RU2847971C2 - Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к кристаллической форме М 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (Соединение А), характеризующейся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,27; 8,94; 9,09; 12,16; 13,67; 14,75; 15,06; 16,97; 17,22; 17,44; 18,24; 19,16; 19,93; 20,91; 25,88. Изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей Mcl-1, содержащей в качестве активного ингредиента кристаллическую форму М Соединения А по изобретению в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами. Изобретение также относится к способу получения кристаллической формы М Соединения А по изобретению, в котором Соединение А кристаллизуют в растворителе, выбранном из толуола, 2-метилтетрагидрофурана или смеси толуола и метил-трет-бутилового эфира. Технический результат - стабильная кристаллическая форма М 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 13 ил., 20 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-фенил)пропановой кислоты, которую в данном описании называют Соединение А. В данном описании раскрыты кристаллические формы 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты, которые также называют кристаллические формы А и М. Кроме того, в данном описании раскрыты две другие кристаллические формы 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты, которые называют кристаллические формы М_н и M_hd.

Настоящее изобретение дополнительно раскрывает способ получения указанных кристаллических форм 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты.

Настоящее изобретение дополнительно раскрывает фармацевтические композиции, содержащие указанные кристаллические формы 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты, и применение указанных композиций для лечения рака, заболеваний иммунной системы и аутоиммунных заболеваний.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

представляет собой Mcl-1 ингибитор, полезный для лечения рака, заболеваний иммунной системы и аутоиммунных заболеваний, получение, применение и фармацевтические композиции которого ранее описаны в WO 2015/097123, содержание которого включено в данное описание путем ссылки. Его получение специально раскрыто в Примере 30 патентной заявки WO 2015/097123.

В конкретном варианте воплощения Соединение А представляет собой

(2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)-пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту. В дополнительном варианте воплощения Соединение А, используемое в композиции, описанной в данной заявке, представляет собой свободную молекулу (не ее соль).

Хотя Соединение А является очень многообещающим лекарственным средством, его сложно приготовить. В воде его растворимость ниже 0,001 мг/мл (при рН 7,5). Поскольку химическое вещество может проявлять различные физические свойства, находясь в той или иной кристаллической форме, этот полиморфизм молекулы лекарственного средства может влиять на срок хранения, растворимость, рецептурные свойства, технологические свойства и действие лекарственного средства. Кроме того, разные полиморфы могут иметь разные скорости поглощения в организме, что приводит к более низкой или более высокой биологической активности, чем желательно. В крайних случаях нежелательный полиморф может даже проявлять токсичность. Таким образом, понимание и контроль полиморфизма дает явное преимущество в выводе на рынок новых лекарственных средств, которые могут быть более активными, более стабильными или более дешевыми в производстве. Однако несмотря на то, что полиморфизм был предметом интенсивных исследований, понимание и контроль этого явления представляет собой серьезную научную проблему. Трудно предсказать, будет ли данная молекула кристаллизоваться в одной или нескольких кристаллических формах, и найти условия, приводящие к такой кристаллизации.

С промышленной точки зрения крайне важно иметь возможность синтезировать соединение с превосходной чистотой, особенно в идеально воспроизводимой форме, обладающее ценными характеристиками растворения, фильтрации, сушки, простотой приготовления и стабильностью, позволяющей его длительное хранение без особых требований к уровням температуры, света, влажности или кислорода.

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам Соединения А с вышеупомянутыми преимуществами, а также описывает способы получения Соединения А в четко определенной, идеально воспроизводимой кристаллической форме (в частности, в Форме А или Форме М), имеющей очень хорошую стабильность, что совместимо с промышленными ограничениями приготовления, особенно фильтрации и хранения фармацевтических композиций.

КОРОТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фигуре 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) Соединения А, кристаллическая Форма М.

На Фигуре 2 показано увеличенное изображение дифрактограммы XRPD Соединения А, кристаллическая Форма М.

На Фигуре 3 показан профиль сорбции воды (ДСП) Соединения А, кристаллическая Форма М.

На Фигуре 4 показан спектр твердотельной спектроскопии ¹³С ЯМР Соединения А, кристаллическая Форма М.

На Фигуре 5 показан спектр средней ИК области (MIR) Соединения А, кристаллическая Форма М.

На Фигуре 6 показано увеличенное изображение спектра MIR Соединения А, кристаллическая Форма М.

На Фигуре 7 показан спектр комбинационного рассеяния света Рамана Соединения А, кристаллическая Форма М.

На Фигуре 8 показано увеличенное изображение спектра комбинационного рассеяния света Рамана Соединения А, кристаллическая Форма М.

На Фигуре 9 показан ORTEP рисунок Соединения А, кристаллическая Форма М.

На Фигуре 10 показана дифрактограмма XRPD Соединения А, кристаллическая Форма А.

На Фигуре 11 показаны профили дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГА) Соединения А, кристаллическая Форма М.

На Фигуре 12 показана дифрактограмма XRPD Соединения А, кристаллическая Форма М_н.

На Фигуре 13 показана дифрактограмма XRPD Соединения А, кристаллическая Форма M_hd.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

'Соединение А' означает 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту, более предпочтительно (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.

Используемый в данном описании термин «содержащий» означает «включающий» и не подразумевает исключения присутствия какого-либо дополнительного компонента, если контекст не предполагает иное, например, когда сумма компонентов вместе составляет 100%.

«Рак» означает класс заболевания, при котором группа клеток демонстрирует неконтролируемый рост. Типы рака включают гематологический рак (лимфома и лейкемия) и солидные опухоли, включая карциному, саркому или бластому. «Рак» включает рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы, рак матки, хронические лимфоидные лейкозы, колоректальный рак, рак пищевода, рак печени, лимфобластные лейкозы, острый миелоидный лейкоз, лимфомы (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланомы, злокачественные болезни крови (например, миелодиспластический синдром), миеломы (например, множественная миелома), рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак простаты, рак поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких.

«Свободная молекула» и «свободное основание» используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к Соединению А, если оно не находится в форме соли.

«По сути чистый», когда используется для кристаллической формы Соединения А, означает имеющий чистоту более 90 мас. %, предпочтительно более 95 мас. %, более предпочтительно более 97 мас. %, еще более предпочтительно более 99 мас. %, а также включая чистоту, которая равняется примерно 100 мас. % Соединения А в пересчете на массу соединения.

«ICH» означает Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека.

Варианты осуществления изобретения

Ниже описан ряд вариантов осуществления изобретения.

Е1. Кристаллическая Форма М 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (Соединение А).

Е2. Кристаллическая Форма М Соединения А в соответствии с Е1 находится по сути в чистой форме.

Е3. Кристаллическая Форма М Соединения А в соответствии с Е1 или Е2 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 8,94 и 18,24.

Е4. Кристаллическая Форма М Соединения А в соответствии с Е1 или Е2 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,27; 8,94; 9,09; 12,16; 13,67; 14,75; 15,06; 16,97; 17,22; 17,44; 18,24; 19,16; 19,93; 20,91; 25,88.

Е5. Кристаллическая Форма М Соединения А в соответствии с Е4 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, содержащую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 8,94; 13,67; 14,75; 17,22; 18,24.

Е6. Кристаллическая Форма М Соединения А в соответствии с Е4 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, содержащую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,27; 8,94; 9,09; 12,16; 13,67; 14,75; 15,06; 16,97; 17,22; 17,44; 18,24; 19,16; 19,93; 20,91; 25,88.

Е7. Кристаллическая Форма М Соединения А в соответствии с Е6 характеризуется тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера (spinner transmission mode) с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помощью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния d (выраженное в ):

Е8. Кристаллическая Форма М Соединения А, в соответствии с любым из E1 - Е7, характеризуется тем, что она имеет спектр твердотельной спектроскопии ¹³С CP/MAS ЯМР, содержащий следующие пики (выраженные в ppm ± 0,2 ppm): 175,1, 153,7, 134,8, 108,9, 71,4 и 35,1.

Е9. Кристаллическая Форма М Соединения А, в соответствии с любым из E1 - Е7, характеризуется тем, что она имеет спектр твердотельной спектроскопии ¹³С CP/MAS ЯМР, содержащий следующие пики (выраженные в ppm ± 0,2 ppm): 175,1, 168,5, 167,4, 164,6, 162,6, 157,5, 156,3, 153,7, 135,5, 134,8, 130,4, 129,9, 128,4, 126,8, 120,9, 119,9, 118,5, 116,9, 112,5, 111,1, 108,9, 78,7, 71,4, 54,9, 42,1, 35,1 и 18,2.

Е10. Кристаллическая Форма М Соединения А, в соответствии с любым из E1 - Е7, характеризуется тем, что она имеет спектр комбинационного рассеяния света Рамана, содержащий следующие пики (выраженные в см^-1): 1516,0, 1220,0, 770,0, 752,0, 380,0.

Е11. Кристаллическая Форма М Соединения А, в соответствии с любым из E1 - Е7, характеризуется тем, что она имеет спектр комбинационного рассеяния света Рамана, содержащий следующие пики (выраженные в см^-1): 1602,0, 1544,0, 1518,0, 1478,0, 1376,0, 1286,0, 1220,0, 1164,0, 1130,0, 1048,0, 1034,0, 988,0, 812,0, 770,0, 752,0, 634,0, 566,0, 508,0, 414,0, 380,0, 254,0.

Е12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую Форму М Соединения А в соответствии с любым из E1 - Е11 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.

Е13. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е12 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

Е14. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е13, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланом, злокачественных болезней крови (например, миелодиспластический синдром), миелом (например, множественная миелома), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.

Е15. Кристаллическая Форма М Соединения А в соответствии с любым из E1 - Е11 для применения в качестве лекарственного средства.

Е16. Кристаллическая Форма М Соединения А в соответствии с любым из E1 - Е11 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

Е17. Кристаллическая Форма М Соединения А для применения в соответствии с Е16, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланом, злокачественных болезней крови (например, миелодиспластический синдром), миелом (например, множественная миелома), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.

Е18. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А в соответствии с любым из E1 - Е11, где Соединение А кристаллизуют в растворителе, выбранном из толуола, 2-метилтетрагидрофурана (Ме-ТГФ) или смеси толуола и метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ), более предпочтительно толуола или смеси толуола и МТБЭ.

Е19. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А в соответствии с Е18, где растворитель представляет собой смесь толуола и МТБЭ, предпочтительно 75/25 масс./масс. смесь толуол/МТБЭ.

Е20. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А в соответствии с Е18, где концентрация Соединения А в растворителе составляет от 5 до 15% масс./масс., предпочтительно от 7 до 13% масс./масс., более предпочтительно от 10 до 12,5% масс./масс.

Е21. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А в соответствии с любым из Е18 - Е20, где суспензию Соединения А в растворителе, полученную в процессе, фильтруют и сушат в вакууме при температуре от 20°С до 80°С, предпочтительно от 20°С до 75°С, более предпочтительно от 35°С до 75°С.

Е22. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А в соответствии с Е19, где суспензию Соединения А в растворителе, полученную в процессе, фильтруют и сушат в два этапа, включающих:

- первый этап, в котором отфильтрованное твердое вещество сушат в вакууме при 20°С до достижения ICH предела остаточного растворителя для МТБЭ, и

- второй этап, в котором твердое вещество, полученное на первом этапе, сушат в вакууме при 70°С до достижения ICH предела остаточного растворителя для толуола.

Е23. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А в соответствии с любым из Е18 - Е22, в котором кристаллизацию вызывают введением затравки, используя очень маленькое количество кристаллической Формы М Соединения А, в частности кристаллизацию вызывают введением затравки, используя 0,5% - 5% масс./масс. кристаллической Формы М Соединения А, предпочтительно 0,5% - 3%.

Е24. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А в соответствии с Е23, в котором кристаллизацию вызывают введением затравки при температуре от 20°С до 60°С.

Е25. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А в соответствии с Е24, в котором кристаллизацию вызывают введением затравки при температуре от 30°С до 45°С.

Е26. Кристаллическая Форма А 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (Соединение А).

Е27. Кристаллическая Форма А Соединения А в соответствии с Е26 находится по сути в чистой форме.

Е28. Кристаллическая Форма А Соединения А в соответствии с Е26 или Е27 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52 и 16,61.

Е29. Кристаллическая Форма А Соединения А в соответствии с Е26 или Е27 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52; 8,89; 9,58; 10,35; 11,25; 13,08; 14,44; 16,61; 17,07; 17,71; 19,10; 20,60; 20,80; 21,69; 22,14; 23,63; 27,36.

Е30. Кристаллическая Форма А Соединения А в соответствии с Е29 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52; 8,89; 10,35; 16,61; 19,10.

Е31. Кристаллическая Форма А Соединения А в соответствии с Е29 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52; 8,89; 9,58; 10,35; 11,25; 13,08; 14,44; 16,61; 17,07; 17,71; 19,10; 20,60; 20,80; 21,69; 22,14; 23,63; 27,36.

Е32. Кристаллическая Форма А Соединения А в соответствии с Е31 характеризуется тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помощью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния d (выраженное в ):

Е33. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую Форму М Соединения А в соответствии с любым из Е26 - Е32 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.

Е34. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е33 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

Е35. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е34, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланом, злокачественных болезней крови (например, миелодиспластический синдром), миелом (например, множественная миелома), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.

Е36. Способ получения кристаллической Формы А Соединения А в соответствии с любым из Е26 - Е32, Соединение А кристаллизуют в растворителе, выбранном из диметокси-1,2-этана (ДМЭ) или смеси диметокси-1,2-этана и ди-изопропилового эфира (ДИПЭ).

Е37. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А в соответствии с Е18, в котором Соединение А представляет собой кристаллическую Форму А Соединения А.

Е38. Кристаллическая Форма М_н 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (Соединение А).

Е39. Кристаллическая Форма М_н Соединения А в соответствии с Е38 находится по сути в чистой форме.

Е40. Кристаллическая Форма М_н Соединения А в соответствии с Е38 или Е39, характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 11,05 и 20,04.

Е41. Кристаллическая Форма М_н Соединения А в соответствии с Е38 или Е39, характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,29, 7,26, 7,92, 8,35, 10,11, 11,05, 11,49, 12,74, 16,72, 17,36, 18,47, 20,04, 20,53, 21,07, 21,58, 22,22, 23,15, 24,41.

Е42. Кристаллическая Форма М_н Соединения А в соответствии с Е41 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,26, 7,92, 11,05, 12,74, 20,04, 20,53, 24,41.

Е43. Кристаллическая Форма М_н Соединения А в соответствии с Е41 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,29, 7,26, 7,92, 8,35, 10,11, 11,05, 11,49, 12,74, 16,72, 17,36, 18,47, 20,04, 20,53, 21,07, 21,58, 22,22, 23,15, 24,41.

Е44. Кристаллическая Форма М_н Соединения А в соответствии с Е43 характеризуется тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помощью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния d (выраженное в ):

Е45. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую Форму М_н Соединения А в соответствии с любым из Е38 - Е44 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.

Е46. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е45 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

Е47. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е46, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланом, злокачественных болезней крови (например, миелодиспластический синдром), миелом (например, множественная миелома), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.

Е48. Кристаллическая Форма M_hd 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (Соединение А).

Е49. Кристаллическая Форма M_hd Соединения А в соответствии с Е48 находится по сути в чистой форме.

Е50. Кристаллическая Форма M_Hd Соединения А в соответствии с Е48 или Е49 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 13,30 и 21,00.

Е51. Кристаллическая Форма M_hd Соединения А в соответствии с Е48 или Е49 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,03, 8,45, 10,14, 10,42, 11,29, 11,82, 13,30, 15,85, 17,07, 17,77, 18,05, 18,84, 19,14, 20,05, 21,00, 21,92, 22,99, 27,27.

Е52. Кристаллическая Форма M_hd Соединения А в соответствии с Е51 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 10,14, 13,30, 15,85, 18,05, 18,84, 19,14, 21,00.

Е53. Кристаллическая Форма M_hd Соединения А в соответствии с Е51 характеризуется тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,03, 8,45, 10,14, 10,42, 11,29, 11,82, 13,30, 15,85, 17,07, 17,77, 18,05, 18,84, 19,14, 20,05, 21,00, 21,92, 22,99, 27,27.

Е54. Кристаллическая Форма M_hd Соединения А в соответствии с Е53 характеризуется тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помощью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния d (выраженное в ):

Е55. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую Форму M_hd Соединения А в соответствии с любым из Е48 - Е54 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.

Е56. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е55 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

Е57. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е56, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом (например, неходжкинская В-клеточная лимфома или диффузная В-крупноклеточная лимфома), меланом, злокачественных болезней крови (например, миелодиспластический синдром), миелом (например, множественная миелома), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.

Получение кристаллических Форм Соединения А, в частности кристаллической Формы М или кристаллической Формы А Соединения А, имеет преимущество, которое позволяет получать фармацевтические композиции, имеющие постоянный и воспроизводимый состав и обладающие хорошими характеристиками стабильности. Получение кристаллических Форм Соединения А, в частности кристаллической Формы М_н или кристаллической Формы M_hd Соединения А, имеет преимущество, которое позволяет получать фармацевтические композиции, имеющие постоянный и воспроизводимый состав и обладающие хорошими характеристиками стабильности.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новые кристаллические формы Соединения А, в частности кристаллическую Форму М или кристаллическую Форму А Соединения А, которая может быть рецептирована в соответствии со стандартной фармацевтической практикой для использования в терапевтическом лечении (включая профилактическое лечение) рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы у млекопитающих, включая человека. Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новые кристаллические формы Соединения А, в частности кристаллическую форму М_н или кристаллическую форму M_hd Соединения А, которая может быть рецептирована в соответствии со стандартной фармацевтической практикой для использования в терапевтическом лечении (включая профилактическое лечение) рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы у млекопитающих, включая человека.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новые кристаллические формы Соединения А, в частности кристаллическую Форму М или кристаллическую Форму А Соединения А, которая может быть рецептирована в соответствии со стандартной фармацевтической практикой для использования в терапевтической комбинации для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы у млекопитающих, включая человека. Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новые кристаллические формы Соединения А, в частности кристаллическую форму М_н или кристаллическую форму M_hd Соединения А, которая может быть рецептирована в соответствии со стандартной фармацевтической практикой для использования в терапевтической комбинации для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы у млекопитающих, включая человека.

Следующим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая кристаллические формы Соединения А, в частности кристаллическую Форму М или кристаллическую Форму А Соединения А, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами. Подходящие носители, разбавители, глиданты, наполнители или стабилизаторы хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и подобные (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995), 18-е издание, Mack Publ. Co., Easton, PA). Следующим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая кристаллические формы Соединения А, в частности кристаллическую Форму М_н или кристаллическую Форму M_hd Соединения А, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами. Подходящие носители, разбавители, глиданты, наполнители или стабилизаторы хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и подобные (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995), 18-е издание, Mack Publ. Co., Easton, PA).

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением будут дозироваться и вводиться таким образом, то есть в количествах, концентрациях, режимах, курсах, носителях и способах введения, которые соответствуют надлежащей медицинской практике. Факторы, которые следует учитывать в этом контексте, включают конкретное заболевание, которое лечат, клиническое состояние отдельного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, график введения и другие факторы, известные практикующим врачам.

Кроме того, полученные таким образом кристаллические формы Соединения А, в частности кристаллическая Форма М или кристаллическая Форма А Соединения А, достаточно стабильны, чтобы обеспечить их хранение в течение длительного периода без особых условий для уровней температуры, света, влажности или кислорода. В частности, было обнаружено, что кристаллическая Форма М Соединения А очень стабильна в отношении температуры и влажности после 6-месячного периода хранения в различных условиях. Более конкретно, кристаллическая Форма М Соединения А остается стабильной после 12-месячного периода хранения в условиях 25°С/60% ОВ или 30°С/65% ОВ.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его. В способе кристаллизации согласно изобретению Соединение А (свободное основание) в качестве исходного материала можно получить любым способом. Например, Соединение А можно синтезировать согласно WO 2015/097123.

ПРИМЕР 1: Способ получения кристаллической Формы М Соединения А При комнатной температуре Соединение А добавляли в толуол для достижения 7% масс./масс., (массовое соотношение) концентрации. Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 8 часов. Полученную суспензию (взвесь) затем отфильтровывали и сушили при температуре от 20°С до 70°С в вакууме для того, чтобы получить кристаллическую Форму М Соединения А. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в Примере 7.

Температура плавления: 148,7°С (определена с помощью ДСК при 10°С/минуту в атмосфере азота, используя ТА Instruments Q1000 DSC)

Альтернативно, полученная взвесь перед фильтрованием может быть непосредственно использована в качестве затравки в процессе кристаллизации, как показано в Примерах 2-5 в данном описании ниже.

ПРИМЕР 2: Способ получения кристаллической Формы М Соединения А (с затравкой)

Соединение А (9 г; свободное основание) добавляли в толуол при комнатной температуре при концентрации 6,5 мл/г или 15% масс./масс. Эту смесь затем нагревали до 70°С для растворения Соединения А. Указанную смесь охлаждали и, когда температура достигала приблизительно 30°С, в раствор вводили затравку - невысушенную взвесь Соединения А, полученную в Примере 1 (4,4% по массе исходного материала). Эту смесь дополнительно перемешивали в течение 25 часов при 5°С. Затем эту суспензию фильтровали, промывали водой и сушили при 70°С в вакууме. После высушивания, кристаллическую Форму М Соединения А получали с выходом приблизительно 87% и с чистотой 99,37%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в Примере 7.

ПРИМЕР 3: Альтернативный способ получения кристаллической Формы М Соединения А

Соединение А (10 г; свободное основание) переносили в толуол при комнатной температуре при концентрации 10,4 мл/г или 10% масс./масс. Затем эту смесь нагревали при 70°С и концентрировали в вакууме при 60°С для достижения концентрации 6,5 мл/г или 15% масс./масс. Эту смесь охлаждали до 43°С и в нее вносили затравку невысушенную взвесь Соединения А, полученную в Примере 1 (4% по массе исходного материала). МТБЭ добавляли для того, чтобы получить 75/25 масс./масс., раствор толуол/МТБЭ. Конечная концентрация Соединения А составляла 12% масс./масс. Указанную смесь охлаждали и перемешивали в течение 15 часов при 20°С. Затем эту суспензию фильтровали, промывали с помощью МТБЭ и сушили при 70°С в вакууме. После высушивания, кристаллическую Форму М Соединения А получали с выходом приблизительно 89% и с чистотой 99,6%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в Примере 7.

ПРИМЕР 4: Альтернативный способ получения кристаллической Формы М Соединения А

Соединение А (275 г; свободное основание) помещали в двухкомпонентную смесь толуол/ацетон с массовым соотношением 75/25 толуол/ацетон при комнатной температуре с концентрацией 16,5% масс./масс. Ацетон удаляли из толуола путем отгонки в вакууме при приблизительно 50°С. После прибавления толуола для достижения концентрации 16,5% масс./масс., указанную смесь нагревали до 40°С и затем вводили затравку - невысушенную взвесь Соединения А, полученную в Примере 1 (1% - 2% по массе исходного материала). После перемешивания при 40°С, МТБЭ медленно добавляли для того, чтобы получить 75/25 масс./масс., раствор толуол/МТБЭ. Конечна концентрация Соединения А составляла 12% масс./масс. Указанную смесь перемешивали в течение 30 минут при 40°С и охлаждали при 20°С в течение 2 часов. Затем указанную суспензию фильтровали, промывали 75/25 масс./масс., раствором толуол/МТБЭ и сушили сначала при 20°С в вакууме до достижения ICH предела остаточного растворителя для МТБЭ, затем сушили второй раз при 70°С в вакууме до достижения ICH предела остаточного растворителя для толуола. После высушивания, кристаллическую Форму М Соединения А получали с выходом приблизительно 93% и с чистотой больше, чем 99%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в Примере 7.

ПРИМЕР 5: Альтернативный способ получения кристаллической Формы М Соединения А

Соединение А (свободное основание) помещали при комнатной температуре в двухкомпонентную смесь 2-метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ)/вода с соотношением приблизительно 10% воды масс./масс., с концентрацией приблизительно 12% масс./масс. Эту смесь нагревали при 40°С в вакууме для замены воды (замена растворителя) на Ме-ТГФ. Ме-ТГФ добавляли до достижения меньше чем 1% воды в конденсате и до достижения конечного объема смеси при соотношении 12% масс./масс. При 40°С, в эту смесь вводили затравку (1% по массе исходного материала) взвесь Соединения А (полученную в Примере 1) у Ме-ТГФ при концентрации приблизительно 7% масс./масс. После перемешивания в течение 1 часа, эту суспензию охлаждали до 10°С и перемешивали в течение еще 2 дополнительных часов. Затем эту суспензию фильтровали, промывали с помощью Ме-ТГФ и сушили при 40°С в вакууме. После высушивания, кристаллическую Форму М Соединения А получали с выходом приблизительно 62% и с чистотой 99,6%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в Примере 7.

ПРИМЕР 6: Альтернативный способ получения кристаллической Формы М Соединения А

Соединение А (1 кг), толуол (4,2 кг) и ацетон (1,4 кг) вводили в реактор при 20°С для растворения. Ацетон заменяли толуолом путем отгонки в вакууме (температура приблизительно 50°С) при постоянном объеме до достижения плотности толуола в уловителе конденсата. Когда плотность толуола была достигнута, объем с помощью толуола доводили до концентрации 16,5% массы продукта и температуру поддерживали при 50°С. После охлаждения до 40°С, кристаллизацию вызывали путем введения затравки - суспензии Соединения А в толуоле (взвесь с концентрацией 7% массы продукта, полученная в соответствии со способом Примера 1). После 2 часов выдерживания при 40°С, МТБЭ (1,8 кг) добавляли при 40°С минимум за один час и затем реакционную смесь охлаждали до достижения 20°С. После окончания реакции эту суспензию затем фильтровали, промывали с помощью МТБЭ (3,8 кг), продували азотом до достижения 10% остаточного растворителя и сушили сначала при 20°С в вакууме до достижения ICH предела остаточного растворителя для МТБЭ, затем сушили второй раз при 70°С в вакууме до достижения ICH предела остаточного растворителя для толуола. После высушивания кристаллическую Форму М Соединения А получали с выходом приблизительно 93% и с чистотой приблизительно 99,8%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в Примере 7. ПРИМЕР 7: Диаграмма XRPD кристаллической Формы М Соединения А Запись данных в трансмиссионном режиме спиннера осуществлялась на дифрактометре Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D при следующих условиях:

Напряжение: 45 кВ

Сила тока: 40 мА

Установка: тета/тета

Анод: медь

K альфа-1 длина волны: 1,54060

K альфа-2 длина волны: 1,54443

Соотношение K альфа-2/K альфа-1: 0,5

Режим измерения: беспрерывный от 3,5° до 55° (Брэгговский угол 2 тета) с шагом 0,017°

Время измерения на стадию: 34,9250 с.

Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции Формы М Соединения А, полученная в соответствии с любым из способов Примеров 1-6, выражена через положение линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостное расстояние (выраженное в ) (Фигуры 1 и 2). Репрезентативные линии собраны в следующей таблице:

ПРИМЕР 8: Гигроскопичность

Гигроскопичность кристаллической Формы М Соединения А, полученной в соответствии с любым из способов Примеров 1-6, оценивали с использованием метода динамической сорбции пара (ДСП). От 5 до 10 мг исследуемого образца лекарственного вещества точно взвешивали в кювету для образца ДСП, работающую при 25°С при контролируемой влажности. Массу образца регистрировали при относительной влажности 50% до достижения стабильного значения. После этого изменение массы регистрировали между 50% ОВ и 90% ОВ со скоростью 10% в час. Также регистрировали изменения массы между 90% ОВ и 0% ОВ и назад от 0% до 50% ОВ. Относительную влажность поддерживали постоянной при достижении 0 или 90% относительной влажности до тех пор, пока изменение массы не становилось менее 0,002% в минуту в течение периода времени 15 часов.

Увеличение массы образца приблизительно на 0,4% регистрировали с помощью анализа ДСП, когда образец подвергался воздействию относительной влажности от 50% до 90% при 25°С.

Уменьшение массы образца составляло приблизительно 0,5%, и было зарегистрировано от 90% до 0% относительной влажности, в то время как увеличение массы образца приблизительно на 0,1% было зарегистрировано между 0% и 50% относительной влажности.

Профиль ДСП (Фигура 3) показывает, что сорбция и десорбция воды практически обратимы без изменения кристаллической формы М, наблюдаемой на порошковой рентгеновской дифрактограмме после цикла сорбция/десорбция/сорбция воды.

Кристаллическая Форма М Соединения А может считаться слегка гигроскопичной в соответствии с Европейской фармакопеей (Ph. Eur.).

ПРИМЕР 9: Кулонометрическое титрование

Содержание воды в кристаллической Форме М Соединения А, полученной в соответствии с любым из способов Примеров 1-6, определяли кулонометрическим титрованием с использованием кулонометра Metrohm, состоящего из процессора образцов 774 с печью, контроллера 774 SC, кулонометра 831 KF и интерфейса дозирования 846 с программным обеспечением Tiamo 1.2. Около 10 мг точно взвешенного микронизированного лекарственного вещества вводили во флаконы, нагретые в течение 10 минут при 140°С.

Содержание воды в исследуемых образцах достигало 0,1% по весу.

ПРИМЕР 10: Исследования стабильности кристаллической Формы М Соединения А

Для всех условий хранения и периодов хранения 20 мг кристаллической Формы М Соединения А, полученной в соответствии с любым из процессов Примеров 1-6, помещали в 30-миллилитровый флакон для анализа методом ВЭЖХ после хранения (упаковка: PVO = контейнер с открытым стеклом; VRAC РА = Двойной полиэтиленовый пакет). Получили следующие результаты:

Кристаллическая Форма М Соединения А остается стабильной относительно температуры и влажности после 6-месячного периода хранения в различных условиях. Более конкретно, кристаллическая Форма М Соединения А остается стабильной после 12-месячного периода хранения в условиях 25°С/ 60% ОВ или 30°С/ 65% ОВ.

ПРИМЕР 11: Спектр твердотельной ¹³С ЯМР спектроскопии кристаллической Формы М Соединения А

Кристаллическую Форму М Соединения А, полученную в соответствии с любым из способов Примеров 1-6, также охарактеризовали твердотельной спектроскопией ¹³С ядерного магнитного резонанса (Фигура 4). Спектр твердотельной ¹³С ЯМР Соединения кристаллической Формы М записывали при комнатной температуре с использованием спектрометра Bruker SB Avance III 500 с 4-мм зондом типа CP/MAS SB VTN при следующих условиях:

Частота: 125,7 МГц

Спектральная ширина: 37,5 кГц

Скорость вращения под магическим углом: 13 кГц

Импульсная программа: кросс-поляризация с развязкой SPINAL64

Время ожидания восстановления: 10 секунд

Время экспозиции: 46 миллисекунд

Время контакта: 4 миллисекунды

Количество сканирований: 2048

Перед преобразованием Фурье применялось уширение линии на 5 Гц. Полученный таким образом спектр сравнивали с образцом адамантана (высокочастотный пик адамантана установлен на 38,5 ppm). Соединение А, кристаллическую Форму М можно определить по присутствию следующих пиков в спектре ЯМР (выраженных в ppm ± 0,2 ppm):

Столбец, озаглавленный "А5 ppm", указывает относительные химические сдвиги в ppm всех пиков относительно самого низкого пика в ppm, идентифицированного в спектре ¹³С Формы М.

Более конкретно, характеристические пики (выраженные в ppm ± 0,2 ppm) находятся при: 175,1, 153,7, 134,8, 108,9, 71,4 и 35,1.

ПРИМЕР 12: Спектр MIR кристаллической Формы М Соединения А

Кристаллическую Форму М Соединения А, полученную в соответствии с любым из способов Примеров 16, также характеризовали с помощью способа спектроскопии в среднем инфракрасном диапазоне, данные которого были записаны в режиме ATR с использованием спектрометра Bruker Vertex MIR при следующих условиях:

Количество сканирований: 32

Разрешение: 2 см^-1

Спектр MIR кристаллической Формы М Соединения А представлен на Фигурах 5 и 6.

Характеристические пики (выраженные в см^-1) находятся при: 1603,7, 1569,0, 1556,5, 1544,9 1517,9, 1498,6, 1475,5, 1457,1, 1434,0, 1401,2, 1374,2, 1364,6, 1278,7, 1239,2, 1226,7, 1187,1, 1163,0, 1118,7, 1072,4, 1031,9, 995,2, 884,3, 848,6, 811,0, 795,6, 770,5, 745,5, 690,5, 670,2.

Более предпочтительно, характеристические пики (выраженные в см^-1) находятся при: 1475,5, 1457,1, 1434,0, 1278,7, 1226,7, 848,6, 770,5, 745,5.

ПРИМЕР 13: Спектр комбинационного рассеяния света Рамана кристаллической Формы М Соединения А

Кристаллическую Форму М Соединения А, полученную в соответствии с любым из способов Примеров 16, также характеризовали с помощью способа спектроскопии комбинационного рассеяния света Рамана, данные которого записывали с использованием рамановского спектрометра Perkin-Elmer RS400 при следующих условиях:

Количество сканирований: 10

Время экспозиции: 0,5 секунды.

Мощность лазера: 100%

Спектр комбинационного рассеяния света Рамана кристаллической Формы М Соединения А представлен на Фигурах 7 и 8.

Характеристические пики (выраженные в см^-1) находятся при: 1602,0, 1544,0, 1518,0, 1478,0, 1376,0, 1286,0, 1220,0, 1164,0, 1130,0, 1048,0, 1034,0, 988,0, 812,0, 770,0, 752,0, 634,0, 566,0, 508,0, 414,0, 380,0, 254,0.

Более предпочтительно, характеристические пики (выраженные в см^-1) находятся при: 1516,0, 1220,0, 770,0, 752,0, 380,0.

ПРИМЕР 14: Чистота кристаллической Формы М Соединения А, определенная с помощью синхронного излучения (Soleil Synchrotron. Saclay. France)

Подходящий кристалл кристаллической Формы М Соединения А выбирали и устанавливали на дифрактометре PROXIMA II с каналом синхротронного излучения (SOLEIL, Saclay, France). Во время сбора данных кристалл выдерживался при 100 K. Используя Olex2 (Dolomanov и соавт., J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-3411), структура была решена с помощью программы решения структуры ShelXT с использованием внутреннего фазирования (Sheldrick, Acta Cryst. 2015, А71, 3-8) и доработана пакетом уточнения структуры ShelXL с использованием способа наименьших квадратов путем минимизации (Sheldrick, Acta Cryst. 2015, С71, 3-8). Позиции и параметры атомного замещения уточнялись методом наименьших квадратов в полноматричном приближении по F2. Размещение атомов водорода выполнено с использованием модели «наездника». Абсолютная структура была определена и соответствует чистой энантиомерной фазе Соединения А.

1. Синхротронные данные записаны при 100 K, вместе с изображением термальной эллипсоиды асимметричного элемента (1 молекула Соединения А):

Пространственная группа Р212121 (№19)

а = 10,610

b = 17,400

с = 23,720

V = 4379,0 ³

Z = 4

Т = 100 K

На Фигуре 9 показано изображение термальной эллипсоиды (полученное с использованием программы ORTEP) соединения А, кристаллическая Форма М.

2. Параметры кристаллической решетки, полученные на порошковой рентгеновской дифрактограмме Соединения А (Форма М) при комнатной температуре:

Пространственная группа P2₁2₁2₁ (№19)

а = 10,6401

b = 17,3643

с = 24,0494

V = 4443,3 ³

Z = 4

Т = 293 K

3. Положения пиков и межплоскостные расстояния (d_hkl), рассчитанные по данным, полученным для монокристалла (при 100 K)

Список выбранных пиков с пиковой интенсивностью в 25 раз выше уровня интенсивности шума (I/σI≥25)

Набор пиков, полученных из данных монокристалла, близко соответствует измеренным экспериментально (см. Пример 7 для сравнения). Следовательно, эти результаты подтверждают высокую чистоту Соединения А, кристаллическая Форма М.

ПРИМЕР 15: Способ получения кристаллической Формы А Соединения А и ее диаграмма порошковой рентгеновской дифракции

Соединение А растворяли в 2-метилтетрагидрофуране при комнатной температуре при концентрации 8 мл/г и диметокси-1,2-этан (ДМЭ) добавляли для достижения концентрации 11 мл/г. Затем указанную смесь перемешивали при 35°С в течение 2 часов и 3 часа при 20°С. После кристаллизации твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили в вакууме при 50°С, затем при 70°С. После высушивания получали кристаллическую Форму А Соединения А с выходом приблизительно 81% и с чистотой 99,5%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как описано ниже.

Температура плавления: 125,4°С (определена с помощью ДСК при 10°С/минуту в атмосфере азота, используя ТА Instruments Q1000 DSC)

Вариант способа получения Формы А Соединения А (затравка) следующий:

Соединение А растворяли в 2-метилтетрагидрофуране при комнатной температуре при концентрации приблизительно 11 мл/г и ДМЭ добавляли для достижения концентрации 11 мл/г. Четверть растворителя удаляли путем отгонки и снова добавляли ДМЭ для достижения концентрации 11 мл/г. Затем эту смесь нагревали при 35°С и вводили затравку - Форму А Соединения А (2% по массе исходного материала). Указанную смесь перемешивали при 35°С в течение 2 часов и 19 часов при 20°С. После кристаллизации твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили в вакууме при 50°С, затем при 70°С. После высушивания получали кристаллическую Форму А Соединения А с выходом приблизительно 93% и с чистотой больше, чем 99,0%. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как описано ниже.

Запись данных в трансмиссионном режиме спиннера осуществлялась на дифрактометре Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D при следующих условиях:

Напряжение: 45 кВ

Сила тока: 40 мА

Установка: тета/тета

Анод: медь

K альфа-1 длина волны: 1,54060

K альфа-2 длина волны: 1,54443

Соотношение K альфа-2/K альфа-1: 0,5

Режим измерения: беспрерывный от 3,5° до 55° (Брэгговский угол 2 тета) с шагом 0,017°

Время измерения на стадию: 34,9250 с

Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции Формы А Соединения А выражена через положение линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостное расстояние (выраженное в ) (Фигура 10). Репрезентативные линии собраны в следующей таблице:

ПРИМЕР 16: Способ получения кристаллической Формы М Соединения А из кристаллической Формы А Соединения А

При комнатной температуре, кристаллическую Форму А Соединения А, подученную в Примере 14, добавляли в толуол для достижения концентрации 7% масс./масс. Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов для того, чтобы закончить полиморфное превращение. Полученную суспензию (взвесь) затем отфильтровывали и сушили при температуре от 20°С до 70°С в вакууме для того, чтобы получить кристаллическую Форму М Соединения А. Твердое вещество характеризовали с помощью диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, как показано в Примере 7.

ПРИМЕР 17: Исследования стабильности кристаллической Формы А Соединения А

Для всех условий хранения и периодов хранения 1,2 мг кристаллической Формы А Соединения А, полученной в соответствии со способом Примера 15, помещали в специальную упаковку для анализа методом ВЭЖХ после хранения. Получили следующие результаты:

Кристаллическая Форма А Соединения А остается стабильной после 24-месячного периода хранения в условиях 25°С/60% ОВ. Кристаллическая Форма А Соединения А все еще остается стабильной относительно температуры и влажности после нескольких месяцев хранения в более жестких условиях.

ПРИМЕР 18: Профили ДСК и ТГА Соединения А. кристаллическая Форма М

Профиль ДСК образца Соединения А, кристаллическая Форма М (полученного в соответствии с любым из способов Примеров 1-6), весящего приблизительно 3 мг, записывали при 10°С/минуту от 25°С до 220°С в алюминиевых тиглях с игольчатыми отверстиями с нагнетаемым потоком азота в дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q2000.

Профиль ТГА образца Соединения А, кристаллическая Форма М (полученного в соответствии с любым из способов Примеров 1-6), весящего приблизительно 7,5 мг, записывали при 10°С/минуту от 25°С до 220°С в открытом алюминиевом тигле с нагнетаемым потоком азота в термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q5000.

Профили ДСК и ТГА (Фигура 11) показывают, что кристаллическая Форма М Соединения А является безводной и плавится при приблизительно 148°С.

ПРИМЕР 19: Способ получения кристаллической Формы М_н Соединения А и ее диаграмма порошковой рентгеновской дифракции

Гидратированную форму Соединения А (называемую Формой М_н) получали после выдерживания Формы М в воде при 25°С. Примерно 100 мл очищенной воды добавляют к 1 г Соединения А, помещенному в 100-миллилитровый стеклянный сосуд. Суспензию выдерживают 4 дня при 30°С и перемешивании со скоростью 500 об./мин. Через 4 дня суспензию фильтруют под низким вакуумом и фильтрат сушат под вакуумом еще 30 минут. Получают пасту белого цвета, которая при растирании медленно превращается в белый порошок. Полученный порошок анализировали с помощью XRPD. Последующий порошковый рентгеновский анализ в сочетании с анализом содержания воды показал, что белый порошок представляет собой гидратированную Форму М_Н.

Запись данных осуществлялась в трансмиссионном режиме, используя дифрактометр Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D при следующих условиях:

Напряжение: 45 кВ

Сила тока: 40 мА

Установка: тета/тета

Анод: медь

K альфа-1 длина волны: 1,54060

K альфа-2 длина волны: 1,54443

Соотношение K альфа-2/K альфа-1: 0,5

Режим измерения: беспрерывный от 3,5° до 55° (Брэгговский угол 2 тета) с шагом 0,017°

Время измерения на стадию: 35,5301 с

Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции Формы М_н Соединения А выражена через положение линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и относительную интенсивность (выражена как процент относительно наиболее интенсивной линии) (Фигура 12). Репрезентативные линии собраны в следующей таблице:

Содержание воды в порошке также определяли кулонометрическим способом. Результат показал, что новая кристаллическая твердая Форма М_н содержит значительное количество воды (29,3%).

ПРИМЕР 20: Способ получения кристаллической Формы M_HD Соединения А и ее диаграмма порошковой рентгеновской дифракции

Новый профиль дифракции был записан, когда гидратированную Форму М_н нагревали при 1°С/мин. от 25°С до 100°С. Порошок, полученный в результате термической обработки, анализировали с помощью XRPD. Этот новый профиль дифракции был отнесен к Форме M_hd (т.е. дегидратированной форме гидратированной Формы М).

Запись данных осуществлялась в трансмиссионном режиме, используя дифрактометр Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D при следующих условиях:

Напряжение: 45 кВ

Сила тока: 40 мА

Установка: тета/тета

Анод: медь

K альфа-1 длина волны: 1,54060

K альфа-2 длина волны: 1,54443

Соотношение K альфа-2/K альфа-1: 0,5

Режим измерения: беспрерывный от 3,5° до 55° (Брэгговский угол 2 тета) с шагом 0,017°

Время измерения на стадию: 35,5301 с

Диаграмма порошковой рентгеновской дифракции Формы M_hd Соединения А выражена через положение линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и относительную интенсивность (выражена как процент относительно наиболее интенсивной линии) (Фигура 13). Репрезентативные линии собраны в следующей таблице:

Claims (20)

1. Кристаллическая Форма М 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты (Соединение А), отличающаяся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,27; 8,94; 9,09; 12,16; 13,67; 14,75; 15,06; 16,97; 17,22; 17,44; 18,24; 19,16; 19,93; 20,91; 25,88.

2. Кристаллическая Форма М Соединения А по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 8,94 и 18,24.

3. Кристаллическая Форма М Соединения А по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 8,94; 13,67; 14,75; 17,22; 18,24.

4. Кристаллическая Форма М Соединения А по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, имеющую следующие дифракционные линии (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 6,27; 8,94; 9,09; 12,16; 13,67; 14,75; 15,06; 16,97; 17,22; 17,44; 18,24; 19,16; 19,93; 20,91; 25,88.

5. Кристаллическая Форма М Соединения А по п. 4, отличающаяся тем, что она имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, измеренную в трансмиссионном режиме спиннера с помощью дифрактометра Empyrean фирмы PANalytical с детектором PIXCel 1D и выраженную с помощью положения линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°) и межплоскостного расстояния d (выраженное в ):

6. Кристаллическая Форма М Соединения А по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что она имеет спектр твердотельной ¹³С CP/MAS ЯМР спектроскопии, содержащий следующие пики (выраженные в ppm ± 0,2 ppm): 175,1, 153,7, 134,8, 108,9, 71,4 и 35,1.

7. Кристаллическая Форма М Соединения А по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что она имеет спектр твердотельной ¹³С CP/MAS ЯМР спектроскопии, содержащий следующие пики (выраженные в ppm ± 0,2 ppm): 175,1, 168,5, 167,4, 164,6, 162,6, 157,5, 156,3, 153,7, 135,5, 134,8, 130,4, 129,9, 128,4, 126,8, 120,9, 119,9, 118,5, 116,9, 112,5, 111,1, 108,9, 78,7, 71,4, 54,9, 42,1, 35,1 и 18,2.

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая Mcl-1, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую Форму М Соединения А по любому из пп. 1-7 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, глидантами, разбавителями, наполнителями или стабилизаторами.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8 для применения в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

10. Фармацевтическая композиция для применения по п. 9, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, меланом, злокачественных болезней крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты и мелкоклеточного рака легких.

11. Кристаллическая Форма М Соединения А по любому из пп. 1-7 для применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего Mcl-1.

12. Кристаллическая Форма М Соединения А по любому из пп. 1-7 для применения в лечении заболеваний, поддающихся лечению путем ингибирования Mcl-1, выбранных из рака, заболеваний иммунной системы и аутоиммунных заболеваний.

13. Кристаллическая Форма М Соединения А для применения по п. 12, где рак выбран из рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода, рака печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, меланом, злокачественных болезней крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака простаты и мелкоклеточного рака легких.

14. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А по любому из пп. 1-7, в котором Соединение А кристаллизуют в растворителе, выбранном из толуола, 2-метилтетрагидрофурана или смеси толуола и метил-трет-бутилового эфира.

15. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А по п. 14, в котором Соединение А представляет собой кристаллическую Форму А Соединения А, отличающуюся тем, что она имеет диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, показывающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или все из следующих дифракционных линий (Брэгговский угол 2 тета, выраженный в градусах ± 0,2°): 7,52; 8,89; 9,58; 10,35; 11,25; 13,08; 14,44; 16,61; 17,07; 17,71; 19,10; 20,60; 20,80; 21,69; 22,14; 23,63; 27,36.

16. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А по п. 14 или 15, в котором концентрация Соединения А в растворителе составляет от 5 до 15% мас./мас.

17. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А по любому из пп. 14-16, в котором взвесь, полученную в процессе, сушат при температуре от 20°С до 80°С.

18. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А по любому из пп. 14-16, в котором кристаллизацию вызывают введением затравки, используя 1%, 2%,4% или 7% по массе количество исходного материала кристаллической Формы М Соединения А.

19. Способ получения кристаллической Формы М Соединения А по п. 18, в котором кристаллизацию вызывают введением затравки при температуре от 20°С до 60°С.