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ES2877572T3 - Agentes de alta afinidad dirigidos a antígenos de membrana específicos de próstata para la endorradioterapia del cáncer de próstata - Google Patents

Agentes de alta afinidad dirigidos a antígenos de membrana específicos de próstata para la endorradioterapia del cáncer de próstata Download PDF

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ES2877572T3
ES2877572T3 ES17771028T ES17771028T ES2877572T3 ES 2877572 T3 ES2877572 T3 ES 2877572T3 ES 17771028 T ES17771028 T ES 17771028T ES 17771028 T ES17771028 T ES 17771028T ES 2877572 T3 ES2877572 T3 ES 2877572T3
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tumor
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psma
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Sangeeta Ray
Martin G Pomper
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Johns Hopkins University
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Johns Hopkins University
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: Z es tetrazol o CO2Q; Q es H o un grupo protector, en el que el grupo protector se selecciona del grupo que consiste en bencilo, p- metoxibencilo (PMB), butilo terciario (t-Bu), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranilo (THF), benciloximetilo (BOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t- butildimetilsililo (TBDMS) y trifenilmetilo (tritilo, Tr); m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4 y 5; R es -CH2-R1; R1 se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** en las que X es independientemente Br o I; L es un conector seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-C6 y cicloalquileno C3-C6 y arileno; W se selecciona del grupo que consiste en -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- y -(C=S)-NR2-; en la que cada vez que aparecen L y W, estos pueden ser iguales o diferentes; R2 es H o alquilo C1-C4; n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2 y 3; y Ch es un agente quelante que comprende un radiometal seleccionado del grupo que consiste en 68Ga, 64Cu, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc y 166Ho, en el que el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes de alta afinidad dirigidos a antígenos de membrana específicos de próstata para la endorradioterapia del cáncer de próstata
Antecedentes
El cáncer de próstata es el cáncer principal en la población de EE. UU. y la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres. La terapia para la enfermedad localmente avanzada sigue siendo controvertida y hay un número cada vez mayor de opciones dispares disponibles. Se han desarrollado nuevos agentes radioterapéuticos de alta afinidad para el cáncer de próstata utilizando el antígeno de membrana específico de próstata (“prostate-specific membrane antigen”, PSMA) como diana. El PSMA es un marcador de enfermedad independiente de andrógenos que también se expresa en la neovasculatura de tumores sólidos (no prostáticos).
El documento WO 2017/116994 A1 (que forma parte del estado de la técnica en virtud del artículo 54 (3) EPC) describe inhibidores de PSMA a base de urea para la formación de imágenes y la terapia. El documento US 2013/0034494 A1 describe inhibidores de la actividad de PSMA. Martina Benesova et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 59, n.° 5, 15 de febrero de 2016, pp. 1761-1775 describe estrategias de modificación de conectores para controlar las propiedades farmacocinéticas y de localización de PSMA de inhibidores de PSMA conjugados con DOTA. El documento EP2862857 A1 describe inhibidores marcados de PSMA y su uso como agentes de formación de imágenes para el tratamiento del cáncer de próstata. Matthias Eder et al., Bioconjugate Chemistry, vol. 23, n.° 4, 28 de febrero de 2012, pp. 688-697 describe la lipofilicidad del complejo de 68Ga y la propiedad de transporte dirigido de un inhibidor de PSMA a base de urea para la obtención de imágenes por PET. En particular, se describe el compuesto radiomarcado con 68Ga de la siguiente fórmula:
Figure imgf000002_0001
Resumen
En algunos aspectos, la materia descrita en la presente proporciona un compuesto de Fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1:
Figure imgf000002_0002
en la que: Z es tetrazol o CO2Q; Q es H o un grupo protector, en el que el grupo protector se selecciona del grupo que consiste en bencilo, p-metoxibencilo (PMB), butilo terciario (t-Bu), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (Me M), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranilo (THF), benciloximetilo (BOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS) y trifenilmetilo (tritilo, Tr); m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4 y 5; R es -CH2-R1; R1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000002_0003
en las que X es independientemente Br o I; L es un conector seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-C6 y cicloalquileno C3-C6 y arileno; W se selecciona del grupo que consiste en -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- y -(C=S)-NR2-; en la que cada vez que aparecen L y W, estos pueden ser iguales o diferentes; R2 es H o alquilo C1-C4 ; n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2 y 3; Ch es un agente quelante que comprende un radiometal seleccionado del grupo que consiste en 68Ga, 64Cu, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc y 166Ho, en el que el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otros aspectos, la materia descrita en la presente proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de uno o más tumores o células que expresan el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) y un método para tratar uno o más tumores o células que expresan PSMA in vitro o ex vivo, comprendiendo el método poner en contacto uno o más tumores o células que expresan PSMA con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
También se describe un método para obtener imágenes de uno o más tumores o células con el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA), comprendiendo el método poner en contacto el uno o más tumores o células con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y formar una imagen.
También se describe un kit que comprende un compuesto de Fórmula (I).
Ciertos aspectos de la materia de la presente que se han indicado anteriormente se tratan en su totalidad o en parte por la materia de la presente. Otros aspectos resultarán evidentes a medida que avance la descripción cuando se considere conjuntamente con los ejemplos y figuras adjuntos, como se describe mejor a continuación en el presente documento.
Breve descripción de las figuras
Habiendo descrito así la materia que se describe en la presente en términos generales, a continuación se hará referencia a las figuras adjuntas, que no están necesariamente dibujadas a escala, y en las que:
la figura 1 muestra estructuras químicas de agentes radioterapéuticos representativos;
la figura 2 muestra un estudio comparativo de la eficacia clonogénica de 177Lu-1, y los agentes conocidos SR6, PSMA-617 y PSMA-I&T;
la figura 3 muestra las proporciones de PSMA de tumor a riñón de 177Lu-1, 177Lu-2, 177Lu-SR6, 177Lu-PSMA-617 y 177Lu-PSMA-I&T,
la figura 4 muestra imágenes de SPECT-CT de 177Lu-1 durante los estudios de tratamiento utilizando una dosis única de 3 mCi;
la figura 5 muestra el peso corporal relativo de los ratones durante los estudios de tratamiento; y
la figura 6A y la figura 6B muestran el volumen tumoral relativo de los ratones (figura 6A) durante los estudios de tratamiento y la curva de supervivencia de Kaplan-Meier (figura 6B) hasta 60 días después del tratamiento.
Descripción detallada
La materia de la presente descripción se describirá de forma más completa a continuación con referencia a las figuras adjuntas, en las que se muestran algunas, pero no todas las realizaciones de la materia de la presente. Los números iguales se refieren a elementos iguales en todos los casos. La materia de la presente puede realizarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en el presente documento; más bien, estas realizaciones se proporcionan para que esta descripción satisfaga los requisitos legales aplicables. De hecho, los expertos en la técnica a la que pertenece la materia de la presente pueden pensar en muchas modificaciones y otras realizaciones de la materia de la presente, aprovechando las enseñanzas presentadas en las descripciones anteriores y las figuras asociadas. Por lo tanto, debe entenderse que la materia que se describe en la presente no se limita a las realizaciones específicas descritas.
I. Agentes de alta afinidad dirigidos a antígenos de membrana específicos de próstata para la endorradioterapia del cáncer de próstata
A. Compuestos de fórmula (I)
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la materia de la presente proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en la que: Z es tetrazol o CO2Q; Q es H o un grupo protector, en el que el grupo protector se selecciona del grupo que consiste en bencilo, p-metoxibencilo (PMB), butilo terciario (t-Bu), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (Me M), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranilo (THF), benciloximetilo (BOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS) y trifenilmetilo (tritilo, Tr); m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4 y 5; R es -CH2-R1; R1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0002
en las que X es independientemente Br o I; L es un conector seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-C6 y cicloalquileno C3-C6 y arileno; W se selecciona del grupo que consiste en -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- y -(C=S)-NR2-; en la que cada vez que aparecen L y W, estos pueden ser iguales o diferentes; R2 es H o alquilo C1-C4 ; n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2 y 3; Ch es un agente quelante que comprende un radiometal seleccionado del grupo que consiste en 68Ga, 64Cu, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc y 166Ho, en el que el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La expresión "en la que cada vez que aparecen L y W, estos pueden ser iguales o diferentes" significa que cuando la variable "n" es 2 o 3, un grupo "L" puede ser alquileno C1-C6 , mientras que el otro grupo o grupos "L" pueden ser cicloalquileno C3-C6 o arileno, o, en otras realizaciones, cada grupo "L" puede ser, por ejemplo, alquileno C1-C6. Asimismo, por ejemplo, cuando "n" es 2 o 3, un grupo "W" puede ser -(C=O)-NR2- y el otro grupo o grupos "W" pueden ser -(C=S)-NR2-, o, en otras realizaciones, cada "W" puede ser, por ejemplo, -(C=O)-NR2-.
En realizaciones particulares, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
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Ċ
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y
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B. Métodos de uso de los compuestos de fórmula (I) para tratar uno o más tumores o células que expresan PSMA
En algunas realizaciones, la materia descrita en la presente proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de uno o más tumores o células que expresan el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) y un método para tratar uno o más tumores o células que expresan PSMA in vitro o ex vivo, comprendiendo el método poner en contacto uno o más tumores o células que expresan PSMA con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se describe anteriormente.
"Poner en contacto" significa cualquier acción que da como resultado que al menos un compuesto que comprende el agente terapéutico de la materia descrita en la presente se ponga en contacto físicamente con al menos un tumor o célula que expresa PSMA. El contacto puede incluir exponer la célula o células o el tumor o tumores al compuesto en una cantidad suficiente para dar como resultado el contacto de al menos un compuesto con al menos una célula o tumor. El método se practica in vitro o ex vivo introduciendo, y preferiblemente mezclando, el compuesto y la célula o células o el tumor o tumores en un entorno controlado, tal como una placa o tubo de cultivo. El uso se puede practicar in vivo, en cuyo caso al menos una célula o tumor en un sujeto se expone al menos a un compuesto de la materia descrita en la presente, tal como administrando el compuesto a un sujeto a través de cualquier vía adecuada.
Como se usa en este documento, el término "tratar" puede incluir revertir, aliviar, inhibir la progresión, prevenir o reducir la probabilidad de la enfermedad, trastorno o afección al cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, trastorno o afección. Prevenir se refiere a causar que no aparezca una enfermedad, trastorno, afección o síntoma o manifestación de los mismos, o el empeoramiento de la gravedad de los mismos. Por consiguiente, los compuestos descritos en la presente se pueden administrar de forma profiláctica para prevenir o reducir la incidencia o recurrencia de la enfermedad, trastorno o afección.
En general, la "cantidad eficaz" de un agente activo se refiere a la cantidad necesaria para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en esta técnica, la cantidad eficaz de un agente o dispositivo puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, el agente a administrar, la composición de la composición farmacéutica, el tejido diana, y similares.
El término "combinación" se usa en su sentido más amplio y significa que a un sujeto se le administran al menos dos agentes, más particularmente un compuesto de fórmula (I) y al menos otro agente activo. Más particularmente, la expresión "en combinación" se refiere a la administración concomitante de dos (o más) agentes activos para el tratamiento, por ejemplo, de un solo estado de enfermedad. Como se usa en este documento, los agentes activos se pueden combinar y administrar en una forma de dosificación unitaria, se pueden administrar como formas de dosificación separadas al mismo tiempo, o se pueden administrar como formas de dosificación separadas que se administran de forma alterna o secuencial en el mismo día o en días distintos. En una realización de la materia descrita en la presente, los agentes activos se combinan y administran en una forma de dosificación unitaria. En otra realización, los agentes activos se administran en formas de dosificación separadas (por ejemplo, en las que es deseable variar la cantidad de uno pero no del otro). La forma de dosificación unitaria puede incluir agentes activos adicionales para el tratamiento del estado patológico.
En realizaciones particulares, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
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En otras realizaciones, el uno o más tumores o células que expresan PSMA se seleccionan del grupo que consiste en: un tumor o célula de próstata, un tumor o célula de próstata metastatizada, un tumor o célula de pulmón, un tumor o célula renal, un glioblastoma, un tumor o célula de páncreas, un tumor o célula de vejiga, un sarcoma, un melanoma, un tumor o célula de mama, un tumor o célula de colon, una célula germinal, un feocromocitoma, un tumor o célula de esófago, un tumor o célula de estómago, y combinaciones de los mismos. En algunas otras realizaciones, dichos uno o más tumores o células que expresan pSm A son un tumor o célula de próstata.
El sujeto tratado por los métodos descritos en la presente en sus muchas realizaciones es deseablemente un sujeto humano, aunque debe entenderse que los métodos descritos en este documento son eficaces con respecto a todas las especies de vertebrados, que se pretende que estén incluidas en el término “sujeto". Por consiguiente, un "sujeto" puede incluir un sujeto humano con fines médicos, como para el tratamiento de una afección o enfermedad existente o el tratamiento profiláctico para prevenir la aparición de una afección o enfermedad, o un sujeto animal (no humano) para fines médicos, veterinarios o de desarrollo. Los sujetos animales adecuados incluyen mamíferos que incluyen, pero no se limitan a primates, por ejemplo, seres humanos, monos, simios y similares; bovinos, por ejemplo, ganado, bueyes y similares; ovinos, por ejemplo, ovejas y similares; caprinos, por ejemplo, cabras y similares; porcinos, por ejemplo, cerdos y similares; equinos, por ejemplo, caballos, burros, cebras y similares; felinos, incluidos gatos salvajes y domésticos; caninos, incluidos perros; lagomorfos, incluidos conejos, liebres y similares; y roedores, incluidos ratones, ratas y similares. Un animal puede ser un animal transgénico. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano que incluye, pero no se limita a sujetos fetales, neonatales, infantiles, juveniles y adultos. Además, un "sujeto" puede incluir un paciente que padece o que se sospecha que padece una afección o enfermedad. Por tanto, los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente en el presente documento.
En algunas otras realizaciones más, el método o uso da como resultado la inhibición del crecimiento tumoral.
C. Métodos para usar los compuestos de fórmula (I) para la obtención de imágenes de uno o más tumores o células que expresan PSMA
Se describe un método para obtener imágenes de uno o más tumores o células con el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA), y el método comprende poner en contacto con dichos uno o más tumores o células una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y formar una imagen, y el compuesto de fórmula (I) comprende:
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en la que: Z es tetrazol o CO2Q; Q es H o un grupo protector; m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4 y 5; R es independientemente H o -CH2-R1; R1 es arilo sustituido, piridina sustituida e isoquinolina no sustituida; L es un conector seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-C6 y cicloalquileno C3-C6 y arileno; W se selecciona del grupo que consiste en -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- y -(C=S)-NR2-; en la que cada vez que aparecen L y W, estos pueden ser iguales o diferentes; R2 es H o alquilo C1-C4 ; n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2 y 3; Ch es un agente quelante que comprende un radiometal adecuado para la formación de imágenes; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
D. Kits
También se describe un kit que comprende un compuesto de fórmula (I).
En ciertos ejemplos, el kit proporciona composiciones farmacéuticas envasadas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. En ciertos ejemplos, la composición farmacéutica envasada comprenderá los precursores de reacción necesarios para generar el compuesto de la invención tras la combinación con un precursor radiomarcado. Otras composiciones farmacéuticas envasadas descritas en el presente documento comprenden además indicaciones que comprenden al menos una de: instrucciones para preparar los compuestos según la invención a partir de los precursores suministrados, instrucciones para usar la composición para obtener imágenes de células o tejidos que expresan PSMA, o instrucciones para usar la composición para obtener imágenes de neurotransmisión glutamatérgica en un paciente que padece un trastorno relacionado con el estrés, o instrucciones para usar la composición para obtener imágenes de un cáncer de próstata.
E. Composiciones y administración farmacéuticas
También se describe una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un experto en la técnica reconocerá que las composiciones farmacéuticas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables son generalmente bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales de compuestos activos, que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los restos sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado o mediante intercambio iónico, por lo que un contraión básico (base) en un complejo iónico se sustituye por otro. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar.
Cuando los compuestos de la presente contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado o mediante intercambio iónico, por lo que un contraión ácido (ácido) en un complejo iónico se sustituye por otro. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monobicarbónico, fosfórico, monobifosfórico, dibifosfórico, sulfúrico, monobisulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, tales como ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos, tales como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (ver, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
Por consiguiente, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas para su uso con la materia descrita en la presente incluyen, a modo de ejemplo, pero no de forma limitativa, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato o teoclato. Se pueden encontrar otras sales farmacéuticamente aceptables en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.), Lippincott, Williams & Wilkins (2000).
En aplicaciones terapéuticas y/o de diagnóstico, los compuestos de la descripción se pueden formular para una variedad de modos de administración, incluidas la administración sistémica y tópica o localizada. Las técnicas y formulaciones generalmente se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.), Lippincott, Williams & Wilkins (2000).
Dependiendo de las condiciones específicas que se estén tratando, tales agentes pueden formularse en formas de dosificación líquidas o sólidas y administrarse sistémica o localmente. Los agentes pueden administrarse, por ejemplo, en una forma de liberación programada o lenta sostenida como es conocido por los expertos en la técnica. Las técnicas de formulación y administración se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.), Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Las vías adecuadas pueden incluir la administración oral, bucal, por inhalación, sublingual, rectal, transdérmica, vaginal, transmucósica, nasal o intestinal; la administración parenteral, incluidas inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraarticulares, intraesternales, intrasinoviales, intrahepáticas, intralesionales, intracraneales, intraperitoneales, intranasales o intraoculares u otras modos de administración.
Para la inyección, los agentes de la descripción se pueden formular y diluir en disoluciones acuosas, tales como tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, disolución de Ringer o tampón salino fisiológico. Para tal administración transmucósica, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
El uso de vehículos inertes farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos descritos en este documento para la práctica de la descripción en dosificaciones adecuadas para la administración sistémica está dentro del alcance de la descripción. Con la elección adecuada del vehículo y de la práctica de fabricación adecuados, las composiciones de la presente descripción, en particular, las formuladas como disoluciones, pueden administrarse por vía parenteral, tal como mediante inyección intravenosa. Los compuestos se pueden formular fácilmente usando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica, en dosificaciones adecuadas para la administración oral. Dichos vehículos permiten que los compuestos de la descripción se formulen como comprimidos, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un sujeto (por ejemplo, un paciente) a tratar.
Para la administración nasal o por inhalación, los agentes de la descripción también se pueden formular mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, y pueden incluir, por ejemplo, pero sin limitarse a ejemplos de sustancias solubilizantes, diluyentes o dispersantes, tales como disolución salina; conservantes, como alcohol bencílico; promotores de la absorción; y fluorocarbonos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente descripción incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr su propósito previsto. La determinación de las cantidades eficaces está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en este documento. Generalmente, los compuestos según la descripción son eficaces en un amplio intervalo de dosis. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, las dosificaciones de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día y de 5 a 40 mg por día son ejemplos de dosificaciones que pueden usarse. Una dosificación no limitante es de 10 a 30 mg por día. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en la que se administra el compuesto, el sujeto a tratar, el peso corporal del sujeto a tratar, la biodisponibilidad del compuesto o compuestos, la toxicidad y la adsorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de los compuestos, y la preferencia y experiencia del médico encargado.
Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para la administración oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, cápsulas o disoluciones.
Pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para un uso oral combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, triturando opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas, tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (CMC) y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar disoluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG) y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas duras fabricadas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas fabricadas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas, tales como lactosa, ligantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos (PEG). Además, se pueden agregar estabilizantes.
II. Definiciones generales
Aunque en el presente documento se emplean términos específicos, estos se utilizan únicamente en un sentido genérico y descriptivo y no con fines de limitación. A menos que se defina lo contrario, todos los términos y expresiones técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece esta materia descrita en la presente.
Aunque se cree que los siguientes términos en relación con los compuestos de fórmula (I) son bien entendidos por un experto en la técnica, las siguientes definiciones se establecen para facilitar la explicación de la materia descrita en la presente. Estas definiciones están destinadas a complementar e ilustrar, no excluir, las definiciones que serían evidentes para un experto en la técnica tras la revisión de la presente descripción.
Los términos sustituido, ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, y sustituyente, como se usa en este documento, se refieren a la capacidad, como apreciará un experto en esta técnica, de cambiar un grupo funcional por otro grupo funcional en una molécula, siempre que disgregantes se mantenga la valencia de todos los átomos. Cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Los sustituyentes también pueden estar más sustituidos (por ejemplo, un sustituyente de un grupo arilo puede tener otro sustituyente, tal como otro grupo arilo, que está sustituido adicionalmente en una o más posiciones).
Cuando los grupos sustituyentes o los grupos conectores se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-; -C(=O)O-es equivalente a -OC(=O) -; -OC(=O)NR- es equivalente a -NRC(=O)O-, y similares.
Cuando se usa la expresión "seleccionado independientemente", los sustituyentes que se mencionan (por ejemplo, grupos R, tales como grupos R1, R2 , y similares, o variables, tales como "m" y "n") pueden ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, tanto R1 y R2 pueden ser alquilos sustituidos, o R1 puede ser hidrógeno y R2 puede ser un alquilo sustituido y similares.
Los términos "un" o "una", cuando se usan en referencia a un grupo de sustituyentes en el presente documento, significan al menos uno. Por ejemplo, cuando un compuesto está sustituido con "un" alquilo o arilo, el compuesto está opcionalmente sustituido con al menos un alquilo y/o al menos un arilo. Además, cuando un resto está sustituido con un sustituyente R, el grupo puede denominarse "sustituido con R". Cuando un resto está sustituido con R, el resto está sustituido con al menos un sustituyente R, y cada sustituyente R es opcionalmente diferente.
Un grupo o "R" mencionado generalmente tendrá la estructura que se reconoce en la técnica como correspondiente a un grupo que tiene ese nombre, a menos que se especifique lo contrario en el presente documento. Con fines ilustrativos, a continuación, se definen ciertos grupos "R" representativos como se indica anteriormente.
Las descripciones de los compuestos de la presente descripción están limitadas por los principios de los enlaces químicos conocidos por los expertos en la técnica. Por consiguiente, cuando un grupo puede estar sustituido con uno o más de varios sustituyentes, dichas sustituciones se seleccionan para cumplir con los principios de los enlaces químicos y para producir compuestos que no son inherentemente inestables y/o que serían conocidos por los expertos en la técnica como probablemente inestables en condiciones ambientales, tales como condiciones fisiológicas acuosas, neutras y varias condiciones fisiológicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une al resto de la molécula a través de un heteroátomo del anillo de acuerdo con los principios de los enlaces químicos conocidos por los expertos en la técnica, evitando así compuestos inherentemente inestables.
A menos que se defina explícitamente de otro modo, un "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, incluye un grupo funcional seleccionado de uno o más de los siguientes restos, que se definen en el presente documento:
El término hidrocarburo, como se usa en este documento, se refiere a cualquier grupo químico que comprenda hidrógeno y carbono. El hidrocarburo puede estar sustituido o no sustituido. Como sabrá un experto en esta técnica, todas las valencias deben satisfacerse al realizar cualquier sustitución. El hidrocarburo puede estar insaturado, saturado, ramificado, no ramificado, puede ser cíclico, policíclico o heterocíclico. Los hidrocarburos ilustrativos se definen adicionalmente en el presente documento a continuación e incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, alilo, vinilo, n-butilo, ferc-butilo, etinilo, ciclohexilo y similares.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarbonado acíclico de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinación de los mismos, que está totalmente saturado y puede incluir grupos di- y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos, incluidos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 carbonos). En realizaciones particulares, la expresión "alquilo C1-20" se refiere a radicales hidrocarbonados C1-20 inclusive, incluidos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 carbonos, lineales (es decir, "de cadena lineal"), ramificados o cíclicos, saturados, derivados de un resto hidrocarbonado que contiene entre uno y veinte átomos de carbono mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno.
Los grupos hidrocarbonados saturados representativos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, n-undecilo, dodecilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y homólogos e isómeros de los mismos.
"Ramificado" se refiere a un grupo alquilo en el que un grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo o propilo, está unido a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, un alquilo Ci-s), por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. "Alquilo superior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, "alquilo" se refiere, en particular, a alquilos C1-8 de cadena lineal. En otras realizaciones, "alquilo" se refiere, en particular, a alquilos C1-8 de cadena ramificada.
Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes de grupos alquilo, que pueden ser iguales o diferentes. La expresión "sustituyente de grupo alquilo" incluye, pero no se limita a alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilamino, acilo, hidroxilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, ariltio, aralquiloxilo, aralquiltio, carboxilo, alcoxicarbonilo, oxo y cicloalquilo. Puede insertarse opcionalmente a lo largo de la cadena de alquilo uno o más átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente del nitrógeno es hidrógeno, alquilo inferior (también denominado en el presente documento "alquilaminoalquilo") o arilo.
Así, como se usa en este documento, la expresión "alquilo sustituido" incluye grupos alquilo, como se define en este documento, en los que uno o más átomos o grupos funcionales del grupo alquilo se reemplazan por otro átomo o grupo funcional, incluyendo, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, alcoxilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato y mercapto.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarbonado cíclico o de cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de los mismos, que consiste en al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno, fósforo y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o heteroátomos O, N, P y S y Si se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH25-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3 , -O-CH2-CH3 y -CN. Hasta dos o tres heteroátomos pueden ser consecutivos, como, por ejemplo -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3.
Como se describió anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usan en este documento, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tales como -C(O)NR ', -NR'R", -OR', -SR, -S(O)R y/o -S(O2)R'. Cuando se menciona "heteroalquilo", seguido de menciones de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes ni mutuamente excluyentes. Por el contrario, los grupos heteroalquilo específicos se mencionan para añadir claridad, por lo que el término "heteroalquilo" no debe interpretarse en el presente documento como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares.
"Cíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo opcionalmente puede estar parcialmente insaturado. El grupo cicloalquilo también puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente de grupo alquilo como se define en la presente, oxo y/o alquileno. Pueden insertarse opcionalmente a lo largo de la cadena de alquilo cíclico uno o más átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente del nitrógeno es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, proporcionando así un grupo heterocíclico. Los anillos cicloalquilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos cicloalquilo multicíclicos incluyen adamantilo, octahidronaftilo, decalina, alcanfor, canfano y noradamantilo, y sistemas de anillos condensados, tales como dihidroy tetrahidronaftaleno, y similares.
El término "cicloalquilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, que está unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo, también como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentiletilo.
Los términos "cicloheteroalquilo" o "heterocicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo no aromático, un sistema de anillo insaturado o parcialmente insaturado, tal como un sistema de anillo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 10 miembros, que incluye uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno (N), oxígeno (O), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si), y opcionalmente puede incluir uno o más dobles enlaces.
El anillo cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente condensado o unido de otro modo a otros anillos cicloheteroalquilo y/o anillos hidrocarbonados no aromáticos. Los anillos heterocíclicos incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. En determinadas realizaciones, el término heterocíclico se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 o 7 miembros o un grupo policíclico en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre O, S y N (en el que el nitrógeno y los heteroátomos de azufre pueden estar opcionalmente oxidados), que incluyen, pero no se limitan a un grupo bi- o tricíclico, que comprende anillos de seis miembros condensados que tienen entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que (i ) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, cada anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces y cada anillo de 7 miembros tiene de 0 a 3 dobles enlaces, (ii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iii) el heteroátomo de nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente, y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores puede estar condensado con un anillo arilo o heteroarilo. Los sistemas de anillo cicloheteroalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiadiazinanilo y tet rahid rofo linilo.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Los términos "cicloalquileno" y "heterocicloalquileno" se refieren a los derivados divalentes de cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.
Los ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo insaturados incluyen, entre otros, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. Los grupos alquilo que están limitados a grupos hidrocarbonados se denominan "homoalquilo".
Más particularmente, el término "alquenilo" como se usa en este documento se refiere a un grupo monovalente derivado de un resto hidrocarbonado C1-20 inclusive lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbonocarbono mediante la eliminación de una sola molécula de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), propenilo, butenilo, 1 -metil-2-buten-1 -ilo, pentenilo, hexenilo, octenilo, alenilo y butadienilo.
El término "cicloalquenilo" como se usa en este documento se refiere a un hidrocarburo cíclico que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadieno, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadieno, cicloheptenilo, cicloheptatrienilo y ciclooctenilo.
El término "alquinilo" como se usa en este documento se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo C1-20 lineal o ramificado de un número designado de átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo" incluyen grupos etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1 -propinilo, pentinilo, hexinilo y heptinilo, y similares.
El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo hidrocarburo alifático bivalente lineal o ramificado derivado de un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6 ,7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. El grupo alquileno puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-); etileno (-CH2-CH2-); propileno (-(CH2)3-); -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-. Un grupo alquileno puede tener de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono y además puede tener de 6 a 20 átomos de carbono. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, teniendo esos grupos 10 o menos átomos de carbono en algunas realizaciones de la presente descripción. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho o menos átomos de carbono.
El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un grupo divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica, pero no se limita a -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxo, alquilenodioxo, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Además, para los grupos conectores de alquileno y heteroalquileno, la dirección en la que está escrita la fórmula del grupo conector no implica ninguna orientación del grupo conector. Por ejemplo, la fórmula -C(O)OR'- representa tanto -C(O)OR'- como -R'OC(O) -.
El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente de hidrocarburo aromático que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (tales como de 1 a 3 anillos), que están condensados entre sí o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cuatro heteroátomos (en cada anillo separado en el caso de múltiples anillos) seleccionados entre N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4- oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación. Los términos "arileno" y "heteroarileno" se refieren a las formas divalentes de arilo y heteroarilo, respectivamente.
Por brevedad, el término "arilo" cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo como se definieron anteriormente. Por tanto, los términos "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" pretenden incluir aquellos grupos en los que un grupo arilo o heteroarilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, furilmetilo y similares), incluidos los grupos alquilo en fenético el que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares). Sin embargo, el término "haloarilo", como se usa en este documento, pretende cubrir solo arilos sustituidos con uno o más halógenos.
Cuando un heteroalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo incluye un número específico de miembros (por ejemplo, "de 3 a 7 miembros"), el término "miembro" se refiere a un carbono o heteroátomo.
Además, una estructura representada generalmente por la fórmula:
Figure imgf000029_0001
como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura de anillo, por ejemplo, pero sin limitarse a un compuesto cíclico aromático y/o alifático de 3 carbonos, 4 carbonos, 5 carbonos, 6 carbonos, 7 carbonos y similares, que incluye una estructura de anillo saturado, una estructura de anillo parcialmente saturado y una estructura de anillo insaturado, que comprende un grupo R sustituyente, en el que el grupo R puede estar presente o ausente, y cuando está presente, uno o más grupos R pueden estar sustituidos cada uno en uno o más átomos de carbono disponibles de la estructura del anillo. La presencia o ausencia del grupo R y el número de grupos R se determina por el valor de la variable "n", que es un número entero que generalmente tiene un valor que varía de 0 al número de átomos de carbono en el anillo disponibles para la sustitución. Cada grupo R, si hay más de uno, está sustituido en un carbono disponible de la estructura del anillo en lugar de en otro grupo R. Por ejemplo, la estructura anterior en la que n es de 0 a 2 comprendería grupos compuestos que incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000029_0002
y similares.
Una línea discontinua que representa un enlace en una estructura de anillo cíclico indica que el enlace puede estar presente o ausente en el anillo. Es decir, una línea discontinua que representa un enlace en una estructura de anillo cíclica indica que la estructura de anillo se selecciona del grupo que consiste en una estructura de anillo saturado, una estructura de anillo parcialmente saturado y una estructura de anillo insaturado.
El símbolo ( <wwwwv) ¡ndica el punto de unión de un resto al resto de la molécula.
Cuando un átomo nombrado de un anillo aromático o un anillo aromático heterocíclico se define como "ausente", el átomo nombrado se reemplaza por un enlace directo.
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "cicloalquilo y "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "fosfonato" y "sulfonato", así como sus derivados divalentes) pretenden incluir formas sustituidas y no sustituidas del grupo indicado. A continuación, se proporcionan sustituyentes opcionales para cada tipo de grupo.
Los sustituyentes para grupos alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilos y derivados monovalentes y divalentes (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados entre, pero no limitados a: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR"C(O)R', -NR'C(O)NR"R"', -NR"C(O)O', -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R'-S(O)2 R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2 R', -CN y -NO2 en un número que va de cero a (2m' 1), en la que m' es el número total de átomos de carbono en dichos grupos. R', R", R'" y R'''' cada uno puede referirse independientemente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos), grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos arilalquilo. Como se usa en este documento, un grupo "alcoxi" es un alquilo unido al resto de la molécula a través de un oxígeno divalente. Cuando un compuesto de la descripción incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como se seleccionan cada grupo R', R'', R''' y R'''' cuando más de uno de estos grupos están presentes. Cuando R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, pero no se limita a 1- pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir del análisis anterior de sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" pretende incluir grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y - CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similares).
De forma similar a los sustituyentes descritos anteriormente para los grupos alquilo, los ejemplos de sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo (así como sus derivados divalentes) son variados y se seleccionan, por ejemplo, de: halógeno, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2 R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', - NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)O', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR'''-S(O)R', -S(O)2 R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2 R', -CN y -NO2 , -R', -N3 , -CH(Ph)2, fluoro(alcoxi C1-C4) y fluoro(alquilo C1-C4), en un número que va desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en los que R', R'', R''' y R'''' pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la descripción incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como se seleccionan cada grupo R', R'', R''' y R'''' cuando más de uno de estos grupos están presentes.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en la que T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-, en la que A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4.
Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede reemplazarse opcionalmente por un enlace doble. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CRR')s-X'-(C''R''')d-, en la que s y d son independientemente números enteros de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R'' y R'" pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, el término "acilo" se refiere a un grupo de ácido orgánico en el que el -OH del grupo carboxilo se ha reemplazado por otro sustituyente y tiene la fórmula general RC(=O)-, en la que R es un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, un grupo carbocíclico, heterocíclico o heterocíclico aromático como se define en el presente documento). Como tal, el término "acilo" incluye específicamente grupos arilacilo, tales como un grupo 2-(furan-2-il)acetilo)- y 2-fenilacetilo. Los ejemplos específicos de grupos acilo incluyen acetilo y benzoílo. Los grupos acilo también incluyen amidas, -RC(=O)n R', ésteres, -RC(=O)OR', cetonas, -RC(=O)R' y aldehídos, -RC(=O)H.
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se usan indistintamente en este documento y se refieren a un grupo saturado (es decir, alquil-O-) o insaturado (es decir, alquenil-O- y alquinil-O-) unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno, en el que los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son los descritos anteriormente y pueden incluir cadenas de oxohidrocarburo C1-20 inclusive saturadas o insaturadas, lineales, ramificadas o cíclicas, que incluyen, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, ferc-butoxilo y n-pentoxilo, neopentoxilo, nhexoxilo y similares.
El término "alcoxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un alquil-O-alquil éter, por ejemplo, un grupo metoxietilo o etoximetilo.
"Ariloxilo" se refiere a un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describió previamente, incluyendo un arilo sustituido. El término "ariloxilo" como se usa en este documento puede referirse a feniloxilo o hexiloxilo, y alquilo, alquilo sustituido, halógeno, o hexiloxilo o feniloxilo sustituido con alcoxilo.
"Aralquilo" se refiere a un grupo aril-alquilo en el que arilo y alquilo son como se describieron previamente, e incluyen arilo sustituido y alquilo sustituido. Los grupos aralquilo ejemplares incluyen bencilo, feniletilo y naftilmetilo.
"Aralquiloxilo" se refiere a un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se describió previamente. Un ejemplo de grupo aralquiloxilo es benciloxilo, es decir, C6H5-CH2-O-. Un grupo aralquiloxilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-C(=O)-. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butiloxicarbonilo y ferc-butiloxicarbonilo.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(=O)-. Los ejemplos de grupos ariloxicarbonilo incluyen fenoxi- y naftoxicarbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-C(=O)-. Un ejemplo de grupo aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo.
"Carbamoílo" se refiere a un grupo amida de fórmula -C(=O)NH2. "Alquilcarbamoílo" se refiere a un grupo R'RN-C(=O)-en el que uno de R y R' es hidrógeno y el otro de R y R' es alquilo y/o alquilo sustituido como se describió previamente. "Dialquilcarbamoílo" se refiere a un grupo R'RN-C(=O)- en el que cada uno de R y R' es independientemente alquilo y/o alquilo sustituido como se describió previamente.
El término carbonildioxilo, como se usa en este documento, se refiere a un grupo carbonato de fórmula -O-C(=O)-OR. "Aciloxilo" se refiere a un grupo acil-O- en el que acilo es como se describió previamente.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2 y también se refiere a un grupo que contiene nitrógeno como se conoce en la técnica, derivado de amoníaco mediante la sustitución de uno o más radicales hidrógeno por radicales orgánicos. Por ejemplo, los términos "acilamino" y "alquilamino" se refieren a radicales orgánicos N-sustituidos específicos con grupos sustituyentes acilo y alquilo respectivamente.
Un "aminoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino unido covalentemente a un conector de alquileno. Más particularmente, los términos alquilamino, dialquilamino y trialquilamino como se usan en este documento se refieren a uno, dos o tres grupos alquilo, respectivamente, como se definió previamente, unidos al resto molecular original a través de un átomo de nitrógeno. El término alquilamino se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR' en la que R' es un grupo alquilo, como se definió previamente, mientras que el término dialquilamino se refiere a un grupo que tiene la estructura -NR'R", en la que R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo. El término trialquilamino se refiere a un grupo que tiene la estructura -NR'R"R"', en la que R', R'' y R''' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo. Además, R', R" y/o R'" tomados conjuntamente pueden ser opcionalmente -(CH2)k-, en la que k es un número entero de 2 a 6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dietilaminocarbonilo, metiletilamino, isopropilamino, piperidino, trimetilamino y propilamino.
El grupo amino es -NR'R", en el que R' y R'' se seleccionan típicamente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido.
Los términos alquiltioéter y tioalcoxilo se refieren a un grupo saturado (es decir, alquil-S-) o insaturado (es decir, alquenil-S- y alquinil-S-) unido al resto molecular original a través de un átomo de azufre. Los ejemplos de restos tioalcoxilo incluyen, pero no se limitan a metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio y similares.
"Acilamino" se refiere a un grupo acil-NH- en el que acilo es como se describió previamente. "Aroilamino" se refiere a un grupo aroil-NH- en el que aroílo es como se describió previamente.
El término "carbonilo" se refiere al grupo -C(=O) - y puede incluir un grupo aldehído representado por la fórmula general R-C(=O)H.
El término "carboxilo" se refiere al grupo -COOH. Dichos grupos también se denominan en el presente documento un resto "ácido carboxílico".
Los términos "halo", "haluro" o "halógeno" como se usan en este documento se refieren a grupos flúor, cloro, bromo y yodo. Además, se pretende que términos como "haloalquilo" incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, la expresión "halo(alquilo C1-C4)” significa que incluye, pero no se limita a trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo -OH.
El término "mercapto" se refiere al grupo -SH.
El término "oxo", como se usa en este documento, significa un átomo de oxígeno que está doblemente unido a un átomo de carbono o a otro elemento.
El término "nitro" se refiere al grupo -NO2.
El término "tio" se refiere a un compuesto descrito previamente en el presente documento en el que un átomo de carbono u oxígeno se reemplaza por un átomo de azufre.
El término "sulfato" se refiere al grupo -SO4.
El término tiohidroxilo o tiol, como se usa en este documento, se refiere a un grupo de fórmula -SH.
Más particularmente, el término "sulfuro" se refiere a un compuesto que tiene un grupo de fórmula -SR.
El término "sulfona" se refiere a un compuesto que tiene un grupo sulfonilo -S(O2)R.
El término "sulfóxido" se refiere a un compuesto que tiene un grupo sulfinilo -S(O)R.
El término ureido se refiere a un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH2.
La expresión "grupo protector" en referencia a los compuestos de fórmula (I) se refiere a un sustituyente químico que puede eliminarse selectivamente mediante reactivos fácilmente disponibles que no atacan al grupo funcional regenerado ni a otros grupos funcionales en la molécula. Los grupos protectores adecuados se conocen en la técnica y continúan desarrollándose. Los grupos protectores adecuados se pueden encontrar, por ejemplo, en Wutz et al. ("Greene's protective groups in organic synthesis", 4a edición, Wiley-Interscience, 2007). Se usan grupos protectores para la protección del grupo carboxilo, como describen Wutz et al. (pp. 533-643). En algunas realizaciones, el grupo protector se puede eliminar mediante un tratamiento con un ácido. El grupo protector se selecciona de bencilo, pmetoxibencilo (PMB), butilo terciario (t-Bu), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (t Hp ), tetrahidrofuranilo (THF), benciloximetilo ( BOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), tbutildimetilsililo (TBDMS) y trifenilmetilo (tritilo, Tr). Los expertos en la técnica reconocerán situaciones apropiadas en las que se requieren grupos protectores y podrán seleccionar un grupo protector apropiado para usar en una circunstancia particular.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, una fórmula química o un nombre determinado abarcará todos los tautómeros, congéneres y estereoisómeros e isómeros ópticos, así como las mezclas racémicas cuando existan tales isómeros y mezclas.
Ciertos compuestos de la presente descripción pueden poseer átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o dobles enlaces; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) -o (S) - o, como D- o L-para los aminoácidos, y los isómeros individuales están englobados dentro del alcance de la presente descripción. Los compuestos de la presente descripción no incluyen aquellos que son conocidos en la técnica por ser demasiado inestables para sintetizar y/o aislar. La presente descripción pretende incluir compuestos en formas racémicas, escalémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (R) y (S), o D y L pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la divulgación.
Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta descripción pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la descripción. El término "tautómero", como se usa en este documento, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras con la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta descripción.
Los compuestos de la presente descripción también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden marcarse radiactivamente con isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente descripción, ya sean radiactivos o no, están incluidas dentro del alcance de la presente descripción.
Los compuestos de la presente descripción pueden existir como sales. La presente descripción incluye tales sales. Los ejemplos de formas de sales aplicables incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metansulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. También se incluyen sales de adición de bases, tales como sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado o mediante intercambio iónico. Los ejemplos de sales de adición de ácidos aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monobicarbónico, fosfórico, monobifosfórico, dibifosfórico, sulfúrico, monodisulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos, tales como ácidos glucurónico o galacturónico y similares. Ciertos compuestos específicos de la presente descripción contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares.
Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente descripción. Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente descripción y se pretende que estén dentro del alcance de la presente descripción.
Además de las formas de sales, la presente descripción proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente descripción. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente descripción mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente descripción cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuados.
Siguiendo una convención de derecho de patentes de hace tiempo, los términos "un", "una", "el" y “la” se refieren a "uno o más" cuando se utilizan en esta solicitud, incluidas las reivindicaciones. Así, por ejemplo, la referencia a "un sujeto" incluye una pluralidad de sujetos, a menos que el contexto claramente indique lo contrario (por ejemplo, una pluralidad de sujetos), y así sucesivamente.
A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, los términos y la expresión "comprende", "comprendiendo" y "que comprende" se utilizan en un sentido no exclusivo, excepto cuando el contexto requiera lo contrario. Asimismo, se pretende que el término "incluir" y sus variantes gramaticales no sean limitantes, de modo que la enumeración de elementos en una lista no excluye otros elementos similares que pueden sustituirse o añadirse a los elementos enumerados.
Para los propósitos de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades, tamaños, dimensiones, proporciones, formas, formulaciones, parámetros, porcentajes, cantidades, características y otros valores numéricos utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, deben debe entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente" aunque el término "aproximadamente" no aparezca expresamente con el valor, la cantidad o el intervalo. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas no son ni necesitan ser exactos, sino que pueden ser aproximados y/o mayores o menores según se desee, reflejando tolerancias, factores de conversión, redondeo, errores de medición y similares, y otros factores conocidos por los expertos en la técnica, dependiendo de las propiedades deseadas que se pretenden obtener mediante la materia descrita en la presente. Por ejemplo, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor, puede significar que abarca variaciones, en algunas realizaciones, de ± 100% en algunas realizaciones de ± 50%, en algunas realizaciones de ± 20%, en algunas realizaciones de ± 10%, en algunas realizaciones de ± 5%, en algunas realizaciones de ± 1%, en algunas realizaciones de ± 0,5% y en algunas realizaciones de ± 0,1% de la cantidad especificada, ya que tales variaciones son apropiadas para realizar los métodos descritos o emplear las composiciones descritas.
Además, el término "aproximadamente" cuando se usa en relación con uno o más números o intervalos numéricos, debe entenderse que se refiere a todos esos números, incluidos todos los números en un intervalo y que modifica ese intervalo al extender los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. La enumeración de intervalos numéricos por puntos finales incluye todos los números, por ejemplo, enteros, incluidas sus fracciones, subsumidos dentro de ese intervalo (por ejemplo, la enumeración de 1 a 5 incluye 1, 2, 3, 4 y 5, así como fracciones de los mismos, por ejemplo, 1,5, 2,25, 3,75, 4,1 y similares) y cualquier intervalo dentro de ese intervalo.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se han incluido para proporcionar una guía a un experto en la técnica para poner en práctica las realizaciones representativas de la materia de la presente descripción. A la luz de la presente descripción y el nivel general de habilidad en la técnica, los expertos en la técnica pueden apreciar que los siguientes ejemplos están destinados a ser solo ejemplos y que se pueden emplear numerosos cambios, modificaciones y alteraciones sin apartarse del alcance de la materia descrita en la presente. Las descripciones sintéticas y los ejemplos específicos que aparecen a continuación están destinados únicamente a fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de ninguna manera para preparar compuestos de la descripción mediante otros métodos.
Ejemplo 1
Descripción general
El uso de ureas de unión a PSMA conjugadas con radiometales quelados a través de varios grupos conectores para la obtención de imágenes y la posible radioterapia de tumores que expresan PSMA se ha informado anteriormente en varias solicitudes de patente y publicaciones (Tykvart et al. (2015), Journal of medicinal chemistry, 58, 4357­ 63; Banerjee et al. (2015), Journal of nuclear medicine, 56, 628-634; Benesova et al. (2015), Journal of nuclear medicine, 56, 914-920; Weineisen et al. (2014), EJNMMI Res., 4, 1-15; documento WO 2009002529 A2; documento WO 2009070302 A1). Se ha preparado una nueva clase de agente de unión de alta afinidad modificando el conector de urea en la posición de la amina épsilon con un grupo p-Br-bencilo. Las estructuras de los compuestos descritos en la presente se muestran en la figura 1.
Sin desear estar ligado a ninguna teoría en particular, se cree que los agentes teranósticos basados en urea-Glu-lisina quelados con radiometal que se dirigen al antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) cuando se modifican con un grupo p-Br-bencilo en el grupo amino épsilon de la lisina del resto Lys-Glu-urea, demuestran una alta afinidad de unión por PSMA y una alta captación en tumores que expresan PSMA y una baja captación renal en un modelo de ratón convencional de cáncer de próstata. Una realización, 177Lu-1, mostró una eficacia radioterapéutica significativa, alrededor del 50% de remisión de los ratones portadores de tumores PSMA PC3.
Ejemplo 2
Material y métodos
Síntesis química de 1. La síntesis del compuesto 1 se describe en el esquema 1. Se añadió lentamente bromobenzaldehído (121,0 mg, 0,654 mmol) a una disolución agitada de urea protegida con Boc, 4 (300,0 mg, 0,615 mmol) en 5 ml de metanol en un baño helado y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de una hora, se añadió cianoborohidruro de sodio (158,0 mg, 2,5 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción bruta se evaporó, se redisolvió en diclorometano, se purificó mediante cromatografía de sílice en fase normal (95:5, cloruro de metileno:metanol) y se secó al vacío para proporcionar 5 con un buen rendimiento. Rendimiento: 80%. ESI-MS: 656,56 [M H]+, encontrado: 656,5. Se disolvieron TSTU (32,6 mg, 108 pmol), ácido Boc-5-aminovalérico (23,5 mg, 108 pmol) y DIPEA (37,7 pL, 216 pmol) en 300 pL de DMF y se agitaron a temperatura ambiente. Después de una hora, se añadió el compuesto 5 (71,0 mg, 108 pmol) con tres enjuagues de DMF (50 pl cada uno). La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas y se conservó a 4 °C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC semipreparativa en una columna C18 (40% de agua (0,1 TFA)/60% de ACN (0,1 TFA)/durante 5 min, 60-90% durante 20 minutos. Rt 21 minutos). Las fracciones purificadas se reunieron, se evaporaron y se secaron a alto vacío durante 10 minutos. ESI-MS: 572,44 [M H] , encontrado: 572,4. El compuesto 6 se disolvió en diclorometano (1,5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Después del equilibrio, se añadió TFA (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas dejando que se calentase hasta la temperatura ambiente en el proceso. La mezcla se purgó hasta la sequedad bajo una corriente de nitrógeno, se disolvió en agua y se liofilizó para producir 31,8 mg del compuesto 7. Rendimiento: 54 pmol, 54%. Se añadió p-ScN-bn-DOTA (12,2 mg, 17,7 pmol) a una disolución agitada de 6 (12.2 mg de sal TFA) y DIPEA (15,2 pL, 87,0 pmol) en DMSO (130 pL) equilibrado a 40 °C. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante cuatro horas y se conservó a 4 °C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC en fase inversa (mantener a 20% de ACN durante 5 min, luego 20-40% durante 19 minutos). Rt aproximadamente 12 minutos. Las fracciones purificadas se reunieron, se sometieron a evaporación rotatoria para disminuir el volumen y luego se liofilizaron. ESI-MS: 1138,37 [M H]+, encontrado: 1138,5. El compuesto 1 se purificó aún más mediante HPLC con el método del gradiente. El método de la HPLC es un método de gradiente que contiene una fase móvil de 88% de agua (que contiene 0,1% de TFA) y 22% de CH3CN (0,1% de TFA) durante 1-5 min, seguido de 0-5 min de 88% de agua (que contiene 0,1% de TFA) y 12% de CH3CN (0,1% de TFA), y de 5-25 min de 88% de agua a 44% de agua y de 12% de acetonitrilo a 56% de acetonitrilo con un caudal de 8 ml/min.
Síntesis química de 2. Este compuesto se sintetizó utilizando el mismo intermedio 7 y se acopló con el éster DOTA-NHS disponible en el mercado. Es I-MS: 974,86 [M H]+, encontrado: 974,5.
Síntesis química de 3. Este compuesto se sintetizó utilizando el intermedio 4 y se acopló con ácido Boc-5-aminovalérico y éster DOTA-NHS disponibles en el mercado. ESI-MS: 970,05 [M H]+, encontrado: 970,1.
Radiomarcaje de 177Lu-1. Se añadió 1,0 pl de 177LuCl3 (1 mCi) en HCl 0,1 N a 70 pl de tampón NH4OAc (0,2 M, pH 4) y hasta 5 pl de 2 mM en NH4Oac 0,2 M. El pH de la mezcla fue de aproximadamente 4,0. La mezcla se mantuvo a 80 °C durante una hora y se purificó por HPLC. El método de la HPLC es un método de gradiente que contiene una fase móvil de 77% de agua (que contiene 0,1% de TFA) y 23% de CH3CN (0,1% de TFA) durante 1-5 min, seguido de 5­ 25 min de agua, del 77% al 57%, y acetonitrilo, del 23% al 43%; 25,01-30 min de agua, del 5% al 5%, y acetonitrilo, del 95% al 95%, 30,01 a 37 min, de agua, del 77% al 77%, y acetonitrilo, del 23% al 23%. Caudal: 1,0 ml/min; A: 200 nm y una columna Ce (25 x 4,6 mm), Varían microsob-MV 100-5. El 177Lu-1 radiomarcado eluyó a los 17,1-20 min, mientras que el agente quelante no marcado eluyó a los 21-22 min.
Se utilizó el método de HPLC para preparar 177Lu-2 y 177Lu-3: El método de la HPLC es un método de gradiente que contiene una fase móvil de 88% de agua (que contiene 0,1% de TFA) y 22% de CH3CN (0,1% de TFA) durante 1-5 min, seguido de 5-27 min de agua, del 88% al 75% y acetonitrilo, del 12% al 25%; 27,01-32 min agua, del 5% al 5%, y acetonitrilo, del 95% al 95%, 32,01 a 37 min de agua, del 88% al 18%, y acetonitrilo, del 12% al 22%. Caudal: 1,0 ml/min; A: 200 nm y una columna C8 (25 x 4,6 mm), Varian microsob-MV 100-5. El 177Lu-2 radiomarcado eluyó a los 13,1-15,0 min, mientras que el agente quelante no marcado eluyó a los 16-17 min. El 177Lu-3 radiomarcado eluyó a los 13,1-15,0 min, mientras que el agente quelante no marcado eluyó a los 10-12 min a 18-20 min y el agente no marcado salió a los 14-16 min.
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Resultados y análisis
Síntesis y caracterización química y radioquímica. Se preparó el grupo p-bromobencilo modificado de Glu-Lysurea (2) por alquilación reductora de 2 con p-bromobenzaldehído en presencia de cianoborohidruro de sodio en metanol con buen rendimiento para proporcionar 4 siguiendo un procedimiento de la bibliografía (Tykvart et al. (2015), Journal of Medicinal Chemistry, 58, 4357-4363). Se acopló un pequeño conector alifático, ácido Boc-5-aminovalérico, a la misma amina s-Lys de 4, seguido de la eliminación del grupo BOC y la conjugación con DOTA-Bn-SCN disponible en el mercado con 6 para proporcionar 1 con un rendimiento moderado. El compuesto 2 se sintetizó usando éster DOTA-NHS como agente quelante y acoplando con el mismo intermedio 6. El compuesto 3 fue sintetizado como agente de control, sin ningún grupo p-bromobencilo. Los tres agentes fueron radiomarcados con 177Lu con buen rendimiento y pureza a pH 4 en tampón acetato de amonio a 80 °C. Las afinidades de unión de los nuevos compuestos se enumeran en tabla 1. Ambos 1 y 2 modificados con el grupo p-bromobencilo mostraron una mayor afinidad de unión en comparación con 3.
Figure imgf000035_0002
Propiedades de unión a células. Los agentes de 177Lu se evaluaron también en células y animales usando las líneas celulares isogénicas convencionales PSMA PC3 PIP y células de gripe PC3 negativas a PSMA. Ambos 177Lu-1 y 177Lu-2 mostraron una mayor captación en las células PSMA PC3 en comparación con 177Lu-3. Otros estudios de internalización revelaron que 177Lu-1 tiene una actividad internalizada casi 2 veces mayor en comparación con 177Lu-3. Los tres agentes mostraron una captación significativamente baja en las células de la gripe PC3 negativas a PSMA. El 177Lu-1 se evaluó también para determinar la eficacia del tratamiento en un ensayo clonogénico y se comparó con el compuesto principal anterior, SR6 (Banerjee et al. (2015), Journal of nuclear medicine, 56, 628-634) y agentes en los ensayos clínicos, incluidos 177Lu-PSMA-617 (Benesova et al. (2015), Journal of nuclear medicine, 56, 914-920) y 177Lu PSMA-I&T (Weineisen et al. (2014), EJNMMI Res., 4, 1-15). El 177Lu-1 fue capaz de producir una eficacia de destrucción celular de aproximadamente 100% usando una dosis de 10 pCi en células PSMA PC3 PIP, mientras que no se observó toxicidad significativa para las células de la gripe PC3 negativas a PSMA.
Figure imgf000036_0002
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Biodistribución. Se realizaron estudios de biodistribución en tejidos in vivo para 177Lu-1 y 177Lu-2 y estos están listados en la tabla 3 y 4. El 177Lu-1 mostró una mayor captación y retención en la captación tumoral de PSMA PC3 PIP que 177Lu-2. Significativamente, el agente 177Lu-2 mostró una captación renal 5 veces menor que 177Lu-1 y, como se muestra en la figura 3, se comparó la proporción tumor/riñón de los compuestos descritos en la presente con el compuesto principal anterior, 177Lu-SR6, 177Lu-PSMA-617 y 177Lu-PSMA-I&T. La proporción tumor-riñón de PSMA PC3 PIP para 177Lu-2 fue más alta que 177Lu-1. Debido a la mayor captación y retención del tumor, 177Lu-1 se evaluó también para determinar la eficacia teranóstica (formación de imágenes y efecto terapéutico) en un estudio piloto con un pequeño grupo de animales.
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Figure imgf000037_0002
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Formación de imágenes SPECT de animales pequeños y efecto terapéutico. La figura 4 muestra la formación de imágenes SPECT de 177Lu-1 durante los estudios de tratamiento de 1 a 8 días después de la inyección. Se inyectó una dosis única de 3 mCi mediante inyección en la vena de la cola de ratones (n = 10) portadores de tumor PSMA PC3 PIP (tamaño 3-5 mm). Se inyectó disolución salina a otro grupo de ratones (n = 10) para el estudio de control. Los ratones se controlaron para medir el tamaño del tumor y el peso corporal dos veces por semana. El grupo control de ratones se sacrificó después de 4-8 semanas ya que el tamaño de los tumores era > 12 mm. Para el grupo de tratamiento, 50% de los ratones mostraron una erradicación completa de los tumores. Estos ratones tuvieron inicialmente un peso corporal inicial que se recuperó después de 2 semanas. Los resultados se muestran en la figura 5. La figura 6A y la figura 6B muestran la eficacia terapéutica (disminución del volumen tumoral) de 177Lu-1 en comparación con el grupo de control en el que se empleó disolución salina. Cinco ratones mostraron una remisión completa de la enfermedad y sobrevivieron durante más de cinco meses.
En resumen, los agentes teranósticos basados en urea-Glu-lisina quelados con un radiometal que se dirigen al antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) cuando se modifican con un grupo p-Br-bencilo en el grupo amino épsilon de la lisina del resto Lys-Glu-urea demostraron una alta afinidad de unión por PSMA y una alta captación en tumores que expresan PSMA y una baja captación renal en un modelo de ratón convencional de cáncer de próstata. Un compuesto representativo, 177Lu-1, mostró una eficacia radioterapéutica significativa, alrededor del 50% de remisión de los ratones portadores de tumores PSMA PC3.
Referencias bibliográficas
Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a la que pertenece la materia descrita en la presente. En la presente se usan los significados de términos aceptados en la técnica convencional, a menos que se indique lo contrario. En la presente se utilizan las abreviaturas convencionales para varios términos.
Publicación de solicitud de patente PCT internacional n.° PCT/US2008/007947 de Pomper, M.G., Ray, S., Mease, R. C., Foss, C. para inhibidores marcados del antígeno de membrana específico de próstata (PSMA), evaluación biológica y uso como agentes de formación de imágenes, publicada el 31/12/2008 (documento WO 2009/002529 A2).
Publicación de solicitud de patente PCT internacional n.° PCT/US2008/013158 fr Chandran S.S., Ray S., Denmeade S. R., Pomper M.G., Mease R.C. para nanopartículas dirigidas al antígeno de membrana específico de próstata para la terapia del cáncer de próstata, publicads el 04/06/2009 (documento WO 2009070302 A1).
Publicación de solicitud de patente PCT internacional n.° PCT/US2010/028020 de Pomper M.G., Mease R.C., Ray S., Chen Y. para compuestos dirigidos a PSMA y usos de los mismos, publicada el 23/09/2010 (documento WO 2010108125 A2).
Banerjee, S.R., Foss, C.A., Pullambhatla, M., Wang, Y., Srinivasan, S., Hobbs, R.F., Baidoo, K.E., Brechbiel, M.W., Nimmagadda, S., Mease, R.C., Sgouros, G. y Pomper, M.G. (2015), Preclinical evaluation of 86Y-labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen for dosimetry estimates, Journal of nuclear medicine, 56, 628-634.
Benesova, M., Schafer, M., Bauder-Wust, U., Afshar-Oromieh, A., Kratochwil, C., Mier, W., Haberkorn, U., Kopka, K. y Eder, M. (2015), Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer, Journal of nuclear medicine, 56, 914-920.
Tykvart, J., Schimer, J., Jancarik, A., Barinkova, J., Navratil, V., Starkova, J., Sramkova, K., Konvalinka, J., Majer, P. y Sacha, P. (2015), Design of highly potent urea-based, exosite-binding inhibitors selective for glutamate carboxypeptidase II, Journal of medicinal chemistry, 58, 4357-4363.
Weineisen, M., Simecek, J., Schottelius, M., Schwaiger, M. y Wester, H.-J. (2014), Synthesis and preclinical evaluation of DOTAGA-conjugated PSMA ligands for functional imaging and endoradiotherapy of prostate cancer, EJNMMI Res., 4, 1-15.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000039_0001
    en la que:
    Z es tetrazol o CO2Q;
    Q es H o un grupo protector, en el que el grupo protector se selecciona del grupo que consiste en bencilo, pmetoxibencilo (p Mb ), butilo terciario (t-Bu), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranilo (THF), benciloximetilo (BOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), tbutildimetilsililo (t Bd m S) y trifenilmetilo (tritilo, Tr);
    m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4 y 5;
    R es -CH2-R1;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000039_0002
    en las que X es independientemente Br o I;
    L es un conector seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-C6 y cicloalquileno C3-C6 y arileno;
    W se selecciona del grupo que consiste en -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- y -(C=S)-NR2-; en la que cada vez que aparecen L y W, estos pueden ser iguales o diferentes;
    R2 es H o alquilo C1-C4 ;
    n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2 y 3; y
    Ch es un agente quelante que comprende un radiometal seleccionado del grupo que consiste en 68Ga, 64Cu, 86Y, 90Y,
    89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000039_0003
    Figure imgf000040_0001
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000041_0001
    Figure imgf000042_0001
    Figure imgf000043_0001
    Figure imgf000044_0001
    Figure imgf000045_0001
    Figure imgf000046_0001
    Figure imgf000047_0001
  3. 3.- Un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de uno o más tumores o células que expresan el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA), comprendiendo el compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000048_0001
    en la que:
    Z es tetrazol o CO2Q;
    Q es H o un grupo protector, en el que el grupo protector se selecciona del grupo que consiste en bencilo, pmetoxibencilo (p Mb ), butilo terciario (t-Bu), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranilo (THF), benciloximetilo (BOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), tbutildimetilsililo (t Bd m S) y trifenilmetilo (tritilo, Tr);
    m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4 y 5;
    R es -CH2-R1;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000048_0002
    en las que X es independientemente Br o I;
    L es un conector seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-C6 y cicloalquileno C3-C6 y arileno;
    W se selecciona del grupo que consiste en -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- y -(C=S)-NR2-; en la que cada vez que aparecen L y W, estos pueden ser iguales o diferentes;
    R2 es H o alquilo C1-C4 ;
    n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2 y 3; y
    Ch es un agente quelante que comprende un radiometal seleccionado del grupo que consiste en 68Ga, 64Cu, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc y 166Ho, en el que el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000049_0001
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  4. 4.- El compuesto para el uso de la reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000050_0001
    Figure imgf000051_0001
    Figure imgf000052_0001
    Figure imgf000053_0001
    Figure imgf000054_0001
    Figure imgf000055_0001
    Figure imgf000056_0001
  5. 5.- El compuesto para el uso de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que uno o más tumores o células que expresan PSMA se seleccionan del grupo que consiste en: un tumor o célula de próstata, un tumor o célula de próstata metastatizado, un tumor o célula de pulmón, un tumor o célula renal, un glioblastoma, un tumor o célula de páncreas, un tumor o célula de vejiga, un sarcoma, un melanoma, un tumor o célula de mama, un tumor o célula de colon, una célula germinal, un feocromocitoma, un tumor o célula de esófago, un tumor o célula de estómago y combinaciones de los mismos.
  6. 6. - El compuesto para el uso de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que uno o más tumores o células que expresan PSMA es un tumor o célula de próstata.
  7. 7. - El compuesto para el uso de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que el tratamiento da como resultado la inhibición del crecimiento tumoral.
  8. 8. - Un método para tratar uno o más tumores o células que expresan el antígeno de membrana específico de próstata (PSMA). in vitro o ex vivo, comprendiendo el método poner en contacto dichos uno o más tumores o células que expresan PSMA in vitro o ex vivo con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), comprendiendo el compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000057_0001
    en la que:
    Z es tetrazol o CO2Q;
    Q es H o un grupo protector, en el que el grupo protector se selecciona del grupo que consiste en bencilo, pmetoxibencilo (p Mb ), butilo terciario (t-Bu), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranilo (THF), benciloximetilo (BOM), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), tbutildimetilsililo (t Bd m S) y trifenilmetilo (tritilo, Tr);
    m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4 y 5;
    R es -CH2-R1;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000057_0002
    en las que X es independientemente Br o I;
    L es un conector seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-C6 y cicloalquileno C3-C6 y arileno;
    W se selecciona del grupo que consiste en -NR2-(C=O)-, -NR2-(C=S)-, -(C=O)-NR2- y -(C=S)-NR2-; en la que cada vez que aparecen L y W, estos pueden ser iguales o diferentes;
    R2 es H o alquilo C1-C4 ;
    n es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2 y 3; y
    Ch es un agente quelante que comprende un radiometal seleccionado del grupo que consiste en 68Ga, 64Cu, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc y 166Ho, en el que el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000058_0001
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  9. 9.- El método de la reivindicación 8, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000059_0001
    Figure imgf000060_0001
    Figure imgf000061_0001
    Figure imgf000062_0001
    Figure imgf000063_0001
    Figure imgf000064_0001
    Figure imgf000065_0001
  10. 10.- El método de la reivindicación 8, en el que uno o más tumores o células que expresan PSMA se seleccionan del grupo que consiste en: un tumor o célula de próstata, un tumor o célula de próstata metastatizado, un tumor o célula de pulmón, un tumor o célula renal, un glioblastoma, un tumor o célula de páncreas, un tumor o célula de vejiga, un sarcoma, un melanoma, un tumor o célula de mama, un tumor o célula de colon, una célula germinal, un feocromocitoma, un tumor o célula de esófago, un tumor de estómago o celda y combinaciones de los mismos.
  11. 11. - El método de la reivindicación 8, en el que dichos uno o más tumores o células que expresan PSMA son un tumor o célula de próstata.
  12. 12. - El método de la reivindicación 8, en el que el tratamiento da como resultado la inhibición del crecimiento tumoral.
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