ES2855976T3 - Behenato de rotigotina y procedimiento de fabricación y aplicación del mismo - Google Patents
Behenato de rotigotina y procedimiento de fabricación y aplicación del mismoInfo
- Publication number
- ES2855976T3 ES2855976T3 ES16909205T ES16909205T ES2855976T3 ES 2855976 T3 ES2855976 T3 ES 2855976T3 ES 16909205 T ES16909205 T ES 16909205T ES 16909205 T ES16909205 T ES 16909205T ES 2855976 T3 ES2855976 T3 ES 2855976T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- rotigotine
- behenate
- rotigotine behenate
- crystalline form
- degrees
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 title claims abstract description 174
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 171
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 75
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- OAOSXODRWGDDCV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 OAOSXODRWGDDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- UITKHKNFVCYWNG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dicarboxybenzoyl)phthalic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 UITKHKNFVCYWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N docosanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O QTHQYNCAWSGBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 47
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 47
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-M tetracosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 6
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N hydron;(6s)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YZBKMLGLDHXXFH-UHFFFAOYSA-N CCCNCCc1ccc[s]1 Chemical compound CCCNCCc1ccc[s]1 YZBKMLGLDHXXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 saturated rotigotine ester Chemical class 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVCPPNMOBWUVOL-UHFFFAOYSA-N CC(Oc1cccc2c1CCCC2)=O Chemical compound CC(Oc1cccc2c1CCCC2)=O CVCPPNMOBWUVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWNNOCLLOHZIG-UHFFFAOYSA-N Oc1cccc2c1CCCC2 Chemical compound Oc1cccc2c1CCCC2 SCWNNOCLLOHZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
- C07D333/10—Thiophene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Behenato de rotigotina, mostrado en la fórmula: **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Behenato de rotigotina y procedimiento de fabricación y aplicación del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de rotigotina, un procedimiento de preparación y uso del mismo, en particular a un éster de cadena larga de rotigotina, un procedimiento de preparación del mismo y su uso.
Antecedentes técnicos
La rotigotina es un agonista del receptor de dopamina selectivo no ergolina que produce un efecto anti Parkinson activando los receptores de dopamina D3/D2/D1. Debido al efecto de primer pase del hígado, la biodisponibilidad oral de rotigotina es extremadamente baja (alrededor del 1 %-5 %), lo que la hace inadecuada para la administración oral. Actualmente no existe cura para la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, los pacientes requieren tratamiento o manejo a largo plazo con fármacos. Por lo tanto, es de gran importancia clínica desarrollar un fármaco caracterizado por un proceso de preparación conciso, de bajo coste y de liberación constante a largo plazo para mejorar la accesibilidad del fármaco.
El documento WO 2012/068783 divulga una preparación de microesferas de rotigotina capaz de mantener una concentración de fármaco en sangre eficaz durante más de dos semanas. Aunque la preparación de microesferas podría lograr el objetivo de una liberación constante sostenida, el proceso de preparación es complicado y va acompañado de altos costes de producción.
El documento WO 2016/014242 divulga una serie de derivados de rotigotina modificados estructuralmente, que incluyen rotigotina y sus ésteres con cadena larga saturada de hasta 16 carbonos, que superan el defecto de la concentración baja de fármaco en sangre de rotigotina para administración oral. Sin embargo, tales formas de dosificación oral no pueden lograr el objetivo de una liberación constante sostenida durante más de dos semanas. Los experimentos llevados a cabo por los inventores de la presente invención han revelado que la inyección de ésteres saturados de cadena larga de rotigotina divulgados en el documento WO 2016014242, tales como caprilato de rotigotina y palmitato de rotigotina, puede provocar que la concentración de fármaco en sangre fluctúe significativamente. Como tal, la concentración de fármaco en sangre eficaz se mantiene sólo durante un breve período de tiempo y no se puede lograr la liberación constante a largo plazo del fármaco.
Los inventores de la presente invención llevaron a cabo estudios intensivos sobre otros ésteres saturados e insaturados de cadena larga de rotigotina y, sorprendentemente, encontraron que solo el éster saturado de cadena larga de rotigotina con veintidós carbonos tiene una concentración de fármaco en sangre eficaz de larga duración, alta biodisponibilidad y liberación constante a largo plazo, mientras que los ésteres de rotigotina de cadena larga saturados o insaturados con más o menos de veintidós carbonos no tienen los excelentes efectos antes mencionados.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona behenato de rotigotina y un procedimiento de preparación y un uso del mismo. El behenato de rotigotina proporcionado por la presente invención tiene la siguiente fórmula estructural:
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar behenato de rotigotina, comprendiendo el procedimiento: hacer reaccionar cloruro de behenoil con rotigotina para proporcionar behenato de rotigotina; o alternativamente: hacer reaccionar ácido behénico con rotigotina para proporcionar behenato de rotigotina; o alternativamente: hacer reaccionar anhídrido behénico con rotigotina para proporcionar behenato de rotigotina. La presente invención proporciona un procedimiento para preparar behenato de rotigotina: agregar rotigotina a una mezcla de trietilamina y diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y luego agregar cloruro de behenoilo, lavar después de completar la reacción, evaporar los disolventes bajo presión reducida y purificar para proporcionar behenato de rotigotina; o alternativamente: disolver ácido behénico, rotigotina y p-toluenosulfonato de 4-(dimetilamino)piridinio (DPTS) en diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, añadir N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC) gota a gota a la mezcla anterior, filtrar la mezcla una vez completada la reacción y evaporar el disolvente bajo presión reducida y purificar para proporcionar behenato de rotigotina; o alternativamente: disolver anhídrido behénico y rotigotina en tetrahidrofurano anhidro (THF) bajo nitrógeno, agregar una cantidad catalítica de trietilamina, calentar la mezcla en un baño de aceite y evaporar el disolvente bajo presión reducida después de completar la reacción, y posteriormente agregar diclorometano (DCM), seguido de lavado con solución de hidrogenocarbonato de sodio, evaporar el disolvente bajo presión reducida y purificar para proporcionar behenato de rotigotina.
La presente invención proporciona una forma de cristal de behenato de rotigotina (Forma I), que tiene picos característicos en 20 (20 (grados)) = 21,563, 21,156, 23,295, 21,955 y 20,838 (± 0,2 grados 20) en el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por radiación CuKa.
En otra realización, la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I) tiene picos característicos en 20 (20 (grados)) = 21,563, 21,156, 23,295, 21,955, 20,838, 16,154, 19,403, 11,749, 14,518 y 17,875 (± 0,2 grados 20) en el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por radiación CuKa.
En otra realización, la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I) tiene picos característicos en 20 (20 (grados)) = 21,563, 21,156, 23,295, 21,955, 20,838, 16,154, 19,403, 11,749, 14,518, 17,875, 19,729, 20,299, 13,583, 11.962, 22,949, 23,772, 16,424, 15,749, 12,586 y 22,430 (± 0,2 grados 20) en el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por radiación CuKa.
En otra realización, la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I) tiene picos característicos en 20 (20 (grados)) = 21,563, 21,156, 23,295, 21,955, 20,838, 16,154, 19,403, 11,749, 14,518, 17,875, 19,729, 20,299, 13,583, 11.962, 22,949, 23,772, 16,424, 15,749, 12,586, 22,430, 12,238, 23,995, 18,626, 16,614, 28,574, 24,530, 25,169, 27,044, 36,329, 27,764, 29,127 y 31,490 (± 0,2 grados 20) en el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por radiación CuKa.
La forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 4.
La forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I) tiene curvas TGA/DSC sustancialmente como se muestra en la figura 6.
La presente invención también proporciona un procedimiento de preparación para la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I): disolver el behenato de rotigotina en un disolvente orgánico, enfriar y cristalizar, filtrar, lavar para proporcionar la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I), en la que el disolvente orgánico se selecciona de uno o más de acetato de etilo, etanol, metanol, ciclohexano, n-hexano, éter de petróleo, tetrahidrofurano, acetona, n-heptano. Preferiblemente, después de la disolución térmica del behenato de rotigotina en acetato de etilo, se añade metanol, se enfría y se cristaliza, se filtra y se lava con una cantidad apropiada de metanol.
La presente invención proporciona además una forma de cristal de behenato de rotigotina (Forma II), que tiene picos característicos a 20 (20 (grados)) = 21,481, 23,887 (± 0,2 grados 20) en el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por radiación CuKa.
Otra realización proporciona una forma de cristal de behenato de rotigotina (Forma II) que tiene picos característicos en 20 (20 (grados)) = 3,274, 21,481, 23,887 (± 0,2 grados 20) en el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por radiación CuKa.
Una realización proporciona una forma de cristal de behenato de rotigotina (Forma II) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 5.
Una realización proporciona una forma de cristal de behenato de rotigotina (Forma II) que tiene curvas TGA/DSC sustancialmente como se muestra en la figura 7.
La presente invención también proporciona un procedimiento de preparación para la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma II), el procedimiento comprende: colocar behenato de rotigotina en un disolvente mixto de tetrahidrofurano y metanol para proporcionar una suspensión, y agitar la suspensión a 40 ° C para proporcionar la forma de cristal de behenato de rotigotina (Forma II).
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende behenato de rotigotina. En particular, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se administran en forma parenteral, preferiblemente mediante inyección, más preferiblemente mediante inyección intramuscular o subcutánea.
La composición farmacéutica de behenato de rotigotina proporcionada por la presente invención puede alcanzar un intervalo de dosificación de al menos aproximadamente dos semanas.
Otro aspecto proporciona el behenato de rotigotina para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
El behenato de rotigotina proporcionado por la presente invención puede administrarse a una dosis diaria de 1 mg a 1.000 mg en el tratamiento de las enfermedades relacionadas mencionadas anteriormente. El behenato de rotigotina proporcionado por la presente invención es capaz de reducir la fluctuación en las concentraciones de fármaco en sangre, mejorar la biodisponibilidad del fármaco in vivo y lograr una liberación suave de rotigotina durante más de dos semanas.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el espectro de RMN 1H del behenato de rotigotina en el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra el espectro de RMN 13C del behenato de rotigotina en el Ejemplo 1.
La Figura 3 muestra el espectro de IR del behenato de rotigotina en el Ejemplo 1.
La Figura 4 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I) en el Ejemplo 3.
La Figura 5 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma II) en el Ejemplo 4.
La Figura 6 muestra las curvas TGA/DSC de la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I) en el Ejemplo 3.
La Figura 7 muestra las curvas TGA/DSC de la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma II) en el Ejemplo 4.
La Figura 8 muestra la curva de concentración en sangre-tiempo de rotigotina después de la inyección en ratas en el Ejemplo de prueba 1.
La Figura 9 muestra la curva de concentración en sangre-tiempo de rotigotina después de la inyección en ratas en el Ejemplo de prueba 2.
La Figura 10 muestra la curva de concentración en sangre-tiempo de rotigotina después de la inyección en ratas en el Ejemplo de prueba 3.
Descripción detallada de las realizaciones
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención con más detalle, pero no pretenden limitar la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo 1: behenato de rotigotina
Se disolvieron 34,1 g (0,1 mol) de ácido behénico en 300 ml de diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y se añadieron gota a gota 12,7 g (0,1 mol) de cloruro de oxalilo a la solución mixta; la solución resultante una vez completada la reacción se denominó solución I. Se disolvieron 31,5 g (0,1 mol) de rotigotina en una solución mixta que contenía 15,2 g (0,15 mol) de trietilamina y 300 ml de diclorometano (DCM), que se denominó solución II. La solución I se añadió gota a gota a la solución II para proporcionar una solución de reacción, una vez completada la reacción, la solución de reacción se lavó con un volumen igual de agua y el disolvente de la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, con un sistema de acetato de etilo-éter de petróleo 1:3 (v/v) como eluyente, para dar un sólido blanco (44,2 g) con un rendimiento del 69,0 %, punto de fusión 48-52 ° C. Las Figuras 1 y 2 son los espectros de RMN 1H y RMN 13C del compuesto del título, respectivamente, y la Figura 3 es el espectro de IR del compuesto del título.
1H RMN(CDCla,400MHz) Sh: 7,12 (m, 2H, H-7&H-14), 6,98 (d, J=7,40 Hz, 1H, H-6), 6,92 (q, J=3,44,5,04 Hz, 1H, H-15), 6,82 (d, J=7,28 Hz, 2H, H-8&H-13), ^3,01 (m 4H, H-1&H-4), 2,81 (m, 4H, H-19&H-20), 2,54 (m, 5H, H-2,H-16&H-22), 2,08 (m, 1H, H-3), 1,76 (m, 2H, H-23), 1,58 (m, 1H, H-3), 1,39 (m, 2H, H-41), 1,26 (m, 36H, H-17, H-24—H-40), 0,88 (m, 6H, H-18&H-42);
13C RMN(CDCla,100MHz) Sc 172,0 (C-21), 148,9 (C-5), 143,1 (C-12), 138,8 (C-9), 128,7 (C-10), 127,1 (C-15), 126,5 (C-7), 126,2 (C-13), 124,5 (C-14), 123,1 (C-8), 119,0 (C-6), 56,4 (C-2), 52,6 (2C, C-19&C-16), 34,2 (C-22), 32,1 (C-40), 31,9 (C-20), 30,1 (C-1), 29,2-29,7(C-24~C-39), 25,3 (C-3), 25,1 (C-23), 24,1 (C-4), 22,7 (C-41), 22,3 (C-17), 14,1 (C-42), 11,9 (C-18).
Ejemplo 2: behenato de rotigotina
Se disolvieron 3,4 g (0,01 mol) de ácido behénico, 3,1 g (0,01 mol) de rotigotina y 1,4 g (0,005 mol) de 4-(dimetilamino)piridinio-p-toluenosulfonato (DPTS) en 20 ml de diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a 0 ° C, y se añadieron gota a gota 2,7 g (13 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se filtró una vez completada la reacción y la torta del filtro se lavó con una cantidad apropiada de diclorometano (DCM). Se combinó el filtrado y se evaporó el diclorometano (DCM) bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, con un sistema de acetato de etilo-éter de petróleo 1:3 (v/v) como el eluyente, para proporcionar un sólido blanco (4,3 g) con un rendimiento del 67 %, punto de fusión 48-52 ° C. Los espectros de RMN 1H, RMN 13C e IR del compuesto del título son idénticos a los obtenidos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3: Forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I)
El behenato de rotigotina preparado en el Ejemplo 1 se disolvió en acetato de etilo mediante disolución térmica y posteriormente se añadió metanol al mismo, seguido de enfriamiento y cristalización. Después de filtrar, la torta de filtración se lavó con una cantidad apropiada de metanol para proporcionar un sólido blanco, cuya estructura se determinó mediante los siguientes procedimientos:
Instrumento de prueba: analizador de difracción de rayos X en polvo PANalytical Empyrean.
Condiciones de prueba: radiación CuKa, Ka1 (A): 1,540598, Ka2 (A): 1,544426 Ka2/Ka1; proporción de intensidad: 0,50, ajuste del tubo de rayos X: 45 kV 40 mA, rendija de divergencia: automático, modo de barrido: continuo, intervalo de escaneo (° 2TH) etapa de escaneo de 3 °-40 ° (° 2TH) tasa de barrido de 0,013 (°/min) aproximadamente 10.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Instrumento: Calorímetro diferencial de barrido TAQ200/Q2000 proporcionado porTA Instruments:
Procedimiento: La muestra se colocó en una placa de aluminio y se cubrió, y se calentó desde la temperatura ambiente hasta una temperatura establecida a una tasa de 10 ° C/min bajo nitrógeno.
Análisis termogravimétrico (TGA)
Instrumento: Analizador termogravimétrico TA Q500/Q5000 proporcionado por TA Instruments. Procedimiento: La muestra se colocó en una placa de aleación y se calentó desde temperatura ambiente hasta una temperatura establecida a una tasa de 10 ° C/min bajo nitrógeno.
Resultado: los datos XRPD de la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I) se muestran en la Tabla 1, el patrón de difracción de rayos X en polvo se muestra en la figura 4, y el TGA/DSC se muestra en la figura 6.
Tabla 1. Datos de XRPD de la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma I)
Pos.[°2Th.] Altura [cts] FWHMizquierda [° 2Th.] espaciado d [A] Rel.Int.[%]
11,748580 412,859000 0,089544 7,53264 28,80
11,961550 204,388100 0,076752 7,39900 14,26
12,237820 156,078000 0,089544 7,23258 10,89
12,585540 174,660100 0,089544 7,03353 12,19
13,583960 218,506400 0,102336 6,51872 15,24
14,517520 388,543600 0,127920 6,10157 27,11
15,749400 179,957200 0,076752 5,62698 12,56
16,153840 461,856900 0,089544 5,48700 32,22
16,423700 182,669800 0,102336 5,39745 12,74
16,613510 124,542100 0,076752 5,33621 8,69
17,874630 385,559900 0,089544 4,96246 26,90
18,625840 130,024200 0,102336 4,76398 9,07
19,403000 420,054300 0,115128 4,57488 29,31
19,728520 290,907200 0,179088 4,50012 20,30
20,298570 288,026100 0,115128 4,37502 20,10
20,838250 626,098000 0,089544 4,26291 43,68
21,155780 1325,514000 0,102336 4,19964 92,48
21,562650 1433,305000 0,127920 4,12131 100,00
21,955060 799,897300 0,063960 4,04853 55,81
22,430140 173,571400 0,102336 3,96384 12,11
22,948710 198,456400 0,102336 3,87543 13,85
23,294780 1152,738000 0,127920 3,81864 80,43
23,774200 195,329500 0,076752 3,74271 13,63
23,994870 145,715100 0,102336 3,70878 10,17
24,529790 98,424370 0,255840 3,62910 6,87
25,169150 85,454170 0,153504 3,53835 5,96
27,043790 70,776630 0,153504 3,29718 4,94
27,764090 55,805020 0,153504 3,21326 3,89
28,573820 122,242000 0,358176 3,12401 8,53
29,127000 54,343720 0,307008 3,06593 3,79
31,489760 31,995680 0,153504 2,84107 2,23
36,328700 58,247280 0,204672 2,47298 4,06
Ejemplo 4: Forma de cristal de behenato de rotigotina (Forma II)
El behenato de rotigotina preparado en exceso en el Ejemplo 1 se suspendió en una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol a 1:19 (v/v), y la suspensión se agitó a 40 ° C durante 5 días para proporcionar la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma II).
La medición se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3.
Los resultados de TGA mostraron que la pérdida de peso fue del 3,1 % cuando la muestra se calentó a 100 ° C, y se observaron tres picos endotérmicos en la curva DSC, que estaban a 30,9 ° C, 41,7 ° C y 46,7 ° C. (valores máximos), respectivamente.
Los datos de XRPD para la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma II) se muestran en la Tabla 2, los resultados de la difracción de rayos X en polvo se muestran en la Figura 5 y las curvas TGA/DSC se muestran en la Figura 7.
Tabla 2. Datos de XRPD de la forma cristalina de behenato de rotigotina (Forma II) Pos.[°2Th.] Altura [cts] FWHMizquierda [° 2Th.] espaciado d [A] Rel.Int.[%]
3,274108 129,297700 0,614016 26,98594 19,65
21,480630 657,882900 0,102336 4,13686 100,00
23,886770 260,269800 0,179088 3,72532 39,56
Ejemplo comparativo 1: caprilato de rotigotina
Se disolvieron 14,4 g (0,1 mol) de ácido octanoico en 300 ml de diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y se añadieron gota a gota 12,7 g (0,1 mol) de cloruro de oxalilo a la solución mixta anterior en 30 minutos, y la solución resultante una vez completada la reacción a temperatura ambiente se denominó Solución I; se disolvieron 31,5 g (0,1 mol) de rotigotina en una solución mixta que contenía 15,2 g (0,15 mol) de trietilamina y 300 ml de diclorometano (DCM), que se denominó solución II; la solución I se añadió gota a gota a la solución II. La solución de reacción anterior se lavó con un volumen igual de agua una vez completada la reacción y el disolvente de la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un sistema de acetato de etilo-éter de petróleo 1:3 (v/v) como el eluyente, para proporcionar un aceite amarillo claro (31,8 g) con un rendimiento del 72,1 %.
1H RMN(CDCIs,400MHz )5h: 7,01 (m, 2H, H-7&H-14), 6,88 (d, J=7,56 Hz, 1H, H-6), 6,81 (t, J=3,46 Hz, 1H,H-15), 6,72 (t, J=2,78 Hz, 2H, H-8&H-13), 2,92 (m 4H, H-1&H-4), 2,78 (m, 4H, H-19&H-20), 2,49 (m, 5H, H-2,H-22&H-16), 2,04 (m, 1H, H-3), 1,77 (m, 2H, H-23), 1,58 (m, 1H, H-3), 1,39 (m, 2H, H-17), 1,23 (m, 8H, H-24-H-27), 0,96 (m, 6H, H-18&H-28).
Ejemplo comparativo 2: Oleato de rotigotina
Se disolvieron 28,3 g (0,1 mol) de ácido oleico en 300 ml de diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y se añadieron gota a gota 12,7 g (0,1 mol) de cloruro de oxalilo a la solución mixta anterior en 30 minutos, y la solución resultante una vez completada la reacción a temperatura ambiente se denominó Solución I; se disolvieron 31,5 g (0,1 mol) de rotigotina en una solución mixta que contenía 15,2 g (0,15 mol) de trietilamina y 300 ml de diclorometano (DCM), que se denominó solución II; la Solución I se añadió gota a gota a la Solución II para proporcionar una mezcla de reacción. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se lavó con un volumen igual de agua y el disolvente de la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un sistema de acetato de etilo-éter de petróleo 1:3 (v/v) como el eluyente, para proporcionar un aceite amarillo claro (40,1 g) con un rendimiento del 69,1 %.
1H RMN(CDCla, 400 MHz)5h: 7,10 (m, 2H, H-7&H-14), 6,98 (d, J=7,58 Hz, 1H, H-6), 6,91 (t, J=3,48 Hz, 1H,H-15), 6,81 (t, J=2,80 Hz, 2H, H-8&H-13), 5,42 (m 4H, H-29&H-30), 2,94 (m 4H, H-1&H-4), 2,80 (m, 4H, H-19&H-20), 2,53 (m, 5H, H-2,H-22&H-16), 2,04 (m, 5H, H-3,H-28&H-31), 1,77 (m, 2H, H-23), 1,58 (m, 1H, H-3), 1,51 (m, 2H, H-37), 1,39 (m, 2H, H-17), 1,28 (m, 18H, H-24-H-27& H-32-H-36), 0,89 (m, 6H, H-18&H-38).
Ejemplo comparativo 3: palmitato de rotigotina
Se disolvieron 31,5 g (0,1 mol) de rotigotina en una solución mixta que contenía 15,2 g (0,15 mol) de trietilamina y 300 ml de diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y una solución mixta que contenía 27,49 g (0,1 mol) de cloruro de palmitoilo y se añadió gota a gota 200 ml de diclorometano (DCM). La solución de reacción antes mencionada se lavó con un volumen igual de agua una vez completada la reacción y el disolvente de la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un sistema de acetato de etilo-éter de petróleo 1:3 (v/v) como el eluyente, para proporcionar un sólido tipo blanco (36,2 g) con un rendimiento del 65,3 %, punto de fusión 27-30 ° C.
1H RMN(CDCl3,400MHz) Sh: 7,11 (m, 2H, H-7&H-14), 6,97 (d, J=7,64 Hz, 1H, H-6), 6,91 (t, J=3,52 Hz, 1H,H-15), 6,80 (t, J=2,84 Hz, 2H, H-8&H-13), 2,92 (m 4H, H-1&H-4), 2,19 (m, 4H, H-19&H-20), 2,53 (m, 5H, H-2,H-22&H-16), 2,03 (m, 1H, H-3), 1,16 (m, 2H, H-23), 1,55 (m, 1H, H-3), 1,49 (m, 2H, H-35), 1,38 (m, 2H, H-11), 1,26 (m, 22H, H-24—H-34), 0,88 (m, 6H, H-18&H-36).
Ejemplo comparativo 4: estearato de rotigotina
Se disolvieron 31,5 g (0,1 mol) de rotigotina en una solución mixta que contenía 15,2 g (0,15 mol) de trietilamina y 300 ml de diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y se añadió gota a gota una solución mixta que contenía 30,29 g (0,1 mol) de cloruro de estearilo y 200 ml de diclorometano (DCM). La solución de reacción antes mencionada se lavó con un volumen igual de agua una vez completada la reacción y el disolvente de la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un sistema de acetato de etilo-éter de petróleo 1:3 (v/v) como el eluyente, para proporcionar un sólido de color blanco (38,4 g) con un rendimiento del 66,0 %, punto de fusión 24-26 ° C.
1H RMN(CDCla, 400 MHz) Sh: 7,10 (m, 2H, H-7&H-14), 6,98 (d, J=7,58 Hz, 1H, H-6), 6,91 (t, J=3,48 Hz, 1H,H-15), 6,81 (t, J=2,80 Hz, 2H, H-8&H-13), 2,94 (m 4H, H-1&H-4), 2,80 (m, 4H, H-19&H-20), 2,53 (m, 5H, H-2,H-22&H-16), 2,04 (m, 1H, H-3), 1,77 (m, 2H, H-23), 1,58 (m, 1H, H-3), 1,51 (m, 2H, H-37), 1,39 (m, 2H, H-17), 1,28 (m, 26H, H-24—H-36), 0,89 (m, 6H, H-18&H-38).
Ejemplo comparativo 5: araquidato de rotigotina
Se disolvieron 31,2 g (0,1 mol) de ácido araquídico en 300 ml de diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y se añadieron gota a gota 12,7 g (0,1 mol) de cloruro de oxalilo a la solución mixta, la solución resultante después de completar la reacción se denominó Solución I; se disolvieron 31,5 g (0,1 mol) de rotigotina en una solución mixta que contenía 15,2 g (0,15 mol) de trietilamina y 300 ml de diclorometano (DCM), que se denominó Solución II; la Solución I se añadió gota a gota a la Solución II; la solución de reacción antes mencionada se lavó con un volumen igual de agua una vez completada la reacción, y el disolvente de la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida, se evaporó para dar un aceite, que se sometió a enfriamiento posterior para proporcionar un sólido blanco. El sólido blanco se lavó con una cantidad apropiada de etanol para dar un sólido húmedo de color blanco; después de que el sólido húmedo mencionado anteriormente se disolvió en acetato de etilo mediante disolución térmica, se añadió metanol para dar una solución transparente, seguido de cristalización completa al enfriar; la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con una cantidad apropiada de metanol para proporcionar un sólido de color blanco (43,3 g) con un rendimiento del 70,0 %, punto de fusión 30-33 ° C.
1H RMN(CDCla, 400 MHz) 5h: 7,10 (m, 2H, H-7&H-14), 6,96 (d, J=7,56 Hz, 1H, H-6), 6,91 (q, J=3,40, 5,08 Hz, 1H, H-15), 6,80 (t, J=3,92 Hz, 2H, H-8&H-13), ^2,94 (m 4H, H-1&H-4), 2,81 (m, 4H, H-19&H-20), 2,53 (m, 5H, H-2,H-16&H-22), 2,03 (m, 1H, H-3), 1,76 (m, 2H, H-23), 1,56 (m, 1H, H-3), 1,49 (m, 2H, H-39), 1,38 (m, 2H, H-17), 1,26 (m, 30H, H-24—H-38), 0,88 (m, 6H, H-18&H-40).
Ejemplo comparativo 6: lignocerato de rotigotina
Se disolvieron 36,8 g (0,1 mol) de ácido lignocérico en 300 ml de diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente y se añadieron gota a gota 12,7 g (0,1 mol) de cloruro de oxalilo a la solución mixta, la solución resultante después de completar la reacción se denominó Solución I; se disolvieron 31,5 g (0,1 mol) de rotigotina en una solución mixta que contenía 15,2 g (0,15 mol) de trietilamina y 300 ml de diclorometano (DCM), que se denominó Solución II; la Solución I se añadió gota a gota a la Solución II; la solución de reacción antes mencionada se lavó con un volumen igual de agua una vez completada la reacción, y el disolvente de la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida, se evaporó para dar un aceite, que se sometió a enfriamiento posterior para proporcionar un sólido blanco. El sólido blanco se lavó con una cantidad apropiada de etanol para dar un sólido húmedo de color blanco; después de que el sólido húmedo mencionado anteriormente se disolvió en acetato de etilo mediante disolución térmica, se añadió metanol para dar una solución transparente, seguido de cristalización completa al enfriar; la
mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con una cantidad apropiada de metanol para proporcionar un sólido de color blanco (46,6 g) con un rendimiento del 70,0 %, punto de fusión 47-49 ° C.
1H RMN(CDCl3,400MHz) Sh: 7,11 (m, 2H, H-7&H-14), 6,96 (d, J=7,36 Hz, 1H, H-6), 6,91 (q, J=3,42, 5,02 Hz, 1H, H-15), 6,81 (d, J=7,24 Hz, 2H, H-8&H-13), 2,98 (m 4H, H-1&H-4), 2,81 (m, 4H, H-19&H-20), 2,53 (m, 5H, H-2,H-16&H-22), 2,03 (m, 1H, H-3), 1,77 (m, 2H, H-23), 1,58 (m, 1H, H-3), 1,38 (m, 2H, H-43), 1,28 (m, 40H, H-17, H-24-H-42), 0,89 (m, 6H, H-18&H-44).
Ejemplo de prueba 1: Rendimiento farmacocinético de la inyección de caprilato de rotigotina en ratas Muestra:
Caprilato de rotigotina: preparado de acuerdo con el ejemplo comparativo 1
HPMC: Shanghai Ka Le Kang Coating Technology Co., Ltd., número de lote: PD341942
Animales experimentales:
Ratas SD macho (proporcionadas por Shandong Luye Pharma Group Ltd.), con un peso de 190-280 g, 3 ratas. Proceso de prueba y resultados:
Se preparó un vehículo que contenía 1 % de HPMC y se añadió caprilato de rotigotina al vehículo para proporcionar 10 mg/ml de suspensión (calculado como rotigotina). Se inyectó 2 ml/kg del fármaco a tres ratas intramuscularmente. Se tomaron muestras de sangre de los párpados de las ratas antes de la administración (0 horas) y a las 0,25 horas, 1 hora, 6 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 9 días, 11 días, 14 días, 16 días, 18 días, 21 días, 24 días, 28 días después de la administración. Cada muestra de sangre se colocó en un tubo EP heparinizado y se centrifugó inmediatamente (3000 rpm) durante 10 minutos. El plasma se separó y se almacenó a -35 ° C para su análisis. Las concentraciones sanguíneas medias (ng/ml) de rotigotina en ratas en diferentes puntos de tiempo se muestran en la Tabla 3. La curva de concentración en sangre-tiempo de rotigotina después de la inyección en ratas se muestra en la Figura 8.
Tabla 3. Concentración sanguínea de rotigotina en diferentes puntos de tiempo Tiempo (h) Tiempo (d) Caprilato de rotigotina
0 0 0
0,25 0,01042 53,0
1 0,04167 75,8
6 0,25 45,1
24 1 16,97
48 2 6,27
72 3 4,94
120 5 2,46
168 7 1,48
(continuación)
Tiempo (h) Tiempo (d) Caprilato de rotigotina
216 9 0,91
264 11 0,82
336 14 0,65
384 16 0,53
432 18 0,51
504 21 0,29
576 24 0,10
672 28 0
Conclusión
Se puede ver en la tabla 3 y en la figura 8 que la inyección intramuscular de caprilato de rotigotina en ratas alcanza el pico de concentración sanguínea en 1 hora, la concentración sanguínea fluctúa significativamente y la concentración sanguínea efectiva se mantiene solo por un corto período de tiempo, y no se puede lograr una liberación constante a largo plazo.
Ejemplo de prueba 2: Rendimiento farmacocinético de cada inyección de fármaco en ratas
Muestras:
Oleato de rotigotina: preparado de acuerdo con el ejemplo comparativo 2;
Palmitato de rotigotina: preparado de acuerdo con el ejemplo comparativo 3;
Estearato de rotigotina: preparado de acuerdo con el ejemplo comparativo 4;
Clorhidrato de rotigotina: pureza del 99,83 %
HPMC: Shanghai Ka Le Kang Coating Technology Co., Ltd. Número de lote: PD341942
Animales experimentales: ratas SD macho (proporcionadas por Shandong Luye Pharma Group Ltd.), con un peso de 190-280 g, 12 ratas en total, 3 ratas en cada grupo.
Proceso de prueba y resultados:
Se preparó un vehículo que contenía 1 % de HPMC, y se añadieron al vehículo oleato de rotigotina, palmitato de rotigotina y estearato de rotigotina, respectivamente, para proporcionar 10 mg/ml de suspensiones (calculadas como rotigotina). El clorhidrato de rotigotina se formuló como una inyección de 0,36 mg/ml (calculada como rotigotina) en solución salina normal.
Los animales experimentales se dividieron aleatoriamente en grupo oleato de rotigotina (A), grupo palmitato de rotigotina (B), grupo estearato de rotigotina (C) y grupo clorhidrato de rotigotina (D), con 3 ratas en cada grupo. A las ratas de los Grupos A, B y C se les inyectó por vía intramuscular el fármaco correspondiente (2 ml/kg), y a las ratas del grupo D se les inyectó por vía intravenosa el fármaco correspondiente (2 ml/kg).
Se tomaron muestras de sangre de los párpados de las ratas de los Grupos A, B y C antes de la administración (0 horas) y a las 0,25 horas, 1 hora, 6 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 9 días, 11 días, 14 días, 16 días, 18 días, 21 días, 24 días, 28 días después de la administración. Cada muestra se colocó en un tubo EP heparinizado y se centrifugó inmediatamente (3000 rpm) durante 10 minutos. El plasma se separó y se almacenó a -35 ° C para su análisis.
Se tomaron muestras de sangre de los párpados de las ratas del Grupo D antes de la administración (0 horas) y a los 3 minutos, 10 minutos, 0,25 horas, 0,5 horas, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas y 12 horas después de la administración. Cada muestra de sangre se colocó en un tubo EP heparinizado y se centrifugó inmediatamente (3000 rpm) durante 10 minutos. El plasma se separó y se almacenó a -35 ° C para su análisis. Las concentraciones en sangre (ng/ml) de rotigotina en ratas en diferentes puntos de tiempo se muestran en las Tablas 4 y 5. La curva de concentración en sangre-tiempo de rotigotina después de la inyección en ratas se muestra en la figura 9.
Tabla 4. Concentración sanguínea de rotigotina en diferentes puntos de tiempo
Tiempo (h) Tiempo (d) Oleato de rotigotina Palmitato de rotigotina Estearato de rotigotina
0 0 0 0 0
0,25 0,01042 1,53 0,51 0,15
1 0,04167 2,61 1,33 0,54
6 0,25 4,67 4,85 2,67
24 1 6,97 6,41 6,18
48 2 3,20 2,26 3,78
72 3 2,19 1,62 2,21
120 5 1,34 1,32 0,83
168 7 2,08 1,12 0,58
216 9 0,90 0,77 0,41
264 11 0,80 0,57 0,34
336 14 0,46 0,41 0,29
384 16 0,42 0,45 0,27
432 18 0,38 0,57 0,23
504 21 0,27 0,61 0,20
576 24 0,24 0,66 0,16
672 28 0,19 0,51 0,15
Tabla 5. Concentración en sangre en ratas en diferentes puntos de tiempo
Tiempo (h) Rotigotina
0 0
0,05 82,48
0,17 43,78
0,25 45,39
0,5 28,97
1 12,12
1,5 7,25
2 4,71
4 0,99
8 0,16
12 0,04
Conclusión
Como se ve en la tabla 4, tabla 5 y figura 9, después de la inyección intramuscular de los fármacos correspondientes en ratas, los fármacos de diferentes grupos alcanzaron temprano el pico de concentración en sangre en el cuerpo. Las concentraciones sanguíneas fluctuaron significativamente y la concentración sanguínea efectiva se mantuvo solo durante un corto período de tiempo, lo que no lograría la liberación constante a largo plazo durante más de dos semanas. Además, la biodisponibilidad absoluta de los fármacos anteriores es baja, siendo la biodisponibilidad absoluta del oleato de rotigotina, palmitato de rotigotina y estearato de rotigotina del 54,3 %, 51,3 % y 38,2, %, respectivamente.
Ejemplo de prueba 3: Rendimiento farmacocinético de cada inyección de fármaco en ratas
Muestras:
Araquidato de rotigotina: preparado de acuerdo con el ejemplo comparativo 5;
Behenato de rotigotina: preparado de acuerdo con el ejemplo 1;
Lignocerato de rotigotina: preparado de acuerdo con el ejemplo comparativo 6;
HPMC: Shanghai Ka Le Kang Coating Technology Co., Ltd. Número de lote: PD341942
Animales experimentales:
Ratas SD macho (proporcionadas por Shandong Luye Pharma Group Ltd.), con un peso de 190-280 g, 12 ratas, 3 ratas en cada grupo.
Proceso de prueba y resultados:
Se preparó un vehículo que contenía 1 % de HPMC y se añadieron al vehículo araquidato de rotigotina, behenato de rotigotina y lignocerato de rotigotina respectivamente para proporcionar 10 mg/ml de suspensiones (calculadas como rotigotina).
Los animales experimentales se dividieron aleatoriamente en grupo de araquidato de rotigotina (A), grupo de behenato de rotigotina (B) y grupo de lignocerato de rotigotina (C), con 3 ratas en cada grupo. Las ratas de los grupos A, B y C se inyectaron intramuscularmente con el fármaco correspondiente (2ml/kg).
Se tomaron muestras de sangre de los párpados de las ratas de los Grupos A, B y C antes de la administración (0 horas) y a las 0,25 horas, 1 hora, 6 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 9 días, 11 días, 14 días, 16 días, 18 días, 21 días, 25 días, 28 días, 30 días, 35 días, 39 días, 42 días después de la administración. Cada muestra de sangre se colocó en un tubo EP heparinizado y se centrifugó inmediatamente (3.000 rpm) durante 10 minutos. El plasma se separó y se almacenó a -35 ° C para su análisis.
Las concentraciones en sangre (ng/ml) de rotigotina en ratas en diferentes puntos de tiempo se muestran en la tabla 6. La curva de concentración en sangre-tiempo de rotigotina después de la inyección en ratas se muestra en la figura 10.
Tabla 6. Concentración sanguínea de rotigotina en diferentes puntos de tiempo
Tiempo (d) Tiempo (h) Araquidato de rotigotina Behenato de rotigotina Lignocerato de rotigotina
0 0 0 0 0
0,010417 0,25 1,45 1,01 0,231
0,041667 1 1,56 0,070 0,310
0,25 6 0,788 0,332 0,231
1 24 0,427 1,34 0,316
2 48 0,246 1,56 0,236
3 72 0,258 1,23 0,274
5 120 0,315 1,63 0,551
7 168 0,546 1,68 0,816
9 216 0,429 2,68 1,04
11 264 0,403 3,44 2,12
14 336 0,427 3,64 1,75
16 384 0,665 2,50 1,60
18 432 0,733 3,05 1,63
21 504 0,684 2,34 1,81
25 600 0,793 1,36 1,38
28 672 0,814 0,940 1,23
30 720 0,473 0,503 0,870
35 840 0,911 0,547 1,17
(continuación)
Tiempo (d) Tiempo (h) Araquidato de rotigotina Behenato de rotigotina Lignocerato de rotigotina
39 936 0,462 0,269 0,581
42 1032 0,415 0,183 0,693
Conclusión:
Como se ve en la Tabla 6, Tabla 5 y Figura 10, después de la inyección intramuscular de los fármacos correspondientes, la liberación de araquidato de rotigotina fue alta en la etapa inicial in vivo, la concentración en sangre fue baja durante el período de liberación y la concentración en sangre efectiva fue mantenida sólo durante un corto período de tiempo, la biodisponibilidad absoluta de la inyección intramuscular de araquidato de rotigotina fue del 33,1 %. Para el lignocerato de rotigotina, la liberación en la etapa inicial fue baja y no se pudo obtener la concentración sanguínea efectiva en la etapa inicial. La biodisponibilidad absoluta del lignocerato de rotigotina fue del 65,2 %. Por el contrario, la liberación de behenato de rotigotina in vivo no tiene un período de retraso, la concentración sanguínea efectiva fue constante y el período de mantenimiento puede alcanzar más de dos semanas. La biodisponibilidad absoluta de la inyección intramuscular a la rata es del 91,1 %. Los resultados de los ejemplos de prueba 1-3 indican que el éster de ácido carboxílico insaturado de rotigotina, como el oleato de rotigotina, alcanza temprano el pico de concentración sanguínea en el cuerpo, y la concentración sanguínea fluctúa significativamente y la concentración sanguínea efectiva se mantiene solo por un período corto de tiempo. El octanoato de rotigotina, un éster de ácido carboxílico saturado específico de rotigotina, alcanza el pico de concentración sanguínea en el cuerpo en 1 hora y la concentración sanguínea efectiva se mantiene solo durante un corto período de tiempo. Otros ésteres saturados de cadena larga, como el palmitato de rotigotina y el estearato de rotigotina, tienen concentraciones sanguíneas que fluctúan significativamente y las concentraciones sanguíneas efectivas se mantienen sólo durante un corto período de tiempo que no es más de dos semanas. Aunque las concentraciones sanguíneas de araquidato de rotigotina y lignocerato de rotigotina no fluctúan significativamente, su concentración sanguínea efectiva no puede mantenerse durante más de dos semanas. Ninguno de los ésteres de ácido carboxílico de cadena larga saturados o insaturados de rotigotina antes mencionados tiene una biodisponibilidad absoluta igual o superior al 70 %. Solo el behenato de rotigotina tiene una biodisponibilidad absoluta superior al 90 %. Su concentración sanguínea efectiva muestra poca fluctuación y puede mantenerse durante más de dos semanas. Por lo tanto, se demuestra que el behenato de rotigotina ha logrado los efectos de reducir la fluctuación de la concentración sanguínea, mejorando la biodisponibilidad in vivo y manteniendo la liberación suave y constante durante más de dos semanas.
Claims (15)
1. Behenato de rotigotina, mostrado en la fórmula:
2. Un procedimiento de preparación del compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por: hacer reaccionar cloruro de behenoílo con rotigotina para proporcionar behenato de rotigotina; o hacer reaccionar ácido behénico con rotigotina para proporcionar behenato de rotigotina; o hacer reaccionar anhídrido behénico con rotigotina para proporcionar behenato de rotigotina.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que: agregar rotigotina a una solución mixta de trietilamina y diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y luego agregar cloruro de behenoilo, lavar una vez completada la reacción, evaporar el disolvente bajo presión reducida y purificar para proporcionar behenato de rotigotina; o disolver ácido behénico, rotigotina y p-toluenosulfonato de 4-(dimetilamino)piridinio (DPTS) en diclorometano (DCM) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, agregar N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) gota a gota a la solución mixta anterior, filtrar la mezcla una vez completada la reacción, y evaporar el disolvente bajo presión reducida y purificar para proporcionar behenato de rotigotina; o disolver anhídrido behénico y rotigotina en tetrahidrofurano anhidro (THF) bajo nitrógeno, agregar una cantidad catalítica de trietilamina, calentar la mezcla en un baño de aceite y evaporar el disolvente bajo presión reducida después de completar la reacción, y posteriormente agregar diclorometano (DCM), seguido de lavado con solución de hidrogenocarbonato de sodio, evaporar el disolvente bajo presión reducida y purificar para proporcionar behenato de rotigotina.
4. Una forma I cristalina de behenato de rotigotina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por picos característicos expresados en grados 20 (± 0,2 20) a 21,563, 21,156, 23,295, 21,955 y 20,838 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido mediante radiación CuKa.
5. La forma I cristalina de acuerdo con la reivindicación 4 caracterizada por picos característicos expresados en grados 20 (± 0,2 20) a 21,563, 21,156, 23,295, 21,955, 20,838, 16,154, 19,403, 11,749, 14,518 y 17,875, preferiblemente la forma I cristalina es caracterizada por picos característicos expresados en grados 20 (± 0,220) a 21,563, 21,156, 23,295, 21,955, 20,838, 16,154, 19,403, 11,749, 14,518, 17,875, 19,729, 20,299, 13,589, 11,962, 22,949, 23,772, 16,424, 15,749, 12,586 y 22,430.
6. La forma cristalina I de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada por picos característicos expresados en grados 20 (± 0,2 20) a 21,563, 21,156, 23,295, 21,955, 20,838, 16,154, 19,403, 11,749, 14,518, 17,875, 19,729, 20,299, 13,583, 11,962, 22,949, 23,772, 16,424, 15,749, 12,586, 22,430, 12,238, 23,995, 18,626, 16,614, 28,574, 24,530, 25,169, 27,044, 36,329, 27,764, 29,127 y 31,490, preferiblemente la forma I cristalina además se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 4.
7. Un procedimiento de preparación de la Forma I cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 6, caracterizado por disolver behenato de rotigotina en un disolvente orgánico, enfriar y cristalizar, filtrar, lavar para proporcionar la Forma I cristalina de behenato de rotigotina, en la que el disolvente orgánico es acetato de etilo, etanol, metanol, ciclohexano, n-hexano, éter de petróleo, tetrahidrofurano, acetona, n-heptano o una combinación de los mismos.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que: después de la disolución térmica del behenato de rotigotina en acetato de etilo, se añade metanol, se enfría y se cristaliza, seguido de filtración y lavado con una cantidad apropiada de metanol.
9. Una forma II cristalina de behenato de rotigotina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por picos característicos expresados en grados 20 (± 0,220) a 21,481, 23,887 en un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación CuKa.
10. La forma II cristalina de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada por picos característicos expresados en grados 20 (± 0,220) a 3,274, 21,481, 23,887.
11. La forma II cristalina de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la figura 5.
12. Un procedimiento de preparación de la forma II cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, caracterizado por: suspender behenato de rotigotina en un disolvente mixto de tetrahidrofurano y metanol para proporcionar una suspensión, y agitar la suspensión a 40 ° C para proporcionar la forma II cristalina de behenato de rotigotina.
13. Una composición farmacéutica que comprende behenato de rotigotina de acuerdo con la reivindicación 1.
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición se administra en una forma parenteral.
15. Behenato de rotigotina para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2016/090803 WO2018014277A1 (zh) | 2016-07-21 | 2016-07-21 | 罗替戈汀山嵛酸酯及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2855976T3 true ES2855976T3 (es) | 2021-09-27 |
Family
ID=60992805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16909205T Active ES2855976T3 (es) | 2016-07-21 | 2016-07-21 | Behenato de rotigotina y procedimiento de fabricación y aplicación del mismo |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10669249B2 (es) |
| EP (1) | EP3489227B1 (es) |
| JP (1) | JP6751208B2 (es) |
| KR (1) | KR20190031314A (es) |
| CN (1) | CN109415335B (es) |
| AU (1) | AU2016415408B2 (es) |
| BR (1) | BR112019001035A2 (es) |
| CA (1) | CA3030043C (es) |
| ES (1) | ES2855976T3 (es) |
| MY (1) | MY195897A (es) |
| PH (1) | PH12018550212A1 (es) |
| PL (1) | PL3489227T3 (es) |
| RU (1) | RU2717542C9 (es) |
| SG (1) | SG11201811543XA (es) |
| WO (1) | WO2018014277A1 (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL3489227T3 (pl) * | 2016-07-21 | 2021-05-04 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Behenian rotygotyny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie |
| CN108341798B (zh) * | 2017-01-23 | 2021-05-25 | 沈阳药科大学 | 罗替戈汀衍生物及其制备和应用 |
| EP4039678A4 (en) | 2019-09-30 | 2023-09-27 | Geneora Pharma (Shijiazhuang) Co., Ltd. | CONNECTION AND PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF |
| WO2022089408A1 (zh) | 2020-10-27 | 2022-05-05 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 四氢萘类化合物、其药物组合物及其用途 |
| WO2024208226A1 (zh) * | 2023-04-04 | 2024-10-10 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 四氢萘类化合物、其药物组合物及其用途 |
| CN119504742B (zh) * | 2024-11-18 | 2025-10-28 | 陕西师范大学 | 一种娃儿藤碱和安托芬的全合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1426049E (pt) * | 2002-12-02 | 2005-09-30 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Administracao iontoforetica de rotigotina para o tratamento da doenca de parkinson |
| DE10361259A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes |
| PH12013500923A1 (en) * | 2010-11-25 | 2016-02-08 | Geneora Pharma Shijiazhuang Co Ltd | Compositions of rotigotine, derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts of rotigotine or its derivative |
| WO2013168033A1 (en) * | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of neurologic diseases |
| US9956201B2 (en) * | 2014-07-21 | 2018-05-01 | Spriaso Llc | Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms |
| WO2016014242A1 (en) * | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Spriaso Llc | Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy n-substituted-2-aminotetralins, dosage forms, and related methods |
| PL3489227T3 (pl) * | 2016-07-21 | 2021-05-04 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Behenian rotygotyny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie |
-
2016
- 2016-07-21 PL PL16909205T patent/PL3489227T3/pl unknown
- 2016-07-21 WO PCT/CN2016/090803 patent/WO2018014277A1/zh not_active Ceased
- 2016-07-21 EP EP16909205.3A patent/EP3489227B1/en active Active
- 2016-07-21 US US16/309,807 patent/US10669249B2/en active Active
- 2016-07-21 AU AU2016415408A patent/AU2016415408B2/en active Active
- 2016-07-21 RU RU2018146096A patent/RU2717542C9/ru active
- 2016-07-21 BR BR112019001035-1A patent/BR112019001035A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-07-21 MY MYPI2018002909A patent/MY195897A/en unknown
- 2016-07-21 SG SG11201811543XA patent/SG11201811543XA/en unknown
- 2016-07-21 JP JP2019524492A patent/JP6751208B2/ja active Active
- 2016-07-21 CA CA3030043A patent/CA3030043C/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-21 CN CN201680087177.7A patent/CN109415335B/zh active Active
- 2016-07-21 ES ES16909205T patent/ES2855976T3/es active Active
- 2016-07-21 KR KR1020197005257A patent/KR20190031314A/ko not_active Abandoned
-
2018
- 2018-12-26 PH PH12018550212A patent/PH12018550212A1/en unknown
-
2020
- 2020-04-27 US US16/860,037 patent/US11111227B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3489227B1 (en) | 2020-10-21 |
| US20200255396A1 (en) | 2020-08-13 |
| BR112019001035A2 (pt) | 2019-04-30 |
| JP2019523297A (ja) | 2019-08-22 |
| EP3489227A1 (en) | 2019-05-29 |
| EP3489227A4 (en) | 2020-01-22 |
| KR20190031314A (ko) | 2019-03-25 |
| PL3489227T3 (pl) | 2021-05-04 |
| CA3030043C (en) | 2021-01-19 |
| RU2717542C1 (ru) | 2020-03-24 |
| CN109415335B (zh) | 2020-06-05 |
| AU2016415408A1 (en) | 2019-01-17 |
| AU2016415408B2 (en) | 2019-04-11 |
| MY195897A (en) | 2023-02-27 |
| PH12018550212A1 (en) | 2019-10-28 |
| RU2717542C9 (ru) | 2020-08-12 |
| US10669249B2 (en) | 2020-06-02 |
| SG11201811543XA (en) | 2019-02-27 |
| US11111227B2 (en) | 2021-09-07 |
| JP6751208B2 (ja) | 2020-09-02 |
| WO2018014277A1 (zh) | 2018-01-25 |
| CN109415335A (zh) | 2019-03-01 |
| US20190330177A1 (en) | 2019-10-31 |
| CA3030043A1 (en) | 2018-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2855976T3 (es) | Behenato de rotigotina y procedimiento de fabricación y aplicación del mismo | |
| EP3248983B1 (en) | Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor | |
| JP2015509092A (ja) | プロスタグランジン類似体の結晶型およびその製造方法と用途 | |
| JP2015508408A (ja) | プロスタグランジン類似体の結晶型およびその製造方法と用途 | |
| JP2019523297A5 (es) | ||
| JP2020516642A (ja) | オピオイド受容体（ｍｏｒ）アゴニスト塩、そのフマレート塩ｉ結晶形態、およびその製造方法 | |
| CN108727347B (zh) | 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法 | |
| BR112020016576A2 (pt) | Formulações injetáveis de ação prolongada e formas cristalinas de derivados de buprenorfina | |
| US12129261B2 (en) | Crystalline forms of a MCL-1 inhibitor, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20250139393A (ko) | 알로프레그나놀론 유도체의 염 형태, 다형체 및 그 제조방법과 용도 | |
| EP2066677B1 (en) | Pyridooxazepine progesteron receptor modulators | |
| HK40004499B (en) | Rotigotine behenate, and manufacturing method and application thereof | |
| HK40004499A (en) | Rotigotine behenate, and manufacturing method and application thereof | |
| RU2844681C2 (ru) | Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| TWI905090B (zh) | Mcl-1抑制劑之新結晶型, 其製備方法及包含其之醫藥組合物 | |
| RU2847971C2 (ru) | Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| WO2020012245A1 (en) | Thienothiophene-naltrexone prodrugs for long-acting injectable compositions | |
| US7989442B2 (en) | Progesterone receptor modulators | |
| WO2015180549A1 (zh) | L-丙氨酸-（14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法 | |
| KR20160097019A (ko) | 결정성 화합물의 제조방법 | |
| EA044230B1 (ru) | Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| HK40057196A (en) | New crystalline forms of a mcl-1 inhibitor, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |