftilo). Los radicales bivalentes formados a partir de derivados del benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales de fenileno sustituido. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono una valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos del anillo).
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un resto arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un radical -(aril)alquilo donde arilo y alquilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente.
"Éster" se refiere a un radical químico de fórmula -COOR, donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo). Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi o carboxilo de los compuestos descritos en el presente documento puede ser esterificada. Los procedimientos y los grupos específicos para elaborar dichos ésteres son conocidos para los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo éster está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales de flúor, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, y similares. La parte de alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Sustituyente, grupo o componente funcional" se refiere a un sustituyente capaz de mostrar funcionalidades tales como, y que incluyen, hidroxilo, éster, amida, amina, enamina, halógeno, ciano, tio, azufre oxidado, grupos de nitrógeno o de fósforo, alcoxi, olefínica, aldehído, cetona, ácido carboxílico, anhídrido, uretano, urea, imina, amidina, hidroxilimina, hidroxilamina, nitrilo, organometálica, y cualquier otro grupo capaz de mostrar interacción y/o reactividad dipolar. Véase Basic Principles of Organic Chemistry, Roberts & Casario, W.A. Benjamin, editor, Nueva York, N.Y. 1965, capítulo 10. Algunos ejemplos adicionales incluyen hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -Ra-N(Ra)2 o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o cualquier combinación de los mismos.
"Halo", "haluro" o, alternativamente, "halógeno", significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen las estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor.
"Heteroalquilo" "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y que tienen uno o más átomos de la cadena del esqueleto seleccionados entre un átomo distinto al carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Puede proporcionarse un intervalo numérico, por ejemplo, heteroalquilo C1-C4 que se refiere a la longitud de la cadena en total, que en este ejemplo tiene una longitud de 4 átomos. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se denomina heteroalquilo "C4", lo que incluye el centro del heteroátomo en la descripción de la longitud de la cadena de átomos. La conexión con el resto de la molécula puede ser a través de un heteroátomo o de un carbono de la cadena de heteroalquilo.
Un grupo heteroalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o pO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Heteroalquilarilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)arilo donde heteroalquilo y arilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y arilo, respectivamente.
"Heteroalquilheteroarilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)heteroarilo donde heteroalquilo y heteroarilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heteroarilo, respectivamente.
"Heteroalquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)heterocicloalquilo donde heteroalquilo y heteroarilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.
"Heteroalquilcicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroalquil) cicloalquilo donde heteroalquilo y cicloalquilo son como se divulgan en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y cicloalquilo, respectivamente.
"Heteroanlo" se refiere a un radical aromático de 5, 6 o 10 miembros (por ejemplo, heteroarilo C5-C13) que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico. Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico se refiere a cada número entero en el intervalo dado. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede estar condensado o no. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Algunos ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, grupos adeninilo, azabencimidazolilo, azaindolilo, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tianaftalenilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tien[2,3-c]piridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo), xantinilo, guaninilo, quinoxalinilo y quinazolinilo.
Algunos ejemplos adicionales de grupos arilo y heteroarilo incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo (1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo), tiofenilo (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo, (1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo), benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolil (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b,f]acepina (5H-dibenz[b,f]acepin-1-ilo, 5H-dibenz[b,f]acepin-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]acepin-3-ilo, 5H-dibenz[b,f]acepin-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]acepin-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]acepina (10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]acepin-1-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]acepin-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]acepin-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]acepin-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]acepin-5-ilo), y similares.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un resto heterarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Heteroarilo sustituido también incluye sistemas anulares sustituidos con uno o más sustituyentes óxido (-O-), tales como N-óxidos de piridinilo.
"Heterocidilo" se refiere a cualquier resto monocíclico o policíclico que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, los restos heterociclilo pueden ser aromáticos o no.
A menos que se indique lo contrario, los restos heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa , -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 , donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un resto que tiene un resto arilo, como se describe en el presente documento, conectado a un resto alquileno, como se describe en el presente documento, en donde la conexión con el resto de la molécula es a través del grupo alquileno.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical anular no aromático estable de 5, 6 o 10 miembros que tiene entre uno y seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados. Los heteroátomos del radical heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está parcial o totalmente saturado. El heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Algunos ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente. Dichos sustituyentes incluyen además independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa , -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 , donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Heterociclilalquilo" también incluye sistemas anulares bicíclicos en donde un anillo no aromático, habitualmente con entre 3 y 7 átomos en el anillo, contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los anteriores heteroátomos; y el otro anillo, habitualmente con entre 3 y 7 átomos en el anillo, que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y no es aromático.
El término " perfluoroalquilo (Cx-Cy)", en donde x < y, significa un grupo alquilo con un mínimo de x átomos de carbono y un máximo de y átomos de carbono, en donde todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de flúor. El preferido es -perfluoroalquilo (C1-C6), es más preferido -perfluoroalquilo (C1-C3), el más preferido es -CF3.
El término " perfluoroalquileno (Cx-Cy)", en donde x < y, significa un grupo alquilo con un mínimo de x átomos de carbono y un máximo de y átomos de carbono, en donde todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de flúor. El preferido es -perfluoroalquileno (C1-C6), es más preferido -perfluoroalquileno (C1-C3), el más preferido -CF2-.
"Sulfanilo" se refiere a los grupos: -S-(alquilo opcionalmente sustituido), -S-(arilo opcionalmente sustituido), -S-(heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).
"Sulfinilo" se refiere a los grupos: -S(O)-H, -S(O)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O)-(amino opcionalmente sustituido), -S(O)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(O)-(heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S(O)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).
"Sulfonilo" se refiere a los grupos: -S(O2)-H, -S(O2)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O2)-(amino opcionalmente sustituido), -S(O2)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(O2)-(heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S(O2)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).
"Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refiere a un radical -S(=O)2-NRR, donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo). Los grupos R del -NRR del radical -S(=O)2-NRR pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. En algunas realizaciones, es un sulfonamido C1-C10, en donde cada R del sulfonamido contiene 1 carbono, 2 carbonos, 3 carbonos o 4 carbonos en total. Un grupo sulfonamido está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente.
"Sulfoxilo" se refiere a un radical -S(=O)2OH.
"Sulfonato" se refiere a un radical -S(=O)2-OR, donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo). Un grupo sulfonato está opcionalmente sustituido en R por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente.
"Azido" se refiere a un grupo N3. Una "azida" puede ser una azida orgánica o puede ser una sal del anión de la azida (N3"). El término "nitro" se refiere a un grupo NO2 unido a un resto orgánico. El término "nitroso" se refiere a un grupo NO unido a un resto orgánico. El término nitrato se refiere a un grupo ONO2 unido a un resto orgánico o a la sal del anión nitrato (NO3" ).
"Uretano" ("carbamoílo" o "carbamilo") incluye grupos N- y O-uretano, es decir, grupos -NRC(O)OR y -OC(O)NR2, respectivamente.
"Sulfonamida" (o "sulfonamido") incluye grupos S- y N-sulfonamida, es decir, grupos -SO2NR2 y -NRSO2R, respectivamente. Por tanto, los grupos sulfonamida incluyen, aunque no se limitan a, grupos sulfamoílo (-SO2NH2). Se entiende que una estructura de organoazufre representada por la fórmula -S(O)(NR)- se refiere a una sulfoximina, en donde tanto el átomo de oxígeno como el de nitrógeno están unidos al átomo de azufre, que también está unido a dos átomos de carbono.
"Amidina" o "amidino" incluye grupos de la fórmula -C(NR)NR2. Normalmente, un grupo amidino es -C(NH)NH2.
"Guanidina" o "guanidino" incluye grupos de la fórmula -NRC(NR)NR2. Normalmente, un grupo guanidino es -NHC(NH)NH2.
Una "sal", como es bien conocido en la técnica, incluye un compuesto orgánico tal como un ácido carboxílico, un ácido sulfónico, o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con cationes tales como cationes metálicos, por ejemplo, peroxodisulfato de sodio, potasio y similares; con sales de amonio tales como NH4+ o los cationes de diversas aminas, incluyendo sales de tetraalquilamonio tales como tetrametilamonio u otros cationes tales como trimetilsulfonio, y similares. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ión que se ha autorizado para consumo humano y por lo general no es tóxico, tal como una sal de cloruro o una sal de sodio. Un "ión dipolar" es una sal interna tal como la que se puede formar en una molécula que tiene al menos dos grupos ionizables, uno que forma un anión y el otro que forma un catión, que sirven para equilibrarse entre sí. Por ejemplo, algunos aminoácidos tales como glicina pueden existir en forma de ión dipolar. Un "ión dipolar" es una sal dentro del significado del presente documento. Los compuestos de la presente invención pueden tomar la forma de sales. El término "sales" abarca sales de adición de ácidos libres o de bases libres que son compuestos de la invención. Las sales pueden ser "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen unos perfiles de toxicidad comprendidos en un intervalo que ofrece utilidad en aplicaciones farmacéuticas. No obstante, las sales farmacéuticamente inaceptables pueden tener propiedades tales como una elevada cristalinidad, que tienen utilidad en la práctica de la presente invención, tal como, por ejemplo, utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de los compuestos de la invención.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables adecuadas se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Algunos ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos de ácidos orgánicos, algunos ejemplos de los cuales incluyen ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, trifluorometansulfónico, 2-hidroxietansulfónico, p-toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, p-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Algunos ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente inaceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos. Algunas sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato, y las sales de aminoácidos, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
Algunas sales de adición básica farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas que incluyen metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición, tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas fabricadas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Algunos ejemplos de sales de adición básica farmacéuticamente inaceptables incluyen sales de litio y sales de cianato. Aunque las sales farmacéuticamente inaceptables generalmente no se utilizan como medicamentos, dichas sales pueden ser útiles, por ejemplo, como intermedios en la síntesis de los compuestos de Fórmula (I), por ejemplo, en su purificación mediante recristalización. Todas estas sales se pueden preparar mediante medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) haciendo reaccionar, por ejemplo, el apropiado ácido o base con el compuesto de acuerdo con la Fórmula (I). La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de un ácido y/o de una base orgánicas o inorgánicas no tóxicas, véase, por ejemplo, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217.
Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, tal como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Tal como se utiliza el término en el presente documento, un "hidrato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución acuosa, que aunque puede estar hidratado, no es un hidrato tal como se utiliza el término en el presente documento.
Un "solvato" tiene una composición similar salvo que un disolvente distinto al agua sustituye al agua. Por ejemplo, el metanol o el etanol pueden formar un "alcoholato", que puede, de nuevo, ser estequiométrico o no estequiométrico. Tal como se utiliza el término en el presente documento, un "solvato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución en un disolvente, que aunque puede estar solvatado, no es un solvato tal como se utiliza el término en el presente documento.
Un "profármaco", como es bien conocido en la técnica, es una sustancia que se puede administrar a un paciente donde la sustancia se convierte in vivo por la acción de las sustancias bioquímicas del organismo del paciente, tales como enzimas, en el principio farmacéuticamente activo. Algunos ejemplos de profármacos incluyen ésteres de grupos ácidos carboxílicos, que pueden ser hidrolizados por las esterasas endógenas que se encuentran en el torrente sanguíneo de los seres humanos y de otros mamíferos. Se describen procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Además, cuando las características o los aspectos de la invención se describen en términos de grupos de Markush, los expertos en la materia reconocerán que la invención también se describe de esta manera en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado entre el grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones de que X es bromo y las reivindicaciones de que X es bromo y cloro se describen en su totalidad. Además, cuando las características o los aspectos de la invención se describen en términos de grupos de Markush, los expertos en la materia reconocerán que la invención también se describe de esta manera en términos de cualquier combinación de miembros o subgrupos de miembros del grupo de Markush. Por lo tanto, por ejemplo, si X se describe como seleccionado entre el grupo que consiste en bromo, cloro, y yodo, e Y se describe como seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo y propilo, las reivindicaciones de que X es bromo e Y es metilo se describen en su totalidad.
Si un valor de una variable que es necesariamente un número entero, por ejemplo, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo o el número de sustituyentes en un anillo, se describe como un intervalo, por ejemplo, 0-4, lo que significa es que el valor puede ser cualquier número entero entre 0 y 4 incluidos, es decir, 0, 1, 2, 3 o 4.
En diversas realizaciones, el compuesto o el conjunto de compuestos, tal como se usan en los métodos inventivos, puede ser uno cualquiera de cualquiera de las combinaciones y/o subcombinaciones de las realizaciones enumeradas anteriormente.
En diversas realizaciones se proporciona un compuesto como se muestra en cualquiera de los Ejemplos, o entre los compuestos ejemplares. Pueden aplicarse condiciones a cualquiera de las categorías o realizaciones divulgadas en donde una cualquiera o más de las realizaciones o especies divulgadas anteriormente puede estar excluidas de dichas categorías o realizaciones.
El término " grupo protector de amino" o "protegido en N" como se usa en el presente documento se refiere a aquellos grupos destinados a proteger un grupo amino frente a reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos, y que pueden ser posteriormente eliminados para revelar la amina. Algunos grupos protectores de amino usados habitualmente se divulgan en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3a Edición, 1999). Los grupos protectores de amino incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, y similares; grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; grupos alcoxi- o ariloxi-carbonilo (que forman uretanos con la amina protegida) tales como benciloxicarbonilo (Cbz), p-clorobenciloxicarbonilo, pmetoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, a,a-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetiloxicarbonilo (Teoc), fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo (Fmoc), ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo, y similares; grupos aralquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo, y similares; y grupos sililo tales como trimetilsililo, y similares. Los grupos protectores de amina también incluyen grupos protectores de amino cíclicos tales como ftaloílo y ditiosuccinimidilo, que incorporan el nitrógeno del amino en un heterociclo. Normalmente, los grupos protectores de amino incluyen formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, Alloc, Teoc, bencilo, Fmoc, Boc y Cbz. Está ampliamente en la pericia del artesano habitual seleccionar y usar el grupo protector de amino apropiado para la tarea sintética a mano.
El término "grupo protector de hidroxilo" o "protegido en O" como se usa en el presente documento se refiere a aquellos grupos destinados a proteger un grupo OH frente a reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos, y que pueden ser posteriormente eliminados para revelar la amina. Algunos grupos protectores de hidroxilo usados habitualmente se divulgan en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3a Edición, 1999). Los grupos protectores de hidroxilo incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, y similares; grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; grupos aciloxi (que forman uretanos con la amina protegida) tales como benciloxicarbonilo (Cbz), p-clorobenciloxicarbonilo, pmetoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, a,a-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetiloxicarbonilo (Teoc), fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo (Fmoc), ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo, y similares; grupos aralquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo, y similares; y grupos sililo tales como trimetilsililo, y similares. Está ampliamente en la pericia del artesano habitual seleccionar y usar el grupo protector de hidroxilo apropiado para la tarea sintética a mano.
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva se divulgan sustituyentes de compuestos de la invención en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" está destinado específicamente a desvelar individualmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, etc. Para un número calificado por el término "aproximadamente", una diferencia del 2 %, del 5 %, del 10 % o incluso del 20 % está en el ámbito del número calificado.
Se usan las abreviaturas convencionales de los grupos químicos tal como se conocen bien en la técnica; por ejemplo, Me = metilo, Et = etilo, i-Pr = isopropilo, Bu = butilo, t-Bu = tere-butilo, Ph = fenilo, Bn = bencilo, Ac = acetilo, Bz = benzoilo, y similares.
COMPUESTOS
La invención se dirige a compuestos de pirimidina condensada que inhiben la ATPasa Asociada con diversas Actividades (AAA), la ATPasa que tiene el nombre descriptivo de proteína que contiene valosina, también conocida como p97, así como a métodos para tratar o prevenir una enfermedad o una afección en un sujeto que se beneficiaría de la inhibición del P97. Los compuestos que representan el primer aspecto de la invención son ciclohexil-pirimidinas y ciclopentil-pirimidinas condensadas que tiene un anillo aza u oxa como el compañero de fusión de ciclopentilo o de ciclohexilo de la pirimidina condensada. Las pirimidinas condensadas tienen un grupo amino bencilo o un grupo amino bencilo sustituido en la posición 4 de la pirimidina condensada o del anillo de pirimidina y un grupo Het en la posición 2. El grupo Het is como se ha definido anteriormente. La Fórmula I proporciona una comprensión pictórico-estructural de la anterior descripción de las realizaciones de los compuestos de pirimidina condensada divulgados en el presente documento, así como de los compuestos de pirimidina condensada de la invención como se definen en la reivindicación 1.
Figure imgf000018_0001
Los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 , R6 y R7 de la Fórmula I están definidos, cada uno, en la reivindicación 1.
Las designaciones preferidas de A, D, E, B y Z de los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I independientemente y por separado son aquellas en las que es A es N o A es C.
Las designaciones preferidas de A, D, E, B y Z de los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I independientemente y por separado son aquellas en las que D y E son ambos C, y aquellas en las que uno de D y E es N.
Las designaciones preferidas de A, D, E, B y Z de los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I independientemente y por separado son aquellas en las que A es N y D y E son ambos C.
Las designaciones preferidas de A, D, E, B y Z de los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I independientemente y por separado son aquellas en las que A, D y E son todos C.
Las designaciones preferidas de A, D, E, B y Z de los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I independientemente y por separado son aquellas en las que A y D son ambos C, y B y E son ambos N.
Las designaciones preferidas de A, D, E, B y Z de los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I independientemente y por separado son aquellas en las que A es C, uno de D y E es N y el otro es C, y Z y B son cada uno independientemente N o CR6
Una designación de R3 para los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I y para cualquiera de las designaciones preferidas anteriores de A, B, D, E y Z es hidrógeno o un alquilo de 1-4 carbonos no sustituido o sustituido.
Una designación de Y para los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I y para cualquiera de las designaciones preferidas anteriores de A, B, D, E y Z es NR5 , y R5 es hidrógeno o un alquilo de 1-4 carbonos no sustituido o sustituido.
Los posibles sustituyentes R1, R2, R3 , R4, R5, R6 y R7 de la Fórmula I se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, CN, OR', CN, SR', SO2R', NR'R", C(O)R', C(O)NR'R", C(O)OR', OC(O)R', OC(O)NR'R", N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R", N(R')C(O)N(R"R), N(R')C(NR')N(RR3), N(R')S(O)2R", S(O)2OR', S(O)2N(R'R"), N(Rd)2, (CR'R")*N(RR3), (CR'R")*OR, PO3(R'R"), CF3 en donde cada R, R3 , R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquil alquenilo, alquinilo o cualquier combinación de los mismos; y en donde y cada t se selecciona independientemente del grupo de números enteros 1 y 2.
Los posibles sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 de Fórmula I se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 carbonos, carboxilo, carboxamida, amino metilo sustituido, sulfonilo, sulfonamida, amina, mono, di o trialquilamina de 1 a 6 carbonos, nitrilo, halógeno, N-alquil carboxamida de 1 a 6 carbonos en el grupo alquilo, perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos. Especialmente preferiblemente para la Fórmula I, R1 está sustituido en la posición 4 del grupo Het. El grupo R2 es hidrógeno. Los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I pueden estar sustituidos con R3, que puede seleccionarse entre alquilo de 1 a 3 carbonos, perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, alcoxi de 1 a 3 carbonos, alquilsulfona de 1 a 3 carbonos, aminometilo (-NHCH3), metilamina (-CH2NH2), metanol (-CH2OH), nitrilo o halógeno. Los posibles sustituyentes R1, R2 y R3 de los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I también pueden ser hidrógeno. Posiblemente, los sustituyentes R1, R2 y R3 de la Fórmula I son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi o cloro.
El grupo R1 es un sustituyente del resto benzo resto del grupo HET puede ser:
1. ácido carboxílico -CO2H
2. carboxamida -CONH2
3. metilamina -CH2NH2
4. alcohol metílico -CH2OH
5. ácido acético -CH2CO2H
6. acetamida -CH2CONH2
7. metil acetamida -CH2NHCOCH3
8. metil propanamida -CH2NHCOCH2CH3
9. metil-2-metilpropanamida -CH2NHCOCH(CH3)CH3
10. metil metansulfonamida -CH2NHSO2CH3
11. metil etansulfonamida -CH2NHSO2CH2CH3
12. metil-2-metiletansulfonamida -CH2NHSO2CH(CH3)CH3
13. metil propansulfonamida -CH2NHSO2CH2 CH2 CH3
14. metil-1-metilpropansulfonamida -CH2NHSO2CH(CH3)CH2CH3
15. metil-2-metilpropansulfonamida -CH2NHSO2CH2CH(CH3)CH3 , pero es como se define en la reivindicación 1. El grupo R2 es un sustituyente del resto benzo resto del grupo HET y es hidrógeno.
Las realizaciones del armazón (Fórmula II) y del resto HET (Fórmula HET) incluyen las siguientes estructuras. En cada una de estás realizaciones y en las combinaciones preferidas, más preferentemente, especialmente más preferidas y las más preferidas, los grupos sustituyentes R1, R1, R3, R4, R5, R6 y R7 están incluidos como se prevé mediante la Fórmula I. Para cada una de estás realizaciones y en las combinaciones preferidas, más preferentemente, especialmente más preferidas y las más preferidas de la Fórmula II y la Fórmula HET que forman las preferencias de la Fórmula I, las designaciones preferidas y más preferidas proporcionadas anteriormente de los grupos sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 , R6 y R7, así como las designaciones especialmente preferidas de los grupos sustituyentes R1, R2 y R3 son también preferencias aplicadas a estas combinaciones preferidas.
Algunas realizaciones de la Fórmula II, el armazón (marcado como S) son:
Figure imgf000019_0001
Las armazones de la invención como se definen en la reivindicación 1 son los armazones S1, S3, S6 y S7.
Las realizaciones de armazones incluyen S1, S3, S6 y S7 en combinación con cualquiera de las realizaciones de HET representadas a continuación.
Las realizaciones de la Fórmula HET (marcada con H de heterocíclica) en donde N- indica el nitrógeno del grupo NR7 son:
Figure imgf000020_0001
Las realizaciones de la Fórmula HET de acuerdo con la invención como se definen en la reivindicación 1 son H4, H5, H7, H8, H10 y H22.
Las posibles combinaciones de las realizaciones de armazón y de HET que forman las realizaciones preferidas de la Fórmula I incluyen cada una de S1, S2, S3, S4, S5, S6 y S7 unida con una cualquiera de H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H17 y H22. De acuerdo con las condiciones establecidas anteriormente para la Fórmula I, H5 y H10 no se combinan con S2, S4 y S5. Como se ha establecido anteriormente, los grupos sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 están incluidos como se prevé mediante la Fórmula I. Las designaciones preferidas y más preferidas proporcionadas anteriormente de los grupos sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, así como las designaciones especialmente preferidas de los grupos sustituyentes R1, R2 y R3 son preferencias para estos grupos sustituyentes como se aplican a las anteriores combinaciones de realizaciones de armazón y HET para la Fórmula I.
Las combinaciones especialmente preferidas de las realizaciones de armazón y de HET que forman las realizaciones especialmente preferidas de la Fórmula I incluyen cada una de S1, S2, S3, S4, S5, S6 y S7 unida con una cualquiera de H4, H5, h6, H7, H9, H10, H13 y H17. De acuerdo con las condiciones establecidas anteriormente para la Fórmula I, H5 y H10 no se combinan con S2, S4 y S5. Como se ha establecido anteriormente, los grupos sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 están incluidos como se prevé mediante la Fórmula I. Las designaciones preferidas y más preferidas proporcionadas anteriormente de los grupos sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, así como las designaciones especialmente preferidas de los grupos sustituyentes R1, R2 y R3 son preferencias para estos grupos sustituyentes como se aplican a las anteriores combinaciones de realizaciones de armazón y HET para la Fórmula I.
Las combinaciones más preferidas de la realización de armazón y la realización de HET que forman las realizaciones más preferidas de la Fórmula I se eligen entre S2, S4, S5, S9, S10 y S11 combinadas con H4. Como se ha establecido anteriormente, esta combinación incluye los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 como se divulgan en la Fórmula I. Las designaciones preferidas y más preferidas proporcionadas anteriormente de los grupos sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, así como las designaciones especialmente preferidas de los grupos sustituyentes R1, R2 y R3 son preferencias para estos grupos sustituyentes como se aplican a las anteriores combinaciones de realizaciones de armazón y HET para la Fórmula I.
Las combinaciones más especialmente preferidas de la realización de armazón y la realización de HET se eligen entre S2, S4, S5, S9, S10 y S11 combinadas con H6, H7, H8, H9, H13, H17 y H22. Como se ha establecido anteriormente, esta combinación incluye los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 como se divulgan en la Fórmula I. Las designaciones preferidas y más preferidas proporcionadas anteriormente de los grupos sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, así como las designaciones especialmente preferidas de los grupos sustituyentes R1, R2 y R3 son preferencias para estos grupos sustituyentes como se aplican a las anteriores combinaciones de realizaciones de armazón y h Et para la Fórmula I.
MECANISMO DE ACCIÓN Y TRATAMIENTO MÉDICO
En ciertas realizaciones, la invención se dirige a métodos de inhibición del P97. Los compuestos de pirimidina condensada de la invención para su uso en los métodos divulgados en el presente documento se unen al sitio activo del P97, por ejemplo, no covalentemente o covalentemente. En algunas de dichas realizaciones, la unión covalente puede ser reversible o irreversible.
Los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas son capaces de actuar como "inhibidores" del P97, lo que significa que son capaces de bloquear o reducir la actividad de una enzima, por ejemplo, inhibición de varias actividades del P97. Un inhibidor puede actuar con una inhibición competitiva, acompetitiva o no competitiva. Un inhibidor puede unirse reversible o irreversiblemente y, por tanto, el término incluye compuestos que son suicidas de la enzima o que pueden causar un cambio conformacional en cualquier parte de la enzima.
Los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas funcionan como agentes terapéuticos porque son capaces de prevenir, mejorar, modificar y/o afectar a un trastorno o a una afección se refiere a un compuesto que, en una muestra estadística, reduce la aparición del trastorno o de la afección en la muestra tratada con respecto a una muestra de control sin tratar, o retrasa la aparición o reduce la gravedad de uno o más síntomas del trastorno o de la afección con respecto a la muestra de control sin tratar.
La capacidad para prevenir, mejorar, modificar y/o afectar en relación con una afección, tal como una recurrencia local (por ejemplo, dolor), una enfermedad tal como cáncer, un síndrome complejo tal como insuficiencia cardíaca o cualquier otra afección médica, se conoce bien en la técnica, e incluye la administración de una composición que reduce la frecuencia de, o retrasa la aparición de, los síntomas de una afección médica en un sujeto con respecto a un sujeto que no recibe la composición. Por lo tanto, la prevención del cáncer incluye, por ejemplo, reducir el número de crecimientos cancerosos detectables y/o retrasar la aparición de crecimientos cancerosos detectables en una población tratada frente a una población de control sin tratar, por ejemplo, en una cantidad estadística y/o clínicamente significativa.
La prevención de una infección incluye, por ejemplo, reducir el número de diagnósticos de la infección en una población tratada frente a una población de control sin tratar y/o retrasar la aparición de los síntomas de la infección en una población tratada frente a una población de control sin tratar. La prevención del dolor incluye, por ejemplo, reducir la magnitud de, o alternativamente retrasar, las sensaciones de dolor experimentadas por los sujetos de una población tratada frente a una población de control sin tratar.
Los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas son capaces de funcionar profiláctica y/o terapéuticamente, e incluyen la administración al hospedador de una o más de las composiciones en cuestión. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección indeseada (por ejemplo, una enfermedad u otro estado indeseado del animal hospedador), entonces el tratamiento es profiláctico, es decir, protege al hospedador frente al desarrollo de la afección indeseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la afección indeseada, el tratamiento es terapéutico, (es decir, pretende disminuir, mejorar o estabilizar la afección indeseada existente o los efectos secundarios de la misma).
Los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas son susceptibles de tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. Si se administra un compuesto o una composición farmacéutica antes de la manifestación clínica de la afección indeseada (por ejemplo, una enfermedad u otro estado indeseado del animal hospedador), entonces el tratamiento es profiláctico, es decir, protege al hospedador frente al desarrollo de la afección indeseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la afección indeseada, el tratamiento es terapéutico, (es decir, pretende disminuir, mejorar o estabilizar la afección indeseada existente o los efectos secundarios de la misma). Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" incluye revertir, reducir o detener los síntomas, los signos clínicos y la patología subyacente de una afección de forma que se mejore o se estabilice la afección de un sujeto.
Los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas pueden ser administrados en unas "cantidades terapéuticamente eficaces" con respecto al método de tratamiento en cuestión. La cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad del compuesto o compuestos en una composición farmacéutica que, cuando se administra como parte de un régimen de dosificación deseado (a un mamífero, preferentemente un ser humano) alivia un síntoma, mejora una afección o ralentiza la aparición de las afecciones patológicas de acuerdo con los patrones aceptables del trastorno o la afección que se va a tratar o el fin cosmético, por ejemplo, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicada a cualquier tratamiento médico.
Administración
Los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas preparados como se describe en el presente documento pueden ser administrados en varias formas, dependiendo del trastorno que se va a tratar y de la edad, la afección y el peso corporal del paciente, como se sabe bien en la técnica. Como es lógico, recomendado y requerido por las autoridades médicas y las autoridades de registro gubernamentales para productos farmacéuticos, la administración se proporciona finalmente con la orientación y la prescripción del médico responsable, cuya sabiduría, experiencia y conocimiento controlan el tratamiento del paciente.
Por ejemplo, donde los compuestos van a ser administrados por vía oral, pueden formularse como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes; o para administración parenteral, pueden formularse como inyecciones (intravenosa, intramuscular o subcutánea), preparaciones para infusión por goteo o supositorios. Para la aplicación a través de la vía de la membrana mucosa oftálmica u otra vía transmucosa similar, pueden formularse como gotas o pomadas.
Estas formulaciones para administración por vía oral o por una vía transmucosa pueden prepararse por medios convencionales, y si se desea, el principio activo puede mezclarse con cualquier aditivo o excipiente convencional, tal como un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un corrector, un agente solubilizante, un adyuvante de suspensión, un agente emulsionante, un agente de recubrimiento, una ciclodextrina y/o un tampón. Aunque la dosis variará dependiendo de los síntomas, la edad y el peso corporal del paciente, el género del paciente, la naturaleza y la gravedad del trastorno que se va a tratar o prevenir, la vía de administración y la forma del fármaco, en general, se recomienda una dosis diaria de entre 0,0001 y 2.000 mg, preferentemente de entre 0,001 y 1.000 mg, más preferentemente de entre 0,001 y 500 mg, especialmente más preferentemente de entre 0,001 y 250 mg, lo más preferentemente de entre 0,001 to 150 mg del compuesto para un paciente humano adulto, y ésta puede ser administrada en una única dosis o en dosis divididas. Alternativamente, puede administrarse una dosis diaria de acuerdo con el peso corporal tal como de 1 nanogramo/kg (ng/kg) a 200 mg/kg, preferentemente de 10 ng/kg a 100 mg/kg, más preferentemente de 10 ng/kg a 10 mg/kg, lo más preferentemente de 10 ng/kg a 1 mg/kg. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación individual generalmente será aquella cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico.
El momento de administración y/o la cantidad precisa de la composición que producirá los resultados más eficaces en términos de eficacia del tratamiento en un paciente dado dependerá de la actividad, la farmacocinética y la biodisponibilidad de un compuesto en particular, el estado fisiológico del paciente (incluyendo la edad, el sexo, el tipo y la fase de la enfermedad, el estado físico general, el grado de respuesta a una dosis dada y el tipo de medicación), la vía de administración, etc. Sin embargo, las directrices anteriores pueden usarse como la base para un ajuste fino de tratamiento, por ejemplo, la determinación del momento y/o la cantidad óptima de administración, lo que no requerirá más que la experimentación rutinaria, que consiste en la monitorización de lo sujeto y el ajuste de la dosis y/o la cronología.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos ligandos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, en el ámbito del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Composiciones farmacéuticas que incorporan la Fórmula I
Las composiciones farmacéuticas de la invención incorporan las realizaciones de un compuesto de pirimidina condensada de Fórmula I de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La naturaleza del portador farmacéutico y la dosis del compuesto de pirimidina condensada de Fórmula I dependen de la vía de administración elegida, la dosis eficaz para dicha vía y la sabiduría y experiencia del médico responsable.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" es un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, un diluyente, un excipiente, un disolvente o un material de encapsulación. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y (3-ciclodextrina sustituida y no sustituida; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tamponantes de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Los agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones. Algunos ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito de sodio, sulfito sódico, y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, obleas, píldoras, comprimidos, pastillas (usando una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o de tragacanto), polvos, gránulos o en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite o en forma de un elixir o un jarabe, o en forma de pastillas (usando una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga) y/o en forma de colutorios, y similares, que contienen cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención como principio activo. Una composición también se pueden administrar como un bolo, un electuario o una pasta.
En una forma de administración sólida para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), un compuesto de la invención se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o cualquiera de los siguientes:
(1) cargas o expansores, tales como almidones, ciclodextrinas, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico;
(2) aglutinantes, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga;
(3) humectantes, tales como glicerol;
(4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio;
(5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina;
(6) acelerantes de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario;
(7) agentes humectantes, tal como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol;
(8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita;
(9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos; y
(10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina dura y blanda usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos compactos se pueden preparar usando un agente aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica reticulada), tensioactivo o dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del o los inhibidores en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólida, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente pueden ranurarse o se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retenga las bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que puedan disolverse inmediatamente antes de su uso en agua estéril o algún otro medio estéril inyectable. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición en la que solamente liberan el o los principios activos o, preferentemente, en una determinada parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada.
Algunos ejemplos de composiciones incluidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Un compuesto de la invención también puede estar en una forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes, y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y agentes conservantes.
Las suspensiones, además del o los inhibidores activos pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para la administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más inhibidores con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, que es sólido a la temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto o en la cavidad vaginal y liberará el agente activo.
Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen dichos portadores, como se conoce en la técnica que son apropiados.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un o unos inhibidores incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El componente activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propelente que se pueda requerir.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto de la invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y los aerosoles pueden contener, además de un compuesto de la invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos cálcicos y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además los propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles, tales como butano y propano.
Un compuesto de la invención puede administrarse alternativamente mediante un aerosol. Esto se consigue preparando un aerosol acuoso, una preparación liposómica o partículas sólidas que contienen la composición. Podría usarse una suspensión no acuosa (por ejemplo, un propelente fluorocarbonado). Se prefieren los nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, que puede dar como resultado la degradación del compuesto.
Habitualmente, un aerosol acuoso se elabora formulando una solución o suspensión acuosa de un compuesto de la invención junto con los portadores y estabilizantes convencionales farmacéuticamente aceptables. Los portadores y estabilizantes varían según los requisitos de la composición en particular, pero normalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, ésteres de sorbitán, lecitina, Cremophors), cosolventes farmacéuticamente aceptable tales como polietilenglicol, proteínas inocuas como seroalbúmina, ácido oleico, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan generalmente a partir de soluciones isotónicas.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto de la invención al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del o los inhibidores a través de la piel. La velocidad de dicho flujo puede controlarse proporcionando una membrana controladora de velocidad o dispersando el o los inhibidores en una matriz polimérica o un gel.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para la administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de isotonicidad con la sangre del receptor previsto, o agentes suspensores o espesantes. Algunos ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol de ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes de ajuste de la tonicidad, tales como azúcares, cloruro sódico y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede conseguir mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con objeto de prolongar el efecto de un compuesto de la invención, es deseable ralentizar la absorción del compuesto desde la inyección subcutánea o intramuscular. Por ejemplo, la absorción retardada de una forma del fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas inyectables de efecto prolongado se elaboran formando matrices microencapsuladas del o de los inhibidores en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo del cociente entre el fármaco y el polímero y de la naturaleza del polímero empleado en particular, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Algunos ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de efecto prolongado también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, por vía tópica o por vía rectal. Por supuesto, se proporcionan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o de cápsulas, por inyección, inhalación, loción ocular, pomada, supositorio, infusión; por vía tópica mediante una loción o una pomada; y por vía rectal mediante supositorios. Se prefiere la administración oral.
Las expresiones "administración parenteral" y "administrado/a por vía parenteral", tal como se usan en el presente documento, se refieren a modos de administración distintos a la administración entérica y tópica, normalmente mediante inyección, e incluye, sin limitación, inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal, e infusión.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden "administrarse por vía sistémica" y "administrarse periféricamente", lo que significa la administración de un ligando, un fármaco u otro material de una forma distinta a directamente en el sistema nervioso central, de manera que entra en el sistema del paciente y, por lo tanto, está sometido al metabolismo y a otros procesos similares, por ejemplo, una administración subcutánea.
El o los compuestos de la invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales para el tratamiento por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo por vía oral, por vía nasal, tal como, por ejemplo, un aerosol, por vía rectal, por vía intravaginal, por vía parenteral, por vía intracisternal y por vía tópica, como mediante polvos, pomadas o gotas, incluyendo por vía bucal y sublingual.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, el o los compuestos de la invención, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los niveles reales de dosificación del o los compuestos de la invención en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración en particular, sin que sea tóxica para el paciente.
La concentración de un compuesto de la invención en una mezcla farmacéuticamente aceptable variará dependiendo de diversos factores, que incluyen la dosis del compuesto que se va a administrar, las características farmacocinéticas del compuesto o compuestos empleados y la vía de administración.
En general, las composiciones de esta invención pueden proporcionarse en una solución acuosa que contiene aproximadamente un 0,1-10 % p/v de un compuesto divulgado en el presente documento, entre otras sustancias, para administración parenteral. Las dosis típicas varían desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, administradas en 1-4 dosis divididas. Cada dosis dividida puede contener los mismos compuestos o compuestos diferentes de la invención. La dosis será una cantidad eficaz dependiendo de varios factores que incluyen la salud global de un paciente y la formulación y la vía de administración del o de los compuestos seleccionados.
Otro aspecto de la invención proporciona una terapia conjunta en donde se administran uno o más de otros agentes terapéuticos con los compuestos y las composiciones de la invención. Dicho tratamiento conjunto conseguirá un tratamiento igual o similar considerando los efectos aditivos de los agentes terapéuticos conjuntos distintos a los compuestos de la invención.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención puede administrarse conjuntamente con uno o más inhibidores del proteasoma. En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra junto con un quimioterápico. Algunos quimioterápicos adecuados pueden incluir productos naturales tales como alcaloides de la vinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); antiagregantes plaquetarios; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucilo), etileniminas y metil melaminas (hexametil melamina y tiotepa), sulfonatos de alquilo (busulfano), nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos - dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina y los inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina); inhibidores de la aromatasa carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógenos) y agonistas hormonales tales como agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (goserelina, leuprorelina y triptorelina). Otros agentes quimioterápicos pueden incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina o cualquier variante análoga o derivada de los anteriores.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra junto con un esteroide. Algunos esteroides adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednidena, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, prednisolona, fosfato de sodio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, benetónido de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, y sales y/o derivados de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra junto con un agente inmunoterápico. Algunos agentes inmunoterápicos adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina, talidomida y anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales pueden no estar marcados o estar conjugados, tales como rituximab, tositumomab, alemtuzumab, epratuzumab, ibritumomab tiuxetan, gemtuzumab ozogamicina, bevacizumab, cetuximab, erlotinib y trastuzumab.
TRATAMIENTO DEL CÁNCER
Algunos ejemplos de formas de cáncer que pueden tratarse con los métodos de la invención usando los compuestos de pirimidina condensada de la invención y sus composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón (incluyendo tanto el cáncer microcítico como el no microcítico), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de cuello del útero, cáncer de endometrio u otro cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer de testículo, cáncer del pene, cáncer de la vagina, cáncer de la uretra, cáncer de vesícula biliar, cáncer de esófago o cáncer de páncreas.
Algunos ejemplos de formas de cáncer adicionales que pueden ser tratadas con los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer del esqueleto o del músculo liso, cáncer de estómago, cáncer del intestino delgado, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de ano, cáncer rectal, cáncer tiroideo, cáncer paratiroideo, cáncer de pituitaria y cáncer nasofaríngeo.
Los compuestos de la presente invención y sus sales y solvatos, de los mismos, pueden emplearse solos o combinados con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades o afecciones asociadas con una actividad inapropiada del P97.
Algunas enfermedades adicionales que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de la invención incluyen, además del cáncer, trastornos autoinmunitarios, enfermedades metabólicas, enfermedades infecciosas, enfermedades neurológicas, enfermedad del injerto contra el hospedador y otras enfermedades hereditarias aquí descritas: abeta-lipoproteinema, acerulopasminemia, deficiencia de alfa-1-antiquimotripsina (ACT), aspartilglucosaminuria, retinitis pigmentosa autosómica dominante, síndrome de Brugada, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, hiperplasia suprarrenal congénita, diarrea congénita por cloruro, hipotiroidismo congénito, síndrome de QT largo congénito, síndrome nefrítico congénito, deficiencia congénita de sacarasa-isomaltasa, Crigler-Najjar de tipo II, fibrosis quística, diabetes sacarina, displasia diastrófica, síndrome de Dubin-Johnson, enfermedad de Fabry, quilomicronemia familiar, deficiencia de glucocorticoides familiar, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de Gaucher, enfermedad de la cadena pesada, enfisema hereditario, enfisema hereditario con daño hepático, hemocromatosis hereditaria, hipofibrinogenemia hereditaria, mieloperoxidasa hereditaria, esferocitosis hereditaria, megacolon congénito, hipogonadismo hipogonadotropo, hialinosis sistémica infantil, lipofuscinosis ceroide neuronal infantil, síndrome de Laron, insuficiencia hepática, síndrome de Marfan, nefropatía quística medular, nefropatía hiperuricémica juvenil familiar, enfermedad de Menkes, diabetes nefrógena, diabetes insípida neurohipofisaria, albinismo oculocutáneo, osteogénesis imperfecta, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, Síndrome de Pendred hipoglucemia hiperinsulinémica persistente infantil, hipotiroidismo primario, deficiencia de proteína C, pseudoacondroplasia con displasia epifisaria múltiple, neutropenia congénita grave, distrofia maculada de tipo Stargardt, síndrome nefrótico resistente a los esteroides, Tay-Sachs, angioedema hereditario de tipo I, deficiencia de globulina de unión a la tiroxina, enfermedad de Von Willebrand de tipo IIA, enfermedad de Charot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X, hipofosfatemia ligada al cromosoma X, enfermedad de Alzheimer parkinsonismo juvenil autosómico recesivo, deficiencia combinada de los factores V y VIII, displasia craneo-lenticulo-sutural, hipotonía y dismorfismo, miopatía por cuerpos de inclusión, enfermedad ósea de Paget y demencia frontotemporal (IBMPFD), trastornos en la absorción de lípidos, síndrome de Marinesco-Sjoegren, Parkinson, enfermedad hepática poliquística, displasia espondiloepifisaria tardía, síndrome de Walcott-Rallison y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
En diversas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar el crecimiento neoplásico, angiogénesis, infección, inflamación, enfermedades inmunitarias, lesión por isquemia y reperfusión, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, afecciones neurodegenerativas o psoriasis.
El crecimiento neoplásico puede incluir un cáncer. Adecuadamente, la presente invención se refiere a un método para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer seleccionado entre: cerebral (gliomas), glioblastomas, de mama, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, de colon, de cabeza y cuello, de riñón, de pulmón, de hígado, melanoma, ovárico, pancreático, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor óseo de células gigantes, de tiroides, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, tricoleucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, leucemia megacarioblástica con mieloma múltiple, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia; linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de pulmón, cáncer de vulva, cáncer de cuello del útero, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de las glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) y cáncer testicular.
En diversas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer cerebral (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, sarcoma y cáncer de tiroides.
En diversas realizaciones, el cáncer que se va a tratar está asociado con el proteasoma. Véase Voorhees et al., The Proteasome as a Target for Cancer Therapy, Clinical Cancer Research, vol. 9, 6316-6325, diciembre de 2003. En diversas realizaciones, el cáncer está asociado con un objetivo en particular, tal como NFkB, p44/42 MAPK, P-gp, TopI, TopIIalpha.
En diversas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. En diversas realizaciones, el cáncer se selecciona entre mieloma múltiple, cáncer de mama metastásico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer colorrectal avanzado, carcinoma de ovario o peritoneal primario, cáncer de próstata resistente a hormonas, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello,adenocarcinoma pancreático metastásico,unión gastroesofágica o estómago, o linfoma no hodgkiniano.
Un método de uso de los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por un nivel inapropiado de actividad del proteasoma, o en el que una reducción en el nivel normal de actividad del proteasoma produce un beneficio clínico. Este trastorno puede incluir cáncer o trastornos inmunitarios caracterizados por una excesiva proliferación celular o señalización celular. Entre los cánceres, esto incluye cánceres humanos que sobreexpresan el c-Myc o que expresan una forma oncogénica de la proteína K-Ras.
Algunas enfermedades y trastornos neurodegenerativos pueden incluir, sin limitación, ictus, daños isquémicos del sistema nervioso, traumatismo neurológico (por ejemplo, daño cerebral por percusión, lesiones en la médula espinal y daños traumáticos del sistema nervioso), esclerosis múltiple y otras neuropatías inmunitarias (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre y sus variantes, neuropatía axónica motora aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda y síndrome de Fisher), complejo de demencia asociado al VIH-sida, axonomia, neuropatía diabética, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ELA, esclerosis múltiple, meningitis por bacterias, parásitos, hongos y virus, encefalitis, demencia vascular, demencia por infarto múltiple, demencia con cuerpos de Lewy, demencia del lóbulo frontal, tal como la enfermedad de Pick, demencias subcorticales (tales como Huntington o parálisis supranuclear progresiva), síndromes de atrofia cortical focal (tales como afasia primaria), demencias metabólicas-tóxicas (tales como hipotiroidismo crónico o deficiencia en B12), y demencias causadas por infecciones (tales como sífilis o meningitis crónica). Los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer', incluyendo la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un agente o una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) divulgados en el presente documento.
Los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de la caquexia y de las enfermedades de atrofia muscular. Los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de aquellas afecciones en donde la afección está relacionada con cáncer, enfermedades infecciosas crónicas, fiebre, inactividad muscular (atrofia) y desnervación, daños neurales, ayuno, insuficiencia renal asociada con acidosis, diabetes, e insuficiencia hepática.
Los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de afecciones hiperproliferativas tales como retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, nefropatía por IgA, cirrosis, atresia biliar, insuficiencia cardíaca congestiva, esclerodermia, fibrosis inducida por radiación y fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad vascular por colágeno, sarcoidosis, enfermedades pulmonares intersticiales y trastornos pulmonares extrínsecos). El tratamiento de víctimas de quemaduras a menudo está impedido por la fibrosis, por lo tanto, una realización adicional de la solicitud es la ministración tópica o sistémica de inhibidores para el tratamiento de quemaduras. El cierre de heridas después de una cirugía está asociado a menudo con cicatrices desfigurativas, lo que puede evitarse mediante la inhibición de la fibrosis. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la solicitud se refiere a un método para la prevención o la reducción de la formación de cicatrices. Los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de afecciones isquémicas o lesiones por reperfusión, por ejemplo, el síndrome coronario agudo (placas vulnerables), enfermedad oclusiva arterial (cardiaca, cerebral, arterial periférica y oclusiones vasculares), aterosclerosis (esclerosis coronaria, enfermedad arterial coronaria), infartos, insuficiencia cardíaca, pancreatitis, hipertrofia miocárdica, estenosis y reestenosis.
Los compuestos de la invención pueden usarse para inhibición del TNF alfa para evitar y/o tratar el choque séptico. Los compuestos de la invención pueden usarse para inhibir la presentación del antígeno en una célula, incluyendo la exposición de la célula a un agente descrito en el presente documento. Un compuesto de la invención puede usarse para tratar afecciones inmunitarias tales como alergia, asma, rechazo de órganos/tejidos (enfermedad del injerto contra el hospedador) y enfermedades autoinmunitarias, que incluyen, pero no se limitan a, lupus, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple y enfermedades inflamatorias del intestino, tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn). Por lo tanto, una realización adicional es un método para modular el sistema inmunitario de un sujeto (por ejemplo, inhibir el rechazo de un transplante, alergias, enfermedades autoinmunitarias y asma), que incluye la administración al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para alterar el repertorio de péptidos antigénicos producidos por el proteasoma u otro conjunto proteico con actividad multicatalítica.
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para inhibir la degradación de la IKB-alfa, que incluye poner en contacto la célula con un agente identificado en el presente documento. Una realización adicional es un método para reducir el contenido celular de en una célula NF-KB en una célula, un músculo, un órgano o un sujeto, que incluye poner en contacto la célula, el músculo, el órgano o el sujeto con un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para afectar a los ciclos dependientes de ciclina de células eucariotas. Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto (por ejemplo, cáncer, psoriasis o reestenosis). Los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de una inflamación relacionada con la ciclina en un sujeto.
Una realización es un método para el tratamiento de la apoptosis relacionada con el p53, que incluye la administración a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
En otra realización, los compuestos de la presente solicitud son útiles para el tratamiento de una infección parasitaria, tales como las infecciones causadas por parásitos protozoarios. En algunas de dichas realizaciones, los agentes son útiles para el tratamiento de infecciones parasitarias en los seres humanos causadas por un parásito protozoario seleccionado entre Plasmodium sps., Trypanosoma sps., Leishmania sps., Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens y Giardia lamblia. En ciertas realizaciones, los agentes son útiles para el tratamiento de infecciones parasitarias en animales y ganado causadas por un parásito protozoario seleccionado entre Plasmodium, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona y Neurospora crassa. Otros compuestos útiles como inhibidores del proteasoma en el tratamiento de enfermedades parasitarias se describen en el documento WO 98/10779.
En particular, los métodos de tratamiento incluyen inhibir, detener, mejorar, minimizar y/o eliminar afecciones asociadas con la incapacidad de las células para metabolizar, degradar o eliminar de otro modo proteínas y péptidos marcados con ubiquitina debido a que el marcaje ha sido escindido, degradado, eliminado o inutilizado de otro modo como resultado de la actividad del dominio de metaloproteasa del P97. Se incluyen métodos en los que un trastorno humano caracterizado por una degradación anormal de un péptido regulador da como resultado una excesiva proliferación celular o señalización celular. Los métodos se dirigen a la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o formulación farmacéutica divulgada anteriormente, de forma que se mejore la degradación anormal de un péptido regulador, se reduzca o se inhiba. En particular, los trastornos humanos incluyen un cáncer o un trastorno inmunitario, un cáncer resultante de la sobreexpresión del c-Myc o de la expresión de una forma oncogénica de la proteína K-Ras. Los métodos también incluyen la inhibición o la mejora de la actividad del dominio de metaloproteasa del P97 en un paciente humano que padece una actividad anormal del dominio de metaloproteasa P97 sobre las proteínas modificadas por ubiquitina. Como se ha descrito anteriormente, estos métodos implican la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto o de una formulación farmacéutica divulgada anteriormente, de forma que la actividad anormal del dominio de metaloproteasa del P97 se mejore, se reduzca o se inhiba.
DIAGNÓSTICO
Diversas proteínas celulares son sometidas a un procesamiento proteolítico durante la maduración o la activación. Las composiciones identificadas en el presente documento también pueden ser útiles como agentes diagnósticos (por ejemplo, en kits de diagnóstico o para su uso en laboratorios clínicos) para el cribado de proteínas (por ejemplo, enzimas, factores de transcripción) procesadas por hidrolasas, incluyendo el proteasoma. Los agentes también son útiles como reactivos para la investigación de la unión específica de la subunidad X/MB 1 o cadena alfa y la inhibición de las actividades proteolíticas asociadas con ella. Por ejemplo, puede determinarse la actividad de (y los inhibidores específicos de) otras subunidades del proteasoma.
Los compuestos de la invención identificados en el presente documento pueden usarse para determinar si un proceso celular, de desarrollo o fisiológico, o su resultado, está regulado por una actividad proteolítica. Uno de dichos métodos incluyen la obtención de un organismo, de una preparación de células intactas o de un extracto celular; la exposición del organismo, de la preparación celular o del extracto celular a un agente identificado en el presente documento; la exposición del organismo, de la preparación celular o del extracto celular expuesto al agente a una señal y la monitorización del proceso o del resultado. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 7.741.432.
Los compuestos de esta invención pueden usarse como parte de un ensayo diagnóstico. Por ejemplo, pueden obtenerse células de un paciente y puede realizarse un ensayo para determinar si es probable que los compuestos de la invención sean compuestos terapéuticos eficaces para ese paciente. Las células obtenidas a partir del paciente pueden ser, por ejemplo, células cancerosas de un tumor. Las células pueden cultivarse y pueden aplicarse los compuestos de la invención para determinar cómo responden las células cancerosas.
El aspecto diagnóstico de la invención también incluye un ensayo para la determinación de la inhibición de la actividad del P97. El ensayo implica combinar un material enzimático P97 con un sustrato proteico y determinar si un potencial candidato inhibidor funcionará en este ensayo para reducir la actividad enzimática. El material enzimático P97 es un patrón o está tomado partir de las células de un paciente. De forma similar, el sustrato proteico es un patrón o está tomado partir de las células de un paciente. En particular, el sustrato proteico se selecciona del grupo que consiste en una proteína modificada por una ubiquitina, una proteína modificada por un modificador similar a la ubiquitina y una proteína modificada por una cadena de ubiquitina que puede ser aislada a partir de las células de un paciente. La combinación del material enzimático P97 y el sustrato proteico produce un medio enzimático. Para este medio, el sustrato proteico es modificado con un marcador que es detectable mediante la medición del peso molecular, una interacción espectroscópica o una determinación cromatográfica del Rf,
Después del aislamiento y el marcaje, el medio enzimático es manipulado para realizar una primera medición del medio enzimático con respecto al sustrato proteico solo, en donde la primera medición se realiza mediante la detección del marcador.
Después del primer procedimiento de medición, se combina un potencial candidato inhibidor con el sustrato proteico marcado y se añade el material enzimático P97 para producir un medio candidato.
El medio candidato es manipulado para realizar una segunda medición del medio candidato con respecto al sustrato proteico solo, en donde la segunda medición se realiza mediante la detección del marcador.
Finalmente, se evalúa la capacidad del candidato inhibidor para ser un tratamiento eficaz para el paciente que lo necesita comparando la primera y la segunda medición para identificar un candidato que muestre una inhibición de al menos aproximadamente un 50 % a una concentración de no más de 500 micromolar en el medio candidato, siendo la diferencia entre la primera y la segunda medición de al menos aproximadamente un 50 %, siendo la segunda medición mayor que la primera medición.
Realizaciones específicas de los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I
Las realizaciones de los compuestos de pirimidina condensada de Fórmula I incluyen los compuestos específicos nombrados en la siguiente Tabla de acuerdo con su nomenclatura según la IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry). Todos los compuestos de estas tablas pueden ser sintetizados de acuerdo con los esquemas sintéticos indicados a continuación, y mostrarán la actividad biológica apropiada en uno o más de los ensayos biológicos descritos en el presente documento. La Tabla I divide estás realizaciones en tres grupos: preferidas, más preferidas y las más preferidas. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son aquellos de la reivindicación 4.
TABLA I
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 1-(4-((3,5-difluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d] pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[dlpirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirro10[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 1-(4-((3-fluorobencN)a iTi ino)-8- iTi etN-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]piri iTi idin-2-N)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4 (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indo le-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazo1e-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-y1)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazo1e-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazo1e-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1- (4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 2- (4-(aminometil)-2-metil-1H-indol-1-il)-N-bencil-6,7-dihidro-5H-piran [2,3-d]pirimidin-4-amina 2- (aminometil)-1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indol-4-carboxamida 3- (4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroqumazolm-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida N-bencil-2-(2-metil-1H-indol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
(1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol (1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol (1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dimetil-pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol (1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-y1)-1H-indazol-4-il)metanol ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico 2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina 2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina 2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-6,8-dihidro-5H-piran [3,4-d]pirimidin-4-amina 2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-7,8-dihidro-5H-piran [4,3-d]pirimidin-4-amina 2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-4-amina
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos metilpropanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4 (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indo le-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo [1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo [1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida l-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro [3,4-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b [acepin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida -(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepm-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il).c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[dlpirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-carboxamida (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2H-isoindol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilindolicin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)benzo[c]tiofen-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a] piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-[1,2,3]triazolo1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxamida (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8 (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidroluro[3,2-d]pirimidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
(continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida (continuación)
LISTA DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES Preferidos
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7- carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8- carboxamida
3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilindolicin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)benzo[c]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)benzo[c]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)benzo[d]isotiazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
Más preferidos:
1-(4-((3,5-difluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-mdazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidroiuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d |pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-lH-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro -5H-piran [3,4-dlpirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1- (4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
2- (4-(aminometil)-2-metil-1H-indol-1-il)-N-bencil-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-4-amina
2- (aminometil)-1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-lH-indol-4-carboxamida
3- (4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida N-bencil-2-(2-metil-1H-indol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
(1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(l-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-((3-fluorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dimetil-pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(l-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-4-amina
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((l-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazo1-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((l-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazo1-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((l-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazo1-4-il)metil)etansulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((l-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazo1-4-il)metil)etansulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazo1-4-il)metil)etansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b [acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acep-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[l,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[l,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-lH-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[l,5-a]piridin-5-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-lH-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrooxepin[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,9-tetrahidrooxepin[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,8,9-tetrahidrooxepin[4,5-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7,8,9-tetrahidrooxepin[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidrooxepin[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[l,2-aÍpiridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 7-met -5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 7-met -5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 7-met -5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 7-met -5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(benci lamino)- 7-met -5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(benci lamino)- 7-met -7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 7- -7 m,8e-dtihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(benci lamino)- 8- met -5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 8-met -5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 8-met -5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 8-met -5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 8-met -5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 8-met -5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 8-met -5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo [1,5-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 8-met -5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(benci lamino)- 8-met -5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(benci lamino)- 8-met -6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 8-met -6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 8-met -6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(benci lamino)- 8-met -7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida 3-(4-(benci lamino)- 8- -7, m8e-dtihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida
3-(4-(benci lamino)- 9- -6, m7e,8t,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
Los más preferidos:
1-(4-((3,5-difluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4 carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-((tiofen-2-ilmetil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-5-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-lH-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-6-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-7-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1-(4-(bencilamino)-8-metil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida
1-(4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 1- (4-(bencilamino)-8-metil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida
2- (4-(aminometil)-2-metil-1H-indol-1-il)-N-bencil-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-4-amina
2- (aminometil)-1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-lH-indol-4-carboxamida
3- (4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida
3-(4-(bencilamino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida N-bencil-2-(2-metil-1H-indol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
(1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(l-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-mdazol-4-il)metanol
(l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dimetil-pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(l-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
(l-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metanol
ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d |pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico ácido 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico 2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina 2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina 2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-(3-fluorobencil)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-4-amina
2-(4-(aminometil)-1H-indazol-1-il)-N-bencil-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-4-amina
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((l-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((l-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((l-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazo1-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-(bencilamino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((l-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metil-propanamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)-2-metilpropanamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)acetamida
N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)etansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)metansulfonamida N-((1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propanamida N-((l-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-il)metil)propan-2-sulfonamida
MÉTODOS SINTÉTICOS
La siguiente sección describe con mayor detalle la preparación de los compuestos representativos de la invención. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una diversidad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir los mismos resultados esencialmente.
Aquellos expertos en la materia reconocerán o podrán determinar, usando únicamente la experimentación de rutina, numerosos equivalentes de las síntesis de los compuestos y de los métodos de uso de los mismos descritos en el presente documento. Aunque en el presente documento se representan y describen ciertas realizaciones ejemplares, se apreciará que el compuesto de la invención puede prepararse de acuerdo con los métodos disponibles generalmente para el experto en la técnica.
Preparación sintética
Los novedosos compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos como se describen a continuación en el presente documento, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. La preparación de compuestos puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. La química de grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 44a Ed., Wiley & Sons, 2006, así como en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4a edition, John Wiley & Sons, editor, Nueva York, 1992.
Los armazones de pirimidina condensada pueden prepararse mediante los métodos bibliográficos mencionados en el siguiente texto. Los siguientes esquemas representan síntesis establecidas y conocidas de estos armazones. El resto Het y los sustituyentes amina de los armazones de pirimidina condensada pueden ser sintetizados y unidos a esos armazones mediante los métodos bibliográficos mencionados en el siguiente texto. Los siguientes esquemas representan las técnicas conocidas para llevar a cabo esta acumulación.
Esquemas sintéticos generales de las pirimidinas condensadas
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los siguientes métodos. Se proporcionan las condiciones de reacción generales, y los productos de la reacción pueden purificarse mediante los métodos generales conocidos, que incluyen cristalización, cromatografía en gel de sílice usando diversos disolventes orgánicos tales como hexano, ciclohexano, acetato de etilo, metanol
y similares, cromatografía de líquidos de alta presión preparativa o cromatografía de líquidos de alta presión en fase inversa preparativa.
Esquema 01: rutas sintéticas generales para preparar cicloalquilpirimidinas condensadas sustituidas en 2-cloro (Y es un carbono sp3)
Figure imgf000081_0001
Puede hacerse reaccionar un cetoéster cíclico con la estructura general A1 con urea en presencia de ácido tal como HCl en un disolvente, tal como etanol
a la temperatura de reflujo durante entre 2 y 24 horas para dar la pirimidin diona A2. La pirimidindiona A2 puede hacerse reaccionar con un exceso de POCh a reflujo durante 3-12 horas opcionalmente en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, para dar la dicolorpirmidina condensada con la estructura general A3. Otros agentes de cloración, tales como cloruro de tionilo o PCl5 , pueden ser sustituidos por POCh. A3 puede hacerse reaccionar un cantidades en el peso de diversas aminas sustituidas a unas temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y el reflujo en un disolvente tal como acetonitrilo o dimetilformamida para dar las pirimidinas condensadas en 4-amino-2-cloro con la estructura general A.
Esquema 02: rutas sintéticas generales para preparar dihidrofuropirimidinas o tetrahidopiranpirimidinas condensadas sustituidas en 2-cloro (Y es oxígeno)
Figure imgf000081_0002
De forma similar, pueden prepararse 2-Cl-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-aminas BA para el correspondiente cetoéster BA2, el último puede elaborarse a partir del tratamiento de 2-hidroxiacetato con acrilato de etilo en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio.
Figure imgf000081_0003
El 2-(2,4,6-tricloropirimidin-5-il)etanol
BB1 puede ser convertido en el dicloruro BB2 a través de una ciclación intramolecular en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio a la temperatura ambiente. De forma similar, el último puede reaccionar con aminas para producir las 2-doro-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-aminas BB.
Figure imgf000082_0001
La tetrahidropiran-4-ona BC1 puede reaccionar con carbonato de dimetilo en presencia de hidruro de sodio hasta el 4-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato BC2, el último puede ser convertido después en el correspondiente diol BC4 en un procedimiento en dos etapas a través del intermedio de 4-ureido-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato BC3. De forma similar, el diol
puede ser convertido en las 2-cloro-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-4-aminas BC.
Figure imgf000082_0002
La dihidrofuran-2(3H)-ona BD1 puede ser convertida en el 4-hidroxibutanoato BD3 mediante hidrólisis usando una base fuerte tal como hidróxido de potasio, seguida por el tratamiento con un bromuro de alquilo. Puede reaccionar con 2-propionildiazenocarbaldehído en presencia de Rh2(OAc)4 para producir el 4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)butanoato BD4, el último puede ser convertido en 3-oxotetrahidro-2H-piran-4-carboxilato BD5 mediante tratamiento con terc-butóxido de potasio. A continuación, una estrategia similar a la usada para la preparación de BC puede transferir el cetoéster a las 2-cloro-6,8-dihidro-5H-piran[3,4-d]pirimidin-4-aminas BD.
Figure imgf000082_0003
La tetrahidro-2H-piran-2-ona BE1 puede ser convertida en la 2,4-bis(metiltio)-pirimidina BE2 mediante una reacción en una única etapa con tiocianatometano en presencia de TFA, aunque su rendimiento es relativamente bajo. La última es después oxidada con m-CPBA en la disulfona BE3. La sulfona puede ser hidrolizada en el diol
BE4 usando una solución acuosa de hidróxido sódico. De forma similar, puede ser convertida en las 2-cloro-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-4-aminas BE.
Esquema 03: rutas sintéticas generales para preparar dihidropirrolopirimidinas o tetrahidropiridopirimidinas condensadas sustituidas en 2-cloro (Y es nitrógeno)
Figure imgf000082_0004
La 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina CA1 disponible comercialmente protegida con Boc puede ser convertida en las correspondientes 2-cloro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-aminas CA con una estrategia similar.
A iC H « „ TEA, AC^ J
reflujo,
Figure imgf000083_0001
iieeni el ae ei2u..ente
Figure imgf000083_0002
CBl CB2
El 2-(2,4,6-tridoropirimidin-5-il)acetaldehído CB1 puede reaccionar con aminas tales como metilamina a través de una aminación reductora en presencia de NaBH3CN para producir el 2,4-dicloruro CB2 de acuerdo con el documento PCT Int. Appl., 2011152485, el último puede ser fácilmente convertido en las 2-cloro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-aminas CB con la estrategia mencionada anteriormente.
Figure imgf000083_0003
El 4-oxopiperidin-3-carboxilato CC1 protegido con bencilo puede ser convertido en su diol
CC2 mediante tratamiento con urea en condiciones básicas tales como metóxido de sodio. Después, es transferido al dicloruro CC3 antes de cambiar el grupo protector bencilo por un grupo Boc considerando que sería un reto eliminar selectivamente el grupo bencilo una vez del grupo metilamino aromático en la posición 4 de la pirimidina. De forma similar, el dicloruro CC5 protegido con Boc puede reaccionar con aminas para producir las 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-aminas CC protegidas con Boc.
Figure imgf000083_0004
De forma similar, las 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-aminas CD protegidas con Boc pueden prepararse a partir del 1-bencil-3-oxopiperidin-4-carboxilato CD1.
Figure imgf000084_0001
Los regioisómeros CE, las 2-doro-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4-aminas, pueden prepararse con un par de estrategias diferentes. Puede hacerse reaccionar el ácido 2-aminonicotínico CE1 con urea seguido por una hidrólisis para producir el pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diol
CE2, el último puede ser fácilmente convertido en el dicloruro CE3. El CE3 puede reducirse selectivamente a la 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina CE4 bajo una atmósfera de presión de nitrógeno en presencia de PtO2 , aunque el rendimiento es, en general, relativamente bajo. La introducción del grupo protector Boc en el grupo amino y la sustitución del 4-cloruro con aminas puede producir CE. Alternativamente, el tratamiento de CE3 con aminas seguido en primer lugar por una reducción con hidrógeno a alta presión puede conseguir un mejor rendimiento.
Figure imgf000084_0002
Puede utilizarse una estrategia similar para preparar otro conjunto de regioisómeros, las 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-4-aminas CF. El ácido 3-aminopicolínico
CF1 es el material de partida. Debido a la sustitución en la posición 4 de la pirimidina, puede ser un reto introducir grupos protectores tales como Boc para proteger el grupo amino con un rendimiento razonable, en cambio, los grupos alquilo pequeños, tales como metilo, pueden ser insertados fácilmente.
Figure imgf000084_0003
,
~45 % de rendimiento 60 ? b de rendimiento
Figure imgf000084_0004
También pueden prepararse 5,6,7,8-tetrahidropiridopirimidin-4-aminas con un grupo alquilo en su carbono del anillo saturado usando las estrategias mencionadas anteriormente, siempre que pueda prepararse su correspondiente cetoéster. Por ejemplo, puede prepararse el 1-bencil-5-metil-4-oxopiperidin-3-carboxilato en un procedimiento en tres etapas a partir de metacrilato de metilo CG1. El 3-(bencilamino)-2-metilpropanoato puede prepararse a partir de una adición de Michael entre el metacrilato CG1 y la bencilamina, de forma similar, una adición de Michael más con acrilato puede producir el 3-(bencil(3-metoxi-3-oxopropil)amino)-2-metilpropanoato CG3. Una ciclación intramolecular de CG3 en presencia de hidruro de sodio a reflujo puede producir el 1-bencil-5-metil-4-oxopiperidin-3-carboxilato CG4. A continuación, una ruta similar a la mencionada anteriormente puede conseguir las 2-cloro-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-aminas CG. Puede utilizarse una estrategia similar para preparar las tetrahidropiridopirimidin-4-aminas con el grupo alquilo sustituido en otras posiciones, o derivados quirales si se usaron acrilatos quirales como material de partida.
Figure imgf000085_0001
La 2,4dibromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]acepina CH1 puede hacerse reaccionar con una amina para producir selectivamente el intermedio CH2, el último puede ser protegido con Boc mediante reacción con hidruro de Boca para producir CH.
Esquema 04: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il) (DA)
Figure imgf000085_0002
Una estrategia sintética general para instalar el benzo[d]imidazol DA1 a través de su posición 1 en la posición 2 de la pirimidina condensada para producir las deseadas moléculas DA se basa en una reacción de acoplamiento con Pd. Una condición habitual es Pd(dba)2 como catalizador metálico de transición y X-phos como ligando y carbonato de cesio como base y dioxano un disolvente orgánico. La temperatura de la reacción varía entre la temperatura ambiente y el reflujo. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido con Boc, puede conseguirse una etapa adicional para deBoc. Por ejemplo, si R1 es un nitrilo (CN), puede ser convertido en una amida en presencia de urea y peróxido de hidrógeno (UHP). Alternativamente, en algunos casos de R4 es un grupo alcoxi o amino, la reacción de acoplamiento puede tener lugar entre la 2-cloro-pirimidina DA0 y las bencen-1,2-diaminas DA2 con Pd(OAc)2 como catalizador y CsCO3 como la base, después puede producirse la ciclación con bromocianida o tetrametoximetano. Esquema 05: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(1H-indol-1-il o 1H-indazol-1-il) (DB)
Figure imgf000086_0001
El acoplamiento a una solución de la pirimidina DA0 sustituida con un indol o un inadazol DB1 puede ser eficaz para conseguir las deseadas moléculas DB usando métodos similares a los descritos en Zhou, H.-J. et. al. documento WO 2014015291. A una solución de una pirimidina sustituida tal como el compuesto DA0 se añade un indol o unos sustituidos tales como el compuesto d B1 y una base tal como carbonato de sodio o carbonato de cesio, en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)2 y un ligando tal como trifenilfosfina en un disolvente tal como dioxano y la reacción puede calentarse opcionalmente a reflujo durante hasta 48 horas.
Esquema 06: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il) (DC)
Figure imgf000086_0002
Los compuestos que contienen la estructura de los 1 -pirimidin-2-il-1,2,3-benzotriazoles DC pueden producirse usando métodos similares a los descritos en Zhou, H.-J. et. al. documento WO 2014015291 y Ohlmeyer, Michael J. et al documento WO 2008060301 y como se ha descrito anteriormente usando un 1,2,3-benzotriazol sustituido DC1.
Esquema 07: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(1H-indol-3-il o benzofuran-3-il o benzo[b]tiofen-3-il) (DD)
Figure imgf000086_0003
En varias condiciones tales como NBS en DMF, tendría lugar la bromación de los intermedios sustituidos en 3 DD1 (X=O, S, un nitrógeno tanto sustituido como apropiadamente protegido) regioselectivamente en su posición 3 para producir los intermedios sustituidos en 3-Br DD2. Pueden ser convertidos en los ésteres borónicos DD4 por tratamiento con el éster borónico DD3 en diversas condiciones. A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas en Zhou, H.-J. et. al. documento WO 2014015291 entre los intermedios DD4 y DA0 proporcionó las moléculas deseadas. Por ejemplo, si Y o A es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 08: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(benzo[d]isoxazol-3-il o benzo[d]isotiazol-3-il, 1H-indazol-3-il) (DE)
Figure imgf000087_0001
El intermedio clave DE1, tributil-2-pirmidinilestaño, puede prepararse a partir de los intermedios DA0 siguiendo el procedimiento similar al de la referencia (Castanedo, Georgette et al, documento PCT Int. Appl., 2010138589). La bromación puede producirse selectivamente en la posición 3 de estos anillos 5,6-bicicloaromáticos. A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas en Zhou, H.-J. et. al. documento WO 2014015291 entre los intermedios DE1 y DE2 proporcionó las deseadas moléculas DE. Por ejemplo, si Y o A es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 09: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(imidazo[1,5-a]piridin-1-il) (DF)
Figure imgf000087_0002
La bromación puede producirse selectivamente en la posición 3 de la imidazo[1,5-a]piridina DF1. A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DE1 y DF2 proporcionó las deseadas moléculas DF. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Alternativamente, los bromuros DF2 pueden ser convertidos en los ésteres borónicos DF3 por tratamiento con el éster borónico DD3 en diversas condiciones. A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DF3 y DA0 proporcionó las deseadas moléculas. Por ejemplo, si Y o A es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 10: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(imidazo[1,5-a]piridin-1-il) (DG)
Figure imgf000088_0001
La imidazo[1,5-a]piridin-3(2H)-ona DG1 puede ser convertida en su triflato DG2. A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DE1 y DG2 proporcionó las deseadas moléculas DG. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Alternativamente, los ésteres de imidazo[1,5-a]piridin-3-carboxilato sustituidos DG3 pueden prepararse mediante diversos métodos, incluyendo los descritos en Chen, Shaoqing et al documento WO 2013030138, Bilodeau, y Mark T. et al documento WO 2008085302. Un éster de imidazo[1,5-a]piridin-3-carboxilato DG3 puede ser convertido en la correspondiente amidina DG4 usando aminoclorometil aluminio en un disolvente tal como tolueno a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100 °C como se describe en Brockunier L. et. al. documento WO 2010065275, y Gargiapati R.S. Tetrahedron Letters 1990, 31, 1969. La imidazo[1,5-a]piridin-3-carboxamidina DG4 resultante puede hacerse reaccionar con los cetoésteres DG5 mencionados anteriormente en presencia de una cantidad catalítica de una base tal como etóxido sódico en etanol
a reflujo para dar el pirimidin-4-ol
DG6. El último puede ser convertido en las deseadas moléculas DG usando los métodos descritos anteriormente.
Esquema 11: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2­ (imidazo[1,2-a]piridin-3-il) o 2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) (DH)
Figure imgf000089_0001
La imidazo[1,2-a]piridina DH3 puede prepararse mediante el tratamiento de la 2-aminopiridina DH1 con aldehidos o cetonas d H2 mediante un método similar a los descritos en los descritos en referencias tales como Ebetino, Frank Hallock et al. documento PCT Int. Appl., 2010033978. La yodación con NIS puede producir la 3-1-imidazo[1,2-a]piridina DH4 mediante un método similar a los descritos en los descritos en referencias tales como Bifulco, Neil, Jr. et al. PCT Int. Appl., 2014011900. El [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carbonitrilo DH7 puede prepararse mediante la piridina DH5 sustituida en un procedimiento en dos etapas, reacción con hidrazina seguida del tratamiento con trietoximetano mediante un método similar a los descritos en los descritos en referencias tales como tal como Allen, Shelley et al, PCT Int. Appl., 2010022076; Potts, K. T. y Burton, H. R., Journal of Organic Chemistry, 31 (1), 251-60; 1966. A continuación, la bromación con NBS puede producir el intermedio DH8. DH4 o DH8 puede ser convertido después en los ésteres borónicos DH9 mediante el tratamiento con el éster borónico DD3 en diversas condiciones. A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DH9 y DA0 proporcionó las deseadas moléculas DH. Alternativamente, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DE1 y DH4 o DH8 proporcionó también las deseadas moléculas DH. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 12: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2­ (pirazolo[1,5-a]piridin-3-il) o 2-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il) (DI)
Figure imgf000090_0001
Pueden usarse varios métodos para preparar las 3-pirimidin-2-ilpirazolo[1,5-a]piridinas sustituidas DI1 (Z=CR4) como se detalla en Tsuchiya, et. al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1983, 31, 4568; Hajos, G. y Riedl, Z. Science of Synthesis, 2002, 12, 613 y Aboul-Fadl, T. et al. Synthesis, 2000, 12, 1727-1732. Pueden usarse varios métodos para preparar la [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina sustituida DI1 (Z=N) como se detalla en Latham, Elliot J. y Stanforth, Stefen P. Journal of Heterociclic Chemistry, 32 (3), 787-9; 199; Sheng et al, Organic Letters, 14 (14), 3744-3747; 2012 y Prakash, Om et al, Synthetic Communications, 30 (3), 417-425; 2000. La yodación con NIS puede producir la 3-yodo-pirazolo [1,5-alpiridina DI2 mediante un método similar a los descritos en los descritos en referencias tales como Bifulco, Neil, Jr. et al. PCT Int. Appl., 2014011900; Wan, Huixin et al, PCT Int. Appl., 2013170774, 21 de noviembre de 2013. DI2 puede ser a continuación convertido en los ésteres borónicos DI3 a continuación por tratamiento con el éster borónico DD3 en diversas condiciones. A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DI3 y DA0 proporcionó las deseadas moléculas DI. Alternativamente, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DE1 y DI2 proporcionó también las deseadas moléculas DI. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 13: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(2-metilindolizin-1-il) (DJ)
La 1-bromo-lindolizina DJ2 puede prepararse a partir de una piridina sustituida usando métodos como se detallan en lizuka, Masato y Shimizu, Kazuo, PCT Int. Appl., 2012043638. DJ2 puede ser a continuación convertido en los ésteres borónicos DI3 a continuación por tratamiento con el éster borónico DD3 en diversas condiciones. A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DJ3 y DA0 proporcionó las deseadas moléculas DJ. Alternativamente, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DE1 y DJ2 proporcionó también las deseadas moléculas DI. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 14: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(indolizin-3-il) DK)
Figure imgf000091_0001
una reacción de acoplamiento basada en Pd entre DJ1 y DA0 usando unas estrategias similares a las descritas anteriormente proporcionó las deseadas moléculas DK. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 15: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(2H-isoindol-1-il) DL)
Figure imgf000091_0002
El éster borónico del 2H-isoindol DL3 puede prepararse a partir del 1,2-dimetilbenceno DLl sustituido siguiendo el procedimiento de la referencia (Ohmura, Toshimichi et al Journal of the American Chemical Society, 131 (17), 6070­ 6071; 2009). A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DL3 y DA0 proporcionó las deseadas moléculas DL. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 16: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(benzo[c]tiofen-1-il) (DM)
Figure imgf000092_0001
Los intermedios clave DM3, benzo[c]tiofen-1-iltrimetilestanano, pueden prepararse a partir de los intermedios DL2 siguiendo un procedimiento similar al descrito en la referencia (Kawabata, Kohsuke y Goto, Hiromasa, Journal of Materials Chemistry, 22 (44), 23514-23524; 2012). A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DM3 y DA0 proporcionó las deseadas moléculas DM. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 17: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(isobenzofuran-1-il) DN)
Figure imgf000092_0002
Los intermedios clave DN3, tributil(isobenzofuran-1-il)estanano pueden prepararse a partir de los intermedios DN2, que pueden prepararse a partir de la lactona DN1. A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DN3 y DA0 proporcionó las deseadas moléculas DN. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 18: rutas sintéticas generales para preparar pirimidinas condensadas saturadas sustituidas con 2-(benzo[c]isoxazol-3-il) o 2-(benzo[c]isotiazol-3-il) (DE)
Figure imgf000093_0001
Los 3-metoxibenzo[c]isoxazoles sustituidos DO2 pueden prepararse a partir de los 2-aminobenzoatos DO1 siguiendo un procedimiento similar al de referencias tales como Chauhan, Mohinder S. y McKinnon, David M., Canadian Journal of Chemistry, 53 (9), 1336-42; Smalley, R. K., Science of Synthesis, 11, 337-382; 2002. A continuación, una desmetilación y la conversión del hidroxilo en un grupo triflato puede producir el intermedio DO3. El benzo[c]isotiazol DO6 sustituido puede prepararse a partir de o-toluidina sustituida DO4 siguiendo un procedimiento similar al de referencias tales como Puetz, Claudia et al, Solicitud de Patente Europea, 1352910. A continuación, la bromación con BNS puede selectivamente en Br en su posición DO7. A continuación, una reacción de acoplamiento basada en Pd similar a las descritas anteriormente entre los intermedios DO3 o DO7 y DA0 proporcionó las deseadas moléculas DO. Por ejemplo, si Y es un nitrógeno protegido, puede conseguirse una etapa de desprotección adicional usando las condiciones indicadas.
Esquema 19: Conversión de nitrilos en las amidas DP2
Figure imgf000093_0002
En algunos casos, los deseados compuestos DP1 preparados en los anteriores Esquemas 5-18 pueden tener una sustitución de nitrilo en la posición indicada en el Esquema 19. Este sustituyente puede ser convertido en la correspondiente carboxamida. Los nitrilos DP1 se disuelven a razón de 1/10 de agua/DMSO y se tratan con ureaperóxido de hidrógeno (UHP) y una base tal como carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante hasta 18 horas y después se vierte en agua helada y se agita durante dos horas. El sólido resultante se filtra, se seca, y si es necesario se purifica mediante una cromatografía en columna para dar las deseadas amidas DP2.
Esquema 20: Conversión de nitrilos en las aminometilaminas DP3
Figure imgf000094_0001
En algunos casos, los deseados compuestos DPI preparados en los anteriores Esquemas 1-18 pueden tener una sustitución de nitrilo en la posición indicada en el Esquema 20. Este sustituyente puede ser convertido en las correspondientes metilaminas DP3. Se trata una solución de nitrilo DP1 en un disolvente orgánico aprótico tal como THF con LAH y la mezcla resultante se agita durante hasta 18 horas. La mezcla de reacción se trata con NaOH al 15 % en agua y la reacción se agita durante una hora y después se filtra. El THF se elimina a presión reducida para dar el producto DP3 que puede purificarse adicionalmente mediante una cromatografía en columna.
Esquema 21: Conversión de los ésteres en los ácidos DP4 o las amidas DP5
Figure imgf000094_0002
En algunos casos, los deseados compuestos DP1 preparados en los anteriores Esquemas 5-18 pueden tener un éster de carboxilato en la posición indicada en el Esquema 21. Esta funcionalidad puede ser fácilmente convertida en los correspondientes ácidos DP4 o amidas sustituidas DP5 usando una metodología convencional.
Esquema 22: Conversión de los aldehídos DP6 en las aminas DP7 o en los alcoholes metílicos o éteres DP8
Figure imgf000094_0003
En algunos casos, los deseados compuestos DP1 preparados en los anteriores Esquemas 5-18 pueden tener un nitrilo en la posición indicada en el Esquema 22. Esta funcionalidad puede ser fácilmente convertida en las correspondientes aminas DP7 o alcoholes o éteres DP8 usando una metodología convencional a través de los aldehídos intermedios DP6.
Esquema 23: Conversión de los aldehídos DP9 en los alcoholes metílicos o los éteres DP10 o en las aminas DP11
Figure imgf000095_0001
En algunos casos, los deseados compuestos DP9 preparados en los anteriores Esquemas 5-18 pueden tener un aldehido en la posición indicada en el Esquema 23. Esta funcionalidad puede ser fácilmente convertida en los correspondientes alcoholes o éteres DP10 o aminas DP11 o usando una metodología convencional.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Las actividades biológicas de los compuestos de pirimidina condensada de la invención pueden ser determinadas mediante su análisis en ensayos in vitro y celulares usando protocolos bien establecidos para identificar y seleccionar los compuestos que mostrarán actividad antineoplásica. La presente invención se centra en la capacidad de los compuestos de pirimidina condensada para intersecarse con el complejo del proteosoma p97. Como se ha descrito en la sección de Antecedentes, la función del complejo p97 es esencial para la continuidad de la viabilidad celular. La inhibición de la actividad del complejo causara la acumulación de proteínas en la célula y la consecuente apoptosis. Los ensayos biológicos permiten una evaluación de las actividades biológicas de los compuestos de pirimidina condensada de la invención.
Los análisis biológicos primarios son ensayos in vitro y ensayos celulares para la determinación de la capacidad inhibidora de los compuestos de pirimidina condensada de la invención de la invención frente a la proteína que contiene valosina, es decir, p97. Los ensayos también proporcionan una indicación primaria de la biodisponibilidad de los compuestos de pirimidina condensada de la invención.
La capacidad para inhibir el complejo p97 se estudia a través del uso de un ensayo del P97 in vitro usando un sustrato marcado con p97 siguiendo el método de Christianson en Nat Cell Biol. (2011) 14: 93 para un ensayo celular del P97. Se usa un ensayo celular para analizar los efectos antitumorales de los inhibidores sobre las células cancerosas cultivadas. Este ensayo antitumoral se basa en células cancerosas cultivadas usando el ensayo cell titer glo disponible comercialmente proporcionado por Promega. Los ensayos adicionales permiten la evaluación de la biodisponibilidad a través de estudios con un modelo reconocido en la técnica diseñado para demostrar la capacidad de los compuestos de la invención para dirigirse a las células objetivo in vivo. Aunque todos los compuestos analizados mostraron un cierto grado de actividad antitumoral, los ensayos también permitieron la identificación de los compuestos de pirimidina condensada como candidatos que pueden ser seleccionados para un análisis adicional mediante un análisis antitumoral in vivo en modelos de ratón, de cobaya y de perro. Se demostró que los candidatos seleccionados tenían unas propiedades farmacocinéticas muy deseables en estos ensayos in vitro.
Ensayo bioquímico de la ATPasa del P97
El ensayo de la ATPasa se realiza de acuerdo con el siguiente protocolo: Se mezclan la enzima purificada (p97 20 nM), el sustrato (ATP 20 j M) y un ajuste de la dosis de los compuestos en tampón (TRIS 50 mM a pH 7,5, MgCh 20 mM, 0,02 % de TX-100, dTT 1 mM, 0,2 % (v/v) de glicerol) y se incubaron a 37 °C durante 15 minutos. La reacción se finaliza y se mide el nivel de producto generado usando el ADP Glo Assay Kit (Promega, Madison WI). La representación gráfica del producto generado frente a la concentración del compuesto y el uso de un modelo de ajuste de cuatro parámetros genera un valor de la CI50 para cada compuesto.
Ensayo celular del P97
Los efectos sobre el objetivo celular de los compuestos de la invención se monitorizan usando la línea celular indicadora HEK-293 TCRa-GFP como se describe en Christianson et al. Nat. Cell Biol. (2011) 14: 93. La inhibición del recambio del indicador TCRa-GFP es un rasgo característico de la inhibición del P97. El protocolo para la monitorización de TCRa-GFP indicadora del recambio es como sigue: las células indicadoras se siembran y se incuban con inhibidor del proteasoma MG132 para que acumulen TCRa-GFP. Posteriormente, el medio que contiene el MG132 se elimina y se incuba un ajuste de la dosis del compuesto más cicloheximida con las células. Al final de la incubación, se eliminan el compuesto y los medios, se fijan las células y se mide la fluorescencia de la GFP mediante las técnicas convencionales de microscopia epifluorescente. La representación gráfica de la fluorescencia frente a la concentración del compuesto y el uso de un modelo de ajuste de cuatro parámetros genera un valor de la CI50 para cada compuesto.
Se usa un análisis de imagen para generar datos cuantitativos a partir de estos ensayos, que pueden ser ajustados a una curva sigmoidea de cuatro parámetros para derivar los valores de la CI50. Los sustratos de sistema de ubiquitina-proteasoma, tales como la p53, se monitorizan después de incubar durante varias horas las líneas celulares tumorales con compuestos. La acumulación de estas proteínas indica una inhibición de la degradación mediada por el proteasoma. La acumulación del enlace de la cadena de lisina-48 de la poli-ubiquitina también es monitorizada por inmunofluorescencia como un indicador de la inhibición del sistema de ubiquitina-proteasoma. Tanto LC3 como SQSTM1 son mediadores de la autofagia. La localización y las cantidades de estas proteínas se monitorizan mediante inmunofluorescencia y notifican sobre la actividad de inhibición de la autofagia en respuesta a la inhibición del P97.
Ensayo con células cancerosas cultivadas
Los efectos antitumorales se monitorizan en células cancerosas cultivadas después de varios días de tratamiento con compuesto. El ensayo cell titer glo (Promega) mide la cantidad de ATP presente como una representación de la viabilidad celular. El recuento celular se realiza usando microscopia de gran capacidad seguida por un análisis de imagen. Se usa un sistema de cultivo tridimensional de gota suspendida (3D Biomatrix) seguido por un cell titer glo para medir el crecimiento en un entorno seudotumoral.
Ensayo de absorción
Se evaluó la capacidad de los compuestos para ser absorbidos desde la luz del tracto gastrointestinal después de una administración oral midiendo su permeabilidad a través de monocapas de células Caco-2. SunD, et al., Curr. Opin. Drug Discov. Develop [(2004) 75. La permeabilidad in vitro del compuesto (2 pM en tampón de Kreb o tampón HBSS con n = 2) se determinó usando monocapas de células Caco-2 de 21 días de edad. Se determinó el coeficiente de penetración tanto desde Apical hacia Basolateral (de A a B) como desde Basolateral hacia Apical (de B a A) después de 120 min a 37 °C. El cociente de expulsión se calculó sobre la base del cociente entre el coeficiente de penetración de B a A con respecto a de A a B para determinar el potencial del compuesto como sustrato para la bomba de expulsión (por ejemplo, Pgp). El protocolo
para este ensayo Caco-2 y la correspondiente descripción detallada se proporcionan en la siguiente sección experimental.
Ensayo de estabilidad metabólica
La estabilidad metabólica de los compuestos puede evaluarse midiendo sus semividas en preparaciones microsómicas hepáticas. Roserts, Sa, et al., Xenobiotica (2001) 37: 557. Los compuestos se aplican a una preparación de microsomas hepáticos murinos en presencia de NADPH, y se determinan sus semividas midiendo el índice de desaparición de los compuestos desde la preparación mediante la determinación de la concentración a los 0, 15, 30 y 60 minutos usando una CLEM/EM. El protocolo
para determinar la estabilidad metabólica en un ensayo de hígado murino y la correspondiente descripción detallada se proporcionan en la siguiente sección experimental.
Ensayo de unión no específica
Se sabe que muchos compuestos se unen de forma no específica a las proteínas que se encuentran muy abundantemente en el plasma. La fracción del fármaco no unido (fracción libre) está disponible para interactuar con los objetivos que se encuentran en los tejidos. Banker, M.J. et al., Curr. Drug Metab. (2008) 9:854. La capacidad de los compuestos para escapar de una cámara que contiene plasma sanguíneo hacia una cámara que contiene únicamente tampón puede evaluarse midiendo la concentración que aparece en la cámara un tampón y la concentración que queda en la cámara con plasma. Estas mediciones pueden usarse para determinar la fracción del compuesto unido a las proteínas plasmáticas y su fracción libre (100 por ciento unido a proteínas plasmáticas). El protocolo
para determinar la unión no específica a una proteína en un ensayo unión a proteínas plasmáticas y la correspondiente descripción detallada se proporcionan en la siguiente sección experimental.
Los resultados del ensayo primario llevado a cabo con compuestos de pirimidina condensada seleccionados mostraron que los compuestos de pirimidina condensada de la invención muestran una significativa actividad inhibidora (Cl 50) frente a la acción enzimática del P97 frente a su sustrato natural. Algunos de estos compuestos también tienen una mayor potencia en los ensayos celulares y tienen unas propiedades farmacocinéticas in vitro coherentes con una buena biodisponibilidad oral. Estos resultados se proporcionan a continuación en la Tabla II. Ejemplos
Lo siguiente describe con mayor detalle la preparación de los compuestos representativos de la invención. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una diversidad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir los mismos resultados esencialmente.
Aquellos expertos en la materia reconocerán o podrán determinar, usando únicamente la experimentación de rutina, numerosos equivalentes de las síntesis de los compuestos y de los métodos de uso de los mismos descritos en el presente documento. Aunque en el presente documento se representan y describen ciertas realizaciones ejemplares, se apreciará que el compuesto de la invención puede prepararse de acuerdo con los métodos disponibles generalmente para el experto en la técnica.
Salvo que se indique de otro modo, todos los disolventes, productos químicos y reactivos se obtuvieron en el comercio y se usaron sin ninguna purificación. Los espectros de RMN 1H se obtuvieron en CDCl3, d6 -DMSO, CD3OD o d6 -acetona a 25oC a 300 MHz con un espectrómetro OXFORD (Varian) con el desplazamiento químico (8 , ppm) indicado con respecto a TMS como patrón interno. Los cromatogramas y los espectros de masas de la HPLC-EM se obtuvieron con un sistema Shimadzu CL-EM-2020. Los instrumentos de la HPLC preparativa usados para purificar algunos compuestos eran un Gilson GX-281(Gilson) o un P230 Preparative Gradient System (Elite). Se realizaron separaciones preparativas con una HPLC quiral usando un Elite P230 Preparative Gradient System, un Thar Prep-80 o un Thar SFC X-5. Las reacciones que usaban radiación de microondas se realizaron con un instrumento CEM Discover SP.
Síntesis de la 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida FF03: (no conforme a la invención)
Figure imgf000097_0001
A una solución del 1H-indazol-4-carboxilato de metilo 2 (2,6 g, 14,7 mmol) y la N-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
1 (4 g, 14,7 mmol) en dioxano (150 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (2,7 g, 2,94 mmol), X-Phos (2,8 g, 5,88 mmol) y Cs2COa (9,6 g, 29,4 mmol). La mezcla se desgasificó 3 veces, y después se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para dar el 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxilato de metilo 3 (2,74 g, 45 %). EMBR (M+H+) m/z: calculado 414,47; encontrado 414.
A una solución del 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxilato de metilo 3 (2,74 g, 6,63 mmol) en THF (12 ml), MeOH (4 ml) y H2O (4 ml) se le añadió LiOH (836 mg, 19,9 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. Se eliminó el disolvente y el sólido se resolvió con agua, se neutralizó con HCl (1M) hasta pH = 2~3, el sólido se filtró y se secó para dar el ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico
4 (2,3 g, 87 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EMBR (M H+) m/z: calculado 400,45; encontrado 400.
A una solución del ácido 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxílico 4 (2,3 g, 5,76 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió NH4CI (930 mg, 17,3 mmol), HATU (3,3 g, 8,64 mmol) y EtsN (2,4 ml, 17,3 mmol). A continuación, la solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se añadió agua a la solución resultante y el sólido se filtró, se secó y se purificó mediante una Combiflash (diclorometano / metanol= 20:1) para dar la 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida FF03 (1,6 g, 70 %). EMBR (M H+) m/z: calculado 399,46; encontrado 399. Pureza por HPLC (214 nm): 100 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO): £8,61 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 5H), 7,24-7,23 (m, 1H), 4,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,50-2,48 (m, 2H), 1,83-1,82 (m, 2H).
Síntesis de la 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida Compuesto FF04: (no conforme a la invención)
Figure imgf000098_0001
Se utilizó un procedimiento similar para la molécula FF04 deseada, 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (60 mg, 52 %). EMBR (M H+) m/z: calculado 400,16; encontrado 401. Pureza por HPLC (214 nm): 98 %.RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8,63£ (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11 (a, 1H), 7,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,56 (a, 1H), 7,41-7,20 (m, 5H), 4,73 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,00-3,96 (m, 2H), 2,77 (t, J = 0,3 Hz, 2H)
Síntesis de la 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida FF05: (no conforme a la invención)
Figure imgf000098_0002
A una solución del 1H-indol-7-carbonitrilo 1 (1,0 g, 7,04 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NaH (0,36 g, 9,15 mmol, 60 %) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 30 min. A continuación se añadió cloruro de bencensulfonilo (1,49 g, 8,44 mmol). La mezcla se agitó a la t.a. durante 2 horas. La solución se inactivó añadiendo NH4Cl acuoso y se extrajo con EtOAc (300 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida (PE:EA = 3:1) para proporcionar el 1-(fenilsulfonil)-1H-indol-7-carbonitrilo 2 (1,83 g, 92 %). EMBR (M H+) m/z: calculado 282,32; encontrado 282.
A una solución del 1-(fenilsulfonil)-1H-indol-7-carbonitrilo 2 (1,83 g, 6,49 mmol) en THF (30 ml) a -80 °C se le añadió n-BuLi (3 ml, 7,14 mmol, 2,4 N), la mezcla de reacción se agitó a -60 °C durante 1 h. A continuación, se añadió yodometano (1,38 g, 9,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó al ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso y se extrajo con EA (200 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida (PE:EA = 3:1) para proporcionar el 2-metil 1-(fenilsulfonil)-1H-indol-7-carbonitrilo 3 (1,83 g, 95 %). EMBR (M H+) m/z: calculado 296,34; encontrado 296.
A una solución del 2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-7-carbonitrilo 3 (1,6 g, 5,67 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió Br2 (1,81 g, 11,34 mmol), la mezcla de reacción se agitó al ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó añadiendo NaHCO3 acuoso y se extrajo con EA (60 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida (PE:EA = 3:1) para proporcionar el 3-bromo-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-7-carbonitrilo 4 (1,8 g, 85 %). EMBR (M H+) m/z: calculado 375,24; encontrado 375. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): £7,66-7,84 (m, 5H), 7,46-7,58 (m, 3H), 2,66 (s, 3H).
A una solución del 3-bromo-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-7-carbonitrilo 4 (900 mg, 2,4 mmol) y el 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
5 (450 mg, 2,4 mmol) en THF (15 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi (1 ml, 2,4 mmol, 2,4 N), y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. A continuación, la solución se dejó calentar hasta la t.a. y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso y se extrajo con EA (50 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida (PE:EA = 2:1) para proporcionar el 2-metil-1-(fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7-carbonitrilo 6 (760 mg, 75 %). EMBR (M H+) m/z: calculado 422,31; encontrado 422. RMN 1H (300 MHz, CDCh): £8,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,89 (s, 3H), 1,37 (s, 12H). Una mezcla del 2-metil-1-(fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7-carbonitrilo 6 (360 mg, 0,85 mmol), la N-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina
7 (232 mg, 0,85 mmol), Pd(PPh3 )4 (196 mg, 0,17 mmol) y Na2CO3 (176 mg, 1,7 mmol) en dioxano (10 ml) y H2O (3 ml) se calentó a 100 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío, El residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida (PE:EA = 1:1) para proporcionar el 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-7-carbonitrilo 8 (217 mg, 48 %). EMBR (M H+) m/z: calculado 533,64; encontrado 533.
A una solución del 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-7-carbonitrilo 8 (120 mg, 0,22 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió UHP (165 mg, 1,76 mmol), K2CO3 (15 mg, 0,11 mmol) y agua (0,3 ml) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta el día siguiente. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla y el sólido se aplastó, se filtró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida (DCM:MeOH = 20:1) para proporcionar la 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida 65 mg (72 %) FF05. EMBR (M H+) m/z: calculado 411,5; encontrado 411. Pureza por HPLC (214 nm): 97,6 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 10,97 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,66 (sa, 2H), 2,44 (sa, 2H), 1,81 (sa, 4H).
Síntesis de la 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida FF06:
A una mezcla de la tetrahidropiran-2-ona 1 (1,0 g, 10 mmol) y tiocianatometano (2,93 g, 40 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió Tf2O (4,23 g, 15 mmol) en DCM (25 ml) gota a gota a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 3 h, y después se agitó a la temperatura ambiente hasta el día siguiente. La fase volátil se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (40 ml), se lavó con bicarbonato sódico, salmuera, se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con DCM. Esto dio como resultado la 2,4-bis(metiltio)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidina
2 en forma de un sólido de color blanco (0,4 g. 17,5 %). EMBR (M H+) m/z: calculado 229,0; encontrado 229.
A una mezcla de la 2,4-bis(metiltio)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidina
2 (0,4 g, 1,75 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió m-CPBA (2,47 g, 12 mmol) en pociones. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. Se inactivó con Na2S2O3 (5 %, 20 ml), después se añadió cuidadosamente NaHCO3 saturado (20 ml). La mezcla se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. Esto dio como resultado 0,42 g (82 %) de la 2,4-bis(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidina
3 en un sólido de color blanco. EMBR (M H+) m/z: calculado 293,0; encontrado 293.
Una mezcla de la 2,4-bis(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidina
3 (1,5 g, 5,1 mmol) en NaOH al 10 % (30 ml) se puso a reflujo durante 2 h, después la mezcla de reacción se acidificó con HCl (10 %) hasta pH = 2 y el sólido se recogió por filtración, se lavó con H2O. La recristalización en H2O para dar 0,82 g (95,7 %) del 6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2,4-diol
4 en un sólido de color blanco. EMBR (M H+) m/z: calculado 169,0; encontrado 169.
Una mezcla del 6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2,4-diol
4 (0,4 g, 2,4 mmol) en POCh (10 ml) se agitó a 100 °C durante 4 h. La fase volátil se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (50 ml), y después se añadió hielo/agua, que se lavó con NaHCO3 , salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con PE / EA = 4 / 1. Esto dio como resultado 0,25 g (50 %) de la 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidina 5 en forma de un sólido de color blanco. EMBR (M H+) m/z: calculado 205,0; encontrado 205.
Una mezcla de la 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidina
5 (0,16 g, 0,8 mmol) y Et3 N (0,24 g, 2,4 mmol) en dMf (15 ml) se agitó a la temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se diluyó con acetato de etilo (50 ml), que se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con PE / EA = 2 / 1. Esto dio como resultado 0,16 g (74,5 %) de la N-bencil-2-cloro-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-4-amina
6 en forma de un sólido de color blanco. EMBR (M H+) m/z: calculado 276,1; encontrado 276.
Una mezcla de la N-bencil-2-cloro-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-4-amina
6 (82 mg, 0,3 mmol), 2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo 7 (48 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), X-Phos (57 mg, 0,12 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,6 mmol) en dioxano ( 8 ml) se agitó a 100 °C hasta el día siguiente. La fase volátil se eliminó a presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con PE / EA = 2 / 1. Esto dio como resultado 80 mg ( 6 8 %) del 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo 8 en forma de un sólido de color amarillo. EMBR (M H+) m/z: calculado 396,2; encontrado 396.
Una mezcla del 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo 8 (72 mg, 0,182 mmol), 1-hidroperoxiurea (112 mg, 1,45 mmol) y K2CO3 (13 mg, 0,09 mmol) en DMSO / H2O (10 ml / 1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó con 50 ml agua, que se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3).
Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con PE / EA = 2 / 1. Esto dio como resultado 50 mg ( 6 6 %) de la 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida FF06 en forma de un sólido de color amarillo. EMBR (M H+) m/z: calculado 414,2; encontrado 414. Pureza por HPLC (214 nm): 97 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 87,88 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,69­ 7,7,65 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,40-7,30 (m, 4H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,52-2,50 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,06-2,02 (m, 3H).
Síntesis de la 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metl-1H-indol-4-carboxamida FF07:
Figure imgf000101_0001
A una solución del pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diol
1 (0,80 g, 4,9 mmol) en AcOH/H2O (12 ml / 8 ml) se le añadió Pd(OH)2 (0,08 g, 0,57 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C hasta el día siguiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró para proporcionar el 5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diol
2 (0,5 g, 61 %). EMBR (M H+) m/z: calculado 168,07; encontrado 168.
Una mezcla del 5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diol
2 (500 mg, 2,99 mmol) y PCl5 (300 mg, 1,5 mmol) en POCh (10 ml) se calentó a 130 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío, el residuo se disolvió en DCM ( 2 0 ml) y se vertió en agua con hielo ( 2 0 ml), la capa oleosa se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida (petróleo:acetato de etilo = 5:1) para proporcionar la 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina
3 (150 mg, 25 %). CLEM (M H+) m/z: calculado 204,00; encontrado 203,9.
Una mezcla de la 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina
3 (150 mg, 0,74 mmol), DMAP (91 mg, 0,74 mmol) y Boc2O (241 mg, 1,1 mmol) en CH3CN (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida (petróleo:acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el 2,4-dicloro-6,7-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-8(5H)-carboxilato de tere-butilo 4 ( 1 0 0 mg, 45 %). EMb R (M+H) m/z: calculado 248,05; encontrado 247,9.
A una solución del 2,4-dicloro-6,7-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-8(5H)-carboxilato de tere-butilo 4 (100 mg, 0,33 mmol) y TEA (100 mg, 0,99 mmol) en CH3CN (10 ml) se le añadió fenilmetanamina (43 mg, 0,39 mmol) se agitó a 70 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío, el residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida (petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el 4-(bencilamino)-2-cloro-6,7-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-8(5H)-carboxilato de tere-butilo 5 (100 mg, 81 %). EMBR (M H+) m/z: calculado 375,15; encontrado 375,1.
Una mezcla del 4-(bencilamino)-2-cloro-6,7-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-8(5H)-carboxilato de tere-butilo 5 (100 mg, 0,27 mmol), 2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo 6 (41 mg, 0,32 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (98 mg, 0,11 mmol), X-phos (26 mg, 0,05 mmol) y Cs2CO3 (174 mg, 0,54 mmol) en dioxano (10 ml) se calentó a 100 °C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida (petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el 4-(bencilamino)-2-(4-cian-2-metil-1H-indol-1-il)-6,7-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-8(5H)-carboxilato de tere-butilo 7 (80 mg, 61 %). CLEM (M H+) m/z: calculado 495,24; encontrado 495,2.
A una solución del 4-(bencilamino)-2-(4-cian-2-metil-1H-indol-1-il)-6,7-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-8(5H)-carboxilato de tere-butilo 7 (80 mg, 0,16 mmol) en DMSO ( 8 ml) se le añadió UHP (123 mg, 1,29 mmol) y K2CO3 (12 mg, 0,081 mmol), se añadió agua (0,5 ml) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla y el sólido formado se filtró para proporcionar el 4-(bencilamino)-2-(4-carbamoil-2-metil-1H-indol-1-il)-6,7-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-8(5H)-carboxilato de ferc-butilo 8 (60 mg, 70 %). ClEM (M H+) m/z: calculado 513,25; encontrado 513.
A una solución del 4-(bencilamino)-2-(4-carbamoil-2-metil-1H-indol-1-il)-6,7-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-8(5H)-carboxilato de ferc-butilo 8 (60 mg, 0,12 mmol) en EtOAc (2 ml) se le añadió HCl/EA (5 ml, 2 N), después se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido formado se filtró para proporcionar la 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida FF07 en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 40 %). CLEM (M H+) m/z: calculado 413,2; encontrado 413,1. Pureza por HPLC (214 nm): 100 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 7,79-7,65 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,38-7,19 (m, 7H), 6,97-6,89 (m, 1H), 6,88-6,79 (m, 1H), 4,62-4,59 (m, 2H), 3,33-3,26 (m, 2H), 2,54-2,52 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,94-1,86 (m, 2H).
Síntesis de la 1-[4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-metil-indol-4-carboxamida FF08:
Figure imgf000102_0001
lis
A una solución de EtOH (400 ml) se le añadió Na (2,66 g, 0,12 mol) en porciones. Después de que se disolviera todo el sodio, se añadieron sucesivamente a la reacción etan-1,1,2-tricarboxilato de trietilo (19 g, 77,16 mmol) y urea (5,1 g, 84,87 mmol). La suspensión de color blanco se puso a reflujo durante 16 h. Se formó una gran cantidad de un sólido de color blanco. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con EtOH (200 ml). El filtrado se concentró a vacío para dar el deseado 2-(2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)acetato de etilo (15 g, 81,7 %) en forma de un sólido de color blanco que se confirmó en la siguiente etapa. CLEM (M-H+) m/z: Calculado: 213,05; Encontrado: 213,3.
Una suspensión de color blanco de 2-(2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il)acetato de etilo (19 g, 88,71 mmol) en POCla (100 ml) se puso a reflujo durante 16 h. El color de la mezcla de reacción se volvió marrón. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo de color marrón se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EA = de 20:1 a 5:1) para dar el deseado 2-(2,4,6-tricloropirimidin-5-il)acetato de etilo (1,8 g, 6 , 8 %) en forma de un aceite de color marrón. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 268,97; Encontrado: 269,0.
A una solución de 2-(2,4,6-tricloropirimidin-5-il)acetato de etilo (500 mg, 1,86 mmol) en THF (20 ml) se le añadió DIBAL-H (1 M en tolueno, 7,42 ml) gota a gota a 0 °C. La solución de color amarillo claro se agitó a 15 °C durante 12 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con HCl 1 N (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con EA (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EA = de 10 : 1 a 1 :1 ) para dar el deseado 2-(2,4,6-tricloropirimidin-5-il)etanol
(0,2 g, 42,7 %) en forma de un sólido de color marrón. CLeM (M+H+) m/z: Calculado: 226,95; Encontrado: 227,0
A una solución incolora de 2-(2,4,6-tricloropirimidin-5-il)etanol
(500 mg, 2,2 mmol) en THF anhidro (50 ml) se le añadió NaH (131,87 mg, 3,3 mmol, 60 % en aceite mineral) a la t.a. La mezcla de reacción se agitó a la t.a. hasta el día siguiente. La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó añadiendo NH4Cl saturado (20 ml) y después se extrajo con EA (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante una TLC preparativa para dar la deseada 2,4-dicloro-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidina (0,1 g, 21,4 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 190,97; Encontrado: 191,1
Una solución incolora de 2,4-dicloro-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidina (90 mg, 0,47 mmol), fenilmetanamina (55,54 mg, 0,52 mmol) y TEA (57,21 mg, 0,57 mmol) en MeCN (25 ml) se puso a reflujo durante 16 h. La CLEM mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante una TLC preparativa (PE:EA = 1:1) para dar la deseada N-bencil-2-cloro-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-amina (50 mg, 36,5 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDC3): 8 7,30 (m, 5H, Ph), 5,50 (s, 1H, NH), 4,63 (m, 4H, NHCH?, OCH2 ), 3,18 (m, 2H, PhCH?). EMBR (M+H+) m/z: Calculado: 262,07; Encontrado: 262,1 Una suspensión de color rojo de N-bencil-2-cloro-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-4-amina (45 mg, 0,17 mmol), 2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo (32,23 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (31,49 mg, 0,03 mmol), K2CO3 (47,53 mg, 0,34 mmol) y X-Phos (16,39 mg, 0,03 mmol) en dioxano (5 ml) se puso a reflujo durante 2 h bajo N2. La CLEM mostró que la reacción se había completado. La reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante una TLC preparativa (PE:EA = 5:1) para dar el deseado 1-[4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-metil-indol-4-carbonitrilo (50 mg, 6 8 , 6 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. EMBR (M+H+) m/z: Calculado: 382,16; Encontrado: 382,2
Una solución de color amarillo claro de 1-[4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-metil-indol-4-carbonitrilo (45 mg, 0,12 mmol), UHP (55,49 mg, 0,59 mmol) y K2CO3 (16,31 mg, 0,12 mmol) en DMSO (20 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 15 °C durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. Se añadieron eA (20 ml) y salmuera (20 ml) a la reacción. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 ml * 3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo de color amarillo se purificó mediante una TLC preparativa para dar la deseada 1-[4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-metil-indol-4-carboxamida FF08 (30 mg, 63,7 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 88,28 (d, 1H, Ph), 7,49 (d, 1H, Ph), 7,43-7,30 (m, 5H, CH?Ph), 7,10 (m, 1H, Ph), 6,83 (s, 1H, 3-H de indol), 6,15 (s, 2H, NH2 ), 4,98 (s, 1H, NH), 4,81-4,61 (m, 4H, OCH2 + NHCH2 ), 3,08 (m, 2H, CH2), 2,74-2,57 (s, 3H, CH3). EMBR (M+H+) m/z: Calculado: 400,18; Encontrado: 400,2
Síntesis de la 1-(4-((3-Fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida FF09:
Figure imgf000103_0001
A una mezcla de 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidina (250 mg, 1 mmol) en ACN (20 ml) se le añadió DIPEA (464 mg, 4 mmol) compuesto 2 (604 mg, 5 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 16 h. La TLC (PE:EA = 2:1) mostró que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla se concentró y se purificó mediante gel de sílice (PE:Ea = de 6:1 a 3:1) para dar la deseada 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-4-amina (240 mg, 67,67 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 294,07; Encontrado: 294,1.
A una solución de 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-4-amina (820 mg, 3 mmol) en dioxano (150 ml) se añadieron 2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo (654 mg, 4 mmol), Cs2CO3 (1,819 g, 6 mmol), X-Phos (532 mg, 1 mmol) y Pd2(dba)3 (767 mg, 0,838 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 h bajo N2. La TLC (PE:EA = 1:1) mostró que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla se filtró, el filtrado se concentró y se purificó mediante gel de sílice (PE:EA = 10:1) para dar el deseado 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo (600 mg, 52 %). c Le M (M+H+) m/z: Calculado: 414,17; Encontrado: 414,2.
A una mezcla de 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo (0,6 g, 1 mmol) en DMsO (50 ml) se le añadió UHP (0,697 g, 7 mmol) y K2CO3 (0,1 g, 0,726 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió H2O (5 ml) y se agitó durante 12 h a 25 °C. La TLC (PE:EA = 1:2) mostró que la reacción se había completado. A continuación, se añadió H2O (500 ml) y después se extrajo con EA (200 ml * 3). La fase orgánica combinada se concentró y se purificó mediante gel de sílice (PE:EA = de 5:1 a 1:1) para dar el producto en bruto, que se lavó con ACN (10 ml), se filtró y se concentró para dar la deseada 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida FF09 (0,2 g, 31,3 %). CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 432,18; Encontrado: 432,2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ph), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ph), 7,34 (m, 1H, Ph), 7,16-7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ph), 7,04 (m, 1H, Ph), 7,00-6,97 (m, 2H, Ph), 6,77(s, 1H, 3-H de indol), 4,73 (s, 2H, PhCH?NH), 4,40-4,38 (m, 2H, OCH2CH2CH2 ), 2,61-2,58 (m, 2H, OCH2CH2CH2 ), 2,46 (s, 3H, NCCH3 ), 2,17-2,14 (m, 2H, OCH2CH2CH2 ).
Síntesis de la 3-[4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il-2-metil-1H-indol-7-carboxamida FF10: (no conforme a la invención)
Figure imgf000104_0001
A una solución de 2,4-didoro-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidina (1 g, 4,877 mmol) en ACN (50 ml) se le añadió BnNH2 (0,78 g, 7,316 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h bajo N2. La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se concentró a vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna (PE/EA = de 10/1 a 5/1) para dar la deseada N-bencil-2-cloro-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,85 g, 60,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de N-bencil-2-cloro-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-4-amina (300 mg, 1,09 mmol) y 1-(bencensulfonil)-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-7-carbonitrilo (551 mg, 1,31 mmol) en dioxano (10 ml) y H2O (2 ml) se añadieron K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) y Pd(PPh3 )4 (126 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C bajo N2 durante 3 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con EA (20 ml) y H2O (5 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna (PE:EA = de 10:1 hasta EA puro) para proporcionar el deseado 1-(bencensulfonil)-3-[4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il]-2-metil-indol-7-carbonitrilo (300 mg, 50,5 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 536,17; Encontrado: 536,2.
A una solución de 1-(bencensulfonil)-3-[4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il]-2-metil-indol-7-carbonitrilo (150 mg, 280 mmol) en DMSO (10 ml) y H2O (0,2 ml) se añadieron UHP (130 mg, 1,4 mmol) y K2CO3 (19 mg, 140 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. La TLC mostró que quedaba un 10 % de 1-(bencensulfonil)-3-[4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il]-2-metil-indol-7-carbonitrilo. La mezcla se vertió en H2O (100 ml) y después se extrajo con eA (50 ml * 2 ).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron a vacío a sequedad y se purificaron mediante una cromatografía en columna (PE:EA = de 5:1 a 100 % de EA) para proporcionar la deseada 3-[4-(bencilamino)-7,8-dihidro-5H-piran[4,3-d]pirimidin-2-il-2-metil-1H-indol-7-carboxamida FF10 (60 mg, 50,3 %). CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 414,19; Encontrado: 414,3. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 11,05 (s, 1H, CONH2 ), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H, C6 H3), 8,02 (s, 1H, CONH2), 7,57-7,59 (m, 1H, C6 H3), 7,31-7,35 (m, 5H, C6 H5), 7,20-7,21 (m, 1H, C6 H3 ), 7,14-7,15 (m, 1H, NH), 6,99-7,02 (m, 1H, NH), 4,72-4,73 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH2 ), 4,55 (s, 2H, CH2), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, CH3), 2,72-2,73 (m, 5H, CH2 , CH3)
Síntesis de la 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-mdazol-4-carboxamida FF11:
Figure imgf000104_0002
Una mezcla de ácido 3-aminopicolínico
(5,00 g, 36,2 mmol) y urea (10,9 g, 181 mmol) en un matraz de 100 ml se agitó a 170 °C durante 6 h. La mezcla de reacción cambio de una solución transparente a una suspensión. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (50 ml) y se secó para dar el deseado pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diol
(3,2 g, 74,5 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 511,66 (s, 1H, OH), 11,16 (s, 1H, OH), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H, CaHa), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H, CaHa), 7,24 (t, J = 2,4 Hz, 1H, C6 H3).
Una mezcla de pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diol
(5,0 g, 0,031 mol), Se agitaron POCl3 (150 ml) y PCl5 (25,5 g, 0,128 mol) a 130 °C durante 3 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. Se concentró a vacío, el residuo se disolvió con DCM (1000 ml) y después se vertió en H2O (400 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con Na2CO3 saturado (400 ml), se secó con Na2SO4 , se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna (de PE:EA = 10:1 a PE:EA = 3:1) para proporcionar la deseada 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina pura (3,5 g, 57,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 9,33 (t, J = 2,4 Hz, 1H, CaHs), 8,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H, CaHs), 7,71-7,75 (m, 1H, CaHs).
A una solución de color amarillo de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (500 mg, 2,5 mmol) en THF anhidro (30 ml) se añadieron (3-fluorofenil)metanamina (344 mg, 2,75 mmol) y TEA (379 mg, 3,75 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h bajo N2. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a vacío para proporcionar la 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina en bruto (0,72 g, 84,8 %) en forma de un sólido de color amarillo.
A una suspensión de color amarillo de 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (0,72 g, 2,5 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió PtO2 (110 mg). A continuación, la mezcla se agitó a 60 °C bajo H2 (15 psi) a lo largo de 6 h. La TLC mostró que el cociente de producto:2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina = 1:1. El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a sequedad a vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna (PE:EA = de 5:1 a 1:1) para proporcionar la deseada 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (300 mg, 37 %) en forma de un sólido de color blanco.
A una suspensión de color blanco de 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (250 mg, 0,854 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió paraformaldehído (153,85 mg, 1,708 mmol) y una gota de AcOH. A continuación, la suspensión de color blanco se agitó a 20 °C durante 3 h. A la suspensión anterior se añadió NaBH(OAc)3 (362 mg, 1,708 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 80 °C durante 9 h. La CLEM y la TLC mostraron 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-5,6,7,8-tetrahidropirido [3,2-d]pirimidin-4-amina:Producto = 1:2. La suspensión de color blanco se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a sequedad a vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna (PE:EA = de 10:1 a 1:1) para proporcionar la deseada 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 57 %) en forma de un aceite incoloro. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 307,11; Encontrado: 307,10. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 87,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H, C6 H4 ), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H, C6 H4 ), 7,06-7,00 (m, 2H, C6H4 ), 5,67 (s, 1H, NH), 4,69 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH^Ph), 2,96-3,02 (m, 2H, CH2 ), 2,71-2,74 (m, 2H, CH2), 2,58 (s, 3H, CH3), 1,95-1,99 (m, 2H, CH2 ).
A una solución de 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (50 mg, 0,16 mmol) y 1H-indazol-4-carbonitrilo (25,66 mg, 0,18 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) se añadieron X-Phos (15,52 mg, 0,033 mmol), Pd2dba3 (29,83 mg, 0,033 mmol) y Cs2CO3 (106,92 mg, 0,326 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 12 bajo N2. La TLC mostró Producto: 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina = 1:1. La mezcla se filtró a través de celita, se concentró a sequedad a vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna (PE:EA = de 10:1 a 1:1) para proporcionar el deseado 1-[4-[(3-fluorofenil)metilamino]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il]indazol-4-carbonitrilo (20 mg, 23,7 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 414,18; Encontrado: 414,2.
A una solución de color amarillo de 1-[4-[(3-fluorofenil)metilamino]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il]indazol-4-carbonitrilo (20 mg, 0,05 mmol) en DMSO (3 ml) y H2O (0,3 ml) se añadieron UHP (22,74 mg, 0,242 mmol) y ^C O 3 (3,338 mg, 0,024 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. A la mezcla anterior se añadieron H2O (30 ml) y EA (20 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EA (10 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml * 5), se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron a sequedad a vacío y se purificaron mediante una TLC preparativa (EA:MeOH = 3:1) para proporcionar la deseada 1-[4-[(3-fluorofenil)metilamino]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il]indazol-4-carboxamida FF11(6 mg, 26,4 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 432,19; Encontrado: 432,3. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,73 (s, 1H, CH), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H, C6 H4), 7,34-7,54 (m, 3H, C6 H4 ), 7,01-7,22 (m, 3H, C6 H3), 6,12 (s, 2H, CONH2 ), 5,86 (s, 1H, NH), 3,10 (m, CH2), 2,93 (m, CH2), 2,69 (s, CH3), 1,62 (s, CH2 ).
Síntesis de la 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida FF12:
Figure imgf000106_0001
A una solución de 2-doro-N-[(3-fluorofenil)metil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (500 mg, 1,71 mmol) en THF anhidro (50 ml) se añadieron (HCHO)m (923 mg, 10,27 mmol) y AcOH (5 gotas). A continuación, la mezcla se agitó a 25 °C con tubo de secado durante 8 h. A continuación, se añadió NaBH3CN (644 mg, 10,27 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 48 h adicionales. La mezcla se inactivó con H2O (20 ml) y después se extrajo con EA (50 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron a sequedad a vacío y se purificaron mediante una cromatografía en columna (PE:EA = de 10:1 a 5:1) para proporcionar la deseada 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (340 mg, 60,3 %) en forma de un aceite de color rojo. c LeM (M+H+) m/z: Calculado: 307,11; Encontrado: 307,10. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 87,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H, C6 H4), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H, C6 H4 ), 7,06-7,00 (m, 2H, C6 H4 ), 5,62 (s, 1H, NH), 4,69 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CÜPh), 2,96-3,02 (m, 2H, CH2), 2,71-2,74 (m, 2H, CH2 ), 2,58 (s, 3H, CH3), 1,93-1,99 (m, 2H, CH2).
A una suspensión de 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,326 mmol) y 2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo (61 mg, 0,392 mmol) en dioxano (10 ml) se añadieron Pd2(dba)3 (60 mg, 0 , 0 6 5 mmol), X-Phos (31 mg, 0,065 mmol) y Cs2CO3 (214 mg, 0,978 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h bajo N2. La CLEM mostró producto:subproducto (298) = 4:1. La mezcla se diluyó con H2O (10 ml) y después se extrajo con EA (10 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron a sequedad a vacío y se purificaron mediante una HPLC preparativa (TFA) para proporcionar el deseado 1-[4-[(3-fluorofenil)metilamino]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il]-2-metil-indol-4-carbonitrilo (100 mg, 68,3 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 427,20; Encontrado: 427,1.
A una solución de 1-[4-[(3-fluorofenil)metilamino]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il]-2-metil-indol-4-carbonitrilo (90 mg, 0,211 mmol) en Dm So (10 ml) y H2O (1 ml) se añadieron UHP (99 mg, 1,055 mmol) y K2CO3 (15 mg, 0,105 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 4 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con H2O (20 ml) y después se extrajo con EA (10 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml * 5), se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron a sequedad a vacío y se purificaron mediante una TLC preparativa (PE:EA = 1:3) para proporcionar la deseada 1-[4-[(3-fluorofenil)metilamino]-5-metil-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-d]pirimidin-2-il]-2-metil-indol-4-carboxamida FF12 (30 mg, 33,8 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 445,22; Encontrado: 445,3. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 58,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H, C6 H3), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H, C6 H3 ), 7,28-7,33 (m, 1H, C6 H3), 7,00-7,14 (m, 4H, C6 H4), 6,80 (s,1H, CH), 6,08 (s, 2H, CONH2), 5,77 (s, 1H, NH), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H, PhCÜ), 3,08-3,12 (m, 2H, CH2), 2,81-2,86 (m, CH2), 2,71 (s, 3H, CH3), 2,59 (s, 3H, CH3), 2,04-2,06 (m, 2H, CH2 ).
Síntesis de la 1-(4-(bencilamino)-6,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida FF13: (no conforme a la invención)
Figure imgf000107_0001
Una solución de BnNH (50,0 g, 0,47 mol) y metacrilato de metilo (56,04 g, 0,560 mol) en MeOH (1.000 ml) se agitó durante 5 h a 25 °C bajo N2. La TLC mostró que quedaba un 70 % de SM. A continuación, la solución se calentó a reflujo y se agitó hasta el día siguiente. La TLC mostró que la reacción se había completado. A continuación, la solución se concentró a vacío para dar el 3-(bencilamino)-2-metilpropanoato de metilo 2 (60 g, 62 %) en forma de un aceite de color rosa.
Una solución del compuesto 2 (60,0 g, 0,29 mol) y acrilato de metilo (30,0 g, 0,35 mol) en MeOH (800 ml) se calentó a reflujo y se agitó hasta el día siguiente. La TLC mostró que la reacción se había completado. A continuación, la solución se concentró a vacío para dar el producto en bruto de 3-(bencil(3-metoxi-3-oxopropil)amino)-2-metilpropanoato de metilo 3 (70 g, aproximadamente 80 % de pureza) en forma de un aceite de color rosa.
A una solución del compuesto 3 (20 g, 68,18 mol) en tolueno (300 ml), se añadió lentamente NaH (3,272 g, 81,81 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h bajo N2. La TLC mostró que la reacción se había completado. Después de enfriar, la solución de reacción se inactivó con 100 ml de agua, después se extrajo con EA (200 ml * 2). La fase orgánica combinada se concentró a vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EA = de 50:1 a 25:1) para dar el 1-bencil-5-metil-4-oxopiperidin-3-carboxilato de metilo 4 (13,6 g, 76,4 %) en forma de un aceite incoloro. ClEM (M+H+) m/z: Calculado: 262,14; Encontrado: 262,2.
A una solución del compuesto 4 (15 g, 0,06 mol) en MeOH (200 ml), se añadieron lentamente urea (6,89 g, 0,11 mol) y NaOMe (15,51 g, 0,29 mol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h bajo N2. La TLC mostró que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla se enfrió hasta la t.a. y después se filtró. La torta del filtro se lavó con EtOH (100 ml * 2) y se secó a vacío para dar el producto de la 6-bencil-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
5 (6,3 g, 40 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 272,14; Encontrado: 272,10. Una solución del compuesto 5 (3,0 g, 0,011 mol) en POCh (100 ml) se agitó a 120 °C durante 4 h. La CLEM mostró que la reacción se había completado; la mezcla se concentró a vacío para dar un residuo. Se diluyó con EA (200 ml) y se vertió en H2O (50 ml). La capa orgánica se separó., se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar el compuesto 6 en bruto, que se suspendió en MTBE (50 ml) y se filtró para dar la 6-bencil-2,4-dicloro-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
6 pura (2,0 g, 54,58 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 308,06; Encontrado: 308,1.
A una solución del compuesto 6 (4,1 g, 0,013 mol) en DCE (150 ml) a 25 °C bajo N2 se le añadió carbonocloridato de 1-cloroetilo (38,04 g, 0,266 mol). La mezcla se puso a reflujo durante 48 h. La CLEM mostró que la reacción se había completado; se concentró a sequedad y se disolvió en MeOH anhidro (150 ml) y se agitó a 25 °C durante 12 h. La CLEM mostró que la reacción se había completado, se concentró a sequedad a vacío para proporcionar el producto en bruto. Se suspendió en EA (5 ml) y se filtró para dar la 2,4-dicloro-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina 7 pura (2,0 g, 6 8 %) en forma de un sólido de color amarillo.
CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 218,02; Encontrado: 218,1.
Una mezcla del compuesto 7 (2,0 g, 9,171 mmol), Boc2O (2,999 g, 13,76 mmol) y Et3 N (1,853 g, 18,34 mmol) en DCM (120 ml) se agitó a 25 °C durante 3 h. La TLC y la CLEM mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, que se suspendió en MTBE (20 ml) y se filtró para dar el 2,4-didoro-8-metil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo 8 puro (2,1 g, 72 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 318,02; Encontrado: 318,1.
A una solución del compuesto 8 (1,9 g, 5,971 mmol) y TEA (1,206 g, 11,94 mmol) en ACN (50 ml) se le añadió BnNH2 (0,768 g, 7,165 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 3,5 h. La TLC y la CLEM mostraron que la reacción se había completado, se concentró a vacío para conseguir un residuo, que se purificó mediante una cromatografía en columna (PE/EA = de 10/1 a 5/1) para dar el 4-(bencilamino)-2-cloro-8-metil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo 9 (1,9 g, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 389,17; Encontrado: 389,2.
Una mezcla del compuesto 9 (389 mg, 1 mmol), 2-metil-4-nitrilo-indol (0,203 g, 1,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,275 g, 0,3 mmol), X-Phos (0,187 g, 0,4 mmol) y CS2CO3 (0,652 g, 2 mmol) en dioxano (50 ml) se agitó a 100 °C durante 2 h bajo N2. La TLC mostró que la reacción se había completado. Se concentró para conseguir un residuo, que se purificó mediante una cromatografía en columna (PE/EA = 5/1) para dar el 4-(bencilamino)-2-(4-cian-2-metil-1H-indol-1-il)-8-metil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de ferc-butilo 10 (0,34 g, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 509,27; Encontrado: 509,3.
Una solución del compuesto 10 (0,28 g, 0,551 mmol) en TFA (20 ml, 20 % en DCM) se agitó a 25 °C durante 12 h. La CLEM mostró que la reacción se había completado, se vertió en NaHCO3 saturado (250 ml) y se extrajo con EA (100 ml * 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar el 1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo 12 (0,13 g, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo. c LeM (M+H+) m/z: Calculado: 409,21; Encontrado: 409,3.
Una mezcla del compuesto 12 (110 mg, 0,269 mmol), (CH2O)n (72,71 mg, 0,808 mmol) y tres gotas de AcOH en THF (40 ml) se agitó a 25 °C durante 3 h, después se añadió NaBH3(AcO)3 (171,26 mg, 0 , 8 0 8 mmol) a la mezcla. La reacción se agitó a 90 °C durante 12 h. La CLEM mostró que la reacción se había completado, se concentró a vacío para conseguir un residuo, que se purificó mediante una TLC preparativa para dar el 1-(4-(bencilamino)-6,8-dimetil-5.6.7.8- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carbonitrilo 13 (0,095 g, 83,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLeM (M+H+) m/z: Calculado: 423,23; Encontrado: 423,3.
Una mezcla del compuesto 13 (95 mg, 0,098 mmol), UHP (0,106 g, 0,001 mol) y K2CO3 (0,031 g, 0,225 mmol) en DMSO/H2O (6,0 ml, V/V, 10/1) se agitó a 25 °C durante 12 h. La CLEM mostró que la reacción se había completado. Se vertió en H2O (15 ml) y se extrajo con EA (25 ml * 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para conseguir un residuo. Se purificó mediante una TLC preparativa para dar la 1-(4-(bencilamino)-6.8- dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida FF13 (35 mg, 35,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 441,2; Encontrado: 441,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 87,81 (f, J = 8,4 Hz, 1H, Ph), 7,68-7,60 (m, 2H, CONH2 ), 7,44-7,73 (m, 1H, Ph), 7,34-7,24 (m, 5H, Ph), 6,91-6,84 (m, 2H, Ph), 4,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H, CÜPh), 3,45-3,31 (m, 4H, CH2 NCH2), 2,87-2,83 (m, 2H, CHCH3 + NH), 2,54 (s, 3H, NCH3), 2,37 (s, 3H, CH3 ), 1,30 (d, J = 2,8 Hz, 3H, CH3CH).
Síntesis de la 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida FF14: (no conforme a la invención)
Figure imgf000108_0001
A una solución de etil 2-oxociclohexan-carboxilato (20,00 g, 117,50 mmol) en EtOH (250,00 ml) se le añadió urea (9,17 g,152,76 mmol) a la t.a. bajo N2. La solución se agitó a la t.a. durante 5 min. A continuación, se añadió MeONa (12,70 g, 235,01 mmol) en MeOH (200 ml) en una porción. La suspensión de color blanco se calentó to 80 °C y se agitó durante 16 h. Durante la agitación precipitó un sólido de color blanco. La TLC mostró que la reacción se había completado. A continuación, la suspensión se filtró. La torta del filtro se lavó con MTBE (50 ml * 2) y después se secó a vacío para dar la deseada 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2,4(1H,3H)-diona: (14,00 g, 65 % de rendimiento, 90 % de pureza por RMN 1H) en forma de un polvo de color blanco. rMn 1H (400 MHz, CD3OD): 88,54 (s.a., 2H, CONH), 2,38 (m, 2H, CH2CH2CCONH), 2,30 (m, 2H, CH2CH2CNHCO), 1,71 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2 ).
Una suspensión de 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2,4(1H,3H)-diona (25,0 g, 0,151 mol) en POCh (100 ml) se calentó a 120 °C y se agitó durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAC (200 ml) y se vertió lentamente en NaHCO3 saturado (500 ml) a 0 °C. A continuación, se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml * 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = de 20/1 a 10/1) para dar 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (10,3 g, 99,9 % de pureza por HPLC) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 82,89 (m, 2H, CH2CH2CCONH), 2,73 (m, 2H, CH2CH2CNHCO), 1,88 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2 ).
Una mezcla de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (1,0 g, 4,9 mmol), (3-fluorofenil)metanamina (796 mg, 6,37 mmol) y TEA (1,48 g, 14,7 mmol) en MeCN (50 ml) se puso a reflujo durante 4 h bajo N2. La TLC mostró que la reacción se había completado casi completamente. La reacción se concentró a vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna (PE/EA = de 10/1 a 5/1) para dar la deseada 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina (800 mg, 56 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 292,10; Encontrado: 292,1. Una mezcla de 2-cloro-N-[(3-fluorofenil)metil]-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-amina (20 mg, 68,5 umol), 1H-indazol-4-carbonitrilo (12 mg, 82,3 umol), Pd2(dba)3 (13 mg, 13,7 umol), Cs2CO3 (67 mg, 206 umol) y X-Phos (7 mg, 13,7 umol) en dioxano (5 ml) se agitó a 100 °C durante 4 h bajo N2. La TLC mostró SM:TM = 2:1. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante una cromatografía en columna (PE/EA = de 10/1 a 5/1) para dar 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1H-indazol-4-carbonitrilo (20 mg, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 399,17; Encontrado: 399,2.
Una mezcla de 1-[4-[(3-fluorofenil)metilamino]-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il]indazol-4-carbonitrilo (90 mg, 0,23 mmol), UHP (21,25 mg, 0,23 mmol) y K2CO3 (31,22 mg, 0,23 mmol) en DMSO (10 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 20 °C durante 16 h bajo N2. La TLC mostró que la reacción se había completado casi completamente. La reacción se concentró a vacío y se purificó mediante una HPLC preparativa (H2O, MeCN, HCl) para dar la deseada 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-2-il)-1FFindazol-4-carboxamida FF14 (20 mg, 21,3 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 417,18; Encontrado: 417,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 59,11 (s, 1H, CONH2), 8,91 (s, 1H, 3-H de pirazol), 8,30-8,26 (m, 2H, Ph), 7,87-7,85 (m, 1H, Ph), 7,71 (s, 1H, CONH2 ),7,56-7,54 (m, 1H, Ph), 7,43-7,42 (m, 2H, Ph), 7,09 (m, 1H, CH2 NH), 4,88-4,87 (m, 2H, CH2 NH), 2,82 (s, 2H, NCCH2), 1,84 (s, 4H, CH2CH2CH2CH2).
Síntesis de la 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida FF15:
Figure imgf000109_0001
A una mezcla del compuesto 1 (13 g, 0,057 mol) en DCM (650 ml) se le añadió m-CPBA (73,69 g, 0,342 mol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a la t.a. hasta el día siguiente. La CLEM mostró que la reacción se había completado. Se filtró, y el filtrado se inactivó con Na2S2O3 al 5 % (500 ml), después se añadió cuidadosamente NaHCO3 saturado (500 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar el compuesto 2 en bruto. Se suspendió con EA (100 ml) y se filtró para dar la 2,4-bis(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidina 2 pura (15 g, 72 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 293,03; Encontrado: 293,0.
Una mezcla del compuesto 2 (10,0 g, 0,034 mol) en NaOH al 10 % (200 ml) se puso a reflujo durante 3 h. La TLC mostró que la reacción se había completado, Se acidificó con HCl (10 %) hasta pH = 2 y el sólido se recogió por filtración para dar la 6,7-dihidro-1H-piran[2,3-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona 3 (3,5 g, 60,8 %) en forma de un sólido de color blanco.
CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 169,06; Encontrado: 169,10.
Una mezcla del compuesto 3 (3,5 g, 0,021 mol) en POCh (80 ml) se agitó a 100 °C durante 12 h. La TLC mostró que la reacción se había completado, la mezcla se concentró a vacío para conseguir un residuo, se diluyó con DCM (500 ml) y se vertió en hielo/agua (200 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 saturado (150 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para conseguir un residuo. Se purificó mediante una cromatografía en columna (PE/EA = 10/1) para dar la 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidina 4 (2,2 g, 51,5 %) en forma de un sólido de color blanco.
CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 204,99; Encontrado: 205,1.
Una mezcla del intermedio 4 (1,0 g, 0,005 mol), la amina
5 (0,671 g, 0,005 mol) y TEA (0,985 g, 0,010 mol) en ACN (50 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h. La CLEM mostró que se había formado un 60 % del producto, la mezcla se concentró para dar un residuo que se agitó en EA (10 ml) y se filtró para dar la 2-cloro-N-(3-fluorobencil)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-4-amina 6 pura (0,4 g, 28 %) en forma de un sólido de color blanco.
CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 294,08; Encontrado: 294,1. Una mezcla del intermedio 6 (100 mg, 0,340 mmol), el compuesto 7 (70,75 mg, 0,409 mmol), Pd2(dba)3 (93,53 mg, 0,102 mmol), X-Phos (63,70 mg, 0,136 mmol) y K2CO3 (0,094 g, 0,68 mmol) en dioxano (30 ml) se agitó a 100 °C durante 2 h bajo N2. La TLC mostró que la reacción se había completado. Se concentró para conseguir un residuo, que se purificó mediante una cromatografía en columna (PE/EA= 5/1) para dar el 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carbonitrilo 8 (0,11 g, 75,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 431,16; Encontrado: 431,2.
Una mezcla del compuesto 7 (90 mg, 0,209 mmol), acetaldehído oxima (24,67 mg, 0,418 mmol), PPh3-resina (17 mg, 0,042 mmol) y Pd(OAc)2 (9 mg) en EtOH/H2O (5 ml, V/V = 10/1) se agitó a 80 °C durante 4 h. La CLEM mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un residuo que se purificó mediante una TLC preparativa para dar la 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida FF15 (0,044 g, 47 %) en forma de un sólido de color blanco. EMBR (M+H+) m/z: Calculado: 449,17; Encontrado: 449,30. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,76 (s, 1H, CONH2), 7,82-7,76 (m, 3H, Ph), 7,42-7,40 (m, 2H, Ph, CONH2), 7,18-7,13 (m, 3H, Ph, NH), 7,04-7,02 (m, 1H, Ph), 4,61 (d, J = 6,4 Hz, 2H, CH^Ph), 4,32-4,30 (m, 2H, OCH^CH2), 4,15 (s, 3H, OCH3), 2,02-1,98 (m, 2H, OCH2CH2CH2 ).
Síntesis de la 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida FF16:
Figure imgf000110_0001
Una mezcla del compuesto 1 (50 mg, 0,170 mmol), el compuesto 2 (29,24 mg, 0,204 mmol), Pd2(dba)3 (46,67 mg, 0,051 mmol), X-Phos (31,85 g, 0,068 mmol) y Cs2CO3 (0,111 g, 0,34 mmol) en dioxano (10 ml) se agitó a 110 °C durante 24 h, se llevaron a cabo cuatro reacciones iguales en paralelo. La CLEM mostró que la reacción se había completado; cuatro reacciones se combinaron, se concentraron para dar un residuo que se purificó mediante una cromatografía en columna (PE/EA= 1/1) para dar 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carbonitrilo: 3 (163 mg, 43 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 401,15; Encontrado: 401,20.
Una solución del compuesto 3 (123 mg, 0,307 mmol), UHP (0,144 g, 0,002 mol) y K2CO3 (0,042 g, 0,307 mmol) en DMSO/H2O (10/1,7 ml) se agitó a 25 °C durante 2 h. La TlC y la CLEM mostraron que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en H2O (30 ml) y se extrajo con EA (80 ml * 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para conseguir un residuo que se purificó mediante una TLC preparativa para dar la deseada 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida FF16 (53 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H+) m/z: Calculado: 419,2; Encontrado: 419,16. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 88,61 (s,1H, Ph), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ph), 8,15-8,10 (m, 1H, CONH2), 7,71-7,67 (m, 2H, Ph), 7,53-7,52 (m, 1H, CONH2), 7,40-7,36 (m, 2H, Ph), 7,36-7,25 (m, 2H, PhNH), 7,15-7,05 (m, 1H, Ph), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H, PhCH2), 4,31 (t, J = 4,4 Hz, 2H, OCH2CH2CH2 ), 2,02-1,98 (m, 2H, OCH2CH2CH2). PROTOCOLOS BIOLÓGICOS
Los ensayos biológicos in vitro e in vivo para determinar las propiedades antineoplásicas de los compuestos de pirimidina condensada de la invención se resumieron anteriormente. Los detalles de estos protocolos muestran cómo se llevan a cabo estos ensayos.
Protocolo del ensayo bioquímico del P97
El ensayo del p97 es un ensayo de cribado inicial usado para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de pirimidina condensada de la invención frente al complejo del p97. Como se ha analizado anteriormente, la inhibición de la actividad del complejo del proteosoma p97 puede permitir la apoptosis y causar la eliminación de las células neoplásicas (células cancerosas). El método sigue el de Christianson en Nat. Cell Biol., (2011) 14: 93.
Los reactivos usados para el ensayo del p97 incluyen:
el tampón de ensayo es una mezcla de TRIS 50 mM a pH 7,5, MgCh 20 mM, TX-100 al 0,02 %, DTT 1 mM y glicerol al 0,2 % (v/v). La placa de pocillos es del tipo de placa: Corning 3674, placa de 384 pocillos. El kit de identificación es un kit ADP glo (Promega): tampón de detención, reactivo de detección.
El protocolo de ensayo se realiza como sigue:
realizar diluciones sucesivas del compuesto en DMSO en una dilución sucesiva de 10 puntos a 1:3,33 veces en cada placa de una placa de 384 pocillos, añadir los siguientes reactivos:
0,5 pl de compuesto diluido sucesivamente en DMSO (concentración final del 10 %)
2 pl de ATP (concentración final = 20 uM, diluido en tampón de ensayo)
2,5 pl de p97 (concentración final = 20 nM, diluido en en tampón de ensayo)
Incubar a 37degC durante 15 min.
Añadir 5 pl de tampón de detención, incubar a la TA durante 40 min.
Añadir 10 pl de reactivo de detección, incubar a la TA durante 30 min.
Leer la luminiscencia con un lector de placas Envision.
Tras obtener los datos de la lectura de la luminiscencia, los datos pueden analizarse como sigue:
normalizar los datos de la luminiscencia usando controles sin enzima (inhibición completa) y sin compuesto (sin inhibición). Representar gráficamente los datos normalizados de la luminiscencia frente a los valores de la concentración transformados logarítmicamente y ajustar a una curva sigmoidea para determinar los valores de la CI50 (realizado con el programa informático Collaborative Drug Discovery).
Ensayo de permeabilidad en Caco-2
Este ensayo está diseñado como un modelo para indicar la permeabilidad de un compuesto de pirimidina condensada de esta invención a través de la barrera hematointestinal. El resultado proporcionará indicaciones sobre si el compuesto de pirimidina condensada será o no eficazmente absorbido en el torrente sanguíneo de un paciente. Una absorción eficiente, eficaz, de un fármaco administrado por vía oral, determina en parte su biodisponibilidad. Para los compuestos de pirimidina condensada de la invención, este ensayo es un modelo para evaluar la biodisponibilidad de los compuestos como resultado de su capacidad para atravesar barreras biológicas para entrar en el sistema fisiológico del paciente.
El objetivo experimental del ensayo en Caco-2 es medir la permeabilidad direccional en las Caco-2 de los compuestos de prueba en una monocapa de Caco-2 cultivadas.
Los compuestos de prueba son los compuestos de pirimidina condensada de la invención.
Configuración
INSTRUMENTACIÓN
• Estufa de incubación de cultivo tisular de CO2 con control de humedad
• Manipulador de líquidos
• Agitador orbital
• Voltohmímetro epitelial EVOM equipado con electrodos planos (World Precisión Instruments, Sarasota, FL), necesario para la medición de la resistencia eléctrica transepitelial (TEER)
• Centrífuga de sobremesa con adaptador para placa de 96 pocillos
• Células Caco-2 (adenocarcinoma colorrectal humano, ATCC #37-HTB, pase 30-45)
• Células sembradas en membranas de PET (tamaño de poro de 1 |jm, área superficial de 0,31 cm2) en el interior de un sistema Falcon HTS multiwell Insert que usa placas de 24 pocillos (placas Becton Dickinson, Part # 351181, Fisher Scientific, Inc.) a una densidad de 23.000 células/pocillo. Las células se cultivan 20-23 días con un cambio de medio cada 2-3 días
REACTIVOS
• Solución tampón de Ringer (pH 7,4 a 25 °C)
• Solución tampón de Ringer tampón con un 1 % de metanol
• Solución Blk: Tampón de Ringer: Metanol = 2:1 (v/v); 100 % de metanol
incluyendo el patrón interno (IS); solución madre de administración 10 mM en DMSO; solución madre 100 jM en tampón.
SUMARIO DEL PROTOCOLO
• Permeabilidad de las Caco-2: 20-23 día/pase 30-45
• transpocillo en formato de 24-pocillos: 0,31 cm2 de área superficial
• Conc. de donante: 100 jM incluyendo un 1 % de DMSO
• A: 300 j l a pH 7,4/ B: 1.200 j l de tampón de Ringer a pH 7,4
• Direccionalidad: A B y B A (N = 4)
• Toma de muestras del lado donante: 20 j l al comienzo y al final (90 min)
• Toma de muestras del lado receptor: 100 j l a los 30, 50, 70 y 90 min
• Incubación a 50 oscilaciones por minuto, 37 °C, 5 % de CO295 % de humedad
• Análisis: CL-UV, CL-EM o LSC
• Salida: Peff (cm/s) = (dX/dt)/(A*Co*60),dX/dt: perfil de la cantidad transportada (nmol) frente al tiempo (minuto) en la cámara receptora; A: área superficial (cm2 ); y Co: concentración inicial de donante (jM)
• Control positivo: Atenolol
y propranolol
• Integridad de la membrana: TEER > 200 Ocm2
• Cantidad necesaria: Aproximadamente 1 mg o 100 j l del compuesto de prueba 10 mM en DMSO
• Instrumentos: estufa de incubación de CO2 con control de humedad, manipulador de líquidos, voltohmímetro epitelial para la TEER, células Caco-2 (ATCC #37-HTB) y placas insertadas de 24 pocillos (membranas de PET, tamaño de poro de 1 jm, placas de 0,31 cm2 , Part # 351181) de área superficial, Becton Dickinson
• Rendimiento: 6 compuestos /2 placas de Caco-2/1 FTE/ día
Preparación
T l 24. Pr r i n l Rin r n l ni = 2 m mk H 74
Figure imgf000112_0001
PREPARACION DE LA SOLUCION DE 4 l
1. A 3,5 l de agua destilada, añadir sulfato de calcio y sulfato de magnesio. Nota: debido a la baja solubilidad, añadir en primer lugar el sulfato de calcio y el sulfato de magnesio, y añadir el resto de los ingredientes en el orden indicado en la Tabla 1.
2. Ajustar el volumen final de la solución a 4 l con agua destilada, con agitación continua.
3. Ajustar la solución final a un pH de 7,4 usando IN HCl o IN NaOH.
4. Elaborar el tampón isoosmótico usando NaCl. Medir la tonicidad de la solución usando un tonómetro. Dado que una solución isotónica es equivalente a NaCl al 0,9 % (290 mOsm/l),
Y= {(290-x)/290} x 9 mg x 4.000 ml,
donde y = NaCl necesario (en mg) para elaborar la solución isotónica, y x = tonicidad observada de la solución (notificada como mOsm/l).
PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE ADMINISTRACIÓN EN UN TUBO DE PP DE 15 ml
1. solución de administración 100 pM en RG: 140 pl de solución madre 10 mM (14 ml - 140 pl) de RG PREPARACIÓN DE LA CALIBRACIÓN EN 96 POCILLOS POCO PROFUNDOS
1. Preparar patrón 10 pM: 100 pl de solución de administración 100 pM 0,9 ml de Ringer con un 1 % de metanol.
2. Preparar las soluciones analíticas patrón a 10, 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 y 0 pM. (Véase la Tabla 26)
Figure imgf000113_0001
Estudios de transporte
DOSIFICACIÓN Y RECOGIDA DE MUESTRAS
1. Equilibrar ambos lados de las monocapas durante 10 minutos con tampón de Ringer precalentado (37 °C) sin fármaco (300 pl lado apical, 1.200 pl lado basolateral) complementado con glucosa (25 mM).
2. Medir la TEER en un baño de agua a 37 °C.
Nota: El valor de la TEER sirve como control de calidad
comprobar la integridad de la monocapa. 21 días después de la siembra, cada monocapa de células Caco-2 debería tener un valor de TEER mayor o igual a 2.000 x cm2, y aquellas que no cumplan este criterio no son adecuadas para las evaluaciones de la permeabilidad.
3. Cuando se estudia el transporte de A a B: Llenar el lado basolateral con 1.200 pl de tampón de Ringer. Iniciar los experimentos de transporte transfiriendo la solución de administración del fármaco de prueba (320 pl) al lado apical.
4. Cuando se estudia el transporte de B a A: Llenar el lado apical con 300 pl de tampón de Ringer. Iniciar los experimentos de transporte transfiriendo la solución de administración del fármaco de prueba (1 . 2 2 0 pl) al lado basolateral. Los estudios de transporte en cada dirección (de A a B, de B a A) se realizan por cuadruplicado para cada fármaco de prueba.
5. Activar el cronómetro después de la administración en el último pocillo donante.
6. Retirar alícuotas de 20 j l de los pocillos donantes a los 0 minutos (Do) y transferir estas alícuotas al lado donante de la placa de 96 pocillos que contiene 180 j l de tampón con un 1 % de metanol. Esta etapa diluye eficazmente diez veces la D0.
7. Iniciar los estudios de transporte colocando la placa en un agitador orbital mantenido en el interior de una estufa de incubación precalentada (37 °C) y humidificada (5 % de CO2 ). Los estudios se realizan en condiciones de agitación a 50 oscilaciones por minuto.
8. Retirar alícuotas de 100 j l del lado receptor de la monocapa 30, 50, 70 y 90 minutos después de la administración, y transferir estas alícuotas a la correspondiente placa de muestras de 96 pocillos (véase la Tabla 26). Reemplazar con un volumen equivalente de tampón precalentado.
9. Retirar alícuotas de 20 j l del lado donante de la monocapa 90 minutos después de la administración (Df) y transferir estas alícuotas al sitio donante de una placa de 96 pocillos que contiene 180 j l de tampón de Ringer con un 1 % de metanol. Esta etapa diluye eficazmente diez veces la D f.
10. Reemplazar ambos lados de la monocapa con tampón de Ringer reciente sin fármaco precalentado (300 j l en el lado apical, 1 . 2 0 0 j l en el lado basolateral) y equilibrar durante 10 minutos.
11. Medir la TEER en un baño de agua a 37 °C.
MANIPULACIÓN DE LAS MUESTRAS
Las siguientes etapas se refieren a placas analíticas de 96 pocillo para las Caco-2, Tabla 26.
1. Transferir 20 j l de D0 y Df diluidas a la correspondiente placa de muestras de 96 pocillos en la que cada pocillo contiene 80 j l de tampón con un 1 % de metanol. Esta etapa diluye eficazmente cinco veces más las muestras. Por tanto, las muestras donantes se diluyen 50 veces desde su concentración inicial.
2. Transferir 100 j l de calibración analítica (desde 0 hasta10 jM ) a la fila 1 de la placa de muestras.
3. Añadir 50 j l de metanol
incluir el IS en todos los pocillos de muestra y mezclar (patrones, muestras y D0 y Df).
4. Transferir 150 j l de solución Blk a la fila 2 de la placa analítica.
5. Precintar la placa analítica con película de precintado adhesiva y almacenar las muestras con una etiqueta a -80 °C para el análisis por CL-UV o CL-EM.
6. Analizar alícuotas de 20 j l de las muestras individuales de permeabilidad y los patrones usando un instrumento analítico adecuado.
7. Peff = (dX/dt)/(A x C0 x 60), donde Peff es la permeabilidad eficaz en cm/s, X = masa transportada, A es el área superficial (cm)2 disponible para transporte, C0 es la concentración inicial de fármaco donante (jM), y dX/dt es la pendiente de la recta con mejor ajuste a través del perfil de cantidad transportada (nmol) frente al tiempo (min) en la cámara receptora.
T l 2 . Pl n líi r l -2 l ill
Figure imgf000114_0001
DATOS DE CONTROL POSITIVO
Los datos medios de la Tabla 27 representan el valor medio de 12 experimentos interdía individuales.
Figure imgf000114_0002
continuación
Figure imgf000115_0001
Ensayo con microsomas hepáticos murinos
El ensayo con microsomas hepáticos es un modelo para estudiar la estabilidad metabólica de los compuestos de pirimidina condensada de la invención. La estabilidad metabólica es otro aspecto determinante de la biodisponibilidad. La facilidad con la que un compuesto puede ser bioabsorbido en el torrente sanguíneo como muestra el modelo de Caco-2 indica el grado en el que una dosis oral del compuesto alcanzará el torrente sanguíneo. El cuerpo metaboliza eficazmente sustancias para eliminarlas del cuerpo y/o utilizarlas como nutrientes. Este aspecto de la biodisponibilidad puede determinarse mediante dichos estudios con un modelo como el metabolismo microsómico hepático. Ya sea por oxidación, conjugación o cualquier otra ruta biológica, el metabolismo de un fármaco determina, al menos en parte, la vida útil del fármaco en el cuerpo.
El ensayo con microsomas hepáticos murinos es un modelo diseñado para establecer la semivida de un fármaco in vivo. Las enzimas hepáticas son responsables de la conversión de sustancias en materiales que pueden ser fácilmente excretados por el cuerpo. Otras rutas de dicho metabolismo incluyen el metabolismo renal, el metabolismo celular y similares.
En este protocolo, el compuesto se combina con una preparación microsómica hepática (proteína) y NADPH. Se incuba la mezcla y se mide la velocidad de desaparición del compuesto de la solución de prueba. La medición se realiza mediante el cribado de la concentración de compuesto en unos momentos específicos usando una cromatografía de líquidos en combinación con un espectroscopia de masas.
Concentraciones de los reactivos listos para su formulación como solución de prueba:
Proteína: 1,0 mg/ml
Compuesto: 1 um
Disolvente orgánico: 0,4 % de DMSO
Medio: fosfato de potasio 0,1 M (KB)
NADPH 1 mM (sigma N1630, FW 833,3, recién elaborado)
Preparar el artículo de prueba (TA, es decir, un compuesto de la invención) disolviendo el TA sólido en DMSO para elaborar una solución 0,25 mM
Cantidades de soluciones de reactivo que se van a combinar para formar la solución de prueba:
423 ul KB (fosfato de potasio)
25 ul MLM (20 mg/ml) (preparación microsómica hepática murina)
448 ul
2 ul Compuesto de prueba (un compuesto de pirimidina condensada a 0,25 mM en DMSO) 50 ul Solución madre de NADPH (10 mM, 10 x)
500 ul
Protocolo de ensayo
para realizar el ensayo
1. Añadir 423 ul de KB a tubos de pocillo de 8 tiras de profundidad
2. Añadir 25 ul de MLM para la condición 1
3. Colocar en hielo, añadir 2 ul de los compuestos (250 x solución madre en DMSO, solución madre a 0,25 mM) 4. Preincubar la mezcla de reacción a 37 C durante entre 3 y 5 minutos (agitando a 150 rpm)
5. Iniciar la reacción añadiendo 50 ul de NADPH para la condición 1
6. Añadir 50 ul de KB para la condición 2
7. Se recogieron alícuotas de las muestras de 100 ul en los puntos temporales 0, 15, 30 y 60 min, y se añadieron 200 ul o de una mezcla de acetonitrilo que contiene IS para inactivar la reacción.
8. Centrifugar durante 10 min a 4.000 rpm
9. Los sobrenadantes se inyectaron para un análisis en tándem de cromatografía de líquidos y espectrometría de masas (CL-EM/EM)
Procedimiento de unión a proteínas usando un dializador en equilibrio de 96 pocillos
La unión no específica a proteínas es otra faceta que afecta a la biodisponibilidad y la eficacia de un fármaco. Para ensayar la unión no específica de un compuesto, el compuesto se combina con plasma sanguíneo humano y la solución se dializa a través de una membrana construida para impedir el paso de moléculas mayores tales como las proteínas plasmáticas humanas, pero que permite el paso de moléculas más pequeñas tales como los compuestos de la invención. Normalmente, dichas membranas permiten el paso de dichos compuestos independientemente de su forma salina o neutra. El dializado (la solución que pasa a través de la membrana) es analizado mediante técnicas de cromatografía de líquidos y espectrometría de masas para determinar la identidad y la concentración del compuesto presente. La concentración del compuesto en el dializado se compara con la concentración del compuesto combinado con el plasma sanguíneo indica si se ha producido o no una unión no específica a proteínas. Equipo y reactivo:
dializador en equilibrio de 96 pocillos (fabricado por: Harvard Apparatus)
Rotador de placas con placas DIALYZER cerrado con un fijador de agarre
Tampón: d PbS (gibco, IX)
Concentración del compuesto: 1 pM (~0,5 en pg/ml) en plasma humano
Procedimiento:
1. Precintar el pocillo vacío del lado de muestras del lado coloreado con tiras de refuerzo.
2. Invertir la placa y pipetear cuidadosamente un volumen de tampón, 200 pl igual al volumen de la muestra a los pocillos en el lado del tampón (marco transparente) sin tocar las membranas permitiendo que el líquido fluya a lo largo de la pared lateral interna de cada pocillo.
3. Precintar cuidadosamente los pocillos de tampón llenos con tiras de refuerzo.
4. Invertir la placa y eliminar cuidadosamente las tiras de refuerzo de los pocillos del lado de muestra. Pipetear las muestras deseadas, sin tocar las membranas.
5. Volver a precintar los pocillos de muestra con las tiras de refuerzo.
6. Deslizar la placa del DlALYZER ensamblada en un rotador de placas y apretar a mano los esnobs. Encender y permitir la rotación hasta que se haya alcanzado el equilibrio (24 horas a 37C), retirar la placa DIALYZER del rotador.
7. Después de que se haya alcanzado el equilibrio, retirar la placa DIALYZER del rotador.
8. Retirar cuidadosamente las tiras de refuerzo del lado de tampón de las placas (marco transparente) y pipetear lentamente para extraer muestras de análisis de los pocillos teniendo cuidado de no tocar ni pinchar las membranas.
Las muestras incluirán muestras de control a 4C y de estabilidad a 37 C en PBS y plasma.
Análisis por EM:
Preparar el intervalo de patrones de 5, 10, 50, 100, 500 y 1.000 ng/ml en plasma
Pipetear 10 pl de cada patrón y muestra en 40 pl de tampón del blanco/plasma del blanco (cociente: 1 plasma/4 DPBS), mezclarlos.
Añadir 200 pl de Is (patrón interno) en ACN, mezclar bien.
Centrifugar las muestras y transferir la solución sobrenadante para un análisis por CL/EM.
Protocolo del ensayo celular
El ensayo celular proporciona información sobre la actividad antineoplásica de dos compuestos de la invención. Los compuestos se prueban en células cancerosas cultivadas para determinar si los compuestos de la invención son capaces o no de intersecar con las células cancerosas para minimizar o eliminar dichas células. El ensayo implica estabilizar las colonias de dichas células, y después tratarlas con el compuesto de prueba en un régimen específico de condiciones y análisis para determinar los resultados.
Día 1, colocación en placas de las células para establecer colonias de células cancerosas
Colocación en placas de las células:
Sembrar las células ~16 h antes del tratamiento con compuesto
Colocar en placas 25 pl de células A549 en cada pocillo de una placa de 384 pocillos usando un dispensador multidrop.
Dos (2) placas negras para IF a 2.500 células/pocillo
Dejar asentar la placa a la temperatura ambiente durante 10-15 minutos antes de colocarla en la estufa de incubación para permitir que las células se adhieran en el centro de la placa.
Una (1) placa blanca para la viabilidad a 500 células/pocillo.
Día 2 Tratamiento de las células cultivadas con los compuestos de prueba
Tratar las células:
Diluir sucesivamente los compuestos con una dilución sucesiva de 10 puntos a 2 veces en DMSO para elaborar solución madre de compuesto 250X
Diluir los compuestos a 1:125 en medio de cultivo celular para elaborar una solución 2X
Añadir 25 pl de los compuestos de dilución a las placas celulares en pocillos duplicados
Devolver las células a la estufa de incubación ( 6 h de incubación para las placas negras, 72 h de incubación para las placas blancas).
Fijar/teñir las placas negras:
Incubar las células de las placas negras con compuesto a 37degC durante 6 h.
añadir 15 pl de paraformaldehído al 16 % (PFA) directamente en el medio de cada pocillo,
incubar a la temperatura ambiente durante 5 min, sacudir la placa y lavar con 50 pl de PBS
bloquear con 50 pl de tampón de bloqueo durante 30 minutos (puede durar hasta varias horas)
Tampón de bloqueo: 1 X PBS, BSA al 1 %, Triton-X100 al 0,3 %, Hoechst (1:10.000)
incubar en 25 pl de anticuerpo primario en tampón de bloqueo a 4degC hasta el día siguiente
Anticuerpos primarios:
Placa A K48-Ub 1:20.000 (millipore 05-1307 Lote 2049282) de conejo CHOP / Gadd153 1:2.000 (SC-7351) de ratón
Placa B P53 1:2.000 (SC-6243) de conejo p62/SQSTM1 1:2.000 (SC-28359) de ratón hasta el día siguiente a 4degC
Anticuerpos secundarios:
AlexaFluor488 de cabra anti-conejo 1:2.000 (Life Tech A11008)
AlexaFluor555 de cabra anti-ratón 1:2.000 (Life Tech A21422)
Día 3/4
Tinción de la placa negra (cont.):
lavar las placas negras 3X con 50 pl de PBS (~5 min cada vez)
incubar en 25 pl de anticuerpo secundario (1:2,000) en tampón de bloqueo durante 1-2 h a la temperatura ambiente (alexafluor488-anti-conejo/alexafluor555-anti-ratón)
lavar 4X con 50 pl de p Bs (~5 min cada vez)
dejar las placas en PBS para la obtención de imágenes
limpiar el fondo de las placas con EtOH al 70 %
Obtención de imágenes:
Obtener las imágenes de las placas con un microscopio de gran capacidad con filtros a 405 nm, 488 nm y 555 nm Análisis de los datos:
Se miden los recuentos nucleares y las intensidades celulares de cada marcador usando Hoechst como marcador nuclear con un protocolo automático de análisis de imagen
usando el programa informático Matlab (Math Works)
Día 5
Ensayo de viabilidad:
Descongelar una alícuota de cell titer glo congelado (Promega G7572) a la temperatura ambiente.
Añadir 45 ml de una solución de NaCl/PBS a 5 ml de cell titer glo (10X).
Retirar las placas blancas de la estufa de incubación, dejarlas a la temperatura ambiente durante 30 minutos.
Añadir 25 pl de cell titer glo diluido en cada pocillo.
Agitar la placa durante >1 minuto.
Incubar la placa durante >5 minutos para estabilizar la luminiscencia.
La luminiscencia es estable durante hasta 3 horas.
Leer la luminiscencia con un lector de placas
T l II
Figure imgf000118_0001
(continuación)
Figure imgf000119_0001
Sumario de manifestaciones
Todas las patentes, publicaciones, artículos científicos, cibersitios y otros documentos y materiales referenciados o mencionados en el presente documento son indicativos de los niveles de pericia de los expertos en la técnica a la que pertenece la invención. Se reserva el derecho de incorporar físicamente en esta memoria descriptiva cualquiera y todos los materiales e informaciones de cualquiera de dichas patentes, publicaciones, artículos científicos, cibersitios, información disponible electrónicamente, libros de texto u otro material o documento referenciado.
La descripción escrita de esta solicitud de patente incluye todas las reivindicaciones.
Aunque la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, se pretende que la anterior descripción ilustre, y no limite, el alcance de la invención, que está definido por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, a partir de lo anterior, se apreciará que, aunque en el presente documento se han descrito con fines ilustrativos algunas realizaciones específicas no limitantes de la invención, pueden realizarse diversas modificaciones sin desviarse del ámbito de las reivindicaciones. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están en el ámbito de las siguientes reivindicaciones, y la presente invención no está limitada salvo por las reivindicaciones adjuntas.
Los métodos y composiciones específicas descritos en el presente documento son representativos de las realizaciones preferidas no limitantes y son ejemplares, y no pretenden ser limitaciones del alcance de la invención como se define por el alcance de la reivindicaciones. Otros objetivos, aspectos y realizaciones se les ocurrirán a los expertos en la técnica tras la consideración de esta memoria descriptiva, y están englobadas en el espíritu de la invención como se define por el alcance de las reivindicaciones. Será fácilmente evidente para el experto en la técnica que pueden realizarse diversas sustituciones y modificaciones en la invención divulgada en el presente documento sin desviarse del alcance de las reivindicaciones. La invención descrita de forma ilustrativa en el presente documento puede llevarse a la práctica de forma adecuada en ausencia de cualquier elemento o elementos, o limitación o limitaciones, que no están específicamente divulgados en el presente documento como esenciales. Por lo tanto, por ejemplo, en cada caso en el presente documento, en las realizaciones o ejemplos no limitantes de la presente invención, los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etc. deben leerse ampliamente y sin limitación. Los métodos y procesos descritos de forma ilustrativa en el presente documento pueden llevarse a la práctica de forma adecuada en diferentes órdenes de las etapas, y que no están restringidos necesariamente a los órdenes de las etapas indicados en el presente documento o en las reivindicaciones.
Los términos y las expresiones que se han empleado se usan como términos de descripción y no de limitación, y no hay ninguna intención en el uso de dichos términos y expresiones de excluir ningún equivalente de las características mostradas y descritas, o de partes de las mismas, pero se reconoce que son posibles en varias modificaciones dentro del alcance de la invención como se reivindica. Por lo tanto, se comprenderá que aunque la presente invención se ha divulgado específicamente mediante varias realizaciones no limitantes y/o realizaciones no limitantes preferidas y características opcionales, se considera que cualquiera y todas las modificaciones y variaciones de los conceptos divulgados en el presente documento a los que puedan recurrir los expertos en la técnica están en el alcance de esta invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
La invención se ha descrito en el presente documento en sentido amplio y genérico. También forman parte de la invención cada una de las especies y agrupamientos subgenéricos más restringidos que están dentro de la divulgación genérica. Esto incluye la descripción genérica de la invención con una condición o limitación negativa que elimine cualquier asunto en cuestión de género, independientemente de si el material eliminado se menciona específicamente en el presente documento o no.
También debe comprenderse que, como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/a" y "el/la" incluyen las referencias en plural salvo que el contexto indique claramente otra cosa, por ejemplo, el término "X y/o Y" significa "X" o "Y" o tanto "X" como "Y", y la letra "s" después de un nombre indica tanto la forma plural como singular de ese nombre. Además, cuando las características o los aspectos de la invención se describen en términos de grupos de Markush, se pretende, y los expertos en la materia reconocerán, que le invención engloba, y por lo tanto también está descrita, en términos de cualquier miembro individual y cualquier subgrupo de miembros del grupo de Markush, y se reserva el derecho de revisar la solicitud o las reivindicaciones para referirse específicamente a cualquier miembro individual o a cualquier subgrupo de miembros del grupo de Markush.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de pirimidina condensada de Fórmula I
Figure imgf000121_0001
en donde
el armazón
Figure imgf000121_0002
se selecciona del grupo que consiste en los armazones S1, S3, S6 y S7
Figure imgf000121_0003
e Y es NR5 u O; y
el resto bicíclico P2 que tiene la Fórmula HET de Fórmula I
Figure imgf000121_0004
Fórmula HET
se selecciona de H4, H5, H7, H8 , H10 y H22
Figure imgf000122_0001
R1 se selecciona del grupo que consiste en carboxilo, carboxamida y nitrilo;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 carbonos;
R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 carbonos;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 carbonos, y alcoxi de 1 a 6 carbonos;
Ar es arilo opcionalmente sustituido, en donde arilo es fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo.
2. Un compuesto de pirimidina condensada de la reivindicación 1, en donde Y es NR5 y
R5 es H o metilo.
3. Un compuesto de pirimidina condensada de la reivindicación 1, en donde R1 es
carboxilo o carboxamida.
4. Un compuesto de pirimidina condensada de la reivindicación 1 que tiene uno cualquiera de los siguientes nombres específicos:
1-(4-((3,5-difluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)-1H-,indol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-y))-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-6-fluoro-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1- (4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida, 2- (4-(aminometil)-2-metil-1H-indol-1-il)-N-bencil-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-4-amina,
2- (aminometil)-1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-lH-indol-4-carboxamida, 3- (4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, 3-(4-((3-fluombencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilmino)-5-metil5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il-2-meti)-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida, 1-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[l,5-a]piridin-5-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirinnidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-7,8-dihidro-6H-piran[3,2-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida,
1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-5-carboxamida, 1-(4-(bencilamino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)isobenzofuran-4-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-((3-fluorobencil)amino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-((3-fluorobencil)amino)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-lH-indazol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-indazol-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-piran[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida, 3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxamida,
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilbenzofuran-7-carboxamida, o
3-(4-(bencilamino)-6,7-dihidrofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida.
5. Un compuesto de pirimidina condensada de la reivindicación 1 que tiene el nombre
1-(4-(bencilamino)-5,
6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metil-1H-indol-4-carboxamida.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de pirimidina condensada de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de pirimidina condensada de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica de la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de afecciones neoplásicas y/o del cáncer en un paciente humano.
ES15705122T 2014-01-20 2015-01-19 Pirimidinas condensadas como inhibidores del complejo p97 Active ES2819867T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461929382P 2014-01-20 2014-01-20
PCT/US2015/011921 WO2015109285A1 (en) 2014-01-20 2015-01-19 FUSED PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF p97 COMPLEX

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2819867T3 true ES2819867T3 (es) 2021-04-19

Family

ID=52478057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15705122T Active ES2819867T3 (es) 2014-01-20 2015-01-19 Pirimidinas condensadas como inhibidores del complejo p97

Country Status (19)

Country Link
US (2) US9828363B2 (es)
EP (1) EP3097092B1 (es)
JP (1) JP6387111B2 (es)
KR (1) KR101922317B1 (es)
CN (1) CN106458996B (es)
AR (1) AR099138A1 (es)
AU (1) AU2015206292B2 (es)
BR (1) BR112016016421B1 (es)
CA (1) CA2936559C (es)
CL (1) CL2016001840A1 (es)
EA (1) EA031317B1 (es)
ES (1) ES2819867T3 (es)
IL (1) IL246692B (es)
MX (1) MX374379B (es)
NZ (1) NZ722624A (es)
SG (1) SG11201605699QA (es)
TW (1) TWI640516B (es)
WO (1) WO2015109285A1 (es)
ZA (1) ZA201605107B (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3080101A1 (en) 2013-12-10 2016-10-19 Cleave Biosciences, Inc. Monocyclic pyrimidine/pyridine compounds as inhibitors of p97 complex
CN106458996B (zh) 2014-01-20 2020-11-03 克里弗生物科学公司 作为p97复合物的抑制剂的稠合嘧啶
US10532042B2 (en) * 2016-12-22 2020-01-14 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
EP3844151B1 (en) * 2018-08-31 2023-08-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
KR20210137134A (ko) * 2019-03-11 2021-11-17 콜라보레이티브 메디시날 디벨롭먼트, 엘엘씨 페롭토시스-관련 장애의 치료를 위한 헤테로방향족 및 헤테로바이시클릭 방향족 유도체
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
CN110078749B (zh) * 2019-06-04 2021-01-01 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉类化合物、制备方法、药物组合物及应用
CN110872291B (zh) * 2019-11-26 2021-06-25 五邑大学 一种四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
TW202208357A (zh) * 2020-05-11 2022-03-01 美商克立弗治療學股份有限公司 VCP/p97抑制劑之結晶型及調配物
BR112022022932A2 (pt) * 2020-05-11 2023-02-23 Cleave Therapeutics Inc Inibidor de vcp/p97 para o tratamento do câncer
GB202111193D0 (en) * 2021-08-03 2021-09-15 Phoremost Ltd Pharmaceutical compounds
AU2022388575A1 (en) * 2021-11-10 2024-06-13 Casi Pharmaceuticals, Inc. Vcp/p97 inhibitor for the treatment of cancer
CN116178374B (zh) * 2023-01-13 2024-10-08 河北医科大学 小电导钙激活钾离子通道激动剂及其合成和应用
CN117003770A (zh) * 2023-06-07 2023-11-07 南京师范大学 一种稠合嘧啶类化合物或其药学上可接受盐及其制备方法和应用
WO2025074096A1 (en) * 2023-10-02 2025-04-10 Turbine Simulated Cell Technologies Ltd P97 (vcp) atpase inhibitors
WO2025129076A1 (en) * 2023-12-15 2025-06-19 Eikon Therapeutics, Inc. Pyridopyrimidine and quinazoline derivatives as usp1 inhibitors, compositions comprising them and methods of using the same

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0640599B1 (en) 1993-08-26 1998-03-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Aminopyrimidine derivatives
AU4499697A (en) 1996-09-13 1998-04-02 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
KR20010091827A (ko) 2000-03-18 2001-10-23 정상훈 통신 단말 번호를 이용한 송금 시스템 및 송금 방법
KR20020020316A (ko) 2000-09-08 2002-03-15 라응찬 인터넷 송금 서비스 방법
KR20030009830A (ko) 2001-07-24 2003-02-05 중소기업은행 이동단말을 이용한 현금출금 서비스 장치 및 방법
EP1352910A1 (en) 2002-04-10 2003-10-15 Grünenthal GmbH New analogs of nitrobenzylthioinosine
JP3862666B2 (ja) 2003-03-31 2006-12-27 株式会社みずほ銀行 バンキング処理方法及びバンキング処理プログラム
CN1894222A (zh) * 2003-08-05 2007-01-10 沃泰克斯药物股份有限公司 作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物
AU2005271737A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Wyeth Indazoles useful in treating cardiovascular diseases
ATE483725T1 (de) 2005-05-27 2010-10-15 Proteolix Inc Substrat für die rpn-11-enzymaktivität
JP2010505794A (ja) * 2006-10-03 2010-02-25 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ カリウムチャネル調節剤として有用なインダゾリル誘導体
TW200837064A (en) * 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
BRPI0622030A2 (pt) 2006-11-16 2014-04-22 Pharmacopeia Llc Derivados de purina 7-substituída, para imunossupressão
WO2008085302A1 (en) 2006-12-20 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
EP2350076B1 (en) 2008-09-22 2013-08-21 Isis Innovation Ltd Imidazo[1,2- alpha]pyridinyl bisphosphonates
AU2009322836B2 (en) 2008-11-25 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EA021367B1 (ru) * 2008-11-28 2015-06-30 Кова Компани, Лтд. Производное пиридин-3-карбоксамида
AR074870A1 (es) 2008-12-24 2011-02-16 Palau Pharma Sa Derivados de pirazolo (1,5-a ) piridina
MX2011012520A (es) 2009-05-27 2011-12-12 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de pi3k de pirimidina biciclicos selectivos para p110 delta y metodos de uso de los mismos.
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UY33213A (es) * 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CA2798698A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Cleave Biosciences, Inc. (Cleave) Methods and compositions for inhibition of the transitional endoplasmic reticulum atpase
JP2013166700A (ja) 2010-06-02 2013-08-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規４，５−縮環ピリミジン誘導体
EP2763990B1 (en) 2011-09-01 2017-02-22 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2013170770A1 (zh) 2012-05-16 2013-11-21 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
KR102163776B1 (ko) 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
CN104768946B (zh) 2012-07-20 2017-05-03 克里弗生物科学公司 作为p97复合物的抑制剂的稠合嘧啶
EP3080101A1 (en) 2013-12-10 2016-10-19 Cleave Biosciences, Inc. Monocyclic pyrimidine/pyridine compounds as inhibitors of p97 complex
MY186251A (en) 2014-01-20 2021-06-30 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Long-acting insulin and use thereof
CN106458996B (zh) 2014-01-20 2020-11-03 克里弗生物科学公司 作为p97复合物的抑制剂的稠合嘧啶

Also Published As

Publication number Publication date
EA201691472A1 (ru) 2017-05-31
IL246692A0 (en) 2016-08-31
MX2016009465A (es) 2016-12-02
US20160332990A1 (en) 2016-11-17
EP3097092B1 (en) 2020-08-26
MX374379B (es) 2025-03-06
EA031317B1 (ru) 2018-12-28
JP6387111B2 (ja) 2018-09-05
CN106458996B (zh) 2020-11-03
NZ722624A (en) 2017-09-29
US10174005B2 (en) 2019-01-08
WO2015109285A1 (en) 2015-07-23
CA2936559C (en) 2019-03-12
CN106458996A (zh) 2017-02-22
JP2017505812A (ja) 2017-02-23
CA2936559A1 (en) 2015-07-23
AU2015206292A1 (en) 2016-08-18
AR099138A1 (es) 2016-06-29
AU2015206292B2 (en) 2018-02-15
IL246692B (en) 2019-05-30
CL2016001840A1 (es) 2017-04-17
BR112016016421A2 (es) 2017-08-08
EP3097092A1 (en) 2016-11-30
KR20160110506A (ko) 2016-09-21
SG11201605699QA (en) 2016-08-30
ZA201605107B (en) 2017-09-27
US20180044325A1 (en) 2018-02-15
TWI640516B (zh) 2018-11-11
KR101922317B1 (ko) 2018-11-26
TW201605833A (zh) 2016-02-16
US9828363B2 (en) 2017-11-28
BR112016016421B1 (pt) 2022-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2819867T3 (es) Pirimidinas condensadas como inhibidores del complejo p97
US10010554B2 (en) Fused pyrimidines as inhibitors of P97 complex
WO2016200840A1 (en) Mono and bicyclic ring boronic acid, ester and salt compounds as inhibitors of p97 complex
EP3080101A1 (en) Monocyclic pyrimidine/pyridine compounds as inhibitors of p97 complex
US20170267679A1 (en) TRICYCLIC FUSED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF p97 COMPLEX
US20160355503A1 (en) NITROGEN HEXACYCLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF p97 COMPLEX
HK1238233A1 (en) Fused pyrimidines as inhibitors of p97 complex
HK1238233B (zh) 作为p97复合物的抑制剂的稠合嘧啶