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CN116621816B - 一种伏立康唑对映异构对b的拆分方法 - Google Patents

一种伏立康唑对映异构对b的拆分方法 Download PDF

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Abstract

本发明为一种伏立康唑对映异构对B的拆分方法。一种由伏立康唑对映异构对B制备拆分盐的方法，其包括将L‑二对甲基苯甲酰酒石酸(L‑DTTA)和伏立康唑对映异构对B溶于乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂中，加热至60～65℃得到澄清溶液，分步降温析晶得拆分盐。本发明的拆分试剂价廉易得，拆分方法操作简单，只须一次拆分就可使伏立康唑的对映异构体杂质(2S,3R)达到质量要求，且产品收率高达45％以上，光学纯度好，极具工业生产价值。

Description

一种伏立康唑对映异构对B的拆分方法
技术领域
本发明涉及一种使用化学方法拆分伏立康唑对映异构对B，进而得到伏立康唑拆分盐的方法。
背景技术
伏立康唑[voriconazole]，化学名称为：(2R,3S)-2-(2,4二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇,是美国Pfizer公司2002年8月上市的三氮唑类抗真菌药物，是目前临床上治疗曲霉菌等严重真菌感染最有效的药物之一，也是目前抗真菌药物中唯一具有单一光学活性的药物。
专利WO97/06160报道由三氮唑中间体1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮通过亲核加成得到伏立康唑二对对映体，共4个光学活性产物，即对映异构对A(2R,3R/2S,3S)和对映异构对B(2R,3S/2S,3R)，其中对映异构对B(2R,3S/2S,3R)含量占90％以上，用异丙醇重结晶使浓度较高的对映异构对B(2R,3S/2S,3R)析出，然后在甲醇和丙酮混合溶剂中用L-(-)-10-樟脑磺酸拆分后碱解、异丙醇精制得到伏立康唑(式Ⅰ)。但此方法经多次试验，发现所得拆分盐光学纯度不高，ee％≤98.0％，因此须经多次拆分才能满足光学纯度要求(ee％≥99.0％)，因此会浪费大量的试剂和溶剂，导致生产成本偏高，且操作繁琐多步，且收率也达不到文献报道的39％。
专利WO97/06160报道拆分伏立康唑对映异构对B的反应式如下：
发明内容
为了解决现有技术之不足，本发明使用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)作为拆分试剂，在一定比例的乙酸乙酯和丙酮混合溶剂中通过分步析晶的方式对伏立康唑对映异构对B进行一次拆分，所得的拆分盐收率在45％以上，且产品光学纯度高，ee％≥99.5％(HPLC)。此方法操作简单，收率高，产品纯度好，利于工业化生产。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种由伏立康唑对映异构对B制备拆分盐的方法，其包括如下步骤：
将L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)和伏立康唑对映异构对B溶于乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂中，加热至60～65℃得到澄清溶液，分步降温析晶得拆分盐。
根据本发明的制备方法，所述伏立康唑对映异构对B与L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)的摩尔比为1:0.1～1:2，优选1:0.5～1:1。
根据本发明的制备方法，乙酸乙酯和丙酮的体积比为1:2.0～2.0:1，优选为1:1.2～1.2:1。所述混合溶剂的使用量相对于伏立康唑对映异构对B为20～100ml/g，优选为20～30ml/g。
根据本发明的制备方法，所述分步降温析晶的具体过程为：50～55℃保温1～1.5小时，降温至40～45℃保温1.5～2小时，降温至20～25℃保温3～4小时，降温至0～5℃保温6～7小时。
根据本发明的制备方法，所述拆分盐经过滤、洗涤的后处理步骤。优选的，采用乙酸乙酯与丙酮的混合溶液洗涤。
本发明还提供一种伏立康唑的制备方法，所述方法包括上述制备拆分盐的步骤。
根据本发明的制备方法，所述拆分盐加碱游离即得到伏立康唑。
根据本发明的制备方法，将拆分盐用水溶解，用碱液调节pH11～13，用二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏，残留物用异丙醇溶解，降温析晶得伏立康唑。
本发明中，用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)拆分伏立康唑对映异构对B从而制得伏立康唑拆分盐的反应式如下：
有益效果：
本发明的制备方法，采用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)作为拆分试剂，在乙酸乙酯和丙酮的混和溶剂中通过在不同温度下保温析晶的方式获得拆分盐，拆分试剂价廉易得，拆分方法操作简单，只须一次拆分就可使伏立康唑的对映异构体杂质(2S,3R)达到质量要求(不得超过0.5％)，且产品收率高达45％以上，光学纯度好(ee％≥99.5％)，极具工业生产价值。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明实施例所用伏立康唑对映异构对B可购买获得，其以外消旋形式存在，理论上伏立康唑(2R,3S)与作为杂质的对映异构体(2S,3R)的含量比例为1：1。
实施例1
取伏立康唑对映异构对B20g(0.057mol)和L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)11g(0.028mol)，加入400ml乙酸乙酯和丙酮(1:1)混合溶剂中，升温至60～65℃搅拌得到澄清溶液，降温至50～55℃保持1～1.5小时，降温至40～45℃保持1.5～2小时，降温至20～25℃保持3～4小时，降温至5～10℃保持6～7小时，过滤得拆分盐，HPLC检测，ee％＝99.8％，产率＝46.9％。
将拆分盐用250ml纯化水溶解，用20％的氢氧化钠溶液调节pH11～13，用二氯甲烷(220ml×2)萃取，将萃取液(二氯甲烷)减压浓缩至干，加入150ml异丙醇，加热至75±5℃搅拌15～20分钟，减压蒸出约1/2溶剂，残余物冷却至0～5℃搅拌4～6小时，过滤，干燥得目标化合物Ⅰ。纯度(HPLC)：99.67％，对映异构体(2S,3R)含量(HPLC)：0.08％，收率：95.6％。
实施例2
取伏立康唑对映异构对B20g(0.057mol)和L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)16.5g(0.043mol)加入400ml乙酸乙酯和丙酮(1:1)混合溶剂中，升温至60～65℃搅拌使溶清，降温至50～55℃保持1～1.5小时，降温至40～45℃保持1.5～2小时，降温至20～25℃保持3～4小时，降温至5～10℃搅拌析晶6～7小时，过滤得拆分盐，HPLC检测，ee％＝99.62％，产率＝45.6％。
实施例3
取伏立康唑对映异构对B20g(0.057mol)和L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)22g(0.057mol)加入400ml乙酸乙酯和丙酮(1:1)混合溶剂中，升温至60～65℃搅拌使溶清，降温至50～55℃保持1～1.5小时，降温至40～45℃保持1.5～2小时，降温至20～25℃保持3～4小时，降温至5～10℃搅拌析晶6～7小时，过滤得拆分盐，HPLC检测，ee％＝99.67％，产率＝46.2％。
实施例4
取伏立康唑对映异构对B20g(0.057mol)和L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)11g(0.028mol)，加入600ml乙酸乙酯和丙酮(1:1)混合溶剂中，加热至60～65℃搅拌使溶清，降温至50～55℃保持1～1.5小时，降温至40～45℃保持1.5～2小时，降温至20～25℃保持3～4小时，降温至5～10℃保持6～7小时，过滤得拆分盐，HPLC检测，ee％＝99.8％，产率＝46.3％
对比例1
取伏立康唑对映异构对B20g(0.057mol)溶于450ml丙酮中，加入L-(-)-樟脑磺酸的甲醇溶液[L-(-)-樟脑磺酸13.3g(0.057mol)溶于150ml甲醇]，加热回流得到均一溶液，降至20℃搅拌析晶过夜，过滤，丙酮洗涤得拆分盐，HPLC检测，ee％＝96.6％，产率＝35.5％。
对比例2
取伏立康唑对映异构对B20g(0.057mol)溶于450ml丙酮中，加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)的甲醇溶液[L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)22g(0.057mol)溶于150ml甲醇]，加热回流得到均一溶液，降至20℃搅拌析晶过夜，过滤，丙酮洗涤得拆分盐，HPLC检测，ee％＝95.4％，产率＝26.5％。
对比例3
取伏立康唑对映异构对B20g(0.057mol)和L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)22g(0.057mol)加入400ml乙酸乙酯和丙酮(1:1)混合溶剂中，加热至60～65℃搅拌使溶清，降温至20℃搅拌析晶过夜，过滤，乙酸乙酯和丙酮混合溶剂(1:1)洗涤得拆分盐，HPLC检测，ee％＝96.5％，产率＝34.3％。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种由伏立康唑对映异构对B制备拆分盐的方法，其包括如下步骤：将L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)和伏立康唑对映异构对B溶于乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂中，加热至60～65℃得到澄清溶液，分步降温析晶得拆分盐；
所述乙酸乙酯和丙酮的体积比为1:1.2～1.2:1；
所述分步降温析晶的具体过程为：50～55℃保温1～1.5小时，降温至40～45℃保温1.5～2小时，降温至20～25℃保温3～4小时，降温至0～5℃保温6～7小时。
2.根据权利要求1所述的制备拆分盐的方法，所述伏立康唑对映异构对B与L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)的摩尔比为1:0.1～1:2。
3.根据权利要求1所述的制备拆分盐的方法，所述混合溶剂的使用量相对于伏立康唑对映异构对B为20～100ml/g。
4.根据权利要求1所述的制备拆分盐的方法，所述拆分盐经过滤、洗涤的后处理步骤。
5.根据权利要求4所述的制备拆分盐的方法，采用乙酸乙酯与丙酮的混合溶液洗涤。
6.一种伏立康唑的制备方法，所述方法包括权利要求1-5任一项所述的制备拆分盐的方法。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述拆分盐加碱游离即得到伏立康唑。
8.根据权利要求6所述的制备方法，将拆分盐用水溶解，用碱液调节pH值到11～13，用二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏，残留物用异丙醇溶解，降温析晶得伏立康唑。
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