[go: up one dir, main page]

ES2860907T3 - Formas cristalinas de sales de tapentadol y procedimiento para la preparación de las mismas - Google Patents

Formas cristalinas de sales de tapentadol y procedimiento para la preparación de las mismas Download PDF

Info

Publication number
ES2860907T3
ES2860907T3 ES16865892T ES16865892T ES2860907T3 ES 2860907 T3 ES2860907 T3 ES 2860907T3 ES 16865892 T ES16865892 T ES 16865892T ES 16865892 T ES16865892 T ES 16865892T ES 2860907 T3 ES2860907 T3 ES 2860907T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tapentadol
tartrate
crystalline
acid
reaction mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16865892T
Other languages
English (en)
Inventor
Rajan Srinivasan Thirumalai
Kumar Muppa Kishore
Mummadi Venkatesh
Kumar Anugu Praneeth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSN Laboratories Pvt Ltd
Original Assignee
MSN Laboratories Pvt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58718521&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2860907(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by MSN Laboratories Pvt Ltd filed Critical MSN Laboratories Pvt Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2860907T3 publication Critical patent/ES2860907T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Compuesto de tartrato de tapentadol cristalino de fórmula-1b **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de sales de tapentadol y procedimiento para la preparación de las mismas
Sector de la invención:
La presente invención se refiere al tartrato de tapentadol cristalino, a un procedimiento para la preparación del mismo, a una composición farmacéutica que comprende dicho tartrato de tapentadol cristalino y a dicho compuesto para su utilización en el tratamiento del dolor. La fórmula estructural de las sales de tapentadol se representa de la siguiente manera:
Figure imgf000002_0001
Estado de la técnica anterior:
El HCl de tapentadol se conoce químicamente como clorhidrato de 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol y se representa como la siguiente fórmula estructural.
Figure imgf000002_0002
El HCl de tapentadol es un analgésico de acción central que se utiliza en el tratamiento del dolor. Tiene un modo de acción dual, como agonista del receptor opioide p y como inhibidor de la recaptación de norepinefrina. Debido al mecanismo de acción dual como agonista opioide e inhibidor de la recaptación de norepinefrina, existe la posibilidad de una utilización fuera de indicación en el dolor crónico. En los EE.UU., la FDA aprobó el clorhidrato de 3-[(1 R,2R)-3-(dimetilamino)-1 -etil-2-metilpropil]fenol para el tratamiento del dolor agudo de moderado a grave.
El clorhidrato de tapentadol está disponible en el mercado como formas de dosificación de liberación inmediata y como formas de dosificación de liberación prolongada, en forma de comprimidos revestidos con película. Actualmente, Grunenthal los comercializa en Europa con el nombre comercial de comprimidos revestidos con película Palexia® y comprimidos de liberación prolongada Palexia® SR. En los EE.UU., Ortho McNeil Janssen lo comercializa con el nombre comercial de comprimidos Nucynta® y comprimidos Nucynta® ER.
El clorhidrato de tapentadol, su síntesis y su utilización como analgésico se dan a conocer en la Patente EP0693475 B1. Se dan a conocer diversos procedimientos para la preparación de tapentadol, sus enantiómeros y compuestos relacionados, y sus sales aceptables farmacéuticamente, en las Patentes EP0693475 B1; US 6,248,737, US 6,344,558, PCT WO 2004/108658, WO 2005/000788, WO 2008/012046, WO 2008/01.2047, WO2008/012283, WO2011080736, WO2011157390, WO20111026314, WO2013105109, WO2012089177 y también en diversas otras.
La patente básica del tapentadol, EP0693475B1, da a conocer procedimientos para la preparación de tapentadol o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. Si bien menciona que algunos de los compuestos dados a conocer pueden formar sales con ácidos aceptables fisiológicamente, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico, solo la sal clorhidrato. Sin embargo, de toda la gama de sales propuestas, sólo el clorhidrato cristalino fue el que se preparó, aisló y describió suficientemente. El polimorfo de clorhidrato de tapentadol aislado de esta manera se identificó como forma B.
Las Patentes EP1612203 y EP 1799633 dan a conocer las formas polimórficas A y B del clorhidrato de tapentadol y las caracterizan mediante difracción de rayos X de polvo (P-XR.D), espectroscopía de infrarrojos (IR), espectroscopía Raman y análisis de la estructura cristalina. La Patente EP1612203 enseña, además, que el procedimiento descrito en el ejemplo 25 de la Patente US 6,248,737 y la Patente US 6,344,558, así como la Patente EP 0693475 B1, produce la forma B cristalina del clorhidrato de tapentadol.
La Patente US2011071120 reivindica formas de sales de tapentadol en estado sólido novedosas, el procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas y el procedimiento de tratamiento de las mismas. Entre las sales de tapentadol se incluyen una sal de L-(-)-canforsulfonato, una sal de dibenzoil-(L)-tartrato, una sal de dibenzoil-(D)-tartrato, una sal de malato, una sal de maleato o una sal de salicilato. Sin embargo, las sales con ácidos de alto peso molecular (por ejemplo, ácidos canforsulfónico, dibenzoil tartárico y similares) no son adecuadas para su utilización farmacéutica, dado que pueden aumentar de manera inaceptable el tamaño de la forma de dosificación (Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley, 2011, capítulo 7). Este problema se debe tener en cuenta especialmente en el caso de tapentadol, dado que las formas de dosificación disponibles en el mercado contienen de 50 a 250 mg de tapentadol (como el clorhidrato).
También se ha dado a conocer una forma específica de bromhidrato de tapentadol en la Patente WO2012051246. En la Patente WO2012010316 se da a conocer una amplia gama de sales y cocristales; sin embargo, la mayoría de las formas no se caracterizaron físicamente de ninguna manera y no se mencionó ningún procedimiento particular de su preparación. Únicamente se dan a conocer en los ejemplos la preparación y el aislamiento de sales/cocristales de tapentadol con ácido (2S,3S)-dibenzoil tartárico, ácido sebácico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido embónico, ácido nítrico, ácido nicotínico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico y ácido malónico. Dicha patente también da a conocer el PXRD del hemifumarato de tapentadol.
Los polimorfos son sólidos distintos que tienen la misma fórmula molecular pero que tienen distintas propiedades físicas ventajosas en comparación con otras formas polimórficas del mismo compuesto. La diferencia en las propiedades físicas de las diferentes formas polimórficas es el resultado de la orientación y las interacciones intermoleculares de las moléculas adyacentes en el sólido a granel.
El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es la propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. En general, se sabe que diversas sales o polimorfos de principios activos farmacéuticamente pueden tener diferentes propiedades fisicoquímicas y, en consecuencia, farmacológicas. Entonces, tales sales y sus polimorfos se pueden utilizar para obtener una composición ideal de formulaciones farmacéuticas que contengan el principio activo dado o su sal. Esto significa que es muy importante seguir buscando sales o formas polimórficas adecuadas de principios activos farmacéuticamente. El descubrimiento de nuevas sales y formas polimórficas de tapentadol puede proporcionar nuevos procedimientos para mejorar las características del tapentadol como componente farmacéutico activo de las formulaciones.
Sigue existiendo la necesidad de sales novedosas y formas de sales del tapentadol en estado sólido novedosas. El descubrimiento de una nueva forma polimórfica de un compuesto útil farmacéuticamente proporciona una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico.
Características de la invención:
La presente invención y sus realizaciones preferentes resultan evidentes a partir del conjunto de reivindicaciones adjuntas.
Descripción breve de los dibujos:
Figura 1: Ilustra el patrón de PXRD de la forma cristalina-M del tartrato de tapentadol
Figura 2: Ilustra el patrón de PXRD de la forma cristalina-S del fumarato de tapentadol.
Figura 3: Ilustra el patrón de PXRD de la forma cristalina-N del fumarato de tapentadol
Figura 4: Ilustra el termograma de DSC de la forma cristalina-M del tartrato de tapentadol.
Figura 5: Ilustra el termograma de DSC de la forma cristalina-S del fumarato de tapentadol.
Figura 6: Ilustra el termograma de DSC de la forma cristalina-N del fumarato de tapentadol.
Figura 7: Ilustra el espectro de IR de la forma cristalina-M del tartrato de tapentadol.
Figura 8: Ilustra el espectro de IR de la forma cristalina-S del fumarato de tapentadol.
Figura 9: Ilustra el tGa de la forma cristalina-M del tartrato de tapentadol.
Figura 10: Ilustra el TGA de la forma cristalina-S del fumarato de tapentadol.
Figura 11: Ilustra el patrón de PXRD de la forma cristalina-L del bisulfato de tapentadol.
Descripción detallada de la invención:
Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, la expresión “disolvente adecuado”, utilizado en la presente invención, se refiere a “disolventes de hidrocarburo”, tales como n-hexano, n-heptano, ciclohexano, éter de petróleo, benceno, tolueno, pentano, cicloheptano, metilciclohexano, etilbenceno, m-xileno, o-xileno o p-xileno o naftaleno, y similares; “disolventes de éter”, tales como dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dietílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dietílico de dietilenglicol, éter dimetílico de trietilenglicol, anisol, t-butilmetiléter, 1,2-dimetoxietano y similares; “disolventes de éster”, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y similares; “disolventes apróticos polares”, tales como dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) y similares; “disolventes clorados”, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares; “disolventes cetónicos”, tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y similares; “disolventes nitrílicos”, tales como acetonitrilo, propionitrilo, isobutironitrilo y similares; “disolventes alcohólicos”, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1,2-propanodiol (propilenglicol), 2-metoxietanol, 1,2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-pentanol, 2-pentanol o 3-pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, dietilenglicol monoetiléter, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol o glicerol, y similares; “disolventes polares”, tales como agua, o mezclas de los mismos.
El término “ácido” utilizado en la presente invención se refiere a ácidos inorgánicos seleccionados entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico; ácidos quirales, tales como ácido S-(+)-mandélico, ácido R-(-)-mandélico, ácido L-(+)-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido L-málico, ácido D-málico, ácido D-maleico, (-)-naproxeno, (+)-naproxeno, ácido (IR) -(-)-canforsulfónico, ácido (1S)-(+)-canforsulfónico, ácido (1R)-(+)-bromocanfor-10-sulfónico, ácido (IS) -(-)-bromocanfor-10-sulfónico, ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico, ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico monohidratado, ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico, ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico monohidratado, ácido (+)-dipara-tolil-D-tartárico, ácido (-)-dipara-tolil-L-tartárico, ácido L-(-)-piroglutámico, ácido L-(+)-piroglutámico, ácido (-)-láctico, L-lisina, D-lisina, etc., y similares.
El término “sales” utilizado en la presente invención se refiere a sales de adición de ácido seleccionadas entre ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico; ácidos quirales, tales como ácido S-(+)-mandélico, ácido R-(-)-mandélico, ácido L-(+)-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido L-málico, ácido D-málico, ácido D-maleico, (-)-naproxeno, (+)-naproxeno, ácido (1R)-(-)-canforsulfónico, ácido (1S)-(+)-canforsulfónico, ácido (1R)-(+)-bromocanfor-10-sulfónico, ácido (1S)-(-)-bromocanfor-10-sulfónico, ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico, ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico monohidratado, ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico, ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico monohidratado, ácido (+)-dipara-tolil-D-tartárico, ácido (-)-dipara-tolil-L-tartárico, ácido L-(-)-piroglutámico, ácido L-(+)-piroglutámico, ácido (-)-láctico, L-lisina, D-lisina, etc., y similares.
El primer aspecto de la presente invención da a conocer la forma cristalina-M del compuesto de tartrato de tapentadol de fórmula-1b. La forma cristalina-M de la presente invención se caracteriza por su patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de 2-theta a, aproximadamente, 12,7, 14,1, 18,6, 20,0, 21,1, 21,6, 22,1, 23,7, 25,6 y 28,5 ± 0,2 grados. La forma cristalina-M se caracteriza, además, por el patrón de PXRD, tal como se ilustra en la figura-1, su termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) tiene una endoterma a 132,76 °C ± 3 °C, tal como se ilustra en la figura-4, y se caracteriza, además, por picos de absorción a 3319, 3237, 2960, 1731, 1597, 1305, 1263, 1213, 791,679 y 485 cm-1 en su espectro de infrarrojos, tal como se ilustra en la figura 7.
El segundo aspecto de la presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación del tartrato de tapentadol, que comprende:
a) tratar el clorhidrato de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina con una solución acuosa de bromuro de hidrógeno para proporcionar una base libre del tapentadol,
b) opcionalmente, aislar la base libre del tapentadol,
c) tratar la base libre del tapentadol obtenida en la etapa-a) o la etapa-b) con ácido tartárico en un disolvente adecuado para proporcionar el tartrato de tapentadol,
d) opcionalmente, purificar el compuesto obtenido.
En el que, en la etapa-c), el disolvente adecuado se selecciona entre disolventes de alcohol, disolventes de cetona, disolventes de éster, disolventes hidrocarbonados, disolventes de éter, disolventes clorados y mezclas de los mismos u, opcionalmente, en combinación con agua; preferentemente, disolventes cetónicos y, de la manera más preferente, acetona.
La realización preferente de la presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de la forma cristalina-M del compuesto de tartrato de tapentadol de fórmula-1b, que comprende:
Figure imgf000005_0001
a) tratar el clorhidrato de (2R,3R)-3-(3-metox¡fen¡l)-N,N,2-tr¡metilpentan-1-am¡na con una solución acuosa de bromuro de hidrógeno para proporcionar una base libre del tapentadol,
b) tratar la base libre del tapentadol in situ con ácido L-(+)-tartárico en acetona para producir la forma cristalina-M del tartrato de tapentadol.
Una realización adicional de la presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación del tartrato de tapentadol, que comprende; tratar la base libre del tapentadol con ácido tartárico en un disolvente adecuado para proporcionar el tartrato de tapentadol; en el que el disolvente adecuado se selecciona entre disolventes alcohólicos, disolventes cetónicos, disolventes de éster, disolventes hidrocarbonados, disolventes de éter, disolventes clorados y mezclas de los mismos u, opcionalmente, en combinación con agua; preferentemente, disolventes cetónicos y, de la manera más preferente, acetona.
La realización preferente de la presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de la forma cristalina-M del tartrato de tapentadol, que comprende; tratar la base libre del tapentadol con ácido L-(+)-tartárico en acetona para proporcionar tartrato de tapentadol cristalino.
El tartrato de tapentadol cristalino de la presente invención puede tener una pureza mayor del 99 % por HPLC. La presente invención se refiere, además, a una composición farmacéutica que comprende tartrato de tapentadol cristalino y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
La presente invención se refiere, además, a tartrato de tapentadol cristalino en una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento del dolor.
Un aspecto de la presente invención da a conocer la forma cristalina-S del fumarato de tapentadol. La forma cristalina-S de la presente invención se caracteriza por su patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de 2-theta a, aproximadamente, 9,3, 11,7, 12,5, 13,5, 15,0, 18,1,20,4, 20,5, 22,2, 22,7 y 29,0 ± 0,2 grados. La forma cristalina-S se caracteriza, además, por su patrón de PXRD, tal como se ilustra en la figura 2, su termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene dos endotermas a 130,05 °C ± 3 °C y 140,9 °C ± 3 °C, tal como se ilustra en la figura-5, y se caracteriza, además, por su espectro de absorción de IR que tiene picos de absorción a 3050, 2965, 1698, 1644, 1573, 1506, 1453, 1379, 1239, 1206, 998, 977, 789, 652 y 573 cm-1, tal como se ilustra en la figura 8.
Otro aspecto de la presente invención da a conocer la forma cristalina-N del fumarato de tapentadol. La forma cristalina-N de la presente invención se caracteriza por su patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de 2-theta a, aproximadamente, 9,3, 12,5, 13,5, 15,0, 18,1, 20,4, 20,5, 22,7 y 29,0 ± 0,2 grados. La forma cristalina-N se caracteriza, además, por su patrón de PXRD, tal como se ilustra en la figura-3, y su termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene una endoterma a 142,50 °C ± 3 °C, tal como se ilustra en la figura-6.
Un aspecto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de fumarato de tapentadol de fórmula 1c que comprende:
Figure imgf000005_0002
a) tratar el clorhidrato de (2fí,3ñ)-3-(3-metoxifenil)-A/,A/,2-trimetilpentan-1-amina con una solución acuosa de bromuro de hidrógeno para proporcionar una base libre del tapentadol,
b) opcionalmente, aislar la base libre del tapentadol,
c) tratar la base libre del tapentadol obtenida en la etapa a) o la etapa b) con ácido fumárico en un disolvente adecuado para proporcionar el fumarato de tapentadol,
d) opcionalmente, purificar el compuesto obtenido.
En el que, en la etapa-c), el disolvente adecuado se selecciona entre disolventes alcohólicos, disolventes cetónicos, disolventes de éster, disolventes hidrocarbonados, disolventes de éter, disolventes clorados y mezclas de los mismos u, opcionalmente, en combinación con agua; preferentemente, disolventes cetónicos y, de la manera más preferente, acetona.
Una realización preferente del procedimiento dado a conocer anteriormente para la preparación de fumarato de tapentadol cristalino comprende:
a) tratar el clorhidrato de (2fí,3fi)-3-(3-metoxifenil)-A/,A/,2-trimetilpentan-1-amina con bromuro de hidrógeno acuoso para proporcionar una base libre del tapentadol,
b) tratar la base libre del tapentadol in situ con ácido fumárico en acetona para proporcionar el fumarato de tapentadol cristalino.
Se da a conocer, además, un procedimiento para la preparación de fumarato de tapentadol, que comprende; tratar la base libre del tapentadol con ácido fumárico en un disolvente adecuado para proporcionar fumarato de tapentadol; en el que el disolvente adecuado se selecciona entre disolventes alcohólicos, disolventes cetónicos, disolventes de éster, disolventes hidrocarbonados, disolventes de éter, disolventes clorados y mezclas de los mismos u, opcionalmente, en combinación con agua; preferentemente, disolventes cetónicos y, de la manera más preferente, acetona.
Otro aspecto de la descripción es un procedimiento para la preparación de fumarato de tapentadol cristalino, que comprende; tratar la base libre del tapentadol con ácido fumárico en acetona para proporcionar el fumarato de tapentadol cristalino.
Otro aspecto de la descripción da a conocer la forma cristalina-L del bisulfato de tapentadol. La forma cristalina-L se caracteriza por su patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de 2-theta a, aproximadamente, 6,3, 11,6, 15,3, 16,7, 18,8, 20,9, 23,6, 24,2, 25,3 y 26,7 ± 0,2 grados y se caracteriza, además, por su patrón de PXRD, tal como se ilustra en la figura 11.
Se da a conocer, además, un procedimiento para la preparación de bisulfato de tapentadol cristalino, que comprende; tratar la base libre del tapentadol con ácido sulfúrico en un disolvente adecuado para proporcionar el bisulfato de tapentadol cristalino; en el que el disolvente adecuado se selecciona entre disolventes de alcohol, disolventes de cetona, disolventes de éster, disolventes de hidrocarburo, disolventes de éter, disolventes de cloro y mezclas de los mismos u, opcionalmente, en combinación con agua.
Otro aspecto de la descripción es un procedimiento para la preparación de la forma cristalina-L del compuesto de bisulfato de tapentadol de fórmula-1d, que comprende:
Figure imgf000006_0001
tratar la base libre del tapentadol con ácido sulfúrico en etanol para proporcionar la forma cristalina-L del bisulfato de tapentadol.
El clorhidrato de (2fí,3fi)-3-(3-metoxifenil)-A/,A/,2-trimetilpentan-1-amina y la base libre del tapentadol se preparan mediante los procedimientos conocidos de la técnica anterior.
Las formas cristalinas del tartrato de tapentadol de la presente invención se pueden utilizar en la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento del dolor.
El análisis mediante PXRD de las formas cristalinas de tartrato de tapentadol, bisulfato de tapentadol y fumarato de tapentadol se llevó a cabo utilizando un difractómetro de rayos X Bruker-AXS/D8 advance utilizando Cu Ka1, radiación de longitud de onda 1,5406 A° y una velocidad de barrido continuo de 0,03°/min.
Los espectros de IR se registraron en un espectrómetro de FTIR Perkin-Elmer.
El tartrato de tapentadol cristalino producido mediante la presente invención, así como sus sales de bisulfato y fumarato, se pueden micronizar o triturar posteriormente utilizando técnicas convencionales para obtener el tamaño de partícula deseado para lograr el perfil de solubilidad deseado basado en las diferentes formas de requisitos de composición farmacéutica. Entre las técnicas que se pueden utilizar para la reducción del tamaño de partícula se incluyen, sin constituir limitación, molinos de bolas, de rodillos y de martillos, y molinos de chorro. La trituración o micronización se puede realizar antes del secado o después de completar el secado del producto.
El mejor modo de llevar a cabo la presente invención se ilustra mediante los ejemplos que se mencionan a continuación. Estos ejemplos se dan a conocer solo como ilustración.
Ejemplos:
Ejemplo-1: preparación de la forma cristalina-M del tartrato de tapentadol
Etapa-a: se añadió bromuro de hidrógeno acuoso (400 ml) a clorhidrato de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan1-amina (100 g) a 25-30 °C. Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo y se agitó durante 11/2 horas a la misma temperatura. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 40-45 °C y se le añadió agua. Se enfrió adicionalmente la mezcla de reacción hasta 0-5 °C. Se basificó la mezcla de reacción utilizando amoniaco acuoso a la misma temperatura. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se elevó la temperatura de la mezcla de reacción hasta 25-30 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos y se separaron las fases tanto orgánica como acuosa. El disolvente se eliminó por destilación de la fase orgánica a presión reducida. Se añadió acetona (234 ml) al compuesto obtenido a 25-30 °C y se agitó durante 10 minutos. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó con acetona.
Etapa-b: se disolvió ácido L(+)-tartárico (52,87 g) en 780 ml de acetona a 50-55 °C, se filtró la solución obtenida y se lavó con acetona. A la mezcla de reacción obtenida se le añadió el filtrado obtenido en la etapa-a) a 25-30 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 / horas a 25-30 °C. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con acetona y se secó para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 100 g; pureza por RS/HPLC: 99,94 % y pureza quiral por HPLC: 99,01 %.
El PXRD del compuesto obtenido se mostró en la figura 1 y su DSC en la figura-4.
Ejemplo-2: preparación de la forma cristalina-S del fumarato de tapentadol (no según la presente invención)
Etapa-a: se añadió bromuro de hidrógeno acuoso (400 ml) a clorhidrato de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-A/,A/,2-trimetilpentan-1-amina (100 g) a 25-30 °C. Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo y se agitó durante 1 / horas a la misma temperatura. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 40-45 °C y se le añadió agua. Se enfrió posteriormente la mezcla de reacción hasta 0-5 °C. Se basificó la mezcla de reacción utilizando amoniaco acuoso a la misma temperatura. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se elevó la temperatura de la mezcla de reacción hasta 25-30 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos y se separaron las fases tanto orgánica como acuosa. Se eliminó por destilación el disolvente de la fase orgánica a presión reducida. Se añadió acetona (234 ml) al compuesto obtenido a 25-30 °C y se agitó durante 10 minutos. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó con acetona.
Etapa b: se disolvió ácido fumárico (40,90 g) en 2886 ml de acetona a 50-55 °C, se filtró la solución obtenida y se lavó con acetona. El disolvente se eliminó completamente por destilación a presión reducida y se le añadió acetona (546 ml) a 25-30 °C. A la mezcla de reacción obtenida se le añadió el filtrado obtenido en la etapa-a) a 25-30 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos a 25-30 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0-5 °C y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con acetona y se secó para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 110 g; pureza por HpLc : 99,97 % y pureza quiral por HpLC: 99,02 %. El PXRD del compuesto obtenido se muestra en la figura-2 y su DSC en la figura-5.
Ejemplo-3: preparación de la forma cristalina-M del tartrato de tapentadol
Se disolvió ácido tartárico (67,82 g) en 1000 ml de acetona a 50-55 °C, se filtró la solución obtenida y se lavó con acetona. A la mezcla de reacción obtenida se le añadió una solución de base libre de tapentadol (100 g) en acetona (300 ml) a 25-30 °C. Se añadieron 0,1 g de tartrato de tapentadol cristalino a la mezcla de reacción a 25-30 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 1 / horas a la misma temperatura. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con acetona y se secó para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 150 g.
El patrón de PXRD del compuesto obtenido es similar al de la figura-1.
Ejemplo-4: preparación de la forma cristalina-N del fumarato de tapentadol (no según la presente invención)
Se disolvió ácido fumárico (52,44 g) en 3500 ml de acetona a 50-55 °C, se filtró la solución obtenida y se lavó con acetona. El disolvente se eliminó completamente por destilación a presión reducida y se le añadió acetona (700 ml) a 25-30 °C. A la mezcla de reacción obtenida se le añadió una solución de base libre de tapentadol (100 g) en acetona (300 ml) a 25-30 °C y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 0,1 g de fumarato de tapentadol cristalino a la mezcla de reacción a 25-30 °C y se agitó durante 45 minutos a la misma temperatura. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0-5 °C y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con acetona y se secó para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 142 g. El PXRD del compuesto obtenido se muestra en la figura-3 y su DSC en la figura-6.
Ejemplo 5: preparación de la forma cristalina-M del tartrato de tapentadol
Etapa-a: se añadió bromuro de hidrógeno acuoso (400 ml) a clorhidrato de (2R,3fi)-3-(3-metoxifenil)-A/,A/,2-trimetilpentan-1-amina (200 g) a 25-30 °C. Se calentó la mezcla de reacción hasta 115-120 °C y se agitó durante 11/2 horas a la misma temperatura. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 40-45 °C y se le añadió agua. Se enfrió adicionalmente la mezcla de reacción hasta 0-5 °C. Se basificó la mezcla de reacción utilizando amoniaco acuoso a la misma temperatura. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se elevó la temperatura de la mezcla de reacción hasta 25-30 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos y se separaron las fases tanto orgánica como acuosa. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con una solución acuosa de cloruro sódico seguido de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se añadió carbono a la fase orgánica a 25-30 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos y se filtró la mezcla de reacción. El disolvente se eliminó completamente por destilación del filtrado a presión reducida y se destiló conjuntamente con acetona. Se añadió acetona (480 ml) al compuesto obtenido a 25-30 °C y se agitó durante 10 minutos. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó con acetona.
Etapa-b: se disolvió ácido L-(+)-tartárico (108,5 g) en 2400 ml de acetona a 50-55 °C, se filtró la solución obtenida y se lavó con acetona. A la mezcla de reacción obtenida se le añadió el filtrado obtenido en la etapa-a) a 25-30 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se sembró con la forma cristalina-M del tartrato de tapentadol a 25-30 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 6 horas a la misma temperatura. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0-5 °C y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con acetona y se secó para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 210 g; pureza por RS/HpLc : 99,96 %; La PXRD del compuesto obtenido se muestra en la figura-1. El contenido de ácido tartárico por potenciometría es del 40,14 % p/p.
Tamaño de partícula:-D (0,1): 3,822 |o.m, D(0,5): 25,472 |o.m, D(0,9): 95,404 |o.m.
Ejemplo-6: preparación de la forma S cristalina del fumarato de tapentadol (no según la presente invención)
Etapa-a: se añadió bromuro de hidrógeno acuoso (400 ml) a clorhidrato de (2R,3fi)-3-(3-metoxifenil)-A/,A/,2-trimetilpentan-1-amina (200 g) a 25-30 °C. Se calentó la mezcla de reacción hasta 115-120 °C y se agitó durante 1 / horas a la misma temperatura. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 40-45 °C y se le añadió agua. Se enfrió adicionalmente la mezcla de reacción hasta 0-5 °C. Se basificó la mezcla de reacción utilizando amoniaco acuoso a la misma temperatura. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se elevó la temperatura de la mezcla de reacción hasta 25-30 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos y se separaron las fases tanto orgánica como acuosa. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con una solución acuosa de cloruro sódico seguido de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se añadió carbono a la fase orgánica a 25-30 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos y se filtró la mezcla de reacción. El disolvente se eliminó completamente por destilación del filtrado a presión reducida y se destiló conjuntamente con acetona. Se añadió acetona (480 ml) al compuesto obtenido a 25-30 °C y se agitó durante 10 minutos. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó con acetona.
Etapa-b: se disolvió ácido fumárico (83,88 g) en 5920 ml de acetona a 50-55 °C, se filtró la solución obtenida y se lavó con acetona. El disolvente se eliminó completamente por destilación del filtrado a presión reducida. Se añadieron 1120 ml de acetona al compuesto obtenido a 25-30 °C y se agitó durante 5 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción obtenida se le añadió el filtrado obtenido en la etapa-a) a 25-30 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se sembró con la forma cristalina-S del fumarato de tapentadol a 25-30 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 35 minutos a la misma temperatura. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0-5 °C y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con acetona y se secó para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 220 g; pureza por RS/HpLC: 99,92 %. El contenido de ácido fumárico por potenciometría es del 37,66 % p/p. La Px Rd del compuesto obtenido se muestra en la figura-2.
Ejemplo-7: preparación de la forma cristalina-L del bisulfato de tapentadol (no según la presente invención)
Se disolvieron 5 g de base libre de tapentadol en 15 ml de etanol a 25-30 °C. Se añadió lentamente ácido sulfúrico (2,2 g) a la mezcla de reacción a 25-30 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos a la misma temperatura. El disolvente se separó completamente por destilación de la mezcla de reacción a presión reducida y se destiló conjuntamente con n-heptano. El compuesto obtenido se mantuvo almacenado durante 3 días a 25-30 °C, se recogió el compuesto solidificado y se secó para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 4 g; la PXRD del compuesto obtenido se muestra en la figura-11.
Ejemplo-8: preparación del tartrato de tapentadol
Etapa-a: se añadió bromuro de hidrógeno acuoso (200 ml) a clorhidrato de (2R,3ñ)-3-(3-metoxifenil)-A/,A/,2-trimetilpentan-1 -amina (100 g) a 25-30 °C. Se calentó la mezcla de reacción hasta 115-120 °C y se agitó durante 11/2 horas a la misma temperatura. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 40-45 °C y se le añadió agua. Se enfrió adicionalmente la mezcla de reacción hasta 0-5 °C. Se basificó la mezcla de reacción utilizando amoniaco acuoso a la misma temperatura. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se elevó la temperatura de la mezcla de reacción hasta 25-30 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos y se separaron las fases tanto orgánica como acuosa. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó completamente por destilación del filtrado a presión reducida. Se añadió terc-butilmetiléter (390 ml) al compuesto obtenido a 25-30 °C y se agitó durante 10 minutos. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó con terc-butilmetiléter.
Etapa b: se disolvió ácido L-(+)-tartárico (52,87 g) en 390 ml de alcohol isopropílico a 43-48 °C, se filtró la solución obtenida y se lavó con alcohol isopropílico. Se calentó el filtrado obtenido hasta 43-48 °C y se añadió lentamente el filtrado obtenido en la etapa-a) a la misma temperatura y se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se sembró con tartrato de tapentadol cristalino a 40-43 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25-30 °C y se agitó durante 45 minutos a la misma temperatura. Se enfrió adicionalmente la mezcla de reacción hasta de -10 a -5 °C y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con la mezcla de isopropanol y terc-butilmetiléter y se secó para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 105 g.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de tartrato de tapentadol cristalino de fórmula-1 b
Figure imgf000010_0001
2. Tartrato de tapentadol cristalino, según la reivindicación 1, en el que dicha forma cristalina se caracteriza por su patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de 2-theta a 12,7, 14,1, 18,6, 20,0, 21,1, 21,6, 22,1, 23,7, 25,6 y 28,5 ± 0,2 grados.
3. Tart rato de tapentadol cristalino, según la reivindicación 2, que tiene la endoterma a 132 °C ± 3 °C en su termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC).
4. Tart rato de tapentadol cristalino, según la reivindicación 2 o 3, caracterizado por picos de absorción a 3319, 3237, 2960, 1731, 1597, 1305, 1263, 1213, 791,679 y 485 cm-1 en su espectro de infrarrojos.
5. Tart rato de tapentadol cristalino, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el tart rato de tapentadol cristalino tiene una pureza mayor del 99 % por HPLC.
6. Procedimiento para la preparación del tartrato de tapentadol cristalino, según la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de: tratar la base libre de tapentadol con ácido tartárico en un disolvente adecuado para proporcionar el tartrato de tapentadol de fórmula-1 b.
7. Procedimiento, según la reivindicación 6, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a) tratar el clorhidrato de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina con una solución acuosa de bromuro de hidrógeno para proporcionar una base libre de tapentadol,
b) opcionalmente, aislar la base libre de tapentadol,
c) tratar la base libre de tapentadol obtenida en la etapa-a) o la etapa-b) con ácido tartárico en un disolvente adecuado para proporcionar el tartrato de tapentadol de fórmula-1b,
d) opcionalmente, purificar el compuesto obtenido en la etapa-c) a partir de un disolvente adecuado.
8. Procedimiento para la preparación de tartrato de tapentadol cristalino, según la reivindicación 2, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de: tratar la base libre de tapentadol con ácido L-(+)-tart árico en acetona para proporcionar el tart rato de tapentadol cristalino de fórmula-1 b.
9. Procedimiento para la preparación de tartrato de tapentadol cristalino, según la reivindicación 8, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a) tratar el clorhidrato de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina con una solución acuosa de bromuro de hidrógeno para proporcionar una base libre de tapentadol,
b) tratar la base libre de tapentadol in situ con ácido L-(+)-tartárico en acetona para proporcionar el compuesto de tartrato de tapentadol cristalino de fórmula-1b.
10. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en el que el disolvente adecuado se selecciona entre disolventes alcohólicos, disolventes cetónicos, disolventes de éster, disolventes hidrocarbonados, disolventes de éter, disolventes clorados y mezclas de los mismos u, opcionalmente, en combinación con agua.
11. Tart rato de tapentadol cristalino, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento del dolor.
12. Composición farmacéutica que comprende el tart rato de tapentadol cristalino, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
ES16865892T 2015-11-17 2016-11-16 Formas cristalinas de sales de tapentadol y procedimiento para la preparación de las mismas Active ES2860907T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN6191CH2015 2015-11-17
PCT/IN2016/000270 WO2017085734A1 (en) 2015-11-17 2016-11-16 Crystalline forms of tapentadol salts and process for preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2860907T3 true ES2860907T3 (es) 2021-10-05

Family

ID=58718521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16865892T Active ES2860907T3 (es) 2015-11-17 2016-11-16 Formas cristalinas de sales de tapentadol y procedimiento para la preparación de las mismas

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP3377049B1 (es)
DK (1) DK3377049T3 (es)
ES (1) ES2860907T3 (es)
HR (1) HRP20210503T1 (es)
HU (1) HUE054338T2 (es)
PL (1) PL3377049T3 (es)
WO (1) WO2017085734A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX341072B (es) 2010-07-23 2016-08-05 Grünenthal Gmbh * Sales o co-cristales de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-f enol.
DE202020005470U1 (de) 2020-11-10 2022-01-25 Grünenthal GmbH Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure
WO2022101247A1 (de) 2020-11-10 2022-05-19 Grünenthal GmbH Darreichungsformen mit verlängerter freisetzung eines salzes von tapentadol mit l-(+)-weinsäure
HUE059465T2 (hu) 2020-11-10 2022-11-28 Gruenenthal Gmbh A tapentadol L-(+)- borkõsav-só késleltetett felszabadulású adagolási formája
EP4011369A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 G.L. Pharma GmbH Aqueous pharmaceutical composition comprising tapentadol tartrate

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
JP5700904B2 (ja) 2004-07-01 2015-04-15 グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング （１ｒ，２ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールを含有する乱用防止経口投与形態物
TWI448447B (zh) 2006-07-24 2014-08-11 Gruenenthal Chemie 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
DE102007019417A1 (de) 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
MX341072B (es) 2010-07-23 2016-08-05 Grünenthal Gmbh * Sales o co-cristales de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-f enol.
WO2012051246A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
SI2943454T1 (sl) 2013-01-10 2022-01-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Tapentadolijev maleat in njegove kristalne oblike
CN103553940A (zh) * 2013-11-07 2014-02-05 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK3377049T3 (en) 2021-04-12
PL3377049T3 (pl) 2021-06-28
HUE054338T2 (hu) 2021-08-30
HRP20210503T1 (hr) 2021-10-15
WO2017085734A1 (en) 2017-05-26
EP3377049B1 (en) 2021-01-06
EP3377049A1 (en) 2018-09-26
EP3377049A4 (en) 2019-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2860907T3 (es) Formas cristalinas de sales de tapentadol y procedimiento para la preparación de las mismas
CA3126162A1 (en) Ketamine derivatives and compositions thereof
CN103476770B (zh) 阿法替尼盐和多晶型物
ES2542236T3 (es) Procedimiento de producción de un derivado de diamina
US10865180B2 (en) Process for the preparation of l-Norepinephrine bitartrate monohydrate having high enantiomeric purity
TWI389889B (zh) （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
US20090258900A1 (en) Amide derivative
US8198485B2 (en) Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomenthyl)-benzocyclobutane
WO2012051246A1 (en) Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
JP6657294B2 (ja) ニューロトロフィン模倣化合物およびこれらの塩の結晶形態
US20220162177A1 (en) Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
CN101528698A (zh) (2s)-(4e)-n-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式
JP6275644B2 (ja) Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶
JP2006528201A (ja) 塩酸レバルブテロールの製造
CN114341141A (zh) 具有二硫部分和哌嗪部分的喜树碱衍生物
US20020119965A1 (en) Nitriloxy derivatives of (R) and (S)-carnitine
WO2015001568A2 (en) Sitagliptin lipoate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
CN106431900A (zh) 新的多晶型物和盐
CN1934067A (zh) 左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
CN107043361A (zh) 治疗心绞痛的化合物、制备方法及用途