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ES2877050T3 - Compuestos y composiciones como agonistas del receptor 7 de tipo toll - Google Patents

Compuestos y composiciones como agonistas del receptor 7 de tipo toll Download PDF

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ES2877050T3
ES2877050T3 ES15727098T ES15727098T ES2877050T3 ES 2877050 T3 ES2877050 T3 ES 2877050T3 ES 15727098 T ES15727098 T ES 15727098T ES 15727098 T ES15727098 T ES 15727098T ES 2877050 T3 ES2877050 T3 ES 2877050T3
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ES
Spain
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formula
methyl
compound
rrolo
disease
Prior art date
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ES15727098T
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English (en)
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Yongkai Li
Tingting Mo
Porino Va
Tom Yao-Hsiang Wu
Xiaoyue Zhang
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéutica de este: **(Ver fórmula)** donde: R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9; R3 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2, -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, - CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo; R4 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2, -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, - CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo; donde, cuando R3 es H, entonces R4 es -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2, - P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo; o cuando R4 es H, entonces R3 es -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2, - P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, - L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo; L1 es -(CH2)m-; L2 es -(CH2)m-; L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-; R6 es -alquilo C3-C6; R7 es -alquilo C1-C3; R9 es L1OH; cada R11 se selecciona independientemente entre -OH: R12 es a) un tetrazolilo no sustituido; b) un tetrazolilo sustituido con -L1C(=O)OH; o c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH; cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4, y cada n se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones como agonistas del receptor 7 de tipo Toll
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor 7 de tipo Toll (TLR7, por sus siglas en inglés), composiciones que contienen tales compuestos y su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
La detección temprana de clases específicas de patógenos se logra mediante el sistema inmunitario innato con la ayuda de receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés). Los patógenos detectados incluyen virus, bacterias, protozoos y hongos, y cada uno expresa de manera constitutiva un conjunto de moléculas resistentes a mutaciones, específicas de la clase denominadas patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés). Estos marcadores moleculares pueden estar compuestos por proteínas, carbohidratos, lípidos, ácidos nucleicos o combinaciones de estos, y pueden ubicarse interna o externamente. Los ejemplos de PAMP incluyen carbohidratos bacterianos (lipopolisacáridos o LPS, manosa), ácidos nucleicos (ADN o ARN bacteriano o vírico), peptidoglucanos y ácidos lipotecoicos (para bacterias grampositivas), N-formilmetionina, lipoproteínas y glucanos fúngicos.
Los receptores de reconocimiento de patrones han evolucionado para aprovechar las tres cualidades de PAMP. En primer lugar, la expresión constitutiva permite al hospedador detectar el patógeno independientemente de su etapa del ciclo vital. En segundo lugar, los PAMP son específicos de la clase, lo que permite al hospedador distinguir entre patógenos y de esta manera adaptar su respuesta. En tercer lugar, la resistencia a las mutaciones permite al hospedador reconocer el patógeno independientemente de su cepa particular.
Los receptores de reconocimiento de patrones participan en más que el simple reconocimiento de los patógenos mediante sus PAMP. Una vez unidos, los receptores de reconocimiento de patrones tienden a agruparse, reclutan otras proteínas extracelulares e intracelulares al complejo e inician cascadas de señalización que en última instancia afectan a la transcripción. Además, los receptores de reconocimiento de patrones participan en las funciones de activación del complemento, coagulación, fagocitosis, inflamación y apoptosis en respuesta a la detección de patógenos.
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) se pueden dividir en PRR endocíticos o PRR de señalización. Los PRR de señalización incluyen las familias grandes de receptores de tipo Toll (TLR) unidos a la membrana y receptores de tipo NOD citoplasmáticos, mientras que los PRR endocíticos promueven la adhesión, atrapamiento y destrucción de microorganismos por fagocitos sin transmitir una señal intracelular, se encuentran en todos los fagocitos y median la eliminación de las células apoptóticas. Además, los PRR endocíticos reconocen carbohidratos e incluyen receptores de manosa de macrófagos, receptores de glucanos presentes en todos los fagocitos y receptores depuradores que reconocen ligandos cargados. El documento WO2014/056953 A1 describe derivados de pirrolopirimidina, moduladores de los receptores de tipo Toll.
Compendio de la invención
En la presente se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas de estos, que son agonistas del receptor 7 de tipo Toll (TLR7). Tales agonistas de TLR7 son potenciadores inmunitarios. También se proporcionan en la presente composiciones inmunógenas que contienen tales agonistas de TLR7.
En un aspecto tales compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables, isómeros individuales y mezcla de isómeros de estos, tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CHs)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2 R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
R4 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
donde, cuando R3 es H, entonces R4 es -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
o cuando R4 es H, entonces R3 es -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es alquilo C3-C6;
R7 es alquilo C1-C3;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
a) un tetrazolilo no sustituido;
b) un tetrazolilo sustituido con -L1C(=O)OH;
o
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH;
cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib):
Figure imgf000003_0001
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I),
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
R4 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH o tetrazolilo;
donde, cuando R3 es H, entonces R4 es -L2R12, -OL2R12, -C(CHa)2R12 -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -LyC(=O)OH o tetrazolilo;
o cuando R4 es H, entonces R3 es -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es alquilo C3-C6 ;
R7 es alquilo C1-C3 ; metilo
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
a) un tetrazolilo no sustituido;
b) un tetrazolilo sustituido con -LiC(=O)OH;
o
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH;
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
Figure imgf000004_0001
Li es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es alquilo C3-C6 ;
R7 es alquilo C1-C3 ;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
Figure imgf000005_0001
cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
Figure imgf000005_0002
o cuando R4 es H, entonces
Figure imgf000006_0001
Li es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n
R6 es -alquilo C3-C6 ;
R7 es -alquilo C1-C3;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
Figure imgf000006_0002
cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), L1 es -CH2-; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; L7 = -(CH2)2(CHR11CH2)2-; R6 es -alquilo C4 o -alquilo C5; R7 es metilo, etilo o propilo, y R11 es OH.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib), R1 es -NHR6; R3 es H; R4 es -L2R12; L2 es -(CH2)m-; R6 es -alquilo C3-C6 ;
R12 es
a) un tetrazolilo no sustituido;
b) un tetrazolilo sustituido con -L1C(=O)OH;
o
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH,
y
cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), R1 es -NHR6; R3 es H; R4 es -L2R12; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; R6 es -alquilo C5 ; y
R12 es
Figure imgf000007_0001
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib), R1 es -NHR6; R3 es H; R4 es L2R12; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; R6 es -alquilo C5 ; y
R12 es
Figure imgf000007_0002
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), R1 es -NHR6; R3 es H; R4 es -L2C(=O)OH; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; y R6 es -alquilo C5.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) el compuesto se selecciona entre:
5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-cf]pirimidino-2,4-diamina;
5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-cf]pirimidino-2,4-diamina;
(S)-2-((5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol; (S)-2-((5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol; 5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-cf]pirimidino-2,4-diamina;
N4-hexil-5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
(S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol; ácido 2-(5-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡bendl)-2H-tetrazol-2-il)acético;
5-(2-metox¡-4-(1H-tetrazol-5-¡l)bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡no-2,4-d¡am¡na;
5-(2-metox¡-5-(1H-tetrazol-5-¡l)bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡no-2,4-d¡am¡na;
5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)propan-2-¡l)-2-metox¡bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡no-2,4-d¡am¡na;
(S)-2-((5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)propan-2-¡l)-2-metox¡bendl)-2-am¡no-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)hexan-1-ol;
5-(5-(d¡fluoro(1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡no-2,4-d¡am¡na; ác¡do 2-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-2,2-d¡fluoroacét¡co; ác¡do (3R,5R)-7-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-3,5-d¡h¡drox¡heptano¡co;
ác¡do 2-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acét¡co;
ác¡do (S)-2-(3-((2-am¡no-4-((1-h¡drox¡hexan-2-¡l)am¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acét¡co;
ác¡do 3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benzo¡co;
ác¡do (3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)fosfón¡co; h¡drogeno(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)fosfonato de met¡lo; ác¡do (£)-3-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acril¡co;
ác¡do 3-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-((2-am¡no-4-((1-h¡drox¡hexan-2-¡l)am¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-1-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡bendl)p¡rrol¡d¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do (£)-1-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡bendl)p¡rrol¡d¡no-2-carboxíl¡co, y
ác¡do 2-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡fenox¡)acét¡co.
En c¡ertas real¡zac¡ones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib) el compuesto se selecc¡ona entre:
ác¡do 2-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acét¡co;
ác¡do 3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benzo¡co;
5-(5-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡no-2,4-d¡am¡na;
5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)et¡l)-2-metox¡bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡no-2,4-d¡am¡na;
ác¡do (S)-1-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡bendl)p¡rrol¡d¡no-2-carboxíl¡co, y
ác¡do (£)-1-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡bendl)p¡rrol¡d¡no-2-carboxíl¡co.
Otro aspecto proporc¡onado en la presente son compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib) para uso en terap¡a y compos¡c¡ones farmacéut¡cas que comprenden tales compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib).
Otro aspecto proporc¡onado en la presente son compos¡c¡ones farmacéut¡cas que ¡ncluyen una cant¡dad terapéut¡camente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib) y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones de tales composiciones farmacéuticas, la composición farmacéutica se formula para la administración intravenosa, administración intravítrea, administración intramuscular, administración oral, administración rectal, inhalación, administración nasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas están en forma de un comprimido, una pastilla, una cápsula, un líquido, un medicamento inhalatorio, una solución de aerosol nasal, un supositorio, una solución, una emulsión, una pomada, colirio o gotas óticas. En otras realizaciones, tales composiciones farmacéuticas incluyen además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Otro aspecto proporcionado en la presente son medicamentos para su uso en el tratamiento de un paciente con una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor TLR7 y tales medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib).
Otro aspecto proporcionado en la presente es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad es una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular o cáncer. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepatitis, hepatitis C o lupus. En ciertas realizaciones de tales usos la enfermedad es hepatitis B, hepatitis C, cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas de este para activar un receptor TLR7, donde se incluye que el compuesto se administre a un sistema o un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de este, para activar de esta manera al receptor TLR. En ciertas realizaciones de estos, se incluye que el compuesto se administre a un sistema tisular o celular o a un sujeto animal o humano.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7, donde se incluye que el compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables se administre a un sistema o sujeto que necesita un tratamiento de este tipo en una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) o sales farmacéuticamente aceptables de estos, para tratar de esta manera la enfermedad o trastorno. En ciertas realizaciones de estos, se incluye que el compuesto se administre a un sistema tisular o celular o a un sujeto animal o humano. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular o cáncer. En ciertas realizaciones la enfermedad o afección es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepatitis, hepatitis C o lupus. En ciertas realizaciones, la enfermedad es hepatitis B, hepatitis C, cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este, para uso en el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular, que comprende que un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este, se administre a un sistema o un sujeto que necesita un tratamiento de este tipo en una cantidad eficaz de este, donde la enfermedad de proliferación celular es cáncer de vejiga, linfoma, osteosarcoma, melanoma o un tumor de mama, tumor renal, de próstata, colorrectal, de tiroides, de ovario, pancreático, neuronal, de pulmón, uterino o gastrointestinal. En ciertas realizaciones, la enfermedad de proliferación celular es cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular. En ciertas realizaciones, la enfermedad de proliferación celular es cáncer colorrectal. En ciertas realizaciones de tales métodos la enfermedad de proliferación celular es carcinoma hepatocelular.
Otro aspecto proporcionado en la presente son compuestos para su uso en un método de tratamiento médico, donde el método de tratamiento médico es para tratar una enfermedad asociada con la actividad del receptor TLR7, donde la enfermedad se selecciona entre una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular o cáncer, y donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib). En ciertas realizaciones de tales métodos, la enfermedad o afección es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepatitis, hepatitis C o lupus. En ciertas realizaciones de tales métodos la enfermedad es hepatitis B, hepatitis C, cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
El término «alquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturada. En ciertas realizaciones, tales grupos alquilo están sustituidos opcionalmente. Tal como se utilizan en la presente, los términos «alquilo C1-C3», «alquilo C1-C4», «alquilo C1-C5», «alquilo C1-C6», «alquilo C1-C7» y «alquilo C1-C8» se refieren a un grupo alquilo que contiene al menos 1, y como máximo 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Si no se especifica lo contrario, un grupo alquilo es generalmente un alquilo C1-C6. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo, tal como se utilizan en la presente, incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, npentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.
El término «heteroátomo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S).
El término «heterocicloalquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura anular hidrocarbonada monocíclica de 3-6 miembros saturada, una estructura anular hidrocarbonada monocíclica de 5-6 miembros saturada, una estructura anular hidrocarbonada bicíclica condensada de 6-9 miembros saturada o una estructura anular hidrocarbonada tricíclica condensada de 10-14 miembros saturada, donde de uno a cuatro de los carbonos anulares de la estructura anular hidrocarbonada son reemplazados por de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -O-, -NR-o -S-, donde R es hidrógeno, alquilo C1-C4 o un grupo protector de amino.
Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo, tal como se utilizan en la presente, incluyen aziridinilo, aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, aziridin-3-ilo, oxiranilo, oxiran-2-ilo, oxiran-3-ilo, tiiranilo, tiiran-2-ilo, tiiran-3-ilo, azetadinilo, azetadin-1-ilo, azetadin-2-ilo, azetadin-3-ilo, oxetanilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, oxetan-4-ilo, tietanilo, tietan-2-ilo, tietan-3-ilo, tietan-4-ilo, pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-4-ilo, pirrolidin-5-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-4-ilo, tetrahidrofuran-5-ilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidrotien-4-ilo, tetrahidrotien-5-ilo, piperidinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-5-ilo, piperidin-6-ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-5-ilo, tetrahidropiran-6-ilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-5-ilo, tetrahidrotiopiran-6-ilo, piperazinilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, piperazin-4-ilo, piperazin-5-ilo, piperazin-6-ilo, morfolinilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-5-ilo, morfolin-6-ilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-5-ilo, tiomorfolin-6-ilo, oxatianilo, oxatian-2-ilo, oxatian-3-ilo, oxatian-5-ilo, oxatian-6-ilo, ditianilo, ditian-2-ilo, ditian-3-ilo, ditian-5-ilo, ditian-6-ilo, azepanilo, azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, azepan-5-ilo, azepan-6-ilo, azepan-7-ilo, oxepanilo, oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo, oxepan-4-ilo, oxepan-5-ilo, oxepan-6-ilo, oxepan-7-ilo, tiepanilo, tiepan-2-ilo, tiepan-3-ilo, tiepan-4-ilo, tiepan-5-ilo, tiepan-6-ilo, tiepan-7-ilo, dioxolanilo, dioxolan-2-ilo, dioxolan-4-ilo, dioxolan-5-ilo, tioxanilo, tioxan-2-ilo, tioxan-3-ilo, tioxan-4-ilo, tioxan-5-ilo, ditiolanilo, ditiolan-2-ilo, ditiolan-4-ilo, ditiolan-5-ilo, pirrolinilo, pirrolin-1-ilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, pirrolin-4-ilo, pirrolin-5-ilo, imidazolinilo, imidazolin-1-ilo, imidazolin-3-ilo, imidazolin-4-ilo, imidazolin-5-ilo, imidazolidinilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-3-ilo, imidazolidin-4-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirazolinilo, pirazolin-1-ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolin-4-ilo, pirazolin-5-ilo, pirazolidinilo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-2-ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin-4-ilo, pirazolidin-5-ilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, dihidrofuranildihidropiranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, pirrolidinil-2-ona, piperidinil-3-ona piperidinil-2-ona, piperidinil-4-ona y 2H-pirrolilo.
El término «aceptable» con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal como se utiliza en la presente, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
El término «administrar» o «administración» del compuesto en cuestión significa proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este a un sujeto que necesita tratamiento.
El término «cáncer», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un crecimiento anómalo de células que tienden a proliferar de una manera incontrolada y, en algunos casos, a generar metástasis (propagarse). Los tipos de cáncer incluyen, sin carácter limitante, tumores sólidos (tales como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma) o tumores hematológicos (tales como las leucemias).
El término «portador», tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos o agentes químicos que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en la presente en células o tejidos.
Los términos «coadministración» o «administración combinada» o similares, tal como se utilizan en la presente, se pretende que abarquen la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o a la vez.
La expresión «trastorno dermatológico», tal como se utiliza en la presente, se refiere un trastorno de la piel. Tales trastornos dermatológicos incluyen, sin carácter limitante, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel tales como la dermatitis atópica, trastornos ampollosos, enfermedades del tejido conjuntivo, eccema/dermatitis de contacto, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, queratosis actínica, carcinoma basocelular y urticaria.
El término «diluyente», tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en la presente antes de suministrarlo. También se pueden utilizar diluyentes para estabilizar compuestos descritos en la presente.
Los términos «cantidad eficaz» o «cantidad terapéuticamente eficaz», tal como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente que se está administrando que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o mitigación de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una «cantidad eficaz» para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como los divulgados en la presente requerida para proporcionar una disminución significativa desde un punto de vista clínico en síntomas de la enfermedad. Una cantidad «eficaz» apropiada en cualquier caso individual se puede determinar utilizando técnicas, tales como un estudio de aumento escalonado de la dosis.
Los términos «potenciar» o «potenciación», tal como se utilizan en la presente, significan incrementar o prolongar ya sea en potencia o duración un efecto deseado. Por tanto, en lo que respecta a la potenciación del efecto de agentes terapéuticos, el término «potenciación» se refiere a la capacidad de incrementar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una «cantidad eficaz para potenciar», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término «excipiente» se refiere a cualquier sustancia accesoria esencial que puede estar presente en la forma farmacéutica acabada. Por ejemplo, el término «excipiente» incluye vehículos, aglutinantes, desintegrantes, rellenos (diluyentes), lubricantes, agentes de suspensión/dispersión y similares.
Los términos «fibrosis» o «trastorno fibrótico», tal como se utilizan en la presente, se refieren a afecciones que cursan tras la inflamación aguda o crónica y están asociadas con la acumulación anómala de células y/o colágeno, e incluyen, sin carácter limitante, la fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como el corazón, riñón, articulaciones, pulmón o piel, e incluye trastornos tales como la fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis fibrosante criptogénica.
El término «yatrógeno», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una afección, trastorno o enfermedad creada o empeorada por tratamiento médico o quirúrgico.
La expresión «cantidad eficaz desde un punto de vista inmunológico», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la administración de una cantidad suficiente a un individuo, ya sea en una dosis única o como parte de una serie, que es eficaz para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno inmunológico. Esta cantidad varía dependiendo de la salud y condición física del individuo que se va a tratar, edad, el grupo taxonómico del individuo que se va a tratar (por ejemplo, primate no humano, primate, etc.), la capacidad del sistema inmunitario del individuo para sintetizar anticuerpos, el grado de protección deseado, la evaluación del médico a cargo del tratamiento de la situación médica y otros factores relevantes. Cabe esperar que la cantidad entre dentro de un intervalo relativamente amplio que se puede determinar a través de ensayos rutinarios.
Una «respuesta inmunológica» o «respuesta inmunitaria» a un antígeno o composición, tal como se utiliza en la presente, se refiere al desarrollo en un sujeto de una respuesta inmunitaria humoral y/o celular al antígeno o composición.
Las respuestas inmunitarias incluyen las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Las respuestas inmunitarias innatas son respuestas de acción rápida que proporcionan una primera línea de defensa para el sistema inmunitario. Por el contrario, la inmunidad adaptativa utiliza la selección y expansión clonal de células inmunitarias que tienen genes de receptores reordenados somáticamente (por ejemplo, receptores de linfocitos T y B) que reconocen antígenos de un trastorno o patógeno concreto (por ejemplo, un tumor), para proporcionar de esta manera especificidad y memoria inmunológica. Las respuestas inmunitarias innatas, entre sus muchos efectos, dan lugar a una rápida aparición de citocinas inflamatorias y activación de células presentadoras de antígenos (APC, por sus siglas en inglés) tales como macrófagos y células dendríticas. Para distinguir los patógenos de los componentes propios, el sistema inmunitario innato utiliza diversos receptores relativamente invariables que detectan características específicas de los patógenos, que se conocen como patrones moleculares asociados al patógeno o PAMP. Se ha publicado que en el mecanismo detrás de esta potenciación de las respuestas inmunitarias participan los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que se expresan de manera diferencial en diversas células inmunitarias, incluidos neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos citolíticos naturales, linfocitos B y algunas células no inmunitarias tales como células epiteliales y endoteliales. La participación de los PRR da lugar a la activación de algunas de estas células y su secreción de citocinas y quimiocinas, así como también la maduración y migración de otras células. En tándem, esto crea un entorno inflamatorio que da lugar al establecimiento de la respuesta inmunitaria adaptativa. Los PRR incluyen receptores no fagocíticos, tales como receptores de tipo Toll (TLR) y proteínas con dominios de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) y receptores que inducen la fagocitosis, tales como receptores depuradores, receptores de manosa y receptores de p-glucano. Las células dendríticas son valoradas como algunos de los tipos celulares más importantes para iniciar el acondicionamiento de los linfocitos T auxiliares (Th) CD4+ vírgenes y para inducir la diferenciación de los linfocitos T CD8+ en células citolíticas. Se ha publicado que la señalización por t LR desempeña una función importante para determinar la calidad de estas respuestas de linfocitos T auxiliares, por ejemplo, donde la naturaleza de la señal de TLR determina el tipo específico de respuesta de Th que se observa (por ejemplo, respuesta Th1 frente a Th2). Se produce una combinación de inmunidad de anticuerpos (humoral) y celular como parte de la respuesta de tipo Th1, mientras que una respuesta de tipo Th2 es predominantemente una respuesta de anticuerpos.
Una «respuesta inmunitaria humoral» se refiere a una respuesta inmunitaria mediada por moléculas de anticuerpo, mientras que una «respuesta inmunitaria celular» se refiere a una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T y/o otros glóbulos blancos sanguíneos. Un aspecto importante de la inmunidad celular implica una respuesta específica para el antígeno por parte de los linfocitos T citolíticos («CTL», por sus siglas en inglés). Los CTL presentan especificidad por los antígenos peptídicos que se presentan asociados con proteínas codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés) y se expresan en la superficie de las células Los CTL ayudan a inducir y promover la destrucción intracelular de microbios intracelulares o la lisis de células infectadas con tales microbios. Otro aspecto de la inmunidad celular implica una respuesta específica para el antígeno por parte de los linfocitos T auxiliares. Los linfocitos T auxiliares ayudan a estimular la función, y centran la actividad de, las células efectoras no específicas contra células que muestran antígenos peptídicos asociados con moléculas del MHC en su superficie Una «respuesta inmunitaria celular» también se refiere a la producción de citocinas, quimiocinas y otras moléculas de este tipo producidas por linfocitos T activados y/o otros glóbulos blancos sanguíneos, incluidas aquellas derivadas de linfocitos T CD4+ y CD8+.
El término «trastornos inflamatorios», tal como se utiliza en la presente, se refiere a aquellas enfermedades o afecciones que se caracterizan por uno o más de los signos de dolor (dolor, de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de nervios), calor (calor, de la vasodilatación), eritema (rubor, de la vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo), hinchazón (tumor, de la entrada excesiva o salida restringida de líquido) y pérdida de función (functio laesa, que puede ser parcial o total, temporal o permanente). La inflamación adopta muchas formas e incluye, sin carácter limitante, inflamación que es una o más de las siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterante, parenquimatosa, plásica, productiva, proliferante, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática y/o ulcerativa. Los trastornos inflamatorios incluyen además, sin carácter limitante, los que afectan a los vasos sanguíneos (poliarteritis, artritis temporal); articulaciones (artritis: cristalina, osteo-, psoriásica, reactiva, reumatoide, de Reiter); tubo gastrointestinal (enfermedad,); piel (dermatitis); o múltiples órganos y tejidos (lupus eritematoso sistémico).
Las expresiones «enfermedad ocular» o «enfermedad oftálmica», tal como se utilizan en la presente, se refieren a enfermedades que afectan al ojo o los ojos y potencialmente también los tejidos circundantes. Las enfermedades oculares u oftálmicas incluyen, sin carácter limitante, conjuntivitis, retinitis, escleritis, uveítis, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, conjuntivitis papilar y retinitis por citomegalovirus (CMV).
La expresión «farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no anula la actividad biológica o propiedades de los compuestos descritos en la presente. Tales materiales se administran a un individuo sin provocar efectos biológicos no deseables ni interaccionar de un modo perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenido.
La expresión «sal farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación de un compuesto que no provoca irritación significativa a un organismo al cual se administra y no anula la actividad ni propiedades biológicas de los compuestos descritos en la presente.
Los términos «combinación» o «combinación farmacéutica», tal como se utilizan en la presente, se refieren a un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. La expresión «combinación fija» significa que los principios activos, a modo de ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente de forma simultánea en forma de una única entidad o dosificación. La expresión «combinación no fija» significa que los principios activos, a modo de ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente como entidades separadas ya sea de forma simultánea, coincidente o secuencial sin límites de tiempo específicos, donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, por ejemplo, la administración de 3 o más principios activos.
Los términos «composición» o «composición farmacéutica», tal como se utilizan en la presente, se refieren a una mezcla de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con al menos un y opcionalmente más de un componente químico farmacéuticamente aceptable diferente, tal como portadores, estabilizantes, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes.
La expresión «enfermedad respiratoria», tal como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades que afectan a los órganos que participan en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, tráquea, bronquios y pulmones. Las enfermedades respiratorias incluyen, sin carácter limitante, asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto y asma alérgica (extrínseca), asma no alérgica (intrínseca), asma aguda grave, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma inducida por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma de esfuerzo, hiperventilación isocápnica, asma infantil, asma de adulto, variante tusígena del asma, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que incluye la bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.
El término «sujeto» o «paciente», tal como se utiliza en la presente, abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, sin carácter limitante, seres humanos, chimpancés, primates de la familia Hominoidea, monos, ganado bovino, caballos, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones, conejillos de Indias y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, sin carácter limitante, pájaros, peces y similares. Con frecuencia, el sujeto es un ser humano y puede ser un ser humano al que se la ha diagnosticado que necesita tratamiento para una enfermedad o trastorno divulgado en la presente.
La expresión «agonista de TLR7», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que activa un receptor TLR7.
La expresión «enfermedad por TLR7» o «enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7», tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier estado patológico asociado con un receptor de tipo Toll. Tales enfermedades o trastornos incluyen, sin carácter limitante, una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular y cáncer, tal como, a modo de ejemplo únicamente, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, linfoma, osteosarcoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer neuronal, de pulmón, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, VIH, hepatitis, hepatitis B, hepatitis C, carcinoma hepatocelular o lupus.
La expresión «cantidad terapéuticamente eficaz», tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier cantidad de un compuesto que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Los términos «tratar», «que trata» o «tratamiento», tal como se utilizan en la presente, se refieren a métodos para mitigar, moderar o mejorar una enfermedad o síntomas de la afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de síntomas, inhibir la enfermedad o afección, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección provocada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección ya sea profiláctica y/o terapéuticamente.
Los nombres de compuestos proporcionados se obtuvieron utilizando ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft®) o JChem, versión 5.2.2 (ChemAxon).
Descripción de las realizaciones preferidas
En la presente se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas de estos, que son agonistas del receptor -7 de tipo Toll (TLR7). También son compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7.
Los agonistas de TLR7 de la invención son compuestos que tiene la estructura de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables, isómeros individuales y mezclas de isómeros de estos:
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R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2 R12, -OL2 R12, -C(CHs)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
R4 es H, -L2 R12, -OL2 R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
donde, cuando R3 es H, entonces R4 es -L2 R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2 R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
o cuando R4 es H, entonces R3 es -L2 R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es -alquilo C3-C6 ;
R7 es -alquilo C1-C3;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
a) un tetrazolilo no sustituido;
b) un tetrazolilo sustituido con -L1C(=O)OH;
o
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH;
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones, los agonistas de TLR7 de la invención son compuestos que tienen la estructura de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib):
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Los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, también incluyen todas las variaciones isotópicas adecuadas de tales compuestos y sales farmacéuticamente aceptables. Una variación isotópica de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este se define como una en que al menos un átomo se reemplaza con un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que suele encontrarse en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos incluyen, sin carácter limitante, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl y 123I. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radioactivo tal como 3H o 14C, son útiles en los estudios de distribución tisular del sustrato y/o fármaco. En ejemplos particulares, se pueden utilizar los isótopos 3H y 14C por su facilidad de preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos tales como 2H puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultado de una mayor estabilidad metabólica, tal como una mayor semivida in vivo o menores requisitos posológicos. Las variaciones isotópicas de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables
e isómeros de estos se preparan mediante procedimientos convencionales utilizando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Procesos para preparar compuestos de Fórmula (I)
En los Ejemplos, más adelante, se describen procedimientos generales para preparar compuestos de Fórmula (I) y subfórmulas de esta. En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en el lugar que se quiere que se encuentren en el producto final, se pueden proteger para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en «Protective Groups in Organic Chemistry», John Wiley and Sons, 1991).
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), y subfórmulas de esta, se preparan como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib) con un ácido orgánico o ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) se prepara haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) con una base orgánica o base inorgánica farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, las formas salinas de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) se preparan utilizando sales de los materiales de partida o intermedios. En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) están en forma de otras sales que incluyen, sin carácter limitante, oxalatos y trifluoroacetatos. En ciertas realizaciones, se forman hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Tales sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) incluyen, sin carácter limitante, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, succinato, maleato, formiato, acetato, adipato, besilato, bicarbonato/carbonato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato), hexanoato, sales de bisulfato/sulfato, borato, camsilato, ciclamato, edisilato, esilato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, tanato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Los ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos utilizados para formar ciertas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) incluyen, sin carácter limitante, ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico, tal como 2-naftalenosulfónico, o hexanoico.
Tales sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib) incluyen, sin carácter limitante, sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
En ciertas realizaciones, las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de Fórmula (I) se preparan a partir de la forma de sal de adición de base o sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) en una forma de sal de adición de ácido se convierte en la base libre correspondiente tratándolo con una base adecuada (a modo de ejemplo únicamente, una solución de hidróxido de amonio, un hidróxido de sodio y similares). Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) en una forma de sal de adición de base se convierte en el ácido libre correspondiente tratándolo con un ácido adecuado (a modo de ejemplo únicamente, ácido clorhídrico).
En ciertas realizaciones, se preparan compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) como derivados protegidos utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, «Protecting Groups in Organic Chemistry», 3.a edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
En ciertas realizaciones, se preparan compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) como sus estereoisómeros individuales. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución con actividad óptica para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En ciertas realizaciones, la resolución de enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o utilizando complejos disociables (p. ej., sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.) diferentes y se separan fácilmente aprovechando estas diferencias. En ciertas realizaciones, los diastereómeros se separan por cromatografía o por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. Después el enantiómero ópticamente puro se recupera, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no provoque racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables para la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, «Enantiomers, Racemates and Resolutions», John Wiley And Sons, Inc., 1981.
En el siguiente esquema de reacción (I) se ilustra un ejemplo no limitante de un esquema sintético utilizado para preparar compuestos de Fórmula (I).
Esquema (I)
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El esquema (I) ilustra la síntesis de pirrolopirimidinas de Fórmula (I) utilizando un esquema de dos pasos que comienza con 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina comercializada. La alquilación en la posición N-5 con un análogo de bromuro de bencilo (o cloruro de bencilo) proporciona los correspondientes derivados 5-bencílicos, donde R3 y R4 son como se definen en la presente. La sustitución SNAr posterior del grupo cloro con un derivado de alquilamina produce la correspondiente pirrolipirimidina disustituida en 4 y 5, donde R es R6 o -CHR6R9 y R6 y R9 son como se definen en la presente.
Farmacología y utilidad
Cuando un antígeno exógeno entra en contacto con el sistema inmunitario, este responde lanzando una respuesta protectora que se caracteriza por la interacción coordinada de los sistemas de inmunidad innata y adquirida. Estos dos sistemas interdependientes satisfacen dos requisitos mutuamente excluyentes: velocidad (proporcionada por el sistema innato) y especificidad (proporcionada por el sistema adaptativo).
El sistema inmunitario innato actúa como primera línea de defensa contra los patógenos invasores controlando el patógeno mientras maduran las respuestas adaptativas. Se desencadena en los minutos posteriores a la infección de una manera independiente del antígeno y responde a patrones conservados ampliamente en los patógenos (aunque no es no específico y puede distinguir entre los patógenos y moléculas propias). De manera crucial, también genera los medios inflamatorios y coestimuladores (a veces denominados la señal de peligro) que potencian el sistema inmunitario adaptativo y lo conducen (o lo polarizan) hacia las respuestas celular o humoral más apropiada para combatir el agente infeccioso. El desarrollo de moduladores de TLR para actuar con fines terapéuticos sobre la inmunidad innata ha sido objeto de revisión (véanse Nature Medicine, 2007, 13, 552-559; Drug Discovery Today: Therapeutic Stategies, 2006, 3, 343-352 y Journal of Immunology.2005, 174, 1259-1268).
La respuesta adaptativa se vuelve eficaz en días o semanas, pero en última instancia proporciona la especificidad antigénica fina requerida para la eliminación total del patógeno y la generación de la memoria inmunológica. Está mediada principalmente por linfocitos T y B que han experimentado reordenamiento génico de la línea germinal y se caracterizan por su especificidad y memoria duradera. Sin embargo, también abarca el reclutamiento de elementos del sistema inmunitario innato, incluidos fagocitos profesionales (macrófagos, neutrófilos, etc.) y granulocitos (basófilos, eosinófilos, etc.) que atrapan bacterias e incluso parásitos protozoarios relativamente grandes. Una vez que ha madurado la respuesta inmunitaria adaptativa, la exposición posterior al patógeno da como resultado su eliminación rápida debido a que se han generado células de memoria sumamente específicas que se activan rápidamente tras la exposición posterior a su antígeno analógo.
Las enfermedades autoinmunitarias están definidas por (i) respuesta humoral o de anticuerpos a un antígeno propio (a modo de ejemplo únicamente, hipertiroidismo primario de Graves con anticuerpos contra el receptor de t Sh ) o (ii) respuesta celular donde las células inmunitarias destruyen células no inmunitarias de las que se deriva el antígeno propio (a modo de ejemplo únicamente, el tirocito (tiroiditis de Hashimoto) o célula de los islotes pancreáticos (diabetes de Tipo 1). Muchas enfermedades autoinmunitarias son una combinación de ambos fenómenos, por ejemplo, la enfermedad de Hashimoto y diabetes de Tipo 1 también tienen autoanticuerpos, contra la peroxidasa tiroidea (TPO, por sus siglas en inglés) o contra la ácido glutámico-descarboxilasa (GDA, por sus siglas en inglés)/célula de los islotes. Las enfermedades autoinmunitarias a menudo tienen un componente inflamatorio que incluye, sin carácter limitante, aumentos de las moléculas de adhesión (a modo de ejemplo únicamente, molécula 1 de adhesión celular vascular (VCAM-1, por sus siglas en inglés) y alteración de la adhesión de los leucocitos a la vasculatura tal como, a modo de ejemplo únicamente, colitis, lupus sistémico, esclerosis sistémica y las complicaciones vasculares de la diabetes.
Los receptores de tipo Toll (TLR) son proteínas transmembrana de tipo I caracterizadas por un dominio con repeticiones ricas en leucina (LRR, por sus siglas en inglés) N-terminal seguido de una región rica en cisteína, un dominio TM y una cola intracelular (citoplasmática) que contiene una región conservada denominada el dominio del receptor Toll/de IL-1 (TIR, por sus siglas en inglés). Los TLR son receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que se expresan predominantemente en las células inmunitarias incluidas, sin carácter limitante, células dendríticas, linfocitos T, macrófagos, monocitos y linfocitos citolíticos naturales. El dominio LLR es importante para la unión al ligando y señalización asociada y es una característica común de los PRR. El dominio TIR resulta importante en las interacciones proteína-proteína y está asociado con la inmunidad innata. El dominio TIR también une una superfamilia más grande de Il-1 R/TLR que está compuesta por tres subgrupos. Los miembros del primer grupo poseen dominios de inmunoglobulina en sus regiones extracelulares e incluyen receptores de IL-1 e IL-18 y proteínas accesorias así como también ST2. El segundo grupo abarca los TLR. El tercer grupo incluye proteínas adaptadoras intracelulares importantes para la señalización.
Los TLR son un grupo de receptores de reconocimiento de patrones que se unen a patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP) de bacterias, hongos, protozoos y virus y actúan como una primera línea de defensa contra los patógenos invasores. Los TLR son esenciales para inducir la expresión de genes implicados en las respuestas inflamatorias y los TLR y el sistema inmunitario innato suponen un paso crucial en el desarrollo de la inmunidad adquirida específica para el antígeno.
La inmunidad adaptativa (humoral o mediada por células) está asociada con el mecanismo de señales de TLR de la inmunidad innata. La inmunidad innata es una respuesta de células inmunitarias protectoras que actua rápidamente para luchar contra agresiones del entorno incluidos, sin carácter limitante, agentes bacterianos o víricos. La inmunidad adaptativa es una respuesta más lenta que conlleva la diferenciación y activación de linfocitos T vírgenes en los tipos de linfocitos T auxiliares 1 (Th1) y T auxiliares 2 (Th2). Los linfocitos Th 1 promueven principalmente la inmunidad celular mientras que los linfocitos Th2 promueven principalmente la inmunidad humoral. A través principalmente de un sistema protector del hospedador, la expresión patológica de las señales de inmunidad innata que proceden de la vía de TLR está implicada en el inicio de las enfermedades autoinmunitarias-inflamatorias.
Parece que todos los TLR actúan como un homodímero o heterodímero en el reconocimiento de un determinante molecular específico o conjunto de determinantes moleculares específicos presentes en organismos patógenos incluidos lipopolisacáridos de la superficie celular bacteriana, lipoproteínas, flagelos bacterianos, ADN de bacterias y virus y ARN vírico. La respuesta celular a la activación de TLR conlleva la activación de uno o más factores de transcripción, que da lugar a la producción y secreción de citocinas y moléculas coestimuladoras tales como interferones, TNF, interleucinas, MIP-1 y MCP-1, que contribuyen a la destrucción y eliminación de la invasión patógena.
La expresión espacial de TLR coincide con la interfaz del entorno del hospedador. Aunque solo se han clonado otras pocas proteínas de tipo Toll en Drosophila, la familia de TLR humanos está compuesta por al menos 11 miembros, de TLR1 a TLR11, que suscitan respuestas biológicas distintas pero que se superponen debido a diferencias en la expresión celular y vías de señalización que inician. Cada uno de los TLR se expresa en un subconjunto diferente de leucocitos y cada uno de los TLR tiene patrones de expresión y sensibilidad a PAMP específicos y detecta diferentes subconjuntos de patógenos lo que permite la supervisión vigilante por parte del sistema inmunitario.
Receptor 7 de tipo Toll (TLR7)
TLR7 se ubica en el cromosoma Xp22 humano y la secuencia de TLR7 codifica una proteína de 1049 (aa) que contiene 27 LRR N-terminales con un peso molecular calculado de 121 kDa. TLR7 tienen la relación más estrecha con TLR8 y TLR9 con un 43 % y un 36 % de identidad secuencial (aa) global, respectivamente.
In vivo, el ARNm de TLR7 se expresa en el pulmón, placenta, bazo, ganglios linfáticos y amígdala. La expresión del ARNm de TLR7 es máxima en monocitos, linfocitos B y células dendríticas plasmocitoides. In vitro, la expresión de ARNm de TLR7 presenta un aumento regulado en las células THP-1 tras la diferenciación inducida por PMA. TLR7 presenta un gran aumento regulado por exposición a IL-6 y y en un grado un poco menor por IL-1p, IFN-y autocrino. La expresión de ARNm de TLR7 en células THP-1 se eleva después de la exposición tanto a bacterias grampositivas como gramnegativas. Ex vivo, la expresión de TLR7 se eleva después de la exposición tanto a bacterias grampositivas como gramnegativas en monocitos y en mayor grado en granulocitos. TLR7 se expresa en el endosoma. La función de TLR7 es detectar la presencia de ARN monocatenario «exógeno» dentro de una célula, como un medio para responder a la invasión vírica. TLR7 es una proteína sumamente conservada desde un punto de vista estructural que reconoce ARN monocatenario (ARNmc) rico en guanosina o uridina de virus tales como el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la estomatitis vesicular y virus de la gripe. Por lo tanto, mediante la activación de las células dendríticas y otras células presentadoras de antígenos, se espera que la participación de TLR7 y producción de citocinas resultante active diversos mecanismos de respuesta inmunitaria innata y adquirida que dan lugar a la destrucción de patógenos, células infectadas o células tumorales.
Los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones son agonistas de la actividad del receptor 7 de tipo Toll y se utilizan en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con tales receptores de TLR7.
En ciertas realizaciones, los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos respiratorios que incluyen, sin carácter limitante, asma, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de esfuerzo, asma yatrógena (que incluye la inducida por la aspirina y AINE) y asma inducida por el polvo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, que incluye la bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; alveolitis alérgica; fibrosis pulmonar, que incluye la alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis intercurrente con la terapia antineoplásica e infección crónica, que incluye la tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de un trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos yatrógena; rinitis aguda y crónica que incluye la rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda que incluye el resfriado común y la infección debida al virus sincicial respiratorio, gripe, coronavirus (que incluye SARS) y adenovirus.
En ciertas realizaciones, los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de trastornos dermatológicos que incluyen, sin carácter limitante, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardada; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroatrófico, piodermia gangrenosa, sarcoidosis cutánea, carcinoma basocelular, queratosis actínica, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie androgénica masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infectiva como no infectiva; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel distinto del melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos yatrógenos que incluyen erupciones fijas por fármacos.
En ciertas realizaciones, los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos oculares que incluyen, sin carácter limitante, blefaritis; conjuntivitis, que incluye la conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunitarios, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis que incluye la oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones que incluyen víricas, fúngicas y bacterianas.
En ciertas realizaciones, los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de otros trastornos autoinmunitarios y alérgicos que incluyen, sin carácter limitante, la artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico y síndrome de Sazary.
En ciertas realizaciones, los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos y composiciones farmacéuticas se utilizan en el tratamiento del cáncer que incluye, sin carácter limitante, tumores de vejiga, próstata, mama, colorrectal, hígado, carcinoma hepatocelular, de pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y cerebro, y neoplasias malignas que afectan a la médula ósea (incluidas las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como el linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano; que incluye la prevención y el tratamiento de enfermedades metastásicas y recidivas tumorales, y síndromes paraneoplásicos. En ciertas realizaciones, los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, y composiciones farmacéuticas son útiles como moduladores de la actividad del receptor de tipo Toll y se utilizan en el tratamiento de neoplasias que incluyen, sin carácter limitante, carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular, queratosis actínica, melanoma, carcinomas, sarcomas, leucemias, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, leucemia mielógena, leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple.
En ciertas realizaciones, los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen, sin carácter limitante, enfermedades infecciosas víricas tales como condiloma acuminado, verrugas comunes, verrugas plantares, virus respiratorio sincicial (VRS), hepatitis B, hepatitis C, virus del dengue, virus del herpes simple (a modo de ejemplo únicamente, VHS-I, VHS-II, CMV o VVZ), molusco contagioso, vaccinia, viruela, lentivirus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del papiloma humano (VPH), citomegalovirus (CMV), virus de varicela zóster (VVZ), rinovirus, enterovirus, adenovirus, coronavirus (por ejemplo, SARS), gripe, paragripe, virus de las paperas, virus del sarampión, papovavirus, hepadnavirus, flavivirus, retrovirus, arenavirus (a modo de ejemplo únicamente, CML (siglas de coriomeningitis linfocítica), virus Junín, virus Machupo, virus Guanarito y fiebre de Lassa) y filovirus (a modo de ejemplo únicamente, virus del ébola o virus de Marburgo).
En ciertas realizaciones, los compuestos seleccionados del grupo que consiste en la Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas, fúngicas y protozoarias que incluyen, sin carácter limitante, tuberculosis y Mycobacterium avium, lepra; Pneumocystis carnii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosomas, leishmaniasis, infecciones provocadas por bacterias de los géneros Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus y Chlamydia, e infecciones fúngicas tales como candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis, meningitis criptocócica.
Administración y composiciones farmacéuticas
Para los usos terapéuticos de compuestos seleccionados del grupo que consiste en la Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, tales compuestos se administran en cantidades terapéuticamente eficaces ya sea solos o como parte de una composición farmacéutica. En consecuencia, tales composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, tales compuestos y composiciones se administran de forma individual o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. El método de administración de tales compuestos y composiciones incluye, sin carácter limitante, administración oral, administración rectal, administración parenteral, administración intravenosa, administración intravítrea, administración intramuscular, inhalación, administración intranasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica.
La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de, entre otros factores, la enfermedad indicada, la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto administrado, el modo de administración y el tratamiento deseado. En ciertas realizaciones, la dosificación diaria de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), se indica que se obtendrán resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5mg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones, la dosificación diaria de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), administrada por inhalación, está en el intervalo de 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal (|jg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (|jg/kg). En ciertas realizaciones, la cantidad de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) por dosis administrada por inhalación, está en el intervalo de 10 ng a 500 ng. En otras realizaciones, la dosificación diaria de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), administrada por vía oral, está en el intervalo de 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (jg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg). Una dosificación diaria indicada en los mamíferos más grandes, por ejemplo, seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de Fórmula (I), administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma de liberación controlada. En cierta realización, las formas farmacéuticas unitarias para la administración oral comprenden aproximadamente de 1 a 50 mg de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib).
Otros aspectos proporcionados en la presente son procesos para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas realizaciones, tales procesos incluyen mezclar un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) en forma libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, asociado con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable se fabrican mediante métodos de mezcla, granulación y/o recubrimiento. En otras realizaciones, tales composiciones contienen opcionalmente excipientes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. En otras realizaciones, tales composiciones están esterilizadas.
Formas farmacéuticas orales
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran por vía oral como formas farmacéuticas discretas, donde tales formas farmacéuticas incluyen, sin carácter limitante, cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos oblongos, comprimidos, comprimidos masticables, polvos, gránulos, jarabes, jarabes de sabores, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas comestibles o batidos, y emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Las cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos oblongos, comprimidos, comprimidos masticables, polvos o gránulos, utilizados para la administración oral de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se preparan mezclando un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con al menos un excipiente utilizando técnicas de formulación farmacéutica convencionales. Los ejemplos no limitantes de excipientes utilizados en formas farmacéuticas orales descritas en la presente incluyen, sin carácter limitante, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, absorbentes, colorantes, sabores, conservantes y edulcorantes.
Los ejemplos no limitantes de tales aglutinantes incluyen, sin carácter limitante, almidón de maíz, almidón de patata, pasta de almidón, almidón pregelatinizado u otros almidones, azúcares, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto, goma guar, celulosa y sus derivados (a modo de ejemplo únicamente, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y celulosa microcristalina), silicato de magnesio y aluminio, polivinilpirrolidona y combinaciones de estos.
Los ejemplos no limitantes de tales rellenos incluyen, sin carácter limitante, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de estos. En ciertas realizaciones, el aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas están presentes en de aproximadamente un 50 a aproximadamente un 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma farmacéutica.
Los ejemplos no limitantes de tales desintegrantes incluyen, sin carácter limitante, agar-agar, ácido algínico, alginato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y combinaciones de estos. En ciertas realizaciones, la cantidad de desintegrante utilizado en las composiciones farmacéuticas es de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 15 por ciento en peso de desintegrante, mientras que en otras realizaciones, la cantidad es de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 5 por ciento en peso de desintegrante.
Los ejemplos no limitantes de tales lubricantes incluyen, sin carácter limitante, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de vaselina, aceite de vaselina fluido, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (a modo de ejemplo únicamente, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de sodio, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, sílice, un gel de sílice Syloid (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, Md.), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, Tex.), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.) y combinaciones de estos. En ciertas realizaciones, la cantidad de lubricantes utilizados en las composiciones farmacéuticas es una cantidad de menos de aproximadamente un 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas.
Los ejemplos no limitantes de tales diluyentes incluyen, sin carácter limitante, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina o combinaciones de estos.
En ciertas realizaciones, se preparan comprimidos y cápsulas mezclando uniformemente un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después conformando el producto en la presentación deseada en caso necesario. En ciertas realizaciones, se preparan comprimidos mediante compresión. En otras realizaciones, se preparan comprimidos mediante moldeado.
En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral como una forma farmacéutica de liberación controlada. Tales formas farmacéuticas se utilizan para proporcionar la liberación lenta o controlada de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), una sal farmacéuticamente aceptable de este. La liberación controlada se obtiene utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de estos. En ciertas realizaciones, se utilizan formas farmacéuticas de liberación controlada para prolongar la actividad del compuesto de Fórmula (I), reducir la frecuencia de dosificación e incrementar el cumplimiento terapéutico por parte del paciente.
La administración de compuestos de Fórmula (I) como líquidos orales tales como solución, jarabes y elixires se prepara en formas farmacéuticas unitarias de modo que una cantidad dada de solución, jarabes o elixires contenga una cantidad predeterminada de un compuesto de Fórmula (I). Los jarabes se preparan disolviendo el compuesto en una solución acuosa de sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehículo alcohólico atóxico. Las suspensiones se formulan dispersando el compuesto en un vehículo atóxico. Los ejemplos no limitantes de excipientes utilizados en como líquidos orales para la administración oral incluyen, sin carácter limitante, solubilizantes, emulsionantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos no limitantes de solubilizantes y emulsionantes incluyen, sin carácter limitante, agua, glicoles, aceites, alcoholes, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres polioxietilenados de sorbitol. Los ejemplos no limitantes de conservantes incluyen, sin carácter limitante, benzoato de sodio. Los ejemplos no limitantes de agentes saborizantes incluyen, sin carácter limitante, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales.
Formas farmacéuticas parenterales
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran por vía parenteral por diversas rutas que incluyen, sin carácter limitante, la subcutánea, intravenosa (que incluye la inyección en bolo), intramuscular e intraarterial.
Tales formas farmacéuticas parenterales se administran en forma de soluciones inyectables, suspensiones, productos liofilizados y/o secos listos para disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección (polvos reconstituibles) y emulsiones estériles o esterilizables. Los vehículos utilizados en tales formas farmacéuticas incluyen, Sin carácter limitante, agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, sin carácter limitante, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles con el agua tales como, sin carácter limitante, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, sin carácter limitante, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Formas farmacéuticas transdérmicas
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administran por vía transdérmica. Tales formas farmacéuticas transdérmicas incluyen parches «de tipo depósito» o «de tipo matricial», que se aplican a la piel y se llevan durante un periodo específico de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de un compuesto de Fórmula (I). A modo de ejemplo únicamente, tales dispositivos transdérmicos están en forma de un apósito que comprende un elemento protector, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para sujetar el dispositivo sobre la piel. En otras realizaciones, se utilizan formulaciones transdérmicas matriciales.
Las formulaciones para el suministro transdérmico de un compuesto de Fórmula (I) incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un portador y un diluyente opcional. Un portador incluye, sin carácter limitante, disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para facilitar el paso a través de la piel del hospedador, tales como agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite de vaselina y combinaciones de estos.
En ciertas realizaciones, tales sistemas de suministro transdérmico incluyen potenciadores de la penetración para facilitar el suministro de uno o más compuestos de Fórmula (I) al tejido. Tales potenciadores de la penetración incluyen, sin carácter limitante, acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleílo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; clases de Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diversos ésteres de azúcar insolubles o solubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
En otras realizaciones, el pH de una composición farmacéutica o forma farmacéutica transdérmica de este tipo, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma farmacéutica se ajusta para mejorar el suministro de uno o más compuestos de Fórmula (I). En otras realizaciones, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad se ajustan para mejorar el suministro. En otras realizaciones, se añaden compuestos tales como estearatos para alterar ventajosamente la hidrofilia o lipofilia de uno o más compuestos de Fórmula (I) para mejorar así el suministro. En ciertas realizaciones, tales estearatos sirven como vehículo lipídi
y como agente potenciador del suministro o potenciador de la penetración. En otras realizaciones, se utilizan diferentes sales o hidratos de los compuestos de Fórmula (I) para ajustar aún más las propiedades de la composición resultante.
Formas farmacéuticas tópicas
En ciertas realizaciones, se administra un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, mediante aplicación tópica de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en forma de lociones, geles, soluciones pomadas, emulsiones, suspensiones o cremas. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica a la piel son soluciones acuosas, pomadas, cremas o geles, mientras que las formulaciones para la administración oftálmica son soluciones acuosas. Tales formulaciones contienen opcionalmente agentes solubilizantes, estabilizantes, potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Tales formulaciones tópicas incluyen al menos un portador y opcionalmente al menos un diluyente. Tales portadores y diluyentes incluyen, sin carácter limitante, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite de vaselina y combinaciones de estos.
En ciertas realizaciones, tales formulaciones tópicas incluyen potenciadores de la penetración para facilitar el suministro de uno o más compuestos de Fórmula (I) al tejido. Tales potenciadores de la penetración incluyen, sin carácter limitante, acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleílo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; clases de Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diversos ésteres de azúcar insolubles o solubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administran por inhalación. Las formas farmacéuticas para administración inhalada se formulan como aerosoles o polvos secos. Las formulaciones de aerosol para la administración por inhalación comprenden una solución o suspensión fina de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Además, tales composiciones farmacéuticas comprenden opcionalmente una base de polvo tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, y opcionalmente un modificador del rendimiento tal como L-leucina u otro aminoácido, y/o sales metálicas del ácido esteárico tales como estearato de magnesio o calcio.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se administrarán directamente al pulmón mediante inhalación utilizando un inhalador dosificador («MDI», por sus siglas en inglés), que utiliza cartuchos que contienen un propelente de bajo punto de ebullición adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado, o un dispositivo inhalador de polvo seco (IPS) que usa una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, que es inhalada a continuación por el paciente. En ciertas realizaciones, se formulan cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de Fórmula (I) y una base de polvo tal como lactosa o almidón. En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se suministran al pulmón utilizando un dispositivo atomizador de líquidos, donde los dispositivos de este tipo utilizan orificios de boquilla extremadamente pequeños para convertir en aerosol formulaciones de fármaco líquidas que entonces se pueden inhalar directamente al pulmón. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se suministran al pulmón utilizando un dispositivo nebulizador, donde un nebulizador crea un aerosol de formulaciones de fármaco líquidas utilizando energía ultrasónica para formar partículas finas que se pueden inhalar fácilmente. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se suministran al pulmón utilizando un dispositivo atomizador electrohidrodinámico («EHD», por sus siglas en inglés) donde tales dispositivos atomizadores EHD utilizan energía eléctrica para convertir en aerosol soluciones o suspensiones de fármaco líquidas.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este, descritos en la presente, también contiene uno o más potenciadores de la absorción. En ciertas realizaciones, tales potenciadores de la absorción incluyen, sin carácter limitante, glicocolato de sodio, caprato de sodio, N-lauril-p-D-maltopiranósido, EDTA y micelas mixtas.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía nasal. Las formas farmacéuticas para la administración nasal se formulan como aerosoles, soluciones, gotas, geles o polvos secos.
En ciertas realizaciones, se administra la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib), una sal farmacéuticamente aceptable de este, por vía rectal en forma de supositorios, enemas, pomadas, cremas espuma rectales o geles rectales. En ciertas realizaciones, tales supositorios se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas, manteca de cacao u otros glicéridos.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oftálmica como gotas oculares. Tales formulaciones son soluciones acuosas que contienen opcionalmente agentes solubilizantes, estabilizantes, potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía ótica como gotas óticas. Tales formulaciones son soluciones acuosas que contienen opcionalmente agentes solubilizantes, estabilizantes, potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se formula como una preparación para la liberación prolongada. Tales formulaciones se administran mediante implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. En ciertas realizaciones, tales formulaciones incluyen materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, una sal moderadamente soluble.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos infecciosos víricos asociados con la actividad de TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración intramuscular para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos infecciosos víricos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos infecciosos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos bacterianos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos fúngicos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración oral para el tratamiento de cáncer asociado con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración intravenosa para el tratamiento de cáncer asociado con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración como gotas oculares para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos oftálmicos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración tópica para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos dermatológicos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración tópica para el tratamiento de queratosis actínica. En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración tópica como una crema para el tratamiento de queratosis actínica.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración tópica para el tratamiento del carcinoma basocelular. En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración tópica como una crema para el tratamiento del carcinoma basocelular.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración por inhalación para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos respiratorios asociados con TLR7. En ciertas realizaciones, la enfermedad respiratoria es asma alérgica.
En la presente se proporcionan compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables de estos, y la composición farmacéutica que contiene un compuesto de de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y/o sales farmacéuticamente aceptables de este, para su uso en la activación de la actividad de TLR7, y de esta manera se utilizan en la prevención o tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7. Tales compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de estos y composiciones farmacéuticas son agonistas de TLR7.
También se proporciona el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad y/o trastorno asociados con la actividad de TLR7, donde se incluye que el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administre al sujeto en una cantidad eficaz, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica como se describe en la presente.
En la presente se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7.
Tratamiento combinado
En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra solo (sin un agente terapéutico adicional) para su uso en el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para su uso en el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se formula combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y se administra para su uso en el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para su uso en el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En otras realizaciones, los tratamientos combinados incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para su uso en el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En otras realizaciones, los tratamientos combinados incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para su uso en el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En ciertas realizaciones, los tratamientos combinados incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), al mismo tiempo que uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En ciertas realizaciones, los tratamientos combinados incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), formulado con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En ciertas realizaciones de las terapias combinadas descritas en la presente, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, y el (los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) actúan de manera aditiva. En ciertas realizaciones de las terapias combinadas descritas en la presente, los compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) actúan de forma sinérgica.
En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra a un paciente que no ha recibido previamente o no está recibiendo en la actualidad tratamiento con otro agente terapéutico.
Los agentes terapéuticos adicionales utilizados combinados con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, incluyen, sin carácter limitante, antibióticos o agentes antibacterianos, agentes antieméticos, agentes antifúngicos, agentes antiinflamatorios, agentes antivíricos, inhibidores de enzimas víricas o agentes anticancerosos.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, son composiciones inmunógenas.
En otras realizaciones, el (los) compuesto(s) de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (estos), son potenciadores inmunitarios y confieren un efecto inmunoestimulador tras la administración en comparación con formulaciones que no contienen un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
El efecto inmunoestimulador al que se hace referencia en la presente es a menudo una potenciación del efecto de la composición inmunógena. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 10 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 20 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 30 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 40 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 50 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 60 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 70 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 80 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 90 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 100 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario.
La composición inmunógena como se divulga en la presente se puede utilizar en un método para suscitar o potenciar una respuesta inmunitaria en un mamífero que comprende el paso de administrar una cantidad eficaz de una composición inmunógena como se divulga en la presente. La respuesta inmunitaria es preferentemente protectora y preferentemente involucra anticuerpos y/o inmunidad mediada por células.
En ciertas realizaciones realizaciones, las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente se pueden utilizar como un medicamento, por ejemplo, para su uso en suscitar o potenciar una respuesta inmunitaria en un mamífero.
En ciertas realizaciones, las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para suscitar una respuesta inmunitaria en un mamífero. El mamífero es preferentemente un ser humano pero puede ser, por ejemplo, una vaca, cerdo, un pollo, un gato o un perro.
Una manera de comprobar la eficacia del tratamiento terapéutico conlleva monitorizar la infección patogénica después de la administración de las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente. Una manera de comprobar la eficacia del tratamiento profiláctico conlleva monitorizar las respuestas inmunitarias, sistémicamente (tal como la monitorización del nivel de la producción de IgG1 e IgG2a) y/o en las mucosas (tal como monitorizar el nivel de producción de IgA), contra los antígenos incluidos en o administrados junto con las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente después de la administración de la composición inmunógena (y el antígeno si se administran por separado). Típicamente, las respuestas de anticuerpos séricos específicos del antígeno se determinan después de la inmunización pero antes de la exposición mientras que las respuestas de anticuerpos en las mucosas específicos del antígeno se determinan después de la inmunización y después de la exposición.
Otra manera de evaluar la inmunogenicidad de las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente donde el antígeno es una proteína consiste en expresar las proteínas de manera recombinante para cribar secreciones mucosas o sueros del paciente mediante inmunoelectrotransferencia y/o micromatrices. Una reacción positiva entre la proteína y la muestra del paciente indica que el paciente ha generado una respuesta inmunitaria a la proteína en cuestión. Este método también se puede utilizar para identificar antígenos inmunodominantes y/o epítopos dentro de antígenos proteicos.
La eficacia de las composiciones inmunógenas también se puede determinar in vivo mediante la exposición del modelo en animales apropiado al patógeno de la infección de interés.
Las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente se administrarán por lo general directamente al sujeto. El suministro directo se puede conseguir mediante inyección parenteral (por ejemplo, por vía subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular o al espacio intersticial de un tejido) o aplicación a la mucosa, tal como administración rectal, oral (por ejemplo, comprimido, aerosol), vaginal, tópica, transdérmica o transcutánea, intranasal, ocular, aural, pulmonar u otra administración a las mucosas.
Las composiciones inmunógenas se puede utilizar para suscitar inmunidad sistémica y/o en las mucosas, preferentemente para suscitar una inmunidad sistémica y/o en las mucosas potenciada.
Preferentemente, la inmunidad sistémica y/o en las mucosas potenciada se refleja en una respuesta inmunitaria de TH1 y/o TH2 potenciada. Preferentemente, la respuesta inmunitaria potenciada incluye un aumento en la producción de IgG1 y/o IgG2a y/o IgA.
En la siguiente lista de realizaciones enumeradas se proporcionan ciertos aspectos y ejemplos de la invención.
1. Los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000026_0001
Fórmula (I)
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CHa)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
R4 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
donde, cuando R3 es H, entonces R4 es -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
o cuando R4 es H, entonces R3 es -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
Li es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es -alquilo C3-C6 ;
R7 es -alquilo C1-C3 ;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
a) un tetrazolilo no sustituido;
b) un tetrazolilo sustituido con -LiC(=O)OH;
o
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH;
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib):
Figure imgf000027_0001
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
R4 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH o tetrazolilo;
donde, cuando R3 es H, entonces R4 es -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH o tetrazolilo;
o cuando R4 es H, entonces R3 es -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es -alquilo C3-C6;
R7 es alquilo C1-C3 ; metilo
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
a) un tetrazolilo no sustituido;
b) un tetrazolilo sustituido con -LiC(=O)OH;
o
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH;
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=0)(0H)2, -P(=0)0H(0R7), -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -CH=CHC(=0)0H, HN'N n -NH
s l n ¡i ; N
V N V - N '
-C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H, o ;l;
R4 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=0)(0H)2, -P(=0)0H(0R7), -CF2R12, -CF2C(=0)0H, -CH=CHC(=0)0H, HN'N n -NH
v i N J ,N
Y ' n Y - n
-C(=0)0H, -L2C(=0)0H, -L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H, ^ o ^ ;
donde, cuando R3 es H, entonces R4 es -L2R12, -OL2R12, -C CH32R12, -P =O OH 2 , -
Figure imgf000028_0001
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es -alquilo C3-C6 ;
R7 es -alquilo C1-C3;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
Figure imgf000029_0001
cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
Figure imgf000029_0003
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es -alquilo C3-C6 ;
R7 es -alquilo C1-C3 ;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
Figure imgf000029_0002
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4.
6. En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), L1 es -CH2-; L2 es -CH2-o -CH2CH2-; L7 = -(CH2)2(CHR11CH2)2-; R6 es -alquilo C4 o -alquilo C5 ; R7 es metilo, etilo o propilo, y R11 es OH. 7. En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib), R1 es -NHR6; R3 es H; R4 es -L2R12; L2 es -(CH2)m-; R6 es -alquilo C3-C6 ;
R12 es
a) un tetrazolilo no sustituido;
b) un tetrazolilo sustituido con -L1C(=O)OH;
o
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH,
y
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
8. En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), R1 es -NHR6; R3 es H; R4 es -L2R12; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; R6 es -alquilo C5 ; y
Figure imgf000030_0001
9. En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), R1 es -NHR6; R3 es H; R41es -L2R12; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; R6 es -alquilo C5 ; y
Figure imgf000030_0002
10. En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), R1 es -NHR6; R3 es H; R4 es -L2R12; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; R6 es -alquilo C5 ; y
Figure imgf000030_0003
.
11. En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), R1 es -NHR6; R3 es H; R4 es -L2R12; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; R6 es -alquilo C5 ; y
Figure imgf000030_0004
12. En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), R1 es -NHR6; R3 es H; R4 es -L2C(=O)OH; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; y R6 es -alquilo C5.
13. En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib),
HN'N n -NH
s i ,N s i ,N
R12 es K - N 0 ' W
14. En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib),
Figure imgf000031_0001
.
15. En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) el compuesto se selecciona entre:
5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2-metoxibencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamma;
5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamma;
(S)-2-((5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)ammo)hexan-1-ol; (S)-2-((5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)ammo)pentan-1-ol; 5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metoxibencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamma;
W4-hexil-5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamma;
(S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol; ácido 2-(5-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)-2H-tetrazol-2-il)acético;
5-(2-metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-il)propan-2-il)-2-metoxibencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
(S)-2-((5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-il)propan-2-il)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1 -ol;
5-(5-(difluoro(1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina; ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacético; ácido (3R,5R)-7-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-3,5-dihidroxiheptanoico;
ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético;
ácido (S)-2-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético;
ácido 3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoico;
ácido (3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfónico; hidrogeno(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfonato de metilo; ácido (£)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrílico;
ácido 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoico;
ácido (S)-3-(3-((2-am¡no-4-((1-h¡drox¡hexan-2-¡l)am¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metoxifenil)propanoico;
ác¡do (S)-1-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡benc¡l)p¡rrol¡d¡no-2-carboxíl¡co;
ác¡do (R)-1-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benc¡l)p¡rrol¡d¡no-2-carboxíl¡co, y
ác¡do 2-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡fenox¡)acét¡co.
16. En c¡ertas real¡zac¡ones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib) el compuesto se selecc¡ona entre:
ácido 2-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acét¡co;
ác¡do 3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benzo¡co;
5-(5-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡no-2,4-d¡am¡na;
5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)et¡l)-2-metox¡benc¡l)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡no-2,4-d¡am¡na;
ác¡do (S)-1-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡benc¡l)p¡rrol¡d¡no-2-carboxíl¡co, y
ác¡do (R)-1-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benc¡l)p¡rrol¡d¡no-2-carboxíl¡co.
17. Otra real¡zac¡ón son compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) y Fórmula (Ib) y compos¡c¡ones farmacéut¡cas que comprenden tales compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) para su uso en terap¡a.
18. Otra real¡zac¡ón son compos¡c¡ones farmacéut¡cas que ¡ncluyen una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) y un portador farmacéut¡camente aceptable. En c¡ertas real¡zac¡ones de tales compos¡c¡ones farmacéut¡cas, la compos¡c¡ón farmacéut¡ca se formula para la adm¡n¡strac¡ón ¡ntravenosa, adm¡n¡strac¡ón ¡ntravítrea, adm¡n¡strac¡ón ¡ntramuscular, adm¡n¡strac¡ón oral, adm¡n¡strac¡ón rectal, ¡nhalac¡ón, adm¡n¡strac¡ón nasal, adm¡n¡strac¡ón tóp¡ca, adm¡n¡strac¡ón oftálm¡ca o adm¡n¡strac¡ón ót¡ca. En otras real¡zac¡ones, las compos¡c¡ones farmacéut¡cas están en forma de un compr¡m¡do, una past¡lla, una cápsula, un líqu¡do, un med¡camento ¡nhalator¡o, una soluc¡ón de aerosol nasal, un supos¡tor¡o, una soluc¡ón, una emuls¡ón, una pomada, col¡r¡o o gotas ót¡cas. En otras real¡zac¡ones, tales compos¡c¡ones farmacéut¡cas ¡ncluyen además uno o más agentes terapéut¡cos ad¡c¡onales.
19. Otra real¡zac¡ón son med¡camentos para su uso en el tratam¡ento de un pac¡ente con una enfermedad o trastorno asoc¡ado con la act¡v¡dad del receptor TLR7 y tales med¡camentos ¡ncluyen una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib).
20. Otra real¡zac¡ón es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) para su uso en el tratam¡ento de una enfermedad o trastorno asoc¡ado con la act¡v¡dad de TLR7.
21. En c¡ertas real¡zac¡ones de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) para su uso en terap¡a, la enfermedad es una enfermedad ¡nfecc¡osa, una enfermedad ¡nfecc¡osa vír¡ca, una enfermedad ¡nflamator¡a, una enfermedad resp¡rator¡a, una enfermedad dermatológ¡ca, una enfermedad auto¡nmun¡tar¡a, una enfermedad de prol¡ferac¡ón celular o cáncer.
22. En c¡ertas real¡zac¡ones de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) de este t¡po para su uso en terap¡a, la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (EPOC), síndrome de d¡f¡cultad resp¡rator¡a aguda del adulto (SDRAA), col¡t¡s ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronqu¡t¡s, dermat¡t¡s, queratos¡s actín¡ca, carc¡noma basocelular, cáncer de vej¡ga, r¡n¡t¡s alérg¡ca, psor¡as¡s, escleroderm¡a, urt¡car¡a, artr¡t¡s reumato¡de, escleros¡s múlt¡ple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepat¡t¡s, hepat¡t¡s C o lupus.
23. En c¡ertas real¡zac¡ones de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) de este t¡po para su uso en terap¡a, la enfermedad es hepat¡t¡s B, hepat¡t¡s C, cáncer colorrectal o carc¡noma hepatocelular.
24. Otra real¡zac¡ón es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéut¡camente aceptables o compos¡c¡ones farmacéut¡cas de este, para act¡var un receptor TLR7, donde se ¡ncluye que una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz del compuesto, o sal de este, o compos¡c¡ón farmacéut¡ca se adm¡n¡stra a un s¡stema o un sujeto que lo necesita, para activar de esta manera el receptor TLR.
25. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso en la activación de un receptor TLR7, se incluye que el compuesto se administre a un sistema tisular o celular o a un sujeto animal o humano.
26. Otra realización es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7, donde se incluye que una cantidad eficaz del compuesto se administra a un sistema o sujeto que necesita un tratamiento de este tipo para tratar de esta manera la enfermedad o trastorno.
27. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7, se incluye que el compuesto se administre a un sistema tisular o celular o a un sujeto animal o humano.
28. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7, la enfermedad o afección es una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular o cáncer.
29. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7, la enfermedad o afección es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepatitis, hepatitis C o lupus.
30. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7, la enfermedad o afección es hepatitis B, hepatitis C, cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
31. Otra realización es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este, para uso en el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular, que comprende administrar a un sistema o sujeto que necesita un tratamiento de este tipo una cantidad eficaz donde la enfermedad de proliferación celular es cáncer de vejiga, linfoma, osteosarcoma, melanoma o un tumor de mama, tumor renal, de próstata, colorrectal, de tiroides, de ovario, pancreático, neuronal, de pulmón, uterino o gastrointestinal.
32. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular, la la enfermedad de proliferación celular es cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
33. Otra realización es compuestos para su uso en un método de tratamiento médico, donde el método de tratamiento médico es para tratar una enfermedad asociada con la actividad del receptor TLR7, donde la enfermedad se selecciona entre una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular o cáncer, y donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib).
34. En ciertas realizaciones de tal uso en un método de tratamiento médico, la enfermedad o afección es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepatitis, hepatitis C o lupus.
35. En ciertas realizaciones de tal uso en un método de tratamiento médico, la enfermedad es hepatitis B, hepatitis C, cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de Fórmula (I) ejemplares. La Tabla 1 proporciona los valores de CE50 para TLR7 humano (nM) obtenidos utilizando estos compuestos ejemplares.
Síntesis de compuestos ejemplares
Ejemplo 1
5-(5-( (1 H-Tetrazol-5-il)metoxi)-2-metoxibencil)-N4-Dentil-5H-DÍrrolo[3.2-dlpirimidino-2.4-
Figure imgf000034_0001
diamina
Paso 1: Preparación de 4-metoxi-3-metilfenol (2)
A un matraz de fondo redondo que contenía 4-metoxi-3-metilbenzaldehído (1 equiv) en CH2Cl2 (0,3 M) se añadió m-CPBA (1,2 equiv) en CH2Cl2 (0,2 M). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se desactivó con un exceso de tiosulfato de sodio saturado (ac.) y se trató con un exceso de NaOH 2 N (ac.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se ajustó el pH a 7 con NaHCO3 y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El compuesto del título (2) se utilizó como un crudo en el siguiente paso.
Paso 2: Preparación de 2-(4-metoxi-3-metilfenoxi)acetonitrilo (3)
A un matraz de fondo redondo que contenía el 4-metoxi-3-metilfenol (2, 1 equiv) del paso anterior, Cs2CO3 (2,5 equiv) y DMF (0,25 M) se añadió bromoacetonitrilo (2 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el producto de tipo nitrilo 3.
Paso 3: Preparación de 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo (4)
A un matraz de fondo redondo que contenía 2-(4-metoxi-3-metilfenoxi)acetonitrilo (3 , 1 equiv) del paso anterior, (PhCO2)2 (0,01 equiv) y CCl4 (0,25 M) se añadió NBS (1 equiv). La reacción se agitó a 75 °C durante 1 hora, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el bromuro 4.
Paso 4: Preparación de 2-(3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo (6) A un matraz de fondo redondo que contenía 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina 5 comercializada (1 equiv), DMF (0,25 M) y Cs2COs (1,2 equiv) se añadió 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo (4 , 1 equiv) del paso anterior. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El compuesto del título (6) se utilizó como un crudo en el siguiente paso.
Paso 5: Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo (7) A un matraz de fondo redondo que contenía 2-(3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo (6, 1 equiv) del paso anterior, Cs2CO3 (2 equiv) y DMF (0,25 M) se añadió pentilamina (2 equiv). La reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el producto del título 7.
Paso 6 : Preparación de 5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidino-2,4-diamina (8)
A un matraz de fondo redondo que contenía 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4 metoxifenoxi)acetonitrilo (7 , 1 equiv) del paso anterior, Bu2SnO (2 equiv) y NMP (0,25 M) se añadió TMSN3 (10 equiv). La reacción se agitó a 125 °C durante 16 horas, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el producto tetrazol 8.1H RMN (d-DMSO): 57,39 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 2H), 1,26 - 1,21 (m, 2H), 1,15-1,09 (m, 2H), 0,82 (t, 3H). LRMS [M+H] = 438,2.
Ejemplo 2
5-(5-((1H-Tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-N4-Dentil-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidino-2,4-diamina
Figure imgf000035_0001
Paso 1: Preparación de 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (10)
A un matraz de fondo redondo que contenía 2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetonitrilo 9 (1 equiv), AIBN (0,07 equiv) y CCU (0,25 M) se añadió NBS (1,1 equiv). La reacción se agitó a 75 °C durante 1 hora, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el producto 10.
Paso 2: Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (12) A una solución de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina 11 comercializada (1 equiv), Cs2CO3 (4 equiv) en DMF (0,3 M) se añadió 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (10) del paso anterior (1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, se trató con pentilamina (3 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el producto 12.
Paso 3: Preparación de 5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidino-2,4-diamina (13) A un matraz de fondo redondo que contenía el 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (12) del paso anterior (1 equiv), Bu2SnO (2 equiv) y NMP (0,25 M) se añadió TMSN3 (10 equiv). La reacción se agitó a 125 °C durante 16 horas, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el producto tetrazol 13. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,70 (s a, 1H), 6,62 (s a, 2H), 6,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,42-3,36 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,29-1,20 (m, 2H), 1,17-1,09 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LRMS [M+H]=422,3.
Ejemplo 3
Ácido 2-(5-(3-((2-amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)-2H-tetrazol-2-il)acético
Figure imgf000035_0002
Preparación de ácido 2-(5-(3-((2-amino-4-(pentilamino')-5H-pirrolof3.2-dlpirimidin-5-il')metil')-4-metoxibencil')-2H-tetrazol-2-il)acético
A una solución de 5-(5-((2H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidino-2.4-diamina (13) (Ejemplo 2) en DMSO (0,l5 M) se añadió 2-bromoacetato de etilo (0.95 equiv) y K2CO3 (4.0 equiv). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y a continuación se purificó con HPLC de fase inversa para producir un sólido blanco.
A la solución del sólido blanco anterior en EtOH/THF (1:1. v/v 0.02 M) se añadió NaOH 2.0 N (2.0 equiv). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se purificó con HPLC pre. para producir el compuesto del título. Sal de TFA = 1H RMN (400 MHz. DMSO-tá): 57.38-7.37 (m, 3H). 7.27 (t, J = 5.6 Hz. 1H). 7.22 (dd. J = 2.4. 8.4 Hz.
1H). 7.02 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 6.49 (d, J = 1.6 Hz. 1H). 6.19 (d, J = 3.2 Hz. 1H). 5.53 (s, 2H). 5.50 (s. 2H). 4.06 (s. 2H).
3.80 (s, 3H). 3.44-3.39 (m. 2H). 1.46-1.38 (m. 2H). 1.26-1.16 (m. 2H). 1.09-1.02 (m. 2H). 0.80 (t, J = 7.2 Hz. 3H); LRMS [M+H] = 480.2.
Ejemplo 4
Ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético
Figure imgf000036_0001
Preparación de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético
Se suspendió 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (12) (Ejemplo 2. Paso 2) en EtOH: NaOH 4 N (v/v=1:2. 0.1 M). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Después de neutralización con HCl 1 N. el compuesto del título se recogió por filtración en forma de un sólido blanco. 1H r Mn (400 MHz. DMSO-d6): 5 (d-DMSO): 57.38 (d. 1H). 7.25 (s a. 2H). 7.19 (d. 1H). 7.01 (d. 1H). 6.64 (s. 1H). 6.56 (s. 1H). 6.17 (d.
1H). 5.50 (s. 2H). 3.81 (s. 3H). 3.52-3.42 (m. 2H). 3.38 (s. 2H). 1.50-1.43 (m. 2H). 1.29-1.20 (m. 2H). 1.16-1.07 (m. 2H).
0.82 (t. 3H). LRMS [M+H] = 398.2.
Ejemplo 5
Ácido (S)-2-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-Dirrolo[3.2-dlDirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético
Figure imgf000036_0002
Preparación de ácido (S)-2-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético
Se preparó el ácido (S)-2-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético utilizando el mismo protocolo que para el Ejemplo 4. Se utilizó (S)-2 -aminohexan-1 -ol en lugar de pentilamina. 1H RMN (d-DMSO): 5 12.23 (s. 1H). 7.51 (d. 1H). 7.36 (a. 2H). 7.21 (d. 1H). 7.04 (d. 1H). 6.57 (s. 1H). 6.23 (d. 1H). 6.21 (d. 1H). 5.61 (d. 1H). 5.45 (d. 1H). 4.32-4.24 (m. 1H). 3.83 (s. 3H). 3.38 (s. 2H). 3.38-3.33 (m. 2H). 1.52-1.43 (m. 1H). 1.24-1.08(m. 3H). 1.00-0.85 (m. 2H). 0.76 (t. 3H). LRMS [M+H] = 428.2.
Ejemplo 6
(S)-2-((5-(5-((1H-Tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol
Figure imgf000037_0001
Preparación de (S)-2-((5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol
Se preparó (S)-2-((5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol siguiendo protocolos similares a los del Ejemplo 2. Se utilizó (S)-2-aminohexan-1-ol en lugar de N-pentilamina. 1H RMN (400 MHz. DMSO-ds): 57.36 (d, J = 3.2 Hz. 1H). 7.14 (dd, J = 2.0. 8.4 Hz. 1H). 6.97 (d, J = 8.8 Hz. 1H). 6.69 (d, J = 1.6 Hz. 1H). 6.34 (s a. 2H). 6.07 (d, J = 2.8 Hz. 1H). 5.63 (d, J = 8.4 Hz. 1H). 5.46 (d, J = 16.8 Hz. 1H). 5.34 (d, J = 16.8 Hz.
1H). 4.28-4.20 (m. 1H). 3.88 (d, J = 15.2 Hz. 1H). 3.83 (d, J = 15.2 Hz. 1H). 3.80 (s, 3H). 3.42-3.31 (m. 2H). 1.52-1.41 (m.
1H). 1.27-1.12 (m. 3H). 1.05-0.95 (m. 2H). 0.78 (t, J = 7.6 Hz. 3H); LRMS [M+H]=452.3.
Ejemplo 7
(S)-2-((5-(5-((1H-Tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol
Figure imgf000037_0002
Preparación de (S)-2-((5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolof3.2-d1pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol
Se preparó (S)-2-((5-(5-((1 H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol siguiendo protocolos similares a los del Ejemplo 2. Se utilizó (S)-2-aminopentan-1-ol en lugar de pentilamina. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 57.45 (d, J = 3.2 Hz. 1H). 7.21 (dd, J = 2.0. 8.4 Hz. 1H). 6.34 (s a. 2H). 7.03 (d, J = 8.4 Hz. 1H).
6.62 (d, J = 2.0 Hz. 1H). 6.18 (d, J = 3.2 Hz. 1H). 6.06 (d, J = 8.4 Hz. 1H). 5.55 (d, J = 16.8 Hz. 1H). 5.41 (d, J = 16.8 Hz.
1H). 4.32-4.24 (m. 1H). 3.99 (s, 2H). 3.81 (s, 3H). 3.41-3.34 (m. 2H). 1.44-1.36 (m. 1H). 1.23-1.13 (m. 1H). 1.01-0.89 (m.
2H). 0.73 (t, J = 7.2 Hz. 3H); LRMS [M+H]=438.2.
Ejemplo 8
5-(2-Metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidino-2.4-diamina
Figure imgf000037_0003
Preparación de 5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidino-2.4-diamina
Se preparó 5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidino-2.4-diamina siguiendo protocolos similares a los del Ejemplo 2. Pasos 2-3. Se utilizó 3-(clorometil)-4-metoxibenzonitrilo (McKillop. A. et al. Tetrahedron Lett.. 1983.24. 1933-36) en lugar de 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (10) en el Paso 2. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 57.87 (dd, J = 2.0. 8.4 Hz. 1H). 7.35 (d, J = 2.0 Hz. 1H). 7.28 (d, J = 3.2 Hz. 1H). 7.09 (d, J = 8.8 Hz. 1H). 5.98 (d, J = 2.8 Hz. 1H). 5.61 (s a, 1H). 5.48 (s a, 2H). 5.42 (s, 2H). 3.88 (s, 3H). 3.30-3.26 (m. 2H). 1.42-1.34 (m. 2H). 1.24­ 1.15 (m. 2H). 1.11-1.04 (m. 2H). 0.79 (t, J = 7.6 Hz. 3H); LRMS [M+H]=408.2.
Ejemplo 9
N4-Hexil-5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidino-2.4-diamina
Figure imgf000038_0001
Preparación de W4-hexil-5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencN)-5H-pirrolo[3.2-dlpirimidino-2.4-diamina
Se preparó W4-hexil-5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidino-2.4-diamina siguiendo protocolos similares a los del Ejemplo 2. Pasos 2-3. Se utilizó 3-(clorometil)-4-metoxibenzonitrilo (McKillop, A. et a l. Tetrahedron Le tt.. 1983.24. 1933-36) en lugar de 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (10). y se utilizó W-hexilamina en lugar de W-pentilamina en el Paso 2. Sal de TFA = 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 512.3 (s a. 1H). 7.98 (d, 1H). 7.51 (d, 1H).
7.40 (s a, 2H). 7.35 (s. 1H). 7.3 (dd, 2H). 6.27 (d, 1H). 5.65 (s, 2H). 3.93 (s, 3H). 3.51-3.40 (m, 2H). 1.42-1.31 (m. 2H).
1.10-0.94 (m. 6H). 0.74 (t, 3H); LRMS [M+H]=422.3.
Ejemplo 10
(S)-2-((2-Amino-5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol
Figure imgf000038_0002
Preparación de (S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol Se preparó (S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-5-(1 H-tetrazol-5-il)bencil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol siguiendo protocolos similares a los del Ejemplo 2. Pasos 2-3. Se utilizó 3-(clorometil)-4-metoxibenzonitrilo (McKillop. A. et a l. Tetrahedron Le tt.. 1983.24.1933-36) en lugar de 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (10). y se utilizó (S)-2-aminohexan-1-ol en lugar de W-pentilamina en el paso 2. LRMS [M+H]=438.2.
Ejemplo 11
5-(5-(2-(1H-Tetrazol-5-il)propan-2-il)-2-metoxibencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidino-2.4-diamina
Figure imgf000038_0003
Paso 1: Preparación de metanosulfonato de 5-(2-cianopropan-2-il)-2-metoxibencilo (15)
A una solución a 0 °C de 2-(3-(hidroximetil)-4-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo (14. 1equiv) (Shetty. R.; Moffett. K. K. Tetrahedron Le tt. 2006.47.8021) en CH2G 2 se añadieron Et3N (3 equiv) y MsCl (1.2 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. se desactivó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se utilizó crudo en la siguiente reacción.
Pasos 2-3: Preparación de 5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-il)propan-2-il)-2-metoxibencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidino-2.4-diamina (16)
El compuesto del título se preparó utilizando protocolos similares a los del Ejemplo 2. Pasos 2-3. Se utilizó metanosulfonato de 5-(2-cianopropan-2-il)-2-metoxibencilo (15) del paso anterior en lugar de 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (10). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 57.22 (d, J = 2.8 Hz. 1H). 7.10 (dd, J = 2.4. 8.8 Hz. 1H). 7.01 (s a. 1H). 6.96 (s a. 2H). 6.95 (d, J = 8.8 Hz. 1H). 6.53 (d, J = 2.4 Hz. 1H). 6.03 (d, J = 3.2 Hz. 1H). 5.43 (s, 2H). 3.77 (s, 3H). 3.43-3.36 (m. 2H). 1.56 (s, 6H). 1.48-1.41 (m. 2H). 1.28-1.18 (m. 2H). 1.13-1.06 (m. 2H). 0.82 (t, J = 7.2 Hz. 3H); LRMS [M+H]=450.3.
Ejemplo 12
(S)-2-((5-(5-(2-(1H-Tetrazol-5-¡l)propan-2-¡l)-2-metox¡benc¡l)-2-am¡no-5H-p¡rrolo[3,2-dlpir¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)hexan-1-ol
Figure imgf000039_0001
Preparación de (S)-2-((5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)propan-2-¡l)-2-metox¡benc¡l)-2-am¡no-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)hexan-1-ol
Se preparó (S)-2-((5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)propan-2-¡l)-2-metox¡benc¡l)-2-am¡no-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)hexan-1-ol s¡gu¡endo protocolos s¡m¡lares a los del Ejemplo 11. Se utilizó (S)-2-am¡nohexan-1-ol en lugar de N-pent¡lam¡na. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,37 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,12 (s a, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,26-4,16 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,39-1,24 (m, 1H), 1,24-1,08 (m, 3H), 1,00-0,84 (m, 2H), 0,75 (t, 3H); LRMS [M+H]=480,3.
Ejemplo 13
Ácido 3-((2-amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoico
Figure imgf000039_0002
Paso 1: Preparac¡ón de 3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rroloí3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benzoato de met¡lo (17) Se preparó 3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benzoato de met¡lo (17) s¡gu¡endo el m¡smo protocolo que para el Ejemplo 2, Pasos 2-3. Se ut¡l¡zó 3-(cloromet¡l)-4-metox¡benzoato de met¡lo en lugar de 2-(3-(bromomet¡l)-4-metox¡fen¡l)aceton¡tr¡lo (10).
Paso 2: Preparac¡ón de ác¡do 3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benzo¡co (18) A una soluc¡ón de 3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benzoato de met¡lo (17 del paso anter¡or, 1 equ¡v) en EtOH (0,1 M) se añad¡ó NaOH 2 N (2 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante la noche y toda la reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa para produc¡r el producto. Sal de TFA = 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,90 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,44 (c, 2H), 1,46-1,38 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 2H), 1,03-0,95 (m, 2H), 0,76 (t, 3H). LRMS [M+H] = 384,2.
Ejemplo 14
5-(2-Metoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-N4-Dentil-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidino-2,4-diamina
Figure imgf000039_0003
Paso 1: Preparac¡ón de 4-((2-cloro-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡benzon¡tr¡lo (19) A una solución de 2,4-didoro-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡rimidma comercializada (1 equiv), CS2CO3 (4 equiv) en DMF (0,3 M) se añadió 4-(bromomet¡l)-3-metox¡benzon¡tr¡lo comercializado (1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, se trató con pentilamina (3 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el producto 19.
Paso 2: Preparación de 2-az¡do-5-(2-metox¡-4-(1H-tetrazol-5-¡l)benc¡l)-N-pent¡l-5H-p¡rrolo[3l2-d]pmm¡d¡n-4-am¡na (20)
Una suspensión espesa de 4-((2-cloro-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡benzon¡tr¡lo (19) del paso anterior (1 equiv.), ZnCl2 (10 equiv.) y NaN3 (15 equiv.) en NMP (0,3 M) se calentó 150 °C durante 4 horas, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua tras lo cual precipita el producto 20. El producto 20 se aisló mediante filtración a vacío y se utilizó crudo en el siguiente paso.
Paso 3: Preparación de 5-(2-metox¡-4-(1H-tetrazol-5-¡l)benc¡l)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolô 3.2-c^p¡r¡m¡d¡no-2.4-d¡am¡na (21)
Una suspensión espesa de 2-az¡do-5-(2-metox¡-4-(1H-tetrazol-5-¡l)benc¡l)-N-pent¡l-5H-p¡rrolo[3l2-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na cruda (20, del paso anterior, 1 equiv.) y polvo de Zn (30 equiv.) en AcOH (0,3 M) se calentó a 80 °C durante 15 horas, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con un 10 % de MeOH/CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto 21. Sal de TFA = 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,4 (s a, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,45 (s a, 2H), 7,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,17-1,08 (m, 2H), 1,02-0,95 (m, 2H), 0,67 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LRMS [M+H]=408,2.
Ejemplo 15
5-(5-(2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-2-m etoxibencil)-N4-Dentil-5H-DÍrro loí3.2-dlD Írim idino-2.4-diam ina
Figure imgf000040_0001
A una solución de 5-yodo-2-metoxibenzoato de metilo 22 (1 equiv) en THF (0,3 M) a 0 °C se añadió DIBAL (2,1 equiv). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación se enfrió hasta 0 °C y se desactivó con Na2SO4 saturado (ac.) hasta que se formó un sólido blanco fino. Se añadió un exceso de Na2SO4 sólido y la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con éter. El filtrado se concentró al vacío para producir un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en CH2O 2 (0,3 M), se enfrió hasta 0 °C y se trató con Et3N (2 equiv) y MsCl (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se desactivó con agua y se extrajo con CH2O 2. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se utilizó crudo en la siguiente reacción.
A una solución de 2,4-d¡cloro-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na comercializada (1 equiv), Cs2CO3 (4 equiv) en DMF (0,3 M) se añadió el residuo anterior (1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, se trató con pentilamina (3 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el producto 23.
Pasos.J-6:_Preparación_de.J -(5-(2-(2^;tetrazoJ^^^;tilj-2-^etoxiiben^^^4;penti^5H-pirro J^ ^ 12-d]pirimidii^o-2,4-diiam^ (24)
A una solución de 5-(5-yodo-2-metox¡benc¡l)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3l2-d]p¡r¡m¡d¡no-2l4-d¡am¡na (23) del paso anterior en DMF (1,0 M) se añadió acetato de paladio (0,3 equiv), trietilamina (1,3 equiv) y acrilonitrilo (1,0 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 40 minutos con un microondas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se purificó con HPLC de fase inversa para producir el producto para la siguiente reacción.
A una solución del producto anterior en MeOH (0,1 M) se añadió paladio sobre carbón (10 % p., 0,3 equiv) y la suspensión se agitó en hidrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró para la cromatografía en columna de gel de sílice para producir el producto. A una solución del producto anterior en NMP (0,1 M) se añadió cloruro de zinc (7,0 equiv) y azida de sodio (7,0 equiv). La suspensión se calentó a 150 °C durante 20 horas y se enfrió para la purificación por HPLC de fase inversa para producir 5-(5-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina (24). Sal de TFA = 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 512,16, (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,31 (d, J = 2,8, 1H), 7,28 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,26-1,19 (m, 2H), 1,13-1,07 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LRMS [M+H] = 436,3.
Ejemplo 16
5-(5-(Difluoro( 1 H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-N4-Dentil-5H-DÍrrolo[3.2-dlpirimidino-2.4-diamina
Figure imgf000041_0001
Paso 1: Preparación de 2.2-d¡fluoro-2-(4-metoxi-3-met¡lfen¡l)acetato de etilo (26)
A una solución de 4-yodo-1-metoxi-2-metilbenceno (1 equiv) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (2 equiv) en DMF (0,3 M) se añadió Cu en polvo (3 equiv). La suspensión espesa de reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 días, se desactivó con NaH2PO4 saturado (ac.) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el producto 26.
Pasos 2-4: 2-(3-((2-Am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-2.2-d¡fluoroacetam¡da (27)
Se trató 2,2-difluoro-2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetato de etilo (26) del paso anterior con amoniaco 7 N en metanol (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró al vacío para producir un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en CCU (0,3 M) y se trató con AIBN (0,08 equiv) y NBS (1,2 equiv). La suspensión espesa de reacción se agitó a 70 °C durante 15 horas. Los sólidos se eliminaron por filtración y vacío. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se utilizó crudo en la siguiente reacción.
A una solución de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina comercializada (1 equiv), Cs2CO3 (4 equiv) en DMF (0,3 M) se añadió el residuo anterior (1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, se trató con pentilamina (3 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el producto 27.
Pasos 5-6: Preparación de 5-(5-(difluoro(1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina (28)
A 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetamida (27) del paso anterior en CH2O 2 (0,1 M) a 0 °C se añadió piridina (10 equiv), seguida de anhídrido trifluoroacético (1,3 equiv). Después de 3 horas, se añadió más anhídrido trifluoroacético (1,3 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas más, se desactivó con NaHCO3 saturado (ac.) y se extrajo con CH2O 2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en NMP (0,3 M) y se trató con NaN3 (7 equiv) y ZnCl2 (7 equiv). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir 5-(5-(difluoro(1 H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina (28). Sal de TFA = 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512,22 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 2H), 1,24-1,11 (m, 2H), 1,08-0,93 (m, 2H), 0,77 (t, 3H); LRMS [M+H]=458,2.
Ejemplo 17
Ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacético
Figure imgf000042_0001
Pasos 1-2: Preparación de 2-(3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetato de etilo (29)
Se disolvió 2,2-difluoro-2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetato de etilo (26) (del Ejemplo 16, Paso 1) en CCl4 (0,3 M). Se añadieron NBS (1,0 equiv.) y AIBN (0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para producir un aceite incoloro.
A una solución de 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina comercializada (1,0 equiv) y Cs2CÜ3 (1,3 equiv) en DMF se añadió el aceite anterior (1,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se desactivó con agua y se extrajo con un 10 % de MeÜH/DCM (v/v). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto (29) como un sólido blanco. Pasos 3-4: Preparación de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacético (30)
A una solución de 2-(3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetato de etilo (29) en agua/MeOH (1:1 v/v, 0,3 M) del paso anterior se añadió LiÜH (1,4 equiv) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se desactivó con HCl 1 N (1,0 equiv). La solución se concentró y el residuo se utilizó crudo para la siguiente reacción.
A una solución del residuo anterior en NMP (0,1 M) se añadió pentilamina (3,0 equiv). La solución se calentó a 100 °C durante 2 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente para la purificación por h PlC de fase inversa para producir ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacético (30) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,47-7,44 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,47 -3,41 (m, 2H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LRMS [M+H] = 434,1.
Ejemplo 18
Ácido (3R, 5R)-7-(3-((2-amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirímidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-3,5-dihidroxiheptanoico;
Figure imgf000043_0001
Pasos 1-3: Preparación de 3-(((ferf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-4-metox¡benzaldehído (32)
A una soluc¡ón en DMF (0,3 M) de 3-(h¡drox¡met¡l)-4-metox¡benzoato de met¡lo (31) (1 equ¡v) se añad¡eron Et3N (3 equ¡v) y TBSCl (1,4 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 15 horas, se desact¡vó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en THF (0,3 M) y se añad¡ó a una suspens¡ón espesa de LAH (1 equ¡v) en THF (0,3 M) a 0 °C. Se perm¡t¡ó que la reacc¡ón se calentara hasta la temperatura amb¡ente durante 1 hora, se enfrió hasta 0 °C y se desact¡vó con Na2SO4 saturado (ac.) hasta que se formó un sól¡do blanco f¡no. Se añad¡ó un exceso de Na2SO4 sól¡do y la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te y se lavó con éter. El f¡ltrado se concentró al vacío para produc¡r un ace¡te transparente. El ace¡te transparente se d¡solv¡ó en 1,4-d¡oxano (0,6 M) y se trató con MnO2 (2,1 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 1 h, se d¡luyó con acetato de et¡lo y se f¡ltró a través de un lecho de celíte. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce para produc¡r el producto de t¡po aldehído 32.
Paso 4: Preparac¡ón de 2-((4R6S)-6-(3-(((ferf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-4-metox¡est¡r¡l)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxan-4-¡l)acetato de terf-but¡lo (34)
A una soluc¡ón a -78 °C en THF (0,3 M) del aldehído 32 del paso anter¡or (1 equ¡v) y sulfona 33 comerc¡al¡zada (1,3 equ¡v) se añad¡ó LHMDS (2,6 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 1 hora, se desact¡vó con NaHCO3 saturado (ac.) y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce para produc¡r el producto de t¡po alqueno 34.
Pasos 5-7: Preparac¡ón de 2-((4R6S)-6-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-cnp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡est¡r¡l)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-4-¡l)acetato de terí-but¡lo (35)
A una soluc¡ón en THF (0,3 M) del alqueno 34 del paso anter¡or (1 equ¡v) se añad¡ó TBAF/THF 1 M (1,5 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora, se desact¡vó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en CH2Cl2 (0,3 M), se enfr¡ó hasta 0 °C y se trató con Et3N (2 equ¡v) y MsCl (1,2 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 horas, se desact¡vó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgán¡cos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El res¡duo se ut¡l¡zó crudo en la s¡gu¡ente reacc¡ón.
A una soluc¡ón de 2,4-d¡cloro-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na comerc¡al¡zada (1 equ¡v), Cs2CO3 (4 equ¡v) en DMF (0,3 M) se añad¡ó el res¡duo anter¡or (1,1 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas y, a cont¡nuac¡ón, se trató con pent¡lam¡na (3 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 16 horas, se desact¡vó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce para produc¡r el producto 35.
Pasos 8-10: Preparac¡ón de ác¡do (3R5ffl-7-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-cnp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-3,5-d¡h¡drox¡heptano¡co (36)
Una suspens¡ón espesa en acetato de et¡lo (0,3 M) de 2-((4R,6S)-6-(3-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡est¡r¡l)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxan-4-¡l)acetato de ferf-but¡lo (35) del paso anterior (1 equ¡v) y Pd sobre carbón al 10 % (1 equ¡v) se purgó burbujeando con un globo lleno de h¡drógeno durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en una atmósfera de h¡drógeno durante 3 horas, se d¡luyó con acetato de et¡lo y se filtró sobre un lecho de celite. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en MeCN (0,03 M) y se trató con HCl 0,1 M (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se trató con NaOH 1 M (11 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas, el pH se ajustó a 7-8 y toda la reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el producto 36.1H RMN (400 MHz, CD3OD): 57,41 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,54­ 5,45 (m, 2H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,55-3,42 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 2H), 1,62-1,40 (m, 6H), 1,33-1,21 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 2H), 0,87 (t, 3H); LRMS [M+H]=500,3.
Ejemplo 19
Ácido (3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-cnpirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfónico
y
Ejemplo 20
Hidrogeno(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfonato de metilo
Figure imgf000044_0001
Paso 1: Preparación de (4-metoxi-3-met¡lfen¡l)fosfonatp de dimetilo (38)
Se añadieron 4-yodo-1-metoxi-2-metilbenceno 37 (1 equiv., comercializado), fosfito de trimetilo (1,1 equiv.), y acetato de paladio (0,1 equiv.) a acetonitrilo (0,4 M) en un tubo apto para microondas y se irradió a 160 °C durante 1 hora con agitación. La purificación ISCO (columna de sílice) produjo el producto del título 38 como un aceite incoloro.
Pasos 2-3: Preparación de (3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-cnpirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfonato de dimetilo (39)
Se preparó (3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfonato de dimetilo (39) siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo 2, Paso 1-2, utilizando (4-metoxi-3-metilfenil)fosfonato de dimetilo (38) en lugar de 2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetonitrilo (9) en el Paso 1.
Preparación de ácido (3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-cnpirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfónico (40a) e hidrogeno(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-cnpirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfonato de metilo (40b)
Se trató (3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfonato de dimetilo (39) del paso anterior con TMSI para producir ácido (3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfónico (40a) LRMS [M+H] = 420,2, e hidrogeno(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifeni)fosfonato de metilo (40b) 1H RMN (DMSO-d6): 5 12,38 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,43 (c, 2H), 3,35 (d, 3H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,24-1,16 (m, 2H), 1,10-1,01 (m, 2H), 0,80 (t, 3H). LRMS [M+H] = 434,2
Ejemplo 21
Ácido 3-(3-((2-am ino-4-(pentilam ino)-5H -p irro lo [3 ,2-d lp irim id in-5-il)m etil)-4-m etoxifen il)propanoico
Figure imgf000045_0001
Se disolvió 4-bromo-1-metoxi-2-metilbenceno (comercializado, 1,0 equiv.) en cloroformo (0,1 M), y se trató con N-bromosuccinimida (1,1 equiv.) y azobisisobutironitrilo (AIBN, cantidad catalítica). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice, EtOAc/hexanos) para producir 4-bromo-2-(bromometil)-1-metoxibenceno como un sólido blanco (41).
Paso 2: Preparación de 5-(5-bromo-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidino-2,4-diamina (42)
Se disolvió 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina (comercializada, 1 equiv.) en NMP (0,1 M) y se agitó a temperatura ambiente en N2. Se añadió carbonato de potasio (1 equiv), seguido de la adición de 4-bromo-2-(bromometil)-1-metoxibenceno 41 (del paso anterior, 1 equiv.) para obtener una suspensión. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y LCMS mostró una conversión total. Se añadió N-pentilamina (2 equiv.) seguida de carbonato de potasio (1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ISCO (0 - 100 % de EtOAc en hexanos) para producir el producto 5-(5-bromo-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina 42 como un sólido blanco.
Paso 3: Preparación de (£)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrilato de etilo (43)
Se disolvieron 5-(5-bromo-2-metoxibencil)-N 4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidino-2,4-diamina 42 (del paso anterior, 1 equiv.), (£)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de etilo (1,5 equiv.), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,1 equiv.), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (Sphos, 0,2 equiv.) y K3 PO4 (2 equiv.) en 4:1 n-butanol:agua (0,1 m ). Después de desgasificar con N2 , se selló el recipiente y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se desactivó con un volumen igual de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa para producir el compuesto del título (43) como un sólido blanco.
Paso 4: Preparación de 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de etilo (44)
Se suspendieron (£)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrilato de etilo (43) (del paso anterior, 1 equiv.) y paladio sobre carbón al 10 % (0,1 equiv.) en etanol (0,1 M). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante la noche con agitación. Los disolventes se eliminaron al vacío y el crudo se purificó mediante ISCO (DCM-EtOAc, gel de sílice) para producir el producto (44) como un sólido blanco.
Paso 5: Preparación de ácido 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-dlpirimidin-5-ir)metil)-4-metoxifenN)propanoico (45)
Se disolvió 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de etilo (44) (del paso anterior. 1 equiv) en EtOH y se añadió NaOH 2 N (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Toda la reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el producto 45.1H RMN (MeOD) 57.37 (d. 1H).
7.22 (1H). 7.01 (d. 1H). 6.67 (s. 1H). 6.22 (d. 1H). 5.49 (s. 2H). 3.89 (s. 3H). 3.53 (t. 2H). 2.76 (t. 2H). 2.46 (t. 2H). 1.52­ 1.45 (m. 2H). 1.36 - 1.24 (m. 2H). 1.18 - 1.10 (m. 2H). 0.88 (t. J = 7.3. 3H). LRMS [M+H] = 412.2
Ejemplo 22
Ácido (E)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-dlpirimidin-5-N)metil)-4-metoxifenil)acrílico
Figure imgf000046_0001
Preparación de ácido (E)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrílico Se preparó ácido (£)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrílico utilizando protocolos similares a los del Ejemplo 21. Paso 5. Se utilizó (E)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrilato de etilo (43. del Ejemplo 20. Paso 3) en lugar de 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de etilo (44). 1H RMN (MeOD): 57.61 (d. 1H). 7.51 (d. 1H). 7.40 (d. 1H). 7.13 (d. 1H). 6.95 (s. 1H). 6.26 (d. 1H). 6.18 (d. 1H). 5.56 (s. 2H). 3.94 (s. 3H). 3.55 (t. 2H). 1.52-1.44 (m. 2H).
1.30-1.21 (m. 2H). 1.14 - 1.07 (m. 2H). 0.84 (t. J = 7.3. 3H). LRMS [M+H] = 410.2
Ejemplo 23
Ácido (S)-3-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoico
Figure imgf000046_0002
Preparación de ácido (S)-3-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoico
Se preparó el ácido (S)-3-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoico utilizando protocolos similares a los del Ejemplo 21. Se utilizó (S)-2-aminohexan-1-ol en lugar de W-pentilamina en el Paso 2. 1H RMN (d-DMSO): 57.31 (d. 1H). 7.14 (d. 1H). 6.99 (d. 1H). 6.45 (s. 1H). 6.01 (d. 1H). 5.70 (a. 2H). 5.47 (d. 1H). 5.29 (d. 1H). 5.15 (d. 1H). 4.18-4.12 (m. 1H). 3.82 (s. 3H). 3.36-3.25 (m. 2H). 2.60 (t. 2H). 2.32 (t.
2H). 1.49-1.40 (m. 1H). 1.17-1.08(m. 3H). 0.95-0.88 (m. 2H). 0.75 (t. 3H). LRMS [M+H] = 442.2.
Ejemplo 24
Ácido (R)-1-(3-((2-amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)Dirrolidino-2-carboxílico
Figure imgf000047_0001
Paso 1: Preparación de (3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)metanol (46) A una solución de 3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de metilo (del Ejemplo 13. Paso 1) en THF (0.1 M) a 0 °C se añadió DIBAL (4 equiv). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. se enfrió hasta 0 °C y se desactivó con Na2SO4 saturado (ac.) hasta que se formó un sólido blanco fino. Se añadió un exceso de Na2SO4 sólido y la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice. MeOH/DCM) para producir un sólido blanco.
Paso 2: Preparación de 5-(5-(clorometil)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidino-2.4-diamina (47)
A una solución de (3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)metanol (46) (del paso anterior. 1 equiv) en cloroformo (0.1 M) a 0 °C. se añadió SoCl2 (6 equiv). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación. se enfrió hasta 0 °C. se desactivó con NaHCO3 saturado (ac.) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 3: Preparación de (ft)-1-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)pirrolidino-2-carboxilato de ferf-butilo (48)
A una solución de 5-(5-(clorometil)-2-metoxibenci)-N4-pentil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidino-2.4-diamina (47. del paso anterior.
1 equiv) en DCM (0.1 M) a temperatura ambiente se añadió (R)-pirrolidino-2-carboxilato de ferf-butilo (4 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El crudo se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
Paso 4: Preparacón de ácido (ft)-1-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)pirrolidino-2-carboxílico (49)
A una solución de (R)-1-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)pirrolidino-2-carboxilato de ferf-butilo (48. del paso anterior. 1 equiv) en DCM (0.5 M) a temperatura ambiente se añadió TFA (10 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción al vacío. el crudo se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa para producir el compuesto del título 49 como un sólido blanco. 1H RMN (d-DMSO): 5 12.58 (s. 1H). 7.48 (a. 2H). 7.47 (d. 1H). 7.36 (t. 1H). 7.32 (d. 1H). 7.16 (d. 1H).
6.77 (s. 1H). 6.21 (d. 1H). 5.54 (s. 2H). 4.19-4.13 (m. 2H). 3.84 (s. 3H). 3.46-3.41 (m. 2H). 3.31-3.25 (m. 1H). 3.10-3.04 (m. 1H). 2.41-2.32 (m. 2H). 2.02-1.93 (m. 2H). 1.88-1.75 (m. 1H). 1.50-1.42 (m. 2H). 1.29-1.20 (m. 2H). 1.15-1.07 (m. 2H).
0.81 (t. 3H). LRMS [M+H] = 467.3
Ejemplo 25
Ácido (S)-1-(4-((2-amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3.2-dlDirimidin-5-il)metil)-3-metoxibencil)Dirrolidino-2-carboxílico
Figure imgf000047_0002
Preparación de ácido (S)-1-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibencil)pirrolidino-2-carboxílico
Se preparó ácido (S)-1 -(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibencil)pirrolidino-2-carboxílico utilizando protocolos similares a los de los Ejemplos 13 y 24. Se utilizó 4-(clorometil)-3-metoxibenzoato de metilo en lugar de 3-(clorometil)-4-metoxibenzoato de metilo en el Ejemplo 13, Paso 1. Se utilizó (S)-pirrolidino-2-carboxilato de tert-butilo en lugar de (R)-pirrolidino-2-carboxilato de terf-butilo en el Ejemplo 24, Paso 3. 1H RMN (d-DMSO): 612,76 (s, 1H), 7,54 (a, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,22 (s, 1 H), 6,97 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,14-4,37 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,36-3,30 (m, 2H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,26-1,18 (m, 2H), 1,12-1,05 (m, 2H), 0,81 (t, 3H). LRMS [M+H] = 467,3.
Ejemplo 26
Ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenoxi)acético
Figure imgf000048_0001
Paso 1: Preparación de 2-(4-(hidroximetil)-3-metoxifenoxi)acetato de metilo (50)
Se agitó ácido 2-(4-(hidroximetil)-3-metoxifenoxi)acético (comercializado, 1 equiv) en metanol (0,5 M) a 0 °C. Se añadió trimetilsilildiazometano (1,2 equiv.) gota a gota. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió hasta 0 °C, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2: Preparación de 2-(3-metoxi-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)fenoxi)acetato de metilo (51)
Se agitó 2-(4-(hidroximetil)-3-metoxifenoxi)acetato de metilo (50, 1 equiv) del paso anterior en diclorometano (1 M) a 0 °C. Se añadieron trietilamina (2,4 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (1,2 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0 °C, antes de desactivarla con agua y extraerla con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso. Paso 3: Preparación de 2-(4-((2-cloro-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenoxi)acetato de metilo (52)
Se preparó 2-(4-((2-cloro-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenoxi)acetato de metilo (52) siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo 14, Paso 1, utilizando 2-(3-metoxi-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)fenoxi)acetato de metilo (51, del paso anterior) en lugar de 4-(bromometil)-3-metoxibenzonitrilo. Paso 4: Preparación de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenoxi)acético (53)
A una solución de 2-(4-((2-cloro-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenoxi)acetato de metilo (52, 1 equiv., del paso anterior) en NMP (1 M) en un tubo apto para microondas se añadió NH4OH (volumen igual a NMP) seguido de óxido de cobre (I) (0,1 equiv.). El tubo se tapó y la suspensión se calentó a 110 °C durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3-CD3OD): 67,22 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,45 (d, 1 H), 6,16 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,19-1,13 (m, 2H), 0,86 (t, 3H). LRMS [M+H] = 414,2.
Ensayos
Los compuestos de Fórmula (I) se sometieron a ensayos para medir su capacidad como agonistas del receptor 7 de tipo Toll.
Ensayo con células mononucleares de sangre periférica humana
La bioactividad de los compuestos de Fórmula (I) se estudió en un ensayo con sangre periférica humana (PBMC, por sus siglas en inglés, humana) utilizando un grupo de donantes humanos normales independientes de acuerdo con las directrices aprobadas por el comité de revisión institucional. Las PBMC humanas se aislaron de sangre periférica fresca utilizando un gradiente de densidad de Ficoll (GE healthcare 17-1440-03). Se aplicó una capa de 30-35 mL de sangre humana periférica sobre 15 mL de Ficoll en tubos cónicos de 50 mL y después se centrifugó a 1800 rpm (Centrífuga Eppendorf 5810R con tapas de riesgo biológico sobre las cubetas de los tubos) a temperatura ambiente durante 30 minutos sin aceleración y sin freno. Se recogieron a continuación las capas leucoplaquetarias y se transfirieron a tubos cónicos de 50 mL nuevos y se lavaron dos veces en medio completo constituido por RPMI 1640 (11875085 de Invitrogen Corporation, Carlsbad, California) suplementado con un 10 % de suero bovino fetal inactivado térmicamente (Gibco 10099-141), 1 % de penicilina-estreptomicina (Gibco, n.° 15140-122), aminoácidos no esenciales 1 mM (Gibco, n.° 11140­ 050), piruvato de sodio 1 mM (Gibco, n.° 11360-070), L-glutamina 2 mM (Gibco, n.° 25030-081) y HEPES 1 mM (Gibco, n.° 15630-080). Las células viables se contaron a continuación utilizando tinción con azul tripano, se colocaron en placas de fondo plano de 96 pocillos (Becton Dickinson, n.° 353070) en una cantidad de 2 x 105 células por pocillo en un volumen total de medio completo de 200 L. A continuación, se añadieron los compuestos en un formato de respuesta a la dosis de 10 puntos comenzando con 100 |j M, dilución por un factor de 3. Los pocillos de los controles negativos recibieron una concentración igual de DMSO. Se recogieron los sobrenadantes de los cultivos después de 18-24 horas de incubación a 37 °C, 5 % de CO2 y se almacenaron al menos 20 °C hasta su uso posterior.
Se midieron los niveles de IL-6 en los sobrenadantes del cultivo utilizando un kit Luminex (Biorad). El análisis de los datos se realiza utilizando el software Prism de GraphPad (San Diego, CA). Se generaron las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto y se determinaron los valores de CE50 como la concentración que proporciona un 50 % de la señal máxima.
Ensayo de genes indicadores
Se transfectaron de manera estable células de riñón embrionario humano 293 (HEK 293) con TLR7 humano y un vector indicador de luciferasa impulsado por NF-kB (pNifty-Luciferasa). Como un ensayo de control, se utilizaron HEK293 normales transfectadas con pNifty-Luc. Las células se cultivaron en DMEM suplementado con L-glutamina 2 mM, 10 % de FBS inactivado térmicamente, 1 % de penicilina y estreptomicina, 2 jg/m L de puromicina (InvivoGen, n.° ant-pr-5) y 5jg/m L de blasticidina (Invitrogen, n.° 46-1120). El tampón y sustrato del ensayo de Luciferasa Bright-Glo™ fueron suministrados por Promega, n.° E263B y n.° E264B (sustrato y tampón del ensayo respectivamente). Greiner bio-one (n.° 789163-G) suministró placas de fondo transparente de 384 pocillos y fueron placas con códigos de barras personalizadas.
Las células se colocaron en placas de 384 pocillos en una cantidad de 25000 células/pocillo en un volumen final de 50 jL de medio. Se permitió que las células se adhirieran a las placas después de un cultivo durante la noche (18 horas) a 37 °C y un 5 % de CO2. A continuación, se dispensaron los compuestos de control positivo y experimentales diluidos en serie en cada pocillo y se incubaron durante 7 horas a 37 °C y un 5 % de CO2. Las células estimuladas con DMSO solo también sirvieron como controles negativos. Después de la incubación, se añadieron 30 jL de la premezcla de tampón de ensayo y tampón sustrato a cada pocillo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La señal luminiscente se leyó en un aparato CLIPR con un tiempo de integración de 20 segundos por pocillo.
Se generaron las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto y se determinaron los valores de CE50 como la concentración que proporciona un 50 % de la señal máxima.
Ciertos resultados de los ensayos
Varios compuestos de Fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas, por ejemplo, como las que se indican en las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. El valor de CE50 en esos experimentos se proporciona como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que provoca una respuesta a medio camino entre las respuestas inicial y máxima. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 2 jM . En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 1 jM . En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 500 nM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 250 nM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 100 nM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 50 nM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 25 nM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 10 nM. Tales valores de CE50 se obtienen respecto a la actividad de resiquimod fijada a un 100 %.
A modo de ejemplo solamente, en la Tabla 1 se enumera la CE50 para la estimulación de TLR-7 por ciertos compuestos de Fórmula (I).
Tabla 1
Figure imgf000050_0001

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéutica de este:
Figure imgf000051_0001
donde:
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2R12, -OL2 R12, -C(CHs)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
R4 es H, -L2R12, -OL2 R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
donde, cuando R3 es H, entonces R4 es -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2 R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
o cuando R4 es H, entonces R3 es -L2 R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es -alquilo C3-C6;
R7 es -alquilo C1-C3 ;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
a) un tetrazolilo no sustituido;
b) un tetrazolilo sustituido con -L1C(=O)OH;
o
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH;
cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
R4 es H, -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH o tetrazolilo;
donde, cuando R3 es H, entonces R4 es -L2R12, -OL2R12, -C(CH3)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=O)OH(OR7), -CF2R12, -CF2C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -C(=O)OH, -L2C(=O)OH, -L7C(=O)OH o tetrazolilo;
o cuando R4 es H, entonces R3 es -OL2C(=O)OH o tetrazolilo;
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es -alquilo C3-C6 ;
R7 es alquilo C1-C3 ; metilo
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
a) un tetrazolilo no sustituido;
b) un tetrazolilo sustituido con -LiC(=O)OH;
o
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH;
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
Figure imgf000052_0001
donde, cuando R3 es H, entonces R4 es -L2R12, -OL2R12, -C(CHs)2R12, -P(=O)(OH)2 , -P(=0)0H(0R7), -CF2 R12, -CF2C(=0)0H, -CH=CHC(=0)0H, -C(=0)0H, -L2C(=0)0H, HN'N -NH
, 1 N A.
-L7C(=0)0H, -0L2C(=0)0H, % o
o cuando R4 es H, entonces R3 es -L2 R12, -OL2R12 -C CH32R12, -P =O OH 2 , -
Figure imgf000053_0001
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es -alquilo C3-C6 ;
R7 es -alquilo C1-C3;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
Figure imgf000053_0003
cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0003
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L7 = -(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-;
R6 es -alquilo C3-C6 ;
R7 es -alquilo C1-C3;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre -OH:
R12 es
hn- n
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
a)
Figure imgf000054_0004
cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4,
y
cada n se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, donde:
L1 es -CH2-;
L2 es -CH2- o -CH2CH2-;
L7 = -(CH2)2(CHR11CH2)2-;
R6 es -alquilo C4 o -alquilo C5;
R7 es metilo, etilo o propilo,
y
R11 es OH.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
R1 es -NHR6;
R3 es H;
R4 es -L2R12;
L2 es -(CH2)m-;
R6 es -alquilo C3-C6;
R12 es
a) un tetrazolilo no sustituido;
b) un tetrazolilo sustituido con -LiC(=O)OH;
o
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con -C(=O)OH,
y
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
R1 es -NHR6;
R3 es H;
R4 es -L2R12;
L2 es -CH2- o -CH2CH2-;
R6 es -alquilo C5;
y
R12 es
Figure imgf000055_0001
o
Figure imgf000056_0001
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
R1 es -NHR6;
R3 es H;
R4 es -L2R12;
L2 es -CH2- o -CH2CH2-;
R6 es -alquilo C5 ;
y
R12 es
a)
Figure imgf000056_0002
o
Figure imgf000056_0003
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
R1 es -NHR6;
R3 es H;
R4 es -L2C(=O)OH;
L2 es -CH2- o -CH2CH2-;
y
R6 es -alquilo C5.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre:
5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-cf]pirimidino-2,4-diamina;
5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-cf]pirimidino-2,4-diamina;
(S)-2-((5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3,2-cf]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol; (S)-2-((5-(5-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-5H-pirrolo[3,2-cf]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol; 5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
N4-hexil-5-(2-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
(S)-2-((2-ammo-5-(2-metox¡-5-(1H-tetrazol-5-¡l)bendl)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-4-¡l)ammo)hexan-1-ol; ácido 2-(5-(3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡bendl)-2H-tetrazol-2-¡l)acét¡co;
5-(2-metox¡-4-(1H-tetrazol-5-¡l)bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dmo-2,4-d¡amma;
5-(2-metox¡-5-(1H-tetrazol-5-¡l)bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dmo-2,4-d¡amma;
5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)propan-2-¡l)-2-metox¡bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dmo-2,4-d¡amma;
(S)-2-((5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)propan-2-¡l)-2-metox¡bendl)-2-ammo-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-4-¡l)ammo)hexan-1 -ol;
5-(5-(d¡fluoro(1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dmo-2,4-d¡amma; ác¡do 2-(3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-c(]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-2,2-d¡fluoroacét¡co; ác¡do (3R,5R)-7-(3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-3,5-d¡h¡drox¡heptano¡co;
ác¡do 2-(3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acét¡co;
ác¡do (S)-2-(3-((2-ammo-4-((1-h¡drox¡hexan-2-¡l)ammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acét¡co;
ác¡do 3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benzo¡co;
ác¡do (3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡rim¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)fosfón¡co; h¡drogeno(3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡rim¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)fosfonato de met¡lo; ác¡do (£)-3-(3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acril¡co;
ác¡do 3-(3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡rim¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-((2-ammo-4-((1-h¡drox¡hexan-2-¡l)ammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-1-(4-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-3-metox¡bendl)p¡rrol¡dmo-2-carboxíl¡co;
ác¡do (£)-1-(3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡bendl)p¡rrol¡dmo-2-carboxíl¡co, y
ác¡do 2-(4-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-3-metox¡fenox¡)acét¡co.
11. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, donde el compuesto se selecc¡ona entre:
ác¡do 2-(3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acét¡co;
ác¡do 3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benzo¡co;
5-(5-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dmo-2,4-d¡amma;
5-(5-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)et¡l)-2-metox¡bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dmo-2,4-d¡amma;
ác¡do (S)-1-(4-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-3-metox¡bendl)p¡rrol¡dmo-2-carboxíl¡co, y
ác¡do (£)-1-(3-((2-ammo-4-(pent¡lammo)-5H-p¡rrolo[3,2-d]pmm¡dm-5-¡l)met¡l)-4-metox¡bendl)p¡rrol¡dmo-2-carboxíl¡co.
12. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, donde el compuesto es 5-(5-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡bendl)-N4-pent¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡rim¡dmo-2,4-d¡amma, que t¡ene la fórmula
Figure imgf000058_0001
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para su uso en un método de tratamiento médico, donde el método de tratamiento médico es para tratar una enfermedad asociada con la actividad del receptor TLR7, donde la enfermedad es una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular o cáncer.
15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepatitis, hepatitis C o lupus.
16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la enfermedad o afección es hepatitis B, hepatitis C, cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 14 a 16, donde el compuesto se administra combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2908150T3 (es) 2014-05-01 2022-04-27 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor de tipo Toll 7
PL3190113T3 (pl) 2014-08-15 2021-10-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Związki pirolopirymidynowe stosowane jako agonista TLR7
AU2016216673B2 (en) 2015-03-04 2017-02-02 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2017015267A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
CN107043379A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途
CN107043378A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
CN107043377A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途
CN107043380A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
AU2017318601B2 (en) 2016-09-02 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
CN106727768A (zh) * 2017-02-06 2017-05-31 灞卞嘲 一种治疗子宫内膜炎的药物组合物
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
EP3690030A4 (en) 2017-09-28 2021-06-23 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University PROCESS FOR THE PRODUCTION OF SUPPRESSIVE CELLS OF MYELOID ORIGIN, SUPPRESSIVE CELLS OF MYELOID ORIGIN THUS PRODUCED AND THEIR USES
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CA3091142C (en) 2018-02-26 2023-04-11 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
US11485741B2 (en) 2018-04-24 2022-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
JP7385602B2 (ja) * 2018-05-25 2023-11-22 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド 肺癌を治療するためのｔｌｒ７アゴニストおよびその医薬の組み合わせ
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
WO2020112937A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
AU2020231115B2 (en) 2019-03-07 2025-02-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
DK3934757T3 (da) 2019-03-07 2023-04-17 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf
LT3952995T (lt) 2019-04-12 2023-11-10 Riboscience Llc Bicikliniai heteroarilo dariniai kaip ektonukleotidų pirofosfatazės fosfodiesterazės 1 inhibitoriai
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
CN114269749B (zh) * 2019-06-10 2024-10-01 苏特罗生物制药公司 5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二氨基化合物及其抗体偶联物
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
EP4458975A3 (en) 2019-09-30 2025-02-12 Gilead Sciences, Inc. Hbv vaccines and methods treating hbv
EP4069729B1 (en) 2019-12-06 2025-01-22 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
US20230127326A1 (en) 2020-01-27 2023-04-27 Bristol-Myers Squibb Company C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
KR20220132594A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
CN115151548A (zh) * 2020-01-27 2022-10-04 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
EP4097106A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
US20230122249A1 (en) 2020-01-27 2023-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
JP2023512208A (ja) * 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
WO2021154661A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
KR20220132590A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
US20230131192A1 (en) 2020-01-27 2023-04-27 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP7686086B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリエルコール（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｅｒｃｏｌ）キナーゼ調節化合物
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240243A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with bulevirtide and an inhibitory nucleic acid targeting hepatitis b virus
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE147386T1 (de) 1991-08-12 1997-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte pyrimidinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
WO1995033752A1 (en) 1994-06-09 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
AU4591600A (en) 1999-05-05 2000-11-21 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic compounds
PL1713806T3 (pl) 2004-02-14 2013-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
EP1728792A4 (en) * 2004-03-26 2010-12-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co 8-OXOADENINE COMPOUND
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
CN1993362B (zh) * 2004-06-02 2010-12-15 武田药品工业株式会社 稠合的杂环化合物
RU2389731C2 (ru) 2004-06-02 2010-05-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированное гетероциклическое соединение
BRPI0608513A2 (pt) 2005-03-15 2010-01-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
EP1939201A4 (en) * 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
CA2691444C (en) * 2007-06-29 2016-06-14 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
CN101981036B (zh) 2008-02-06 2013-09-04 诺瓦提斯公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
CA2803056C (en) 2010-06-23 2017-05-16 Hanmi Science Co., Ltd. Fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
WO2012066336A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
EP2570125A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Almirall, S.A. Ep1 receptor ligands
US8697888B2 (en) 2012-01-06 2014-04-15 Vanderbilt University Substituted (1-(methylsulfonyl)azetidin-3-yl)(heterocycloalkyl)methanone analogs as antagonists of muscarinic acetylcholine M1 receptors
MX365114B (es) * 2012-10-10 2019-05-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas y otras enfermedades.
ES2908150T3 (es) 2014-05-01 2022-04-27 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor de tipo Toll 7
AR103467A1 (es) 2015-01-23 2017-05-10 Kyoyu Agri Co Ltd Derivado de pirazolilpirazol sustituido y su empleo como herbicida

Also Published As

Publication number Publication date
GT201600233A (es) 2018-11-27
AU2015253215B2 (en) 2017-04-13
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IL248347A0 (en) 2016-11-30
BR112016025423A2 (pt) 2017-08-15
EP3137470A1 (en) 2017-03-08
CU20160160A7 (es) 2017-04-05
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US9902730B2 (en) 2018-02-27
AP2016009485A0 (en) 2016-10-31
US20170057968A1 (en) 2017-03-02
AU2015253215A1 (en) 2016-10-27
JP6484253B2 (ja) 2019-03-13
TW201623309A (zh) 2016-07-01
NZ724792A (en) 2019-03-29
CR20160512A (es) 2016-12-21
KR20160144398A (ko) 2016-12-16
WO2015168269A1 (en) 2015-11-05
TWI666212B (zh) 2019-07-21
CU24401B1 (es) 2019-05-03
PT3137470T (pt) 2021-06-24
CN106232603B (zh) 2019-07-05
EA030603B1 (ru) 2018-08-31
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JP2017514838A (ja) 2017-06-08
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