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TW202208357A - VCP/p97抑制劑之結晶型及調配物 - Google Patents

VCP/p97抑制劑之結晶型及調配物 Download PDF

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TW202208357A
TW202208357A TW110116804A TW110116804A TW202208357A TW 202208357 A TW202208357 A TW 202208357A TW 110116804 A TW110116804 A TW 110116804A TW 110116804 A TW110116804 A TW 110116804A TW 202208357 A TW202208357 A TW 202208357A
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TW
Taiwan
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methyl
tetrahydropyrido
benzylamino
indole
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Application number
TW110116804A
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English (en)
Inventor
漢杰 周
冰 姚
Original Assignee
美商克立弗治療學股份有限公司
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Abstract

本文描述1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物之結晶型。本文亦描述1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物之醫藥調配物。

Description

VCP/p97抑制劑之結晶型及調配物
含纈酪肽蛋白VCP/p97及其功能為維持細胞活力所必需的。
1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為VCP/p97抑制劑。在一個態樣中，本文描述1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之結晶型。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型為醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型為醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、龍膽酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽或丁二酸鹽。
在一個實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型為對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。在另一實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之結晶型具有以下特性中之至少一者： (a) 與圖 1 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b) 在7.5° 2θ、10.8° 2θ、12.5° 2θ、17.4° 2θ、18.8° 2θ、20.3° 2θ、20.5° 2θ、22.4° 2θ、22.5° 2θ及22.6° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c) 實質上類似於圖 2 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析； (d) 實質上類似於圖 3 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖； (e) 在約233℃下吸熱之DSC熱分析圖；或 (f) 其組合。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有與圖 1 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有在7.5° 2θ、10.8° 2θ、12.5° 2θ、17.4° 2θ、18.8° 2θ、20.3° 2θ、20.5° 2θ、22.4° 2θ、22.5° 2θ及22.6° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 2 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 3 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有在約233℃下吸熱之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之結晶型，其中該結晶型為單水合物。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之結晶型，其中該結晶型表徵為具有以下特性：(a)與圖 1 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)在7.5° 2θ、10.8° 2θ、12.5° 2θ、17.4° 2θ、18.8° 2θ、20.3° 2θ、20.5° 2θ、22.4° 2θ、22.5° 2θ及22.6° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(c)實質上類似於圖 2 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析；(d)實質上類似於圖 3 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖；以及(e)在約233℃下吸熱之DSC熱分析圖。
在另一實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型為硫酸鹽(sulfuric acid salt/sulfate)。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之結晶型具有以下特性中之至少一者： (a) 與圖 4 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b) 在6.8° 2θ、7.6° 2θ、7.7° 2θ、10.2° 2θ、12.0° 2θ、12.5° 2θ、16.3° 2θ、21.0° 2θ、21.3° 2θ、22.6° 2θ、23.7° 2θ、25.5° 2θ、27.0° 2θ、30.1° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c) 實質上類似於圖 5 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析； (d) 實質上類似於圖 6 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖； (e) 在約229℃下吸熱之DSC熱分析圖；或 (f) 其組合。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有與圖 4 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有在6.8° 2θ、7.6° 2θ、7.7° 2θ、10.2° 2θ、12.0° 2θ、12.5° 2θ、16.3° 2θ、21.0° 2θ、21.3° 2θ、22.6° 2θ、23.7° 2θ、25.5° 2θ、27.0° 2θ、30.1° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 5 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 6 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有在約229℃下吸熱之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之結晶型，其中該結晶型表徵為具有以下特性：(a)與圖 4 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)在6.8° 2θ、7.6° 2θ、7.7° 2θ、10.2° 2θ、12.0° 2θ、12.5° 2θ、16.3° 2θ、21.0° 2θ、21.3° 2θ、22.6° 2θ、23.7° 2θ、25.5° 2θ、27.0° 2θ、30.1° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(c)實質上類似於圖 5 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析；(d)實質上類似於圖 6 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖；以及(e)在約229℃下吸熱之DSC熱分析圖。
在另一實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型為鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride)。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之結晶型具有以下特性中之至少一者： (a) 與圖 7 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b) 在9.8° 2θ、11.3° 2θ、20.0° 2θ、21.2° 2θ、21.4° 2θ及23.8° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c) 實質上類似於圖 8 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析； (d) 實質上類似於圖 9 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖； (e) 在約236℃下吸熱之DSC熱分析圖；或 (f) 其組合。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有與圖 7 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有在9.8° 2θ、11.3° 2θ、20.0° 2θ、21.2° 2θ、21.4° 2θ及23.8° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 8 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 9 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之結晶型，其中該結晶型具有在約236℃下吸熱之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之結晶型，其中該結晶型表徵為具有以下特性：(a)與圖 7 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)在9.8° 2θ、11.3° 2θ、20.0° 2θ、21.2° 2θ、21.4° 2θ及23.8° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(c)實質上類似於圖 8 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析；(d)實質上類似於圖 9 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖；以及(e)在約236℃下吸熱之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，為一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型，其中該結晶型為未經溶劑合化的。
在一些實施例中，為一種本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型，其中該結晶型為非吸濕性的。
在一些實施例中，為一種本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型，其用於藥品中。
在另一態樣中，醫藥組合物包含本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型及至少一種選自醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。在一些實施例中，本文所描述之結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之醫藥組合物經調配用於經口、靜脈內、肌肉內或皮下投與。
在另一態樣中，為一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c) 約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d) 約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e) 約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f) 約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g) 約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該第一填充劑及該第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、磷酸二鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉及預糊化澱粉(澱粉1500)。
在另一態樣中，為一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c) 約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d) 約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e) 約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f) 約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g) 約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該界面活性劑係選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物及d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。
在另一態樣中，為一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c) 約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d) 約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e) 約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f) 約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g) 約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該崩解劑係選自普維酮、交聯普維酮、羥丙甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素及聚乙烯醇。
在另一態樣中，為一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c) 約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d) 約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e) 約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f) 約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g) 約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在另一態樣中，為一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c) 約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d) 約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e) 約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f) 約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g) 約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該滑動劑為二氧化矽或滑石。
在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中第一填充劑及第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、磷酸二鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉及預糊化澱粉(澱粉1500)。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中界面活性劑係選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物及d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中崩解劑係選自普維酮、交聯普維酮、羥丙甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素及聚乙烯醇。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸及硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中滑動劑為二氧化矽或滑石。在一些實施例中，為一種包含約25 mg至約35 mg之第一填充劑及約25 mg至約35 mg之第二填充劑之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種包含約85 mg至約95 mg之第一填充劑及約85 mg至約95 mg之第二填充劑之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中第一填充劑及第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素及矽化微晶纖維素。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中第一填充劑為矽化微晶纖維素且第二填充劑為甘露醇。在一些實施例中，為一種包含約1.5 mg至約3 mg之界面活性劑之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種包含約6.5 mg至約8.5 mg之界面活性劑之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中界面活性劑為泊洛沙姆。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中界面活性劑為泊洛沙姆407。在一些實施例中，為一種包含約1.5 mg至約3 mg之崩解劑之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種包含約6.5 mg至約8.5 mg之崩解劑之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。在一些實施例中，為一種包含約0.1 mg至約1.0 mg之滑動劑之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種包含約1 mg至約2 mg之滑動劑之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中滑動劑為二氧化矽。在一些實施例中，為一種包含約0.1 mg至約1.0 mg之潤滑劑之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種包含約1 mg至約2 mg之潤滑劑之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其包含約20 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其包含約70 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為硫酸鹽(sulfuric acid salt/sulfate)。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride)。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為對游離鹼。
在另一態樣中，為一種醫藥調配物，其包含： (a) 約20 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約25 mg至約35 mg之矽化微晶纖維素； (c) 約25 mg至約35 mg之甘露醇； (d) 約1.5 mg至約3 mg之泊洛沙姆407； (e) 約1.5 mg至約3 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f) 約0.1 mg至約1.0 mg之硬脂酸鎂；以及 (g) 約0.1 mg至約1.0 mg之二氧化矽。
在另一態樣中，為一種醫藥調配物，其包含： (a) 約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)； (b) 約29 mg之矽化微晶纖維素； (c) 約29 mg之甘露醇； (d) 約2.5 mg之泊洛沙姆407； (e) 約2.5 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f) 約0.5 mg之硬脂酸鎂；以及 (h) 約0.5 mg之二氧化矽。
在另一態樣中，為一種醫藥調配物，其包含： (a) 約70 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約85 mg至約95 mg之矽化微晶纖維素； (c) 約85 mg至約95 mg之甘露醇； (d) 約6.5 mg至約8.5 mg之泊洛沙姆407； (e) 約6.5 mg至約8.5 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f) 約1 mg至約2 mg之硬脂酸鎂；以及 (g) 約1 mg至約2 mg之二氧化矽。
在另一態樣中，為一種醫藥調配物，其包含： (a) 約106 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)； (b) 約88 mg之矽化微晶纖維素； (c) 約88 mg之甘露醇； (d) 約7.5 mg之泊洛沙姆407； (e) 約7.5 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f) 約1.5 mg之硬脂酸鎂；以及 (g) 約1.5 mg之二氧化矽。
在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中固體劑型係選自散劑、錠劑、咬合崩解錠劑、咀嚼錠劑、膠囊型錠劑、膠囊、凝膠膠囊劑、發泡散劑、快速崩解錠劑、防濫用錠劑、修飾釋放錠劑、修飾釋放膠囊型錠劑、修飾釋放膠囊及由散劑產生之水性懸浮液。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中固體劑型為膠囊。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽為結晶的。在一些實施例中，為一種醫藥調配物，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽為本文所描述之結晶型。
在另一態樣中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之醫藥調配物。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係選自腦癌(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤(glioblastomas)、乳癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨骼巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴母細胞性T細胞白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia；AML)、慢性嗜中性球白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤(plasmacytoma)、免疫胚細胞性大細胞白血病、套細胞白血病(mantle cell leukemia)、多發性骨髓瘤巨核母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅白血病(erythroleukemia)、惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、膀胱癌、尿道上皮癌、肺癌、外陰癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌(nasopharangeal cancer)、面頰癌(buccal cancer)、口腔癌(cancer of the mouth)、GIST (胃腸基質瘤)及睾丸癌。在一些實施例中，癌症係選自急性骨髓性白血病(AML)及骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，急性骨髓性白血病(AML)為復發性AML、反覆性AML、難治性AML或其任何組合。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之醫藥調配物，其中癌症為血液癌。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之醫藥調配物，其中癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN)、CMML (慢性骨髓單核球性白血病)、非典型性CML(慢性骨髓性白血病)、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、澱粉樣變性(amyloidosis)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) (亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B-淋巴母細胞性白血病、T-淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞NHL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma)、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、雙打擊/三打擊B細胞淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、原發性血小板過多症(ET)、真性紅血球增多症(polycythemia vera；PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、PV後骨髓纖維化、ET後骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)、M3 AML及APL(急性前髓細胞性白血病)。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之醫藥調配物，進一步包含投與第二治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為化學治療劑、激素治療劑或免疫治療劑。
在另一態樣中，為1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。
在另一態樣中，為一種醫藥組合物，其包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)及至少一種選自醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。
在另一態樣中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。
交叉參考
本申請案主張於2020年5月11日申請之美國臨時專利申請案第63/023,123號之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。 以引用之方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以可適用且與各個別公開案、專利或專利申請案經特定且單獨指示以引用之方式併入相關及相同的程度引用的方式併入本文中。
已知VCP/p97在多種癌症中過度產生。因此，預期對VCP/p97功能之藥理學干擾藉由產生不可解析之內質網(ER)應激及/或不可解析之遺傳毒性應激而具有有意義的抗腫瘤效果。因此，VCP/p97功能之抑制劑可提供一種採用對蛋白質體內穩態及DNA損傷修復路徑癌細胞成癮之機制。
1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)為VCP/p97抑制劑。本文描述1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型。本文亦描述1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之醫藥調配物。本文進一步描述1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之鹽形式。化合物 1
在一個實施例中，為1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)。1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)為CB-5339。「化合物1」、「CB-5339」或「1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺」係指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image001
。
在一些實施例中，化合物1呈醫藥學上可接受之鹽之形式。在一些實施例中，化合物1呈選自以下之醫藥學上可接受之鹽之形式：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、龍膽酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽及丁二酸鹽。在一些實施例中，化合物1呈選自以下之醫藥學上可接受之鹽之形式：鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽及龍膽酸鹽。在一些實施例中，化合物1呈選自以下之醫藥學上可接受之鹽之形式：鹽酸鹽、硫酸鹽及對甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1為游離鹼。另外，化合物1可以與醫藥學上可接受之溶劑未經溶劑合化以及溶劑合化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物1之溶劑合化形式為本文所揭示的。在一些實施例中，化合物1為溶劑合化的。在一些實施例中，化合物1為未經溶劑合化的。
如本文所用，「醫藥學上可接受」係指不消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即向個體投與該物質而不產生非所需生物效應或不以有害方式與其所含有之組合物之組分中之任一者相互作用。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式以及適合的陰離子組成的治療活性劑之形式，或在替代實施例中，由治療活性劑之陰離子形式以及適合的陽離子組成的治療活性劑之形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002。S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.  P. H. Stahl及C. G. Wermuth編者,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use , Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002。與非離子型物種相比，醫藥鹽通常更可溶且可更快溶於胃及腸道汁液中且因此適用於固體劑型中。此外，由於其可溶性通常為pH之功能，因此選擇性溶解於消化道之一部分或另一部分中係可能的，且此能力可伴隨延遲及持續釋放特性之一個態樣而操控。此外，由於成鹽分子可以中性形式平衡，因而可調節經由生物膜之傳遞。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在產物形成或分離之過程期間用醫藥學上可接受之溶劑，諸如水、乙醇、甲醇、三級丁基甲基醚(MTBE)、二異丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二㗁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及其類似溶劑形成。在一些實施例中，使用(但不限於)一或多種3類溶劑形成溶劑合物。在一些實施例中，使用(但不限於)一或多種2類溶劑形成溶劑合物。溶劑類別定義於例如the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)，「Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6),」 (2016年10月)中。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。
在其他實施例中，製備呈各種形式之化合物1，包括(但不限於)：非晶相、結晶型、經研磨形式及奈米顆粒形式。
儘管不意欲受任何特定理論束縛，某些固體形式係藉由適合於醫藥及治療劑型之物理特性，例如穩定性、溶解性及溶解速率表徵。此外，儘管不希望受任何特定理論束縛，但某些固體形式係藉由影響製得適用於固體劑型製造之某些固體形式之特定過程(例如產生、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、製錠、流動、溶解、調配及凍乾)的物理特性(例如密度、可壓縮性、硬度、形態、裂解、黏稠性、溶解性、水分吸收、電特性、熱行為、固態反應性、物理穩定性及化學穩定性)表徵。此類特性可使用如本文所描述之特定分析化學技術，包括固態分析技術(例如X射線繞射、顯微術、光譜法及熱分析)測定。結晶型
鑒於固體形式變化可能影響多種物理及化學特性，在其他重要醫藥特徵中，其可提供在處理、調配、穩定性、生物可用性、儲存及操作(例如運輸)方面之效益或缺點，醫藥化合物之固體形式之鑑別及選擇為複雜的。適用的醫藥固體包括結晶固體及非晶形固體，視產品及其投與模式而定。非晶形固體之特徵在於缺乏長距結構規則，而結晶固體之特徵在於結構週期性。醫藥固體之所需類別視特定應用而定：有時基於例如增強溶解輪廓而選擇非晶形固體，而對於諸如物理或化學穩定性之特性，結晶固體可為合乎需要的。
無論結晶或非晶形，醫藥化合物之固體形式可包括單組分及多組分固體。單組分固體基本上由醫藥化合物或活性成分組成而不存在其他化合物。單組分結晶物質之變體有可能因多形現象而出現，其中特定醫藥化合物存在多種三維排列。
值得注意地，憑經驗預測是否甚至存在化合物之結晶型不可能，更不必說如何成功地製備該等結晶型(參見例如Braga及Grepioni, 2005,「Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism」,Chem. Commun. 3635-3645 (相對於晶體工程改造，若說明不是極精確的及/或若其他外部因素影響製程，則所得物可為不可預測的)；Jones等人, 2006, 「Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement」,MRS Bulletin 31:875-879 (目前一般不可能計算上預測甚至最簡單分子之可觀測的多晶型物之數目)；Price, 2004, 「The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism」,Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (「Price」)；及Bernstein, 2004, 「Crystal Structure Prediction and Polymorphism」,ACA Transactions 39:14-23 (仍需要知道且在可以任何信賴度陳述預測晶體結構之能力(小許多的多晶形式)之前應進行大量努力))。
對於給定醫藥化合物，多種可能的固體形式在物理及化學特性方面產生潛在的多樣性。固體形式之發現及選擇在有效、穩定且可銷售之醫藥產品之研發方面極其重要。
在一些實施例中，化合物1為結晶的。在一些實施例中，化合物1為結晶的且呈醫藥學上可接受之鹽之形式。在一些實施例中，結晶化合物1呈選自以下之醫藥學上可接受之鹽之形式：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氯酸鹽、過氯酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、龍膽酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽及丁二酸鹽。在一些實施例中，結晶化合物1呈選自以下之醫藥學上可接受之鹽之形式：鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽及龍膽酸鹽。在一些實施例中，結晶化合物1呈選自以下之醫藥學上可接受之鹽之形式：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、龍膽酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽及丁二酸鹽。在一些實施例中，結晶化合物1呈選自以下之醫藥學上可接受之鹽之形式：鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽及龍膽酸鹽。在一些實施例中，結晶化合物1呈選自以下之醫藥學上可接受之鹽之形式：鹽酸鹽、硫酸鹽及對甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，結晶化合物1為游離鹼。另外，化合物1可以與醫藥學上可接受之溶劑未經溶劑合化以及溶劑合化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物1之溶劑合化形式為本文所揭示的。在一些實施例中，化合物1為溶劑合化的。在一些實施例中，化合物1為未經溶劑合化的。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為非晶形的。結晶化合物 1 ，對甲苯磺酸鹽 ( 甲苯磺酸鹽 )
在一些實施例中，化合物1為結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1為對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽表徵為具有以下特性中之至少一者： (a)    與圖 1 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)    在7.5° 2θ、10.8° 2θ、12.5° 2θ、17.4° 2θ、18.8° 2θ、20.3° 2θ、20.5° 2θ、22.4° 2θ、22.5° 2θ及22.6° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c)    實質上類似於圖 2 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析； (d)    實質上類似於圖 3 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖； (e)    吸熱起始於約233℃之DSC熱分析圖；或 (f)    其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽表徵為具有選自(a)至(e)之特性中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽表徵為具有選自(a)至(e)之特性中之至少三者。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽表徵為具有選自(a)至(e)之特性中之至少四者。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽表徵為具有特性(a)至(e)。
在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽具有與圖 1 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽具有在7.5° 2θ、10.8° 2θ、12.5° 2θ、17.4° 2θ、18.8° 2θ、20.3° 2θ、20.5° 2θ、22.4° 2θ、22.5° 2θ及22.6° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽具有實質上類似於圖 2 中所闡述之熱解重量分析(TGA)熱分析圖的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽具有實質上類似於圖 3 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽具有吸熱起始於約233℃之DSC熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽係自四氫呋喃獲得。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽為溶劑合化的。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽為未經溶劑合化的。在一些實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽為非吸濕性的。結晶化合物 1 ，硫酸鹽 (sulfuric acid salt/sulfate)
在一些實施例中，結晶化合物1為硫酸鹽(sulfuric acid salt/sulfate)。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽表徵為具有以下特性中之至少一者： (a)    與圖 4 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)    在6.8° 2θ、7.6° 2θ、7.7° 2θ、10.2° 2θ、12.0° 2θ、12.5° 2θ、16.3° 2θ、21.0° 2θ、21.3° 2θ、22.6° 2θ、23.7° 2θ、25.5° 2θ、27.0° 2θ、30.1° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c)    實質上類似於圖 5 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析； (d)    實質上類似於圖 6 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖； (e)    吸熱起始於約229℃之DSC熱分析圖；或 (f)    其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽表徵為具有選自(a)至(e)之特性中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽表徵為具有選自(a)至(e)之特性中之至少三者。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽表徵為具有選自(a)至(e)之特性中之至少四者。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽表徵為具有特性(a)至(e)。
在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽具有與圖 4 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽具有在6.8° 2θ、7.6° 2θ、7.7° 2θ、10.2° 2θ、12.0° 2θ、12.5° 2θ、16.3° 2θ、21.0° 2θ、21.3° 2θ、22.6° 2θ、23.7° 2θ、25.5° 2θ、27.0° 2θ、30.1° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽具有實質上類似於圖 5 中所闡述之熱解重量分析(TGA)熱分析圖的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽具有實質上類似於圖 6 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽具有吸熱起始於約229℃之DSC熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽係自四氫呋喃獲得且在80℃下乾燥24小時。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽為溶劑合化的。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽為未經溶劑合化的。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽為非吸濕性的。結晶化合物 1 ，硫酸鹽 (sulfuric acid salt/sulfate)THF 溶劑合物
在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽為THF溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽THF溶劑合物具有與圖 10 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1硫酸鹽係自四氫呋喃獲得。結晶化合物 1 ，鹽酸鹽 (hydrochloric acid salt/hydrochloride)
在一些實施例中，結晶化合物1為鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride)。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽表徵為具有以下特性中之至少一者： (a)    與圖 7 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)    在9.8° 2θ、11.3° 2θ、20.0° 2θ、21.2° 2θ、21.4° 2θ及23.8° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c)    實質上類似於圖 8 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析； (d)    實質上類似於圖 9 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖； (e)    吸熱起始於約236℃之DSC熱分析圖；或 (f)    其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽表徵為具有選自(a)至(e)之特性中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽表徵為具有選自(a)至(e)之特性中之至少三者。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽表徵為具有選自(a)至(e)之特性中之至少四者。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽表徵為具有特性(a)至(e)。
在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽具有與圖 7 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽具有在9.8° 2θ、11.3° 2θ、20.0° 2θ、21.2° 2θ、21.4° 2θ及23.8° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽具有實質上類似於圖 8 中所闡述之熱解重量分析(TGA)熱分析圖的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽具有實質上類似於圖 9 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽具有吸熱起始於約236℃之DSC熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽係自甲基乙基酮獲得。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽為溶劑合化的。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽為未經溶劑合化的。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽為非吸濕性的。結晶化合物 1 ，鹽酸鹽 (hydrochloric acid salt/hydrochloride)THF 溶劑合物
在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽為THF溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽THF溶劑合物具有與圖 11 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽THF溶劑合物係自四氫呋喃獲得。結晶化合物 1 ，苯磺酸鹽 (benzenesulfonic acid salt/besylate)
在一些實施例中，結晶化合物1為苯磺酸鹽(benzenesulfonic acid salt/besylate)。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽具有與圖 12 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物苯磺酸鹽係自四氫呋喃獲得。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽為溶劑合化的。在一些實施例中，結晶化合物1苯磺酸鹽為未經溶劑合化的。結晶化合物 1 ，游離鹼 ( 形式 A)
在一些實施例中，結晶化合物1為游離鹼。在一些實施例中，結晶化合物1為游離鹼(形式A)。在一些實施例中，結晶化合物1游離鹼(形式A)具有與圖 13 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1游離鹼(形式A)具有實質上類似於圖 14 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1游離鹼(形式A)具有吸熱起始於約224℃之DSC熱分析圖。在一些實施例中，結晶化合物1游離鹼(形式A)為溶劑合化的。在一些實施例中，結晶化合物1游離鹼(形式A)為未經溶劑合化的。結晶化合物 1 ，游離鹼 ( 形式 B)
在一些實施例中，結晶化合物1為游離鹼(形式B)。在一些實施例中，結晶化合物1游離鹼(形式B)具有與圖 15 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1游離鹼(形式B)為溶劑合化的。在一些實施例中，結晶化合物1游離鹼(形式B)為未經溶劑合化的。化合物 1 之結晶鹽之製備
在一些實施例中，化合物1之結晶鹽形式係如實例中所概述來製備。應注意，本文所呈現之溶劑、溫度及其他反應條件可變化。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物1之固體形式之方法，其包含1)在室溫下將化合物1游離鹼(形式A)及醫藥學上可接受之酸懸浮於第一溫度下之適合的溶劑中；2)歷經72小時在4小時循環中在環境溫度與第二溫度(例如約40℃)之間循環化合物1混合物；3)若存在沈澱，則收集固體，且若不存在沈澱，則蒸發溶劑以收集固體；及4)視情況乾燥。在某些實施例中，本文提供用於製備化合物1之固體鹽形式之方法，其包含1)獲得化合物1游離鹼(形式A)及醫藥學上可接受之酸於適合溶劑中之飽和溶液；2)將反溶劑添加至飽和溶液中；3)冷卻降至約2℃-8℃及約-20℃；4)若存在沈澱，則收集固體，且若不存在沈澱，則蒸發溶劑以收集固體；及5)視情況乾燥。在某些實施例中，溶劑與反溶劑之體積比為約1:9。在某些實施例中，溶劑與反溶劑之體積比為約1:4。在某些實施例中，溶劑與反溶劑之體積比為約1:2。在某些實施例中，溶劑與反溶劑之體積比為約1:1。在某些實施例中，製備化合物1之固體形式之方法為反溶劑再結晶實驗。
在另一實施例中，結晶化合物1甲苯磺酸鹽為實質上純的。在某些實施例中，實質上純的結晶化合物1甲苯磺酸鹽實質上不含其他固體形式，例如非晶形固體。在某些實施例中，實質上純的結晶化合物1甲苯磺酸鹽之純度不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%或不低於約99.8%。
在另一實施例中，結晶化合物1硫酸鹽為實質上純的。在某些實施例中，實質上純的結晶化合物1硫酸鹽實質上不含其他固體形式，例如非晶形固體。在某些實施例中，實質上純的結晶化合物1硫酸鹽之純度不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%或不低於約99.8%。
在另一實施例中，結晶化合物1鹽酸鹽為實質上純的。在某些實施例中，實質上純的結晶化合物1鹽酸鹽實質上不含其他固體形式，例如非晶形固體。在某些實施例中，實質上純的結晶化合物1鹽酸鹽之純度不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%或不低於約99.8%。適合的溶劑
可投與諸如人類之哺乳動物的治療劑必須藉由以下法規準則來製備。此類政府制定的準則稱為良好作業規範(GMP)。GMP準則概述了可接受雜質含量之活性治療劑，諸如例如最終產物中之殘餘溶劑之量。在一些實施例中，本文所揭示之溶劑為適用於GMP設備且符合工業安全考慮之彼等溶劑。溶劑類別定義於例如the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)，「Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6),」 (2016年10月)中。
溶劑分類為三類。1類溶劑為有毒的且應避免。2類溶劑為將在製造治療劑期間於使用中受限之溶劑。3類溶劑為具有低有毒潛力且對人類健康具有較低風險之溶劑。3類溶劑之資料指示其在急性或短期研究中毒性較小且在基因毒性研究中為陰性的。
應避免之1類溶劑包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；及1,1,1-三氯乙烷。
2類溶劑之實例為：乙腈、氯苯、三氯甲烷、異丙苯、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二㗁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、甲基異丁基酮、N-甲基吡咯啶酮、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫呋喃、四氫萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯及二甲苯。
具有低毒性之3類溶劑包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、三級丁基甲基醚(MTBE)、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及三乙胺。
活性醫藥成分(API)中之殘餘溶劑來源於API之製造。在一些情況下，溶劑並未藉由實際製造技術完全移除。對用於合成API之溶劑之適當選擇可提高產率，或確定諸如結晶形式、純度及溶解性之特徵。因此，溶劑為合成方法中之重要參數。
在一些實施例中，包含化合物1之組合物包含一或多種有機溶劑。在一些實施例中，包含化合物1之組合物包含一或多種殘餘量之有機溶劑。在一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘餘量之3類溶劑。在一些實施例中，有機溶劑為3類溶劑。在一些實施例中，3類溶劑係選自由以下組成之群：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、三級丁基甲基醚(MTBE)、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及三乙胺。在一些實施例中，3類溶劑係選自由以下組成之群：丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、三級丁基甲基醚、庚烷、異丙醇及乙醇。
在一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘餘量之2類溶劑。在一些實施例中，有機溶劑為2類溶劑。在一些實施例中，2類溶劑係選自由以下組成之群：乙腈、氯苯、三氯甲烷、異丙苯、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二㗁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、甲基異丁基酮、N-甲基吡咯啶酮、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫呋喃、四氫萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯及二甲苯。在一些實施例中，2類溶劑係選自由以下組成之群：乙腈、四氫呋喃及甲苯。在一些實施例中，2類溶劑為乙腈。
在一些實施例中，包含化合物1之組合物包含未發現足夠的毒理學資料之殘餘量之溶劑。在一些實施例中，有機溶劑為未發現足夠的毒理學資料之溶劑。某些術語
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與熟習所主張之主題的此項技術者通常所理解相同之含義。應理解，前述一般描述及以下詳細描述僅為例示性及解釋性的且並不限制所主張之任何主題。在本申請案中，除非另外明確說明，否則單數之使用包括複數。必須指出，除非上下文另外清楚指出，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。在本申請案中，除非另外說明，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，使用術語「包括(including)」以及其他形式，諸如「包括(include/includes/included)」不具限制性。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise/comprises)」或「具有」或「包括」)並不意欲排除以下情形：在其他某些實施例中，例如本文所描述之任何主題組合物、組合物、方法或過程或其類似物之實施例可「由所描述之特徵組成」或「基本上由所描述之特徵組成」。術語「約」在提及數字或數字範圍時意謂所提及之數字或數字範圍為實驗變化性內(或統計實驗誤差內)之近似值，且因此數字或數字範圍可與所陳述數字或數字範圍有1%至15%之差異。
本文所使用之章節標題僅出於組織目的且不應理解為限制所描述之主題。本申請案中所引用之所有文獻或部分文獻(包括(但不限於)專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文)特此明確地以全文引用之方式併入。
如本文所用，藉由投與特定化合物或醫藥組合物「減輕」特定疾病、病症或病狀之症狀係指可歸因於投與化合物或組合物或與投與化合物或組合物有關之嚴重程度之任何減輕、延遲發作、減緩進展或縮短持續時間，無論永久或暫時、持續或短暫。
「生物可用性」係指遞送至所研究之動物或人類之一般循環中之所給藥的化合物1之百分比。當經靜脈內投與時，藥物之完全暴露(AUC(0-∞) )通常定義為100%生物可用(F%)。「口服生物可用性」係指與靜脈內注射相比，當經口服用醫藥組合物時，化合物1吸收至一般循環中之程度。
「血漿濃度」係指個體血液之血漿組分中之化合物1之濃度。應理解，由於與代謝及/或與其他治療劑之可能的相互作用有關之可變性，個體之間的化合物1之血漿濃度可顯著不同。根據本文所揭示之一個實施例，化合物1之血漿濃度可隨各個體而變化。類似地，諸如最大血漿濃度(Cmax )或達至最大血漿濃度之時間(Tmax )或血漿濃度時間曲線下之總面積(AUC(0-∞) )之值可隨各個體而變化。由於此可變性，構成化合物1之「治療有效量」所需之量可隨各個體而變化。
如本文所使用之術語「共同投與」或其類似術語意謂涵蓋向單個患者投與所選治療劑且意欲包括以相同或不同投與途徑或同時或不同時投與藥劑之治療方案。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指將足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀之所投與之藥劑或化合物的量。結果可為減少及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為包括提供疾病症狀之臨床上顯著降低而無不當不良副作用所需之如本文所揭示之化合物的組合物之量。可使用諸如劑量遞增研究之技術測定任何個別情況下之適當「有效量」。術語「治療有效量」包括例如預防有效量。本文所揭示之化合物之「有效量」為可有效實現所需藥理學作用或治療改善而無不當不良副作用之量。應理解，由於化合物1之代謝、年齡、體重、個體之一般狀況、所治療之病狀、所治療之病狀之嚴重程度及處方醫師之診斷存在變化，因此個體之間的「有效量」或「治療有效量」可不同。僅舉例而言，治療有效量可藉由劑量遞增臨床試驗測定。
術語「增強(enhance/enhancing)」意謂增加或延長所需作用之效能或持續時間。舉例而言，「增強」治療劑之效果係指能夠增加或延長治療劑在治療疾病、病症或病狀期間之效果的效能或持續時間。如本文所用，「增強有效量」係指足以增強治療劑治療疾病、病症或病狀之效果的量。當用於患者中時，對此用途之有效量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之診斷而定。
如本文所使用之術語「預防有效量」係指施加至患者之組合物將在一定程度上減輕所治療之疾病、病狀或病症之一或多種症狀的量。在此類預防應用中，此類量可視患者之健康狀況、體重及其類似狀況而定。作為一實例，吾人可藉由劑量遞增臨床試驗確定此類預防有效量。
如本文所用，術語「個體」係指作為治療、觀測或實驗之目標的動物。僅舉例而言，個體可為(但不限於)哺乳動物，包括(但不限於)人類。
如本文所用，術語「目標活性」係指能夠藉由選擇性調控劑調控之生物活性。某些例示性目標活性包括(但不限於)：結合親和力、信號轉導、酶促活性、腫瘤生長、炎症或炎症相關過程及與疾病或病狀相關之一或多種症狀之改善。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括緩解、緩和或改善疾病或病狀症狀；預防額外症狀；改善或預防症狀之潛在代謝病因；抑制疾病或病狀，例如使疾病或病狀之發展停滯；減輕疾病或病狀；引起疾病或病狀消退；減輕疾病或病狀引起之病狀；或使疾病或病狀之症狀停止。術語「治療(treat/treating/treatment)」包括(但不限於)預防性及/或治療性治療。
如本文所用，IC50 係指特定測試化合物引起之劑量依賴性反應為由特定測試化合物誘導、引起或增強之特定反應之最大表現之50%的劑量、濃度或量。醫藥調配物
本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺醫藥調配物包含呈固體劑型之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物包含呈固體劑型之結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物包含本文所描述之呈結晶型之結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及呈固體劑型之至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物包含呈固體劑型之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中固體劑型係選自散劑、錠劑、咬合崩解錠劑、咀嚼錠劑、膠囊型錠劑、膠囊、凝膠膠囊劑、發泡散劑、快速崩解錠劑、防濫用錠劑、修飾釋放錠劑、修飾釋放膠囊型錠劑、修飾釋放膠囊及由散劑產生之水性懸浮液。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物包含呈固體劑型之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中固體劑型為膠囊。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物包含呈固體劑型之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中固體劑型為錠劑。
在一些實施例中，為呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a)    約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b)    約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c)    約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d)    約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e)    約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f)    約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g)    約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該第一填充劑及該第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、磷酸二鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉及預糊化澱粉(澱粉1500)。
在一些實施例中，為呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a)    約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b)    約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c)    約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d)    約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e)    約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f)    約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g)    約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該界面活性劑係選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物及d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。
在一些實施例中，為呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a)    約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b)    約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c)    約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d)    約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e)    約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f)    約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g)    約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該崩解劑係選自普維酮、交聯普維酮、羥丙甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素及聚乙烯醇。
在一些實施例中，為呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a)    約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b)    約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c)    約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d)    約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e)    約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f)    約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g)    約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，為呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a)    約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b)    約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c)    約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d)    約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e)    約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f)    約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g)    約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該滑動劑為二氧化矽或滑石。
在一些實施例中，為包含以下之醫藥調配物： (a)    約20 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b)    約25 mg至約35 mg之矽化微晶纖維素； (c)    約25 mg至約35 mg之甘露醇； (d)    約1.5 mg至約3 mg之泊洛沙姆407； (e)    約1.5 mg至約3 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f)    約0.1 mg至約1.0 mg之硬脂酸鎂；以及 (a)       約0.1 mg至約1.0 mg之二氧化矽。
在一些實施例中，為包含以下之醫藥調配物： (a)    約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)； (b)    約29 mg之矽化微晶纖維素； (c)    約29 mg之甘露醇； (d)    約2.5 mg之泊洛沙姆407； (e)    約2.5 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f)    約0.5 mg之硬脂酸鎂；以及 (h)    約0.5 mg之二氧化矽。
在一些實施例中，為包含以下之醫藥調配物： (a)    約70 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b)    約85 mg至約95 mg之矽化微晶纖維素； (c)    約85 mg至約95 mg之甘露醇； (d)    約6.5 mg至約8.5 mg之泊洛沙姆407； (e)    約6.5 mg至約8.5 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f)    約1 mg至約2 mg之硬脂酸鎂；以及 (g)    約1 mg至約2 mg之二氧化矽。
在一些實施例中，為包含以下之醫藥調配物： (a)    約106 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)； (b)    約88 mg之矽化微晶纖維素； (c)    約88 mg之甘露醇； (d)    約7.5 mg之泊洛沙姆407； (e)    約7.5 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f)    約1.5 mg之硬脂酸鎂；以及 (g)    約1.5 mg之二氧化矽。
在一些實施例中，為包含以下之醫藥調配物： (a)    約707 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)； (b)    約587 mg矽化微晶纖維素； (c)    約587 mg之甘露醇； (d)    約50 mg之泊洛沙姆407； (e)    約50 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f)    約10 mg之硬脂酸鎂；以及 (g)    約10 mg之二氧化矽。
在一些實施例中，第一填充劑及第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、磷酸二鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉及預糊化澱粉(澱粉1500)。在一些實施例中，第一填充劑及第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素及矽化微晶纖維素。在一些實施例中，第一填充劑為乳糖。在一些實施例中，第一填充劑為甘露醇。在一些實施例中，第一填充劑為磷酸二鈣。在一些實施例中，第一填充劑是微晶纖維素。在一些實施例中，第一填充劑為矽化微晶纖維素。在一些實施例中，第一填充劑為澱粉。在一些實施例中，第一填充劑為預糊化澱粉(澱粉1500)。在一些實施例中，第二填充劑為乳糖。在一些實施例中，第二填充劑為甘露醇。在一些實施例中，第二填充劑為磷酸二鈣。在一些實施例中，第二填充劑為微晶纖維素。在一些實施例中，第二填充劑為矽化微晶纖維素。在一些實施例中，第二填充劑為澱粉。在一些實施例中，第二填充劑為預糊化澱粉(澱粉1500)。在一些實施例中，第一填充劑為矽化微晶纖維素且第二填充劑為甘露醇。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約150 mg之第一填充劑及約10 mg至約150 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約125 mg之第一填充劑及約10 mg至約125 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約125 mg之第一填充劑及約20 mg至約125 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約100 mg之第一填充劑及約20 mg至約100 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg至約100 mg之第一填充劑及約50 mg至約100 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg至約100 mg之第一填充劑及約60 mg至約100 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約75 mg至約100 mg之第一填充劑及約75 mg至約100 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約80 mg至約100 mg之第一填充劑及約80 mg至約100 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約80 mg至約95 mg之第一填充劑及約80 mg至約95 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約85 mg至約95 mg之第一填充劑及約85 mg至約95 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約50 mg之第一填充劑及約10 mg至約50 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約50 mg之第一填充劑及約20 mg至約50 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約45 mg之第一填充劑及約20 mg至約45 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg至約45 mg之第一填充劑及約25 mg至約45 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg至約40 mg之第一填充劑及約25 mg至約40 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg至約35 mg之第一填充劑及約25 mg至約35 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約30 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約35 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約40 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約45 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約55 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約65 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約75 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約80 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約85 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約90 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約95 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約100 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約105 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約110 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約115 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約120 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約125 mg之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約30 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約35 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約40 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約45 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約55 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約65 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約75 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約80 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約85 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約90 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約95 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約100 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約105 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約110 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約115 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約120 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約125 mg之第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約等量之第一填充劑及第二填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含比第二填充劑更多之第一填充劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含少於第二填充劑之第一填充劑。
在一些實施例中，界面活性劑係選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物及d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80 (Tween 80)。在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆。在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆407。在一些實施例中，界面活性劑為膽汁鹽。在一些實施例中，界面活性劑單硬脂酸甘油酯。在一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，界面活性劑為脫水山梨糖醇單油酸酯。在一些實施例中，界面活性劑為聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。在一些實施例中，界面活性劑為環氧乙烷之共聚物。在一些實施例中，界面活性劑為環氧丙烷之共聚物。在一些實施例中，界面活性劑為d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.2 mg至約15 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg至約12 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約10 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約4.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約4 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約3.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.5 mg至約3.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.5 mg至約3 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2 mg至約3 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約10 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約9.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5.5 mg至約9.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5.5 mg至約9 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6 mg至約9 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6 mg至約8.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6.5 mg至約8.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6.5 mg至約8 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約7 mg至約8 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約3 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約3.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約4 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約4.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約7 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約7.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約8 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約8.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約9 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約9.5 mg之界面活性劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg之界面活性劑。
在一些實施例中，醫藥調配物進一步包含崩解劑。在一些實施例中，崩解劑係選自普維酮、交聯普維酮、羥丙甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素及聚乙烯醇。在一些實施例中，崩解劑為聚乙烯醇。在一些實施例中，崩解劑為羥丙基纖維素。在一些實施例中，崩解劑為羥丙甲纖維素。在一些實施例中，崩解劑為普維酮。在一些實施例中，崩解劑為交聯普維酮。在一些實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.2 mg至約15 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg至約12 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約10 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約4.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約4 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約3.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.5 mg至約3.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.5 mg至約3 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2 mg至約3 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約10 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約9.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5.5 mg至約9.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5.5 mg至約9 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6 mg至約9 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6 mg至約8.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6.5 mg至約8.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6.5 mg至約8 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約7 mg至約8 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約3 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約3.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約4 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約4.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約7 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約7.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約8 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約8.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約9 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約9.5 mg之崩解劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg之崩解劑。
在一些實施例中，滑動劑為二氧化矽或滑石。在一些實施例中，滑動劑為滑石。在一些實施例中，滑動劑為二氧化矽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.05 mg至約10 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約10 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約5 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約4 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約3 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約2 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約1 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg至約5 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg至約4 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg至約3 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約3 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約2 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.2 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.3 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.4 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.6 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.7 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.8 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.9 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.1 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.2 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.3 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.4 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.5 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.6 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.7 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.8 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.9 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2.5 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約3 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約3.5 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約4 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約4.5 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約7 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約8 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約9 mg之滑動劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg之滑動劑。
在一些實施例中，醫藥調配物進一步包含潤滑劑。在一些實施例中，潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸及硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.05 mg至約10 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約10 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約4 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約3 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約2 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg至約1 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg至約5 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg至約4 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg至約3 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約3 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約2 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.1 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.2 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.3 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.4 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.5 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.6 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.7 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.8 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約0.9 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.1 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.2 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.3 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.4 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.5 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.6 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.7 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.8 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1.9 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約2.5 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約3 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約3.5 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約4 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約4.5 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約6 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約7 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約8 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約9 mg之潤滑劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg之潤滑劑。
在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約150 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約130 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約130 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg至約100 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg至約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg至約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約30 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約40 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約55 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約65 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約75 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約80 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約85 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約90 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約95 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約100 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽。
在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽(sulfuric acid salt/sulfate)。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約150 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約130 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約130 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg至約100 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg至約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg至約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約30 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約40 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約55 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約65 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約75 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約80 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約85 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約90 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約95 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約100 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽。
在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約150 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約130 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約130 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg至約100 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg至約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg至約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約30 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約40 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約55 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約65 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約75 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約80 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約85 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約90 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約95 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥調配物包含約100 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽。
在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺呈游離鹼形式。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約150 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1 mg至約130 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約130 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約5 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg至約100 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg至約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg至約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg至約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg至約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約10 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約15 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約20 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約25 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約30 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約40 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約50 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約55 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約60 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約65 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約70 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約75 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約80 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約85 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約90 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約95 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。在一些實施例中，醫藥調配物包含約100 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼。賦形劑
適用於本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺醫藥調配物中之視情況選用之賦形劑包括醫藥學上常用之賦形劑，且基於與活性醫藥劑之相容性及所需劑型之釋放曲線特性來進行選擇。賦形劑包括(但不限於)：黏合劑、填充劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑、聚合載劑、塑化劑、穩定劑、界面活性劑及其類似物。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第十九版 (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E.,Remington ' s Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編,Pharmaceutical Dosage Forms , Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。
填充劑或稀釋劑增加醫藥調配物之體積。此類化合物包括例如乳糖；澱粉；甘露醇；山梨糖醇；右旋糖；微晶纖維素，諸如Avicel®；矽化微晶纖維素，諸如ProSolv® HD90；磷酸氫二鈣；二水合磷酸二鈣；磷酸三鈣；磷酸鈣；無水乳糖；噴霧乾燥乳糖；預糊化澱粉；可壓縮糖，諸如Di-Pac® (Amstar)；羥基丙基甲基纖維素；基於蔗糖之稀釋劑；糖粉；單水合硫酸一鈣；二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣；葡萄糖結合劑；水解穀類固體；直鏈澱粉；粉末狀纖維素；碳酸鈣；甘胺酸；高嶺土；氯化鈉；肌醇；膨潤土；及其類似物。在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物包含兩種填充劑。在本文所描述之醫藥調配物之一些實施例中，第一填充劑及第二填充劑係選自乳糖、甘露醇、磷酸二鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉及預糊化澱粉(澱粉1500)。在本文所描述之醫藥調配物之一些實施例中，第一填充劑及第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素及矽化微晶纖維素。
黏合劑賦予固體口服劑型調配物內聚性：對於粉末填充膠囊調配物，其幫助可填充至軟殼或硬殼膠囊中之栓塞形成，且對於錠劑調配物，其確保錠劑在壓縮後保持完整且在壓縮或填充步驟之前幫助確保摻合物均一性。適用作本文所描述之固體劑型中之黏合劑的材料包括(但不限於)：羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel® )、羥基丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素USP Pharmacoat-603、羥基丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel® )、乙基纖維素(例如Ethocel® )、微晶纖維素(例如Avicel® )、矽化微晶纖維素(諸如ProSolv® HD90)、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯普維酮、普維酮、澱粉、預糊化澱粉、黃蓍、糊精、糖(諸如蔗糖(例如Dipac® )、葡萄糖、右旋糖)、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab® )、乳糖、天然或合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍、茄替膠(ghatti gum)、艾斯殼黏液(mucilage of isapol husk))、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如Povidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10及Povidone® K-12)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum® 、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似物。在一些實施例中，黏合劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素或乙基纖維素。
滑動劑改良粉末混合物之流動特徵。此類化合物包括例如膠態二氧化矽，諸如Cab-o-sil®；磷酸三鈣、滑石、玉米澱粉、DL-白胺酸、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、高嶺土及微米尺寸化非晶形二氧化矽(Syloid®)及其類似物。在本文所描述之醫藥調配物之一些實施例中，滑動劑為膠態二氧化矽或滑石。在一些實施例中，滑動劑為滑石。在一些實施例中，滑動劑為膠態二氧化矽。
潤滑劑為防止、降低或抑制材料之黏附或摩擦之化合物。例示性潤滑劑包括例如硬脂酸；氫氧化鈣；滑石；石蠟；烴，諸如礦物油；或氫化植物油，諸如氫化大豆油(Sterotex® )、Lubritab® 、Cutina® ；高碳數脂肪酸及其鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鋁、鈣、鎂、鋅、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂；甘油；滑石；蠟；Stearowet® ；硼酸；乙酸鈉；白胺酸；聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，諸如Carbowax™；油酸鈉；二十二烷酸甘油酯(Compitrol 888® )；棕櫚基硬脂酸甘油酯(Precirol® )；膠態二氧化矽，諸如Syloid™、Carb-O-Sil® ；澱粉，諸如玉米澱粉；聚矽氧油；界面活性劑；及其類似物。親水性潤滑劑包括例如硬脂醯反丁烯二酸鈉(當前以商標名PRUV® 出售)、聚乙二醇(PEG)、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉(SLS)、苯甲酸鈉、氯化鈉及其類似物。在本文所描述之醫藥調配物之一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸或硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
崩解劑促進醫藥調配物在投與之後的分裂或崩解。崩解劑之實例包括澱粉，例如天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預糊化澱粉，諸如National 1551或Amijel® ；或羥基乙酸澱粉鈉，諸如Promogel® 或Explotab® ；纖維素，諸如木材產品；微晶纖維素，例如Avicel® 、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel® 、Vivacel® 、Ming Tia® 及Solka-Floc® ；甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol® )、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，諸如羥基乙酸澱粉鈉；交聯聚合物，諸如交聯普維酮；交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，諸如海藻酸或海藻酸之鹽，諸如海藻酸鈉；黏土，諸如Veegum® HV (矽酸鎂鋁)、膠，諸如瓊脂、瓜爾豆膠、槐豆膠、加拉亞膠(Karaya)、果膠或黃蓍；羥基乙酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；樹脂，諸如陽離子交換樹脂；柑桔渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及其類似物。在本文所描述之醫藥調配物之一些實施例中，崩解劑係選自普維酮、交聯普維酮、羥丙甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素及聚乙烯醇。在一些實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。在一些實施例中，崩解劑為聚乙烯醇。在一些實施例中，崩解劑為羥丙基纖維素。在一些實施例中，崩解劑為羥丙甲纖維素。在一些實施例中，崩解劑為普維酮。在一些實施例中，崩解劑為交聯普維酮。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥調配物包括一或多種pH調節劑或緩衝劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含選自乙酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽及麩胺酸鹽之緩衝劑。在一些實施例中，緩衝劑係選自磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鎂、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀及磷酸氫二鈉。在一些實施例中，以將醫藥調配物之pH維持在可接受範圍內所需之量包括緩衝劑。
在一些實施例中，提供圍繞醫藥組合物之薄膜包衣。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之包衣為立即釋放包衣。在一些實施例中，立即釋放包衣在具有或不具有塑化劑及具有或不具有界面活性劑及消泡劑(透明或著色或染色)之情況下，包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之包衣為具有防濕層之立即釋放包衣。在一些實施例中，薄膜包衣為Opadry AMB II Beige。在一些實施例中，具有防濕層之立即釋放包衣在具有或不具有塑化劑及具有或不具有界面活性劑及消泡劑(透明或著色或染色)之情況下，包含聚乙烯醇(PVA)。在一些實施例中，將組合物調配成粒子(例如就膠囊投與而言)且該等粒子中之一些或所有經包覆包衣。在一些實施例中，將組合物調配成粒子(例如就膠囊投與而言)且該等粒子中之一些或所有經微囊封。在一些實施例中，將組合物調配成粒子(例如就膠囊投與而言)且該等粒子中之一些或所有不經微囊封且未包覆包衣。
在一些實施例中，本文所描述之調配物使用脈衝式劑型進行遞送。脈衝劑型能夠在受控滯後時間後之預定時間點或在特定位置提供一或多個立即釋放脈衝。許多其他類型之控制釋放系統為一般熟習此項技術者已知的且適合於與本文所描述之調配物一起使用。此類遞送系統之實例包括例如基於聚合物之系統，諸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐及聚己內酯；多孔基質；基於非聚合物之系統，其為脂質，包括固醇，諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸；或中性脂肪，諸如單酸酐油酯、二酸酐油酯及三酸酐油酯；水凝膠釋放系統；矽橡膠系統；基於肽之系統；蠟包衣；生物溶蝕性劑型；使用習知黏合劑之壓縮錠劑及其類似物。參見例如Liberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms , 第2版, 第1卷, 第209-214頁 (1990)；Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , 第2版, 第751-753頁 (2002)；美國專利第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及第6,932,983號，該等文獻中之每一者以引用之方式特定併入本文中。
穩定劑包括化合物，諸如任何抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚；緩衝劑、酸及其類似物。
界面活性劑包括化合物，諸如聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物及d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。在一些實施例中，界面活性劑係選自Soluplus、PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆6200及Kolliphor P407微。在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆。在一些實施例中，界面活性劑為Kolliphor P407微。
前述賦形劑僅作為實例給出且並不意欲包括所有可能的選擇。其他適合的賦形劑類別包括著色劑、成粒劑、防腐劑、消泡劑、塑化劑及其類似物。另外，許多賦形劑可具有超過一種作用或功能，或可分為超過一組；分類僅為描述性的，且並不意欲限制特定賦形劑之任何用途。方法
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)之結晶型。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽(sulfuric acid salt/sulfate)之結晶型。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride)之結晶型。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼(形式A)之結晶型。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼(形式B)之結晶型。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係選自腦癌(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、乳癌、威爾姆氏腫瘤、尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨骼巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴母細胞性T細胞白血病、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性嗜中性球白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫胚細胞性大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤巨核母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、肺癌、外陰癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、面頰癌、口腔癌、GIST (胃腸基質瘤)及睾丸癌。在一些實施例中，癌症係選自急性骨髓性白血病(AML)及骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病(AML)。在一些實施例中，急性骨髓性白血病(AML)為復發性AML、反覆性AML、難治性AML或其任何組合。在一些實施例中，癌症為骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，癌症為血液癌。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN)、CMML (慢性骨髓單核球性白血病)、非典型性CML(慢性骨髓性白血病)、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、澱粉樣變性、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B-淋巴母細胞性白血病、T-淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞NHL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、雙打擊/三打擊B細胞淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、原發性血小板過多症(ET)、真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、PV後骨髓纖維化、ET後骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)、M3 AML及APL(急性前髓細胞性白血病)。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽(sulfuric acid salt/sulfate)之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride)之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼(形式A)之醫藥調配物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼(形式B)之醫藥調配物。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係選自腦癌(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、乳癌、威爾姆氏腫瘤、尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨骼巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴母細胞性T細胞白血病、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性嗜中性球白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫胚細胞性大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤巨核母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、肺癌、外陰癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、面頰癌、口腔癌、GIST (胃腸基質瘤)及睾丸癌。在一些實施例中，癌症係選自急性骨髓性白血病(AML)及骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病(AML)。在一些實施例中，急性骨髓性白血病(AML)為復發性AML、反覆性AML、難治性AML或其任何組合。在一些實施例中，癌症為骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，癌症為血液癌。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN)、CMML (慢性骨髓單核球性白血病)、非典型性CML(慢性骨髓性白血病)、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、澱粉樣變性、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B-淋巴母細胞性白血病、T-淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞NHL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、雙打擊/三打擊B細胞淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、原發性血小板過多症(ET)、真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、PV後骨髓纖維化、ET後骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)、M3 AML及APL(急性前髓細胞性白血病)。
在本文所描述之治療方法之一些實施例中，該方法進一步包含投與第二治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為化學治療劑、激素治療劑或免疫治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為激素治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為免疫治療劑。套組 / 製品
為在本文所描述使用之治療方法中使用，本文亦描述套組及製品。此類套組包括載體、封裝或容器，其經分隔以接收一或多個容器，諸如小瓶、試管及其類似容器，一或多個容器中之每一者包含待用於本文所描述之方法中之各別元件中之一者。適合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及試管。在一個實施例中，容器係由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。
本文所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料包括例如美國專利第5,323,907號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)：泡殼包裝、瓶子、管子、袋、容器、瓶子及適用於所選調配物及預期投與及治療模式之任何封裝材料。
在一些實施例中，本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之醫藥調配物呈現於可含有一或多種含有活性成分之單位劑型的封裝或分配器裝置中。本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之醫藥調配物單獨封裝或與另一化合物或另一成分或添加劑一起封裝。在一些實施例中，封裝含有一或多個填充有醫藥組合物之成分中之一或多者的容器。在一些實施例中，封裝包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。在一些實施例中，封裝或分配器附有與容器相關之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。在一些實施例中，此類注意事項為例如經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准用於處方藥物之標記或經批准之產品插頁。在一些實施例中，製備調配於相容醫藥載劑中之包括本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型的組合物，其置放於適當容器中，且標記用於治療指定病狀。
舉例而言，一或多個容器包括視情況於組合物中或與如本文所揭示之另一藥劑組合之結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺。此類套組視情況包括與其在本文所描述方法中使用有關的鑑別說明或標籤或說明書。
套組典型地包括列出含量之標籤及/或使用說明書，以及藥品說明書與使用說明書。典型地亦包括一組說明書。
在一個實施例中，標籤附於容器上或與容器系連。在一個實施例中，當形成標籤之字母、數字或其他特徵附著、成型或蝕刻於容器本身中時，標籤位於容器上；當標籤存在於容器或亦固持容器之載體內時，標籤與容器系連，例如呈藥品說明書形式。在一個實施例中，標籤用於指示待用於特定治療性應用之內容物。標籤亦指示內容物諸如在本文所描述之方法中之使用說明。
在某些實施例中，醫藥組合物呈現於含有一或多種含有本文所提供之化合物之單位劑型之包裝或分配器裝置中。包裝例如含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。在一個實施例中，包裝或分配器裝置附有投與說明書。在一個實施例中，包裝或分配器附有與容器相關之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。此類注意事項為例如經美國食品藥物管理局批准用於處方藥物之標記或經批准之產品插頁。在一個實施例中，製備調配於相容醫藥載劑中之含有1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結晶型的組合物，其置放於適當容器中，且標記用於治療指定病狀。實例 縮寫之清單
如本發明實施方式通篇中所用，除非另有指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義： ACN或MeCN    乙腈 Bn                   苯甲基 BOC或Boc        胺基甲酸三級丁酯t -Bu                 三級丁基 Cy                   環己基 DCE                二氯乙烷(ClCH2 CH2 Cl) DCM                二氯甲烷(CH2 Cl2 ) DIPEA或DIEA  二異丙基乙胺 DMAP              4-(N,N -二甲胺基)吡啶 DMF                二甲基甲醯胺 DMAN,N -二甲基乙醯胺 DMSO              二甲亞碸 eq或equiv         當量 Et                    乙基 Et2O                二乙醚 EtOH                乙醇 EtOAc              乙酸乙酯 HPLC               高效液相層析 Me                   甲基 MEK                甲基乙基酮 MeOH              甲醇 MS                  質譜分析 GC                  氣相層析 h                     小時 KF                   卡爾費雪(Karl Fischer) min                  分鐘 MsOH              甲磺酸 NMR                核磁共掁 RP-HPLC         反相-高效液相層析 r.t.                   室溫 TFA                 三氟乙酸 THF                 四氫呋喃 TLC                 薄層層析 V                     體積I. 化學合成
除非另外指出，否則試劑及溶劑按來自商業供應商之原樣使用。關於對水分及/或氧氣敏感的合成轉化，使用無水溶劑及烘乾的玻璃器皿。產率未經最佳化。反應時間為大致的且未經最佳化。實例 1 ：化合物 1 之製備
化合物1之製備揭示於美國專利第9,828,363號中，其內容以全文引用之方式併入。II. 鹽及多晶型物篩檢 實例 2 ：鹽 / 多晶型物篩檢之通用條件
在篩檢中進行總共55種鹽或共晶體嘗試，且用九種酸產生十二種鹽、鹽/共晶體或潛在鹽/共晶體，該等酸包括BsOH、檸檬酸、龍膽酸、HCl、MsOH、磷酸、硫酸、酒石酸及TsOH酸。藉由1 H NMR進一步分析此等物質以測定化學組成。對於自與HCl、硫酸及磷酸反應獲得之材料，進行IC測試以測定其化學組成。所選材料在環境溫度下在約94% RH下加壓以檢查吸濕性且在水中漿化以檢查歧化傾向，以及水溶性估算。對所選鹽進行DSC及TGA之其他分析以評估其熱行為。
一般而言，將化合物1游離鹼(形式A)添加至於2類或3類溶劑中之適當酸中，且在0℃至60℃之溫度下攪拌1至4天。藉由過濾收集所形成之任何固體，乾燥且藉由本文所揭示之技術對結晶度及其他特性進行表徵。實例 3 ：化合物 1 甲苯磺酸鹽之製備
將對甲苯磺酸(54.5 mg)於THF(5 mL)中之溶液添加至化合物1游離鹼(形式A) (99.6 mg)中。在室溫下攪拌混合物4天。藉由過濾移除固體且乾燥以得到化合物1甲苯磺酸鹽(XRPD圖案與圖1相同)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )光譜展示於圖 16 中且與化學計量為1:1之含有TsOH之化合物1甲苯磺酸鹽之化學結構(峰值在2.3 ppm及7.4 ppm處)一致。實例 4 ：化合物 1 硫酸鹽之製備
將硫酸(47.4 μL，95%純度)於THF (5 mL)中之溶液添加至化合物1游離鹼(形式A) (102.4 mg)中。在室溫攪拌混合物1天。藉由過濾移除固體。用研缽及研杵研磨固體，且在80℃下乾燥24小時，以得到化合物1硫酸鹽(XRPD圖案與圖4相同)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )光譜展示於圖 17 中且與化合物1硫酸鹽之化學結構一致。化合物1硫酸鹽之離子層析(IC)展示15.9wt%之SO4 2- 對應於約1:1化學計量。實例 5 ：化合物 1 鹽酸鹽之製備
向化合物1游離鹼(形式A) (184.1 mg)於甲基乙基酮(10 mL)中之漿料中添加5 N鹽酸(98 μL)。在室溫攪拌混合物1天。藉由過濾移除固體且乾燥以得到化合物1鹽酸鹽(XRPD圖案與圖7相同)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )光譜展示於圖 18 中且與化合物1鹽酸鹽之化學結構一致。化合物1鹽酸鹽之離子層析(IC)展示6.4 wt%之Cl- 對應於約1:1化學計量。III. 多晶型物之特徵化 實例 6 ： X 射線粉末繞射 (XRPD)
藉由使用利用Optix長細焦源所產生之入射Cu輻射束之PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀收集XRPD圖案。使用橢圓形階化多層鏡將Cu Kα X射線聚焦穿過試樣且達至偵測器上。在分析之前，對矽試樣(NIST SRM 640e)進行分析以驗證Si 111峰之所觀測位置與NIST認證的位置一致。將樣品之試樣夾入3 μm厚膜之間且以透射幾何形狀加以分析。使用射束截捕器、短防散射延伸部分、防散射刀口來使空氣所產生之背景最小化。針對入射光束及繞射光束之索勒縫隙(Soller slit)用於使軸向發散之變寬降至最低。使用距離試樣240 mm之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及資料收集軟體v.2.2b版來收集繞射圖案。
化合物1甲苯磺酸鹽之XRPD分析(圖 1 )展示在7.5° 2θ、10.8° 2θ、12.5° 2θ、17.4° 2θ、18.8° 2θ、20.3° 2θ、20.5° 2θ、22.4° 2θ、22.5° 2θ及22.6° 2θ處具有特徵峰之化合物為結晶的。
化合物1硫酸鹽之XRPD分析(圖 4 )展示在6.8° 2θ、7.6° 2θ、7.7° 2θ、10.2° 2θ、12.0° 2θ、12.5° 2θ、16.3° 2θ、21.0° 2θ、21.3° 2θ、22.6° 2θ、23.7° 2θ、25.5° 2θ、27.0° 2θ、30.1° 2θ處具有特徵峰之化合物為結晶的。
化合物1鹽酸鹽之XRPD分析(圖 7 )展示在9.8° 2θ、11.3° 2θ、20.0° 2θ、21.2° 2θ、21.4° 2θ及23.8° 2θ處具有特徵峰之化合物為結晶的。
化合物1硫酸鹽THF溶劑合物之XRPD分析(圖 10 )展示化合物為結晶。
化合物1鹽酸鹽THF溶劑合物之XRPD分析(圖 11 )展示化合物為結晶的。
化合物1苯磺酸鹽之XRPD分析(圖 12 )展示化合物為結晶的。
化合物1游離鹼(形式A)之XRPD分析(圖 13 )展示化合物為結晶的。
化合物1游離鹼(形式B)之XRPD分析(圖 15 )展示化合物為結晶的。實例 7 ：熱解重量分析 (TGA)
熱解重量分析(TGA)係使用TA Instruments 2050或Mettler Toledo：TGA / DSC 3+熱解重量分析器進行。將樣品置放於鋁樣品盤中且插入TG爐中。資料獲取及處理參數呈現於各熱分析圖上。鎳及亞鋁美用作校準標準物。熱分析圖上之方法代碼為開始及結束溫度以及加熱速率之縮寫；例如，00-350-10意謂「以10℃/min自環境溫度加熱至350℃」。
化合物1甲苯磺酸鹽之TGA(圖 2 )展示26℃至198℃之-0.8%重量變化；198℃至251℃之-0.9%重量變化。起始疑似分解222℃。
化合物1硫酸鹽之TGA(圖 5 )展示25℃至106℃之-3%重量變化。起始疑似分解244℃。
化合物1鹽酸鹽之TGA(圖 8 )展示26℃至144℃之-0.6%重量變化。起始疑似分解180℃。實例 8 ：示差掃描熱析儀 (DSC)
使用TA Instrument Q2000示差掃描熱析儀進行DSC。使用NIST可追蹤銦金屬進行溫度校準。將樣品置放於Tzero DSC鋁盤中，用蓋子覆蓋，且精確記錄重量。將經組態為樣品盤之稱重鋁盤置放於晶胞之參考側。
化合物1甲苯磺酸鹽之DSC分析(圖 3 )展示在233℃下之急劇熔融吸熱。
化合物1硫酸鹽之DSC分析(圖 6 )展示在229℃下之急劇熔融吸熱。
化合物1鹽酸鹽之DSC分析(圖 9 )展示在236℃下之急劇熔融吸熱。
化合物1游離鹼(形式A)之DSC分析(圖 14 )展示在224℃下之急劇熔融吸熱。實例 9 ：相對濕度 (RH) 應力
選擇化合物1鹽之固體藉由將固體置放於密封容器內部之開放小瓶中持續給定時段來暴露於約94% RH (ASTM Standard E, 104-85, 1996)。在自應力環境移除之後視覺上觀測樣品之潮解跡象。
在94% RH下10天之後，化合物1甲苯磺酸鹽之RH應力未展示外觀/紋理之明顯變化。
在94% RH下10天之後，化合物1硫酸鹽之RH應力未展示外觀/紋理之明顯變化。
在94% RH下10天之後，化合物1鹽酸鹽之RH應力未展示外觀/紋理之明顯變化。實例 10 ：離子層析 (IC)
多元素陽離子標準溶液(Sigma-Aldrich，部分編號89316，10 mg/L)用水稀釋10倍至1 mg/L之工作濃度。製備樣品鹽以大致含有標準溶液之陽離子濃度。對於各樣品，準確稱量化合物1鹽之固體(1-3 mg)且使用A級量瓶溶解於甲醇中。使用實驗確定之陽離子濃度計算各樣品之陽離子含量。
使用Dionex ICS-5000+系列離子層析儀進行IC分析。ICS-5000+由共用自動進樣器之兩個層析系統組成。用於陽離子偵測之系統配備有等度泵、溶離劑產生器模組、傳導性偵測器及抑制器(CERS 500 4 mm)。安裝25 μL樣品環管。安裝Dionex IonPac™ CG12A-5 μm 3×30 mm保護柱及Dionex IonPac™ CS12A-5 μm 3×150 mm分析柱。對於標準物及樣品製劑且對於自動進樣器沖洗，使用水(18.2 MΩ，自ELGA Purelab Flex 2分配)以填充溶離劑儲集器。流動速率為0.500 mL/min。注射體積為25.00 μL。資料收集速率為5.0 Hz且偵測器上升時間為0.50秒。晶胞、管柱及偵測器隔室之溫度為30℃。自動進樣器溫度為25℃。抑制電流為41 mA。溶離劑產生器濾筒類型未EGC III MSA。
化合物1硫酸鹽之IC展示15.9 wt%之SO4 2- 對應於約1:1化學計量。
化合物1鹽酸鹽之IC展示6.4 wt%之Cl- 對應於約1:1化學計量。實例 11 ：單晶 X 射線繞射
選擇化合物1甲苯磺酸鹽之適合的單晶且藉由單晶體X射線繞射測定法分析。在配備有銅陽極微聚焦密封X射線管(CuK α λ=1.54184 Å)及Dectris Pilatus3 R 200K混合像素陣列偵測器之Rigaku SuperNova繞射儀上進行初步檢驗及資料收集。使用在3.7390°＜θ＜77.2970°範圍內之9647個反射之設置角，自最小平方修正，獲得用於資料收集之晶胞常數及定向矩陣。晶體系統為三斜晶系且空間群為
Figure 02_image004
。晶胞參數及計算體積為：a =8.58749(9) Å、b =13.81610(16) Å、c =14.5053(2) Å、α =61.6641(13)°、β =82.5955(10)°、γ=73.8349(10)°、V =1454.88(4) Å3 。分子量為584.68 g mol-1 ，其中Z=2，產生1.335 g cm-3 之計算密度。在室溫下資料收集至155.244°之最大繞射角(2θ)。化合物1甲苯磺酸鹽之原子位移橢球圖展示於圖 19 中。所示不對稱單元含有一種化 合物1陽離子及一種甲苯磺酸鹽陰離子。晶體資料概述如下：
經驗公式 C31 H32 N6 O4 S
分子量(g mol-1 ) 584.68
溫度(K) 300.50(13)
波長(Å) 1.54184
晶體系統 triclinic
空間群
Figure 02_image004
單位晶胞參數   
a = 8.58749(9) Å α = 61.6641(13)°
b = 13.81610(16) Å β = 82.5955(10)°
c = 14.5053(2) Å γ = 73.8349(10)°
單位晶胞體積(Å3 ) 1454.88(4)
晶胞式單元，Z 2
計算密度(g cm-3 ) 1.335
吸收係數(mm-1 ) 1.379
F(000) 616
晶體大小(mm3 ) 0.39 × 0.14 × 0.06
用於晶胞量測之反射 9647
用於晶胞量測之θ 範圍 3.7390°-77.2970°
所收集之總反射 13608
指標範圍 -10 ≤h ≤ 6; -17 ≤k ≤ 17; -18 ≤l ≤ 18
用於資料收集之θ 範圍 θ min = 3.462°,θ max = 77.622°
完整性至θ max 96.6%
對於θ full =67.684°之完整性 99.9%
吸收校正 多次掃描
透射係數範圍 0.826-1.000
改進方法 F2 上完全矩陣最小二乘
獨立反射 5981 [R int = 0.0220，R σ = 0.0278]
反射[I ＞2σ(I ) ] 5538
反射/限定/參數 5981 / 0 / 508
F 2 上擬合優度 S = 1.05
最終殘餘物[I ＞2σ(I )] R = 0.0362，R w = 0.0991
最終殘餘物[所有反射] R = 0.0384，R w = 0.1011
最大差異峰值及孔(e Å-3 ) 0.299，-0.364
最大值/平均值偏移/標準不確定 0.000/0.000
IV. 生物學資料 實例 12 ： p97 抑制分析
p97分析為用於測定化合物針對p97複合體之抑制活性的分析。p97蛋白酶體複合體之活性抑制可實現細胞凋亡且引起贅生性細胞(癌細胞)之消除。該分析遵循Christianson在Nat. Cell Biol., (2011) 14:93中之分析。用於p97分析之試劑包括分析緩衝液，其為50 mM TRIS pH 7.5、20 mM MgCI~、0.02% TX-100、1 mM DTT及0.2% (v/v)甘油之混合物。孔板為Corning 3674，384w板。鑑別套組為ADP glo套組(Promega)：終止緩衝液，偵測試劑。
該分析如下進行： - 在DMSO中以1:3.33倍10點連續稀釋度連續稀釋化合物。 - 在384w板之各孔中添加以下試劑： 0.5 μL化合物，在DMSO中連續稀釋(最終濃度為10%) 2 μL ATP (最終濃度=20 μM，在分析緩衝液中稀釋) 2.5 μL p97 (最終濃度=20 nM，在分析緩衝液中稀釋)。 - 在37℃下培育15分鐘。 - 添加5 μL終止緩衝液，在室溫下培育40分鐘。 - 添加10 μL偵測試劑，在室溫下培育30分鐘。 - 在Envision板讀取器上讀取發光。
在自發光讀數獲得資料後，可如下分析資料： - 使用無酶(完全抑制)及無化合物(無抑制)對照，標準化發光資料。 - 繪製標準化發光資料相對於對數轉換濃度值，且擬合S形曲線，以確定IC50值(在協作式藥物發現軟體中進行)。
當在上述分析中測試時，化合物1展現抑制p97之能力。化合物1 p97 IC50＜30 nM。V. 醫藥調配物 實例 13 ：醫藥調配物
1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)；25 mg及75 mg常用摻合物組成：
組分 %
1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽) 35.35%
ProSolv HD90 29.33%
甘露醇M100 29.33%
Kolliphor P407微 2.50%
Ac-Di-Sol 2.50%
Aerosil 200 0.50%
硬脂酸鎂 0.50%
Total: 100.00
1 基於游離鹼重量除以甲苯磺酸鹽重量(413.00/584.17)之計算值將0.707之校正因子應用於此調配物
摻合程序： 1. 使1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)穿過850 µm篩。移除聚結物且在穿過篩之前使用研缽及研杵搗碎。隨後在turbula摻合器上在32 RPM下摻合化合物10分鐘。 2. 稱重摻合物組分。 3. 設定具有v殼體之GlobePharma V-摻合器。 4. 按以下次序將材料添加至v殼體： - 一半甘露醇M100 - 一半ProSolv HD90 - 所有1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、Ac-Di-Sol、Aerosil 200及微米尺寸化泊洛沙姆P407 (乾洗具有ProSolv HD90之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、Ac-Di-Sol及泊洛沙姆容器) - 剩餘的ProSolv HD90 - 剩餘的Parteck M100 5. 摻合10分鐘。 6. 通過1143 μm篩以50%速度移除v殼體及Comil之內容物。 7. 將經研磨之材料置放回至V-摻合器中且摻合10分鐘。 8. 使用具有1 mL尖端之不鏽鋼深層取樣器抽吸6份摻合物均勻性樣品，目標樣本大小為100 mg-300 mg (25 mg劑量之1-3×單位重量)且暫停以進行測試。 9. 在確認摻合物均勻性之後，將預篩分硬脂酸鎂(850 µm篩)添加至摻合物中且摻合物在最終時間摻合3分鐘。隨後使用profill盤將25 mg摻合物填充至3號白色不透明明膠coni-snap膠囊中，且將75 mg摻合物填充至Swedish Orange 00號明膠coni-snap膠囊中。
圖 1. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 2. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
圖 3. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖 4. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 5. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
圖 6. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖 7. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 8. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。
圖 9. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖 10. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽THF溶劑合物之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 11. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽THF溶劑合物之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 12. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺苯磺酸鹽之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 13. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼(形式A)之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 14. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼(形式A)之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖 15. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼(形式B)之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 16. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之1 H NMR光譜。
圖 17. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之1 H NMR光譜。
圖 18. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之1 H NMR光譜。
圖 19. 說明結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之原子位移橢球圖。
圖 20. 描繪1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之結構，其為CB-5339且在本文中亦稱為化合物1。
Figure 110116804-A0101-11-0002-1

Claims (86)

  1. 一種1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之結晶型。
  2. 如請求項1之結晶型，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之該結晶型為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、龍膽酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽或丁二酸鹽。
  3. 如請求項1或2之結晶型，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之該結晶型為對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。
  4. 如請求項1至3中任一項之結晶型，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之該結晶型具有以下特性中之至少一者： (a) 與圖 1 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b) 在7.5° 2θ、10.8° 2θ、12.5° 2θ、17.4° 2θ、18.8° 2θ、20.3° 2θ、20.5° 2θ、22.4° 2θ、22.5° 2θ及22.6° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c) 實質上類似於圖 2 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析； (d) 實質上類似於圖 3 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖； (e) 在約233℃下吸熱之DSC熱分析圖； (f) 其組合。
  5. 如請求項4之結晶型，其中該結晶型具有與圖 1 中所示實質上相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  6. 如請求項4之結晶型，其中該結晶型具有在7.5° 2θ、10.8° 2θ、12.5° 2θ、17.4° 2θ、18.8° 2θ、20.3° 2θ、20.5° 2θ、22.4° 2θ、22.5° 2θ及22.6° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  7. 如請求項4之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 2 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析。
  8. 如請求項4之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 3 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖。
  9. 如請求項4之結晶型，其中該結晶型具有在約233℃下吸熱之DSC熱分析圖。
  10. 如請求項4之結晶型，其中該結晶型具有特性(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
  11. 如請求項1或2之結晶型，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之該結晶型為硫酸鹽(sulfuric acid salt/sulfate)。
  12. 如請求項11之結晶型，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺硫酸鹽之該結晶型具有以下特性中之至少一者： (a) 與圖 4 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b) 在6.8° 2θ、7.6° 2θ、7.7° 2θ、10.2° 2θ、12.0° 2θ、12.5° 2θ、16.3° 2θ、21.0° 2θ、21.3° 2θ、22.6° 2θ、23.7° 2θ、25.5° 2θ、27.0° 2θ、30.1° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c) 實質上類似於圖 5 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析； (d) 實質上類似於圖 6 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖； (e) 在約229℃下吸熱之DSC熱分析圖；或 (f) 其組合。
  13. 如請求項12之結晶型，其中該結晶型具有與圖 4 中所示實質上相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  14. 如請求項12之結晶型，其中該結晶型具有在6.8° 2θ、7.6° 2θ、7.7° 2θ、10.2° 2θ、12.0° 2θ、12.5° 2θ、16.3° 2θ、21.0° 2θ、21.3° 2θ、22.6° 2θ、23.7° 2θ、25.5° 2θ、27.0° 2θ、30.1° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  15. 如請求項12之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 5 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析。
  16. 如請求項12之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 6 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖。
  17. 如請求項12之結晶型，其中該結晶型具有吸熱起始於約229℃之DSC熱分析圖。
  18. 如請求項12之結晶型，其中該結晶型具有特性(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
  19. 如請求項1或2之結晶型，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之該結晶型為鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride)。
  20. 如請求項19之結晶型，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺鹽酸鹽之該結晶型具有以下特性中之至少一者： (a) 與圖 7 中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b) 在9.8° 2θ、11.3° 2θ、20.0° 2θ、21.2° 2θ、21.4° 2θ及23.8° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c) 實質上類似於圖 8 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析； (d) 實質上類似於圖 9 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖； (e) 在約236℃下吸熱之DSC熱分析圖；或 (f) 其組合。
  21. 如請求項20之結晶型，其中該結晶型具有與圖 7 中所示實質上相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  22. 如請求項20之結晶型，其中該結晶型具有在9.8° 2θ、11.3° 2θ、20.0° 2θ、21.2° 2θ、21.4° 2θ及23.8° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  23. 如請求項20之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 8 中所闡述之熱解重量分析(TGA)的熱解重量分析。
  24. 如請求項20之結晶型，其中該結晶型具有實質上類似於圖 9 中所闡述之DSC熱分析圖的DSC熱分析圖。
  25. 如請求項20之結晶型，其中該結晶型具有吸熱起始於約236℃之DSC熱分析圖。
  26. 如請求項20之結晶型，其中該結晶型具有特性(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
  27. 如請求項1之結晶型，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之該結晶型為游離鹼。
  28. 如請求項1至27中任一項之結晶型，其中該結晶型為未經溶劑合化的。
  29. 如請求項1至28中任一項之結晶型，其中該結晶型為非吸濕性的。
  30. 如請求項1至29中任一項之結晶型，其用於藥品中。
  31. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至30中任一項之結晶型及至少一種選自醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。
  32. 如請求項31之醫藥組合物，其經調配用於經口、靜脈內、肌肉內或皮下投與。
  33. 一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c) 約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d) 約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e) 約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f) 約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g) 約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該第一填充劑及該第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、磷酸二鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉及預糊化澱粉(澱粉1500)。
  34. 一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c) 約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d) 約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e) 約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f) 約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g) 約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該界面活性劑係選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物及d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。
  35. 一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c) 約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d) 約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e) 約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f) 約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g) 約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該崩解劑係選自普維酮、交聯普維酮、羥丙甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素及聚乙烯醇。
  36. 一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c) 約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d) 約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e) 約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f) 約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g) 約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
  37. 一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約10 mg至約120 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約20 mg至約100 mg之第一填充劑； (c) 約20 mg至約100 mg之第二填充劑； (d) 約1.0 mg至約10 mg之界面活性劑； (e) 約1.0 mg至約10 mg之崩解劑； (f) 約0.1 mg至約5 mg之潤滑劑；以及 (g) 約0.1 mg至約5 mg之滑動劑； 其中該滑動劑為二氧化矽或滑石。
  38. 如請求項34至37中任一項之醫藥調配物，其中該第一填充劑及該第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、磷酸二鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉及預糊化澱粉(澱粉1500)。
  39. 如請求項33及35至37中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑係選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物及d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。
  40. 如請求項33、34、36及37中任一項之醫藥調配物，其中該崩解劑係選自普維酮、交聯普維酮、羥丙甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素及聚乙烯醇。
  41. 如請求項33至35及37中任一項之醫藥調配物，其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
  42. 如請求項33至36中任一項之醫藥調配物，其中該滑動劑為二氧化矽或滑石。
  43. 如請求項33至42中任一項之醫藥調配物，其包含約25 mg至約35 mg之第一填充劑及約25 mg至約35 mg之第二填充劑。
  44. 如請求項33至42中任一項之醫藥調配物，其包含約85 mg至約95 mg之第一填充劑及約85 mg至約95 mg之第二填充劑。
  45. 如請求項33至44中任一項之醫藥調配物，其中該第一填充劑及該第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素及矽化微晶纖維素。
  46. 如請求項33至45中任一項之醫藥調配物，其中該第一填充劑為矽化微晶纖維素且該第二填充劑為甘露醇。
  47. 如請求項33至46中任一項之醫藥調配物，其包含約1.5 mg至約3 mg之界面活性劑。
  48. 如請求項33至46中任一項之醫藥調配物，其包含約6.5 mg至約8.5 mg之界面活性劑。
  49. 如請求項33至48中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑為泊洛沙姆。
  50. 如請求項33至49中任一項之醫藥調配物，其中該界面活性劑為泊洛沙姆407。
  51. 如請求項33至50中任一項之醫藥調配物，其包含約1.5 mg至約3 mg之崩解劑。
  52. 如請求項33至50中任一項之醫藥調配物，其進一步包含約6.5 mg至約8.5 mg之崩解劑。
  53. 如請求項33至52中任一項之醫藥調配物，其中該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
  54. 如請求項33至53中任一項之醫藥調配物，其包含約0.1 mg至約1.0 mg之滑動劑。
  55. 如請求項33至53中任一項之醫藥調配物，其包含約1 mg至約2 mg之滑動劑。
  56. 如請求項33至55中任一項之醫藥調配物，其中該滑動劑為二氧化矽。
  57. 如請求項33至56中任一項之醫藥調配物，其進一步包含約0.1 mg至約1.0 mg之潤滑劑。
  58. 如請求項33至56中任一項之醫藥調配物，其進一步包含約1 mg至約2 mg之潤滑劑。
  59. 如請求項33至58中任一項之醫藥調配物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  60. 如請求項33至59中任一項之醫藥調配物，其包含約20 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如請求項33至59中任一項之醫藥調配物，其包含約70 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  62. 如請求項33至61中任一項之醫藥調配物，其中該1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。
  63. 如請求項33至61中任一項之醫藥調配物，其中該1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為硫酸鹽(sulfuric acid salt/sulfate)。
  64. 如請求項33至61中任一項之醫藥調配物，其中該1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride)。
  65. 如請求項33至61中任一項之醫藥調配物，其中該1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為游離鹼。
  66. 一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約20 mg至約45 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約25 mg至約35 mg之矽化微晶纖維素； (c) 約25 mg至約35 mg之甘露醇； (d) 約1.5 mg至約3 mg之泊洛沙姆407； (e) 約1.5 mg至約3 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f) 約0.1 mg至約1.0 mg之硬脂酸鎂；以及 (g) 約0.1 mg至約1.0 mg之二氧化矽。
  67. 一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約35 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)； (b) 約29 mg之矽化微晶纖維素； (c) 約29 mg之甘露醇； (d) 約2.5 mg之泊洛沙姆407； (e) 約2.5 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f) 約0.5 mg之硬脂酸鎂；以及 (g) 約0.5 mg之二氧化矽。
  68. 一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約70 mg至約110 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 約85 mg至約95 mg之矽化微晶纖維素； (c) 約85 mg至約95 mg之甘露醇； (d) 約6.5 mg至約8.5 mg之泊洛沙姆407； (e) 約6.5 mg至約8.5 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f) 約1 mg至約2 mg之硬脂酸鎂；以及 (g) 約1 mg至約2 mg之二氧化矽。
  69. 一種呈固體劑型之醫藥調配物，其包含： (a) 約106 mg之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)； (b) 約88 mg之矽化微晶纖維素； (c) 約88 mg之甘露醇； (d) 約7.5 mg之泊洛沙姆407； (e) 約7.5 mg之交聯羧甲纖維素鈉； (f) 約1.5 mg之硬脂酸鎂；以及 (g) 約1.5 mg之二氧化矽。
  70. 如請求項33至69中任一項之醫藥調配物，其中該固體劑型係選自散劑、錠劑、咬合崩解錠劑、咀嚼錠劑、膠囊型錠劑、膠囊、凝膠膠囊劑、發泡散劑、快速崩解錠劑、防濫用錠劑、修飾釋放錠劑、修飾釋放膠囊型錠劑、修飾釋放膠囊及由散劑產生之水性懸浮液。
  71. 如請求項33至70中任一項之醫藥調配物，其中該固體劑型為膠囊。
  72. 如請求項33至70中任一項之醫藥調配物，其中該固體劑型為錠劑。
  73. 如請求項33至72中任一項之醫藥調配物，其中該1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽為結晶的。
  74. 如請求項33至73中任一項之醫藥調配物，其中該1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽為如請求項1至30中任一項之結晶型。
  75. 一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至30中任一項之結晶型或如請求項33至74中任一項之醫藥調配物。
  76. 如請求項75之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤。
  77. 如請求項75或請求項76之方法，其中該癌症係選自腦癌(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤(glioblastomas)、乳癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨骼巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴母細胞性T細胞白血病、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性嗜中性球白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫胚細胞性大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤巨核母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞性白血病、前髓細胞性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、肺癌、外陰癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、面頰癌、口腔癌、GIST (胃腸基質瘤)及睾丸癌。
  78. 如請求項77之方法，其中該癌症係選自急性骨髓性白血病(AML)及骨髓發育不良症候群(MDS)。
  79. 如請求項78之方法，其中該急性骨髓性白血病(AML)為復發性AML、反覆性AML、難治性AML或其任何組合。
  80. 如請求項75之方法，其中該癌症為血液癌。
  81. 如請求項80之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN)、CMML (慢性骨髓單核球性白血病)、非典型性CML (慢性骨髓性白血病)、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、澱粉樣變性(amyloidosis)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) (亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B-淋巴母細胞性白血病、T-淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞NHL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、雙打擊/三打擊B細胞淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、原發性血小板過多症(ET)、真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、PV後骨髓纖維化、ET後骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)、M3 AML及APL(急性前髓細胞性白血病)。
  82. 如請求項75至81中任一項之方法，其進一步包含投與第二治療劑。
  83. 如請求項82之方法，其中該第二治療劑為化學治療劑、激素治療劑或免疫治療劑。
  84. 一種化合物，其為1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。
  85. 一種醫藥組合物，其包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)及至少一種選自醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之非活性成分。
  86. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。
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