ES2898425T3 - Composición acuosa que comprende dantroleno - Google Patents

Abstract

Composición acuosa en forma de una solución que comprende i) el componente (A) se selecciona de uno o más elementos del grupo consistente en dantroleno y una sal farmacéuticamente aceptable de dantroleno; y ii) el componente (B) se selecciona de uno o más elementos del grupo consistente en derivados de ciclodextrina que comprenden uno o más sustituyentes, donde el pH de la composición varía de más de 7 hasta 10.5, y donde la proporción molar del componente (A) respecto al componente (B) varía de 1:2 a 1:30.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición acuosa que comprende dantroleno

[0001] La presente invención se refiere a una composición acuosa que comprende dantroleno o una sal derivada farmacéuticamente aceptable y un derivado de ciclodextrina donde el pH de la composición acuosa es mayor de 7. Además, la presente invención se refiere a un polvo obtenido por secado de la composición de la invención, así como un kit que comprende dicho polvo.

[0002] La hipertermia maligna es una sensibilidad genética potencialmente mortal de músculos esqueléticos a anestésicos volátiles y fármacos despolarizantes de bloqueo neuromuscular usados para anestesia general. En individuos susceptibles, estos fármacos pueden producir un aumento drástico y descontrolado en el metabolismo oxidante esquelético, que desborda la capacidad del cuerpo para suministrar oxígeno, eliminar dióxido de carbono y regular la temperatura corporal, conduciendo finalmente a un colapso circulatorio y la muerte si no se trata rápidamente.

[0003] El tratamiento actual de tratamiento hipertermia maligna es la administración de dantroleno, un derivado de hidantoina descrito primero en 1967. El dantroleno es un músculo postsináptico relajante que disminuye el acoplamiento excitación-contracción en las células musculares. Sin embargo, el dantroleno es difícilmente soluble en agua, conduciendo a formulaciones que muestran varias propiedades no deseables. Estos problemas incluyen una preparación imprecisa y, a veces, incómoda, la inversión de tiempo significativo y el empleo de temperaturas elevadas en la preparación de soluciones adecuadas para administración intravenosa y la necesidad de administrar volúmenes grandes de solución para entregar una dosis eficaz, que varía típicamente de 2.5 a 10 mg/kg peso corporal. La dificultosa solubilidad en agua se extiende también a las sales farmacéuticamente aceptables de dantroleno que en solución a lo largo del tiempo, precipitan en forma del ácido libre. Las mezclas resultantes son inaceptables para inyección. La corta vida útil de la solución se ha abordado en la técnica manteniendo un polvo a mano que se ha obtenido por liofilización de la solución de dantroleno. Sin embargo, la administración final de la formulación implica generalmente la reconstitución de este polvo en un líquido inyectable que típicamente, y preferiblemente, implica disolver el polvo en un diluyente acuoso. Por lo tanto, permanece una necesidad de proporcionar formulaciones de dantroleno y sus sales estables al almacenamiento e inyectables por vía parenteral que muestran solubilidad aumentada en las preparaciones acuosas preferidas y proporcionar líquidos inyectables que permitan la administración eficaz de una dosis eficaz de dantroleno.

[0004] EP 2 583 670 proporciona métodos de usar sistemas cosolventes de alcohol de tert-butilo (TBA) en la formulación y producción de un agente farmacéutico con baja solubilidad, en particular un método de formulación de dantroleno sódico para uso intravenoso.

[0005] US 2014/0099382 proporciona formulaciones de bajo volumen de dantroleno que son seguras para inyección y que comprenden dantroleno sódico, un polisorbato hidrosoluble, sorbitol o manitol, y agua como un portador líquido, donde dicho dantroleno sódico y agua están presentes juntos como una dispersión coloidal de partículas de dantroleno sódico en agua.

[0006] US 6,407,079 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de inclusión de ^{fármacos poco solubles en agua o inestables en agua con éteres de} p^{-ciclodextrina o ésteres de} p^{-ciclodextrina y} procesos para su preparación.

[0007] WO 99/62958 se refiere a derivados de ciclodextrina que tienen al menos un grupo alquilo inferior y al menos un grupo de alcanoilo C^2-20 en la molécula, que son adecuados para componer estrechamente un medicamento.

[0008] Las ciclodextrinas se pueden usar para mejorar la solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad de fármacos. Aunque conocidas comúnmente para su efecto estabilizante, las ciclodextrinas pueden tener también un efecto desestabilizante en fármacos a través de catálisis directa. El efecto catalítico se asocia a desprotonación de los grupos hidroxilo localizados en el borde de la cavidad de ciclodextrina. Este efecto catalítico se observa principalmente bajo condiciones básicas y aumenta al aumentar el pH (A. Raheed et al, Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review, Scientia Pharmaceutica 2008, 76, 567-598).

[0009] Además, se sabe que dantroleno sufre hidrólisis en soluciones alcalinas lo que hace que se degrade a través de la apertura del anillo de hidantoina para formar un compuesto de anillo abierto. La degradación se acelera al aumentar el valor de pH y mejora a temperaturas elevadas. Estudios muestran que la catálisis de base específica se vuelve más prominente cuando el pH aumenta de 7.5 a 9.5 dando así como resultado un aumento en la tasa de degradación de dantroleno (S.R. Khan et al, Stability Characterization, Kinetics and Mechanism of Degradation of Dantrolene in Aqueous Solution: Effect of pH at Temperature, Pharmacology & Pharmacy, 2012, 3, 281-290).

[0010] En WO 2010/126818 A1 se divulgan composiciones donde un exceso de dantroleno se mezcla con una cantidad inferior de derivado de ciclodestrina para proporcionar pastas heterogéneas. Jansen et al: "Some physical-chemical properties of dantrolene and two of its analogues", International Journal of Pharmaceutics, Elsevier BV, NL, vol 75. No.2-3, 20 September 1991 (1991-09-20), págs. 193-199 divulga la posibilidad de mezclar dantroleno con ciclodextrina en una proporción molar de 1:100 a 1:1000.

[0011] Como estado de la técnica adicional se pueden mencionar US 6,407,079 B1; y Rasheed et al: "Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review", Scienticia Pharmaceutica, vol. 76, n° 4,1 enero 2008 (2008-01-01), págs.

567-598.

[0012] Debido a la gravedad de los efectos de hipertermia maligna, se aconseja que cada hospital tenga dantroleno en existencia y, así, todos los hospitales se enfrentan a los problemas descritos anteriormente. Por lo tanto, todavía existe una necesidad de soluciones de dantroleno fáciles de preparar y que muestren una estabilidad aceptable durante un periodo extendido de tiempo.

[0013] Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar una composición acuosa que comprende dantroleno o una sal derivada farmacéuticamente aceptable que muestra una estabilidad de almacenamiento aumentada y solubilidad aumentada en las formulaciones de líquido acuoso.

[0014] Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones, especialmente polvos, que comprendan dantroleno o una sal derivada aceptable farmacéuticamente que se pueda reconstituir rápida y fácilmente para obtener soluciones claras.

[0015] Durante el desarrollo de la presente invención, se descubrió sorprendentemente que, a diferencia de las enseñanzas de la técnica anterior, se pudo conseguir una estabilidad de almacenamiento aumentada y de sustancia química, así como una solubilidad aumentada para composiciones acuosas que comprenden o bien dantroleno o una sal derivada aceptable farmacéuticamente junto con un derivado de ciclodextrina con valores de pH alcalino.

[0016] La presente invención se refiere a una composición acuosa que comprende

i) componente (A) seleccionado de uno o más elementos del grupo que consiste en dantroleno y una sal de dantroleno aceptable farmacéuticamente ; y

ii) componente (B) seleccionado de uno o más elementos del grupo consistente en derivados de ciclodextrina, donde el pH de la composición es mayor de 7, y

donde la proporción molar del componente (A) respecto al componente (B) varía de 1:2 a 1:30, preferiblemente de 1:3 a 1:30.

[0017] La composición acuosa es preferiblemente líquida a 20 °C.

[0018] En toda la descripción los valores y parámetros referidos se determinan en 20°C a menos que se indique de otro modo.

Componente (A)

[0019] Componente (A) es un componente esencial de la composición acuosa de la presente invención.

[0020] Componente (A) se selecciona del grupo que consiste en dantroleno y una sal derivada farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0021] El componente (A) se puede representar por la siguiente fórmula (I), donde la fórmula (I) representa dantroleno:

[0022] Una sal farmacéuticamente aceptable de dantroleno se refiere a una forma desprotonada de dantroleno y un contraión catiónico X+. El contraión catiónico X+ se selecciona preferiblemente del grupo de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio, alquil-amonio, polialquil-amonio, aril-amonio, quinolizinio sustituido o no sustituido y piridina sustituida o no sustituida.

[0023] La sal farmacéuticamente aceptable de dantroleno se refiere a una sal de dantroleno donde el contraión catiónico X+ al anión de dantroleno se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, las sales amónicas de compuestos de amino fisiológicamente aceptables, seleccionadas especialmente del grupo que consiste en arginina, lisina, meglumina, trometamina; colina, benciltrimetilamonio, tetrametilamonio, N-metilpiridinio, tetrabutilamonio, 2-(2,3-dihidroxi-1-proilamino)-quinolizinio, quinolizinio, 2-carbonil-1-metilpiridinio, 2,3-dimetil-1-fenil-4-trimetil-amonio-3-pirazolin-5-ona, dimetilamonio, 1,3-dimetilimidazolio y 2-(1-hidroxi-2-metil)propiltri-metilamonio.

[0024] En una forma de realización preferida, el contraión X+ al anión de dantroleno se selecciona del grupo que consiste en sodio, potasio, amonio, calcio y magnesio. En una forma de realización especialmente preferida, el contraión X+ al anión de dantroleno es sodio.

[0025] Sorprendentemente se descubrió que la estabilidad del componente (A) en la composición de la invención se podría aumentar aumentando el pH de la composición. Por lo tanto, en una forma de realización preferida de la composición, el pH varía de 7.5 a 10.5, preferiblemente de 8.0 a 10.0, más preferiblemente de 8.5 a 9.5.

[0026] En una forma de realización preferida, el componente (A) está presente en la composición de la invención en una concentración que varía de 0.1 a 10 mg/ml, preferiblemente de 0.2 a 7.0 mg/ml, especialmente de 0.3 a 6.0 mg/ml, basado en el volumen de la composición acuosa.

[0027] En otro aspecto de la invención la composición acuosa de la invención comprende el componente (A) en una concentración que varía de 0.25 a 25.0 mmol/l, más preferiblemente de 0.50 a 17.50 mmol/l y especialmente de 0.75 mmol/l a 15.0 mmol/l, basado en el volumen de la composición acuosa.

Componente (B)

[0028] Un componente esencial adicional de la composición acuosa de la invención es el componente (B).

[0029] El componente (B) se selecciona del grupo que consiste en derivados de ciclodextrina.

[0030] Sorprendentemente se descubrió que la solubilidad en agua del componente (A) se puede aumentar por la introducción de sustituyentes en el componente (B).

[0031] El componente (B) es un derivado de una ciclodextrina, preferiblemente una ciclodextrina (preferiblemente ^una p^{-ciclodextrina), que comprende uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente y} preferiblemente del grupo formado por los grupos alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo, carboxialkoxialquilo, sulfoalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo e hidroxil-(mono o poli)alquilo.

[0032] En lo que antecede, se debe entender que los términos "alquilo" y "alquileno" incluyen radicales de hidrocarburo de cadena recta y ramificada que pueden ser o no sustituidos.

[0033] Preferiblemente, cada fracción de alquilo o alquileno contiene hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, especialmente 3 o 4 átomos de carbono.

[0034] Sulfoalquilo se refiere preferiblemente a una fracción C¹.¹⁰-alquilo-SOsH o una sal derivada farmacéuticamente aceptable correspondiente. Contraiones preferidos son los que se definen como el contraión X+ para el componente (A) anterior.

^{[0035] En una forma de realización preferida, el componente (B) se selecciona de derivados de} p^{-ciclodextrina.}

[0036] Es mayormente preferible una forma de realización de la presente invención donde el componente (B) se ^{selecciona del grupo que consiste en 2,6-dimetil-}p^{-ciclodextrina, 2-hidroxietil-}p^{-ciclodextrina, 2-hidroxietil-}g^{-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-}g^{-ciclodextrina, (2-carboximetoxi)propil-}p^{-ciclodextrina, sulfonilbutil-}p^{-ciclodextrina y 2-hidroxipropil-}p^{-ciclodextrina.}

[0037] En una forma de realización preferida, el componente (B) se representa por la fórmula (II)

donde uno o más sustituyentes R se selecciona/n independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo, carboxialcoxialquilo, -C^1-10-alquilo-SO³H o una sal derivada de los mismos farmacéuticamente aceptable correspondiente, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo e hidroxil-(mono o poli)alquilo.

[0038] Preferiblemente, cada fracción de alquilo o alquileno contiene hasta 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, especialmente 3 o 4 carbonos.

[0039] En una forma de realización preferida, uno o más de los sustituyentes R se seleccionan del grupo que consiste en H, -CH²CH(CH³)OH, -(C^^SO sNa, -CH³, glucosil, hidroxetil y maltosil.

[0040] En una forma de realización especialmente preferida, el componente (B) se selecciona del grupo que ^{consiste en 2-hidroxipropil-}p^{-ciclodextrina, sulfobutiléter-}p^{-ciclodextrina sal de sodio y 2-hidroxietil-}p^{-cilodextrina. En una forma de realización especialmente preferida, el componente (B) es 2-hidroxipropil-}p^{-ciclodextrina.}

^{[0041] En una forma de realización especialmente preferida, componente (B) es 2-hidroxipropil-}p^{-ciclodextrina que} tiene una sustitución molar de 0.2 a 0.9, preferiblemente de 0.3 a 0.8, especialmente 0.5 a 0.7. La sustitución molar media se usa generalmente como una medida del número medio de moles de todos los sustituyentes por unidad de glucosa.

[0042] Preferiblemente, la composición acuosa de la invención comprende el componente (B) en una concentración que varía de 15 a 400 mg/ml, preferiblemente de 20 a 350 mg/ml, especialmente de 50 a 300 mg/ml, basado en el volumen de la composición acuosa.

[0043] En un aspecto de la invención la composición acuosa comprende el componente (B) en una concentración que varía de 10 a 300 mmol/l, preferiblemente de 14 a 250 mmol/l y especialmente de 36 a 210 mmol/l, basado en el volumen total de la composición acuosa.

[0044] En el desarrollo la presente invención, se ha establecido un equilibrio cuidadoso entre la cantidad del componente (A) y la del componente (B) en la composición acuosa de la invención. Los mejores resultados con respecto a la estabilidad de componente (A) se consiguieron cuando la cantidad molar del componente (B) fue mayor que la del componente (A) donde la proporción molar de (A):(B) era de 1:2 a 1:30, preferiblemente de 1:3 a 1:30.

[0045] Por lo tanto, se prefiere mayormente una forma de realización de la presente invención donde la proporción molar del componente (A) respecto al componente (B) varía de 1:5 a 1:18.

[0046] Preferiblemente, la proporción en peso del componente (A) respecto al componente (B) en la composición de la invención varía de 1:10 a 1:100, preferiblemente de 1:17 a 1:65. Sin embargo, en formas de realización preferidas, en caso de discrepancia, como a lo largo de toda la descripción para cualquier discrepancia con la proporción molar, la proporción molar tiene prioridad, es decir la proporción en peso (u otro valor) se tiene que modificar de manera que se cumpla la proporción molar.

[0047] La composición acuosa según la invención tiene un pH que es mayor que 7. Para ajustar el valor de pH al rango deseado y para compensar la acidez de posibles diluyentes, se puede usar el ajustador de pH. Por lo tanto, en una forma de realización preferida, la composición acuosa comprende además un ajustador de pH. Los ajustadores de pH con el significado de la presente invención son compuestos o sistemas que son capaces de ajustar y mantener el pH de la composición acuosa según la invención dentro de un rango específico, por ejemplo, superior a 7, preferiblemente de 7.5 a 10.5, más preferiblemente de 8.0 a 10.0, de forma especialmente preferida de 8.5 a 9.5.

[0048] En una forma de realización preferida, el ajustador de pH se selecciona del grupo que consiste en citrato, carbonato, fosfato, arginina, lisina, meglumina, trometamina, histidina y sus mezclas derivadas.

[0049] El ajustador de pH se puede usar como un tampón de pH o como una parte de un sistema de tampón de pH.

[0050] En una forma de realización preferida, el ajustador de pH está presente en la composición inventiva en una cantidad adecuada para ajustar y mantener el pH de la composición dentro de un rango alcalino. Preferiblemente, la cantidad del ajustador de pH en la composición se elige en relación a la cantidad del componente (A) presente en la composición inventiva. En una forma de realización preferida, la proporción molar del componente (A) respecto al ajustador de pH varía de 20:1 a 1:20, preferiblemente de 10:1 a 1:10, de forma especialmente preferida de 8:1 a 1:5.

[0051] La composición acuosa de la invención comprende un diluyente acuoso. Preferiblemente, el diluyente es agua o una mezcla de agua con solventes fisiológicamente tolerables. Normalmente la cantidad de agua es superior a 50 % en peso, preferiblemente superior a 75 % en peso, especialmente, superior a 95 % en peso, basado en la cantidad total de diluyente. En un aspecto de la invención, la proporción en peso de agua a solventes orgánicos en los diluyentes acuosos es al menos 1:2, preferiblemente al menos 1:1, más preferiblemente al menos 2:1, especialmente al menos 5:1 o al menos 10:1, en particular al menos 20:1 o al menos 50:1. En otro aspecto de la invención, el diluyente comprende al menos 0.5 por cien en peso (% en peso), preferiblemente al menos 1.0 % en peso, más preferiblemente al menos 5 % en peso, especialmente de 0.5 a 30 % en peso de solventes orgánicos, donde las cantidades se basan en el peso total de diluyentes. Diluyentes adecuados para la composición acuosa se definen de ahora en adelante.

[0052] Como se conoce por el experto en la técnica, el problema de la corta fecha de caducidad de composiciones acuosas que comprenden un compuesto de dantroleno se ha abordado secando la composición acuosa y almacenando el polvo obtenido hasta la reconstitución inmediatamente antes del uso. Sin embargo, estos polvos adolecen generalmente de poca solubilidad y requieren el uso de cantidades grandes de solventes para hacerlas adecuada para la inyección. Es un objeto adicional de la invención proporcionar una formulación de dantroleno, especialmente una sal de dantroleno como la sal sódica de dantroleno, que se reconstituyen de forma rápida y fiable en situaciones clínicas de emergencia, así como en circunstancias sin emergencia y profilácticas. En particular, la formulación será de manera que una dosis terapéutica completa de 300 mg o 200 mg de la sal de sodio de dantroleno se pueda reconstituir en una situación clínica en menos de 1 minuto por un único sanitario. Se ha descubierto sorprendentemente que un polvo que se ha obtenido por secado de la composición inventiva se disuelve fácilmente en agua o un diluyente acuoso apropiado.

[0053] Una forma de realización adicional de la presente invención es por lo tanto un polvo que se puede obtener por secado de la composición acuosa de la invención. La composición acuosa de la invención se puede secar por cualquiera de los medios adecuados conocidos por el experto en la materia. En una forma de realización preferida, el polvo de la invención se obtiene por liofilización de la composición acuosa de la invención. En una forma de realización preferida, el polvo de la invención es un polvo instantáneo, es decir un polvo que se disuelve instantáneamente en agua. En este contexto, que se disuelve instantáneamente debe entenderse como que el 100% del polvo se disuelve a los 30 segundos después de agitarlo a 20 °C.

[0054] Como se ha mencionado anteriormente, el paso clave para el tratamiento de la hipertermia maligna es la administración inmediata del compuesto de dantroleno. El compuesto de dantroleno debería ser por lo tanto fácilmente disponible en una forma administrable, preferiblemente en una forma adecuada para la inyección. Además, debería evitarse una mezcla laboriosa de los componentes de forma que, por un lado, se gane tiempo y, por otro lado, se eviten riesgos potenciales para el paciente y el personal que se pueden causar por un mal uso de los componentes.

[0055] Un objeto adicional de la presente invención es un kit que permite la preparación rápida y precisa de la composición de la invención.

[0056] El kit según la invención comprende al menos un primer compartimento, que comprende el polvo de la invención, y al menos un segundo compartimento, que comprende un diluyente acuoso.

[0057] El diluyente acuoso se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en agua y mezclas de agua con solventes tolerables fisiológicamente. Los solventes tolerables fisiológicamente son solventes orgánicos seleccionados preferiblemente del grupo que consiste en alcoholes C^1-6 (en particular etanol), polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, dimetilacetamida, dimetil isosorbida, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidona y 1 -etil-2-pirrolidona. Los solventes son normalmente líquidos a temperatura ambiente (20 °C).

[0058] Preferiblemente, el polietilenglicol se selecciona del grupo de polietilenglicoles inyectables por vía parenteral, en particular PEG 300, PEG 400 y PEG 600. En la nomenclatura anteriormente mencionada, "PEG" designa "polietilenglicol" y el número refleja la masa molecular relativa media.

[0059] En una forma de realización preferida, el polietilenglicol se selecciona a partir de polietilenglicoles con una masa molecular relativa media que varía de 200 a 700, más preferiblemente de 300 a 600 y especialmente de 350 a 550.

[0060] Los diluyentes acuosos puede comprender además compuestos adicionales tales como sales, seleccionadas preferiblemente a partir de sodio, magnesio, calcio, potasio, cloruro, lactato, acetato, malato, gluconato, citrato y bicarbonato; y/o polioles tales como glucosa, manitol, sacarosa, trehalosa, sorbitol.

[0061] El kit según la invención permite la preparación in situ de la composición acuosa de la invención en una forma adecuada para inyección. La cantidad del polvo de la invención comprendida en al menos un primer compartimento y la cantidad de agua de diluyentes acuosos comprendidos en al menos un segundo compartimento se unen preferiblemente entre sí de modo que permiten una disolución completa del polvo inventivo.

[0062] El primer y el segundo compartimento se separan preferiblemente entre sí, se separan preferiblemente físicamente entre sí, se separan por ejemplo por una pared u hoja.

[0063] En una forma de realización preferida, el kit según la invención tiene forma de una bolsa, cartucho, contenedor, frasco, jeringa o botella.

[0064] En una forma de realización preferida, el kit tiene forma de una bolsa que comprende el primer y el segundo compartimento que se separan entre sí, por ejemplo, por medio de una pared divisoria.

[0065] El material del kit es de forma preferible químicamente inerte y no reacciona con el contenido. Se prefiere en mayor medida un material que proteja adicionalmente el contenido de los compartimentos contra cualquiera forma de exposición que pueda traer como consecuencia la descomposición del contenido, por ejemplo, calor y/o luz. Preferiblemente, el material se selecciona del grupo que consiste en cristal, polímeros orgánicos y sus mezclas derivadas. Se prefiere en mayor medida un kit de la invención donde dicho kit o al menos el primero y/o al menos el segundo compartimento esté/estén hechos de un material seleccionado del grupo que consiste en cristal, polímeros orgánicos y sus mezclas derivadas. Polímeros orgánicos preferidos son polietileno y/o polipropileno.

[0066] Preferiblemente, el kit se puede sellar para evitar la contaminación del contenido con, por ejemplo, bacterias u otros microbios.

[0067] En una forma de realización preferida del kit, los compartimentos están dispuestos de tal manera que eviten el mezclado involuntario del contenido.

[0068] Otro objeto adicional de la presente invención es un método para la preparación de la composición acuosa de la invención. El método comprende los pasos de disolver los componentes (A) y (B) en un diluyente acuoso y se ajusta el pH de la solución a más de 7.

[0069] En una forma de realización preferida, el método comprende los pasos siguientes:

a) Disolver el componente (A) y el componente (B) en un diluyente acuoso para obtener una solución acuosa del componente (A) y componente (B) en una proporción molar de 1:2 a 1:30, preferiblemente de 1:3 a 1:30; b) ajustar el pH de la solución acuosa de la fase a) para ser mayor de 7 hasta 10.5;

c) liofilizar la solución acuosa obtenida en la fase a) o b) para obtener un polvo seco;

d) reconstituir el polvo de la fase c) en un diluyente acuoso.

[0070] Un objeto adicional de la presente invención es una fórmula farmacéutica que comprende la composición de la invención o el polvo de la invención.

[0071] Un aspecto adicional de la invención es una formulación para el uso como un medicamento, que o bien (i) comprende o consiste en la composición acuosa de la invención; o bien (ii) comprende o consiste en el polvo de la presente invención.

[0072] La formulación según la invención puede comprender además otros adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos, tales como agentes retardadores de la cristalización, antioxidantes y grasas. La cantidad total de cada elemento de la lista consistente en agentes retardadores de la cristalización y antioxidantes es normalmente inferior a 10 % en peso, preferiblemente inferior a 3 % en peso, inferior a más preferiblemente 1 % en peso, especialmente inferior a 0.1 % en peso, inferior a en particular 0.01 % en peso, basado en la cantidad total de la formulación. Los excipientes se eligen preferiblemente para permitir una administración segura y precisa. En una forma de realización preferida, el agente retardador de cristalización es polivinilpirrolidona (PVP). Se prefiere una PVP con un peso molecular medio que varía de 2000 a 11000. Se prefiere especialmente povidona K12 con un peso molecular medio de aproximadamente 2500 o Povidona K17 con un peso molecular medio de aproximadamente 10000.

[0073] En una forma de realización preferida, la formulación de la invención o la composición acuosa de la invención comprende además un agente de osmolaridad.

[0074] Preferiblemente, el agente de osmolalidad es un agente de isoosmolalidad o un agente isotónico, preferiblemente un agente isotónico no iónico.

[0075] En otra forma de realización preferida, el agente de osmolalidad es un alcanol alifático polihidroxi que tiene 2 a 10 átomos de carbono, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en manitol, fructosa, glucosa, gluconolactona, gluconato, sacarosa, lactosa, trehalosa, dextrosa, dextrano, almidones de hidroxietilo y sus mezclas derivadas.

[0076] Otros agentes de osmolalidad preferidos se seleccionan del grupo consistente en gelatina de glicina, gluconoglucoheptonato cálcico, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro sódico y sus mezclas derivadas.

[0077] Preferiblemente, el agente de osmolalidad está presente en una cantidad que varía de 0.5 a 10 por ciento en peso, más preferiblemente de 1 a 7 por ciento en peso, incluso más preferiblemente de 1.5 a 5 por ciento en peso y especialmente de 2 a 4 por ciento en peso. Las cantidades referidas se basan en el peso total de la formulación o la composición acuosa.

[0078] La osmolalidad preferida de la formulación según la invención varía de 250 mOsm/kg a 600 mOsm/kg, más preferiblemente de 280 mOsm/kg a 450 mOsm/kg.

[0079] En una forma de realización preferida, la formulación o composición acuosa de la invención comprende o consiste en

el componente (A) en una cantidad que varía de 0.75 mmol/l a 15.0 mmol/l;

el componente (B) en una cantidad que varía de 5.0 mmol/l a 250.0 mmol/l;

un diluyente acuoso;

opcionalmente un ajustador de pH en una cantidad que varía de 0.2 mmol/l a 20.0 mmol/l; y

opcionalmente un agente de osmolalidad en una cantidad que varía de 25.0 mmol/l a 250.0 mmol/l, donde las concentraciones se basan en el volumen total de la formulación o composición acuosa, y donde la proporción molar de componente (A) a componente (B) varía de 1:2 a 1:30, preferiblemente de 1:3 a 1:30.

[0080] En una forma de realización preferida, la formulación o la composición acuosa de la invención es inyectable y comprende o consiste en

sal de dantroleno sódico en una concentración que varía de 1.5 a 15 mg/ml, preferiblemente de 1.6 a 11 mg/ml; 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina en una concentración que varía de 75 a 350 mg/ml, preferiblemente de 80 a 320 mg/ml;

un diluyente acuoso;

opcionalmente un ajustador de pH en una concentración de hasta 25 mmol/l, preferiblemente de 0.1 a 20 mmol/l; y

opcionalmente un agente de osmolalidad en una concentración de hasta 200 mmol/l, preferiblemente de 20 a 200 mmol/l, donde el diluyente acuoso consisten en agua o una mezcla de agua con un soluto fisiológicamente tolerable, y donde la proporción molar de componente (A) respecto a componente (B) varía de 1:2 a 1:30, preferiblemente de 1:3 a 1:30.

[0081] El régimen de dosificación con el que se puede administrar la formulación inventiva depende de las circunstancias individuales de cada paciente y se tiene que considerar cuidadosamente para cada caso. Preferiblemente, el régimen de dosificación recomendado varía de 1 mg/kg al día a 10 mg/kg al día, preferiblemente 1.5 mg/kg al día a 3.0 mg/kg al día, donde el kg se refiere al peso corporal del paciente individual y el mg de cantidad en referencia a la cantidad de componente (A).

[0082] Se sabe que el dantroleno o sus sales farmacéuticamente aceptables disminuyen el acoplamiento excitación-contracción

en las células musculares. Otro objeto de la presente invención es, por tanto, una formulación farmacéutica de la invención para

uso como relajante muscular. Preferentemente, la formulación farmacéutica según la invención es para su uso en el tratamiento

de enfermedades relacionadas con calambres musculares, en particular la plasticidad después de un ataque. En una forma de realización especialmente preferida la formulación farmacéutica según la invención está destinada al uso para el tratamiento de la hipertermia maligna.

[0083] Para tratar una enfermedad con la mayor eficacia posible, es importante que el fármaco respectivo se administre de

de manera que se garantice una alta especificidad de destino y una rápida absorción en el lugar de acción. La formulación farmacéutica según la invención se administra preferentemente por vía parenteral, en particular por vía intravenosa.

[0084] La composición acuosa y las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son inyectables. Esto significa que la composición acuosa y la formulación farmacéutica son seguras para la inyección.

[0085] Definimos "seguro para la inyección" como una formulación que puede inyectarse de forma fiable por vía intravenosa en sujetos de prueba o mamíferos modelo apropiados, a dosis clínicas relevantes, con una baja incidencia de complicaciones potencialmente mortales debidas a la formulación, donde baja incidencia significa menos de aproximadamente el 10% de los casos, y preferiblemente menos de aproximadamente el 1% de los casos. En particular, las toxicidades relacionadas con la formulación, como los émbolos pulmonares (EP) debidos a partículas o agregados de tamaño supermicrónico, presiones arteriales patológicamente alteradas o daños vasculares graves, deben limitarse a una incidencia baja. Es importante señalar que, en el contexto de la presente patente, el término "seguro para la inyección" no implica en modo alguno una restricción de la formulación de un fármaco a la inyección intravenosa, sino que simplemente significa que la formulación es lo suficientemente segura como para permitir la inyección intravenosa. La razón para centrarse en la vía intravenosa con respecto a la cuestión de la seguridad es que incluso cuando una formulación se administra por otra vía de inyección, como la intramuscular, la intraarterial, la subcutánea, la intraperitoneal, la intraocular o la instilación local, no se puede ignorar el peligro de que se dirija inadvertidamente a una vena, y a menudo exige que la formulación sea segura incluso si la administración errónea da lugar a lo que es esencialmente una administración intravenosa. Por ello, en esta patente utilizamos indistintamente los términos "seguro para inyección intravenosa" y "seguro para inyección".

[0086] Otro aspecto de esta invención se centra en una clase de indicaciones nuevas para el uso de dantroleno o una sal de dantroleno.

[0087] Además, otro aspecto de la invención son indicaciones nuevas para sales de dantroleno o dantroleno, para que formulaciones de dantroleno existentes al igual que formulaciones de volumen bajo como descritas aquí proporcionen aquí un nuevo método de tratamiento y profilaxis. Los inventores han reconocido que el dantroleno o sales de dantroleno proporcionan una combinación sorprendente y sinérgica de mecanismos bioquímicos y farmacológicos que lo convierten de única aplicabilidad en la prevención y tratamiento de ciertas lesiones cerebroespinales y especialmente cognitivas, que antes de esta invención no se trataron de forma suficiente. La atención de estas lesiones, particularmente cuando su sintomatología es "silenciosa", y a veces retardada, que sucede con posterioridad a determinados procedimientos quirúrgicos, ha quedado relegada en la práctica médica precedente frente a la indicación quirúrgica primaria.

[0088] En la siguiente lista no exhaustiva se indican algunas de las ventajas de la presente invención, además de aquellas ya mencionadas:

- se puede disolver una cantidad sorprendentemente alta de (sales) de dantroleno, especialmente se puede conseguir una concentración significativamente mayor de (sales) de dantroleno en la solución de lo que era posible con el estado de la técnica,

- se pueden obtener soluciones claras que se pueden filtrar fácilmente,

- se pueden obtener formulaciones de polvo estéril a partir de las soluciones líquidas claras y filtradas del componente (A),

- las formulaciones de polvo muestran un tiempo de reconstitución rápido conduciendo a una solución parenteral que sea clara y libre de partículas y se puede inyectar inmediatamente,

- las preparaciones reconstituidas a partir de las formulaciones de polvo cumplen con los requisitos reglamentarios en vista de límites de turbidez reglamentarios (la Farmacopea Europeo establece el límite del valor de turbidez en NTU=3),

- las soluciones de dantroleno (sales) muestran una estabilidad muy buena y son fáciles de inyectar por vía parenteral,

- las preparaciones son capaces de solubilizar cantidades mucho mayores de (sales) de dantroleno, tanto en soluciones iniciales como en soluciones reconstituidas,

- se puede inyectar una cantidad grande o mayor de sustancia activa en menos tiempo cuando se están usando las preparaciones de la presente invención (solución, así como polvo) - el tiempo necesario para alcanzar la dosis terapéutica se acorta drásticamente,

- se anticipa claramente un aumento de la biodisponibilidad de (sales) de dantroleno.

[0089] La presente invención se ilustra con más detalle a través de los ejemplos siguientes:

Tabla 1 resume el contenido de composiciones ejemplares según la invención, donde el diluyente acuoso es agua y donde las concentraciones se basan en el volumen total de la composición.

[0090] Las composiciones se prepararon disolviendo y mezclando íntegramente las cantidades apropiadas de sal ^{de sodio de dantroleno, 2-hidroxipropil-}p^{-ciclodextrina (HP-}p^{-CD) y ajustador de pH en agua. La mezcla obtenida} fue liofilizada para obtener un polvo seco. El polvo fue reconstituido luego en agua para inyección o una solución acuosa que comprendía 5 % en peso de dextrosa y se determinó el pH de la solución recién obtenida.

[0091] Se realizaron experimentos usando componentes diferentes (B) y variando el pH de la composición.

[0092] En estos experimentos se evaluaron cuatro ciclodextrinas diferentes en combinación con sal de sodio de dantroleno. La concentración del compuesto de ciclodextrina fue 50 mg/ml y la concentración de sal de dantroleno sódico fue 1 mg/ml. Los valores de pH fueron ajustados usando un tampón compuesto por fosfato 25 mM y trometamina 25 mM en agua para alcanzar pH 6.0, 7.0, 8.0,9.0 y 10.0, respectivamente. Las soluciones obtenidas se almacenaron a temperatura ambiente y se examinaron en el curso de 10 días. La solubilidad de sal de dantroleno sódico se determinó después de 24 y 48 horas. Las soluciones se analizaron por observación visual, mientras el contenido de la sal de dantroleno sódico y el perfil de degradación se determinaron por supervisión de HPLC y el valor de pH. El contenido de dantroleno y perfiles de degradación se determinaron en un equipo de HPLC Agilent Serie 1100 (tecnologías de Agilent Inc, Santa Clara, CA, EE.UU) equipados con una bomba cuaternaria, un muestreador automático, un detector de matriz de diodos y un compartimento de columna termostatizado. Las muestras se analizaron en una columna Kinetex XB-C18 (75 x 4.6mm, 2.6 |_im, Phenomenex) con fases móviles consistentes en agua con 0.1% ácido fórmico (A) y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico (B) usando un gradiente lineal de 15 % a 45 % (B) en 12 minutos.

[0093] Las mediciones de pH se realizaron usando un Metrohm pH mobile 826 (Metrohm SA, Herisau, Suiza) equipado con un electrodo de pH de vidrio. A menos que se indique lo contrario, las mediciones se realizaron a 20 °C.

[0094] Se evaluaron las siguientes ciclodextrinas:

A: control (fosfato / solución de trometamina)

^B: p^{-ciclodextrina (CAS [7585-39-9])}

F: sal sódica de sulfobutiléter-p-ciclodextrina (grado de sustitución 6.0-7.1; CAS [182410-00-0])

D: 2-hidroxietil-p-ciclodextrina (sustitución molar 0.7; CAS [128446-32-2])

E: 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (sustitución molar 0.6; CAS [12446-35-5])

[0095] Figuras 1 a 5 representan los resultados de las mediciones de solubilidad a valores de pH de 6.0 (Fig. 1), 7.0 (Fig. 2), 8.0 (Fig. 3), 9.0 (Fig. 4), y 10.0 (Fig. 5), respectivamente. Como se puede observar en las figuras, la solubilidad mejoró en todos los casos y además aumentó al aumentar el pH. Los mejores resultados fueron obtenidos cuando el compuesto (B) era 2-hidropropil-p-ciclodextrina, consiguiéndose una solubilidad casi completa de la sal de dantroleno a pH 9. La solubilidad mejorada se pudo mantener en un periodo de tiempo extendido, es decir la precipitación de dantroleno sódico normalmente observada con las composiciones en la técnica no se observó en el caso de las composiciones según la invención.

[0096] Figuras 6 a 10 muestran el perfil de degradación de dantroleno sódico en las soluciones evaluadas en un periodo de 10 días a valores de pH de 6.0 (Fig. 6), 7.0 (Fig. 7), 8.0 (Fig. 8), 9.0 (Fig. 9), y 10.0 (Fig. 10), respectivamente. Como se confirma por los datos, las soluciones según la invención son incluso estables con valores de pH más elevados, y solo se observó una degradación ligera hacia el final del período de 10 días.

[0097] La estabilidad mejorada de las composiciones inventivas se demostró además por los datos en la tabla mostrados 2. Tabla 2 representa el efecto de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina en la estabilidad del dantroleno sódico a un pH 9 (solución 1) en contraposición a una solución que no contiene 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (solución 3). Como se puede observar, casi no se pudo observar pérdida de contenido (es decir, ninguna precipitación de ácido libre de dantroleno) de la sal de dantroleno mientras se produjo una pérdida rápida de contenido en ausencia de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.

Tabla 2:

[0098] Las soluciones se prepararon de la siguiente manera:

Solución 1

[0099] 10 mg de sal sódica de dantroleno fueron añadidos a una solución preparada de 10 ml de una solución de 50 mg/ml 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina en un tampón de fosfato/trometamina (25 mM/25 mM) ajustada a pH 9 en agua. La proporción molar de dantroleno sódico respecto a 2-hidroxipropil-beta-cilodextrion aproximadamente 1:15 (peso molecular de dantroleno sódico M=399,33 g/mol y de 2-hidroxipropil-beta-cilodextrin M=1400 g/mol).

[0100] La proporción en peso de dantroleno sódico respecto a 2-hidroxipropil-beta-cilodextrina 1:50.

Solución 2

[0101] Preparado como en el ejemplo 1; proporción en peso de dantroleno sódico respecto a 2-hidroxipropil-betaciclodextrina 1:10.

Solución 3 -control solución sin ciclodextrina / no según la invención

[0102] 10 mg de sal sódica de dantroleno se añadieron a 10 ml de una solución tamponada de fosfato/trometamina (25 mM/25 mM) ajustada a pH 9.

Solución 4 comparativa / no según la invención

[0103] Preparada como solución 1 pero usando ciclodextrina no sustituida (es decir p -ciclodextrina).

[0104] En cada momento, la solución fue filtrada y el contenido de sal sódica de dantroleno se determinó por HPLC.

[0105] Como se puede observar en la tabla 2, las composiciones de la presente muestran, entre otras cosas, una estabilidad mejorada con respecto al estado de la técnica.

[0106] Figuras 11 y 12 se refieren a la correlación entre la solubilidad de sal sódica de dantroleno y el pH de la solución. La Figura 11 representa los datos obtenidos de medición de la solubilidad del compuesto de dantroleno después de un día mientras que los datos resumidos en la figura 12 se obtuvieron después de dos días. Como se puede observar, la solubilidad de sal sódica de dantroleno aumenta al aumentar el pH, donde los mejores resultados se consiguieron cuando también se usó 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.

[0107] Además, los polvos de la invención obtenidos por liofilización de la solución anterior 2 se compararon con aquellos de WO 2010/126818 A1. Como se puede observar en la figura 13, la preparación de la presente invención es capaz de solubilizar una mayor cantidad (+ 100%) de dantroleno sódico debido a la proporción particular del componente (A) respecto al componente (B) en comparación con la fórmula según WO 2010/126818 A1. De hecho, se solubiliza mucho más dantroleno en la solución reconstituida lo que significa que se puede inyectar una cantidad mayor de sustancia activa en menos tiempo. En otras palabras, el tiempo necesario para alcanzar la dosis terapéutica se acorta drásticamente. También se proyecta en el contexto de este ejemplo un aumento de la biodisponibilidad. Este atributo es más importante y crítico que nunca para pacientes que sufren de hipertermia maligna. Una diferencia adicional (no representada en la figura 13) es que las preparaciones de la presente invención son soluciones claras mientras que las de WO 2010/126818 A1 no son soluciones homogéneas en absoluto sino mezclas turbias heterogéneas.

[0108] También las formulaciones de polvo según la presente invención muestran un tiempo de reconstitución rápido conduciendo a una solución parenteral clara y libre de sustancias particuladas que se puede inyectar inmediatamente. Sin embargo, las preparaciones según WO 2010/126818 A1 son muy turbias con partículas visibles después de su reconstitución. Las preparaciones de WO 2010/126818 A1 tienen valores de turbidez 1000 veces más turbios (opalescentes) en comparación con el límite reglamentatio (NTU =3) para un producto parenteral (figura 14). Por consiguiente, con la presente invención se cumplen los límites reglamentarios, pero no con las preparaciones según WO 2010/126818 A1.

[0109] Los polvos según la presente invención se pudieron obtener de un modo estéril, porque provienen de una solución líquida de dantroleno sódico clara y filtrada, mientras las preparaciones de WO 2010/126818 A1 no se pueden esterilizar por filtración debido a la forma heterogénea de la formulación en suspensión. Esto es debido a la diferencia en la preparación; conforme a la presente invención el componente (A) se disuelve (es decir resulta en una solución clara) mientras que las preparaciones del documento WO 2010/126818 A1 se preparan con un proceso de amasamiento dando como resultado una pasta.

[0110] En resumen, la presente invención proporciona una solución de dantroleno acuosa que no solo muestra una solubilidad mejorada sino también una estabilidad aumentada, en particular en un entorno alcalino. Los mejores resultados se obtuvieron con un rango de pH de 8 a 9, que demuestra por tanto que se puede evitar la degradación de sales de dantroleno con un pH más elevado.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Composición acuosa en forma de una solución que comprende

i) el componente (A) se selecciona de uno o más elementos del grupo consistente en dantroleno y una sal farmacéuticamente aceptable de dantroleno; y

ii) el componente (B) se selecciona de uno o más elementos del grupo consistente en derivados de ciclodextrina que comprenden uno o más sustituyentes,

donde el pH de la composición varía de más de 7 hasta 10.5, y

donde la proporción molar del componente (A) respecto al componente (B) varía de 1:2 a 1:30.

2. Composición acuosa según la reivindicación 1, donde la proporción molar del componente (A) respecto al componente (B) varía de 1:3 a 1:30, preferiblemente de 1:5 a 1:18.

3. Composición acuosa según la reivindicación 1 o 2, donde el pH de la composición varía de 7.5 a 10, preferiblemente de 8.0 a 9.5, más preferiblemente de 8.5 a 9.5.

4. Composición acuosa según una o más de las reivindicaciones precedentes, donde el componente (B) se selecciona del grupo que consiste en 2,6-dimetil-p-ciclodextrina, 2-hidroxietil-p-ciclodextrina, 2-hidroxietil-Y-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-Y-ciclodextrina, (2-carboximetoxi)propil-p-cidodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina y 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.

5. Composición acuosa según una o más de las reivindicaciones anteriores donde el componente (B) es un derivado de ciclodextrina con una sustitución molar media (MS) que varía de 0.05 a 10, preferiblemente de 0.2 a 2, especialmente 0.25 a 1.0, en particular de 0.5 a 0.8, donde la sustitución molar media se usa como una medida del número medio de moles de todos los sustituyentes por unidad de glucosa.

6. Composición acuosa según una o más de las reivindicaciones anteriores que comprende además un ajustador de pH seleccionado preferiblemente a partir del grupo que consiste en citrato, fosfato, carbonato, arginina, lisina, meglumina, trometamina, histidina y sus mezclas derivadas.

7. Composición acuosa según la reivindicación 6, donde la proporción molar del componente (A) respecto al ajustador de pH es 20:1 a 1:20, preferiblemente de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 8:1 a 1:5.

8. Composición acuosa según una o más de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende además un agente de osmolalidad, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en manitol, fructosa, glucosa, gluconolactona, gluconato, sacarosa, lactosa, trehalosa, dextrosa, dextrano, almidones de etilo hidroxilo y mezclas de los mismos; glicina, gelantina, gluconoglucoheptonato cálcico, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio y sus mezclas derivadas.

9. Polvo obtenible por secado de la composición acuosa según una o más de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Kit que comprende

a) al menos un primer compartimento que comprende el polvo según la reivindicación 9; y

b) al menos un segundo compartimento que comprende un diluyente acuoso.

11. Kit según la reivindicación 10 donde el kit o al menos el primer y/o al menos el segundo compartimento se ha/han hecho de un material seleccionado del grupo que consiste en cristal, polímeros orgánicos y sus mezclas derivadas.

12. Método para la preparación de una composición acuosa según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, donde el método comprende el paso de

i) disolver el componente (A) y componente (B) en un diluyente acuoso en una proporción molar de 1:2 a 1:30, preferiblemente de 1:3 a 1:30;

ii) ajustar el pH de la solución acuosa de la fase a) para que esté en el rango de más de 7 hasta 10.5;

13. Formulación que comprende una composición según una o más de las reivindicaciones 1 a 8 o un polvo según la reivindicación 9, para el uso como un medicamento.

14. Formulación según la reivindicación 13 para el uso como un relajante muscular.

15. Formulación para el uso según una o más de las reivindicaciones 13 o 14, donde la composición se administra por vía parenteral, preferiblemente por vía intravenosa.