ES2981130T3 - Formulaciones de parasiticida de isoxazolina y su uso para tratar blefaritis - Google Patents
Formulaciones de parasiticida de isoxazolina y su uso para tratar blefaritis Download PDFInfo
- Publication number
- ES2981130T3 ES2981130T3 ES18889875T ES18889875T ES2981130T3 ES 2981130 T3 ES2981130 T3 ES 2981130T3 ES 18889875 T ES18889875 T ES 18889875T ES 18889875 T ES18889875 T ES 18889875T ES 2981130 T3 ES2981130 T3 ES 2981130T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- isoxazoline
- composition
- ophthalmic composition
- parasiticide
- configurations
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
En el presente documento se describen métodos para tratar o prevenir afecciones oftálmicas y dermatológicas en un paciente, incluidas afecciones de la superficie ocular como la blefaritis. Los métodos pueden incluir la administración tópica directa a la superficie ocular de uno o más ojos de un paciente que necesite tratamiento de la misma de una cantidad eficaz de un parasiticida de isoxazolina, un parasiticida de formamidina u otro ingrediente activo, formulado en una composición oftálmica, comprendiendo además la composición oftálmica un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se describen composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de parasiticida de isoxazolina y su uso para tratar blefaritis
Reivindicación de prioridad
Esta solicitud reivindica el beneficio en virtud del 35 U.S.C. § 119(e) como solicitud no provisional de cada una de las solicitudes provisionales estadounidenses n.os 62/599.213, presentada el 15 de diciembre de 2017, 62/615.855, presentada el 10 de enero de 2018, 62/626.612, presentada el 5 de febrero de 2018, 62/689.787, presentada el 25 de junio de 2018, y 62/746.498, presentada el 16 de octubre de 2018.
La presente invención se refiere a composiciones oftálmicas de parasiticida de isoxazolina en forma de colirio, tal como se definen en las reivindicaciones, así como a tal composición para su uso en el tratamiento de una infestación ocular porDemodexen un paciente humano, tal como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes
La blefaritis, o inflamación de los párpados, es un estado común, con frecuencia crónico, que puede resultar difícil de tratar y afectar a cualquier grupo de edad. La blefaritis puede ser tanto anterior (superficie externa del párpado afectado, donde se unen las pestañas) y/o posterior (superficie interna del párpado afectado). La blefaritis puede estar asociada con enfermedades sistémicas incluyendo rosácea y dermatitis seborreica, y estar relacionada con otras enfermedades oftálmicas incluyendo chalazión, conjuntivitis, queratitis y sequedad ocular.Demodex folliculorumyDemodex brevisson ácaros microscópicos, estrictos, alargados, que son los parásitos intracutáneos permanentes más comunes que habitan en los folículos pilosos y las glándulas sebáceas de seres humanos y animales. Se ha descrito un total de 65 especies deDemodex,que parasitan a 11 órdenes de mamíferos y que pertenecen a la familiaDemodicidaedel ordenAcarina,claseArachnida.El apareamiento tiene lugar en la abertura del folículo y los huevos se ponen dentro de los folículos pilosos o las glándulas sebáceas. Las larvas de seis patas eclosionan después de 3-4 días, y las larvas se desarrollan para convertirse en adultos en aproximadamente 7 días.Demodextiene un ciclo de vida de aproximadamente 14 días. La longevidad total de un ácaro deDemodexes de varias semanas. Los ácaros muertos se descomponen dentro de los folículos pilosos o las glándulas sebáceas.
Demodexpuede encontrarse en la cara, incluyendo las mejillas, nariz, mentón, frente, sienes, pestañas, cejas y también en el cuero cabelludo, cuello y orejas. Otras ubicaciones seborreicas, tales como los pliegues nasolabial, zonas periorbitales y, menos habitualmente, región superior y media del tórax y la espalda también pueden presentar infestación. También puede encontrarseDemodexen el pene, monte de Venus, nalgas y en las glándulas sebáceas ectópicas en la mucosa bucal. En algunos casos, una densidad de ácaros de más de 5 ácaros/cm2 en la unidad pilosebácea o 5 o más ácaros por folículo se correlaciona con una infestación porDemodex.
Entre una amplia gama de especies notificadas, se encuentra que sólo dos,Demodex folliculorumyDemodex brevis,parasitan la superficie del cuerpo humano. Se ha encontradoDemodex folliculorum,por ejemplo, en folículos de pestañas, mientras que se ha encontradoDemodex brevis,por ejemplo, próximo a las glándulas de Meibomio (tarsales) alrededor del ojo y las glándulas sebáceas de la skin. Las glándulas de Meibomio son un tipo holocrino de glándulas exocrinas, en el borde de los párpados dentro del tarso palpebral, responsable del suministro de sebo de Meibomio, una sustancia aceitosa que evita la evaporación de la película lagrimal del ojo. El sebo de Meibomio evita el derrame lagrimal sobre la mejilla, atrapando las lágrimas entre el borde con aceite y el globo ocular, y hace que los párpados cerrados sean herméticos. Hay aproximadamente 50 glándulas en los párpados superiores y 25 glándulas en los párpados inferiores. Bacterias simbióticas en los ácaros también pueden contribuir a la patología. Una secreción de sebo aumentada y un número aumentado de glándulas sebáceas pueden proporcionar un entorno favorable para los ácaros. Aunque cierto nivel deDemodexpuede ser asintomático, la multiplicación de ácaros deDemodexhasta altas densidades, y/o un desequilibrio inmunitario concurrente, conduce habitualmente a daño de la piel. Cada vez más bibliografía implica ácaros deDemodexen la blefaritis anterior y posterior. Por ejemplo, se ha implicadoDemodexen el 45 % de los casos de blefaritis. Se ha estimado que la prevalencia de enfermedad en la superficie ocular es de aproximadamente 30 millones de pacientes; 19 millones de los cuales tienen disfunción de glándula de Meibomio / blefaritis posterior; 9 millones con infestación porDemodex, y 4 millones con claros signos deDemodex.La blefaritis es un diagnóstico significativo, sin terapia aprobada en EE. UU. Se necesitan terapias seguras y eficaces para tratar blefaritis y otros estados oftálmicos y dermatológicos.
El documento US 2013/0344128 A1 se refiere a un método para tratar un trastorno elegido deDemodexocular, blefaritis inducida porDemodex,rosácea, acné y disfunción de glándula de Meibomio en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sustancia elegida de al menos uno de un aceite esencial de isoprenoidal tal como aceite del árbol del té; terpinen-4-ol; (+)-carvona; alfa-terpineol; cardineno; d-carvona; l-carvona; gammaterpineno; alfa-terpineno; 1,8-cineol; alfa-terpineol; para-cimeno; alfa-pineno; limoneno; (R)-(+)-limoneno; alfatugeno; eucaliptol; (+)-ledeno; aldehido cumínico; y mirceno; comprendiendo la administración poner en contacto o frotar una zona afectada de piel o pelo, o margen de los párpados y pestañas del paciente con la composición; también se dan a conocer un método para tratar infestaciones por ácaros y sarna en un animal mamífero; y kits para tratamientos en consulta y en el domicilio de los trastornos.
Sumario
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
La presente invención proporciona una composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso en el tratamiento de una infestación ocular porDemodexen un paciente humano, en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina está en forma de colirio, en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en la que la composición oftálmica tiene que administrarse de manera tópica a uno o más del ojo, párpados o pestañas del paciente.
La presente invención también proporciona una composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina, en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina está en forma de colirio, en la que la composición oftálmica comprende el 0,25 % en peso del parasiticida de isoxazolina con respecto al peso total de la composición, en la que la composición oftálmica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en la que la composición oftálmica es estéril.
La presente invención también proporciona una composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina, en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina está en forma de colirio, en la que la composición oftálmica comprende el 0,25 % en peso del parasiticida de isoxazolina con respecto al peso total de la composición, en la que la composición oftálmica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en la que la composición oftálmica es estéril.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para tratar blefaritis en un paciente, que comprende administrar de manera tópica directamente a una superficie ocular de uno o más ojos de un paciente que necesita tratamiento del mismo una cantidad eficaz de un parasiticida de isoxazolina, formulado para dar una composición oftálmica, comprendiendo la composición oftálmica además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición oftálmica es estéril y, en algunas configuraciones, no es irritante para el ojo.
En algunas configuraciones, el parasiticida de isoxazolina puede ser el único principio activo de la composición oftálmica.
En algunas configuraciones, se administra desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 1 % del parasiticida de isoxazolina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra aproximadamente el 0,03 % en peso de los parasiticidas de isoxazolina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra aproximadamente el 0,10 % en peso de los parasiticidas de isoxazolina con respecto al peso total de la composición.
La composición oftálmica está en forma de colirio.
En algunas configuraciones, la composición oftálmica no incluye ningún aceite esencial.
En algunas configuraciones, el parasiticida de isoxazolina se selecciona del grupo que consiste en: fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner y fluxametamida.
En algunas configuraciones, la superficie ocular comprende al menos uno de la conjuntiva o la córnea de uno o más ojos del paciente.
En algunas configuraciones, la composición oftálmica comprende un polisorbato.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para tratar blefaritis en un paciente, que comprende administrar de manera tópica directamente a uno o más del ojo, párpados o pestañas de un paciente que necesita tratamiento del mismo una cantidad eficaz de un parasiticida de isoxazolina, formulado para dar una composición oftálmica que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición oftálmica es estéril y no es irritante para el ojo, en el que el parasiticida de isoxazolina es el único principio activo de la composición oftálmica.
En algunas configuraciones, los ojos del paciente se cierran tras administrar de manera tópica la composición oftálmica, de tal manera que la composición entra en contacto con orificios de las glándulas de Meibomio del paciente y fuera de los márgenes del párpado del paciente.
En algunas configuraciones, el método comprende además dispersar la composición sobre las pestañas y folículos de las pestañas.
En algunas configuraciones, el método comprende además dispersar la composición sobre las pestañas y folículos de las pestañas con un aplicador.
En algunas configuraciones, se administra desde aproximadamente el 0,001 % hasta aproximadamente el 1 % del parasiticida de isoxazolina.
En algunas configuraciones, se administra desde aproximadamente el 0,001 % hasta aproximadamente el 1 % del parasiticida de isoxazolina.
En algunas configuraciones, el método comprende además administrar de manera tópica la composición oftálmica al menos una vez al día durante al menos aproximadamente 2 semanas.
En algunas configuraciones, el método comprende además administrar de manera tópica la composición oftálmica al menos una vez al día durante al menos aproximadamente 4 semanas.
En algunas configuraciones, en el presente documento se da a conocer un método para tratar una infestación ocular porDemodexen un paciente humano, que comprende administrar de manera tópica directamente a uno o más de los ojos, párpados o pestañas de uno o más ojos de un paciente que necesita tratamiento del mismo, una cantidad eficaz de un parasiticida de isoxazolina, formulado para dar una composición oftálmica que está en forma de colirio que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición oftálmica es estéril y no es irritante para el ojo, en el que el parasiticida de isoxazolina es el único principio activo de la composición oftálmica.
En algunas configuraciones, el método comprende además recibir una primera evaluación de una cantidad de ácaros deDemodexsobre una estructura anatómica del paciente, y administrar de manera tópica la composición oftálmica si la cantidad de ácaros deDemodexes mayor que un valor predeterminado.
En algunas configuraciones, la formulación oftálmica provoca que el abdomen y la cola de ácaros deDemodexen el paciente dejen de moverse más rápidamente con respecto al cefalotórax de los ácaros deDemodex.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método de tratamiento de blefaritis y/o rosácea, que comprende aplicar de manera tópica parasiticidas de isoxazolina de manera próxima a una o más pestañas, siendo la aplicación tópica terapéuticamente eficaz para absorberse de manera preferible por el cuerpo del ácaro deDemodexcon respecto a la ingesta por el ácaro deDemodexsuficiente para provocar un movimiento reducido del cuerpo del ácaro deDemodexcon respecto a la cabeza del ácaro deDemodex,siendo el método suficiente para reducir o eliminar ácaros deDemodexde manera próxima a las pestañas, dando como resultado la mejora de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer una formulación oftálmica tópica para tratar blefaritis en un paciente, que comprende una cantidad eficaz de un parasiticida de isoxazolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición oftálmica es estéril y no es irritante para el ojo, en la que el parasiticida de isoxazolina es el único principio activo de la composición oftálmica.
En algunas configuraciones, se administra desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 1 % del parasiticida de isoxazolina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra aproximadamente el 0,03 % en peso de los parasiticidas de isoxazolina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra aproximadamente el 0,10 % en peso de los parasiticidas de isoxazolina con respecto al peso total de la composición.
La composición oftálmica está en forma de colirio.
En algunas configuraciones, la composición oftálmica no incluye ningún aceite esencial.
En algunas configuraciones, el parasiticida de isoxazolina se selecciona del grupo que consiste en: fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner y fluxametamida.
En algunas configuraciones, en el presente documento se da a conocer una formulación tópica para su uso en el tratamiento de una enfermedad de superficie ocular, que comprende: un parasiticida de isoxazolina; al menos uno de Pemulen y HPMC; polisorbato 80; glicerina; un agente tamponante; y cloruro de lauralconio, en la que la formulación es terapéuticamente eficaz para reducir o eliminar ácaros deDemodexde manera próxima a las pestañas, dando como resultado una mejora de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea. Esta configuración no está cubierta por las reivindicaciones adjuntas pero se considera que es útil para entender la invención.
En las reivindicaciones adjuntas, la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina es para su uso en el tratamiento de una infestación ocular porDemodexen un paciente humano.
En algunas configuraciones, la formulación es para su uso en el tratamiento de blefaritis.
En algunas configuraciones, la formulación es para su uso en el tratamiento de blefaritis anterior.
En algunas configuraciones, la formulación es para su uso en el tratamiento de blefaritis posterior.
En algunas configuraciones, la formulación es para su uso en el tratamiento de rosácea ocular.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para tratar blefaritis en un paciente, que comprende administrar de manera tópica directamente a una superficie ocular de uno o más ojos de un paciente que necesita tratamiento del mismo una cantidad eficaz de un parasiticida de formamidina, formulado para dar una composición oftálmica, comprendiendo la composición oftálmica además un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición oftálmica es estéril y no es irritante para el ojo, en el que el parasiticida de formamidina es el único principio activo de la composición oftálmica. Los parasiticidas de formamidina no forman parte de la invención reivindicada.
En algunas configuraciones, se administra desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 1 % del parasiticida de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra aproximadamente el 0,03 % en peso de los parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra aproximadamente el 0,10 % en peso de los parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
La composición oftálmica está en forma de colirio.
En algunas configuraciones, la composición oftálmica comprende una pomada o crema.
En algunas configuraciones, la composición oftálmica no incluye ningún aceite esencial.
En algunas configuraciones, el parasiticida de formamidina se selecciona del grupo que consiste en: amitraz, N-(2,4-dimetilfenil)-N-metilformamidina (DPMF) y 2,4-dimetilanalina.
En algunas configuraciones, la superficie ocular comprende al menos una de la conjuntiva o la córnea del uno o más ojos del paciente.
En algunas configuraciones, la composición oftálmica comprende un polisorbato.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para tratar blefaritis en un paciente, que comprende administrar de manera tópica directamente a uno o más del ojo, párpados o pestañas de un paciente que necesita tratamiento del mismo una cantidad eficaz de un parasiticida de formamidina, formulado para dar una composición oftálmica que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición oftálmica es estéril y no es irritante para el ojo, en el que el parasiticida de formamidina es el único principio activo de la composición oftálmica.
En algunas configuraciones, los ojos del paciente se cierran tras administrar de manera tópica la composición oftálmica, de tal manera que la composición entra en contacto con orificios de las glándulas de Meibomio del paciente y fuera de los márgenes del párpado del paciente.
En algunas configuraciones, el método comprende además dispersar la composición sobre las pestañas y folículos de las pestañas.
En algunas configuraciones, el método comprende además dispersar la composición sobre las pestañas y folículos de las pestañas con un aplicador.
En algunas configuraciones, se administra desde aproximadamente el 0,001 % hasta aproximadamente el 1 % del parasiticida de formamidina.
En algunas configuraciones, se administra desde aproximadamente el 0,001 % hasta aproximadamente el 1 % del parasiticida de formamidina.
En algunas configuraciones, el método comprende además administrar de manera tópica la composición oftálmica al menos una vez al día durante al menos aproximadamente 2 semanas.
En algunas configuraciones, el método comprende además administrar de manera tópica la composición oftálmica al menos una vez al día durante al menos aproximadamente 4 semanas.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para tratar una infestación ocular porDemodexen un paciente, que comprende administrar de manera tópica directamente a uno o más de los ojos, párpados o pestañas de uno o más ojos de un paciente que necesita tratamiento del mismo, una cantidad eficaz de un parasiticida de formamidina, formulado para dar una composición oftálmica que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición oftálmica es estéril y no es irritante para el ojo, en el que el parasiticida de formamidina es el único principio activo de la composición oftálmica. Las reivindicaciones adjuntas definen una composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso en el tratamiento de una infestación ocular porDemodexen un paciente humano, en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina está en forma de colirio, en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en la que la composición oftálmica tiene que administrarse de manera tópica a uno o más del ojo, párpados o pestañas del paciente. En algunas configuraciones, el método comprende además recibir una primera evaluación de una cantidad de ácaros deDemodexen una estructura anatómica del paciente, y administrar de manera tópica la composición oftálmica si la cantidad de ácaros deDemodexes mayor que un valor predeterminado.
En algunas configuraciones, la formulación oftálmica hace que el abdomen y la cola de ácaros deDemodexen el paciente dejen de moverse más rápidamente con respecto al cefalotórax de los ácaros deDemodex.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método de tratamiento de blefaritis y/o rosácea, que comprende aplicar de manera tópica parasiticidas de formamidina de manera próxima a una o más pestañas, siendo la aplicación tópica terapéuticamente eficaz para absorberse de manera preferible por el cuerpo del ácaro deDemodexcon respecto a la ingesta por el ácaro deDemodexsuficiente para provocar un movimiento reducido del cuerpo del ácaro deDemodexcon respecto a la cabeza del ácaro deDemodex,siendo el método suficiente para reducir o eliminar ácaros deDemodexde manera próxima a las pestañas, dando como resultado una mejora de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer una formulación oftálmica tópica para tratar blefaritis en un paciente, que comprende una cantidad eficaz de un parasiticida de formamidina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición oftálmica es estéril y no es irritante para el ojo, en la que el parasiticida de formamidina es el único principio activo de la composición oftálmica.
En algunas configuraciones, se administra desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 1 % del parasiticida de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra aproximadamente el 0,03 % en peso de los parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra aproximadamente el 0,10 % en peso de los parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
La composición oftálmica está en forma de colirio. En algunas configuraciones, la composición oftálmica comprende una crema o una pomada.
En algunas configuraciones, la composición oftálmica no incluye ningún aceite esencial.
En algunas configuraciones no reivindicadas, el parasiticida de formamidina se selecciona del grupo que consiste en: amitraz, N-(2,4-dimetilfenil)-N-metilformamidina (DPMF) y 2,4-dimetilanalina. Los parasiticidas de formamidina no forman parte de la invención reivindicada.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para el tratamiento de síntomas de blefaritis y/o rosácea ocular en el/los ojo(s), seleccionándose dichos síntomas del grupo que consiste en una sensación de escozor del ojo, una sensación de irritación del ojo, una sensación de sequedad del ojo, un aumento de la sensibilidad a la luz, visión borrosa y una complicación de rosácea ocular en la córnea, comprendiendo dicho método administrar de manera tópica directamente a la conjuntiva y/o a la(s) córnea(s) del/de los ojo(s) de un individuo que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de ese modo de parasiticidas de formamidina, formulados para dar una composición de lavado ocular con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, siendo dicha composición de lavado ocular estéril, no irritante y compatible con tejido ocular.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,001 % hasta el 10 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,01 % hasta el 5 % de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,03 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,10 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método de tratamiento de blefaritis y/o rosácea mediante administración oral o aplicación tópica de parasiticidas de formamidina en una dosificación suficiente para llenar y eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones, dichas dosis de parasiticidas de formamidina se repiten aproximadamente de dos a cuatro veces con una separación de tres a siete días entre las mismas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica están formulados en una loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones, la concentración de parasiticidas de formamidina en dicha loción, crema o gel aplicado de manera tópica es de aproximadamente el uno al cinco por ciento en peso.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se aplican a párpados.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se aplican a zonas afectadas de la piel al menos una vez y no más de dos veces al día durante un periodo de aproximadamente dos a cuatro semanas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se encapsulan dentro de microliposomas antes de formularse para dar dicha loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer una composición para tratar blefaritis y/o rosácea que comprende una formulación farmacéutica oral o tópica de parasiticidas de formamidina en una dosificación suficiente para eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para el tratamiento de caspa cilíndrica en las pestañas asociada con blefaritis y/o rosácea ocular en el/los ojo(s), comprendiendo dicho método administrar de manera tópica directamente a la conjuntiva y/o a la(s) córnea(s) del/de los ojo(s) de un individuo que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de ese modo de parasiticidas de formamidina, formulados para dar una composición de lavado ocular con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, siendo dicha composición de lavado ocular estéril, no irritante y compatible con tejido ocular.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,001 % hasta el 10 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,01 % hasta el 5 % de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,03%en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,10 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método de tratamiento de blefaritis y/o rosácea mediante administración oral o aplicación tópica de parasiticidas de formamidina en una dosificación suficiente para llenar y eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea. Esta configuración no está cubierta por el alcance de las reivindicaciones, pero se considera que es útil para entender la invención. En algunas configuraciones, dichas dosis de parasiticidas de formamidina se repiten aproximadamente de dos a cuatro veces con una separación de tres a siete días entre las mismas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica están formulados en una loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones, la concentración de parasiticidas de formamidina en dicha loción, crema o gel aplicado de manera tópica es de aproximadamente el uno al cinco por ciento en peso,
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se aplican a párpados.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se aplican a zonas afectadas de la piel al menos una vez y no más de dos veces al día durante un periodo de aproximadamente dos a cuatro semanas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se encapsulan dentro de microliposomas antes de formularse para dar dicha loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer una composición para tratar blefaritis y/o rosácea que comprende una formulación farmacéutica oral o tópica de parasiticidas de formamidina en una dosificación suficiente para eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para el tratamiento de síntomas de blefaritis y/o rosácea ocular en el/los ojo(s), seleccionándose dichos síntomas del grupo que consiste en una sensación de escozor del ojo, una sensación de irritación del ojo, una sensación de sequedad del ojo, un aumento de la sensibilidad a la luz, visión borrosa y una complicación de rosácea ocular en la córnea, comprendiendo dicho método administrar de manera tópica directamente a la conjuntiva y/o a la(s) córnea(s) del/de los ojo(s) de un individuo que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de ese modo de parasiticidas de formamidina, formulados para dar una composición de lavado ocular con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, siendo dicha composición de lavado ocular estéril, no irritante y compatible con tejido ocular.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,001 % hasta el 10 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,01 % hasta el 5 % de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,03 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,10 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método de tratamiento de blefaritis y/o rosácea mediante administración oral o aplicación tópica de parasiticidas de formamidina en una dosificación suficiente para llenar y eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones, dichas dosis de parasiticidas de formamidina se repiten aproximadamente de dos a cuatro veces con una separación de tres a siete días entre las mismas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica están formulados en una loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones, la concentración de parasiticidas de formamidina en dicha loción, crema o gel aplicado de manera tópica es de aproximadamente el uno al cinco por ciento en peso.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se aplican a párpados.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se aplican a zonas afectadas de la piel al menos una vez y no más de dos veces al día durante un periodo de aproximadamente dos a cuatro semanas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se encapsulan dentro de microliposomas antes de formularse para dar dicha loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones, en el presente documento se da a conocer una composición para tratar blefaritis y/o rosácea que comprende una formulación farmacéutica oral o tópica de parasiticidas de formamidina en una dosificación suficiente para eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para el tratamiento de caspa cilíndrica en las pestañas asociada con blefaritis y/o rosácea ocular en el/los ojo(s), comprendiendo dicho método administrar de manera tópica directamente a la conjuntiva y/o a la(s) córnea(s) del/de los ojo(s) de un individuo que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de ese modo de parasiticidas de formamidina, formulados para dar una composición de lavado ocular con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, siendo dicha composición de lavado ocular estéril, no irritante y compatible con tejido ocular.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,001 % hasta el 10 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,01 % hasta el 5 % de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,03 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,10 % en peso de parasiticidas de formamidina con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, en el presente documento se da a conocer un método de tratamiento de blefaritis y/o rosácea mediante administración oral o aplicación tópica de parasiticidas de formamidina en una dosificación suficiente para llenar y eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones, dichas dosis de parasiticidas de formamidina se repiten aproximadamente de dos a cuatro veces con una separación de tres a siete días entre las mismas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica están formulados en una loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones, la concentración de parasiticidas de formamidina en dicha loción, crema o gel aplicado de manera tópica es de aproximadamente el uno al cinco por ciento en peso,
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se aplican a párpados.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se aplican a zonas afectadas de la piel al menos una vez y no más de dos veces al día durante un periodo de aproximadamente dos a cuatro semanas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de formamidina aplicados de manera tópica se encapsulan dentro de microliposomas antes de formularse para dar dicha loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer una composición para tratar blefaritis y/o rosácea que comprende una formulación farmacéutica oral o tópica de parasiticidas de formamidina en una dosificación suficiente para eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para el tratamiento de síntomas de blefaritis y/o rosácea ocular en el/los ojo(s), seleccionándose dichos síntomas del grupo que consiste en una sensación de escozor del ojo, una sensación de irritación del ojo, una sensación de sequedad del ojo, un aumento de la sensibilidad a la luz, visión borrosa y una complicación de rosácea ocular en la córnea, comprendiendo dicho método administrar de manera tópica directamente a la conjuntiva y/o a la(s) córnea(s) del/de los ojo(s) de un individuo que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de ese modo de parasiticidas de fenilpirazol, formulados para dar una composición de lavado ocular con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, siendo dicha composición de lavado ocular estéril, no irritante y compatible con tejido ocular. Los parasiticidas de fenilpirazol no forman parte de la invención reivindicada.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,001 % hasta el 10 % en peso de parasiticidas de fenilpirazol con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,01 % hasta el 5 % de parasiticidas de fenilpirazol con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,03 % en peso de parasiticidas de fenilpirazol con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,10 % en peso de parasiticidas de fenilpirazol con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método de tratamiento de blefaritis y/o rosácea mediante administración oral o aplicación tópica de parasiticidas de fenilpirazol en una dosificación suficiente para llenar y eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones, dichas dosis de parasiticidas de fenilpirazol se repiten aproximadamente de dos a cuatro veces con una separación de tres a siete días entre las mismas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de fenilpirazol aplicados de manera tópica están formulados en una loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones, la concentración de parasiticidas de fenilpirazol en dicha loción, crema o gel aplicado de manera tópica es de aproximadamente el uno al cinco por ciento en peso.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de fenilpirazol aplicados de manera tópica se aplican a párpados.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de fenilpirazol aplicados de manera tópica se aplican a zonas afectadas de la piel al menos una vez y no más de dos veces al día durante un periodo de aproximadamente dos a cuatro semanas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de fenilpirazol aplicados de manera tópica se encapsulan dentro de microliposomas antes de formularse para dar dicha loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer una composición para tratar blefaritis y/o rosácea que comprende una formulación farmacéutica oral o tópica de parasiticidas de fenilpirazol en una dosificación suficiente para eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones, en el presente documento se da a conocer un método para el tratamiento de caspa cilíndrica en las pestañas asociada con blefaritis y/o rosácea ocular en el/los ojo(s), comprendiendo dicho método administrar de manera tópica directamente a la conjuntiva y/o a la(s) córnea(s) del/de los ojo(s) de un individuo que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de ese modo de parasiticidas de fenilpirazol, formulados para dar una composición de lavado ocular con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, siendo dicha composición de lavado ocular estéril, no irritante y compatible con tejido ocular. Esta configuración no está cubierta por el alcance de las reivindicaciones, pero se considera que es útil para entender la invención.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,001 % hasta el 10 % en peso de parasiticidas de fenilpirazol con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,01%hasta el 5%de parasiticidas de fenilpirazol con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,03 % en peso de parasiticidas de fenilpirazol con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,10 % en peso de parasiticidas de fenilpirazol con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método de tratamiento de blefaritis y/o rosácea mediante administración oral o aplicación tópica de parasiticidas de fenilpirazol en una dosificación suficiente para llenar y eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones, dichas dosis de parasiticidas de fenilpirazol se repiten aproximadamente de dos a cuatro veces con una separación de tres a siete días entre las mismas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de fenilpirazol aplicados de manera tópica están formulados en una loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones, la concentración de parasiticidas de fenilpirazol en dicha loción, crema o gel aplicado de manera tópica es de aproximadamente el uno al cinco por ciento en peso.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de fenilpirazol aplicados de manera tópica se aplican a párpados.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de fenilpirazol aplicados de manera tópica se aplican a zonas afectadas de la piel al menos una vez y no más de dos veces al día durante un periodo de aproximadamente dos a cuatro semanas.
En algunas configuraciones, dichos parasiticidas de fenilpirazol aplicados de manera tópica se encapsulan dentro de microliposomas antes de formularse para dar dicha loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer una composición para tratar blefaritis y/o rosácea que comprende una formulación farmacéutica oral o tópica de parasiticidas de fenilpirazol en una dosificación suficiente para eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método para el tratamiento de síntomas de blefaritis y/o rosácea ocular en el/los ojo(s), seleccionándose dichos síntomas del grupo que consiste en una sensación de escozor del ojo, una sensación de irritación del ojo, una sensación de sequedad del ojo, un aumento de la sensibilidad a la luz, visión borrosa y una complicación de rosácea ocular en la córnea, comprendiendo dicho método administrar de manera tópica directamente a la conjuntiva y/o a la(s) córnea(s) del/de los ojo(s) de un individuo que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de ese modo de un fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer, formulado para dar una composición de lavado ocular con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, siendo dicha composición de lavado ocular estéril, no irritante y compatible con tejido ocular.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,001 % hasta el 10 % en peso de fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra desde el 0,01 % hasta el 5 % de fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,03 % en peso de fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones, se administra el 0,10 % en peso de fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer con respecto al peso total de la composición.
En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer un método de tratamiento de blefaritis y/o rosácea mediante administración oral o aplicación tópica de fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer en una dosificación suficiente para llenar y eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
En algunas configuraciones, dichas dosis de fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer se repiten aproximadamente de dos a cuatro veces con una separación de tres a siete días entre las mismas.
En algunas configuraciones, dicho fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer aplicado de manera tópica está formulado en una loción, crema o gel portador.
En algunas configuraciones, la concentración de fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer en dicha loción, crema o gel aplicado de manera tópica es de aproximadamente el uno al cinco por ciento en peso.
En algunas configuraciones, dicho fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer aplicado de manera tópica se aplica a párpados.
En algunas configuraciones, dicho fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer aplicado de manera tópica se aplica a zonas afectadas de la piel al menos una vez y no más de dos veces al día durante un periodo de aproximadamente dos a cuatro semanas.
En algunas configuraciones, dicho fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer aplicado de manera tópica se encapsula dentro de microliposomas antes de formularse para dar dicha loción, crema o gel portador. En algunas configuraciones no reivindicadas, en el presente documento se da a conocer una composición para tratar blefaritis y/o rosácea que comprende una formulación farmacéutica oral o tópica de fármaco usado para tratar enfermedad de Alzheimer en una dosificación suficiente para eliminar ácaros deDemodexen una o más ubicaciones anatómicas, dando como resultado el cese de las manifestaciones de blefaritis y/o rosácea.
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1A-B ilustran esquemáticamente la aplicación de una formulación oftálmica sobre un ojo con una infestación porDemodex.
La figura 2 ilustra datos que ilustran la actividad de anatomía seleccionada de ácaros deDemodextras la terapia con una formulación tópica.
Las figuras 3A-3B muestran ejemplos de formulaciones con amitraz y fluralaner.
Las figuras 4A-4C ilustran realizaciones de diversas técnicas de diagnóstico paraDemodexque no requieren necesariamente depilación.
Descripción detallada
La presente invención proporciona una composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso en el tratamiento de una infestación ocular porDemodexen un paciente humano, en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina está en forma de colirio, en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en la que la composición oftálmica tiene que administrarse de manera tópica a uno o más del ojo, párpados o pestañas del paciente.
La presente invención también proporciona una composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina, en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina está en forma de colirio, en la que la composición oftálmica comprende el 0,25 % en peso del parasiticida de isoxazolina con respecto al peso total de la composición, en la que la composición oftálmica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en la que la composición oftálmica es estéril.
En algunas realizaciones no reivindicadas, en el presente documento se dan a conocer agentes terapéuticos tópicos, incluyendo, pero sin limitarse am agentes farmacéuticos tópicos incluyendo uno o más parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes usados para tratar enfermedad de Alzheimer y otros agentes tal como se dan a conocer en el presente documento para el tratamiento de diversos estados oftálmicos y dermatológicos. En el presente documento también se dan a conocer métodos de tratamiento de blefaritis, rosácea ocular e infestación porDemodexen pacientes que lo necesitan. En algunas realizaciones, puede tratarse a pacientes que lo necesitan con un agente activo de la familia de compuestos químicos de parasiticidas de isoxazolina, que incluyen, pero no se limitan a, derivados de benzamida sustituidos con isoxazolina. Sin desear limitarse por la teoría, los parasiticidas de isoxazolina pueden actuar como antagonistas de cloruro de GABA para seleccionar selectivamente como diana el sistema nervioso de determinados organismos, incluyendo, pero sin limitarse a,Demodex.El influjo de cloruro mediado por GABA puede conducir a hiperpolarización de la membrana celular y genera un potencial postsináptico inhibidor, que reduce la probabilidad de una acción potencial, y conducir a parálisis y en última instancia muerte de ácaros deDemodex.El parasiticida de isoxazolina puede incluir, por ejemplo, cualquier número de fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner y/o fluxametamida, incluyendo derivados, análogos e isómeros L y D de los mismos, incluyendo, pero sin limitarse a, enantiómeros, composiciones que comprenden mezclas racémicas, y composiciones enantioméricamente puras. En algunas realizaciones, el parasiticida de isoxazolina, parasiticida de formamidina u otros principios activos tal como se dan a conocer en el presente documento son el único principio activo usado en la formulación y/o método. En algunas realizaciones, el parasiticida de isoxazolina es un derivado de benzamida sustituido con isoxazolina. En algunas realizaciones, el parasiticida de isoxazolina tiene uno, dos, tres o más grupos flúor, tales como grupos triflúor en su estructura química (por ejemplo, R-CF<3>). Según la invención, los parasiticidas son isoxazolinas tal como se define en las reivindicaciones.
Habitualmente se han usado parasiticidas de isoxazolina para aplicaciones veterinarias, incluyendo productos masticables y disoluciones “de unción” tópicas no oftálmicas, aunque, según el conocimiento de los inventores, no se ha desarrollado ninguna formulación para seres humanos. Pueden encontrarse ejemplos no limitativos de parasiticidas de isoxazolina, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 7.662.972 a nombre de Mitaet al.,la patente estadounidense n.° 8.466.115 a nombre de Curtiset al.,la patente estadounidense n.° 7.964.204 a nombre de Lahmet al.,y la patente estadounidense n.° 8.383.659 a nombre de Nanchenet al.Adicionalmente, la publicación estadounidense n.° 2010/0254960 A1, la publicación PCT n.° WO 2007/070606 A2, la publicación PCT n.° WO 2007/123855 A2, la publicación PCT n.° WO 2010/003923 A1, la patente estadounidense n.° 7.951.828, la patente estadounidense n.° 7.662.972, la publicación estadounidense n.° 2010/0137372 A1, la publicación estadounidense n.° 2010/0179194 A2, la publicación estadounidense n.° 2011/0086886 A2, la publicación estadounidense n.° 2011/0059988 A1, el documento US 2010/0179195 A1, la publicación PCT n.° WO 2007/075459 A2 y la patente estadounidense n.° 7.951.828, describen varios otros compuestos de isoxazolina parasiticidas. Las formulaciones orales veterinarias tales como productos masticables dan como resultado metabolismo hepático de primer pase así como efectos sistémicos, que pueden ser indeseables en algunos casos para aplicaciones locales dirigidas. Una dificultad significativa es que los grupos fluorados y/o clorados de algunos parasiticidas de isoxazolina hacen que estas moléculas sean altamente insolubles en ninguna disolución de base farmacéutica, incluyendo disoluciones a base de aceite y agua, y que tengan una solubilidad de menos de aproximadamente 1 mg/kg, o concentraciones acuosas de 1 mg/ml, o incluso menos. Las disoluciones tópicas veterinarias de parasiticidas de isoxazolina han incluido, por ejemplo, dimetilacetamida, glicofurol, dietiltoluamida y/o acetona. Sin embargo, tales disoluciones sólo están indicadas como disolución “de unción” en la parte trasera del cuello de un animal, tal como un gato o un perro, no son adecuadas para uso oftálmico (y son potencialmente tóxicas), e incluyen instrucciones de no administrar la disolución en o alrededor del ojo. Tales disoluciones “de unción” se absorben de manera sistémica por el animal y no dan como resultado únicamente actividad local dirigida. Según el conocimiento de los inventores, anteriormente no se ha desarrollado ninguna formulación oftálmica tópica de parasiticida de isoxazolina o parasiticida de formamidina. Se necesitan formulaciones terapéuticas que sean seguras y no tóxicas para uso ocular, y suficientemente solubles como para ser terapéuticamente eficaces para tratar estados oculares porDemodexy estados relacionados tales como blefaritis, por ejemplo.
Ahora se ha determinado que los compuestos de la familia de los parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar enfermedad de Alzheimer y/u otros agentes tal como se dan a conocer en otra parte en el presente documento pueden ser adecuados para el tratamiento de patologías oftálmicas de cualquier origen, particularmente patologías oftálmicas debidas aDemodex folliculorum,y más particularmente blefaritis y/o rosácea ocular. Otros estados que pueden tratarse mediante formulaciones y métodos tal como se dan a conocer en el presente documento incluyen, por ejemplo, rosácea, pitiriasis folliculorum, demodicosis de tipo rosácea y demodicosis grave, dermatitis facial no específica, rosácea por esteroides, alopecia androgenética, madarosis, lupus miliar diseminado facial, foliculitis disecante, dermatitis perioral, blefaroconjuntivitis acárica, erupciones en el cuero cabelludo papulopustulares, foliculitis eosinófila, foliculitis pustular, enfermedad de Grover y absceso porDemodex.
Ivermectina es otro fármaco que se ha usado para tratarDemodexy generalmente es más soluble que los parasiticidas de isoxazolina en disolución. Sin embargo, no hay ninguna formulación conocida aprobada para su uso ocular (por ejemplo, para blefaritis), y se necesitan agentes terapéuticos más eficaces. En algunas realizaciones, una formulación y/o método no implica una avermectina, tal como ivermectina, u otro derivado de lactosa macrocíclico. Sin embargo, las formulaciones pueden incluir una avermectina en otras realizaciones.
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. En el presente documento se dan a conocer, pero no se reivindican, diversas realizaciones de sistemas, métodos y formulaciones para el tratamiento de diversos estados oculares incluyendo, pero sin limitarse a, blefaritis, y el tratamiento de infestaciones porDemodex(por ejemplo, en el párpado de a sujeto, tal como un ser humano). Las realizaciones pueden incluir cualquier número de características tal como se dan a conocer en el presente documento. Algunas realizaciones no incluyen dimetilacetamida, glicofurol, dietiltoluamida y/o acetona, al menos algunos de los cuales pueden ser tóxicos o irritantes para el ojo en algunos casos.
En el presente documento también se da a conocer, pero no se reivindica, el uso de parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar enfermedad de Alzheimer y/u otros agentes tópicos tal como se dan a conocer en otra parte en el presente documento para el tratamiento de blefaritis y métodos de tratamiento de infestación porDemodexy blefaritis en pacientes que lo necesitan.
Además se dan a conocer, pero no se reivindican, parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar enfermedad de Alzheimer y/u otros agentes tópicos tal como se dan a conocer en otra parte en el presente documento para el tratamiento de rosácea y/o rosácea ocular y métodos de tratamiento de infestación porDemodexy rosácea y/o rosácea ocular en pacientes que lo necesitan (por ejemplo, de la familia de compuestos químicos de parasiticidas de isoxazolina). También se dan a conocer formulaciones y métodos de reducción del recuento de ácaros deDemodexde manera próxima al ojo del paciente y caspa cilíndrica en las pestañas.
En el presente documento también se da a conocer, pero no se reivindica, parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar enfermedad de Alzheimer y/u otros agentes tópicos tal como se dan a conocer en otra parte en el presente documento para el tratamiento de rosácea y/o rosácea ocular y métodos de tratamiento de infestación porDemodexy rosácea y/o rosácea ocular en pacientes que lo necesitan. Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir al menos uno, dos o más compuestos seleccionados de la familia de los parasiticidas de isoxazolina incluyendo, por ejemplo, fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner y/o fluxametamida, y se administra en particular para el tratamiento de conjuntivitis, blefaritis, rosácea ocular u otras indicaciones incluyendo otras enfermedades de superficie ocular tales como disfunción de glándulas de Meibomio o enfermedad de sequedad ocular.
Algunos aspectos no reivindicados pueden incluir derivados, análogos e isómeros L y D de parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina u otros agentes terapéuticos activos tal como se dan a conocer en otra parte en el presente documento, incluyendo, pero sin limitarse a, enantiómeros, composiciones que comprenden mezclas racémicas y composiciones enantioméricamente puras.
En algunas realizaciones, puede usarse sorprendentemente una dosis de parasiticidas de isoxazolina que es inferior a lo que se ha mostrado que es clínicamente eficaz en medicina veterinaria, que actúa mediante absorción sistémica mediante aclarados o lavados tópicos (por ejemplo, a concentraciones en el intervalo de 1 10 nM o de 100 pM-1 nM), o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriores. Estas concentraciones eficaces inferiores pueden deberse, sin limitación, a la absorción directa de fármaco por el cuerpo del ácaro en vez de ingesta de fármaco por el ácaro, siendo el abdomen de los ácaros más delgado (~0,5 um) y más probable que absorba fármaco que el cefalotórax de los ácaros (~2 um). En algunas realizaciones, la absorción directa de fármaco por el cuerpo del ácaro puede ser el mecanismo responsable de al menos aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más de la captación total del fármaco por el ácaro. En algunas realizaciones, se administra un tratamiento diario y local en vez de una gran dosis sistémica de acción prolongada (tal como se ha realizado en medicina veterinaria una vez al mes, cada 8 semanas, cada 12 semanas, cada 16 semanas o con menos frecuencia). Sin embargo, en otras realizaciones pueden usarse dosis locales o sistémicas de acción prolongada.
En algunas realizaciones, la dosificación puede ser, por ejemplo, aproximadamente o al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más veces al día, tal como de 1 a 2 veces al día. En algunas realizaciones, la terapia también puede ser semanal, dosis individual o un ciclo limitado de tratamiento. En algunas realizaciones, una formulación puede usarse preferiblemente por la mañana, por la noche o sólo por la noche, para seleccionar como diana la exposición de ácaros durante las horas de apareamiento.
En algunas realizaciones, las formulaciones pueden ser ventajosas debido en parte a la lenta tasa de eliminación de moléculas tales como parasiticidas de isoxazolina, sin embargo, una dosis pequeña y local permite la dosificación repetida y frecuente, lo cual puede ser ventajoso para perturbar el ciclo de vida deDemodexmediante efectos sobre formas juveniles más sensibles, sin efectos secundarios y riesgos sistémicos asociados. En algunas realizaciones, una molécula activa puede ser preferiblemente hidrófoba de modo que se concentra en regiones o bien con sebo o bien con aceites de sebo de Meibomio (por ejemplo, folículos de pestañas y/o glándulas de Meibomio). Una formulación puede ser preferiblemente a base de agua para facilitar la administración a, y la absorción por, el exterior de quitosano quitinoso hidrófilo de ácaros deDemodex.
En algunas realizaciones, puede administrarse un agente terapéutico en forma de una gota, crema, pomada, lavado ocular, toallita, bálsamo o gel, o formulación de liberación inmediata o sostenida. En algunas realizaciones, puede administrarse un agente terapéutico en forma de una emulsión o tapón puntal o canalicular. En algunos casos, una forma de una pomada aceitosa, de tipo gel, viscosa, también puede impedir el movimiento de ácaros deDemodexa través de la superficie de la piel durante el apareamiento. Según la invención, la formulación es una composición oftálmica en forma de colirio.
En algunas realizaciones, una formulación de parasiticida de isoxazolina, parasiticida de formamidina, agentes para tratar enfermedad de Alzheimer y/u otros agentes tal como se dan a conocer en otra parte en el presente documento puede tener selectividad preferente por los receptores de insectos/ácaros con respecto a receptores de vertebrados/mamíferos/humanos.
En algunos aspectos no reivindicados, un agente activo se administra en una formulación oral (por ejemplo comprimido, cápsula, disolución, etc.) y puede administrarse una dosis muy pequeña para evitar una exposición sistémica significativa o exposición dérmica no local (en contraposición a enseñanzas veterinarias). Sin embargo, en algunas realizaciones, se administra un agente activo en una formulación no oral, tal como una formulación tópica, por ejemplo, una formulación oftálmica tópica.
En algunas realizaciones, una dosis de entre, por ejemplo, de 1 microgramo a 1 mg/ml o del 0,0001 % - 1 % de agente activo (por ejemplo, parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar enfermedad de Alzheimer y/u otros agentes tal como se dan a conocer en otra parte en el presente documento) en peso, o entre aproximadamente el 0,01 % y el 10 % en peso, entre aproximadamente el 0,05 % y aproximadamente el 0,5 % en peso, o aproximadamente el 0,01 %, 0,015 %, 0,02 %, 0,025 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 %, 0,30 %, 0,35 %, 0,40 %, 0,45 %, 0,50 %, 0,55 %, 0,60 %, 0,65 %, 0,70 %, 0,75 %, 0,80 %, 0,85 %, 0,90 %, 0,95 %, 1,00 %, o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriormente mencionados, o 1 ng - 1 microgramo/ml o el 0,0000001 -0,0001 % de agente activo (parasiticidas de isoxazolina) en peso, o 1 mg/ml - 100 mg/ml o el 0,1-10 % de agente activo (parasiticidas de isoxazolina) en peso, o intervalos que incluyen cualquiera de los valores anteriores. En algunas realizaciones, los parasiticidas de isoxazolina son el único agente activo
En algunas realizaciones, una formulación oftálmica puede estar configurada para su administración directamente sobre una superficie ocular, incluyendo, pero sin limitarse a, la conjuntiva y/o córnea del ojo. En algunas realizaciones, una formulación oftálmica puede estar configurada para su administración directa o indirectamente sobre cualquier número de la parte anterior o posterior de los párpados, pestañas o cejas. En algunas realizaciones, una formulación oftálmica no se administra directamente a ningún número de la conjuntiva, córnea, parte anterior o posterior de los párpados, pestañas o cejas.
Una formulación de colirio puede diseñarse para tratar de manera específica y simultánea blefaritis yDemodexen los folículos de pestañas y/o en las glándulas de Meibomio, sin limitación debido a aditivos aceitosos, emulsiones, formulaciones basadas en pomada o crema, instrumento de administración tal como cepillos para pestañas o sitio de aplicación. En algunas realizaciones, puede usarse una técnica de “aplicar y recubrir las pestañas” (DACTL). Puede indicarse a un paciente que cierre el/los ojo(s) tras la administración, provocando por tanto que la formulación entre en contacto con los orificios de las glándulas de Meibomio en el/los margen/márgenes del párpado, y que la formulación se acumule fuera del margen del párpado. Entonces, el paciente puede usar su dedo o un aplicador para dispersar la formulación que se ha acumulado fuera del margen del párpado sobre las pestañas y/o folículos de las pestañas en las pestañas inferiores y/o superiores. Sin desear limitarse por la teoría, dado que los ácaros deDemodexresiden tanto en los folículos pilosos de las pestañas como en las glándulas de Meibomio, puede resultar ventajoso que la formulación de colirio se aplique directamente a una o ambas de estas ubicaciones. Dado que estas dos dianas en combinación son únicas para esta enfermedad, puede administrarse un agente terapéutico a estas ubicaciones de manera simultánea. Los orificios de glándulas de Meibomio están en las superficies superior e inferior de los párpados superiores e inferiores, respectivamente. Por tanto, un colirio colocado directamente sobre la superficie ocular permite la administración de formulación directamente a los orificios de glándulas de Meibomio superiores e inferiores. Los métodos de tratamiento de blefaritis y/o infestación porDemodexpueden incluir una formulación/tratamiento (o similar) administrado específicamente aplicando una gota en el ojo, y después usando un dedo o instrumento (por ejemplo, cepillo para pestañas) para recubrir la base de folículos pilosos en los párpados superiores y/o inferiores. En algunas realizaciones, las características deseables de una formulación pueden incluir cualquier número de maximizar la solubilidad acuosa de fármaco para potenciar la biodisponibilidad (en disolución y suspensiones), mejorar el tiempo de residencia del producto farmacológico en el ojo usando polímeros/agentes de viscosidad, y lograr una comodidad y agudeza visual aceptables.
La viscosidad de la formulación puede ser lo suficientemente alta en algunas realizaciones como para provocar la cobertura de la formulación sobre orificios de glándulas de Meibomio en márgenes de párpados superiores y/o inferiores al parpadear o cerrar el ojo.
En algunos casos, la viscosidad puede ser lo suficientemente alta como para ralentizar la evacuación de la formulación a través de los puntos del ojo durante al menos 5 segundos o 10 segundos o 20 segundos o 30 segundos o más, para potenciar el tiempo de contacto de la formulación con los orificios de glándulas de Meibomio y para provocar que la formulación se derrame sobre el margen del párpado al lugar en el que puede accederse para la administración a los folículos de pestañas (por ejemplo, mediante derrame y/o dispersando la formulación usando un dedo y/o instrumento).
Los constituyentes de formulación pueden elegirse para permitir la disolución de agente activo para dar una disolución, pero con una baja concentración en peso de disolventes orgánicos, por ejemplo <50 %, 20 %, 10 %, 5 %, 2 % o 1 %, o menos o más en peso de compuesto orgánico. Esto puede lograrse al menos en parte usando un tensioactivo tal como, por ejemplo, polisorbato 80 o polisorbato 20. En algunos casos, pueden usarse preferiblemente bajas concentraciones de polisorbato 80, dado que concentraciones superiores pueden conducir a la hidrólisis de parasiticidas de isoxazolina (por ejemplo, el 0,001-0,1 % de polisorbato 80 en peso).
En algunos casos, esto también puede lograrse, y la solubilidad de parasiticidas de isoxazolina puede potenciarse, mediante disolventes orgánicos tales como propilenglicol.
La solubilidad y viscosidad también pueden potenciarse simultáneamente mediante selección de un aditivo apropiado, minimizando de ese modo la osmolaridad, por ejemplo con poli(alcohol vinílico), carboximetilcelulosa o similares.
Los constituyentes de formulación pueden elegirse para permitir la disolución de agente activo (por ejemplo parasiticidas de isoxazolina u otros agentes activos) para dar una disolución, y una que es estable frente a reacciones hidrolíticas durante hasta 1, 1,5, 2 años o más, para permitir una vida útil comercial, por ejemplo, con un intervalo de pH óptimo de neutro a ligeramente alcalino (por ejemplo, pH 7-10, 7-7,5 o pH 5-7 en otras realizaciones).
La concentración de tampón requerida para lograr el pH deseado puede minimizarse en algunos casos y, por tanto, se retrasa la tasa de hidrólisis (por ejemplo, concentración de tampón fosfato de 0,01-0,1 M). Esto también puede lograrse con disolventes orgánicos y tensioactivos a intervalos de concentración descritos anteriormente. Los tensioactivos catiónicos, mediante creación de micelas catiónicas, también pueden ser ventajosos al retrasar la tasa de hidrólisis.
Pueden mezclarse emulsiones y emulsionantes con agua para proteger a los parasiticidas de isoxazolina frente al agua en una gotita de aceite en agua, por ejemplo, con un aditivo de carbodiimida para prolongar la estabilidad formando micelas libres de agua más complejas.
Pueden añadirse eliminadores de agua tales como Stabaxol I® (bis-2,6-diisopropilfenilcarbodiimida) para obtener formulaciones basadas en aceite a largo plazo para limpiar disolventes de agua.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden comprender al menos un compuesto seleccionado de la familia de los parasiticidas de isoxazolina, que son particularmente útiles para el tratamiento de síntomas oftálmicos, síntomas seleccionados de una impresión o sensación de escozor o de irritación del ojo, una impresión o sensación de cuerpo extraño en el ojo, una impresión o sensación de sequedad del ojo, un aumento de la sensibilidad a la luz, visión borrosa, telangiectasia del margen del párpado, orzuelo interno, chalazión, hiperemia conjuntival y conjuntivitis papilar.
El término “tratamiento” puede incluir tratamiento en seres humanos y/u otros animales.
Las composiciones farmacéuticas según algunas realizaciones de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de los ojos de manera tópica en forma de un colirio.
La aplicación tópica es el método más común de administración de medicamentos oftálmicos. La vía tópica hace que sea posible la instilación en el ojo de gotas o la aplicación en el ojo de disoluciones, lavados oculares, suspensiones, bálsamos, pomadas, geles, pulverizaciones, espumas, polvos, lociones, disoluciones viscoelásticas y/o el despliegue de formas sólidas en la superficie del ojo, almohadillas impregnadas, detergentes sintéticos o toallitas.
Algunas formulaciones también pueden proporcionarse en forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o de vesículas formadas a partir de lípido o polímero o de parches poliméricos y de hidrogeles que hacen posible una liberación controlada. Estas composiciones para aplicación tópica pueden proporcionarse en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de una emulsión.
Preferiblemente las composiciones farmacéuticas para aplicación tópica no son irritantes y son compatibles con los tejidos del ojo. Las disoluciones pueden ser preparaciones estériles y pueden estar libres de todas las partículas. Las suspensiones pueden ser preparaciones estériles y pueden incluir partículas sólidas en un vehículo líquido apropiado para instilación ocular. Las pomadas pueden ser preparaciones semisólidas y estériles.
En algunas realizaciones, las composiciones pueden comprender desde el 0,001 % hasta el 10 % de al menos un compuesto seleccionado de la familia de parasiticidas de isoxazolina, en peso con respecto al peso total de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones según la invención comprenden desde el 0,01 % hasta el 5 % de al menos un compuesto seleccionado de la familia de los parasiticidas de isoxazolina, en peso con respecto al peso total de la composición.
En algunos aspectos, las composiciones se proporcionan en forma de un lavado ocular o de colirio; según la invención son colirio. El término “lavado ocular” significa una formulación líquida específicamente apropiada para administración a la conjuntiva del ojo y la córnea. El lavado ocular puede incluir un volumen de las gotas instiladas de, por ejemplo, aproximadamente 25-50 microlitros. En algunas realizaciones, se suministran composiciones como un kit, por ejemplo un colirio y champú, y pueden usarse junto con agentes esterilizantes tales como aceite del árbol del té y derivados, y ácido hipocloroso, que también se ha mostrado que tienen actividad frente aDemodex,o en algunos casos no incluyen aceites de árbol del té u otros aceites.
Tal como se indicó anteriormente, en algunas realizaciones las composiciones pueden cumplir condiciones específicas con el fin de aplicarse en el ojo. Tales condiciones incluyen, en particular, esterilidad, ausencia de irritación y compatibilidad con los tejidos del ojo. Este último criterio es más difícil de obtener que para una composición aplicada a la piel; en particular, en algunos casos no pueden incluirse compuestos tales como etanol o glicoles, formulados en composiciones que van a aplicarse a la piel, en las composiciones para uso ocular.
Las composiciones tópicas pueden hacer posible tratar de manera directa y específica los síntomas de la patología en el ojo y los párpados mediante una acción local; en particular, dado que sólo se selecciona como diana el ojo, puede esperarse una mejor eficacia.
En algunas realizaciones, una formulación puede estar en una forma de disolución, suspensión, crema, pomada u otra forma.
Una composición líquida, que se formula para uso oftálmico tópico, se formula de tal manera que puede administrarse de manera tópica al ojo. La comodidad puede maximizarse lo más posible, aunque algunas veces consideraciones de formulación (por ejemplo, estabilidad del fármaco) pueden necesitar una comodidad inferior a la óptima. En el caso en el que no pueda maximizarse la comodidad, el líquido puede formularse de tal manera que el líquido es tolerable para el paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, un líquido oftálmicamente adecuado puede o bien envasarse para un único uso o bien contener un conservante para prevenir la contaminación a lo largo de múltiples usos.
Para aplicación oftálmica, con frecuencia se preparan disoluciones o medicamentos usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada. Las disoluciones oftálmicas pueden mantenerse preferiblemente a un pH cómodo con un sistema de tampón apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, una formulación tópica no incluye un potenciador de la penetración dérmica, que puede aumentar la absorción sistémica y ser contrario a la intención de mantener la formulación de manera local en o próxima al sitio de aplicación en algunos casos. En algunas realizaciones, una formulación no incluye ningún potenciador de penetración dérmica, tal como uno o más de laurocapram (Azone®) y derivados de laurocapram, tales como 1-alquilazacicloheptan-2-onas, y ácido oleico y sus derivados de éster, tales como monooleato de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo y glicerilo, y ésteres de sorbitano tales como monolaurato de sorbitano y monooleato de sorbitano, y otros ésteres de ácidos grasos tales como laurato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, adipato de diisopropilo, monolaurato de propilenglicol y monooleato de propilenglicol, y ésteres alquílicos de cadena larga de 2-pirrolidona, particularmente los ésteres 1-laurílico, 1-hexílico y 1 -(2-etilhexílico) de 2-pirolideno y los potenciadores de penetración dérmica tales como (N,N-dimetilamino)acetato de dodecilo y (N,N-dimetilamino)propionato de dodecilo y 2-n-nonil-1-3-dioxolano. Sin embargo, algunas realizaciones de formulaciones pueden incluir uno o más potenciadores de penetración dérmica.
En algunas realizaciones, una formulación tópica puede incluir uno o más agentes de gelificación. El agente de gelificación puede ser un copolímero, tal como emulsionantes poliméricos Pemulen™ TR1 y/o TR2 (Lubrizol Corp., Wickliffe, OH) que son copolímeros de alto molecular peso de ácido acrílico y acrilato de alquilo C10-C30 reticulados con alil-pentaeritritol. Son polvos blancos esponjosos y se usan principalmente para formar emulsiones de aceite en agua estables. Los polímeros Pemulen incluyen porciones tanto hidrófilas como hidrófobas dentro de la molécula. La porción hidrófoba del polímero se adsorbe en la interfase de aceite-agua, y la porción hidrófila se hincha en el agua formando una red de gel alrededor de las gotitas de aceite para proporcionar estabilidad de la emulsión. Los polímeros Pemulen pueden formar emulsiones de aceite en agua estables sin necesidad de ningún tensioactivo adicional. Por tanto, pueden ser ventajosos para desarrollar lociones y cremas de baja irritación, por ejemplo. Los polímeros Pemulen proporcionan formación de viscosidad y alto valor de rendimiento permitiendo la suspensión y estabilización de materiales y partículas insolubles. En algunas realizaciones, el agente de gelificación puede estar ausente, o estar presente en la formulación a entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 1 %, entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 0,10 %, o aproximadamente el 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 %, 0,30 %, 0,35 %, 0,40 %, 0,45 %, 0,50 % p/p de la formulación, 0 intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriores.
En algunas realizaciones, una formulación basada en aceite tal como una crema, pomada o emulsión, por ejemplo, puede incluir uno o más de aceite mineral, aceite de ricino o vaselina, tal como entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 80 %, o entre aproximadamente el 30 % y aproximadamente el 70 % p/p de la formulación. La formulación también puede incluir una ciclodextrina como molécula portadora para facilitar la disolución.
En algunas realizaciones, una formulación tópica puede incluir uno o más agentes espesantes, incluyendo un espesante de polisacárido, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y CMC de sodio. En algunas realizaciones, el agente espesante puede estar presente a entre aproximadamente el 0 % y aproximadamente el 2 %, entre aproximadamente el 0,10 % y aproximadamente el 1,00 %, entre aproximadamente el 0,25 % y aproximadamente el 1,00 %, o aproximadamente el 0,10 %, 0,20 %, 0,25 %, 0,30 %, 0,35 %, 0,40 %, 0,50 %, 0,60 %, 0,70 %, 0,80 %, 0,90 %, 1,00 % p/p de la formulación, o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriores, tal como entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 0,5 %. En algunas realizaciones, la formulación puede tener una viscosidad de entre aproximadamente 50 cP y aproximadamente 100 cP con el fin de aumentar el tiempo de residencia de la formulación en el ojo. En algunas realizaciones, una formulación puede incluir una viscosidad, por ejemplo, de o por encima de 5 cP o 20 cP o 40 cP o 100 cP o 250 cP o 400 cP o 1000 cP o más, o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriores. En algunos casos, la formulación está configurada para tener un tiempo de residencia en el ojo de entre aproximadamente 90 segundos y aproximadamente 10 minutos, o aproximadamente o al menos aproximadamente 60 segundos, 90 segundos, 120 segundos, 180 segundos, 240 segundos, 300 segundos, 6 minutos, 7 minutos, 8 minutos, 9 minutos, 10 minutos, o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriores.
En algunas realizaciones, una formulación tópica puede incluir uno o más agentes solubilizantes y/o tensioactivos, incluyendo un tensioactivo no iónico tal como un polisorbato, tal como polisorbato 80, polisorbato 65, polisorbato 60, polisorbato 40 o polisorbato 20. En algunas realizaciones, se ha encontrado que polisorbato 80 da inesperadamente como resultado una solubilidad aumentada de un parasiticida de isoxazolina con respecto a otros polisorbatos. Otros tensioactivos, tales como un tensioactivo fluorado, por ejemplo, pueden sustituir a, o usarse además de, un tensioactivo no iónico. En algunas realizaciones, los agentes solubilizantes y/o tensioactivos pueden estar presentes a entre aproximadamente el 0 % y aproximadamente el 5 %, entre aproximadamente el 0,10 % y aproximadamente el 4 %, entre aproximadamente el 0,50 % y aproximadamente el 4 %, o aproximadamente el 0,50 %, 0,75 %, 1,00 %, 1,25 %, 1,50 %, 1,75 %, 2,00 %, 2,25 %, 2,50 %, 2,75 %, 3,00 %, 3,25 %, 3,50 %, 3,75 %, 4,00 %, 4,25 %, 4,50 %, 4,75 %, 5,00 % p/p de la formulación, o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriores. También puede sustituirse polisorbato 80 por Cremphor EL (aceite de ricino hidrogenado) hasta límites de la monografía de la FDA del 5 %, tal como aproximadamente el 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, o el 5 %, o entre aproximadamente el 1 % y el 5 %, o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriormente mencionados, para facilitar concentraciones de fármaco superiores.
En algunas realizaciones, una formulación (incluyendo, pero sin limitarse a, un colirio, crema, pomada u otra forma tal como se da a conocer en otra parte en el presente documento) puede incluir tanto un aceite de ricino (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado) como un espesante de polisacárido tal como HPMC o CMC de sodio. En algunos casos, la combinación puede formar de manera ventajosa e inesperada una capa de película de larga duración.
En algunas realizaciones, una formulación tópica puede incluir uno o más agentes de tonicidad, tales como glicerina, dextrosa, manitol, cloruro de potasio y/o cloruro de sodio, por ejemplo. En algunas realizaciones, el/los agente(s) de tonicidad puede(n) estar presente(s) a entre aproximadamente el 0 % y aproximadamente el 5 %, entre aproximadamente el 0,10 % y aproximadamente el 4 %, entre aproximadamente el 0,50 % y aproximadamente el 4 %, o aproximadamente el 0,50 %, 0,75 %, 1,00 %, 1,25 %, 1,50 %, 1,75 %, 2,00 %, 2,25 %, 2,50 %, 2,75 %, 3,00 %, 3,25 %, 3,50 %, 3,75 %, 4,00 %, 4,25 %, 4,50 %, 4,75 %, 5,00 % p/p de la formulación, o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriores.
En algunas realizaciones, una formulación tópica puede incluir uno, dos o más agentes tamponantes. Los agentes tamponantes pueden incluir, por ejemplo, tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según se necesite. El agente tamponante puede ser uno o más de tampón de bicarbonato de sodio, tampón de bicarbonato de calcio, tris(hidroximetil)aminometano (Tris o THAM), tampón de MOPS (ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico ácido), tampón de HEPES (ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(2-etanosulfónico)), tampón de ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), tampón de ADA (ácido N-(2-acetamido)-2-iminodiacético), tampón de AMPSO (ácido 3-[(1,1-dimetil-2-hidroxietil)amino]-2-propanosulfónico), tampón de BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico), tampón de bicina (N,N-bis(2-hidroxietilglicina), tampón de Bis-Tris (bis-(2-hidroxietil)imino-tris(hidroximetil)metano), tampón de CAPS (ácido 3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfónico), tampón de CAPSO (ácido 3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1-propanosulfónico), tampón de CHES (ácido 2-(N-ciclohexilamino)etanosulfónico), tampón de DIPSO (ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxipropanosulfónico), tampón de HEPPS (ácido N-(2-hidroxietilpiperazin)-N'-(3-propanosulfónico)), tampón de HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(2-hidroxipropanosulfónico)), tampón de MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), tampón de trietanolamina, tampón de imidazol, tampón de glicina, tampón de etanolamina, tampón de fosfato, tampón de MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico), tampón de PIPES (ácido piperazin-N,N'-bis(2-etanosulfónico)), tampón de POPSO (ácido piperazin-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico)); tampón de TAPS (ácido N-tris[hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico), tampón de TAPSO (ácido 3-[N-tris(hidroximetil)metilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), tampón de TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), tampón de tricina (N-tris(hidroximetil)metilglicina), tampón de 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol y tampón de 2-amino-2-metil-1-propanol, así como combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente tamponante es Tris y/o hidrogenofosfato de disodio (Na2HPO4) y dihidrogenofosfato de sodio heptahidratado (NaH2PO47H2O). En algunas realizaciones, los agentes tamponantes pueden estar presentes a entre aproximadamente el 0 % y aproximadamente el 2 %, entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 1 %, entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 0,75 %, o aproximadamente el 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,10 %, 0,11 %, 0,12 %, 0,13 %, 0,14 %, 0,15 %, 0,20 %, 0,25 %, 0,30 %, 0,35 %, 0,40 %, 0,45 %. el 0,50 %, 0,55 %, 0,60 %, 0,65 %, 0,70 %, 0,75 %, 0,80 %, 0,85 %, 0,90 %, 0,95 %, 1,00 % p/p de la formulación, o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriores. Los agentes tamponantes pueden seleccionarse en una cantidad terapéuticamente eficaz de tal manera que el pH de la composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, de entre aproximadamente 7,35 y aproximadamente 7,65, entre aproximadamente 7,45 y 7,55, o aproximadamente 7,30, 7,35, 7,40, 7,45, 7,50, 7,55, 7,60, o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriores.
En algunas realizaciones, una formulación tópica puede incluir uno o más agentes conservantes, incluyendo, pero sin limitarse a, cloruro de lauralconio y cloruro de benzalconio. Otros conservantes pueden incluir, por ejemplo, PHMB, clorobutanol, thimerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. En algunas realizaciones, el agente conservante puede estar presente en la formulación tópica a entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,1 %, entre aproximadamente el 0,001 % y aproximadamente el 0,01 %, o aproximadamente el 0,001 %, 0,002 %, 0,003 %, 0,004 %, 0,005 %, 0,006 %, 0,007 %, 0,008 %, 0,009 %, 0,010 % p/p de la formulación, o intervalos que incluyen dos cualesquiera de los valores anteriores.
Las composiciones farmacéuticas según algunas realizaciones de la invención pueden comprender adicionalmente aditivos inertes o combinaciones de estos aditivos, tales como: agentes humectantes, emolientes; agentes para mejorar el sabor; conservantes; agentes estabilizantes; agentes para regular la humedad; agentes de regulación del pH; tampones; agentes para modificar la presión osmótica; agentes emulsionantes; agentes para aumentar la viscosidad; y antioxidantes. Los antioxidantes oftálmicamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado y hidroxitolueno butilado. Otros componentes excipientes, que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas, son agentes quelantes. Un agente quelante útil es edetato de disodio (EDTA), aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en su lugar o junto con el mismo.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica puede incluir un tocoferol. En algunos casos, un tocoferol puede ser eficaz para prevenir la degradación de una isoxazolina en agua. En algunos casos, la vitamina E es un tocoferol; en una realización adicional el tocoferol es un alfa o un gamma-tocoferol; se prefiere más un alfa-tocoferol. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica no incluye un tocoferol.
En algunas realizaciones, una formulación farmacéutica no incluye ningún aceite esencial, tal como aceite de árbol del té, alfa-terpineol, cardineno, d-carvona, l-carvona, gamma-terpineno, alfa-terpineno, 1,8-cineol, alfaterpineol, para-cimeno, alfa-pineno, limoneno, alfa-tugeno, eucaliptol, (+)-ledeno, aldehído cumínico o mirceno. Sin embargo, algunas realizaciones pueden incluir uno o más de los aceites esenciales anteriores.
En algunas realizaciones, pueden añadirse un compuesto o compuestos opcionales a estas composiciones de tal manera que las propiedades ventajosas intrínsecamente asociadas con algunas realizaciones de la presente invención no se ven afectadas de manera perjudicial, o no sustancialmente, por la adición prevista, por ejemplo tetraciclinas o ácidos grasos omega-3, que pueden tener efectos favorables en blefaritis.
En algunos aspectos no reivindicados, un parasiticida de isoxazolina se administra por vía oral a un paciente con blefaritis, rosácea u otros estados tal como se dan a conocer en otra parte en el presente documento. Dado que un organismo diana,Demodex folliculorum(y/oDemodex brevis),es un ectoparásito de la familia de los ácaros, un tratamiento eficaz en algunos casos es erradicar terapéuticamente todo el ciclo de vida de tal insecto microscópico, incluyendo fases de huevos, larvas y adultos. Por este motivo, algunas realizaciones tratan a pacientes con blefaritis y/o rosácea con al menos dos dosis sincronizadas de modo que entre aproximadamente tres y aproximadamente siete días separan las dosis. Tal separación permite tiempo para que los huevos deDemodexeclosionen para dar ácaros inmaduros que se destruyen antes de que puedan madurar para dar adultos que producen huevos. En algunas realizaciones, pueden emplearse 1, 2, 3, 4 o más dosis a intervalos de tres a siete días. Después de que un parasiticida de isoxazolina u otro agente activo tal como se da a conocer en el presente documento lleve a cabo su actividad acaricida sobre organismosDemodex folliculorumen la piel (y/u organismosDemodex brevis),las respuestas inflamatorias frente a los mismos comienzan a disminuir pero restos de los ácaros muertos todavía provocan algo de eritema y formación de lesiones hasta que los procesos de limpieza del organismo los eliminan, un proceso que requiere de seis a ocho semanas en algunos casos. Durante esta fase inicial de administración, pueden emplearse otros medicamentos tales como tetraciclina oral y metronidazol tópico, y/o agentes antiinflamatorios tales como AINE y/o esteroides para suprimir las reacciones eritematosas iniciales y para proporcionar una respuesta clínica temprana. Sin embargo, en algunas realizaciones, una formulación o método no implica una tetraciclina u otro antibiótico, esteroide y/o metronidazol. Tras intervalos prolongados sin presentar síntomas, si comienzan a reaparecer signos clásicos, puede repetirse el tratamiento.
En un aspecto alternativo no reivindicado, pueden formularse parasiticidas de isoxazolina para dar una loción, crema o gel tópico cosméticamente aceptable y aplicarse a la piel, párpados, pestañas, glándulas de Meibomio u otras ubicaciones anatómicas tal como se indica en otra parte en el presente documento. En algunos casos, una vía de tratamiento de este tipo puede requerir aplicaciones una o dos veces al día durante hasta cuatro semanas para lograr una penetración suficiente en folículos y actividad acaricida eficaz. Una formulación tópica que puede lograr este efecto puede contener, por ejemplo, aproximadamente el 0,01-5 % de principio activo en algunos casos y puede potenciarse su penetración si se encapsula el agente activo dentro de microliposomas. Probablemente se necesitará repetir un tratamiento tópico de este tipo con mayor frecuencia que la realización oral preferida, pero debe lograrse un intervalo libre de enfermedad mediante cada ciclo de terapia.
En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica incluyendo cualquiera dada a conocer en el presente documento puede estar configurada para permitir ventajosamente la erradicación del ácaros próximos a una pestaña mediante absorción preferible de la formulación farmacéutica a través del exoesqueleto (por ejemplo, abdomen u opistosoma) del ácaro en lugar de ingesta de la formulación farmacéutica por el ácaro (por ejemplo, ingiriendo células de la piel, sebo y otros elementos que pueden incluir una cantidad de agente activo mediante absorción sistémica). Sin desear limitarse por la teoría, los ácaros deDemodextienen una superficie externa de quitina hidrófoba y un exoesqueleto relativamente delgado en la zona del abdomen/opistosoma (aproximadamente 0,5 |jm frente a aproximadamente 2,0 |jm para la porción del cefalotórax), lo cual ha permitido sorprendentemente una absorción más rápida de la formulación a través del abdomen, en lugar de mediante ingesta como en formulaciones veterinarias anteriores de parasiticidas de isoxazolina. Las figuras 1A-B ilustran esquemáticamente la aplicación de una formulación 120 sobre un ojo 140 con un iris/pupila 142. Un párpado alrededor del ojo 140 puede incluir un folículo 180 piloso para una pestaña 186 y el folículo 180 puede incluir aceite 182 de sebo. El párpado puede incluir una glándula 160 de Meibomio con aceite 162 de sebo de Meibomio. Tal como se muestra en las figuras 1A-B, una orientación “bocabajo” de los ácaros (por ejemploDemodex folliculorum164,Demodex brevis184) con respecto al folículo 180 piloso o una glándula 160 de Meibomio (con el cuerpo del ácaro orientado hacia la abertura del folículo 180 o la glándula 160) puede facilitar la absorción abdominal preferible de la formulación 120 a través de la zona 190 del abdomen/opistosoma. En estudiosex vivo, se ha observado sorprendentemente que, tras la administración de determinadas formulaciones farmacéuticas tal como se dan a conocer en el presente documento, la porción del abdomen y la cola de un ácaro deDemodexdeja de moverse más rápidamente que el cefalotórax como en la figura 2, indicando que los ácaros deDemodexson especialmente sensibles a formulaciones oftálmicas tópicas tal como se dan a conocer en el presente documento.
En algunas realizaciones, pueden usarse composiciones y métodos tal como se dan a conocer en el presente documento solos o en combinación con cualquier número de los siguientes agentes, en formas tópicas u otras, que pueden prepararse para dar formulaciones que tienen parámetros que incluyen cualquier característica incluyendo, pero sin limitarse a, concentraciones, excipientes y otras características o ausencia de otras características tal como se da a conocer en otra parte en el presente documento: albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubeiidazol, mebendazol, oxfendazol, parabendazol, tiabendazol, triclabendazol, amitraz, demiditraz, clorsulón, closantel, oxiclonazida, rafoxanida, cifenotrina, flumetrina, permetrina, promazina, derquantel, diamfenetida, dicicianilo, dinotefuran, imidacloprid, nitenpiram, tiametoxam, abamectina, doramectina, emamectina, epnnomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina, milbemicina oxima, emodepsida, epsiprantel, fipronil, fluazurón, fluhexafón, indoxacarb, levamisol, lufenurón, metaflumizona, metopreno, monepantel, morantel, niclosamida, nitroscanato, nitroxinilo, novalurón, oxantel, praziquantel, pirantel, pinprol, piriproxifeno, sisapromil, espinosad, espinetoram, lindano, picrotoxina, dieldrina, alfa-endosulfán y/o triflumezopirim. En algunas realizaciones, las composiciones y métodos pueden incluir una meta-diamida (por ejemplo, broflanilida), un ciclodieno y/o una lactona macrocíclica (incluyendo avermectinas y milbemicina). En algunas realizaciones, un fármaco para la enfermedad de Alzheimer puede ser el agente activo, tal como galantamina, donepezilo y otros análogos de piperidina, rivastigmina y otros análogos de carbamato, tacrina, 7-metoxitacrina, otros análogos de piridina, huperazina A y otros análogos de alcaloides, que también pueden tener actividad anti-Demodex. Galantamina, por ejemplo, es un inhibidor de acetilcolinesterasa selectivo, competitivo y rápidamente reversible con el sustrato aniónico y el surco aromático, y un ligando/activador alostérico en los receptores colinérgicos nicotínicos, aumentando por tanto la actividad de GABA. En algunos casos también pueden usarse otros inhibidores de acetilcolinesterasa. También pueden usarse isómeros L y D de los mismos, incluyendo, pero sin limitarse a, enantiómeros, composiciones que comprenden mezclas racémicas y composiciones enantioméricamente puras de cualquiera de los anteriores en este párrafo. En algunas realizaciones, una formulación no incluye ningún número, o la totalidad, de los agentes indicados en este párrafo.
En algunas realizaciones, una formulación oftalmológica puede incluir un agente terapéutico activo de un parasiticida de formamidina además de un parasiticida de isoxazolina tal como se dio a conocer anteriormente. Un parasiticida de formamidina puede ser, por ejemplo, amitraz, que puede funcionar como modulador de receptor de octopamina. Se piensa que N-(2,4-dimetilfenil)-N-metilformamidina (DPMF), un metabolito de amitraz, es un agente activo que ejerce efectos acaricidas e insecticidas actuando como agonista sobre receptores de octopamina, y puede ser otro agente terapéutico activo, solo o de manera adicional. 2,4-dimetilanalina es un metabolito de hidrólisis de DPMF y también puede ser un agente terapéutico activo en otras realizaciones. También pueden usarse isómeros L y D de los mismos incluyendo, pero sin limitarse a, enantiómeros, composiciones que comprenden mezclas racémicas y composiciones enantioméricamente puras. En algunas realizaciones, una formulación oftalmológica puede incluir un agente terapéutico activo de un parasiticida de fenilpirazol además de un parasiticida de isoxazolina o formamidina tal como se dio a conocer anteriormente. Las estructuras químicas de estos insecticidas están caracterizadas por un anillo central de pirazol con un grupo fenilo unido a uno de los átomos de nitrógeno del pirazol. Algunos ejemplos no limitativos de parasiticidas de fenilpirazol incluyen, por ejemplo, acetoprol, etiprol, fipronil, flufiprol, piraclofos, piraflprol, piriprol, pirolano y vaniliprol.
Para ilustrar adicionalmente algunas realizaciones y ventajas de las mismas, la tabla 1 a continuación indica varios ejemplos específicos no limitativos de formulaciones tópicas de parasiticida de isoxazolina únicamente con fines ilustrativos. Todos los componentes se indican como % p/p o gramos/100 gramos de preparación, y las figuras 3A-3B muestran ejemplos de formulaciones con amitraz (no forman parte de la invención reivindicada) y fluralaner.
Un ejemplo de realización de una disolución de amitraz (referencia) incluye el 0,100 % p/p de amitraz en el 99,9 % de aceite mineral ligero. Otro ejemplo de una pomada de amitraz (referencia) puede incluir el 0,100 % p/p de amitraz y el 29,9 % de aceite mineral y el 70,0 % de vaselina.
Tabla 1
En algunas realizaciones, una formulación oftálmica tópica puede incluir las siguientes instrucciones de uso. Puede indicarse a un paciente que se duche o tome un baño en primer lugar antes de aplicar el medicamento del estudio, y que se lave las manos antes de aplicar el medicamento del estudio. Puede aplicarse una dosis unitaria, tal como una única gota de la formulación, directamente en cada ojo una o dos veces al día, por ejemplo, una vez por la mañana y una vez por la noche. Tras administrar la gota a la conjuntiva y/o córnea del ojo, el paciente puede cerrar los ojos y aplicar una suave presión al párpado superior para dispersar el medicamento a lo largo de los márgenes de párpados superiores e inferiores. Entonces puede dejarse secar la formulación sin tocar con un tejido. Entonces puede almacenarse la formulación a temperatura ambiente en un entorno de control climático (de 15 a 30 °C), evitando calor o frío extremos. En algunas realizaciones, se indica al paciente que no aplique ningún otro medicamento oftálmico tópico dentro de un periodo especificado, por ejemplo, una hora antes y una hora después de administrar el medicamento del estudio.
En algunas realizaciones, los sistemas y métodos incluyen una evaluación cualitativa y/o cuantitativa deDemodexen una ubicación anatómica del paciente, tal como en pestañas y/o dentro de glándulas, por ejemplo. En algunas realizaciones, un método puede incluir recibir una primera evaluación de una cantidad de ácaros deDemodexen una estructura anatómica del paciente, e iniciar la administración tópica de la composición dermatológica y/u oftálmica si la cantidad de ácaros deDemodexes mayor que un valor predeterminado, tal como mayor de aproximadamente 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5 o más ácaros por centímetro cuadrado de piel (o ácaros por pestaña). En algunas realizaciones, un método puede incluir recibir una segunda evaluación de una cantidad de ácaros deDemodextras la terapia para evaluar de manera cuantitativa la mejora, y ya sea continuar, modificar (mediante un aumento o reducción de dosis, frecuencia, formulación y similares) o interrumpir la terapia basándose en la segunda evaluación, que puede ser aproximadamente, no más de aproximadamente, o al menos aproximadamente 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días, 21 días, 28 días, 30 días o más o menos tras la primera evaluación. En algunas realizaciones, la terapia da como resultado una reducción de aproximadamente o al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o el 100 % de erradicación deDemodexen la ubicación anatómica.
La presencia de caspa cilíndrica, también conocida como cubiertas cilíndricas, son escamas que forman manguitos claros que recubren la raíz de la pestaña, en la base de la pestaña. La caspa cilíndrica en una pestaña se considera generalmente patognomónica para la infestación porDemodex, puede diagnosticarse mediante depilación y observarse con un microscopio con lámpara de hendidura, y después contarse de manera automática o manual. La técnica de biopsia de superficie de la piel (SSB) con adhesión cianoacrílica es un método habitualmente usado para medir la densidad deDemodex.Permite la recogida de la parte superficial de la capa córnea y el contenido del folículo pilo-sebáceo. Otros métodos de toma de muestras usados en la evaluación de la presencia deDemodexmediante microscopía incluyen bandas adhesivas, raspados de piel, impresiones en la piel, contenido folicular expresado, extracción de comedones, depilación y biopsias en sacabocados.
En algunas realizaciones, se dan a conocer sistemas y métodos para detectarDemodexen un sujeto que no requieren necesariamente depilación. Tales medidas de diagnóstico deDemodexpueden ser ventajosas porqueDemodex,particularmenteDemodex brevis,puede ser difícil de detectar y cuantificar mediante depilación. Además, muchos pacientes se oponen a la depilación debido a la molestia. Además, el inicio del tratamiento puede realizarse de manera más temprana y basarse en criterios objetivos.
Por ejemplo, puede usarse un dispositivo, tal como una lente de contacto de hidrogel desechable, para recoger lágrimas de un sujeto. Después se envía este dispositivo, por ejemplo, lente, a un laboratorio para la detección, y posiblemente cuantificación, de ADN deDemodexmediante PCR u otros medios. El genoma tanto paraDemodex folliculorumcomo paraDemodex brevisse ha secuenciado. Puede colocarse una lente de “diagnóstico” en el ojo y retirarse después de un breve periodo fijo, tal como aproximadamente o menos de aproximadamente 30, 20, 15, 10 ó 5 minutos, por ejemplo. Una lente de este tipo puede fabricarse de un hidrogel con afinidad relativamente alta por un biomarcador deDemodex, incluyendo ADN.
En algunas realizaciones, la toma de muestras de lágrimas puede usar dispositivos incluyendo tubos de vidrio capilares para recoger lágrimas del menisco lagrimal del párpado inferior tal como se muestra en la figura 4A. Este método puede ser especialmente útil cuando se necesitan pequeños volúmenes cuantitativos. Además, puede eliminarse la evaporación, si resulta beneficioso hacerlo, simplemente sellando ambos extremos del tubo. Algunas realizaciones también incluyen métodos de toma de muestras de piel y lágrimas sin lentes de contacto, por ejemplo una realización de “papel de tornasol” o papel absorbente similar a una prueba de Schirmer (ilustrada en la figura 4B), o una técnica de recogida con cepillo para pestañas (ilustrada en la figura 4C). En algunas realizaciones, quitina, quitosano u otros biomarcadores específicos deDemodexque pueden detectarse y cuantificarse para correlacionarse con los números de ácaros.
Puede cuantificarse ADN deDemodex,por ejemplo, como la densidad de copias de ADN que codifican para una secuencia diana deDemodexparticular (por ejemplo, ARNr de 18S como ejemplo no limitativo). En algunas realizaciones, una densidad (definida como el número de copias de ADN que codifican para una región diana deDemodexpor ng de ADNg humano (*10‘6)) deDemodexpuede ser un umbral para iniciar una terapia si es mayor de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más.
Una infestación puede clasificarse adicionalmente en cuanto a la especie causante deDemodex(por ejemplo,Demodex folliculorumfrente aDemodex brevis). Demodex brevisreside principalmente dentro de las glándulas de Meibomio y sebáceas. El tratamiento puede modificarse, potenciarse o dirigirse basándose en la especie dominante, por ejemplo, aumentando la administración de la formulación terapéutica a glándulas seleccionadas, por ejemplo.
Evidentemente, varias otras modificaciones, adaptaciones y diseños alternativos son posibles a la vista de las enseñanzas anteriores. Por tanto, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede ponerse en práctica de manera distinta a la específicamente descrita en el presente documento. Los intervalos dados a conocer en el presente documento también abarcan todos y cada uno de los solapamientos, subintervalos y combinaciones de los mismos. Expresiones tales como “hasta”, “al menos”, “mayor de”, “menor de”, “entre” y similares incluyen el número mencionado. Los números precedidos por un término tal como “aproximadamente”, “alrededor de” y “sustancialmente”, tal como se usan en el presente documento, incluyen los números mencionados (por ejemplo, aproximadamente el 10 % = 10 %), y los términos “aproximadamente”, “alrededor de” y “sustancialmente” se refieren a una cantidad que está dentro de menos del 10 % de, dentro de menos del 5 % de, dentro de menos del 1 % de, dentro de menos del 0,1 % de y dentro de menos del 0,01 % de la cantidad mencionada.
Claims (13)
1. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso en el tratamiento de una infestación ocular porDemodexen un paciente humano,
en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina está en forma de colirio,
en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
en la que la composición oftálmica tiene que administrarse de manera tópica a uno o más del ojo, párpados o pestañas del paciente.
2. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso según la reivindicación 1, en la que tiene que administrarse al paciente humano desde el 0,01 % hasta el 1 % del parasiticida de isoxazolina con respecto al peso total de la composición.
3. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que tiene que administrarse al paciente humano el 0,25 % en peso de los parasiticidas de isoxazolina con respecto al peso total de la composición.
4. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el parasiticida de isoxazolina se selecciona del grupo que consiste en: fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner y fluxametamida.
5. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso según la reivindicación 4, en la que el parasiticida de isoxazolina comprende lotilaner.
6. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición oftálmica no incluye ningún aceite esencial.
7. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la infestación ocular porDemodexcomprende blefaritis porDemodex.
8. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la infestación ocular porDemodexreside en las glándulas de Meibomio.
9. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el parasiticida de isoxazolina es el único principio activo de la composición oftálmica.
10. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición oftálmica tiene que administrarse de manera tópica al menos una vez al día durante al menos 4 semanas.
11. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina,
en la que la composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina está en forma de colirio,
en la que la composición oftálmica comprende el 0,25 % en peso del parasiticida de isoxazolina con respecto al peso total de la composición,
en la que la composición oftálmica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
en la que la composición oftálmica es estéril.
12. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina según la reivindicación 11, en la que el parasiticida de isoxazolina se selecciona del grupo que consiste en: fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner y fluxametamida.
13. Composición oftálmica de parasiticida de isoxazolina según la reivindicación 11, en la que la composición es a base de aceite, y en la que la composición comprende uno o más de aceite mineral, aceite de ricino o vaselina.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762599213P | 2017-12-15 | 2017-12-15 | |
| US201862615855P | 2018-01-10 | 2018-01-10 | |
| US201862626612P | 2018-02-05 | 2018-02-05 | |
| US201862689787P | 2018-06-25 | 2018-06-25 | |
| US201862746498P | 2018-10-16 | 2018-10-16 | |
| PCT/US2018/065849 WO2019118928A1 (en) | 2017-12-15 | 2018-12-14 | Isoxazoline parasiticide formulations and methods for treating blepharitis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2981130T3 true ES2981130T3 (es) | 2024-10-07 |
Family
ID=66814591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18889875T Active ES2981130T3 (es) | 2017-12-15 | 2018-12-14 | Formulaciones de parasiticida de isoxazolina y su uso para tratar blefaritis |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (14) | US10835517B2 (es) |
| EP (2) | EP3723739B1 (es) |
| JP (2) | JP2021506971A (es) |
| KR (4) | KR20250065422A (es) |
| CN (3) | CN119174758A (es) |
| AU (3) | AU2018385766B2 (es) |
| BR (1) | BR112020012018A2 (es) |
| CA (1) | CA3085787A1 (es) |
| DK (1) | DK3723739T3 (es) |
| ES (1) | ES2981130T3 (es) |
| FI (1) | FI3723739T3 (es) |
| HU (1) | HUE067461T2 (es) |
| IL (3) | IL316352A (es) |
| MX (2) | MX2020006309A (es) |
| PL (1) | PL3723739T3 (es) |
| PT (1) | PT3723739T (es) |
| SI (1) | SI3723739T1 (es) |
| WO (1) | WO2019118928A1 (es) |
| ZA (1) | ZA202004155B (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016022066A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd | Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting |
| DK3723739T3 (da) | 2017-12-15 | 2024-06-17 | Tarsus Pharmaceuticals Inc | Isoxazolin-parasiticidformuleringer og deres anvendelse til behandling af blepharitis |
| US10730901B2 (en) | 2018-07-27 | 2020-08-04 | Aperta Biosciences, Llc | Spinosyn formulations for treatment of demodex-induced ocular and facial conditions |
| JP2022537389A (ja) * | 2019-06-19 | 2022-08-25 | ターサス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 眼瞼炎を治療するためのイソキサゾリン寄生虫駆除剤の処方及び方法 |
| JP2025514713A (ja) * | 2022-04-22 | 2025-05-09 | アッティラップス ホールディングス インコーポレイテッド | ニキビダニ属に関連する疾患の治療ための抗コリン剤及びムスカリン作動薬 |
| WO2024168149A1 (en) * | 2023-02-10 | 2024-08-15 | Tarsus Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazoline parasiticide formulations and methods for treating blepharitis |
| CN120916785A (zh) * | 2023-04-08 | 2025-11-07 | 林颂然 | 治疗角膜损伤的方法 |
| WO2025034554A1 (en) * | 2023-08-04 | 2025-02-13 | Ads Therapeutics Llc | Compositions and methods for delivery of ophthalmological actives |
Family Cites Families (118)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2361974A (en) | 1940-02-07 | 1944-11-07 | John A Rietmann | Electrolytic cell |
| US3781355A (en) | 1969-12-12 | 1973-12-25 | Boots Pure Drug Co Ltd | Pesticidal compounds and compositions |
| US3864497A (en) | 1970-12-01 | 1975-02-04 | Boots Pure Drug Co Ltd | Acaricidal and insecticidal 1,5-diphenyl-3-methyl-1,3,5-triazapenta-1,4-diener |
| JPS6033429Y2 (ja) | 1975-09-30 | 1985-10-04 | 株式会社田村電機製作所 | 周波数切替機構 |
| US4389397A (en) | 1980-08-04 | 1983-06-21 | Merck & Co., Inc. | Solubilization of ivermectin in water |
| US5019392A (en) | 1988-03-03 | 1991-05-28 | Micro-Pak, Inc. | Encapsulation of parasiticides |
| US4957918A (en) | 1988-06-09 | 1990-09-18 | Leonard Bloom | Topical treatment of blepharitis |
| US5614545A (en) | 1988-06-09 | 1997-03-25 | Leonard Bloom | Topical composition for treatment of blepharitis |
| US6001822A (en) | 1989-04-11 | 1999-12-14 | Pfizer Inc. | Antiparasitic formulations |
| FR2656526B1 (fr) | 1990-01-02 | 1994-10-28 | Virbac Sa Laboratoires | Dispositif a liberation controlee et procede de preparation. |
| WO1994015597A1 (en) | 1993-01-11 | 1994-07-21 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions comprising benzyllauryldimethylammonium chloride |
| US5632999A (en) | 1993-08-18 | 1997-05-27 | Virbac, Inc. | Sustained release pyriproxifen compositions for parasite control |
| US5981500A (en) | 1994-01-12 | 1999-11-09 | Pfizer Inc. | Antiparasitic agents related to the milbemycins and avermectins |
| FR2729539B1 (fr) | 1995-01-23 | 1997-04-11 | Virbac Lab | Dispositif a liberation controlee de substances chimiques, destine a etre fixe sur un animal et procede de preparation dudit dispositif |
| DE19613972A1 (de) | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Bayer Ag | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl |
| RU2126668C1 (ru) | 1996-10-17 | 1999-02-27 | Багров Сергей Николаевич | Мазь для лечения блефаритов "демалон" |
| FR2761886B1 (fr) | 1997-04-14 | 2000-05-05 | Virbac Sa | Compositions contenant au moins un polymere cationique et au moins une molecule active contenue dans au moins un vecteur micro ou nanoparticulaire, et leur utilisation pour le traitement de surfaces vivantes ou inertes |
| AU9799398A (en) | 1997-10-14 | 1999-05-03 | Isp Investments Inc. | Stabilized concentrates of water unstable aza compounds and o/w miniemulsions thereof |
| US5968990A (en) | 1997-10-14 | 1999-10-19 | Isp Investments Inc. | Water-dilutable, microemulsion concentrate and pour-on formulations thereof |
| DE69940227D1 (de) | 1998-05-08 | 2009-02-12 | Univ Miami | Verwendung von sub-antimikrobiellen tetracyclinen zur Behandlung von okularer Rosacea |
| US5952372A (en) | 1998-09-17 | 1999-09-14 | Mcdaniel; William Robert | Method for treating rosacea using oral or topical ivermectin |
| GB9825402D0 (en) | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| US7897559B2 (en) | 2000-06-29 | 2011-03-01 | Parks L Dean | Dermatological composition and kit containing avermectin compound for treating dermatological conditions |
| US6696067B2 (en) | 2001-04-12 | 2004-02-24 | Ondeo Nalco Company | Cosmetic compositions containing dispersion polymers |
| US6881726B2 (en) | 2001-12-24 | 2005-04-19 | Dow Pharmaceutical Sciences | Aqueous compositions containing metronidazole |
| IL147921A0 (en) | 2002-01-31 | 2002-08-14 | Abdulrazik Mohammad | A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing |
| US7064108B2 (en) | 2002-02-08 | 2006-06-20 | Merck & Co., Inc. | Topical ivermectin composition |
| US7906128B2 (en) | 2002-10-21 | 2011-03-15 | Wyeth Llc | Use of neuronal sodium channel antagonists for the control of ectoparasites in homeothermic animals |
| FR2854074B1 (fr) | 2003-04-24 | 2007-11-23 | Galderma Res & Dev | Utilisation de l'ivermectine pour le traitement de desordres dermatologiques |
| PL1620113T3 (pl) | 2003-04-24 | 2011-10-31 | Galderma Sa | Formulacja iwermektyny do stosowania miejscowego do leczenia schorzeń dermatologicznych |
| US7531186B2 (en) | 2003-12-17 | 2009-05-12 | Merial Limited | Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz |
| BRPI0508140B1 (pt) | 2004-03-05 | 2015-03-17 | Nissan Chemical Ind Ltd | Composto benzamida substituída por isoxazolina da fórmula (1); da fórmula (2) substituído por 3,5-bis (aril substituído); da fórmula (4) substituída por alquinibenzeno ou um sal do mesmo; "pesticida, agroquímico, inseticida, parasiticida contendo como ingrediente ativo um ou mais composto benzamida substituída por isoxazolina e sal do mesmo" |
| EP2279736A1 (en) | 2004-03-12 | 2011-02-02 | Life Science Investments Ltd. | Microbicidal and antiparasitic compositions comprising quassinoids or quassionid-containing plant extracts |
| US8541413B2 (en) | 2004-10-01 | 2013-09-24 | Ramscor, Inc. | Sustained release eye drop formulations |
| PE20060785A1 (es) | 2004-10-08 | 2006-09-19 | Wyeth Corp | Composiciones de amitraz |
| GB2419093A (en) | 2004-10-12 | 2006-04-19 | Ernir Snorrason | Acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of skin |
| WO2006040688A2 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Ernir Snorrason | Inhibitors of acetylcholinesterase for treating skin diseases |
| EP1809237B1 (en) | 2004-11-09 | 2008-12-31 | Novagali Pharma SA | Ophthalmic oil-in-water type emulsion with stable positive zeta potential |
| DE102004053964A1 (de) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Bayer Healthcare Ag | Mittel gegen Demodikose |
| WO2006119174A1 (en) | 2005-04-30 | 2006-11-09 | Ocular Surface Center, P.A. | Method for treating ocular demodex |
| FR2886851B1 (fr) | 2005-06-10 | 2007-10-05 | Galderma Sa | Composition a base d'une avermectine et de metronidazole notamment pour le traitement de la rosacee |
| ES2443690T3 (es) | 2005-09-02 | 2014-02-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Compuesto de benzamida sustituido con isoxazolina y agente controlador de organismos dañinos |
| FR2891460B1 (fr) | 2005-09-30 | 2010-07-30 | Galderma Sa | Utilisation d'au moins un compose de la famille des avermectines pour le traitement des pathologies ophtalmiques dues au demodex folliculorum. |
| AU2006326449A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Isoxazolines for controlling invertebrate pests |
| TW200803740A (en) | 2005-12-16 | 2008-01-16 | Du Pont | 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests |
| TWI412322B (zh) | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
| FR2900052B1 (fr) | 2006-04-19 | 2011-02-18 | Galderma Sa | Composition comprenant au moins une phase aqueuse et au moins une phase grasse comprenant de l'ivermectine |
| WO2007123855A2 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Pyrazolines for controlling invertebrate pests |
| JP2008044880A (ja) | 2006-08-15 | 2008-02-28 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性イソオキサゾリン類 |
| JP5256753B2 (ja) | 2007-03-29 | 2013-08-07 | 住友化学株式会社 | イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途 |
| US8372867B2 (en) | 2007-04-10 | 2013-02-12 | Bayer Cropscience Ag | Insecticidal aryl isoxazoline derivatives |
| CA2686766A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Ganial Immunoterapeutics Inc. | (s,r)-3-phenyl-4,5 dihydro-5-isoxazole acetic acid-nitric oxide and use thereof as anti-cancer and antiviral agent |
| EP2155701B1 (en) | 2007-06-13 | 2013-12-11 | E. I. Du Pont de Nemours and Company | Isoxazoline insecticides |
| TWI556741B (zh) | 2007-08-17 | 2016-11-11 | 英特威特國際股份有限公司 | 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用 |
| US8128968B2 (en) | 2007-08-29 | 2012-03-06 | Tissuetech, Inc. | Compositions and methods for treating Demodex infestations |
| AU2008308907B2 (en) | 2007-10-03 | 2014-08-14 | Corteva Agriscience Llc | Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests |
| FR2922108A1 (fr) | 2007-10-11 | 2009-04-17 | Virbac Sa | Utilisation d'un derive de 1-n-(halo-3-pyridylmethyle)-n-methylamino-1-alkylamino -2- nitroethylene pour la preparation d'une composition pharmaceutique veterinaire pour lutter contre les puces |
| FR2925337B1 (fr) | 2007-12-21 | 2010-01-15 | Virbac | Composition pharmaceutique contenant un derive de n-phenylpyrazole et du glycofurol, utilisation pour la preparation d'un medicament veterinaire topique pour lutter contre les puces |
| CA2719453A1 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Eric Donnenfeld | Methods for improving lid margin and tear film function and treatment of lid margin disease using tetracycline family antibiotics |
| US20090317503A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-24 | Ocusoft, Inc. | Eyelid Preparation and Method of Use |
| ES2635120T5 (es) | 2008-07-09 | 2024-06-03 | Basf Se | Mezclas activas de pesticidas que comprenden compuestos I de isoxazolina |
| JP5564425B2 (ja) | 2008-07-09 | 2014-07-30 | 日産化学工業株式会社 | イソキサゾリン置換安息香酸アミド化合物の製造方法 |
| US9173728B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-11-03 | Merial Inc. | Multi-cavity container having offset indentures for dispensing fluids |
| CN102271672B (zh) | 2008-11-19 | 2015-02-04 | 梅里亚有限公司 | 用于治疗寄生物感染的包含单独的或与甲脒组合的1-芳基吡唑的组合物 |
| WO2010070210A1 (fr) | 2008-12-16 | 2010-06-24 | Virbac | Composition pharmaceutique contenant un derive de n-phenylpyrazole, utilisation pour la preparation d'un medicament veterinaire topique pour lutter contre les puces |
| DK2379537T5 (en) * | 2008-12-19 | 2017-09-25 | Elanco Tiergesundheit Ag | Isoxazoline derivatives and their use as pesticides |
| US8313752B2 (en) | 2009-04-14 | 2012-11-20 | Merial Limited | Macrocyclic lactone combination compositions, vaccines and methods for producing same |
| FR2945797B1 (fr) | 2009-05-20 | 2015-11-06 | Virbac Sa | Conditionnement alimentaire,pharmaceutique ou veterinaire de securite et son procede de fabrication |
| JP5246182B2 (ja) | 2010-02-24 | 2013-07-24 | ライオン株式会社 | 点眼剤、防腐剤及び防腐力向上剤 |
| JP2013521300A (ja) | 2010-03-03 | 2013-06-10 | ネオキュティス エスアー | 抗菌ペプチド隔離化合物を用いた皮膚疾患および皮膚障害の処置のための組成物および方法 |
| US10238102B2 (en) | 2010-04-12 | 2019-03-26 | Exosect Limited | Control of arthropods in animal environments |
| US8211450B2 (en) | 2010-05-05 | 2012-07-03 | Senju Usa, Inc. | Ophthalmic composition |
| CN102260252A (zh) * | 2010-05-24 | 2011-11-30 | 盟科医药技术(上海)有限公司 | 可用于治疗细菌感染的新噁唑烷酮 |
| RU2472505C2 (ru) | 2010-12-07 | 2013-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Экохимтех" | Лечебно-профилактический препарат на основе антималярийного средства и пробиотика |
| US20160184340A1 (en) * | 2010-12-22 | 2016-06-30 | Christine Kritikou | The use of spinosyns and spinosyn compositions as local anesthetics and as antiarrhythmic agents |
| HUE058291T2 (hu) | 2010-12-27 | 2022-07-28 | Intervet Int Bv | Topikális lokalizált izoxazolin formuláció |
| JP5952302B2 (ja) | 2010-12-29 | 2016-07-13 | ニチャミン、ルイス・ディー | 眼の治療のための方法及びキット |
| CN103347880B (zh) | 2011-02-10 | 2015-11-25 | 瑞士诺华动物保健有限公司 | 用于控制无脊椎害虫的异噁唑啉衍生物 |
| PT2683723T (pt) | 2011-03-10 | 2016-08-05 | Zoetis Services Llc | Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitários |
| JP6148664B2 (ja) * | 2011-04-05 | 2017-06-14 | オプトソルヴ リサーチ アンド ディベロップメント リミテッド | 眼科治療 |
| PT2755473T (pt) * | 2011-09-12 | 2019-03-25 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composições parasiticidas compreendendo um agente ativo de isoxazolina, métodos e suas utilizações |
| CN102552114A (zh) | 2012-03-19 | 2012-07-11 | 段亚东 | 甲硝唑眼用凝胶及其制备方法和用途 |
| US9345522B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-05-24 | Matthew Songer | Bone fixation screw and method |
| AU2013308887B2 (en) | 2012-08-31 | 2015-11-12 | Zoetis Services Llc | Crystalline forms of 1-(5'-(5-(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3'H-spiro[azetidine-3,1'-isobenzofuran]-1-yl)-2-(methylsulfonyl)ethanone |
| US9095566B1 (en) | 2013-06-28 | 2015-08-04 | Edward Quicksilver Yavitz | Eyelash and eyelid margin infections |
| US9233117B2 (en) | 2013-07-08 | 2016-01-12 | Galderma S. A. | Treatment of inflammatory lesions of rosacea with ivermectin |
| WO2019126541A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Attillaps Holdings | Treatment of ophthalmological conditions with acetylcholinesterase inhibitors |
| WO2015017328A2 (en) | 2013-07-29 | 2015-02-05 | Spallitta Frank Anthony | Organophosphates for treating afflictions of the skin |
| JP6581586B2 (ja) * | 2013-12-20 | 2019-09-25 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | イソオキサゾリン組成物および動物における寄生虫侵襲の予防または処置におけるその使用 |
| AU2015267211A1 (en) | 2014-05-28 | 2017-01-12 | Lunovus, Llc | Ocular eyelid scrub composition for the treatment of Demodex blepharitis |
| SI3157534T1 (sl) | 2014-06-19 | 2022-08-31 | Attillaps Holdings | Inhibitorji acetilholinesteraze za zdravljenje dermatoloških obolenj |
| TW201625564A (zh) | 2014-07-23 | 2016-07-16 | 陶氏農業科學公司 | 具有某些殺蟲效用之分子及與其相關之中間物、組成物及方法（二） |
| WO2016022066A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd | Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting |
| US9463201B2 (en) | 2014-10-19 | 2016-10-11 | M.G. Therapeutics Ltd | Compositions and methods for the treatment of meibomian gland dysfunction |
| CA2965524C (en) * | 2014-11-03 | 2020-04-14 | Zoetis Services Llc | Palatable chewable veterinary composition |
| AU2015371175B2 (en) * | 2014-12-22 | 2021-03-04 | Intervet International B.V. | Use of isoxazoline compounds for treating demodicosis |
| BR112017017448A2 (pt) * | 2015-02-24 | 2018-04-03 | Ocugen Inc | métodos e composições para o tratamento de doença do olho ressecado e outros distúrbios do olho |
| UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
| US20160287566A1 (en) | 2015-04-04 | 2016-10-06 | Thomas Lynn Busby | Anti-demodectic active agents and topical compositions for the treatment of demodicosis in humans and animals |
| CN107750159B (zh) * | 2015-06-23 | 2021-10-29 | 英特维特国际股份有限公司 | 用于消毒的饮用水的含有维生素的异噁唑啉溶液 |
| US20170024748A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Patient Doctor Technologies, Inc. | Guided discussion platform for multiple parties |
| BR112018004310A2 (pt) * | 2015-09-03 | 2018-10-09 | Agrimetis Llc | derivados de espinosina e método de preparação |
| AU2016318336B2 (en) | 2015-09-10 | 2018-09-27 | Corteva Agriscience Llc | Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto |
| EP3313413B1 (en) | 2015-09-28 | 2024-12-04 | Azura Ophthalmics Ltd | Thiol and disulfide-containing agents for increasing meibomian gland lipid secretion |
| UY37137A (es) * | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
| CA3019947A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | Merial, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner |
| JP2019513799A (ja) | 2016-04-12 | 2019-05-30 | イラストリス ファーマシューティカルズ、インク． | 化合物の局所適用を目的とした組成物 |
| CA3020793C (en) | 2016-04-15 | 2024-05-21 | Bayer Animal Health Gmbh | Pyrazolopyrimidine derivatives |
| CN110167540A (zh) | 2016-10-31 | 2019-08-23 | 斯克利普斯研究所 | 用于预防媒介传播疾病的传播的方法和组合物 |
| DK3723739T3 (da) * | 2017-12-15 | 2024-06-17 | Tarsus Pharmaceuticals Inc | Isoxazolin-parasiticidformuleringer og deres anvendelse til behandling af blepharitis |
| US10730901B2 (en) | 2018-07-27 | 2020-08-04 | Aperta Biosciences, Llc | Spinosyn formulations for treatment of demodex-induced ocular and facial conditions |
| EP3846786B1 (en) | 2018-09-05 | 2024-11-13 | Zoetis Services LLC | Palatable antiparasitic formulations |
| AU2020251960A1 (en) | 2019-04-04 | 2021-11-11 | Tarsus Pharmaceuticals, Inc. | Systemic isoxazoline parasiticides for vector-borne and viral disease treatment or prophylaxis |
| US20220249445A1 (en) | 2019-06-19 | 2022-08-11 | Tarsus Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazoline parasiticide formulations and methods for treating blepharitis |
| JP2022537389A (ja) | 2019-06-19 | 2022-08-25 | ターサス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 眼瞼炎を治療するためのイソキサゾリン寄生虫駆除剤の処方及び方法 |
| US20220323421A1 (en) | 2019-07-22 | 2022-10-13 | Intervet Inc. | Soft Chewable Veterinary Dosage Form |
| AU2020337958A1 (en) | 2019-08-28 | 2022-03-17 | Horizon Therapeutics Ireland Dac | Methods for the treatment of thyroid eye disease |
| WO2021243014A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-02 | Horizon Therapeutics Ireland Dac | Methods for the treatment of idiopathic orbital inflammation and related conditions |
-
2018
- 2018-12-14 DK DK18889875.3T patent/DK3723739T3/da active
- 2018-12-14 IL IL316352A patent/IL316352A/en unknown
- 2018-12-14 CA CA3085787A patent/CA3085787A1/en active Pending
- 2018-12-14 IL IL275339A patent/IL275339B2/en unknown
- 2018-12-14 JP JP2020552674A patent/JP2021506971A/ja active Pending
- 2018-12-14 PL PL18889875.3T patent/PL3723739T3/pl unknown
- 2018-12-14 KR KR1020257013310A patent/KR20250065422A/ko active Pending
- 2018-12-14 BR BR112020012018-9A patent/BR112020012018A2/pt unknown
- 2018-12-14 MX MX2020006309A patent/MX2020006309A/es unknown
- 2018-12-14 CN CN202411312699.5A patent/CN119174758A/zh active Pending
- 2018-12-14 FI FIEP18889875.3T patent/FI3723739T3/fi active
- 2018-12-14 KR KR1020257013312A patent/KR20250059552A/ko active Pending
- 2018-12-14 ES ES18889875T patent/ES2981130T3/es active Active
- 2018-12-14 CN CN202411322733.7A patent/CN119157876A/zh active Pending
- 2018-12-14 EP EP18889875.3A patent/EP3723739B1/en active Active
- 2018-12-14 KR KR1020257013309A patent/KR20250057155A/ko active Pending
- 2018-12-14 AU AU2018385766A patent/AU2018385766B2/en active Active
- 2018-12-14 EP EP24158453.1A patent/EP4397375A3/en active Pending
- 2018-12-14 SI SI201831110T patent/SI3723739T1/sl unknown
- 2018-12-14 US US16/221,390 patent/US10835517B2/en active Active
- 2018-12-14 IL IL307992A patent/IL307992B2/en unknown
- 2018-12-14 WO PCT/US2018/065849 patent/WO2019118928A1/en not_active Ceased
- 2018-12-14 HU HUE18889875A patent/HUE067461T2/hu unknown
- 2018-12-14 PT PT188898753T patent/PT3723739T/pt unknown
- 2018-12-14 CN CN201880088176.3A patent/CN111655241B/zh active Active
- 2018-12-14 KR KR1020207020368A patent/KR20200111177A/ko not_active Ceased
-
2020
- 2020-07-07 ZA ZA2020/04155A patent/ZA202004155B/en unknown
- 2020-07-13 MX MX2024000828A patent/MX2024000828A/es unknown
- 2020-11-16 US US17/099,531 patent/US20210077465A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-16 US US17/099,570 patent/US20220054457A2/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-05 US US17/193,453 patent/US11197847B2/en active Active
-
2022
- 2022-07-26 US US17/873,698 patent/US11752137B2/en active Active
- 2022-07-26 US US17/873,548 patent/US11690827B2/en active Active
- 2022-07-26 US US17/873,540 patent/US11690826B2/en active Active
-
2023
- 2023-02-15 US US18/169,553 patent/US20230190711A1/en active Pending
- 2023-02-15 AU AU2023200843A patent/AU2023200843B2/en active Active
- 2023-05-30 US US18/325,910 patent/US12213964B2/en active Active
- 2023-05-30 US US18/325,919 patent/US12171750B2/en active Active
-
2024
- 2024-01-19 JP JP2024006895A patent/JP2024038449A/ja active Pending
- 2024-09-26 US US18/897,889 patent/US12364685B2/en active Active
- 2024-12-23 US US19/000,333 patent/US20250127762A1/en active Pending
-
2025
- 2025-06-18 US US19/242,641 patent/US20250312317A1/en active Pending
- 2025-06-18 US US19/242,781 patent/US20250312318A1/en active Pending
- 2025-06-20 AU AU2025204628A patent/AU2025204628A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2981130T3 (es) | Formulaciones de parasiticida de isoxazolina y su uso para tratar blefaritis | |
| IL289109B2 (en) | Isoxazoline formulations against parasites and methods for treating blepharitis | |
| US20220249445A1 (en) | Isoxazoline parasiticide formulations and methods for treating blepharitis | |
| RU2840921C2 (ru) | Изоксазолиновые паразитицидные составы и способы лечения блефарита | |
| HK40036019A (en) | Isoxazoline parasiticide formulations and methods for treating blepharitis | |
| HK40036019B (zh) | 用於治疗睑炎的异恶唑啉驱虫剂制剂和方法 |