ES2865134T3

ES2865134T3 - Formas de dosificación de liberación sostenida oral de Tofacitinib

Info

Publication number: ES2865134T3
Application number: ES14726410T
Authority: ES
Inventors: Scott Max Herbig; Sriram Krishnaswami; Iv Joseph Kushner; Manisha Lamba; Thomas C Stock
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Priority date: 2013-03-16
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2021-10-15
Anticipated expiration: 2034-03-12
Also published as: CA3037328C; CN105101952B; SG11201506103UA; EP2968155A1; IL241400A0; KR102151842B1; US20220142927A1; NZ710792A; TW201436823A; KR20170121332A; US9937181B2; CA2905604A1; IL267967A; IL241400B; SI2968155T1; RU2015139505A; BR112015020453B1; DK2968155T3; EP2968155B1; SG10201810985XA

Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica de una vez al día, en la que dicha forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación sostenida que comprende un núcleo que contiene tofacitinib, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, y un revestimiento de membrana semipermeable en la que dicho revestimiento comprende un polímero insoluble en agua que comprende un derivado de celulosa, siendo dicha forma farmacéutica un comprimido o cápsula con sistema de núcleo extruible que suministra tofacitinib principalmente por presión osmótica, en la que la composición que contiene tofacitinib incluye una cantidad de polímeros viscosificantes que oscila entre el 2 % en peso y el 20 % en peso y una cantidad de agentes osmóticamente activos que oscila entre el 60 % en peso y el 85 % en peso de la composición que contiene tofacitinib, y el revestimiento de membrana semipermeable contiene una o más aberturas, y cuando se añade a un medio de prueba que comprende 900 ml de 0,05M de tampón de fosfato de potasio con pH 6,8 a 37° C en un aparato de paletas giratorias estándar de USP y las paletas se giran a 50 RPM, disuelve no más del 30% del tofacitinib en 1 hora, y no menos del 35% y no más del 75% del tofacitinib en 2,5 horas y no menos del 75% del tofacitinib en 5 horas.

Description

DESCRIPCIÓN

Formas de dosificación de liberación sostenida oral de Tofacitinib

La presente invención se refiere a composiciones orales de liberación sostenida de 3-((3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-yl)-3-oxopropionitrilo (en adelante en la presente memoria tofacitinib) que es útil como inhibidor de las proteínas quinasas, tal como la enzima Janus quinasa (JAK) y como tal son útiles en la terapia como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, diabetes de tipo I y complicaciones de diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que la inmunosupresión sería deseable. La invención proporciona formulaciones de liberación sostenida que comprenden tofacitinib o sus sales aceptables para uso farmacéutico. Las formulaciones descritas en la presente memoria tienen características farmacocinéticas deseables. Los ejemplos incluyen AUC, Cmáx, AUC ajustado a la dosis, Cmáx ajustada a la dosis, y relaciones AUC y Cmáx con alimento/en ayunas.

Antecedentes de la invención

El tofacitinib, 3-((3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin- 1-yl)-3-oxopropionitrilo, tiene la fórmula química C¹⁶H²⁰N⁶O y la siguiente fórmula estructural

Debe entenderse que el término "tofacitinib", a menos que se indique lo contrario en la presente memoria, incluye cualquier forma y sales aceptables para uso farmacéutico del compuesto. El tofacitinib puede estar presente en una forma cristalina o amorfa. El tofacitinib, las sales de tofacitinib, los procedimientos de síntesis de tofacitinib, ciertos polimorfos de tofacitinib y ciertos usos de tofacitinib son desvelados en los documentos WO01/42246, WO02/096909 y WO03/048162.

En general, es sabido que el tofacitinib es útil como inhibidor de las proteínas quinasas, tal como la enzima Janus quinasa (JAK) y, como tal, es una terapia útil como agente inmunosupresor para trasplantes de órganos, xenotrasplante, esclerosis múltiple lúpica, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, diabetes de tipo I y complicaciones de diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que sería deseable la inmunosupresión.

El tofacitinib se está desarrollando en forma de comprimidos de liberación inmediata con dosis que oscilan de 5 mg a 10 mg administrados BID (dos veces al día). El tofacitinib, como sal de citrato de tofacitinib, está aprobado en los Estados Unidos bajo la marca XELJANZ™. Las formas farmacéuticas de tofacitinib son conocidas y están descritas en los documentos WO01/42246, WO02/096909 y WO03/048162. Además, el documento WO2012/100949 pretende describir una formulación de liberación modificada de tofacitinib. Aunque el documento WO2012/100949 menciona que el tofacitinib podría formularse en una formulación de liberación modificada, no han sido desveladas las características farmacocinéticas deseables.

Mientras que la forma de dosificación comercial de comprimidos de liberación inmediata proporciona niveles sanguíneos eficaces de tofacitinib a los individuos (dictados por la concentración plasmática sanguínea promedio de tofacitinib, Cave, durante un período de 24 horas), puede ser posible reducir el número de dosis a una vez al día (QD) con una forma de dosificación de liberación sostenida de tofacitinib manteniendo un efecto terapéutico consistente, mejorando así la conveniencia y potencialmente el cumplimiento.

Las formas farmacéuticas de liberación sostenida suelen estar diseñadas para proporcionar la mayor duración de liberación posible, a fin de minimizar 1) las fluctuaciones de la concentración plasmática sanguínea durante el intervalo de dosificación (es decir, la relación entre la concentración plasmática máxima en sangre, Cmáx,ss, y la concentración plasmática mínima en sangre, Cmín,ss, durante el intervalo de dosificación), y 2) la cantidad de fármaco necesaria para lograr el efecto terapéutico deseado, con el fin de mejorar el perfil de seguridad y la tolerabilidad. Por ejemplo, el documento WO2012/100949 pretende describir una formulación de liberación modificada de tofacitinib que tiene la ventaja de que el tofacitinib se libera gradualmente durante un período relativamente largo a una concentración uniforme, lo que da lugar a una escasa fluctuación del nivel sanguíneo en el paciente.

Sin embargo, inesperadamente ha sido descubierto que la biodisponibilidad de tofacitinib se reduce a medida que se prolonga la duración de la liberación, por lo que es necesario administrar mayores cantidades de tofacitinib en la forma de dosificación de liberación sostenida para proporcionar niveles sanguíneos eficaces a los individuos.

Además, el perfil farmacocinético de los comprimidos de liberación inmediata BID contiene períodos durante un período de 24 horas por debajo de IC⁵⁰para la señalización del heterodímero JAK1/3 ("Descanso de Fármaco"), debido a la combinación del fármaco total absorbido y la relación entre la concentración plasmática sanguínea máxima, Cmáx,ss, y la concentración plasmática sanguínea mínima, Cmín,ss, durante el intervalo de dosificación. El tofacitinib es un inhibidor selectivo de la familia de quinasas Janus (JAK) con un alto grado de selectividad frente a otras quinasas del genoma humano. En ensayos de quinasas, tofacitinib inhibe la JAK1, la JAK2, la JAK3 y, en menor medida, la tirosina quinasa (TyK2). En entornos celulares, en los que las quinasas JAK señalizan en pares, tofacitinib inhibe preferentemente las citoquinas que señalan a través de JAK3 y/o JAK1, incluyendo la interleucina (IL)-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21, y los interferones tipo I y II. Estas citoquinas son proinflamatorias y forman parte de la función de los linfocitos. Por tanto, la inhibición de su señalización puede dar lugar a la modulación de múltiples aspectos de la respuesta inmunitaria. La inhibición excesiva de la señalización a través de JAK3 y/o JAK1 puede comprometer el sistema inmunitario del organismo.

Inesperadamente, ha sido descubierto que el período descanso de fármaco tofacitinib en relación con IC⁵⁰para la señalización JAK1/3 durante un período de 24 horas aumenta a medida que se prolonga la duración de la liberación de una forma farmacéutica de liberación sostenida. Como tal, las formas farmacéuticas de liberación sostenida, como se describe en la técnica anterior, que contienen tofacitinib no proporcionarían períodos de descanso de fármaco comparables al perfil PK de los comprimidos de liberación inmediata BID, debido a las concentraciones plasmáticas sanguíneas reducidas de tofacitinib exhibidas por las formas farmacéuticas de liberación sostenida, como se describe en la técnica anterior. En consecuencia, inesperadamente ha sido descubierto que para proporcionar el perfil PK óptimo (es decir, la exposición óptima y la relación Cmáx,ss/Cmín,ss óptima, evitando al mismo tiempo los niveles elevados de la concentración plasmática máxima en sangre) para la administración de tofacitinib una vez al día, son preferentes las formas de dosificación con duraciones más cortas de liberación sostenida. Inesperadamente, también ha sido descubierto que para minimizar la dosis total de tofacitinib administrada a los individuos y, al mismo tiempo, proporcionar niveles sanguíneos eficaces en los individuos, son preferentes formas de dosificación con duraciones más cortas de liberación sostenida.

Sumario de la invención

La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier tópico por fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo. La presente invención se refiere a composiciones orales de liberación sostenida de tofacitinib, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, para el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias y autoinmunes, y especialmente de la artritis reumatoide (AR). La liberación sostenida de tofacitinib se logra mediante el uso de formas de dosificación osmótica.

Las composiciones de la presente invención son formas de dosificación farmacéutica de una vez al día que comprenden tofacitinib, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, en las que dichas formas de dosificación son de liberación sostenida, y cuando se administran a un individuo alcanzan un área media bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo tras la administración de aproximadamente 27 ng-hr/ml por mg de tofacitinib dosificado a aproximadamente 42 ng-hr/ml por mg de tofacitinib dosificado y una relación de la media geométrica de la Cmáx plasmática a la Cmín de aproximadamente 10 a aproximadamente 100, preferentemente una relación de la media geométrica de Cmáx plasmática a Cmín de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 y más preferentemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 30. La forma farmacéutica puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 12 mg de tofacitinib, preferentemente 11 mg de tofacitinib. La forma farmacéutica puede comprender alternativamente de aproximadamente 20 a aproximadamente 24 mg de tofacitinib, preferentemente 22 mg de tofacitinib. La forma de dosificación farmacéutica de la invención, cuando se administra a un individuo, también consigue un tiempo único y continuo por encima de aproximadamente 17 ng/ml de aproximadamente 6 a aproximadamente 15 horas y un tiempo único y continuo por debajo de aproximadamente 17 ng/ml de aproximadamente 9 a aproximadamente 18 horas en un intervalo de dosificación de 24 horas. Las composiciones de la invención también pueden lograr un tiempo único y continuo por encima de aproximadamente 17 ng/ml de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 horas. Las composiciones de la invención también pueden lograr un tiempo único y continuo por debajo de aproximadamente 17 ng/ml de aproximadamente 15 a aproximadamente 18 horas. Las composiciones de la invención también pueden lograr un tiempo único y continuo por encima de aproximadamente 17 ng/ml de aproximadamente 11 a aproximadamente 15 horas. Las composiciones de la invención también pueden lograr un tiempo único y continuo por debajo de aproximadamente 17 ng/ml de aproximadamente 9 a aproximadamente 13 horas. La forma de dosificación farmacéutica de la presente invención, cuando se administra a un individuo, puede lograr una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de aproximadamente 3 ng/ml por mg a aproximadamente 6 ng/ml por mg de tofacitinib dosificado.

Las composiciones de la presente invención son, además, formas de dosificación farmacéutica de una vez al día que comprenden tofacitinib, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, en las que dichas formas de dosificación son formas de dosificación de liberación sostenida, y cuando se administran por vía oral a un individuo logran una concentración plasmática mínima media en estado estable (Cmín) inferior a aproximadamente 0,3 ng/ml por mg de tofacitinib dosificado.

Las composiciones de la presente invención son formas de dosificación farmacéutica de una vez al día que comprenden tofacitinib, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, en las que dichas formas de dosificación son formas de dosificación de liberación sostenida, y cuando se administran por vía oral a un individuo logran una relación media de alimentación/ayuno del área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,4 y una relación media de alimentación/ayuno de la concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,4, preferentemente de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,25.

La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica que comprende tofacitinib, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, en la que dicha forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación sostenida como se define en las reivindicaciones adjuntas, y cuando se añade a un medio de prueba que comprende 900 ml de tampón de fosfato de potasio 0,05M de pH 6,8 de fosfato de potasio a 37° C en un aparato de paletas giratorias estándar de USP y las paletas giran a 50 RPM, disuelve no más del 30% del fármaco en 1 hora, y no menos del 35% y no más del 75% del fármaco en 2,5 horas y no menos del 75% del tofacitinib en 5 horas; preferentemente no más del 25% del fármaco en 1 hora, y no menos del 40% y no más del 70% del fármaco en 2,5 horas.

Las composiciones de la presente invención son formas de dosificación farmacéutica que comprenden tofacitinib, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, en las que las formas de dosificación son formas de dosificación de liberación sostenida y cuando se administran por vía oral a un individuo logran un AUC en el intervalo de 80% a 125% del AUC de una cantidad de tofacitinib administrada como una formulación de liberación inmediata BID y en las que las formas de dosificación de liberación sostenida proporcionan una relación de la media geométrica de la concentración plasmática Cmáx a Cmín de aproximadamente 10 a aproximadamente 100, preferentemente el AUC puede estar en el intervalo de 90% a 110% y la relación de la media geométrica de la concentración plasmática Cmáx a Cmín puede ser de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 y más preferentemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 30.

Las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención también pueden lograr una Cmáx plasmática media en el intervalo de 70% a 125% de Cmáx plasmática media de tofacitinib administrado como una formulación de liberación inmediata BID en estado estable cuando se administra por vía oral a un individuo. Las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención logran un descanso de fármaco del 80% al 110% del descanso de fármaco del tofacitinib administrado como una formulación de liberación inmediata BID durante un período de 24 horas cuando se administra por vía oral a un individuo. Las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención pueden comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 12 mg de tofacitinib y la cantidad equivalente de tofacitinib administrada como formulación de liberación inmediata BID es de 5 mg, preferentemente la forma de dosificación farmacéutica comprende 11 mg de tofacitinib. Las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención pueden comprender de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 24 mg de tofacitinib y la cantidad equivalente de tofacitinib administrada como formulación de liberación inmediata BID es de 10 mg, preferentemente las formas de dosificación farmacéutica pueden comprender 22 mg de tofacitinib. Las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención logran la fiesta del fármaco de aproximadamente 15 a aproximadamente 18 horas a lo largo del período de 24 horas. Las formas de dosificación farmacéutica de la presente invención también pueden lograr el descanso de fármaco de aproximadamente 9 a aproximadamente 13 horas durante el período de 24 horas.

La presente invención proporciona formas farmacéuticas de liberación sostenida de una vez al día que comprenden un núcleo que contiene tofacitinib, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, y un revestimiento de membrana semipermeable en el que dicho revestimiento comprende un polímero insoluble en agua. Las formas farmacéuticas de liberación sostenida de la presente invención suministran tofacitinib principalmente por presión osmótica y consisten en un comprimido o cápsula con sistema de núcleo extruible.

El polímero insoluble en agua comprende un derivado de celulosa, preferentemente acetato de celulosa. En otra realización, el revestimiento comprende además un polímero soluble en agua que tiene un peso molecular promedio entre 2000 y 100.000 daltons. En otra realización de la presente invención, dicho polímero soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en derivados de celulosa solubles en agua, acacia, dextrina, goma guar, maltodextrina, alginato de sodio, almidón, poliacrilatos y alcoholes polivinílicos. En otra realización, dichos derivados de celulosa solubles en agua comprenden hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.

En otra realización, el núcleo comprende un azúcar, preferentemente sorbitol.

La presente invención también proporciona las composiciones de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas para uso en el tratamiento de un trastorno inmunológico en un individuo. El trastorno inmunológico se selecciona del grupo que consiste en trasplantes de órganos, xenotrasplantes, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I y complicaciones de diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante artritis idiopática juvenil, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, enfermedad de Alzheimer y leucemia, preferentemente, el trastorno inmunológico se selecciona del grupo que consiste en trasplante de órganos, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, artritis idiopática juvenil y enfermedad de Crohn. Las composiciones de la presente invención también pueden utilizarse con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmunitario de los mamíferos o con agentes antiinflamatorios. El agente adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en un DMARD no biológico, metotrexato, glucocorticoide, agonista del receptor de glucocorticoides, leflunomida, antiinflamatorios no esteroideos, 6-mercaptopurina, azatioprina sulfasalazina, y fármacos de 5-aminosalicilato, preferentemente el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en un DMARD no biológico y un agonista del receptor de glucocorticoides, más preferentemente el agente adicional es metotrexato.

Debe entenderse que el término "tofacitinib", a menos que se indique lo contrario en la presente memoria, incluye cualquier forma y sales aceptables para uso farmacéutico del compuesto. El tofacitinib puede estar presente en forma cristalina o amorfa. Las composiciones de la presente invención son formas de dosificación de liberación sostenida de tofacitinib que permiten la administración una vez al día para proporcionar propiedades farmacocinéticas específicas con el fin de 1) minimizar la cantidad de tofacitinib en la forma de dosificación de liberación sostenida requerida para lograr niveles sanguíneos eficaces en los individuos, 2) optimizar el grado de unión de tofacitinib a los heterodímeros JAK 1/3 (según se mide por IC⁵⁰, que se produce en seres humanos a concentraciones plasmáticas del fármaco de aproximadamente 17 ng/ml o 56 nM, como se informa en Meyer DM, Jesson MI, Xiong L, et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reduction mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis J. of Inflammation 102010;7:41), que regula la respuesta inmunitaria, para proporcionar el nivel de eficacia deseado (basado en la media de Cave) durante un intervalo de dosificación de 24 horas. Las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención logran las propiedades farmacocinéticas deseadas anteriormente, y en particular las propiedades de dosificación de una vez al día mencionadas anteriormente. Las formas de dosificación de liberación sostenida de la invención no alteran significativamente el perfil farmacocinético de tofacitinib cuando se administra en estado alimentado (es decir, exhibe una falta de efecto alimentario), ya que esto minimiza la desviación de la cobertura óptima de los heterodímeros JAK 1/3.

Por "liberación sostenida" se entiende, en términos generales, que el tofacitinib se libera a partir de una forma de dosificación oral a un ritmo más lento que la liberación inmediata. La forma de dosificación oral abarca los comprimidos y las cápsulas. Por "liberación sostenida" se entiende una composición oral que consiste en uno o una combinación de los siguientes elementos:

1. a) un componente de liberación controlada solo;

2. b) un componente de liberación retardada y liberación controlada;

3. c) un componente de liberación retardada y liberación inmediata

Por "forma aceptable para uso farmacéutico" se entiende cualquier forma aceptable para uso farmacéutico, incluyendo solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, co-cristales, pseudomorfos, formas neutras y formas de sal de adición ácida. Las sales de adición ácida aceptables para uso farmacéutico de tofacitinib se preparan de manera convencional tratando una solución o suspensión de la base libre con aproximadamente uno o dos equivalentes químicos de un ácido aceptable para uso farmacéutico. Se emplean técnicas convencionales de concentración y recristalización para aislar las sales. Los ácidos adecuados son, por ejemplo, ácido acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, mesílico, tosílico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, hidródico, sulfámico, sulfónico, tal como ácido metanosulfónico, bencenosulfónico y ácidos relacionados. Algunas formas preferentes de tofacitinib incluyen la base libre y el citrato de tofacitinib.

Los términos "sujeto", "paciente" e "individuo" se utilizan indistintamente en la presente memoria para referirse a un vertebrado, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano.

La "forma de dosificación oral sólida" de la presente invención es una forma de dosificación oral sólida aceptable para uso farmacéutico, lo que significa que la forma de dosificación es segura para su administración a los seres humanos y todos los excipientes de la forma de dosificación son aceptables para uso farmacéutico, en otras palabras, seguros para la ingestión humana.

El término "en ayunas", como se usa en la presente memoria, se define de la siguiente manera: el estado de dosificación que se define tras un ayuno nocturno (en el que se ha producido una ingesta calórica nula) de al menos 10 horas. Los individuos pueden administrar la forma farmacéutica con 240 ml de agua. No se debe permitir ningún alimento durante al menos 4 horas después de la dosis. Se puede permitir el consumo de agua a voluntad, excepto una hora antes y después de la administración del fármaco.

El término "con alimento", como se usa en la presente memoria, se define de la siguiente manera: el estado de dosificación que se define tras un ayuno nocturno (en el que se ha producido una ingesta calórica nula) de al menos 10 horas, los individuos comienzan entonces la comida rica en grasas recomendada 30 minutos antes de la administración del producto farmacológico. Los individuos deben ingerir esta comida en 30 minutos o menos; sin embargo, el producto farmacológico debe administrarse 30 minutos después del inicio de la comida. El medicamento puede administrarse con 240 ml de agua. No debe permitirse ninguna comida durante al menos 4 horas después de la dosis. Se puede permitir el consumo de agua a voluntad, excepto una hora antes y después de la administración del medicamento. Se debe utilizar una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente el 50 por ciento del contenido calórico total de la comida proviene de la grasa) y alta en calorías (aproximadamente de 3347,4 a 4184 julios (800 a 1000 calorías)) como comida de prueba bajo la condición de alimentación. Esta comida de prueba debe obtener aproximadamente 627,6, 1046 y 2092-2510,4 julios (150, 250 y 500-600 calorías) de proteínas, carbohidratos y grasas respectivamente. Un ejemplo de comida de prueba sería dos huevos fritos con mantequilla, dos tiras de panceta, dos rebanadas de pan tostado con mantequilla, cuatro onzas de patatas fritas y ocho onzas de leche entera.

El cálculo del área media bajo la curva de concentración sérica versus tiempo (AUC) es un procedimiento bien conocido en las artes farmacéuticas y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986). El AUC, tal como se usa en la presente memoria, incluye el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero extrapolado a un tiempo infinito tras una dosis única o el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo del final del intervalo de dosificación tras el estado estable/dosis múltiple. Además, los cálculos de Cmáx, Cmín,ss, Tmáx y la semivida de eliminación (t1^ ) también son conocidos por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en Shargel, Wu-Pong, and Yu, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics (2005). Para determinar la relación media de alimentación/ayuno, se calcula en primer lugar la relación individual del área media bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de tofacitinib (por ejemplo, AUCü-inf) en el estado con alimentos y el área media bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de tofacitinib (por ejemplo, AUCü-inf) en el ayunas, y luego se promedian las relaciones individuales correspondientes. De este modo, se determina la media de cada proporción individual correspondiente.

La "Prueba de Disolución 1" se refiere a la siguiente prueba de formas de dosificación de tofacitinib. La prueba de disolución se lleva a cabo en un aparato de paletas giratorias estándar de USP, según lo desvelado en United States Pharmacopoeia (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. Las paletas giran a 50 RPM y la forma farmacéutica se añade a 900 ml de 0,05M de tampón de fosfato de potasio con pH 6,8 a 37° C. En los momentos adecuados tras el inicio de la prueba (por ejemplo, la inserción de la forma farmacéutica en el aparato), se analizan alícuotas filtradas (normalmente 1,5 ml) del medio de prueba para tofacitinib mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los resultados de la disolución se informan como el porcentaje de la dosis total de tofacitinib probada disuelta versus tiempo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a composiciones orales de liberación sostenida de tofacitinib para el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias y autoinmunes, y especialmente de la Artritis Reumatoide (AR). La liberación sostenida de tofacitinib se logra mediante el uso de formas de dosificación osmótica.

Liberación sostenida - Sistemas osmóticos

El tofacitinib se incorpora a dispositivos de administración osmótica o "bombas osmóticas", como se conocen en la técnica. Las bombas osmóticas comprenden un núcleo que contiene una composición osmóticamente efectiva rodeada por una membrana semipermeable. El término "semipermeable" en este contexto significa que el agua puede difundirse fácilmente a través de la membrana, pero los solutos disueltos en el agua normalmente no pueden difundirse fácilmente a través de la membrana en relación con la velocidad de difusión del agua a través de la membrana. Durante el uso, cuando se coloca en un entorno acuoso, el dispositivo absorbe agua debido a la actividad osmótica de la composición del núcleo. Debido a la naturaleza semipermeable de la membrana circundante, el contenido del dispositivo (incluido el tofacitinib y cualquier excipiente) no puede pasar a través de las regiones no porosas de la membrana y es impulsado por la presión osmótica a salir del dispositivo a través de una abertura o pasaje pre-fabricado en la forma de dosificación o, alternativamente, formado in situ en el tracto Gl como por la ruptura de puntos débiles intencionalmente incorporados en el revestimiento bajo la influencia de la presión osmótica. La composición osmóticamente eficaz incluye especies solubles en agua, que generan una presión osmótica coloidal, y polímeros que se pueden almacenar en agua. Los ejemplos de tales formas de dosificación son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2006 Chapter 47; page 950-1.

En las composiciones de la presente invención, el tofacitinib se incorpora a un dispositivo monolítico de administración osmótica, conocido como sistema de núcleo extruible, de manera que la composición que contiene tofacitinib debe incluir polímeros viscosificantes y agentes osmóticamente activos, y puede incluir opcionalmente agentes potenciadores de la solubilidad y/o antioxidantes. El comprimido o cápsula monolítica está rodeado por una membrana semipermeable que contiene una o más aberturas que se fabrican en la forma farmacéutica mediante técnicas tal como perforación con láser. Los polímeros viscosificantes suspenden o arrastran el fármaco para facilitar su administración a través de los orificios. Sin suscribir a ninguna teoría en particular, se presume que tras la imbibición de agua en la forma de dosificación, el polímero viscosificante tiene suficiente viscosidad para permitir que suspenda o arrastre el fármaco, mientras que al mismo tiempo permanece suficientemente fluido para permitir que el polímero viscosificante pase a través del puerto de administración junto con el fármaco. La cantidad del polímero viscosificante presente en la composición que contiene tofacitinib oscila entre el 3 % en peso y el 20 % en peso, preferentemente entre el 3 % en peso y el 15 % en peso, y más preferentemente entre el 4 % en peso y el 10 % en peso. El polímero viscosificante puede ser de un solo material o de una mezcla de materiales. El óxido de polietileno no reticulado (PEO) y la hidroxietilcelulosa (HEC) pueden utilizarse como polímeros viscosificantes. Se prefiere e1HEC como polímero viscosificante. El peso molecular de la HEC puede ser de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 2.000.000, más preferentemente de aproximadamente 700.000 a aproximadamente 1.500.000.

La composición que contiene tofacitinib también incluye solutos osmóticamente efectivos, a menudo denominados "osmógenos" u "osmagentes". La cantidad de osmagente presente en la composición que contiene tofacitinib oscila entre el 60 % en peso y el 85 % en peso, y más preferentemente entre aproximadamente el 70 % en peso y el 85 % en peso, de la composición que contiene tofacitinib. Las clases típicas de osmagentes adecuados son las sales solubles en agua, los azúcares, los ácidos orgánicos y otros compuestos orgánicos de bajo peso molecular que son capaces de imbuir agua para establecer así un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del revestimiento circundante. Las sales útiles típicas incluyen el sulfato de magnesio, el cloruro de magnesio, el cloruro de calcio, el cloruro de sodio, el cloruro de litio, el sulfato de potasio, el carbonato de sodio, el sulfito de sodio, el sulfato de litio, el cloruro de potasio y el sulfato de sodio. Las sales preferentes son el cloruro de sodio y el cloruro de potasio. Los ácidos orgánicos preferentes incluyen el ácido ascórbico, el ácido 2-benzeno carboxílico, el ácido benzoico, el ácido fumárico, el ácido cítrico, el ácido maleico, el ácido sebácico, el ácido sórbico, el ácido adípico, el ácido glutámico, el ácido tolueno sulfónico y el ácido tartárico. Los azúcares preferentes son el manitol, la sacarosa, el sorbitol, el xilitol, la lactosa, la dextrosa y la trehalosa. Un azúcar más preferente es el sorbitol. Los osmagentes pueden utilizarse solos o como una combinación de dos o más osmagentes.

La composición que contiene tofacitinib puede incluir además agentes que mejoran la solubilidad o solubilizadores que promueven la solubilidad acuosa del fármaco, presentes en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0 y aproximadamente 30 % en peso de la composición que contiene tofacitinib. Los solubilizadores útiles con tofacitinib incluyen ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos, glicéridos parciales, por ejemplo, derivados menos que totalmente esterificados de la glicerina, incluyendo glicéridos, monoglicéridos, diglicéridos, derivados de glicéridos, ésteres de polietilenglicol, ésteres de polipropilenglicol, ésteres de alcoholes polihídricos, éteres de polioxietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán de polioxietileno y sales de carbonato.

Una clase preferente de solubilizadores son los ácidos orgánicos. Dado que el tofacitinib es una base que se solubiliza por protonación, y dado que su solubilidad en un entorno acuoso de pH 5 o superior es reducida, se presume que la adición de un ácido orgánico a la composición que contiene tofacitinib ayuda a la solubilización y, por tanto, a la absorción del tofacitinib. Incluso una ligera disminución del pH de la solución acuosa a un pH elevado da lugar a un aumento espectacular de la solubilidad del tofacitinib. Los ácidos orgánicos también pueden promover la estabilidad durante el almacenamiento antes de la introducción en un entorno de uso debido a su tendencia a mantener el tofacitinib en un estado protonado.

Existen una variedad de factores a considerar cuando se selecciona un ácido orgánico adecuado para su uso como solubilizador con tofacitinib en una forma de dosificación osmótica. El ácido no debe interactuar de forma adversa con el tofacitinib, debe tener una solubilidad en agua adecuada y debe proporcionar buenas propiedades de fabricación.

En consecuencia, ha sido descubierto que un subconjunto preferente de ácidos orgánicos que cumplen tales criterios consiste en los ácidos cítrico, succínico, fumárico, adípico, málico y tartárico. Los ácidos cítrico, málico y tartárico tienen la ventaja de su alta solubilidad en agua y su alta presión osmótica. Los ácidos succínico y fumárico ofrecen una combinación de solubilidad moderada y presión osmótica moderada.

La capa de composición que contiene tofacitinib y/o la membrana de control de la tasa funcional pueden contener opcionalmente un antioxidante, tal como, por ejemplo, pero sin limitación BHT, BHA, metabisulfito de sodio, galato de propilo, glicerina, ácido cítrico de vitamina E o palmitato de ascorbilo. El antioxidante puede estar presente en una cantidad que oscila entre el 0 y el 10 % en peso de la capa de la composición que contiene tofacitinib y/o la capa de la composición que se puede llenar de agua y/o la membrana que controla la tasa funcional. Para otros ejemplos de antioxidantes, véase C.-M. Andersson, A. Hallberg, and T. Hoegberg. Advances in the development of pharmaceutical antioxidants. Advances in Drug Research. 28:65-180, 1996.

La composición que contiene tofacitinib es preparada por la mezcla del polímero viscosificante y los otros excipientes para formar una mezcla uniforme. Para obtener una mezcla uniforme, es deseable granular en húmedo o en seco o mezclar en seco los componentes utilizando los tipos de procesos conocidos por los expertos en la técnica.

Formación de comprim idos

El núcleo es preparado colocando en primer lugar una mezcla de la composición que contiene tofacitinib en una prensa de comprimidos que es comprimida para completar la formación del núcleo. Las formas de los comprimidos pueden incluir cualquier forma de comprimido conocida por los expertos en la técnica. Las formas preferentes de los comprimidos incluyen SRC (cóncavo redondo estándar), ovalada, ovalada modificada, cápsula, comprimido oblongo y almendra. Las formas preferentes de los comprimidos incluyen ovalada, ovalada modificada, comprimido oblongo, y cápsula.

Revestimiento

Tras la formación del núcleo, se aplica el revestimiento semipermeable. El revestimiento debe tener una alta permeabilidad al agua y una alta resistencia, y al mismo tiempo ser fácil de fabricar y aplicar. Se requiere una alta permeabilidad al agua para permitir que el agua entre en el núcleo en un volumen suficiente. Se requiere una alta resistencia para garantizar que el revestimiento no reviente cuando el núcleo se hinche al absorber el agua, lo que provocaría una salida incontrolada del contenido del núcleo. Por último, el revestimiento debe tener una alta reproducibilidad y rendimiento.

Es esencial que el revestimiento tenga al menos un puerto de administración en comunicación con el interior y el exterior del revestimiento para la administración de la composición que contiene tofacitinib. Además, el revestimiento no debe disolverse ni erosionarse durante la liberación de la composición que contiene tofacitinib, lo que generalmente significa que es insoluble en agua, de modo que el tofacitinib se administra sustancialmente en su totalidad a través del puerto o puertos de administración, en contraste con la administración por permeación a través del revestimiento.

Los revestimientos con estas características pueden obtenerse utilizando polímeros hidrófilos tal como ésteres, éteres y ésteres de celulosa plastificados y no plastificados. Los polímeros particularmente adecuados incluyen acetato de celulosa (CA), acetato butirato de celulosa (CAB) y etilcelulosa (EC). Un conjunto de polímeros son los acetatos de celulosa que tienen un contenido de acetilo del 25 al 42%. Un polímero típico es CA que tiene un contenido de acetilo del 39,8%, específicamente, CA 398-10 (Eastman Fine Chemicals, Kingsport, Tenn.). Ha sido informado que CA 398 10 tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 40.000 daltons. Otro CA típico que tiene un contenido de acetilo del 39,8% es CA de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio superior a aproximadamente 45.000, y específicamente, CA 398-30 (Eastman Fine Chemical) que, según lo informado, tiene un peso molecular promedio de 50.000 daltons.

El revestimiento se lleva a cabo de manera convencional, formando en primer lugar una solución de revestimiento y luego por revestimiento por inmersión, revestimiento p lecho fluidizado o revestimiento en bandeja. Para ello, se forma una solución de revestimiento que comprende el polímero y un disolvente. Los disolventes típicos útiles con los polímeros celulósicos anteriores incluyen acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, éter monoetílico de etilenglicol, monoetilacetato de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima y sus mezclas. La solución de revestimiento contiene típicamente del 2 al 15 % en peso del polímero.

La solución de revestimiento también puede incluir formadores de poros o no disolventes en cualquier cantidad a condición de que el polímero siga siendo soluble en las condiciones utilizadas para formar el revestimiento y a condición de que el revestimiento siga siendo permeable al agua y tenga suficiente resistencia. Los formadores de poros y su uso en la fabricación de revestimientos son descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.698.220 y 5.612.059. El término "formador de poros", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un material añadido a la solución de revestimiento que tiene una volatilidad baja o nula en relación con el disolvente, de manera que permanece como parte del revestimiento tras el proceso de revestimiento, pero que es suficientemente hinchable o soluble en agua, de manera que, en el entorno de uso acuoso, proporciona un canal o "poro" lleno de agua o hinchado de agua para permitir el paso del agua, mejorando así la permeabilidad al agua del revestimiento. Los formadores de poros adecuados incluyen, entre otros, hidroxipropilcelulosa (HPC), polietilenglicol ("PEG"), PVP y PEO. Para obtener una combinación de alta permeabilidad al agua y alta resistencia cuando se usa PEG o HPC como formador de poros, la proporción en peso de CA:PEG o CA:HPC debe oscilar entre aproximadamente 6:4 y aproximadamente 9:1. CA:HPc es una composición de revestimiento preferente. Las proporciones en peso preferentes de CA:HPC deben oscilar entre 6:4 y 7:3. Las proporciones de peso preferentes de CA:PEG deben oscilar entre 6:4 y 7:3.

La adición de un no disolvente, tal como agua o metanol, a la solución de revestimiento da lugar a un rendimiento excepcional. Por "no disolvente" se entiende cualquier material añadido a la solución de revestimiento que se disuelve sustancialmente en la solución de revestimiento y reduce la solubilidad del polímero o polímeros de revestimiento en el disolvente. En general, la función del no disolvente es impartir porosidad al revestimiento resultante. Como se describe más adelante, los revestimientos porosos tienen una mayor permeabilidad al agua que un peso equivalente de un revestimiento de la misma composición que no sea poroso y esta porosidad se indica mediante una reducción de la densidad del revestimiento (masa/volumen). Aunque sin pretensión de limitar a ningún mecanismo particular de formación de poros, generalmente se presume que la adición de un no disolvente imparte porosidad al revestimiento durante la evaporación del disolvente haciendo que la solución del revestimiento sufra una separación de fases líquida y líquida antes de la solidificación. La adecuación y la cantidad de un material candidato concreto pueden evaluarse para uso como no disolvente añadiendo progresivamente el no disolvente candidato a la solución de revestimiento hasta que se enturbie. Si esto no ocurre en ningún nivel de adición hasta aproximadamente el 50 % en peso de la solución de revestimiento, generalmente no es adecuado para uso como no disolvente. Cuando se observa enturbiamiento, denominado "punto de enturbiamiento", un nivel adecuado de no disolvente para obtener la máxima porosidad es la cantidad justo por debajo del punto de enturbiamiento. Para las soluciones de acetona que comprenden un 7 % en peso de CA y un 3 % en peso de PEG, el punto de enturbiamiento es de aproximadamente 23 % en peso de agua. Si se desean porosidades más bajas, la cantidad de no disolvente puede reducirse tanto como se desee.

Los no disolventes adecuados son cualquier material con una solubilidad apreciable en el disolvente y que reduzca la solubilidad del polímero de revestimiento en el disolvente. El no disolvente preferente depende del disolvente y del polímero de revestimiento seleccionado. En el caso de uso de un disolvente de revestimiento polar volátil tal como acetona, los no disolventes adecuados incluyen agua, glicerol, alcoholes tal como metanol o etanol.

Cuando se usa CA 398-10, las proporciones en peso de la solución de revestimiento de CA : PEG 3350 : agua son 2,4:1,6:5, 2,8:1,2:5, 3,2:0,8:5 y 3,6:0,4:5, y el resto de la solución comprende un disolvente como la acetona. Así, por ejemplo, en una solución que tiene una relación en peso de CA : PEG 3350 : agua de 2,8:1,2:5, CA comprende el 2,8 % en peso de la solución, PEG 3350 comprende el 1,2 % en peso de la solución, el agua comprende el 5 % en peso de la solución, y la acetona comprende el 91 % en peso restante. Asimismo, las proporciones en peso de la solución de revestimiento de CA : HPC : agua son 1,2:0,8:9,8, 2,4:1,6:19,6, 1,6:0,4:4,9 y 3,2:0,8:9,8, y el resto de la solución comprende un disolvente como la acetona. Así, por ejemplo, en una solución que tiene una relación en peso de CA : HPC : agua de 1,2:0,8:10, CA comprende el 1,2 % en peso de la solución, h Pc comprende el 0,8 % en peso de la solución, el agua comprende el 10 % en peso de la solución, y la acetona comprende el 88 % en peso restante. Además, las proporciones en peso de la solución de revestimiento de CA : HPC : metanol son 1,8:1,2:19,6, 2,4:1,6:19,6, 1,6:0,4:4,9 y 3,2:0,8:9,8, y el resto de la solución comprende un disolvente como la acetona. Así, por ejemplo, en una solución que tiene una relación en peso de CA : HPC : metanol de 1,8:1,2:19,6, CA comprende el 1,8 % en peso de la solución, HPC comprende el 1,2 % en peso de la solución, metanol comprende el 19,6 % en peso de la solución, y la acetona comprende el 77,4 % en peso restante.

Cuando se incorporan antioxidantes a la solución de revestimiento, puede ser necesario un tercer disolvente para garantizar una buena dispersión del antioxidante en el revestimiento. Por ejemplo, una composición de CA : PEG : agua de 2,4:1,6:5 que incluye un 0,05% en peso de la solución requiere un 5% en peso de metanol y un 86% de acetona.

Los revestimientos formados a partir de estas soluciones de revestimiento son generalmente porosos. Por "poroso" se entiende que el revestimiento en estado seco tiene una densidad menor que la densidad del mismo material en forma no porosa. Por "forma no porosa" se entiende un material de revestimiento formado utilizando una solución de revestimiento que no contenga ningún no disolvente, o la cantidad mínima de no disolvente necesaria para producir una solución de revestimiento homogénea. La densidad en estado seco del revestimiento puede calcularse dividiendo el peso del revestimiento (determinado a partir del aumento de peso de los comprimidos antes y después del revestimiento) por el volumen del revestimiento (calculado multiplicando el espesor del revestimiento, determinado por microscopía óptica o electrónica de barrido, por la superficie del comprimido). La porosidad del revestimiento es uno de los factores que conducen a la combinación de alta permeabilidad al agua y alta resistencia del revestimiento.

El peso del revestimiento alrededor del núcleo depende de la composición y la porosidad del revestimiento, pero generalmente debe estar presente en una cantidad que oscila entre el 3 y el 30 % en peso, basado en el peso del núcleo sin revestir. Por lo general, es preferente un peso de revestimiento de al menos un 5 % en peso para obtener una resistencia suficiente para un rendimiento fiable, aunque se pueden utilizar pesos de revestimiento inferiores para conseguir las altas tasas de absorción de agua deseadas y, posteriormente, mayores tasas de liberación de tofacitinib de la forma farmacéutica. Para las formas de dosificación que contienen tofacitinib, es preferente un aumento del peso del revestimiento del 5-10% para lograr el rendimiento de liberación deseado.

Aunque los revestimientos porosos basados en CA, PEG o HPC, y agua o metanol descritos anteriormente dan excelentes resultados, pueden usarse otros materiales aceptables para uso farmacéutico en el revestimiento, a condición de que el revestimiento tenga la combinación requerida de alta permeabilidad al agua, alta resistencia y facilidad de fabricación y aplicación. Además, dichos revestimientos pueden ser densos, porosos o "asimétricos", con una o más capas densas y una o más capas porosas, según lo desvelado en la Patente de los Estados Unidos Núm.

5.612.059 y 5.698.220.

El revestimiento también debe contener al menos un puerto de administración en comunicación con el interior y el exterior del revestimiento para permitir la liberación del contenido del Núcleo de comprimido al exterior de la forma farmacéutica. El puerto de administración puede variar en tamaño desde aproximadamente el tamaño de las partículas del fármaco, y por lo tanto puede ser tan pequeño como de 1 a 100 micrones de diámetro y pueden denominarse poros, hasta aproximadamente 5000 micrones de diámetro. La forma del puerto puede ser sustancialmente circular, en forma de hendidura, u otra forma conveniente para facilitar la fabricación y el procesamiento. Los puertos pueden formarse por medios mecánicos o térmicos posteriores al revestimiento o con un haz de luz (por ejemplo, un láser), un haz de partículas u otra fuente de alta energía, o pueden formarse in situ mediante la ruptura de una pequeña porción del revestimiento. Dicha ruptura puede controlarse incorporando intencionadamente una porción débil relativamente pequeña en el revestimiento. Los puertos de entrega también pueden formarse in situ por la erosión de un tapón de material soluble en agua o por la ruptura de una porción más delgada del revestimiento sobre una hendidura en el núcleo. Los puertos de administración pueden formarse recubriendo el núcleo de manera que una o más regiones pequeñas queden sin revestir. Además, el puerto de administración puede ser un gran número de orificios o poros que pueden formarse durante el revestimiento, como en el caso de los revestimientos de membrana asimétricos, descritos con más detalle en la presente memoria, y del tipo divulgado en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.612.059 y 5.698.220. Cuando las vías de suministro son poros, puede haber una multitud de tales poros que varían en tamaño de 1 micrón a más de 100 micrones. Durante el funcionamiento, uno o más de dichos poros pueden agrandarse bajo la influencia de la presión hidrostática generada durante el funcionamiento. La ubicación de las aberturas de salida puede estar situada en cualquier lugar de la superficie del comprimido. Las ubicaciones preferentes de los puertos de administración incluyen la cara del comprimido y la banda del comprimido. Una ubicación más preferente incluye aproximadamente el centro de la banda del comprimido en el caso de los comprimidos redondos, con forma de SRC, y aproximadamente el centro de la banda del comprimido a lo largo del eje mayor y/o aproximadamente el centro de la banda del comprimido a lo largo del eje menor de la banda del comprimido en el caso de los comprimidos con forma de cápsula, comprimido oblongo, ovalada u ovalada modificada. Una ubicación preferente del puerto o puertos de administración es el centro aproximado de la banda del comprimido a lo largo del eje mayor de la banda del comprimido para los comprimidos con forma de cápsula, comprimido oblongo, ovalada u ovalada modificada.

La invención se ilustrará en los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos (1 pulgada (1") corresponde a 25,4 mm, 1 CFM corresponde a 1,699 m3/h, 1 galón corresponde a 3,78 L, 1 cc corresponde a 1 ml, 1 dram corresponde a 1,77 g, y 1 psi corresponde a 6,894 KPa).

Ejemplo 1. Comprimido osmótico con sistema de núcleo extruible

Núcleo de comprim ido de 22 mg

La mitad de la cantidad de la partida de sorbitol, 2663,01 gramos (véase también la Tabla 1 a continuación), se añadió a un recipiente de 28 litros. La cantidad de la partida de copovidona, 420,00 gramos, se añadió al recipiente de 28 litros. La cantidad de la partida de tofacitinib, 623,98 gramos, se añadió al recipiente de 28 litros. La cantidad de la partida de hidroxicelulosa, 560,00 gramos, se añadió al recipiente de 28 litros. La mitad restante de la cantidad de la partida de sorbitol, 2663,01 gramos, se añadió al recipiente de 28 litros. Todos los componentes se mezclaron en el recipiente durante 15 minutos a 12 /-1 RPM.

La mezcla se hizo pasar por un molino rotativo Comil equipado con un tamiz de 0,032" y un impulsor de borde redondo que funcionaba a aproximadamente 950 RPM. La mezcla se recogió en un segundo recipiente de 28 litros. El contenido del recipiente se mezcló durante 10 minutos a 15 /-1 RPM.

Se pasó estearato de magnesio, 70g, por un tamiz de malla de 850 micrones y se añadió al recipiente y el contenido se mezcló durante 5,5 minutos a 12 /- 1 RPM. La mezcla final se transfirió a la tolva de una prensa rotativa de comprimidos Fette. Los comprimidos se comprimieron utilizando un utillaje ovalado modificado de 0,2620" x 0,5240", hasta alcanzar un peso promedio objetivo de 400 mg /- 5%, un espesor promedio objetivo de 5,35 mm /- 0,05 mm y una dureza objetivo de 13 kP. Los comprimidos se pasaron por un desempolvador y un detector de metales.

Tabla 1

Núcleo de comprim ido de 11 mg

La mitad de la cantidad de la partida de sorbitol, 2819,01 gramos (véase también la Tabla 2 a continuación), se añadió a un recipiente de 28 litros. La cantidad de la partida de copovidona, 420,00 gramos, se añadió al recipiente de 28 litros. La cantidad de la partida de Tofacitinib, 311,99 gramos, se añadió al recipiente de 28 litros. La cantidad de la partida de hidroxicelulosa, 560,00 gramos, se añadió al recipiente de 28 litros. La mitad restante de la cantidad de la partida de sorbitol, 2819,0 gramos, se añadió al recipiente de 28 litros. Todos los componentes se mezclaron en el recipiente durante 15 minutos a 12 /- 1 RPM.

Se pasó estearato de magnesio, 70g, por un tamiz de malla de 850 micrones y se añadió al recipiente y el contenido se mezcló durante 5,25 minutos a 12 /- 1 RPM. La mezcla final se transfirió a la tolva de una prensa rotativa de comprimidos Fette. Los comprimidos se comprimieron utilizando un utillaje ovalado modificado de 0,2620" x 0,5240", hasta alcanzar un peso promedio objetivo de 400 mg /- 5%, un espesor promedio objetivo de 5,35 mm /-0,05 mm y una dureza objetivo de 15 kP. Los comprimidos se pasaron por un desempolvador y un detector de metales.

Tabla 2

Revestimiento y perforación de comprim idos

Se preparó una solución de revestimiento de 4,049 kilogramos de acuerdo con las siguientes etapas: En primer lugar, se añadieron 396,0 gramos de agua (véase también la Tabla 3 a continuación) y 1464,0 gramos de acetona a un recipiente de 5 litros y se mezclaron durante 5 minutos. Se añadieron 32,4 gramos de hidroxipropilcelulosa a la mezcla y se mezclaron durante 5 minutos. Se añadieron 48,6 gramos de acetato de celulosa a la mezcla y se mezclaron durante 5 minutos. Los 2108 gramos restantes de acetato de celulosa se añadieron a la mezcla y se mezclaron durante 3 horas. Este procedimiento creó una solución con un 2% de sólidos (p/p).

Tabla 3

900 gramos de los comprimidos ovalados de 400 mg de peso se revistieron en un Vector LCDS-5 con una bandeja semiperforada de 1,5 litros que operaba a 20 RPM y un flujo de aire de 30 CFM con una temperatura de salida de 40 °C. La solución de 2% de sólidos (p/p) fue aplicada hasta que la ganancia de peso húmedo alcanzó un nivel de 6,2%. A continuación, se retiraron los comprimidos de la bandeja de revestimiento y se secaron a 40°C durante 16 horas.

Se perforó un único orificio (1000 micrones) en el extremo de la banda del comprimido ovalado. El orificio puede ser perforado por medios mecánicos o por ablación láser. Un revestimiento del 6% proporcionó la siguiente liberación en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM, en base a la prueba de disolución 1 (Tabla 4):

Tabla 4

Ejemplo 2. Comprimidos osmóticos con sistema de núcleo extrudible de 200 mg con solución de revestimiento de acetona:metanol

Núcleo de comprim ido de 11 mg

La mitad de la cantidad de la partida de sorbitol, 38,014 kilogramos (véase también la Tabla 5 a continuación), se añadió a un recipiente de 300 litros. La cantidad de la partida de copovidona, 6,00 kilogramos, se añadió al recipiente de 300 litros. La cantidad de la partida detofacitinib, 8,914 kilogramos, se añadió al recipiente de 300 litros. La cantidad de la partida de hidroxicelulosa, 8,00 kilogramos, se añadió al recipiente de 300 litros. La mitad restante de la cantidad de la partida de sorbitol, 38,014 gramos, se añadió al recipiente de 300 litros. Todos los materiales se añadieron a través de un sistema de transferencia de vacío y se hicieron pasar por un molino rotativo Comil equipado con un tamiz de 0,032" y un impulsor de borde redondo que funciona a aproximadamente 1400 RPM. Todos los componentes se mezclaron en el recipiente durante 20 minutos a 12 /-1 RPM.

La mezcla se hizo pasar por un molino rotativo Comil equipado con un tamiz de 0,032" y un impulsor de borde redondo que funcionaba a aproximadamente 1400 RPM. La mezcla se recogió en un segundo recipiente de 300 litros. El contenido del recipiente se mezcló durante 20 minutos a 12 /- 1 RPM.

Se pasó estearato de magnesio, 1,00 kilogramos, por un tamiz de malla de 850 micrones y se añadió al recipiente y el contenido se mezcló durante 5 minutos a 12 /- 1 RPM. Los comprimidos se comprimieron utilizando un utillaje ovalado modificado de 0,2080" x 0,4160" en una prensa rotativa de comprimidos Manesty Mark IV, hasta alcanzar un peso promedio objetivo de 200 mg /- 5%, un espesor promedio objetivo de 4,17 mm /- 0,05 mm, y una dureza objetivo de 10 kP. Los comprimidos se pasaron por un desempolvador y un detector de metales.

Tabla 5

Núcleo de comprim ido de 22 mg

La mitad de la cantidad de la partida de sorbitol, 33,086 kilogramos (véase también la Tabla 6 a continuación), se añadió a un recipiente de 300 litros. La cantidad de la partida de dióxido de silicio coloidal, 1,00 kilogramos, se añadió al recipiente de 300 litros. La cantidad de la partida de copovidona, 6,00 kilogramos, se añadió al recipiente de 300 litros. La cantidad de la partida de tofacitinib, 8,914 kilogramos, se añadió al recipiente de 300 litros. La cantidad de la partida de hidroxicelulosa, 8,00 kilogramos, se añadió al recipiente de 300 litros. La mitad restante de la cantidad de la partida de sorbitol, 33,086 gramos, se añadió al recipiente de 300 litros. Todos los materiales se añadieron a través de un sistema de transferencia de vacío y se hicieron pasar por un molino rotativo Comil equipado con un tamiz de 0,032" y un impulsor de borde redondo que funcionaba a aproximadamente 1400 RPM. Todos los componentes se mezclaron en el recipiente durante 20 minutos a 12 /-1 RPM.

Se hizo pasar estearato de magnesio, 1,00 kilogramos, por un tamiz de malla de 850 micrones y se añadió al recipiente y el contenido se mezcló durante 5 minutos a 12 /- 1 RPM. Los comprimidos se comprimieron utilizando un utillaje ovalado modificado de 0,2080" x 0,4160" en una prensa rotativa de comprimidos Manesty Mark IV, hasta alcanzar un peso promedio objetivo de 200 mg /- 5%, un espesor promedio objetivo de 4,17 mm /- 0,05 mm, y una dureza objetivo de 11 kP. Los comprimidos se pasaron por un desempolvador y un detector de metales.

Tabla 6

La solución de revestimiento de 750 kilogramos se preparó de acuerdo con las siguientes etapas (véase también la Tabla 7): En primer lugar, se añadieron 147,0 kilogramos de metanol y 580,5 gramos de acetona a un recipiente de 946,35 litros. Se añadieron a la mezcla 13,5 kilogramos de acetato de celulosa. Se añadieron a la mezcla 9,0 kilogramos de hidroxipropilcelulosa. El contenido del recipiente se mezcló durante 1 hora. Este procedimiento creó una solución con un 3% de sólidos (p/p).

Tabla 7

Se revistieron 250 kilogramos de los comprimidos ovalados de 200 mg de peso en un Vector HC-130 que operaba a 8 RPM y un flujo de aire de 1000 CFM con una temperatura de salida de 28 °C. La solución de 3% de sólidos (p/p) se aplicó hasta que el aumento de peso húmedo alcanzó un nivel de 6,8%. A continuación, los comprimidos se retiraron de la bandeja de revestimiento y se secaron a 45 °C durante 24 horas.

Se perforó un único orificio (600 micrones) en el extremo de la banda del comprimido ovalado. El orificio puede ser perforado por medios mecánicos o por ablación láser. Un revestimiento del 6,6% proporcionó la siguiente liberación en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM, en base a la prueba de disolución 1 (Tabla 8):

Tabla 8

Ejemplo 3. Comprimidos osmóticos con sistema de núcleo extrudible de 200 mg y membrana de revestimiento de acetato de celulosa y polietilenglicol

Se prepararon núcleos de comprimidos de liberación sostenida de tofacitinib de 11 mg y 22 mg como se describe en el Ejemplo 2.

La solución de revestimiento de 1200 gramos se preparó de acuerdo con las siguientes etapas (véase también la Tabla 9): En primer lugar, se añadieron 60 gramos de agua y 19,2 gramos de polietilenglicol a un recipiente de 5 litros y se agitó hasta que la solución estuvo clara. Se añadieron 60 gramos de metanol y 0,504 gramos de BHA a la solución y se agitó hasta que estuvo clara. Se añadieron a la mezcla 1031,496 gramos de acetona y 28,8 gramos de acetato de celulosa. El contenido del recipiente se mezcló durante 3 horas. Este procedimiento creó una solución con un 4% de sólidos (p/p).

Tabla 9

Se revistieron 240 gramos de los comprimidos ovalados de 200 mg de peso en un Vector LDCS-5 que funcionaba a 30 RPM y un flujo de aire de 40 CFM con una temperatura de salida de 28 °C. La solución de 3% de sólidos (p/p) se aplicó hasta que el aumento de peso húmedo alcanzó un nivel de 9,2%. A continuación, los comprimidos se retiraron de la bandeja de revestimiento y se secaron a 40°C durante 16 horas.

Se perforó un único orificio (600 micrones) en el extremo de la banda del comprimido ovalado. El orificio puede perforarse por medios mecánicos o por ablación láser. Un revestimiento del 9% proporciona la siguiente liberación en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM, en base a la prueba de disolución 1 (Tabla 10):

Tabla 10

Ejemplo de referencia 4. Comprimido de liberación controlada de matriz hidrófila

Las superficies metálicas de un recipiente de 10 litros se pre-revistieron añadiendo la cantidad de la partida (véase también la Tabla 11 a continuación) 1484,85g de lactosa Fast Flo 316 y mezclando durante 2 minutos a 12 /-1 RPM. La cantidad de la partida de tofacitinib, 171,15g, se añadió al recipiente de 10 litros y se mezcló con el monohidrato de lactosa. El recipiente de tofacitinib se enjuagó con parte del monohidrato de lactosa del recipiente de 10 litros. La cantidad de la partida de hipromelosa, 720g, se añadió al recipiente de 10 litros. Todos los componentes se mezclaron en el recipiente durante 10 minutos a 12 /-1 RPM.

La mezcla se hizo pasar por un molino rotativo Comil equipado con un tamiz de 0,032" y un impulsor de borde redondo que funcionaba a aproximadamente 1400 RPM. La mezcla se recogió en un segundo recipiente de 10 litros. El contenido del recipiente se mezcló durante 10 minutos a 12 /- 1 RPM.

Se añadió estearato de magnesio intragranular, 6 g, al recipiente y se mezcló durante 3 minutos a 12 /-1 RPM. La mezcla lubricada se procesó a través de un compactador de rodillos Gerteis equipado con rodillos moleteados, bordes laterales y un molino oscilante en línea que contenía un rotor de bolsillo y una placa raspadora de 1 mm. El objetivo de la fracción sólida de la cinta era de 0,7 (0,67-0,73) y los gránulos se recogieron en el recipiente inicial de 10 litros.

Se añadió estearato de magnesio extragranular, 18 g, al recipiente y el contenido se mezcló durante 3 minutos a 12 /-1 RPM. La mezcla final se colocó encima de una prensa rotativa de comprimidos Kilian T-100. Los comprimidos se comprimieron utilizando herramientas SRC de 13/32", hasta alcanzar un peso promedio objetivo de 500 mg /- 5% y una dureza objetivo de 15 kP. Los comprimidos se pasaron por un desempolvador y un detector de metales.

Tabla 11

Los comprimidos proporcionan la siguiente liberación en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM, en base a la prueba de disolución 1 (Tabla 12).

Tabla 12

Ejemplo de referencia 5. Comprimido osm ótico bicapa de 20 mg

Las cantidades de la partida de Tofacitinib y Óxido de Polietileno N80 (véase también la Tabla 13) se pasaron por un tamiz de malla 30 y se añadieron a una botella ámbar de 500 cc. La mezcla se mezcló durante 10 minutos con un mezclador de botella Turbula. Se pasaron 0,2 gramos de estearato de magnesio por un tamiz de malla 30 y se añadieron a la botella de la mezcla activa y se mezclaron durante 3 minutos.

Las cantidades de la partida de óxido de polietileno (grado de coagulante), colorante blue lake y cloruro de sodio se pasaron por un tamiz de malla 20 o 30 y se añadieron en ese orden a una botella de 500 cc. La mezcla se mezcló durante 10 minutos con una batidora de botella Turbula. Se pasaron 0,5 gramos de estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 30 y se añadieron a la botella de la capa hinchable y se mezclaron durante 3 minutos.

Los comprimidos se comprimieron utilizando herramientas redondas convexas estándar de 9 mm, hasta un peso objetivo promedio de 400 mg /- 5%, un espesor objetivo promedio de 7 mm /-0,05 mm y una dureza objetivo de 15 kP.

Tabla 13

La solución de revestimiento se preparó de acuerdo con las siguientes etapas (véase también la Tabla 14 a continuación): En primer lugar, se añadieron 194,6 gramos de agua y 800 gramos de acetona a un recipiente de 5 litros y se mezclaron durante 5 minutos. Se añadieron 24 gramos de hidroxipropilcelulosa a la mezcla y se mezclaron durante 5 minutos. Se añadieron 36 gramos de acetato de celulosa a la mezcla y se mezclaron durante 5 minutos. Los 946,3 gramos restantes de acetona se añadieron a la mezcla y se mezclaron durante 3 horas. Este procedimiento creó una solución con un 3% de sólidos (p/p).

Tabla 14

250 gramos de los comprimidos de 400 mg de peso de SRC se revistieron en un Vector LCDS-5 de con una bandeja semiperforada de 0,5 litros que operaba a 30 RPM y un flujo de aire de 30 CFM con una temperatura de salida de 40 °C. La solución de 3% de sólidos (p/p) fue aplicada hasta que el aumento de peso húmedo alcanzó un nivel de 6,2%. A continuación, se retiraron Los comprimidos de la bandeja de revestimiento y se secaron a 40°C durante 16 horas.

Se perforó un único orificio (1000 micrones) en el extremo de la banda del comprimido ovalado. El orificio puede ser perforado por medios mecánicos o por ablación láser. El revestimiento objetivo del 6% proporcionó la siguiente liberación en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM, en base a la prueba de disolución 1 (Tabla 15):

Tabla 15

Ejemplo de referencia 6. Comprimido osm ótico bicapa de 11 mg

La cantidad de la partida de Óxido de Polietileno N80 (capa activa) (véase también la Tabla 16) se hizo pasar por un tamiz de malla 30. Las partículas grandes que quedaron en el tamiz se descartaron. El óxido de polietileno se añadió a una botella ámbar de 500 cc y se mezcló a mano para cubrir el interior de la botella. Se añadió la cantidad de la partida de Tofacitinib y se mezcló durante 10 minutos con una batidora de botella Turbula. Se añadió 1,0 gramos de estearato de magnesio a la botella de la mezcla activa y se mezcló durante 3 minutos.

La cantidad de la partida de óxido de polietileno de grado coagulante (capa hinchable) y el cloruro de sodio se pasaron por un tamiz de malla 30. El óxido de polietileno, la cantidad de la partida de celulosa microcristalina, la cantidad de la partida de colorante blue lake y el cloruro de sodio en polvo se añadieron en ese orden a una botella de 950 cc. La mezcla se mezcló durante 10 minutos con una batidora de botella Turbula. Se añadió 1,0 gramos de estearato de magnesio a la botella de capa hinchable y se mezcló durante 3 minutos.

Los comprimidos bicapa se comprimen utilizando un utillaje redondo convexo estándar de 0,71 cm, hasta un peso objetivo promedio de 180,0 mg /- 5% y un espesor objetivo promedio de 5,0 mm /- 0,1 mm.

Tabla 16

La solución de revestimiento se preparó de acuerdo con las siguientes etapas (véase también la Tabla 17): En primer lugar, se añadieron 180,0 gramos de agua a 48,6 gramos de PEG 3350 en un recipiente de mezcla de 4 litros y se mezclaron o agitaron a mano hasta que el PEG se disolvió por completo. En segundo lugar, se añadieron 131,4 g de acetato de celulosa al recipiente de mezcla de 4 litros que contenía la solución de PEG-agua. El acetato de celulosa se distribuyó en forma de lodo o torta húmeda. Mientras se utilizaba el recipiente de mezcla de 4 litros equipado con un impulsor giratorio, se añadieron 2640,0 gramos de acetona a la mezcla de PEG-agua-CA. El contenido del recipiente de mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos.

Tabla 17

Se revistieron 250 gramos de los núcleos de comprimidos bicapa de 180 mg en un Vector LCDS-5 con una bandeja de revestimiento totalmente perforada de 0,5 litros que funcionaba a 30 RPM y un flujo de aire de 35 CFM con una temperatura de salida de 32 °C. La solución de 6% de sólidos (p/p) se aplicó hasta que se alcanzó un aumento de peso de revestimiento en proceso de 25,2 mg por comprimidos. A continuación, los comprimidos se retiraron del recipiente de revestimiento y se secaron a 40°C durante 16 horas.

Se formó un único puerto de administración con un diámetro de 1,0 mm a través de la membrana de revestimiento centrado en la cara del lado de la capa de fármaco del comprimido bicapa. El puerto de administración puede formarse por medios mecánicos o por ablación láser. El nivel de revestimiento objetivo de 23,4 mg o el 13% del peso del núcleo de la bicapa objetivo proporcionó un suministro de fármaco de liberación controlada que mostró el 80% del fármaco suministrado a las 3,5 horas en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM, en base a la prueba de disolución 1. En la tabla 18 se ofrecen datos de disolución adicionales.

Tabla 18

Ejemplo de referencia 7. Comprimido osm ótico bicapa de 11 mg con antioxidantes

La formulación del Ejemplo de Referencia 7 se preparó de la siguiente manera (véase también la Tabla 19): se hizo pasar óxido de polietileno N80 por un tamiz de malla 30. Las partículas grandes de óxido de polietileno N80 que quedaron en el tamiz se descartaron. Por separado, se redujo el tamaño de las partículas primarias del metabisulfito de sodio y del butilhidroxianisol utilizando un mortero. Se combinó una cuarta parte de la cantidad de la partida de óxido de polietileno con las cantidades de la partida de metabisulfito de sodio e hidroxianisol butilado y se añadió a una botella de vidrio ámbar de 950 cc y se mezcló durante 5 minutos en un mezclador de botellas Turbula. El óxido de polietileno N80 restante y la cantidad de la partida de citrato de tofacitinib se añadieron a la botella de vidrio ámbar de 950 cc y se mezclaron en un mezclador de botella Turbula durante 10 minutos. La mezcla se hizo pasar por un mini Co-mil con un tamaño de malla de 0,8 mm para mejorar la mezcla y la distribución de los componentes. A continuación, la mezcla se mezcló durante otros 10 minutos en un mezclador de botella Turbula. La cantidad de la partida de estearato de magnesio se añadió entonces a la mezcla anterior en la botella de vidrio ámbar de 950 cc y se mezcló durante 3 minutos en un mezclador de botella Turbula.

El óxido de polietileno de grado coagulante y el cloruro de sodio se pasaron por un tamiz de malla 30 y se descartaron las partículas grandes que quedaron en el tamiz. Por separado, se redujo el tamaño de las partículas primarias del metabisulfito de sodio y del butilhidroxianisol utilizando un mortero. Se combinó la mitad de la cantidad de la partida de óxido de polietileno con las cantidades de la partida de metabisulfito de sodio e hidroxianisol butilado y se añadió a una botella de vidrio ámbar de 950 cc y se mezcló durante 5 minutos en un mezclador de botellas Turbula. La cantidad restante de óxido de polietileno grado coagulante, celulosa microcristalina, colorante blue lake y cloruro de sodio en polvo se añadieron en ese orden a una botella de vidrio ámbar de 950 cc y se mezclaron durante 10 minutos con un mezclador de botella Turbula. La mezcla se hizo pasar por un mini Co-mil con un tamaño de malla de 0,8 mm para mejorar la mezcla y la distribución de los componentes. Se añadió 1,0 gramos de estearato de magnesio a la botella y se mezcló durante 3 minutos.

Los comprimidos bicapa se comprimieron utilizando herramientas redondas convexas estándar de 0,71 cm, hasta un peso objetivo promedio de 180,0 mg /- 5% y un espesor objetivo promedio de 5,0 mm /- 0,1 mm.

Tabla 19

La solución de revestimiento se preparó de acuerdo con las siguientes etapas (véase también la Tabla 20): En primer lugar, se añadieron 150,0 gramos de agua a 40,5 gramos de PEG 3350 en un recipiente de mezcla de 4 litros y se mezclaron o agitaron a mano hasta que el PEG se disolvió por completo. En segundo lugar, se añadieron 109,5 g de acetato de celulosa al recipiente de mezcla de 4 litros que contenía la solución de PEG-agua. El acetato de celulosa se distribuyó en forma de lodo o torta húmeda. Utilizando el recipiente de mezcla de 4 litros equipado con un impulsor giratorio, se añadieron 2198,1 gramos de acetona a la mezcla de PEG-agua-CA. El contenido del recipiente de mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos.

Tabla 20

Se revistieron 250 gramos de núcleos de comprimidos de tofacitinib en un Vector LDCS-5 con un recipiente de revestimiento totalmente perforado de 0,5 litros que funcionaba a 30 RPM y un flujo de aire de 35 CFM con una temperatura de salida de 32 °C. La solución de 6% de sólidos (p/p) se aplicó hasta que se alcanzó un aumento de peso de revestimiento en proceso de 25,2 mg por comprimidos. A continuación, los comprimidos se retiraron del recipiente de revestimiento y se secaron a 40°C durante 16 horas.

Se formó un único puerto de administración con un diámetro de 1,0 mm a través de la membrana de revestimiento centrado en la cara del lado de la capa de fármaco del comprimido bicapa. El puerto de administración se formó por medios mecánicos o mediante ablación láser. El nivel de revestimiento objetivo de 23,7 mg o el 13% del peso del núcleo de la bicapa objetivo proporciona un suministro de fármaco de liberación controlada correspondiente al 80% del fármaco suministrado a las 2,8 horas en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM según la prueba de disolución 1. En la Tabla 21 se ofrecen datos de disolución adicionales.

Tabla 21

Ejemplo de referencia 8. Comprimido osm ótico bicapa de 22 mg

La formulación del Ejemplo de Referencia 8 se preparó de la siguiente manera (véase también la Tabla 22): La cantidad de la partida de óxido de polietileno N80 se hizo pasar por un tamiz de malla 30. Las partículas grandes que quedaron en el tamiz se descartaron. Se añadió Óxido de Polietileno N80 a una botella ámbar de 500 cc y se mezcló a mano para cubrir el interior de la botella. Se añadió la cantidad de la partida de Tofacitinib y se mezcló durante 10 minutos con una batidora de botella Turbula. Se añadió 1,0 gramos de estearato de magnesio a la botella de la mezcla activa y se mezcló durante 3 minutos.

La cantidad de la partida de óxido de polietileno de grado coagulante y el cloruro de sodio se pasaron por un tamiz de malla 30. El óxido de polietileno, la cantidad de la partida de celulosa microcristalina, la cantidad de la partida de colorante blue lake y el cloruro de sodio en polvo se añadieron en ese orden a una botella de 950 cc. La mezcla se mezcló durante 10 minutos con una batidora de botella Turbula. Se añadió 1,0 gramos de estearato de magnesio a la botella de capa hinchable y se mezcló durante 3 minutos.

Los comprimidos se comprimieron utilizando herramientas redondas convexas estándar de 5/16 pulgadas, hasta un peso objetivo promedio de 250,0 mg /- 5% y un espesor objetivo promedio de 5,6 mm /- 0,1 mm.

Tabla 22

La solución de revestimiento se preparó de acuerdo con las siguientes etapas (véase también la Tabla 23): En primer lugar, se añadieron 180,0 gramos de agua a 48,6 gramos de PEG 3350 en un recipiente de mezcla de 4 litros y se mezclaron o agitaron a mano hasta que el PEG se disolvió por completo. En segundo lugar, se añadieron 131,4 gramos de acetato de celulosa al recipiente de mezcla de 4 litros que contenía la solución de PEG y agua. El acetato de celulosa se dispersó en forma de lodo o torta húmeda. Utilizando el recipiente de mezcla de 4 litros equipado con un impulsor giratorio, se añadieron 2.640,0 gramos de acetona a la mezcla de PEG-agua-CA. El contenido del recipiente de mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos.

Tabla 23

250 gramos de los núcleos de comprimidos bicapa de mg se revistieron en un Vector LCDS-5 con una bandeja o tambor de revestimiento totalmente perforado de 0,5 litros que funcionaba a 30 RPM y un flujo de aire de 35 CFM con una temperatura de salida de 32 °C. La solución de 6% de sólidos (p/p) se aplicó hasta que se alcanzó un aumento de peso de revestimiento en proceso de 30,0 mg por comprimidos. A continuación, los comprimidos se retiraron del recipiente de revestimiento y se secaron a 40°C durante 16 horas.

Se formó un único puerto de administración con un diámetro de 1,0 mm a través de la membrana de revestimiento centrado en la cara del lado de la capa de fármaco del comprimido bicapa. El puerto de administración puede formarse por medios mecánicos o por ablación láser. El nivel de revestimiento objetivo de 27,5 mg o el 11% del peso del núcleo de la bicapa objetivo proporcionó un suministro de fármaco de liberación controlada que mostró el 80% del fármaco suministrado a las 3,7 horas en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM según la prueba de disolución 1. En la tabla 24 se ofrecen datos de disolución adicionales.

Tabla 24

Ejemplo de referencia 9. Formulación de AMT de 20 mg

Formular el Ejemplo de Referencia 9 de la siguiente manera (véase también la Tabla 25). Pasar las cantidades de la partida de Tofacitinib, Manitol, Celulosa Microcristalina y Fosfato Cálcico Dibásico a través de un tamiz de malla 30 y añadir a una botella ámbar de 500 cc. Mezclar la mezcla durante 10 minutos con una batidora de botella Turbula. Pasar 0,3 gramos de estearato de magnesio por un tamiz de malla 30 y añadir a la botella de la mezcla activa y mezclar durante 3 minutos.

Comprimir la mezcla en compactos con una fracción sólida de ~0,70. Moler los compactos para formar una granulación. Pasar 0,2 gramos de estearato de magnesio por un tamiz de malla 30 y añadir al frasco de la granulación activa y mezclar durante 3 minutos.

Comprimir los comprimidos utilizando un utillaje redondo convexo estándar de 9 mm, hasta un peso objetivo promedio de 400 mg /- 5%, un espesor objetivo promedio de 7 mm /-0,05 mm y una dureza objetivo de 15 kP.

Tabla 25

Preparar la solución de revestimiento de acuerdo con las siguientes etapas (véase también la Tabla 26): En primer lugar, añadir 115 gramos de agua y 150 gramos de acetona a un recipiente de 2 litros y mezclar durante 5 minutos. Añadir 12 gramos de hidroxipropilcelulosa a la mezcla y mezclar durante 5 minutos. Añadir 28 gramos de acetato de celulosa a la mezcla y mezclar durante 5 minutos. Añadir los 195 gramos restantes de acetato de celulosa a la mezcla y mezclar durante 3 horas. Este procedimiento crea una solución con un 8% de sólidos (p/p).

Tabla 26

Revestir 250 gramos de los comprimidos SRC de 400 mg de peso en un Vector LCDS-5 con una bandeja semiperforada de 0,5 litros que opera a 30 RPM y un flujo de aire de 30 CFM que tiene una temperatura de salida de 40 °C. Pulverizar la solución de 8% de sólidos (p/p) hasta que la ganancia de peso húmedo alcance un nivel de 7,5%. Retirar los comprimidos de la bandeja de revestimiento y secar a 40°C durante 16 horas.

Ejemplo de referencia 10. Cápsula osmótica bicapa de 20 mg

Premezcla

Se pasaron 98,94 gramos de óxido de polietileno (Polyox WSR N80 LEO) y 1,06 gramos de estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 30 y se añadieron a una botella ámbar de 250 ml. La mezcla se mezcló utilizando un mezclador Turbula (modelo T2F) que funcionaba a 49 ciclos/min durante 2 minutos.

Capa activa - 600 mg de peso

Se añadieron 283,71 mg de la premezcla a un vial de vidrio de 1 dracma y se agitó a mano para pre-revestir el interior del vial de vidrio. Se pasaron 32,57 mg de citrato de tofacitinib a través de un tamiz de malla 20 o 30 y se añadieron al vial de vidrio de 1 dracma. A continuación, se añadieron 283,71 mg adicionales de la premezcla al vial de vidrio de 1 dracma. El contenido del vial de vidrio se mezcló con un mezclador Turbula (modelo T2F) que funcionó a 49 ciclos/min durante 5 minutos. A continuación, la mezcla se transfirió a una prensa hidráulica de comprimidos de una sola estación Natoli y se comprimió hasta alcanzar un espesor objetivo de 15,6 mm utilizando un punzón superior de bola modificado de 5,500" de tipo B de 0,3051" y un punzón inferior de cara plana de 0,3051" de tipo B de 4,755".

Capa de hinchamiento - 300 mg de peso

La capa de hinchamiento para la formulación del Ejemplo de Referencia 10 se preparó de la siguiente manera (véase también la Tabla 27): Las cantidades de la partida de óxido de polietileno grado coagulante, colorante blue lake, cloruro de sodio y celulosa microcristalina se pasaron a través de un tamiz de malla 20 o 30 añadidos en ese orden a un batidora de 10 litros. El contenido de la batidora se mezcló durante 10 minutos a 12 RPM. A continuación, la mezcla se hizo pasar por un Comil 197S con un impulsor redondo y un tamiz redondo de 0,055" que funcionaba a 1000 RPM. La cantidad de la partida de estearato de magnesio se añadió a la mitad de la mezcla desprendida en el mezclador. El contenido del mezclador se mezcló durante 5 minutos a 12 RPM. A continuación, la mezcla se transfirió a una prensa rotativa de comprimidos Kilian T-100 y se comprimió hasta alcanzar un peso objetivo de 300 mg y un espesor objetivo de 6,65 mm utilizando un punzón superior de bola modificada de 5,500" tipo B y un punzón inferior de cara plana de 0,3051".

Tabla 27

Cubierta de cápsula

Se prepararon 2,5 kg de solución de pre-revestimiento por combinación de 25 gramos de polisorbato 80 con 2475 gramos de acetona y mezcla durante 10 minutos o hasta disolución para obtener una solución al 1% (p/p).

Se prepararon 15 kg de solución de revestimiento funcional de acuerdo con las siguientes etapas (véase también la Tabla 28): En primer lugar, se añadieron 375 gramos enteros de agua y 120 gramos de PEG 3350 a un recipiente adecuado y se mezclaron. Se añadieron 14,325 gramos de acetona a la mezcla y se mezclaron. Se añadieron 180 gramos de acetato de celulosa a la mezcla y se mezclaron hasta obtener una solución uniforme. Este procedimiento creó una solución con un 2% de sólidos (p/p).

Tabla 28

Se revistieron 1 kg de moldes de cápsulas de HDPE (ya sean tapas o cuerpos) en un Vector LCDS-5 con una bandeja semiperforada de 1,5 litros que funcionaba a 18 RPM y un flujo de aire de 40 CFM con una temperatura de salida de 40 °C. Después de revestir brevemente los moldes con la solución de pre-revestimiento al 1% p/p, se pulverizó la solución de revestimiento funcional al 2% de sólidos (p/p) a una velocidad de 20 gramos/min con una presión de aire de atomización de 68,95 Kpa y una distancia de la pistola al lecho de 7,62 cm hasta que el aumento de peso húmedo alcanzó un nivel del 12,5%. A continuación, los moldes de las cápsulas se retiraron de la bandeja de revestimiento y se secaron a 40°C durante 24 horas. A continuación, se retiraron las cápsulas de los moldes y se recortaron.

Se perforó un único orificio (2000 micrones) en el extremo de los cuerpos de la cápsula. El orificio puede ser perforado por medios mecánicos o por ablación láser.

Montaje

La capa activa se insertó en la mitad de la cubierta de cápsula con el orificio pre-perforado. La capa hinchable se insertó en la misma mitad de la cubierta de cápsula, con el lado plano primero, para ser enjuagada contra la capa activa. Estos componentes se insertaron en la otra mitad de la cubierta de cápsula para cerrarla. Cuando se prepararon y combinaron de esta manera, estos componentes proporcionaron la siguiente liberación en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM, en base a la prueba de disolución 1 (Tabla 29)

Tabla 29

El 80% del tofacitinib se disolvió en aproximadamente 6 horas en la prueba de disolución 1.

Ejemplo de referencia 11. Cápsula osmótica bicapa de 20 mg

Premezcla

Capa activa - 600 mg de peso

Se añadieron 283,71 mg de la premezcla a un vial de vidrio de 1 dracma y se agitó a mano para pre-revestir el interior del vial de vidrio. Se pasaron 32,57 mg de citrato de tofacitinib a través de un tamiz de malla 20 o 30 y se añadieron al vial de vidrio de 1 dracma. A continuación, se añadieron 283,71 mg de la premezcla al vial de vidrio de 1 dracma. El contenido del vial de vidrio se mezcló con un mezclador Turbula (modelo t 2f ) que funcionó a 49 ciclos/min durante 5 minutos. A continuación, la mezcla se transfirió a una prensa hidráulica de comprimidos de una sola estación Natoli y se comprimió hasta alcanzar un espesor objetivo de 15,6 mm utilizando un punzón superior de bola modificado de 5,500" tipo B de 0,3051" y un punzón inferior de cara plana de 0,3051" tipo B de 4,755".

Capa de hinchamiento

La capa de hinchamiento para la formulación del Ejemplo de Referencia 11 se preparó de la siguiente manera (véase también la Tabla 30). Las cantidades de la partida de óxido de polietileno de grado coagulante, colorante blue lake, cloruro de sodio y celulosa microcristalina se pasaron a través de un tamiz de malla 20 o 30 y se añadieron en ese orden a una batidora de 10 litros. El contenido de la batidora se mezcló durante 10 minutos a 12 RPM. A continuación, la mezcla se hizo pasar por un Comil 197S con un impulsor redondo y un tamiz redondo de 0,055" que funcionaba a 1000 RPM. La cantidad de la partida de estearato de magnesio se añadió a la mitad de la mezcla desprendida en el mezclador. El contenido del mezclador se mezcló durante 5 minutos a 12 RPM. A continuación, la mezcla se transfirió a una prensa rotativa de comprimidos Kilian T-100 y se comprimió hasta alcanzar un peso objetivo de 300 mg y un espesor objetivo de 6,65 mm utilizando un punzón superior de bola modificada de 5,500" tipo B y un punzón inferior de cara plana de 0,3051".

Tabla 30

Cubierta de cápsula

Se prepararon 15 kg de solución de revestimiento funcional de acuerdo con las siguientes etapas (véase también la Tabla 31): En primer lugar, se añadieron 375 gramos de agua y 61,5 gramos de PEG 3350 a un recipiente adecuado y se mezclaron. Se añadieron a la mezcla 14,325 gramos de acetona y se mezclaron. Se añadieron 225 gramos de acetato de celulosa a la mezcla y se mezclaron. Se añadieron 13,5 gramos de TEC a la mezcla y se mezclaron hasta obtener una solución uniforme. Este procedimiento crea una solución con un 2% de sólidos (p/p).

Tabla 31

Se revistieron 1 kg de moldes de cápsulas de HDPE (ya sea tapas o cuerpos) en un Vector LCDS-5 con una bandeja semiperforada de 1,5 litros que operaba a 18 RPM y un flujo de aire de 40 CFM con una temperatura de salida de 40 °C. Después de revestir brevemente los moldes con la solución de pre-revestimiento al 1% p/p, se pulverizó la solución de revestimiento funcional al 2% de sólidos (p/p) a una velocidad de 20 gramos/min con una presión de aire de atomización de 68,95 Kpa y una distancia de la pistola al lecho de 7,62 cm hasta que el aumento de peso húmedo alcanzó un nivel del 12,5%. A continuación, los moldes de las cápsulas se retiraron de la bandeja de revestimiento y se secaron a 40°C durante 24 horas. A continuación, se retiraron las cápsulas de los moldes y se recortaron.

Se perforó un único orificio (2000 micrones) en el extremo de los cuerpos de la cápsula. El orificio puede perforarse por medios mecánicos o mediante ablación láser.

Montaje

La capa activa se inserta en la mitad de la cubierta de cápsula con el orificio pre-perforado. La capa hinchable se inserta en la misma mitad de la cubierta de cápsula, primero en la parte plana, para que se enjuague contra la capa activa. Estos componentes se introducen en la otra mitad de la cubierta de cápsula hasta que ésta se cierra. Cuando se preparan y combinan de esta manera, estos componentes proporcionan la siguiente liberación en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM, en base a la prueba de disolución 1 (Tabla 32).

Tabla 32

El 80% del tofacitinib se disuelve en aproximadamente 14 horas en el procedimiento de disolución 1.

Ejemplo de referencia 12. Comprimido de liberación controlada de matriz hidrófila

Las superficies metálicas de un recipiente de 10 litros se pre-revistieron añadiendo la cantidad de la partida (véase también la Tabla 33 a continuación), 963 g de lactosa Fast Flo 316 y por mezcla durante 2 minutos a 12 /- 1 RPM. La cantidad de la partida de tofacitinib, 164 g, se añadió al recipiente de 10 litros y se dobló en el monohidrato de lactosa. El recipiente de tofacitinib se enjuagó con parte del monohidrato de lactosa del recipiente de 10 litros. La cantidad de la partida de hipromelosa, 1150 g, se añadió al recipiente de 10 litros. Todos los componentes se mezclaron en el recipiente durante 10 minutos a 12 /- 1 RPM.

Se añadió estearato de magnesio intragranular, 5,75 g, al recipiente y se mezcló durante 3 minutos a 12 /- 1 RPM. La mezcla lubricada se procesó a través de un compactador de rodillos Gerteis equipado con rodillos moleteados, bordes laterales y un molino oscilante en línea que contiene un rotor de bolsillo y una placa raspadora de 1 mm. El objetivo de la fracción sólida de la cinta es de 0,7 (0,67-0,73) y los gránulos se recogieron en el recipiente inicial de 10 litros.

Se añadió estearato de magnesio extragranular, 17,25g, al recipiente y el contenido se mezcló durante 3 minutos a 12 /-1 RPM. La mezcla final se colocó encima de una prensa rotativa de comprimidos Kilian T-100. Los comprimidos se comprimieron utilizando herramientas SRC de 13/32", hasta un peso promedio objetivo de 500 mg /- 5% y una dureza objetivo de 15 kP. Los comprimidos se pasaron por un desempolvador y un detector de metales.

Tabla 33

Los comprimidos proporcionan la siguiente liberación en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM, en base a la prueba de disolución 1 (Tabla 34).

Tabla 34

Ejemplo de referencia 13. Comprimido de liberación inmediata de 10 mg

Tabla 35: Composición de formulación del ejemplo de referencia 13

La formulación de comprimidos del Ejemplo de Referencia 13 se fabrica de acuerdo con el siguiente proceso. Los componentes 1 - 4 se combinan y se procesan utilizando un procedimiento de mezcla. El componente 5 se añade entonces al contenido de la mezcla y se combina utilizando un procedimiento de mezcla. Esta mezcla lubricada se granula en seco. El componente 6 se añade a la granulación seca y se combina mediante un procedimiento de mezcla. La granulación lubricada se comprime en comprimidos de 400 mg de peso utilizando una prensa rotativa de comprimidos. A continuación, los comprimidos se revisten con un revestidor de película que pulveriza una solución que contiene los componentes 7 y 8 hasta que se han aplicado 12 mg de revestimiento a los comprimidos.

Ejemplo de referencia 14. Comprimido de liberación inmediata de 5 mg

Tabla 36: Composición de formulación del ejemplo de referencia 14

El comprimido se fabrica de acuerdo con el siguiente proceso. Los componentes 1 - 4 se combinan y procesan utilizando un procedimiento de mezcla. A continuación, el componente 5 se añade al contenido de la mezcla y se combina mediante un procedimiento de mezcla. Esta mezcla lubricada se granula en seco. El componente 6 se añade a la granulación seca y se combina mediante un procedimiento de mezcla. La granulación lubricada se comprime en comprimidos de 500 mg de peso utilizando una prensa rotativa de comprimidos. A continuación, los comprimidos se revisten con un revestidor de película que pulveriza una solución que contiene los componentes 7 y 8 hasta que se han aplicado 20 mg de revestimiento a los comprimidos.

Ejemplo de referencia 15. Estudio A

Se realizó la biodisponibilidad relativa de una dosis única de 2 formulaciones orales diferentes de 20 mg de tofacitinib en relación con una dosis única de 10 mg de comprimidos de tofacitinib de liberación inmediata (IR) y se determinaron los siguientes criterios de valoración para tofacitinib: Cmáx, Tmáx, AUCinf, AUClast. Se determinó un criterio de valoración adicional para la biodisponibilidad relativa (RBA%) de tofacitinib para cada formulación de liberación sostenida en relación con la formulación IR.

El estudio fue aleatorio, abierto, de dosis única, de 3 períodos, de 3 tratamientos y de 6 secuencias cruzadas en 12 individuos masculinos sanos (véase la Tabla 36). Los individuos recibieron dos formulaciones diferentes de tofacitinib de liberación sostenida y la formulación de comprimidos de liberación inmediata con un período de reposo de 3 días entre las dosis. Las formulaciones de liberación sostenida se administraron en una dosis única de 20 mg y la formulación de liberación inmediata se administró en dos comprimidos de 5 mg en una sola dosis.

Tabla 36

Se hizo ayunar a los individuos durante la noche por lo menos 8 horas antes de la administración del fármaco de estudio. En la mañana del día 1 de cada período, todos los individuos recibieron una única dosis oral del fármaco de estudio con 240 ml de agua. Los individuos pudieron tomar un almuerzo estandarizado 4 horas después de la administración de la dosis.

Formas farmacéuticas administradas:

Comprimido de Control de Liberación Inmediata de Tofacitinib 10 mg (referencia): preparado en el Ejemplo de Referencia 13.

Cápsula osmótica bicapa de Tofacitinib 20 mg: preparada en el Ejemplo de Referencia 10.

Cápsula osmótica bicapa de Tofacitinib 20 mg: preparada en el Ejemplo de Referencia 11.

Durante todos los períodos de estudio, se tomaron muestras de sangre para proporcionar plasma para el análisis farmacocinético en puntos temporales periódicos. Las muestras de PK se analizaron utilizando procedimientos analíticos estándar validados. AUCinf, AUClast y Cmáx transformadas en logaritmos naturales y normalizadas por dosis se analizaron para tofacitinib utilizando un modelo de efectos mixtos con la secuencia, el período y el tratamiento como efectos fijos y el individuo dentro de la secuencia como efecto aleatorio. A partir del modelo se obtuvieron estimaciones de las diferencias medias ajustadas (Prueba-Referencia) y los correspondientes intervalos de confianza del 90%. Las diferencias medias ajustadas y los intervalos de confianza del 90% para las diferencias se exponenciaron para proporcionar estimaciones de la relación de las medias geométricas ajustadas (Prueba/Referencia) y los intervalos de confianza del 90% para las relaciones. La formulación de comprimidos de control de liberación inmediata fue el tratamiento de referencia y las formulaciones de liberación sostenida fueron los tratamientos de prueba.

La biodisponibilidad relativa de tofacitinib se estimó como la relación de las medias geométricas ajustadas normalizadas por dosis para la Prueba y la Referencia para AUCinf.

Los parámetros de PK AUCinf, AUClast, Cmáx, Tmáx y t-i^/2se resumieron de forma descriptiva por tratamiento y analito (cuando era aplicable). Para AUCinf y Cmáx, los parámetros individuales de los individuos se trazaron por tratamiento para cada analito por separado (cuando sea aplicable). Las concentraciones se enumeraron y resumieron de forma descriptiva por tiempo de muestreo PK, tratamiento y analito (cuando sea aplicable). Los perfiles individuales de los individuos, la media y la mediana de los datos de concentración-tiempo se trazaron por tratamiento y analito (cuando era aplicable). Para las estadísticas de resumen y los gráficos de media y mediana por tiempo de muestreo, se utilizó el tiempo de muestreo PK nominal, para los gráficos de individuos individuales por tiempo, se utilizó el tiempo de muestreo PK real.

Los valores predichos en estado estacionario se obtuvieron mediante el procedimiento de superposición utilizando el paquete de software WinNonLin (Pharsight Corp). La superposición se utilizó en el perfil farmacocinético de cada individuo para generar el perfil farmacocinético en estado estacionario de cada individuo. Las definiciones y el procedimiento de determinación de los parámetros PK se indican en la Tabla 37. Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 38.

Tabla 37

Tabla 38

Los resultados de este estudio muestran que las formas farmacéuticas de liberación sostenida que requieren 6 horas o más para liberar y disolver el 80% de tofacitinib no cumplen con los atributos farmacocinéticos deseados para las formas farmacéuticas de liberación sostenida de tofacitinib. Específicamente, una forma de dosificación de liberación sostenida que requiere 6 horas o más para liberar y disolver el 80% de tofacitinib, y que tiene la cantidad requerida de tofacitinib para proporcionar un valor AUC equivalente a la forma de dosificación de liberación inmediata, proporciona un tiempo por encima de 17 ng/ml (el valor IC⁵⁰del receptor JAK 1/3) que es mayor que el tiempo por encima de 17 ng/ml para la forma de dosificación de liberación inmediata. Además, una forma de dosificación de liberación sostenida que requiere 14 horas para liberar y disolver el 80% de tofacitinib tiene un Cmín,ss normalizado por dosis más alto, un AUC normalizado por dosis más bajo y una biodisponibilidad relativa baja a la forma de dosificación de liberación inmediata, que requiere un aumento de la carga de fármaco de tofacitinib para tener un AUC equivalente a la forma de dosificación de liberación inmediata. Estos resultados apoyan la necesidad de una forma farmacéutica de liberación sostenida de tofacitinib que requiera menos de 6 horas para liberar y disolver el 80% de tofacitinib.

Ejemplo 16. Estudio B

Se realizó la biodisponibilidad relativa de 3 formulaciones orales diferentes de 22 mg de tofacitinib en relación con una dosis única de 10 mg de comprimidos de tofacitinib de liberación inmediata (IR) y se determinaron los siguientes criterios de valoración para el tofacitinib: Cmáx, Tmáx, AUCinf, AUClast. Se determinó un criterio de valoración adicional para la biodisponibilidad relativa (RBA%) de tofacitinib para cada formulación de liberación sostenida en relación con la formulación IR.

El estudio fue un estudio aleatorio, abierto, de dosis única, de 4 períodos, 6 tratamientos y 6 secuencias cruzadas parciales en 30 individuos masculinos sanos (véase 39). En el primer período, los individuos recibieron una de las dos formulaciones diferentes de liberación sostenida de tofacitinib en estado alimentado. En el segundo y tercer período, los individuos recibieron 2 de tres formulaciones de liberación sostenida. En el cuarto período, los individuos recibieron la formulación de comprimidos de liberación inmediata. Se utilizó un período de reposo de 3 días entre las dosis. Las tres formulaciones de liberación sostenida se administran en una dosis única de 22 mg y la formulación de liberación inmediata se administra en dos comprimidos de 5 mg en una sola dosis.

Tabla 39

En el período 1, tras un ayuno nocturno de al menos 8 horas, los individuos recibieron el desayuno estándar de la FDA, rico en grasas, 30 minutos antes de la administración del fármaco de estudio. El desayuno se consumió en 30 minutos o menos. Los individuos recibieron las administraciones del Tratamiento A o del Tratamiento B 30 minutos (+/-5 minutos) después del inicio del desayuno. No se permitieron alimentos adicionales durante al menos 4 horas después de la dosis. No se permitió el consumo de agua durante 1 hora antes de la dosis y 1 hora después de la administración del fármaco de estudio. Las dosis de los períodos 1,2 y 3 fueron seguidas de un reposo mínimo de 72 horas. El siguiente período del estudio (Períodos 2, 3 y 4) comenzó inmediatamente después de la finalización de los procedimientos de muestra PK de 72 horas en el día 4 del período anterior (Períodos 1, 2 y 3 respectivamente). En los períodos 2, 3 y 4, el fármaco de estudio se administró tras un ayuno nocturno de al menos 8 horas. Sólo se permitió la ingesta de alimentos después de 4 horas de la dosis. El agua se retuvo durante 1 hora antes de la dosis y 1 hora después de la administración del fármaco de estudio.

Formas farmacéuticas administradas:

Comprimido de Liberación Inmediata de Tofacitinib 5 mg (referencia): preparado en el Ejemplo de Referencia 14 anterior.

Comprimido con sistema de núcleo extrudible de Tofacitinib 22 mg: preparado en el Ejemplo 1 anterior.

Comprimidos de matriz de Tofacitinib 22 mg: preparado en los Ejemplos de Referencia 4 y 12 anteriores.

Durante todos los períodos de estudio, se tomaron muestras de sangre para proporcionar plasma para el análisis farmacocinético en puntos temporales periódicos. Los resultados del estudio se proporcionan en la Tabla 40. Las muestras de PK se analizaron utilizando procedimientos analíticos validados estándar. Se analizó AUCinf, AUClast y Cmáx transformadas en logaritmos naturales normalizados para tofacitinib utilizando un modelo de efectos mixtos con la secuencia, el período y el tratamiento como efectos fijos y el individuo dentro de la secuencia como efecto aleatorio. A partir del modelo se obtuvieron estimaciones de las diferencias medias ajustadas (Prueba-Referencia) y los correspondientes intervalos de confianza del 90%. Las diferencias medias ajustadas y los intervalos de confianza del 90% para las diferencias se exponenciaron para proporcionar estimaciones de la relación de las medias geométricas ajustadas (Prueba/Referencia) y los intervalos de confianza del 90% para las relaciones. La formulación de comprimidos de control de liberación inmediata fue el tratamiento de referencia y las formulaciones de liberación sostenida fueron los tratamientos de prueba.

Los parámetros PK AUCinf, AUCiast, Cmáx, Tmáx y t / se resumen descriptivamente por tratamiento y analito (cuando sea aplicable). Para AUCinf y Cmáx, los parámetros individuales del individuo se trazaron por tratamiento para cada analito por separado (cuando sea aplicable). Las concentraciones se enumeran y resumen descriptivamente por tiempo de muestreo PK, tratamiento y analito (cuando sea aplicable). Los perfiles individuales de los individuos, la media y la mediana de los datos de concentración-tiempo se trazaron por tratamiento y analito (cuando sea aplicable). Para las estadísticas de resumen y los gráficos de media y mediana por tiempo de muestreo, se utilizó el tiempo de muestreo PK nominal, para los gráficos de individuos individuales por tiempo, se utilizó el tiempo de muestreo PK real.

Los valores predichos en estado estacionario se obtuvieron mediante el procedimiento de superposición utilizando el paquete de software WinNonLin (Pharsight Corp). La superposición se utilizó en el perfil farmacocinético de cada individuo para generar el perfil farmacocinético en estado estacionario de cada individuo.

Tabla 40

Las formas de dosificación de liberación sostenida que contienen 22 mg de tofacitinib que liberan y disuelven el 80% de tofacitinib en 4-5 horas proporcionan un rendimiento farmacocinético proporcional a la dosis y cumplen con las pretensiones farmacocinéticas deseadas cuando se administran en ayunas. Las formas farmacéuticas de liberación sostenida que contienen 22 mg de tofacitinib y que liberan y disuelven el 80% de tofacitinib por presión osmótica en 4 horas proporcionan un rendimiento farmacocinético similar cuando se administran en estado con alimentos y de ayuno. Las formas farmacéuticas de liberación sostenida que contienen 22 mg de tofacitinib y que liberan y disuelven el 80% de tofacitinib por difusión matricial y erosión en 5 horas no proporcionan un rendimiento similar de Cmáx cuando se administran en los estados con alimento y en ayunas.

Ejemplo 17. Estudio C

Se realizó la biodisponibilidad relativa de una dosis única de una formulación oral de liberación sostenida de 11 mg de tofacitinib en relación con una dosis única de comprimidos de liberación sostenida de 22 mg de tofacitinib y se determinaron los siguientes criterios de valoración para tofacitinib: Cmáx, Tmáx, AUCinf, AUClast. Se determinó un criterio de valoración adicional para la biodisponibilidad relativa normalizada por dosis (RBA%) de tofacitinib para las formulaciones de liberación sostenida de 11 mg en relación con la formulación de liberación sostenida de 22 mg.

El estudio fue aleatorio, abierto, de dosis única, de 2 períodos, de 2 tratamientos y de 2 secuencias cruzadas en 20 individuos masculinos sanos (véase la Tabla 41). Los individuos recibieron dos formulaciones diferentes de liberación sostenida de tofacitinib con un período de reposo de 3 días entre las dosis. Las formulaciones de liberación sostenida se administraron en dosis únicas de 11 o 22 mg.

Tabla 41

Formas farmacéuticas administradas:

Formas farmacéuticas de Tofacitinib 22 mg de liberación sostenida: preparadas en el Ejemplo 1 anterior.

Formas farmacéuticas de Tofacitinib 11 mg de liberación sostenida: preparadas en el Ejemplo 1 anterior.

Durante todos los períodos de estudio, se tomaron muestras de sangre para proporcionar plasma para el análisis farmacocinético en puntos temporales periódicos. Los resultados del estudio se proporcionan en la Tabla 42. Las muestras de PK se analizaron utilizando procedimientos analíticos estándar validados. Se analizaron AUCinf, AUClast y Cmáx transformadas en logaritmos naturales normalizados para tofacitinib utilizando un modelo de efectos mixtos con la secuencia, el período y el tratamiento como efectos fijos y el individuo dentro de la secuencia como efecto aleatorio. A partir del modelo se obtuvieron estimaciones de las diferencias medias ajustadas (Prueba-Referencia) y los correspondientes intervalos de confianza del 90%. Las diferencias medias ajustadas y los intervalos de confianza del 90% para las diferencias se exponenciaron para proporcionar estimaciones de la relación de las medias geométricas ajustadas (Prueba/Referencia) y los intervalos de confianza del 90% para las relaciones. La formulación de liberación sostenida de 22 mg fue el tratamiento de referencia y la formulación de liberación sostenida de 11 mg fue el tratamiento de prueba.

Los parámetros PK AUCinf, AUClast, Cmáx, Tmáx y t 1^ se resumieron descriptivamente por tratamiento y analito (cuando sea aplicable). Para AUCinf y Cmáx, los parámetros individuales de los individuos se grafican por tratamiento para cada analito por separado (cuando sea aplicable). Las concentraciones se enumeraron y resumieron descriptivamente por tiempo de muestreo PK, tratamiento y analito (cuando sea aplicable). Los perfiles individuales de los individuos, la media y la mediana de los datos de concentración-tiempo se trazaron por tratamiento y analito (cuando fuera aplicable). Para las estadísticas de resumen y los gráficos de media y mediana por tiempo de muestreo, se utilizó el tiempo de muestreo PK nominal, para los gráficos de individuos individuales por tiempo, se utilizó el tiempo de muestreo PK real.

Tabla 42

Los parámetros anteriores se presentan como media geométrica (CV%). Los coeficientes anteriores se presentan como media geométrica (intervalos de confianza del 90%).

Las formas farmacéuticas de liberación sostenida que contienen 11 mg y 22 mg de tofacitinib que liberan y disuelven tofacitinib de acuerdo con las reivindicaciones (basadas en la prueba de disolución 1) proporcionan un rendimiento farmacocinético proporcional a la dosis y cumplen con las reivindicaciones farmacocinéticas deseadas.

Ejemplo 18. Estudio D

Se realizó la biodisponibilidad relativa de los comprimidos de liberación sostenida de 11 mg de tofacitinib en relación con una dosis única de dos comprimidos de liberación inmediata (RI) de 5 mg de tofacitinib y se determinaron los siguientes criterios de valoración para tofacitinib: Cmáx, Tmáx, AUCinf, AUClast. Se determinó un criterio de valoración adicional para la biodisponibilidad relativa (RBA%) de tofacitinib para cada formulación de liberación sostenida en relación con la formulación IR.

El estudio fue aleatorio, abierto, de dosis única, de 2 períodos, de 2 tratamientos y de 2 secuencias cruzadas en 26 individuos sanos (véase la Tabla 43). Los individuos recibieron las formulaciones de liberación sostenida de 11 mg de citrato de tofacitinib o dos formulaciones de liberación inmediata de 5 mg de citrato de tofacitinib con un período de reposo de 3 días entre las dosis.

Tabla 43

A: Comprimido de sistema de núcleo extrudible, 11 mg; preparado de la siguiente manera:

Tabla 44

La mitad de la cantidad de la partida de sorbitol, 114,172 kilogramos, se añadió a un recipiente de 800 litros. La cantidad de la partida de copovidona, 18,000 kilogramos, se añadió al recipiente de 800 litros. La cantidad de la partida de tofacitinib, 26,656 kilogramos, se añadió al recipiente de 800 litros. La cantidad de la partida de hidroxicelulosa, 24.000 kilogramos, se añadió al recipiente de 800 litros. La mitad restante de la cantidad de la partida de sorbitol, 114,172 gramos, se añadió al recipiente de 800 litros. Todos los materiales se añadieron a través de un sistema de transferencia de vacío y se hicieron pasar por un molino rotativo Comil equipado con un tamiz de 0,032" y un impulsor de borde redondo que funciona a aproximadamente 1400 RPM. Todos los componentes se mezclaron en el recipiente durante 20 minutos a 12 /-1 RPM.

La mezcla se hizo pasar por un molino rotativo Comil equipado con un tamiz de 0,032" y un impulsor de borde redondo que funcionaba a aproximadamente 1400 RPM. La mezcla se recogió en un segundo recipiente de 800 litros. El contenido del recipiente se mezcló durante 20 minutos a 12 /- 1 RPM.

Se hizo pasar estearato de magnesio, 3.000 kilogramos, por un tamiz de malla de 850 micrones y se añadió al recipiente y el contenido se mezcló durante 5 minutos a 12 /- 1 RPM. Los comprimidos se comprimieron utilizando un utillaje ovalado modificado de 0,2080" x 0,4160" en una prensa rotativa de comprimidos Manesty Mark IV, hasta alcanzar un peso promedio objetivo de 200 mg /- 5%, un espesor promedio objetivo de 4,17 mm /- 0,05 mm, y una dureza objetivo de 11 kp. Los comprimidos se pasaron por un desempolvador y un detector de metales.

Tabla 45

La solución de revestimiento de 750 kilogramos se preparó de acuerdo con las siguientes etapas. En primer lugar, se añadieron 147,0 kilogramos de metanol y 580,5 gramos de acetona a un recipiente de 946,35 litros. Se añadieron a la mezcla 13,5 kilogramos de acetato de celulosa. Se añadieron a la mezcla 9,0 kilogramos de hidroxipropilcelulosa. El contenido del recipiente se mezcló durante 1 hora. Este procedimiento creó una solución con un 3% de sólidos (p/p). Se revistieron 250 kilogramos de los comprimidos ovalados de 200 mg de peso en un Vector HC-130 que funcionaba a 8 RPM y un flujo de aire de 1500 CFM con una temperatura de salida de 28 °C. La solución de 3% de sólidos (p/p) se aplicó hasta que el aumento de peso húmedo alcanzó un nivel de 7%. A continuación, los comprimidos se retiraron de la bandeja de revestimiento y se secaron a 45°C durante 24 horas.

Se perforó un único orificio (600 micrones) en el extremo de la banda del comprimido ovalado. El orificio puede perforarse por medios mecánicos o por ablación láser. Un revestimiento del 7% proporcionó la siguiente liberación en un medio de pH 6,8, con paletas a 50 RPM, en base a la prueba de disolución 1 (Tabla 8):

Tabla 46

B: Comprimido de Liberación Inmediata Tofacitinib 2 x 5 mg (referencia) preparado de la siguiente manera:

Tabla 46: Composición del comprimido de liberación inmediata de 5 mg

El comprimido se fabrica de acuerdo con el siguiente proceso. Los componentes 1 - 4 se combinan y procesan utilizando un procedimiento de mezcla. A continuación, el componente 5 se añade al contenido de la mezcla y se combina mediante un procedimiento de mezcla. Esta mezcla lubricada se granula en seco. El componente 6 se añade a la granulación seca y se combina mediante un procedimiento de mezcla. La granulación lubricada se comprime en comprimidos de 200 mg de peso utilizando una prensa rotativa de comprimidos. A continuación, los comprimidos se revisten con un revestidor de película que pulveriza una solución que contiene los componentes 7 y 8 hasta que se han aplicado 6 mg de revestimiento a los comprimidos.

Se hizo ayunar a los individuos durante la noche por lo menos 8 horas antes de la administración del fármaco de estudio. En la mañana del día 1 de cada período, todos los individuos recibieron una dosis oral única del fármaco de estudio con 240 ml de agua. A los individuos se les permitió un almuerzo estandarizado 4 horas después de la administración de la dosis.

Formas farmacéuticas administradas:

Comprimido de Liberación Inmediata de Tofacitinib 5 mg (referencia): preparado como se describe con anterioridad.

Formas farmacéuticas de Tofacitinib 11 mg de liberación sostenida: preparadas como se describe con anterioridad.

Durante todos los períodos de estudio, se tomaron muestras de sangre para proporcionar plasma para el análisis farmacocinético en puntos temporales periódicos. Los resultados del estudio se proporcionan en la Tabla 47. Las muestras de PK se analizaron utilizando procedimientos analíticos estándar validados. Se analizaron AUCinf, AUClast y Cmáx transformadas en logaritmos naturales normalizados para tofacitinib utilizando un modelo de efectos mixtos con la secuencia, el período y el tratamiento como efectos fijos y el individuo dentro de la secuencia como efecto aleatorio. A partir del modelo se obtuvieron estimaciones de las diferencias medias ajustadas (Prueba-Referencia) y los correspondientes intervalos de confianza del 90%. Las diferencias medias ajustadas y los intervalos de confianza del 90% para las diferencias se exponenciaron para proporcionar estimaciones de la relación de las medias geométricas ajustadas (Prueba/Referencia) y los intervalos de confianza del 90% para las relaciones. La formulación de liberación inmediata de 2 x 5 mg fue el tratamiento de referencia y la formulación de liberación sostenida de 11 mg fue el tratamiento de prueba.

La biodisponibilidad relativa del tofacitinib se estimó como la relación de las medias geométricas de Prueba y Referencia para AUCinf.

Los parámetros PK AUCinf, AUClast, Cmáx, Tmáx y t 1^ se resumieron descriptivamente por tratamiento y analito (cuando sea aplicable). Para AUCinf y Cmáx, los parámetros individuales de los individuos se grafican por tratamiento para cada analito por separado (cuando sea aplicable). Las concentraciones se enumeraron y resumieron descriptivamente por tiempo de muestreo PK, tratamiento y analito (cuando sea aplicable). Los perfiles individuales de los individuos, la media y la mediana de los datos de concentración-tiempo se trazaron por tratamiento y analito (cuando era aplicable). Para las estadísticas de resumen y los gráficos de media y mediana por tiempo de muestreo, se utilizó el tiempo de muestreo PK nominal, para los gráficos de individuos individuales por tiempo, se utilizó el tiempo de muestreo PK real.

Tabla 47

Las formas de dosificación de liberación sostenida que contienen 11 mg de tofacitinib y que liberan y disuelven el 80% de tofacitinib en 4-5 horas proporcionan un rendimiento farmacocinético similar al de las formas de dosificación de liberación inmediata que contienen 10 mg de tofacitinib y cumplen con las reivindicaciones farmacocinéticas deseadas cuando se dosifican en ayunas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación farmacéutica de una vez al día, en la que dicha forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación sostenida que comprende un núcleo que contiene tofacitinib, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, y un revestimiento de membrana semipermeable en la que dicho revestimiento comprende un polímero insoluble en agua que comprende un derivado de celulosa, siendo dicha forma farmacéutica un comprimido o cápsula con sistema de núcleo extruible que suministra tofacitinib principalmente por presión osmótica, en la que la composición que contiene tofacitinib incluye una cantidad de polímeros viscosificantes que oscila entre el 2 % en peso y el 20 % en peso y una cantidad de agentes osmóticamente activos que oscila entre el 60 % en peso y el 85 % en peso de la composición que contiene tofacitinib, y el revestimiento de membrana semipermeable contiene una o más aberturas, y cuando se añade a un medio de prueba que comprende 900 ml de 0,05M de tampón de fosfato de potasio con pH 6,8 a 37° C en un aparato de paletas giratorias estándar de USP y las paletas se giran a 50 RPM, disuelve no más del 30% del tofacitinib en 1 hora, y no menos del 35% y no más del 75% del tofacitinib en 2,5 horas y no menos del 75% del tofacitinib en 5 horas.

2. La forma de dosificación de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de polímeros viscosificantes oscila entre el 4 % en peso y el 10 % en peso de la composición que contiene tofacitinib.

3. La forma de dosificación de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la cantidad de agentes osmóticamente activos oscila entre el 70 % en peso y el 85 % en peso de la composición que contiene tofacitinib.

4. La forma de dosificación de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el revestimiento está presente en una cantidad que oscila entre el 3 y el 30 % en peso, en base al peso del núcleo no revestido.

5. La forma de dosificación de liberación sostenida de las reivindicaciones 1-4 para uso en el tratamiento de un trastorno inmunológico en un individuo, en la que el trastorno inmunológico se selecciona del grupo que consiste en el trasplante de órganos, la artritis reumatoide, la psoriasis, la artritis psoriásica, la colitis ulcerosa, la espondilitis anquilosante, la artritis idiopática juvenil y la enfermedad de Crohn.