ES2875851T3 - Una composición de nanoemulsión de clobetasol de aceite en agua - Google Patents

Abstract

Una composición de nanoemulsión de aceite en agua que tiene una fase acuosa continua y gotas de aceite dispersas, en donde la nanoemulsión comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) uno o más componentes oleosos; y (c) uno o más tensioactivos; junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables en donde: la osmolalidad de la composición de nanoemulsión está comprendida entre 100 mOsm/kg y 500 mOsm/kg; el tamaño promedio de la gota está comprendido entre 1 nm y 500 nm medido por dispersión dinámica de luz; la relación en peso entre los componentes oleosos y la suma de los componentes oleosos y uno o más tensioactivos está comprendida entre 0,001 y 0,5; la relación en peso entre el componente oleoso y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 1:1 y 200:1; y la relación en peso entre el tensioactivo y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 2:1 y 200:1.

Description

DESCRIPCIÓN

Una composición de nanoemulsión de clobetasol de aceite en agua

La presente invención se refiere al campo de farmacia. En particular, se refiere a composiciones que contienen clobetasol. Más en particular, la presente invención se refiere a composiciones de nanoemulsión de clobetasol de aceite en agua, a procesos para su preparación, así como a su uso como medicamento y particularmente en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias.

Antecedentes

El propionato de clobetasol es el nombre internacional no patentado (DCI) del propanoato de [17-(2-cloroacetil)-9-fluoro-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahidrociclopenta[a]fenantren-17-ilo] con el número CAS 25122-46-7. La estructura del propionato de clobetasol corresponde a la fórmula (I):

El propionato de clobetasol es un corticosteroide de la clase de glucocorticoides que se usa para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias.

Por un lado, el propionato de clobetasol se usa para el tratamiento de trastornos de la piel que incluyen eczema, herpes labial, psoriasis y liquen escleroso. También se usa para tratar varias enfermedades autoinmunes, como la alopecia areata, el vitiligo, el liquen plano (nódulos autoinmunes de la piel) y la micosis fungoide (linfoma de piel de células T). Tiene una potencia muy alta y, por lo general, no debe usarse con apósitos oclusivos ni en un uso continuo prolongado. Puede estar en forma de formulaciones tópicas como presentaciones de champú, espuma, pomada y crema emoliente.

Por otro lado, también se ha desvelado que el propionato de clobetasol exhibe una fuerte acción antiinflamatoria y, por lo tanto, es útil en forma de gotas para los ojos para el tratamiento de diversas enfermedades oculares, por ejemplo, enfermedades inflamatorias de sitios oculares externos y anteriores tales como blefaritis, conjuntivitis, queratitis, escleritis, epiescleritis, iritis, iridociclitis y uveítis, así como enfermedades inflamatorias desarrolladas después de operaciones oculares.

Sin embargo, debido a la baja solubilidad en agua del propionato de clobetasol, es difícil preparar composiciones estables que contengan propionato de clobetasol sin comprometer sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

A pesar de dicha dificultad para obtener la formulación de propionato de clobetasol, existen algunas formulaciones que contienen propionato de clobetasol en el estado de la técnica. En particular, el número de patente europea EP0844001 describe una emulsión de propionato de clobetasol de aceite en agua que comprende aceite de parafina líquida y un fosfolípido para ser instilada en el ojo. Las emulsiones tienen limitaciones bien reconocidas para la administración ocular, como visión borrosa o falta de cumplimiento del paciente debido a la viscosidad de las formulaciones. En particular, estas emulsiones tienen una biodisponibilidad y permeabilidad limitadas. Por lo tanto, la biodisponibilidad ocular después de la administración tópica de emulsiones al ojo sigue siendo un desafío aún no resuelto satisfactoriamente.

Además, en el estado de la técnica también se han descrito emulsiones de aceite en agua de clobetasol que comprenden aceite de eucalipto, tween y alcohol etílico (Mohammad Sajid Ali. "Accelerated stability testing of a clobetasol propionate loaded nanoemulsion as per ICH guideline”. Scientia Pharmaceutica", vol. 81, no 4, 1 de enero de 2013 (2013-01-01), págs. 1089-1100). La relación en peso entre el componente oleoso y el clobetasol de estas emulsiones es 272: 1 y la relación en peso entre el tensioactivo y el clobetasol es 385: 1. Además, la osmolaridad está fuera del rango 100-500mOsm / Kg y el tamaño medio de gota medido por DLS es superior a 6000 nm, lo que significa que el tamaño de gota de estas emulsiones no se corresponde con el rango de tamaño medio de gota de nanoemulsiones (aproximadamente 1-500 nm). Desafortunadamente, como se muestra en los ejemplos comparativos 34 de la presente solicitud, estas emulsiones son físicamente inestables y se diferencian en tres fases. Además, también son irritantes después de la aplicación en tal grado que deben considerarse inadecuados para aplicaciones oculares u óticas.

Además, una restricción adicional para las composiciones oculares es su esterilización. En el estado de la técnica se describen varias técnicas para esterilizar composiciones oculares que implican procedimientos térmicos o de radiación que pueden afectar la estabilidad del clobetasol. En particular, las composiciones descritas en la patente europea número EP0844001 requieren un proceso de fabricación complejo para obtener una distribución uniforme del ingrediente activo que puede comprometer la estabilidad de la sustancia farmacológica, aún más para una molécula altamente sensible como el clobetasol.

Además, la solicitud de patente PCT WO2017037663 desvela una nanoemulsión tópica de aceite en agua de propionato de clobetasol para el tratamiento de la psoriasis, en la que la composición comprende una gran cantidad de alcoholes, componentes oleosos y tensioactivos. Las composiciones desveladas en esta solicitud de patente aún tienen problemas de tolerabilidad no apropiada en membranas oculares o mucosas debido a la alta proporción de disolventes o componentes no adecuados para esas vías de administración. Además, el método para obtener dichas composiciones requiere métodos de alta energía que deterioran el comportamiento de estabilidad del fármaco. Finalmente, la solicitud de patente PCT WO2017037663 no dice nada sobre la liberación del ingrediente activo de la composición y no se demuestra la actividad relacionada.

Por lo tanto, a partir de lo que se conoce en la técnica, todavía hay espacio para encontrar composiciones estables que contengan propionato de clobetasol que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas apropiadas, así como una tolerabilidad apropiada después de su aplicación.

Sumario de la invención

Los inventores han encontrado una composición estable de nanoemulsión de aceite en agua que contiene clobetasol y que tiene un bajo contenido de componentes oleosos y tensioactivos, así como una relación en peso específica entre el componente oleoso o el tensioactivo en relación con la cantidad del ingrediente activo y una relación en peso específica entre la cantidad de aceites en relación con la suma de componentes oleosos y tensioactivos que permite tener una buena sensación después de la aplicación y también farmacocinéticas y farmacodinámicas apropiadas para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias.

Por un lado, la composición de nanoemulsión de la invención tiene buena estabilidad, incluso una buena estabilidad del ingrediente activo o la composición final. Por otro lado, la composición de nanoemulsión de la invención también permite una buena liberación y absorción de la cantidad efectiva de clobetasol en el área de tratamiento con menos efectos secundarios asociados a una distribución indebida de clobetasol. Y, finalmente, la nanoemulsión de la invención también tiene una sensación cómoda y tolerabilidad después de la administración.

Por lo tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición de nanoemulsión de aceite en agua que tiene una fase acuosa continua y gotas de aceite dispersas, en donde la nanoemulsión comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) uno o más componentes oleosos; y (c) uno o más tensioactivos; junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde: la osmolalidad de la composición de nanoemulsión está comprendida entre 100 mOsm/kg y 500 mOsm/kg; el tamaño promedio de gota medido por dispersión dinámica de luz está comprendido entre 1 nm y 500 nm; la relación en peso entre los componentes oleosos y la suma de los componentes oleosos y uno o más tensioactivos está comprendida entre 0,001 y 0,5; la relación en peso entre el componente oleoso y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 1:1 y 200:1; y la relación en peso entre el tensioactivo y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 2:1 y 200:1.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a un proceso para la preparación de la composición de nanoemulsión de aceite en agua como se define en el primer aspecto de la invención, que comprende: (a) preparar la fase oleosa mezclando clobetasol con los componentes oleosos y los tensioactivos; (b) preparar la fase acuosa; (c) emulsionar la fase oleosa obtenida en la etapa (a) en la fase acuosa obtenida en la etapa (b); (d) opcionalmente, ajustar el pH; la osmolalidad; el pH y la osmolalidad después de la etapa (a), la etapa (b) o la etapa (c); y (e) opcionalmente, añadir uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables adicionales en la etapa (a), la etapa (b) o la etapa (c).

Un tercer aspecto de la invención se refiere a una composición de nanoemulsión de aceite en agua como se define en el primer aspecto de la invención, para su uso como medicamento.

Y, el cuarto aspecto de la invención se refiere a una composición de nanoemulsión de aceite en agua como se define en el primer aspecto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra las imágenes obtenidas después de realizar el ensayo de irritación ocular HET-Cam de la composición 11 de la presente invención (A) y de la composición comparativa 34 fuera del alcance de la presente invención (B). Las imágenes se realizaron en el momento inicial del ensayo (1) y al final del ensayo (2) (5 minutos). Descripción detallada de la invención

Todos los términos que se usan en este documento en esta solicitud, a menos que se indique lo contrario, se entenderán en su significado ordinario como se conoce en la técnica. Otras definiciones más específicas para ciertos términos tal como se usan en la presente solicitud son las que se establecen a continuación y están destinadas a aplicarse de manera uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones a menos que una definición expresamente establecida proporcione una definición más amplia.

Para los fines de la presente invención, cualquier rango dado incluye los puntos finales inferior y superior del rango. El término "clobetasol" usado en el presente documento en la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II).

Clobetasol puede estar en forma de sal o en forma de un éster. Particularmente, el clobetasol puede estar en forma de su éster propionato correspondiente al compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.

El término "nanoemulsión" se refiere a un sistema disperso coloidal que comprende al menos dos fases inmiscibles, una fase dispersa en la otra fase como una gota que tiene un tamaño promedio medido por dispersión dinámica de luz de 1 nm a 500 nm.

Los términos "tamaño promedio" y "tamaño medio" tienen el mismo significado y se usan de manera intercambiable. Se refieren al diámetro promedio de las gotas. El tamaño promedio de estos sistemas puede medirse mediante procesos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Por "tamaño promedio" y "tamaño medio" se entiende un tamaño promedio de gota D (n, 50) en número. El tamaño promedio de las gotas D (n, 50) es el diámetro medio, donde el 50 % de las gotas están compuestas por gotas más grandes que el valor indicado, y el 50 % de las gotas están compuestas por gotas más pequeñas que el valor indicado. En la presente invención, la medición del tamaño promedio de las gotas se realizó mediante dispersión dinámica de luz (DDL). La DDL hace uso de dos características comunes de los coloides, el efecto Tyndall (dispersión) y el movimiento browniano que hacen que la luz se disperse a diferentes intensidades. Los análisis del tiempo dependen de las fluctuaciones de intensidad usando modelos matemáticos, que permiten la determinación del tamaño promedio (cf. Hassan, P. et al, "Making sense of Brownian motion: colloid characterization by dynamic light scattering", Langmuir, 2015, vol. 31, pp.3-12). Las gotas se mueven constantemente debido al movimiento browniano y la relación entre el tamaño de las gotas y su velocidad debido al movimiento browniano se define en la ecuación de Stokes-Einstein. A medida que las gotas se mueven, la luz dispersa causará fluctuaciones de intensidad. Además, la intensidad de la señal se compara en diferentes momentos consigo misma para obtener la función de correlación. Esta información se puede usar para calcular la distribución del tamaño por intensidad y se puede convertir a un volumen o una distribución de tamaño numérico. En particular, el diámetro de las gotas (es decir, el tamaño medio de las gotas) se determina usando un Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments). En la presente invención, la medición del tamaño promedio (D (n, 50)) de las gotas se midió directamente (sin dilución) mediante dispersión dinámica de luz (DDL) con Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments) realizando los cálculos explicados anteriormente en la presente solicitud.

La composición de nanoemulsión de la invención es una nanoemulsión de aceite en agua. Los términos "aceite en agua" y "O/W" tienen el mismo significado y se usan de manera intercambiable. Se refieren a una nanoemulsión en la que el aceite se dispersa como gotas en toda la fase acuosa.

Los términos "porcentaje (%) en peso", "% en peso/peso" y "% en p/p" tienen el mismo significado y se usan de manera intercambiable. Se refieren al peso de cada ingrediente de la composición en relación con el peso total de la composición.

Los términos "porcentaje (%) en volumen", "% en volumen/volumen" y "% en v/v" tienen el mismo significado y se usan de manera intercambiable. Se refieren al volumen de cada ingrediente de la composición en relación con el volumen total de la composición.

Los términos "% (p/v)" y "concentración de masa" tienen el mismo significado y se usan de manera intercambiable. Se refieren a la masa de un ingrediente dividido por el volumen de la composición.

El término "relación en peso" se refiere a la relación ponderal de un compuesto dado con otro compuesto dado, por ejemplo, entre el componente oleoso y el clobetasol.

El término "relación en volumen" se refiere a la relación volumétrica de un compuesto dado a otro compuesto dado, por ejemplo, entre el acetonitrilo y el agua en las muestras de solución tamponada comparativa.

El término "osmolalidad" se refiere a los moles de soluto que contribuyen a la presión osmótica (u osmoles) de una solución por kilogramo de solvente. La osmolalidad se determina mediante la medición de la depresión del punto de congelación de la muestra utilizando un osmómetro.

El término "pH" se define como el valor dado por un sensor y sistema de medición potenciométrico adecuado, convenientemente estandarizado. El sistema de medición se ha denominado tradicionalmente como "medidor de pH". El pH de las nanoemulsiones se mide por métodos tradicionales recopilatorios.

Como se ha mencionado anteriormente, el primer aspecto de la invención se refiere a una nanoemulsión de aceite en agua que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se aborda. La dosis particular de clobetasol administrada de acuerdo con esta invención, naturalmente, estará determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo el clobetasol activo administrado, la vía de administración, la condición particular que se está tratando y consideraciones similares. En una realización, el clobetasol está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" usado en el presente documento abarca una sal formada a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos u orgánicos. No hay limitación con respecto a las sales, excepto que si se usan con fines terapéuticos, deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales de clobetasol pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen, entre otros, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico.

En una realización, el clobetasol está en forma de un éster farmacéuticamente aceptable. El término "éster farmacéuticamente aceptable" usado en el presente documento abarca un éster formado a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos u orgánicos. No hay limitación con respecto al éster, excepto que si se usa con fines terapéuticos, deben ser farmacéuticamente aceptables. Los ésteres de clobetasol pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen, entre otros, ácido acético, butírico, propiónico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. En una realización, el clobetasol está en forma de éster seleccionado del grupo que consiste en butirato de clobetasol y propionato de clobetasol; preferiblemente propionato de clobetasol de fórmula (I).

En una realización, la composición de la invención es una en la que la cantidad terapéuticamente efectiva de clobetasol está comprendida entre el 0,001 % y el 0,1 % en peso, preferiblemente comprendida entre el 0,01 % y el 0,05 % en peso; más preferiblemente del 0,05 % en peso. En una realización, la composición es una que comprende del 0,001 % al 0,1 % en peso de propionato de clobetasol; preferiblemente que comprende del 0,01 % al 0,05% en peso de propionato de clobetasol.

El término "aceite" se usa en el presente documento en un sentido general para identificar una amplia clase de sustancias habitualmente untuosas, viscosas y líquidas a temperatura ambiente. El aceite como se define en el presente documento puede ser de origen animal, mineral, vegetal o sintético. El término "componente oleoso" se refiere a aceite, o una combinación de múltiples aceites en una dispersión coloidal. El término "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura del ambiente, sin calentamiento ni enfriamiento, y generalmente es de 20 °C a 25 °C. En una realización, el componente oleoso de la nanoemulsión de la presente invención es un éster alquílico (C4-C20) de monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos y sus mezclas. En una realización, el éster alquílico (C4-C20) de monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos es triglicéridos de cadena media. El término "triglicéridos de cadena media" y "TCM" tienen el mismo significado y se usan de manera intercambiable y se refiere a triésteres de glicerina y ácidos grasos (C6-C12). Los ejemplos de t Cm incluyen ácido caproico (Ce), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10) y ácido láurico (C12). Los tres restos de ácidos grasos del TCM pueden ser iguales o diferentes, preferiblemente hay dos restos de ácidos grasos diferentes. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena media seleccionado entre ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico y sus mezclas; preferiblemente el aceite es un triglicérido de ácido caprílico/cáprico. Las composiciones de nanoemulsión de la invención que comprenden TCM como componente oleoso son especialmente ventajosas porque la solubilidad del clobetasol en TCM es muy alta, y entonces el uso de TCM permite la reducción del contenido de aceite en la nanoemulsión de la invención.

En una realización alternativa, el componente oleoso de la nanoemulsión de la presente invención es distinto de los ésteres de monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos, seleccionados del grupo que consiste en oleato de etilo, oleato de decilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropilo, isoestearato de isoestearilo, monoesterato de glicerilo, lactato de miristilo, hidroxiestearato de etilhexilo, pelargonato de etilhexilo, trietilhexanoína, isohexadecano, aceite mineral ligero, aceite mineral, aceite vegetal, triisononanoína, benzoato de alquilo (C12-C15) y sus mezclas; preferiblemente, seleccionado del grupo que consiste en oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropilo, isoestearato de isoestearilo, oleato de decilo, aceite de ricino, aceite de argán, triisononanoína, benzoato de alquilo (C12-C15) y sus mezclas.

El término "alquilo" se refiere a una cadena alquílica saturada, ramificada o lineal que contiene el número de átomos de carbono especificados en la descripción o las reivindicaciones.

El término "aceite vegetal" se refiere a un triglicérido extraído de una planta. Ejemplos de aceites vegetales son aceite de argán, aceite de maíz, aceite de palma, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de ricino, aceite de oliva y sus mezclas.

En una realización, el componente oleoso es una mezcla de un éster alquílico (C6-C12) de monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos y un aceite distinto de los ésteres de monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos como se ha definido anteriormente. En una realización, el aceite es una mezcla de TCM y aceite de ricino.

Como se ha mencionado anteriormente, la relación en peso entre el componente oleoso y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 1:1 y 200:1. En una realización, la relación en peso entre el componente oleoso y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 1:1 y 100:1; preferiblemente comprendida entre 1:1 a 90:1.

El término "tensioactivo", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que reduce la tensión superficial o la tensión interfacial entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido. Los tensioactivos tienen una parte hidrófoba y una parte hidrófila. Dependiendo de la naturaleza de la parte hidrófila, los tensioactivos se clasifican como no iónicos (tensioactivos con una parte hidrófila no cargada pero polar), aniónicos (cuando la parte hidrófila contiene un grupo con carga negativa), catiónicos (cuando la parte hidrófila contiene un grupo con carga positiva) o anfóteros (cuando la parte hidrófila contiene grupos catiónicos y aniónicos).

En una realización, el uno o más tensioactivos de la nanoemulsión de la presente invención son tensioactivos no iónicos. Los ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen, entre otros, alquil (C30-C40) poli (óxido de etileno), copolímeros en bloque de poli (óxido de etileno) y poli (óxido de propileno) (comercialmente denominados Poloxamers o Poloxamines), alquil (C8-C14) poliglucósidos que incluyen octil glucósido y decil maltosido, alcoholes grasos que incluyen alcohol cetílico y alcohol oleílico, cocamida m Ea , cocamida DEA, ésteres de sorbitán y sus derivados o ésteres de etoxilato de sorbitán y sus derivados.

En una realización, el uno o más tensioactivos de la nanoemulsión de la presente invención es un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en aceite de ricino de polioxilo con 30 a 40 unidades de oxietileno, en particular aceite de ricino de polioxilo 35 (también conocido como aceite de ricino de polietilenglicol 35; comercializado como Kolliphor® EL, Cremophor® EL), aceite de ricino hidrogenado de polioxilo con 40 a 60 unidades de oxietileno, en particular aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40 (también conocido como aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol 40; comercializado como Cremophor® RH40), monooleato de polioxietileno 20 sorbitán (también conocido como polisorbato 80 y comercializado como Tween® 80), monoestearato de polioxietileno 20 sorbitán (también conocido como polisorbato 60 y comercializado como Tween® 60), trioleato de polioxietileno 20 sorbitán (también conocido como polisorbato 85 comercializado como Tween® 85), tristearato de polioxietileno 20 sorbitán (también conocido como polisorbato 65 comercializado como Tween® 65), monolaurato de polioxietileno 20 sorbitán (también conocido como polisorbato 20), monopalmitato de polioxietileno 20 sorbitán (también conocido como polisorbato 40), monolaurato de polioxietileno 4 sorbitán (también conocido como polisorbato 21 y comercializado como Tween® 21), trioleato de sorbitán (comercializado como Span®85), tristearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, oleato de sorbitán (comercializado como Span®80), estearato de sorbitán, isoestearato de sorbitán, palmitato de sorbitán, laurato de sorbitán (comercializado como Span®20), hexadecil éter de polietilenglicol (comercializado como Brij® C10), estearato de glicerilo (comercializado como Cithrol® GMS40), monooleato de glicerilo, estearato de glicol, diestearato de glicol, D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), polioxilo esteraril éter con 2 unidades de oxietileno, aceite de ricino de polioxilo con 2 a 20 unidades de oxietileno, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, oleth-2, nonoxinol, octoxinol, octilfenol polimetileno, estearato de polioxilo 40, copolímeros de poli (óxido de etileno)-poli (óxido de propileno) (en particular el poloxámero 188 y el poloxámero 407) y sus mezclas.

En una realización, el uno o más tensioactivos de la nanoemulsión de la presente invención es un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40, monooleato de polioxietileno 20 sorbitán, monoestearato de polioxietilen 20 sorbitán, trioleato de polioxietileno 20 sorbitán, monolaurato de polioxietileno 20 sorbitán, trioarato de polioxietileno 20 sorbitán, monopalmitato de polioxietileno 20 sorbitán, polietilenglicol hexadecil éter, estearato de glicerilo, D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), poloxámero 188, poloxámero 407, polioxi 40 estearato, monolaurato de sorbitán, octoxinol 40 y sus mezclas. En una realización, el uno o más tensioactivos de la nanoemulsión de la presente invención es un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en monooleato de polioxietilen 20 sorbitán y aceite de ricino de polioxilo 35.

En una realización, el uno o más tensioactivos de la nanoemulsión de la presente invención es un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en derivados etoxilados de ésteres de sorbitán, derivados de ésteres de sorbitán, copolímeros de poli (óxido de etileno)-poli (óxido de propileno), aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40, estearato de polioxilo 40, octoxinol 40, D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato (TPGS) y sus mezclas.

Como se ha mencionado anteriormente, la relación en peso entre el tensioactivo y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 2:1 y 200:1. En una realización, la relación en peso entre el tensioactivo y clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 2:1 y 190:1; preferiblemente comprendida entre 2:1 a 180:1.

Como también se ha mencionado anteriormente, la nanoemulsión de la invención tiene una relación en peso entre los componentes oleosos y la suma de los componentes oleosos y el uno o más tensioactivos comprendida entre 0,001 y 0,5. En una realización, la relación en peso entre los componentes oleosos y la suma de los componentes oleosos y los tensioactivos está comprendida entre 0,001 y 0,4; preferiblemente comprendida entre 0,005 y 0,4; más preferiblemente comprendida entre 0,005 y 0,3.

En una realización, la nanoemulsión de la invención tiene una osmolalidad comprendida entre 100 mOsm/kg y 500 mOsm/kg; preferiblemente comprendida entre 150 mOsm/kg y 400 mOsm/kg. En una realización, cuando la nanoemulsión de la invención es una composición oftálmica, la osmolalidad está comprendida entre 120 mOsm/kg y 380 mOsm/kg. Es ventajoso porque estas composiciones son isotónicas y, por lo tanto, adecuadas para administración ocular.

En una realización, la nanoemulsión de la invención tiene un tamaño medio de gota comprendido entre 1 nm y 500 nm; preferiblemente comprendido entre 1 nm y 250 nm. En una realización, cuando la nanoemulsión de la invención es una composición oftálmica, entonces el tamaño promedio de gota medido por dispersión dinámica de luz está comprendido entre 1 nm y 250 nm. Es ventajoso porque la composición de nanoemulsión es transparente y evita la sensación incómoda de visión borrosa.

En una realización, la nanoemulsión de la invención tiene un pH comprendido entre 4,0 y 8,0; preferiblemente comprendido entre 4,5 y 7,4. En una realización, cuando la nanoemulsión de la invención es una composición oftálmica, entonces el pH de la composición comprende de 4,5 a 7,4 como el pH del fluido lagrimal.

En una realización, la nanoemulsión de la invención tiene una cantidad de etanol comprendida entre el 0 % y el 3 % en peso; preferiblemente la cantidad de etanol está comprendida entre el 0 % y el 2 % en peso. Es ventajoso porque la menor cantidad de etanol permite reducir la sensación incómoda de uso en las vías de administración oftálmica, nasal o bucal.

Como se ha mencionado anteriormente, la nanoemulsión de la invención también comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Los términos "excipientes o vehículos aceptables" se refieren a un material, composición o vehículo aceptables, que incluyen, entre otros, agentes de ajuste de pH, conservantes, antioxidantes, agentes quelantes, estabilizadores, agentes viscosizadores, polímeros adhesivos, potenciadores de penetración y agentes de tonicidad. Cada componente debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición. También debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable.

En una realización, la nanoemulsión de la invención comprende además uno o más agentes de ajuste del pH. El término "agente de ajuste del pH" se refiere a ácidos o bases o sus mezclas que pueden usarse para ajustar el pH del producto terminado al nivel deseado, sin afectar la estabilidad de la emulsión. En una realización, la nanoemulsión de la invención comprende además un agente de ajuste del pH seleccionado del grupo que consiste en ácido láctico y sus sales (como lactato de sodio, lactato de potasio y lactato de calcio), ácido cítrico y sus sales (como citrato de sodio, citrato de potasio, citrato de calcio, citrato de litio, citrato trisódico y hidrogenocitrato disódico), ácido tartárico y sus sales (como tartrato de sodio, tartrato de potasio, tartrato de calcio y tartrato de litio), ácido acético y sus sales (como acetato de sodio, acetato de potasio y acetato de calcio), ácido clorhídrico, ácido bórico y sus sales (borato de sodio), ácido sulfúrico y sus sales (como sulfato de sodio y sulfato de potasio), ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y sus sales (como dihidrogenofosfato de sodio), monohidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, fosfato de litio, fosfato de potasio y fosfato de calcio), ácido carbónico y sus sales (como carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio), ácido maleico y sus sales (maleato de litio, maleato de sodio, maleato de potasio y maleato de calcio), ácido succínico y sus sales (succinato de litio, succinato de sodio, succinato de potasio y succinato de calcio), hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina, diisopropanolamina, amoníaco, tris (hidroximetil) aminometano, clorhidrato de tris (hidroximetil) aminometano y sus mezclas. En una realización, el agente de ajuste del pH se selecciona del grupo que consiste en tris (hidroximetil) aminometano, clorhidrato de tris (hidroximetil) aminometano, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de disodio y sus mezclas.

En una realización, la nanoemulsión de la invención comprende además un agente de ajuste de pH seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido bórico, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido fosfórico, fosfato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, dihidrogenofosfato de potasio y sus sales, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, tiosulfato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de sodio, tris (hidroximetil) aminometano, clorhidrato de tris (hidroximetil) aminometano, hidrogenocarbonato de sodio, borato de sodio, acetato de sodio, bisulfato de sodio, benzoato de sodio, citrato de sodio y sus mezclas.

En una realización preferida, el agente de ajuste del pH es tris (hidroximetil) aminometano y sus sales. La cantidad del agente de ajuste del pH en la nanoemulsión de la presente invención está comprendida entre el 0,01 % y el 3 % en peso.

En una realización, la nanoemulsión de la invención comprende además uno o más estabilizadores. El término "estabilizador" se refiere a un compuesto que mejora la estabilidad de la nanoemulsión y/o del ingrediente activo. En una realización, el estabilizador es un polímero soluble en agua, por ejemplo, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, sus sales y sus mezclas; preferiblemente polivinilpirrolidona. En una realización, el estabilizador es tris (hidroximetil) aminometano y/o clorhidrato de tris (hidroximetil) aminometano. El uso del tris (hidroximetil) aminometano y sus sales es especialmente ventajoso porque permite una reducción en la cantidad total de productos de degradación, lo que significa que la estabilidad del ingrediente activo en la nanoemulsión de la invención es mayor que en las emulsiones descritas en el estado de la técnica. La cantidad del estabilizador en la nanoemulsión de la presente invención está comprendida entre el 0,01 % y el 15 % en peso.

En una realización, la nanoemulsión de la invención comprende además uno o más polímeros bioadhesivos. El término "polímeros bioadhesivos" se refiere a una sustancia que puede aumentar el tiempo de residencia de las composiciones de la invención. Los ejemplos de polímeros bioadhesivos apropiados para la presente invención incluyen polivinilpirrolidonas, tales como Povidona K 17, Povidona K25, Povidona K 30 y Povidona K 90F; alcohol de polivinilo; goma de xantano; goma de guar; goma de welan; goma de gelano; goma de tragacanto; goma de ceratonia; agar metilcelulosa; etilcelulosa; hidroxietilcelulosa; hidroxietilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; carboximetilcelulosa de sodio; carboximetilcelulosa de calcio; polietilenglicol; glicerina; carragenano; ácido algínico; alginato de sodio; alginato de potasio; alginato de propilenglicol; ácido hialurónico; hialuronato de sodio; derivados de poli (ácido acrílico) tales como carbómero y policarbol; poloxámeros; quitosano y derivados de quitosano; copolímeros de vinil metil éter/anhídrido maleico; maltodextrina; y sus mezclas. En una realización, las composiciones de la invención comprenden polivinilpirrolidona como polímero bioadhesivo. En una realización, el polímero bioadhesivo está presente en una cantidad del 0,01 % al 15 % en peso con respecto al peso total de las composiciones.

En una realización, la nanoemulsión de la invención comprende además uno o más conservantes. El término "conservante" se refiere a un compuesto que preserva de contaminaciones microbianas y/o fúngicas. Los ejemplos de conservantes apropiados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de cetalconio, cloruro de bezetonio, clorhexidina, alcohol bencílico, clorobutanol, 2-feniletanol, propilparabeno, metilparabeno, acetato de fenilmercurio, borato de fenilmercurio, deshidroacetato de sodio, nitrato de fenilmercurio del ácido sórbico, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetrimonio, bromuro de bencilo, perborato de sodio, timerosal y sus mezclas. La cantidad del conservante en la nanoemulsión de la presente invención está comprendida entre el 0 % y el 1 % en peso.

En una realización, la nanoemulsión de la invención comprende además uno o más agentes de tonicidad. El término "agente de tonicidad" se refiere a un compuesto que puede usarse para ajustar la osmolalidad de la nanoemulsión. En una realización, el agente de tonicidad se selecciona del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, lactato de sodio, sorbitol, manitol, xilitol, dextrosa, polietilenglicol, propilenglicol, dextrano y sus mezclas; preferiblemente glicerina. La cantidad del agente de tonicidad en la nanoemulsión de la presente invención está comprendida entre el 0 % y el 15 % en peso.

En una realización, la nanoemulsión de la invención comprende además uno o más agentes quelantes. El término "agente quelante" y "quelante" tienen el mismo significado y se usan de manera intercambiable. Se refieren a un compuesto que es capaz de complejar iones. Ejemplos de agentes quelantes son el ácido cítrico, en particular el ácido cítrico monohidrato, el EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) y sus sales, como el EDTA dipotásico, el EDTA disódico, el EDTA disódico cálcico, el EDTA sódico y el EDTA trisódico, el ácido fumárico, el ácido málico y el maltol. En una realización, el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en edetato de sodio, ácido cítrico y sus sales y sus mezclas. La cantidad del agente quelante en la nanoemulsión de la presente invención está comprendida entre el 0 % y el 2 % en peso.

El término "potenciador de la penetración", como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia que mejora la penetración del fármaco. Ejemplos de potenciadores de la penetración son tensioactivos tales como monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, trioleato de sorbitán, monolaurato de polioxietileno 20 sorbitán, monopalmitato de polioxietileno 20 sorbitán, monooleato de polioxietileno 5 sorbitán, trioleato de polioxietileno 20 sorbitán, polioxietileno 9 lauril éter, polioxietileno 23 lauril éter, polioxietilen 20 cetil éter, polioxietilen 20 oleil éter, polietilenglicol octadecil éter, polioxietilen 40 estearato, polioxietilen 50 estearato, palmitoil carnitina, caprato de sodio, dodecilsulfato de sodio, ácidos biliares como ácido desoxicólico, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico, ácido urodesoxicólico y ácido tauroursodesoxicólico, ácidos grasos como ácido cáprico, ácido caprílico y oleico, cloruro de lauralconio, cloruro de benzalconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, digluconato de clorhexidina, alcohol bencílico, clorbutanol, 2-feniletanol, parabeno, propilparabeno y metilparabeno, EDTA, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona (Azona), hexametilen lauramida, hexametilen octanamida, decilmetilsulfóxido, saponina, ciclodextrinas, pz-péptido, aaminoácido, cloruro de cetilpiridinio, citocalasinas, ionóforos o sus mezclas. La cantidad del potenciador de penetración en la nanoemulsión de la presente invención está comprendida entre el 0,01 % y el 10 % en peso.

En una realización, la nanoemulsión de la presente invención comprende: del 0,001 % al 0,1 % en peso de clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; preferiblemente propionato de clobetasol; del 0,001 % al 20 % en peso de uno o más componentes oleosos; del 0,002 % al 20 % en peso de uno o más tensioactivos; agua en una cantidad suficiente para el 100 %; y opcionalmente, un agente de ajuste de pH en una cantidad suficiente para tener un pH comprendido entre 4,0 y 8,0; y opcionalmente, un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para tener una osmolalidad comprendida entre 100 mOsm/kg y 500 mOsm/kg.

En una realización, la nanoemulsión de la presente invención comprende: del 0,01 % al 0,05 % en peso de clobetasol, sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; propionato de clobetasol; del 0,01 % al 10 % en peso de uno o más componentes oleosos; del 0,02 % al 10 % en peso de uno o más tensioactivos; agua en una cantidad suficiente para el 100 %; y opcionalmente, un agente de ajuste de pH en una cantidad suficiente para tener un pH comprendido entre 4,0 y 8,0; y opcionalmente, un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para tener una osmolalidad comprendida entre 100 mOsm/kg y 500 mOsm/kg.

En una realización, la nanoemulsión de la presente invención comprende: del 0,001 % al 0,1 % en peso de clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; preferiblemente propionato de clobetasol; del 0,001 % al 20 % en peso de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media; del 0,002 % al 20 % en peso de monooleato de polioxietilen 20 sorbitán; agua en una cantidad suficiente para 100 ml; opcionalmente, tris (hidroximetil) aminometano en una cantidad suficiente para tener un pH comprendido entre 4,0 y 8,0; y opcionalmente, glicerina en una cantidad suficiente para una osmolalidad comprendida entre 100 mOsm/kg y 500 mOsm/kg.

En una realización, la nanoemulsión de la presente invención comprende: del 0,01 % al 0,05 % en peso de clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; preferiblemente propionato de clobetasol; del 0,01 % al 10% en peso de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media; del 0,02% al 10% en peso de monooleato de polioxietileno 20 sorbitán; agua en una cantidad suficiente para 100 ml; opcionalmente, tris (hidroximetil) aminometano en una cantidad suficiente para tener un pH comprendido entre 4,0 y 8,0; y opcionalmente, glicerina en una cantidad suficiente para una osmolalidad comprendida entre 100 mOsm/kg y 500 mOsm/kg.

En una realización, la composición de nanoemulsión de la invención es una composición oftálmica, composición para el oído, composición nasal o composición bucal. En una realización, la composición de nanoemulsión de la invención está en forma de gotas para los ojos, gotas para los oídos, gotas para la nariz o aerosol oral.

En una realización, la composición de nanoemulsión es una composición oftálmica que está en forma de gotas para los ojos. Es ventajoso porque la nanoemulsión de la presente invención es transparente, evitando la sensación incómoda después del uso, como visión borrosa y ardor. Cuando la nanoemulsión es una composición oftálmica, debe ser estéril. El término "estéril" se refiere a una composición de nanoemulsión que ha sido procesada asépticamente y que está desprovista de bacterias, hongos u otros microorganismos viables. En una realización, la composición de nanoemulsión es una composición oftálmica estéril.

En una realización, la composición de nanoemulsión es una composición oftálmica multidosis y la composición comprende además un conservante como se ha definido anteriormente. En una realización, la composición de nanoemulsión es una composición oftálmica de dosis única. Es ventajoso porque estas nanoemulsiones no requieren la inclusión en la composición de conservantes.

El segundo aspecto de la invención se refiere a un proceso para la preparación de la nanoemulsión como se ha definido anteriormente. Las composiciones de nanoemulsión de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en el estado de la técnica para la preparación de nanoemulsión, particularmente para la nanoemulsión de aceite en agua. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente los excipientes y/o vehículos apropiados, y sus cantidades, de acuerdo con el tipo de formulación que se está preparando.

En una realización, el proceso para la preparación de las nanoemulsiones de la presente invención se realiza mediante composición de inversión de fase (CIF). En una realización, el proceso para la preparación de la composición de nanoemulsión de aceite en agua como se define anteriormente comprende: (a) preparar la fase oleosa mezclando clobetasol con los componentes oleosos y los tensioactivos; (b) preparar la fase acuosa; (c) emulsionar la fase oleosa obtenida en la etapa (a) en la fase acuosa obtenida en la etapa (b); (d) opcionalmente, ajustar el pH; la osmolalidad; el pH y la osmolalidad después de la etapa (a), la etapa (b) o la etapa (c); y (e) opcionalmente, añadir uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables adicionales en la etapa (a), la etapa (b) o la etapa (c).

En una realización, la etapa (a) se realiza mezclando en un recipiente adecuado hasta que se obtiene una mezcla homogénea.

En una realización, la etapa (b) se realiza disolviendo o dispersando los componentes de la fase acuosa. En una realización, la etapa (b) se realiza durante el período de tiempo apropiado para tener una mezcla homogénea.

En una realización, la etapa (c) se realiza emulsionando la fase oleosa con la fase acuosa manteniendo un procedimiento de mezcla continua a temperaturas entre 10 °C y 60 °C. En una realización, la etapa (c) se realiza cuando la temperatura de la fase oleosa obtenida en la etapa (a) está cerca de la temperatura de la fase acuosa obtenida en la etapa (b). La expresión "la temperatura de la fase oleosa está cerca de la temperatura de la fase acuosa" significa que el valor de la temperatura es "aproximado" debido al error de medición. Debe entenderse que "cerca" corresponde a un valor de temperatura dado ± 10 °C. La variabilidad de los valores se debe a la sensibilidad inherente del método.

La nanoemulsión de la invención se puede realizar mediante un proceso simple en condiciones suaves y sin la necesidad de una etapa de homogeneización a alta presión. Los métodos relacionados con los procedimientos de alta energía (por ejemplo, alta presión y ultrasonidos) pueden afectar negativamente la vida útil del ingrediente activo y la estabilidad de la forma de dosificación final. Por lo tanto, el proceso para preparar la nanoemulsión de la presente invención es ventajoso para la estabilidad del ingrediente activo.

En una realización, cuando la composición de nanoemulsión es una composición estéril, entonces el proceso como se ha definido anteriormente comprende además una etapa de esterilización. En una realización, la etapa de esterilización se realiza después de la etapa (a); etapa (b); etapa (c); etapa (d) o etapa (e). En una realización, el proceso de esterilización se realiza después de la etapa (e). La etapa de esterilización se puede realizar de acuerdo con métodos bien conocidos en el estado de la técnica. En una realización, la etapa de esterilización se realiza mediante un método seleccionado del grupo que consiste en filtración, autoclavado, calentamiento, irradiación y una combinación de los mismos; preferiblemente la etapa de esterilización se realiza por filtración. En una realización, el proceso de la invención comprende además una filtración de esterilización. Debido al tamaño promedio de las gotas y su flexibilidad, la nanoemulsión puede esterilizarse por filtración, lo cual es ventajoso debido al uso de condiciones suaves y sin la necesidad de altas temperaturas o procedimientos de radiación que puedan afectar negativamente la estabilidad del ingrediente activo. Por lo tanto, el proceso para preparar la nanoemulsión de la presente invención que implica la filtración de esterilización es ventajoso para la estabilidad del ingrediente activo y la nanoemulsión.

Todas las realizaciones descritas anteriormente para la composición de nanoemulsión de la presente invención también se aplican al proceso para su preparación.

La composición de nanoemulsión de la presente invención puede definirse por su proceso de preparación como se ha definido anteriormente y, por lo tanto, la composición de nanoemulsión de la invención que se puede obtener por el proceso de la invención se considera parte de la invención. Para los fines de la invención, las expresiones "que se puede obtener", "obtenida" y expresiones equivalentes se usan indistintamente, y en cualquier caso, la expresión "que se puede obtener" abarca la expresión "obtenida".

Todas las realizaciones desveladas anteriormente para la composición de nanoemulsión de la presente invención, así como para el proceso para su preparación, también se aplican a la nanoemulsión que se puede obtener por el proceso de preparación.

El tercer aspecto de la invención se refiere a una composición de nanoemulsión como se ha definido anteriormente para su uso como medicamento.

Como se ha mencionado anteriormente, el cuarto aspecto de la invención se refiere a una composición de nanoemulsión como se ha definido anteriormente para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad o afección inflamatoria. Este aspecto también podría formularse como el uso de una composición de nanoemulsión como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad o afección inflamatoria. También se refiere a un método para la profilaxis y/o el tratamiento de un mamífero que padece, o es susceptible de padecer, una enfermedad o afección inflamatoria, en el que el método comprende administrar a dicho mamífero la composición de nanoemulsión como se ha definido anteriormente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la enfermedad o afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en enfermedad o afección inflamatoria oftálmica, enfermedad o afección inflamatoria otológica y afección o enfermedad inflamatoria orofaríngea.

En una realización, la enfermedad o afección inflamatoria es una enfermedad o afección inflamatoria oftálmica. En una realización, la enfermedad o afección inflamatoria oftálmica se selecciona del grupo que consiste en Inflamación y dolor asociado con cirugía post-ocular; uveítis, por ejemplo, uveítis anterior (iritis e iridociclitis) u uveítis media (ciclitis); síndrome del segmento anterior tóxico; crisis glaucomatociclítica o uveítis anterior hipertensiva, por ejemplo, síndrome de Posner-Schlossman; oftalmia simpática, por ejemplo, panuveitis granulomatosa bilateral secundaria a cirugía intraocular o heridas penetrantes; enfermedad autoinmune con afectación ocular, por ejemplo, síndrome de Cogan o síndrome de Reiter; conjuntivitis alérgica, por ejemplo, conjuntivitis alérgica estacional, conjuntivitis alérgica perenne, queratoconjuntivitis vernal y queratoconjuntivitis atópica; blefaritis queratitis intersticial; queratitis marginal (úlcera catarral); conjuntivitis bacteriana, viral o fúngica; y ojo seco severo.

En una realización, la enfermedad o afección inflamatoria es una enfermedad o afección inflamatoria otológica. En una realización, la enfermedad o afección inflamatoria otológica se selecciona del grupo que consiste en otitis externa, por ejemplo, otitis difusa, localizada o eccematosa; otitis media, por ejemplo, aguda o crónica; dermatitis atópica con afectación del canal auditivo.

En una realización, la enfermedad o afección inflamatoria es una enfermedad o afección inflamatoria orofaríngea. En una realización, la enfermedad o afección inflamatoria orofaríngea se selecciona del grupo que consiste en faringitis; epiglotitis aguda; laringitis alérgica; laringitis aguda no infecciosa; liquen plano; estomatitis aftosa y penfigoide.

Todas las realizaciones desveladas anteriormente para la composición de nanoemulsión de la presente invención también se aplican a la composición de nanoemulsión limitada por su uso.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, la palabra "comprende" y variaciones de la palabra no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. Además, la palabra "comprende" abarca el caso de "que consiste en". Los objetos, ventajas y características adicionales de la invención serán evidentes para los expertos en la materia al examinar la descripción o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no pretenden ser limitantes de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de realizaciones particulares y preferidas descritas en el presente documento.

Ejemplos

1. Nanoemulsiones de aceite en agua

1.1. Composiciones

A. Composiciones de la invención

Los Ejemplos 1-22 ilustran nanoemulsiones de la presente invención que contienen propionato de clobetasol de fórmula (I).

Las Tablas 1A-1C ilustran la composición cuantitativa de la nanoemulsión de los Ejemplos 1-22 siguientes dentro del alcance de la presente invención, en donde la cantidad de los componentes se expresa en porcentaje (%) en peso de cada ingrediente en relación con el peso total de la composición. Además, la osmolalidad de las nanoemulsiones del Ejemplo 1-22 está comprendida entre 100 mOsm/kg y 500 mOsm/kg, el tamaño promedio de gota medido por dispersión dinámica de la luz está comprendido entre 1 nm y 500 nm y el pH está comprendido entre 4,0 y 8,0.

Tabla 1A

"C.s." significa cantidad suficiente

Tabla 1B

"C.s." significa cantidad suficiente

Tabla 1C

"C.s." significa cantidad suficiente

B. Composiciones comparativas

Los Ejemplos 23-33 ilustran composiciones que quedan fuera del alcance de la presente invención que contienen propionato de clobetasol de fórmula (I).

Las Tablas 1D-1E ilustran la composición cuantitativa de las composiciones comparativas de los Ejemplos 23-33, en donde la cantidad de los componentes se expresa en porcentaje (%) en peso de cada ingrediente en relación con el peso total de la composición.

En particular, las composiciones comparativas 24, 25, 26 y 29 quedan fuera del alcance de la presente invención porque la relación en peso entre los componentes oleosos y la suma de los componentes oleosos y el tensioactivo es 0,7, que se encuentra por encima del límite propuesto de 0,5. Además, los porcentajes de aceites y tensioactivos son más altos que los correspondientes a las nanoemulsiones de la presente invención. Las composiciones comparativas 30 y 31 son nanoemulsiones con relaciones en peso entre el tensioactivo y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo superior a 200:1. Las composiciones comparativas 23 y 27 quedan fuera del alcance de la presente invención porque no son nanoemulsiones. Las composiciones 23 y 27 son soluciones micelares sin la actividad positiva de los componentes oleosos, y la composición 23 también contiene un alto porcentaje de alcohol como se describe en la técnica anterior de formulaciones de clobetasol. La composición 28 es una suspensión, por lo tanto, el propionato de clobetasol no se disuelve adecuadamente. Las composiciones 32 y 33 son los placebos para los estudios farmacológicos.

Tabla 1D

"C.s." significa cantidad suficiente

Tabla 1E

"C.s." significa cantidad suficiente

C. Soluciones tamponadas comparativas

Las soluciones tamponadas comparativas ilustran composiciones que quedan fuera del alcance de la presente invención que contienen propionato de clobetasol de fórmula (I). Estas soluciones tamponadas comparativas se utilizan en la prueba de estabilidad (véase la sección 1.3).

La Tabla 2 ilustra la composición cuantitativa de las soluciones tamponadas comparativas a pH 6,0, pH 6,8 y pH 7,4, en donde la cantidad de los componentes se expresa en gramos en relación con el volumen final de la solución.

Tabla 2

"C.s." significa cantidad suficiente

.2. Proceso de preparación

A. Composiciones de la invención

Las composiciones de los Ejemplos 1-22 de la presente invención se prepararon siguiendo el proceso como se define a continuación:

Etapa 1 (fase oleosa): En un reactor adecuado se mezcló propionato de clobetasol, aceites y tensioactivos para obtener una mezcla homogénea.

Etapa 2 (fase acuosa): En un reactor separado se eliminó el agua.

Etapa 3: La fase acuosa se añadió paso a paso a la fase oleosa con agitación hasta que se obtuvo una nanoemulsión. La temperatura de la fase acuosa y oleosa se mantuvo constante alrededor de 25 °C.

Etapa 4: Se añadieron otros excipientes o vehículos en la fase acuosa, fase oleosa o nanoemulsión, dependiendo de su solubilidad.

B. Composiciones comparativas

La composición comparativa del Ejemplo 23 de la presente invención se preparó siguiendo el proceso como se define a continuación:

Etapa 1. En un reactor adecuado se agitó clobetasol y etanol hasta la disolución completa.

Etapa 2. En un recipiente adecuado, se disolvió PVAc-PVCap-PEG en agua.

Etapa 3. La solución de clobetasol se añadió paso a paso a la solución de polímero con agitación continua hasta que se obtuvo una composición homogénea.

Las composiciones comparativas de los Ejemplos 24-26 y 29-33 de la presente invención se prepararon siguiendo el proceso descrito en el presente documento.

Etapa 1 (fase oleosa): En un reactor adecuado se mezcló propionato de clobetasol, aceites y tensioactivos para obtener una fase homogénea.

Etapa 2 (fase acuosa): Los excipientes no incluidos en la fase oleosa se disolvieron en agua.

Etapa 3: La fase acuosa se añadió paso a paso a la fase oleosa con agitación hasta que se obtuvo una nanoemulsión. La composición comparativa del Ejemplo 27 de la presente invención se preparó siguiendo el proceso descrito en el presente documento:

Etapa 1. En un reactor adecuado, se agitó clobetasol y D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato (TPGS) hasta que se obtuvo una mezcla homogénea.

Etapa 2. En un recipiente adecuado, la goma de gelano se disolvió en agua.

Etapa 3. La solución de agua se añadió paso a paso a la mezcla de tensioactivo y clobetasol con agitación continua hasta que se obtuvo una composición homogénea.

Etapa 4. Se añadió glicerina y la formulación se agitó hasta homogeneidad.

La composición comparativa del Ejemplo 28 de la presente invención se preparó siguiendo el proceso descrito en el presente documento:

Etapa 1. En un reactor adecuado se agitó clobetasol y vaselina hasta que se obtuvo una mezcla homogénea.

C. Soluciones tamponadas comparativas

Las composiciones tamponadas comparativas se prepararon siguiendo el proceso descrito en el presente documento: El monohidrato de dihidrogenofosfato de sodio y el dihidrato de hidrogenofosfato disódico se disolvieron en el acetonitrilo/agua (relación de volumen 1:1) e inmediatamente después se disolvió el propionato de clobetasol en el medio resultante.

1.3. Prueba de estabilidad

La estabilidad química del propionato de clobetasol en las composiciones de nanoemulsión se comparó con soluciones tamponadas a los mismos pH para evaluar el efecto protector de la nanoemulsión.

A. muestras

Muestras de prueba: La composición de nanoemulsión de la invención del Ejemplo 11 se ajustó a un pH de 6,0, 6,8 y 7,4.

Las muestras de solución tamponada comparativa descritas en la sección 1.2.

B. Método

Las muestras mencionadas en la sección A se analizaron por separado siguiendo el método analítico para impurezas orgánicas descrito en la monografía USP <18334> Propionato de clobetasol disponible en el sitio web de la farmacopea http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334 en junio de 2017).

El sistema cromatográfico empleado consistió en una cromatografía líquida de alto rendimiento Agilent 1290 con detección ultravioleta a 240 nm. Se usó una columna Kromasil C18 (150 x 4,6 mm, 5 pm) para la separación de las impurezas.

Las muestras se prepararon diluyendo aproximadamente 1 g de cada composición con agua/acetonitrilo (1:1) en volumen:volumen hasta un volumen final de 5 ml.

C. Condiciones

Las muestras se mantuvieron a 70 °C durante 24 horas a un pH de 6,0, 6,8 y 7,4 respectivamente. Después de ese tiempo las muestras fueron analizadas.

D. Resultados

La Tabla 3 ilustra el porcentaje de la cantidad total de productos de degradación y cualquier producto de degradación individual detectado después de mantener las muestras en las condiciones mencionadas en la sección B. En particular, a continuación se muestra en la tabla la cantidad de cualquier producto de degradación individual, así como la cantidad total de productos de degradación expresada en porcentaje en peso (%).

Tabla 3

Como se muestra en los resultados de la Tabla 3, el propionato de clobetasol presente en la nanoemulsión de la presente invención es mucho más estable a todo el pH probado que el propionato de clobetasol transportado en la solución tamponada de fosfato comparativa.

En particular, a pH 6,0 hay 7 veces más productos de degradación en la solución comparativa que en la nanoemulsión de la presente invención. Además, a pH 6,8 hay 14 veces más productos de degradación en la solución comparativa y, a pH 7,4, hay 53 veces más productos de degradación que en la nanoemulsión de la presente invención.

Por lo tanto, las composiciones de nanoemulsión de la presente invención mejoran la estabilidad del propionato de clobetasol si se comparan con las soluciones, además, las composiciones de la invención también cumplen con los estrictos requisitos regulatorios de la especificación de la ICH Harmonised Tripartite Guideline Impurities in New Drug Products Q3B (R2).

1.4. Prueba de rendimiento de liberación de fármacos in vitro

El objetivo de la prueba de rendimiento para composiciones tópicas es la medición de la liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación. El sistema de celda de difusión vertical (CDV o celda de Franz) es un medio simple, fiable y reproducible para medir la liberación del fármaco de las formas de dosificación coloidales.

La liberación del fármaco puede describirse mediante modelos matemáticos basados en ecuaciones de difusión como el modelo publicado por Higuchi, que a menudo se usa. Este modelo describe la liberación de un fármaco en función de la raíz cuadrada del tiempo (pendiente pg/h1/2) cuando se mantienen las condiciones de hundimiento. La pendiente puede considerarse como la tasa de liberación del ingrediente activo de la composición probada.

A. Muestras

Muestras de prueba: Las composiciones de nanoemulsión de la invención de los Ejemplos 7, 11 y 22.

Muestras comparativas: Las composiciones comparativas de los Ejemplos 26, 28 y 29.

B. Método

La comunicación difusiva entre el sistema de suministro y el depósito se lleva a cabo a través de una membrana de soporte inerte y altamente permeable (membrana de polisulfano Tuffryn de 0,45 |jm). La membrana mantiene el producto y el medio receptor separados y distintos. La membrana se eligió para ofrecer la menor resistencia de difusión posible y no para controlar la velocidad.

C. Condiciones

El experimento de velocidad de liberación se realizó a 32 °C ± 1 °C. Para lograr condiciones de hundimiento, el medio receptor era una solución acuosa del 5 % de TPGS. La prueba y las muestras comparativas se colocaron sobre la membrana dispuesta en una celda Franz con un orificio de 15 mm de diámetro. El muestreo se realizó durante 4 h, y el volumen retirado se reemplazó con medio receptor nuevo. La cantidad de propionato de clobetasol en el aceptor se determinó para cada célula de liberación en cada momento de muestreo siguiendo el método analítico para las impurezas orgánicas descrito en la monografía USP de Propionato de clobetasol disponible en el sitio web de la farmacopea http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334 en junio de 2017).

La cantidad acumulada promedio liberada (jg) se calculó para las diferentes formulaciones probadas, y se estableció una función lineal utilizando la raíz cuadrada del tiempo como variable independiente. La pendiente fue el factor principal para evaluar la tasa de liberación del fármaco de diferentes composiciones.

D. Resultados

La liberación de propionato de clobetasol de las composiciones de la presente invención y también de las composiciones comparativas descritas en la presente invención mostró un buen ajuste al modelo de difusión matemática lineal. Se demuestra para el valor del coeficiente (R2) que está cerca de 1 como se muestra en la Tabla 4 a continuación.

La Tabla 4 ilustra el valor de la pendiente expresado en jg/h1/2 y el valor del R2.

Tabla 4

Sin embargo, solo las composiciones de la presente invención muestran un suministro rápido del ingrediente activo, mientras que las composiciones comparativas tienen un suministro incompleto y bajo de clobetasol desde la composición. Los valores de alta pendiente confirman el suministro rápido de clobetasol en las composiciones de la invención (véanse los Ejemplos 7, 11 y 22) mientras que las composiciones comparativas (Ejemplos 26, 28 y 29) muestran un valor de pendiente bajo que se correlaciona con un suministro bajo e incompleto.

En particular, el ingrediente activo transportado en las nanoemulsiones de la invención se libera al medio receptor en una cantidad y velocidad más altas en comparación con las muestras comparativas. Sin embargo, la eficacia de las composiciones comparativas se ve comprometida ya que el clobetasol tiene un acceso limitado a los tejidos biológicos específicos, mientras que las nanoemulsiones permiten la liberación correcta del ingrediente activo. Este comportamiento es especialmente adecuado para administraciones oftálmicas, nasales o bucales donde el tiempo de residencia limitado es un desafío y el ingrediente activo debe administrarse de manera más rápida y efectiva.

2. Estudio de eficacia farmacológica

A. Tolerabilidad

A.1 Tolerabilidad in vitro

A.1.1. Estudio de tolerabilidad in vitro de células de córnea (método STE)

Muestras

Muestras de prueba: Nanoemulsiones de los Ejemplos 2, 4, 8, 11, 14, 16, 19 y 20.

Muestras comparativas: Nanoemulsiones de los Ejemplos comparativos 24, 25, 26, 30 y 31.

Material y método

El método de prueba STE (OECD TG 491) es un método in vitro que evalúa el potencial de riesgo ocular de una sustancia química de prueba (sustancias y mezclas) en función de su capacidad para inducir citotoxicidad. El objetivo de este experimento es caracterizar el efecto citotóxico del propionato de clobetasol en nanoemulsiones oftálmicas. Las células SIRC (Statens Serum Institut Rabbit Cornea) se sembraron en placas de microfiltro estériles de 96 pocillos y se mantuvieron en cultivo hasta confluencia. Las formulaciones de prueba se diluyeron en solución salina fisiológica (PBS) a la concentración determinada y el medio de cultivo se reemplazó por las nanoemulsiones de clobetasol durante 5 minutos. Después de eso, la viabilidad celular se determinó por ensayo MTT. La mortalidad celular se expresó como porcentaje y se calculó para cada concentración de prueba con respecto al control salino fisiológico. Resultados

Las nanoemulsiones probadas de la invención no mostraron citotoxicidad a las concentraciones probadas y, por lo tanto, se clasificaron como irritantes mínimos por la puntuación STE que indica que no hay potencial de daño ocular. Sin embargo, la incubación de las composiciones de los Ejemplos comparativos mencionados anteriormente mostró efectos citotóxicos.

Por lo tanto, las nanoemulsiones de la presente invención no presentan potencial de riesgo ocular y deben considerarse bien toleradas a nivel ocular, mientras que las composiciones comparativas serían irritantes y no adecuadas para la vía de administración oftálmica.

A.1.2. Estudio de tolerabilidad in vitro de células del oído interno

Muestras

Muestras de prueba: Nanoemulsiones de los Ejemplos 2, 4, 8, 11, 14, 16 y 20.

Muestras comparativas: Nanoemulsiones de los Ejemplos comparativos 24, 30 y 31.

Material y método

La línea celular HEI-OC1 (House Ear Institute-Organ of Corti-1) es una de las líneas celulares auditivas más utilizadas para fines de investigación. Las células HEI-OC1 expresan varios marcadores moleculares característicos del órgano de las células sensoriales de Corti (véase Kalinec GM, et al., “A cochlear cell line as an in vitro system for drug ototoxicity screening”. Audiol. Neurootol. 2003; vol. 8, pp.177-89).

El objetivo de este ensayo es evaluar el potencial ototóxico de las nanoemulsiones de propionato de clobetasol para la administración en el oído.

Las células HEI-OC1 se sembraron en placas de microtitulación estériles de 96 pocillos y después de 24 horas se trataron con las nanoemulsiones de clobetasol diluidas en solución salina fisiológica (PBS) al 5 % y 0,05 % durante 5 minutos. Después de eso, la viabilidad celular se determinó por ensayo MTT. La mortalidad celular se expresó como porcentaje y se calculó para cada concentración de prueba con respecto al control salino fisiológico.

Resultados

No se observó citotoxicidad para las nanoemulsiones probadas de la invención. Sin embargo, la incubación de las composiciones comparativas mostró una elevada mortalidad celular a una concentración del 5 %.

Por lo tanto, las nanoemulsiones de la presente invención presentan un bajo potencial de irritación en el oído mientras que las formulaciones comparativas no son adecuadas para la administración en el oído.

A.2 Estudio de tolerabilidad ocular in vivo

Muestras

Muestra de prueba: Nanoemulsión del Ejemplo 11 de la presente invención.

Muestra comparativa: Composición comparativa del Ejemplo 27.

Muestras de control: vehículo del Ejemplo 32.

Material y método

- El objetivo de este estudio es evaluar el potencial de irritación ocular de diferentes formulaciones de propionato de clobetasol.

- Se usaron conejos machos de Nueva Zelanda para la prueba.

- El protocolo utilizado se basó en TG405: Guía OCDE para la prueba de productos químicos: irritación/corrosión ocular aguda (2012).

- Los conejos se distribuyeron en diferentes grupos, incluido un grupo de control y un grupo de prueba. El tratamiento implicó la administración a ambos ojos de cada animal 7 veces al día con la muestra de control, la muestra de prueba y la muestra comparativa como se ha definido anteriormente. Por lo tanto, cada muestra se colocó en el saco subconjuntival después de retirar suavemente el párpado inferior del globo ocular. Después de la aplicación, los párpados se cerraron y se mantuvieron juntos suavemente para evitar la pérdida de material. La conjuntiva, la córnea, los párpados y el iris se examinaron usando una lámpara de hendidura de acuerdo con la clasificación de las lesiones oculares de TG405: Guía OCDE para la prueba de productos químicos: irritación/corrosión ocular aguda (2012) cada día antes de la dosificación y 30 minutos después de la última dosificación Se utilizaron animales de control no tratados como referencia.

Resultados

No se observaron anomalías oculares (opacidad, enrojecimiento o hinchazón) en la córnea, el párpado, el iris o la conjuntiva en los ojos de los animales tratados después de la administración de la nanoemulsión de la presente invención. Por lo tanto, la nanoemulsión de la presente invención debe considerarse no irritante a nivel ocular. Sin embargo, los resultados obtenidos con la muestra comparativa, como se ha mencionado anteriormente, mostraron ser irritantes y no adecuados para la administración oftálmica.

B. Estudio del efecto sobre la presión intraocular (PIO)

Muestras

Muestras de prueba: Nanoemulsión de los Ejemplos 7 y 10.

Muestras de control: Control positivo: dexametasona al 0,1 %.

Control negativo: Solución salina de cloruro de sodio al 0,9 %

Material y método

- Los animales de laboratorio utilizados fueron conejos normotensos albinos de Nueva Zelanda. Los conejos se adaptaron a los períodos de luz/oscuridad (12/12 horas) necesarios para ajustar y mantener estable el ciclo diurno de la presión intraocular (PIO).

- Los conejos se distribuyeron en diferentes grupos: El grupo de control positivo (muestra de control positivo), el grupo de control negativo (muestra de control negativo) y dos grupos de prueba (dos muestras de prueba).

- El tratamiento implicó la inyección de dexametasona en la cámara anterior, mientras tanto para el resto de los grupos, cada animal se instiló tópicamente, en cada ojo con la muestra de control o la composición de prueba 4 veces al día durante 15 días.

- La medición de la PIO de los grupos se realizó dos veces al día. Después de la instilación en cada animal, se observó la posibilidad de efectos adversos del compuesto respectivo en la superficie ocular.

Resultados

La prueba de las nanoemulsiones de la invención (Ejemplos 7 y 10) no mostró cambios significativos en la presión intraocular durante la prueba de intervalo de 15 días. En particular, después de la administración de la nanoemulsión del Ejemplo 7 no se observó una elevación estadísticamente significativa de la presión intraocular. Mientras tanto, no se observaron cambios con la administración de la nanoemulsión del Ejemplo 10.

Por otro lado, los animales tratados con administración intra-cameral de dexametasona (grupo de control positivo) presentaron una elevación estadísticamente significativa de los valores de presión intraocular.

Además, no se observaron efectos adversos en la superficie ocular que mostraran pequeños cambios u observaciones dignas de mención en ninguno de los exámenes oftalmológicos para las muestras analizadas.

Por lo tanto, las nanoemulsiones de la presente invención deben considerarse seguras durante el tratamiento (es decir, durante el período de instilación de 15 días). Las muestras comparativas no eran adecuadas para la prueba en modelo animal debido a los resultados negativos obtenidos en las pruebas de tolerabilidad in vitro.

C. Estudio de eficacia antiinflamatoria

C.1. Estudio de eficacia antiinflamatoria in vitro

Muestra

Muestras de prueba: Nanoemulsión de los Ejemplos 2, 6, 7, 10, 11, 16, 21 y 22.

Material y método

La línea celular THP-1 es una línea celular monocítica humana inmortal derivada de un paciente con leucemia monocítica aguda. Las células THP-1 se sembraron en placas, se indujo inflamación con LPS e IFNy y las células se incubaron durante 24 horas. Después de eso, las células se trataron con las muestras de prueba. Las formulaciones a analizar se diluyeron con medio de cultivo y cultivo durante otras 24 horas. La concentración de proteína se midió por ELISA, usando el BDOptEIA Human TNFa Elisa Set de acuerdo con (BD 555212). El porcentaje de inhibición de los niveles de citocinas se calculó con respecto al grupo estimulado que se estableció en niveles de expresión del 100 %.

Resultados

Las composiciones de nanoemulsión de la invención mostraron actividad antiinflamatoria que reduce la expresión proteica de TNFa, con porcentajes de inhibición cercanos al 100%. Estos resultados confirman la liberación del ingrediente activo al medio de cultivo y la correcta actividad antiinflamatoria.

C.2 Estudio de eficacia antiinflamatoria in vivo

C.2.1.i) Modelo de conejo de posquirúrgico inflamatorio (paracentesis)

Muestras

Muestras de prueba: Ejemplos 10 y 18

Muestra comparativa: Ejemplo 23

Muestras de control: Control negativo 1: solución salina

Control negativo 2: Vehículo del Ejemplo 33

Material y método

La prueba de eficacia antiinflamatoria se realiza en un modelo agudo de inflamación postoperatoria en conejo creada por paracentesis de la cámara anterior.

Los animales sometidos a paracentesis fueron asignados a diferentes grupos: grupo de control negativo (muestras de control negativo), grupo de prueba comparativa (muestra comparativa) y dos grupos de prueba (muestras de prueba). La paracentesis de la cámara anterior se realizó con una aguja unida a una jeringa y se extrajo una muestra de humor acuoso. Después de 2 horas desde la primera paracentesis, se realizó una segunda paracentesis para recoger el humor acuoso para la evaluación bioquímica. Los niveles de prostaglandina E2 (PGE2) en el humor acuoso se evaluaron mediante ELISA (R&D Systems SKGE004B).

Resultados

El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia antiinflamatoria del propionato de clobetasol de la nanoemulsión de la presente invención.

Las nanoemulsiones de la presente invención redujeron significativamente la concentración de humor acuoso de PGE2 en comparación con el control. Sin embargo, la administración de la composición comparativa no mostró ningún efecto sobre el biomarcador PGE2, mostrando una clara falta de eficacia.

Por lo tanto, la nanoemulsión de la presente invención debe considerarse eficiente para el tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias oculares.

3. Ejemplos comparativos

Las composiciones comparativas 34 y 35 desveladas a continuación son la reproducción de las emulsiones de propionato de clobetasol descritas en Mohammad Sajid Ali et al. (cf. “mohammad Sajid Ali et al. “accelerated Stability Testing of a Clobetasol propionate Loaded nanoemulsion as per ICH guideline”. Scientia Pharmaceutica, 2013, vol.

81, no. 4, pp. 1089-1100).

3.1. Composiciones comparativas

La Tabla 5 ilustra la composición cuantitativa de las composiciones comparativas de los Ejemplos 34 y 35, en donde la cantidad de propionato de clobetasol se expresa en concentración de masa en relación con el volumen total de composición (p/v); mientras tanto, la cantidad de los ingredientes restantes de la composición se expresa en porcentaje (%) en volumen en relación con el volumen total de la composición (v/v).

Tabla 5

"C.s." significa cantidad suficiente

3.2. Proceso de preparación

3.2.1. Ejemplo comparativo 34

El Ejemplo comparativo 34 de clobetasol que tiene una relación Smix 1:1 entre Tween 20 y alcohol etílico se preparó siguiendo el proceso descrito por Mohamed Sajid Ali en la sección de la página 1092 "preparación de nanoemulsión de propionato de clobetasol". Esta sección se incluye a continuación:

"[...] La nanoemulsión optimizada se preparó disolviendo 0,05 % (p/v) de propionato de clobetasol (CP) en 15 % (v/v) de aceite de eucalipto, a continuación una mezcla de Tween 20 al 35 % (v/v) y se añadió alcohol etílico (1:1 v/v) lentamente a la fase oleosa. A continuación, se añadió lentamente la cantidad restante de agua destilada para obtener la preparación final del 100 % (v/v). Se utilizó un mezclador de vórtice para agitar vigorosamente la mezcla (aceite, Smix y agua) [...]"

3.2.2. Ejemplo comparativo 35

El Ejemplo comparativo 35 de clobetasol que tiene una relación Smix 1:2 entre Tween 20 y alcohol etílico (véase la página 1092, línea 16) se preparó siguiendo el proceso descrito por Mohamed Sajid en la página 1092 sección "preparación de nanoemulsión de propionato de clobetasol" descrita anteriormente pero cambiando la relación de Tween 20 y alcohol etílico de 1:1 a 1:2.

3.3. Apariencia y medición del tamaño promedio de la gota

3.3.1 Evaluación a simple vista

Después de observar a simple vista los Ejemplos comparativos 34 y 35 (justo después de su preparación), se concluyó que estas composiciones eran composiciones líquidas opacas (no transparentes) que tenían un aspecto de baja viscosidad.

3.3.2. Medición del tamaño promedio de gota por dispersión dinámica de luz (DDL)

El tamaño medio de gota de los Ejemplos comparativos 34 y 35 se analizó por dispersión dinámica de luz (DDL). El equipo determinó una alta polidispersión de la muestra sugiriendo valores de tamaño promedio de gota por encima de 6000 nm.

3.3.3 Conclusión

La falta de transparencia de los Ejemplos comparativos 34 y 35 es indicativa de que los tamaños de gota de las composiciones comparativas 34 y 35 descritas en Mohammad Sajid Ali et al. son mucho más altos que una nanoemulsión (translúcida). Además, dado que el tamaño de gota medido por DDL mostró valores altos de dispersión y tamaño de gota por encima de 6000 nm, significa que el tamaño de gota de las composiciones comparativas no corresponde al rango de tamaño medio de gota de nanoemulsiones (1-500 nm).

Por lo tanto, de todo lo desvelado anteriormente, se entendió que el tamaño de gota de los Ejemplos comparativos 34 y 35 era superior a 6000 nm (que es el punto de detección alto de la DDL) que esta fuera del rango reivindicado, y entonces deben considerarse emulsiones en lugar de nanoemulsiones.

3.4. Prueba de estabilidad

Las composiciones comparativas 34 y 35 se desestabilizaron evolucionando en tres fases diferenciadas en lugar de mantener una apariencia homogénea y uniforme. Los estudios se realizaron a 25 ± 2 °C/60 ± 5 % de humedad relativa (HR), y se observaron cambios antes de 1 semana de tiempo de almacenamiento.

Por lo tanto, las composiciones comparativas 34 y 35 no tienen estabilidad coloidal.

3.5. Prueba de osmolalidad

3.5.1. Muestras

Muestra de prueba: composiciones comparativas 34 y 35

3.5.2. Material y método

La osmolalidad se determina mediante la medición de la depresión del punto de congelación de la muestra utilizando un osmómetro.

3.5.3. Resultados

La osmolalidad de las composiciones comparativas 34 y 35 fue mayor que el intervalo reivindicado de la presente invención (es decir, 100 mOsm/kg a 500 mOsm/kg). Particularmente, ambas composiciones comparativas tenían una osmolalidad superior a 2500 mOsm/kg. Es especialmente notable que la composición comparativa 34 tenga una osmolalidad de 2716 mOsm/kg. (Capítulo general de USP <771> Productos oftálmicos, ver osmolalidad y osmolaridad <785>: los productos oftálmicos pueden ser tolerados de 171 mOsm/kg a aproximadamente 1711 mOsm/kg). El valor de la osmolalidad de las composiciones comparativas fue mucho mayor que la osmolalidad tolerada para la aplicación oftálmica, que es de 171 mOsm/kg a 1711 mOsm/kg.

Por lo tanto, las composiciones comparativas 34 y 35 no eran apropiadas para la aplicación oftálmica. Las composiciones nasales y para el oído también requieren composiciones isotónicas o ligeramente hipertónicas o ligeramente hipotónicas debido a la sensibilidad de los tejidos nasales y del oído. Por consiguiente, las composiciones 34 y 35 no eran adecuadas para vías de administración de administración nasal o para el oído.

3.6. Estudio de tolerabilidad in vitro de células de córnea (método STE)

3.6.1. Muestras, material y método

Este ensayo se realizó como se describe en la sección A.1.1. anterior pero usando las composiciones comparativas 34 y 35 como muestras de prueba.

3.6.2. Resultados

Las composiciones comparativas probadas 34 y 35 mostraron citotoxicidad a las concentraciones probadas y, por lo tanto, se clasificaron como tóxicas por la puntuación STE.

Por lo tanto, las composiciones comparativas 34 y 35 no eran adecuadas para la administración oftálmica.

3.7. Estudio de tolerabilidad in vitro de células del oído interno

3.7.1. Muestras, material y método

Este ensayo se realizó como se describe en la sección A.1.2. anterior pero usando las composiciones comparativas 34 y 35 como muestras de prueba.

3.7.2. Resultados

Se observó citotoxicidad para las composiciones comparativas probadas 34 y 35. En particular, la incubación de las composiciones comparativas 34 y 35 mostró una elevada mortalidad celular a una concentración probada del 5 %. Por lo tanto, las composiciones comparativas 34 y 35 no eran adecuadas para la administración en el oído.

3.8. Ensayo de irritación ocular (HET-CAM)

3.8.1. Material y método

El HET-CAM es un método que imita los cambios vasculares en la membrana corioalantoidea, un análogo de la conjuntiva ocular, que se puede utilizar para determinar la irritación potencial de una sustancia de prueba. Este método se basa en lo descrito en el Protocolo del método de prueba recomendado por ICCVAM: Prueba del huevo de gallina - Método de prueba de la membrana corioalantoidea (HET-CAM). Publicación NIH N.° 10-7533 - Publicado en 2010. Huevos de gallina White Leghorn SPF blancos fertilizados (sin patógenos especiales) se incubaron a 37 °C y 60 % de humedad hasta el día 10. Después de determinar la viabilidad del embrión, se retiró una ventana rectangular de la cáscara directamente sobre la celda de aire y la membrana del huevo se humedeció cuidadosamente con 2-3 ml de solución salina al 0,9 %. Después de devolverlos a la incubadora durante 30 minutos, se retiró la membrana interna y se aplicó la sustancia de prueba a la membrana CAM con una pipeta. Los huevos se observaron continuamente durante 5 minutos para la aparición de lisis, hemorragia y/o coagulación y se determinó una puntuación de irritación (PI) siguiendo la directriz del Protocolo de Método de Prueba Recomendado por ICCVAM (Publicación NIH N.° 10-7553-Publicado en 2010).

La puntuación de irritación (PI) es el siguiente:

- No irritante: 0 > PI > 0,9

- Irritante ligero: 1 > PI > 4,9

- Irritante moderado: 5 > PI > 9,9

- Irritante grave: 10 > PI > 21

3.8.2. Resultados

Se realizó el ensayo de irritación ocular HET-CAM desvelado anteriormente y se realizaron las imágenes representativas correspondientes de las muestras analizadas (cf. Fig. 1).

En particular, las imágenes representativas reflejaron que las nanoemulsiones de la presente invención no desencadenaron ningún proceso de lisis, hemorragia o coagulación, mientras que las imágenes representativas reflejaron que la composición comparativa 34 era irritante.

Además, también se determinaron la puntuación de irritación (PI) de la composición del Ej. 7 y 11 y la composición comparativa 34. Los valores de PI se revelan en la siguiente tabla:

Por lo tanto, a partir de los resultados mencionados anteriormente, se entendió que las composiciones de la invención no son irritantes, mientras que las composiciones comparativas descritas en Mohammad Sajid Ali et al. se consideraron irritantes y, por lo tanto, no son adecuadas para su uso como medicamento de acuerdo con el uso propuesto de esta invención.

3.9. Conclusión

Las composiciones desveladas en Mohammad Sajid Ali et al. eran emulsiones no transparentes que tenían un tamaño medio de gota superior a 6000 nm y una osmolalidad superior a 2500 mOsm/kg. Además, la relación aceite/clobetasol es de 272 y la relación tensioactivo/clobetasol es de 385, ambas más altas que el intervalo reivindicado en las composiciones de la presente invención.

Además, las composiciones descritas en Mohammad Sajid Ali et al. no tenía estabilidad coloidal y estas composiciones son irritantes y, por lo tanto, no son adecuadas para ser utilizadas como medicamento.

Lista de citas

1. Directriz de la OCDE 491 para la prueba de productos químicos. Método de prueba in vitro de exposición a corto plazo para identificar i) Sustancias químicas que provocan lesiones oculares graves y ii) Sustancias químicas que no requieren clasificación por irritación o lesiones oculares graves (2015). Disponible en el sitio web http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9715201e.pdf?expires=1515680383&id=id&accname=guest&checksum=623490053 F1D25E26DB7B437B0669A4B en julio de 2015.

2. Hassan, P. et al, "Making sense of Brownian motion: colloid characterization by dynamic light scattering", Langmuir, 2015, vol. 31, pp.3-12.

3. ICH Harmonised Tripartite Guideline Impurities in New Drug Products Q3B(R2). Disponible en el sitio web http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/impurities-in-new-drug-products.html en junio de 2017.

4. Kalinec GM, Webster P, Lim DJ, Kalinec F: A cochlear cell line as an in vitro system for drug ototoxicity screening. Audiol. Neurootol. 2003; 8:177-89.

5. TG405: Directriz OCDE para pruebas de productos químicos: irritación/corrosión ocular aguda (2012).

Disponible en el sitio web http://www.oecdilibrary.org/docserver/download/9712201e.pdf?expires=1515680005&id=id&accname=guest&checksum=E0DCF009 5196C8D17EBEBE86CAF3D3DA en octubre de 2012.

6. Monografía USP <18334> Propionato de clobetasol. Disponible en el sitio web http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334 en junio de 2017.

7. El número de patente europea EP0844001.

8. La solicitud de patente PCT WO2017037663.

9. Protocolo de método de prueba recomendado por ICCVAM: Prueba del huevo de gallina - Método de prueba de la membrana corioalantoidea (HET-CAM) (publicación NIH N.° 10-7553-publicado en 2010). Disponible en el sitio web https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/docs/protocols/ivocular-hetcam.pdf en diciembre de 2017.

10. Mohammad Sajid Ali et al. “Accelerated Stability Testing of a Clobetasol propionate Loaded nanoemulsion as per ICH guideline”. Scientia Pharmaceutica, 2013, vol. 81, n.° 4, págs. 1089-1100).

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de nanoemulsión de aceite en agua que tiene una fase acuosa continua y gotas de aceite dispersas, en donde la nanoemulsión comprende:

(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) uno o más componentes oleosos; y

(c) uno o más tensioactivos;

junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables

en donde:

la osmolalidad de la composición de nanoemulsión está comprendida entre 100 mOsm/kg y 500 mOsm/kg;

el tamaño promedio de la gota está comprendido entre 1 nm y 500 nm medido por dispersión dinámica de luz; la relación en peso entre los componentes oleosos y la suma de los componentes oleosos y uno o más tensioactivos está comprendida entre 0,001 y 0,5;

la relación en peso entre el componente oleoso y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 1:1 y 200:1; y

la relación en peso entre el tensioactivo y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 2:1 y 200:1.

2. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según la reivindicación 1, que comprende del 0,001 % al 0,1 % en peso de propionato de clobetasol.

3. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que el pH está comprendido entre 4,0 y 8,0.

4. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la relación en peso entre los componentes oleosos y la suma de los componentes oleosos y uno o más tensioactivos está comprendida entre 0,001 y 0,4.

5. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la relación en peso entre el componente oleoso y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 1:1 y 100:1.

6. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la relación en peso entre el tensioactivo y el clobetasol o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre 2:1 y 190:1.

7. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la cantidad de etanol en la composición de nanoemulsión está comprendida entre el 0 % y el 3 % en peso.

8. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el componente oleoso se selecciona del grupo que consiste en aceite de ricino; monoestearato de glicerilo; oleato de etilo; oleato de decilo; miristato de isopropilo; palmitato de isopropilo; isostearato de isopropilo; isoestearato de isoestearilo; lactato de miristilo; aceite mineral; aceite mineral ligero; aceites vegetales; monoéster, diéster o triéster de glicerina y alquilo (C6-C12) graso; y sus mezclas.

9. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el tensioactivo es un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en ésteres de sorbitán, derivados de etoxilatos, derivados de ésteres de sorbitán, copolímeros de poli (óxido de etileno)-poli (óxido de propileno), aceite de ricino de polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40, estearato de polioxilo 40, octoxinol 40, D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato (TPGS) y sus mezclas.

10. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende además un agente de ajuste de pH seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido bórico, ácido sórbico, ácido cítrico, fosfato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, dihidrogenofosfato de potasio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, tiosulfato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de sodio, tris (hidroximetil) aminometano, clorhidrato de tris (hidroximetil) aminometano, hidrogenocarbonato de sodio, borato de sodio, acetato de sodio, bisulfato de sodio, benzoato de sodio, citrato de sodio y sus mezclas.

11. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende además un agente de tonicidad seleccionado del grupo que consiste en cloruro de sodio, glicerina, glucosa, manitol, sorbitol, propilenglicol y sus mezclas.

12. La composición de nanoemulsión de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que está en forma de una composición oftálmica, una composición nasal, una composición para el oído o una composición bucal.

13. Un proceso para la preparación de la composición de nanoemulsión de aceite en agua como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende:

(a) preparar la fase oleosa mezclando clobetasol con los componentes oleosos y los tensioactivos;

(b) preparar la fase acuosa;

(c) emulsionar la fase oleosa obtenida en la etapa (a) en la fase acuosa obtenida en la etapa (b);

(d) opcionalmente, ajustar el pH; la osmolalidad; el pH y la osmolalidad después de la etapa (a), la etapa (b) o la etapa (c); y

(e) opcionalmente, añadir uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables adicionales en la etapa (a), la etapa (b) o la etapa (c).

14. La composición de nanoemulsión de aceite en agua como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para su uso como medicamento.

15. La composición de nanoemulsión de aceite en agua como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias.