ES2860648T3

ES2860648T3 - Polimorfo cristalino de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído

Info

Publication number: ES2860648T3
Application number: ES15746995T
Authority: ES
Inventors: Zhe Li; Stephan D Parent; Travis Houston
Original assignee: Global Blood Therapeutics Inc
Current assignee: Global Blood Therapeutics Inc
Priority date: 2014-02-07
Filing date: 2015-02-05
Publication date: 2021-10-05
Anticipated expiration: 2035-02-05
Also published as: PL3102208T5; KR102588476B1; KR20160118204A; HUE053706T2; CN114213390A; MX2022007912A; US10722502B2; AU2015214182A1; TWI714182B; LT3102208T; CA2916564A1; PE20201444A1; US20190255031A1; IL243214A0; KR20220002722A; US20220395492A1; PT3102208T; BR112015032160A8; US10137118B2; JP2021113225A

Abstract

Forma cristalina II de la base libre del Compuesto 1: **(Ver fórmula)** en donde la Forma II se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo, radiación Cu Kα a 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°2θ, cada uno ±0,2°2θ.

Description

DESCRIPCIÓN

Polimorfo cristalino de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído

Antecedentes

[0001] El 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il) piridin-3-il)metoxi)benzaldehído es un compuesto que tiene la fórmula:

[0002] La anemia de células falciformes es un trastorno de los glóbulos rojos, que se encuentra particularmente entre los de ascendencia africana y mediterránea. La base de la enfermedad de células falciformes se encuentra en la hemoglobina falciforme (HbS), que contiene una mutación puntual relativa a la secuencia peptídica prevalente de la hemoglobina (Hb).

[0003] La hemoglobina (Hb) transporta moléculas de oxígeno desde los pulmones a varios tejidos y órganos de todo el cuerpo. La hemoglobina se une y libera oxígeno a través de cambios conformacionales. La hemoglobina falciforme (HbS) contiene una mutación puntual en donde el ácido glutámico se reemplaza por valina, lo que permite que la HbS se vuelva susceptible a la polimerización para dar a los glóbulos rojos que contienen HbS su característica forma de hoz. Las células falciformes también son más rígidas que los glóbulos rojos normales y su falta de flexibilidad puede provocar el bloqueo de los vasos sanguíneos. Existe una necesidad de terapias que puedan tratar trastornos mediados por Hb o por Hb anormal como HbS, como 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-ilo)metoxi)benzaldehído.

[0004] Cuando se usa para tratar seres humanos, es importante que una forma cristalina de un agente terapéutico, como 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído, o una sal del mismo, conserva su estabilidad polimórfica y química, solubilidad y otras propiedades fisicoquímicas a lo largo del tiempo y entre varios lotes fabricados del agente. Si las propiedades fisicoquímicas varían con el tiempo y entre lotes, la administración de una dosis terapéuticamente eficaz se vuelve problemática y puede provocar efectos secundarios tóxicos o una terapia ineficaz, especialmente si un polimorfo dado se descompone antes de su uso, en un compuesto menos activo, inactivo o tóxico. Por lo tanto, es importante elegir una forma del agente cristalino que sea estable, se fabrique de manera reproducible y tenga propiedades fisicoquímicas favorables para su uso como agente terapéutico.

[0005] Sin embargo, la técnica sigue siendo incapaz de predecir qué forma cristalina de un agente tendrá una combinación de las propiedades deseadas y será adecuada para administración a seres humanos, y cómo hacer el agente en una forma cristalina. Los documentos WO 2013/102142 y US 2013/190315 se refieren a "benzaldehídos sustituidos y derivados de los mismos que actúan como moduladores alostéricos de la hemoglobina, métodos e intermedios para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden los moduladores y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por la hemoglobina y trastornos que se beneficiarían de un aumento de la oxigenación tisular”.

Resumen

Ansolvatos

[0006] Esta invención surge en parte del descubrimiento de que una sal de HCl del Compuesto 1 se desproporciona o pierde HCl, y una desproporción de la sal de HCl del Compuesto 1 en agua genera la base libre y la desproporción fue fácil tras la exposición a humedad elevada, con molienda húmeda y en contacto directo con agua (p. ej. suspensión). La sal sulfato del Compuesto 1 también se desproporciona de ciertos disolventes tales como dimetilsulfóxido y metanol cuando se precipita con agua. La volatilización del HCl fue evidente a las pocas horas de la exposición a las condiciones de secado. Por ejemplo, se observó una conversión parcial a la base libre dentro de las 12 horas a 30°C. Por consiguiente, la base libre del Compuesto 1 proporciona una entidad química más estable en comparación con el correspondiente HCl o sulfato y esta otra sal.

[0007] Se ha descubierto ahora que 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (o el Compuesto 1), es decir, la libre base del Compuesto 1, puede obtenerse como una o más formas cristalinas de ansolvato, varias de las cuales se denominan aquí Forma cristalina I, Forma cristalina II y Material N (Forma I y Material N no son según la invención). En realizaciones preferidas, la base libre del Compuesto 1 es un ansolvato cristalino, tal como una forma cristalina anhidra. La base libre del Compuesto 1, se puede obtener a partir de su forma de sal correspondiente, tal como la sal HCl del Compuesto 1.

[0008] Se identificaron tres formas cristalinas anhidras de las bases libres, denominadas Formas de Base Libre I, II y Material N. Se ha descubierto que la nucleación de la Forma de Base Libre I generalmente ocurre primero a partir de una suspensión. Extender el tiempo de suspensión puede inducir la transformación de la Forma I de la Base Libre en la Forma II de la Base Libre, una fase termodinámicamente más estable que la Forma I. Además, se ha descubierto que el Material N de base libre puede ser estable en relación con las Formas I y II, en temperatura ambiente.

[0009] Se encontró que el Material N de base libre era enantiotrópicamente relacionado con la Forma II, y va a transformar de forma reversible a una temperatura de transición específica (estimado en el presente documento cerca de 40-42°C). Por encima de la temperatura de transición, la Forma de Base Libre II parece ser la forma más estable, en relación con la Forma I y el Material N. Por lo tanto, a temperaturas de funcionamiento inferiores a 40°C, por ejemplo, a 30°C, la base libre del Compuesto 1 existe principalmente como Material N, que puede tener algo de Forma II residual. Por lo tanto, a temperaturas de funcionamiento superiores a 40°C, por ejemplo, a 50°C, la base libre del Compuesto 1 existe principalmente como Forma II, que puede tener algo de Material N residual. A 40°C, se observa una conversión poco apreciable entre el Material N y la Forma II. Se contempla que esto sea cierto para las suspensiones de la base libre en ciertos disolventes y en estado sólido. En una realización, la una o más formas cristalinas de base libre del Compuesto 1 no experimentan transformación polimórfica en condiciones adecuadas para fabricar y almacenar las formas cristalinas.

Forma I (no de acuerdo con la invención)

[0010] En una realización, la base libre cristalina del Compuesto 1 comprende la forma cristalina I, que se caracteriza por un pico endotérmico a (97±2) C, medido por calorimetría de exploración diferencial. En otra realización, la Forma cristalina I de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por la ausencia sustancial de eventos térmicos a temperaturas por debajo del pico endotérmico a (97±2)°C medido por calorimetría diferencial de barrido. En otra realización, la Forma cristalina I de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka a uno o más de 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° y 26,44° ±0,2°29. En otra realización, la Forma cristalina I de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) sustancialmente similar a la de la Fig. 3.

[0011] En otra realización, la Forma cristalina I de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por al menos uno de rayos X de difracción de polvo de pico (radiación Cu Ka) seleccionado de 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° y 26,44° (cada uno ±0,2°20). En otra realización, la Forma cristalina I de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por al menos dos picos de difracción de polvo de rayos X (radiación Cu Ka) seleccionados entre 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° y 26,44° (cada ± 0,2°20). En otra realización, la Forma cristalina I de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados entre 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° y 26,44° (cada uno de ± 0,2°20).

[0012] En otra realización, la forma I se caracteriza por 1, 2, 3, 4, o más picos como tabulan a continuación.

Picos observados de Forma I, XRPD archivo 609973

°20 Espacio d (A) Intensidad (%)

5,52 ± 0,20 16,021 ± 0,602 68

12,82 ± 0,20 6,906 ± 0,109 74

15,03 ± 0,20 5,897 ± 0,079 38

15,74 ± 0,20 5,629 ± 0,072 46

16,03 ± 0,20 5,530 ± 0,069 46

16,63 ± 0,20 5,331 ± 0,064 61

17,60 ± 0,20 5,040 ± 0,057 100

18,74 ± 0,20 4,736 ± 0,051 24

19,07 ± 0,20 4,654 ± 0,049 17

19,35 ± 0,20 4,587 ± 0,047 23

20,32 ± 0,20 4,370 ± 0,043 18

21,64 ± 0,20 4,106 ± 0,038 23

22,80 ± 0,20 3,901 ± 0,034 26

23,28 ± 0,20 3,821 ± 0,033 34

25,14 ± 0,20 3,543 ± 0,028 52

25,82 ± 0,20 3,451 ± 0,026 81

26,44 ± 0,20 3,371 ± 0,025 51

27,91 ± 0,20 3,197 ± 0,023 17

28,19 ± 0,20 3,165 ± 0,022 26

Forma II

[0013] La invención proporciona el compuesto cristalino 1 de base libre llamado Forma cristalina II, que se caracteriza por un pico endotérmico a (97±2) C medido por calorimetría diferencial de barrido. En otra realización, la Forma cristalina II de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por la ausencia sustancial de eventos térmicos a temperaturas por debajo del pico endotérmico a (97 ± 2) °C medido por calorimetría diferencial de barrido. En otra realización, la Forma cristalina II de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por un pico de difracción de polvo de rayos X (radiación Cu Ka a 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92 °20. En otra realización, la Forma cristalina II de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X (radiación Cu Ka) sustancialmente similar a la de la Fig. 5.

[0014] En otra realización, la forma cristalina II de la La base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por al menos un pico de difracción de polvo de rayos X (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno de ± O,2°20). En otra realización, la Forma cristalina II de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno de ± O,2°20). En otra realización, la Forma cristalina II de la base libre del compuesto cristalino 1 está caracterizada por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno de ± O,2°20).

[0015] En otra realización, la Forma II se caracteriza por 1, 2, 3, 4, o más picos como se tabulan a continuación.

Picos observados de Forma II, XRPD archivo 613881

°20 Espacio d (A) Intensidad (%)

5,62 ± 0,20 15,735 ± 0, 581 24

12,85 ± 0,20 6,888 ± 0,108 22

12,97 ± 0,20 6,826 ± 0,106 21

13,37 ± 0,20 6,622 ± 0,100 100

14,37 ± 0,20 6,162 ± 0,087 56

15,31 ± 0,20 5,788 ± 0,076 21

16,09 ± 0,20 5,507 ± 0,069 23

16,45 ± 0,20 5,390 ± 0,066 69

16,75 ± 0,20 5,294 ± 0,064 32

16,96 ± 0,20 5,227 ± 0,062 53

19,95 ± 0,20 4,450 ± 0,045 39

20,22 ± 0,20 4,391 ± 0,043 20

23,18 ± 0,20 3,837 ± 0,033 38

23,92 ± 0,20 3,721 ± 0,031 41

24,40 ± 0,20 3,648 ± 0,030 44

24,73 ± 0,20 3,600 ± 0,029 22

24,99 ± 0,20 3,564 ± 0,028 50

25,12 ± 0,20 3,545 ± 0,028 28

25,39 ± 0,20 3,509 ± 0,027 51

25,70 ± 0,20 3,466 ± 0,027 21

26,19 ± 0,20 3,403 ± 0,026 27

26,72 ± 0,20 3,336 ± 0,025 30

27,02 ± 0,20 3,300 ± 0,024 25

27,34 ± 0,20 3,262 ± 0,024 23

28,44 ± 0,20 3,138 ± 0,022 20

[0016] En algunas realizaciones, la base libre del compuesto cristalino 1 comprende la forma cristalina II. En algunas realizaciones preferidas, la base libre del compuesto cristalino 1 comprende la forma cristalina II y menos de 25% en moles, 10% en moles o 5% en moles de la forma cristalina I, material cristalino N o formas amorfas del Compuesto 1.

[0017] En una realización preferida, la Forma cristalina II se prepara a partir de una suspensión que comprende la base libre del Compuesto 1 en heptano, a partir de la cual se forma y filtra la Forma cristalina II. Por tanto, en algunas realizaciones, la Forma cristalina II comprende heptano residual (1-500 ppm). En otra realización preferida, la Forma cristalina II se prepara a partir de una suspensión que comprende la base libre del Compuesto 1 en agua, a partir de la cual se forma y filtra la Forma cristalina II.

[0018] Hay varias ventajas de la Forma cristalina II en relación con la Forma cristalina I o el Material N. Por ejemplo, la Forma cristalina II se puede preparar a partir de una suspensión que comprende la base libre del Compuesto 1 en heptano, que es adecuada para los protocolos de buenas prácticas de fabricación (GMP). Además, en una realización más preferida, la Forma cristalina II se puede preparar a partir de una suspensión que comprende la base libre del Compuesto 1 en agua o la sal HCl del Compuesto 1 en agua, reduciendo así o eliminando la necesidad de disolvente durante la recristalización. Por tanto, en algunas realizaciones, la Forma cristalina II del Compuesto 1 comprende menos de 500 ppm, 100 ppm, menos de 50 ppm o menos de 10 ppm de disolvente orgánico. Además, la Forma II tiene menos propensión que el Material N para aglomerarse al reducir el tamaño, por ejemplo, al moler. Como tal, la Forma II tiene mayor fluidez que el Material N. Algunas ventajas ilustrativas y no limitantes de la Forma II sobre el Material N (es decir, la Forma N) se muestran en la siguiente tabla.

Material N (no según la invención)

[0019] En otra realización, el compuesto cristalino 1 de base libre comprende material cristalino N, que se caracteriza por un pico endotérmico a (95 ± 2) C, medido por calorimetría de exploración diferencial. Los términos "Material N", "forma N" y "forma polimórfica N" se usan indistintamente en este documento. En otra realización, el Material cristalino N de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por la ausencia sustancial de eventos térmicos a temperaturas por debajo del pico endotérmico a (95 ± 2)°C medido por calorimetría diferencial de barrido. En otra realización, el Material cristalino N de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por un pico de difracción de polvo de rayos X (radiación Cu Ka a uno o más de 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° o 23,48°20. En otra realización, el Material cristalino N de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la Figura 7.

[0020] En otra realización, el Material cristalino N de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por al menos un pico de difracción de polvo de rayos X (radiación Cu Ka) seleccionado entre 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° y 23,48°20 (cada ± 0,2°20). En otra realización, el Material cristalino N de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados de 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° y 23,48°20 (cada ± 0,2°20). En otra forma de realización, el Material cristalino N de la base libre del compuesto cristalino 1 se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados entre 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° y 23,48°20 (cada ± 0,2°20).

[0021] En otra realización, el Material N se caracteriza por 1, 2, 3, 4, o más picos como se tabulan a continuación.

Picos observados para Material N, XRPD archivo 615765

°20 Espacio d (A) Intensidad (%)

5,55 ± 0,20 15,924 ± 0,595 54

11,65 ± 0,20 7,597 ± 0,132 31

11,85 ± 0,20 7,468 ± 0,128 50

12,08 ± 0,20 7,324 ± 0,123 31

12,67 ± 0,20 6,987 ± 0,112 29

13,12 ± 0,20 6,748 ± 0,104 83

14,94 ± 0,20 5,929 ± 0,080 34

15,19 ± 0,20 5,832 ± 0,077 56

15,76 ± 0,20 5,623 ± 0,072 20

16,70 ± 0,20 5,310 ± 0,064 100

17,35 ± 0,20 5,112 ± 0,059 52

19,65 ± 0,20 4,517 ± 0,046 60

23,48 ± 0,20 3,789 ± 0,032 72

23,68 ± 0,20 3,757 ± 0,032 29

25,25 ± 0,20 3,527 ± 0,028 20

25,47 ± 0,20 3,497 ± 0,027 20

25,70 ± 0,20 3,466 ± 0,027 85

26,04 ± 0,20 3,422 ± 0,026 35

26,37 ± 0,20 3,380 ± 0,025 55

[0022] En algunas realizaciones, la base libre del compuesto cristalino 1 comprende el material cristalino N y menos de un 25% en moles, 10% en moles o el 5% mol de las Formas cristalinas I o II o formas amorfas del Compuesto 1.

[0023] En otra realización, el material cristalino N se prepara a partir de una suspensión que comprende la base libre de Compuesto 1 en metil terciario butil éter (MTBE), desde el cual el se forma y se filtra Material cristalino N. Por tanto, en algunas realizaciones, el Material cristalino N comprende MTBE residual (1-500 ppm).

[0024] Hay varias ventajas de material cristalino N con relación a las Formas cristalinas I o II. Por ejemplo, el Material cristalino N se puede preparar a partir de una suspensión que comprende la base libre del Compuesto 1 en MTBE, que es adecuada para los protocolos de buenas prácticas de fabricación (GMP).

[0025] En algunas realizaciones, las formas cristalinas de ansolvato son estables al contacto con agua, heptano, iso propil éter (IPE), MTBE, y tolueno, y tales otros disolventes.

[0026] En otra de sus realizaciones la composición, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto cristalino 1 de base libre, que comprende la Forma II.

[0027] En una de sus formas de realización del método, la presente divulgación proporciona un método para preparar la base libre de sólido cristalino del Compuesto 1, que comprende, por ejemplo, la Forma I, Forma II y/o Material N.

[0028] En otra de sus realizaciones de método, se proporcionan métodos para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre cristalina del Compuesto 1, que comprende, por ejemplo, Forma I, Forma II y/o Material N.

[0029] En aún otra de sus realizaciones del método, se proporcionan métodos para el tratamiento de la deficiencia de oxígeno asociada con anemia de células falciformes en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una base libre cristalina del Compuesto 1, que comprende, por ejemplo, la Forma I, Forma II y/o Material N.

[0030] En todos estos tratamientos, la cantidad eficaz de la base libre del Compuesto 1, que comprende la Forma II al paciente tratado ya está divulgada en la técnica.

Solvatos

[0031] Esta invención surge en parte del descubrimiento de que polimorfos de ansolvatos de la base libre del Compuesto 1 forman polimorfos de solvato con una variedad de disolventes, preferiblemente distintos de ciertos disolventes de hidrocarburos, agua y éteres.

[0032] Los solvatos de la base libre cristalina del Compuesto 1 (p. ej., de acetona, acetonitrilo, diclorometano, dioxano, etanol, acetato de etilo, alcohol isopropílico, metiletilcetona (MEK) y tetrahidrofurano) también se contemplan para usarse, por ejemplo, como intermedios para regenerar el ansolvato cristalino de base libre del Compuesto 1. Dichos métodos pueden incluir, sin limitación, someter el solvato a condiciones de vacío; y/o generar una sal y desproporcionarla en agua para formar el ansolvato; y/o suspensión o lavado del solvato con un disolvente menos propenso a la formación de solvatos tal como heptano, éter diisopropílico (IPE), éter terc-metil butílico (MTBE) y tolueno.

[0033] En otra de sus realizaciones de composición, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y la Forma II, como se proporciona aquí.

[0034] En una de sus formas de realización del método, la presente divulgación proporciona un método de preparación de las formas cristalinas solvatadas proporcionadas en este documento.

[0035] En aún otra de sus realizaciones del método, se proporcionan métodos para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más de las formas cristalinas solvatadas proporcionadas en este documento.

[0036] En aún otro de sus realizaciones del método, se proporcionan métodos para el tratamiento de la deficiencia de oxígeno asociada con anemia de células falciformes en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de las formas cristalinas solvatadas proporcionadas en este documento.

[0037] En todos estos tratamientos, la cantidad eficaz de la base libre del Compuesto 1 para el paciente tratado es ya divulgada en la técnica.

Breve descripción de los dibujos

[0038]

FIG. 1 es un perfil XRPD de la sal de HCl cristalino antes (arriba) y después (abajo) de 5 minutos en suspensión en agua.

FIG. 2 es un perfil XRPD de la forma I de base libre (arriba), la forma II (centro) y el Material N (abajo).

FIG. 3 es un perfil XRPD y una indexación contemplada para la Forma I de base libre.

FIG. 4 es una caracterización térmica para la Forma I de base libre.

FIG. 5 es un perfil XRPD y una indexación contemplada para la Forma II de base libre.

FIG. 6 es una caracterización térmica para la Forma II de base libre.

FIG. 7 es un perfil XRPD para el Material N de base libre.

FIG. 8 es una caracterización térmica para el Material N de base libre.

FIG. 9 representa un diagrama de energía-temperatura entre las formas de base libre I, II y el Material N. Las isobaras de entalpía (H) y energía libre (G) para cada forma se representan como una función de la temperatura. AHf es el calor de fusión; T es la temperatura de transición; m es la temperatura de fusión; los superíndices I, II y N se refieren a los polimorfos.* En las condiciones de prueba, no se disponía de suficiente información para representar gráficamente la isobara de energía libre de la Forma I por debajo de 6°C y por encima de la temperatura de transición estimada TN-11; la isobara probablemente se cruza con G^l a una temperatura por debajo de m11, lo que permite la posibilidad de que la Forma I sea enantiotrópica con la Forma II (donde T-11 ocurre por debajo de 6°C) y/o el Material N (donde TI-N ocurre por debajo de T-11 o TN-1 ocurre por encima de TN-11, pero no ambos). Las isobaras de energía libre solo pueden cruzarse una vez.

FIG. 10 representa los espectros de RMN de estado sólido de 13C para las formas de base libre I (abajo), II (medio) y el Material N (arriba). La Forma I contiene una molécula por unidad asimétrica. El Material N contiene cuatro moléculas por unidad asimétrica. Según lo observado por los espectros de RMN de estado sólido de 13C, las Formas II y N no experimentaron una transición de más de 250 K a 340 K. Los cambios químicos cambian ligeramente con la temperatura (no se ilustra gráficamente).

FIG. 11 representa los espectros de RMN de estado sólido de 15N para las formas de base libre I (abajo), II (medio) y el Material N (arriba).

FIG. 12 representa una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Material N de Base Libre. FIG. 13 representa una curva DSC para Base Libre Forma II.

FIG. 14 representa una curva DSC para la Forma I de base libre.

FIG. 15 representa un perfil de XRPD de experimentos de maduración para la base libre del Compuesto 1 a múltiples temperaturas.

FIG. 16 representa un perfil XRPD contemplado para el Material E solvatado.

FIG. 17 representa un perfil XRPD contemplado para el material F solvatado.

FIG. 18 representa un perfil XRPD contemplado para el Material G solvatado.

FIG. 19 representa un perfil XRPD contemplado para el Material H solvatado.

FIG. 20 representa un perfil XRPD contemplado para el Material J solvatado.

FIG. 21 representa un perfil XRPD contemplado para el Material K solvatado.

FIG. 22 representa un perfil XRPD contemplado para el Material L solvatado.

FIG. 23 representa un perfil XRPD contemplado para el Material M solvatado.

FIG. 24 representa un perfil de XRPD contemplado para el Material O solvatado.

FIG. 25 representa una comparación del perfil XRPD de los solvatos isoestructurales contemplados de la base libre del Compuesto 1. De arriba a abajo: Material E de acetona; Material F de ACN; Material G de DCM; Material H de dioxano; Material J de EtOH; Material K de IPA/agua (también obtenido de IPA); y Material L de THF, Material M de MEK.

Descripción detallada

[0039] Como se señaló anteriormente, esta invención se dirige a la base libre estable Forma II del Compuesto 1. Sin embargo, antes de discutir esta invención con más detalle, se definirán los siguientes términos.

Definiciones

[0040] Tal como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados.

[0041] Las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” y similares incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye tanto un solo compuesto como una pluralidad de compuestos diferentes.

[0042] El término "aproximadamente" cuando se usa antes de una designación numérica, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad y concentración, incluyendo un rango, indica aproximaciones que pueden variar por ± 10%, ± 5% o ± 1%.

[0043] "Administración" se refiere a la introducción de un agente en un paciente. Puede administrarse una cantidad terapéutica, que puede determinar el médico tratante o similar. Se prefiere una vía de administración oral. Los términos y frases relacionados “administración” y “administración de ", cuando se usan en relación con un compuesto o composición farmacéutica (y equivalentes gramaticales) se refieren tanto a la administración directa, que puede ser la administración a un paciente por un profesional médico como por autoadministración por el paciente, y/o a la administración indirecta, que puede ser el acto de recetar un medicamento. Por ejemplo, un médico que instruye a un paciente a autoadministrarse un medicamento y/o le proporciona al paciente una receta para un medicamento está administrando el fármaco al paciente. En cualquier caso, la administración implica la administración al paciente del fármaco.

[0044] El "ansolvato cristalino" del Compuesto 1 es una forma sólida cristalina de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído, tal como, por ejemplo, la Forma cristalina I, la Forma II o el Material N como se describe en el presente documento. Cada una de las Forma I, Forma II o las redes cristalinas del Material N están sustancialmente libres de disolventes de cristalización. Sin embargo, cualquier disolvente presente no se incluye en la red cristalina y se distribuye aleatoriamente fuera de la red cristalina. Por lo tanto, los cristales de Forma I, Forma II o Material N a granel pueden contener, fuera de la red cristalina, pequeñas cantidades de uno o más disolventes, como los disolventes utilizados en su síntesis o cristalización. Como se usó anteriormente, "sustancialmente libre de" y "pequeñas cantidades" se refiere a la presencia de disolventes preferiblemente menos de 10.000 partes por millón (ppm), o más preferiblemente, menos de 500 ppm.

[0045] El "solvato cristalino" del Compuesto 1 es una forma sólida cristalina de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1- isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído, donde las redes cristalinas comprenden uno o más disolventes de cristalización.

[0046] "Caracterización" se refiere a la obtención de datos que pueden ser usados para identificar una forma sólida de un compuesto, por ejemplo, para identificar si la forma sólida es amorfa o cristalina, y si es no solvatada o solvatada. El proceso mediante el cual se caracterizan las formas sólidas implica analizar los datos recopilados sobre las formas polimórficas para permitir a un experto en la técnica distinguir una forma sólida de otras formas sólidas que contienen el mismo material. Identidad química de formas sólidas a menudo se puede determinar con técnicas de estado de solución, tales como 13C RMN o 1H RMN. Si bien estos pueden ayudar a identificar un material y una molécula de disolvente para un solvato, estas técnicas en estado de solución por sí mismas pueden no proporcionar información sobre el estado sólido. Sin embargo, existen técnicas analíticas de estado sólido que se pueden utilizar para proporcionar información sobre la estructura de estado sólido y diferenciar entre formas sólidas polimórficas, como monocristales. Difracción de rayos X, difracción de rayos X en polvo (XRPD), resonancia magnética nuclear de estado sólido (SS-RMN) y espectroscopía infrarroja y Raman, y técnicas térmicas como calorimetría de barrido diferencial (DSC), 13C-RMN de estado sólido, termogravimetría (TG), punto de fusión y microscopía de etapa caliente.

[0047] Para "caracterizar" una forma sólida de un compuesto, se puede, por ejemplo, recoger los datos de XRPD en formas sólidas del compuesto y comparar los picos de XRPD de las formas. Por ejemplo, cuando solo se comparan tres formas sólidas, por ejemplo, las Formas I y II y el Material N, y el patrón de la Forma I muestra un pico en un ángulo donde no aparecen picos en el patrón de la Forma II o del Material N, entonces ese pico, por ese compuesto, distingue la Forma I de la Forma II y el Material N y además actúa para caracterizar la Forma I. La colección de picos que distingue, por ejemplo, la Forma I de las otras formas conocidas es una colección de picos que pueden usarse para caracterizar la Forma I. Los expertos en la materia reconocerán que a menudo hay múltiples formas, incluidas múltiples formas que utilizan la misma técnica analítica, para caracterizar formas sólidas. También se podrían usar picos adicionales, pero no son necesarios, para caracterizar la forma hasta e incluyendo un patrón de difracción completo. Aunque todos los picos dentro de un patrón XRPD completo pueden usarse para caracterizar tal forma, un subconjunto de esos datos puede, y típicamente se usa, para caracterizar la forma.

[0048] Un patrón XRPD es un gráfico x-y con ángulo de difracción (típicamente °20) en el eje x y la intensidad en el eje y. Los picos dentro de este patrón se pueden usar para caracterizar una forma sólida cristalina. Al igual que con cualquier medición de datos, existe variabilidad en los datos de XRPD. Los datos a menudo se representan únicamente por el ángulo de difracción de los picos en lugar de incluir la intensidad de los picos porque la intensidad de los picos puede ser particularmente sensible a la preparación de la muestra (por ejemplo, el tamaño de partícula, el contenido de humedad, el contenido de disolvente y los efectos de orientación preferidos influyen en la sensibilidad), por lo que las muestras del mismo material preparadas en diferentes condiciones pueden producir patrones ligeramente diferentes; esta variabilidad suele ser mayor que la variabilidad en los ángulos de difracción. La variabilidad del ángulo de difracción también puede ser sensible a la preparación de la muestra. Otras fuentes de variabilidad provienen de los parámetros del instrumento y el procesamiento de los datos de rayos X sin procesar: diferentes instrumentos de rayos X operan usando diferentes parámetros y estos pueden conducir a patrones de XRPD ligeramente diferentes de la misma forma sólida, y paquetes de software igualmente diferentes procesan datos de rayos X de manera diferente y esto también conduce a la variabilidad. Estas y otras fuentes de variabilidad son conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica. Debido a tales fuentes de variabilidad, es habitual asignar una variabilidad de ± O,2°20 a los ángulos de difracción en los patrones de XRPD.

[0049] "Que comprende" o "comprende" pretende significar que las composiciones y procedimientos incluyen los elementos citados, pero no excluyen otros. "Consistente esencialmente en" cuando se usa para definir composiciones y métodos, significará excluir otros elementos de cualquier significado esencial para la combinación para el propósito indicado. Por tanto, una composición que consiste esencialmente en los elementos tal como se definen aquí no excluiría otros materiales o etapas que no afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la invención reivindicada. "Compuesto por" significará excluir más que oligoelementos de otros ingredientes y pasos sustanciales del método.

[0050] La Forma II y el Material N son enantiotrópicos a una temperatura de transición (de aproximadamente 42°C). Por debajo de esta temperatura de transición, el Material N de la base libre del Compuesto 1 es la forma termodinámicamente más estable con respecto a las Formas I y II. Por encima de esta temperatura de transición, la Forma II de la base libre del Compuesto 1 es la forma termodinámicamente más estable en relación con la Forma I y el Material N.

[0051] La "temperatura ambiente" se refiere a (22±5) °C.

[0052] "Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad terapéutica" se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente que cuando se administra a un paciente que sufre de una condición, tendrá el efecto terapéutico pretendido, por ejemplo, alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones de la condición en el paciente. La cantidad terapéuticamente eficaz variará según el sujeto y la afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la afección, la composición particular o excipiente elegido, el régimen de dosificación a seguir, el momento de administración, la forma de administración y similares, todo lo cual puede ser determinado fácilmente por un experto en la técnica. El efecto terapéutico completo no ocurre necesariamente por la administración de una dosis y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por tanto, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en una o más administraciones. Por ejemplo, y sin limitación, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente, en el contexto del tratamiento de trastornos relacionados con la hemoglobina S, se refiere a una cantidad del agente que alivia, mejora, paliza o elimina una o más manifestaciones de los trastornos relacionados a la hemoglobina S en el paciente.

[0053] "Tratamiento", "tratar", y "tratado" se definen por actuar sobre una enfermedad, trastorno, o condición con un agente para reducir o mejorar los efectos nocivos u otros efectos no deseados de la enfermedad, trastorno, o afección y/o sus síntomas. El tratamiento, como se usa en el presente documento, cubre el tratamiento de un paciente humano e incluye: (a) reducir el riesgo de aparición de la afección en un paciente que se determina que está predispuesto a la enfermedad pero que aún no se ha diagnosticado que la padezca, (b) impedir el desarrollo de la afección y/o (c) aliviar la afección, es decir, provocar la regresión de la afección y/o aliviar uno o más síntomas de la afección. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a mejora hematológica multilinaje, disminución en el número de transfusiones de sangre requeridas, disminución de infecciones, disminución del sangrado y similares.

Formas de identificación I, II y Material N

[0054] Cuando la sal HCl del Compuesto 1 se sometió a diversas condiciones de estrés, se observó que la desproporción de la sal HCl en agua generaba la base libre. Se identificaron al menos tres formas cristalinas anhidras de la base libre, denominadas Formas de base libre I, II y Material N. Se descubrió que la nucleación de la Forma de Base Libre I generalmente ocurre primero y que extender el tiempo de suspensión induce la transformación de Base Libre Forma I a la Base Libre Forma II, una fase más estable termodinámicamente en relación con la Forma I. Se descubrió además que el material N de base libre parece ser la forma más estable, en relación con las Formas I y II, a temperatura ambiente. Se encontró que la Base Libre de Material N es enantiotrópicamente activa en relación con la Forma II, y se transformará reversiblemente a una temperatura de transición específica (estimada aquí cerca de 42°C). Por encima de la temperatura de transición, la Forma de Base Libre II parece ser la forma más estable, en relación con la Forma I y el Material N.

[0055] Basado en parte en datos de resonancia magnética nuclear de estado sólido, las tres formas son cristalinas y son formas polimórficas distintas. Véanse las Figuras 10 y 11. La Forma I contiene una molécula por unidad asimétrica, la Forma II contiene dos moléculas por unidad asimétrica y la Forma N contiene cuatro moléculas por unidad asimétrica. Vea los espectros de 15N en la FIG. 11.

Ansolvatos de las Formas I, II y Material N

[0056] Esta invención proporciona el ansolvato cristalino de base libre del Compuesto 1, en donde el ansolvato cristalino de base libre es la Forma II. El ansolvato cristalino de base libre del Compuesto 1 puede incluir uno o más polimorfos de Forma I, Forma II y/o Material N. Preferiblemente, el ansolvato cristalino de base libre del Compuesto 1 puede incluir polimorfos de Forma II y/o Material N. Más preferiblemente, el ansolvato cristalino de base libre del Compuesto 1 puede incluir el polimorfo Material N. Aún más preferiblemente, el ansolvato cristalino de base libre del Compuesto 1 está sustancialmente libre de un polimorfo solvatado de la base libre del Compuesto 1. Además, aún más preferiblemente, el ansolvato cristalino de base libre del Compuesto 1 está sustancialmente libre de otros polimorfos de ansolvato de la base libre del Compuesto 1. "Sustancialmente libre" de un componente como se usa en el presente documento se refiere a contener hasta aproximadamente un 5%, más preferiblemente aproximadamente un 3% y aún más preferiblemente aproximadamente un 1% de ese componente. Como se usa en este documento, el solvato también incluye una forma de hidrato.

Solvatos del Compuesto 1

[0057] En un aspecto, se proporciona un solvato cristalino del Compuesto 1:

Compuesto 1

[0058] En algunas realizaciones, el solvato cristalino es sustancialmente libre de un polimorfo de ansolvato del Compuesto 1.

[0059] Muchos de los experimentos de la solubilidad y del cribado con la base libre del Compuesto 1 dieron como resultado la precipitación de sólidos caracterizados como formación de solvatos con algunos disolventes. En las condiciones, no se observaron solvatos de la base libre del Compuesto 1 con cuatro disolventes, incluidos heptano, éter diisopropílico (IPE), éter terc-metilbutílico (MTBE) y tolueno. Se observaron solvatos de la base libre del Compuesto 1 en nueve disolventes que incluyen acetona (Material E), acetonitrilo (Material F), diclorometano (Material G), dioxano (Materia1 H), etanol (Material J), alcohol isopropílico o una mezcla de agua y alcohol isopropílico (Material K), tetrahidrofurano (Material L), metiletilcetona "MEK" (Material M), acetato de etilo (Material O) y dimetilsulfóxido "DMSO" (Material P). La mayoría de los solvatos (es decir, materiales E-H, J-M, O y P se consideran isoestructurales. En algunas realizaciones, el solvato cristalino incluye uno o más de Material E, Material F, Material G, Material H, Material J, Material K, Material L, Material M, Material O o Material P.

[0060] El material E se puede caracterizar por al menos un pico de difracción de polvo de rayos X (radiación Cu Ka) seleccionado entre 8,69, 11,73, 12,10, 15,26, 16,11, 17,45, 22,39, 22,55 y 23,70 ± 0,20. El Material F puede caracterizarse por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionado entre 8,47, 8,81, 12,75, 13,17, 14,92, 15,63, 17,01 23,73 y 24,07 ± 0,20. El Material G puede caracterizarse por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionado entre 8,47, 11,45, 12,62, 14,66, 15,69, 17,01, 18,47, 20,32, 22,61,23,08, 23,43 y 23,70 ± 0,20. El Material H puede caracterizarse por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionado entre 8,61, 11,67, 15,33, 16,28, 17,28, 22,58, 23,51 y 25,77 ± 0,20. El Material J puede ser caracterizado por al menos un pico de difracción en polvo de rayos X (radiación Cu Ka) seleccionado de 8,52, 8,88, 12,79, 15,04, 15,61, 17,11, 22,81, 23,87, 24,17, 24,62 y 26,44 ± 0,20. El Material K puede caracterizarse por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionado entre 8,52; 8,83, 11,35, 15,04, 15,74, 17,11, 23,46, 23,58, 24,08 y 25,99 ± 0,20. El Material L puede caracterizarse por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionado entre 8,61, 8,78, 11,67, 14,94, 15,28, 16,14, 17,30, 22,75, 23,71 y 26,05 ± 0,20; y el Material M puede caracterizarse por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionado entre 7,74, 10,05, 12,82, 15,33, 16,80, 20,82, 21,14, 25,80 y 26,97 ± 0,20.

[0061] Los solvatos (tales como, de acetona, acetonitrilo, diclorometano, dioxano, etanol, acetato de etilo, alcohol isopropílico, MEK, tetrahidrofurano o DMSO) podría usarse, por ejemplo,como intermedios para regenerar el ansolvato cristalino de base libre del Compuesto 1 mediante varios métodos que incluyen someter el solvato a condiciones de vacío; y/o regenerando la sal de HCl y el HCl desproporcionado; y/o lavar el solvato con un disolvente menos propenso a la formación de solvatos, como heptano, éter diisopropílico (IPE), éter terc-metilbutílico (MTBE) y tolueno.

Tabla 1. Datos relacionados con los solvatos de la base libre del Compuesto 1

[0062] Ciertos picos contemplados de los diversos solvatos proporcionados en la presente se tabulan a continuación. No se identificaron ciertos picos, que son preferiblemente picos de ángulo bajo, no superpuestos, con fuerte intensidad. Los picos se determinaron en la medida en que se desconocía el estado de orientación preferida en las muestras.

Tabla 2. Picos observados para Material E.

Espacio d (A) Intensidad (%)

8,41 ± 020 10,517 ± 0,256 13

8,69 ± 020 10,174 ± 0,239 100

11 73 ± 020 7,543 ± 0,130 17

12 10 ± 020 7,314 ± 0,122 20

13 00 ± 020 6,809 ± 0,106 15

14 02 ± 020 6,316 ± 0,091 5

14 77 ± 020 5,996 ± 0,082 16

1526 ± 020 5,807 ± 0,077 34

15 81 ± 020 5,605 ± 0,071 7

16 11 ± 020 5,501 ± 0,069 20

1648 5,379 ± 0,066 11

1665 ± 020 5,326 ± 0,064 11

16 88 ± 020 5,253 ± 0,063 3

1726 ± 020 5,136 ± 0,060 9

1745 ± 020 5,083 ± 0,058 32

20 02 ± 020 4,435 ± 0,044 2

20 92 ± 020 4,246 ± 0,041 13

21 91 ± 020 4,057 ± 0,037 20

22 39 ± 020 3,970 ± 0,035 49

22 55 ± 020 3,944 ± 0,035 37

22 81 ± 020 3,898 ± 0,034 16

23 36 ± 020 3,807 ± 0,032 12

23 70 ± 020 3,755 ± 0,032 61

24 37 ± 020 3,653 ± 0,030 12

24 85 ± 020 3,583 ± 0,029 5

2542 ± 020 3,504 ± 0,027 2

25 89 ± 020 3,442 ± 0,026 8

26 19 ± 020 3,403 ± 0,026 40

26 97 ± 020 3,306 ± 0,024 3

2761 ± 020 3,231 ± 0,023 16

2824 ± 020 3,160 ± 0,022 2

2848 ± 020 3,134 ± 0,022 5

2869 ± 020 3,111 ± 0,021 7

29 83 ± 0, 2,995 ± 0,020 4

Tabla 3. Picos observados para Material F. °20 Espacio d (A) Intensidad (%) 8,47 ± 0,20 10,434 ± 0,252 100

8,81 ± 0,20 10,039 ± 0,233 49

11,42 ± 0,20 7,752 ± 0,138 15

12,75 ± 0,20 6,942 ± 0,110 27

13,17 ± 0,20 6,723 ± 0,103 21

13,87 ± 0,20 6,384 ± 0,093 7

14,61 ± 0,20 6,064 ± 0,084 13

14,92 ± 0,20 5,936 ± 0,080 43

15,51 ± 0,20 5,713 ± 0,074 24

15,63 ± 0,20 5,671 ± 0,073 43

15,96 ± 0,20 5,553 ± 0,070 15

17,01 ± 0,20 5,212 ± 0,062 31

17,26 ± 0,20 5,136 ± 0,060 4

17,70 ± 0,20 5,011 ± 0,057 9

18,17 ± 0,20 4,883 ± 0,054 4

18,79 ± 0,20 4,724 ± 0,050 10

19,35 ± 0,20 4,587 ± 0,047 4

19,49 ± 0,20 4,555 ± 0,047 3

20,02 ± 0,20 4,435 ± 0,044 4

20,29 ± 0,20 4,377 ± 0,043 9

21,06 ± 0,20 4,219 ± 0,040 11

21,33 ± 0,20 4,167 ± 0,039 4

22,71 ± 0,20 3,915 ± 0,034 27

23,11 ± 0,20 3,848 ± 0,033 15

23,73 ± 0,20 3,749 ± 0,031 42

24,07 ± 0,20 3,698 ± 0,031 59

24,65 ± 0,20 3,612 ± 0,029 87

24,95 ± 0,20 3,569 ± 0,028 6

25,20 ± 0,20 3,534 ± 0,028 5

25,69 ± 0,20 3,468 ± 0,027 15

26,52 ± 0,20 3,361 ± 0,025 61

26,79 ± 0,20 3,328 ± 0,025 10

27,02 ± 0,20 3,300 ± 0,024 9

Tabla 4. Picos observados para Material G. °20 Espacio d (A) Intensidad (%) 8,47 ± 0,20 10,434 ± 0,252 45

8,76 ± 0,20 10,096 ± 0,235 12

11,45 ± 0,20 7,729 ± 0,137 76

12,62 ± 0,20 7,015 ± 0,113 36

13,09 ± 0,20 6,765 ± 0,105 10

13,87 ± 0,20 6,384 ± 0,093 5

14,66 ± 0,20 6,044 ± 0,083 39

14,92 ± 0,20 5,936 ± 0,080 26

15,33 ± 0,20 5,782 ± 0,076 7

15,69 ± 0,20 5,647 ± 0,072 88

16,01 ± 0,20 5,536 ± 0,070 8

16,76 ± 0,20 5,289 ± 0,063 15

17,01 ± 0,20 5,212 ± 0,062 29

17,50 ± 0,20 5,068 ± 0,058 5

17,60 ± 0,20 5,040 ± 0,057 4

18,13 ± 0,20 4,892 ± 0,054 5

18,47 ± 0,20 4,804 ± 0,052 21

19,55 ± 0,20 4,540 ± 0,046 4

20,01 ± 0,20 4,439 ± 0,044 5

20,32 ± 0,20 4,370 ± 0,043 20

21,11 ± 0,20 4,209 ± 0,040 15

22,61 ± 0,20 3,932 ± 0,035 42

22,88 ± 0,20 3,887 ± 0,034 9

23,08 ± 0,20 3,854 ± 0,033 28

23,43 ± 0,20 3,797 ± 0,032 56

23,70 ± 0,20 3,755 ± 0,032 48

24,12 ± 0,20 3,690 ± 0,030 13

(Continuación)

°20 Espacio d (A) Intensidad (%) 24,12 ± 0,20 3,690 ± 0,030 13

24,42 ± 0,20 3,646 ± 0,030 100

25,05 ± 0,20 3,555 ± 0,028 7

25,40 ± 0,20 3,506 ± 0,027 26

26,36 ± 0,20 3,382 ± 0,025 50

26,57 ± 0,20 3,355 ± 0,025 7

26,82 ± 0,20 3,324 ± 0,025 27

27,07 ± 0,20 3,294 ± 0,024 10

Tabla 5. Picos observados para Material H. °20 Espacio d (A) Intensidad (%) 8,61 ± 0,20 10,273 ± 0,244 48

8,81 ±: 0,2020 10,039 ± 0,233 20

11,67 ± 0,20 7,586 ± 0,132 32

12,10 ± 0,20 7,314 ± 0,122 11

12,79 ± 0,20 6,924 ± 0,110 9

14,56 ± 0,20 6,085 ± 0,084 4

14,87 ± 0,20 5,956 ± 0,081 22

15,33 ± 0,20 5,782 ± 0,076 42

15,76 ± 0,20 5,623 ± 0,072 18

16,28 ± 0,20 5,445 ± 0,067 51

16,73 ± 0,20 5,299 ± 0,064 9

17,28 ± 0,20 5,132 ± 0,060 61

17,68 ± 0,20 5,016 ± 0,057 3

20,47 ± 0,20 4,338 ± 0,042 12

21,38 ± 0,20 4,157 ± 0,039 7

21,83 ± 0,20 4,072 ± 0,037 4

22,23 ± 0,20 3,999 ± 0,036 9

22,58 ± 0,20 3,938 ± 0,035 100

22,95 ± 0,20 3,876 ± 0,034 6

23,11 ± 0,20 3,848 ± 0,033 14

23,51 ± 0,20 3,783 ± 0,032 88

24,37 ± 0,20 3,653 ± 0,030 13

24,65 ± 0,20 3,612 ± 0,029 10

25,77 ± 0,20 3,457 ± 0,027 41

26,67 ± 0,20 3,342 ± 0,025 7

26,97 ± 0,20 3,306 ± 0,024 5

27,66 ± 0,20 3,225 ± 0,023 3

28,11 ± 0,20 3,174 ± 0,022 4

28,61 ± 0,20 3,120 ± 0,022 6

28,96 ± 0,20 3,083 ± 0,021 4

29,23 ± 0,20 3,055 ± 0,021 3

29,63 ± 0,20 3,015 ± 0,020 3

Tabla 6.1 icos observados para Material J. °20 Espacio d (A) Intensidad (%) 8,52 ± 0,20 10,373 ± 0,249 100

8,88 ± 0,20 9,964 ± 0,229 39

11,33 ± 0,20 7,809 ± 0,140 22

12,79 ± 0,20 6,924 ± 0,110 25

13,12 ± 0,20 6,748 ± 0,104 24

13,94 ± 0,20 6,354 ± 0,092 4

14,47 ± 0,20 6,120 ± 0,085 14

15,04 ± 0,20 5,890 ± 0,079 42

15,61 ± 0,20 5,677 ± 0,073 56

15,84 ± 0,20 5,594 ± 0,071 16

17,11 ± 0,20 5,181 ± 0,061 33

17,40 ± 0,20 5,097 ± 0,059 4

17,82 ± 0,20 4,979 ± 0,056 8

18,12 ± 0,20 4,897 ± 0,054 3

18,90 ± 0,20 4,695 ± 0,050 11

19,39 ± 0,20 4,579 ± 0,047 5

(Continuación)

°20 Espacio d (A) Intensidad (%) 19,62 ± 0,20 4,525 ± 0,046 4

20,16 ± 0,20 4,406 ± 0,044 8

20,96 ± 0,20 4,239 ± 0,040 12

22,81 ± 0,20 3,898 ± 0,034 27

23,15 ± 0,20 3,843 ± 0,033 9

23,28 ± 0,20 3,821 ± 0,033 7

23,87 ± 0,20 3,729 ± 0,031 34

24,17 ± 0,20 3,683 ± 0,030 52

24,62 ± 0,20 3,616 ± 0,029 95

25,20 ± 0,20 3,534 ± 0,028 5

25,77 ± 0,20 3,457 ± 0,027 13

26,44 ± 0,20 3,371 ± 0,025 70

26,71 ± 0,20 3,338 ± 0,025 10

27,21 ± 0,20 3,278 ± 0,024 7

Tabla 7. 1Dicos observados para GBT000440, Material °20 Espacio d (A) Intensidad (%) 8,52 ± 0,20 10,373 ± 0,249 75

8,83 ± 0,20 10,020 ± 0,232 33

11,35 ± 0,20 7,797 ± 0,139 29

12,52 ± 0,20 7,071 ± 0,114 21

12,90 ± 0,20 6,861 ± 0,108 24

13,92 ± 0,20 6,361 ± 0,092 4

14,49 ± 0,20 6,113 ± 0,085 18

15,04 ± 0,20 5,890 ± 0,079 41

15,34 ± 0,20 5,775 ± 0,076 17

15,74 ± 0,20 5,629 ± 0,072 57

15,93 ± 0,20 5,564 ± 0,070 13

16,61 ± 0,20 5,336 ± 0,065 7

17,11 ± 0,20 5,181 ± 0,061 33

17,70 ± 0,20 5,011 7

18,00 ± 0,20 4,928 ± 0,055 4

18,38 ± 0,20 4,826 ± 0,053 13

19,04 ± 0,20 4,662 ± 0,049 4

19,74 ± 0,20 4,498 ± 0,046 5

20,21 ± 0,20 4,395 ± 0,043 11

20,99 ± 0,20 4,232 ± 0,040 12

22,70 ± 0,20 3,918 ± 0,034 22

22,90 ± 0,20 3,884 ± 0,034 17

23,46 ± 0,20 3,791 ± 0,032 45

23,58 ± 0,20 3,773 ± 0,032 70

24,08 ± 0,20 3,695 ± 0,030 100

24,75 ± 0,20 3,597 ± 0,029 6

25,19 ± 0,20 3,536 ± 0,028 21

25,99 ± 0,20 3,429 ± 0,026 71

26,71 ± 0,20 3,338 ± 0,025 11

27,36 ± 0,20 3,260 ± 0,024 9

28,11 ± 0,20 3,174 ± 0,022 4

28,69 ± 0,20 3,111 9

Tabla 8. Picos observados para Material L.

°20 Espacio d (A) Intensidad (%) 8,61 ± 0,20 10,273 ± 0,244 79

8,78 ± 0,20 10,077 ± 0,235 38

11,67 ± 0,20 7,586 ± 0,132 35

12,17 ± 0,20 7,274 ± 0,121 19

12,94 ± 0,20 6,844 ± 0,107 14

14,07 ± 0,20 6,293 ± 0,090 3

14,62 ± 0,20 6,057 ± 0,084 5

14,94 ± 0,20 5,929 ± 0,080 25

15,28 ± 0,20 5,800 ± 0,076 50

15,93 ± 0,20 5,564 ± 0,070 18

16,14 ± 0,20 5,490 ± 0,068 49

(Continuación)

°20 Espacio d (A) Intensidad (%) 16,33 ± 0,20 5,429 ± 0,067 9

16,70 ± 0,20 5,310 ± 0,064 9

16,85 ± 0,20 5,263 ± 0,063 6

17,30 ± 0,20 5,127 ± 0,060 52

17,63 ± 0,20 5,030 ± 0,057 6

18,37 ± 0,20 4,830 ± 0,053 3

20,14 ± 0,20 4,409 ± 0,044 5

20,59 ± 0,20 4,314 ± 0,042 14

21,53 ± 0,20 4,128 ± 0,038 11

22,01 ± 0,20 4,038 ± 0,037 3

22,44 ± 0,20 3,961 ± 0,035 27

22,75 ± 0,20 3,910 ± 0,034 72

23,10 ± 0,20 3,851 ± 0,033 20

23,31 ± 0,20 3,816 ± 0,033 19

23,48 ± 0,20 3,789 ± 0,032 12

23,71 ± 0,20 3,752 ± 0,031 100

24,48 ± 0,20 3,636 ± 0,029 20

24,70 ± 0,20 3,604 ± 0,029 4

24,93 ± 0,20 3,571 3

25,59 ± 0,20 3,482 ± 0,027 5

25,72 ± 0,20 3,464 ± 0,027 5

26,05 ± 0,20 3,420 ± 0,026 62

26,59 ± 0,20 3,352 ± 0,025 6

27,14 ± 0,20 3,286 ± 0,024 8

27,83 ± 0,20 3,206 ± 0,023 8

28,38 ± 0,20 3,145 ± 0,022 3

28,78 ± 0,20 3,102 ± 0,021 8

29,05 ± 0,20 3,074 ± 0,021 4

29,36 ± 0,20 3,042 3

Tabla 9. Picos observados para Material M. °20 Espacio d (A) Intensidad (%) 7,74 ± 0,20 11,424 ± 0,303 100

8,34 ± 0,20 10,601 ± 0,260 4

10,05 ± 0,20 8,806 ± 0,178 17

12,82 ± 0,20 6,906 ± 0,109 46

13,05 ± 0,20 6,783 ± 0,105 4

14,17 ± 0,20 6,249 ± 0,089 2

14,54 ± 0,20 6,092 ± 0,085 6

14,99 ± 0,20 5,910 ± 0,079 16

15,33 ± 0,20 5,782 ± 0,076 47

15,53 ± 0,20 5,707 ± 0,074 21

16,80 ± 0,20 5,278 ± 0,063 27

18,33 ± 0,20 4,839 ± 0,053 3

19,17 ± 0,20 4,630 ± 0,048 22

20,19 ± 0,20 4,399 ± 0,044 23

20,82 ± 0,20 4,266 ± 0,041 32

21,14 ± 0,20 4,202 ± 0,040 27

21,29 ± 0,20 4,173 ± 0,039 14

22,01 ± 0,20 4,038 ± 0,037 13

22,28 ± 0,20 3,991 ± 0,036 23

22,93 ± 0,20 3,879 ± 0,034 6

23,35 ± 0,20 3,810 ± 0,032 11

24,00 ± 0,20 3,708 ± 0,031 14

24,25 ± 0,20 3,670 ± 0,030 3

24,88 ± 0,20 3,578 ± 0,029 11

25,54 ± 0,20 3,488 ± 0,027 9

25,80 ± 0,20 3,453 ± 0,027 94

26,97 ± 0,20 3,306 ± 0,024 27

27,63 ± 0,20 3,229 ± 0,023 2

28,41 ± 0,20 3,142 ± 0,022 7

28,54 ± 0,20 3,127 ± 0,022 8

29,03 ± 0,20 3,076 ± 0,021 3

(Continuación)

°20 Espacio d (A) Intensidad (%)

29,30 ± 0,20 3,049 ± 0,020 7

29,63 ± 0,20 3,015 ± 0,020 15

Composiciones farmacéuticas

[0063] En otra de las realizaciones de su composición, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un ansolvato de base libre cristalina del Compuesto 1, que incluye el polimorfo de la Forma II.

[0064] Tales composiciones se pueden formular para diferentes vías de administración. Aunque las composiciones adecuadas para la administración oral probablemente se usarán con mayor frecuencia, otras rutas que pueden usarse incluyen las rutas intravenosa, intraarterial, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea, intracraneal, subcutánea y transdérmica. Las formas de dosificación adecuadas para administrar cualquiera de los compuestos descritos en este documento incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, aerosoles, supositorios, parenterales y líquidos orales, incluidas suspensiones, soluciones y emulsiones. También se pueden usar formas de dosificación de liberación sostenida, por ejemplo, en forma de parche transdérmico. Todas las formas de dosificación pueden prepararse usando métodos que son estándar en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980).

[0065] Los excipientes farmacéuticamente aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan negativamente al beneficio terapéutico del compuesto de esta invención. Dichos excipientes pueden ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que esté generalmente disponible para un experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan por medios convencionales usando métodos conocidos en la técnica.

[0066] Las composiciones descritas en este documento pueden ser usadas en conjunción con cualquiera de los vehículos y excipientes comúnmente empleados en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, talco, goma árabe, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, disolventes acuosos o no acuosos, aceites, derivados de parafina, glicoles, etc. También pueden añadirse agentes colorantes y aromatizantes a las preparaciones, particularmente a las de administración oral. Las soluciones se pueden preparar usando agua o disolventes orgánicos fisiológicamente compatibles tales como etanol, 1,2-propilenglicol, poliglicoles, dimetilsulfóxido, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres parciales de glicerina y similares.

[0067] Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, hidroxipropil celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos se pueden seleccionar entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en este documento comprenden uno o más de a-tocoferol, goma arábiga y/o hidroxipropilcelulosa.

[0068] En una realización, esta invención proporciona formulaciones de liberación sostenida, tales como depósitos de fármacos o parches que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento. En otra realización, el parche comprende además goma arábiga o hidroxipropilcelulosa por separado o en combinación, en presencia de alfa-tocoferol. Preferiblemente, la hidroxipropilcelulosa tiene un PM medio de 10.000 a 100.000. En una realización más preferida, la hidroxipropilcelulosa tiene un PM medio de 5.000 a 50.000.

[0069] Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser usados solos o en combinación con otros compuestos. Cuando se administra con otro agente, la coadministración puede ser de cualquier manera en donde los efectos farmacológicos de ambos se manifiesten en el paciente al mismo tiempo. Por lo tanto, la coadministración no requiere que se use una única composición farmacéutica, la misma forma de dosificación o incluso la misma vía de administración para la administración tanto del compuesto de esta invención como del otro agente o que los dos agentes se administren exactamente al mismo tiempo. Sin embargo, la coadministración se logrará más convenientemente con la misma forma de dosificación y la misma vía de administración, sustancialmente al mismo tiempo. Obviamente, tal administración procede de la manera más ventajosa mediante la administración de ambos ingredientes activos simultáneamente en una nueva composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.

Métodos preparativos y de tratamiento

Ansolvato

[0070] En otro aspecto, se proporciona un método de preparación del ansolvato de base libre cristalina de Compuesto 1. En una realización, aquí se proporciona un método para preparar la base libre cristalina del Compuesto 1 que comprende suspender o poner en contacto la sal HCl del Compuesto 1 con agua y permitir la disociación de HCl para producir la base libre del Compuesto 1. En una realización, el ansolvato de base libre cristalina del Compuesto 1 comprende uno o más preparados de la Forma I, Forma II y el Material N.

[0071] En aún otra de sus realizaciones del método, se proporcionan métodos para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre cristalina del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la base libre cristalina del Compuesto 1 es un ansolvato. En una realización, la base libre cristalina del Compuesto 1 comprende uno o más de la Forma I, Forma II y el Material N.

[0072] En otra de sus realizaciones del método, se proporcionan métodos para tratar la deficiencia de oxígeno asociada con anemia de células falciformes en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre cristalina del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la base libre cristalina del Compuesto 1 es un ansolvato. En una realización, la base libre cristalina de Compuesto 1 comprende uno o más de la Forma I, Forma II y el Material N.

[0073] En aspectos adicionales de la invención, se proporciona una base libre cristalina de Compuesto 1 para su uso en un método de tratar la anemia de células falciformes, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre cristalina del Compuesto 1. La base libre cristalina del Compuesto 1 es un ansolvato. La base libre cristalina del Compuesto 1 es la Forma II. En otros aspectos más de la invención, se proporciona una base libre cristalina del Compuesto 1 para su uso en un método de tratamiento del cáncer, un trastorno pulmonar, accidente cerebrovascular, mal de altura, úlcera, úlcera por presión, enfermedad de Alzheimer, síndrome de enfermedad respiratoria aguda y una herida, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre cristalina del Compuesto 1. La base libre cristalina del Compuesto 1 es un ansolvato. La base libre cristalina del Compuesto 1 es la Forma II.

[0074] En tales tratamientos, la dosificación de la base libre cristalina de Compuesto 1 para el paciente tratado ya se describe en la técnica.

Solvatos

[0075] En otro aspecto, se proporciona un método de preparación de los solvatos de base libre cristalina de Compuesto 1. En algunas realizaciones, un ansolvato de base libre, como se describe en este documento (p. ej., obtenido al suspender una sal de HCl del Compuesto 1 en agua) del Compuesto 1 se pone en contacto con un disolvente como se proporciona en este documento, incluida una mezcla de disolventes, para preparar el solvato o la mezcla de disolventes. Por tanto, un disolvente puede ser un único disolvente o sustancialmente un único disolvente o una mezcla de disolventes. Cuando se usa una mezcla de disolventes, se puede producir un solvato que tenga uno o más de los disolventes constituyentes individuales de la mezcla de disolventes. En algunas realizaciones, el disolvente incluye disolventes alcohólicos tales como alcoholes mono di o superiores o alcanoles. En algunas realizaciones, el disolvente incluye disolventes clorados tales como cloroformo de diclorometano, etc. En algunas realizaciones, el disolvente incluye disolventes de cetonas tales como alcanonas y cicloalcanonas. Ciertos disolventes incluyen, sin limitación, metanol, etanol, 2-propanol, 2-metil-1-propanol, 1-butanol, acetonitrilo, acetona, diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, o combinaciones de los mismos, incluyendo opcionalmente agua.

[0076] En otro aspecto, se proporciona un método para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un solvato cristalino del Compuesto 1.

[0077] En otro aspecto, se proporciona un método para tratar la deficiencia de oxígeno asociada con la anemia de células falciformes, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un solvato cristalino del Compuesto 1.

EJEMPLOS

[0078] Los siguientes ejemplos describen la preparación, caracterización, y propiedades de la base libre del ansolvato de la Forma I del Compuesto 1. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) y las siguientes abreviaturas tienen las siguientes definiciones:

DSC Calorimetría diferencial de barrido

DVS Adsorción dinámica de vapor

HPLC Cromatografía líquida de alta resolución

NA No aplicable

ND No determinado

Q Porcentaje de disolución por unidad de tiempo

RH Humedad relativa

RSD Desviación estándar residual

RRT Tiempo de retención relativo

SS-RMN Resonancia magnética nuclear de estado sólido

TGA Análisis termogravimétrico

TG-IR Análisis termogravimétrico de infrarrojos

XRPD Difracción de rayos X en polvo

VT-XRPD Difracción de rayos X en polvo a temperatura variable

Rutas sintéticas para preparar el Compuesto 1

[0079] El compuesto de fórmula (I) se sintetizó como se describe esquemáticamente a continuación y se elabora a partir de entonces.

11 RtTMeOA R:Biíü.S:THF.2h-tO'C

t í lh.0*C:m

OígUit )4{1Q!.2516.2818,2012

Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 15

[0080]

[0081] A una solución de 2-bromobenceno-1,3-diol (5 g, 26,45 mmol) en DCM (50 ml) a 0°C se añadió DIPEA (11,54 ml, 66,13 mmol) y MOMCl (4,42 ml, 58,19 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1,5 h y luego se calentó a temperatura ambiente. La solución se diluyó con DCM, se lavó con una solución sat. NaHCO3 y salmuera, se secó y se concentró para dar producto bruto, que se purificó por columna (hexanos/EtOAc = 4:1) para dar el producto deseado 15,58 g (90%).

Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 13 a partir de 15

[0082]

[0083] A una solución de 2-bromo-1,3-bis(metoximetoxi)benceno (15) (19,9 g, 71,8 mmol) en THF (150 ml) a - 78°C se añadió BuLi (2,5 M, 31,6 ml, 79,0 mmol) gota a gota. La solución se agitó a -78°C durante 25 min (mezcla blanca turbia resultante), luego se calentó a 0°C y se agitó durante 25 min. La mezcla de reacción se vuelve lentamente homogénea. A la solución se le añadió DMF a 0°C. Después de 25 min, la HPLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se inactivó con sat. NH4Cl (150 mL), diluido con éter (300 mL). La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter (2 x 200 ml) y la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se trituró para dar 14,6 g del producto deseado. A continuación, el filtrado se concentró y se purificó en columna para dar 0,7 g adicionales, la masa total es 15,3 g.

Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto 13 a partir de resorcinol 11

[0084]

- '

14 R HCI, S:H20

84%

Journal of Organic Chemistry, 74(11), 4311-4317: 2009

[0085] Un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con agitador mecánico se cargó con 0,22 mol de NaH (50% suspensión en aceite mineral) bajo atmósfera de nitrógeno. Se lavó NaH con 2 porciones (100 mL) de n-hexano y luego con 300 mL de éter dietílico seco; luego se añadieron 80 ml de DMF anhidra. Luego se añadieron gota a gota 0,09 mol de resorcinol 11, disuelto en 100 ml de éter dietílico y la mezcla se dejó en agitación a ta durante 30 min. Luego se añadieron lentamente 0,18 moles de MOMCl. Después de 1 h con agitación a ta, se agregaron 250 ml de agua y la capa orgánica se extrajo con éter dietílico. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na²SO⁴), luego se concentraron para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el Compuesto 12 (rendimiento del 93%).

[0086] Un matraz de fondo redondo de tres bocas se cargó con 110 ml de n-hexano, 0,79 moles de BuLi y 9,4 ml de tetrametiletilendiamina (TMEDA) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a -10°C y se añadieron lentamente 0,079 moles de bis-feniléter 12. La mezcla resultante se dejó bajo agitación magnética a -10°C durante 2 h. Luego se elevó la temperatura a 0°C y se añadieron gota a gota 0,067 mol de DMF. Después de 1 h, se añadió HCl acuoso hasta que el pH fue ácido; luego se extrajo la mezcla con éter etílico. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron para dar el aldehído (84%).

[0087] 2,6-bis(metoximetoxi)benzaldehído (13): pf 58-59°C (n-hexano); IR (KBr) n: 1685 (C=O) cm'1; 1H-RMN (400 MHz, CDCl^a) 83,51 (s, 6H, 2 OCH³), 5,28 (s, 4H, 2 OCH²O), 6,84 (d, 2H, J = 8,40 Hz, H-3, H-5), 7,41 (t, 1 H, J = 8,40 Hz, H-4), 10,55 (s, 1 H, CHO); MS, m/e (intensidad relativa) 226 (M , 3), 180 (4), 164 (14), 122 (2), 92 (2), 45 (100); Anal. Calc'd. para C¹¹H¹⁴O⁵: C, 58,4; H, 6,24. Encontrado: C, 57,98; H, 6,20.

Ejemplo 4: La síntesis del Compuesto 16

[0088]

[0089] A una solución de 2,6-bis(metoximetoxi)benzaldehído (13) (15,3 g, 67,6 mmol) en THF (105 ml) (disolvente se purgó con N2) se añadió conc. HCl (12 N, 7 ml) bajo N2, luego se agitó adicionalmente bajo N2 durante 1,5 h. A la solución se le añadió salmuera (100 ml) y éter (150 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter (2 x 200 ml). La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por columna (300 g, hexanos/EtOAc = 85:15) para dar el producto deseado (9,9 g) como un líquido amarillo.

Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto 17

[0090]

[0091] A una solución de 2-hidroxi-6-(metoximetoxi)benzaldehido (16) (10,88 g, 59,72 mmol) en DMF (120 ml) (la solución de DMF se purgó con N2 durante 10 min) se añadió K2CO3 (32,05 g, 231,92 mmol) y hidrocloruro de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (10) (15,78 g, 57,98 mmol). La mezcla se calentó a 65°C durante 1,5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (800 ml). Los sólidos precipitados se aislaron por filtración, se secaron y se concentraron para dar el producto deseado (17, 18 g).

Ejemplo 6: Síntesis del compuesto (I)

[0092]

[0093] A una solución de 2-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-6-(metoximetoxi)benzaldehído (17) (18 g, 47,19 mmol) en THF (135 ml, la solución se purgó con N2) se añadió conc. HCl (12 N, 20 ml). La solución se agitó a ta durante 3 h cuando la HPLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se añadió a una solución de NaHCO3 (15 g) en agua (1,2 l), y el precipitado resultante se recogió por filtración, se secó para dar un sólido crudo, que se purificó adicionalmente por columna (DCM/EtOAc = 60:40) para dar un producto puro (15,3 g).

Ejemplo 7: Síntesis de compuesto I (base libre) y su forma de sal HCl

[0094] La base libre de Compuesto (I) (40 g) se obtuvo a partir del acoplamiento del alcohol intermedio 7 y 2,6-dihidroxibenzaldedhye 9 en condiciones de Mitsunobu. Un procedimiento también se proporciona a continuación:

Ejemplo 8: Síntesis del compuesto (I) mediante el acoplamiento de Mitsunobu

[0095] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2000 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de de [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il] piridin-3-il]metanol (7) (70 g, 322,18 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano.

[0096] (1000 mL). Se añadieron 2,6-dihidroxibenzaldehído (9) (49,2 g, 356,21 mmol, 1,10 equiv.) y PPh³(101 g, 385,07 mmol, 1,20 equiv.) a la mezcla de reacción. A esto le siguió la adición de una solución de DlAD (78,1 g, 386,23 mmol, 1,20 equiv.) en tetrahidrofurano (200 ml) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 500 ml de H²O. La solución resultante se extrajo con 3x500 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (1:50-1:3) como eluyente para producir el producto bruto. El producto crudo fue re-cristalizado a partir de i-propanol/H²O en la relación de 1/1,5. Esto resultó en 40 g (37%) de 2hidroxi-6-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metoxi)benzaldehído como un sólido amarillo claro. El compuesto exhibió un punto de fusión de 80-82°C. MS (ES, m/z): 338,1 [M+1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 811,72 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 6,55 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,37 (d, J = 5,1 Hz, 6H). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 811,96 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,34 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,67 (sep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

[0097] En otro enfoque, múltiples lotes de compuesto (I) de base libre se preparan en cantidades de múltiples gramos (20 g). La ventaja de esta ruta es el uso de 2,6-dihidroxibenzaldehído monoprotegido (16), que elimina eficazmente la posibilidad de un subproducto de bis-alquilación. El éter mono-MOM de 2,6-dihidroxibenzaldehído (16) se puede obtener a partir de dos puntos de partida, bromoresorcinol (14) o resorcinol (11) [procedimientos descritos en el Journal of Organic Chemistry, 74 (11), 4311-4317; 2009]. Todos los pasos y procedimientos se proporcionan a continuación. Debido a la presencia del grupo aldehido fenólico, se deben tomar precauciones (es decir, realizar todas las reacciones bajo gas inerte como nitrógeno) para evitar la oxidación del grupo fenol y/o aldehido.

[0098] Preparación de compuesto I de sal HCl: Una solución del compuesto I (55,79 g, 165,55 mmol) en acetonitrilo (275 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 min, a continuación, a esta solución se añadió HCl acuoso 3 N (62 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales después de la adición, la mayor parte del acetonitrilo (aproximadamente 200 ml) se eliminó por evaporación en un evaporador rotatorio a aproximadamente 32°C, la solución restante se congeló enfriándola en un baño de acetona y hielo seco. y se liofilizó para producir la sal de HCl del compuesto I (59,4 g).

Ejemplo 9: Caracterización de la sal de HCl del Compuesto 1

Ejemplo 10: Estabilidad física de la sal de HCl del Compuesto 1 expuesta al agua

Ejemplo 11: Estabilidad física de la sal de HCl del Compuesto 1 con molienda

Ejemplo 12: Estabilidad física de la sal de HCl del Compuesto 1 expuesta a temperatura elevada y/o vacío

Ejemplo 13: Generación de la base libre del Compuesto 1 a partir de la desproporción de la sal de HCl del Compuesto 1 en agua (el material de partida es la sal de HCl del Compuesto 1).

Ejemplo 14: Forma de caracterización I de la base libre del Compuesto 1

Ejemplo 15: Caracterización de la forma II de la base libre del Compuesto 1

Ejemplo 16: Caracterización del Material N de la base libre del Compuesto 1

Ejemplo 17: Suspensiones de interconversión competitivas entre las formas base libres I y II

(Continuación)

Ejemplo 18: Suspensiones de interconversión competitivas entre la Forma de Base Libre II y el Material N

Ejemplo 19: Métodos experimentales seleccionados

[0099] Indexado: Patrones de XRPD se indexan mediante el uso de software SSCI propietario. La concordancia entre las posiciones de los picos permitidos, marcadas con barras rojas dentro de las figuras, y los picos observados indica una determinación de célula unitaria consistente. La indexación y el refinamiento de la estructura son estudios computacionales que se realizan bajo los "Procedimientos para actividades SSCI que no son cGMP". Para confirmar la solución de indexación tentativa, se deben determinar los motivos de empaquetamiento molecular dentro de las células unitarias cristalográficas. No se realizaron intentos de empaquetamiento molecular.

[0100] Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC): DSC se realizó usando un calorímetro de barrido diferencial Instrumentos AT Q2000. La calibración de la temperatura se realizó utilizando metal de indio rastreable por NIST. La muestra se colocó en una bandeja DSC de aluminio, se cubrió con una tapa y el peso se registró con precisión. Una bandeja de aluminio pesada configurada como bandeja de muestra se colocó en el lado de referencia de la célula. Los parámetros de adquisición de datos y la configuración del plato para cada termograma se muestran en la imagen en la sección de Datos de este informe. El código del método en el termograma es una abreviatura de la temperatura inicial y final, así como la velocidad de calentamiento; por ejemplo, -30-250-10 significa "de -30°C a 250°C, a 10°C/min". A continuación se resumen las abreviaturas utilizadas en cada imagen para las configuraciones de sartén: sartén engarzado Tzero (T0C); y Tapa no doblada (NC).

[0101] Absorción dinámica de vapor (DVS): los datos de absorción dinámica de vapor (DVS) se recopilaron en un VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzer. Se utilizaron NaCl y PVP como estándares de calibración. Las muestras no se secaron antes del análisis. Los datos de adsorción y desorción se recopilaron en un rango de 5 a 95% de HR en incrementos de 10% de HR bajo una purga de nitrógeno. El criterio de equilibrio utilizado para el análisis fue un cambio de peso inferior al 0,0100% en 5 minutos con un tiempo máximo de equilibrio de 3 horas. Los datos no se corrigieron por el contenido de humedad inicial de las muestras.

Microscopía

[0102] Microscopía de etapa caliente: microscopía de fase caliente se realizó con una etapa caliente Linkam (FTIR 600) montada en un microscopio Leica DM LP equipado con cámara digital de color SPOT Insight™. Las calibraciones de temperatura se realizaron utilizando estándares de punto de fusión de la USP. Las muestras se colocaron en un portaobjetos y se colocó un segundo portaobjetos encima de la muestra. A medida que se calentaba la platina, cada muestra se observó visualmente usando un objetivo de larga distancia de trabajo de 20 x 0,40 N.A. con polarizadores cruzados y un compensador rojo de primer orden. Las imágenes se capturaron utilizando el software SPOT (v. 4.5.9).

[0103] Microscopía de luz polarizada: Durante el curso de la experimentación, se generaron muestras vistas utilizando un microscopio con luz polarizada cruzada para observar la morfología y la birrefringencia. Las muestras se observaron visualmente con un aumento de 40x. 1H Solución Resonancia Magnética Nuclear (1H RMN)

[0104] SSCI: Se prepararon muestras para la espectroscopia de RMN como ~5-50 mg soluciones en el disolvente deuterado apropiado. Los parámetros de adquisición específicos se enumeran en el gráfico del primer espectro completo de cada muestra en la sección de datos para muestras procesadas en SSCI.

[0105] Soluciones de datos espectrales: Para las muestras ejecutadas utilizando Soluciones de Datos Espectrales (subcontratista), la solución de espectros 1H RMN fueron adquiridos a temperatura ambiente en un espectrómetro Varian UNITYINOVA-400 (1H Larmor Frecuencia = 399,8 MHz). Los parámetros de adquisición específicos se enumeran en la hoja de datos espectrales y en cada gráfico de datos del espectro de la muestra.

Análisis termogravimétrico (TGA)

[0106] Los análisis de TG se realizaron usando un analizador termogravimétrico Instrumentos AT 2950. La calibración de temperatura se realizó usando níquel y Alumel™. Cada muestra se colocó en una bandeja de aluminio y se insertó en el horno TG. El horno se calentó bajo una purga de nitrógeno. Los parámetros de adquisición de datos se muestran encima de cada termograma en la sección de Datos de este informe. El código del método en el termograma es una abreviatura de la temperatura inicial y final, así como la velocidad de calentamiento; p. ej., 25-350-10 significa "de 25°C a 350°C, a 10°C/min". El uso de 0 como temperatura inicial indica que la muestra se inició desde la temperatura ambiente.

Análisis XRPD

[0107] Se recogieron patrones NEL.XRPD con un difractómetro Inel XRG-3000. Se produjo un haz incidente de radiación de Cu Ka utilizando un tubo de enfoque fino y un espejo multicapa graduado parabólicamente. Antes del análisis, se analizó un estándar de silicio (NIST s Rm 640d) para verificar la posición del pico de Si 111. Se empaquetó una muestra de la muestra en un capilar de vidrio de pared delgada y se usó un tope de haz para minimizar el fondo del aire. Los patrones de difracción se recopilaron en geometría de transmisión utilizando el software Windif v.6,6 y un detector Equinox curvo sensible a la posición con un rango de 29 de 120°. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran encima de la imagen en la sección de Datos de este informe.

[0108] Transmisión PANalytical: Patrones de XRPD se recogieron con un difractómetro PRO MPD PANalytical X'Pert usando un haz incidente de radiación Cu producido utilizando un Optix largo, fuente de foco fino. Se utilizó un espejo multicapa graduado elípticamente para enfocar rayos X de Cu Ka a través de la muestra y sobre el detector. Antes del análisis, se analizó una muestra de silicio (NIST SRM 640d) para verificar la posición del pico de Si 111. Un espécimen de la muestra se intercaló entre películas gruesas de 3 pm y se analizaron en geometría de transmisión. Para minimizar el fondo generado por el aire, se utilizaron un freno de haz, una extensión corta antidispersión y un filo de lámina antidispersión. Se utilizaron rendijas de Soller para los haces incidente y difractado para minimizar el ensanchamiento por divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron utilizando un detector sensible a la posición de exploración (X'Celerator) ubicado a 240 mm de la muestra y el software Data Collector v. 2,2b. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran encima de la imagen en la sección de Datos de este informe, incluida la rendija de divergencia (DS) antes del espejo y la rendija antidispersión del haz incidente (SS).

[0109] Reflexión PANalytical: patrones de XRPD se recogieron con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD usando un haz incidente de radiación Cu Ka producida usando una fuente de foco largo, fino y un filtro de níquel. El difractómetro se configuró utilizando la geometría simétrica de Bragg-Brentano. Antes del análisis, se analizó una muestra de silicio (NIST SRM 640d) para verificar que la posición observada del pico de Si 111 es consistente con la posición certificada por NIST. Se preparó una muestra de la muestra como una capa circular delgada centrada en un sustrato de silicio de fondo cero. Se utilizaron rendijas antidispersión (SS) para minimizar el fondo generado por el aire. Se utilizaron rendijas de Soller para los haces incidente y difractado para minimizar el ensanchamiento por divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron usando un detector de escaneo (X'Celerator) ubicado a 240 mm de la muestra y el software Data Collector v. 2.2b. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón se muestran encima de la imagen en la sección de Datos de este informe, incluida la rendija de divergencia (DS) y el haz incidente SS.

[0110] Solubilidad aproximada: Una muestra pesada se trató con alícuotas de la prueba disolvente a temperatura ambiente. La mezcla se sonicó entre adiciones para facilitar la disolución. La disolución completa del material de prueba se determinó mediante inspección visual. La solubilidad se estimó en base al solvente total usado para proporcionar una disolución completa. A continuación, se calentaron algunas muestras y se observaron visualmente para ver si se habían disuelto por completo. La solubilidad real puede ser mayor que el valor calculado debido al uso de alícuotas de solvente que eran demasiado grandes o debido a una velocidad de disolución lenta. La solubilidad se expresa como "menor que" si la disolución no se produjo durante el experimento. Si se logró la disolución completa como resultado de una sola adición alícuota, la solubilidad se expresa como "mayor que".

[0111] Adiciones antidisolventes: Soluciones de Compuesto 1/disolvente orgánico se pusieron en contacto con disolventes que el Compuesto 1 determinó que eran poco solubles o insolubles en estas adiciones anti-disolvente se añadieron para ayudar a reducir la solubilidad. Del sistema disolvente e inducir la cristalización.

[0112] Enfriamiento y enfriamientos lentos: Se prepararon soluciones en el disolvente seleccionado o sistema de disolvente/anti-disolvente. Estas soluciones se enfriaron por debajo de la temperatura ambiente dentro de un refrigerador durante períodos de tiempo variables en un intento de inducir la nucleación. Se anotó la presencia o ausencia de sólidos. Tras la observación de sólidos, en cantidades suficientes para el análisis, el aislamiento del material fue por conducción. Si había cantidades insuficientes, se realizó un enfriamiento adicional en un congelador. Las muestras se aislaron para análisis en húmedo o en polvo seco.

[0113] Compresión: Las muestras seleccionadas se comprimieron utilizando un troquel de KBr y una prensa hidráulica Carver. Se aplicó una carga aplicada de 10.000 libras al eje de la matriz durante aproximadamente 20 minutos.

[0114] Cristalización a partir de la solución: Se generaron soluciones saturadas a temperatura ambiente y luego se taparon. La nucleación se observó que se produzca a partir de estos sistemas durante la evaluación de la base libre del Compuesto 1.

[0115] Rápida evaporación: Se prepararon soluciones en disolventes seleccionados y se agitaron entre adiciones alícuotas para ayudar en la disolución. Una vez que una mezcla alcanzó la disolución completa, según se juzgó por observación visual, se dejó que la solución se evaporara a temperatura ambiente en un vial sin tapar o a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Los sólidos que se formaron se aislaron para su evaluación.

[0116] Molienda: El material seleccionado se molió utilizando un Reitch Mill. El material se cargó en un recipiente de mlienda revestido de ágata y se añadió una bola de ágata. A continuación, se colocó el recipiente en el molino y se molió durante aproximadamente 30 minutos a una frecuencia de 1/30 segundos. La molienda se detuvo aproximadamente cada 10 minutos y el material se raspó de la pared antes de seguir moliendo.

[0117] Suspensión: Se prepararon soluciones añadiendo suficientes sólidos a un disolvente dado para que hubiera un exceso de sólidos. Después, la mezcla se agitó en un vial sellado a temperatura ambiente o elevada. Después de un tiempo determinado, se aislaron los sólidos para su análisis.

[0118] Estrés por temperatura y humedad relativa: Los materiales seleccionados se estresaron a una humedad y/o temperatura relacionadas elevadas. Se utilizaron frascos de humedad relativa (soluciones de sal saturadas utilizadas para generar la humedad relativa deseada) para almacenar muestras seleccionadas. Se utilizaron los siguientes frascos de humedad relativa durante la evaluación: 75% HR (NaCl) y 60% (NaBr), para investigar los efectos de la humedad. Las temperaturas utilizadas fueron ambientes, 30, 40, 60 y 100-125°C.

[0119] Vacío: Materiales seleccionados se destacaron bajo presión reducida por un período de tiempo establecido. La tensión inicial se realizó con el sistema de vacío interno con lecturas de presión absoluta <67 Pa (500 mTorr), típicamente 4 a 6,7 Pa (30 a 50 mTorr (0,030 a 0,05 mmHg)). Se realizó una tensión de vacío adicional a 48 mmHg utilizando una aspiradora de laboratorio portátil y purga para simular condiciones similares a las esperadas durante el proceso.

Ejemplo 20: Desproporcionamiento de la sal HCl

[0120] La desproporción de la sal de HCl en agua se utilizó para generar la base libre. La nucleación de la Forma I de Base Libre ocurre primero. La prolongación del tiempo de suspensión induce la transformación a una fase más estable termodinámicamente en relación con la Forma I, la Forma II de Base Libre.

[0121] Se identificaron tres materiales anhidros de la base libre; Formas de base libre I, II y Material N. El material N de base libre parece ser la forma más estable, en relación con las Formas I y II, a temperatura ambiente. El material N de base libre es enantiotrópico en relación con la forma II y se transformará reversiblemente a una temperatura de transición específica (estimada cerca de 42°C). Por encima de la temperatura de transición, la Forma de Base Libre II parece ser la forma más estable, en relación con la Forma I y el Material N.

[0122] La sal de HCl (denominada "Forma I de HCl") se sometió a diversas condiciones de estrés y se controló mediante XRPD para evaluar la estabilidad física. Como se discutió, la desproporción ocurrió durante el experimento DVS de la sal de HCl, lo que indica inestabilidad tras la exposición a humedad elevada. La desproporción es más evidente con la molienda húmeda o en contacto directo con el agua (por ejemplo, suspensión), como lo muestra la presencia de Formas de base libre I o II, identificadas por XRPD. La volatilización y pérdida de HCl por calentamiento y/o vacío se muestra por la presencia de la Forma I de Base Libre, identificada por XRPD, y también indica inestabilidad en estas condiciones.

• El contacto con el agua dio como resultado un cambio de color visual del material de amarillo pálido a blanco; Los cambios físicos también se observaron microscópicamente. Se produce una desproporción inmediata. El análisis XRPD identificó el material resultante de una suspensión acuosa (~ 5 minutos) como la Base Libre Forma I. La Base Libre Forma II también se hace evidente si se prolonga la cantidad de tiempo en la suspensión.

• La volatilización del HCl fue evidente pocas horas después de la exposición a las condiciones de secado. La conversión a la Base Libre Forma I se observó mediante XRPD a 30°C (después de 12 horas), 40°C (después de 6 horas) y a 40°C/48 mmHg (después de 6 horas).

• El material C de base libre se hace evidente en condiciones más extremas que implican temperaturas elevadas. El calentamiento de la Forma I de HCl hasta 125°C induce la pérdida de ácidos volátiles (juzgados visualmente mediante el uso de papel de pH colocado encima de la muestra). El análisis XRPD identifica la muestra resultante como una mezcla de Forma I de HCl, Forma I de base libre y Material C de base libre. Exponer la sal de HCl a 60°C al vacío durante 6 días proporciona el mismo resultado. La naturaleza del material C no está establecida.

[0123] La sal de HCl se muestra a desproporcionar inmediatamente en agua. Este fenómeno se utilizó para generar base libre. La nucleación de la Forma I de Base Libre ocurre primero. La prolongación del tiempo de suspensión induce la transformación a una fase más estable termodinámicamente en relación con la Forma I, la Forma II de Base Libre.

• Se cargó un vial de 20 ml con 266,4 mg de HCl Forma I y se puso en contacto con 10 ml de agua. La muestra se sonicó hasta que el material amarillo pálido cambió de color a blanco. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración (agua aspirada) y se aclararon con 10 ml de agua. Se sopló una purga de nitrógeno sobre la muestra durante aproximadamente 10 minutos antes de exponerla al vacío a temperatura ambiente para secarla durante la noche. El material resultante se analizó mediante XRPD y se determinó que era la Forma I de base libre.

• Se cargó un matraz Erlenmeyer de 250 ml con 6,0250 gramos de HCl Forma I y se puso en contacto con 220 ml de agua. La muestra se sonicó durante aproximadamente 5 minutos para dispersar el material. El material amarillo cambió de color a blanco durante la sonicación. Se añadió una barra de agitación y la muestra se agitó a 700 RPM durante aproximadamente 10 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración y se aclararon con 220 ml de agua seguido de una purga de nitrógeno sobre la muestra durante aproximadamente 10 minutos antes de la exposición al vacío a temperatura ambiente. La muestra se secó en estas condiciones durante aproximadamente 24 horas produciendo 5,1834 gramos de material. El material resultante se analizó mediante XRPD y se determinó que una mezcla de Base Libre Forma I y el material de base libre D. (la naturaleza del material D no está establecida.) [0124] El procedimiento utilizado para generar Base Libre Forma II se describe a continuación.

• Se cargó un vial de 20 ml con 477,5 mg de HCl Forma I lote 20 y se puso en contacto con 20 ml de agua. La muestra se sonicó hasta que el material amarillo pálido cambió de color a blanco. Se añadió una pequeña cantidad de muestra (mezcla de las Formas de base libre I y II) como semillas. Se añadió una barra de agitación y la muestra se agitó a 200 RPM durante 8 días. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración (agua aspirada) y se aclararon con 15 ml de agua. La muestra se expuso al vacío a temperatura ambiente para secar durante la noche. El material resultante se analizó mediante XRPD y se determinó que era la Base Libre Forma II.

Ejemplo 21: Procedimientos adicionales para la preparación de la base libre de la Forma I, Forma II y Forma N Conversión de la base libre del Compuesto 1 en la sal de HCl

[0125] Procedimiento general: Trate lentamente una solución de la base libre del Compuesto 1 en MEK (5 vol) con conc. HCl (1,5 eq). Enfriar la suspensión resultante a 0-5°C durante 1 hora y filtrar. Lavar los sólidos con MEK (1 vol). Secar al vacío a 30-35°C.

[0126] Preparación A: Siguiendo el procedimiento general anterior, se procesó 35 g de compuesto en bruto 1 para proporcionar la sal de HCl como un sólido amarillo pálido (32,4 g, 82% de rendimiento, 99,8% de pureza por HPLC). Preparación de la base libre Forma I de la sal de HCl del Compuesto 1

[0127] Procedimiento general: Agitar vigorosamente una suspensión de la sal de HCl del Compuesto 1 en DIW (10 vol) durante 5 min a 2 h. Filtrar la suspensión, lavar con DIW (231 vol), secar en embudo y luego secar más al vacío a 30-35°C.

[0128] Preparación A: Siguiendo el procedimiento general anterior, después de agitar durante 1 h, 32 g de la sal de HCl del Compuesto 1 se procesó para proporcionar la base libre como un sólido amarillo pálido (27,3 g, 95% de rendimiento, 99,8% de pureza por HPLC; DSC indica Forma I).

[0129] Preparación B: Siguiendo el procedimiento general anterior, después de agitar durante 1 h, 39 g de la sal de HCl del Compuesto 1 se procesó para proporcionar la base libre en forma de un sólido amarillo pálido (31,8 g, rendimiento del 90%, pureza >99,9% por Hp Lc )).

[0130] Preparación C: Por lo tanto, la sal de HCl del Compuesto 1 (134 g) se agitó vigorosamente en agua (10 vol) hasta que el material apareci- como una suspensión blanca finamente dispersa. Después de filtrar y secar, se aisló un sólido cristalino blanco (116 g, recuperación del 96%, pureza >99,9% por HPLC).

[0131] Preparación D: El propósito de este experimento era el de preparar la base libre a partir del Compuesto 1, HCl. Por tanto, la sal de HCl del Compuesto 1 (65,3 g) se agitó vigorosamente en agua (10 vol) hasta que el material apareció como una suspensión blanca finamente dispersa. Después de filtrar y secar, se aisló un sólido cristalino blanco (57,5 g, recuperación del 97,6%, pureza >99,9% por HPLC).

Preparación de GBT000440 base libre Forma II de base libre Forma IGBT000440

[0132] Procedimiento general: Se agita una suspensión de la base libre del Compuesto 1 Forma I en un disolvente apropiado (por ejemplo heptano o agua) (10 vol) durante 1-7 días. Filtrar la suspensión, lavar con DIW (2 x 1 vol), secar en embudo y luego secar más al vacío a 30-35°C.

[0133] Preparación A: Por lo tanto, la base libre del Compuesto 1, Forma I (114 g) se agitó en n-heptano (10 vol) a 35°C. Después de 4 días, XRPD indicó que el material era la Forma II. La suspensión se filtró y se secó para proporcionar 110 g de un sólido blanquecino.

[0134] Preparación B: la base libre del Compuesto 1 (5 g) se suspendió en heptanos (10 vol 50mlL) a temperatura ambiente. Después de 4 días, la suspensión se filtró para proporcionar un sólido blanquecino.

[0135] Preparación C: la base libre del Compuesto 1 (5,8 kg) se suspendió en heptanos (10 vol) a temperatura ambiente. Después de 2 días, la suspensión se filtró y se lavó con 2 x 2 en volumen de n-heptano para proporcionar 4,745 kg de la Forma II como un sólido blanquecino.

[0136] Preparación D: la base libre del Compuesto 1 (5 g) se suspendió en agua. Después de 4 días, la suspensión se filtró para proporcionar un sólido blanquecino.

Preparación de base libre de forma N GBT000440 de base libre Forma I o Forma II GBT000440

[0137] Procedimiento general: Se agita una suspensión de la base libre del Compuesto 1, Forma I en MTBE (4 vol) a temperatura ambiente durante al menos 4 días. Después de 4 días, filtre la suspensión para proporcionar un sólido blanquecino. Obtener XRPD para confirmar un polimorfo como Material N.

[0138] Preparación A: Siguiendo el procedimiento general anterior, 27 g de la base libre del Compuesto 1, Forma I (48TRS079) se agitó en MTBE a 18-23°C durante 4 días. DSC indicó que debería ser Material N. 22,2 g de sólido de color crema aislado (recuperación del 82%, pureza del 99,9 por HPLC). Análisis XRPD planeado.

[0139] Preparación B: Siguiendo el procedimiento general anterior, 31 g de la base libre del Compuesto 1, Forma I se agitó en 3 MTBE vol a 18-23°C durante 4 días.

[0140] Preparación C: La base libre del Compuesto 1, Forma I (13KWB023, 1 g) se suspendió en MTBE (5 vol) a temperatura ambiente. La suspensión se sembró con Material N (50 mg). Después de 4 días, la suspensión se filtró para proporcionar un sólido blanquecino. DSC indica que el punto de fusión fue el mismo como el material N.

[0141] Preparación D: El propósito de este experimento era convertir la base libre del Compuesto 1, Forma II a Material N. Por lo tanto, la base libre del Compuesto 1 (0,5 g) se agitó en 5 vol de di-n-propil éter a 18-23°C. Después de 2 días, la DSC correspondió al patrón observado para el Material N. El análisis XRPD confirmó que se había formado el Material N.

[0142] Preparación E: A la base libre del Compuesto 1, Forma II (5 g) se añadió éter diisopropílico (5 vol, 25 ml) a temperatura ambiente. Después de 4 días, la suspensión se filtró para proporcionar un sólido blanquecino. DSC indica Material N.

Ejemplo 22: Cribados basados en disolvente preliminares

[0143] Cribados rápidos, basados en disolventes fueron llevados a cabo en un intento de determinar la forma más estable de la base libre del Compuesto 1. El estudio también proporciona una evaluación preliminar de la propensión de estos materiales a existir en diversas formas cristalinas. Sólidos generados se observaron por microscopía de luz polarizada (PLM) y/o se analizaron por rayos X de polvo de difracción (XRPD), la comparación de los patrones de XRPD resultantes para patrones conocidos de Compuesto 1.

[0144] Si es posible, se indexan patrones de XRPD. La indexación es el proceso de determinar el tamaño y la forma de la célula unitaria cristalográfica dadas las posiciones de los picos en un patrón de difracción. El término recibe su nombre de la asignación de etiquetas de índice de Miller a picos individuales. La indexación XRPD tiene varios propósitos. Si todos los picos en un patrón están indexados por una sola célula unitaria, esto es una fuerte evidencia de que la muestra contiene una sola fase cristalina. Dada la solución de indexación, el volumen de la célula unitaria se puede calcular directamente y puede ser útil para determinar sus estados de solvatación. La indexación también es una descripción sólida de una forma cristalina y proporciona un resumen conciso de todas las posiciones de los picos disponibles para esa fase en un punto de estado termodinámico particular.

[0145] Los materiales que exhiben patrones cristalinos únicos de XRPD, basados en la inspección visual de los picos asociados con estos materiales, recibieron designaciones de letras. La designación de la letra se asocia provisionalmente con la palabra "Material" si se dispone de datos de caracterización insuficientes. La nomenclatura se usa solo para ayudar en la identificación de patrones únicos de XRPD y no implica que se conozca la estequiometría, la pureza de la fase cristalina o la pureza química del material. Los materiales se designan además como formas con designaciones de números romanos (es decir, Material de base libre A = Base Libre Forma I), cuando la pureza de fase (obtenida a través de la indexación del patrón XRPD o la elucidación de la estructura monocristalina) y se determina la identidad/pureza química (obtenida a través de espectroscopia de RMN de protones) del material.

[0146] Se identificaron tres materiales anhidros: Formas I, II, y Material N. El Material N parece ser la forma más estable, con relación a las Formas I y II, a temperatura ambiente. El Material N es enantiotrópico en relación con la Forma II y se transformará reversiblemente a una temperatura de transición específica (estimada cerca de 42°C). Por encima de la temperatura de transición, la Forma II parece ser la forma más estable, en relación con la Forma I y el Material N.

[0147] Los materiales C y D se utilizan para identificar algunos picos adicionales de baja intensidad observados en patrones de XRPD que estaban compuestos predominantemente de la Base Libre Forma I del Compuesto 1 o mezclas de la Forma I y HCl libre de Base Forma I del Compuesto 1.

Ejemplo 23: Formas de ansolvato anhidro

Forma I

[0148] Base Libre Forma I es una fase metaestable, anhidra de la base libre que se forma inmediatamente a partir de la desproporción de la sal de HCl en agua. Un patrón XRPD representativo de la Forma I se indexó con éxito y el volumen de la célula unitaria es consistente con la base libre anhidra. La comparación visual del patrón XRPD con el patrón histórico de la base libre proporcionada indica que el material puede ser similar; sin embargo, el patrón histórico parece exhibir picos adicionales de una mezcla potencial.

[0149] El espectro 1H RMN es consistente con la estructura química del Compuesto 1.

[0150] El desplazamiento químico a aproximadamente 2,5 ppm se asigna a DMSO (debido a los protones residuales en el disolvente RMN). Los picos que podrían estar asociados con disolventes residuales no fueron visibles, de acuerdo con el volumen de célula unitaria anhidra determinado a partir de la solución de indexación anterior y la pérdida de % en peso insignificante observada por TGA que se analiza a continuación.

[0151] Los datos de termogramas (TG) muestran una pérdida de peso insignificante, 0,2%, hasta 100°C, consistente con una forma anhidra. El DSC exhibe una sola endotermia con un inicio cerca de 97°C (similar a lo que se observa para la Forma II). La endotermia es consistente con una fusión por microscopía de etapa caliente. Sin embargo, los cambios en el tamaño de las partículas y la birrefringencia eran evidentes antes de la fusión; se produjo un posible cambio de fase. En consecuencia, si se produjo un cambio de fase y se observó una endotermia similar a la de la Base Libre Forma II, se puede inferir que la masa fundida observada no es realmente de la Forma I sino de la fase resultante, muy probablemente la Forma II.

[0152] La isoterma DVS indica que la Forma I no es higroscópica. Se observó una ganancia y pérdida de peso insignificante, 0,2%, a través de la sorción/desorción. Por XRPD, el material recuperado del experimento DVS era predominantemente de Base Libre Forma I con algunos picos adicionales. Los picos adicionales se denominaron Base Libre Material D. Se desconoce la naturaleza del Material D; sin embargo, la aparición de otra(s) fase(s) indica que la Forma I probablemente no sea físicamente estable en condiciones de humedad elevada (a temperatura ambiente). Forma II

[0153] Base Libre Forma II es una fase anhidra de la base libre. La Forma II está relacionada enantiotrópicamente con el Material N, donde es la forma termodinámicamente estable por encima de una temperatura de transición estimada de 42°C. La Forma II se puede generar en disolventes que no forman solvatos conocidos; tales como heptano, IPE, MTBE o tolueno; a través de conversiones de suspensión a corto plazo de la Forma I (donde la cinética de cristalización retrasa la nucleación de la forma más estable) o suspensiones a temperatura elevada (por encima de 42°C). Un patrón de XRPD representativo de la Forma II fue indexado con éxito y la unidad de volumen celular es consistente con la base libre anhidra de Compuesto 1.

[0154] El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura química del Compuesto 1. El desplazamiento químico a aproximadamente 2,5 ppm se asigna a DMSO (debido a los protones residuales en el disolvente de RMN). Picos que podrían estar asociados con los disolventes residuales no eran visibles, de acuerdo con el volumen de la célula unitaria anhidra determinado a partir de la solución de indexación anterior y la pérdida de % en peso insignificante observada por TGA discutida a continuación.

[0155] Los datos de termogramas (TG) muestran una pérdida de peso insignificante, 0,1%, hasta 100°C, consistente con una forma anhidra. El DSC exhibe una sola endotermia (80,1 J/g) con un inicio cercano a los 97°C.

[0156] La Forma II permaneció sin cambios después de 7 días en almacenamiento a temperatura ambiente, mediante un nuevo análisis por XRPD. Se sabe que la forma es termodinámicamente metaestable, en relación con el Material N, en esta condición; sin embargo, la cinética de conversión de polimorfos puede ser lenta en condiciones ambientales en estado sólido.

Material N

[0157] El Material N de Base Libre es una fase anhidra de la base libre. El Material N está relacionado enantiotrópicamente con la Forma II, donde es la forma termodinámicamente estable por debajo de una temperatura de transición estimada de 42°C. Dada la oportunidad, el Material N se puede generar a través de suspensiones en solventes que no forman solvatos conocidos; tales como heptano, IPE, MTBE o tolueno; a temperaturas inferiores a 42°C. El siguiente es un ejemplo de un procedimiento a escala de laboratorio utilizado para generar el Material N de Base Libre.

• Se pusieron en contacto 53,0 mg de la Forma I de Base Libre con 2 ml de una solución de IPE/base libre (concentración 13 mg/ml). Se añadió una barra de agitación y la muestra se suspendió durante 7 días a temperatura ambiente. La solución se decantó de la muestra y los sólidos restantes se secaron brevemente bajo nitrógeno. Los datos de caracterización indican que el Material N es una fase cristalina única.

[0158] El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura química del Compuesto 1. El desplazamiento químico a aproximadamente 2,5 ppm se asigna a DMSO (debido a los protones residuales en el disolvente RMN). Los picos que podrían estar asociados con disolventes residuales no fueron visibles, lo que es consistente con la pérdida de % en peso insignificante observada por TGA que se analiza a continuación.

[0159] Los datos de termogramas (TG) muestran una pérdida de peso insignificante, 0,2%, hasta 100°C, consistente con una forma anhidra. El DSC exhibe una sola endotermia (82,8 J/g) con inicio a 94°C.

[0160] Determinación provisional de la relación termodinámica entre formas de base libre I, II, y el Material N.

[0161] Los datos de caracterización indican que las Formas I, II, y el Material N son fases cristalinas únicas; sin embargo, solo los patrones de XRPD de las Formas I y II se indexaron con éxito para confirmar la pureza de la fase. Por lo tanto, cualquier relación termodinámica propuesta entre estos materiales es una hipótesis de trabajo, donde se supone la pureza de fase del Material N.

[0162] Las transiciones de fase de los sólidos pueden ser termodinámicamente reversibles o irreversibles. Las formas cristalinas que se transforman reversiblemente a una temperatura de transición específica (T^p) se denominan polimorfos enantiotrópicos. Si las formas cristalinas no son interconvertibles en estas condiciones, el sistema es monotrópico (una forma termodinámicamente estable). Se han desarrollado varias reglas para predecir la estabilidad termodinámica relativa de los polimorfos y si la relación entre los polimorfos es enantiotrópica o monotrópica. La regla del calor de fusión se aplica dentro de este estudio. La regla del calor de fusión establece que si la forma de fusión más alta tiene el calor de fusión más bajo, entonces las dos formas son enantiotrópicas; de lo contrario, son monotrópicas.

[0163] El Material N parece tener la forma más estable, en relación con las Formas I y II, a temperatura ambiente. En base a los calores de fusión y fundidos determinados por DSC, el Material N es enantiotrópico en relación con la Forma II y se transformará reversiblemente a una temperatura de transición específica (TN-11). Debido a un posible cambio de fase de la Forma I a la Forma II que ocurrió antes de la endotermia observada en el DSC, la relación de la Forma I con el Material No la Forma II no se puede determinar de manera concluyente mediante la regla del calor de fusión. Sin embargo, a través de varias suspensiones de interconversión, se demostró que la Forma I es la forma menos termodinámicamente estable entre 6°C y T^-11. Además, suponiendo que la Forma I se convierta espontáneamente en la Forma II en la DSC a temperaturas elevadas (antes de la fusión observada), debe seguirse que la Forma II también es más estable que la Forma I por encima de T^-11.

Ejemplo 24: Estimación de la temperatura de transición

[0164] La temperatura de transición estimada entre dos formas enantiotrópicamente relacionadas se puede calcular a partir de sus inicios de fusión y calores de fusión basados en la ecuación que se muestra a continuación.

Donde,

[0165] Entre el Material N y la Forma II, la ecuación estima una temperatura de transición de 42°C. En resumen, a continuación se muestra la estabilidad relativa de las formas desde la más estable a la menos estable.

Ejemplo 25: Diagrama de energía - temperatura

[0166] El diagrama de energía - temperatura de la FIG. 17 es una solución gráfica semicuantitativa de la ecuación de Gibbs-Helmholtz, donde las isobaras de entalpía (H) y energía libre (G) para cada forma se representan en función de la temperatura.

Ejemplo 26: Experimentos de suspensión de interconversión competitivos

[0167] Se realizaron experimentos de interconversión para apoyar la relación termodinámica entre polimorfos ilustrados por el Diagrama de Energía - Temperatura anterior. Los experimentos de interconversión o suspensión competitivos son un proceso mediado por solución que proporciona una vía para que el cristal menos soluble (más estable) crezca a expensas de la forma de cristal más soluble. Fuera de la formación de un solvato o degradación, se contempla que el polimorfo más estable resultante de un experimento de interconversión sea independiente del disolvente usado porque el polimorfo más estable termodinámicamente tiene una energía más baja y por lo tanto una solubilidad más baja. La elección del solvente afecta la cinética de conversión de polimorfos y no la relación termodinámica entre formas polimórficas.

[0168] Los resultados de los estudios de interconversión son consistentes con el Diagrama Energy -Temperaturatentativo mostrado en este documento. Se prepararon suspensiones binarias a temperatura ambiente, 6 y 57°C utilizando las Formas I y II. La Forma II resultó de la mayoría de estos experimentos, lo que confirma que la Forma II es más estable en relación con la Forma I dentro de este intervalo de temperatura.

[0169] Algunos de los experimentos realizados a temperatura ambiente y 6°C dieron como resultado el Material N. Aunque esto no proporciona una aclaración específica entre las Formas I y II, sí proporciona evidencia de que el Material N es la forma más estable en relación con ambas Formas I y II a estas temperaturas (que se llevaron a cabo por debajo de la temperatura de transición estimada de 42°C). Se llevaron a cabo suspensiones de interconversión adicionales entre la Forma II y el Material N a temperaturas que abarcan esta temperatura de transición estimada y confirman que la Forma II y el Material N están relacionados enantiotrópicamente.

Ejemplo 27: Resonancia Magnética Nuclear de Estado Sólido

[0170] Espectros de 13C y 15N adquiridos para las tres formas polimórficas I, II y Material N. Véanse las FIGS. 10 y 11. Los espectros se adquirieron a 253 K para evitar cualquier transición de baja temperatura durante la medición y los parámetros de adquisición optimizados para cada forma polimórfica.

[0171] En base a la resonancia magnética nuclear de estado sólido, las tres formas son cristalinas y son formas polimórficas distintas. La Forma I contiene una molécula por unidad asimétrica, la Forma II contiene dos moléculas por unidad asimétrica y la Forma N contiene cuatro moléculas por unidad asimétrica. Vea los espectros de 15N en la FIG. 11. Ejemplo 28: Evaluación de la estabilidad química y física de la Base Libre Forma I del Compuesto 1

[0172] Una mezcla predominantemente compuesta de Base Libre Forma I (con el material de base libre D) fue expuesta a condiciones de estabilidad para evaluar la estabilidad física y química. Se utilizaron tres condiciones; abierto a 25°C/60% HR, abierto a 40°C/75% HR y cerrado a 60°C. La estabilidad física fue evaluada por XRPD. La estabilidad química se determinó mediante UPLC y 1H RMN, cuando fue aplicable. Los materiales se probaron después de 1, 7 y 14 días de exposición.

Estabilidad química de Base Libre Forma I

[0173] Para la muestra de estabilidad de base libre, UPLC mostró niveles muy bajos de impurezas presentes. El nivel de impurezas no aumentó significativamente después de los 14 días de edad. Esto parecería indicar una buena estabilidad química frente a las condiciones utilizadas para la evaluación de la estabilidad. Los espectros de 1H RMN de muestras expuestas a 60°C (14 días) también fueron consistentes con esta conclusión.

Estabilidad física de Base Libre Forma I

[0174] La base libre del Compuesto 1 se mantuvo sin cambios, por XRPD, a 25°C/60% de HR. Sin embargo, se observaron diferencias en las otras dos condiciones. Los pocos picos menores atribuidos al material de base libre D ya no se observaron, lo que indica que el material D es metaestable y no se mantiene a temperaturas elevadas. Además, se observó la Forma II de Base Libre después de los 7 días de edad. Esto es consistente con las conclusiones discutidas en este documento, donde la Base Libre Forma II es más estable en relación con la Base Libre Forma I a estas temperaturas.

Ejemplo 29: Evaluación de la estabilidad física de la base libre Forma II y el Material N (Forma N) del Compuesto 1

[0175] DSC fue modulada a baja velocidad de calentamiento subyacente, seguido de difracción de polvo de rayos X. Se utilizó una tasa de calentamiento subyacente baja de 0,02°C min-1. La temperatura fue de 80°C para la forma N y 90°C para la forma II. La exposición fue esencialmente isotérmica, cubriendo un rango de temperatura con sensibilidad para detectar cambios en la forma física. Los materiales resultantes se examinaron mediante difracción de rayos X en polvo. No se observaron cambios en la forma física ni para la forma polimórfica II ni para la forma polimórfica N (es decir, Material N).

[0176] Las Formas II y N se expusieron a 40°C/75% de humedad relativa (HR), 80°C, 80°C/80% de HR durante 9 días, seguido de difracción de rayos X en polvo. No se observaron cambios en la forma física, ya sea para la forma polimórfica II o forma polimórfica N.

[0177] La barrera termodinámica para la interconversión entre la forma polimórfica II y forma N es alta, y la estabilidad física es buena para ambas formas. Es poco probable que se produzca la interconversión inducida térmicamente entre la forma II y la forma N.

Ejemplo 30: La estabilidad termodinámica relativa de formas polimórficas II y N.

[0178] Se llevaron a cabo estudios de maduración mediados por disolvente extendidos con mezclas 1:1 p/p de la forma polimórfica II y forma N. Hexano proporcionó un medio bueno para las evaluaciones de disolvente. Las temperaturas utilizadas incluyen -20°C, -10°C, 0°C, 10°C, 20°C, 30°C, 40°C y 50°C. Se observó un aumento significativo de la solubilidad a 30°C, 40°C y 50°C. Los sólidos derivados de la maduración a -20°C, -10°C, 0°C, 10°C, 20°C se analizaron mediante difracción de rayos X en polvo. En cada caso, se observó una conversión significativa a la Forma N.

[0179] La Forma N es termodinámicamente más estable que la forma II a temperaturas de 20°C e inferiores. Es probable que una relación enantiotrópica entre las dos formas exhiba equivalencia en la estabilidad termodinámica a aprox. 30-40°C.

Ejemplo 31: Morfología de la Forma N

[0180] El examen inicial de un lote de la forma polimórfica N indica una morfología acicular.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Forma cristalina II de la base libre del Compuesto 1:

en donde la Forma II se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo, radiación Cu Ka a 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20, cada uno ±0,2°29.

2. La Forma cristalina II de la reivindicación 1, caracterizada por un pico endotérmico a 97 ± 2°C medido por la calorimetría de barrido diferencial usando un calorímetro de barrido diferencial Instrumentos AT Q2000 a una velocidad de calentamiento de 10°C/min con calibración de temperatura realizada con metal indio rastreable por NIST.

3. Una composición que comprende la Forma cristalina II de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

4. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y la Forma cristalina II de cualquiera de las reivindicaciones 1-2.

5. La Forma cristalina II de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una composición farmacéutica de la reivindicación 4 para su uso en un método para tratar la anemia de células falciformes.

6. La Forma cristalina II de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una composición farmacéutica de la reivindicación 4 para su uso en un método para tratar el cáncer, un trastorno pulmonar, accidente cerebrovascular, mal de altura, úlcera, úlcera por presión, enfermedad de Alzheimer, síndrome de enfermedad respiratoria aguda o una herida.

7. La Forma cristalina II de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una composición farmacéutica de la reivindicación 4 para su uso en un método para tratar un trastorno pulmonar.