ES2873078T3 - Jarabe para la tos que contiene hidrocloruro de ambroxol - Google Patents
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Abstract
Jarabe para la tos que contiene hidrocloruro de ambroxol, caracterizado por que contiene menos de 0,5 g de glicerina en 100 ml de jarabe para la tos, menos de 1 g de alcoholes sacáricos en 100 ml de jarabe para la tos e hidroxietilcelulosa (HEC) como agente espesante.
Description
DESCRIPCIÓN
Jarabe para la tos que contiene hidrocloruro de ambroxol
La presente invención se refiere a jarabes para la tos que contienen hidrocloruro de ambroxol, caracterizados por que contienen menos de 0,5 g de gricerina en 100 ml de jarabe para la tos, menos de 1 g de alcoholes sacáricos en 100 ml de jarabe para la tos e hidroxietilcelulosa (HEC) como agente espesante, así como su empleo para el tratamiento expectorante en enfermedades agudas y crónicas de los bronquios y/o del pulmón.
Ambroxol es un metabolito de Bromhexina (Bisolvon®), que es derivado en sí mismo de vasicina, una sustancia constitutiva vegetal de adhatoda de Ceilán.
Ambroxol es un principio activo analgésico local, expectorante y antiinflamatorio, que se emplea para el tratamiento de dolores de garganta y en enfermedades de las vías respiratorias con secreción de mucosidad pertinaz, por ejemplo, en el empeoramiento agudo de bronquitis crónicas, bronquitis asmáticas y asma bronquial. Ambroxol se presenta habitualmente como ambroxol en medicamentos. Ambroxol se encuentra en el comercio, entre otras, en forma de comprimidos para chupar, cápsulas, como disolución de inhalación, sirope y zumo. En el almacenamiento, el hidrocloruro de ambroxol está sujeto a un lento proceso de descomposición en las composiciones comerciales. El documento CN 102258462 describe preparados acuosos de ambroxol exentos de glicerina, que contienen propilenglicol y/o sorbitol, pero no contienen agente espesante.
Era tarea de la presente invención la puesta a disposición de un jarabe para la tos que contuviera hidrocloruro de ambroxol, que se distinguiera por una estabilidad al almacenamiento especialmente elevada, es decir, que presentara una velocidad de descomposición de hidrocloruro de ambroxol especialmente reducida.
Según la invención, estas tareas se solucionan mediante un jarabe para la tos que contiene hidrocloruro de ambroxol, que se diferencia de los jarabes para la tos comerciales en que este contiene menos de 0,5 g de glicerina en 100 ml de jarabe para la tos, menos de 1 g de alcoholes sacáricos en 100 ml de jarabe para la tos e hidroxietilcelulosa (HEC) como agente espesante.
Sorprendentemente, los jarabes para la tos según la invención se distinguen por una velocidad de descomposición de hidrocloruro de ambroxol muy reducida. Por consiguiente, se puede prescindir de la adición de estabilizadores en la mayor medida posible.
Naturalmente, los jarabes para la tos según la invención son apropiados para el empleo habitual sin limitación. Por consiguiente, otro objeto se refiere al jarabe para la tos según la invención para empleo para el tratamiento expectorante en enfermedades agudas y crónicas de los bronquios y/o del pulmón.
En el ámbito de la presente invención, el concepto “hidrocloruro de ambroxol” representa hidrocloruro de trans-4-((2,4-dibromoanilin-6-il)-metilamino)-ciclohexanol.
El jarabe para la tos según la invención contiene habitualmente hidrocloruro de ambroxol en una cantidad de 0,1 a 1,0 g, referido a 100 ml de jarabe para la tos. La cantidad de hidrocloruro de ambroxol indicada se refiere respectivamente a la cantidad de sal empleada. Los jarabes para la tos según la invención contienen preferentemente hidrocloruro de ambroxol en una cantidad de 0,1 a 1,0 g, a modo de ejemplo en una cantidad de 0,3 o 0,6 g, referido respectivamente a 100 ml de jarabe para la tos.
Una forma especial de realización de la presente invención se refiere a un jarabe para la tos según la invención que contiene hidrocloruro de ambroxol como único principio activo, es decir, un denominado monopreparado. El jarabe para la tos según la invención está caracterizado por que contiene menos de 0,5 g de glicerina en 100 ml de jarabe para la tos.
El concepto “esencialmente exento de glicerina” se debe entender en el sentido de que se emplee glicerina en una cantidad que no ejerza una influencia esencial sobre las propiedades del jarabe para la tos. Habitualmente se emplea glicerina en una cantidad de menos de 5 g en 100 ml de jarabe para la tos. La cantidad de glicerina en el jarabe para la tos según la invención asciende a menos de 0,5 g, referido a 100 ml de jarabe para la tos. Una forma especial de realización de la invención se refiere a un jarabe para la tos que está exento de glicerina. El jarabe para la tos según la invención está caracterizado además por que contiene menos de 1 g de alcoholes sacáricos en 100 ml de jarabe para la tos.
En el ámbito de la presente invención, el concepto “alcohol sacárico” representa compuestos de la fórmula general HOCH2[CH(OH)]nCH2OH (donde n > 1), que son obtenibles mediante reducción de un sacárido, en especial de un mono- o disacárido. Alcoholes sacáricos habituales como aditivos de composiciones farmacéuticas son, a modo de ejemplo, sorbita, xilita, maltita, isomalta, manita, treita, eritrita y arabita.
El concepto “esencialmente exento de alcoholes sacáricos” se debe entender en el sentido de que los alcoholes sacáricos se empleen en una cantidad que no ejerza una influencia esencial sobre las propiedades del jarabe para la tos. Habitualmente se emplean alcoholes sacáricos en una cantidad de menos de 10 g, referido a 100 ml de jarabe para la tos. La cantidad de alcoholes sacáricos en el jarabe para la tos según la invención asciende a menos de 1 g, referido a 100 ml de jarabe para la tos. Una forma especial de realización de la invención se refiere a un jarabe para la tos que está exento de alcoholes sacáricos.
El jarabe para la tos según la invención contiene un agente espesante apropiado. De este modo se puede ajustar el jarabe para la tos según la invención a la viscosidad necesaria. Por consiguiente, el jarabe para la tos según la invención contiene el agente espesante en una cantidad que es apropiada para el ajuste de la viscosidad deseada. El jarabe para la tos según la invención contiene el agente espesante habitualmente en una cantidad de 0,001 a 10 g, preferentemente de 0,005 a 5 g, de modo especialmente preferente de 0,01 a 1 g, referido respectivamente a 100 ml de jarabes para la tos según la invención.
Los agentes espesantes se seleccionan en general entre hidroxipropilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC) y metiletilcelulosa (MEC). El espesante empleado según la invención es hidroxietilcelulosa.
El jarabe para la tos según la invención se distingue habitualmente por una viscosidad en el intervalo de 1 mPas a 30 Pas a una temperatura de 20°C. La viscosidad se sitúa preferentemente en el intervalo de 10 mPas a 5 Pas, y de modo especialmente preferente en el intervalo de 30 mPas a 1 Pas. Los valores indicados se refieren a una determinación de la viscosidad a una temperatura de 20°C por medio de viscosímetro de bola descendente según el método de viscosidad a una temperatura de 20°C por medio de viscosímetro de bola descendente según el método de Farmacopea Europea (European Pharmacopoeia, 6th edition, page 84, chapter 2.2.49).
El jarabe para la tos según la invención contiene habitualmente un agente edulcorante apropiado. Según la invención, preferentemente se emplean agentes edulcorantes que son diferentes a los alcoholes sacáricos. El jarabe para la tos según la invención contiene menos de 1 g de alcoholes sacáricos en 100 ml de jarabe para la tos.
Los agentes edulcorantes apropiados se seleccionan, a modo de ejemplo, entre sucralosa, acesulfamo, aspartamo, ciclamato, sacarina, isomalta, maltita, xilita, lactita, eritrita, alitame, taumatina y neohesperidindihidrochalcona. Preferentemente son apropiados sucralosa, acesulfamo, aspartamo, ciclamato, sacarina, alitame, taumatina y neohesperidindihidrochalcona. Es especialmente preferente el agente edulcorante sucralosa.
El jarabe para la tos según la invención contiene el agente edulcorante habitualmente en una cantidad de 0,01 g a 10 g, referido a 100 ml de jarabe para la tos. El jarabe para la tos según la invención contiene preferentemente el agente edulcorante en una cantidad de 0,05 a 1 g, y de modo especialmente preferente en una cantidad de 0,05 a 0,5 g, referido respectivamente a 100 ml de jarabe para la tos según la invención.
El jarabe para la tos según la invención contiene habitualmente un agente conservante apropiado.
El concepto “agente conservante” como se emplea aquí no comprende alcoholes sacáricos, que presentan asimismo una acción conservante, como es sabido.
Son agentes conservantes apropiados, a modo de ejemplo, ácido benzoico, ácido sórbico, ácido sulfuroso o sus sales. En especial el ácido benzoico ha demostrado ser una sustancia conservante apropiada para jarabes para la tos que contienen ambroxol.
El jarabe para la tos según la invención contiene el agente conservante habitualmente en una cantidad de 0,005 a 1,0 g, referido a 100 ml de jarabe para la tos. El jarabe para la tos según la invención contiene el agente conservante preferentemente en una cantidad de 0,01 a 0,5 g, de modo especialmente preferente de 0,02 a 0,1 g, referido respectivamente a 100 ml de jarabe para la tos.
En el caso de los jarabes para la tos según la invención se trata habitualmente de composiciones acuosas. El concepto “composiciones acuosas” como se emplea aquí designa preferentemente composiciones cuyo disolvente está constituido por agua al menos en 80 % en peso, y de modo especialmente preferente en menos de 90 % en peso. Una forma de realización especial se refiere a jarabes para la tos, cuyo disolvente está constituido exclusivamente por agua. Tales jarabes para la tos están exentos de alcohol y, por consiguiente, en principio son apropiados para el empleo en niños.
La proporción de disolvente, especialmente de agua, en los jarabes para la tos asciende habitualmente a menos de 50 % en peso. Los jarabes para la tos según la invención se distinguen habitualmente por un contenido en agua de al menos 77 % en peso, preferentemente de al menos 90, y de modo especialmente preferente de al menos 95 % en peso.
Una forma especial de realización de la presente invención se refiere a un jarabe para la tos constituido por: a) hidrocloruro de ambroxol en una cantidad de 0,1 g a 1,0 g,
b) agente espesante en una cantidad de 0,01 g a 1,0 g,
c) agente edulcorante en una cantidad de 0,01 g a 10 g,
d) agente conservante en una cantidad de 0 a 1,0 g, y
e) sustancias aromatizantes en una cantidad de 0 a 10 g, y
f) agua hasta 100 ml.
Respecto a las cantidades preferentes y a la composición de los componentes de esta forma de realización especial se considera lo dicho anteriormente.
Las sustancias aromatizantes apropiadas son conocidas por el especialista.
La producción de jarabes para la tos según la invención se efectúa mediante técnicas de formulación habituales. En este caso no es crítico si los componentes de jarabes para la tos se mezclan entre sí de manera simultánea o sucesiva. Asimismo, es irrelevante en qué orden. Los componentes de jarabes para la tos según la invención se pueden poner a disposición en forma pura, en forma de disoluciones o en forma de composiciones parciales, que contienen ya varios componentes de jarabes para la tos según la invención.
Debido a su estabilidad elevada, los jarabes para la tos según la invención son apropiados para el envasado en todas las formas de envase habituales.
A continuación, se explica la invención más detalladamente por medio de ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Para la investigación de la estabilidad se envasaron dos jarabes para la tos según la invención (composición (A) y (B)), así como dos jarabes para la tos comerciales de composición correspondiente (composiciones (C) y (D)), respectivamente en un frasco de vidrio ámbar comercial. La estabilidad de la composición en condiciones de almacenamiento controladas (6 meses a 40°C, 75 % de humedad relativa del aire) se evaluó por medio del contenido en tres productos de descomposición de hidrocloruro de ambroxol. A tal efecto se determinó el contenido de las muestras en productos de descomposición (1) a (3) mediante HPLC y detección UV.
Producto de descomposición (1) peso molecular: 424,6 g/mol fórmula molecular (empírica): CuH16Br2N2O * HCl Producto de descomposición (2) peso molecular: 426,6 g/mol; fórmula molecular (empírica): C14H1sBr2N2O * HCl Producto de descomposición (3) peso molecular: 487,6 g/mol fórmula molecular (empírica): C16H22Br2N2O3* HCl
Los resultados de esta investigación se reúnen a continuación.
Composición (A)
Composición (B)
Composición (C) (Vergleichsbeispiel)
Composición (D) (Vergleichsbeispiel
Los resultados de los ensayos muestran que los jarabes para la tos según la invención se distinguen por una velocidad de descomposición de hidrocloruro de ambroxol especialmente reducida frente a las composiciones comerciales que contienen ambroxol.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1 Jarabe para la tos que contiene hidrocloruro de ambroxol, caracterizado por que contiene menos de 0,5 g de glicerina en 100 ml de jarabe para la tos, menos de 1 g de alcoholes sacáricos en 100 ml de jarabe para la tos e hidroxietilcelulosa (HEC) como agente espesante.
- 2. - Jarabe para la tos según la reivindicación 1, presentando este una viscosidad en el intervalo de 1 mPas a 30 Pas a una temperatura de 20°C.
- 3. - Jarabe para la tos según una de las reivindicaciones precedentes, que contiene un agente edulcorante apropiado.
- 4. - Jarabe para la tos según la reivindicación 3, estando contenido el agente edulcorante en una cantidad de 0,01 a 10 g, referido a 100 ml de jarabe para la tos.
- 5. - Jarabe para la tos según una de las reivindicaciones precedentes, presentando este un contenido en agua de al menos 77 % en peso.
- 6. - Jarabe para la tos según una de las reivindicaciones precedentes, constituido por:a) hidrocloruro de ambroxol en una cantidad de 0,1 g a 1,0 g,b) agente espesante en una cantidad de 0,01 g a 1,0 g,c) agente edulcorante en una cantidad de 0,01 g a 10 g,d) agente conservante en una cantidad de 0 a 1,0 g, ye) sustancias aromatizantes en una cantidad de 0 a 10 g, yf) agua hasta 100 ml.
- 7. - Jarabe para la tos según una de las reivindicaciones precedentes para empleo para el tratamiento expectorante de enfermedades agudas y crónicas de los bronquios y/o del pulmón.
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