ES2815373T3

ES2815373T3 - Procedimiento de compuesto antifúngico

Info

Publication number: ES2815373T3
Application number: ES15764743T
Authority: ES
Inventors: William Hoekstra; Christopher Yates; Mark Behnke; Asaf Alimardanov; Scott David; Douglas Fry
Original assignee: Mycovia Pharmaceuticals Inc; US Department of Health and Human Services
Current assignee: Mycovia Pharmaceuticals Inc; US Department of Health and Human Services
Priority date: 2014-03-19
Filing date: 2015-03-19
Publication date: 2021-03-29
Anticipated expiration: 2035-03-19
Also published as: MX365494B; CN109970629B; JP6509897B2; EA201691649A1; WO2015143172A1; EP3119745A1; US10173998B2; KR102151082B1; MX2016012056A; CA2942968C; AU2015231226B2; CN106458900A; BR112016020937B1; JP2017509644A; US20190161469A1; CN109970629A; AU2015231226A1; HUE052446T2; KR20160138012A; US20170088539A1

Abstract

Un procedimiento de preparación del compuesto 1 o 1a o sus sales o una de sus mezclas: **(Ver fórmula)** que comprende hacer reaccionar la morfolin amida 2b: con **(Ver fórmula)** en la que M es Mg o MgX, Li, AIX2; y X es halógeno, alquilo o arilo; para proporcionar el compuesto 1 o 1a o sus sales o sus mezclas; en las que R1 es halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)- O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO2)-alquilo, -O(SO2)-alquilo sustituido, -O(SO2)-arilo u -O(SO2)-arilo sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de compuesto antifúngico

La presen te invención se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto 1 que es útil como agente antifúngico. En particular, la invención busca proporcionar una nueva metodología para preparar el compuesto 1 y derivados sustituidos del mismo.

Declaración de apoyo del gobierno

La presente invención se creó dentro del cumplimiento de un acuerdo de investigación y desarrollo cooperativos con el National Institutes of Health, una agencia del Department of Health and Human Services. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos sobre la presente invención.

Antecedentes

Los organismos vivos han desarrollado procedimientos estrictamente regulados que específicamente importan metales, los transportan a sitios de almacenamiento intracelulares y finalmente los transportan a los sitios de uso. Una de las funciones más importantes de metales como el cinc y el hierro en los sistemas biológicos es hacer posible la actividad de las metaloenzimas. Las metaloenzimas son enzimas que incorporan iones metálicos dentro del sitio activo de la enzima y utilizan el metal como parte del procedimiento catalítico. Más de un tercio de todas las enzimas caracterizadas son metaloenzimas.

La función de las metaloenzimas es altamente dependiente de la presencia del ion metálico en el sitio activo de la enzima. Es bien conocido que los agentes que se unen a e inactivan el ion metálico del sitio activo disminuyen de manera drástica la actividad de la enzima. La naturaleza emplea esta misma estrategia para disminuir la actividad de ciertas metaloenzimas durante periodos en los que no se desea la activad enzimática. Por ejemplo, la proteína TIMP (inhibidor tisular de metaloproteasas) se une con el ion cinc en el sitio activo de diversas enzimas metaloproteasas de la matriz y, de este modo, detiene la actividad enzimática. La industria farmacéutica ha usado la misma estrategia en el diseño de agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes antifúngicos azólicos fluconazol y voriconazol contienen un grupo 1-(1,2,4-triazol) que se une al hierro hemo presente en el sitio activo de la enzima diana lanosterol desmetilasa y de este modo inactiva la enzima.

En el diseño de inhibidores de metaloenzimas clínicamente seguros y eficaces, el uso del grupo de unión a metal más apropiado para el objetivo e indicación clínica particular es crítico. Si se utiliza un grupo de unión a metal de unión débil, la potencia puede ser subóptima. Por otro lado, si se utiliza un grupo de unión a metal de unión muy fuerte, la selectividad de la enzima objetivo frente a las metaloenzimas relacionadas puede ser subóptima. La falta de selectividad óptima puede ser una causa de toxicidad clínica debido a inhibición no pretendida de estas metaloenzimas fuera del objetivo. Un ejemplo de dicha toxicidad clínica es la inhibición no pretendida de enzimas metabolizadoras de fármacos humanos tales como CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 por los agentes antifúngicos azólicos actualmente disponibles, tales como fluconazol y voriconazol. Se cree que esta inhibición fuera de objetivo está provocada principalmente por la unión indiscriminada del 1-(1,2,4-triazol) actualmente utilizado al hierro en el sitio activo de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Otro ejemplo de esto es el dolor articular que se ha observado en muchos ensayos clínicos de inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz. Se considera que esta toxicidad está relacionada con la inhibición de metaloenzimas fuera del objetivo debido a la unión indiscriminada de grupo ácido hidroxámico al cinc en los sitios activos fuera del objetivo.

Por lo tanto, la búsqueda de grupos de unión a metal que pueden conseguir un mejor equilibrio de potencia y selectividad continúa siendo un objetivo importante y sería significativo en la realización de agentes y procedimientos terapéuticos dirigidos a las necesidades actualmente no satisfechas para tratar y prevenir enfermedades, trastornos y sus síntomas. De forma similar, son necesarios procedimientos para sintetizar dichos agentes terapéuticos en el laboratorio y, en última instancia, a escala comercial. La adición de nucleófilos de base metálica (Zn, Zr, Ce, Ti, Mg, Mn, Li) a cetonas sustituidas con azol-metilo se ha llevado a cabo en la síntesis de voriconazol (M. Butters, Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 28-36). El nucleófilo en estos ejemplos era un sustrato de etil-pirimidina. De forma similar, se ha preparado azol-epóxido de metilo ópticamente activo como electrófilo para la síntesis de ravuconazol (A. Tsuruoka, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 623-630). A pesar de esto, es deseable el desarrollo de una metodología con eficacia y selectividad mejoradas.

Los documentos WO 2011/133875 A1, WO 2013/109998 A1 y WO 2013/110002 A1 desvelan procedimientos para preparar derivados de tetrazol útiles como medicamento.

Breve sumario de la invención

La invención se dirige a procedimientos de síntesis de 1 o 1a. Los procedimientos pueden comprender los compuestos del presente documento. Un primer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 o sales del mismo.

Los compuestos del presente documento incluyen aquellos en los que el compuesto se identifica como que logra afinidad, al menos en parte, por una metaloenzima mediante la formación de uno o más de los siguientes tipos de interacciones o uniones químicas a un metal: enlaces sigma, enlaces covalentes, enlaces covalentes coordinados, enlaces iónicos, enlaces pi, enlaces delta o interacciones de enlace inverso.

Los procedimientos para evaluar las interacciones de unión metal-ligando se conocen en la técnica como se ejemplifica en las referencias que incluyen, por ejemplo, "Principles of Bioinorganic Chemistry" de Lippard y Berg, University Science Books, (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions" de Basolo y Pearson John Wiley & Sons Inc; 2a edición (septiembre de 1967); "Biological Inorganic Chemistry" de Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue y col. "Nature Chemical Biology", vol. 4, n.° 2, 107-109 (2008).

En los aspectos siguientes, se hace referencia a los esquemas y compuestos del presente documento, incluyendo los reactivos y las condiciones de reacción descritos en el presente documento. Otros aspectos incluyen cualquiera de los compuestos, reactivos, transformaciones o procedimientos de los mismos descritos en los ejemplos del presente documento (en su totalidad o en parte), que incluyen como realizaciones con elementos únicos (por ejemplo, compuestos o transformaciones) o como realizaciones que incluyen múltiples elementos (por ejemplo, compuestos o transformaciones).

En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento que comprende hacer reaccionar la morfolin amida 2b:

con

en la que M es Mg o MgX, Li, AlX²; y X es halógeno, alquilo o arilo;

para proporcionar el compuesto 1 o 1a o una mezcla de los mismos:

en los que R¹es halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -o(c=o)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(sO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo o-O(SO²)-arilo sustituido.

En otro aspecto, cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento puede comprender la amidación del éster 2:

en la que cada Rⁱes independientemente halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=o)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo u -O(SO²)-arilo sustituido.

En otro aspecto, cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento puede comprender hacer reaccionar el éster 2:

con morfolina para proporcionar la morfolin amida 2b:

en la que cada R¹es independientemente halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo u -O(SO²)-arilo sustituido.

En otro aspecto, el procedimiento puede comprender:

(i) desplazar la porción morfolino de la morfolin amida 2b,

para proporcionar la cetona 3,

(ii) arilar la cetona 3,

para proporcionar la aril-piridina 1-4,

(iii) formar el epóxido de aril-piridina 1-4,

para proporcionar el epóxido 5,

para proporcionar el amino-alcohol ±1-6,

(v) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±1-6,

para proporcionar el amino-alcohol 1-6* o 1-7* enantioméricamente enriquecido,

o una mezcla de los mismos y

(vi) formar el tetrazol del amino-alcohol 1-6* o 1-7* enantioméricamente enriquecido,

o una mezcla de los mismos, para proporcionar el compuesto 1 o 1a,

en los que cada R¹es independientemente halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo u -O(SO²)-arilo sustituido.

En otro aspecto, en el presente documento se describe un procedimiento para preparar la aril-piridina 1-6* o 1-7* enantioméricamente enriquecida, el amino-alcohol 1-6* o 1-7*enantioméricamente enriquecido,

a mezcla de los mismos, comprendiendo el procedimiento:

(i) desplazar la porción morfolino de la morfolin amida 2b,

para proporcionar la cetona 3,

(iii) formar el epóxido de aril-piridina 1-4,

para proporcionar el epóxido 5,

para proporcionar el amino-alcohol ±1-6,

y

(v) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±1-6,

para proporcionar el amino-alcohol 1-6* o 1-7* enantioméricamente enriquecido,

o una mezcla de los mismos;

o una mezcla de los mismos, comprendiendo el procedimiento:

(i) abrir el anillo del epóxido 5,

para proporcionar el amino-alcohol ±1-6,

y

(ii) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±1-6,

para proporcionar el amino-alcohol 1-6* o 1-7* enantioméricamente enriquecido,

o una mezcla de los mismos;

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar el epóxido 5,

comprendiendo el procedimiento:

(i) formar el epóxido de aril-piridina 1-4,

En otro aspecto, el procedimiento puede comprender:

(i) desplazar la porción morfolino de la morfolin amida 2b,

para proporcionar la cetona 3,

(ii) formar el epóxido de la cetona 3,

para proporcionar el epóxido 4,

(iii) abrir el anillo de epóxido 4,

para proporcionar el amino-alcohol ±4b,

(iv) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±4b,

para proporcionar el amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido:

o una mezcla de los mismos;

(v) formar el tetrazol del amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido:

o una mezcla de los mismos, para proporcionar el tetrazol 6 o 6a,

o una mezcla de los mismos; y

(vi) arilar el tetrazol 6 o 6a,

o una mezcla de los mismos, para proporcionar el compuesto 1 o 1a,

o una mezcla de los mismos;

en los que cada Rⁱes independientemente halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo o-O(SO²)-arilo sustituido.

En otro aspecto, en el presente documento se describe un procedimiento para preparar el amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido:

o una mezcla de los mismos, comprendiendo el procedimiento:

(i) desplazar la porción morfolino de la morfolin amida 2b,

para proporcionar la cetona 3,

(ii) formar el epóxido de la cetona 3,

para proporcionar el epóxido 4,

(iii) abrir el anillo de epóxido 4,

para proporcionar el amino-alcohol ±4b,

y

(iv) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±4b,

para proporcionar el amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido:

o una mezcla de los mismos;

o una mezcla de los mismos, comprendiendo el procedimiento:

(i) abrir el anillo del epóxido 4,

para proporcionar el amino-alcohol ±4b,

y

(ii) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±4b,

para proporcionar el amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido:

o una mezcla de los mismos;

o una mezcla de los mismos, comprendiendo el procedimiento:

(i) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±4b,

para proporcionar el amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido:

o una mezcla de los mismos;

en los que cada R¹es independientemente halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo o-O(SO²)-arilo sustituido.

En otro aspecto, en el presente documento se describe un procedimiento para preparar el compuesto 1 o 1a o una mezcla de los mismos:

halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo u -O(SO²)-arilo sustituido.

En otro aspecto, en el presente documento se describe un procedimiento para preparar el compuesto 1 o 1a o mezclas de los mismos:

o una mezcla de los mismos;

en los que cada R²es independientemente

que comprende la arilación del amino-alcohol 4b o 4c,

o una mezcla de los mismos, a la amino aril-piridina 1-6* o 1-7*,

o

o una mezcla de los mismos;

en las que cada Rⁱes independientemente halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(So²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo u -O(SO²)-arilo sustituido.

comprendiendo convertir un compuesto de fórmula 15:

en el compuesto 1 o 1a;

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula IX o IXa o una de sus mezclas:

en las que cada Z es independientemente arilo, arilo sustituido, alquilo o alquilo sustituido.

En otro aspecto, el procedimiento usa un compuesto de fórmula XI o Xla o una de sus mezclas:

en las que:

cada R¹⁰es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

cada R¹¹es independientemente H, OH, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido u OC(O)R14;

cada R¹²es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

cada R¹³es independientemente H, OH, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido u OC(O)R14;

cada R¹⁴es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

cada t es independientemente 0, 1, 2 o 3.

En otro aspecto, R¹⁰es H y t es 1.

En otro aspecto, R¹²es H y t es 1.

En otro aspecto, R¹⁰es H, R¹²es H y t es 1.

En otro aspecto, R¹¹es OH u OC(O)R¹⁴(preferentemente, OC(O)-p-tolilo) y t es 1.

En otro aspecto, R¹³es OH u OC(O)R¹⁴(preferentemente, OC(O)-p-tolilo) y t es 1.

En otro aspecto, R¹¹es OH u OC(O)R¹⁴(preferentemente, OC(O)-p-tolilo), R¹³es OH u OC(O)R¹⁴(preferentemente, OC(O)-p-tolilo) y t es 1.

En otro aspecto, R¹⁰es H, R¹¹es OH u OC(O)R14 (preferentemente, OC(O)-p-tolilo), R¹²es H, R¹³es H, OH u OC(O)R14 (preferentemente, OC(O)-p-tolilo) y t es 1.

En otro aspecto, R¹⁰es H, R¹¹es OH u OC(O)R14 (preferentemente, OC(O)-p-tolilo), R¹²es H, R¹³es OH u OC(O)R¹⁴(preferentemente, OC(O)-p-tolilo) y t es 1.

En otro aspecto, R¹⁰es H, R¹¹es OC(O)R14 (preferentemente, OC(O)-p-tolilo), R¹²es H, R¹³es OC(O)R14 (preferentemente, OC(O)-p-tolilo) y t es 1.

En otro aspecto, R¹⁰es H, R¹¹es OC(O)Ri4, R¹²es H, R¹³es OC(O)Ri4, cada R¹⁴es independientemente arilalquilo opcionalmente sustituido y t es 1. En otro aspecto, cada R¹⁴es p-tolilo.

En otro aspecto, R¹¹es OH, R¹³es H y t es 1.

En otro aspecto, R¹⁰es H, R¹¹es OH, R¹²es H, R¹³es H y t es 1.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula IX o IXa o una mezcla de las mismas, que comprende:

(i) combinar el compuesto 1 o 1a,

o una mezcla de los mismos, un ácido sulfónico

O

Z -S u 'O H

y un disolvente de cristalización o una mezcla disolvente de cristalización;

(ii) diluir la mezcla de la etapa (i) con un codisolvente de cristalización o una mezcla codisolvente de cristalización; y

(iii) aislar un compuesto de fórmula IX o IXa o una de sus mezclas; en las que cada Z es independientemente arilo, arilo sustituido, alquilo o alquilo sustituido.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de X o Xa o una mezcla de los mismos:

en los que cada Rⁱes independientemente halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(So²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo u -O(SO²)-arilo sustituido.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto 1 o 1a o una mezcla de los mismos, que comprende:

(i) desplazar la porción éster del éster 2,

para proporcionar la morfolin amida 2b,

(ii) desplazar la porción de morfolino de la morfolin amida 2b,

para proporcionar la cetona 3,

para proporcionar el epóxido 4,

(iv) abrir el anillo del epóxido 4,

para proporcionar el amino-alcohol ±4b,

(v) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±4b,

para proporcionar el amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido: o una mezcla de los mismos;

(vi) arilar el amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido,

o una mezcla de los mismos, para proporcionar el amino-alcohol 1-6* o 1-7* enantioméricamente enriquecido,

o una mezcla de los mismos;

(vii) formar una sal del amino-alcohol enantioenriquecido 1-6* o 1-7*,

o o una de sus mezclas para proporcionar XI u Xia,

o

o una mezcla de los mismos; y

(viii) formar el tetrazol de XI u Xia,

o una mezcla de los mismos, para proporcionar el compuesto 1 o 1a,

o una mezcla de los mismos;

en los que cada Rⁱes independientemente halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=o)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo u -O(SO²)-arilo sustituido;

cada R¹¹es independientemente H, OH, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido u OC(O)R¹⁴;

cada R¹³es independientemente H, OH, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido u OC(O)R^{i 4};

cada t es independientemente 0, 1, 2 o 3. En otro aspecto, la sal del amino-alcohol enantioenriquecido 4b o 4c,

o una mezcla de los mismos, de la etapa (vii) se selecciona entre el grupo que consiste en sal de ácido maleico, sal de ácido malónico, sal de ácido succínico, sal de ácido fumárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido dibenzoiltartárico, sal de ácido di-p-toluoiltartárico y sal de ácido mandélico. En un aspecto más la sal es sal de ácido tartárico, sal de ácido di-p-toluoiltartárico o sal de ácido málico. En otro aspecto, la sal es sal de ácido L-tartárico, sal de ácido D-di-p-toluoiltartárico o sal de ácido D-málico. (preferentemente, sal de ácido L-tartárico o sal de ácido D-di-p-toluoiltartárico).

En otro aspecto, Z de cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento es fenilo, p-tolilo, metilo o etilo.

En otro aspecto, el disolvente de cristalización o la mezcla disolvente de cristalización de cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento es acetato de etilo, acetato de isopropilo, etanol, metanol o acetonitrilo o combinaciones de los mismos.

En otro aspecto, el codisolvente de cristalización o la mezcla de codisolvente de cristalización de cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento es pentano, metil f-butiléter, hexano, heptano o tolueno o combinaciones de los mismos.

En otro aspecto, cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento puede comprender repetir la etapa o etapas de enriquecimiento enantiomérico hasta alcanzar el nivel deseado de enriquecimiento enantiomérico.

En otro aspecto, Y en cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento puede ser mesilato o tosilato.

En otro aspecto, cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento puede comprender sustituir la morfolin-amida 2b con la amida 2c.

En otro aspecto, cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento puede comprender sustituir el éster de etilo 2 con el éster 2d.

En otros aspectos, la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento, en la que el compuesto inhibe (o se identifica que inhibe) la lanosterol desmetilasa (CYP51).

En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier fórmula del presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otros aspectos, la divulgación proporciona un procedimiento para modular la actividad de las metaloenzimas en un sujeto, que comprende poner en contacto al sujeto con un compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento, en una cantidad y en condiciones suficientes para modular la actividad de las metaloenzimas.

En un aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar a un sujeto que sufre de o es susceptible a un trastorno o enfermedad relacionados con las metaloenzimas, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de cualquiera de las fórmulas del presente documento.

En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar a un sujeto que sufre de o es susceptible a un trastorno o enfermedad relacionados con las metaloenzimas, en el que se ha identificado que el sujeto necesita tratamiento para un trastorno o enfermedad relacionados con las metaloenzimas, que comprende administrar a dicho sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de cualquiera de las fórmulas del presente documento, de modo que se trata a dicho sujeto para dicho trastorno.

En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar a un sujeto que sufre de o es susceptible a un trastorno o enfermedad mediado por metaloenzimas, en el que se ha identificado que el sujeto necesita dicho tratamiento para un trastorno o enfermedad mediado por metaloenzimas, que comprende administrar a dicho sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de cualquiera de las fórmulas del presente documento, de modo que se modula la actividad de las metaloenzimas en dicho sujeto (por ejemplo, se disminuye, se inhibe). En otro aspecto, los compuestos descritos en el presente documento se dirigen preferentemente a células cancerígenas sobre células no transformadas.

Descripción detallada

Definiciones

El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición al compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles sobre su compañero de imagen especular.

El término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros con dos o más centros de disimetría y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí.

El término "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí. Una mezcla equimolar de dos enantiómeros se denomina una "mezcla racémica" o un "racemato".

El término "isómeros" o "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen idéntica constitución química, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

El término "profármaco" incluye compuestos con restos que se pueden metabolizar in vivo. En general, los profármacos se metabolizan in vivo mediante esterasas o mediante otros mecanismos para activar los fármacos. En la técnica se conocen bien ejemplos de profármacos y sus usos (véase, por ejemplo, Berge y col., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Los profármacos se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o de hidroxilo con un agente de esterificación adecuado. Los grupos hidroxilo se pueden convertir en ésteres mediante tratamiento con un ácido carboxílico. Los ejemplos de restos de profármacos incluyen restos sustituidos y sin sustituir de ésteres de alquilo inferior lineales o ramificados, (por ejemplo, ésteres de ácido propiónico), ésteres de alquenilo inferior, ésteres de di-alquil inferior-amino alquilo inferior (por ejemplo, éster de dimetilaminoetilo), ésteres de acilaminoalquilo inferior (por ejemplo, éster de acetiloximetilo), ésteres de aciloxi alquilo inferior (por ejemplo, éster de pivaloiloximetilo), ésteres de arilo (éster de fenilo), ésteres de aril-alquilo inferior (por ejemplo, éster de bencilo), ésteres de arilo y aril-alquilo inferior sustituidos (por ejemplo, con sustituyentes metilo, halo o metoxi), amidas, amidas de alquilo inferior, amidas de dialquilo inferior e hidroxiamidas. Los restos de profármaco preferidos son ésteres de ácido propiónico y ésteres de acilo. También están incluidos los profármacos que se convierten a las formas activas mediante otros mecanismos in vivo. En aspectos, los compuestos de la invención son profármacos de cualquiera de las fórmulas del presente documento.

El término "sujeto" se refiere a animales tales como mamíferos, que incluye primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas y ratones. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

Los términos "un", "una" y "el" "la" se refieren a "uno o más" cuando se usan en la presente solicitud, incluyendo las reivindicaciones. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una muestra" incluye una pluralidad de muestras, a menos que el contexto sea claramente lo contrario (por ejemplo, una pluralidad de muestras), etc.

A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" se usan en un sentido no exclusivo, excepto que el contexto lo requiera de otro modo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor, pretender abarcar las variaciones de, en algunas realizaciones ± 20%, en algunas realizaciones ± 10%, en algunas realizaciones ± 5 %, en algunas realizaciones ± 1 %, en algunas realizaciones ± 0,5 % y en algunas realizaciones ± 0,1 % de la cantidad especificada, de modo que dichas variaciones sean apropiadas para llevar a cabo los procedimientos desvelados o emplear las composiciones desveladas.

El uso de la palabra "inhibidor" en el presente documento pretende significar una molécula que exhibe actividad para inhibir una metaloenzima. Por "inhibir" en el presente documento se refiere a disminuir la actividad de la metaloenzima, en comparación con la actividad de la metaloenzima en ausencia del inhibidor. En algunas realizaciones, el término "inhibir" significa una disminución de la actividad de la metaloenzima de al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o al menos el 95 %. En otras realizaciones, inhibir significa una disminución de la actividad de las metaloenzimas de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 50% a aproximadamente el 75% o aproximadamente el 75% al 100%. En algunas realizaciones, inhibir significa una disminución en la actividad de las metaloenzimas de aproximadamente el 95 % al 100 %, por ejemplo, una disminución de la actividad del 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 %, el 99 % o el 100 %. Dichas disminuciones se pueden medir usando una diversidad de técnicas que serían reconocibles por un experto en la técnica. A continuación se describen ensayos particulares para medir la actividad individual.

Además, los compuestos de la invención incluyen olefinas que tienen cualquiera de las geometrías: "Z" se refiere a la que se denomina como una configuración "cis" (el mismo lado) mientras que "E" se refiere a la que se denomina como una configuración "trans" (lado opuesto). Con respecto a la nomenclatura de un centro quiral, los términos configuración "d" y "l" son como se definen en las IUPAC Recommendations. En cuanto al uso de los términos, diastereómero, racemato, epímero y enantiómero, estos se usarán en sus contextos normales para describir la estereoquímica de las preparaciones.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ferc-butilo y n-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

Los carbonos sp2 o sp de un grupo alquenilo y un grupo alquinilo, respectivamente, opcionalmente pueden ser el punto de unión de los grupos alquenilo o alquinilo.

El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno", "hal" o "halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.

El término "haloalcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo que está sustituido con uno o más sustituyentes halo. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.

El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema hidrocarburo de anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 7-14 miembros que tiene al menos un anillo saturado o que tiene al menos un anillo no aromático, en el que el anillo no aromático tiene algún grado de insaturación. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo cicloalquilo puede estar sustituido por un sustituyente. Los ejemplos representativos de grupo cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo.

El término "arilo" se refiere a un sistema hidrocarburo de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, aromático. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de cada anillo de un grupo arilo puede estar sustituido por un sustituyente. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo y azulenilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros, aromático, que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S y siendo carbono el resto de átomos en el anillo (con los átomos de hidrógeno apropiados a menos que se indique otra cosa). Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo heteroarilo puede estar sustituido por un sustituyente. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoquinolinilo e indazolilo.

La expresión "heteroarilo que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo heteroarilo que tiene 1-4 heteroátomos de nitrógeno en el anillo si es monocíclico, 1-6 heteroátomos de nitrógeno en el anillo si es bicíclico o 1-9 heteroátomos de nitrógeno en el anillo si es tricíclico.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático, monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 7-12 miembros o tricíclico de 10-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N, S, B, P o Si, en el que el sistema de anillos no aromático está completamente saturado. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido por un sustituyente. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo y tiirenilo.

El término "alquilamino" se refiere a un sustituyente amino que además está sustituido con uno o dos grupos alquilo. El término "aminoalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que además está sustituido con uno o más grupos amino. El término "hidroxialquilo" o "hidroxilalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que además está sustituido con uno o más grupos hidroxilo. La porción alquilo o arilo de alquilamino, aminoalquilo, mercaptoalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalcoxi, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilcarbonilo y alquilcarbonilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes.

En la técnica se conocen ácidos y bases útiles en los procedimientos del presente documento. Los catalizadores ácidos son cualquier producto químico ácido, que puede ser de naturaleza inorgánica (por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico, nítrico, tricloruro de aluminio) u orgánica (por ejemplo, ácido alcanforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, triflato de iterbio). Los ácidos son útiles en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas. Las bases son cualquier producto químico básico, que puede ser de naturaleza inorgánica (por ejemplo, bicarbonato de sodio, hidróxido de potasio) u orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina). Las bases son útiles en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas.

Los agentes de alquilación son cualquier reactivo que es capaz de producir la alquilación del grupo funcional en cuestión (por ejemplo, el átomo de oxígeno de un alcohol, el átomo de nitrógeno de un grupo amino). En la técnica se conocen los agentes de alquilación, incluyendo en las referencias citadas en el presente documento e incluyendo haluros de alquilo (por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro o cloruro de bencilo), sulfatos de alquilo (por ejemplo, sulfato de metilo) u otras combinaciones grupo alquilo-grupo saliente conocidas en la técnica. Los grupos salientes son cualquier especie estable que se puede desprender de una molécula durante una reacción (por ejemplo, reacción de eliminación, reacción de sustitución) y se conocen en la técnica, incluyendo en las referencias citadas en el presente documento e incluyendo haluros (por ejemplo, I-, Cl-, Br-, F-), hidroxi, alcoxi (por ejemplo, -OMe, -O-t-Bu), aniones aciloxi (por ejemplo, -OAc, -OC(O)CF³), sulfonatos (por ejemplo, mesilo, tosilo), acetamidas (por ejemplo,-NHC(O)Me), carbamatos (por ejemplo, N(Me)C(O)Ot-Bu), fosfonatos (por ejemplo, -OP(O)(OEt)²), agua o alcoholes (condiciones próticas).

En determinadas realizaciones, los sustituyentes en cualquier grupo (tales como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo) pueden estar en cualquier átomo de ese grupo, en que cualquier grupo que se puede sustituir (tal como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (que pueden ser iguales o diferentes), reemplazando cada uno un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxilalquilo, oxo (es decir, carbonilo), carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxi, heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo o arilo sustituido con arilamino; arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amido, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, mercaptoalcoxi, N-hidroxiamidinilo o N'-arilo, N"-hidroxiamidinilo.

Los compuestos de la invención se pueden fabricar por medios conocidos en la técnica de la síntesis orgánica. Los procedimientos para optimizar las condiciones de reacción, si es necesario minimizar los productos secundarios competidores, se conocen en la técnica. La optimización de la reacción y el escalado pueden utilizar de manera ventajosa equipamiento de síntesis paralela de alta velocidad y microrreactores controlados por ordenador (por ejemplo, Design And Optimization in Organic Synthesis, 2a edición, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; y referencias en el mismo). El técnico experto puede determinar esquemas de reacción y protocolos adicionales mediante el uso de programas informáticos de bases de datos de búsqueda de estructuras disponibles en el mercado, por ejemplo, SciFinder® (división CAS de la American Chemical Society) y CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL) o mediante la búsqueda de palabras clave apropiadas usando un motor de búsqueda en internet tal como Google® o bases de datos de palabras clave tales como la base de datos de texto de la US Patent and Trademark Office. La invención incluye los compuestos intermedios usados para fabricar los compuestos de las fórmulas del presente documento así como procedimientos para fabricar dichos compuestos e intermedios, incluyendo sin limitación aquellos que se describen de manera específica en los ejemplos del presente documento.

Los compuestos del presente documento también pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) en los que la rotación del enlace está restringida alrededor de ese enlace particular, por ejemplo la restricción resultante de la presencia de un anillo o un doble enlace. Por consiguiente, todos los isómeros cis/trans y E/Z están incluidos de manera expresa en la presente invención. Los compuestos del presente documento se pueden representar también en múltiples formas tautoméricas, en dichos casos, la invención incluye de manera expresa todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento, aunque solamente se pueda representar una única forma tautomérica. Todas dichas formas isoméricas de dichos compuestos del presente documento están incluidas de manera expresa en la presente invención. "Todas las formas cristalinas y polimorfos de los compuestos descritos en el presente documento están incluidos de manera expresa en la presente invención. También se incluyen extractos y fracciones que comprenden los compuestos de la invención. El término isómeros pretende incluir diastereoisómeros, enantiómeros, regioisómeros, isómeros estructurales, isómeros rotacionales, tautómeros y similares. Para los compuestos que contienen uno o más centros estereogénicos, por ejemplo, compuestos quirales, los procedimientos de la invención se pueden realizar con un compuesto enantioméricamente enriquecido, un racemato o una mezcla de diastereómeros.

Los compuestos enantioméricamente enriquecidos preferidos tienen un exceso enantiomérico del 50 % o más, más preferentemente el compuesto tiene un exceso enantiomérico del 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 95 %, el 98 % o el 99 % o más. En realizaciones preferidas, solamente se administra un enantiómero o diastereómero de un compuesto quiral de la invención a las células o a un sujeto.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" pretende incluir las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando dichos compuestos contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptable incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio o una sal similar. Cuando dichos compuestos contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, ptolilsulfónico, cítrico, tartárico y metanosulfónico. También se incluyen las sales aminoácidos tales como arginato y similares y las sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge y col., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Determinados compuestos específicos contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten a los compuestos convertirse en sales de adición de base o de ácido. Otros vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la técnica son adecuados.

Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto precursor de la manera convencional. La forma precursora del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para los fines de la presente invención.

Además de las formas de sal, el presente documento desvela compuestos que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan con facilidad cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. De manera adicional, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante procedimientos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de un parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuados.

Ciertos compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas. Ciertos compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas.

Los compuestos preparados de acuerdo con los procedimientos como se describen en el presente documento (por ejemplo, de cualquiera de las fórmulas del presente documento) se pueden usar en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediado por metaloenzimas, en el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediado por metaloenzimas o en la fabricación de una composición agrícola para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad mediado por metaloenzimas en entornos agrícolas o agrarios.

Aplicaciones agrícolas

Los compuestos y composiciones preparados de acuerdo con la presente invención se pueden usar en procedimientos para modular la actividad de las metaloenzimas en un microorganismo o una planta que comprenden poner en contacto un compuesto (o composición ) del presente documento con la planta (por ejemplo, semilla, plántula, hierba, maleza, grano). Los compuestos y composiciones se pueden usar para tratar una planta, campo u otra área agrícola (por ejemplo, como herbicidas, pesticidas, reguladores del crecimiento, etc.) administrando el compuesto o composición (por ejemplo, poniendo en contacto, aplicando, pulverización, atomizando, espolvoreando, etc.) a la planta, campo u otra área agrícola objeto. La administración puede ser pre o posemergencia. La administración puede ser como tratamiento o como régimen preventivo.

Ejemplos

La presente invención se demostrará ahora usando ejemplos específicos.

Procedimientos experimentales generales

Las definiciones de variables en las estructuras de los esquemas en el presente documento son proporcionales a aquellas de posiciones correspondientes en las fórmulas descritas en el presente documento.

Síntesis de 1 o 1a

Se desvela un procedimiento para preparar el compuesto 1 o 1a enantiopuro. La síntesis de 1 o 1a se puede llevar a cabo usando las síntesis a modo de ejemplo que se muestran a continuación (Esquemas 1-4). La preparación del precursor de la cetona 3-Br se lleva a cabo partiendo de la reacción de 2,5-dibromopiridina con 2-bromodifluoroacetato de etilo para producir el éster 2-Br. Este éster se puede hacer reaccionar con morfolina para formar la morfolin amida 2b-Br, seguido de arilación para proporcionar la cetona 3-Br. Como alternativa, se puede proporcionar la cetona 3-Br directamente a partir del éster 2-Br como se muestra en el esquema 1.

Esquema 1. Síntesis de la cetona 3-Br

La cetona 3 se puede preparar de forma análoga a como se describe en el esquema 1 partiendo de las 2-bromopiridinas sustituidas correspondientes, que se pueden preparar de acuerdo con transformaciones sintéticas conocidas en la técnica y contenidas en las referencias citadas en el presente documento (Esquema 2).

Esquema 2. Síntesis de la cetona 3

R¹= halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo u -O(SO²)-arilo sustituido.

Como alternativa, el compuesto 1 (o 1a, el enantiómero de 1 o mezclas de los mismos) se puede preparar de acuerdo con el esquema 3 utilizando los amino-alcoholes ±4b o ±1-6. Los epóxidos 4 y 5 se pueden preparar haciendo reaccionar las cetonas 3 y 1-4 con yoduro de trimetilsulfoxonio (TMSI) en presencia de una base (por ejemplo, tbutóxido de potasio) en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuados (por ejemplo, DMSO o THF). También, como se indica en el esquema 3, cualquiera de los compuestos de piridina, 3, 4, ±4b, 4b o 6, se puede convertir en los análogos correspondientes de 4-CF3CH2O-Ph (por ejemplo, 1-4, 5, ±1-6, 1-6*, o 1 o los enantiómeros correspondientes o mezclas de los mismos) mediante acoplamiento cruzado con 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (o los boronatos de alquilo o el ácido borónico correspondientes o similares), en un sistema disolvente adecuado (por ejemplo, una mezcla de disolventes orgánico y acuoso), en presencia de un catalizador de metal de transición (por ejemplo, (dppf)PdCh; dppf = 1,1'-(difenilfosfino)ferroceno) y en presencia de una base (por ejemplo, KHCO³, K²CO³, Cs²CO³o Na²CO³o similares). Los epóxidos 4 y 5 se pueden convertir en los amino-alcoholes ±4b y ±1-6 mediante apertura del epóxido mediada por amoniaco usando amoniaco en un disolvente adecuado (por ejemplo, MeOH, EtOH o agua). Los amino-alcoholes racémicos ±4b y ±1-6 se pueden enriquecer después enantioméricamente mediante exposición a un ácido quiral (por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico o ácido di-p-toluoiltartárico o similar) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, isopropanol, EtOH o mezclas de los mismos o una mezcla de cualquiera de estos con agua o MeOH; preferentemente acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y MeOH o isopropanol, tal como mezcla 90:10, 85:15 u 80:20) para proporcionar los compuestos 4b (o 4c, el enantiómero de 4b o mezclas de los mismos) o 1-6* (o 1-7*, el enantiómero de 1-6* o mezclas de los mismos). El tratamiento posterior con TMS-azida en presencia de trimetilortoformiato y acetato sódico en ácido acético proporcionará los compuestos 6 (o 6a, el enantiómero de 6 o mezclas de los mismos) o 1 (o 1a, el enantiómero de 1 o mezclas de los mismos) (documento US 4.426.531).

Esquema 3. Síntesis de 1 o 1a mediante el procedimiento de epoxidación con TMSI

El compuesto 1 (o 1a, el enantiómero de 1 o mezclas de los mismos) preparado por cualquiera de los procedimientos presentados en el presente documento se puede convertir en una sal sulfónica de fórmula IX (o IXa, el enantiómero de IX o mezclas de los mismos), como se muestra en el esquema 4. Esto puede llevarse a cabo mediante a) combinar el compuesto 1 (o 1a, el enantiómero de 1 o mezclas de los mismos), un disolvente de cristalización o una mezcla disolvente de cristalización (por ejemplo, EtOAc, /PrOAc, EtOH, MeOH o acetonitrilo o combinaciones de los mismos) y un ácido sulfónico

(por ejemplo, Z = Ph, p-tolilo, Me o Et), b) diluir la mezcla con un codisolvente de cristalización o una mezcla codisolvente de cristalización apropiados (por ejemplo, pentano, metil f-butiléter, hexano, heptano o tolueno o combinaciones de los mismos) y c) filtrar la mezcla para obtener una sal de ácido sulfónico de fórmula IX (o IXa, el enantiómero de IX o mezclas de los mismos).

Esquema 4. Síntesis de una sal de ácido sulfónico del compuesto 1 o 1a

Lo siguiente describe el procedimiento de CLAR usado para evaluar la pureza por CLAR de los ejemplos e intermedios presentados a continuación:

Columna: Waters XBridge Shield RP18, 4,6 x 150 mm, 3,5 pm

Fase móvil: A = TFA al 0,05 %/H²O, B = TFA al 0,05 %/ACN

Lavado del automuestreador: 1:1 ACN/H²O

Diluyente: 1:1 ACN/H²O

Caudal: 1,0 ml/min

Temperatura: 45 °C

Detector: UV 275 nm

Parámetros de la bomba:

Ejemplo 1

Preparación de 2-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etilo (2-Br)

En un matraz de fondo redondo de múltiples bocas limpio, se suspendió polvo de cobre (274,7 g, 2,05 equiv.) en dimetilsulfóxido (3,5 l, 7 vol) a 20-35 °C. Se añadió lentamente bromodifluoroacetato de etilo (449 g, 1,05 equiv.) a la mezcla de reacción a 20-25 °C y se agitó durante 1-2 h. Se añadió 2,5-dibromopiridina (500 g, 1 equiv.) a la mezcla de reacción y la temperatura de elevó a 35-40 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 18 24 h y el progreso de la reacción se controló por CG.

Después de que se completara la reacción, se añadió acetato de etilo (7 l, 14 vol) a la mezcla de reacción y la agitación continuó durante 60-90 min a 20-35 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite (100 g; 0,2 veces p/p Celite y 1 l; 2 vol de acetato de etilo). El reactor se lavó con acetato de etilo (6 l, 12 vol) y los lavados se filtraron a través de un lecho de Celite. El lecho de Celite finalmente se lavó con acetato de etilo (1 l, 2 vol) y todos los licores madre filtrados se combinaron. La solución agrupada de acetato de etilo se enfrió a 8-10 °C, se lavó con la solución tampón (5 l, 10 vol) por debajo de 15 °C (Nota: la adición de la solución tampón fue de naturaleza exotérmica. Se requirió la adición controlada del tampón para mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 15 °C). La capa de acetato de etilo se lavó otra vez con la solución tampón hasta que (7,5 l; 3 x 5 vol) la capa acuosa se mantuvo incolora. La capa orgánica se lavó con una solución 1:1 de cloruro de sodio acuoso al 10 % p/p y la solución tampón (2,5 l; 5 vol). La capa orgánica se transfirió después a un reactor seco y el acetato de etilo se destiló a presión reducida para obtener 2-Br en bruto.

El 2-Br en bruto se purificó por destilación fraccional a alto vacío y las fracciones destiladas que tenían 2-Br de pureza superior al 93 % (con el dialquilado de no más del 2 % y material de partida inferior al 0,5 %) se agruparon para proporcionar 2-Br. Rendimiento después de la destilación: 47,7 % con > 93 % de pureza por CG (líquido de color amarillo claro). Se obtuvo otro 10% de rendimiento por la redestilación de las fracciones impuras, dando como resultado un rendimiento total de ~ 55-60 %.

RMN 1H: valores 8 con respecto a TMS (DMSO-d^a; 400 MHz): 8,85 (1H, d, 1,6 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, c, J = 6,0 Hz), 1,22 (3H, t, J = 6,0 Hz). RMN 13C: 162,22 (t, -C=O), 150,40 (Ar-C-), 149,35 (t, Ar-C), 140,52 (Ar-C), 123,01 (Ar-C), 122,07 (Ar-C), 111,80 (t, -CF²), 63,23 (-OCH²-), 13,45 (-CH²CH³).

Ejemplo 2

Preparación de 2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoroetanona (3-Br)

A. Procedimiento de una etapa

Se disolvió 1-bromo-2,4-difluorobenceno (268,7 g; 1,3 equiv.) en metil tere butil éter (MTBE, 3,78 l, 12,6 vol) a 20 35 °C y la mezcla de reacción se enfrió a de -70 a -65 °C usando un baño de acetona/hielo seco. Después se añadió n-butil litio (689 ml, 1,3 eq; 2,5 M) a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -65 °C (Nota: Se necesitó la adición controlada del n-butil litio a la mezcla de reacción para mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de -65 °C). Después de mantener la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30-45 min, se añadió 2-Br (300 g, 1 equiv.) disuelto en MTBE (900 ml, 3 vol) a la mezcla de reacción por debajo de -65 °C. La mezcla de reacción se continuó agitando a esta temperatura durante 60-90 min y el progreso de la reacción se controló por CG.

La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de solución de cloruro de amonio al 20 % p/p (750 ml, 2,5 vol) por debajo de -65 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 20-35 °C y se añadió una cantidad adicional de solución de cloruro de amonio al 20 % p/p (750 ml, 2,5 vol). La capa acuosa se separó, la capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % p/p (600 ml, 2 vol) seguido de un lavado de cloruro de sodio al 5 % (600 ml, 2 vol). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico (60 g; 0,2 veces p/p), se filtró y el sulfato de sodio se lavó con MTBE (300 ml, 1 vol). La capa orgánica junto con los lavados se destiló por debajo de 45 °C a presión reducida hasta que no se recogió más disolvente en el receptor. La temperatura de destilación se elevó a 55-60 °C, se mantuvo al vacío durante 3-4 h y se enfrió a 20-35 °C para proporcionar 275 g (73,6 % de rendimiento, 72,71 % de pureza por CLAR) de 3-Br en forma de un líquido de color amarillo claro.

RMN 1H: valores 8 con respecto a TMS (DMSO-d⁶; 400 MHz): 8,63 (1H, d, 1,6 Hz, Ar-H), 8,07-8,01 (2H, m, 2 x Ar-H), 7,72 (1H, d, J = 6,8 Hz, Ar-H), 7,07-6,82 (1H, m, Ar-H), 6,81-6,80 (1H, m, Ar-H). RMN 13C: 185,60 (t, -C=O), 166,42 (dd, Ar-C-), 162,24 (dd, Ar-C), 150,80 (Ar-C), 150,35 (Ar-C), 140,02 (Ar-C), 133,82 (Ar-C), 123,06 (Ar-C), 1122,33 (ArC), 118,44 (Ar-C), 114,07 (-CF²-), 122,07 (Ar-C), 105,09 (Ar-C).

B. Procedimiento de dos etapas vía 2b-Br

Se disolvió 2-Br (147,0 g) en n-heptano (1,21 l) y se transfirió a un reactor de 5 l equipado con agitador superior, termopar, condensador y embudo de adición. Se añadió morfolina (202 ml). La solución se calentó a 60 °C y se agitó durante una noche. La reacción se completó según análisis CLAR (0,2 % 2-Br; 94,7 % 2b-Br). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 1,21 l de MTBE. La solución se enfrió a ~4 °C y se inactivó mediante la adición lenta de ácido cítrico al 30 % (563 ml) para mantener la temperatura interna <15 °C. Después de agitar durante una hora se dejaron reposar las capas y se separaron (pH ac. = 5). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 30 % (322 ml) y NaHCO³al 9 % (322 ml, pH ac. 7+ después de la separación). La capa orgánica se concentró en el evaporador rotatorio (Nota 1) hasta 454 g (algo de precipitación comenzó de manera inmediata y aumentó durante la concentración). Después de agitar a temperatura ambiente la suspensión se filtró y la torta de producto se lavó con nheptano (200 ml). El sólido se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente para proporcionar 129,2 g (77 %) de un polvo denso. La pureza fue del 96,5 % según análisis CLAR.

A un matraz de 1 l equipado con agitador superior, termopar, condensador y embudo de adición se le añadió virutas de magnesio (14,65 g), THF (580 ml) y 1-bromo-2,4-difluorobenceno (30,2 g, 0,39 equiv.). La mezcla se agitó hasta que se inició la reacción y el autocalentamiento elevó la temperatura de reacción a 44 °C. La temperatura se controló con un baño de enfriamiento mientras se añadió el 1-bromo-2,4-difluorobenceno restante (86,1 g, 1,11 equiv.) durante aproximadamente 30 min. a una temperatura interna de 35-40 °C. La reacción se agitó durante 2 horas mientras se enfriaba gradualmente a temperatura ambiente. La solución de color amarillo oscuro se enfrió más hasta 12 °C.

Durante la formación de Grignard, un matraz encamisado de 2-l equipado con agitador superior, termopar y embudo de adición se cargó con la morfolin amida 2b-Br (129,0 g) y THF (645 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió el sólido y después la solución se enfrió a -8,7 °C. La solución Grignard se añadió mediante un embudo de adición durante aproximadamente 30 min. a una temperatura de -5 a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y finalizó según análisis CLAR. La mezcla de reacción se enfrió a -5 °C y se inactivó mediante la adición lenta de HCl 2 N durante 1 hora a <10 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 h, después se dejaron reposar las capas y se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE (280 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO³al 9 % (263 g) y NaCl al 20 % (258 ml). La capa orgánica se concentró en el evaporador rotatorio con lavados de THF para transferir toda la solución al matraz de destilación. Se añadieron más THF (100 ml) y tolueno (3 x 100 ml) y se destiló para eliminar el agua residual del producto. Después de secar al vacío, el residuo fue 159,8 g de un sólido ceroso de color pardo oscuro (>teoría). La pureza fue de aproximadamente el 93 % según análisis CLAR.

Formación de Grignard/Reacción de acoplamiento 2:

Se cargaron magnesio (0,022 kg, 0,903 mol) 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0,027 kg, 0,14 mol) y tetrahidrofurano (THF) (1,4 l) en un reactor de 2 l equipado con una entrada/salida de nitrógeno, embudo de goteo de 0,25 l, sonda de temperatura y condensador de reflujo. Después de agitar durante aprox. 40 min a 22 °C, la reacción se inició y se dejó que alcanzara 35 °C. Se aplicó enfriamiento y se añadió más 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0,153 kg, 0,79 mol) a 35 40 °C durante 0,5 h. Tras la finalización de la adición, la reacción se agitó a 35-40 °C durante 1 h más antes de enfriar la solución del reactivo de Grignard a 20-25 °C durante 1 h. Durante la 1 h del periodo de enfriamiento, se cargaron 2b-Br (0,2 kg, 0,62 mol) y THF (0,8 l) a un reactor de 5 l equipado con una entrada/salida de nitrógeno, embudo de goteo de 0,5 l, sonda de temperatura y condensador de reflujo y se agitó a 15-20 °C para dar una solución antes de enfriar a de -5 a 0 °C.

Se añadió el reactivo de Grignard a la solución de morfolin amida en THF a de -3 a 2 °C durante 50 min y la solución se agitó a aproximadamente 0 °C durante 1 h. Una muestra de la mezcla de reacción se sometió a análisis por CG. Una muestra de 1 ml se inactivó en solución 2 M de ácido clorhídrico (5 ml) y se extrajo con MTBE (2 ml). La capa orgánica se sometió a análisis, el cual indicó que permanecía un 0,76 % de morfolin amida.

La reacción se interrumpió mediante la adición de solución 2 M de ácido clorhídrico (1 l) durante 0,75 h a menos de 10 °C y se agitó durante 0,5 h más. La agitación se detuvo y se dejó que las fases se separaran. La capa acuosa inferior se eliminó y se extrajo con terc-butilmetil éter (MTBE) (0,4 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (0,4 l) y solución saturada de cloruro sódico (0,4 l). El disolvente se evaporó al vacío a menos de 50 °C y se codestiló con porciones de tolueno (0,2 l) hasta que el contenido de agua según análisis de Karl Fischer (KF) fue menor del 0,1 %. Se añadieron tolueno (0,37 l) y n-heptano (0,37 l) al residuo junto con SilicaFlash P60 (40-63 micrómetros) (0,11 kg) y la reacción se agitó a 20-25 °C durante 1 h. La reacción se filtró y se lavó con tolueno/n-heptano (1:1) (2 l). El disolvente se evaporó a <50 °C y se cambió el disolvente por THF para dar una solución de aproximadamente el 36 % en peso de 3-Br. El análisis gravimétrico de una muestra de la solución de tolueno/n-heptano anterior a la evaporación indicó un rendimiento másico de 0,21 kg (98,5 %). El ensayo de CG de este material fue del 95,34 %, para dar para dar un rendimiento contenido del 93,9 %. El análisis de CG (ABC) de una muestra evaporada fue del 94,5 %, y el de CLAR (ABC) fue del 97,1 %.

Ejemplo 3

Preparación de 5-bmmo-2-((2-(2,4-difluomfenil)oximn-2-il)difluorometil)piridina (4-Br)

Se añadió yoduro de trimetil sulfoxonio (TMSI, 37,93 g; 1,2 equiv.) a una mezcla de dimetilsulfóxido (300 ml, 5 vol) y tetrahidrofurano (500 ml, 10 vol) a 20-35 °C (se observó una solución de color amarillo claro). Después se añadió una solución de terc-butóxido de potasio en THF (172,5 ml, 1,2 equiv.) a la mezcla de reacción y se agitó durante 60 90 min a 20-35 °C, dando como resultado una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió después a 0 5 °C y se añadió una solución de 3-Br (50 g, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (150 ml, 3 vol) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 15 °C. El progreso de la reacción se controló por CG. La reacción se interrumpió añadiendo ácido clorhídrico 1 M (500 ml, 10 vol) a 0-15 °C de modo que el pH de la mezcla de reacción era inferior a 3. La mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 10-15 min y después se añadió una solución al 10 % de bicarbonato sódico (300 ml, 6 vol) para llevar el pH de la solución a más de 7. Después de mantener la mezcla de reacción a 10-15 °C durante aproximadamente 15 min, la mezcla de reacción se diluyó con MTBE (770 ml, 13,5 vol) y se llevó a 20-30 °C. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua (100 ml, 2 vol) seguido de cloruro sódico al 10 % (200 ml, 4 vol). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro (12,5 g, 0,25 p/p), se filtró y el sulfato de sodio se lavó con MTBE (100 ml, 2 vol). El filtrado y los lavados se agruparon y el disolvente se destiló a menos de 45 °C a presión reducida para proporcionar 35 g (88 % de rendimiento, pureza >60 % según CG) de 4-Br en bruto.

El 4-Br en bruto se disolvió en MTBE, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5-10 % en heptano como fase móvil. Las fracciones que contenían 4-Br se agruparon y el disolvente se destiló para proporcionar 4-Br relativamente puro. El 4-Br se purificó otra vez suspendiéndolo en una solución de acetato de etilo al 5 % en heptano (4 vol) a temperatura ambiente. El compuesto 4-Br puro se secó después a presión reducida a menos de 40 °C para proporcionar 15 g (37 % de rendimiento, >95 %) de 4-Br en forma de un sólido de color pardo claro.

RMN 1H: valores 8 con respecto a TMS (DMSO-d6; 400 MHz): 8,82 (1H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H), 8,21 (1H, dd, J = 6,8 Hz, 1,6 Hz, Ar-H), 7,50 (1H, d, J = 6,8 Hz, Ar-H), 7,43-7,38 (1H, m, Ar-H), 7,27-7,23 (1H, m, Ar-H), 7,11-7,07 (1H, m, Ar-H), 3,39 (1H, d, J = 3,6 Hz, -OCH ^a H^b-), 3,14 (1H, d, J = 2,0 Hz, -OCH^aH ^b -). RMN 13C: 163,87 -159,78 (dd, 2 x ArC-), 150,19 (Ar-C), 149,45 (t, Ar-C), 140,14 (Ar-C), 132,80 (Ar-C), 123,18 (Ar-C), 122,50 (Ar-C), 117,41 (t, -CF²-), 116,71 (Ar-C), 111,58 (Ar-C), 104,04 (t, Ar-C), 57,03 (-C-O-CH²-), 49,57 (-CH²-O-).

Segundo ejemplo

Un reactor de 5 l equipado con una entrada/salida de nitrógeno, sonda de temperatura y embudo de goteo se cargó en atmósfera de nitrógeno con terc-butóxido de potasio (0,061 kg, 0,54 mol; 1,05 equiv.), yoduro de trimetilsulfoxonio (0,125 kg, 0,566 mol; 1,1 equiv.), THF (1,56 l) y dimetilsulfóxido (DMSO) (1,03 l). La mezcla se agitó a aproximadamente 20 °C durante 1 h (dio como resultado una solución después de aproximadamente 0,25 h) antes de enfriarse a 0 °C. Se añadió una solución de 3-Br en THF (0,18 kg, 0,515 mol contenidos en 0,53 kg de solución; ensayo de CG de la solución 33,6 %) durante 1 h a 0-2 °C y se agitó a esta temperatura durante 1 h más. Se tomó una muestra de la mezcla de reacción para análisis de CG, el cual indicó >99,5 % de conversión del material de partida.

La reacción se interrumpió mediante la adición de solución 1 M de ácido clorhídrico (0,29 l) a 0-5 °C y la agitación continuó durante 0,5 h más. La agitación se detuvo y se dejó que las fases se separaran. La capa acuosa inferior de extrajo con MTBE (0,58 l) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa al 10 % de tiosulfato sódico (0,33 kg), solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (0,58 l) y solución saturada de cloruro sódico (0,58 l). El análisis gravimétrico de la solución indicó un rendimiento másico cuantitativo de 4-Br. El análisis de CG (ABC) fue del 89,1 % y el de CLAR (ABC) fue del 81,5 %. El disolvente se evaporó al vacío a <50 °C y se cambió el disolvente a metanol mediante la adición de 1,4 kg. Se realizó más evaporación al vacío a <50 °C para proporcionar un residuo sólido (0,189 kg) que se usó en la reacción siguiente.

Ejemplo 4

Preparación de 3-amino-1-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (±4b-Br)

Se añadió 4-Br (200 g, 1 equiv.) a amoniaco metanólico (8,0 l; 40 vol; contenido de amoniaco: 15-20 % p/v) en un autoclave a 10-20 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 60-65 °C y a 294,20-392,27 kPa en condiciones herméticas durante 10-12 h. El progreso de la reacción se controló por CG. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 20-30 °C y la presión se liberó gradualmente. El disolvente se destiló a presión reducida a menos de 50 °C y el producto en bruto obtenido se destiló azeotrópicamente con metanol (2 x 600 ml, 6 vol) seguido de isopropanol (600 ml, 2 vol) para proporcionar 203 g (96,98 % de rendimiento, pureza según CLAR: 94,04 %) de ±4b-Br.

Segundo ejemplo

Se cargaron 4-Br sólido (0,18 kg, 0,493 mol) y metanol (1,4 kg) a un reactor de 5 l equipado con una entrada/salida de nitrógeno, sonda de temperatura y condensador. Se añadió solución concentrada de amoniaco (1,62 kg) a 20 25 °C y la reacción se calentó lentamente a 45-50 °C (desprendimiento de amoniaco). La mezcla de reacción produjo una solución durante el periodo de calentamiento. La solución se calentó durante 18 h más, tiempo tras el cual se sometió una muestra a análisis por CLAR, que mostró la conversión del material de partida.

La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 5 volúmenes y se añadió MTBE (1,3 l). Se añadió una solución acuosa de carbonato potásico al 20 % (0,14 kg) (pH de la solución 11,5-12) y las fases se separaron. La capa orgánica superior se lavó con solución saturada de cloruro sódico (0,29 l). El análisis gravimétrico de la solución en MTBE (1,09 kg) proporcionó 0,186 kg de un aceite viscoso que contenía ±4b-Br. El análisis por CLAR (ABC) del aceite fue del 79,5 % y el análisis por CLAR (p/p) fue del 82,3 %.

Ejemplo 5

Preparación de 3-amino-1-(5-bmmopiridin-2-il)-2-(2,4-difíuorofenil)-1,1-difíuoropmpan-2-ol (4b-Br o 2c-Br) Se disolvió el amino alcohol ±4b-Br (150 g, 1 equiv.) en una mezcla de isopropanol/acetonitrilo (1,5 l, proporción 8:2, 10 vol) y se añadió ácido di-p-toluoil-L-tartárico (L-DPTTA) (84,05 g, 0,55 equiv.) al reactor a 20-30 °C. La mezcla de reacción se calentó a 45-50 °C durante 1-1,5 h (Nota: la mezcla de reacción se hace transparente y después se hace heterogénea). La mezcla de reacción se enfrió gradualmente a 20-30 °C y se agitó durante 16-18 h. El progreso de la resolución se controló por análisis por CLAR quiral.

Después que la resolución se completara, la mezcla de reacción se enfrió gradualmente a 20-35 °C. La mezcla de reacción se filtró y el sólido filtrado se lavó con una mezcla de acetonitrilo e isopropanol (mezcla 8:2, 300 ml, 2 vol) y se secó para proporcionar 75 g de la sal de L-DPTTA (95,37 % de ee). La sal de L-DPTTA obtenida se enriqueció quiralmente suspendiéndola en isopropanol/acetonitrilo (mezcla 8:2; 750 ml, 5 vol) a 45-50 °C durante 24-48 h. El enriquecimiento quiral se controló por CLAR quiral; la solución se enfrió gradualmente a 20-25 °C, se filtró y se lavó con una mezcla de isopropanol/acetonitrilo (mezcla 8:2; 1 vol). El procedimiento de purificación se repitió y después de la filtración, la sal dio como resultado una pureza quiral mayor del 96 % de ee. El compuesto filtrado se secó a presión reducida a 35-40 °C para proporcionar 62 g de la sal enantioenriquecida de L-DPPTa con un 97,12 % de ee en forma de un sólido de color blanquecino. La sal enantioenriquecida de L-DPTTA (50 g, 1 equiv.) se disolvió en metanol (150 ml, 3 vol) a 20-30 °C y se añadió lentamente una solución de carbonato potásico (18,05 g K²CO³en 150 ml de agua) a 20-30 °C con agitación. La mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2-3 h (el pH de la solución se mantuvo a 9). Se añadió agua (600 ml, 12 vol) a la mezcla de reacción a través de un embudo de adición y la mezcla de reacción se agitó durante 2-3 h a 20-30 °C. Los sólidos se filtraron; se lavaron con agua (150 ml, 3 vol) y se secaron al vacío a 40-45 °C para proporcionar 26,5 g del amino alcohol 4b-Br o 4c-Br con un 99,54 % de pureza química, 99,28 % de ee en forma de un sólido de color blanquecino. (El contenido en agua del amino alcohol quiral es inferior al 0,10 % p/p). RMN 1H: valores 8 con respecto a TMS (DIVISOR; 400 MHz): 8,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 8,16 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, Ar-H), 7,49-7,43 (1H, m, Ar-H), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,16-7,11 (1H, m, Ar-H), 7,11-6,99 (1H, m, Ar-H), 3,39-3,36 (1H, m, -OCH ^a H^b-), 3,25-3,22 (1H, m, -OCH^aH ^b -). RMN 13C: 163,87-158,52 (dd, 2 x Ar-C-), 150,88 (Ar-C), 149,16 (Ar-C), 139,21 (Ar-C), 132,39 (Ar-C), 124,49 (Ar-C), 122,17 (Ar-C), 121,87 (d, ArC), 119,91 (t, -CF²-), 110,68 (Ar-C), 103,97 (t, Ar-C), 77,41 (t, -C-OH), 44,17 (-CH²-NH²).

Segundo ejemplo

Se cargó ácido di-p-toluoil-L-tartárico (0,069 kg, 0,178 ml; 0,3 equiv.) en atmósfera de nitrógeno a un reactor de 5 l equipado con una entrada/salida de nitrógeno. Se añadió una solución de ±4b-Br en IPA (1,718 kg; masa contenida 0,225 kg, 0,59 mol; 1 equiv.), seguido de acetonitrilo (0,35 kg). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 20 °C y dio una solución como resultado. La reacción se calentó a 50-55 °C (objetivo 52 °C) y se agitó a esta temperatura durante 4 h, tiempo durante el cual dio un precipitado como resultado. Se tomó una muestra del procedimiento de CLAR quiral de la reacción mediante filtración en caliente de la muestra y se lavó con IPA/acetonitrilo (4:1). Esto indicó una pureza quiral del >99 %.

La reacción se dejó enfriar y se agitó a 20-25 °C durante 16 h. Una segunda muestra se sometió a análisis por CLAR quiral, que fue del 99,5 %. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con una mezcla de IPA/acetonitrilo (4:1) (0,84 l). El sólido resultante se secó al vacío a 50 °C para dar la sal de hemi L-DTTA 4b-Br (0,113 kg) en forma de un sólido de color blanco. El rendimiento másico fue del 33,2 %, que es el 66,35 % del isómero deseado. La CLAR quiral fue del 99,6 % y la CLAR aquiral fue del 99,7 %.

Ejemplo 6

Preparación de 1-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (1-6*-Br o 1-7*-Br)

Se añadió 4b-Br o 4c-Br (20,0 g, 1 equiv.) a ácido acético (50 ml, 2,5 vol) a 25-35 °C seguido de la adición de acetato sódico anhidro (4,32 g, 1 equiv.), ortoformiato de trimetilo (15,08 g, 2,7 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 15-20 min a esta temperatura y se añadió trimetilsilil azida (12,74 g, 2,1 equiv.) a la mezcla de reacción (Se hizo circular agua helada a través del condensador para minimizar la pérdida de trimetilsilil azida de la mezcla de reacción por evaporación). Después, la mezcla de reacción se calentó a 70-75 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 2-3 h. El progreso de la reacción se controló por CLAR. Una vez se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 25-35 °C y se añadió agua (200 ml, 10 vol). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (400 ml, 20 vol) y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml, 5 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución al 10 % de carbonato potásico (3 x 200 ml; 3 x 10 vol) seguido de un lavado con NaCl al 10 % (1 x 200 ml, 10 vol). La capa orgánica se destiló a presión reducida a menos de 45 °C. El producto en bruto obtenido se destiló azeotrópicamente con heptanos (3 x 200 ml) para conseguir 21,5 g (94 % de rendimiento, 99,26 % de pureza) del compuesto de tetrazol 1-6* o 1-7* en forma de un sólido de color pardo claro (sólido de bajo punto de fusión).

RMN 1H: valores 8 con respecto a TMS (DMSO-d^a; instrumento de RMN de 400 MHz): 9,13 (1H, Ar-H), 8,74 (1H, Ar-H), 8,22-8,20 (1H, m , Ar-H), 7,44 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar-H), 7,29 (1H, Ar-H), 7,23-7,17 (1H, m , Ar-H), 6,92-6,88 (1H, Ar-H), 5,61 (1H, d, J = 11,2 Hz, -OCH^a H^b-), 5,08 (1H, d, J = 5,6 Hz, -OCH^a H^b -). RMN 13C: 163,67-161,59 (dd, Ar-C-), 160,60-158,50 (dd, Ar-C-), 149,65 (Ar-C), 144,99 (Ar-C), 139,75 (Ar-C), 131,65 (Ar-C), 124,26 (Ar-C), 122,32 (d, Ar-C), 119,16 (t, -CF²-), 118,70 (d, Ar-C), 111,05 (d, Ar-C), 104,29 (t, Ar-C), 76,79 (t, -C-OH), 59,72 (Ar-C), 50,23 (-OCH²N-).

Ejemplo 7

P re p a ra c ió n d e 2 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n il) -1 ,1 -d if lu o ro -3 - (1 H - te t ra z o l-1 - i l) -1 - (5 - (4 - (2 ,2 ,2 - t r í f lu o ro e to x i) fe n il)p ir íd in -2 - i l) p ro p a n -2 -o l ( 1 o 1a)

A. Preparación de 1 o 1a vía 1-6*-Br o 1-7*-Br

Síntesis de 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(4-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)-1,3.2-d¡oxaborolano

Se añadió carbonato potásico (59,7 g, 2,2 equiv.) a una suspensión de DMF (190 ml, 3,8 vol.), 4-bromofenol (37,4 g, 1,1 equiv.) y tosilato de 2,2,2-trifluroetilo (50,0 g, 1,0 equiv.) a 20-35 °C en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 115-120 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 15-18 h. El progreso de la reacción se controló por CG. La mezcla de reacción se enfrió después a 20-35 °C, se añadieron tolueno (200 ml, 4,0 vol.) y agua (365 ml, 7,3 vol.) a la misma temperatura, se agitó durante 10-15 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno (200 ml, 4,0 vol.). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución 2 M de hidróxido sódico (175 ml, 3,5 vol.) seguido de una solución al 20 % de cloruro sódico (175 ml, 3,5 vol.). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La capa de tolueno se transfirió a un reactor limpio, se purgó con gas argón durante no menos de 1 h. Se añadieron diborano de bis(pinacolato) (47 g, 1,1 equiv.), acetato de potasio (49,6 g, 3,0 equiv.) y 1,4-dioxano (430 ml, 10 vol.) a 20-35 °C y se purgó la mezcla de reacción con gas argón durante al menos 1 h. Se añadió Pd(dppf)Ch (6,88 g, 0,05 equiv.) a la mezcla de reacción y el purgado con argón continuó durante 10 15 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 70-75 °C, se mantuvo la temperatura en atmósfera de argón durante 15-35 h y el progreso de la reacción se controló por CG. La mezcla de reacción se enfrió a 20-35 °C, se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo (86 ml, 2 vol.). El filtrado se lavó con agua (430 ml, 10 vol.). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (258 ml, 6 vol.) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución al 10 % de cloruro sódico (215 ml, 5 vol.). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro (43 g, 1 vez p/p), se filtró y se concentró a presión reducida por debajo de 45 °C para proporcionar 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en bruto (65 g; 71 % de rendimiento con la pureza del 85,18% por CG). El 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en bruto (65 g, 1 equiv.) se disolvió en acetato de etilo al 10 %-n-heptano (455 ml, 7 vol.) y se agitó durante 30-50 minutos a 20-35 °C. La solución se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo al 10 % en n-heptano (195 ml, 3 vol.). El filtrado y los lavados se agruparon, se concentraron al vacío a menos de 45 °C para proporcionar 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en forma de un jarabe espeso (45,5 g; 70% de recuperación). Este se disolvió después en acetato de etilo al 3 %-n-heptano (4 vol.) y se adsorbió sobre gel de sílice 100-200 M (2 veces), se eluyó mediante sílice (4 veces) usando acetato de etilo al 3 %-n-heptano. Las fracciones ricas en producto se agruparon y se concentraron al vacío. Las fracciones purificadas en columna (> 85 % puras) se transfirieron a un matraz de fondo redondo equipado con un dispositivo de destilación. El compuesto se destiló a alto vacío a menos de 180 °C y se recogió en múltiples fracciones. La pureza de las fracciones se analizó mediante CG (debería ser > 98 % con una única impureza máxima < 1,0 %). Las fracciones menos puras (> 85 % y < 98 % de la fracción pura) se agruparon y la destilación se repitió para obtener 19 g (32 % de rendimiento) de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en forma de un líquido de color amarillo claro.

RMN 1H: valores 8 con respecto a TMS (DMSO-d6; 400 MHz): 7,64 (2H, d, 6,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,79 (2H, c, J = 6,8 Hz), 1,28 (12H, s).

RMN 13C: 159,46 (Ar-C-O-), 136,24 (2 x Ar-C-), 127,77-120,9 (c, -CF³), 122,0 (Ar-C-B), 114,22 (2 x Ar-C-), 64,75 (c, J = 27,5 Hz).

Síntesis de 2 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n il) -1 ,1 -d if lu o ro -3 - (1 H - te t ra z o l-1 - i l) -1 - (5 - (4 - (2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il)p ir id in -2 - il) p ro p a n -2 -o l (1 o 1a)

Se añadió 1-6*-Br o 1-7*-Br (14 g, 0,03 mol, 1 equiv.) a tetrahidrofurano (168 ml, 12 vol) a 25-35 °C y la solución resultante se calentó a 40 - 45 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 20-30 min con burbujeo de argón. Se añadieron carbonato sódico (8,59 g, 0,08 mol, 2,5 equiv.) y agua (21 ml, 1,5 vol) a la mezcla de reacción y el burbujeo de argón continuó durante otros 20-30 min. Se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (10,76 g, 1,1 equiv.) disuelto en tetrahidrofurano (42 ml, 3 vol) a la mezcla de reacción y el burbujeo de argón continuó durante 20-30 min. Se añadió Pd(dppf)Ch (2,65 g, 0,1 equiv.) a la mezcla de reacción con burbujeo de argón y se agitó durante 20-30 min (la mezcla de reacción cambió a un color rojo oscuro). La mezcla de reacción se calentó a 65-70 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 3-4 h. El progreso de la reacción se controló por CLAR. La mezcla de reacción se enfrió a 40-45 °C y el disolvente se destiló a presión reducida. Se añadió tolueno (350 ml, 25 vol.) a la mezcla de reacción y se agitó durante 10-15 min seguido de la adición de agua (140 ml, 10 vol). La mezcla de reacción se filtró a través de Hyflo (42 g, 3 veces), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (70 ml, 5 vol) y una solución al 20 % p/p de cloruro sódico (140 ml, 10 vol). La capa orgánica se trató con carbón (5,6 g, 0,4 veces, carbón neutro), se filtró a través de Hyflo. Se añadió ácido (1S)-10-canforsulfónico (7,2 g, 1 equiv.) a la capa de tolueno y la mezcla resultante se calentó a 70-75 °C durante 2-3 h. La mezcla de reacción se enfrió gradualmente a 25-35 °C y se agitó durante 1-2 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con tolueno (2 x 5 vol.) y después se secaron al vacío a menos de 45 °C para proporcionar 18,0 g de un sólido de color blanquecino. Los sólidos (13,5 g, 1 equiv.) se suspendieron en tolueno (135 ml, 10 vol) y se neutralizaron añadiendo una solución 1 M de NaOH (1,48 vol, 1,1 equiv.) a 25-35 °C y se agitó durante 20-30 min. Se añadió agua (67,5 ml, 5 vol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 10-15 min y después las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (67,5 ml, 5 vol) para eliminar las tracas de CSA. El tolueno se eliminó a presión reducida a menos de 45 °C para proporcionar 1 o 1a en bruto. Las trazas de tolueno se eliminaron destilando azeotrópicamente con etanol (3 x 10 vol), después de lo cual se obtuvo un sólido de color pardo claro de 1 o 1a en bruto (7,5 g, 80 % de rendimiento). El 1 o 1a en bruto (5 g) se disolvió en etanol (90 ml, 18 vol.) a 20-35 °C y se calentó a 40-45 °C. Se añadió agua (14 vol) a la solución a 40-45 °C, la solución se mantuvo a esta temperatura durante 30-45 min y después se enfrió gradualmente a 20-35 °C. La suspensión resultante se continuó agitando durante 16-18 h a 20-35 °C, se añadió una cantidad adicional de agua (4 vol.) y la agitación continuó durante 3-4 h. Los sólidos se filtraron para proporcionar 4,0 g (80 % de recuperación) de 1 o 1a (pureza por CLAR >98 %) en forma de un sólido de color blanquecino.

RMN 1H: valores 8 con respecto a TMS (DMSO-d6; 400 MHz): 9,15 (1H, s, Ar-H), 8,93 (1H, d, J = 0,8 Hz, Ar-H), 8,22 8,20 (1H, m , Ar-H), 7,80 (2H, d, J = 6,8 Hz, Ar-H), 7,52 (1H, d, J = 6,8 Hz, Ar-H), 7,29 (1H, d, J = 3,2 Hz, Ar-H), 7,27 7,21 (1H, m , Ar-H), 7,23-7,21 (2H, d, J = 6,8 Hz, Ar-H), 7,19 (1H, d, J = 6,8 Hz, Ar-H), 6,93-6,89 (1H, m , Ar-H), 5,68 (1H, J = 12 Hz, -CH^aH^b), 5,12 (2H, d, J = 11,6 Hz, -CH^aH^b), 4,85 (2H, c, J = 7,6 Hz).

RMN 13C: 163,93-158,33 (m, 2 x Ar-C), 157,56 (Ar-C), 149,32 (t, Ar-C), 146,40 (Ar-C), 145,02 (Ar-C), 136,20 (Ar-C), 134,26 (2 x Ar-C), 131,88-131,74 (m , AR-C), 129,72 (Ar-C), 128,47 (2 x Ar-C), 123,97 (c, -CF²-), 122,41 (Ar-C), 119,30 (-CF³), 118,99 (Ar-C), 115,65 (2 x Ar-C), 110,99 (d, Ar-C), 104,22 (t, Ar-C), 77,41-76,80 (m , Ar-C), 64,72 (c, -OCH²-CF³), 50,54 (-CH²-N-).

B. Preparación de 1 o 1a vía 4b-Br o 4c-Br

Se cargaron carbonato potásico (30,4 g) y agua (53,3 g) en un matraz de 1 l equipado con agitador superior, termopar y válvula de entrada de nitrógeno/vacío y se agitó hasta que se disolvió. Se añadieron ácido borónico (19,37 g), una solución de 4b- Br o 4c-Br en 2-butanol (103,5 g, 27,8 g teóricos de 4b-Br o 4c-Br)) y 2-BuOH (147,1 g) y se agitó para formar una mezcla transparente. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno 3 veces. Se añadió Pd(dppf)²Cl²(0,30 g) y se agitó para formar una solución de color naranja claro. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno 4 veces. La mezcla se calentó a 85 °C y se agitó durante una noche y finalizó según análisis por CLAR. La mezcla de reacción se enfrió a 60 °C y las capas se dejaron reposar. La capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con solución al 5 % de NaCl (5 x 100 ml) a 30-40 °C. La capa orgánica se filtró y se transfirió a un matraz limpio con aclarados de 2-BuOH. La solución combinada fue de 309,7 g, contenido de agua 13,6 % en peso según análisis de KF. La solución se diluyó con 2-BuOH (189 g) y agua (10 g). Teóricamente la solución contenía 34,8 g de producto, 522 ml (15 volúmenes) de 2-BuOH y 52,2 ml (1,5 volúmenes) de agua. Se añadió ácido L-tartárico (13,25 g) y la mezcla se calentó a la temperatura objetivo de 70-75 °C. Durante el calentamiento, se formó una suspensión espesa. Después de aproximadamente 15 minutos a 70-72 °C la suspensión se hizo fluida y se agitó con facilidad. La suspensión se enfrió a una velocidad de 10 °C/hora hasta 25 °C después se agitó a 25 °C durante aproximadamente 10 horas. El producto se recogió en un filtro de vacío y se lavó con 2-BuOH/agua 10:1 (v/v) (50 ml) y 2-butanol (40 ml). La sal se secó en un horno de vacío a 60 °C con una purga de nitrógeno durante 2 días. El rendimiento fue de 40,08 g de 8a u 8b en forma de un sólido esponjoso de color blanco-grisáceo. El contenido en agua fue del 0,13 % en peso según análisis de KF. El rendimiento fue del 87,3 % con una pureza por CLAR del 99,48 %.

Síntesis de 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2-tr;fluoroetox;)fen;l)p;r;d;n-2-;l)propan-2-ol (1 o 1a)

A una botella de presión de 350 ml se le cargó ácido acético (73 ml), 8a u 8b (34,8 g), acetato de sodio (4,58 g) y trimetilortoformiato (16,0 g). La mezcla se agitó durante 18min. a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una suspensión uniforme. Se añadió azidotrimetilsilano (8,88 g) y la botella se cerró herméticamente. La botella se sumergió en un baño de aceite y se agitó magnéticamente. El baño de aceite inicialmente estaba a 52 °C y se calentó a 62-64 °C durante aproximadamente 1/4 hora. La suspensión se agitó a 62-64 °C durante una noche. Después de 20,5 horas la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se muestreó. La reacción se completó según análisis por CLAR. La reacción se combinó con otras tres reacciones que usaban los mismos lotes del material de partida y procedimiento general (total de 3,0 g más de material de partida). Las reacciones combinadas se diluyeron con acetato de etilo (370 ml) y agua (368 ml) y se agitaron durante aproximadamente A hora a temperatura ambiente. Las capas se reposaron y se separaron. La capa orgánica se lavó con solución al 10 % de K²CO³(370 ml/397 g) y solución al 20 % de NaCl (370 ml/424 g). La capa orgánica (319 g) se concentró, se diluyó con etanol (202 g) y se filtró, se aclaró con etanol (83 g). El filtrado combinado se concentró hasta 74 g de una solución de color ámbar.

La solución de 1 o 1a en bruto en etanol (74 g de solución, que teóricamente contiene 31,9 g de 1 o 1a) se transfirió a un matraz de 2 l equipado con agitador superior, termopar y embudo de adición. Se añadió etanol (335 g) incluyendo el que se usó para completar la transferencia de la solución de 1 o 1a. La solución se calentó a 50 °C nominalmente y se añadió agua (392 g) durante 12 minutos. La solución brumosa resultante se sembró con cristales de 1 o 1a y se agitó a 50 °C. Después de aproximadamente A hora la mezcla se dejó enfriar a 40 °C durante aproximadamente A hora, tiempo durante el cual comenzó la cristalización. Algo de sólido macizo de color más oscuro se separó de la suspensión principal. El pH de la mezcla de cristalización se ajustó de 4,5 a ⁶usando KOH al 41 % (1,7 g). Después de aproximadamente 1 hora se había formado una buena suspensión. Se añadió más agua (191 g) lentamente durante A hora. La suspensión se calentó a 50 °C y se enfrió a 5 °C/min a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche la suspensión se enfrió en un baño de agua a 16 °C y se filtró después de 1 hora. La torta húmeda se lavó con agua/etanol 55:45 (v/v) (2 x 50 ml) y se secó al aire en un embudo de filtración al vacío durante una noche. Un secado adicional a 40 °C en un horno de vacío con un purgado de nitrógeno no dio como resultado una pérdida adicional de peso. El rendimiento fue de 30,2 g de un polvo fino de color blanquecino más algo de material granulado más oscuro. Según el análisis por CLAR quiral del procedimiento no había diferencia en la pureza química de los materiales más oscuros y más claros. La pureza fue del 99,4 %. El contenido de agua fue del 2,16 % en peso según análisis de KF. El etanol residual fue del 1,7 % en peso estimado mediante análisis por RMN ¹H. El rendimiento corregido fue de 29,0 g, 91,0 % de rendimiento total para la formación y cristalización del tetrazol. El punto de fusión fue de 65 °C según análisis por CDB.

C. Preparación alternativa de 1 o 1a vía 4b-Br o 4c-Br

Un reactor de 5 l equipado con una entrada/salida de nitrógeno se cargó en atmósfera de nitrógeno con sal de hemi L-DTTA de 4b-Br (0,145 kg, 0,253 mol) y MTBE (0,725 l). La suspensión se agitó y se añadió una solución de carbonato potásico (0,105 kg, 0,759 mol; 3 equiv.) en agua (0,945 kg). La reacción se agitó durante 0,25 h, tiempo durante el cual dio como resultado una solución. La agitación se detuvo y se dejó que las fases se separaran. La capa acuosa inferior (pH 10) se eliminó y se extrajo con MTBE (0,725 l). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron al vacío a <50 °C para dar un aceite (0,105 kg). Se añadió 2-butanol (0,276 kg) y se destiló para eliminar el MTBE residual. Se añadió 2-butanol (0,39 kg). Se supuso que el peso de la solución de 4b-Br (-) (0,502 kg) contenía una base libre teórica (0,096 kg) y 2-butanol (0,406 kg).

Se preparó una solución de carbonato potásico (0,104 kg, 0,759 mol; 3 equiv.) en agua (0,184 kg) y se cargó en el reactor junto con ácido 4-(trifluoroetoxi)fenil borónico (0,067 kg. 0,304 mol; 1,2 equiv.) Se añadió la solución de 4b-Br (-) en 2-butanol, seguido de una carga más de 2-butanol (0,364 kg). La solución transparente se roció con nitrógeno durante 0,5 h antes de añadir el catalizador de Pd(dppf)C12 (1,03 g, 0,5 mol%) y el rociado con nitrógeno continuó durante 0,5 h más. La reacción se calentó a 85 °C y se mantuvo durante 18 h, tiempo tras el cual el análisis por CLAR IPC indicó que el material de partida se había consumido.

La mezcla de reacción se enfrió a 60 °C y la fase acuosa inferior se separó (las sales precipitaron a bajas temperaturas). La fase orgánica se lavó con solución al 5 % de cloruro sódico (5 x 0,334 kg) a 30-40 °C, con una pequeña capa de interfaz eliminada con el lavado acuoso final. La fase orgánica se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio y se lavó con 2-butanol (0,065 l). El peso total de la solución (0,921 kg) fue el 15,7 % según análisis de KF (0,145 kg de contenido), con supuesta base libre de Suzuki teórica 7a (0,120 kg) y 2-butanol (0,656 kg). Se añadieron más 2-butanol (0,793 kg) y agua (0,036 kg). La composición teórica de la reacción fue de 0,120 kg de producto, 15 volúmenes de 2-butanol y 1,5 volúmenes de agua.

Se añadió ácido L-tartárico (0,046 kg, 0,304 mol; 1,2 equiv.) y la reacción se calentó a 70-75 °C. Durante el periodo de calentamiento la suspensión se espesó, pero se diluyó cuando estaba a temperatura. El calentamiento se mantuvo durante 1 h antes de enfriarse a 20-25 °C a aproximadamente 10 °C/h y se agitó durante aproximadamente 16 h. El producto se aisló por filtración y se lavó con 2-butanol/agua 10:1 (v/v) (0,17 l) y 2-butanol (0,14 l). El sólido se secó al vacío a 60 °C para dar el tartrato 8a (0,132 kg, 83 %) en forma de un sólido de color gris/blanquecino. El contenido de agua fue del 2,75 % según análisis de KF y la CLAR fue del 99,5 %.

Un reactor de 1 l equipado con condensador, sonda de temperatura y una entrada/salida de nitrógeno se cargó en atmósfera de nitrógeno con el tartrato 8a (0,13 kg, 0,208 mol), acetato sódico (0,017 kg, 0,208 mol) y ácido acético (0,273 l). Se añadió ortoformiato de trimetilo (0,132 kg, 1,248 mol; ⁶equiv.) y la suspensión se agitó a 20-25 °C durante 1,25 h. Se añadió azidotrimetilsilano (0,033 kg, 0,287 mol; 1,4 equiv.) y la suspensión calentó a 60-65 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h. Una mezcla sometida a análisis por CLAR iPc indicó el 0,2 % del material de partida y el 2,9 % de la impureza formamida.

La mezcla de reacción se enfrió a 20-25 °C y se cargó en un reactor de 5 l con acetato de etilo (1,38 l) y agua purificada (1,38 l). La solución de dos fases se agitó durante 0,5 h y la fase acuosa (pH 4-5) se eliminó. Se mantuvo una pequeña capa de interfase con las orgánicas. La fase orgánica se lavó con solución acuosa al 10 % de carbonato potásico (2,2 kg) y se separó (pH acuoso 9,3). La fase orgánica se lavó con solución al 20 % de cloruro sódico (1,625 kg) y una pequeña capa interfase se eliminó con la acuosa.

La fase orgánica se cargó en un reactor de 2 l en atmósfera de nitrógeno con captador de paladio SiliaMetS Tiol (9,2 g). La reacción se calentó a 50-55 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h antes de enfriarse a 20-25 °C. El captador se retiró por filtración a través de un filtro de 0,7 micrómetros y se lavó con acetato de etilo y el filtrado/lavado se evaporó al vacío a <50 °C hasta 100 ml. Se añadió etanol (100 %, 755 g) y la solución se evaporó otra vez hasta 377 g (aprox. 440 ml). La solución (composición teórica 109 g 1 y 267 g etanol) se diluyó con más etanol (1,031 kg) y se transfirió a un reactor de 5 l). La solución se calentó a 50 °C y se añadió agua purificada (1,34 kg) a 45-50 °C durante 0,25 h para dar una solución brumosa. Esta se agitó durante 0,5 h y se ajustó a pH 6 con solución al 40 % de carbonato potásico (una gota). La agitación continuó durante 1 h más a 40-42 °C y se añadió una segunda adición de agua purificada (0,65 kg) a esta temperatura durante 0,5 h. La temperatura se elevó a 50 °C y se mantuvo durante 0,5 h antes de enfriar a 10 °C/h hasta 20 °C. El sólido se aisló por filtración y se lavó con etanol/agua (45:55) (2 x 0,17 l) y se secó al vacío a 45-50 °C para dar 1 X-hidrato (0,0937 kg, 85,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino. El análisis por CLAR (ABC) fue del 99,62 %, con el 0,27 % de formamida y el 0,11 % RRT 0,98.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de preparación del compuesto 1 o 1a o sus sales o una de sus mezclas:

que comprende hacer reaccionar la morfolin amida 2b: con

en la que M es Mg o MgX, Li, AIX2; y X es halógeno, alquilo o arilo;

para proporcionar el compuesto 1 o 1a o sus sales o sus mezclas;

en las que R¹es halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo u -O(SO²)-arilo sustituido.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que M es Mg o MgX y X es halógeno.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además la amidación del éster 2:

para proporcionar la morfolin amida 2b:

en las que cada R¹es independientemente halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo u -O(SO²)-arilo sustituido.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, que comprende hacer reaccionar el éster 2:

con morfolina para proporcionar la morfolin amida 2b:

5. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además:

(i) desplazar la porción morfolino de la morfolin amida 2b,

para proporcionar la cetona 3;

(ii) arilar la cetona 3,

para proporcionar la aril-piridina 1-4,

(iii) formar el epóxido de aril-piridina 1-4,

para proporcionar el epóxido 5,

(iv) abrir el anillo del epóxido 5,

para proporcionar el amino-alcohol ±1-6,

(v) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±1-6,

para proporcionar el amino-alcohol 1-6* o 1-7* enantioméricamente enriquecido,

o una mezcla de los mismos; y

o una mezcla de los mismos, para proporcionar el compuesto 1 o 1a,

o una mezcla de los mismos;

6. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además:

(i) desplazar la porción morfolino de la morfolin amida 2b,

para proporcionar la cetona 3,

(ii) formar el epóxido de la cetona 3,

para proporcionar el epóxido 4,

(iii) abrir el anillo de epóxido 4,

para proporcionar el amino-alcohol ±4b,

(iv) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±4b,

para proporcionar el amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido:

o una mezcla de los mismos;

o una mezcla de los mismos, para proporcionar el tetrazol 6 o 6a,

o una mezcla de los mismos; y

(vi) arilar el tetrazol 6 o 6a,

o una mezcla de los mismos, para proporcionar el compuesto 1 o 1a,

o una mezcla de los mismos;

7. El procedimiento de la reivindicación 6, que comprende además:

(i) combinar el compuesto 1 o 1a,

o

o una mezcla de los mismos, un ácido sulfónico

O

Z-S u -O H

O 5

y un disolvente de cristalización o una mezcla disolvente de cristalización;

(iii) aislar un compuesto de fórmula IX o IXa,

o una mezcla de los mismos;

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que Z es fenilo, p-tolilo, metilo o etilo.

9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el disolvente de cristalización o la mezcla disolvente de cristalización es acetato de etilo, acetato de isopropilo, etanol, metanol o acetonitrilo o combinaciones de los mismos; o en el que el codisolvente de cristalización o la mezcla codisolvente de cristalización es pentano, metil ferc-butiléter, hexano, heptano o tolueno o combinaciones de los mismos.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además:

(i) desplazar la porción éster del éster 2,

para proporcionar la morfolin amida 2b,

(ii) desplazar la porción de morfolino de la morfolin amida 2b,

para proporcionar la cetona 3,

(iii) formar el epóxido de la cetona 3,

para proporcionar el epóxido 4,

(iv) abrir el anillo del epóxido 4,

para proporcionar el amino-alcohol ±4b,

(v) enriquecer la pureza enantiomérica del amino-alcohol ±4b,

para proporcionar el amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido:

o una mezcla de los mismos;

(vi) arilar el amino-alcohol 4b o 4c enantioméricamente enriquecido,

una mezcla de los mismos;

(vii) formar una sal del amino-alcohol enantioenriquecido 1-6* o 1-7*,

o una de sus mezclas para proporcionar XI u Xia,

o

o una mezcla de los mismos; y

(viii) formar el tetrazol de XI u Xia,

o una mezcla de los mismos, para proporcionar el compuesto 1 o 1a,

o una mezcla de los mismos;

en las que cada Rⁱes independientemente halo, -O(C=O)-alquilo, -O(C=O)-alquilo sustituido, -O(C=O)-arilo, -O(C=O)-arilo sustituido, -O(C=O)-O-alquilo, -O(C=O)-O-alquilo sustituido, -O(C=O)-O-arilo, -O(C=O)-O-arilo sustituido, -O(SO²)-alquilo, -O(SO²)-alquilo sustituido, -O(SO²)-arilo o -O(SO²)-arilo sustituido;

cada t es independientemente 0, 1, 2 o 3.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la sal se selecciona entre el grupo que consiste en sal de ácido maleico, sal de ácido malónico, sal de ácido succínico, sal de ácido fumárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido dibenzoiltartárico, sal de ácido di-p-toluoiltartárico y sal de ácido mandélico.

12. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la sal es sal de ácido tartárico, sal de ácido di-p-toluoiltartárico o sal de ácido málico.

13. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la sal es sal de ácido L-tartárico o sal de ácido D-málico.

14. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la sal es sal de ácido L-tartárico.