ES2863052T3 - Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-n,n-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para el tratamiento de los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia - Google Patents
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Abstract
Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina y/o sales y/o hidratos y/o solvatos y/o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma para su uso en el tratamiento de los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia.
Description
DESCRIPCIÓN
Trans-4-{2-[4-(2,3-didorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-n,n-dimetilcarbamoil-cidohexilamina para el tratamiento de los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N- dimetilcarbamoilciclohexilamina (cariprazina) y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables y solvatos y polimorfos de los mismos para su uso en el tratamiento de los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia.
Antecedentes de la invención
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico discapacitante, frecuente y de por vida. Los síntomas cardinales de la esquizofrenia se dividen en tres dominios tales como los síntomas positivos (por ejemplo, alucinación, delirio), los síntomas negativos (por ejemplo, apatía, aislamiento social) y la disfunción cognitiva.
Los síntomas negativos de la esquizofrenia reflejan la ausencia o disminución de los comportamientos y funciones normales, incluidos los problemas de motivación, aislamiento social, disminución de la capacidad de respuesta afectiva, el habla y el movimiento, contribuyen más a los malos resultados funcionales y la calidad de vida de las personas con esquizofrenia que los síntomas positivos.
Se puede distinguir entre síntomas negativos primarios y secundarios. Los síntomas negativos primarios se refieren a los síntomas intrínsecos de la esquizofrenia, mientras que los síntomas negativos secundarios pueden ser consecuencia de varios factores, incluidos los efectos secundarios de los medicamentos (tales como los efectos secundarios extrapiramidales) o la depresión. Los síntomas negativos secundarios también pueden ser la consecuencia de los síntomas positivos: el aislamiento social puede ser causado por delirios persecutorios, estar distraído y preocupado por un procedimiento psicótico, o por un paciente que reduce su nivel de estimulación social para tratar de minimizar las experiencias psicóticas intrusivas. (Directrices basadas en la evidencia para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia: recomendaciones de la Asociación Británica de Psicofarmacología, Journal of Psychopharmacology 0(0) 1-54).
Se esperaría que los síntomas negativos secundarios respondieran al tratamiento de la causa subyacente. Por ejemplo, si los síntomas negativos son secundarios al tratamiento antipsicótico, los síntomas se pueden disminuir cambiando a un antipsicótico diferente con menos efectos adversos extrapiramidales o reduciendo la dosis del antipsicótico actual a un nivel que no produzca efectos adversos extrapiramidales. De manera similar, si los síntomas negativos son secundarios al afecto depresivo, se podrían considerar tratamientos para la depresión. Si los síntomas negativos, tales como el aislamiento social, son causados por la inmersión en los síntomas positivos, se puede justificar aumentar la dosis de medicación antipsicótica o cambiar a un antipsicótico diferente. Si las opciones para tratar las causas secundarias de los síntomas negativos han fracasado, las opciones de tratamiento farmacológico son limitadas en la actualidad.
Actualmente se recomiendan los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas negativos. De acuerdo con las directrices NICE (Intervenciones básicas en el tratamiento y manejo de la esquizofrenia en adultos en primaria y. Atención Secundaria, Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica, 2010), los síntomas negativos pueden tener un impacto importante en el funcionamiento psicosocial y comunitario de los pacientes esquizofrénicos.
La cariprazina se divulga específica y genéricamente en el documento WO2005/012266.
El documento WO2008/142462 divulga a la cariprazina para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia que incluye síntomas negativos de la esquizofrenia. WO2008/142462 guarda silencio sobre el origen de los síntomas negativos descritos. Como se mencionó anteriormente, con respecto a la efectividad de un tratamiento, es importante distinguir los dos tipos de síntomas negativos. Los síntomas negativos secundarios se pueden tratar tratando la causa, pero los síntomas negativos primarios permanecen.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoilciclohexilamina y/o hidratos y/o solvatos y/o polimorfos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferentemente clorhidrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para su uso en el tratamiento de los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, hemos descubierto que la trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina (cariprazina) es muy eficaz en el tratamiento de los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia.
Los síntomas negativos primarios no se pueden evaluar como tales. Para evaluar el efecto de un medicamento en los síntomas negativos primarios, es esencial excluir los síntomas negativos secundarios tanto como sea posible. Como se mencionó anteriormente, los síntomas negativos secundarios son principalmente la consecuencia de síntomas positivos, efectos secundarios extrapiramidales y depresión. Cuanto menor sea la presencia de estas causas mayor será la probabilidad de que se puedan evaluar los síntomas negativos primarios.
Por ejemplo, cuando los síntomas negativos son dominantes y los síntomas positivos se presentan de manera menos prominente (en el caso de pacientes con síntomas predominantemente negativos), se puede suponer que los síntomas negativos secundarios a síntomas positivos son menos determinantes que los síntomas negativos primarios.
De acuerdo con el estudio clínico descrito en el Ejemplo, hemos descubierto sorprendentemente que los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia pueden tratarse eficazmente con cariprazina.
En el estudio clínico junto a la población ITT (intención de tratar) que incluía el número total de pacientes, se identificó un subgrupo que incluía pacientes con síntomas predominantemente negativos. Este subgrupo era idéntico a la subpoblación de pacientes que mostraba síntomas negativos graves definidos por Lenert y otros. (Schizophrenia Research 71 (2004) 155-165). Los pacientes que mostraban síntomas negativos graves se separaron en dos grupos: Estado 4 y Estado 6 (las definiciones se describen en el Ejemplo). El estado 4 y el estado 6 juntos representan la subpoblación de pacientes con síntomas predominantemente negativos.
Como se mencionó anteriormente, si los síntomas negativos son secundarios a los síntomas positivos los síntomas negativos tienden a mejorar junto con los síntomas positivos. En el caso de pacientes con los síntomas negativos primarios el efecto de aliviar los síntomas negativos puede considerarse como un efecto directo y no como un efecto secundario debido a la mejora de los síntomas positivos. Si la mejora de los síntomas negativos es principalmente secundaria a la mejora de los síntomas positivos, se espera que la mejora en la puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos disminuya o no cambie en la subpoblación que representa a los pacientes con síntomas predominantemente negativos en comparación con la población ITT.
Al comparar las mejoras en la puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos en la población ITT y la subpoblación que representa a los pacientes con síntomas predominantemente negativos (Figura 1-4), hemos encontrado sorprendentemente que si bien no hubo diferencia en la eficacia de la risperidona en los síntomas negativos comparando la población ITT a la subpoblación de pacientes que muestra síntomas predominantemente negativos, la cariprazina logró una mejoría numéricamente mayor en la puntuación del factor PANSS para síntomas negativos en la subpoblación con los síntomas predominantemente negativos en comparación con su efecto en la población ITT.
Como se mencionó anteriormente, los síntomas extrapiramidales (EPS) son efectos secundarios comunes de los medicamentos antipsicóticos. El EPS también puede causar síntomas secundarios negativos; por tanto, podrían sesgar el efecto observado de la cariprazina en los síntomas negativos. De acuerdo con los efectos secundarios extrapiramidales experimentados, se seleccionó de un subgrupo de pacientes sin EPS del grupo de pacientes con síntomas predominantemente negativos tratados con cariprazina. Al comparar la eficacia de la cariprazina en estos grupos, no parece estar influenciada por el EPS emergente del tratamiento (Figura 5).
Como se mencionó anteriormente, la depresión también puede provocar los síntomas negativos secundarios. En el estudio, descrito en el Ejemplo, el subgrupo de pacientes con síntomas predominantemente negativos en todos los brazos de tratamiento con cariprazina tendían a tener síntomas depresivos de bajos a moderados. Significa que obtuvieron una puntuación máxima de 4 en la pregunta PANSS G6, que califica la depresión en una escala del 1-7. Los resultados de este estudio muestran claramente que la cariprazina tiene un efecto directo en los síntomas negativos de la esquizofrenia. Entonces, la cariprazina tiene un efecto en los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia.
Se ha descubierto ahora que la trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoilciclohexilamina y sales e hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables y sus polimorfos de los mismos son útiles en el tratamiento de los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas por reacción del compuesto principal, que funciona como una base con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico y ácido carbónico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las que el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio, de amonio y de colina. Los expertos en la técnica reconocerán además que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados pueden prepararse por la reacción de los compuestos con el ácido orgánico o inorgánico apropiado mediante cualquiera de los varios procedimientos conocidos. Alternativamente, se pueden preparar sales de metales alcalinos y alcalinotérreos
haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada mediante una variedad de procedimientos conocidos.
Los siguientes son otros ejemplos de sales ácidas que pueden obtenerse por reacción con ácidos orgánicos o inorgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, alcanforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidratos, yoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, nicotinatos, 2-naftalensulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos.
En una realización preferente, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato.
Algunos de los compuestos útiles en la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Como se conoce en la técnica, el polimorfismo es una capacidad de un compuesto para cristalizar en más de una especie cristalina o "polimórfica" distinta. Un polimorfo es una fase cristalina sólida de un compuesto con al menos dos formas polimórficas o arreglos diferentes de esa molécula del compuesto en el estado sólido. Las formas polimórficas de cualquier compuesto dado se definen por la misma fórmula o composición química y son tan distintos en la estructura química como las estructuras cristalinas de dos compuestos químicos diferentes. El uso de tales polimorfos está dentro del ámbito de la presente invención.
Algunos de los compuestos útiles en la presente invención pueden existir en diferentes formas de solvatos. Los solvatos de los compuestos de la invención pueden también formarse cuando las moléculas del solvente se incorporan en la estructura de red cristalina de la molécula del compuesto durante el procedimiento de cristalización. Por ejemplo, los solvatos adecuados incluyen hidratos, por ejemplo, monohidratos, dihidratos, sesquihidratos, y hemihidratos. El uso de tales solvatos está dentro del ámbito de la presente invención.
Además, la presente invención se refiere particularmente al uso de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más particularmente para el uso de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para su uso en el tratamiento de los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia.
Definiciones
El término "síntomas predominantemente negativos" significa síntomas negativos graves de acuerdo con el Estado 4 o 6 de conformidad con Lenert y otros, Schizophrenia Research 71 (2004), 155-165, como se define a continuación en términos de la Escala del Síndrome Positivo y Negativo (PANSS).
El término "cambio desde el valor inicial" se refiere al cambio del valor de la puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos en comparación con el valor registrado antes de iniciar el tratamiento (en la visita inicial). Los valores se calcularon utilizando el procedimiento de los mínimos cuadrados. Los valores de la media de mínimos cuadrados (LSM) resultaron del modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con el grupo de tratamiento y el centro de estudio como factores y la puntuación del factor PANSS inicial de los síntomas negativos como covariable.
Escala del Síndrome Positivo y Negativo (PANSS)
La Escala del Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) es una escala médica que se utiliza para medir la reducción de los síntomas de los pacientes con esquizofrenia. La escala tiene siete ítems de síntomas positivos (subescala positiva), siete ítems de síntomas negativos (subescala negativa) y 16 ítems de síntomas de psicopatología general (subescala de psicopatología general). Cada ítem se califica en una escala de 1 (síntoma no presente) a 7 (síntomas extremadamente graves). La objetividad y la estandarización de la escala se optimizan por una entrevista estrechamente estructurada. (Kayyotros, Schizophr. Bull., 13, 261-76, 1987)
Puntuaciones del factor PANSS
Las puntuaciones del factor PANSS se utilizan en nuestros estudios clínicos para evaluar los síntomas negativos, positivos y cognitivos de la esquizofrenia. Cada uno de ellos es una suma de puntuaciones para ciertos ítems de la escala PANSS. (Lenert y otros: Schizophrenia Research 71 (2004) 155-165)
Puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos: Suma de las puntuaciones de los ítems 1, 2, 3, 4 y 6 en la subescala negativa: afecto embotado, retraimiento emocional, mala comunicación, retraimiento social pasivo, falta de espontaneidad; y los ítems 7 y 16 de la subescala de psicopatología general: retraso motor y evasión social activa. Las puntuaciones más altas indican un empeoramiento.
Puntuación del factor PANSS para los síntomas positivos: Suma de las puntuaciones de los ítems 1, 3, 5, 6 en la subescala positiva: delirio, conducta alucinatoria, grandiosidad, desconfianza; y el ítem 9 en la subescala de psicopatología general: contenido de pensamiento inusual. Las puntuaciones más altas indican un empeoramiento.
Puntuación del factor PANSS para los síntomas cognitivos: Suma de las puntuaciones para los ítems 5, 10, 11, 12, 13 y 15 en la subescala de psicopatología general: manierismos y posturas, desorientación, poca atención, falta de juicio e introspección, alteración de la voluntad, preocupación; y el ítem 2 en subescala positiva: desorganización conceptual; y los ítems 5, 7 en subescala negativa: dificultad en el pensamiento abstracto, pensamiento estereotipado. Las puntuaciones más altas indican un empeoramiento.
Descripción de las figuras
Figura 1: Mejoras en la puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos en la población ITT y la subpoblación que representa a los pacientes con síntomas predominantemente negativos en el brazo de tratamiento con Risperidona (4 mg/día).
Figura 2: Mejoras en la puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos en la población ITT y la subpoblación que representa a los pacientes con síntomas predominantemente negativos en el brazo de tratamiento con Cariprazina (1,5 mg/día).
Figura 3: Mejoras en la puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos en la población ITT y la subpoblación que representa a los pacientes con síntomas predominantemente negativos en el brazo de tratamiento con cariprazina (3 mg/día).
Figura 4: Mejoras en la puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos en la población ITT y la subpoblación que representa a los pacientes con síntomas predominantemente negativos en el brazo de tratamiento con Cariprazina (4,5 mg/día).
Figura 5: Efecto de los síntomas extrapiramidales en el cambio de la puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos en la semana 6. Se comparan dos grupos: pacientes de los brazos de tratamiento con Caripazina (1,5 mg/día, 3 mg/día, 4,5 mg/día), pacientes sin EPS de los brazos de tratamiento con Caripazina (1,5 mg/día, 3 mg/día, 4,5 mg/día).
El siguiente ejemplo es meramente ilustrativo de la presente invención y no debe interpretarse como una limitación del ámbito de la invención de ninguna manera ya que muchas variaciones y equivalentes que están abarcados por la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica al leer la presente divulgación.
Ejemplo
Se realizó un estudio clínico representativo como un ensayo de dosis fija internacional, multicéntrico, de doble enlace, controlado con placebo y con risperidona. El objetivo del estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de dosis fijas de cariprazina en pacientes con esquizofrenia.
Se seleccionaron un total de 732 pacientes utilizando criterios que incluyen pacientes que (i) actualmente cumplen o han cumplido en el pasado el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición, Revisión del Texto (DSM-IV-TRj criterios para la esquizofrenia (295,30 Tipo Paranoico, 295,10 Tipo Desorganizado, 295,20 Tipo Catatónico o 295,90 Tipo Indiferenciado) en base a la Entrevista Clínica Estructurada por la DSM-IV (SCID), (ii) tienen una puntuación total PANSS > 80 y < 120, (iii) tener una puntuación > 4 en la escala de Gravedad de la Impresión Clínica Global (iv) tener una puntuación > 4 en al menos 2 de los siguientes 4 síntomas positivos PANSS: delirios, comportamiento alucinatorio, desorganización conceptual y desconfianza/persecución.
Durante un período de 6 semanas, se compararon 3 dosis de cariprazina (1,5 mg/día, 3 mg/día, 4,5 mg/día) con placebo y con una dosis eficaz de risperidona (4,0 mg/día).
Junto a la población ITT (intención de tratar), que incluía el número total de pacientes, se identificó un subgrupo que incluía pacientes con síntomas predominantemente negativos. Este subgrupo era idéntico a la subpoblación de pacientes que mostraba síntomas negativos graves definidos por Lenert y otros. (2004). Lenert y otros dividió la esquizofrenia en 8 estados, cada uno en base a una escala de tres ejes (puntuaciones de los factores PANSS positivos, negativos y cognitivos). Los pacientes que mostraban síntomas negativos graves se separaron en dos grupos: Estado 4 (grave con predominio negativo de los síntomas) y Estado 6 (grave con síntomas negativos y cognitivos). La definición del Estado 4 es la siguiente:
• La puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos es > 24
• La puntuación del factor PANSS para los síntomas positivos es < 19
• La puntuación del factor PANSS para los síntomas cognitivos es < 26
La definición del Estado 6 es la siguiente:
• La puntuación del factor PANSS para los síntomas negativos es > 24
La puntuación del factor PANSS para los síntomas positivos es < 19 La puntuación del factor PANSS para los síntomas cognitivos es > 27
Claims (2)
1. Trans-4-{2-[4-(2,3-didorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-cidohexilamina y/o sales y/o hidratos y/o solvatos y/o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma para su uso en el tratamiento de los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia.
2. Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-cidohexilamina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(2,3-didorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina y/o hidratos y/o solvatos y/o polimorfos del mismo.
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