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ES2879993T3 - Agente preventivo o terapéutico para el dolor asociado al herpes zoster en fase aguda - Google Patents

Agente preventivo o terapéutico para el dolor asociado al herpes zoster en fase aguda Download PDF

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ES2879993T3
ES2879993T3 ES16187888T ES16187888T ES2879993T3 ES 2879993 T3 ES2879993 T3 ES 2879993T3 ES 16187888 T ES16187888 T ES 16187888T ES 16187888 T ES16187888 T ES 16187888T ES 2879993 T3 ES2879993 T3 ES 2879993T3
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ES
Spain
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alkyl group
hydrogen
halogen atoms
antagonist
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ES16187888T
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English (en)
Inventor
Kazuhide Inoue
Makoto Tsuda
Yuta Matsumura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyushu University NUC
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Kyushu University NUC
Nippon Chemiphar Co Ltd
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Abstract

Antagonista del receptor P2X4 para su uso en la prevención o el tratamiento del dolor asociado al zoster en fase aguda, siendo dicho antagonista seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto que tiene la siguiente fórmula (VIII) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo **(Ver fórmula)** en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo C1-3 con fenilo; R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 un grupo acilamino C2-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende una fracción alcoxi C1-8, carbamoilo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8, un grupo alquilsulfonilo C1-8 o sulfamoilo; R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un nitro, un ciano, un amino, un carboxilo, un grupo acilo C2-8, o un grupo alcoxicarbonilo con una fracción alcoxi C1-8; y cada uno de R4 y R5, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, o un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, y un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IX) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo **(Ver fórmula)** en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo C1-3 con fenilo; cada uno de R2 y R3, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8 un grupo acilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 que tenga de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende un grupo alcoxi C1-8, carbamoilo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8, un grupo alquilsulfonilo C1-8 o sulfamoilo; cada uno de R4 y R5, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, o un grupo alquilo C1-3 con fenilo; y W es un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes y que comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno como miembros del anillo.

Description

DESCRIPCIÓN
Agente preventivo o terapéutico para el dolor asociado al herpes zoster en fase aguda
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un agente para prevenir o tratar el dolor asociado al zoster en fase aguda.
Antecedentes de la invención
El herpes zóster es una enfermedad viral causada por el virus de la varicela zóster (VZV). La infección inicial del VZV suele producirse en la infancia para causar la varicela. El huésped infectado puede adquirir inmunidad humoral y celular contra el VZV para detener la proliferación del virus. Al mismo tiempo, el virus puede incorporarse parcialmente al extremo periférico de las fibras nerviosas sensoriales distribuidas en la piel, ascender por la fibra nerviosa sensorial a lo largo de un flujo axonal retrógrado y causar una infección latente en el ganglio. Cuando la inmunidad celular específica contra el VZV disminuye en el huésped, el virus se reactiva para desarrollar el síndrome del herpes zoster. El virus reactivado desciende por la fibra nerviosa sensorial a lo largo de un flujo axonal anterógrado para llegar a la piel y provocar un exantema zonal. El exantema se cura de forma natural generalmente en unas tres semanas.
El dolor asociado al zoster se clasifica generalmente en un dolor de fase aguda y un dolor de fase crónica. El dolor en la fase crónica es un problema general, que se prolonga durante mucho tiempo tras la curación del exantema. El dolor de la fase crónica se denomina neuralgia postherpética, que se considera un dolor neuropático causado por la degeneración neuronal en los sistemas nerviosos central y periférico (documentos no de patentes 1, 2 y 3). En la actualidad se utilizan fármacos antidepresivos tricíclicos, opioides, antiepilépticos o similares para tratar la neuralgia postherpética, y se informa de sus efectos terapéuticos.
Por otro lado, el dolor en fase aguda es un pródromo o dolor en fase aguda, que provoca un dolor similar a una neuralgia varios días antes del desarrollo del exantema. Incluye dolor por neuritis causada por la proliferación del virus y dolor inflamatorio en la zona del exantema. La zona del exantema puede ser el centro de la algesia, y el dolor recorre el nervio. La fuerza del dolor varía ampliamente desde un síntoma ligeramente estimulado hasta un dolor intenso que hace perder el sueño por la noche. Se ha utilizado una rata infectada por el VHS-1 como modelo de herpes zóster. Se ha confirmado que la rata puede excitarse espontáneamente sin síndrome inflamatorio en el ganglio de la raíz dorsal. Se sugiere que el dolor de fase aguda puede expresarse con una hiperstenia espontánea del cuerpo celular de las neuronas primarias (documento no de patente 4).
La fase aguda del herpes zóster se trata por el momento utilizando una combinación de agente antiviral como Valaciclovir, Aciclovir, Famciclovir o similares con un analgésico como los AINE. Los AINE tienen un efecto sobre el dolor inflamatorio, pero ningún efecto sobre el dolor tipo neuritis. Además, a veces se utiliza la administración de opioides en todo el cuerpo. Se sabe que la farmacoterapia mencionada puede tener un efecto acelerador de la curación del exantema y mostrar un efecto parcial sobre el dolor en fase aguda, pero no puede suprimir el dolor por completo. Por lo tanto, los tratamientos de bloqueo nervioso, como el bloqueo epidural, el bloqueo del ganglio estelar, el bloqueo del nervio periférico, se han utilizado en el caso de que el exantema y el dolor sean graves (documento no de patente 5). Por las razones mencionadas anteriormente, se ha deseado desarrollar un método de tratamiento de la fase aguda del dolor del herpes zóster en vista de la calidad de vida de los pacientes con herpes zóster.
Se ha comprobado que la paroxetina, un derivado de la diazepinediona o similar que tiene un antagonismo del receptor P2 X4 puede utilizarse como agente para prevenir o tratar el dolor neuropático, y presentaron solicitudes de patente (documentos de patente 1 y 2).
Sin embargo, los documentos de la patente no describen claramente que los compuestos mencionados estén disponibles como agente para prevenir o tratar el dolor asociado al zoster en fase aguda.
Documentos del estado de la técnica
Documentos de patentes
Documento de patente 1: WO 2008/020651
Documento de patente 2: WO 2010/093061
Documentos no de patentes
Documento no de patente 1: Oaklander AL., Pain, 2001, 92:139-145
Documento no de patente 2: Watson CP, et al., Pain, 1991, 44:105-117
Documento no de patente 3: Rowbotham MC, et al., Neurobiol Dis, 1996, 3:205-214
Documento no de patente 4: Fleetwood-Walker SM, et al., J Gen Virol, 1999, 80:2433-2436 Documento no de patente 5: Kazushige Kawamura et al., The Progress of Medicine, 2007, Vol. 223, No 9:40-42
El documento WO 2010/093061 divulga antagonistas de P2X4 para el tratamiento del dolor y, en particular, para el tratamiento del dolor y el uso del herpes (incluido el herpes zoster).
El documento WO 2010/090300 divulga el uso de antagonistas de P2X4 para tratar el dolor y, en particular, para tratar el dolor y el uso por herpes, incluido el herpes zoster.
El documento EP 2058304 divulga antagonistas de P2X4 para el tratamiento del dolor, incluyendo el dolor inducido por el herpes y el herpes zoster.
Schmader et al: "Natural history and treatment of herpes zoster", JOURNAL OF PAIN, 2008, Vol. 9, No. 1:3-9 divulga la administración de diferentes agentes analgésicos para el tratamiento del dolor agudo causado por el herpes zoster. Estos compuestos incluyen el acetaminofén, los agentes corticosteroides, los opioides y los agentes tricíclicos como la nortriptilina, la desipramina y la amitriptilina. Estos compuestos van a reducir el riesgo de neuralgia post-herpética más allá del efecto logrado por la terapia antiviral sola, que es una terapia antiviral combinada.
Sumario de la invención
Problemas a resolver por la invención
Es objeto de la invención proporcionar un agente para prevenir o tratar el dolor asociado al zoster en fase aguda. Medios para resolver los problemas
Se ha comprobado que un antagonista del receptor P2X4, como la paroxetina, un derivado de la diazepinediona o similares, puede utilizarse como agente para prevenir o tratar el dolor asociado al zoster en la fase aguda, y han completado la presente invención.
La presente invención se refiere a un agente para prevenir o tratar el dolor asociado al zoster en fase aguda que contiene un antagonista del receptor P2 X4 como ingrediente activo.
La invención se refiere a un antagonista del receptor P2 X4 para su uso en la prevención o el tratamiento del dolor asociado al zoster en fase aguda, siendo dicho antagonista seleccionado del grupo que consiste en un compuesto que tiene la siguiente fórmula (VIII) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como ingrediente activo
Figure imgf000003_0001
en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo C1-3 con fenilo;
R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 un grupo acilamino C2-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende una fracción alcoxi C1-8, carbamoilo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8, un grupo alquilsulfonilo C1-8 o sulfamoilo;
R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi Ci-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un nitro, un ciano, un amino, un carboxilo, un grupo acilo C2-8, o un grupo alcoxicarbonilo con una fracción alcoxi C1-8; y cada uno de R4 y R5, de forma independiente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, o un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, y un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IX) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como ingrediente activo:
Figure imgf000004_0001
en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo C1-3 con fenilo;
cada uno de R2y R3, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8 un grupo acilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende un grupo alcoxi C1-8, carbamoilo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8, un grupo alquilsulfonilo C1-8 o sulfamoilo;
cada uno de R4 y R5, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, o un grupo alquilo C1-3 con fenilo; y
W es un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes y que comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno como miembros del anillo.
La invención se refiere al antagonista del receptor P2 X4 anterior, en el que dicho antagonista es la sal de sodio de 5-[3-(5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepina-2,4(3H,SH)-diona.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra imágenes de inmunotinción doble fluorescente en la zona del cuerno posterior de la columna vertebral L5 tras la infección por el virus HSV-1 en el Ejemplo 2.
Las células positivas tanto al anticuerpo OX42, que se expresa específicamente en la microglía, como al anticuerpo del receptor P2 X4 se muestran de forma brillante (el área indicada por la flecha y el área rodeada por la línea de puntos).
Las figuras de la derecha muestran la inoculación del virus HSV-1, y las de la izquierda, la inoculación sin virus. Las figuras superiores muestran la imagen completa del cuerno posterior de la columna vertebral, y las figuras inferiores muestran la imagen ampliada.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra los resultados del análisis de PCR en tiempo real utilizando los cambios de expresión del ARNm de la proteína Ibal causados por la manifestación del herpes zoster en el Ejemplo 2.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra los resultados del análisis de PCR en tiempo real de la expresión de ARNm de la proteína del receptor P2 X4 causada por la manifestación del herpes zoster en el Ejemplo 2.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra la influencia de la administración oral de paroxetina en el dolor de la fase aguda del herpes zoster en el Ejemplo 3 (referencial).
La derecha es un gráfico que muestra las influencias de la paroxetina siete días después de la inoculación del virus, y la izquierda es un gráfico que muestra las influencias de la paroxetina treinta días después de la inoculación del virus (referencial).
La Fig. 5 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto A sobre el dolor asociado al zoster en la fase aguda del ejemplo 4.
Las realizaciones de la invención
La presente invención se describe a continuación con más detalle.
Los antagonistas del receptor P2 X4 para su uso en la prevención o el tratamiento del dolor asociado al zoster en fase aguda según la invención incluyen los siguientes compuestos.
Antagonista del receptor P2 X4 seleccionado del grupo que consiste en:
(1) un compuesto que tiene la siguiente fórmula (VIII) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo
Figure imgf000005_0001
en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo C1-3 con fenilo;
R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 un grupo acilamino C2-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende una fracción alcoxi C1-8, carbamoilo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8, un grupo alquilsulfonilo C1-8 o sulfamoilo;
R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un nitro, un ciano, un amino, un carboxilo, un grupo acilo C2-8, o un grupo alcoxicarbonilo con una fracción alcoxi C1-8; y
cada uno de R4 y R5, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, o un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno;
(2) un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8;
(3) un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrógeno;
(4) un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R4 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8;
(5) 4 compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, donde cada uno de R4 y R5 es hidrógeno;
(6) un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R2 es un grupo alcoxi C1-8, hidroxilo, carboxilo, ciano, o un grupo alcoxicarbonilo que comprende una fracción alcoxi C1-8;
(7) un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R2 es un grupo alcoxi C1-8 o hidroxilo;
(8) un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno;
(9) un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IX) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo
Figure imgf000006_0001
en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo C1-3 con fenilo;
cada uno de R2y R3, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8 un grupo acilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende un grupo alcoxi C1-8, carbamoilo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8, un grupo alquilsulfonilo C1-8 o sulfamoilo;
cada uno de R4 y R5, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, o un grupo alquilo C1-3 con fenilo; y
W es un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes y que comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno como miembros del anillo;
(10) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que W es tetrazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-oxadiazol, pirazol o imidazol, cada uno de los cuales tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo y tioxo;
(11) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que W es tetrazol, 1,2,4-triazol o 1,2,3-triazol, cada uno de los cuales tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno y ciano;
(12) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que W es 5-oxo-1,2,4-oxadiazol o 5-tioxo-1,2,4-oxadiazol;
(13) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que W es tetrazol;
(14) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8;
(15) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrógeno;
(16) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R4 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8;
(17) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, donde cada uno de R4 y R5 es hidrógeno;
(18) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un nitro, un ciano, un amino, un carboxilo, un grupo acilo C2-8 o un grupo alcoxicarbonilo que comprende una fracción alcoxilo C1-8;
(19) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R2 es hidrógeno;
(20) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un nitro, un ciano, un amino, un carboxilo, un grupo acilo C2-8 o un grupo alcoxicarbonilo que comprende una fracción alcoxilo C1-8;
(21) un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (9) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno;
(22) sal sódica de 5-[3-(5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona.
Los compuestos mencionados anteriormente pueden prepararse según procesos conocidos. Por ejemplo, los compuestos descritos en (80) a (94) pueden prepararse según un proceso descrito en el documento WO 2009/022731. Los compuestos descritos en (1) a (8) pueden prepararse según un procedimiento descrito en el documento WO 2010/090300. Los compuestos descritos en (9) a (22) pueden prepararse según un procedimiento descrito en el documento WO 2010/093061Los compuestos descritos en (1) a (22) tienen antagonismo del receptor P2X4. Las sales farmacológicamente aceptables en los ingredientes activos para el uso de la presente invención incluyen una sal con un ácido (por ejemplo, como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido besílico), un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, litio), o una amina.
Los ingredientes activos para el uso de la presente invención pueden ser un isómero geométrico (cis-trans) o un isómero óptico como una sustancia ópticamente activa y una modificación racémica, cada uno de los cuales está incluido en el alcance de la invención. Los hidratos también pueden utilizarse como ingredientes activos para el uso de la presente invención.
Los resultados de los experimentos farmacológicos se describen a continuación.
El efecto del antagonista del receptor P2 X4 sobre el dolor asociado al herpes zóster en la fase aguda se examinó utilizando un modelo de ratón (Ejemplos 3 y 4).
Los resultados de los Ejemplos 3 y 4, así como las Figs. 4 y 5 muestran las actividades analgésicas de la paroxetina (referencial) y del compuesto A (5-[3-(5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepina-2,4(3H,5H)-diona sal de sodio), que tienen antagonismo del receptor P2X4, en una fase aguda del dolor inducido por el herpes zoster. Los resultados sugieren que el receptor P2X4 desempeña un papel importante en la fase aguda del dolor inducido por el herpes zóster.
Además, el análisis inmunohistológico y el análisis de RT-PCR en tiempo real utilizando el modelo de ratón de herpes zoster muestran que las células microgliales espinales proliferan en la fase aguda del herpes zoster, y que la expresión del receptor P2 X4 aumenta en la microglía activada. Los resultados sugieren que, en la fase aguda del herpes zóster, la microglía espinal se activa con proliferación y aumenta la expresión de los receptores P2 X4 (Ejemplo 2, Figs. 1-3). En consecuencia, la proliferación y la activación de la microglía y del receptor P2 X4 con el desarrollo del síndrome del herpes zóster en fase aguda desempeñan papeles importantes en la causa del dolor en fase aguda por el herpes zóster. Por lo tanto, se sugiere que el antagonista del receptor P2X4 puede ser un agente terapéutico eficaz para el dolor de fase aguda del herpes zoster.
El Aciclovir, el Valaciclovir y el Famciclovir son fármacos antiherpéticos convencionales y se han utilizado para tratar el herpes zoster en fase aguda. Se ha informado de que tienen un efecto de aceleración del exantema curativo y pueden acortar la duración del dolor asociado al zoster (Wood MJ, et al., Clin Infect Dis, 1996, 22:341-347 Beutner KR, et al., Antimicrob Agents Chemother, 1995, 39:1546-1553 Tyring SK., Semin Dermatol, 1996, 15:27-31 Wood MJ, et al., N Engl J Med, 1994, 330:896-900 Rowbotham MC., Semin Nuerol, 1994, 14:247-254 Wood MJ, et al., Am J Med, 1988, 85:79-83 Huff JC, et al., Am J Med, 1988, 85:84-89y McKendrick MW, et al., BMJ, 1989, 298:431). También se ha sugerido que la desensibilización continua es necesaria para evitar que el dolor de la fase aguda del herpes zoster se convierta en neuralgia postherpética (Manabe et al., Clin J Pain, 1995, 11:220-228). Por lo tanto, se sugiere que las combinaciones de los fármacos mencionados con el antagonista del receptor P2X4 pueden mostrar una mayor actividad analgésica al eliminar el dolor de la fase aguda para prevenir o tratar la neuralgia postherpética. El agente preventivo o terapéutico para el uso de la presente invención puede administrarse a los seres humanos mediante métodos de administración ordinarios, como la administración oral o la administración parenteral.
El compuesto puede ser granulado de manera habitual para la preparación de productos farmacéuticos. Por ejemplo, el compuesto puede procesarse para obtener comprimidos, gránulos, polvo, cápsulas, suspensiones, inyecciones, supositorios y similares.
Para la preparación de estos productos farmacéuticos, como los comprimidos, se utilizan aditivos ordinarios como vehículos, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, colorantes y diluyentes. Como vehículos, se pueden mencionar la lactosa, el D-manitol, la celulosa cristalina y la glucosa. Además, cabe mencionar el almidón y la carboximetilcelulosa cálcica (CMC-Ca) como desintegradores, el estearato de magnesio y el talco como lubricantes, y la hidroxipropilcelulosa (HPC), la gelatina y la polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinantes. La preparación de una inyección puede realizarse con disolventes, estabilizadores, ayudas a la disolución, suspensiones, emulsionantes, agentes calmantes, tampones o conservantes.
El compuesto para el uso de la invención puede administrarse a un adulto generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a 100 mg al día por administración parenteral y de 1 mg a 2.000 mg al día por administración oral. La dosis puede ajustarse en función de la edad y las condiciones del paciente.
Ejemplos
[Ejemplo 1]
(Procedimiento experimental)
Antagonismos del receptor P2 X4 del compuesto A (sal de sodio de 5-[3-(5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepina-2,4(3H,5H)-diona; descrito en el Ejemplo 14 delWO 2010/093061) y paroxetina (referencial) se midieron como se describe a continuación.
Se introdujeron receptores de ATP (P2 X4 humano) en las células 1321N1 y se utilizaron como sistema estable de expresión de receptores de ATP. Las células 1321N1 que expresan P2X4 obtenidas se colocaron en una placa de ensayo de 96 pocillos y se cultivaron 24 horas a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2 para el ensayo de calcio. El indicador fluorescente de calcio Fura-2 AM se disolvió en una solución extracelular para la obtención de imágenes de calcio. La solución obtenida se cargó en las células chapadas y se colocó a temperatura ambiente durante 45 minutos para introducir Fura-2 AM en las células. La fluorescencia se detectó con el lector de microplacas FLUOstar OPTIMA (BMG Labtech). Las células se iluminaron alternativamente con dos longitudes de onda de excitación (340 nm y 380 nm) mediante una lámpara de xenón, y la fluorescencia emitida se midió a 510 nm. Los cambios de fluorescencia tras el tratamiento de 1 j M de ATP fueron monitorizados y se determinó la relación de fluorescencia (F340/F380) como índice de cambio del calcio intracelular. Los compuestos probados se trataron en las células 15 minutos antes de la adición de ATP, y las actividades inhibitorias de los compuestos se calcularon comparando la respuesta de Ca2+ con el control en ausencia del compuesto probado.
(Resultados experimentales)
TABLA 1
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[Ejemplo 2]
Se realizaron análisis inmunohistológicos y de PCR en tiempo real utilizando el modelo de ratón de herpes zoster para estudiar que las células de la microglía espinal proliferan en la fase aguda del herpes zoster, y la expresión del receptor P2 X4 aumenta en la microglía activada.
(Procedimiento experimental)
La epidermis de la pata trasera derecha (parte inferior de la articulación de la rodilla) de ratones hembra C57BL/6J afeitados se cortó con un haz de diez agujas de inyección 26G, y se recubrió con una solución (1*106 ufp/sitio) del virus del herpes simple tipo I (VHS-1), que al igual que el virus de la varicela zoster, pertenece a la familia Herpesviridae (Takasaki I, et al., Anesthesiology, 2002, 96:1168-1174) . Siete días después de la infección, se recogió la médula espinal tras la perfusión de paraformaldehído tamponado neutro al 4%, se sustituyó por una solución de sacarosa al 30% y se incrustó con compuesto OCT para preparar rodajas congeladas. Se preparó un espécimen en sección transversal en el quinto nivel lumbar de la médula espinal, y se sometió a una doble inmunotinción fluorescente según Alexa Fluor 488, 546 utilizando el anticuerpo OX42, que se ha utilizado ampliamente como marcador de microglía, y el anticuerpo del receptor P2 X4.
(Resultados experimentales)
Las imágenes de inmunotinción fluorescente obtenidas se muestran en la Fig. 1. Siete días después de la infección, las intensidades de inmunofluorescencia de OX42 (marcador de microglía) y del receptor P2X4 aumentan en el lado tratado con HSV-1 (figuras de la derecha) dentro del segmento L5 de la médula espinal, en comparación con el lado sin tratamiento con HSV-1 (figuras de la izquierda). Además, se observa que las dos señales están claramente colocalizadas (la zona indicada por la flecha en la figura superior derecha y la zona rodeada por la línea de puntos en la figura inferior derecha).
Los resultados del análisis de la PCR en tiempo real de la manifestación del herpes zoster se muestran en la Fig. 2. Los ratones fueron infectados con el VHS-1 para provocar la manifestación del herpes zoster. Se extrajo el ARN total del segmento L5 de la médula espinal desde el tercer día hasta el vigésimo día en la fase aguda, y se sometió a una transcripción inversa para obtener el ADNc. Se estudiaron los cambios en la expresión del ARNm de Ibal, que es una proteína de unión al calcio con expresión microgliásica específica, y del receptor P2 X4 mediante un método de PCR en tiempo real Taq Man. La expresión del ARNm de Ibal aumentó significativamente desde los cinco hasta los veinte días después de la infección, y el aumento alcanzó su punto máximo al séptimo día (Fig. 2). Con respecto al receptor P2 X4, también se observó un pico siete días después de la infección, y se observó un aumento significativo desde cinco días hasta quince días después de la infección (Fig. 3). Como se desprende de los resultados, el curso temporal del aumento de las expresiones de ARNm de Ibal (marcador de microglía) y del receptor P2 X4 fue prácticamente el mismo. Teniendo en cuenta estos resultados, se sugiere que la expresión de los receptores P2X4 en la médula espinal aumenta en la microglía proliferada que se produce en la fase aguda del herpes zoster.
[Ejemplo 3]
(Procedimiento experimental)
El efecto del antagonista del receptor P2 X4 en el dolor asociado al zoster en fase aguda se estudió utilizando el modelo de ratón de herpes zoster descrito en el Ejemplo 2. A los siete días de la infección, correspondientes al momento del dolor asociado al zoster en la fase aguda, y a los treinta días de la infección, correspondientes al momento de la neuralgia postherpética, se administró por vía oral paroxetina (30 mg/kg, 50 mg/kg) o el disolvente (agua del grifo). Se ha informado de que la paroxetina funciona como un inhibidor del receptor P2 X4 (Nagata K, Imai T et al., Molecular Pain, 2009, 5:20). La reacción asociada al dolor de la pata trasera del lado de la infección por VHS-1 se midió y evaluó en relación con la respuesta a un estimulante de contacto utilizando un pincel. El ratón se colocó en una jaula para la medición y se acostumbró al entorno durante 1 hora o más. La superficie plantar de la pata trasera derecha se acarició verticalmente con el pincel en la dirección que va desde el dedo del pie hasta la cicatriz, y esto se repitió seis veces a intervalos de varios segundos. La reacción al dolor se evaluó de la siguiente manera:
Puntuación 0: No hay reacción
Puntuación 1: Elevación de la pata trasera
Puntuación 2: Reacción de evasión brusca y aleteo de la pata trasera
Cada puntuación de dolor individual se calculó promediando seis puntuaciones.
(Resultados experimentales)
La Fig. 4 muestra la influencia de la administración oral de paroxetina en el dolor de fase aguda del herpes zoster. Los ratones fueron inoculados con el VHS-1, y la puntuación de dolor alcanzó casi el máximo siete días después de la infección. Siete días después de la infección, el umbral del dolor mejoró significativamente de 1 a 4 horas tras la administración de paroxetina (30 mg/kg) en los ratones. En el grupo de administración de 50 mg/kg de paroxetina, se observó que el umbral del dolor mejoraba continuamente desde los 30 minutos hasta las 8 horas después de la administración (figura derecha de la Fig. 4). Treinta días después de la infección, 30 mg/kg de paroxetina no mostraron ninguna mejora significativa en el umbral del dolor, y sólo en el grupo de 50 mg/kg de paroxetina se observó una mejora significativa en el umbral del dolor 30 minutos, 1 hora y 4 horas después de la administración (figura izquierda de la Fig. 4).
[Ejemplo 4]
(Procedimiento experimental)
El efecto del antagonismo del receptor P2 X4 sobre el dolor asociado al zoster en la fase aguda se estudió utilizando el modelo de ratón de herpes zoster descrito en el Ejemplo 2. De cinco a siete días después de la infección, correspondientes al momento del dolor asociado al zoster en la fase aguda, el compuesto A (10 pmol/ratón, 30 pmol/ratón), que es un antagonista específico de los receptores P2 X4, o PBS se administró por vía intratecal dos veces al día, a las 10:00 a 11:00 de la mañana y a las 6:00 a 7:00 de la tarde. El umbral del dolor se midió antes de la administración del fármaco (de 9:30 a 10:00 de la mañana y de 5:30 a 6:00 de la tarde). La reacción asociada al dolor en la pata trasera del lado de la infección por VHS-1 se midió utilizando el filamento de von Frey (0,16 g). El ratón se colocó en una jaula para la medición y se acostumbró al entorno durante 1 hora o más. El filamento de von Frey se aplicó verticalmente a la pata trasera derecha durante tres a cinco segundos para doblar ligeramente el filamento, y esto se repitió seis veces a intervalos de varios segundos. La reacción al dolor se evaluó de la siguiente manera:
Puntuación 0: No hay reacción
Puntuación 1: Elevación de la pata trasera
Puntuación 2: Reacción de evasión brusca y aleteo de la pata trasera
Cada puntuación de dolor individual se calculó promediando seis puntuaciones. La puntuación de alodinia (%) se calculó como la puntuación media de cada grupo contando la puntuación máxima de reacción 2 como el 100%. (Resultados experimentales)
La Fig. 5 muestra la influencia de la administración intratecal del compuesto A en el dolor de fase aguda del herpes zoster.
La flecha en el gráfico indica el momento de la administración intratecal del compuesto A (10 pmol/ratón, 30 pmol/ratón) o PBS dos veces al día a las 10:00 a las 11:00 de la mañana y a las 6:00 a las 7:00 de la tarde después de cinco días a siete días después de la infección. El umbral del dolor se midió antes de la administración de los fármacos (de 9:30 a 10:00 de la mañana y de 5:30 a 6:00 de la tarde).
En el grupo de ratones inoculados con VHS-1 y administrados con PBS, la puntuación de dolor alcanzó casi el máximo siete días después de la infección. En los grupos administrados con 10 pmol/ratón y 30 pmol/ratón del compuesto A, se observó que la puntuación del umbral del dolor se suprimió significativamente en comparación con la puntuación del umbral del dolor tras la primera administración.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Antagonista del receptor P2 X4 para su uso en la prevención o el tratamiento del dolor asociado al zoster en fase aguda, siendo dicho antagonista seleccionado del grupo que consiste en:
un compuesto que tiene la siguiente fórmula (VIII) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo
Figure imgf000011_0001
en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo C1-3 con fenilo;
R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 un grupo acilamino C2-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende una fracción alcoxi C1-8, carbamoilo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8, un grupo alquilsulfonilo C1-8 o sulfamoilo;
R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un nitro, un ciano, un amino, un carboxilo, un grupo acilo C2-8, o un grupo alcoxicarbonilo con una fracción alcoxi C1-8; y
cada uno de R4 y R5, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, o un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, y
un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IX) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo
Figure imgf000011_0002
en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo C1-3 con fenilo;
cada uno de R2y R3, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8 un grupo acilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 que tenga de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende un grupo alcoxi C1-8, carbamoilo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8, un grupo alquilsulfonilo C1-8 o sulfamoilo;
cada uno de R4 y R5, independientemente, es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 con uno a tres átomos de halógeno, o un grupo alquilo C1-3 con fenilo; y
W es un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes y que comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno como miembros del anillo.
2. Antagonista del receptor P2 X4 para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es la sal sódica de 5-[3-(5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepina-2,4(3H,5H)-diona.
3. Antagonista del receptor P2 X4 para uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (VIII) cuyo R1 es hidrógeno o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
4. Antagonista del receptor P2 X4 para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (VIII) cuyo R2 es un grupo acilamino C2-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
5. Antagonista del receptor P2 X4 para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (VIII) cuyo R3 es hidrógeno o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
6. Antagonista del receptor P2 X4 para uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (VIII) 3 en la que cada uno de R4 y R5 es hidrógeno o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
7. Antagonista del receptor P2 X4 para uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (IX) cuya W es tetrazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-oxadiazol, pirazol o imidazol, cada uno de los cuales tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo y tioxo.
8. Antagonista del receptor P2 X4 para uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (IX) cuya W es tetrazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, cada uno de los cuales tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno y ciano.
9. (nueva). Antagonista del receptor P2 X4 para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (IX) cuya W es 5-oxo-1,2,4-oxadiazol o 5-tioxo-1,2,4-oxadiazol.
10. Antagonista del receptor P2 X4 para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (IX) cuya W es tetrazol.
11. Antagonista del receptor P2 X4 para uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (IX) cuyo R1 es hidrógeno o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
12. Antagonista del receptor P2 X4 para uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (IX) cuyo R2 es hidrógeno o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
13. Antagonista del receptor P2 X4 para uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (IX) cuyo R3 es hidrógeno o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
14. Antagonista del receptor P2 X4 para uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista es un compuesto que tiene la fórmula (IX) en la que cada uno de R4 y R5 es hidrógeno o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
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