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ES2874638T3 - Inhibidores inmunoproteosómicos - Google Patents

Inhibidores inmunoproteosómicos Download PDF

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ES2874638T3
ES2874638T3 ES18716009T ES18716009T ES2874638T3 ES 2874638 T3 ES2874638 T3 ES 2874638T3 ES 18716009 T ES18716009 T ES 18716009T ES 18716009 T ES18716009 T ES 18716009T ES 2874638 T3 ES2874638 T3 ES 2874638T3
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ES
Spain
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boronic
methoxy
carbonyl
amino
cyano
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ES18716009T
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English (en)
Inventor
Yan Lou
Timothy Owens
Kenneth Brameld
David Goldstein
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Principia Biopharma Inc
Original Assignee
Principia Biopharma Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: W es ;O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c); P es -alquil-N(R)-, -alquil-(C3-C6)cicloalquil-N(R)-, -alquil-O-alquil-N(R)-,**(Ver fórmula)** o**(Ver fórmula)** ; Z y Z1 son independientemente un enlace covalente, -alquil-, -alquil-O-, -alquil-N(R)- o -alquil-O-alquil-, con la condición de que Z esté conectado al anillo A en un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo; el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es un heterociclilo de 4 a 10 miembros mono- o multicíclico, saturado, opcionalmente sustituido; el anillo J con el átomo de nitrógeno del anillo y el átomo del anillo Y1 mostrado es un heterociclilo saturado de 4 a 10 miembros; Y1 es C o N; Z2 es un enlace covalente o N(R), con la condición de que cuando Y1 en el anillo J es nitrógeno, entonces Z2 sea un enlace covalente; cada R es independientemente hidrógeno o alquilo; Q es -C(=O)- o -S(=O)2-; R8a es hidrógeno, halógeno o ciano; R8b es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; o R8a y R8b se toman juntos para formar un enlace; y R8c es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; Rb1 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y Rb2 y Rb3 son independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o Rb2 y Rb3 junto con el átomo de boro al que se muestran unidos forman un éster borónico cíclico; o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico; y ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico; un isómero E o Z individual del mismo; y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores inmunoproteosómicos
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US con n.° de serie 62/447.717 presentada el 18 de enero de 2017, y de la solicitud provisional US con n.° de serie 62/508.771 presentada el 19 de mayo de 2017.
Antecedentes de la descripción
En eucariotas, la degradación de proteínas está mediada a través de la ruta de la ubiquitina, en la que proteínas destinadas a la destrucción están ligadas al polipéptido ubiquitina de 76 aminoácidos. Las proteínas ubiquitinadas entonces sirven como sustratos para el proteasoma 26S, una proteasa multicatalítica, que escinde proteínas en péptidos cortos a través de la acción de sus tres actividades proteolíticas principales. La degradación mediada por proteasoma juega un papel clave en muchos procesos tales como la presentación de antígenos en el contexto del major histocompatibility complex (complejo mayor de histocompatibilidad - MHC) de clase I, apoptosis y viabilidad celular, procesamiento de antígenos, activación de NF-KB y transducción de señales proinflamatorias.
El proteasoma 20S es un complejo proteasa multicatalítico de forma cilíndrica de 700 kDa que comprende 28 subunidades, clasificadas como tipo alfa y beta, que están dispuestas en 4 anillos heptaméricos apilados. En levaduras y otros eucariotas, 7 subunidades diferentes forman los anillos externos y 7 subunidades diferentes comprenden los anillos internos. Las subunidades alfa sirven como sitios de unión para los complejos reguladores 19S y 11S, y también como una barrera física para la cámara proteolítica interna formada por los dos anillos de subunidad. Por lo tanto, se cree que el proteasoma in vivo existe como una partícula 26S. Los experimentos in vivo han demostrado que la inhibición de la forma 20S del proteasoma puede correlacionarse fácilmente con la inhibición del proteasoma 26S.
Además del proteasoma constitutivo, que se expresa de forma ubicua, existe un complejo alternativo, el inmunoproteasoma, que puede encontrarse en células inmunitarias y/o en células expuestas a citocinas inflamatorias tales como IFN-y y TNF-a. El inmunoproteasoma difiere del proteasoma constitutivo en la composición de su subunidad. Contiene subunidades con actividad proteasa de tipo quimotripsina (p5i/LMP7), de tipo caspasa (p1i/LMP2) y de tipo tripsina (p2i) que reemplazan a sus homólogos en el proteasoma constitutivo (p5c, p lc y p2c respectivamente). Cuando están presentes las tres subunidades inducibles por iFN-y, el proteasoma recibe el nombre de “ inmunoproteasoma” . Por lo tanto, las células eucarióticas pueden poseer dos formas de proteasomas en relaciones variables. El inmunoproteasoma juega un papel esencial en la generación del repertorio de péptidos antigénicos y en la configuración de la respuesta de células T CD8+ restringida por el MHC de clase I (véase Basler et al. Immunoproteasomes downregulate presentation of a subdominant T cell epitope from lymphocytic choriomeningitis virus. J. Immunol 173:3925-3934 (2004); Moebius, J., M. et al. 2010. Los inmunoproteasomas son esenciales para la supervivencia y expansión de células T en ratones infectados por virus. Eur J Immunol 40:3439-3449).
La función del inmunoproteasoma no solo se limita a la presentación del MHC de clase I, sino que también está implicada en varios trastornos patológicos entre los que se incluyen neoplasias malignas hematológicas, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Los inhibidores de proteasoma comercializados Bortezomib y Carfilzomib, que se han validado en mieloma múltiple y en otras enfermedades, parecen dirigirse de forma indiscriminada tanto a los proteasomas constitutivos como a los inmunoproteasomas. Esta falta de especificidad puede explicar, en parte, algunos de los efectos secundarios de estos agentes. Sin embargo, puede ser posible mantener inalteradas las eficiencias terapéuticas (tales como eficiencias antilinfoma y antimieloma) de estos inmunoproteasomas y, al mismo tiempo, aumentar el índice terapéutico, dirigiéndose selectivamente al inmunoproteasoma. Por lo tanto, son de interés inhibidores que inhiban selectivamente el inmunoproteasoma.
LMP7/p5i es una subunidad esencial del inmunoproteasoma. Regula la producción de citocinas inflamatorias y las funciones de células inmunitarias aparte de su papel en la generación de epítopos restringidos al MHC de clase I. Se ha demostrado que un inhibidor de LMP7 de molécula pequeña, PR-957, bloquea de forma potente la diferenciación de Th1/17 tanto humana como de ratón (véase Muchamuel, T., et al. 2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787; Kalim, K. W., et al. 2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J. Immunol. 189:4182-4293) y funciones efectoras de células B y la producción de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-a, IL-23) (véase Basler, M., et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641). Además, se ha demostrado que la inhibición de LMP7 con PR-957 produce ventajas terapéuticas en varios modelos preclínicos de enfermedad autoinmunitaria. Por ejemplo, se demostró que PR-957 inhibía de forma significativa la actividad de la enfermedad en la artritis murina inducida por colágeno, incluyendo una reducción significativa de la inflamación y la erosión ósea (véase Muchamuel, T., et al.
2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787). PR-957 también reducía los números de células plasmáticas y los niveles de IgG anti-ADNbc en el modelo de lupus MRL/lpr, e impedía el progreso de la enfermedad. (véase Ichikawa, H. T., et al.
2012. Beneficial effect of novel proteasome inhibitors in murine lupus via dual inhibition of type I interferon and autoantibody-secreting cells. Arthritis Rheum 64:493-503). Además, PR-957 reducía la inflamación y la destrucción de tejidos en un modelo murino de colitis inducida por DSS (véase Basler, M., et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641). Además, se ha demostrado que PR-957 es eficaz en un modelo de tiroiditis de Hashimoto inducida por autoanticuerpos (véase Nagayama, Y., et al. 2012. Prophylactic and therapeutic efficacies of a selective inhibitor of the immunoproteasome for Hashimoto's thyroiditis, but not for Graves' hyperthyroidism, in mice. Clin Exp Immunol. 168:268-273). Además, los ratones knockout para LMP7 están protegidos de la enfermedad en modelos de IBD (véase Basler, M., et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol. 185:634-641; Kalim, K. W., et al. 2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J Immunol. 189:4182-4293; Schmidt, N., et al. 2010. Targeting the proteasome: partial inhibition of the proteasome by bortezomib or deletion of the immunosubunit LMP7 attenuates experimental colitis. Gut 59:896-906). Además, se ha demostrado que la inhibición de LMP7 con el inhibidor selectivo PR-924 inhibe el crecimiento de líneas celulares de mieloma múltiple y células tumorales primarias de pacientes, incluyendo las resistentes a las terapias previas convencionales y nuevas (véase Singh, A. V., et al. 2011. PR-924, a Selective Inhibitor of the Immunoproteasome Subunit LMP-7, Blocks Múltiple Myeloma Cell Growth both in Vitro and in Vivo. Br J Haematol. enero de 2011; 152(2): 155-163).
Se ha demostrado que una subunidad de inmunoproteasoma adicional, LMP2/p1i, regula respuestas inmunitarias antivirales e innatas además de su contribución al procesamiento de antígenos (véase Hensley, S. E., et al. 2010. Unexpected role for the immunoproteasome subunit LMP2 in antiviral humoral and innate immune responses. J. Immunol 184:4115-4122). Un inhibidor de molécula pequeña, ISPI-001, que preferentemente se dirige a LMP2/p1i, inhibía la proliferación in vitro de peripheral blood mononuclear cells (células mononucleares de sangre periférica -PBMC) aisladas de pacientes con mieloma (véase Kuhn, D. J., et al. 2009. Targeted inhibition of the immunoproteasome is a potent strategy against models of multiple myeloma that overcomes resistance to conventional drugs and nonspecific immunoproteasome inhibitors. Blood 113:4667-4676). Otro inhibidor de molécula pequeña, UK-101, que se dirige selectivamente a LMP2/p1i, inducía la apoptosis de una línea celular PC-3 de próstata in vitro y suprimía significativamente el crecimiento tumoral in vivo (Wehenkel, M., et al. 2012. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP2 induced apoptosis in PC-3 cells and suppresses tumor growth in nude mice. Br J Cancer 107:53-62).
El documento WO 2016/050358 A1 describe inhibidores de LMP7, que son derivados de ácido borónico, que pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios o neoplasias malignas hematológicas.
El documento WO 2015/195950 A1 describe inhibidores de LMP7 y métodos de tratamiento de diversas enfermedades utilizando estos inhibidores.
El documento WO 2005/021558 A2 describe compuestos de ácido borónico, ésteres borónicos y composiciones de los mismos que pueden modular la apoptosis, tal como mediante la inhibición de la actividad del proteasoma.
Breve descripción de la invención
Algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria se refieren a un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones adjuntas, en particular un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
W puede ser -O-P-Q-C(R8b)=C(R8b)(R8c);
P puede ser -alquil-N(R)-, -alquil-(C3-C6)cicloalquil-N(R)-, -alquil-O-alquil-N(R)-,
Figure imgf000003_0002
Z y Z1 pueden ser independientemente un enlace covalente, -alquil-, -alquil-O-, -alquil-N(R)- o -alquil-O-alquil-, con la condición de que Z esté conectado al anillo A en un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo; el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado puede ser un heterociclilo de 4 a 10 miembros mono- o multicíclico opcionalmente saturado;
el anillo J con el átomo de nitrógeno del anillo y el átomo del anillo Y1 mostrado pueden ser un heterociclilo saturado de 4 a 10 miembros;
Y1 puede ser C o N;
Z2 puede ser un enlace covalente o N(R), con la condición de que cuando Y1 en el anillo J es nitrógeno, entonces Z2 sea un enlace covalente;
cada R puede ser independientemente hidrógeno o alquilo;
Q puede ser -C(=O)- o -S(=O)2-;
R8a puede ser hidrógeno, halógeno o ciano;
R8b puede ser hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R8a y R8b pueden tomarse juntos para formar un enlace; y
R8c puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Rb1 puede ser alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y
Rb2 y Rb3 pueden ser independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb2 y Rb3 junto con el átomo de boro al que se muestran unidos pueden formar un éster borónico cíclico; o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico; y
ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico;
un isómero E o Z individual del mismo; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Algunas realizaciones descritas en la presente memoria también proporcionan una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) (o cualquiera de las realizaciones del mismo descritas en la presente memoria) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones descritas en la presente memoria también proporcionan un compuesto para uso en un método para tratar una enfermedad (tal como una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria y/o un trastorno hematológico), que puede tratarse mediante la inhibición de LMP2 y/o LMP7 en un paciente, cuyo método comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) (o cualquiera de las realizaciones del mismo descritas en la presente memoria) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la descripción
Definiciones:
Salvo que se indique lo contrario, se definen los siguientes términos y expresiones usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones para los propósitos de esta solicitud y tienen el siguiente significado. Todos los términos técnicos y científicos indefinidos utilizados en esta solicitud tienen el significado que comúnmente entiende el experto en la técnica a la que pertenece esta descripción.
Como se utiliza en la presente memoria, la entidad “ un” o “ una” se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto salvo que se indique lo contrario. Como tal, los términos “ un” (o “ una” ), “ uno o más” y “al menos uno” pueden utilizarse indistintamente en la presente memoria.
El término “ aproximadamente” se usa en la presente memoria para significar aproximadamente, en la región de o alrededor de. Cuando el término “aproximadamente” se usa junto con un rango numérico, modifica ese rango extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término “ aproximadamente” se usa en la presente memoria para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido en una variación del 5 %.
“ Paciente” incluye tanto seres humanos como animales. “ Paciente” y “ sujeto” se usan indistintamente en la presente memoria.
“ Mamífero” significa seres humanos y otros animales mamíferos.
“ P” en la fórmula (I) se lee de izquierda a derecha, en donde el lado derecho de “ P” está unido a “ Q” .
“ Z” y “ Z1” en la fórmula (I) se leen de izquierda a derecha, en donde el lado derecho de “ Z” está unido al “ anillo A” y en donde el lado derecho de “ Z1” está unido al “ anillo J” .
“Alquilo” significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado, y que comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquílica lineal. “Alquilo inferior” significa un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. “Alquilo opcionalmente sustituido” significa un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p.ej., uno, dos o tres) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, eligiéndose cada sustituyente independientemente de halo, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -O-alquil-O-alquilo, heteroariloxi, cicloalquiloxi, acilo, carboxi, -SH, alquiltio, amino, oxima (p.ej., =N-OH), -NH(alquilo), -NH(haloalquilo), -NH(alquil-O-alquilo), -NH(arilo), -N(alquil)(arilo), -NH(heteroarilo), -N(alquil)(heteroarilo), -N(alquil)(heterociclilo), NH(cicloalquilo), -N(alquil)(haloalquilo), -N(alquil)(cicloalquilo), -N(cicloalquil)(heterociclilo), -N(alquilo)2, NH-C(=O)-alquilo, -N(alquil)-C(=O)-alquilo, -NH-C(=O)-arilo, -N(alquil)-C(=O)-arilo, -NH-C(=O)-cicloalquilo, -N(alquil)-C(=O)-cicloalquilo, -O-C(O)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -SF5, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /so-butilo y í-butilo.
“Alquenilo” significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenílica lineal. “Alquenilo inferior” significa de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. “Alquenilo opcionalmente sustituido” significa un grupo alquenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, eligiéndose cada sustituyente independientemente de halo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
“Alquinilo” significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinílica lineal. “Alquinilo inferior” significa de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. “Alquinilo opcionalmente sustituido” significa un grupo alquinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno o dos) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, eligiéndose cada sustituyente independientemente de arilo y cicloalquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo.
“Arilo” significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico o tricíclico), aromático, que comprende de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. “Arilo opcionalmente sustituido” significa un grupo arilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) “ sustituyentes del sistema de anillo” que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definen en la presente memoria. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
“ Heteroarilo” significa un sistema de anillo aromático, monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de 5 a 6 átomos en el anillo. “ Heteroarilo opcionalmente sustituido” significa un grupo heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) “sustituyentes del sistema de anillo” que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definen en la presente memoria. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido correspondiente. “ Heteroarilo” también puede incluir un heteroarilo como se ha definido anteriormente condensado con un arilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. “ Heteroarilo” también incluye un anillo heteroarilo como se ha descrito anteriormente en donde un grupo oxo (=O) también es parte del anillo, con la condición de que el anillo sea aromático. Por ejemplo, los tautómeros de anillos heteroarilo (tal como 2-piridona, que es el tautómero de piridin-2-ol):
Figure imgf000005_0001
también se consideran grupos heteroarilo.
“Aralquilo” o “arilalquilo” significa un grupo aril-alquilo en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto precursor se realiza a través del alquilo.
“ Cicloalquilo” significa un sistema de anillo no aromático, mono- o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de 5 a 7 átomos en el anillo. “ Cicloalquilo opcionalmente sustituido” significa un grupo cicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) “ sustituyentes del sistema de anillo” que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definen en la presente memoria. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
“Cicloalquenilo” significa un sistema de anillo no aromático, mono o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbonocarbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen de 5 a 7 átomos en el anillo. “ Cicloalquenilo opcionalmente sustituido” significa un grupo cicloalquenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) “sustituyentes del sistema de anillo” que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definen en la presente memoria. Los ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1,3-dienilo y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. “ Halógeno” o “ halo” significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
“ Haloalquilo” significa un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente de uno a cinco átomos de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, incluyendo los que están sustituidos con diferentes halógenos, p. ej., -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3 , -CF(CH3)2 y similares. Cuando el alquilo está sustituido solo con flúor, puede denominarse en esta solicitud como fluoroalquilo. “ Hidroxialquilo” significa un grupo HO-alquil- en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
“Acilo” significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el que los diversos grupos son como se han descrito previamente. El enlace con el resto precursor se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. “Aroílo” significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. El enlace con el resto precursor se realiza a través del carbonilo. Los ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo. “Alcoxi” significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto precursor se realiza a través del oxígeno del éter.
“Ariloxi” significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto precursor se realiza a través del oxígeno del éter.
“ Cicloalquiloxi” significa un grupo cicloalquil-O- en el que el grupo cicloalquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos cicloalquiloxi adecuados incluyen ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. El enlace con el resto precursor se realiza a través del oxígeno del éter.
“ Heteroariloxi” significa un grupo heteroaril-O- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos heteroariloxi adecuados incluyen piridiloxi y tiofeniloxi. El enlace con el resto precursor se realiza a través del oxígeno del éter.
“ Heterocicliloxi” significa un grupo heterociclil-O- en el que el grupo heterociclilo es como se describe en la presente memoria. Los ejemplos no limitativos de grupos heterocicliloxi adecuados incluyen piperaziniloxi y morfoliniloxi. El enlace con el resto precursor se realiza a través del oxígeno del éter.
“Aralquiloxi” significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. El enlace con el resto precursor se realiza a través del oxígeno del éter.
“Alquiltio” significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el resto precursor se realiza a través del azufre.
“Ariltio” significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto precursor se realiza a través del azufre.
“Aralquiltio” significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con el resto precursor se realiza a través del azufre.
“Alcoxicarbonilo” significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto precursor se realiza a través del carbonilo.
“Ariloxicarbonilo” significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto precursor se realiza a través del carbonilo.
“Aralcoxicarbonilo” significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace con el resto precursor se realiza a través del carbonilo.
“Alquilsulfonilo” significa un grupo alquil-S(O2)-. Son grupos preferidos aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto precursor se realiza a través del sulfonilo.
“Arilsulfonilo” significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace con el resto precursor se realiza a través del sulfonilo.
“ Éster borónico cíclico” (también conocido como “ éster boronato cíclico” ) según se describe en la presente memoria puede formarse, por ejemplo, por reacción entre un ácido borónico y un alcohol. El éster borónico cíclico puede tener entre 2 y 20 átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 10 átomos de carbono. El éster borónico puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos cíclicos adicionales elegidos de N, O y S.
“ Sustituyente del sistema de anillo” significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo) que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, eligiéndose cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -SH, -SF5, -OSF5 (para arilo), -O-alquil-O-alquilo, -O-C(O)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), oxima (p.ej., =N-OH), -NY1Y2, -alquil-NY1Y2, -C(O)NY1Y2, -SO2NY1Y2 y -SO2NY1Y2, en donde Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo, -alquil-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y aralquilo. “ Sustituyente del sistema de anillo” también puede significar un solo resto que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono, y forman un anillo condensado) o reemplaza dos hidrógenos disponibles en un solo átomo de carbono (es decir, un anillo espiro) en un sistema de anillo. Ejemplos del primero, es decir, un resto que reemplaza dos hidrógenos en átomos de carbono adyacentes, son metileno dioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y similares, que forman restos tales como,
por ejemplo:
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0001
. Un ejemplo del último, es decir, un resto que reemplaza dos
hidrógenos en un solo átomo de carbono (es decir, anillo espiro), es
Figure imgf000007_0003
“ Heterociclilo” significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 4 a 7 átomos en el anillo, o de 5 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de 4 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir en forma protegida tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; y son parte del heterociclilo. “ Heterociclilo opcionalmente sustituido” significa un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) “ sustituyentes del sistema de anillo” que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definen en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado en el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclico adecuados incluyen piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranílo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. “ Heterociclilo” también incluye anillos heterociclilo como se ha descrito anteriormente en donde =O reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono del anillo.
“ Heterociclenilo” significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. “ Heterociclenilo opcionalmente sustituido” significa un grupo heterociclenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes del sistema de anillo, en donde “sustituyente del sistema de anillo” es como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado en el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. “ Heterociclenilo” también incluye anillos heterociclenilo como se ha descrito anteriormente en donde =O reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono del anillo.
Cabe señalar que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos descritos en la presente memoria, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como tampoco hay grupos N o S en un carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo:
Figure imgf000008_0001
no hay -OH unido directamente a carbonos marcados con 2 y 5.
También cabe señalar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos:
Figure imgf000008_0002
se consideran equivalentes salvo que se indique lo contrario.
Como se utiliza en la presente memoria, la estructura
Figure imgf000008_0003
indica que la configuración de grupos en el doble enlace puede ser E o Z. Por lo tanto, por ejemplo,
Figure imgf000008_0004
tiene el mismo significado que
El término “ sustituido” significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza por una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes no se supere, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por “ compuesto estable” o “ estructura estable” se entiende un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión “ opcionalmente sustituido” significa sustitución opcional (es decir, no sustituido o sustituido) con los grupos, radicales o restos especificados. Cuando no se proporciona explícitamente una lista de sustituyentes opcionales, se deben usar los sustituyentes opcionales proporcionados en las definiciones de diversos términos (tal como “ alquilo” , “ cicloalquilo” , “ heterociclilo” , “ arilo” y “ heteroarilo” ).
Salvo que se indique lo contrario, la referencia a un número de realización se refiere a todas las subpartes de la realización. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a la “ Realización 12” , se refiere a la realización 12, así como a las realizaciones 12A-12B. Sin embargo, esta construcción no se aplica a una subparte dentro de una realización.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ composición” pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
“ Cantidad eficaz” o “ cantidad terapéuticamente eficaz” pretende describir una cantidad de un compuesto o una composición descrita en la presente memoria que es eficaz en la inhibición de las enfermedades indicadas anteriormente y, por lo tanto, para producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor y/o preventivo deseado.
Realizaciones
Ejemplos de realizaciones de la presente solicitud incluyen los siguientes:
Realización 1:
Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Figure imgf000009_0002
Z y Z1 son independientemente un enlace covalente, -alquil-, -alquil-O-, -alquil-N(R)- o -alquil-O-alquil-, con la condición de que Z esté conectado al anillo A en un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo; el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es un heterociclilo de 4 a 10 miembros mono- o multicíclico, saturado, opcionalmente sustituido;
el anillo J con el átomo de nitrógeno del anillo y el átomo del anillo Y1 mostrado es un heterociclilo saturado de 4 a 10 miembros;
Y1 es C o N;
Z2 es un enlace covalente o N(R), con la condición de que cuando Y1 en el anillo J es nitrógeno, entonces Z2 sea un enlace covalente;
cada R es independientemente hidrógeno o alquilo;
Q es -C(=O)- o -S(=O)2-;
R8a es hidrógeno, halógeno o ciano;
R8b es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R8a y R8b se toman juntos para formar un enlace; y
R8c es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Rb1 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y
Rb2 y Rb3 son independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o
Rb2 y Rb3 junto con el átomo de boro al que se muestran unidos forman un éster borónico cíclico; o
un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)propanamido)-2-feniletiljborónico; y
ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico;
un isómero E o Z individual del mismo; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Realización 1A:
El compuesto /o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 1, en donde:
Figure imgf000010_0001
Z es -alquil- o -alquil-O-alquil-, con la condición de que Z esté conectado al anillo A en un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo;
el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es un heterociclilo de 4 a 10 miembros mono- o multicíclico, saturado, opcionalmente sustituido;
Q es -C(=O)-;
R8a es hidrógeno, halógeno o ciano;
R8b es hidrógeno; alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de un -N(alquil)(haloalquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, alquilo, y -C(=O)-alquilo; y heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano y -S(=O)2-alquilo; o
R8a y R8b se toman juntos para formar un enlace; y
R8c es hidrógeno o alquilo;
Rb1 es alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano y -S(=O)2-alquilo; y
cada uno de Rb2 y Rb3 es hidrógeno.
Realización 3:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 1, en donde W es -O-P-Q-C(Ra)=C(R8b)(R8c), es decir, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000010_0002
Realización 4:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las realizaciones 1, 3, en donde: dicho -alquil-N(R)- de P es:
dicho -alquil-O-alquil-N(R)- de P es:
Figure imgf000011_0001
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las realizaciones 1, 3-4, en donde P es
Figure imgf000011_0002
Realización 6:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 5, en donde el anillo A de P con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es:
Figure imgf000012_0001
Realización 7:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 5 o 6, en donde Z de
Figure imgf000012_0002
de P es -alquil-O-alquil- o -alquil-.
Realización 7A:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 7, en donde:
dicho -alquil-O-alquilo de Z es -(CH2)1-4-O-(CH2)m ; y
dicho -alquil- de Z es -(CH2)1-4-.
Realización 7B:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 7 o 7A, en donde:
dicho -alquil-O-alquilo de Z es -(CH 2)2-O-(CH2)2; y
dicho -alquil- de Z es -(CH 2)2-.
Realización 8:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 5, en donde Z es -alquil-.
Realización 8A:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 8, en donde dicho -alquil- de Z es -(C H 2)-.
Realización 9:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las realizaciones 1, 3-8, en donde Q es -C(=O)-.
Realización 10:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las realizaciones 1, 3-9 en donde R8a es hidrógeno o ciano.
Realización 10A:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 10, en donde R8a es ciano. Realización 11:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las realizaciones 1, 3-10 en donde dicho alquilo opcionalmente sustituido de R8b se elige de:
Figure imgf000014_0001
dicho heterociclilo opcionalmente sustituido de R8b se elige de:
Figure imgf000014_0002
Realización 12:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las realizaciones 1, 3-11, en donde: R8b es H; un alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de -N(alquil)(haloalquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo opcionalmente sustituido; o un heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8c es H.
Realización 12A:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 12, en donde R8b es un alquilo no sustituido o sustituido elegido de isopropilo, í-butilo, -C(CHa)2-N(CHa)-CH2CFa, -CH2-N(CHa)2, -C(CHa)2-N(CHa)-CH2-CHF2,
Figure imgf000015_0001
Realización 12B:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 12, en donde R8b es un
heterociclilo opcionalmente sustituido, es decir
Figure imgf000015_0002
Realización 13:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las realizaciones 1, 3-12, en donde Rb1 es alquilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son 1-2 sustituyentes elegidos de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano y -S(=O)2-alquilo.
Realización 13A:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 13, en donde dicho Rb1 es un alquilo no sustituido o un alquilo sustituido de fórmula -(CH 2)1-2-R” en donde R” es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano y -S(=O)2-alquilo.
Realización 13B:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 13A, en donde dicho Rb1 se elige de -CH2CH(CH3)2, -CH 2C(CHa)a, -CH2-fenilo, -CH2CH2-fenilo, -CH2-tolilo, -CH2-metoxifenilo, -CH2-clorofenilo, -CH2-fluorofenilo, -CH2-trifluorometilfenilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-naftilo, -CH2-cianofenilo, -CH2-difluorofenilo y -CH2-fenil-S(=O)2-CH3. Realización 14:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las realizaciones 1, 3-13, en donde cada uno de Rb2 y Rb3 es H.
Realización 15:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la realización 1, en donde el compuesto se elige de: ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico; y
ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico;
un isómero E o Z individual del mismo; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Realización 16:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las realizaciones 3, 4-6, 8 y 9­ 14, en donde el compuesto se elige de:
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(piperidin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1R,2S,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(pirrolidin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(piperidin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(pirrolidin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-benzofuran-3-il)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1R,2R,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2S,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((((R)-1-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico; ácido ((R)-2-benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico,
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((2R,5S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-5-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-il)acriloil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-2-benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-metoxifenil)etil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(3-metoxifenil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-metoxifenil)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(4-clorofenil)-1-((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2,2-difluoroetil)(metil)amino)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(but-2-inoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4R)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloil-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-((((R)-4-acriloilmorfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(3-metoxifenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-3- fenilpropil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-((Z)-2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-metilbutil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(nafthalen-1-il)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(2-cianofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(2-trifluorometil)fenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((S)-4-acriloil-1,1-dioxidotiomorfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metioxi)carbonil)amino)-2-p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3,3-dimetilbutil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolid in-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-fluoroacriloil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-cianofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperazin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-2-benzofuran-3-il)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((R)-1 -(((((R)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolid in-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((3S,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1 -(((((R)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolid in-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((3S,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-((3S,4R)-3,4-d ifluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-((3S,4R)-3,4-d ifluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico y
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
un isómero E o Z individual del mismo; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Como se muestra en las realizaciones anteriores, en la presente memoria claramente se contemplan combinaciones de realizaciones. De forma análoga, también son posibles combinaciones selectivas de muchas otras realizaciones.
Realización 17:
En ciertas realizaciones de fórmula (Ib) (Realización 3), P es
Figure imgf000020_0001
(Realización 5); Z de P es -(C H 2)-(Realización 8A); Q es -C(=O)- (Realización 9), Rb1 es un alquilo sustituido de fórmula -(C H 2)-R” en donde R” es arilo opcionalmente sustituido (Realización 13A); y cada uno de Rb2 y Rb3 es H (Realización 14); de tal forma que el compuesto de fórmula (Ib) es un compuesto de fórmula (Ib-(i)):
Figure imgf000020_0002
R” es fenilo o benzofuranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1- 2 sustituyentes elegidos de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano y -S(=O)2-alquilo;
R8a es hidrógeno o ciano;
R8b es hidrógeno; alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de un -N(alquil)(haloalquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos de halo, alquilo y -C(=O)-alquilo; y heterociclilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano y -S(=O)2-alquilo; y
R8c es hidrógeno o alquilo.
Realización 17A:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la realización 17, en donde en la fórmula (Ib-(i)), el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es
Figure imgf000021_0001
Realización 17B:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la realización 17A o 17B, en donde en la fórmula (Ib-(i)), R” es fenilo o benzofuranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un halo o alquilo.
Realización 17C:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones 17 y 17A-B, en donde en la fórmula (Ib-(i)):
R8a es hidrógeno o ciano;
R8b es hidrógeno; alquilo que está opcionalmente sustituido con un heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes halo; y
R8c es hidrógeno o alquilo.
Realización 17D:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones 17 y 17A-C, en donde el compuesto de fórmula (Ib-(i)) es el isómero E.
Realización 17E:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones 17 y 17A-C, en donde el compuesto de fórmula (Ib-(i)) es el isómero Z.
Realización 17F:
El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones 17 y 17A-F, en donde el compuesto de fórmula (Ib-(i)) se elige de:
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-1-((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metioxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolid in-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico y
ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
un isómero E o Z individual del mismo; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Realización 18:
Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 3-17, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Realización 19:
Un compuesto para uso en un método de inhibición de Large Multifunctional Protease 2 (Proteasa 2 multifuncional grande - LMP2) y/o Large Multifunctional Protease 7 (Proteasa 7 multifuncional grande- LMP7) en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto que necesita dicha inhibición una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 3-17 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 19A:
Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 3-17 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la inhibición de Large Multifunctional Protease 2 (Proteasa 2 multifuncional grande - LMP2) y/o Large Multifunctional Protease 7 (Proteasa 7 multifuncional grande- LMP7).
Realización 20:
Un compuesto para uso en un método para tratar una enfermedad elegida de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio y un trastorno hematológico en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 3-17 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 20A:
Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 3-17 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad elegida de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio y un trastorno hematológico.
Realización 21:
El compuesto para uso de la realización 20, en donde la enfermedad se elige de lupus, artritis reumatoide, esclerodermia, espondilitis anquilosante, Duchene muscular dystrophy (distrofia muscular de Duchene - DMD), Becker muscular dystrophy (distrofia muscular de Becker - BMD), idiopathic inflammatory myopathies (miopatías inflamatorias idiopáticas - IIM), polimiositis, miositis por cuerpos de inclusión esporádica, dermatomiositis, immune-mediated necrotizing myopathies (miopatías necrotizantes inmunomediadas - IMNM), psoriasis, esclerosis múltiple, inflamación intestinal, enfermedad de Behget, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis, colecistitis, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, fibrosis, infección, isquemia, enfermedad cardiovascular, hepatitis, cirrosis, esteatohepatitis, inflamación crónica del hígado, Alzheimer's Disease (enfermedad de Alzheimer - AD), amyotrophic lateral sclerosis (esclerosis lateral amiotrófica - ALS), enfermedad de Huntington, miositis corporal, miopatía miofibrilar, GVHD y mieloma múltiple.
El compuesto para uso de la realización 20A, en donde la enfermedad se elige de lupus, artritis reumatoide, esclerodermia, espondilitis anquilosante, Duchene muscular dystrophy (distrofia muscular de Duchene - DMD), Becker muscular dystrophy (distrofia muscular de Becker - BMD), idiopathic inflammatory myopathies (miopatías inflamatorias idiopáticas - IIM), polimiositis, miositis por cuerpos de inclusión esporádica, dermatomiositis, immune-mediated necrotizing myopathies (miopatías necrotizantes inmunomediadas - IMNM), psoriasis, esclerosis múltiple, inflamación intestinal, enfermedad de Behget, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis, colecistitis, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, fibrosis, infección, isquemia, enfermedad cardiovascular, hepatitis, cirrosis, esteatohepatitis, inflamación crónica del hígado, Alzheimer's Disease (enfermedad de Alzheimer - a D), amyotrophic lateral sclerosis (esclerosis lateral amiotrófica - ALS), enfermedad de Huntington, miositis corporal, miopatía miofibrilar, GVHD y mieloma múltiple.
Los compuestos de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) pueden formar sales. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) en la presente memoria incluye referencia a sales del mismo, salvo que se indique lo contrario. El término “ sal(es)” , como se emplea en la presente memoria, representa sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) contiene tanto un resto básico, tal como, aunque no de forma limitativa, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, aunque no de forma limitativa, un ácido carboxílico, pueden formarse iones híbridos (“ sales internas” ) y se incluyen dentro del término “ sal(es)” como se utiliza en la presente memoria. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Ácidos ilustrativos adicionales son aquellos considerados generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, y se analizan, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web).
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej., sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej., bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales de ácidos y sales de bases están destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables, y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)).
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de un compuesto descrito en la presente memoria (tal como un compuesto de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) así como mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte del compuesto descrito. Además, todos los isómeros geométricos y posicionales se incluyen en un compuesto descrito en la presente memoria. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, se incluyen tanto la forma cis como trans, así como mezclas.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicoquímicas por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p. ej., sustancia auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral. Además, algunos de los compuestos de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) pueden ser atropisómeros (p. ej., biarilos sustituidos) y se consideran parte de la fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)).
También es posible que los compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas están incluidas. Además, se incluyen, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos descritos en la presente memoria.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos descritos en la presente memoria (incluyendo los de las sales, solvatos y ésteres de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres), tales como los que pueden existir gracias a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro de los compuestos descritos en la presente memoria, al igual que los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, se incluyen tanto la forma cis como trans, así como mezclas). Los estereoisómeros individuales de los compuestos descritos en la presente memoria, por ejemplo, pueden estar prácticamente exentos de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos “ sal” , “ solvato” y “ éster” y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato y éster de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales o racematos de los compuestos descritos en la presente memoria.
También se incluyen compuestos marcados con isótopos de los compuestos descritos en la presente memoria que son idénticos a los enumerados en la presente memoria, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos descritos en la presente memoria incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 123I, respectivamente.
Algunos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) (p. ej., aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tratados con tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) se prefieren especialmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Algunos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)) pueden ser útiles para fines de formación de imágenes médicas, por ejemplo, aquellos marcados con isótopos emisores de positrones como 11C o 18F pueden ser útiles para su aplicación en Positron Emission Tomography (Tomografía por emisión de positrones - PET) y aquellos marcados con isótopos emisores de rayos gamma como 123I pueden ser útiles para su aplicación en Single photon emission computed tomography (Tomografía computarizada por emisión de fotón único - SPECT). Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor semi-vida in vivo o menos requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor semi-vida in vivo o menos requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Además, la sustitución isotópica en un sitio donde se produce la epimerización puede ralentizar o reducir el proceso de epimerización y, por lo tanto, retener la forma más activa o eficaz del compuesto durante un período de tiempo más largo. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), (I(b)) o (I(b)-(i)), en particular los que contienen isótopos con semi-vidas más largas (T1/2 > 1 día), pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos en la presente memoria a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos apropiado.
Utilidad
Dada la evidencia de que los inmunoproteasomas (por ejemplo, LMP-2 y/o LMP-7) son importantes en la regulación de diversas respuestas inmunitarias y la expresión selectiva de LMP-2 y/o LMP-7 en tejidos que contienen el inmunoproteasoma, pueden usarse inhibidores de LMP-2 y/o LMP-7 para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios. Los trastornos autoinmunitarios se caracterizan por una reacción inapropiada del sistema inmunológico a los órganos y tejidos sanos del hospedador. Los ejemplos de trastornos autoinmunitarios que podrían tratarse con inhibidores de LMP-2 y/o LMP-7 incluyen, aunque no de forma limitativa, lupus, artritis reumatoide, esclerodermia, espondilitis anquilosante, dermatomiositis, psoriasis, esclerosis múltiple e inflamación intestinal (tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn). Otro ejemplo de una enfermedad autoinmunitaria es el síndrome de Sjogren (SS), que se caracteriza por infiltración y acumulación focal de linfocitos en las glándulas exocrinas. Se ha demostrado que hay una regulación positiva significativa de LMP7 en las glándulas salivales de los pacientes con Sjogren (véase Egerer et al, 2006. Tissue-specific up-regulation of the proteasome subunit beta5i (LMP7) in Sjogren's syndrome. Arthritis Rheum 54:1501-8). Por lo tanto, el tratamiento de pacientes SS con un inhibidor de inmunoproteasoma puede aliviar los síntomas de la enfermedad. Además de enfermedades autoinmunitarias, se produce un rechazo de trasplante de tejidos/órganos cuando el sistema inmunológico ataca a células terapéuticas que se introducen en el cuerpo del hospedador. La Graft versus host disease (enfermedad de injerto contra receptor -GVHD), producida por un trasplante alogénico, se produce cuando las células inmunitarias del tejido del donante atacan a los tejidos del hospedador. Por lo tanto, la GVHD es otra posible utilidad de tratamiento con un inhibidor de inmunoproteasoma.
Además de enfermedades autoinmunitarias, los inhibidores de inmunoproteasoma pueden usarse en circunstancias en las que una inflamación crónica o aguda ocasiona una lesión tisular o pérdida de función. Se ha demostrado que los inhibidores de proteasoma tienen actividad antiinflamatoria (véase Elliot et al. Proteasome inhibition: a new anti-inflammatory strategy.
2003. J Mol Med. 81:235-245). Los ejemplos de enfermedades inflamatorias en las que puede tener utilidad el tratamiento con un inhibidor del inmunoproteasoma incluyen afecciones agudas (por ejemplo, bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis) y afecciones crónicas (por ejemplo, colecistitis crónica, hepatitis, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, enfermedad de Behpet, psoriasis y artritis), junto con afecciones asociadas con la inflamación (tales como fibrosis, infección e isquemia). La Behpet's disease (enfermedad de Behpet - BD) es una enfermedad inflamatoria multisistémica crónica recidivante de etiología desconocida. Las características más frecuentes de la enfermedad son úlceras orales, úlceras genitales, lesiones cutáneas e implicación ocular y articular. En consecuencia, pueden usarse inhibidores de inmunoproteasoma para tratar una o más de úlceras orales, úlceras genitales, lesiones cutáneas e implicaciones oculares y articulares.
Se ha detectado una regulación positiva del inmunoproteasoma en respuesta a la inflamación cardiovascular que posiblemente ocasione apoptosis de células vasculares (véase Zang et al. 2009. Cardiovascular inflammation and lesion cell apoptosis: a novel connection via the interferon-inducible immunoproteasome. Arterioscler Thromb Vase Biol. 29:1213-1219), proporcionando de esta manera utilidad en la enfermedad cardiovascular. También se ha detectado regulación positiva del inmunoproteasoma en biopsias hepáticas de pacientes con hepatitis crónica activa, cirrosis y esteatohepatitis (véase French, et al. The immunoproteasome in steatohepatitis: Its role in Mallory-Denk body formation. 2011, Experimental and Molecular Pathology 90: 252-256), proporcionando así utilidad en el tratamiento de la inflamación hepática crónica. Otra afección inflamatoria crónica caracterizada por lesiones tisulares es la Alzheimer's Disease (enfermedad de Alzheimer - AD) en la que la microglía, los macrófagos residentes en el cerebro, se estimula liberando diversas citocinas proinflamatorias. Se ha encontrado una expresión aumentada del inmunoproteasoma en tejido cerebral de pacientes con AD en comparación con personas mayores de control que no presentan síntomas de demencia (véase Mishto et al. Immunoproteasome and LMP2 polymorphism in aged and Alzheimer's disease brains. 2006. Neurobiol Aging 27:54-66). Además, la miositis por cuerpos de inclusión y la miopatía miofibrilar son enfermedades musculares que muestran acumulación de proteínas y un aumento de la expresión de inmunoproteasomas (véase Ferrer et al. 2004. Proteasomal expression, induction of immunoproteasome subunits and local MHC class I presentation in myofibrillar myopathy and inclusion body myositis. J Neuropathol Exp Neurol. 63:484-498). Por lo tanto, el tratamiento de pacientes con AD u otras afecciones neurodegenerativas (tales como amyotrophic lateral sclerosis [esclerosis lateral amiotrófica - ALS] y enfermedad de Huntington debida a inflamación crónica en respuesta a la acumulación de agregados de proteínas) con un inhibidor de inmunoproteasoma constituye posibles utilidades adicionales.
La Duchene muscular dystrophy (distrofia muscular de Duchene - DMD) es una enfermedad hereditaria, caracterizada por una degeneración muscular progresiva y debilidad. La enfermedad está causada por una mutación del gen DMD que produce deficiencia de distrofina, una proteína que se encuentra a lo largo de la cara citoplasmática de la membrana plasmática en el músculo tanto esquelético como cardiaco. La Becker muscular dystrophy (distrofia muscular de Becker -BMD), una forma alélica mucho más leve de la enfermedad, está causada por una reducción de la cantidad, o una alteración del tamaño, de la proteína distrofina. Estas enfermedades también pueden tratarse por los inhibidores de inmunoproteasoma descritos en el presente documento.
Las Idiopathic inflammatory myopathies (miopatías inflamatorias idiopáticas - IIM) son enfermedades musculares caracterizadas por debilidad muscular e infiltrados inflamatorios específicos en el músculo. Estas enfermedades pueden clasificarse como polimiositis, sporadic inclusion body myositis (miositis por cuerpos de inclusión esporádica - sIBM), dermatomiositis (DM) y immune-mediated necrotizing myopathies (miopatías necrotizantes inmunomediadas - IMNM). Estas enfermedades también pueden tratarse por los inhibidores de inmunoproteasoma descritos en el presente documento.
La inhibición dirigida del inmunoproteasoma también es una potente estrategia contra modelos de mieloma múltiple que soluciona la resistencia a fármacos convencionales e inhibidores de proteasoma no específicos. En consecuencia, el mieloma múltiple también puede tratarse mediante los inhibidores de inmunoproteasoma descritos en el presente documento.
Pruebas
La actividad inhibidora de inmunoproteasoma de los compuestos descritos en la presente memoria puede probarse utilizando los ensayos in vitro descritos más adelante en la sección de Ejemplos Biológicos. Una determinación de la actividad inhibidora del inmunoproteasoma mediante cualquiera de esos ensayos se considera actividad inhibidora del inmunoproteasoma dentro del alcance de la presente descripción aunque alguno o todos los demás ensayos no tenga como resultado una determinación de la actividad inhibidora del inmunoproteasoma. El tiempo de residencia de los complejos compuestos unidos al inmunoproteasoma puede probarse utilizando los Ejemplos Biológicos 5 y 6 mostrados más adelante. La capacidad de los compuestos descritos en la presente memoria para formar enlaces covalentes reversibles con el inmunoproteasoma puede determinarse por los ensayos descritos en los Ejemplos Biológicos 4-6 mostrados más adelante.
Sin limitarse a ninguna teoría específica en cuanto al mecanismo, cuando un compuesto descrito en la presente memoria forma un enlace covalente reversible con una cisteína del inmunoproteasoma, se cree que el grupo sulfhidrilo de la cisteína y un átomo de carbono que forma parte del doble enlace carbono-carbono en el grupo Y de fórmula (I), donde R2 es un grupo de fórmula (a) o (b) (véase la fórmula (I)) pueden formar un enlace covalente reversible, es decir, lábil, definido en la presente memoria, tal como, en donde la Cys48 de LMP7 ataca a un átomo de carbono deficiente en electrones del doble enlace carbono-carbono en el grupo de fórmula (a) o (b) en el compuesto de fórmula (I) formando un aducto de tiol (p. ej., reacción de Michael con cisteína).
Además, todas las subunidades de un inmunoproteasoma contienen un residuo de treonina catalítico que puede interaccionar con el ácido borónico/ésteres borónicos a través de la unión covalente lábil (véase, por ejemplo, Reem Smoum eta al., “ Boron Containing Compounds as Protease Inhibitors” , Chemical Reviews, 2012, 112, 4156-4220.) En algunas realizaciones, el átomo de carbono deficiente en electrones de la olefina es distal al carbono unido al grupo ciano y al resto de captación de electrones -X 1NR6R7 o Het en los compuestos descritos en la presente memoria. Por lo tanto, la combinación del ciano, un segundo grupo de captación de electrones y el resto olefínico al que se unen en un compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) puede aumentar la reactividad de la olefina para formar un aducto de tiol con el residuo de cisteína del sitio activo en LMP7.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden unirse al inmunoproteasoma de varias maneras diferentes. Además de la unión covalente lábil, analizada anteriormente (con respecto al grupo -SH de la cisteína y el grupo -OH de la treonina), también pueden formar una unión no covalente (por ejemplo, a través de enlaces de van der Waals, enlaces de hidrógeno, unión hidrófoba, unión hidrófila y/o unión por cargas electrostáticas) con el inmunoproteasoma, siendo suficiente la unión no covalente para inhibir al menos parcialmente la actividad quinasa del inmunoproteasoma
Según se describe en la presente memoria con respecto a LMP7, una de las uniones covalentes lábiles entre el compuesto descrito en la presente memoria y el inmunoproteasoma se produce entre la olefina mencionada anteriormente en el compuesto y el residuo de tiol (sulfidrilo) de la cisteína 48 de LMP7, en o cerca del sitio en el que el compuesto tiene la unión no covalente mencionada anteriormente con la LMP7.
Por lo tanto, un compuesto descrito en la presente memoria, que forma un enlace covalente reversible con el inmunoproteasoma, puede tener tanto una unión covalente mediada por cisteína (en el caso de LMP7) y una unión covalente mediada por treonina (para todas las subunidades del inmunoproteasoma) como una unión no covalente. Esto es distinto a lo que ocurre con los inhibidores reversibles no covalentes que inhiben el inmunoproteasoma únicamente mediante unión no covalente y carecen de la unión covalente mediada por cisteína y/o mediada por treonina.
El resultado de la unión del compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) con el inmunoproteasoma en las diversas maneras diferentes según se describe en la presente memoria es un inhibidor covalente reversible que tiene una velocidad de disociación lenta y una duración de acción prolongada, en algunos casos comparable a un inhibidor covalente irreversible sin formar aductos de proteína permanentes irreversibles. La diferencia entre inhibidores covalentes irreversibles y reversibles, particularmente los compuestos descritos en la presente memoria, puede averiguarse utilizando ensayos descritos en la presente memoria.
En general, la unión implicada en un inhibidor que forma un enlace covalente reversible con el inmunoproteasoma, es decir, los compuestos descritos en la presente memoria, es estable cuando el inmunoproteasoma/subunidad de inmunoproteasoma está en ciertas configuraciones y es susceptible de romperse cuando el inmunoproteasoma/subunidad de inmunoproteasoma está en configuraciones diferentes (en ambos casos en condiciones fisiológicas), mientras que la interacción entre un inhibidor que forma un enlace covalente irreversible es estable en condiciones fisiológicas aunque el inmunoproteasoma/subunidad de inmunoproteasoma esté en configuraciones diferentes.
Un enlace covalente reversible a menudo transmite propiedades únicas relacionadas con el tiempo de residencia del compuesto dentro del sitio de unión que contiene cisteína y/o que contiene treonina. En este contexto, el tiempo de residencia se refiere a la duración temporal del complejo compuesto-diana en diferentes condiciones (véase Copeland RA, Pompliano D L, Meek T D. Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Discov. 5(9), 730-739 (2006)).
La presencia de un enlace covalente reversible en un inhibidor covalente reversible según se describe en la presente memoria puede llevar a un tiempo de residencia prolongado en comparación con un compuesto que no forma un enlace covalente con el inmunoproteasoma/subunidad de inmunoproteasoma. En algunas realizaciones descritas en la presente memoria, un compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) que es un inhibidor covalente reversible tiene un tiempo de residencia de al menos aproximadamente 1 h. El tiempo de residencia puede medirse utilizando un ensayo de lavado en un entorno bioquímico o celular (véanse los Ejemplos Biológicos 4-6 más adelante). La determinación de la reversibilidad de la unión del enlace covalente entre el residuo de cisteína y el enlace olefínico (en el caso de LMP7) y entre el residuo de treonina y el ácido/éster borónico (en el caso de todas las subunidades del inmunoproteasoma) de los compuestos descritos en la presente memoria por cualquiera de los Ejemplos Biológicos 4-6 más adelante se considera reversibilidad de unión dentro del alcance de esta descripción aunque uno o el otro método no tenga como resultado una determinación de reversibilidad de unión.
Administración y composición farmacéutica
En general, los compuestos descritos en la presente memoria se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto descrito en la presente memoria pueden variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg por día o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Dentro de este rango, la dosificación puede ser de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 o de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo. La cantidad real del compuesto, es decir, el ingrediente activo, dependerá de varios factores, tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del paciente, la potencia del compuesto que se va a utilizar, la vía y la forma de administración y otros factores.
En general, los compuestos descritos en la presente memoria se administrarán en forma de composiciones farmacéuticas por una cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (p. ej., transdérmica, intranasal o por supositorio), parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa o subcutánea) o tópica (p. ej., aplicación a la piel). La manera de administración preferida es oral usando una pauta de dosificación diaria conveniente, que puede ajustarse según el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada.
La elección de la formulación depende de diversos factores, tales como el modo de administración del fármaco (p.ej., para administración oral, se prefieren formulaciones en forma de comprimidos, pastillas o cápsulas, incluyendo comprimidos pastillas o cápsulas con recubrimiento entérico o de liberación retardada) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran poca biodisponibilidad basándose en el principio de que la biodisponibilidad puede incrementar aumentando la superficie específica, es decir, disminuyendo el tamaño de partículas. Por ejemplo, la patente US n.° 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el rango de tamaño de 10 a 1.000 nm en las que el material activo está soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La patente US n.° 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia farmacológica se pulveriza en nanopartículas (tamaño de partículas promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y después se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad notablemente elevada.
Las composiciones comprenden, generalmente, un compuesto descrito en la presente memoria) junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, coadyuvantes de la administración, y no afectan negativamente a la ventaja terapéutica del compuesto. Dicho excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que generalmente está disponible para un experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerilo, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden elegirse de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, p.ej., aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Pueden usarse gases comprimidos para dispersar un compuesto descrito en la presente memoria en forma de aerosol. Son gases inertes adecuados para este propósito nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20a ed., 2000).
El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en base al porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0,01­ 99,99 % en peso de un compuesto descrito con respecto a la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80 % en peso.
Un compuesto descrito en la presente memoria puede usarse junto con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que un compuesto descrito en la presente memoria o los otros fármacos pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquier fármaco solo. Dicho(s) otro(s) fármaco(s) puede(n) administrarse por una vía y en una cantidad habitualmente utilizada para ello, de forma simultánea o secuencialmente con un compuesto descrito en la presente memoria. Cuando un compuesto descrito en la presente memoria se usa de forma simultánea con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria que contiene esos otros fármacos y un compuesto descrito en la presente memoria. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que un compuesto descrito en la presente memoria y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes programas superpuestos. También se contempla que cuando se usa junto con uno o más de otros ingredientes activos, un compuesto descrito en la presente memoria y los otros ingredientes activos pueden usarse en dosis más bajas que cuando se usa cada uno por separado.
En consecuencia, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria también puede incluir las que contienen uno o más ingredientes activos diferentes además de un compuesto descrito en la presente memoria.
Ejemplos sintéticos
Ejemplo 1
Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico
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Etapa 1
A una suspensión agitada y enfriada (-50 °C) de NaH (1,6 g, dispersión al 60 % en aceite mineral, 40 mmol) en THF (50 ml) se le añadió 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (4 g, 20 mmol) en THF (15 ml) durante 5 min. Después de agitar durante 15 min, se añadió acrilato de metilo (3,96 g, 46 mmol) a la mezcla de reacción a -50 °C y se agitó durante 15 min más. La mezcla se calentó a -40 °C y durante 2 h, después se acidificó con AcOH (1 ml), se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 15 % de EtOAc en éter de petróleo para proporcionar 2-((3-metoxi-3-oxopropoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,5 g, 26 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Una solución de 2-((3-metoxi-3-oxopropoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,5 g, 5,2 mmol) y LiOH (250 mg, 10,4 mmol) en THF (15 ml) y agua (5 ml) se agitó 16 h a temperatura ambiente (ta). La mezcla se concentró y la solución resultante se diluyó con EtOAc (15 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se ajustó a pH = 2 con una solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar ácido (R)-3-((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)propanoico en forma de un sólido de color amarillo (1,2 g, 86 %), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 3
Se añadió diisopropiletilamina (1,2 g, 9,68 mmol) a una solución agitada de ácido (R)-3-((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)propanoico (1,2 g, 4,4 mmol), (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (1,5 mg, 4,4 mmol) y HATU (1,8 g, 4,8 mmol) en DMF (5 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se templó con agua (10 ml) y se filtró para proporcionar 2-((3-oxo-3-(((S)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo (900 mg), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 4
Una solución de 2-((3-oxo-3-(((S)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)amino)propoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (900 mg, bruto) y HCl (4 ml, 4 M en dioxano) en dioxano (4 ml) se agitó a ta durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se ajustó a pH = 8 con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar N-((S)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-3-((R)-pirrolidin-2-ilmetoxi)propanamida en forma de un sólido de color amarillo (800 mg), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 5
Se añadió DIPEA (500 mg, 3,87 mmol) a una solución agitada de N-((S)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-3-((R)-pirrolidin-2-ilmetoxi)propanamida (800 mg, 1,76 mmol), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (245 mg, 1,76 mmol) y BOP (858 mg, 1,94 mmol) en DMF (5 ml) a ta. Después de agitar a ta durante 2 h, la reacción se templó con agua (20 ml) y se diluyó con EtOAc (40 ml), después se lavó con salmuera (2 x 5 ml), se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC prep. para proporcionar 3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-N-((S)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida en forma de un sólido de color blanco (200 mg).
Etapa 6
A una solución de 3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-N-((S)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida (200 mg, 0,35 mmol) en MeOH (5 ml) se añadieron hexano (5 ml) y HCl 1 N (1 ml), seguido de ácido isobutil borónico (106 mg, 1,04 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y monitorizar por LCMS, la capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se liofilizó directamente para dar un producto bruto. Este producto bruto se purificó adicionalmente con una columna de AbO3 neutra (metanol/DCM = 0 - 20 % como eluyente) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (46 mg). LC-MS m/z: 424,2.
Ejemplo 2
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000029_0001
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de (2R)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (1 g, 4,6 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (10 ml), piridina (900 mg, 11,4 mmol, 2,5 equiv.) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,03 g, 5,11 mmol, 1,1 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 10 ml de NH4CL La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (10:90). Esto dio (2R)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)oxi]metil]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,4 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó una solución de (2R)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)oxi]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,39 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (3 ml), seguido de DIEA (153 mg, 1,18 mmol, 3,00 equiv.) y clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (133 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó 14 h a ta y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo:acetato de etilo (4:1). Esto dio 2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (40 mg) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió una solución de 2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (130 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío y proporcionó ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-piperidin-2-ilmetilo (105 mg) en forma de un aceite de color pardo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó una solución de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-piperidin-2-ilmetilo (105 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (2 ml), seguido de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (40 mg, 0,29 mmol, 1,20 equiv.), HATU (136 mg, 0,36 mmol, 1,50 equiv.) y DIEA (92,4 mg, 0,71 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de agua (2 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material resultante se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD; fase móvil, agua (NH3H2O al 0,05 %) y ACN (ACN del 76 % hasta el 77 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metilo (25 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 5
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó una solución de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)et¡l)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metilo (25 mg, 0,04 mmol, 1,00 equiv.) en metanol/hexano (1/1 ml), HCL 1 N (0,9 ml, 20,00 equiv.) y ácido (2-metilpropil)borónico (14 mg, 0,14 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (6 ml), después se congeló y se liofilizó para proporcionar el producto bruto (25 mg). El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (TFA al 0,05 %) y ACN (Ac N del 36 % hasta el46 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto dio en aislamiento ácido [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metoxi]carbonil)amino]-2-feniletil]borónico (6,1 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro. LC-MS im/z: 450 (M+Na+). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 7,29-7,27 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 6,76-6,75 (m, 1H), 4,67-4,41 (m, 1H), 4,23-4,00 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 4H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,83-2,81 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 5H), 1,55-1,32 (m, 1H), 1,22-1,06 (m, 6H).
Ejemplos 3 y 4
Ácido ((1 R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000030_0001
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron ácido 3-[1-[(terc-butoxi)carbonil]pirrolidin-2-il]propanoico (500 mg, 2,06 mmol, 1,00 equiv.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]decan-4-il]etan-1-amina (689 mg, 2,05 mmol, 1,00 equiv.), EDCI (943 mg, 4,92 mmol, 2,40 equiv.), HOBT (667 mg, 4,94 mmol, 2,40 equiv.), DIEA (637 mg, 4,93 mmol, 2,40 equiv.) y diclorometano (50 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se deshidrataron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna C18 con agua/MeCN (20 %-80 % en 30 min). Esto dio 2-(2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron 2-(2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,67 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (2 ml) y diclorometano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna C18 con agua/ACN (20 %-80 % en 30 min). Esto dio como resultado N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3- (pirrolidin-2-il)propanamida (280 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-(pirrolidin-2-il)propanamida (280 mg, 0,66 mmol, 1,00 equiv.), ácido 2-ciano-4- metilpent-2-enoico (184 mg, 1,32 mmol, 2,00 equiv.), HATU (753 mg, 1,98 mmol, 3,00 equiv.), DIEA (426 mg, 3,30 mmol, 5,00 equiv.) y diclorometano (15 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 Ob D, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (TFA al 0,05 %) y ACN (ACN mantenido al 65,0 % en 12 min); detector, uv 254 nm. Esto dio como resultado la separación de dos diastereómeros. Las primeras fracciones en eluir proporcionaron 3-( 1 -(2-ciano-4-metilpent-2-enoM)pirroMdin-2-M)-N— ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida (40 mg, 11 %, estereoquímica no asignada) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. El aislamiento del segundo compuesto en eluir proporcionó 3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)-N-((R)-2-fenil1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida (30 mg, 8 %, estereoquímica no asignada) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 4 (Ejemplo 3)
El último producto en eluir 3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida (30 mg, 0,05 mmol, 1,00 equiv.) se añadió a un matraz seguido de ácido (2-metilpropil)borónico (16,8 mg, 0,16 mmol, 3,00 equiv.), cloruro de hidrógeno (1 N) (0,3 ml), metanol (1,5 ml) y hexano (1,5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep OBD C18, 19 x 250 mm, 5 um; fase móvil, agua (NH3H2O al 0,05 %) y ACN (ACN del 31 % hasta el 51 % en 8 min); detector, uv 220 nm. Esto dio como resultado ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico (11,7 mg, 52 %, en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 394 (M-17). 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) 67,31 - 7,11 (m, 6H), 6,98 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,57 -3,34 (m, 2H), 2,96 - 2,78 (m, 3H), 2,56 (dd, J = 15,8, 11,6 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,25 - 1,49 (m, 13H).
Etapa 4 (Ejemplo 4)
El diastereómero que eluyó más temprano 3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)propanamida (30 mg, 0,05 mmol, 1,00 equiv.) se añadió a un matraz de fondo redondo seguido de ácido (2-metilpropil)borónico (17 mg, 0,17 mmol, 3,00 equiv.), cloruro de hidrógeno (1 N) (1,1 ml, 20,00 equiv.), metanol (2 ml) y hexano (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH 3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 30 % hasta el 31 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado ácido [(1R)-1-[3-[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]propanamido]-2-feniletil]borónico (9,2 mg, 41 %, en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-Ms m/z: 394 (M-17) 1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 67,29­ 7,22 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H), 3,65-3,64 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 3H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 2H), 2,15-1,99 (m, 3H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,16-1,13 (m, 6H).
Ejemplos 5 y 6
Ácido ((1 R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000031_0001
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron ácido 3-[1-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-2-il]propanoico (500 mg, 1,94 mmol, 1,00 equiv.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (652 mg, 1,94 mmol, 1,00 equiv.), EDCI (892 mg, 4,65 mmol, 2,40 equiv.), HOBT (630 mg, 4,66 mmol, 2,40 equiv.), DIEA (602 mg, 4,66 mmol, 2,40 equiv.) y diclorometano (50 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio saturado (1 x 100 ml). La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna C18 con agua/ACN (20 %-100 % en 30 min). Esto dio como resultado 2-(2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (460 mg, 44 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron 2-(2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (460 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (4 ml) y diclorometano (20 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta y la mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado N-[(1R)-2-fen¡l-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimet¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-¡l]et¡l]-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)propanamida (370 mg, 99 %) en forma de un aceite de color pardo, que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimet¡l-3,5-d¡oxa-4-boratric¡clo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-¡l]et¡l]-3-(p¡per¡d¡n-2-¡l)propanam¡da (160 mg, 0,36 mmol, 1,00 equiv.), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (101 mg, 0,73 mmol, 2,00 equiv.), HATU (416 mg, 1,09 mmol, 3,00 equiv.), DIEA (236 mg, 1,83 mmol, 5,00 equiv.) y diclorometano (16 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodiosaturado (1 x 50 ml). La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (TFA al 0,05 %) y ACN (ACN mantenido al 68,0 % en 13 min); detector, uv 254 nm. Las primeras fracciones en eluir se liofilizaron para proporcionar 3-(1-(2-ciano-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimet¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etil)propanam¡da (10 mg, 5 %) en forma de un sólido de color amarillo. Las últimas fracciones en eluir se liofilizaron para proporcionar 3-(1-(2-ciano-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡din-2-¡l)-N-((R)-2-fen¡l-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-¡l)et¡l)propanam¡da (10 mg, 5 %) en forma de un sólido de color amarillo después de la liofilización.
Etapa 4 (Ejemplo 5)
En un vial de 8 ml, se colocaron el diastereómero que eluyó más temprano de 3-(1-(2-ciano-4-met¡lpent-2-eno¡l)piper¡d¡n-2-¡l)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)et¡l)propanam¡da (10 mg, 0,02 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2-metilpropil)borón¡co (5,5 mg, 0,05 mmol, 3,00 equiv.), cloruro de hidrógeno (1 N) (0,1 ml), metanol (0,5 ml) y hexano (0,5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó agua (10 ml) y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 32,0 % hasta el 33,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-met¡lpent-2-eno¡l)piper¡d¡n-2-il)propanam¡do)-2-fen¡letil)borón¡co (2 mg) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 408 (M-17). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ó 7,25-7,12 (m, 6H), 6,76 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 3H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 2H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,88-1,46 (m, 9H), 1,13-1,03 (m, 7H).
Etapa 4 (Ejemplo 6)
En un vial de 8 ml, se colocaron el diastereómero que eluyó más tarde de 3-(1-(2-ciano-4-met¡lpent-2-eno¡l)piper¡d¡n-2-¡l)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etil)propanamida (10 mg, 0,02 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2-metilpropil)borón¡co (5,5 mg, 0,05 mmol, 3,00 equiv.), cloruro de hidrógeno (1 N) (0,1 ml), metanol (0,5 ml) y hexano (0,5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 32,0 % hasta el 33,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado ácido [(1R)-1-[3-[(2S)-1-[2-c¡ano-2-(2-metilprop¡l¡deno)acet¡l]p¡per¡d¡n-2-¡l]propanam¡do]-2-feniletil]borón¡co (2 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-Ms m/z: 408 (M-17). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ó 7,25-7,12 (m, 6H), 6,76 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 3H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,37-2,12 (m, 3H), 1,89-1,26 (m, 9H), 1,13-1,03 (m, 7H).
Ejemplo 7
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡rrol¡din-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 4,97 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (30 ml), piridina (982 mg, 12,41 mmol, 2,50 equiv.) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,10 g, 5,45 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de NH4C (ac.). La capa de DCM se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado (2R)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocaron clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (100 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (5 ml), DIEA (129,3 mg, 1,00 mmol, 3,36 equiv.) y (2R)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (146,8 mg, 0,40 mmol, 1,35 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (1 x 20 ml). La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó por TLC prep. con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,1 g, 64 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv.) seguido de diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado N-[(1 R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-pirrolidin-2-ilmetio (0,08 g) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo (30 mg, 0,07 mmol, 1,00 equiv.) seguido de N, N-dimetilformamida (2 ml), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (14,68 mg, 0,11 mmol, 1,50 equiv.), DIeA (22,70 mg, O, 18 mmol, 2,50 equiv.) y HATU (40 mg, 0,11 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio, se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 74,0 % hasta el 75,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metilo (6 mg, 16 %) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 5
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocaron N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metilo (10 mg, 0,02 mmol, 1,00 equiv.), metanol (1,5 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (5,6 mg, 0,05 mmol, 3,01 equiv.), hexano (1,5 ml) y cloruro de hidrógeno 1 M (0,366 ml). La solución resultante se agitó durante ~3 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (6 ml), se aisló por liofilización y después se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 33,0 % hasta el 35,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado ácido [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]carbonil)amino]-2-feniletil]borónico (4,6 mg, 57 %) en forma de un sólido después de la liofilización. LC-MS m/z: 396 (M-17). 1H RMN (300 MHz, m e ta n o ^) 67,29 - 6,89 (m, 6H), 4,18 - 3,88 (d, J = 69,8 Hz, 3H), 3,73 - 3,41 (m, 2H), 3,27 - 3,12 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,98 - 2,61 (m, 3H), 1,94 (d, J = 43,4 Hz, 4H), 1,24 - 0,96 (m, 6H).
Ejemplo 8
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000034_0001
Etapa 1
A una solución de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-piperidin-2-ilmetilo (intermedio de la etapa 3, ejemplo 2, 55 mg, 0,12 mmol) y d CM (2 ml) se le añadió cloruro de acriloílo (0,02 ml, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 5 min. La mezcla se purificó directamente por TLC prep. con EtOAc al 30 %/hexano tSHo y dio ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-acriloilpiperidin-2-il)metilo (25 mg) en forma de un aceite.
Etapa 2
A un matraz cargado con ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-acriloilpiperidin-2-il)metilo (20 mg, 0,040 mmol) se le añadieron metanol (1 ml), hexano (1 ml), HCl 1 N (0,5 ml, 0,0400 mmol) y ácido isobutilborónico (20,6 mg, 0,200 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. La capa de hexano se retiró. A la solución restante se le añadieron ACN y agua. La mezcla se congeló y se liofilizó para proporcionar un sólido, que se disolvió en la cantidad mínima de DCM y 3 gotas de TEA. La solución se purificó por TLC prep. (MeOH al 8 %/DCM) para obtener ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico (1,9 mg) después de la concentración y la liofilización en acetonitrilo y agua.
Ejemplo 9
Ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000034_0002
Etapas 1-3
Siguiendo las etapas 1-3 del ejemplo sintético 2, pero reemplazando 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo por 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo, se proporcionó ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-piperidin-2-ilmetilo.
Etapa 4
A una solución de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-piperidin-2-ilmetilo (140 mg, 0,3200 mmol) y ácido (E)-2-ciano-4,4-dimetil-pent-2-enoico (97,39 mg, 0,6400 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DIPEA (0,23 ml, 1,27 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min y después se añadió HATU (302 mg, 0,790 mmol). Después de 4 h, se añadió más cantidad de ácido (E)-2-ciano-4,4-dimetil-pent-2-enoico (1 equiv., 50 mg). Después de 18 h, la mezcla se repartió entre DCM (2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se deshidrató (MgSO4) y se concentró hasta un aceite, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para recoger ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metilo (140 mg) en forma de una espuma.
Etapa 5
A una solución de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metilo (133 mg, 0,23 mmol) en metanol (1,5 ml), hexano (1,5 ml) y HCl 1 N (1,0 ml, 0,23 mmol) se le añadió ácido isobutilborónico (118 mg, 1,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 40 min. La capa de hexano se retiró y el resto se purificó por HPLC prep. (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones purificadas se repartieron entre NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se concentró y se liofilizó para obtener ácido (((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico 45 mg) en forma de un polvo de color blanco. LC-MS m/z: 464 (M+23).
Ejemplo 10
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000035_0001
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,48 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 ml) y DIEA (962 mg, 7,44 mmol, 3,00 equiv.) y después se añadieron por goteo a carbonato de ditriclorometilo (365,2 mg, 1,23 mmol, 0,50 equiv.)/DCM (5 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2-3 h a 0 °C. Esta solución resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (693 mg, 2,06 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (24 ml) y DIEA (899,8 mg, 6,96 mmol, 2,00 equiv.). La solución de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,48 mmol, 1,2 equiv.) de la etapa 1 se añadió lentamente a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2-3 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 30 ml) y cloruro de sodio saturado (1 x 30 ml). La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 2-((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (0,5 g) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocaron 2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (100 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2,2,2-trifluoroacetato de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-pirrolidin-2-ilmetilo (0,08 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron 2,2,2-trifluoroacetato de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-pirrolidin-2-ilmetilo (480 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (10 ml), DIEA (363,15 mg, 2,81 mmol, 2,50 equiv.), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (206,85 mg, 1,35 mmol, 1,20 equiv.) y Ha TU (513,5 mg, 1,35 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (2 x 30 ml). La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 72,0 % hasta el 82,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metilo (150 mg) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 5
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metilo (150 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv.), metanol (10 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (81,84 mg, 0,80 mmol, 3,01 equiv.), cloruro de hidrógeno 1 M (5,34 ml) y hexano (10 ml). La solución resultante se agitó durante ~5 h a ta. Después de que la capa de metanol se liofilizara, el producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (HPLC-sHlMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 Ob D, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 32,0 % hasta el 47,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Después de la liofilización, se obtuvo ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico (53,8 mg) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z: 410 (M-17).
1H RMN (300 M-Hz, DMSO-cfe) 67,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,31 - 6,95 (m, 5H), 6,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 42,5, 16,3 Hz, 3H), 3,28 (s, 4H), 3,19 - 2,94 (m, 1H), 2,91 - 2,56 (m, 2H), 2,01 - 1,53 (m, 4H), 1,29 - 1,08 (m, 9H). Ejemplo 11
Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se preparó de la misma manera que el ejemplo 8 reemplazando ((R)-2-fenil-1 -((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-piperidin-2-ilmetilo en la etapa 1 por el enantiómero S correspondiente.
Ejemplo 12
Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 7 reemplazando (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. LC-MS m/z: 396 (M+1).
Ejemplo 13
Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000036_0003
El compuesto del título se preparó de una manera idéntica al ejemplo 2 reemplazando (2R)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por (2S)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. LC-MS m/z: 426,2 (M-1). Ejemplo 14
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000037_0001
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (600 mg, 2,98 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (15 mg, 0,18 mmol, 0,06 equiv.) y DiPEA (1,16 g, 8,99 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (438,8 mg, 1,48 mmol, 0,50 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar un producto bruto en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se colocaron clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (900 mg, 3,01 mmol, 0,90 equiv.), diclorometano (20 ml) y DIPEA (693,1 mg, 5,37 mmol, 1,80 equiv.). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (785,1 mg, 2,98 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 90 min a 25 °C. La solución resultante se diluyó con DCM (100 ml). La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (3 x 100 ml). La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN mantenido al 65,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de R-terc butilo (530 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocaron 2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidinia-1-carboxilato de (R)-terc butilo(520 mg, 0,99 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (100 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-pirrolidin-2-ilmetilo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-pirrolidin-2-ilmetilo (421 mg, 0,99 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (15 ml) y TEA (299,4 mg, 2,96 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de cloruro de prop-2-enoílo (107,3 mg, 1,19 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN mantenido al 65,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metilo (220 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 5
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1 -acriloilpirrolidin-2-il)metilo (220 mg, 0,46 mmol, 1,00 equiv.), metanol (9,5 ml), hexano (9,5 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (135,6 mg, 1,33 mmol, 2,90 equiv.) y HCl 1 N (9,2 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se lavó con hexano (3 x 10 ml). La capa de metanol se diluyó con H2O (100 ml) y después se liofilizó para dar un producto bruto que se purificó adicionalmente por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 5,0 % hasta el 45,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado ácido ((R)-1-(((((R)-1 -acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico(48 mg) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 329 (M+1). 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) 67,32-7,04 (m, 5H), 6,85-6,45 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 4,43-3,73 (m, 3H), 3,67-3,39 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 2H), 1,94 (m, 4H).
Ejemplo 15
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000038_0001
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)piperidini-1-carboxilato de terc-butilo (16,02 g, 74,42 mmol, 1,0 equiv.), piridina (9,03 ml, 111,6 mmol, 1,5), Th F (50 ml) y carbonocloridato de (4-nitrofenilo) (18,0 g, 89,3 mmol, 1,2 equiv.). La solución resultante se agitó durante 18 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de NH4Cl (ac.). La capa de DCM se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:5). Esto dio como resultado 2-((((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)metil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (13,4 g, 47 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó 2-((((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)metil)piperidina-1 carboxilato de (R)-terc-butilo (1646 mg, 4,33 mmol, 1,0 equiv.). Esto se disolvió en DCM (10 ml), seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (1,08 ml, 6,49 mmol, 1,5 equiv.) y clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (1743 mg, 5,19 mmol, 1,2 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con of DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (20 ml). La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, Higgins Analytical Inc, TARGA C1810 ul, 250 x 20 mm, P/N: TS-2520-C181; fase móvil, agua (ácido fórmico al 0,01 %) y ACN (ácido fórmico al 0,01 % en 25 min); detector, UV 254/220 nm. Las fracciones puras se hicieron básicas con NaHCO3 (sat.) y se extrajeron con DCM. La capa orgánica se deshidrató con MgSO4, se concentró, se congeló y se liofilizó. Esto dio como resultado 2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (638 mg, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z: 541 (M+1).
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió 2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (170 mg, 0,31 mmol) seguido de diclorometano (3 ml) y HCl 4 N en dioxano (1,5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío dando como resultado ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-piperidin-2-ilmetilo (138 mg) en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS m/z: 441 (M+1).
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-piperidin-2-ilmetilo (135 mg, 0,31 mmol, 1,0 equiv.) seguido de DCm (2 ml), ácido (E)-2-ciano-4,4-dimetil-pent-2-enoico (93,9 mg, 0,61 mmol, 2,0 equiv.), D iEA (0,22 ml, 1,23 mmol, 4,00 equiv.) y hAt U (233 mg, 0,613 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con DCM y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio, se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMADZU): columna, Higgins Analytical Inc, TARGA C18 10 ul, 250 x 20 mm, P/N: TS-2520-C181; fase móvil, agua (ácido fórmico al 0,01 %) y ACN (ácido fórmico al 0,01 % en 25 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metilo (138 mg, 78 %) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 574 (M-1).
Etapa 5
En un matraz de fondo redondo de 10 ml se colocaron ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metilo (135,0 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv.), metanol (1,5 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (119 mg, 1,17 mmol, 5,00 equiv.), hexano (1,5 ml) y cloruro de hidrógeno 1 M (1,5 ml). La solución resultante se agitó durante ~40 min a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (6 ml), se aisló por liofilización y después se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (SHIMAd Zu ): columna, Higgin Analytical Inc, TARGA C18 10 ul, 250 x 20 mm, P/N: TS-2520-C181; fase móvil, agua (ácido fórmico al 0,01 %) y ACN (ácido fórmico al 0,01 % en 25 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico (50 mg, 48 %) en forma de un sólido después de la liofilización. LC-MS m/z: 464 (M+23).
Ejemplo 16
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000039_0001
Etapa 1
Figure imgf000039_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron 1-benzofuran-3-carbaldehído (5 g, 34,21 mmol, 1,00 equiv.) y metanol (50 ml). Esto se siguió de la adición de NaBH4 (1,96 g, 51,81 mmol, 1,50 equiv.) en varios lotes. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 50 ml de NH4Cl. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EP:AE (60:40). Esto dio como resultado 4,8 g (95 %) de 1-benzofuran-3-ilmetanol en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2
Figure imgf000039_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se colocaron 1-benzofuran-3-ilmetanol (1 g, 6,75 mmol, 1,00 equiv.) y éter (10 ml). Esto se siguió de la adición de PBr3 (730 mg, 2,70 mmol, 0,40 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. Después, la reacción se templó mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de éter y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,3 g (bruto) de 3-(bromometil)-1-benzofurano en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron 3-(bromometil)-1-benzofurano (1,3 g, 6,16 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (13 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,88 g, 7,40 mmol, 1,21 equiv.), carbonato de potasio (2,55 g, 18,48 mmol, 3,00 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (450 mg, 0,62 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EP:AE (100:0-97:3). Esto dio como resultado 490 mg (31 %) de 2-(1-benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 4
Figure imgf000040_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de 2-(1-benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (490 mg, 1,90 mmol, 1,00 equiv.) en éter (5 ml) y (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptano-2,3-diol (420 mg, 2,47 mmol, 1,30 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:97). Esto dio como resultado 200 mg (34 %) de (1S,2S,6R,8S)-4-(1-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 5
Figure imgf000040_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocó una solución de diclorometano (617 mg, 7,26 mmol, 3,00 equiv.) en tetrahidrofurano (4 ml). Esto se siguió de la adición de LDA (1,6 ml, 1,30 equiv.) gota a gota con agitación a -78 °C. La mezcla se agitó durante 20 min. a -78 °C. A esto se le añadió una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-(1-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano (750 mg, 2,42 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (2 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La mezcla se agitó durante 10 min a -78 °C. A la mezcla se le añadió ZnCb (5 ml, 1,00 equiv., 0,5 N) gota a gota con agitación a -78 °C. La mezcla de reacción final se agitó durante 30 min a -78 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 3 h más a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Después, la reacción se templó mediante la adición de 20 ml de NhUCl. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de éter y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:97). Esto dio como resultado 600 mg (69 %) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-cloroetil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1..1.0A[2,6]]decano en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 6
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-cloroetil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano (600 mg, 1,67 mmol, 1,00 equiv.) y tetrahidrofurano (6 ml). Esto se siguió de la adición de LiHMDS (2 ml, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de n-hexano. Los sólidos se filtraron para extraerlos. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 480 mg (59 %) de [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 7
Figure imgf000041_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina (480 mg, 0,99 mmol, 1,00 equiv.) en n-hexano (10 ml). Esto se siguió de la adición de HCl 4 N en dioxano (0,85 ml, 3,00 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 230 mg (62 %) de clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 8
Figure imgf000041_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocó una solución de (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (2 ml) y DIEA (193 mg, 1,49 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (74 mg, 0,25 mmol, 0,50 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La solución resultante se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 9
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocó una solución de clorhidrato de (1 R)-2-(1-benzofuran-3-¡l)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A2,6]decan-4-¡l]etan-1-am¡na (168 mg, 0,45 mmol, 1,00 equ¡v.) en d¡clorometano (5 ml) y DIEA (128 mg, 0,99 mmol, 2,00 equ¡v.). Esto se s¡gu¡ó de la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de (2R)-2-[[(clorocarbon¡l)ox¡]met¡l]p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (130 mg, 0,49 mmol, 1,00 equ¡v.) en d¡clorometano (2 ml) gota a gota con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a ta. Después, la reacc¡ón se templó med¡ante la ad¡c¡ón de 5 ml de agua. La soluc¡ón resultante se diluyó con 10 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de cloruro de sod¡o. La mezcla se desh¡drató sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró al vacío. Esto d¡o como resultado 280 mg (bruto) de (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-¡l)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-¡l]et¡l]carbamo¡l]ox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na-1 carbox¡lato de terc-but¡lo en forma de un ace¡te de color pardo.
Etapa 10
Figure imgf000042_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó una soluc¡ón de (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-¡l)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-¡l]et¡l]carbamo¡l]ox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡na-1 carbox¡lato de terc-butílo (150 mg, 0,26 mmol, 1,00 equ¡v.) en d¡clorometano (3 ml) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,6 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto d¡o como resultado 120 mg (bruto) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-¡l)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-¡l]et¡l]carbamato de (2R)-p¡rrol¡d¡n-2-¡lmet¡lo en forma de un ace¡te de color pardo.
Etapa 11
Figure imgf000042_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una soluc¡ón de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-¡l)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-¡l]et¡l]carbamato de (2R)-p¡rrol¡d¡n-2-¡lmet¡lo (120 mg, 0,26 mmol, 1,00 equ¡v.) en d¡clorometano (3 ml), DIEA (100 mg, 0,77 mmol, 3,00 equ¡v.), HATU (147 mg, 0,39 mmol, 1,50 equ¡v.) y ác¡do 2-c¡ano-4-met¡lpent-2-eno¡co (43 mg, 0,31 mmol, 1,20 equ¡v.). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a ta. Después, la reacc¡ón se templó med¡ante la ad¡c¡ón de 2 ml de agua. La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 10 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 5 ml de cloruro de sod¡o. La mezcla se desh¡drató sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró al vacío. El producto bruto se pur¡f¡có por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna, columna XBr¡dge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móv¡l, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 70 % hasta el 85 % en 7 m¡n); detector, UV 254/220 nm. Esto d¡o como resultado 60 mg (40 %) de N-[(1R)-2-(1-(1-benzofuran-3-¡l)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-c¡ano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metilo en forma de un sól¡do de color blanco después de la liofilización.
Etapa 12
Figure imgf000043_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-¡l]et¡l]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metilo (60 mg, 0,10 mmol, 1,00 equ¡v.) en metanol/hexano (1,5/1,5 ml), HCl 1 N (2 ml, 20,00 equiv.) y ácido (2-metilpropil)borónico (31 mg, 0,30 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (15 ml) y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 38,0 % hasta el 42,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 15,8 mg (34 %) de ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[([[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]carbonil)amino]etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-Ms m/z: 436 (M-17).
Ejemplo 17
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000043_0002
Usando el método del ejemplo 10 y reemplazando ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico por ácido 2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoico en la etapa 4 se proporcionó el compuesto del título. LC-MS m/z: 554 (M+1).
Ejemplo 18
Ácido((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000043_0003
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (314,8 mg, 1,56 mmol, 1,00 equiv.), DIPEA (606,2 mg, 4,70 mmol, 3,00 equiv.) y diclorometano (6 ml). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (230,3 mg, 0,78 mmol, 0,50 equiv.) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2,5 h a 0 °C. La mezcla de solución de reacción se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000044_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron clorhidrato de (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (820 mg, 2,34 mmol, 1,50 equiv.), DIPEA (404,1 mg, 3,13 mmol, 2,00 equiv.) y diclorometano (15 ml). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil] pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (412 mg, 1,56 mmol, 1,00 equiv.) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 60 min a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera saturada. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2Ü:CH3CN = 99:1 aumentando hasta H2Ü:CH3CN = 1:99; detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 380 mg (45 %) de (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo después de la liofilización.
Etapa 3
Figure imgf000044_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (0,2 ml) y diclorometano (2 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 4
Figure imgf000045_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo (48,9 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv.), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (20,4 mg, 0,13 mmol, 1,20 equiv.), HATU (50,7 mg, 0,13 mmol, 1,20 equiv.), DIPEA (35,8 mg, 0,28 mmol, 2,50 equiv.) y diclorometano (1,5 ml). La solución resultante se agitó durante 60 min a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 75,0 % hasta el 82,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 30 mg (47 %) de N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 5
Figure imgf000045_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metilo (70 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv.), metanol (3 ml), hexano (3 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (36 mg, 0,35 mmol, 2,90 equiv.) y HCl 1 N (2,4 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 50 ml de agua y se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó adicionalmente por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 Mm Ol/L de NH4HCO3 E NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 42,0 % hasta el 45,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 32,4 mg (60 %) de ácido [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideni)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]carbonil)amino]-2-(4-metilfenil)etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 442 (M+1).
Ejemplo 19
Ácido((R)-1-(((((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000045_0003
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (314,8 mg, 1,56 mmol, 1,00 equiv.), DIPEA (606,2 mg, 4,70 mmol, 3,00 equiv.) y diclorometano (6 ml). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (230,3 mg, 0,78 mmol, 0,50 equiv.) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2,5 h a 0 °C. La mezcla de solución de reacción se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000046_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron clorhidrato de (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (820 mg, 2,34 mmol, 1,50 equiv.), DIPEA (404,1 mg, 3,13 mmol, 2,00 equiv.) y diclorometano (15 ml). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (412 mg, 1,56 mmol, 1,00 equiv.) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 60 min. a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera saturada. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2Ü:CH3CN = 99:1 aumentando hasta H2O:CHaCN = 1:99; detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 380 mg (45 %) de (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo después de la liofilización.
Etapa 3
Figure imgf000046_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (0,2 ml) y diclorometano (2 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 4
Figure imgf000046_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo (163 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv.), TEA (112,2 mg, 1,11 mmol, 3,00 equiv.) y diclorometano (6 ml). Esto se siguió de la adición de cloruro de prop-2-enoílo (40,2 mg, 0,44 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 67,0 % hasta el 72,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 70 mg (38 %) de N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2r )-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 5
Figure imgf000047_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metilo (70 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2-metilpropil)borónico (41,9 mg, 0,41 mmol, 2,90 equiv.), hexano (3 ml), metanol (3 ml) y HCl 1 N (2,8 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 50 ml de agua y se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó adicionalmente por HPLc prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 25,0 % hasta el 31,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 26,3 mg (52 %) de ácido [(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[([[(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metoxi]carbonil)amino]etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 361 (M+1).
Ejemplo 20
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(piperidin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000047_0002
Etapa 1
Figure imgf000047_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (600 mg, 2,98 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (15 mg, 0,18 mmol, 0,06 equiv.) y DIPEA (1,16 g, 8,99 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (438,8 mg, 1,48 mmol, 0,50 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar un producto bruto en forma de un aceite de color amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000048_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se colocaron (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (900 mg, 3,01 mmol, 0,90 equiv.), diclorometano (20 ml) y DIPEA (693,1 mg, 5,37 mmol, 1,80 equiv.). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (785,1 mg, 2,98 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 90 min. a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de cloruro de sodio. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 50 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN mantenido al 65,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 530 mg (34 %) de (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 3
Figure imgf000048_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocaron (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (520 mg, 0,99 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (100 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar un producto bruto que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 4
Figure imgf000048_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1 R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo (372,5 mg, 0,87 mmol, 1,00 equiv.), ácido 2-cianoacético (89,2 mg, 1,05 mmol, 1,20 equiv.), hAt U (398,8 mg, 1,05 mmol, 1,20 equiv.), DIPEA (282 mg, 2,19 mmol, 2,50 equiv.) y diclorometano (15 ml). La solución resultante se agitó durante 60 min. a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera saturada. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2O:CH3CN = 99:1 aumentando hasta H2O:c H3CN = 1:99 en 100 min; detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 280 mg (65 %) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-2 -il]metilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 5
Figure imgf000049_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l se colocaron 2-metilpropanal (50 g, 693,43 mmol, 1,00 equiv.), éter (500 ml) y AlCb (2,49 g, 0,03 equiv.). Esto se siguió de la adición de dibromano (131,34 g, 821,86 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C en 10 min.; la solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 100 ml de agua/hielo. El valor del pH de la solución se ajustó a 10-12 con carbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de éter y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por destilación a presión reducida (170 mm de Hg) y la fracción se recogió a 70-77 °C. Esto dio como resultado 20 g (19,1 %) de 2-bromo-2-metilpropanal en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6
Figure imgf000049_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 2-bromo-2-metilpropanal (1,066 g, 7,06 mmol, 1,20 equiv.), éter (25 ml), TEA (1,78 g, 17,59 mmol, 3,00 equiv.) y piperidina (500 mg, 5,87 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se lavó con 2 x 20 ml de cloruro de sodio. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de éter y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,088 g (bruto) de 2-metil-2-(piperidin-1-il)propanal en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 7
Figure imgf000049_0003
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1 R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-2-il]metilo (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.), piridina (5 ml), 2-metil-2-(piperidin-1-il)propanal (50 mg, 0,32 mmol, 1,60 equiv.) y pirrolidina (10 mg, 0,70 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (CN del 70 % hasta el 95 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 50 mg de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(piperidin-1 -il)propilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 8
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1 R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(piperidin-1-il)propilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metilo (50 mg, 0,08 mmol, 1,0o equiv.), metanol (2,5 ml), ácido (2-metilpropil)borónico(25 mg, 0,25 mmol, 3,00 equiv.), hexano (2,5 ml) y HCl 1 N (2,5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (15 ml) y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 70 % hasta el 95 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 11,3 mg (29 %) de ácido [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(piperidin-1-il)propilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]carbonil)amino]-2-feniletil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 497 (M+1).
Ejemplo 21
ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
Figure imgf000050_0001
Etapa 1
Figure imgf000050_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (600 mg, 2,98 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (15 mg, 0,18 mmol, 0,06 equiv.) y DlPEA (1,16 g, 8,99 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (438,8 mg, 1,48 mmol, 0,50 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar un producto bruto en forma de un aceite de color amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000050_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se colocaron (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (900 mg, 3,01 mmol, 0,90 equiv.), diclorometano (20 ml) y DlPEA (693,1 mg, 5,37 mmol, 1,80 equiv.). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (785,1 mg, 2,98 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 90 min. a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de cloruro de sodio. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN mantenido al 65,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 530 mg (34 %) de (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 3
Figure imgf000051_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocaron (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (520 mg, 0,99 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (100 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar un producto bruto que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 4
Figure imgf000051_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1 R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo (372,5 mg, 0,87 mmol, 1,00 equiv.), ácido 2-cianoacético (89,2 mg, 1,05 mmol, 1,20 equiv.), hAt U (398,8 mg, 1,05 mmol, 1,20 equiv.), DIPEA (282 mg, 2,19 mmol, 2,50 equiv.) y diclorometano (15 ml). La solución resultante se agitó durante 60 min. a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera saturada. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2O:CH3CN = 99:1 aumentando hasta H2O:c HsCN = 1:99 en 100 min; detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 280 mg (65 %) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-2-il]metilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 5
Figure imgf000051_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l se colocaron 2-metilpropanal (50 g, 693,43 mmol, 1,00 equiv.), éter (500 ml) y AlCb (2,49 g, 0,03 equiv.). Esto se siguió de la adición de dibromano (131,34 g, 821,86 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C en 10 min. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 100 ml de agua/hielo. El valor del pH de la solución se ajustó a 10-12 con carbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de éter y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por destilación a presión reducida (170 mm de Hg) y la fracción se recogió a 70-77 °C. Esto dio como resultado 20 g (19,1 %) de 2-bromo-2-metilpropanal en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6
Figure imgf000052_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron 4,4-difluoropiperidina (500 mg, 4,13 mmol, 1,00 equiv.), éter (20 ml), TEA (1,25 g, 12,35 mmol, 3,00 equiv.) y 2-bromo-2-metilpropanal (750 mg, 4,97 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 20 ml de hielo/sal. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de éter y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 0,9 g (bruto) de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metilpropanal en forma de un aceite de color blanquecino.
Etapa 7
Figure imgf000052_0002
En un tubo sellado de 8 ml se colocaron N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-2-il]metilo (90 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv.), 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metilpropanal (38 mg, 0,20 mmol, 1,09 equiv.), pirrolidina (13 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv.) y piridina (0,9 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 75,0 % hasta el 83,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 18 mg (15 %) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 8
Figure imgf000052_0003
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metilo (40 mg, 0,06 mmol, 1,00 equiv.), ácido (2-metilpropil)borónico (17,8 mg, 0,17 mmol, 2,90 equiv.), cloruro de hidrógeno 1 N (1,2 ml, 20,00 equiv.), hexano (1,7 ml), y metanol (1,7 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 17 ml de H2O y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó adicionalmente por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 40,0 % hasta el 51,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 8,4 mg (26 %) de ácido[(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-c¡ano-2-[2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpro¡l¡deno]acet¡l]p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡]carbon¡l)am¡no]-2-fen¡let¡l]borón¡co en forma de un sól¡do de color blanco después de la l¡of¡l¡zac¡ón. LC-MS m/z: 533 (M+1).
Ejemplo 22
Ác¡do ((R)-1-(((((1R,2S,5S)-3-(2-c¡ano-4,4-d¡met¡lpent-2-eno¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000053_0001
Etapa 1
Figure imgf000053_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se colocó una soluc¡ón de clorh¡drato de 3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano (5 g, 41,81 mmol, 1,00 equ¡v.) en d¡oxano/H2O (75/75 ml), NaOH 1 N (84 ml, 2,00 equ¡v.) y (Boc)2Ü (14 g, 64,15 mmol, 1,50 equ¡v.). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 200 ml de éter de petróleo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se deshidrataron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:50). Esto d¡o como resultado 6 g (70 %) de 3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carbox¡lato de terc-butílo en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro.
Etapa 2
Figure imgf000053_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se colocó una soluc¡ón de 3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carbox¡lato de terc-but¡lo (4,75 g, 25,92 mmol, 1,00 equ¡v.) en tetrah¡drofurano (104 ml) y 3,7-d¡prop¡l-3,7-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]nonano (6,81 g, 32,37 mmol, 1,25 equ¡v.). Esto se s¡gu¡ó de la ad¡c¡ón de sec-BuL¡ (24 ml, 1,20 equ¡v.) gota a gota con ag¡tac¡ón a -60 °C. A esto se le añad¡ó h¡elo seco (1 g, 1,00 equ¡v.) a -68 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a -45 °C. Después, la reacc¡ón se templó med¡ante la ad¡c¡ón de 60 ml de H2O. La mezcla resultante se concentró al vacío. La soluc¡ón resultante se extrajo con 2 x 60 ml de MTBE y las capas acuosas se comb¡naron. El valor del pH de la soluc¡ón se ajustó a 2-3 con KHSO4 (25 % g/ml). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 80 ml de MTBE y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desh¡drataron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. Esto d¡o como resultado 3,9 g (66 %) de ác¡do racc¡s(1S,2R,5R)-3-[(terc-butox¡)carbon¡l]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2 carboxíl¡co en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
Etapa 3
Figure imgf000054_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de ácido rac-cis-(1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 carboxílico (2 g, 8,80 mmol, 1,00 equiv.) en acetona (40 ml), BnBr (1,5 g, 8,77 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (1,5 g, 10,85 mmol, 1,25 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Los sólidos se filtraron para extraerlos. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:98-5:95). Esto dio como resultado 2 g (72 %) de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de rac-cis-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Figure imgf000054_0002
El producto (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de rac-cis-2-bencil 3-terc-butilo (1 g) se purificó por HPLC prep. quiral con las siguientes condiciones: columna, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; fase móvil, Hex- y etanol-(mantenido al 7,0 % de etanol- en 13 min); detector, UV 220/254 nm. Esto dio como resultado 400 mg (40 %) de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (R)-cis-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite incoloro ( [a ]^ 9°,Pm = 103,2 (C 0,5, MeOH)). Y 400 mg (40 %) de (1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (S)-cis-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite incoloro ([a]^®9™ = -120,8 (C 0,5, MeOH)).
Etapa 5
Figure imgf000054_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de (1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (S)-cis-2-bencil 3-terc-butilo (450 mg, 1,42 mmol, 1,00 equiv.) en acetato de etilo (6 ml) y paladio sobre carbono (450 mg, 1,00 equiv.). La mezcla se introdujo en H2. La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. Los sólidos se filtraron para extraerlos. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 310 mg (96 %) de ácido (1R,2S,5S)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 carboxílico en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó una solución de ácido(S)-cis-(1R,2S,5S)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 carboxílico (310 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (7 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota BH3 THF (1,7 ml, 1,25 equiv., 1 N) a 0 grados C. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 10 ml de NH4CL La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de agua y 1 x 10 ml de cloruro de sodio. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 200 mg (69 %) de (1R,2S,5S)-2-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro.
Etapa 7
Figure imgf000055_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocó una solución de (1R,2S,5S)-2-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,94 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (4 ml) y DIEA (363 mg, 2,81 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de una solución de carbonato de ditriclorometilo (139 mg, 0,47 mmol, 3,00 equiv.) en diclorometano (3 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2,5 h a 0 °C. La solución de mezcla resultante se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 8
Figure imgf000055_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocó una solución de clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (268 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (7 ml) y DIEA (24 mg, 0,19 mmol, 2,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de una solución de (1R,2S,5S)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (S)-cis-terc-butilo (250 mg, 0,91 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 5 ml de agua. La solución resultante se diluyó con 20 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 20 ml de cloruro de sodio. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 500 mg (bruto) de (1R,2S,5S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0.]hexano-3-carboxilato de (S)-cis-terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 9
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de (1R,2S,5S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-¡l]et¡l]carbamo¡l]ox¡)met¡l]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carbox¡lato de (S)-cis-terc-butilo (450 mg, 0,84 mmol, 1,00 equ¡v.) en d¡clorometano (5 ml) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1 ml). La soluc¡ón resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 360 mg (bruto) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (S)-cis-(1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilmetilo en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 10
Figure imgf000056_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (S)-cis-(1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilmetilo (360 mg, 0,82 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml), DIEA (318 mg, 2,46 mmol, 3,00 equiv.), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (151 mg, 0,99 mmol, 1,20 equiv.) y HATU (470 mg, 1,24 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 2 ml de agua. La solución resultante se diluyó con 10 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de cloruro de sodio. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 75 % hasta el 80 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 55 mg (12 %) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (S)-cis-[(1R,2S,5S)-3-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 11
Figure imgf000056_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (S)-cis-[(1R,2S,5S)-3-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metilo (60 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv.) en metanol/hexano (2/2 ml), HCl 1 N (2 ml, 20,00 equiv.) y ácido (2-metilpropil)borónico (20 mg, 0,20 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (15 ml) y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3- H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 15 % hasta el 76 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 21,1 mg (43 %) de ácido [(1R)-1-[([[(1R,2S,5S)-3-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metoxi]carbonil)amino]-2-feniletil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 457 (M+18).
Ejemplo 23
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000057_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 20 reemplazando piperidina por morfolina. LC-MS m/z: 499 (M+1).
Ejemplo 24
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000057_0002
Etapa 1
A una solución en agitación de ácido 2-cianoacético (9,65 g, 112,7 mmol) en metanol (120 ml) a 0 °C se le añadió en porciones NaOH (9,03 g, 225,4 mmol). Después, se añadió lentamente pivalaldehído (9,7 g, 112,7 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 h y después se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua (200 ml), se agitó durante 5 min y después se dejó a t.a. durante 2 h. El precipitado se recogió y se aclaró con agua y se deshidrató a alto vacío para dar el compuesto del título puro en forma de un cristal de color amarillo claro (3,5 g, 20 %).
Etapa 2
A una mezcla de ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (398 mg, 2,6 mmol), (R)-piperidin-2-ilmetanol (300 mg, 2,6 mmol) y DIPEA (874 mg, 6,76 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió en porciones HAt U (989 mg, 2,6 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se agitó en EtOAc (20 ml) durante 5 min y después se filtró. La filtración se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en hexanos para proporcionar (R)-2-(2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrilo en forma de un sólido incoloro (340 mg, 52 %).
Etapa 3
Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (222 mg, 0,75 mmol) en DCM (1 ml) a una solución en agitación de (R)-2-(2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrilo (340 mg, 1,36 mmol) y DIPEA (1,05 g, 8,2 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C. Esta solución resultante se añadió gota a gota a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-p-toliletanamina (225 mg, 0,75 mmol) y DIPEA (530 mg, 4,1 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (4 ml)/HCl ac. 1 N (0,8 ml) y se agitó a t.a. durante 2 h, después se diluyó con agua (15 ml) y se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó por HPLC prep. para proporcionar ácido (R)-1-((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonilamino)-2-ptoliletilborónico en forma de un sólido de color amarillo claro (79,1 mg, 23 %). LC-MS m/z: 478 (M+23).
Ejemplo 25
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 24 reemplazando clorhidrato de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-p-toliletanamina por clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina. LC-MS m/z: 504 (M+23).
Ejemplo 26
Ácido ((R)-1-((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000058_0002
El compuesto del titulo se preparó como en el ejemplo 22 llevando (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (R)-cis-2-bencil 3-terc-butilo. LC-m S m/z: 462 (M+23).
Ejemplo 27
Ácido (((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(pirrolidin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000058_0003
Etapa 1
Figure imgf000058_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron carbonato de ditriclorometilo (500 mg, 1,68 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 ml) y DIPEA (900 mg, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (345 mg, 1,60 mmol, 0,50 equiv.) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2,5 h a 0 °C. La mezcla de solución de reacción se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000059_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (500 mg, 1,49 mmol, 1,00 equiv.), DCM. (20 ml) y DIPEA (465 mg, 2,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (900 mg, 3,24 mmol, 1,50 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2O/CH3CN = 99:1 aumentando hasta H2O/CH3CN = 1:99 en 100 min; detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 820 mg de(2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3
Figure imgf000059_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (820 mg, 1,00 equiv.), diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2O/CH3CN = 99:1 aumentando hasta H2O/CH3CN = 1:99 en 80 min; detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 525 mg (82 %) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-piperidin-2-ilmetilo en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4
Figure imgf000059_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocaron N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-piperidin-2-ilmetilo (330 mg, 0,75 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (50 ml), ácido 2-cianoacético (1,05 g, 12,34 mmol, 16,00 equiv.), hAt U (2,25 g, 5,92 mmol, 8,00 equiv.) y DIEA (256 mg, 1,98 mmol, 2,60 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 40 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 40 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2O/CH3CN = 99:1 aumentando hasta H2O/CH3CN = 99:1 en 60 min; detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 500 mg (82 %) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 5
Figure imgf000060_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l se colocaron 2-metilpropanal (50 g, 693,43 mmol, 1,00 equiv.), éter (500 ml) y AlCb (2,49 g, 0,03 equiv.). Esto se siguió de la adición de dibromano (131,34 g, 821,86 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C en 10 min. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 100 ml de agua/hielo. El valor del pH de la solución se ajustó a 10-12 con carbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de éter y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por destilación a presión reducida (170 mm de Hg) y la fracción se recogió a 70-77 °C. Esto dio como resultado 20 g (19,1 %) de 2-bromo-2-metilpropanal en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6
Figure imgf000060_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron pirrolidina (500 mg, 7,03 mmol, 1,00 equiv.), éter (25 ml), TEA (2,13 g, 21,05 mmol, 3,00 equiv.) y 2-bromo-2-metilpropanal (1,27 g, 8,41 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se lavó con 2 x 20 ml de cloruro de sodio. La solución resultante se extrajo con 3 x 25 ml de éter y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 0,8 g (bruto) de 2-metil-2-(pirrolidin-1-il)propanal en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 7
Figure imgf000060_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-2-il]metilo (85 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (15 ml), 2-metil-2-(pirrolidin-1-il)propanal (71 mg, 0,50 mmol, 3,00 equiv.), pirrolidina (60 mg, 5,00 equiv.) y TMSCl (90 mg, 0,83 mmol, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 20 ml de hielo/sal. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 72,0 % hasta el 95,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 80 mg (76 %) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2r )-1 -[2-ciano-2-[2-metil-2-(pirrolidin-1 -il)propilideno]acetil]piperidin-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanquecino después de la liofilización.
Etapa 8
Figure imgf000061_0001
En un vial de 40 ml se colocaron N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(pirrolidin-1-il)propilideno]acetil]piperidin-2-il]metilo (80 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv.), metanol (3 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (29 mg, 0,28 mmol, 2,30 equiv.), hexano (3 ml) y cloruro de hidrógeno 1 N (1,9 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 50 ml de agua y se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó adicionalmente por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 30,0 % hasta el 45,0 % en 8 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 19,2 mg (30 %) de ácido[(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(pirrolidin-1-il)propilideno]acetil]piperidin-2-il]metoxi]carbonil)amino]-2-feniletil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-Ms m/z: 497 (M+1).
Ejemplo 28
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000061_0002
El compuesto del titulo se preparó como en el ejemplo 27 reemplazando pirrolidina por 2,2-difluoropirrolidina. LC-MS m/z: 533 (M+1).
Ejemplo 29
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 27 reemplazando pirrolidina por morfolina. LC-MS m/z: 513 (M+1).
Ejemplo 30
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(piperidin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 27 reemplazando pirrolidina por morfolina. LC-MS m/z: 511 (M+1). Ejemplo 31
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 27 reemplazando pirrolidina por 3,3-difluoropiperazina. LC-MS m/z: 547 (M+1).
Ejemplo 32
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000062_0003
Etapa 1
Figure imgf000062_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron 2-(hidroximetil)azepan-1-carboxilato de tercbutilo (700 mg, 3,05 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (12 ml) y DIEA (1,177 g, 9,11 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (448 mg, 1,51 mmol, 0,50 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla de solución de reacción se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000063_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron 2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]azepan-1-carboxilato de tercbutilo (890,62 mg, 3,05 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 ml) y DiEa (706 mg, 5,46 mmol, 1,80 equiv.). Esto se siguió de la adición de clorhidrato de (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (905 mg, 2,59 mmol, 0,85 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera saturada. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NHa-HteO al 0,1 %) y ACN (ACN del 82,0 % hasta el 93,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado un producto de 540 mg que era una mezcla de isómeros después de la liofilización; el producto de mezcla de isómeros se purificó por HPLC prep. quiral con las siguientes condiciones: columna, (R,R)Whelk-O 1, 21,1 x 250 mm, 5 um; fase móvil, Hex- e IPA-(mantenido al 10,0 % de IPA- en 29 min); detector, UV 220/254 nm. Esto dio como resultado 245 mg (14) de (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]azepan-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto) en forma de un aceite de color amarillo. Y 250 mg (14 %) de (2S)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]azepan-1-carboxilato de terc-butilo (supuesto) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000063_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocaron (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]azepan-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (0,76 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 123 mg (bruto) de N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-azepan-2-ilmetilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Figure imgf000063_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-azepan-2-ilmetilo (123 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (4 mg, 0,05 mmol, 0,18 equiv.), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (60 mg, 0,39 mmol, 1,50 equiv.), DIEA (50,7 mg, 0,39 mmol, 1,50 equiv.) y HATU (299 mg, 0,79 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera saturada. Las capas orgánicas resultantes se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 77,0 % hasta el 95,0 % en 8 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 60 mg (38 %) de N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]azepan-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 5
Figure imgf000064_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]azepan-2-il]metilo (60 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv.), metanol (5 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (30,6 mg, 0,30 mmol, 3,00 equiv.), hexano (5 ml) y HCl 1 N/dioxano (1,98 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25 °C. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 5 ml de agua y se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó adicionalmente por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 45,0 % hasta el 61,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 19,3 mg (41 %) de ácido [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]azepan-2-il]metoxi]carbonil)amino]-2-(4-metilfenil)etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 492 (M+23).
Ejemplo 33
Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 32 llevando (2S)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]azepan-1-carboxilato de tercbutilo. LC-MS m/z: 547 (M+1).
Ejemplo 34
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(pirrolidin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000064_0003
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 20 reemplazando piperidina por pirrolidina. LC-MS m/z: 483 (M+1). Ejemplo 35
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000065_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 20 reemplazando piperidina por 2,2-difluoropirrolidina. LC-MS m/z: 519 (M+1).
Ejemplo 36
Acido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico
Figure imgf000065_0002
Etapa 1
Figure imgf000065_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (500 mg, 2,48 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 ml) y DIEA (965 mg, 7,47 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (370 mg, 1,25 mmol, 0,50 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La solución de reacción resultante se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000065_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se colocaron clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (787,5 mg, 2,10 mmol, 0,85 equiv.), diclorometano (20 ml) y DIEA (640 mg, 4,95 mmol, 2,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (656 mg, 2,49 mmol, 1,00 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de salmuera. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 1,1 g (78 %) de (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-¡l]et¡l]carbamo¡l]ox¡)met¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de terc-butMo en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Etapa 3
Figure imgf000066_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron (2R)-2-[([[(1 R)-2-(1-benzofuran-3-¡l)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (12,5 ml) y ácido trifluoroacético (2,5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 206 mg (bruto) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Figure imgf000066_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo (206 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (3 ml), TEA (133,8 mg, 1,32 mmol, 3,00 equiv.) y cloruro de prop-2-enoílo (48 mg, 0,53 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se diluyó con 30 ml de salmuera. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 60,0 % hasta el 75,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 80 mg (35 %) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 5
Figure imgf000066_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metilo (90 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv.), metanol (8 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (53,3 mg, 0,52 mmol, 3,00 equiv.), hexano (8 ml) y cloruro de hidrógeno 1 N (3,5 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 15 ml de H2O y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 18,0 % hasta el 35,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 61,9 mg (93 %) de ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[([[(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metoxi]carbonil)amino]etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de una nueva liofilización. LC-MS m/z: 369 (M-17).
Ejemplo 37
Ácido ((R)-1-(((((1R,2R,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000067_0001
Etapa 1
Figure imgf000067_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se colocó una solución de clorhidrato de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (5 g, 41,81 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano/H2O (75/75 ml), NaOH 1 N (84 ml, 2,00 equiv.) y (Boc)2O (14 g, 64,15 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de éter de petróleo y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50). Esto dio como resultado 6 g (70 %) de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 2
Figure imgf000067_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se colocó una solución de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (4,75 g, 25,92 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (104 ml) y 3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (6,81 g, 32,37 mmol, 1,25 equiv.). Esto se siguió de la adición de sec-BuLi (24 ml, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a -60 °C. A esto se le añadió hielo seco (1 g, 1,00 equiv.) a -68 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -45 °C. Después, la reacción se templó mediante la adición de 60 ml de H2O. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 2 x 60 ml de MTBE y las capas acuosas se combinaron. El valor del pH de la solución se ajustó a 2-3 con KHSO4 (25 % g/ml). La solución resultante se extrajo con 3 x 80 ml de MTBE y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 3,9 g (66 %) de ácido raccis(1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
Figure imgf000068_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de ácido rac-cis-(1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxíl¡co (2 g, 8,80 mmol, 1,00 equiv.) en acetona (40 ml), BnBr (1,5 g, 8,77 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (1,5 g, 10,85 mmol, 1,25 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Los sólidos se filtraron para extraerlos. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:98-5:95). Esto dio como resultado 2 g (72 %) de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de rac-cis-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Figure imgf000068_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de rac-cis-2-bencil 3-terc-butilo (800 mg, 2,52 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (13 ml). Esto se siguió de la adición de LDA (2,5 ml, 2,00 equiv., 2 N) a -32 °C. La solución resultante se agitó durante 1 min a -32 °C. Después, la reacción se templó mediante la adición de 20 ml de bicarbonato de sodio. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 50 ml de salmuera. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 56 % hasta el 57 % en 10 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 450 mg (56 %) de (1R,2R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de rac-trans-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite incoloro.
Etapa 5
Figure imgf000068_0003
La mezcla de isómeros de (1R,2R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (rac)-trans-2-bencil 3-terc-butilo (550 mg) se purificó por HPLC prep. quiral con las siguientes condiciones: columna, Chiralpak ID-2, 2x 25 cm, 5 um; fase móvil, Hex--HPLC e IPA--HPLC (mantenido al 5 % de IPA--HPLC en 15 min); detector, UV 220/254 nm. Esto dio como resultado 200 mg (36 %) de (1R,2R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (R)-trans-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite incoloro. ( [a ]^ ?(?m = 94,2 (C 0,5, CHCb)) y 200 mg (36 %) de (1S,2S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (S)-trans-2-bencil 3- terc-butilo en forma de un aceite incoloro. ( [ a ] ^ ” ™ = -89 (C 0,5, CHCb)) Etapa 6
Figure imgf000069_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de (1R,2R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-d¡carbox¡lato de (R)-trans-2-bencil 3-terc-butilo (330 mg, 1,04 mmol, 1,00 equiv.) en acetato de etilo (5 ml) y paladio sobre carbono (330 mg, 1,00 equiv.). En la mezcla se introdujo H2 (gas). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. Los sólidos se filtraron para extraerlos. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 240 mg (bruto) de ácido (R)-trans-(1R,2R,5S)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 7
Figure imgf000069_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de ácido (R)-trans-(1R,2R,5S)-3-[(tercbutoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (240 mg, 1,06 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (5 ml). Esto se siguió de la adición de B2H6 THF (1,3 ml, 1,25 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 5 ml de NH4CL La solución resultante se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de agua y 1 x 10 ml de cloruro de sodio. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (40:60). Esto dio como resultado 210 mg (93 %) de (1R,2R,5S)-2-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-trans-terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 8
Figure imgf000069_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocó una solución de (1R,2R,5S)-2-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-trans-terc-butilo (190 mg, 0,89 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (4 ml) y DIEA (345 mg, 2,67 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (132 mg, 0,44 mmol, 0,50 equiv.) en varios lotes a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Esta solución resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 9
Figure imgf000070_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocó una solución de clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A2,6]decan-4-¡l]etan-1-am¡na (239 mg, 0,71 mmol, 1,00 equiv.) en d¡clorometano (7 ml) y DIEA (230 mg, 1,78 mmol, 2,00 equ¡v.). Esto se s¡gu¡ó de la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de (1R,2R,5S)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-trans-terc-butilo (240 mg, 0,87 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (4 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 2 ml de agua. La solución resultante se diluyó con 10 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de cloruro de sodio. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 350 mg (75 %) de (1R,2R,5S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-trans-terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 10
Figure imgf000070_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de (1R,2R,5S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-trans-terc-butilo (350 mg, 0,65 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (0,8 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 270 mg (bruto) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (R)-trans-(1R,2R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilmetilo en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 11
Figure imgf000070_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (R)-trans-(1R,2R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilmetilo (270 mg, 0,62 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml), DIeA (240 mg, 1,86 mmol, 3,00 equiv.), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (113 mg, 0,74 mmol, 1,20 equiv.) y HATU (351 mg, 0,92 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 2 ml de agua. La solución resultante se diluyó con 10 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de cloruro de sodio. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 Mm OL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 70 % hasta el 90 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 90 mg (25 %) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (R)-trans-[(1R,2R,5S)-3-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 12
Figure imgf000071_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de R-trans-[(1 R,2R,5S)-3-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropylideno)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metilo (90 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv.) en metanol/hexano (3/3 ml), HCl 1 N (3 ml, 20,00 equiv.) y ácido (2-metilpropil)borónico (48 mg, 0,47 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (15 ml) y después se deshidrató por liofilización. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 35,0 % hasta el 55,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 46,6 mg (66 %) de ácido R-trans-[(1R)-1-[([[(1R,2R,5S)-3-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metoxi]carbonil)amino]-2-feniletil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 422 (M-17).
Ejemplo 38
Ácido ((R)-1-((((1S,2S,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 37 llevando (1S,2S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (S)-trans-2-bencil 3-terc-butilo. LC-m S m/z: 422 (M+1).
Ejemplo 39
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 16 reemplazando ácido2-ciano-4-metilpent-2-enoicopor ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico. LC-MS m/z: 450 (M-17).
Ejemplo 40
Ácido ((R)2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000072_0001
Etapa 1
Figure imgf000072_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (500 mg, 2,48 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 ml) y DIEA (965 mg, 7,47 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (370 mg, 1,25 mmol, 0,50 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Esta solución de reacción resultante se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000072_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se colocaron clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (787,5 mg, 2,10 mmol, 0,85 equiv.), diclorometano (20 ml) y DIEA (640 mg, 4,95 mmol, 2,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (656 mg, 2,49 mmol, 1,00 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de salmuera. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 1,1 g (78 %) de (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000073_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,53 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 247 mg (bruto) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]]carbamato de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Figure imgf000073_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo (247 mg, 0,53 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 ml), ácido 2-cianoacético (67 mg, 0,79 mmol, 1,50 equiv.), DIEA (204 mg, 1,58 mmol, 3,00 equiv.) y HATU (300 mg, 0,79 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de salmuera. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 150 mg (53 %) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]]carbamato de [(2R)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-2-il]metilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 5
Figure imgf000073_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocaron éter (50 ml), morfolina (2 g, 22,96 mmol, 1,00 equiv.), 2-bromo-2-metilpropanal (4 g, 26,49 mmol, 1,20 equiv.) y TEA (4 g, 39,53 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 3,25 g (90 %) de 2-metil-2-(morfolin-4-il)propanal en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 6
Figure imgf000074_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-2-il]metilo (100 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (6,87 ml) y 2-metil-2-(morfolin-4-il)propanal (100 mg, 0,64 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de pirrolidina (67 mg, 0,94 mmol, 5,00 equiv.) gota a gota con agitación. A esto se le añadió TMSCl (101 mg, 0,93 mmol, 5,00 equiv.) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se diluyó con 15 ml de salmuera. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um, fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 60,0 % hasta el 87,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 100 mg (79 %) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 7
Figure imgf000074_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metilo (80 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv.), metanol (5 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (12,2 mg, 0,12 mmol, 3,00 equiv.), hexano (5 ml) y cloruro de hidrógeno 1 N (2,37 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 8 ml de agua y se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó adicionalmente por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 um; fase móvil, agua (NH3H2O al 0,05 %) y ACN (ACN del 27,0 % hasta el 40,0 % en 8 min); detector, uv 220 nm. Esto dio como resultado 16,1 mg (25 %) de ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[([(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metoxilcarbonil)amino]etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de una nueva liofilización. LC-MS m/z: 539 (M+1).
Ejemplo 41
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000075_0001
Etapa 1
Figure imgf000075_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (500 mg, 2,32 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (8 ml) y DIEA (599 mg, 4,63 mmol, 2,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (341 mg, 1,15 mmol, 0,50 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Esto dio como resultado 645 mg (bruto) de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi] metil]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo en forma de un aceite de color amarillo. La mezcla de reacción se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000075_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron clorhidrato de (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (690 mg, 1,97 mmol, 0,85 equiv.), diclorometano (10 ml) y DIEA (599 mg, 4,63 mmol, 2,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (645 mg, 2,32 mmol, 1,00 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de salmuera. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2O/CH3CN = 99:1 aumentando hasta CH3CN/H2O = 4:1 en 2 h; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 420 mg (33 %) de (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000076_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron(2R)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2.6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (728 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (22,5 ml) y ácido trifluoroacético (4,5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2O: ACN = 1:0 aumentando hasta H2O: ACN = 1:3,5 en 100 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 510 mg (85 %) de N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-piperidin-2-ilmetilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Figure imgf000076_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-piperidin-2-ilmetilo (510 mg, 1,12 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (20 ml), ácido 2-cianoacético (143 mg, 1,68 mmol, 1,50 equiv.), DIEA (434 mg, 3,36 mmol, 3,00 equiv.) y HATU (638,9 mg, 1,68 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de salmuera. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2O:ACN = 1:0 aumentando hasta H2O:ACN = 0:1 en 100 min.; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 334 mg (57 %) de N-[(1 R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9 -trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-2-il]metilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 5
Figure imgf000076_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (500 mg, 3,48 mmol, 1,00 equiv.), éter (25 ml), 2-bromo-2-metilpropanal (703 mg, 4,66 mmol, 1,35 equiv.) y TEA (1 g, 9,88 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (99:1). Esto dio como resultado 350 mg (57 %) de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 6
Figure imgf000077_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-2-il]metilo (305 mg, 0,58 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (21,7 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (311 mg, 1,76 mmol, 3,00 equiv.), pirrolidina (206 mg, 2,90 mmol, 5,00 equiv.) y Tm Sc I (315 mg, 2,90 mmol, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de salmuera. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 E NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 73,0 % hasta el 90,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 260 mg (67 %) de N-[(1R)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9-dimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]-2-(4-metilfenil)etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil] piperidin-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 7
Figure imgf000077_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-2-il]metilo (240 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv.), metanol (10 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (108,8 mg, 1,07 mmol, 3,00 equiv.), hexano (10 ml) y cloruro de hidrógeno 1 N (7 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se lavó con 3 x 6 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 12 ml de agua y se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó adicionalmente por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep OBD C18, 19 x 250 mm, 5 um; fase móvil, agua (NH3H2O al 0,05 %) y ACN (ACN del 43,0 % hasta el 55,0 % en 8 min); detector, uv 20 nm. Esto dio como resultado 65,8 mg (34 %) de ácido [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-2-il]metoxi]carbonil)amino]-2-(4-metilfenil)etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de una nueva liofilización. LC-MS m/z: 547 (M+1).
Ejemplo 42
Ácido((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000078_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 40 reemplazando morfolina por 2,2-difluoropirrolidina. LC-MS m/z: 541 (M-17).
Ejemplo 43
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000078_0002
Etapa 1
Figure imgf000078_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron (3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,69 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (1,5 ml) y DIPEA (267,5 mg, 2,07 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (102,6 mg, 0,35 mmol, 0,50 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. La solución resultante se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000078_0004
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (220,3 mg, 0,59 mmol, 0,85 equiv.), diclorometano (1,5 ml) y DIPEA (178,3 mg, 1,38 mmol, 2,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de (3R)-3-[[(clorocarbonil)oxi]metil]morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (192,9 mg, 0,69 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 60 min. a 25 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de salmuera saturada. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se separó por TLC prep. con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 280 mg (70 %) de (3R)-3-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]morfolin-4-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Figure imgf000079_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocaron (3R)-3-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]morfolin-4-carboxilato de tercbutilo (280 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se agitó durante 60 min a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 231,9 mg de producto (bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 4
Figure imgf000079_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1 R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3r )-morfolin-3-ilmetilo (231,9 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv.), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (80,2 mg, 0,52 mmol, 1,20 equiv.), HATU (219,4 mg, 0,58 mmol, 1,20 equiv.), DIPEA (155,2 mg, 1,20 mmol, 2,50 equiv.) y diclorometano (19 ml). La solución resultante se agitó durante 60 min. a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 5,0 % hasta el 77,0 % en 2 min, hasta el 80,0 % en 5 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 50 mg (17 %) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(3R)-4-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]morfolin-3-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 5
Figure imgf000079_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(3R)-4-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]morfolin-3-il]metilo (50 mg, 0,08 mmol, 1,00 equiv.), metanol (2,2 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (24 mg, 0,24 mmol, 2,90 equiv.), hexano (2,2 ml) y HCl 1 N (1,61 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se lavó con 3 x 2 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 10 ml de H2O y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó adicionalmente por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 35,0 % hasta el 37,0 % en 10 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 19,6 mg (50 %) de ácido[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[([[(3R)-4-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]morfolin-3-il]metoxi]carbonil)amino]etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 484 (M+1).
Ejemplo 44
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 40 reemplazando morfolina por 4-(oxetan-3-il)piperazina. LC-MS m/z: 594 (M+1).
Ejemplo 45
Ácido((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000080_0002
El compuesto del titulo se preparó como en el ejemplo 41 reemplazando 2,2-difluoropirrolidina por morfolina. LC-MS m/z: 527 (M-17).
Ejemplo 46
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000081_0001
Etapa 1
A una mezcla de ácido 2-cianoacético (1,48 g, 17,4 mmol), (R)-piperidin-2-ilmetanol (2 g, 17,4 mmol) y DIPEA (5,6 g, 43,6 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió en porciones h ATu (8 g, 20,8 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y después se concentró a sequedad. El residuo se agitó en EtOAc (100 ml) durante 5 min y después se filtró. La filtración se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en hexanos para proporcionar (R)-3-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo en forma de un aceite incoloro (1,9 g con una pureza mayor del 90 %, 63 %).
Etapa 2
A una solución de (R)-3-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (1,56 g, 8,6 mmol), 2-metil-2-morfolinopropanal (1,48 g, 9,4 mmol) y pirrolidina (2,4 g, 34,4 mmol) en DCM (30 ml) en un baño de hielo-agua se le añadió gota a gota cloro(trimetil)silano (1,87 g, 17,2 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después se lavó con salmuera (5 ml). La capa de DCM se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en hexanos para proporcionar (R)-2-(2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enonitrilo en forma de un aceite de color amarillo claro (400 mg) y (R)-4-metil-4-morfolino-2-(2-((trimetilsililoxi)metil)piperidin-1-carbonil)pent-2-enonitrilo en forma de un aceite incoloro (1,2 g). Se disolvió (R)-4-metil-4-morfolino-2-(2-((trimetilsililoxi)meti)piperidin-1-carbonil)pent-2-enonitrilo (700 mg, 1,78 mmol) en DCM (20 ml). Se añadió TBAF 3 H2O (650 mg, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 50 %-100 % en hexanos para proporcionar (R)-2-(2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enonitrilo en forma de un aceite de color amarillo claro (290 mg, total 690 mg, rendimiento del 25 %)
Etapa 3
Se añadió bis(triclorometil) carbonato (523 mg, 1,6 mmol) gota a gota en DCM (1,5 ml) a una solución en agitación de (R)-2-(2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enonitrilo (690 mg, 2,1 mmol) y DIPEA (1,6 g, 12,6 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C. Esta solución resultante se añadió gota a gota a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (805 mg, 2,1 mmol) y DIPEA (812 mg, 6,3 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se deshidrató sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 0 %-25 % en hexanos para proporcionar ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metilo en forma de un sólido de color amarillo claro (430 mg, 31 %).
Etapa 4
A una solución de ((R)2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metilo (430 mg, 0,62 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadieron hexanos (4 ml) y HCl 1 N (2 ml), seguido de ácido isobutilbórico (182 mg, 1,8 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h, el análisis por TLC sugería que la reacción se había completado y la capa de hexanos se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó por HPLC prep. para proporcionar (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonilamino)etilborónico en forma de un sólido de color blanco (170 mg, 50 %). LC-MS m/z: 553 (M+1).
Ejemplo 47
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000082_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 46 reemplazando morfolina por 2,2-difluoropirrolidina. LC-MS m/z: 595 (M+23).
Ejemplo 48
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000082_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 26 reemplazando clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 502 (M+23).
Ejemplo 49
Acido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000083_0001
Etapa 1
Figure imgf000083_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocaron (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,99 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (4 ml) y DIEA (386 mg, 2,99 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de carbonato de ditriclorometilo (148 mg, 0,50 mmol, 0,50 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C en un baño de agua/hielo. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar un producto de 262 mg (bruto) de (22R)--[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2
Figure imgf000083_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (317 mg, 0,845 mmol, 0,85 equiv.), DCM (20 ml) y DIPEA (465 mg, 2,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (262 mg, 1,0 mmol, 1 equiv.) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H2O/CH3CN = 99:1 aumentando hasta H2O/CH3CN = 1:99 en 100 min; detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 300 mg (53 %) de (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3
Figure imgf000084_0001
En un vial de 8 ml se colocaron (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (22 mg, 0,04 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (1 ml) y ácido trifluoroacético (0,4 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar un producto bruto (18 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 4
Figure imgf000084_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1 R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2r )-pirrolidin-2-ilmetilo (82,3 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (7 ml), DIPEA (79,8 mg, 0,62 mmol, 3,50 equiv.), HATU (80,6 mg, 0,21 mmol, 1,20 equiv.) y clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (35 mg, 0,21 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 60 min a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 5,0 % hasta el 77,0 % en 2 min, hasta el 80,0 % en 5 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 60 mg (59 %) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]pirrolidin-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 5
Figure imgf000084_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]pirrolidin-2-il]metilo (85 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv.), metanol (3,7 ml), hexano (3,7 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (43,6 mg, 0,43 mmol, 2,90 equiv.) y HCl 1 N (2,9 ml, 20,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se lavó con 3 x 4 ml de hexano. La capa de metanol se diluyó con 20 ml de H2O y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó por HPLc prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 18,0 % hasta el 40,0 % en 10 min); detector, UV 220 nm. Esto dio como resultado 28,7 mg (44 %) de ácido 1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[([[(2R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]pirrolidin-2-il]metoxi]carbonil)amino]etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de una nueva liofilización. LC-MS m/z: 444 (M+1).
Ejemplo 50
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico
Figure imgf000085_0001
Una suspensión de 3-fenilpropanal (25 g, 186,5 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (22,6 g, 186,5 mmol) y CuSO4 (135 g, 932 mmol) en DCM (300 ml) se agitó a ta en atmósfera de N2 durante la noche. La reacción se filtró a través de un lecho de sílice y se concentró para proporcionar 20 g de (R,E)-2-metil-N-(3-fenilpropilideno)propano-2-sulfinamida. Una solución de (R,E)-2-metil-N-(3-fenilpropilideno)propano-2-sulfinamida (20 g, 84,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (23,6 g, 93,8 mmol) e ICyCuOt-Bu (2 g) en benceno (150 ml) se agitó a ta durante la noche. La reacción se filtró y se concentró a sequedad para dar un residuo que solidificó después de la refrigeración. El sólido se recogió, se lavó con éter de petróleo para proporcionar 22 g de (R)-2-metil-N-((S)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)propano-2-sulfinamida en forma de un sólido incoloro.
Una solución del compuesto (R)-2-metil-N-((S)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)propano-2-sulfinamida (22 g, 67 mmol) en HCl4 M/m Tb E (150 ml) se agitó a 60 °C durante 2 h. La reacción se enfrió para dar una suspensión y se filtró. La torta de filtro se trituró con MTBE y se filtró para proporcionar 12 g de clorhidrato de (S)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-amina en forma de un sólido incoloro.
Se añadió bis(triclorometil) carbonato (306 mg, 1,03 mmol) en DCM (1,5 ml) a una solución en agitación de (R)-2-(2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrilo (preparado como en el ejemplo 24, 370 mg, 1,47 mmol) y DIPEA (1,14 g, 8,85 mmol) en DCM (8 ml) a -15 °C. La mezcla se agitó durante 2 h por debajo de 0 °C y después se añadió gota a gota a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-amina (330 mg, 1,1 mmol) y DIPEA (570 mg, 4,42 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (4 ml)/HCl ac. 1 N (0,8 ml), se agitó a ta durante 2 h, después se diluyó con agua (15 ml) y se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-1-((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonilamino)-3-fenilpropilborónico en forma de un sólido de color blanco (128 mg). LC-MS m/z: 478 (M+23).
Ejemplo 51
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000085_0002
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se colocó una solución de clorhidrato de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (5 g, 41,81 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano/H2O (75/75 ml) y NaOH 1 N (84 ml, 2,00 equiv.) y (Boc)2O (14 g, 64,15 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de éter de petróleo y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50). Esto dio como resultado 6 g (70 %) de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 2
Figure imgf000086_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se colocó una solución de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (4,75 g, 25,92 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (104 ml) y 3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (6,81 g, 32,37 mmol, 1,25 equiv.). Esto se siguió de la adición de sec-BuLi (24 ml, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a -60 °C. A esto se le añadió hielo seco (1 g, 1,00 equiv.) a -68 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -45 °C. Después, la reacción se templó mediante la adición de 60 ml de H2O. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 2 x 60 ml de MTBE y las capas acuosas se combinaron. El valor del pH de la solución se ajustó a 2-3 con KHSO4 (25 % g/ml). La solución resultante se extrajo con 3 x 80 ml de MTBE y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 3,9 g (66 %) de ácido raccis1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
Figure imgf000086_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de ácido rac-cis-(1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (2 g, 8,80 mmol, 1,00 equiv.) en acetona (40 ml), BnBr (1,5 g, 8,77 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (1,5 g, 10,85 mmol, 1,25 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Los sólidos se filtraron para extraerlos. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:98-5:95). Esto dio como resultado 2 g (72 %) de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de rac-cis-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Figure imgf000086_0003
El producto (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de rac-cis-2-bencil 3-terc-butilo (1 g) se separó por HPLC prep. quiral con las siguientes condiciones: columna, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; fase móvil, Hex- y etanol-(mantenido al 7,0 % de etanol- en 13 min); detector, UV 220/254 nm. Esto dio como resultado 400 mg (40 %) de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (R)-cis-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite incoloro ( [a ^ fo ™ = 103,2 (C 0,5, MeOH)) y 400 mg (40 %) de (1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (S)-cis-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite incoloro ( [ a ] ^ ™ = -120,8 (C 0,5, MeOH)).
Etapa 5
Figure imgf000087_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (R)-cis-2-bencil 3-terc-butilo (500 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv.) en acetato de etilo (6 ml) y paladio sobre carbono (500 mg, 1,00 equiv.). En la mezcla se introdujo H2. La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. Los sólidos se filtraron para extraerlos. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 350 mg (98 %) de ácido (R)-cis-(1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6
Figure imgf000087_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (R)-cis-(1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (350 mg, 1,54 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (8 ml). Esto se siguió de la adición de B2H6 THF (1,9 ml, 1,25 equiv., 1 M) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 10 ml de NH4CL La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de salmuera. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de H2O. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 260 mg (79 %) de (1S,2R,5R)-2-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-cis-terc-butilo en forma de un aceite incoloro.
Etapa 7
Figure imgf000087_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocó una solución de (1S,2R,5R)-2-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-cis-terc-butilo (260 mg, 1,22 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml) y DIEA (472 mg, 3,65 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de una solución de carbonato de ditriclorometilo (180 mg, 0,61 mmol, 0,50 equiv.) en diclorometano (2 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2,5 h a 0 °C. La solución resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 8
Figure imgf000088_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A2,6]decan-4-¡l]etan-1-am¡na (209 mg, 0,56 mmol, 0,85 equiv.) en d¡clorometano (5 ml) y DIPEA (170 mg, 1,32 mmol, 2,00 equ¡v.). Esto se s¡gu¡ó de la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de (1S,2R,5R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-cis-terc-butilo (180 mg, 0,65 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (3 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de salmuera. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10:90). Esto dio como resultado 220 mg (60 %) de (1S,2R,5R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,6R,8S)-9,9-dimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-cis-terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 9
Figure imgf000088_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de (1S,2R,5R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-cis-terc-butilo (220 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 180 mg (bruto) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (R)-cis-1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilmetilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 10
Figure imgf000088_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilmetilo (180 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (2 ml), DIPEA (146 mg, 1,13 mmol, 3,00 equiv.), ácido 2-cianoacético (50 mg, 0,59 mmol, 1,50 equiv.) y HATU (216 mg, 0,57 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se diluyó con 10 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de salmuera. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (40:60). Esto dio como resultado 140 mg (68 %) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]]carbamato de [(1S,2R,5R)-3-(2-cianoacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-2-il]metilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 11
Figure imgf000089_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(1S,2R,5R)-3-(2-cianoacetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metilo (80 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (2 ml), 2-metil-2-(morfolin-4-il)propanal (70 mg, 0,45 mmol, 3,00 equiv.), pirrolidina (52 mg, 0,73 mmol, 5,00 equiv.) y TMSCl (80 mg, 0,74 mmol, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se diluyó con 10 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de salmuera. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 62 % hasta el 87 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 40 mg (40 %) de N-[(1 R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]]carbamato de [(1S,2R,5R)-3-[2-ciano-2-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propilideno]acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 12
Figure imgf000089_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(1S,2R,5R)-3-[2-ciano-2-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propilideno]acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metilo (50 mg, 0,07 mmol, 1,00 equiv.) en metanol/hexano (2 /2 ml), HCl 1 N (1,5 ml, 20,00 equiv.) y ácido (2-metilpropil)borónico (23 mg, 0,23 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La capa de hexano se desechó. La capa de metanol se diluyó con H2O (10 ml) y después se deshidrató por liofilización. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 30,0 % hasta el 45,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 18,5 mg (45 %) de ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[([[(1S,2R,5R)-3-[2-ciano-2-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propilideno]acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metoxi]carbonil)amino]etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de una nueva liofilización. LC-MS m/z: 551 (M+1).
Ejemplo 52
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-22-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico
Figure imgf000090_0001
Etapa 1
Figure imgf000090_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se colocó una solución de clorhidrato de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (5 g, 41,81 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano/H2O (75/75 ml), NaOH 1 N (84 ml, 2,00 equiv.) y (Boc)2O (14 g, 64,15 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de éter de petróleo y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50). Esto dio como resultado 6 g (70 %) de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 2
Figure imgf000090_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se colocó una solución de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (4,75 g, 25,92 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (104 ml) y 3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (6,81 g, 32,37 mmol, 1,25 equiv.). Esto se siguió de la adición de sec-BuLi (24 ml, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a -60 °C. A esto se le añadió hielo seco (1 g, 1,00 equiv.) a -68 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -45 °C. Después, la reacción se templó mediante la adición de 60 ml de H2O. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 2 x 60 ml de MTBE y las capas acuosas se combinaron. El valor del pH de la solución se ajustó a 2-3 con KHSO4 (25 % g/ml). La solución resultante se extrajo con 3 x 80 ml de MTBE y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 3,9 g (66 %) de ácido raccis(1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
Figure imgf000090_0004
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de ácido rac-cis-(1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (2 g, 8,80 mmol, 1,00 equiv.) en acetona (40 ml), BnBr (1,5 g, 8,77 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato de potasio (1,5 g, 10,85 mmol, 1,25 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Los sólidos se filtraron para extraerlos. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:98-5:95). Esto dio como resultado 2 g (72 %) de (1S,2R,5R)-3-azabic¡clo[3.1.0]hexano-2,3-dicarbox¡lato de rac-cis-2-bencil 3-terc-butilo 2en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Figure imgf000091_0001
El producto (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de rac-cis-2-bencil 3-terc-butilo (1 g) se separó por HPLC prep. quiral con las siguientes condiciones: columna, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; fase móvil, Hex- y etanol-(mantenido al 7,0 % de etanol- en 13 min); detector, UV 220/254 nm. Esto dio como resultado 400 mg (40 %) de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (R)-cis-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite incoloro ([a]!’¡9o(?m = 103,2 (C 0,5, MeOH)) y 400 mg (40 %) de (1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (S)-cis-2-bencil 3-terc-butilo en forma de un aceite incoloro ([a]:)®9™ = -120,8 (C 0,5, MeOH)).
Etapa 5
Figure imgf000091_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (R)-cis-2-bencil 3-terc-butilo (500 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv.) en acetato de etilo (6 ml) y paladio sobre carbono (500 mg, 1,00 equiv.). En la mezcla se introdujo H2. La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. Los sólidos se filtraron para extraerlos. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 350 mg (98 %) de ácido (R)-cis-(1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6
Figure imgf000091_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido (R)-cis-(1S,2R,5R)-3-[(terc-butoxi)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (350 mg, 1,54 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (8 ml). Esto se siguió de la adición de B2H6 THF (1,9 ml, 1,25 equiv., 1 M) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 10 ml de NH4Cl. La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de salmuera. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de H2O. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 260 mg (79 %) de (1S,2R,5R)-2-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-cis-terc-butilo en forma de un aceite incoloro.
Etapa 7
Figure imgf000092_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocó una solución de (1S,2R,5R)-2-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbox¡lato de (R)-cis-terc-butilo (260 mg, 1,22 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml) y DIEA (472 mg, 3,65 mmol, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de una solución de carbonato de ditriclorometilo (180 mg, 0,61 mmol, 0,50 equiv.) en diclorometano (2 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2,5 h a 0 °C. La solución resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 8
Figure imgf000092_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (209 mg, 0,56 mmol, 0,85 equiv.) en diclorometano (5 ml) y DIPEA (170 mg, 1,32 mmol, 2,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de una solución de (1S,2R,5R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-cis-terc-butilo (180 mg, 0,65 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (3 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de salmuera. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10:90). Esto dio como resultado 220 mg (60 %) de (1S,2R,5R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,6R,8S)-9,9-dimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-cis-terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 9
Figure imgf000092_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de (1S,2R,5R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (R)-cis-terc-butilo (220 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 180 mg (bruto) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]]carbamato de (R)-cis-(1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilmetilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 10
Figure imgf000093_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó una solución de N-[(1 R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2.9.9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (R)-cis-(1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilmetilo (140 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (3 ml), TEA (89 mg, 0,88 mmol, 3,00 equiv.) y cloruro de prop-2-enoílo (32 mg, 0,35 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con 10 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de salmuera. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Shield RP 18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm, fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 56,0 % hasta el 69,0 % en 8 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 40 mg (26 %) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2.9.9- trimetil-3,5-dioxa-4-borantriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (R)-cis-[(1S,2R,5R)-3-(prop-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metilo en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Etapa 11
Figure imgf000093_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(1S,2R,5R)-3-(prop-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metilo (50 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv.) en metanol/hexano (2/2 ml), HCl 1 N (1,8 ml, 20,00 equiv.) y ácido (2-metilpropil)borónico (29 mg, 0,28 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La capa de hexano se desechó. El metanol se diluyó con agua (10 ml) y después se deshidrató por liofilización. El producto bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 MMOL/L de NH4HCO3 NH3 H2O al 0,1 %) y ACN (ACN del 22,0 % hasta el 35,0 % en 7 min); detector, UV 254/220 nm. Esto dio como resultado 23,6 mg (60 %) de ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[([[(1S,2R,5R)-3-(prop-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]metoxi]carbonil)amino]etil]borónico en forma de un sólido de color blanco después de una nueva liofilización. LC-MS m/z: 421 (M+23).
Ejemplo 53
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico
Figure imgf000094_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 40 reemplazando morfolina por 4-acilpiperazina. LC-MS m/z: 580 (M+1).
Ejemplo 54
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-22-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000094_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 51 reemplazando morfolina por 3,3-difluoropirrolidina. LC-MS m/z: 571 (M+1).
Ejemplo 55
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000094_0003
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 40 reemplazando morfolina por 1-metilpiperazina. LC-MS m/z: 552 (M+1).
Ejemplo 56
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 40 reemplazando (2R)-2-(h¡drox¡met¡l)pirrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo por (2R)-4,4-d¡fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butílo. LC-MS m/z: 575 (M+1).
Ejemplo 57
Ác¡do ((R)-2-(benzofuran-3-¡l)-1-(((((2R,5S)-1-(2-c¡ano-4-met¡l-4-morfol¡nopent-2-eno¡l)-5-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)et¡l)borón¡co
Figure imgf000095_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 40 reemplazando (2R)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo por (2R,5S)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. LC-MS m/z: 553 (M+1).
Se s¡ntet¡zó 2R,5S)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo según el s¡gu¡ente proced¡m¡ento:
Figure imgf000095_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una soluc¡ón de (2R)-5-oxop¡rrol¡d¡n-1,2-d¡carbox¡lato de 1-terc-but¡l 2-et¡lo (4 g, 15,55 mmol, 1,00 equ¡v.) en tetrah¡drofurano (100 ml). Esto se s¡gu¡ó de la ad¡c¡ón de tr¡et¡l l¡t¡o borano (18,7 ml, 1,20 equ¡v., 1 M) gota a gota con ag¡tac¡ón a -78 °C en 20 m¡n. La soluc¡ón resultante se dejó reacc¡onar, con ag¡tac¡ón, durante 30 m¡n más a -78 °C. A esto se le añad¡ó b¡carbonato de sod¡o (40 ml, ac.) y la mezcla se dejó calentar a 0 °C. Se añad¡ó H2O (5 ml, 30 %). La soluc¡ón resultante se dejó reacc¡onar, con ag¡tac¡ón, durante 30 m¡n más a ta. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 100 ml de agua y 1 x 100 ml de cloruro de sod¡o, se desh¡drató sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se evaporó. Esto d¡o como resultado 4 g (bruto) de (2R)-5-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1,2-d¡carbox¡lato de 1-terc-but¡l 2-et¡lo en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
Etapa 2
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una solución de (2R)-5-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxMato de 1-terc-butil 2-etilo (3,4 g, 13,11 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (40 ml) y TsOH-^O (250 mg, 1,31 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. A la mezcla se le añadió bicarbonato de sodio (9 ml, ac.). La solución resultante se agitó durante 10 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 50 ml de cloruro de sodio (ac.). La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (8:92). Esto dio como resultado 3,2 g (89 %) de (2R)-5-metoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-etilo en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de CuBr(CH3)2S (3 g, 14,63 mmol, 4,00 equiv.) en éter (38 ml). Esto se siguió de la adición de MeMgBr (4,9 ml, 4,00 equiv., 3 M en éter) gota a gota con agitación a -40 °C. La solución resultante se agitó durante 45 min. a -40 °C. A esto se le añadió BF3Et2O (1,84 ml, 4,00 equiv.) gota a gota con agitación a -78 °C en 30 min. A la mezcla se le añadió una solución de (2R)-5-metoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-etilo (1 g, 3,66 mmol, 1,00 equiv.) en éter (50 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min. a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 100 ml de NH4CL La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de éter y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 50 ml de bicarbonato de sodio (ac.). La mezcla resultante se lavó con 1 x 50 ml de cloruro de sodio (ac.). La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 500 mg (53 %) de (2R,5S)-5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-etilo en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml se colocó una solución de (2R,5S)-5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-etilo (300 mg, 1,17 mmol, 1,00 equiv.) en etanol (9 ml). Esto se siguió de la adición de CaCb (687 mg, 6,19 mmol, 5,30 equiv.) en varios lotes a 0 °C. A esto se le añadió NaBH4 (444 mg, 11,74 mmol, 10,00 equiv.) en varios lotes a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se templó mediante la adición de 5 ml de carbonato de potasio 2 M. La solución resultante se diluyó con 10 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 ml de NaCl (ac.). La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (70;30). Esto dio como resultado 230 mg (92 %) de (2R,5S)-2-(hidroximetil)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo 58
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 40 reemplazando (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo. LC-Ms m/z: 555 (M+1).
Ejemplo 59
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000097_0001
El compuesto del titulo se preparo como en el ejemplo 46 reemplazando 2-metil-2-morfolinopropanal por 4-metlltetrahldro-2H-plran-4-carbaldehído. LC-MS m/z: 546 (m 23).
Ejemplo 60
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-ll)-1-(((((R)-1-(2-clano-4-metll-4-(4-(oxetan-3-ll)plperazln-1-ll)pent-2-enoil)plperldln-22-ll)metoxl)carbonll)amlno)etll)borónlco
Figure imgf000097_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 46 reemplazando 2-metll-2-(morfolln-4-ll)propanal por 2-metll-2-(4-(oxetan-3-ll)plperazln-1-ll)propanal. LC-MS m/z: 608 (M+1).
Ejemplo 61
Ácldo ((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-clano-4,4-dlmetllpent-2-enoll)-4,4-dlfluoroplrrolldln-2-ll)metoxl)carbonll)amlno)-22-fenlletll)borónlco
Figure imgf000097_0003
Usando el método del ejemplo 10 y reemplazando (2R)-2-(hldroxlmetll)plrrolldln-1-carboxllato de terc-butllo por 4,4-dlfluoro-2-(hldroxlmetll)plrrolldln-1-carboxllato de (R)-terc-butllo se proporclonó el compuesto del título. LC-MS m/z: 463 (M-1). Ejemplo 62
Ácldo ((R)-2-(benzofuran-3-ll)-1-(((((R)-1-(2-clano-4-(3,3-dlfluoroplperldln-1-ll)-4-metllpent-2-enoll)plperldln-2-ll)metoxl)carbonll)amlno)etll)borónlco
Figure imgf000098_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 46 reemplazando morfolina por 3,3-difluoropiperidina. LC-MS m/z: 603 (M+23).
Ejemplo 63 y Ejemplo 64
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((2R,5S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-5-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico (Ejemplo 63)
Figure imgf000098_0002
y
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico (Ejemplo 64)
Figure imgf000098_0003
Los compuestos del título se prepararon como en el ejemplo 40 reemplazando (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por 2-(hidroximetil)azepan-1-carboxilato de terc-butilo. LC-MS m/z: 567 (M+1).
Ejemplo 65
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 47 reemplazando (2R)-2-(h¡drox¡met¡l)pirrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo por (3S)-3-(h¡drox¡met¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de terc-butílo. LC-MS m/z: 575 (M+1).
Ejemplo 66
Ác¡do ((R)-2-(benzofuran-3-¡l)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)et¡l)borón¡co
Figure imgf000099_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 46 reemplazando 2-met¡l-2-(morfol¡n-4-¡l)propanal por 2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal. LC-MS m/z: 587 (M+1).
Ejemplo 67
Ác¡do ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-c¡ano-4-met¡l-4-morfol¡nopent-2-eno¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 51 reemplazando clorh¡drato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-¡l)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A2,6]decan-4-¡l]etan-1-am¡na por clorh¡drato de (1R)-2-fen¡l-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A2,6]decan-4-¡l]etan-1-am¡na. LC-MS m/z: 511 (M+1).
Ejemplo 68 y Ejemplo 72
Ác¡do ((R)-2-(benzofuran-3-¡l)-1-(((((S)-1-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)azepan-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)et¡l)borón¡co (Ejemplo 68)
Figure imgf000099_0003
y
Ác¡do ((R)-2-(benzofuran-3-¡l)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)azepan-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)et¡l)borón¡co (Ejemplo 72)
Figure imgf000100_0001
Los compuestos del título se prepararon como en los ejemplos 63 y 64 reemplazando morfolina por 3,3-difluoropirrolidina. LC-MS m/z: 587 (M+1).
Ejemplo 69
Ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000100_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 43 reemplazando clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 511 (M+1).
Ejemplo 70
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-metoxifenil)etil)borónico
Figure imgf000100_0003
Etapa 1
Se añadió bis(triclorometil) carbonato (200 mg, 0,66 mmol) en DCM (1,5 ml) gota a gota a una solución en agitación de (R)-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (260 mg, 0,73 mmol) y DIPEA (565 mg, 4,38 mmol) en Dc M (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C. Esta solución resultante se añadió gota a gota a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-2-(4-metoxifenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (273 mg, 0,73 mmol) y DIPEA (283 mg, 2,19 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se deshidrató sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 0 %-25 % en hexanos para proporcionar ((R)-2-(4-metoxifenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metilo en forma de un sólido de color amarillo claro (85 mg, 16 %).
Etapa 2
A una solución de ((R)-2-(4-metoxifenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metilo (85 mg, 0,12 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadieron hexanos (3 ml) y HCl 1 N (1,5 ml), seguido de ácido isobutilbórico (36 mg, 0,36 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h, el análisis por TLC sugería que la reacción se había completado y la capa de hexanos se desechó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó por HPLC prep. para proporcionar ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico en forma de un sólido de color blanco (26,8 mg, 38 %). LC-MS m/z: 494 (M-17).
Se preparó clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina según la siguiente secuencia:
Figure imgf000101_0001
Una solución enfriada (0 °C) de (4-metoxifenil)metanol (5 g, 36,23 mmol) en éter dietílico (180 ml) se trató con tribromuro de fósforo (2,9 g, 10,8 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con éter. La capa orgánica se deshidrató sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto (6,3 g, 89 %) se usó sin purificación adicional.
Etapa 2
Una solución de 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (6 g, 30 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (50 ml) se trató con bis(pinacolato)diboro (11,4 g, 45 mmol), acetato de potasio (8,8 g, 90 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,02 g, 1,4 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % de acetato de tilo en éter de petróleo para proporcionar 2-(4-metoxibencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5 g, 60 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
Una solución de (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (4,9 g, 28,8 mmol) en éter dietílico (100 ml) se trató con 2-(4-metoxibencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5 g, 20 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 12 h. Después, la mezcla se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el (3aS,4S,6S,7aR)-2-(4-metoxibencil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (4,5 g, 75 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4
A una mezcla enfriada (-78 °C) de diclorometano (10 ml) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se le añadió LDA (2 M en tetrahidrofurano, 9,5 ml, 19 mmol). Después de agitar durante 20 min a -78 °C, se añadió una solución de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(4-metoxibencil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (4,4 g, 14,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) durante 10 min. Después, se añadió una solución de cloruro de cinc (1 M en éter dietílico, 14,7 ml, 14,7 mmol) a -78 °C durante 30 min. Se dejó que la mezcla alcanzara la ta y se agitó durante 3 h. Después, la mezcla se concentró. Al aceite resultante se le añadieron éter dietílico y cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con éter dietílico y las capas orgánicas combinadas se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar (3aS,4S,6S,7aR)-2-((R)-1-cloro-2-(4-metoxifenil)etil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (4,27 g, 83 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 5
A una solución enfriada (-78 °C) de (3aS,4S,6S,7aR)-2-((R)-1-cloro-2-(4-metoxifenil)etil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4.6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (4,27 g, 12,27 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le añadió LiHMDS (1 M en tetrahidrofurano, 14,7 ml, 14,7 mmol). Se dejó que la mezcla alcanzara la ta, se agitó durante 3 h y se concentró a sequedad. Al residuo resultante se le añadió hexano y después el sólido precipitado se retiró por filtración. El filtrado se usó sin purificación adicional.
Etapa 6
Una solución enfriada (0 °C) de N-((R)-2-(4-metoxifenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina en hexano anhidro (50 ml) se trató con HCl 4 N en dioxano (9,2 ml, 36,8 mmol) gota a gota. Se dejó que la mezcla alcanzara la ta y se agitó durante 2 h. Después, el sólido se filtró para proporcionar (R)-2-(4-metoxifenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4.6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina en forma de un sólido de color pardo (2 g, 45 % en 2 etapas), que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 71
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-1 )-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 40 reemplazando (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (2R)-2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. LC-MS m/z: 553 (M+1).
Ejemplo 73
Ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000102_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 43 reemplazando clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por clorhidrato de (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 480 (M+23).
Ejemplo 74
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000103_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 67 reemplazando morfolina por 3,3-difluoropirrolidina. LC-MS m/z: 553 (M+23).
Ejemplo 75
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000103_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 51 reemplazando clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por clorhidrato de (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 525 (M+1).
Ejemplo 76
Ácido ((R)-1-((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000103_0003
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 26 reemplazando clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por clorhidrato de (1 R)-2-(4-metilfenM)-1 -[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 476 (M+23).
Ejemplo 77
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(3-metoxifenil)etil)borónico El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 70 reemplazando clorhidrato de (R)-2-(4-metoxifenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-¡l)etan-1-am¡na por clorhidrato de (R)-2-(3-metoxifen¡l)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡metilhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-il)etan-1-amina. LC-MS m/z: 494 (M+23).
Ejemplo 78
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)piper¡d¡n-2-¡l)metoxi)carbon¡l)am¡no)-2-(4-metox¡fen¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000104_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 28 reemplazando clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimet¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A2,6]decan-4-¡l]etan-1-amina por clorhidrato de (R)-2-(4-metoxifenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimet¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-¡l)etan-1-am¡na. lC-Ms m/z: 494 (M+23). Ejemplo 79
Ácido ((R)-2-(4-clorofen¡l)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluoropirrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-22-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)et¡l)borón¡co
Figure imgf000104_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 28 reemplazando clorhidrato de (1 R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimet¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-am¡na por clorhidrato de (R)-2-(4-clorofenil)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)etanam¡na. LC-MS m/z: 589 (M+23).
Ejemplo 80
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((2,2-difluoroet¡l)(met¡l)am¡no)-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000104_0003
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 27 reemplazando 2-metil-2-(pirrol¡d¡n-1-¡l)propanal por 2-((2,2-difluoroetil)(met¡l)am¡no)-2-met¡lpropanal. LC-m S m/z: 543 (M+23).
Se sintetizó 2-((2,2-difluoroetil)(met¡l)am¡no)-2-met¡lpropanal según el siguiente procedimiento:
Figure imgf000105_0001
Etapa 1
A una mezcla de trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (1,0 g, 4,67 mmol) y 2-metil-2-(metilamino)propan-1-ol (0,48 g, 4,67 mmol) en THF (10 ml) se le añadió DIPEA (0,65 g, 4,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 18 h y después se concentró a sequedad. El residuo se agitó en EtOAc (40 ml) durante 5 min y después se filtró. La filtración se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 10 %-100 % en hexanos para proporcionar 2-((2,2-difluoroetil)(metil)amino)-2-metilpropan-1-ol en forma de un aceite incoloro (0,66 g).
Etapa 2
A una solución de cloruro de oxalilo (COCl)2 (0,6 g, 4,65 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió gota a gota una solución de DMSO (0,4 g, 4,8 mmol) en DCM (5 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 h. Se añadió una mezcla de 2-((2,2-difluoroetil)(metil)amino)-2-metilpropan-1-ol (0,66 g, 3,9 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota a -80 °C. La mezcla resultante se agitó a -80 °C durante 1,5 h. Se añadió Et3N (5 ml) gota a gota a -80 °C. La mezcla resultante se agitó a -80 °C durante 0,5 h, después se calentó lentamente a ta y se agitó durante 2 h. Después de templar con NaHCO3 acuoso (8 ml), la capa de DCM se separó y se lavó con salmuera (8 ml), después se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 0 %-20 % en hexanos para proporcionar 2-((2,2-difluoroetil)(metil)amino)-2-metilpropanal en forma de un aceite incoloro (0,29 g, 48 %).
Ejemplo 81 y Ejemplo 84
Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico (Ejemplo 81)
Figure imgf000105_0002
y
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico (Ejemplo 84)
Figure imgf000105_0003
Los compuestos del título se prepararon como en los ejemplos 68 y 72 respectivamente reemplazando clorhidrato de (1 R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por clorhidrato de (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 583 (M-17).
Ejemplo 82
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000106_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 28 reemplazando clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina. LC-MS m/z: 573 (M+23). Ejemplo 83
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico
Figure imgf000106_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 28 reemplazando clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por clorhidrato de (R)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina. LC-MS m/z: 601 (M+1). Ejemplo 85
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000107_0001
A una solución de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (2,3 g, 12,98 mmol), ácido 2-cianoacético (1,10 g, 12,98 mmol) y pirrolidina (7,39 g, 103,84 mmol) en DCM (30 ml) en un baño de hielo-agua se le añadió gota a gota cloro(trimetil)silano (6,58 ml, 51,92 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h y después se concentró al vacío. El pH de la mezcla se ajustó a 5-6 con NaHSO4 (ac.) antes de la extracción con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, después se lavaron con salmuera (50 ml), se deshidrataron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (800 mg, 25,24 %).
Etapa 2
A una mezcla de ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico (342 mg de sal TFA, 1,0 mmol), clorhidrato de (R)-(2-metilpirrolidin-2-il)metanol (152 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (780 mg, 6 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió en porciones b Op (442 mg, 1 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h y después se concentró a sequedad. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en hexanos para proporcionar (R)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo en forma de un aceite incoloro (230 mg, 67 %).
Etapa 3
Se añadió bis(triclorometil) carbonato (200 mg, 0,674 mmol) en DCM (1,0 ml) gota a gota a una solución en agitación de (R)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (230 mg, 0,674 mmol) y DIPEA (523 mg, 4 mmol) en DCM (4 ml) a -15 °C. La mezcla se agitó durante 2 h por debajo de 0 °C. Esta solución resultante se añadió gota a gota a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (158 mg, 0,472 mmol) y DIPEA (262 mg, 2 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se diluyó con DCM (15 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metilo en forma de un sólido de color blanco (72 mg, 23 %).
Etapa 4
A una solución de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metilo (72 mg, 0,108 mmol) en MeOH (2,5 ml) se le añadieron hexanos (2,5 ml) y HCl 1 N (0,5 ml), seguido de ácido isobutilbórico (33 mg, 0,324 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y de que el análisis por TLC sugiriera que la reacción se había completado, el pH de la mezcla se ajustó a 7 con NaHCO3 ac. antes de que la capa de hexanos se desechara. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y después se deshidrató por liofilización para dar un producto bruto que se purificó adicionalmente por columna de gel (metanol como eluyente) para proporcionar ácido (R)-1-((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonilamino)-2-feniletilborónico en forma de un sólido de color blanco (26,4 mg, 45 %). LC-Ms m/z: 555 (M+23).
Ejemplo 86
Ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluorpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 65 reemplazando clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina por clorhidrato de (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 549 (M+1).
Ejemplo 87
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000108_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 52 reemplazando cloruro de prop-2-enoílo por clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y usando HATU como reactivo de acoplamiento de amida. LC-MS m/z: 456 (M+1).
Ejemplo 88
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(but-2-inoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico
Figure imgf000108_0003
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 52 reemplazando cloruro de prop-2-enoílo por ácido but-2-inoico y usando HATU como reactivo de acoplamiento de amida. LC-MS m/z: 433 (M+23).
Ejemplo 89
Ácido ((R)-1-(((((2R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000109_0001
Etapa 1
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de 4-fluorop¡rrol¡din-1,2-d¡carbox¡lato de (2R,4R)-1-terc-butil 2-metilo (2935 mg, 11,9 mmol) y THF (10 ml) a 0 °C. Se añadieron lentamente 3 mol/l de LÍBH4 en THF (5,94 ml, 17,81 mmol) durante 10 min. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 20 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió ácido acético diluido en agua y después se extrajo con EtOAc, seguido de lavados con NaHCÜ3 saturado y NaCl saturado. La capa orgánica se deshidrató con MgSO4, se filtró y se concentró para obtener (2R,4R)-4-fluoro-2-carboxilato de terc-butilo (2000 mg, 9,12 mmol) en forma de un aceite bruto.
Etapa 2
A una solución de 4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo (1,70 g, 7,75 mmol) y trietilamina (3,23 ml, 23,3 mmol) en 70 ml de DCM se le añadió bis(triclorometil) carbonato (2761 mg, 9,3 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 10 min y después se añadió a una solución de clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (2,00 g, 5,96 mmol) y trietilamina (1,65 ml, 11,9 mmol) en DCM (20 ml) a ta. Después de agitar 1 h a ta, se añadieron agua y DCM, las capas se separaron y la fase orgánica se deshidrató sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna proporcionó 544 mg de 4-fluoro-2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo.
Etapa 3
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó 4-fluoro-2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo (178 mg, 0,330 mmol) que se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió HCl 4 Nen dioxano (0,7 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min y después se concentró hasta un aceite y se puso a alto vacío durante la noche. Este material se disolvió en DCM (2 ml) y DIPEa (0,2 ml). Se añadió cloruro de acriloílo (0,03 ml, 0,34 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 min y después se añadieron agua y DCM y las capas se separaron. La capa orgánica se deshidrató con MgSO4 y se concentró hasta un aceite que se purificó por HPLC preparativa (gradiente de 10-95 de agua/ACN, 20 min) para obtener 39 mg de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metilo en forma de un sólido.
Etapa 4
Se disolvió ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metilo (39,1 mg, 0,08 mmol) en metanol (2 ml) y hexano (2 ml) y se añadieron 0,1 ml de HCl 1 N. Después, se añadió ácido isobutilborónico (16,02 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa (10-95 de agua/ACN, 20 min). La fracción recogida se congeló y se liofilizó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z: 751 (2M+23).
Ejemplo 90
Ácido ((R)-1-(((((2R,4R)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000110_0001
El compuesto del título se preparó a partir de ((R)-2-fen¡l-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)et¡l)carbamato de ((2R,4S)-4-fluoropirrolid¡n-2-¡l)met¡lo como en el ejemplo 10. LC-MS m/z: 468 (M+23).
Ejemplo 91
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-acr¡lo¡l-4,4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(benzofuran-3-¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000110_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 36 reemplazando (2R)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo por (2R)-4,4-d¡fluoro-2-(h¡drox¡met¡l) p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. LC-MS m/z: 445 (M+23). Ejemplo 92
Ác¡do ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-c¡ano-3-(4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)acr¡lo¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(p-tol¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000110_0003
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 75 reemplazando 2-met¡l-2-(morfol¡n-4-¡l)propanal por 4-met¡loxano-4-carbaldehído. LC-MS m/z: 518 (M+23).
Ejemplo 93
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-4-acr¡lo¡lmorfol¡n-3-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(benzofuran-3-¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 36 reemplazando (2R)-2-(h¡drox¡met¡l)pirrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo por (3S)-3-(h¡drox¡met¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de terc-butílo. LC-MS m/z: 425 (M+23).
Ejemplo 94
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-4-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)morfol¡n-3-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000111_0002
El compuesto del titulo se preparó como en el ejemplo 65 reemplazando clorh¡drato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-¡l)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.0A2,6]decan-4-¡l]etan-1-am¡na por clorh¡drato de (R)-2-fen¡l-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etanam¡na. LC-MS m/z: 557 (m 23).
Ejemplo 95
Ác¡do ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acr¡lo¡l-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(p-tol¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000111_0003
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añad¡eron clorh¡drato de ((R)-2-(p-tol¡l)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)et¡l)carbamato de (1S,2R,5R)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-¡lmet¡lo (325 mg, 0,72 mmol, 1,00 equ¡v.), preparado como en el ejemplo 37 pero reemplazando clorh¡drato de (R)-2-fen¡l-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-met¡anobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etanam¡na por clorh¡drato de (R)-2-(p-tol¡l)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etanam¡na, d¡clorometano (6 ml), TEA (224 mg, 2,21 mmol, 3,00 equ¡v.) y prop-2-enoílo cloruro (79 mg, 0,87 mmol, 1,20 equ¡v.). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a 25 °C. La mezcla resultante se lavó con 30 ml de salmuera. La soluc¡ón resultante se extrajo con d¡clorometano y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se desh¡drataron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar 160 mg (44 %) de ((R)-2-(p-tol¡l)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)et¡l)carbamato de ((1S,2R,5R)-3-acr¡lo¡l-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-¡l)met¡lo en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocaron ((R)-2-(p-tol¡l)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)et¡l)carbamato de ((1S,2R,5R)-3-acr¡lo¡l-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-¡l)met¡lo (160 mg, 0,32 mmol, 1,00 equ¡v.), metanol (7 ml), ác¡do (2-met¡lprop¡l)borón¡co (97 mg, 0,95 mmol, 3,00 equ¡v.), hexano (7 ml) y HCl 1 N (6,3 ml, 20,0 equ¡v.). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a 25 °C. La mezcla resultante se lavó con 3 x 7 ml de hexano. La capa de metanol se d¡luyó con 10 ml de agua y se desh¡drató por l¡of¡l¡zac¡ón para dar un producto bruto que se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna, columna XBr¡dge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móv¡l, agua (TFA al 0,05 %) y ACN (ACN del 35,0 % hasta el 40,0 % en 8 m¡n); detector, UV 254 nm.
Esto dio como resultado 36,1 mg (31 %) de ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS m/z: 395 (M+23).
Ejemplo 96
Ácido ((R)-1-((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(3-metoxifenil)etil)borónico
Figure imgf000112_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 46 pero partiendo con (R)-2-(3-metoxifenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina que se preparó por el método usado en el ejemplo 16 para preparar clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina pero reemplazando 1-benzofuran-3-ilmetanol por (3-metoxifenil)metanol. LC-MS m/z: 585 (M+23).
Ejemplo 97
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 27 pero usando 2-metil-2-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)propanal en lugar de 2-metil-2-(pirrolidin-1-il)propanal. LC-MS m/z: 561 (M+23).
Ejemplo 98
Ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico
Figure imgf000112_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron clorhidrato de (1R)-3-fenil-1-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-amina (821 mg, 2,76 mmol, 0,90 equiv.), diclorometano (18 ml) y DIEA (1,44 ml, 3,00 equiv.). Esto se siguió de la adición de una solución de (3R)-3[[(clorocarbonil)oxi]metil]morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (779 mg, 2,78 mmol), preparado como en el ejemplo 43, en diclorometano (18 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta y después se lavó con agua y salmuera. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar en 0,65 g de (3R)-3-[([[(1R)-3-fenil-1-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil]carbamoil]oxi)metil]morfolin-4-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite bruto de color amarillo claro.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron (3R)-3-[([[(1R)-3-fenil-1-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil]carbamoil]oxi)metil]morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (650 mg, 1,29 mmol), éter (10 ml) y (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptano-2,3-diol (287 mg, 1,69 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 días a ta, se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 190 mg de 3-(((((R)-3-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)propil)carbamoil)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de (R)-terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo claro. Procediendo con este material como en el ejemplo 28 se proporcionó ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico. LC-MS m/z: 549 (M+1).
Ejemplo 99
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000113_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 95 pero usando ((R)-3-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)propil)carbamato de (1S,2R,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ilmetilo, preparado como en el ejemplo 26.
Ejemplo 100
Ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000113_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 89 pero usando 4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4S)-1-terc-butil 2-metilo en lugar de 4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil 2-metilo como material de partida. Ejemplo 101
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico
Figure imgf000114_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 98 pero partiendo con (2R)-2-[[(clorocarbon¡l)ox¡]met¡l]p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-but¡lo en lugar de (3R)-3-[[(clorocarbon¡l)ox¡]met¡l]morfoll¡n-4-carbox¡lato de terc-but¡lo.
Ejemplo 102
Ác¡do ((R)-1-(((((2R,4S)-1-((E)-2-c¡ano-4,4-d¡met¡lpent-2-eno¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000114_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 90 pero part¡endo con clorh¡drato de ((R)-2-fen¡l-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)et¡l)carbamato de ((2R,4S)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)met¡lo, preparado como en el ejemplo 89 a partir de 4-fluorop¡rrol¡d¡n-1,2-d¡carbox¡lato de (2R,4S)-1-terc-but¡l 2-met¡lo.
Ejemplo 103
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-((Z)-2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000114_0003
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 28 en forma de una mezcla de ¡sómeros. En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocaron ((R)-2-fen¡l-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)et¡l)carbamato de ((R)-1-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)met¡lo (500 mg, 0,75 mmol), hexano (15 ml), metanol (15 ml), ác¡do (2-met¡lprop¡l)borón¡co (230 mg, 2,26 mmol) y cloruro de h¡drógeno 1 N (15 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con 3 x 5 ml de hexano. La capa de metanol se d¡luyó con 50 ml de agua y se desh¡drató por l¡of¡l¡zac¡ón para dar un producto bruto que se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna, columna XBr¡dge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móv¡l, agua (10 mmol/l de HCOOH) y ACN (ACN del 65,0 % hasta el 90,0 % en 10 m¡n); detector, uv 254 nm. Esto d¡o como resultado 302 mg del ¡sómero pr¡nc¡pal (as¡gnado E) del compuesto del ejemplo 28 y 27,6 mg de ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-((Z)-2-c¡ano-4-3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-22-fen¡let¡l)borón¡co en forma de un sól¡do de color blanco. LC-MS m/z: 533 (M+1).
Ejemplo 104
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico
Figure imgf000115_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 54 pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por 3-(((((R)-3-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)propil)carbamoil)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de (R)-terc-butilo preparado en el ejemplo 98.
Ejemplo 105
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-metilbutil)borónico
Figure imgf000115_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 28, pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de (R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butan-1-amina. Ejemplo 106
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(naftalen-1-il)etil)borónico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 28, pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimet¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de ((R)-2-(naftalen-1-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina.
Ejemplo 107
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(2-cianofenil)etil)borónico
Figure imgf000116_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 28, pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de 2­ ((R)-2-amino-2-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)benzonitrilo. Ejemplo 108
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000116_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 74, pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. Ejemplo 109
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4--fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000116_0003
El compuesto del titulo se preparó como en el ejemplo 95, pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-(p-tolil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. Ejemplo 110
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(2-(trifluorometil)fenil)etil)borónico
Figure imgf000117_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 28, pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡metilhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etanam¡na por clorhidrato de (R)-2-(2-(trifluorometil)fenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina.
Ejemplo 111
Ácido ((R)-1-(((((S)-4-acr¡lo¡l-1,1-d¡ox¡dot¡omorfolin-3-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(benzofuran-3-¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000117_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron ácido (3S)-tiomorfolin-3-carboxílico (500 mg, 3,40 mmol), DCM (15 ml), TEA (1,32 ml, 9,50 mmol) y Boc2Ü (0,9 g, 4,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h a ta. La mezcla resultante se lavó con 1 x 50 ml HCl 1 M y 1 x 50 ml de salmuera, se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 0,49 g de ácido (3S)-4-[(terc-butoxi)carbonil]t¡omorfol¡n-3-carboxíl¡co en forma de un sólido de color amarillo claro.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron ácido (3S)-4-[(terc-butoxi)carbonil]t¡omorfol¡n-3-carboxíl¡co (696,9 mg, 2,82 mmol), THF (25 ml) y TEA (0,47 ml, 3,38 mmol). Esto se siguió de la adición de cloro(2-metilpropoxi)metanona (0,402 ml) a -10 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -10 °C. Los sólidos se retiraron por filtración. A este filtrado se le añadió una solución de NaBH4 (0,427 g, 11,3 mmol) en 1,1 ml de H2O. La solución resultante se agitó durante 1 h a -10 °C y después se diluyó con 50 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 50 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y agua. La fase orgánica se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 0,58 g de (3S)-3-(hidrox¡met¡l)tiomorfol¡n-4-carbox¡lato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanquecino.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron (3S)-3-(hidrox¡met¡l)tiomorfol¡n-4-carbox¡lato de terc-butilo (0,58 g, 2,49 mmol) y Et2O (20 ml). Esto se siguió de la adición de m-CPBA (0,859 g) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a ta antes de que se concentrara. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 0,59 g de 1,1 -dióxido de 3-(hidrox¡met¡l)tiomorfol¡n-4-carbox¡lato de (S)-terc-butiloen forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto del título se preparó como en el ejemplo 36, pero reemplazando (2R)-2-(hidroximetil)prrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por 1,1 -dióxido de 3-(hidrox¡met¡l)tiomorfol¡n-4-carbox¡lato de (S)-terc-butilo. LC-MS m/z: 451 (M+1).
Ejemplo 112
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-acr¡lo¡l-4,4-d¡fluorop¡per¡din-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(benzofuran-3-¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000118_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una solución de (2R)-4-oxopiper¡din-1,2-d¡carbox¡lato de 1-tercbutil 2-metilo (2,17 g, 8,43 mmol) en diclorometano (100 ml). Esto se siguió de la adición de Deoxo-Fluor (7,2 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a -78 °C y después se calentó a ta y se agitó durante la noche. Después, la reacción se templó mediante la adición de 20 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 1,5 g de (2R)-4,4-difluoropiperidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo en forma de un aceite de color amarillo.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron 15 ml de tetrahidrofurano seguido de una solución 2 M de LiBEL en THF (5,4 ml, 2,00 equiv.). A esto se le añadió (2R)-4,4-difluoropiperidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (1,5 g, 5,37 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a ta, después se diluyó con 50 ml de EtOAc y se lavó con 20 ml de agua. La mezcla se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 1 g de (2R)-4,4-difluoro-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto del título se preparó como en el ejemplo 36, pero reemplazando (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (2R)-4,4-difluoro-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. lC-MS m/z: 459 (M+23).
Ejemplo 113
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000118_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 28, pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de (R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. lC-Ms m/z: 591 (M+23).
Ejemplo 114
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 67 pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etanam¡na por clorhidrato de (R)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. LC-m S m/z: 579 (M+1).
Ejemplo 115
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acr¡lo¡l-3-azab¡ciclo[3.1.0]hexan-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)etil)borón¡co
Figure imgf000119_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 52 pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimet¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-22-¡l)etanam¡na por clorhidrato de (R)-2-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-22-¡l)etanam¡na.
Ejemplo 116
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluoropirrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(p-tol¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000119_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 54 pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-¡l)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etanam¡na por clorhidrato de (R)-2-(p-tolil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-il)etanam¡na. LC-MS m/z: 545 (M+1).
Ejemplo 117
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-¡l)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluorop¡rrolid¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metoxi)carbon¡l)am¡no)et¡l)borón¡co
Figure imgf000119_0003
A una solución de 2-(3,3-difluorop¡rrol¡din-1-¡l)-2-met¡lpropanal (2,3 g, 13 mmol), ácido 2-cianoacético (1,10 g, 13 mmol) y pirrolidina (7,39 g, 104 mmol) en DCM (30 ml) en un baño de hielo-agua se le añadió gota a gota cloro(trimetil)silano (6,58 ml, 51,9 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h y después se concentró al vacío. El pH de la mezcla se ajustó a 5-6 con NaHSÜ4 (ac.) antes de la extracción con d Cm (50 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, después se lavaron con salmuera (50 ml), se deshidrataron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice para proporcionar ácido2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico en forma de un sólido de color amarillo (800 mg).
A una mezcla de ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico (342 mg, sal TFA), clorhidrato de (R)-2-metilpirrolidin-2-il)metanol (152 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (780 mg, 6 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió en porciones BOP (442 mg, 1 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h y después se concentró a sequedad. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en hexanos para proporcionar (R)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1 -carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo en forma de un aceite incoloro (230 mg).
Se añadió bis(triclorometil) carbonato (156 mg, 0,53 mmol) en DCM (1,5 ml) gota a gota a una solución en agitación de (R)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (200 mg, 0,59 mmol) y DIp Ea (456 mg, 3,54 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C y se añadió gota a gota a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (221 mg, 0,59 mmol) y DIPEA (228 mg, 1,77 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice y un gradiente de EtOAc al 50 %-90 % en hexanos para proporcionar ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metilo en forma de un sólido de color blanco (120 mg). La hidrólisis del boronato como en el ejemplo 1, etapa 6, y la purificación por HPLC preparativa, proporcionaron 78 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. LC-MS m/z: 595 (M+23).
Ejemplo 118
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3,3-dimetilbutil)borónico
Figure imgf000120_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 117, pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de (R)-3,3-dimetil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butan-1-amina. LC-MS m/z: 535 (M+23).
Ejemplo 119
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000120_0002
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 108, usando 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal.
Ejemplo 120
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000121_0001
A una suspensión de DSC (351 mg, 1,37 mmol) y (R)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (360 mg, 1,05 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 ml) se le añadió gota a gota DIPEA (407 mg, 3,15 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 25 °C, después se diluyó con agua (20 ml), se extrajo dos veces con DCM (cada una 7 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 ml), se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de (R)-(1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metilo obtenido de esta manera se usó directamente en la siguiente etapa (220 mg).
A una solución de (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de (R)-(1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metilo (160 mg, 0,33 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió gota a gota una solución de clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenill)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (117 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (127 mg, 0,99 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h, después se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con salmuera, se deshidrató sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para proporcionar 100 mg de ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metilo en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 44 %).
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 117, pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina por clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-22-il)etanamina. LC-MS m/z: 573 (M+23). La hidrólisis del boronato como en el ejemplo 1, etapa 6, y la purificación por HPLC preparativa, proporcionaron 43 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. LC-MS m/z: 573 (M+23).
Ejemplo 121
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-fluoroacriloil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000121_0002
A una mezcla de 2-fluoroacrilato de litio (250 mg, bruto), (R)-(2-metilpirrolidin-2-il)metanol (300 mg, 2,6 mmol) y DIPEA (1 g, 7,8 mmol) en ACN (8 ml) se le añadió PyBOP (1,62 g, 3,12 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar (R)-2-fluoro-1-(2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (252 mg) en forma de un aceite incoloro. Siguiendo el procedimiento de las 2 etapas finales del ejemplo 117 se proporcionaron 84 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. LC-MS m/z: 419 (M+23).
Ejemplo 122
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-cianofenil)etil)borónico
Siguiendo el protocolo del ejemplo 28 pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de 4-((R)-2-amino-2-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)benzonitrilo (preparado por el método del ejemplo 98), se obtuvo el compuesto del título. LC-MS m/z: 580 (M+23).
Ejemplo 123
Ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000122_0001
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 67 pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina. LC-MS m/z: 579 (M+1). LC-MS m/z: 529 (M+1).
Ejemplo 124
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etil)borónico
Figure imgf000122_0002
Siguiendo el protocolo del ejemplo 28 pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de (R)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (preparado por el método del ejemplo 98), se obtuvo el compuesto del título. LC-MS m/z: 611 (M+1).
Ejemplo 125
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000122_0003
Siguiendo el protocolo del ejemplo 28 pero reemplazando 3,3-difluoropirrolidina por piperazin-1-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS m/z: 570 (M+1).
Ejemplo 126
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000123_0001
Siguiendo el protocolo del ejemplo 28 pero reemplazando 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal por 2-metil-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)propanal, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS m/z: 568 (M+1).
Ejemplo 127
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000123_0002
Siguiendo el protocolo del ejemplo 126 pero reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS m/z: 586 (M+1).
Ejemplo 128
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperazin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000123_0003
A la solución de (3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1044 mg, 4,83 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (2,57 ml, 14,48 mmol) y DMF (7 ml) se le añadieron ácido (E)-2-ciano-4,4-enoico (1109,1 mg, 7,24 mmol) seguido de HATU (486,6 mg, 5,79 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM y agua y se repartió. La capa orgánica se deshidrató con MgSO4 y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para obtener (3R)-4-[(E)-2-ciano-4,4-dimetil-pent-2-enoil]-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1340 mg) en forma de un aceite.
A la solución de (3R)-4-[(E)-2-ciano-4,4-dimetil-pent-2-enoil]-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1325 mg, 3,77 mmol) y trietilamina (1,05 ml, 7,54 mmol) en DCM se le añadió bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) carbonato (1255 mg, 4,9 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y agua y se repartió. La capa orgánica se deshidrató con MgSCM y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para obtener (3R)-4-[(E)-2-ciano-4,4-dimetil-pent-2-enoil]-3-[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxicarboniloximetil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (318 mg) en forma de un aceite.
A la solución de clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (325,1 mg, 0,97 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,94 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió una mezcla de 4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-(((((2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi)carbonil)oxi)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butil (3R)-4-(R,E)-terc-butilo (318 mg, 0,65 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (40 ml) y después con NaCl (ac.) y después la capa orgánica se deshidrató con MgSO4 y se concentró hasta un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 4-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (134 mg) en forma de un aceite.
A la solución de 4-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7atrimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (135 mg, 0,20 mmol) se le añadieron HCl 4 N en dioxano (1,5 ml) y DCM (5 ml). Después de agitar durante 1,5 h a ta, la mezcla de reacción se concentró. Se añadieron HCl 1 N (1,8 ml), metanol (4 ml) y hexano (4 ml) seguido de ácido isobutilborónico (30,5 mg, 0,30 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró ligeramente a presión reducida y el material residual se purificó por HPLC preparativa para proporcionar, después de la liofilización, 30 mg de ácido ((R)1-(((((R)-1-(E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperazin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico en forma de un sólido incoloro. LC-MS m/z: 443 (M+1).
Ejemplo 129
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000124_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (366 mg, 1,09 mmol), DCM (6 ml, 94 mmol) y ELbN (441 mg, 4,36 mmol). La reacción se enfrió a -60 °C. Esto se siguió de la adición de una solución de carbonato de ditriclorometilo (129,4 mg, 0,44 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota con agitación a -60 °C. La solución resultante que contenía (3aS,4S,6S,7aR)-2-((R)-1-isocianato-2-feniletil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol se enfrió a -60 °C. Esto se siguió de la adición de una solución de 2-(hidroximetil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (303 mg, 1,32 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota con agitación a -60 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -60 °C. Después, la reacción se templó mediante la adición de 3 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 3 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con carbonato de sodio (ac.) y salmuera, se deshidrataron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 609,4 mg de 2-metil-2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. Usando las etapas anteriores partiendo con 2-(hidroximetil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo y continuando como en el ejemplo 28 se proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 130
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000125_0001
Partiendo con 2-metil-2-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo preparado por el método descrito en el ejemplo 129, y continuando como en el ej. 67, se proporciona el compuesto del título. Ejemplo 131
Ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000125_0002
Partiendo con 4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo y continuando como en el ejemplo 67 se proporciona el compuesto del título. LC-MS m/z: 517 (M+1).
Ejemplo 132
Ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000125_0003
Partiendo con 4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo y continuando como en el ejemplo 28 se proporcionó el compuesto del título. LC-MS m/z: 671 (M+1).
Ejemplo 133
Ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico Usando el método del ejemplo 52 y reemplazando 2-(h¡drox¡met¡ll)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,2R,5R)-terc-butilo por 4-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2R,4S)-terc-but¡lo se proporc¡onó el compuesto del título. LC-MS m/z: 427 (M+23).
Ejemplo 134
Ác¡do ((R)-2-(benzofuran-3-¡l)-1-(((((2R,4S)-1-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)et¡l)borón¡co
Figure imgf000126_0001
Usando el método del ejemplo 42 y reemplazando 2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-terc-but¡lo por 4-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2R,4S)-terc-but¡lo se proporc¡onó el compuesto del título. LC-MS m/z: 577 (M+1).
Ejemplo 135
Ác¡do ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(4-fluorofen¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000126_0002
Usando el método del ejemplo 132 y reemplazando clorh¡drato de (R)2-fen¡l-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etanam¡na por clorh¡drato de (R)-2-(4-fluorofen¡l)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etanam¡na se proporc¡onó el compuesto del título. LC-MS m/z: 555 (M+1).
Ejemplo 136
Ác¡do ((R)-2-(benzofuran-3-¡l)-1-(((((2R,4S)-1-(2-c¡ano-4-met¡l-4-morfol¡nopent-2-eno¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)et¡l)borón¡co
Figure imgf000126_0003
Usando el método del ejemplo 131 y reemplazando clorh¡drato de (R)-2-fen¡l-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etanam¡na por clorh¡drato de R)-2-(benzofuran-3-¡l)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡met¡lhexah¡dro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]d¡oxaborol-2-¡l)etanam¡na se proporc¡onó el compuesto del título. LC-MS m/z: 557 (M+1).
Ejemplo 137
Ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000127_0001
Usando el método del ejemplo 131 y reemplazando clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina por clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina se proporcionó el compuesto del título. LC-MS m/z: 535 (M+1).
Ejemplo 138
Ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloill-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000127_0002
Usando el método del ejemplo 109 y reemplazando 2-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,2R,5R)-terc-butilo por 4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo se proporcionó el compuesto del título. Ejemplo 139
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000127_0003
Usando el método del ejemplo 85 y reemplazando 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal por (R)-2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-metilpropanal se proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 140
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
Figure imgf000128_0001
Usando el método del ejemplo 85 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrolid¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (S)-2-(3-fluorop¡rrolid¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 141
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((3S,4R)-3,4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000128_0002
Usando el método del ejemplo 85 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (3R,4S)-3,4-d¡fluorop¡rrol¡d¡na se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 142
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)met¡x¡)carbon¡l)am¡no)-2-(4-fluorofen¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000128_0003
Usando el método del ejemplo 120 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (R)-2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 143
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((S)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(44-fluorofen¡l)et¡l)borón¡co
Usando el método del ejemplo 120 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrolid¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (R)-2-(3-fluorop¡rrolid¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 144
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((3S,4R)-3,4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(4-fluorofen¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000129_0001
Usando el método del ejemplo 120 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (3R,4S)-3,4-d¡fluorop¡rrol¡d¡na se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 145
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000129_0002
Usando el método del ejemplo 28 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (R)-2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 146
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((S)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000129_0003
Usando el método del ejemplo 28 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (S)-2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 147
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((3S,4R)-3,4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000130_0001
Usando el método del ejemplo 28 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrolid¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (3R,4S)-3,4-difluoropirrolidina se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 148
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-metilpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(4-fluorofenil)et¡l)borón¡co
Figure imgf000130_0002
Usando el método del ejemplo 82 y 2-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-metilpropanal por (R)-2-(3-fluoropirrolid¡n-1-¡l)-2-metilpropanal se proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 149
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((S)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-metilpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)amino)-2-(4-fluorofen¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000130_0003
Usando el método del ejemplo 82 y 2-(3,3-difluorop¡rrol¡din-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (S)-2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-metilpropanal se proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 150
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-((3S,4R)-3,4-d¡fluoropirrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)amino)-2-(4-fluorofen¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000131_0001
Usando el método del ejemplo 82 y 2-(3,3-d¡fluorop¡rrolid¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (3R,4S)-3,4-difluorop¡rrol¡d¡na se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 151
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-met¡l-4-morfol¡nopent-2-eno¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(4-fluorofen¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000131_0002
Usando el método del ejemplo 120 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por 2-met¡l-2-morfol¡nopropanal se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 152
Ác¡do ((R)-1-(((((R)-1-(2-c¡ano-4-met¡l-4-morfol¡nopent-2-eno¡l)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000131_0003
Usando el método de las dos pr¡meras etapas del ejemplo 117 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por 2-met¡l-2-morfol¡nopropanal se proporc¡onó ác¡do 2-c¡ano-4-met¡l-4-morfol¡nopent-2-eno¡co. Part¡endo de este mater¡al y proced¡endo como en el ejemplo 120 se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 153
Ác¡do ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-c¡ano-4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-4-fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(4-fluorofen¡l)et¡l)borón¡co
Tratando 4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil 2-metilo (preparado como se describe en Org Lett, 2007, 3029-3032) con DAST en DCM se proporciona 4-fluoro-2-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4S)-1-terc-butil 2-metilo. La reducción del éster como en el ejemplo 89 produce 4-fluoro-2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo y continuando como en el ejemplo 120 se proporciona el compuesto del título. Ejemplo 154
Ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000132_0001
Usando el método del ejemplo 153 y reemplazando 2-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-2-metilpropanal por (S)-2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-metilpropanal se proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 155
Ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000132_0002
Usando el método del ejemplo 153 y reemplazando 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal por (R)-2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-metilpropanal se proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 156
Ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000132_0003
Usando el método del ejemplo 109 y reemplazando 2-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,2R,5R)-terc-butilo por 4-fluoro-2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo se proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 157
Ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-22-feniletil)borónico
Figure imgf000133_0001
Usando el método del ejemplo 28 y reemplazando (2R)-2-(h¡drox¡met¡l)piper¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo por 4-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lpirrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (2R,4S)-terc-but¡lo se proporc¡ona el compuesto del título. Ejemplo 158
Ác¡do ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-c¡ano-4-((S)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-4-fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000133_0002
Usando el método del ejemplo 157 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (S)-2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 159
Ác¡do ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-c¡ano-4-((R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4-met¡lpent-2-eno¡l)-4-fluor-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co
Figure imgf000133_0003
Usando el método del ejemplo 157 y reemplazando 2-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal por (R)-2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropanal se proporc¡ona el compuesto del título.
Ejemplo 160
Ác¡do ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acr¡lo¡l-4-fluoro-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)carbon¡l)am¡no)-2-fen¡let¡l)borón¡co Partiendo con 4-fluoro-2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo y procediendo como en el ejemplo 109 se produce el compuesto del título.
Ejemplo 161
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000134_0001
Usando el método del ejemplo 82 y reemplazando 2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo por 2-(hidroximetil)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo se proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 162
Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico
Figure imgf000134_0002
Usando el método del ejemplo 161 y reemplazando 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal por 2-metil-2-morfolinopropanal se proporciona el compuesto del título.
Ejemplos biológicos
Ejemplo 1
Ensayos de actividad enzimática de inmunoproteasoma y proteasoma constitutivo
Se usó un ensayo de proteasoma basado en Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) para medir la inhibición de la subunidad de inmunoproteasoma LMP7/B5Í, la subunidad de inmunoproteasoma LPM2/p1i y la unidad de proteasoma constitutiva p5c para un compuesto de fórmula (I). En el caso de lMP7 y p5c, se incubaron diluciones seriadas de compuestos experimentales con inmunoproteasoma recombinante humano o proteasoma constitutivo (enzima 0,3 nM) y un sustrato peptídico marcado con carboxifluoresceína (FAM), FAM-TYETFKSIMKKSPF-NH2 (1 pM), a ta durante 3 h. La reacción posteriormente se terminó con un tampón que contenía el inhibidor de proteasoma conocido carfilzomib a una concentración de 5 uM. En el caso de LMP2, se incubaron diluciones seriadas de compuestos experimentales con proteasoma inmunoproteasoma recombinante humano (enzima 0,3 nM) y un sustrato peptídico marcado con carboxifluoresceína (FAM), FAM-GLTNIKTEEISEVNLDAEFRK-NH2 (1 pM), a ta durante 2 h. La reacción posteriormente se terminó con un tampón que contenía el inhibidor de proteasoma conocido ixazomib a una concentración de 6,7 uM. El tampón de reacción era Hepes 20 mM pH 7,4, albúmina de suero bovino 0,01 %, SDS 0,015 %, EDAT 0,5 mM, DMSO 1 %. El producto de reacción de escisión del péptido se cuantificó en un Caliper LabChip 3000. Se calculó el porcentaje de inhibición para cada dilución del compuesto y se calculó la concentración que produjo 50 % de inhibición. Este valor se presenta como la CI50. A continuación se proporcionan los valores de CI50 para un n.° representativo de compuestos.
Figure imgf000134_0003
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Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0002
nd = no determinado
Ejemplo 2
Inhibición en células de actividad de proteasoma
Los efectos basados en células de un compuesto descrito en la presente memoria sobre el inmunoproteasoma se determinan midiendo la inhibición de la actividad del proteasoma en células usando el reactivo basado en células Proteasome-Glo™ (Promega, Madison WI). El ensayo Proteasome-Glo™ contiene un sustrato de proteasoma luminogénico específico en un tampón optimizado para la permeabilización celular, actividad de proteasoma y actividad luciferasa. Para la actividad de tipo quimotripsina (LMP7 y p5c), el sustrato peptídico es Suc-LLVY-aminoluciferina (Succinil-leucina-leucina-valina-tirosina-aminoluciferina). La escisión del sustrato por el proteasoma produce una señal luminiscente que es proporcional a la actividad del proteasoma. Para evaluar la actividad del proteasoma se usan la línea celularTHP-1 (una línea celular de leucemia monocítica enriquecida en inmunoproteasoma), la línea celular HT-29 (una línea celular de adenocarcinoma colorrectal enriquecida en proteasoma constitutivo) y primary human peripheral blood mononuclear cells (células mononucleares de sangre periférica humanas primarias - p BMc ). Se siembran células en una placa de 96 pocillos a 10.000 células por pocillo en medio RPMI 1640 de alto contenido de glucosa con suero bovino fetal al 10 % (FBS). Se añaden diluciones de compuestos a las células empezando a una concentración de 5 uM y disminuyendo en diluciones triples. La concentración final de DMSO es del 1 %. El intervalo de concentraciones se ajusta cuando sea necesario para compuestos de diferentes potencias. Las células tratadas con compuestos se incuban durante 2 h a 37 °C en CO2 al 5 %. Al final del periodo de incubación de 2 h, las células se transfieren a placas de ensayo blancas de 384 pocillos. Se añaden 20 ul de reactivo Proteasome-Glo™ a cada pocillo y se incuba durante 10 min a ta. La placa se lee en el instrumento Analyst HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) usando el modo de luminiscencia. El porcentaje de inhibición de actividad se representa en función del logaritmo de la concentración de compuesto. Después se calcula la CI50 para cada compuesto usando el programa Prism de GraphPad Software Inc. (San Diego, CA).
Figure imgf000137_0003
Figure imgf000138_0001
Ejemplo 3
Producción de IL-2 en PBMC humanas estimuladas con anti-CD3 y anti-CD28
Se incuban previamente Peripheral blood mononuclear cells (Células mononucleares de sangre periférica - PBMC) aisladas de sangre entera humana con o sin los compuestos experimentales en RPMI 1640 suero bovino fetal al 10 % a 37 °C durante 30 min. Las PBMC se estimulan con 2,5 ug/ml de anti-CD3 unido a la placa y 1 ug/ml de anti-CD28 soluble durante la noche y se recoge el sobrenadante para el ensayo AlphaLISA IL2. La producción de IL-2 se mide como cantidades de señal de AlphaLISA (Perkin Elmer) usando el lector de placas Envision. Se obtiene sangre humana de voluntarios sanos a través del Stanford Blood Center. La sangre se recogió por punción venosa en tubos con heparina sódica. La sangre se depositó sobre Ficoll-Histopaque en tubos cónicos de 50 ml y se centrifugó a 2000 rpm durante 20 min a ta. Las células mononucleares se recogen en tubos cónicos de 50 ml, se reúnen y se diluyen con PBS 1X para constituir un volumen final de 50 ml en cada tubo. Las células se sedimentan a 1500 rpm durante 5 min y se lavan dos veces. Las células se cuentan en Vi-Cell usando azul de trípano para determinar el número de células y la viabilidad. Después, las PBMC se resuspenden en RPMI 1640 con suero bovino fetal al 10 % a una concentración de 1 x 106 células/ml.
Una placa de poliestireno de 96 pocillos se recubre con 2,5 pg/ml de anti-CD3 en PBS durante la noche a 4 °C. Los pocillos de la columna uno se recubren solo con PBS para los controles sin estimulación. Los compuestos experimentales se disuelven a 10 mM en DMSO al 100 % y se preparan diluciones seriadas 1:3 de los compuestos en DMSO. Los compuestos se diluyen adicionalmente en RPMI con medio de suero bovino fetal al 10 % para alcanzar una concentración final de DMSO del 0,2 % en la placa de polipropileno de 96 pocillos. Para tratar PBMC con compuestos, se cultivan 100 ul de 1x105 células en placas de polipropileno de 96 pocillos. Después se añaden 8 ul de cada compuesto diluido a los pocillos correspondientes por duplicado y se añaden 8 ul de medio con DMSO al 2,5 % a los pocillos de control. Las placas se incuban a 37 °C en una incubadora durante 30 min. Las placas recubiertas con anti-CD3 se lavan con PBS dos veces. Se añaden 92 ul de medio que contiene 1 ug/ml de anti-CD28 a todos los pocillos excepto los controles sin estimulación. En los pocillos sin estimulación se añaden 92 ul de medio. Las placas se incuban durante la noche a 37 °C en una incubadora con CO2 al 5 %.
Al día siguiente, se retiran 150 ul de sobrenadante de cada pocillo para el ensayo de IL2 en AlphaLISA. Según el protocolo del fabricante (Perkin Elmer), se preparan tampón 1 X, patrones de IL2 (10 conc.), mezcla 2,5X de aceptor más microesferas biotiniladas, microesferas donadoras de estreptavidina 2X. A cada pocillo se le añaden 2,5 ul de patrones o muestras y después se añaden 10 ul de microesferas 2,5X a cada pocillo. La placa se cierra herméticamente con un sellante de placas de aluminio y se incuba a temp ambiente en un agitador durante 1 h. Se añaden 12,5 ul de microesferas donadoras de estreptavidina a cada pocillo en una sala oscura. La placa se cierra herméticamente con un sellante de placas de aluminio y se incuba a temp ambiente en un agitador durante 30 min. La placa se lee en un lector de placas Envision.
La CI50 para cada compuesto se determina a partir de una curva de dosis-respuesta de diez puntos para todos los compuestos, ensayándose cada dosis en pocillos duplicados. La CI50 representa la concentración de un compuesto que muestra la inhibición al 50 % de la producción de IL-2 en respuesta a PBMC estimuladas con anti-CD3+anti-CD28 con compuesto hasta el 50 % de la observada en pocillos de control sin compuestos, y se calcula usando un programa de ajuste de curvas (Graphpad Prism, San Diego, CA).
Ejemplo 4
Recuperación de actividad enzimática después de diálisis
El ensayo de diálisis se realiza para determinar si un compuesto se une de manera reversible o irreversible al inmunoproteasoma dando como resultado por lo tanto una inhibición reversible o irreversible de la actividad del proteasoma. Los compuestos que presentan un modo de unión irreversible no demostrarán un retorno significativo de la actividad enzimática después de una diálisis exhaustiva. Una recuperación parcial o completa de la actividad del proteasoma en periodos prolongados de tiempo durante la diálisis es indicativa de una cinética de disociación lenta debido a la formación de un enlace covalente reversible. En el caso de los compuestos rápidamente reversibles se debería observar una recuperación completa de la actividad del proteasoma tras la diálisis.
Una solución que contiene inmunoproteasoma se incuba con un compuesto descrito en la presente memoria (compuesto experimental) o (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolino-acetamido)-4-fenilbutanamido)-pentanamida (compuesto de referencia), un inhibidor covalente irreversible del inmunoproteasoma que se dirige a la treonina catalítica de las subunidades del inmunoproteasoma (véase Kuhn, D. J., et al. 2007. Potent activity of carfilzomib, a novel, irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathway, against preclinical models of multiple myeloma. Blood, 110(9), 3281-3290). Después de la preincubación, la solución que contiene inmunoproteasoma y el compuesto experimental o compuesto de referencia se dializa a ta en un tampón de Hepes 50 mM pH 7,5, albúmina de suero bovino al 0,1, %, cloruro de magnesio 5 mM, ditiotreitol 1 mM y Triton X-100 al 0,01 % durante 1 día, 2 días y 3 días con un cambio de tampón de diálisis dos veces al día. Después de la diálisis, la actividad enzimática se mide usando el ensayo de actividad de proteasoma basado en Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). El nivel de actividad de solución con compuesto experimental o de referencia se compara con el de muestras de control (es decir, solución de proteasoma sin inhibidor) también dializadas durante 1 día, 2 días y 3 días con un cambio de tampón de diálisis dos veces al día.
Ejemplo 5
Durabilidad de la unión en células
La durabilidad de la unión de inhibidores de proteasoma se evalúa en células usando ensayos de lavado y el kit de reactivos Proteasome-Glo™. Se incubaron células THP-1, células HT-29 o PBMC con series de dilución de 8 veces de inhibidor durante 2 horas. Después de 2 horas de incubación, las células se lavan usando 3 pasos de centrifugación seguidos de resuspensión en medio de cultivo. Después del lavado de inhibidor, las células se devuelven al cultivo durante 30 min, 4 horas o 18 horas. Después, las células se transfieren a placas blancas de 384 pocillos y se añaden 20 ul de reactivo Proteasome-Glo™ a cada pocillo durante 10 min. Después, las placas se leen en un lector de placas Analyst HT usando el modo de luminiscencia. El porcentaje de inhibición de actividad se representa en función del logaritmo de la concentración de compuesto. Posteriormente se calcula la CI50 para cada compuesto usando el programa Prism de GraphPad.
Ejemplo 6
Durabilidad bioquímica de la unión
La durabilidad de la unión de inhibidores de proteasoma se evalúa en células usando inmunoproteasoma y proteasoma constitutivo purificado y un ensayo de ocupación de sitio activo basado en ELISA denominado Pro-CISE. En este caso, la ocupación de un compuesto experimental dentro del sitio activo se mide de una manera dependiente del tiempo mediante el bloqueo de la unión de una sonda de alta afinidad al proteasoma. Para las etapas iniciales se usa un tampón de Tris-HCl 20 mM pH 8, EDTA 0,5 mM, SDS al 0,03 %. Se incuba compuesto experimental 200 nM con proteasoma 60 nM durante 1 h a ta para facilitar la unión del compuesto. Después, la mezcla se diluye 50 veces, y se añade una alta concentración de proteasome active binding probe (sonda de unión al sitio activo del proteasoma - PABP) 5 uM biotinilada (véase Kirk et al. Meth Mol Biol 1172:114 (2014)) 1, 3, 6 y 24 h después de la dilución. La sonda se unirá de manera irreversible a cualquier sitio del proteasoma que quede disponible después de la disociación de la molécula de prueba, proporcionando una lectura de la durabilidad del compuesto experimental. Las etapas del ELISA del procedimiento utilizan un tampón de solución salina tamponada con fosfato, albúmina de suero bovino 1 % y Tween-20 al 0,1 %. Las placas del ELISA recubiertas con estreptavidina se bloquean previamente con tampón de ELISA, se retira el tampón y se añade lo siguiente: 20 ul de tampón de ELISA, 70 ul de guanidina HCl 8 M en Tris HCl 20 mM pH 8,0 con EDTA 0,5 mM y 10 ul de muestras de proteasoma tratadas con PABP. La mezcla se incuba durante 1 h a ta. Las placas se lavan, se incuban con anticuerpo primario constitutivo o inmunitario selectivo de subunidad durante la noche a 4 grados C, se lavan, se incuban con anticuerpo secundario durante 2 h a ta, se lavan y se detectan usando solución de SuperSignal ELISA Pico Kit y se detecta la luminiscencia en un Envision de Perkin Elmer. El % de ocupación en cada punto de tiempo se determina por normalización a condiciones sin compuesto experimental (señal máxima) o sin proteasoma (señal mínima) y la semivida de disociación del compuesto (ti/2) se determina ajustando el transcurso de tiempo a una descomposición exponencial de una fase.
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Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
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nd = no determinado
La descripción anterior se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, con fines de claridad y comprensión. Será evidente para un experto en la materia que pueden realizarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000143_0001
    y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    W es -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c);
    P es -alquil-N(R)-, -alquil-(C3-C6)cicloalquil-N(R)-, -alquil-O-alquil-N(R)- >n@«A
    o
    Figure imgf000143_0002
    Z y Z1 son independientemente un enlace covalente, -alquil-, -alquil-O-, -alquil-N(R)- o -alquil-O-alquil-, con la condición de que Z esté conectado al anillo A en un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo; el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es un heterociclilo de 4 a 10 miembros mono- o multicíclico, saturado, opcionalmente sustituido;
    el anillo J con el átomo de nitrógeno del anillo y el átomo del anillo Y1 mostrado es un heterociclilo saturado de 4 a 10 miembros;
    Y1 es C o N;
    Z2 es un enlace covalente o N(R), con la condición de que cuando Y1 en el anillo J es nitrógeno, entonces Z2 sea un enlace covalente;
    cada R es independientemente hidrógeno o alquilo;
    Q es -C(=O)- o -S(=O)2-;
    R8a es hidrógeno, halógeno o ciano;
    R8b es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; o
    R8a y R8b se toman juntos para formar un enlace; y
    R8c es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
    Rb1 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y
    Rb2 y Rb3 son independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o
    Rb2 y Rb3 junto con el átomo de boro al que se muestran unidos forman un éster borónico cíclico; o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico; y ácido ((1R)-1-(3-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)propanamido)-2-feniletil)borónico;
    un isómero E o Z individual del mismo; y/o
    una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
    Un compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde:
    W es -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c);
    Figure imgf000143_0003
    Z es -alquil- o -alquil-O-alquil-, con la condición de que Z esté conectado al anillo A en un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo;
    el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es un heterociclilo de 4 a 10 miembros mono- o multicíclico, saturado, opcionalmente sustituido;
    Q es -C(=O)-;
    R8a es hidrógeno, halógeno o ciano;
    R8b es hidrógeno; alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de un -N(alquil)(haloalquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo opcionalmente sustituido; y heterociclilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano y -S(=O)2-alquilo; o
    R8a y R8b se toman juntos para formar un enlace; y
    R8c es hidrógeno o alquilo;
    Rb1 es alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano y -S(=O )2-alquilo; y
    cada uno de Rb2 y Rb3 es hidrógeno.
    El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde: dicho -alquil-N(R)- de P es:
    Figure imgf000144_0001
    dicho -alquil-O-alquil-N(R)- de P es:
    Figure imgf000145_0002
    Figure imgf000145_0001
    5. El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 4, en donde Z de P es -alquil­ O-alquil- o -alquil-; preferiblemente Z de P es -(C H 2)1-4-O-(CH2)1-4-; o preferiblemente Z de P es -(C H 2^-4-; o preferiblemente Z de P es -(C H 2)2-O-(CH2)2; o preferiblemente Z de P es -(C H 2)2-.
    6. El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde Z de P es -alquil-; preferiblemente Z de P es -(CH 2)-.
    7. El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde Q es -C(=O)-.
    8. El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R8a es hidrógeno o ciano;
    dicho alquilo opcionalmente sustituido de R8b se elige de:
    Figure imgf000146_0001
    dicho heterociclilo opcionalmente sustituido de R8b se elige de:
    Figure imgf000146_0002
    El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde: R8b es H o un alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos de -N(alquil)(haloalquilo), -N(alquilo)2 y heterociclilo opcionalmente sustituido; y
    R8c es H;
    preferiblemente, R8b es un alquilo no sustituido o sustituido elegido de isopropilo, f-butilo, -C(CH3)2-N(CH3)-
    CH2CF3, -CH2-N(CH3)2, -C(CH3)2-N(CH3)-CH2-CHF2,
    Figure imgf000147_0001
    Figure imgf000147_0002
    ; o preferiblemente
    Figure imgf000147_0003
    El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde Rb1 es alquilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son 1-2 sustituyentes elegidos de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano y -S(=O)2-alquilo; preferiblemente Rb1 es un alquilo no sustituido o un alquilo sustituido de fórmula -(CH2)1-2-R'' en donde R'' es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos independientemente de halo, alquilo alcoxi, haloalquilo, ciano y -S(=O)2-alquilo; o preferiblemente Rb1 se elige de -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2-fenilo, -CH2CH2-fenilo, -CH2-tolilo, -CH2-metoxifenilo, -CH2-clorofenilo, -CH2-fluorofenilo, -CH2-trifluorometilfenilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-naftilo, -CH2-cianofenilo, -CH2-difluorofenilo y -CH2-fenil-S(=O)2-CH3.
    El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde cada uno de Rb2 y Rb3 es H.
    El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde el compuesto se elige de: ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1 -acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(piperidin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico
    ácido ((R)-1-(((((1R,2S,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(pirrolidin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(piperidin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(pirrolidin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-d ifluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1R,2R,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2S,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((2R,5S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-5-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-metoxifenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(3-metoxifenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-metoxifenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(4-clorofenil)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2,2-difluoroetil)(metil)amino)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(but-2-inoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((2R,4R)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloil-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-4-acriloilmorfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(3-metoxifenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-((Z)-2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-metilbutil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(2-cianofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(2-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((S)-4-acriloil-1,1-dioxidotiomorfolin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloil-4,4-difluoropiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3,3-dimetilbutil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-fluoroacriloil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-cianofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperazin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1 -(((((2R,4S)-1 -(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;
    ácido ((R)-1 -(((((2R,4S)-1 -(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((3S,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((r )-1 -(2-ciano-4-((3S,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1 -il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((3S,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((3S,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-ciano-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;
    ácido ((R)-1-(((((2R,4S)-1-acriloil-4-fluoro-2-metilpirrolidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; y
    ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-2-metilpiperidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;
    un isómero E o Z individual del mismo; y/o
    una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
    Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la inhibición de la Large Multifunctional Protease 2 (Proteasa 2 multifuncional grande - LMP2) y/o Large Multifunctional Protease 7 (Proteasa 7 multifuncional grande- LMP7).
    15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad elegida de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio y un trastorno hematológico; preferentemente la enfermedad se elige de lupus, artritis reumatoide, esclerodermia, espondilitis anquilosante, Duchene muscular dystrophy (distrofia muscular de Duchene - DMD), Becker muscular dystrophy (distrofia muscular de Becker - BMD), idiopathic inflammatory myopathies (miopatías inflamatorias idiopáticas - IIM), polimiositis, miositis por cuerpos de inclusión esporádica, dermatomiositis, immune-mediated necrotizing myopathies (miopatías necrotizantes inmunomediadas - IMNM), psoriasis, esclerosis múltiple, inflamación intestinal, enfermedad de Behpet, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis, colecistitis, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, fibrosis, infección, isquemia, enfermedad cardiovascular, hepatitis, cirrosis, esteatohepatitis, inflamación crónica del hígado, Alzheimer's Disease (enfermedad de Alzheimer - AD), amyotrophic lateral sclerosis (esclerosis lateral amiotrófica - ALS), enfermedad de Huntington, miositis corporal, miopatía miofibrilar, GVHD y mieloma múltiple.
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