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ES2854710T3 - Forma de dosificación oral de inhibidores de la quinasa reguladora de señal de apoptosis - Google Patents

Forma de dosificación oral de inhibidores de la quinasa reguladora de señal de apoptosis Download PDF

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ES2854710T3
ES2854710T3 ES17208659T ES17208659T ES2854710T3 ES 2854710 T3 ES2854710 T3 ES 2854710T3 ES 17208659 T ES17208659 T ES 17208659T ES 17208659 T ES17208659 T ES 17208659T ES 2854710 T3 ES2854710 T3 ES 2854710T3
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bipyridine
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Michael Graupe
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Gilead Sciences Inc
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Abstract

Una forma de dosificación oral que comprende un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: R1 es alquilo de 1-10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3- 8 átomos de carbono, alquenilo de 2-10 átomos de carbono, alquinilo de 2-10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 3 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, halo, -CN, -O-R6, -C(O)-R6, - OC(O)-R6, -C(O)-O-R6, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7) y -C(O)-N(R6)(R7), en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo y halo; con la condición de que R1 no sea metilo cuando R3 sea morfolinilo o furilo; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo; R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi, o alquilo opcionalmente sustituido por halo; R3 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, - N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, - N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(=O)2R7, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN y -O-R6; con la condición de que el grupo heteroarilo o heterociclilo incluya al menos un átomo de nitrógeno del anillo; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en donde cada R4 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, en donde el alquilo o cicloalquilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, oxo, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, - C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6; o X5 y X6 o X6 y X7 se unen para proporcionar cicloalquilo condensado, arilo condensado o heteroarilo condensado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o halo; y con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea C(R4); al menos dos de X5, X6, X7 y X8 son C(R4); y al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 es N.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación oral de inhibidores de la quinasa reguladora de señal de apoptosis
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a formas de dosificación orales que comprenden nuevos compuestos de Fórmula (I) que tienen la actividad inhibidora de enzima, y a dichas formas de dosificación orales para su uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedad renal crónica, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.
ANTECEDENTES
[0002] Las cascadas de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) acoplan diversas colas extracelulares e intracelulares con respuestas de estrés celular apropiadas, que incluyen crecimiento celular, diferenciación, inflamación y apoptosis (Kumar, S., Boehm, J. y Lee. , JC (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2: 717-726; Pimienta, G. y Pascual, J. (2007) Cell Cycle, 6: 2826-2632). Las MAPK existen en tres grupos, MAP3K, MAP2K y MAPK, que se activan secuencialmente. Las MAPK3 responden directamente a las señales ambientales y fosforilan las MAP2K, que a su vez fosforilan las MAPK específicas. Las MAPK luego mediaron la respuesta celular apropiada mediante la fosforilación de sustratos celulares, incluidos los factores de transcripción que regulan la expresión génica.
[0003] La quinasa reguladora de señal de apoptosis 1 (ASK1) es un miembro de la proteína activada por mitógeno quinasa quinasa quinasa ("MAP3K") de la familia que activa la proteína quinasa c-Jun N-terminal ("JNK") y p38 MAP quinasa (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, PT, Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K. y Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 90-94). ASK1 se activa por una variedad de estímulos que incluyen estrés oxidativo, especies reactivas de oxígeno (ROS), LPS, TNF-a, FasL, estrés ER y aumento de las concentraciones de calcio intracelular (Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C. , e Ichijo, H. (2009) Cell Comm. Signal. 7: 1-10; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I. e Ichijo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 48: 1-8.27; Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K. e Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 40: 1-6). ASK1 se activa mediante autofosforilación en Thr838 en respuesta a estas señales y, a su vez, fosforila MAP2K, como MKK3/6 y MKK4/7, que luego fosforilan y activan p38 y JNK MAPK, respectivamente. ASK2 es una MAP3K relacionada que comparte un 45% de homología de secuencia con ASK1 (Wang, XS, Diener, K., Tan, TH. Y Yao, Z. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253, 33-37. Aunque la distribución tisular de ASK2 está restringida, en algunos tipos de células, se ha informado que ASK1 y ASK2 interactúan y funcionan juntas en un complejo de proteínas (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A. e Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem. 282: 7522-7531; Iriyama, T., et al. (2009) Embo J. 28: 843­ 853). En condiciones no estresadas, ASK1 se mantiene en un estado inactivo mediante la unión a su represor Thioredoxin (Trx) (Saitoh, M., Nishitoh, H., Fuji, M., Takeda , K., Tobiume, K., Sawada, Y., Kawabata, M., Miyazono, K. e Ichijo, H. (1998) Embo J. 17: 2596-2606), y mediante asociación con AKT (Zhang, L., Chen, J. y Fu, H. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 96: 8511-8515).
[0004] La fosforilación de la proteína ASK1 puede conducir a apoptosis u otras respuestas celulares dependiendo del tipo de célula. Se ha informado que la activación y señalización de ASK1 desempeña un papel importante en una amplia gama de enfermedades que incluyen trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunitarios y metabólicos. Además, ASK1 se ha implicado en la mediación del daño orgánico después de la isquemia y reperfusión del corazón, el cerebro y el riñón (Watanabe et al. (2005) BBRC 333, 562-567; Zhang et al., (2003) Life Sci 74-37-43; Terada y col. (2007) Bb RC 364: 1043-49). La evidencia emergente sugiere que ASK2, ya sea solo o en un complejo con ASK1, también puede desempeñar un papel importante en las enfermedades humanas. Por lo tanto, los agentes terapéuticos que funcionan como inhibidores de los complejos de señalización de ASK1 y ASK2 tienen el potencial de remediar o mejorar la vida de los pacientes que padecen tales afecciones.
[0005] La publicación de Estados Unidos N° 2007/0276050 describe métodos para la identificación de inhibidores de ASK1 útiles para prevenir y/o tratar la enfermedad cardiovascular y métodos para prevenir y/o tratar la enfermedad cardiovascular en un animal. Los métodos comprenden administrar al animal un inhibidor de ASK1 y, opcionalmente, un compuesto hipertensivo.
[0006] La publicación de Estados Unidos N° 2007/0167386 informa de un medicamento para al menos uno de prevención y tratamiento de la insuficiencia cardiaca que contiene un compuesto que inhibe una expresión funcional de la proteína ASK1 en un cardiomiocito, y un método para cribado de la droga.
[0007] WO2009027283 describe compuestos de triazolopiridina, métodos para su preparación y métodos para tratar trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.08
[0008] EP 2058309 describe compuestos de imidazopiridina e imidazopiridazina que tienen una acción inhibidora de ASK1, que son útiles como agentes farmacéuticos tales como agentes para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes, enfermedades inflamatorias y similares.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0009] En consecuencia, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral que comprende nuevos compuestos que funcionan como Inhibidores de ASK1. La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en el que:
R1 es alquilo de 1-10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de 2-10 átomos de carbono, alquinilo de 2-10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, halo, -CN, -O-R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6, -C(O)-O-R6, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7) y -C(O)-N(R6)(R7), donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo y halo;
con la condición de que R1 no sea metilo cuando R3 sea morfolinilo o furilo;
en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o
R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo;
R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi, o alquilo opcionalmente sustituido por halo;
R3 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, - CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), y -N(R6)-S(=O)2-R7, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, oxo, -CN y -O-R6;
con la condición de que el grupo heteroarilo o heterociclilo incluya al menos un átomo de nitrógeno del anillo; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en donde cada R4 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, en donde el alquilo o cicloalquilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, oxo, -CF3 , -O-CF3 , -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R6)(R7), - CN,
-O-R6; o
X5 y X6 o X6 y X7 se unen para proporcionar cicloalquilo condensado, arilo condensado o heteroarilo condensado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o halo; y con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea C(R4);
al menos dos de X5, X6, X7 y X8 son C(R4); y
al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 es N.
[0010] La invención también se refiere a formas de dosificación oral de los compuestos de fórmula (I) para su uso en tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.
[0011] Las realizaciones preferidas de la presente invención se exponen en las reivindicaciones dependientes. El tema descrito adicionalmente que va más allá del alcance de las reivindicaciones es solo para referencia y no es parte de la invención.
[0012] También se describen en el presente documento compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000004_0001
en donde:
R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de halo, oxo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, -NO2 , R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6-C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), -OC(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -N(R6)(R7), -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -N(R6)-S(=O)2-R6, -CN, y -O-R6,
en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxilo y halo;
donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C15 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, mono o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo amida, -CN, alcoxi inferior, -CF3 , arilo, y heteroarilo; o
R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo;
R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi, o alquilo opcionalmente sustituido por halo;
R3 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, oxo, -NO2, haloalquilo, haloalcoxi, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(=O)2-R7, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, oxo, -NO2, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
con la condición de que el grupo heteroarilo o heterociclilo incluya al menos un átomo de nitrógeno del anillo;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en donde cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NO2, haloalquilo, haloalcoxi, -CN,
-O-R6, -SR6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, - C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), o -N(R6)-S(=O)2-R7, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y el heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, -NO2 , -CF3 , -O-CF3 , -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6; o X5 y X6 o X6 y X7 se unen para proporcionar aril sustituido o heteroarilo condensado opcionalmente sustituido;
y con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea C(R4);
al menos dos de X5, X6, X7 y X8 son C(R4); y
al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 es N.
[0013] También se describe aquí un método de uso de los compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero que se puede tratar con un inhibidor de ASK1. Dichas enfermedades incluyen trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.
[0014] También se describen en el presente documento formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0015] También se describen en este documento procedimientos de preparación de los compuestos de Fórmula (I).
[0016] A continuación se muestran ejemplos no limitantes de R3:
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
en donde:
R11 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por hidroxilo o halo;
R12 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -S(=O)-R6 o -S(=O)2R6, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por hidroxilo o halo.
[0017] Una realización de la invención incluye una forma de dosificación oral que comprende aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde X1, X2, y X5 son todos N, y X3, X4, X6, X7, y X8 son C(R4). Este grupo incluye compuestos en los que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, en particular donde las sustituciones opcionales son 1,2, o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, o cicloalquilo. Dentro de este grupo, un subgrupo incluye compuestos en los que R3 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, donde los restos de heteroarilo o heterociclilo contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo, y restos de arilo, heteroarilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, - o OR6, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo. Un grupo preferido de restos R3 incluye aquellos ejemplos no limitativos descritos anteriormente.
[0018] Otra realización de la invención incluye una forma de dosificación oral que comprende aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde X1 y X5 son N, y X2, X3, X4, X6, X7, y X8 son C(R4). Este grupo incluye compuestos en los que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, en particular donde las sustituciones opcionales son 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, o cicloalquilo. Dentro de este grupo, un subgrupo incluye compuestos en los que R3 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, donde los restos de heteroarilo o heterociclilo contienen 1,2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo, y los restos de arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, - o OR6, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo. Un grupo preferido de restos R3 incluye: los ejemplos no limitativos descritos anteriormente.
[0019] Otra realización de la invención incluye una forma de dosificación oral que comprende aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde X1 y X2 son N, y X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son C(R4). Este grupo incluye compuestos en los que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, en particular donde las sustituciones opcionales son 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, o cicloalquilo. Dentro de este grupo, un subgrupo incluye compuestos en los que R3 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, donde los restos de heteroarilo o heterociclilo contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo, y los restos de arilo, heteroarilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, - o OR6, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo. Un grupo preferido de restos R3 incluye: los ejemplos no limitativos descritos anteriormente.
[0020] Otra realización de la invención incluye una forma de dosificación oral que comprende aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde X1 es C(R4). Este grupo incluye compuestos en los que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, en particular donde las sustituciones opcionales son 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, o cicloalquilo. Dentro de este grupo, un subgrupo incluye compuestos en los que R3es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, donde los restos de heteroarilo o heterociclilo contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo, y los restos de arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, - o OR6, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo. Un grupo preferido de restos R3 incluye: los ejemplos no limitativos descritos anteriormente.
[0021] Los compuestos de la forma de dosificación oral de la invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos compuestos mencionados a continuación:
5- (2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)nicotinamida;
4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-picolinamida;
4-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fenilnicotinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida;
N-(3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
2-hidroxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpirimidin-4-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida'
N-(3-(4-(3-amino-3-oxopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpicolinamida;
N-(3-(4-(2-acetamidoetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-carboxamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-morfolinopicolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(quinolin-6-il)picolinamida;
(R) -N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidroxi-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,3'-bipiridin-5-carboxamida;
(S) -N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4- (3-aminopirrolidin-1-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilisonicotinamida;
6- amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(R) -N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
5- metoxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
2'-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil)-3,4'-bipiridin-6-ilcarbamato de metilo;
5-metoxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
2'-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil)-3,4'-bipiridin-6-ilcarbamato de metilo;
(S) -N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida; 4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
4- (1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)picolinamida;
N-(3-(4-((1-hidroxicidopropil)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-4-(4-femMH-imidazoM-il)picolinamida;
6-cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N2'-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',6-dicarboxamida;
(S)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopentil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-8-(tnfluorometil)-3,4-bipindin-2-carboxamida;
N2'-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',5-dicarboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-6-metil-3,4-bipiridin-2-carboxamida;
5- ciano-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
2-amino-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)plieml)-4-(4,5-dimetiMH-imidazoM-il)picolinamida;
N-(3-(4-((1S,2s)-2-metilcidopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-4-(1-metiMH-pirazol-4-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxipirimidin-5-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)picolinamida;
6'-metil-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida:
6- doro-[3,2',5',4”]terpindin-2"-áddocarboxílico[3-(4-ddopropil-4H-[1,2,4]tnazol-3-il)-feml]amida N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirrolidin-1-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(1-cidopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-4-(1,2-dimetiMH-imidazol-5-il)picolinamida;
4- (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilfenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-5-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-5-fluoro-3,4-bipiridin-2-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-41-1-1,2,4-triazol-3-il)fonil)-2-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida;
N5-terc-butil-N2-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',5-dicarboxamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-4-(pirazin-2-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)picolinamida;
5- doro-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(1-cidopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)picolinamida;
6- cidopropil-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-4-(3-(metilsulfoml)feml)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(isoquinolin-4-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)picolinamida;
6-ddobutil-N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-3,4-bipiridin-2-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-6-isopropil-3,4-bipiridin-2-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimetilamino)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)quinolin-2-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamida;
6-ddopropoxi-N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-3,4-bipindin-2-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-4-(3H-imidazo[4,5-b]pindin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)femi)-6-isopropoxi-3,4-bipindin-2-carboxamida;
N'-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)femi)-6-etN-3,4-bipindin-2-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
6-cidobutoxi-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidopropil-N-(3-(1-cidopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)femi)-4-(quinoNn-3-N)picoNnamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-cidopropilsulfamoil)fenil)picolinamida;
N-(3-(1-cidopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
6-cidopentil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo)picolinamida;
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)femi)-4-(5-ddopropNpirazin-2-N)picoNnamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(l-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4-(4-doro-lH-imidazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
6-cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S)-4-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-N-(3-(4-(3-metNbutan-2-N)-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)femi)picoNnamida;
6-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)femi)-2,3-bipindin-6-carboxamida;
6'-cidopropN-N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-2,3'-bipiridin-4-carboxamida;
N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-5-(6-cidopropNpiridin-3-N)-2,4-difiuorobenzamida;
6'-cidopropN-N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-2,3'-bipiridin-4-carboxamida;
6'-cidopropN-N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-3,3'-bipiridin-5-carboxamida;
6-ddopropN-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)pindin-2-il)-2,3-bipindin-6-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-4-(5-metN-4-(trifiuorometN)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-N)picoNnamida;
N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-4-(5-metN-4-(trifluorometN)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-N)picoNnamida;
4-(5-ddopropN-4-metN-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)picoNnamida;
4-(3-cidopropN-1,2,4-oxadiazoi-5-N)-N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)picoNnamida;
N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-4-(3-metN-1,2,4-oxadiazol-5-N)picoNnamida;
6-cidopropN-N-(3-(4-(3-hidroxibutan-2-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-doro-N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-5-(6-cidopropNpiridin-3-N)-2-fiuorobenzamida; N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)feml)-4-(5-(1-hidroxietN)-1,3,4-oxadiazol-2-No)picoNnamida;
N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-4-(6-metoxiquinoNn-3-N)picoNnamida;
6-cidopropN-N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-5'-metN-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidopropN-N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-6'-metN-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidopropN-N-(6-(4-((2R)-3-hidroxibutan-2-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-ddopropN-N-(6-(4-((2S,3R)-3-hidroxibutan-2-N)-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)pindin-2-ii)-3,4'-bipindin-2-carboxamida;
6-cidopropN-N-(6-(4-((2S,3S)-3-hidroxibutan-2-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidopropN-N-(6-(4-(1-(pirroNdin-1-N)propan-2-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)feml)-4-(1-(2,2,2-tnfluoroetN)-1H-pimdo[3,2-b]pindin-6-N)picoNnamida; N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-4-(l-isopropN-1H-pirroio[3,2-b]piridin-6-iio)picoNnamida;
(S)-6-cidopropN-N-(3-(4-(3,3-dimetNbutan-2-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-cidopropN-N-(6-(4-(1-metNpiperidin-4-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(3-(4-sec-butN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fernl)-6-ddopropN-3,4-bipindin-2-carboxamida;
(S)-6-cidopropN-N-(3-(4-(1-cidopropNetN)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenii)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidopropN-N-(3-(4-(pentan-3-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-ii)fenN)-3,4-bipiridin-2'-carboxamida;
(S)-6-cidopropN-N-(3-(4-(1-metoxipropan-2-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-ii)fenN)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-cidopropN-N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-No)-6'-metN-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S)-6-ddopropN-N-(6-(4-(1-metoxipropan-2-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-3,4-bipindina-2-carboxamida; S)-N-(3-(4-sec-butN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-6-cidopropii-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-3-(4-(2,2,2-trifiuoro-1-metoxietN)-1H-imidazoi-1-ii)benzamida;
N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-4-(6-cidopropNpiridin-3-N)-7,8-dimetNquinoNna-2-carboxamida;
(S)-6-cidopropN-N-(3-(4-(3-metNbutan-2-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-3,4'-bipiridina-2'-caiboxamida;
(R) -6-ddopropN-N-(3-(4-(l-(2,6-dimetNfenoxi)propan-2-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)femi)-3,4-bipindin-2-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-4-(6-cidopropNpiridin-3-N)-7,8-dimetNquinoNn-2-carboxamida; 3- (4-cidopropN-1H-imidazoi-1-N)-N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-4-metoxibenzamida; 4- doro-3-(4-cidopropN-1H-imidazoi-1-N)-N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-No)benzamida; 4-(4-cidopropN-1H-imidazoi-1-N)-N-(6-(4-cidopropN-4H-12,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)quinoNn-2-carboxamida; N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazoi-3-N)pindin-2-N)-4-(6-ddopropNpindin-3-N)qurnoNn-2-carboxamida;
N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazoi-3-N)piridin-2-N)-5-(6-cidopropNpiridin-3-N)-2-fiuorobenzamida;
(S) -6-cidopropN-N-(3-(4-(1,1,1-trifiuoropropan-2-N)-4H-1,2,4-triazoi-3-N)fenN)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 2- (3-(3-(6-cidopropil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamido)fenil)-4H-1,2,4-triazol-4-il)propanoato de (S)-terc-butilo; N-(3-(4-cidobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-cidopropil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S)-6-cidopropil-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ddopropN-N-(3-(4-isopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)feml)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
3- (4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
(S)-3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
N-(6-(1-cidopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(6-(1-cidopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-(ddopropNmetN)-4H-1,2,4-triazol-3-N)feml)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4- (4-cidopropil-2-metil-lH-imidazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-cidopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilo)picolinamida; 4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(cidopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4- (4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(l-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
(R) -4-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-naftiridin-3-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1,5-naftiridin-3-il)benzamida;
3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)benzamida;
3-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-2-metNbenzamida; N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
5- (4-ddopropiMH-imidazoM-N)-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-2-metNbenzamida; N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
3- (4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida; 4- (3-cidopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida;
4-(3-ddopropiMH-1,2,4-triazoM-N)-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)feml)picoNnamida;
4- (5-cidopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-3,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-ilo)benzamida;
3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-fluorobenzamida; N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazolil)benzamida;
3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida; N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)benzamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzamida; Ácido 1-(3-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico; (S) -3-(4-cidopropil-lH-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
6- cidopropil-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5'-metil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; (S)-3-(4,5-dimetii-1H-imidazoi-1-ii)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-4-(2-etNpirimidin-5-N)picoNnamida;
N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenil)-5-etN-3,4,-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)-4-fluorofeml)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)-4-fluorofenil)-6-etN-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-terc-butN-N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-3-(quinolin-3-N)benzamida;
N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-3-(6-cidopropilpiridin-3-N)benzamida;
6-ddopropN-N-(2-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-4-N)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(2-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-4-N)-4-(quinoNn-3-N)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-No)picolinamida;
6-cidopropN-N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)-2-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
5- cidopropN-N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)-2-fluorofeml)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-4-(4-etN-1H-imidazol-1-N)picoNnamida;
N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-4-(4-metN-1H-imidazol-1-N)picoNnamida;
N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-4-(4,5-dimetN-1H-imidazol-1-N)picoNnamida; N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-4-(6-(2,2,2-tnfluoroetN)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftindin-3-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
6-cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida;
6-cidopropil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fernl)-4-(4-etN-3-oxopiperazin-1-N)picoNnamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;
(R)-6-cidopropil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilo)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidopentil-N-(3-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-6-(1-metN-2-oxopimdidin-3-N)-3,4-bipindina-2'-carboxamida; N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-propil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fernl)-6-neopentN-3,4-bipindin-2-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metilo-2-fenil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)-picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(isopropilsulfonil)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fernl)-6-(ddopropNamino)-3,4-bipindin-2-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo)picolinamida;
4- (4-doro-lH-imidazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-cidopropilpirimidin-5-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6'-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fernl)-4-(quinoNn-3-N)-6-(tnfluorometN)picoNnamida;
N-(6-(1-cidopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
6-cidopropil-N-(6-(1-cidopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-cidopropilfenil)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(pilidin-3-il)benzamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(isobutiltio)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-cidopropilpirazin-2-il)picolinamida;
6-cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
5- obloro-6-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fernl)-3,4-bipindin-2-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-metoxietilamino)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-oidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(mnetilsulfonil)piperazin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
5- doro-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)picoNnamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il)pico]inamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(6-cidopropilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida.
6- ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-trazol-3-N)fernl)-6-metN-3,4-bipindin-2-carboxamida;
6-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fernl)-5-metN-”3,4-bipindin-2-carboxamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-txiazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
6'-cidopropil-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3'-bipiridin-6-carboxamida;
6'-cidopropil-N-(6-(4-cidopropilo-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,3'-bipiridin-5-carboxamida;
6'-cidopropil-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3'-bipiridin-4-carboxamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-cidopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-carboxamida;
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-trazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-doro-N-(6-(4-ddopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ddopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 6-cidopropil-N-(3-(4-(2-fenilcidopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(cidopropilmetil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
3- (4-ciclopropil-1H-1,2,3-tnazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
4- (5-cidopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
6-cidopropil-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidoprop]-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-cidopropil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidopropil-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2A-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-cidopropil-N-(3-(4-(l-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-hiazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol -3-il)fenil)picolinamida y
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones y parámetros generales
[0022] Como se usa en la presente memoria, las siguientes palabras y frases están destinadas generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se utilizan indique lo contrario.
[0023] El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada monorradical ramificada o no ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
[0024] El término "alquilo sustituido" se refiere a:
1) un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, (típicamente 1, 2, o 3 sustituyentes) seleccionado de entre el grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, ariltio, heterociclililo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente estar además sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
2) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que está interrumpido por 1-10 átomos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) elegidos independientemente entre oxígeno, azufre y NRa-, donde Ra se elige entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
3) un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se definió anteriormente y también está interrumpido por 1-10 átomos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) como se define encima.
[0025] El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada monorradical ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
[0026] El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior como se definió anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes (típicamente 1, 2, o 3 sustituyentes), como se definió para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente que está interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos como se define para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente que tiene 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se define anteriormente y también está interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos como se definió anteriormente.
[0027] El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada ramificada o no ramificada saturada, por lo general tiene de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, 1-10 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono). Este término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH1CH2- y -CH(CH3)CH2-), y similares,
[0028] El término "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada, que tiene típicamente 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono.
[0029] El término "alquileno sustituido" se refiere a:
(1) un grupo alquileno como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes (típicamente 1, 2, o 3 sustituyentes) seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heterocilamino, ariltio, heterocicliltio,, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente estar además sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino amino, sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
(2) un grupo alquileno como se definió anteriormente que está interrumpido por 1-10 grupos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos) elegidos independientemente entre -O-, -S-, sulfonilo, -c (o )-, - C(O)O-, -C(O)N- y -NRa-, donde Ra se elige entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos; o
(3) un grupo alquileno como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se definió anteriormente y también está interrumpido por 1-10 grupos como se definió anteriormente. Ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-), isómeros 2-carboxipropileno (-CH2CH(CO2H)CH2-), etoxietilo (-CH2CH2O-CH2CH2-), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) y similares.
[0030] El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en donde arilo y alquileno se definen en el presente documento. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo están ejemplificados por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo y similares.
[0031] El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en donde R es alquilo opcionalmente sustituido u cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se definen aquí. Los grupos alcoxi típicos son alquil-O- e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, nhexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
[0032] El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R-O- en donde R es alquilo inferior opcionalmente sustituido como se define anteriormente. Este término está ejemplificado por grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
[0033] El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para alcoxi.
[0034] El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que típicamente tiene de 2 a 20 átomos de carbono (más típicamente de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 dobles enlaces carbono-carbono, por ejemplo 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo típicos incluyen etenilo (o vinilo, es decir -CH=c H2), 1-propileno (o alilo, - CH2CH=CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso de que el alquenilo esté unido al nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa para el nitrógeno.
[0035] El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
[0036] El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (típicamente 1, 2, o 3 sustituyentes), seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, arililtio, tioarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A no ser que estén limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0037] El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene típicamente de 2 a 20 átomos de carbono (más típicamente de 2 a 6 átomos de carbono) y que tienen, por ejemplo, 1,2 o 3 triples enlaces carbono-carbono. Grupos alquinilo típicos incluyen etinilo (-CECH), propargilo (o propinilo, -CECCH3), y similares. En el caso de que el alquinilo esté unido al nitrógeno, el triple enlace no puede ser alfa para el nitrógeno.
[0038] El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (típicamente 1, 2, o 3 sustituyentes), seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, arililtio, tioarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A no ser que estén limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0039] El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o cuando ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, sustituido amino, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0040] El término "éster" o "carboxiéster" se refiere al grupo -C(O)OR, donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, que pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0041] El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0042] El término "aciloxi" se refiere a los grupos -OC(O)-alquilo, -OC(O)-cicloalquilo, - OC(O)-arilo, -OC(O)heteroarilo, y -OC(O)-heterociclilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0043] El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos (p. ej., bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej., naftilo, fluorenilo y antrilo). Los arilos típicos incluyen fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares.
[0044] A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (típicamente 1, 2, o 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, y-S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0045] El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en donde el grupo arilo es como se ha definido anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se definieron anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para arilo.
[0046] El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
[0047] El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo - Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que de otro modo restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0048] El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se han definido en este documento, y pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2,
[0049] El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados o puenteados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de anillo múltiple como adamantanilo y biciclo[2.2.1]heptano, o grupos alquilo cíclicos a los que se fusiona con un grupo arilo, por ejemplo indan, y similares.
[0050] El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (típicamente 1, 2, o 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aminocarbonilamino, arilonulfonulfito, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO­ alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. El término "cicloalquilo sustituido" también incluye grupos cicloalquilo en los que uno o más de los átomos de carbono anulares del grupo cicloalquilo es un grupo carbonilo (es decir, un átomo de oxígeno es oxo con respecto al anillo). A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0051] El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo.
[0052] El término "haloalquilo" se refiere a alquilo de 1-6 átomos de carbono sustituido por 1, 2, átomos de 3, 4, 5, o 6 halo.
[0053] El término "acilo" indica un grupo -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
[0054] El término "heteroarilo" se refiere a un grupo que comprende 1a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo.
[0055] El término "heteroarilo" es genérico para los términos "heteroarilo aromático" y "heteroarilo parcialmente saturado".
[0056] El término "heteroarilo aromático" se refiere a un heteroarilo en donde al menos un anillo es aromático. Ejemplos de aromáticos heteroarilos incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, imidazopiridilo, piranilo, pirazolilo, pirazolopiridilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoindolilo, ben zotriazolilo, purinilo, tianaftenilo y pirazinilo.
[0057] El término "parcialmente saturado heteroarilo" se refiere a un heteroarilo que tiene una estructura equivalente a un heteroarilo aromático subyacente que ha tenido uno o más dobles enlaces en un anillo aromático del heteroarilo aromático subyacente saturado. Los ejemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluyen dihidropirrol, dihidropiridina, 4,5,6,7-tetrahidro-1Himidazo[4,5-c]piridina y similares.
[0058] A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (típicamente 1,2, ó 3 sustituyentes) seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un éster de alquilo), ariltio, heteroarilo, heteroariltio, ariltio, heterociclilol, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y - SO2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Ejemplos de heterociclilos y heteroarilos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalaxalidina, nafinopiridina. quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares, así como compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
[0059] El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O-.
[0060] El término "heterociclilo" se refiere a un grupo monorradical saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados o puenteados, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados, e incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, piperazino, dihidropiridino, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol, benzo[d]imidazol, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina y similares.
[0061] A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5, y preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, ariltio, heterociclililo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que la definición lo limite de otra manera, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano y S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
[0062] El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
[0063] El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo alquilo -S-sustituido.
[0064] El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo heteroarilo es como se definió anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como también se ha definido anteriormente.
[0065] El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(O)R, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(O)R, en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se define en el presente documento.
[0066] El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(O)2R, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(O)2R, en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se define en el presente documento.
[0067] El término "ceto" se refiere a un grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH. El término "oxo" se refiere a =O.
[0068] "Opcional" u "opcionalmente" significa que puede o puede no ocurrir el evento o circunstancia descrito a continuación, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace.
[0069] Un grupo "sustituido" incluye realizaciones en las que un sustituyente monorradical está unido a un solo átomo del grupo sustituido (por ejemplo la formación de una rama), y también incluye realizaciones en las que el sustituyente puede ser un grupo dirradical puente unido a dos átomos adyacentes del grupo sustituido, formando así un anillo condensado en el grupo sustituido.
[0070] Un compuesto de una fórmula dada (por ejemplo, el "compuesto de Fórmula (I)") pretende abarcar los compuestos de la forma de dosificación oral de la invención como se describe, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, hidratos, y polimorfos de tales compuestos. Además, los compuestos de la forma de dosificación oral de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de una Fórmula dada depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2n estereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis, o por resolución del compuesto por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluidos los enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están englobados dentro del alcance de la presente invención, todos los cuales pretenden ser representados por las estructuras de esta especificación a menos que se indique específicamente lo contrario.
[0071] Los compuestos de la forma de dosificación oral de la invención también incluyen compuestos de Fórmula I en donde de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono es/son reemplazado(s) por deuterio, donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto de fórmula I cuando se administra a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos son sintetizados por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante el empleo de materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0072] "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular.
[0073] Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio.
[0074] Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.
[0075] Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0076] La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn Ingold Prelog R S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se designan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levorotario) en que hacen girar el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio.
[0077] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para realizar el tratamiento, tal como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y la condición de la enfermedad que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la condición de la enfermedad, la forma de administración y similares, lo que puede ser determinado fácilmente por un experto en la técnica.
[0078] El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo:
(i) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o
(iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.
[0079] En muchos casos, los compuestos de la forma de dosificación oral de esta invención son capaces de formar ácidos y/o sales de bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares.
[0080] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Se pueden preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquilaminas sustituidas), tri(alquilaminas sustituidas)., alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenilaminas sustituidas), tri(alquenilaminas sustituidas), cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilamina sustituida, cicloalquilamina sustituida., cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilamina disustituida, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, arilarilaminesteroaminas, arilarilaminesilaminas, arilarilaminesilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di y triaminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes de la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
[0081] Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
[0082] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
[0083] Como se usa en este documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar a las composiciones ingredientes activos complementarios.
[0084] "Enfermedades coronarias" o "enfermedades cardiovasculares" se refieren a las enfermedades de la cardiovasculatura derivada de cualquier uno o más de uno de, por ejemplo, la insuficiencia cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica y insuficiencia cardíaca sistólica), insuficiencia cardíaca aguda, isquemia, isquemia recurrente, infarto de miocardio, arritmias, angina (incluida la angina inducida por el ejercicio, angina variante, angina estable, angina inestable), síndrome coronario agudo, diabetes y claudicación intermitente.
[0085] "Claudicación intermitente" significa el dolor asociado con la enfermedad de las arterias periféricas. La "enfermedad de las arterias periféricas" o EAP es un tipo de enfermedad vascular periférica oclusiva (PVD). La EAP afecta las arterias fuera del corazón y el cerebro. El síntoma más común de la EAP son calambres dolorosos en las caderas, los muslos o las pantorrillas al caminar, subir escaleras o hacer ejercicio. El dolor se llama claudicación intermitente. Cuando se enumeran los síntomas de la claudicación intermitente, se pretende incluir tanto la EAP como la PVD.
[0086] La arritmia se refiere a cualquier frecuencia cardíaca anormal. La bradicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente lenta, mientras que la taquicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente rápida. Como se usa en el presente documento, el tratamiento de la arritmia está destinado a incluir el tratamiento de taquicardias supraventriculares tales como fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia reentrante del nódulo AV, taquicardia auricular y taquicardias ventriculares (TV), incluyendo taquicardia ventricular idiopática, fibrilación ventricular, síndrome de preexcitación y Torsade de Pointes (TdP).
[0087] Cuando un grupo dado (fracción) se describe en el presente documento como estando unido a un segundo grupo y el sitio de unión no es explícita, el grupo dado puede estar unido en cualquier sitio disponible del grupo dado a cualquier sitio disponible de la segunda grupo. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con alquilo inferior", donde los sitios de unión no son explícitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. A este respecto, un "sitio disponible" es un sitio del grupo en donde un hidrógeno del grupo puede reemplazarse con un sustituyente.
[0088] "Farmacéuticamente aceptable" significa adecuados para su uso en preparaciones farmacéuticas, generalmente consideradas como seguras para tal utilización, aprobada oficialmente por una agencia reguladora de un gobierno nacional o estado para tal uso, o ser indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos.
[0089] "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo, otro ingrediente o combinación de ingredientes que, solos o juntos, proporcionan un vehículo con el cual un compuesto o compuestos de la forma de dosificación oral de la invención se formula y/o administra, y en donde cada ingrediente o el vehículo en su conjunto es farmacéuticamente aceptable.
[0090] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que puede mejorar la actividad farmacológica deseada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, sales metálicas y sales de amina. Los ejemplos de sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Ejemplos de sales de adición de ácido espumadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido pclorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-enel-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetil-acético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácidos hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. Los ejemplos de sales metálicas incluyen sales con iones de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro y zinc. Los ejemplos de sales de amina incluyen sales con amoniaco y bases orgánicas nitrogenadas suficientemente fuertes para formar sales con ácidos carboxílicos.
[0091] "Polimorfo" se refiere a las diferentes formas cristalinas de un compuesto, que resulta de la posibilidad de al menos dos disposiciones diferentes de las moléculas del compuesto en el estado sólido. Los polimorfos de un compuesto dado serán diferentes en estructura cristalina pero idénticos en estado líquido o vapor. Las diferentes formas polimórficas de una sustancia dada pueden diferir entre sí con respecto a una o más propiedades físicas, tales como solubilidad y disociación, densidad real, forma de cristal, comportamiento de compactación, propiedades de flujo y/o estabilidad en estado sólido.
Nomenclatura
[0092] Los nombres de los compuestos de la forma de dosificación oral de la presente invención se proporcionan usando ChemBioDraw Ultra 11. Otros compuestos o radicales podrá denominarse con nombres comunes, o nombres sistemáticos o no sistemáticos. El nombre y numeración de los compuestos de la forma de dosificación oral de la invención se ilustra con un compuesto representativo de Fórmula (I)
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que se denomina:
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida.
Terapia de combinación
[0093] Los pacientes coronarios que están siendo tratados por un evento de enfermedad cardiovascular aguda mediante la administración de inhibidores de ASK1 a menudo presentan enfermedades o afecciones que se benefician del tratamiento con otros agentes terapéuticos. Estas enfermedades o afecciones pueden ser de naturaleza cardiovascular o pueden estar relacionadas con trastornos pulmonares, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales y similares. Además, algunos pacientes coronarios que están siendo tratados por un evento de enfermedad cardiovascular aguda mediante la administración de un inhibidor de ASK1 exhiben condiciones que pueden beneficiarse del tratamiento con agentes terapéuticos que son antibióticos, analgésicos y/o antidepresivos y agentes ansiolíticos.
[0094] Enfermedades o condiciones cardiovasculares relacionadas que pueden beneficiarse de un tratamiento de combinación de inhibidores de ASK1 con otros agentes terapéuticos incluyen, sin limitación, angina, incluyendo angina estable, angina inestable (UA), angina inducida por ejercicio, angina variante, arritmias, claudicación intermitente, infarto de miocardio que incluye infarto de miocardio sin STE (NSTEMI), insuficiencia cardíaca que incluye insuficiencia cardíaca congestiva (o crónica), insuficiencia cardíaca aguda o isquemia recurrente.
[0095] Los agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas cardiovasculares o condiciones incluyen antianginales, agentes de insuficiencia cardiaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, y agentes reductores de lípidos.
[0096] La co-administración de inhibidores de ASK1 con agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de condiciones cardiovasculares relacionadas permite la mejora en el estándar de la terapia de cuidado que el paciente está recibiendo actualmente.
[0097] Antianginales incluyen bloqueadores beta, bloqueadores de los canales de calcio y los nitratos. Los bloqueadores beta reducen la necesidad de oxígeno del corazón al reducir su carga de trabajo, lo que resulta en una disminución de la frecuencia cardíaca y una contracción cardíaca menos vigorosa. Ejemplos de bloqueadores beta incluyen acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaxolol (Kerlone), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac), bisoprolol (Zebeta), carteolol (Cartrol), esmolol (Brevibloc), labetalol (Normodyne, Trandate), metoprolol (Lopressor, Toprol XL), nadolol (Corgard), propranolol (Inderal), sotalol (Betapace) y timolol (Blocadren).
[0098] Los nitratos dilatan las arterias y venas lo que aumenta el flujo sanguíneo coronario y la presión arterial decreciente, ejemplos de nitratos incluyen nitroglicerina, parches de nitrato, dinitrato de isosorbida, y isosorbida 5-mononitrato.
[0099] Los antagonistas del calcio impiden el flujo normal de calcio en las células del corazón y los vasos sanguíneos que causan los vasos sanguíneos para relajarse aumentando de ese modo el suministro de sangre y oxígeno al corazón. Ejemplos de bloqueadores de los canales de calcio incluyen amlodipino (Norvasc, Lotrel), bepridil (Vascor), diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipino (Plendil), nifedipino (Adalat, Procardia), nimodipino (Nimotop), nisoldipino (Sular), verapamil, Isoptin, Verelan) y nicardipina.
[0100] Los agentes utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca incluyen diuréticos, inhibidores de la ECA, vasodilatadores y glucósidos cardíacos. Los diuréticos eliminan el exceso de líquidos en los tejidos y la circulación, aliviando así muchos de los síntomas de la insuficiencia cardíaca. Los ejemplos de diuréticos incluyen hidroclorotiazida, metolazona (Zaroxolyn), furosemida (Lasix), bumetanida (Bumex), espironolactona (Aldactone) y eplerenona (Inspra).
[0101] Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ECA) reducen la carga de trabajo sobre el corazón mediante la expansión de los vasos sanguíneos y resistencia al flujo sanguíneo decreciente. Ejemplos de inhibidores de la ECA incluyen benazepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monopril), lisinopril (Prinivil, Zestril), moexipril (Univasc), perindopril (Aceon), quinapril (Accupril), ramipril (Altace) y trandolapril (Mavik).
[0102] Los vasodilatadores reducen la presión sobre los vasos sanguíneos haciendo que se relajen y expandan. Los ejemplos de vasodilatadores incluyen hidralazina, diazóxido, prazosina, clonidina y metildopa. Los inhibidores de la ECA, los nitratos, los activadores de los canales de potasio y los bloqueadores de los canales de calcio también actúan como vasodilatadores.
[0103] Los glucósidos cardíacos son compuestos que aumentan la fuerza de las contracciones del corazón. Estos compuestos fortalecen la capacidad de bombeo del corazón y mejoran la actividad de los latidos cardíacos irregulares. Los ejemplos de glucósidos cardíacos incluyen digitalis, digoxina y digitoxina.
[0104] Los antitrombóticos inhiben la capacidad de coagulación de la sangre. Hay tres tipos principales de antitrombóticos: inhibidores plaquetarios, anticoagulantes y agentes trombolíticos.
[0105] Los inhibidores de plaquetas inhiben la actividad de coagulación de las plaquetas, reduciendo así la coagulación en las arterias. Ejemplos de inhibidores plaquetarios incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (plavix), dipiridamol, cilostazol, persantina sulfinpirazona, dipiridamol, indometacina e inhibidores de la glicoproteína 11b/111a, como abciximab, tirofibinatida y eptofibinatida. Los bloqueadores beta y los bloqueadores de los canales de calcio también tienen un efecto inhibidor de las plaquetas.
[0106] Los anticoagulantes evitan que los coágulos de sangre crezcan y previenen la formación de nuevos coágulos. Los ejemplos de anticoagulantes incluyen bivaliradina (Angiomax), warfarina (Coumadin), heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, danaparoide, lepirudina y argatroban.
[0107] Los agentes trombolíticos actúan para romper un coágulo de sangre existente. Los ejemplos de agentes trombolíticos incluyen estreptoquinasa, uroquinasa y tenecteplasa (TNK) y activador del plasminógeno tisular (t-PA).
[0108] Los agentes antiarrítmicos se utilizan para tratar trastornos de la frecuencia cardíaca y el ritmo. Los ejemplos de agentes antiarrítmicos incluyen amiodarona, quinidina, procainamida, lidocaína y propafenona. Los glucósidos cardíacos y los bloqueadores beta también se utilizan como agentes antiarrítmicos.
[0109] Los agentes antihipertensivos se usan para la hipertensión delicia, una condición en donde la presión arterial es consistentemente superior a la normal. La hipertensión se asocia con muchos aspectos de la enfermedad cardiovascular, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, la aterosclerosis y la formación de coágulos.
[0110] Los ejemplos de agentes antihipertensivos incluyen antagonistas alfa-1-adrenérgicos, tales como prazosina (Minipress), mesilato de doxazosina (Cardura), clorhidrato de prazosina (Minipress), prazosina, politiazida (Minizide) e clorhidrato de terazosina (Hytrin); antagonistas beta-adrenérgicos, como propranolol (Inderal), nadolol (Corgard), timolol (Blocadren), metoprolol (Lopressor) y pindolol (Visken); agonistas de los receptores alfa adrenérgicos centrales, como clorhidrato de clonidina (Catapres), clorhidrato de clonidina y clortalidona (Clorpres, Combipres), acetato de guanabenz (Wytensin), clorhidrato de guanfacina (Tenex), metildopa (Aldomet), metildopa y clorotiazida (Aldopa y hidroclorotiazida (Aldoril); antagonistas alfa/beta adrenérgicos combinados, tales como labetalol (Normodyne, Trandate), Carvedilol (Coreg); agentes bloqueadores de neuronas adrenérgicas, como guanetidina (Ismelin), reserpina (Serpasil); antihipertensivos que actúan sobre el sistema nervioso central, tales como clonidina (Catapres), metildopa (Aldomet), guanabenz (Wytensin); agentes anti-angiotensina II; Inhibidores de la ECA, como perindopril (Aceon) captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), lisinopril (Prinivil, Zestril); antagonistas del receptor de angiotensina-II, tales como Candesartan (Atacand), Eprosartan (Teveten), Irbesartan (Avapro), Losartan (Cozaar), Telmisartan (Micardis), Valsartan (Diovan); bloqueadores de los canales de calcio, como verapamilo (Calan, Isoptin), diltiazem (Cardizem), nifedipina (Adalat, Procardia); diuréticos; vasodilatadores directos, como nitroprusiato (Nipride), diazóxido (Hyperstat IV), hidralazina (Apresoline), minoxidil (Loniten), verapamil; y activadores de los canales de potasio, como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandil y pinacidil.
[0111] Los agentes reductores de lípidos se utilizan para reducir las cantidades de colesterol o azúcares grasos presentes en la sangre. Ejemplos de agentes reductores de lípidos incluyen bezafibrato (Bezalip), ciprofibrato (Modalim) y estatinas, como atorvastatina (Lipitor), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor, Altocor), mevastatina, pitavastatina (Livalo, Pitava) pravastatina (Lipostat), rosuvastatina (Crestor) y simvastatina (Zocor).
[0112] En esta invención, el paciente en necesidad del inhibidor de ASK1 a menudo padece condiciones médicas secundarias, tales como uno o más de un trastorno metabólico, un trastorno pulmonar, un trastorno vascular periférico, o un trastorno gastrointestinal. Dichos pacientes pueden beneficiarse del tratamiento de una terapia de combinación que comprende administrar al paciente los compuestos de la forma de dosificación oral de la invención en combinación con al menos un agente terapéutico.
[0113] El trastorno pulmonar se refiere a cualquier enfermedad o afección relacionada con los pulmones. Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis y enfisema.
[0114] Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar trastornos pulmonares incluyen broncodilatadores que incluyen agonistas beta2 y anticolinérgicos, corticosteroides y suplementos de electrolitos. Ejemplos específicos de agentes terapéuticos utilizados para tratar trastornos pulmonares incluyen epinefrina, terbutalina (Brethaire, Bricanyl), albuterol (Proventil), salmeterol (Serevent, Serevent Diskus), teofilina, bromuro de ipratropio (Atrovent), tiotropio (Spiriva), rnetilprednisolona (Solu-Medrol, Medrol), magnesio y potasio.
[0115] Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, sin limitación, diabetes, que incluye diabetes de tipo I y tipo II, síndrome metabólico, dislipidernia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, colesterol sérico elevado y triglicéridos elevados.
[0116] Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar trastornos metabólicos incluyen agentes antihipertensivos y agentes reductores de lípidos, como se describe en la sección "Terapia de combinación de agentes cardiovasculares" anterior. Los agentes terapéuticos adicionales utilizados para tratar trastornos metabólicos incluyen insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa y miméticos de incretinas.
[0117] Trastornos vasculares periféricos son trastornos relacionados con los vasos sanguíneos (arterias y venas) situados fuera del corazón y del cerebro, incluyendo, por ejemplo enfermedad arterial periférica (EAP), una condición que se desarrolla cuando las arterias que suministran sangre a los órganos internos, brazos y piernas se bloquean total o parcialmente como resultado de la aterosclerosis.
[0118] Los trastornos gastrointestinales se refieren a enfermedades y afecciones asociadas con el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales incluyen enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), gastroenteritis, gastritis y enfermedad ulcerosa péptica y pancreatitis.
[0119] Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar trastornos gastrointestinales incluyen inhibidores de la bomba de protones, tales como pantoprazol (Protonix), lansoprazol (Prevacid), esomeprazol (Nexium), omeprazol (Prilosec), rabeprazol; bloqueadores H2, como cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zantac), famotidina (Pepcid), nizatidina (Axid); prostaglandinas, como misoprostoL (Cytotec); sucralfato; y antiácidos.
[0120] Los pacientes que presentan un evento de enfermedad coronaria aguda pueden exhibir condiciones que se benefician de la administración de agente o agentes que son antibióticos, analgésicos, antidepresivos y agentes anti­ ansiedad en combinación terapéutica con ranolazina.
[0121] Los antibióticos son agentes terapéuticos que matan o detienen el crecimiento de microorganismos, incluyendo tanto bacterias como hongos. Ejemplos de agentes antibióticos incluyen antibióticos B-Lactam, incluyendo penicilinas (amoxicilina), cefalosporinas, como cefazolina, cefuroxima, cefadroxil (Duricef), cefalexina (Keflex), cefradina (Velosef), cefaclor (Ceclor), cefuroxima) axtel (cefuroxima), cefprozil (Cefzil), loracarbef (Lorabid), cefixima (Suprax), cefpodoxima proxetil (Vantin), ceftibuten (Cedax), cefdinir (Omnicef), ceftriaxona (Rocephin), carbapenémicos y monobactamas; tetraciclinas, como tetraciclina; antibióticos macrólidos, como eritromicina; aminoglucósidos, tales como gentamicina, tobramicina, amikacina; quinolonas como ciprofloxacina; péptidos cíclicos, como vancomicina, estreptograminas, polimixinas; lincosamidas, como clindamicina; oxazolidinoes, como linezolid; y antibióticos de sulfa, como sulfisoxazol.
[0122] Los analgésicos son agentes terapéuticos que se usan para aliviar el dolor. Los ejemplos de analgésicos incluyen opiáceos y morfinomiméticos, tales como fentanilo y morfina; paracetamol; AINE e inhibidores de la COX-2.
[0123] Antidepresivos y agentes contra la ansiedad incluyen los agentes utilizados para tratar los trastornos de ansiedad, depresión, y los que se utilizan como sedantes y tranquilizantes. Los ejemplos de agentes antidepresivos y ansiolíticos incluyen benzodiazepinas, tales como diazepam, lorazepam y midazolam; enzodiazepinas; barbitúricos; glutetimida; hidrato de cloral; meprobamato; sertralina (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); escitalopram (Lexapro, Cipralex); fluoxetina (Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); venlafaxina (Effexor XR, Efexor); citalopram (Celexa, Cipramil, Talohexane); paroxetina (Paxil, Seroxat, Aropax); trazodona (Desyrel); amitriptilina (Elavil); y bupropión (Wellbutrin, Zyban).
Composiciones farmacéuticas y administración
[0124] Los compuestos proporcionados de acuerdo con la presente divulgación se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables, incluidos diluyentes y cargas, diluyentes sólidos inertes, incluyendo solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos, potenciadores de la permeabilidad, solubilizantes y adyuvantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar solas o en combinación con otros agentes terapéuticos. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (GS Banker & CT Rhodes, Eds.)
[0125] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo, como se describe en las patentes y solicitudes de patente mencionadas en el presente documento, incluidas las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como un inhalante o mediante un dispositivo impregnado o recubierto, como un stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteria.
[0126] Un modo de administración es parenteral, particularmente por inyección. Las formas en las que las nuevas composiciones pueden incorporarse para administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de maní, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se utilizan convencionalmente para inyección. También se pueden emplear etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando un compuesto descrito en el presente documento en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución del mismo previamente filtrada y esterilizada.
[0127] La administración oral es otra vía de administración de los compuestos, y está de acuerdo con las formas de dosificación oral de la invención. La administración puede ser mediante cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico, o similares. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento, el ingrediente activo normalmente se diluye con un excipiente y/o se incluye en un vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido (como antes), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0128] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0129] Las composiciones descritas en este documento pueden formularse de forma que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de Estados Unidos N° 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usar en los métodos descritos en este documento emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos descritos en este documento en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches se pueden construir para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0130] Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Preferiblemente, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 1 mg a 2 g de un compuesto descrito en este documento, y para la administración parenteral, preferiblemente de 0,1 a 700 mg de un compuesto descrito en este documento. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado normalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, edad, peso y respuesta del paciente individual, gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
[0131] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un producto farmacéutico excipiente para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de Fórmula (I). Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0132] Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0133] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferiblemente farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una carpa de mascarilla o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Síntesis de compuestos de fórmula I
[0134] Los compuestos de la forma de dosificación oral de la invención se pueden preparar usando métodos descritos en este documento y modificaciones rutinarias de los mismos que será evidente dada la divulgación en este documento y los métodos bien conocidos en la técnica. Pueden usarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de la presente. La síntesis de compuestos típicos descritos en este documento, por ejemplo, compuestos que tienen estructuras descritas por uno o más de Fórmula (I), se puede lograr como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden adquirirse comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores químicos.
Síntesis generales:
[0135] Las realizaciones típicas de los compuestos de la forma de dosificación oral de la presente invención pueden sintetizarse usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en este documento, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida por otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. A continuación se describen las síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente se pueden determinar mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados. Para sintetizar los compuestos de la forma de dosificación oral de la presente invención, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará aparente la identidad de los materiales de partida necesarios por un simple proceso de inspección, teniendo en cuenta los ejemplos en el presente documento Parámetros de reacción sintéticos
[0136] Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describen (que incluye, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones descritas en el presente documento son disolventes orgánicos inertes y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
[0137] Un método para preparar compuestos de Fórmula (I) se muestra en el Esquema de Reacción I.
Esquema de reacción I
[0138]
Figure imgf000023_0001
[0139] Un ácido carboxílico de fórmula (1) se hace reaccionar con una amina de fórmula (2) en condiciones adecuadas para la formación de una amida. Por ejemplo, a una mezcla del compuesto de fórmula (1) y fórmula (2) en un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida, se añade hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) y una base, típicamente N-metilmorfolina, y la mezcla se mantiene aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-12 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto de fórmula (I) se aísla por medios convencionales, por ejemplo por filtración.
[0140] El compuesto de fórmula (2) está o bien disponible comercialmente o se prepara por medios bien conocidos en la técnica. Un ejemplo de la preparación de un compuesto de fórmula (2) en donde X1 es nitrógeno se muestra en el Esquema de reacción IA.
ESQUEMA DE REACCION IA
[0141]
Figure imgf000023_0002
donde R es metilo o etilo
y PG es un grupo protector (2) donde X1 es nitrógeno
Paso 1 - Preparación de un compuesto de Fórmula (b)
[0142] En general, un éster de amino protegido de fórmula (a) se hace reaccionar con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico, por ejemplo etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50-90°C, durante aproximadamente 1-5 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de fórmula (b) se aísla por medios convencionales.
Paso 2 - Preparación de un compuesto de Fórmula (2)
[0143] El compuesto de fórmula (b) se coloca entonces en un matraz sellable con una amina de fórmula R1NH2 junto con una formamida de fórmula R1NHCHO en una atmósfera inerte disolvente, por ejemplo tolueno, en presencia de un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético. El matraz sellado se calienta a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto se aísla por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía flash.
[0144] El producto se reduce entonces bajo una atmósfera de hidrógeno con un catalizador de paladio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico, por ejemplo etanol, durante aproximadamente 1-2 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de fórmula (2) se aísla por medios convencionales.
[0145] Otro ejemplo de la preparación de un compuesto de fórmula (2) en donde X1 es nitrógeno se muestra en el Esquema de Reacción IB.
ESQUEMA DE REACCIÓN IB
[0146]
Figure imgf000024_0001
[0147] Una mezcla de un compuesto de fórmula (c) y una amina de fórmula R1NH2 en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético, se coloca en un tubo sellado y calentado a aproximadamente 70-110°C durante aproximadamente 12-36 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto se aísla por medios convencionales.
[0148] A continuación, el grupo protector se elimina mediante tratamiento convencional con un ácido, por ejemplo, ácido bromhídrico en ácido acético, para proporcionar un compuesto de fórmula (2) en donde X1 es nitrógeno.
[0149] La preparación de compuestos de fórmula (2) en donde X1 es carbono se muestra en el Esquema de Reacción IC.
ESQUEMA DE REACCIÓN IC
[0150]
Figure imgf000024_0002
[0151] A una solución del derivado de imidazol de fórmula (d) en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, a aproximadamente -50°C a -80°C, se agrega un derivado de alquilo, por ejemplo, n-butil litio. La reacción se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 10-60 minutos, luego se agrega una solución de bromuro de zinc en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y la mezcla se deja calentar hasta aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 2-3 horas. Se añade una solución del compuesto de fórmula (e) en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y la mezcla se agita durante aproximadamente 10-24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de fórmula (2) se aísla por medios convencionales y se purifica, por ejemplo, mediante cromatografía.
[0152] En el esquema de reacción II se muestra una preparación alternativa de un compuesto de fórmula (I).
Figure imgf000025_0001
[0154] Un ácido carboxílico de fórmula (4) en donde Z es un halógeno, por ejemplo cloro, bromo, o yodo, se hace reaccionar con una amina de fórmula (2) de la misma manera como se describe en Esquema de Reacción I. El compuesto de fórmula (5) así preparado se hace reaccionar con un derivado de ácido borónico de R3, para el ácido borónico ejemplo 3-piridina, en presencia de un ligando de fosfina de un derivado de haluro de paladio, por ejemplo dppf(Pd)Cl2 (cloruro de difenilfosfinafenferoceno paladio) y una base suave, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se realiza típicamente en una mezcla de disolventes inertes, por ejemplo una mezcla de tolueno, agua y etanol, durante aproximadamente 60-100°C durante aproximadamente 1-4 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto de fórmula (I) se aísla por medios convencionales, por ejemplo, mediante HPLC de fase inversa.
[0155] Un compuesto de Fórmula (I) en donde R3 es un anillo no aromático se puede preparar mediante el desplazamiento de Z con un nucleófilo, por ejemplo una amina, especialmente una amina cíclica, o con un alcohol o tiol derivado. Normalmente, si el nucleófilo es una amina, la reacción se lleva a cabo utilizando la amina como disolvente si es posible, o la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar, como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidina, por ejemplo. La mezcla de reacción se mantiene a aproximadamente 80-119°C durante aproximadamente 1-10 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto de fórmula (I) se aísla por medios convencionales, por ejemplo, mediante HPLC de fase inversa.
[0156] La construcción de la fracción de triazol (es decir, donde X1 es N) o imidazol (es decir, donde X1 es C(R4)) de compuestos de Fórmula (I) puede llevarse a cabo como último paso. El esquema de reacción IIIA muestra la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X1 es nitrógeno.
ESQUEMA DE REACCIÓN IIIA
[0157]
Figure imgf000025_0002
Conversión del compuesto (3) en un compuesto de Fórmula (I)
[0158] El compuesto de fórmula (3) se coloca en un matraz sellable con una amina de fórmula R1NH2 junto con una formamida de fórmula R1NHCHO en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, en presencia de un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético. El matraz sellado se calienta a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 12 a 48 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto se aísla por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía flash.
Conversión del compuesto (4) en un compuesto de Fórmula 10
[0159] A una suspensión de un compuesto de fórmula (4) en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, se añade el complejo N,N-dimetilformamida/ N,N-dimetilacetamida. A esta mezcla se le añade un compuesto de fórmula R1NH2 y un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético. La mezcla se calienta a aproximadamente 100-160°C en un reactor de microondas durante aproximadamente 10-60 minutos. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de Fórmula (I) se aísla por medios convencionales, por ejemplo mediante filtración del sólido precipitado.
[0160] El Esquema de reacción IIIB muestra la preparación de un compuesto de Fórmula (I) en donde X1 es carbono. ESQUEMA DE REACCIÓN IIIB
[0161]
Figure imgf000026_0001
[0162] A una solución de una imina de fórmula (5) en un disolvente inerte, o una mezcla de disolventes inertes, por ejemplo una mezcla de dimetoxietano y metanol, se añade isocianuro de toluenosulfonilmetilo y una amina de fórmula R1NH2. La mezcla se mantiene a aproximadamente 40-60°C durante aproximadamente 6-24 horas, añadiendo opcionalmente una cantidad adicional de isocianuro. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de fórmula (6) se aísla por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía.
Paso 2
[0163] El compuesto de fórmula (6) se convierte entonces en un compuesto de Fórmula (1) en donde X1 es el carbono de la misma manera como se describe en el esquema de reacción II.
[0164] Los siguientes esquemas de síntesis representan un resumen de las condiciones de reacción específicas utilizadas en la preparación de los intermedios y compuestos de fórmula (I) de la forma de dosificación oral de la presente invención.
Esquema de reacción IV
Preparación alternativa de compuestos de fórmula (2) donde X1 es N
[0165]
Figure imgf000026_0002
Paso 1
[0166] El resto amino del compuesto de fórmula (1) como un éster de alquilo, por ejemplo un éster de metilo, se protege primero, por ejemplo como un derivado de beniloxicarbonilo. En general, el aminoéster se disuelve en un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla de acetona y agua, a aproximadamente 0°C, y se añade un agente protector de amino, por ejemplo cloruro de benciloxicarbonilo. Se deja calentar la mezcla de reacción hasta aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 12-30 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, la amina protegida se aísla por medios convencionales, por ejemplo mediante la adición de agua y filtración del precipitado resultante.
[0167] La amina protegida se disuelve entonces en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, e hidrato de hidrazina añadió, y la mezcla se mantuvo a aproximadamente 60-80°C durante aproximadamente 1-6 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, la hidrazida se aísla por medios convencionales.
Paso 2
[0168] La hidrazida del Paso 1 se trata con un compuesto de la fórmula R1NHCHO y una amina de fórmula R1NH2 en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a cabo en un matraz sellado, calentando a aproximadamente 80-120°C, durante aproximadamente 12-48 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto se aísla por medios convencionales. El grupo protector benciloxicarbonilo se elimina de forma convencional, por ejemplo, por contacto con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre carbono. El producto se aísla y se purifica por medios convencionales.
ESQUEMA DE REACCIÓN V
Preparación alternativa de compuestos de fórmula (2) donde X1 es N
[0169]
Figure imgf000027_0001
Paso 1:
[0170] A una solución de un derivado de amino 1,3,4-oxadiazol-2-ilo de fórmula (f) y una base suave, por ejemplo bicarbonato de sodio, en una mezcla de agua y un disolvente inerte, por ejemplo, una mezcla de acetona y agua a aproximadamente 0°C es se añadió cloroformiato de bencilo y la mezcla se mantuvo aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 10-60 minutos. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto protegido se aísla por medios convencionales, por ejemplo, mediante la adición de agua y filtrando el precipitado. Paso 2:
[0171] Para el producto del Paso 1 en un disolvente inerte prótico, por ejemplo butanol, se añade una amina de fórmula R1NH2 y un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético. La mezcla se mantiene a aproximadamente 90-120°C en un tubo sellado durante aproximadamente 10-24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto protegido se aísla por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía sobre gel de sílice. Paso 3:
[0172] El producto del Paso 2 se desprotege por medios convencionales, por ejemplo por tratamiento con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético. La mezcla se mantiene aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 12-24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el compuesto de fórmula (2) en donde X1 es N se aísla por medios convencionales.
Preparación alternativa de un compuesto de Fórmula (1)
[0173]
Figure imgf000028_0001
Paso 1
[0174] A una suspensión de un ácido carboxílico de fórmula (g) en cloruro de oxalilo se añade N,N-dimetilformamida. La mezcla se mantiene aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, luego la reacción se detiene mediante la adición de un alcohol, por ejemplo isopropanol. El éster así producido se separa de forma convencional, por ejemplo mediante cromatografía.
Paso 2
[0175] Para este éster en una mezcla disolvente acuoso inerte, por ejemplo tolueno/agua/isopropanol, se añade un derivado de 4,4,5,5-tetrametil-2-aril-1,3,2-dioxaborolano y una base, por ejemplo, carbonato de potasio y dppf(Pd)Ch. La mezcla se mantiene a aproximadamente 40-80°C durante aproximadamente 30 minutos a 4 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto se aísla por medios convencionales. Este éster se convierte en un ácido carboxílico por medios convencionales, por ejemplo, calentando en ácido clorhídrico acuoso, para proporcionar un compuesto de fórmula (1).
[0176] Alternativamente, el haluro del compuesto de fórmula (g) como un éster de alquilo puede primero convertirse en un derivado del ácido borónico, por ejemplo mediante tratamiento con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2-bi(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de dppf(Pd)Ch, luego reaccionando el derivado de ácido borónico así obtenido con un bromuro de arilo en presencia de dppf(Pd)Ch en una mezcla de disolvente acuoso inerte, por ejemplo, tolueno/agua/isopropanol y una base suave, por ejemplo acetato de potasio (la Reacción de Suzuki).
ESQUEMA DE REACCIÓN VII
Preparación alternativa de un precursor hidrazida a compuestos de fórmula (I)
[0177]
Figure imgf000028_0002
[0178] Un ácido carboxílico de fórmula (4) se hace reaccionar con una amina de fórmula (2A) en condiciones adecuadas para la formación de una amida. Por ejemplo, a una mezcla del compuesto de fórmula (4) y fórmula (2A) en un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida, se le añade hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) y una base, típicamente N-metilmorfolina, y la mezcla se mantiene aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de hidrazida se aísla por medios convencionales, por ejemplo por filtración.
Preparación alternativa de un precursor de oxadiazol para los compuestos de fórmula (I)
[0
Figure imgf000029_0004
10 [0180] Un compuesto de fórmula (4) se acopla al compuesto de fórmula (f) usando condiciones convencionales adecuadas para la formación de una amida, por ejemplo como se muestra anteriormente en el Esquema de Reacción VII.
ESQUEMA DE REACCIÓN IX
15
Preparación alternativa de un precursor de un compuesto de fórmula (I)
[0181]
20
25
Figure imgf000029_0001
[0182] Un compuesto de fórmula (4) se acopla al compuesto de fórmula (2) usando condiciones estándar adecuadas para la formación de una amida, por ejemplo, como se muestra anteriormente en el Esquema de reacción VII.
30
ESQUEMA DE REACCIÓN X
Preparación alternativa de un precursor de un compuesto de Fórmula (I)
35 [0183]
40
45
Figure imgf000029_0002
[0184] La hidrazida de la fórmula (3A) se convierte en un triazol utilizando las condiciones descritas en el esquema de reacción IIIA.
50 Esquema de reacción XI
Preparación alternativa de un precursor de un compuesto de Fórmula (I)
[0185]
55
60
Figure imgf000029_0003
[0186] Un compuesto de fórmula (4) se acopla a un éster de amino utilizando condiciones estándar adecuadas para la formación de una amida, por ejemplo como se muestra arriba en el esquema de reacción VII.
65
ESQUEMA DE REACCIÓN XII
Preparación alternativa de un oxadiazol precursor de un Compuesto de Fórmula (I)
[0187]
Figure imgf000030_0001
[0188] El haluro del compuesto del compuesto de oxadiazol de partida se convierte primero en un derivado de ácido borónico, por ejemplo por tratamiento con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de dppf(Pd)CL, luego reaccionando el derivado de ácido borónico así obtenido con un bromuro de arilo en presencia de dppf(Pd)C]2 en una mezcla de disolvente acuoso inerte, por ejemplo, tolueno/agua/isopropanol y una base suave, por ejemplo acetato de potasio (la Reacción de Suzuki).
ESQUEMA DE REACCIÓN XIII
Síntesis de bloques de construcción heterocíclicos
A. Preparación de un compuesto de Fórmula (d)
[0189]
Figure imgf000030_0002
Paso 1:
[0190] Una mezcla de paraformaldehído y un disolvente inerte, por ejemplo metanol, se mantiene a una temperatura de aproximadamente 0-15°C, y se añade una amina de fórmula R1NH2 junto con carbonato de amonio y glioxal dihidrato trimérico. La reacción se mantiene aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 12­ 36 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el derivado de imidazol se aísla por medios convencionales, por ejemplo, mediante destilación/cromatografía.
Paso 2:
[0191] La forma de producto del Paso 1 se disuelve en un disolvente inerte, por ejemplo cloruro de metileno, y un agente de bromación suave añadido, por ejemplo. La temperatura se mantiene a aproximadamente 5-10°C durante aproximadamente 1-10 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de fórmula (c) se aísla por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía en columna.
B. Preparación de imidazoles 4-sustituidos
[0192]
Figure imgf000030_0003
[0193] El amoniaco se condensa en un recipiente a presión que contiene acetato de formamidina, y se añade un compuesto de fórmula R4-C(O)CH2Br. El recipiente a presión se sella y se mantiene aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-24, típicamente 12 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de fórmula (c) se aísla por medios convencionales.
[0194] Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la preparación de los compuestos de la forma de dosificación oral de la invención, y no limitan esta descripción de ningún modo.
EJEMPLO 1
Preparación de un compuesto de fórmula (2)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (2) en donde R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, X2 es N y X3 y X4 son (CR4)
[0195]
Figure imgf000031_0001
[0196] Una solución de metil 6-aminopicolinato (10.65g, 70 mmol, 1 eq) y bicarbonato de sodio (13 g, 154 mmol, 2,2 eq) en una mezcla de acetona/agua (2:1, 1M) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de benciloxicarbonilo (Cbz-Cl, 11,3 ml, 80,5 mmol, 1,15 eq) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se sofocó durante 18 horas. Se añadió agua (200 ml) y la suspensión resultante se filtró para dar un sólido blanco. Este sólido se disolvió en cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 6-(benciloxicarbonilamino)picolinato de metilo (17,5 g).
Paso 2: Preparación de 6-(h¡drazinocarbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lcarbamato de bencilo
[0197] El 6-(benciloxicarbonilamino)picolinato de metil del Paso 1 se disolvió en etanol (0,5 M), e hidrato de hidrazina (15 ml, 310 mmol, 5,0 eq) se añadió. La solución se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo, que se suspendió en acetonitrilo, se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo para producir 6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-ilcarbamato de bencilo (17,5 g) como un sólido blanco. El filtrado se concentró y el sólido precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo para proporcionar más 6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-ilcarbamato de bencilo. Se obtuvo un total de 17,5 g de material puro.
Paso 3: Preparación de 6-(4-c¡cloprop¡l-4H-1,2.4-trazol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lcarbamato de bencilo.
[0198] A un matraz sellable que contiene 6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-ilcarbamato de bencilo (1,97 g, 6,89 mmol, 1,0 eq) se añadió formamida de N-ciclopropilo (1,8 mL, 20,7 mmol, 3,0 eq), ciclopropilamina (1,4 mL, 20,7 mmol, 3,0 eq), tolueno (0,2 M) y ácido trifluoracético (0,511 ml, 6,89 mmol, 1,0 eq). El matraz se selló y se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía flash (Rf = 0,44 en metanol al 10%/acetato de etilo, gradiente flash: metanol al 3% ^ 10% en acetato de etilo). El producto, que consistía en una mezcla del compuesto deseado con formamida de ciclopropilo, se suspendió en acetonitrilo, se sonicó y la suspensión resultante se filtró para proporcionar 6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamato de bencilo (680 mg).
Paso 4: Preparación de 6-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ilamina.
[0199] Una mezcla de 6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamato de bencilo (660 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq) y Pd/C (80 mg de carga de Pd al 10%, 40 mg/mmol) se cargó en un matraz y se purgó con nitrógeno. Se añadió etanol (0,4 M) y el matraz se cargó con hidrógeno (1 atm - presión de balón). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y se consideró completa por TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida para dar 395 mg (95%) de 6-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ilamina. C10H11N5 , 202,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 8,14 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,70 (s ancho, 2H), 3,85-3,88 (m, 1H), 1,04-1,07 (m, 2H), 0,85-0,88 (m. 2H).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (2)
[0200] De manera similar, reemplazando opcionalmente 6-aminopicolinato de metilo en el Ejemplo 1A, Paso 1, y/o opcionalmente sustituyendo ciclopropilamina en en el Ejemplo 1, Paso 3, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, se preparan otros compuestos de fórmula (2).
EJEMPLO 2
Preparación alternativa de un compuesto de fórmula (2)
A. Preparación alternativa de un compuesto de fórmula (2) en donde R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, y X2, X3 y X4 son (CR4)
[0201]
Figure imgf000032_0001
Paso 1: Preparación de 3-(1.3.4-oxadiazol-2-¡l)fen¡lcarbamato
[0202] Una solución de 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina (1 g, 6,2 mmol) y bicarbonato de sodio (1,1 g, 13 mmol) en una mezcla 2:1 de acetona/agua (10 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (0,92 ml, 6,5 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, momento en el que la CLEM indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró sobre una frita de vidrio para dar éster bencílico del ácido (3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-carbámico como un polvo blanco (1,7 g, 93%). M+1 = 296,4
Paso 2: Preparación de 3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡lcarbamato
[0203] Se calentó una mezcla de éster bencílico del ácido (3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-carbámico (200 mg, 0,68 mmol), ciclopropilamina (0,5 ml, 7,2 mmol), ácido trifluoroacético (0,05 ml, 0,65 mmol) en 1-butanol anhidro (3 ml) a 110°C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó después de secar con sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (rf = 0,26 en acetato de etilo/metanol 20:1) para obtener éster bencílico del ácido [3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-carbámico en forma de un polvo blanco (70 mg, 31%). M+1 = 335,1
Paso 3: Preparación de 3-(4-c¡cloprop¡l-4H-[1.2.41tr¡azol-3-¡l)-fen¡lam¡na
[0204] Se disolvió éster bencílico del ácido [3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilcarbámico (60 mg, 0,17 mmol) en una solución de HBr (1 ml, 33% en ácido acético) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se eliminó el disolvente y se neutralizó el residuo con una solución saturada de bicarbonato de sodio antes de verterlo en salmuera. La fase acuosa se extrajo 5 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó para obtener 3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina como un polvo blanquecino (30 mg, 88%).
201,1 (M+1). 1H RMN de la sal de HBr (DMSO) d 9,24 (s, 1H), 7,50-7,63 (m, 3H), 6,6-8,0 (br, 4H H2O), 3,65 ppm (m, 1H), 1,05 (m, 4H).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (2)
[0205] Del mismo modo, opcionalmente, sustituyendo el 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina en el Ejemplo 2, Paso 1, y/o opcionalmente sustituyendo ciclopropilamina en el Ejemplo 2, Paso 2, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 2, se preparan otros compuestos de fórmula (2).
EJEMPLO 3
Preparación de compuestos de Fórmula (1)
A. Preparación de un compuesto de Fórmula (1) en donde R3 es 4-(1-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[3.2-b1p¡r¡d¡n-6-¡lo. X5 es N, y X6, X7 y X8 son (CR4)
[0206]
Figure imgf000033_0001
dppfíPdJO?
K ^ O j, ToMPrOH/HjO B5
Paso 1: Preparación de isopropilo 4-(1H- p¡rrolor3.2-b1p¡rid¡n-6-¡l)p¡col¡nato
[0207] Se añadió N.N-dimetilformamida (0.3 ml) gota a gota a una suspensión de cloruro de oxalilo (6 .6 ml, 76 mmol) y ácido 4-cloropicolínico (10,0 g. 63,5 mmol) en diclorometano (200 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se añadió más cloruro de oxalilo (4 ml) y N.N-dimetilformamida (0.2 ml). Después de 30 minutos más. se añadió isopropanol (100 mL). seguido de. después de 15 minutos más. bicarbonato de sodio sólido (12 g). La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio 1 :1 y agua. la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). y el solvente se eliminó del extracto bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (rf: 0.48 en hexanos: acetato de etilo 2:1) para dar éster isopropílico del ácido 4-cloropicolínico (11.0 g. rendimiento del 87%). 200.1 (M+1).
[0208] Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-cloropicolínico (1.5 g. 7.5 mmol). 6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[3.2-b1piridina (1.83 g. 7.5 mmol). dppf(Pd)Ch (270 mg. 5% en moles) y carbonato de potasio (2.0 g. 15 mmol) en tolueno desgasificado ( 8 ml). agua desgasificada (4 ml) e isopropanol desgasificado (4 ml) se calentó a 65°C durante 2 horas. Se descartó la fase acuosa y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (rf: 0.41 en acetato de etilo: metanol 20:1) para proporcionar 4-(1H-pirrolo[3.2-b]pirid¡n-6 - il)picolinato de isopropilo (1.20 g. 57%) como un polvo amarillo. 282.1 (M+1).
Paso 2: Preparación de ácido 4-(1-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[3.2-b1p¡rid¡n-6-¡l)p¡colín¡co
[0209] Se añadió hidruro de sodio (55 mg. 60% en aceite mineral. 1.4 mmol) a una solución de 4-(1H-pirrolo[3.2-b]piridin-6 -il)picolinato de isopropilo (250 mg. 0.89 mmol) en N.N-dimetilformamida (3 ml). Después de agitar durante 10 minutos. se añadió yoduro de isopropilo y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo se disolvió en 2M HCl (3 ml) y se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar ácido 4-(1-isopropil-1H-pirrolo[3.2-b]piridin-6-il)picolínico (50 mg. 20%). 282.1 (M+1).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (1)
[0210] De manera similar. reemplazando opcionalmente el ácido 4-cloropicolínico en el Ejemplo 3. paso 1 con otros ácidos carboxílicos aromáticos. y/o reemplazando opcionalmente 6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[3.2-b]piridina en el Ejemplo 3. paso 1 con complejos de boro similares. y opcionalmente reemplazando el yoduro de isopropilo con otros haluros de alquilo en el Ejemplo 3. Paso 2. y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3. se preparan otros compuestos de fórmula (1 ).
EJEMPLO 4
Preparación de compuestos de fórmula (1)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en donde R3 es (2-hidrox¡propan-2-¡l)p¡r¡dina. X5 es N y X6. X7. y X8 son (CR4)
[0211]
Figure imgf000033_0002
[0212] Una suspensión de éster isopropílico del ácido 4-cloropicolínico (2.0 g. 10 mmol). bis-pinacolatodiboro (3.05 g.
12 mmol), dppf(Pd)Cl2 (150 mg, 2,5% en moles), acetato de potasio (1,5 g, 15 mmol) en N,N-dimetilformamida desgasificada (10 ml) se calentó a 80°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla bruta así obtenida se usó en el Paso 2 sin purificación. 210,1 (M+1).
Paso 2: Preparación de 6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-3.4'-b¡p¡rid¡n-2'-carbox¡lato de isopropilo.
[0213] Una mezcla de ácido 2-(isopropoxicarbonil)piridin-4-ilborónico bruto (700 mg, ~ 1,0 mmol), dppf(Pd)Ch (40 mg,
5% en moles), carbonato de potasio (280 mg, 2 , 0 mmol) y 2-(5-bromopiridin-2-il)propan-2-ol (216 mg, 1 , 0 mmol) en tolueno desgasificado (3 ml), agua desgasificada (1 ml) e isopropanol desgasificado (1 ml) se calentó a 85°C durante
1 hora. La capa acuosa se descartó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (rf: 0,53 en acetato de etilo:metanol 20:1) para dar 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxilato de isopropilo (140 mg, 47% de rendimiento), 301,1 (M+1).
Paso 3: Preparación de ácido 6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co
[0214] Una solución de 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxilato de isopropilo (140 mg, 0,47 mmol) en ácido clorhídrico 1 M (2 ml) se calentó a 100°C durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar la sal de hidrocloruro del ácido 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxílico como un polvo blanco (106 mg, 87%). 259,1 (M+1).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (1)
[0215] De manera similar, reemplazando opcionalmente éster isopropílico del ácido 4-cloropicolínico en el Ejemplo 4,
Paso 1 con otros ésteres carboxílicos aromáticos, y/o sustituyendo opcionalmente bis-pinacolatodiboro en el Ejemplo
4, Paso 1 con complejos de boro similares, y opcionalmente reemplazando 2-(5-bromopiridin-2-il)propan-2-ol con otros derivados de haloarilo en el Ejemplo 4, paso 2, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 4, otros compuestos de fórmula (1 ) están preparados.
EJEMPLO 5
Preparación de compuestos de fórmula 3
A. Preparación de un compuesto de Fórmula (3) en donde X2 y X5 son N,
Figure imgf000034_0001
X6, X7 y X8 s hidrógeno, y R3 es cloro
[0216]
Figure imgf000034_0002
[0217] Una solución de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico (16,3 g, 103 mmol), 6 -aminopicolinato de metilo (3,0 g, 18,6 mmol), hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 41,1 g, 108 mmol), y morfolina de N-metil (12,5 mL, 108 mmol) en N.N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en acetonitrilo. El sólido así obtenido se aisló por filtración, se lavó con agua (80 ml), acetonitrilo (80 ml) y éter dietílico (80 ml) y se secó a presión reducida para producir
6-[(4-cloro-piridin-2-carbonil)-amino]-piridin-2-carboxílico éster metílico del ácido como un blanco en polvo (25,6, 93%
de rendimiento).
Paso 2: Preparación de 4-cloro-N-(6(h¡draz¡nacarbonil)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡col¡nam¡da
[0218] El éster metílico de ácido 6-[(4-cloro-piridin-2-carbonil)-amino]-piridin-2-carboxílico en bruto del paso anterior
(25,3 g, 87,8 mmol) se suspendió en etanol (200 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (21,3 ml, 439 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se suspendió en acetonitrilo y se recogió por filtración. Los sólidos se lavaron con acetonitrilo (2 x 100 ml) y éter dietílico (2 x 100 ml) y se secaron a presión reducida para proporcionar 25,3 g (rendimiento del 92%) de 4-cloro-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2 -il)picolinamida como un sólido blanco.
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (3)
[0219] De manera similar, reemplazando opcionalmente ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico en el Ejemplo 5, Paso 1,
con otros ésteres carboxílicos aromáticos, y/o opcionalmente sustituyendo 6 -aminopicolinato de metil en el Ejemplo 5, Paso 1, con otros aminoésteres aromáticos, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, se preparan otros compuestos de fórmula (3).
EJEMPLO 6
Preparación de compuestos de fórmula (4)
Preparación de un compuesto de fórmula (4) en donde X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son (CR4), X5 es N, R2 es hidrógeno y R3 es Bromo
A. Preparación de N-(3-(1.3.4-oxad¡azol-2-il)fen¡l)-4-bromop¡col¡nam¡da
[0220]
Figure imgf000035_0001
[0221] Una solución de ácido 4-bromopiridina-2-carboxílico (3,76 g, 18,6 mmol), 3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenilamina (3,0 g, 18,6 mmol), hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (7,1 g, 18,7 mmol) y diisopropiletilamina (15 ml) en N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente. a presión reducida, y el residuo se agitó con acetonitrilo (40 mL) y agua (40 mL). El sólido así obtenido se aisló por filtración, se lavó con agua (20 mL), acetonitrilo (20 mL) y éter dietílico (40 mL) y se secó a presión reducida para dar N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida como un polvo blanco (5,2 g, 15,0 mmol, 81% rendimiento).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (4)
[0222] De manera similar, reemplazando opcionalmente el ácido 4-bromopiridina-2-carboxílico con otros ácidos carboxílicos haloaromáticos, y/o opcionalmente sustituyendo 3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenilamina con otras 3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-aminas aromáticas, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 6 , se preparan otros compuestos de fórmula (4).
EJEMPLO 7
Preparación de compuestos de fórmula (5)
Preparación de un compuesto de fórmula (5) en donde R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, X1, X2 y X5 son N, X3, X4, X6, y X8 son (CR4), X7 es CÍCHA y Z es
Cloro
A. Preparación de 4-cloro-N-Í6-Í4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-met¡lp¡col¡nam¡da
[0223]
Figure imgf000035_0002
[0224] Una solución de ácido 4-cloro-5-metilpicolínico (159 mg, 0,924 mmol), 6-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ilamina (169 mg, 0,840 mmol), hexafluorofosfato de (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (383 mg, 1,01 mmol) y N-metilmorfolina (11 ml, 1,01 mmol) en N,N-dimetilformamida se agitó a 65°C durante 12 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se suspendió el residuo en acetonitrilo y se aisló el producto sólido mediante filtración, se lavó con agua (80 ml), acetonitrilo (80 ml), éter dietílico (80 mL) y se secó al vacío para producir 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilpicolinamida como un polvo blanco (140 mg, 47% rendimiento).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (5)
[0225] De manera similar, reemplazando opcionalmente el ácido 4-cloro-5-metilpicolínico con otros ácidos carboxílicos
aromáticos halo de fórmula (4), y/o opcionalmente sustituyendo 6-(4-ciclopropil- 4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ilamina
con otros compuestos de fórmula (2), y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 7, se preparan otros compuestos de
fórmula (5).
EJEMPLO 8
Preparación alternativa de compuestos de Fórmula (5)
Preparación de un compuesto de Fórmula (5) en donde R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, X1, X2 y X5 son N, X3, X4,
X6, X7 y X8 son (CR4) y Z es cloro
A. Preparación de 4-cloro-N-(6-(4-c¡clol¡ropvl-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡lo)p¡rid¡n-2-¡l)p¡col¡nam¡da
[0226]
Figure imgf000036_0001
[0227] A una suspensión de 4-cloro-N-(6-(hidrazincarbonil)piridin-2-il)picolinamida (1,00 g, 3,43 mmol) en tolueno
(0,20 M) se añadió una mezcla de N,N-dimetilformamida-N,N-dimetilacetaimida (1,14 ml, 8,56 mmol), ciclopropilamina
(873 ml, 13,7 mmol) y ácido acético (194 ml, 3,43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 30 minutos
en un reactor de microondas. El producto de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en
acetonitrilo/éter dietílico (15 ml, relación 1:1), se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo/éter dietílico (2 x 10 ml). El
filtrado se concentró y el sólido así obtenido se purificó como antes. Los sólidos combinados se secaron a presión
reducida para proporcionar 842 mg (rendimiento del 72%) de 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida como un sólido blanco.
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (5)
[0228] De manera similar, reemplazando opcionalmente 4-cloro-N-(6-(hidrazinocarbonil)piridin-2-il)picolinamida con
otros compuestos de Fórmula (3), y/o opcionalmente sustituyendo ciclopropilamina por otras aminas de fórmula R1NH2 ,
y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 8 , se preparan otros compuestos de fórmula (5).
EJEMPLO 9
Preparación alternativa de compuestos de Fórmula (3)
Preparación de un compuesto de Fórmula (3) en donde X2 y X5 son N, X3,
Figure imgf000036_0002
X7 y X8 ciclopropilpiridina
A. Preparación de 6-c¡cloprop¡l-N-(6-(h¡draz¡nacarbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4'-b¡p¡r¡d¡na-2'-carboxam¡da
[0229]
Figure imgf000036_0003
Paso 1:
[0230] Una solución de sal de hidrocloruro de ácido 6-ciclopropil-3,4'-bipiridina-2'-carboxílico (1,73 g, 6,25 mmol), éster
metílico de 6 -aminopicolinato (1,05 g, 6,87 mmol), hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 2,85 g, 7,50 mmol) y N-metilmorfolina (1,51 ml, 13,8 mmol) en N,N-dimetilformamida se agitó
a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se suspendió en acetonitrilo. El sólido así obtenido se aisló por filtración, se lavó con agua (80 ml), acetonitrilo (80 ml) y éter dietílico
(80 ml) y se secó bajo presión para producir 6-(6-ciclopropil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamido)picolinato de metilo como un
polvo blanco, que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 2:
[0231] Se suspendió el 6-(6-ciclopropil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamido)picolinato de metilo del paso anterior en etanol
(20 ml), hidrato de hidrazina (700 ml, 14,4 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de
reacción se concentró y los sólidos resultantes se suspendieron en acetronitrilo y se recogieron por filtración. Los
sólidos se lavaron con acetonitrilo ( 2 x 100 ml) y éter dietílico ( 2 x 100 ml) y se secaron a presión reducida para
proporcionar 1,21 g (rendimiento del 47%) de 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridina.-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida como un sólido blanco.
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (3)
[0232] De manera similar, reemplazando opcionalmente el ácido 6-ciclopropil-3,4'-bipiridina-2-carboxílico en el paso
1 con otros ácidos carboxílicos equivalentes, y/o opcionalmente sustituyendo éster metílico de 6 -aminopicolinato en el
Paso 1 con otros aminoésteres, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 9, se preparan otros compuestos de
Fórmula (3).
EJEMPLO 10
Preparación alternativa de compuestos de Fórmula (4)
Preparación de un compuesto de Fórmula (4) en donde X2, X3,
Figure imgf000037_0001
son (CR4), X5 R3 es 2-ciclopropilpiridina
A. Preparación de N-(3-( 1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)fen¡l)-6-c¡cloprop¡l-3,4'-b¡p¡r¡d¡na-2'-carboxam¡da
[0233]
Figure imgf000037_0002
[0234] Una suspensión de N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida (3,0 g, 8,7 mmol), 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrainetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,25 g, 9,2 mmol), dppf(Pd)Ch (320 mg, 5% en moles), carbonato
de potasio (2,4 g, 17 mmol) en tolueno desgasificado (10 ml), agua desgasificada (10 ml) e isopropanol desgasificado
(10 ml) se calentó a 85°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió y se
sonicó en metanol (40 ml) antes de filtrar y lavar con metanol (10 ml). El polvo gris se suspendió y se sonicó en agua
(40 ml) antes de filtrar y lavar con agua (10 ml), metanol (10 ml) y éter dietílico (10 ml) para dar ácido 6 -ciclopropil-[3,4']bipiridinil-2'-carboxílico (3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-amida (3,0 g, 90%). 384,1 (M+1).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (4)
[0235] De manera similar, reemplazando opcionalmente N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida con
otros derivados de halógeno aromáticos equivalentes, y/o sustituyendo opcionalmente 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina con otros complejos de boro, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10,
otros compuestos se preparan la fórmula (4).
EJEMPLO 11
Preparación de compuestos de Fórmula (d)
Preparación de un compuesto de Fórmula (d) en donde R1 es ciclopropilo
[0236]
Figure imgf000038_0001
Paso 1:
[0237] A un matraz de fondo redondo de 200 ml se le añadieron 4,08 g (136 mmol) de paraformaldehído y 20 mL de metanol. Después de enfriar la mezcla a 0-5°C, se añadió lo siguiente en orden, 7,36 g (129 mmol) de cidopropilamina, 10 ml de metanol, 6,20 g (65 mmol) de carbonato de amonio, 10 ml de metanol, 9,07 g (43,1 mmol) de) glioxal trimérico dihidrato y 25 ml de metanol. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria, con especial cuidado de no calentar la mezcla ya que el producto es volátil. Después, la mezcla se destiló a 15-20 torr y el producto se co-destiló con otra impureza a 90-95°C. Esta mezcla se cromatografió sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo 1:1, luego metanol al 7% en cloruro de metileno) para producir 1,76 g (rendimiento del 25%) de 1-ciclopropil-1H-imidazol como un aceite amarillo.
Paso 2:
[0238] Ciclopropil-1H-imidazol (1,18 g, 10,9 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (0,1 M), se enfrió a 5 - 10°C, y 1, 3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (1,59 g, 5,57 mmol). La temperatura se mantuvo entre 5 - 10°C y la reacción se agitó durante 2 horas. Se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con metanol al 1% - 7% en cloruro de metileno, metanol/cloruro de metileno al 5%) para proporcionar 620 mg (rendimiento 37%) de 5-bromo-1-ciclopropil-1H-imidazol.
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (d)
[0239] De manera similar, sustituyendo ciclopropilamina por otras aminas de fórmula R1NH2 y siguiendo los procedimientos de Ejemplo 11, se preparan otros compuestos de fórmula (d).
EJEMPLO 12
Preparación de imidazoles sustituidos con 4-alquilo
A. Preparación de 4-cicloprop¡l-1H-¡midazol
[0240]
Figure imgf000038_0002
[0241] El amoníaco (~75 ml) se condensó en un recipiente de presión que contiene acetato de formamidina (60 g, 0,58 mol) y una barra de agitación a -78°C. Se añadió gota a gota 2-bromo-1-ciclopropiletanona (10,2 g, 0,063 mol) y el recipiente a presión se selló y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C antes de abrirla con cuidado. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó evaporar el amoniaco. El residuo se disolvió en 100 mL de agua y 20 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio y luego se añadió cloruro de sodio sólido hasta que la solución se saturó. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml) y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio antes de evaporarse para producir 4-ciclopropil-1H-imidazol como un aceite amarillo (70-80% de pureza, 5,3 g, 78% de rendimiento., M+1 = 109,1) que se utilizó sin purificación adicional. HPLC de fase inversa (0,1% de HCl H20 , MeCN) del compuesto bruto dio una muestra analíticamente pura (1,0 g). 1H RMN de la sal de HCl (DMSO) d 8,96 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 1,96 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,79 (m, 2H).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (d)
[0242] De manera similar, reemplazando 2-bromo-1-ciclopropil-etanona con otros haloetanonas de fórmula RC(O)CH2X, donde R es alquilo y X es halo, y siguiendo según los procedimientos del Ejemplo 12, se preparan otros 4-alquilimidazoles.
EJEMPLO 13
Preparación de compuestos de fórmula (I) mediante la reacción de Suzuki
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son (CR4), X1 y X5 son N, R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno y R3 es piridin-3-ilo.
[0243]
Figure imgf000039_0001
[0244] Una suspensión de 4-bromo-N-(3-(4-ciclopropil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida (120 mg, 0,31 mmol), ácido 3-piridina borónico (77 mg, 0,62 mmol), dppf(Pd)Ch (23 mg, 0,03 mmol)), carbonato potásico (86 mg, 0,62 mmol) en tolueno desgasificado (2 ml), agua desgasificada (1 ml) y etanol desgasificado (1 ml) se calentó a 100°C durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, para dar N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida como un polvo blanco (58 mg, 0,15 mmol, 48% de rendimiento). C22H18N6O. 383,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
B. De manera similar, siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-13 cuando fuera apropiado, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I):
[0245]
Figure imgf000039_0002
[0246] N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C20H16N6O, 357,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,11 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 3,81 (s, 3H).
Figure imgf000039_0003
[0247] N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilisonicotinamida; C21H17N5O. 356,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,76 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18-8,22 (m, 3H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46-7,62 (m, 5 H), 3,79 (s, 3H).
Figure imgf000039_0004
[0248] 5-metoxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C21H18N6O2.387,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,88 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Figure imgf000040_0001
[0249] 5-acetamido-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C22H19N7O2, 414,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Figure imgf000040_0002
[0250] 4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-picolinamida; C22H17N7O. 396,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,42 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,12 (dt, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).
Figure imgf000040_0003
[0251] N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)picolinamida; C20H23N7O. 378,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,80 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30-8,32 (m, 2H), 8,02-8,09 (m, 1H), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,4, 6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H).
Figure imgf000040_0004
[0252] N-(3-(4-metil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-oxopiperazin-1 -il)picolinamida; C19H19N7O2.378,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,81 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,27-8,32 (m, 2H), 8,15 (ancho s, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 2,8, 5,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,33-3,35 (m, 2H).
Figure imgf000040_0005
[0253] 4-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C19H21N7O. 364,1 (M+1). 1H RMN (CD3OD) d 8,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,30 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,23-8,25 (m, 1H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,4, 6 Hz, 1H), 4,04-4,09 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 2, 7,2 Hz, 1H), 3,63- 3,72 (m, 1H) 3,47-3,60 (m, 2H), 2,45-2,56 (m, 1H), 2,17-2,25 (m, 1H).
Figure imgf000040_0006
[0254] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida;
C23H19N5O. 382,2 (M+1). 1H RMN (CD3OD) d 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 2, 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 1,14-1,19 (m, 2H), 0,95-1,00 (m, 2H).
Figure imgf000041_0001
[0255] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoxi-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C23H20N6O2.413,4 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,8, 2,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000041_0002
[0256] 6-amino-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-3,4'-bipindina-2'-carboxamida;
C22H19N7O. 398,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, 8 , 8 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000041_0003
[0257] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-(pirimidin-5-il)picolinamida;
C21H17N7O, 384,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,37 (s, 2H), 9,33 (s, 1H), 8,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,18 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000041_0004
[0258] 4-(2-aminopirimidin-5-N)-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)picoNnamida;
C21H18N8O. 399,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,91 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000041_0005
[0259] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-6-hidroxi-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C22H18N6O2.399,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 12,18 (ancho, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,65 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
Figure imgf000042_0001
[0260] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
C21H19N7O. 386,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
Figure imgf000042_0002
[0261] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxipirimidin-5-il)picolinamida;
C22H19N7O2.414,8 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,05-8,12 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,64 -3,68 (m, 1H), 1,06-1,11 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H).
Figure imgf000042_0003
[0262] 6'-metil-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C21H18N6O. 371,5 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,73 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,26-8,34 (m, 3H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,50-7,61 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
Figure imgf000042_0004
[0263] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-6-fluoro-5-metN-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C23H19FN6O. 415,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58-8,64 (m, 3H), 8,43-8,49 (m, 2H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H).
Figure imgf000042_0005
[0264] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-4-(2,4-dimetoxipmmidin-5-N)picoNnamida;
C23H21N7O3.444,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38-8,40 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,62-3,70 (m, 1H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,90-0,96 (m, 2H).
Figure imgf000043_0001
[0265] 6-cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C25H22N6O. 423,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,68 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,02 (m, 8 H).
Figure imgf000043_0002
[0266] N2'-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-3,4'-bipindina-2',6-dicarboxamida;
C23H19N7O2.426,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,53 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m 2 H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000043_0003
[0267] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-6-(tnfluorometN)-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C23H17F3N6O. 451,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d-66,4.
Figure imgf000043_0004
[0268] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-6-metN-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C23H20N6O. 397,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000043_0005
[0269] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C21H17N7O. 384,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 9,19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8 , 8 8 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,55 (re, J = 1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,11-4,20 (m, 1H), 0,98-1,10 (m, 4H).
Figure imgf000044_0001
[0270] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C24H19F3N6O2.481,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8 ,8 , 2,8 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -72,28 (t, J = 9,0 Hz, 3F).
Figure imgf000044_0002
[0271] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C23H20N6O x HCO2H. 397,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8 , 8 6 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
Figure imgf000044_0003
[0272] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-5-(tnfluorometN)-3,4'-bipindina-2'-carboxamida;
C23H17F3N6O. 451,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,40-9,42 (m, 1H), 9,11-9,13 (m, 1H), 8,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,75-8,78 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,62 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05-8,10 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 1,05-1,10 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H).
Figure imgf000044_0004
[0273] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-5-fluoro-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C22H17FN6O. 400,4 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 9,02 (m, 1H), 8 , 8 8 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51-8,54 (m, 1H), 8,36-8,41 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,94-0,97 (m, 2H).
Figure imgf000044_0005
[0274] N2'-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-3,4'-bipindina-2',5-dicarboxamida;
C23H19N7O2.426,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,63 (m, 2H), 8,37-8,39 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,06­ 8,10 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H)), 1,08-1,12 (m, 2H), 0,93-0,97 (m, 2H).
Figure imgf000045_0001
[0275] 5-ciano-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C23H17N7O, 407,4 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,95 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, IH), 8,57-8,61 (m, 2H), 8,18 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H)).
Figure imgf000045_0002
[0276] 2-amino-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-3,4'-bipindina-2'-carboxamida;
C22H39N7O. 398,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,03 (ancho, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
Figure imgf000045_0003
[0277] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-2-metoxi-3,4'-bipindina-2'-carboxamida;
C23H20N6O2.413,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000045_0004
[0278] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)picolinamida;
C21H19N7O, 386,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,85 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000045_0005
[0279] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)picolinamida;
C24H19N7O, 422,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000046_0001
[0280] Ácido 6-doro-[3,2';5',4”]terpindin-2”-carboxílico [3-(4-cidopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida. C27H20CIN7O. 494,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,26 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,62 (m, 2H), 8,55-8,56 (m, 1H), 8,52 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 1,06-1,11 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H).
Figure imgf000046_0002
[0281] N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-5-metoxi-3,4'-bipindina-2'-carboxamida;
C23H20N6O2.413,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8 , 8 6 (d, J = 5 Hz, 1H), 8 , 6 8 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,60 (m, 1H), 8,49-8,51 (m, 1H), 8,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,65-3,68 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92­ 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000046_0003
[0282] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-( 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
C22H21N7O. 400,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,91 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,2, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000046_0004
[0283] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metilo-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C23H20N6O. 397,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000047_0001
[0284] N5-terc-butil-N2'-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',5-dicarboxamida;
C27H27N7O2 X HCO2H. 482,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,62 (m, 3H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 1,43 (s, 9 H), 1,06-1,11 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H).
Figure imgf000047_0002
[0285] 5-doro-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-3,4'-bipindina-2'-carboxamida;
C22H-i7ClN6O. 417,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,68 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H).
Figure imgf000047_0003
[0286] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
C24H21N5O3S. 460,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11-8,16 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92- 0,97 (m, 2H).
Figure imgf000047_0004
[0287] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)-fenil)picolinamida;
C24H21N5O3S. 460,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55-8,57 (m, 1H), 8,13-8,17 (m, 2H), 8,04-8,08 (m, 1H), 7,74-7,88 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,06-1,09 (m, 2H), 0,92 -0,96 (m, 2H).
Figure imgf000047_0005
[0288] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
C24H21N5O3S. 460,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,05-8,14 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H).
Figure imgf000048_0001
[0289] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)quinolin-2-carboxamida;
C26H20N6O. 433,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,04 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,00 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H).
Figure imgf000048_0002
[0290] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
C26H20N6O. 423,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,28 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000048_0003
[0291] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(isoquinolin-4-il)picolinamida;
C26H20N6O. 433,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 8,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000048_0004
[0292] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)picolinamida;
C22H21N7O. 400,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,87 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
Figure imgf000048_0005
[0293] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimetilamino)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C24H23N7O. 426,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,89 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 8,96 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,12 (s, 6 H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000049_0001
[0294] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-( 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamida;
C24H19N7O. 422,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,91 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H). 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000049_0002
[0295] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C22H17FN6O. 422,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8 , 8 6 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,96 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -68,2 (d, J = 8,0 Hz, 1F).
Figure imgf000049_0003
[0296] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-cidopropilsulfamoil)-fenil)picolinamida;
C26H24N6O3S. 500,6 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8 , 8 8 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05-8,12 (m, 3H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 1,06-1,10 (m, 2H), 0,93-0,97 (m, 2H), 0,50-0,54 (m, 2H), 0,40 -0,44 (m, 2H).
Figure imgf000049_0004
[0297] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilfenil)picolinamida;
C23H20N6O3S. 461,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,09 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 3,63-3,68 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H).
Figure imgf000049_0005
[0298] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-metilsulfamoil)-fenil)picolinamida;
C24H22N6O3S. 475,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8 , 8 8 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,09 (dt, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (q, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,69 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H).
Figure imgf000050_0001
[0299] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-isopropilsulfamoilo)-fenil)picolinamida;
C24H22N6O3S. 503,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,06-8,10 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,68 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 0,94-1,10 (m, 10 H).
Figure imgf000050_0002
[0300] 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H21N7O. 424,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,67 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,20 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 7,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 0,98-1,10 (m, 8 H).
Figure imgf000050_0003
[0301] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilo)-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)picolinamida;
C23H20N6O3S. 461,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.09-8,17 (m, 4H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.09-4,13 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 0,98-1,08 (m, 2H).
Figure imgf000050_0004
[0302] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)picolinamida;
C25H23N5O3S. 474,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 13 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,04-8,10 (m, 3H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H)), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,38 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,06-1,10 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H).
Figure imgf000050_0005
[0303] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(isopropilsulfonil)fenil)picolinamida;
C26H25N5O3S. 488,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 12 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,52 (sept, J = 7 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1,04-1,10 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H).
Figure imgf000051_0001
[0304] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( 1 -metil-2-fenil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
C27H23N7O. 462,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000051_0002
[0305] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-6'-(tnfluorometN)-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C23H17F3N6O. 451,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,72 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,46 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,99-8,15 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56-7,76 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 1H), 1,05-1,09 (m, 2H) 0,94-0,98 (m, 2H).
Figure imgf000051_0003
[0306] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-4-(quinoNn-3-N)-6-(tnfluorometN)picoNnamida;
C27H19F3N6O. 501,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,75 (s, 1H), 9,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 8 , 88 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8 , 15 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 1.07-1,12 (m, 2H) 0,94-0,98 (m, 2H).
Figure imgf000051_0004
[0307] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-4-(1H-pirrolo[3,2-b]pindin-6-N)picoNnamida;
C24H19N7O. 422,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,70 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6 , 6 8 (s, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000052_0001
[0308] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-(4-ciclopropilfenil)picolinamida;
C26H23N5O. 422,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,76 (m, 2H).
Figure imgf000052_0002
[0309] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida;
C24H18N6O2.423,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,87 (m, 2H), 8 , 6 8 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 0,99 (m, 2H).
Figure imgf000052_0003
[0310] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6 -il)picolinamida;
C24H20N8O. 437,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,60 (m, 5 H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (m, 1H)), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000052_0004
[0311] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(6-cidopropilpiridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida;
C24H21N7O. 424,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,10 (s, 1H), 9,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,05 (m, 6 H), 0,96 (m, 2H).
Figure imgf000052_0005
[0312] 6-ddopropoxi-N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-3,4-bipindina-2-carboxamida;
C25H22N6O2.439,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
Figure imgf000053_0001
[0313] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)picolinamida;
C26H23N7O2 X HCl. 466,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8 , 6 8 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 ,8 , 2H), 7,76 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,0, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (ancho, 1H), 3,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,06 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000053_0002
[0314] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida;
C23H21N7O3S. 476,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,74 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12-8,19 (m, 4H), 7,90-7,97 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,14-4,18 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,04-1,12 (m, 4H).
Figure imgf000053_0003
[0315] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
C25H19N7O. 434,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,73 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 0,97-1,11 (m, 4H).
Figure imgf000053_0004
[0316] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(quinolin-3-il)benzamida;
C26H20N6O. 433,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02-8,10 (m, 4H), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,24-4,28 (m, 1H), 0,92-1,02 (m, 4H).
Figure imgf000053_0005
[0317] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida;
C25H22N6O. 423,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,87 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,22-4,27 (m, 1H), 2,14-2,19 (m, 1H), 0,91-1,02 (m, 8 H).
Figure imgf000054_0001
[0318] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilo)-3-(piridin-3-il)benzamida;
C22H18N6O. 383,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,90 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,25 (dddd, J = 4, 8, 12, 16 Hz, 1H), 0,90-1,02 (m, 4H).
Figure imgf000054_0002
[0319] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciclopropilpirazin-2-il)picolinamida;
C24H21N7O. 422,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,31 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,386 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,10 (m, 6 H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000054_0003
[0320] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-6-etil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C24H21FN6O. 429,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22-8,28 (m, 2H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,40-3,45 (m, 1H), 2,84 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,81-0,93 (m, 4H).
Figure imgf000054_0004
[0321] 6-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)-2-fluorofenN)-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C25H21FN6O. 441,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,63 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25-8,30 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,24-7,50 (m, 3H), 3,43-3,47 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 1,00-1,07 (m, 4H), 0,82-0,93 (m, 4H).
Figure imgf000054_0005
[0322] 5-cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C25H22N6O. 423,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,90 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,06 (m, 4H), 0,96 (m, 4H).
Figure imgf000055_0001
[0323] 6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-3,4'-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H21N7O. 424,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,31 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 5 Hz, 1H), 8 , 6 6 (t, J = 2 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,98-4,02 (m, 1H), 2.07-2,21 (m, 1H), 0,93-1,05 (m, 8 H).
Figure imgf000055_0002
[0324] N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
O25H19N7O. 434,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,36 (s, 1H), 9,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8 , 6 8 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,31 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 1,84-7,89 (m, 1H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,97 -4,04 (m, 1H), 0,93-1,04 (m, 4H).
Figure imgf000055_0003
[0325] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C22H17FN6O. 401,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,63 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,71-8,74 (m, 2H), 8,50 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,25-8,29 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 3,43-3,47 (m, 1H), 0,82-0,93 (m, 4H).
Figure imgf000055_0004
[0326] N-(4-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C21H17N7O. 384,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,64 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,71-8,74 (m, 1H), 8,59 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33-8,37 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 3,73-3,77 (m, 1H), 1,04-1,21 (m, 4H).
Figure imgf000055_0005
[0327] 6-cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C25H21FN6O. 441,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,17 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,42-8,47 (m, 2H), 8,19 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 3,67-3,73 (m, 1H), 2,17-223 (m, 1H), 0,95-1,06 (m, 8 H).
Figure imgf000056_0001
[0328] N-(3-(4-cidopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)-5-fluorofenN)-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C22H17FN6O. 401,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,20 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11-8,15 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,69-3,72 (m, 1H), 1,08-1,13 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H).
Figure imgf000056_0002
[0329] 6-ciclopropil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H23N7O. 426,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,07-8,15 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,53 (sept, J = 6 Hz, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6 Hz, 6 H) 0,98-1,06 (m, 4H).
Figure imgf000056_0003
[0330] (S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C24H20F3N7O x HCl. 480,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,10 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (ancho s, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (ap p, J = 7 Hz, 1H), 6,00 (ancho s, 1H), 2,30-2,34 (m, 1H), 1,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,08-1,15 (m, 4H).
Figure imgf000056_0004
5-(2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo))fenil)nicotinamida.
[0331]
Figure imgf000056_0005
[0332] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)benzamida;
C25H24N6O2 X HCl. 441,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,18 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 1,65 (s, 6 H), 1,05 (m, 4H).
Figure imgf000057_0001
[0333] 6-cidopropil-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5'-metil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C25H23N7O. 438,6 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,62 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.07­ 4,11 (m, 1H), 2,39 (s, 3H) 2,18-2,22 (m, 1H), 0,98-1,07 (m, 8 H).
Figure imgf000057_0002
[0334] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropMpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida;
C25H21FN6O. 441,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,98-8,00 (m, 1H), 7,88-7,94 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,18-4,22 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1H), 0,91-1,07 (m, 8 H).
Figure imgf000057_0003
[0335] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)quinolin-2-carboxamida;
C28H23N7O. 474,4 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,83 (s, 1H), 8 , 6 8 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,91-7,97 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,07-4,10 (m, 1H), 2,21-2,24 (m, 1H), 1,01-1,10 (m, 8 H).
Figure imgf000057_0004
[0336] 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C25H23N7O. 438,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,65 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 1,00-1,11 (m, 8 H).
Figure imgf000057_0005
[0337] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolin-2-carboxamida;
C30H27N7O. 502,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,83 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,11-2,15 (m, 1H), 1,03-1,15 (m, 8 H).
Figure imgf000058_0001
[0338] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-cidopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolin-2-carboxamida; C30H27N7O. 502,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,83 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,11-2,15 (m, 1H), 1,03-1,15 (m, 8 H).
Figure imgf000058_0002
[0339] 3-(4-ddopropN-1H-imidazol-1-N)-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)piridin-2-N)-5-fluorobenzamida;
C23H20FN7O. 430,2 (M+1). 1H RMN (MeOH) d 9,62 (s, 1H), 9,52 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,90-8,01 (m, 3H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,42-4,45 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 1H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,14-1,19 (m, 4H) 0,91-0,95 (m, 2H).
Figure imgf000058_0003
[0340] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)fenN)-4-(1,5-naftindin-3-N)picoNnamida;
C25H19N7O. 434,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,14 (s, 1H), 9,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (m, 1H), 1,15 (m, 4H).
Figure imgf000058_0004
[0341] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-( 1,5-naftiridin-3-il)benzamida;
C25H19N7O. 434,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,09 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8 , 8 6 (s, 1H), 8 , 8 6 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 1,00 (m, 4H).
Figure imgf000058_0005
[0342] 6-ddopropN-N-(4-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)pindin-2-N)-3,4'-bipindina-2'-carboxamida; C24H21N7O. 424,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,65 (s, 1H), 8,97-9,02 (m, 1H), 8,91-8,95 (m, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,73-3,76 (m, 1H), 2,17-2,21 (m, 1H), 1,00-1,19 (m, 8 H).
Figure imgf000059_0001
[0343] 6-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)-4-fluorofeml)-3,4'-bipindina-2'-carboxamida;
C25H21FN6O. 441,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 8,92 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 8,13-8,19 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 3,40­ 3,44 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 1H), 0,81-1,06 (m, 8 H).
Figure imgf000059_0002
[0344] 6-terc-butN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C26H26N6O. 439,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,4,2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,37 (s, 9 H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000059_0003
[0345] 6-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)feml)-6'-metN-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C26H24N6O. 437,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,19-2,22 (m, 1H), 0,94-1,10 (m, 8 H).
Figure imgf000059_0004
[0346] 6-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)feml)-5'-metN-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
C26H24N6O. 437,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,89 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 0,91-1,08 (m, 8 H).
Figure imgf000059_0005
[0347] 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3'-bipiridina-6-carboxamida; C24H21N7O. 424,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,83 (s, 1H), 9,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 5 Hz, 2H), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,10­ 4,14 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 1H), 0,99-1,11 (m, 8 H).
Figure imgf000060_0001
[0348] 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,3-bipiridina-5-carboxamida;
C24H21N7O x HCOOH. 424,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,05 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,60 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,19 (s ancho, 1H), 8,12 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,20-4,24 (m, 1H), 2,17-2,21 (m, 1H), 0,90-1,03 (m, 8 H).
Figure imgf000060_0002
[0349] 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3'-bipiridin-4-carboxamida;
C24H21N7O. 424,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,10 (s, 1H), 9,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,19-4,24 (m, 1H), 2,15-2,21 (m, 1H), 0,90-1,04 (m, 8 H).
Figure imgf000060_0003
[0350] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida;
C25H20F2N6O. 459,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 7,63 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,16-4,20 (m, 1H), 2,15-2,19 (m, 1H), 0,93-1,01 (m, 8 H).
Figure imgf000060_0004
[0351] 6'-cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridina-4-carboxamida;
C25H22N6O. 423,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,72 (s, 1H), 9,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 8 , 8 8 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,38 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 2,16-2,21 (m, 1H), 0,93-1,01 (m, 8 H).
Figure imgf000061_0001
[0352] 6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridina-6-carboxamida;
C25H22N6O. 423,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,72 (s, 1H), 9,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 8,11-8,18 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 0,93-1,08 (m, 8 H)).
Figure imgf000061_0002
[0353] 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; C25H20CFN 6O. 475,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,76-7,85 (m, 4H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,14-4,18 (m, 1H), 2,15-2,19 (m, 1H), 0,92-1,02 (m, 8 H).
Figure imgf000061_0003
[0354] 4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C22H19N7OS. 430,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 8,92 (d, J = 4,8, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
C. De manera similar, siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-13 cuando sea apropiado, se preparan otros compuestos de Fórmula (I).
EJEMPLO 14
Preparación de compuestos de fórmula (I) mediante N-arilación de haloarenos
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son (CR4), X1 y X5 son N. R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno y R3 es 4-¡midazol-1-¡lo:
A. Preparación de N-(3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l))-4-( 1H-im¡dazol-1-¡l)p¡col¡namida
[0355]
Figure imgf000061_0004
[0356] Una suspensión de 4-bromo-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida (35 mg, 0,091 mmol), imidazol ( 8 mg, 0,117 mmol), óxido cúprico (1 mg, 0,007 mmol), 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina (3 mg, 0,012 mmol (o se puede usar 8 -hidroxiquinolina como ligando con resultados comparables), carbonato de cesio (41 mg, 0,126 mmol) y PEG-3350 (20 mg) en butironitrilo (1 ml) se calentó a 120°C durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazol-1-il)picolinamida en forma de polvo blanco (14 mg, 0,377 mmol, rendimiento del 41%). C20H17N7O. 372,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
[0357] B. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, reemplazando opcionalmente la 4-bromo-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), e imidazol opcionalmente sustituyendo con otro aminas, los siguientes compuestos de fórmula I se prepararon:
Figure imgf000062_0001
[0358] N-(3-(4 -ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)picolinamida;
C19H16N8O. 373,6 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000062_0002
[0359] 4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolmamida;
C24H19N7O. 422,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000062_0003
[0360] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C26H21N7O. 448,6 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8 , 8 6 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000062_0004
[0361] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C21H19N7O. 386,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 8 , 8 8 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
Figure imgf000063_0001
[0362] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C21H19N7O. 386,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H). 3,66 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
Figure imgf000063_0002
[0363] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C22H21N7O. 400,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
Figure imgf000063_0003
[0364] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C21H16F3N7O 440,4 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,89 (m, 3H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,15 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -61,55.
Figure imgf000063_0004
[0365] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)picolinamida;
C23H18N8O. 423,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000063_0005
[0366] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)picolinamida;
C23H18N8O. 423,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,00 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000064_0001
[0367] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-( 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
C23H18N8O. 423,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,04 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000064_0002
[0368] 4-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C23H18N8O. 423,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,07 (s, 1H), 9,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000064_0003
[0369] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; C24H23N7O. 426,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,70 (ancho, 2H), 2,51 (ancho, 2H), 1,76 (ancho, 4H), 1,05 (m, 2H), 0,90 (m, 2H).
Figure imgf000064_0004
[0370] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1 -il)picolinamida;
C25H20N8O x HCl. 449,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,73 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,92 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,90 (ancho s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (ancho s, 1H), 8,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 3H), 7,47 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,91 (ancho s, 1H), 4,11-4,14 (m, 1H), 1,01-1,14 (m, 4H).
Figure imgf000064_0005
[0371] 4-(4-doro-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C20H16ClNyO. 406,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000065_0001
[0372] 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C23H21N7O. 412,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,85 (m, 1), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
Figure imgf000065_0002
[0373] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C22H21N7O. 400,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000065_0003
[0374] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)picolinamida;
C20H18N8O. 387,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,66 (s, 1H), 8,81 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,07-4,11 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 0,91-1,06 (m, 4H).
Figure imgf000065_0004
[0375] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-ilo)picolinamida;
C21H20N8O. 401,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,68 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 4,08-4,13 (m, 1H), 2,25 (s, 3H) 2,14 (s, 3H), 0,96-1,08 (m, 4H).
Figure imgf000065_0005
[0376] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C22H22N8O. 415,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,69 (s, 1H), 9,00 (ancho s, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09-8,15 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,08-4,13 (m, 1H), 2,90 (sept, J = 7 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6 Hz, 6 H), 0,98-1,06 (m, 4H).
Figure imgf000066_0001
[0377] 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida;
C22H20FN8O. 413,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,67 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.01-8,04 (m, 1H), 7,87-7,91 (m, 2H), 4,08-4,11 (m, 1H), 1,83-1,89 (m, 1H), 0,94-1,06 (m, 4H), 0,73-0,85 (m, 4H).
Figure imgf000066_0002
[0378] 4-(4-cidopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C24H23N7O x HCl. 426,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,10 (m, 6 H), 0,86 (m, 2H).
Figure imgf000066_0003
[0379] 4-(4-ciclopropil-2-metil-1H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida;
C23H22N8O x HCl. 427,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,76 (s, 1H), 9,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,05 (m, 6 H), 0,89 (m, 2H).
Figure imgf000066_0004
[0380] N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; C23H22N8O x HCl. 427,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,76 (br, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,92 (br, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (br, 1H), 8,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (ancho, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,10 (m, 4H).
Figure imgf000066_0005
[0381] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1 -ilo)picolinamida;
C20H15F3N8O x HCl. 441,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,73 (s, 1H), 8,92 (m, 4H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 1,05 (m, 4H).
19F RMN (DMSO) d -61,59 (s, 3F).
Figure imgf000067_0001
[0382] 3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
C23H21N7O. 412,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,86 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,00 (m, 4H), 0,82 (m, 2H), 0,79 (m, 2H).
Figure imgf000067_0002
[0383] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)benzamida;
C23H23N7O. 414,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,91 (s, 1H), 8,90 (ancho, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,94 (sept, 6 , 8 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6 , 8 Hz, 6 H), 0,95 (m, 4H).
Figure imgf000067_0003
[0384] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H -imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
C24H21F3N8O. 495,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 8 , 8 8 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,58 (ancho, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,07 (ancho, 2H), 2,80 (ancho, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -71,5 (ancho, 3F).
Figure imgf000067_0004
[0385] N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilo)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)picolinamida;
C53H21F3N9O x HCl. 495,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,78 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,08 (m, 4H). 19F RMN (DMSO) d -69,2 (ancho, 3F).
Figure imgf000067_0005
[0386] 3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida;
C24H23N7O. 426,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,12 (s, 1H), 9,11 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 1H), 4,23-4,27 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,00-2,07 (m, 1H), 0,85-1,04 (m, 8 H).
Figure imgf000068_0001
[0387] 5-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida;
C24H23N7O. 426,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,25-4,29 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,84-1,88 (m, 1H), 0,82-1,00 (m, 6 H), 0,70-0,73 (m, 2H).
Figure imgf000068_0002
[0388] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1 -il)picolinamida;
C22H16F5N7O x HCl. 490,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,92 (m, 3H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,13 (m, 2H), 1,01 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d-83,3 (s, 3H), -111,7 (s, 2H).
Figure imgf000068_0003
[0389] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1 -ilo)picolinamida;
C21H15F5N8O x HCl. 491,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,71 (s, 1H), 8,94 (m, 3H), 8,77 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,39 (d, 8,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 1,02 (m, 4H). 19F RMN (DMSO) d -83,3 (s, 3H), -111,7 (s, 2H).
Figure imgf000068_0004
[0390] 3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida C24H23N7O x HCO2H. 426,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,79 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98-8,06 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (ancho s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,20-4,24 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,83-1,89 (m, 1H), 0,84-0,99 (m, 6 H), 0,73-0,76 (m, 2H).
Figure imgf000068_0005
[0391] 4-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-il)picolinamida;
C21H19N9O x HCl. 414,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8 , 8 8 (m, 2H), 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,05 (m, 6 H), 0,94 (m, 2H).
Figure imgf000069_0001
[0392] 4-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilo)picolinamida;
C22H20N8O x HCl. 413,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,02 (m, 8 H).
Figure imgf000069_0002
[0393] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H -imidazol-1-il)picolinamida; C22H18F3N7O 2 x HCl. 470,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,09 (m, 1H), 9,42 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8 , 8 8 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8 , 6 8 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (m, 3H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,18 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 1,01 (m, 4H). 19F RMN (DMSO) d -76,48 (d, J = 7,2 Hz, 3F).
Figure imgf000069_0003
[0394] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilo)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1 -il)picolinamida;
C21H17F3N8O2 x HCl. 471,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,72 (s, 1H), 8,89 (m, 3H), 8,55 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 1,06 (m, 4H). 19F RMN (DMSO) d -76,41 (d, J = 7,2 Hz, 3F).
Figure imgf000069_0004
[0395] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)benzamida;
C21H18F3N7O2.470,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,91 (s, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d-76,44 (d, J = 7,2 Hz, 3F).
Figure imgf000069_0005
[0396] 3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida;
C24H23N7O. 426,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (ancho s, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H), 7,60 (s ancho, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) 1,83-1,86 (m, 1H), 0,89-0,98 (m, 8 H).
Figure imgf000070_0001
[0397] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-ilo)benzamida;
C22H21N7O x HCl. 400,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (m, 3H), 4,37 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,01 (m, 4H).
Figure imgf000070_0002
[0398] N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzamida; C24H23N7O x HCl. 426,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,01 (m, 4H).
Figure imgf000070_0003
[0399] Ácido 1-(3-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; C22H19N7O3 x HCl. 430,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,05 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,03 (m, 4H).
Figure imgf000070_0004
[0400] 4-(4-ddopropiMH-imidazol-1-N)-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)quinoNna-2-carboxamida; C26H22N8O. 463,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,85 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,85-7,92 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 1,93-1,97 (m, 1H), 1,05-1,12 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 4H).
Figure imgf000070_0005
[0401] 4-cloro-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
C23H20ClNyO. 446,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03­ 8,07 (m, 3H), 7,92 (s ancho, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,34 (s ancho, 1H), 4,18-4,21 (m, 1H), 1,87-1,90 (m, 1H), 0,72-1,00 (m, 8 H).
Figure imgf000071_0001
[0402] 3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metoxibenzamida; C24H23N7O2. 442,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,71 (s, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,00-8,11 (m, 4H), 7,78 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (s ancho, 1H), 4,20-4,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,86-1,89 (m, 1H), 0,70 -1,00 (m, 8 H).
Figure imgf000071_0002
[0403] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C23H23N7O. 414,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,84 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000071_0003
[0404] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
C24H22F3N9O x HCl. 510,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,69 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,36 (m, 3H), 8,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 5,2, 2,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,99 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -70,54 (d, J = 8 , 8 Hz, 3F).
Figure imgf000071_0004
[0405] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)picolinamida;
C25H23F3N8O x HCl. 509,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,98 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -70,55 (d, J = 8 , 8 Hz, 3F).
Figure imgf000071_0005
[0406] 3-(4-cidopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-il)benzamida;
C22H20N8O. 413,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,00 (m, 6H), 0,82 (m, 2H).
[0407] C. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, reemplazando opcionalmente 4-bromo-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente reemplazando imidazol con otras aminas, se preparan otros compuestos de fórmula I.
EJEMPLO 15
Preparación de compuestos de fórmula (I) mediante la formación de triazol a partir de una acilhidrazida
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X2, X3,
Figure imgf000072_0001
son C(R4), X1 y X5 metoxi-1-metiletilo. R2 es hidrógeno y R3 es 2-cicloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡lo
A. Preparación de (S)-6-c¡cloprop¡l-N-(6-(4-(1-metox¡propan-2-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3.4'-b¡p¡r¡d¡n-2'-carboxamida
[0408]
Figure imgf000072_0002
[0409] A una suspensión de 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazincarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida, se añadió un compuesto de fórmula (3) (75 mg, 0,20 mmol) en tolueno (0,20 M), N,N-dimetilformamida/N,N-dimetilacetamida (67
|jL, 0,50 mmol), (S)-2-metoxi-1-metil-etilamina (72 mg jL , 0,80 mmol) y ácido acético (11 jL , 0,20 mmol). La reacción se calentó a 150°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en acetonitrilo/éter dietílico (15 ml, relación 1:1), se filtró y se lavó con acetonitrilo/éter dietílico (2 x 10 ml). El sólido así obtenido se secó a presión reducida para proporcionar 57 mg (rendimiento del 63%) de (S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida como un sólido blanco. C25H25N7O2.456,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,71 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2 Hz,
1H), 8,85 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,08-8,12 (m,
2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,65-5,71 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 5, 10
Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,18-2,25 (m, 1H), 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,98-1,06 (m, 4H).
B. Preparación de otros compuestos de fórmula (I) mediante la formación de triazol a partir de una acilhidrazida
[0410] De manera similar, se reemplaza opcionalmente 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida con otros compuestos de fórmula (3) y opcionalmente reemplazando (S)-2-metoxi-1-metil-etilamina con otras alquilaminas, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 15, los siguientes compuestos de Fórmula (I) estaban preparados.
Figure imgf000072_0003
[0411] (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il) 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C25H2yNyOxHCl. 442,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H),
8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6 , 8
Hz, 6 H), 0,74 (m, 2H), 0,55 (m, 2H).
Figure imgf000072_0004
[0412] 6-ciclopropil-N-(3-(4-(2-fenilciclopropil) 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C31H26N6O. 499,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,01 (m, 4H).
C. Preparación de otros compuestos de fórmula (I) mediante la formación de triazol a partir de una acilhidrazida
[0413] De manera similar, opcionalmente reemplazando 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinocarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida por otros compuestos de fórmula (3) y opcionalmente sustituyendo (S)-2-metoxi-1-metiletilamina con otros alquilaminas y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 15, se preparan otros compuestos de Fórmula (I).
EJEMPLO 16
Preparación de compuestos de fórmula (I) mediante la formación de triazol a partir de oxadiazoles
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X2, X3, X4, X6,
Figure imgf000073_0001
son C(R4), X1 Hidroxi-1-metiletilo, R2 es hidrógeno y R3 es Pirid¡n3-¡lo
A. Preparación de (R)-N-(3-(4-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-2'-carboxam¡da
[0414]
Figure imgf000073_0002
[0415] Una suspensión de N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida (210 mg, 0,61 mmol), (R)-2-amino-1-propanol (0,3 ml), y se calentó ácido trifluoroacético (0,05 ml) en n-butanol en un microondas a 150°C durante
1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar (R)-N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida como un polvo blanco (55 mg, 0,138 mmol, 23% de rendimiento).
C22H20N6O2401,5 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8; 1,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (m, 2H),
7,59 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[0416] B. De manera similar, reemplazando opcionalmente la N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida con otros compuestos de fórmula (4), y opcionalmente reemplazando (R)-2-amino-1-propanol con otras aminas de fórmula R1NH2, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16A, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000073_0003
[0417] N-(3-(4-(3-amino-3-oxopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C22H19N7O2.414,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (m, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8,
1,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Figure imgf000074_0002
[0421] (R)-N-(3-(4-(2-hidroxipropN)-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-3,4-bipindin-2-carboxamida;
C22H20N6O2.401,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (ancho, 1H), 4,10 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (ancho, 1H), 1,01 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Figure imgf000074_0001
[0422] (S)-N-(3-(4-(2-hidroxipropN)-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-3,4-bipindin-2-carboxamida;
C22H20N6O2.401,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (ancho, 1H), 4,10 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (ancho, 1H), 1,01 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Figure imgf000075_0001
N-(3-(4-cidobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C23H20N6O. 397,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 (quinteto, J = 8,4 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 1,80 (m, 2H).
Figure imgf000075_0002
[0423] N-(3-(4-cidopenty)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C24H22N6O. 411,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,11 (m, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,63 (m, 2H).
Figure imgf000075_0003
[0424] N-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C21H15F3N6O. 425,8 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 5,2,1, 6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,25 (q, J = 9,0 Hz, 2H). 19F RMN (DMSO) d -70,31 (t, J = 9,0 Hz, 3F).
Figure imgf000075_0004
[0426] (R)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; C22H17F3N6O. 439,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 8 , 8 6 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,29 (sep. de aplicación, J = 7,2 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Figure imgf000076_0001
[0427] N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C22H20N6O x HCl. 385,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,12 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,64 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Figure imgf000076_0002
[0428] N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C23H20N6O x HCl. 397,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
Figure imgf000076_0003
[0429] 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C23H23N7O x HCl. 414,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,17 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,64 (sept, J = 6 , 8 Hz, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6 , 8 Hz, 6 H), 1,06 (m, 2H), 0,91 (m, 2H).
Figure imgf000076_0004
[0430] 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(ciclopropilmetil) 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C24H23N7O x HCl. 426,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,14 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,20 (m, 2H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,06 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
Figure imgf000076_0005
[0431] 4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(cidopropilmetil) 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C28H25N7O x HCl. 476,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 9,75 (ancho, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,11 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 5,70 (q, J = 6 , 8 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000077_0001
[0432] 6-ddopropN-N-(3-(4-isopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)feml)-3,4-bipindina-2'-carboxamida;
C25H24N6O. 425,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,17 (m, 3H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 (sept, J = 6 , 8 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6 , 8 Hz, 6 H), 1,01 (m, 4H).
Figure imgf000077_0002
[0433] (S)-6-cidopropM-N-(3-(4-(1-femletM)-4H-1,2,4-tnazol-3-M)feml)-3,4-bipindina-2 -carboxamida;
C30H26N6O. 489,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 5,66 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (m, 4H).
Figure imgf000077_0003
[0434] N-(3-(4-ddobutN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-6-ddopropN-3,4'-bipindina-2-carboxamida;
C26H24N6O. 437,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,93 (m, 2H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,77 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,78 (m, 4H).
Figure imgf000077_0004
[0435] (S)-terc-butilo 2-(3-(3-(6-ddopropN-3,4'-bipiridina-2-carboxamido)feml)-4H-1,2,4-triazol-4-N)propanoato; C29H30N6O3.511,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 9 H), 1,01 (m, 4H).
Figure imgf000077_0005
[0436] (S)-6-ddopropN-N-(3-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-3,4'-bipindin-2'-carboxamida; C25H21F3N6O x HCl. 479,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,17 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,30 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,82 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (m, 4H). 19F RMN (DMSO) d -75,10 (d, J = 7,2 Hz, 3F).
Figure imgf000078_0001
[0437] (R)-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-( 1 -feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
C28H25N7O x HCl. 476,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,16 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8 , 14 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 5 H), 7,11 (q, J = 7 Hz, 3H), 4,15 (ancho s, 1H), 2,02-2,07 (m, 1H), 1,89 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,09 (m, 2H), 0,87-0,91 (m, 2H).
Figure imgf000078_0002
[0438] (S)-3-(4,5-dimetN-1H-imidazol-1-N)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-il)benzamida;
C22H20F3N7O. 456,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,92-8,02 (m, 3H), 7,89 (s ancho, 1H), 7,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 2,14 (s, 6 H), 1,83 (d, J = 7 Hz, 3H).
Figure imgf000078_0003
[0439] (S)-3-(4,5-dimetN-1H-imidazol-1-N)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-il)benzamida;
C28H25N7O. 476,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 7,78 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (s ancho, 1H), 7,16­ 7,27 (m, 5 H), 7,07 (q, J = 7 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,86-1,89 (m, 1H), 0,80-0,83 (m, 2H), 0,69-0,71 (m, 2H).
Figure imgf000078_0004
[0440] 3-(4-cidopropN-1H-imidazol-1-N)-N-(6-(4-isopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)benzamida;
C23H23N7O. 414,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8 , 8 8 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86-7,91 (m, 3H), 7,68 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,65 (sept, J = 6 Hz, 1H), 1,86-1,89 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6 Hz, 6 H), 0,81-0,84 (m, 2H), 0,71-0,74 (m, 2H).
Figure imgf000079_0001
[0441] (S)-6-cidopropil-N-(3-(4-(1-cidopropiletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2'-carboxamida;
C27H26N6O. 451,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 8,93 (m, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70 (p, J = 6 , 8 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,01 (m, 4H), 0,57 (m, 1H), 0,41 (m, 1H), 0,33 (m, 1H), 0,01 (m, 1H).
Figure imgf000079_0002
[0442] 6-ddopropN-N-(3-(4-(pentan-3-N)-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-3,4-bipindin-2-carboxamida;
C27H28N6O. 453,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 6,4 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1h), 4,02 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,82 (p, J = 7,6, 4H), 1,01 (m, 4H), 0,71 (t, J = 7,6 Hz, 6 H).
Figure imgf000079_0003
[0443] (S)-6-ddopropN-N-(3-(4-(1-metoxipropan-2-N)-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-3,4'-bipindina-2-carboxamida;
C26H26N6O2.455,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H).
Figure imgf000079_0004
[0444] (S)-N-(3-(4-sec-butN-4H-1,2,4-triazol-3-N)feml)-6-ddopropN-3,4-bipindina-2-carboxamida;
C26H26N6O. 439,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24 (sex, J = 8,0 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H), 0,67 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Figure imgf000079_0005
[0445] (S)-6-ddopropN-N-(3-(4-(3-metNbutan-2-N)-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-3,4-bipindina-2-carboxamida;
C27H28N6O. 453,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H), 0,83 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 0,57 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H).
Figure imgf000080_0001
[0446] (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-( 1 -(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)fenil)-3,4'-bipindin-2 -carboxamida;
C13H32N6O2.545,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,92 (s, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6 , 8 8 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,98 (s, 6 H), 1,62 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H).
Figure imgf000080_0002
[0447] (S)-6-cidopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)fernl)-3,4 -bipiridin-2-carboxamida;
C28H30N6O. 467,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (m, 2H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 6 , 8 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H), 0,80 (s, 9 H).
Figure imgf000080_0003
[0448] (S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)picohnamida; C23H20F3N7O. 468,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,82 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,74 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -75,13 (d, J = 7,2 Hz, 3F).
[0449] C. De manera similar, reemplazando opcionalmente N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida con otros compuestos de fórmula (4), y opcionalmente reemplazando (R)-2-amino-1-propanol con otras aminas de fórmula R1NH2 , y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16A, se preparan otros compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000080_0004
[0450] 6-cidopropil-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
Figure imgf000081_0001
[0451] 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2’-carboxamida;
Figure imgf000081_0002
[0452] 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2’-carboxamida;
Figure imgf000081_0003
[0453] 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2’-carboxamida;
Figure imgf000081_0004
[0454] 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridin-2'-carboxamida;
Figure imgf000081_0005
[0455] N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-cidopropil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
Figure imgf000082_0001
[0456] 6-ciclopropil-N-(3-(4-( 1 -(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
Figure imgf000082_0002
[0457] 6-cidopropil-N-(3-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
Figure imgf000082_0003
[0458] 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
Figure imgf000082_0004
[0459] 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
Figure imgf000082_0005
[0460] 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilo)picolinamida;
Figure imgf000083_0001
[0461] 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
Figure imgf000083_0002
[0462] 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilo)picolinamida;
Figure imgf000083_0003
[0463] N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -ilo)picolinamida;
Figure imgf000083_0004
[0464] 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-( 1 -(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida y
Figure imgf000083_0005
[0465] 4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida
EJEMPLO 17
Preparación de compuestos de fórmula (I)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X2,
Figure imgf000084_0001
y X8 son C(R4), X1 ciclopropilo, R2 es hidrógeno y R3 es 2-ciclobutox¡p¡r¡d¡n3-¡lo
A. Preparación de 6-c¡clobutox¡-N-(3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡lo)-3.4'-b¡p¡rid¡na-2'-carboxam¡da
[0466]
Figure imgf000084_0002
[0467] Hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 15 mg, 0,38 mmol) se añadió a 0,5 ml de ciclobutanol y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. (N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida) (24 mg, 0,06 mmol) en ciclobutanol (0,2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con 1 M HCl y se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto como un polvo blanco (15 mg, 55% de rendimiento). C26H24N6O2.
453,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,22 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,45
(m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
EJEMPLO 18
Preparación de compuestos de fórmula (I)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X2, X3,
Figure imgf000084_0003
X8 son C(R4), ciclopropilo, R2 es hidrógeno y R3 es N-ciclopropilpiridin-2-ilamina
A. Preparación de N-(3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-6-(c¡cloprop¡lam¡no)-3.4'-b¡p¡r¡d¡n-2'-carboxam¡da
[0468]
Figure imgf000084_0004
[0469] 6-Cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida (60,0 mg, 0,144 mmol) se disolvió en ciclopropilamina (250 ml) y la mezcla se calentó a 110°C durante 2 dias. La amina se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. El producto (N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilamino)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida, 31,2 mg, 50% de rendimiento) se aisló como un sólido blanco. C25H23N7O. 438,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,60-8,64 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 2,58-2,62 (m, 1H), 1,09 (q, J = 6 Hz, 2H), 0,91-0,96
(m, 2H), 0,72-0,77 (m, 2H) 0,46-0,49 (m, 2H).
[0470] B. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18A, reemplazando opcionalmente la 6-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida con otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente reemplazando ciclopropilamina con otras aminas de fórmula R1NH2, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000084_0005
[0471] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirrolidin-1-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C26H25N7O. 452,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,68-8,71 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,94-7,96 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 4H), 1,92-2,04 (m, 4H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,91-0,97 (m, 2H).
Figure imgf000085_0001
[0472] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C24H23N7O. 426,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (dddd, J = 4, 8 , 12, 16 Hz, 1H), 3,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,08 (ap q, J = 8 Hz, 2H), 0,93-0,97 (m, 2H).
Figure imgf000085_0002
[0473] N-(3-(4-cidopropM-4H-1,2,4-tnazol-3-M)fenM)-6-(cidopropMamino)-3,4-bipiridin-2-carboxamida;
C26H23N7O. 438,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,60-8,64 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 2,58-2,62 (m, 1H), 1,09 (q, J = 6 Hz, 2H), 0,91-0,96 (m, 2H), 0,72-0,77 (m, 2H) 0,46-0,49 (m, 2H).
Figure imgf000085_0003
[0474] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C23H20N6OS. 429,3 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,05-8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,68 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,08-1,12 (m, 2H) 0,93-0,96 (m, 2H).
Figure imgf000085_0004
[0475] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(isobutiltio)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C26H26N6OS. 472,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,94 (sept, J = 6 Hz, 1H), 1.07-1,10 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6 Hz, 6 H), 0,92-0,97 (m, 2H).
[0476] C. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18A, reemplazando opcionalmente la 6-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridin-2’-carboxamida con otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente reemplazando ciclopropilamina con otras aminas de fórmula R1NH2, se prepararon otros compuestos de fórmula (I).
Ejemplo 19
Preparación de compuestos de fórmula (I) utilizando acoplamiento cruzado de alquil-Grignard catalizado con hierro
Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X2, X3, X4, X6, X7y X8 son C(R4), X1 y X5 son N, R1 es ciclopropilo R2 es hidrógeno y R3 es N-ciclopropilpirimidina
A. Preparación de N-(3-(4-cicloprop¡l-4H-1.2.4 -tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-4-(2-c¡cloprop¡lp¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡col¡nam¡da
[0477]
Figure imgf000086_0001
[0478] Se añadió bromuro de ciclopropil magnesio (solución 0,5 M en tetrahidrofurano, 6,3 ml, 3 equiv.) a una solución de 4-(2-cloropirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida (440 mg, 1,06 mmol) y Fe(acac)3 (37 mg, 10% en moles) en N-metilpiridina (20 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitar durante 5 minutos, la solución marrón se inactivó con ácido clorhídrico 1 M ( 6 ml) y se concentró a presión reducida a 70°C. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)picolinamida como un polvo de color amarillo pálido (200 mg, 45% de rendimiento). C24H21N7O. 424,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 8 , 8 6 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,10 (m, 6 H), 0,95 (m, 2H).
[0479] B. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19A, reemplazando opcionalmente la 4-(2-cloropirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente sustituyendo ciclopropilo bromuro de magnesio con otros reactivos de Grignard, los siguientes compuestos de fórmula (I) se prepararon:
Figure imgf000086_0002
[0480] N-(3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-6-¡soprop¡l-3,4-b¡p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
C25H24N6O. 425,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,67 (m, 1H), 3,12 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000086_0003
[0481] 6-ciclobutil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C26H24N6O. 437,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 (p, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,33 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000087_0001
[0482] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C24H22N6O. 411,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J - 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,85 (q, 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000087_0002
[0483] 6-cidopentil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C27H26N6O. 451,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000087_0003
[0484] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-6-(1-metN-2-oxopirroNdin-3-N)-3,4-bipindina-2-carboxamida; C27H25N7O2.480,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8 , 8 6 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 3,92 (t, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,42 (q, 8 , 8 Hz, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000087_0004
[0485] N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-6-propN-3,4-bipindin-2-carboxamida;
C25H24N6O. 425,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,80 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,75 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,96 (m, 5 H).
Figure imgf000087_0005
[0486] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopentil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C27H28N6O. 453,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,00 (m, 11 H).
Figure imgf000088_0001
[0487] 6-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)feml)-5-fluoro-3,4'-bipindina-2'-carboxamida;
C25H21FN6O. 441,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,08 (m, 6 H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000088_0002
[0488] 5-doro-6-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tiazol-3-N)feml)-3,4'-bipindina-2'-carboxamida;
C25H21CIN6O. 457,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,08 (m, 6 H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000088_0003
[0489] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-6-otMo -5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C24H21FN6O. 429,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,28 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,89 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
19F RMN (DMSO) d -126,5 (d, J = 10,8 Hz, 1F).
Figure imgf000088_0004
[0490] 5-doro-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C24H21CIN6O. 445,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8 , 86 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,97 (q, J = 7,6 Hz,
Figure imgf000088_0005
[0491] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C26H26N6O. 439,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,85 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (m, 6 H), 1,09 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
Figure imgf000089_0001
[0492] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-(2-etilpirimidin-5-il)picolinamida;
C23H21N7O. 412,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000089_0002
[0493] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C24H22N6O. 411,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8 , 8 6 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000089_0003
[0494] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(cidopropilmetil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C26H24N6O. 437,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 2,73 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 1,09 (m, 3H), 0,94 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,26 (m, 2H).
[0495] C. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19A, reemplazando opcionalmente 4-(2-cloropirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente reemplazando el bromuro de ciclopropil magnesio con otros reactivos de Grignard, se preparan otros compuestos de fórmula (I).
EJEMPLO 20
Preparación de compuestos de fórmula (I)
Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X2, X3, X4, X6, X7y X8 son C(R4), X1 y X5 son N, R1 es ciclopropilo R2 es hidrógeno y R3 es morfolin-ilo
A. Preparación de N-(3-(4-met¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fenil)-4-morfol¡nop¡col¡nam¡da
[0496]
Figure imgf000089_0004
[0497] Se trató 4-doro-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida (0,112 mmol, 35,0 mg) con un exceso (400 ml) de morfolina y se calienta a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (400 ml) y se purificó mediante RP-h PlC para proporcionar 37,0 (rendimiento del 91%) de N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo).)fenil)-4-morfolinopicolinamida. C19H20N6O2. 365,2 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,81 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 2,4, 6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (t, J = 8,8 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 8,8 Hz, 4H).
[0498] B. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20A, pero sustituyendo opcionalmente 4-cloro-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y morfolina opcionalmente sustituyendo con otras aminas, los siguientes compuestos de fórmula (I) se prepararon:
Figure imgf000090_0001
[0499] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)picolinamida;
C22H2N7O3S. 468,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,77 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,59 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,25 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,93 (s, 3H), 1,06 (dd, J = 6, 9 Hz, 2H), 0,91-0,95 (m, 2H).
Figure imgf000090_0002
[0500] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida;
C22H24N6O2.405,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,74 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,32-3,81 (m, 4H), 3,02-3,11 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 8, 12 Hz, 1H), 1,83-1,92 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,42-1,48 (m, 2H), 1,07 (dd, J = 7, 13 Hz, 2H), 0,90-0,95 (m, 2H).
Figure imgf000090_0003
[0501] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida;
C21H23N7O2 x HCO2H. 406,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,64 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,98-4,04 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,07-3,14 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 8, 13 Hz, 1H), 1,86-1,90 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 1H), 1,42-1,48 (m, 2H), 0,95-1,07 (m, 4H).
Figure imgf000090_0004
[0502] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;
C23H25N7O2 x HCO2H. 432,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,79 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,72 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,41 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,03-1,10 (m, 5H), 0,90-0,95 (m, 2H).
Figure imgf000091_0001
[0503] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;
C22H24N8O2.433,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,34 (t, J = 7 Hz, 2H), 8,09 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,64 (s ancho, 1H), 7,10 (s ancho, 1H), 4,01-4,12 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,51 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,41 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,95-1,06 (m, 4H).
[0504] C. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20A, pero sustituyendo opcionalmente 4-cloro-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente reemplazando la morfolina con otras aminas, se preparan otros compuestos de fórmula (I).
EJEMPLO 21
Preparación de compuestos de fórmula (I) en donde X1 es C(R4)
Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X1, X3, X4, X6, X7y X8 son C(R4), X2 y X5 son N, R1 es ciclopropilo R2 es hidrógeno y R3 es quinolin-3-ilo
A. Preparación de N-(6-(1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(quinol¡n-3-¡l)p¡col¡nam¡da
[0505]
Figure imgf000091_0002
[0506] Pasos 1 y 2: A una solución agitada de 5-bromo-1-ciclopropil-1H-imidazol (780 mg, 1,90 mmol), en tetrahidrofurano (3 ml) a -78°C se le añadió n-butillitio (911 j l de solución 2,5 M, 2,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C. Se añadió una solución de bromuro de zinc (ZnBr2, (641 mg, 2,85 mmol, secado al vacío a 100°C durante 3 horas) en tetrahidrofurano (3 ml), la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas más. Se añadió una solución de 6-(di-Boc-amino)-2-bromopiridina y Pd(PPh3)4 en 3 ml de tetrahidrofurano a la reacción mediante una cánula y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (metanol al 5% en cloruro de metileno, gradiente flash: metanol al 4% ^ 10% en cloruro de metileno). El producto se aisló como una mezcla de 6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-amina. Esta mezcla se usó directamente en el siguiente paso.
[0507] Paso 3: El material de la secuencia anterior se disolvió en dicloroetano (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético y la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 1 hora. El material se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 150 mg (40% rendimiento) de 6-(3-ciclopropil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina como un sólido blanco. M+1 = 201,2
[0508] Paso 4: Una solución de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico (141 mg, 0,895 mmol), 6-(3-ciclopropil-3H-imidazol 4-il)-piridin-2-ilamina (150 mg, 0,750 mmol), hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (342 g, 0,899 mmol) y se agitó N-metilmorfolina (250 ml, 2,70 mmol) en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 12 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se suspendió el residuo en acetonitrilo y se aisló el sólido mediante filtración, se lavó con agua (80 ml), acetonitrilo (80 ml) y éter dietílico (80 ml) y se secó a presión reducida para producir 4-cloro-N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)picolinamida como un polvo blanco (120 mg, 47% de rendimiento) M+1 = 340,1.
[0509] Paso 5: Una suspensión de 4-cloro-N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)picolinamida (38,9 mg, 0,115 mmol), ácido borónico (29 mg, 0,138 mmol), dppf(Pd)Cl2 (4,2 mg, 0,00575), carbonato de potasio (47,7 mg, 0,345 mmol) en tolueno desgasificado (1 ml), agua desgasificada (0,5 ml) e isopropanol desgasificado (0,5 ml) se calentó a
95°C durante 2 horas. Se descartó la fase acuosa y se eliminó el disolvente de la porción orgánica a presión reducida.
La purificación por HPLC de fase inversa proporcionó N-(6 -( 1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida (10,1 mg, 20%) como blanco sólido. C26H20N6O x HCO2H. 433,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,64 (s, 1H), 9,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,30-8,33 (m, 2H),
8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,23-4,27 (m, 1H), 1,04-1,09 (m, 2H) 0,91-0,95 (m, 2H).
[0510] B. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21A, el siguiente compuesto de Fórmula (I) se preparó:
Figure imgf000092_0001
[0511] 6-ciclopropil-N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
C25H22N6O. 423,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,61 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H),
8,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,20-4,25 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 1H), 0,95-1,10 (m, 8 H).
[0512] C. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21A, otros compuestos de fórmula (I) se preparan.
EJEMPLO 22
Preparación de compuestos de fórmula (I) en donde X1 es C(R4)
Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X1, X2, X3,
Figure imgf000092_0002
X7 y X8 son C(R4), X5 es N, R1 R2 es hidrógeno y R3 es piridin-3-ilo
A. Preparación de N-(3-(1-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l)-3,4'-b¡p¡r¡d¡n-2'-carboxam¡da
[0513]
Figure imgf000092_0003
[0514] Paso 1: Una solución de 3-(1,3-dioxolan-2-il)anilina (3,26 g, 19,7 mmol), ácido 4-bromopicolínico (4,38 g, 21,7 mmol), (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) (8,99 g, 23,6 mmol) y N-metilmorfolina (2,6 ml, 23,6 mmol) en N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (1 :1 de hexanos/acetato de etilo) para producir una mezcla de acetal de N-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4-bromopicolitiamida y el aldehido correspondiente (5,56 g, ~ 81% de rendimiento, contiene ~ 15% de aldehido). M+1 = 349,1
[0515] Paso 2/3: A una solución del producto del Paso (1,12 g, 3,23 mmol) en acetona/agua (4: 1, 0,2 M), se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (61 mg, 0,323 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con salmuera (2x). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida, para proporcionar un sólido blanco. Este material se disolvió en cloruro de metileno (0,1 M), se añadieron tamices moleculares en polvo de 4Á (3,2 g, 1 g/mmol) y ciclopropilamina
(1,12 ml, 12,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. Los tamices moleculares se separaron por filtración, se lavaron con cloruro de metileno y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida, para proporcionar
1,1 g (rendimiento cuantitativo) de 4-bromoN-(3-((ciclopropilirnino) metil)fenil)-picolinamida un sólido blanco. M+1 = 343,1.
[0516] Paso 4: A una solución de 4-bromo-N-(3-((ciclopropilimino)metil)fenil)picolinamida (970 mg, 2,83 mmol) en dimetoxietano/metanol: se añadieron (2:1, 0,1M) isocianuro de toluenosulfonilmetilo (1,10 g, 5,65 mmol) y ciclopropilamina (392 ml, 5,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a 52°C y se añadió más isocianuro de toluensulfonilmetilo (550 mg, 2,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas más, el disolvente se eliminó a presión reducida, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash (metanol al 2 -8 % en cloruro de metileno) para producir 110 mg de 4-bromo-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)picolinamida. M+1 = 383,1.
[0517] Paso 5: Una suspensión de 4-bromo-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)picolinamida (75,0 mg, 0,196 mmol), ácido borónico (33,8 mg, 0,274 mmol), dppf(Pd)Ch (14,3 mg, 0,0196), carbonato de potasio (81,3 mg, 0,588 mmol) en tolueno desgasificado (1 ml), agua desgasificada (0,5 ml) e isopropanol desgasificado (0,5 mL) se calentó a 95°C durante 2 horas. Se descartó la fase acuosa y se eliminó el disolvente a presión reducida de la porción orgánica. La purificación por HPLC de fase inversa proporcionó N-(3-( 1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4-bipiridina-2'-carboxamida (17,3 mg, 23%) como un sólido blanco. C23H19N5O x HCO2H. 382,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,83 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2 Hz, 1H), 8 , 8 6 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz), 3,57-3,61 (m, 1H), 0,99-1,04 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H).
[0518] B. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 22A, pero sustituyendo opcionalmente 3-( 1,3-dioxolan-2-il)anilina con otras aminas aromáticas, opcionalmente reemplazando el ácido 4-bromopicolínico con otros ácidos, y sustituyendo opcionalmente ciclopropilamina con otras aminas, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000093_0001
4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenilo)picolinamida;
[0519] C25H20N6O. 421,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,90 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 0,98-1,04 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H).
Figure imgf000093_0002
[0520] 6-ciclopropil-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4-bipiridin-2-carboxamida;
C26H23N5O. 422,1 (M+1). 1H RMN (CDCl 3) d 10,19 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8 , 6 8 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,31-8,33 (m, 1H), 8,22 (ancho s, 1H), 7,89 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 3H), 3,48-3,58 (m, 1H), 2,09-2,16 (m, 1H), 1,03­ 1,27 (m, 8 H).
Figure imgf000093_0003
[0521] N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
C27H21N5O. 432,1 (M+1). 1H RMN (CDCl 3) d 10,19 (s, 1H), 9,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5 Hz, 1H), 8 , 6 6 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,25-8,28 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,80 (dt, J = 3, 7, 8 Hz, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H), 1,07-1,11 (m, 2H), 0,95-1,01 (m, 2H),
[0522] C. De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 22A, pero opcionalmente reemplazando la 3-(1,3-dioxolan-2-il)anilina con otras aminas aromáticas, reemplazando opcionalmente el ácido 4-bromopicolínico con otros ácidos y opcionalmente reemplazando la ciclopropilamina con otras aminas, son preparados otros compuestos de Fórmula (I).
EJEMPLO 23
Preparación de compuestos de fórmula I
A. Preparación de N-(3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-4-(1-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[3.2-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)p¡col¡nam¡da
[0523]
Figure imgf000094_0001
[0524] Una suspens¡ón de ác¡do 4-(1-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)p¡colm¡co (50 mg, 0.178 mmol). 3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)an¡l¡na (40 mg. 0.20 mmol). HATU (75 mg. 0.20 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.06 ml.
0.35 mmol) en N.N-d¡met¡lformam¡da (2 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se suspend¡ó y se son¡có en 2:1 de agua:aceton¡tr¡lo. El sólido se aisló por f¡ltrac¡ón para dar N-(3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-4-(1-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[3.2-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)p¡col¡nam¡da como un polvo blanco (sal HPF6. 75 mg. 90% de rend¡m¡ento).
C27H25N7O x HPF6. 464.1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11.01 (s. 1H). 9.22 (m. 2H). 8.92 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8.76 (s. 1H).
8.63 (s. 1H). 8.42 (d. J = 3.2 Hz. 1H). 8.26 (m. 2H). 8.10 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.71 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.58 (t. J = 8.0 Hz. 1H). 6.91 (d. J = 3.2 Hz. 1H). 5.23 (sept. J = 6.4 Hz. 1H). 3.69 (m. 1H). 1.56 (d. J = 6.4 Hz. 6 H). 1.12 (m. 2H). 0.98 (m. 2H).
[0525] B. Del m¡smo modo. s¡gu¡endo el proced¡m¡ento del Ejemplo 23A. pero sust¡tuyendo opc¡onalmente 4-(1-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[3.2-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)p¡colín¡co con otros compuestos de fórmula (1). y opc¡onalmente reemplazando 3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)an¡l¡na con otros compuestos de fórmula (2). se prepararon los s¡gu¡entes compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000094_0002
[0526] N-(3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-4-(p¡raz¡n-2-¡l)p¡col¡nam¡da;
C21H17N7O. 384.1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10.98 (s. 1H). 9.53 (d. J = 1.2 Hz. 1H). 8.94 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8 .8 8 (m.
2H). 8.81 (d. J = 2.4 Hz. 1H). 8.63 (s. 1H). 8.60 (s. 1H). 8.43 (dd. J = 5.2. 2.0 Hz. 1H). 8.08 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 7.70 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.56 (t. J = 8.0 Hz. 1H). 3.66 (m. 1H). 1.08 (m. 2H). 0.95 (m. 2H).
Figure imgf000094_0003
[0527] N-(3-(4-c¡cloprop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-3.4'-b¡p¡r¡d¡na-2'-carboxam¡da;
C25H24N6O2.441.1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10.95 (s. 1H). 9.01 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 8.85 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8.63 (s.
1H). 8.59 (s. 1H). 8.47 (d. J = 1.2 Hz. 1H). 8.32 (dd. J = 8.4. 2.4 Hz. 1H). 8.01 (m. 2H). 7.84 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.69 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.55 (t. J = 8.0 Hz. 1H). 5.38 (ancho. 1H). 3.67 (m. 1H). 1.50 (s. 6 H). 1.08 (m. 2H). 0.95 (m. 2H).
Figure imgf000094_0004
[0528] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-ttiazol-3-il)piridin-2-ilo)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida; C24H23N7O2.442,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8 , 8 6 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,89 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 1,49 (s, 6 H), 1,04 (m, 4H).
Figure imgf000095_0001
[0529] N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)benzamida;
C23H20F3N7O2 x HPF 6.484,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,02 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 0,99 (m, 4H). 19F RMN (DMSO) d -70,20 (d, J = 710 Hz, HPF 6 ), -74,79 (d, J = 7,2 Hz, 3F).
Figure imgf000095_0002
[0530] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-6-il)picolinamida; C26H20F3N7O x HPF 6. 504,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8 , 8 6 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J - 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,49 (q, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 0,99 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -70,20 (d, J = 710 Hz, HPF 6 ), -70,38 (t, J = 8 , 8 Hz, 3F).
Figure imgf000095_0003
[0531] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
C24H19F3N6O. 465,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8 , 8 8 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95 (q, J = 11,6 Hz, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d-62,91 (t, J = 11,6 Hz, 3F).
Figure imgf000095_0004
[0532] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida;
C2SH23N7O x HCl. 438,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,97 (ancho, 2H), 9,56 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,12 (m, 4H).
Figure imgf000095_0005
[0533] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida;
C27H24F3N7O. 520,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (q, J = 10,4 Hz, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -68,2 (t, J = 10,4 Hz, 3F).
Figure imgf000096_0001
[0534] N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6 -naftiridin-3-il)picolinamida; C2sH29N7O. 480,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 1,09 (m, 8 H), 0,95 (m, 2H).
Figure imgf000096_0002
[0535] N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6 -naftiridin-3-il)picolinamida;
C26H25N7O. 452,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8 , 8 8 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
[0536] C. Del mismo modo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23A, pero sustituyendo opcionalmente 4-(1-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolínico con otros compuestos de fórmula (1), y opcionalmente reemplazando la 3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina con otros compuestos de fórmula (2), se preparan otros compuestos de fórmula (I).
EJEMPLO 24
Ensayos biológicos
Ensayo de quinasa ASK1 (quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1) TR-FRET (CI^n bioquímico)
[0537] La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de quinasa ASK1 se determinó usando un ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelto en el tiempo [TR-FRET] utilizando proteína básica de mielina biotinilada [biotina-MBP] como sustrato proteico. Se utilizó un robot de manipulación de líquidos Beckman Biomek FX para colocar 2 pl/pocillo de compuestos en DMSO acuoso al 2,44% en placas de polipropileno de 384 pocillos de bajo volumen [Nunc, n° 267460] para obtener una concentración final de entre compuesto 100 pM y 0,5 nM en el ensayo de quinasa. Se utilizó un Deerac Fluidics Equator para dispensar 3 pL/pocillo de 0,667ng/uL [Upstate Biotechnologies, n° 14-606, o la proteína equivalente preparada internamente] y 0,1665ng/mL de biotina-MBP [Upstate Biotechnologies, n° 13 -111] en tampón (m Op S 85 mM, pH 7,0, acetato de Mg 8,5 mM, glicerol al 5%, NP-40 al 0,085%, DTT 1,7 mM y BSA 1,7 mg/ml) en las placas que contienen los compuestos manchados. Se dejó preincubar la enzima con el compuesto durante 20 minutos antes de iniciar la reacción de la quinasa con la adición de 5 p/pocillo de ATP 300 pM en tampón (MOPS 50 mM, pH 7,0, acetato de Mg 5 mM, DTT 1 mM, 5% DMSO) utilizando el Deerac Fluidics Equator. Se dejó que las reacciones de las quinasas prosiguieran durante 20 minutos a temperatura ambiente y posteriormente se detuvieron con la adición de 5 pl/pocillo de EDTA 25 mM usando el Deerac Fluidics Equator. A continuación, se utilizó Biomek FX para transferir 1 pl/pocillo de cada reacción de quinasa completa a los pocillos de una placa de poliestireno blanco OptiPlate-1536 [PerkinElmer, n° 6004299] que contenía 5 pl/pocillo de reactivos de detección (1,11 nM Eu-W1024 anticuerpo anti-fosfotreonina marcado [PerkinElmer, n° AD0094] y aloficocianina de estreptavidina 55,56nM [PerkinElmer, n° CR130-100] en tampón de detección 1x LANCE [PerkinElmer, n° CR97-100]). La señal TR-FRET se leyó luego en un lector de placas Perkin Elmer Envision después de incubar las placas a temperatura ambiente durante 2 horas. Los pocillos de control positivo de inhibición del 100% se generaron cambiando el orden de adición de las soluciones de EDTa y ATP descritas anteriormente. Estos pocillos y los pocillos de inhibición al 0% que contenían manchas de DMSO al 2,44% al comienzo del ensayo se utilizaron para calcular el % de inhibición para los compuestos de prueba.
Cuando se probaron mediante el método anterior, los compuestos de Fórmula (1) inhibieron ASK1. Por ejemplo;
Figure imgf000097_0001
(Continuación)
Figure imgf000098_0001
(Continuación)
Figure imgf000099_0001
(Continuación)
Figure imgf000100_0001
(Continuación)
Figure imgf000101_0001
(Continuación)
Figure imgf000102_0001
(Continuación)
Figure imgf000103_0001
(Continuación)
Figure imgf000104_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación oral que comprende un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000105_0001
en donde:
R1 es alquilo de 1-10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3- 8 átomos de carbono, alquenilo de 2-10 átomos de carbono, alquinilo de 2-10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 3 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, halo, -Cn , -O-R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6, -C(O)-O-R6, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7) y -C(O)-N(R6)(R7), en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo y halo;
con la condición de que R1 no sea metilo cuando R3 sea morfolinilo o furilo;
en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o
R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo;
R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi, o alquilo opcionalmente sustituido por halo;
R3 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(=O)2R7, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN y -O-R6;
con la condición de que el grupo heteroarilo o heterociclilo incluya al menos un átomo de nitrógeno del anillo; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en donde cada R4 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, en donde el alquilo o cicloalquilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, oxo, -CF3 , -O-CF3 , -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6; o
X5 y X6 o X6 y X7 se unen para proporcionar cicloalquilo condensado, arilo condensado o heteroarilo condensado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o halo;
y con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea C(R4);
al menos dos de X5, X6, X7 y X8 son C(R4);
y al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 es N.
2. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en donde X1 es N.
3. La forma de dosificación oral de la reivindicación 2, en donde (i) X2 y X5 son N, (ii) X2 es C(R4) y X5 es N, o (iii) X2 es N y X5 es C(R4).
4. La forma de dosificación oral de la reivindicación 3, en donde X3, X4, X6, X7 y X8 son C(R4).
5. La forma de dosificación oral de la reivindicación 4, en donde R1 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o sustituido opcionalmente heterociclilo opcionalmente sustituido.
6. La forma de dosificación oral de la reivindicación 5, en donde alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo o cicloalquilo.
7. La forma de dosificación oral de la reivindicación 6, en donde R3 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, donde los restos de heteroarilo o heterocíclicos contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo.
8. La forma de dosificación oral de la reivindicación 7, en donde R3 se selecciona de:
Figure imgf000106_0001
en donde:
R11 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo;
R12 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -S(=O)-R6 o -S(=O)2R6, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por hidroxilo o halo; y
en donde los restos de arilo, heteroarilo y heterociclilo R3 están opcionalmente sustituidos por alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, -O-R6, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por hidroxilo o halo.
9. La forma de dosificación oral de la reivindicación 8, en donde R2 es hidrógeno o halo.
10. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, seleccionada del grupo que consiste en:
6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-picolinamida;
4-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida;
N-(3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida;
N-(3-(4-(3-amino-3-oxopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpicolinamida;
N-(3-(4-(2-acetamidoetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-carboxamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-morfolinopicolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(quinolin-6-il)picolinamida;
(R) -N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidroxi-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S) -N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4- (3-aminopirrolidin-1-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
6-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(R) -N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
5- metoxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
2'-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil)-3,4'-bipiridin-6-ilcarbamato de metilo;
(S) -N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
4- (1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)picolinamida;
N-(3-(4-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N2'-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',6-dicarboxamida;
(S)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N2'-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',5-dicarboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
5- ciano-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
2-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-((1S, 2S)-2-metilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxipirimidin-5-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[1.2-a]piridin-3-il)picolinamida;
6'-metil-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
Ácido 6-doro-[3,2',5',4”]terpiridin-2”-carboxílico [3-(4-cidopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]amida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirrolidin-1-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
4- (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilfenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoxi-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-5-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida;
N5-terc-butil-N2'-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',5-dicarboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirazin-2-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)picolinamida;
5- cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(isoquinolin-4-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)picolinamida;
6- ciclobutil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-6-isopropil-3,4-bipiridin-2-carboxairiida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimetilamino)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamida;
6-ddopropoxi-N-(3-(4-ddopropil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)feml)-3,4-bipindin-2-carboxairiida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopropoxi-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
6-ciclobutoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)picolinamida;
6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciclopropilpirazin-2-il)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(l-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
4-(5-ciclopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)picolinamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-(1-hidroxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)picolinamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metoxiquinolin-3-il)picolinamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5'-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6'-metil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo)picolinamida;
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-ciclopropiletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; (s)-N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(s)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
(R) -6-ciclopropil-N-(3-(4-(l-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S) -6-ciclopropil-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(3-(4-cidobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-cidopropil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S)-6-ddopropN-N-(3-(4-(1-femletN)-4H-1,2,4-triazol-3-N)feml)-3,4'-bipindin-2'-carboxamida;
6-ddopropN-N-(3-(4-isopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-(cidopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-(4-cidopropil-2-metil-lH-imidazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-N-(3-(4-isopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)feml)picoNnamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(cidopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(l-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
(R) -4-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-N-(3-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-NMH-1,2,4-tnazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-naftiridin-3-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
4-(3-cidopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4- (5-cidopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-etilpirimidin-5-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-6-etil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-terc-butil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ilo)picolinamida;
6-cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
5- cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6- cidopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-propil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopentil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metilo-2-fenil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)-picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(isopropilsulfonil)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(cidopropilamino)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6'-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)-6-(trifluorometil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-cidopropilfenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(isobutiltio)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
5-doro-6-ciclopropil-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-metoxietilamino)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5-fluoro-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
5- doro-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo)picolinamida;
6- cidopropil-N-(3-(4-(2-fenilcidopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
(S) -4-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-N-(3-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-N)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(cidopropilmetil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-(5-cidopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(quinolin-3-il)benzamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-cidopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 4-doro-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-cidopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)benzamida;
3- (4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metoxibenzamida; 4- doro-3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilo)benzamida; N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)pindin-2-N)-5-(6-ddopropNpindin-3-N)-2-fluorobenzamida;
3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
(S)-3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1,5-naftiridin-3-il)benzamida;
3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)benzamida;
3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida;
5- (4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; 3-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-ilo)benzamida;
3-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-tnazol-3-N)piridin-2-N)-5-fluorobenzamida; N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)benzamida;
3- (4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida; N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)benzamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzamida; Ácido 1-(3-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico; (S)-3-(4-cidopropil-lH-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
(S)-3-(4,5-dimetii-1H-imidazoi-1-ii)-N-(6-(4-(1,1,1-trlfluoropropan-2-ii)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-3-(6-ddopropNpiridin-3-N)benzamida;
N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-3-(piridin-3-N)benzamida;
N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-5-(6-ddopropNpiridin-3-N)-2,4-difluorobenzamida;
4- doro-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-No)-5-(6-ddopropNpiridin-3-N)-2-fluorobenzamida; 3- (4-ddopropN-1H-1,2,3-triazol-1-N)-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-N)benzamida
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-4-(6-ddopropNpiridin-3-N)-7,8-dimetNquinoNn-2-carboxamida; N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-4-(piridin-3-N)quinoNn-2-carboxamida;
N-(3-(4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-3,3'-bipiridin-5-carboxamida;
N-(3-(4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-5-fenNnicotinamida;
N-(3-(4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-2-feniNsonicotinamida;
6'-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-2,3'-bipiridin-6-carboxamida;
6'-ddopropN-N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-2,3'-bipiridin-4-carboxamida;
5- (2,5-difluorofenN)-N-(3-(4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)nicotinamida;
N-(3-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-6-(6-ddopropNpiridin-3-N)pirimidin-4-carboxamida;
6'-ddopropN-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-2,3'-bipiridin-4-carboxamida;
2-hidroxi-N-(3-(4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)-6-fenNpirimidin-4-carboxamida;
N-(6-(1-ddopropN-1H-imidazol-5-N)piridin-2-N)-4-(4,5-dimetN-1H-imidazol-1-N)picoNnamida;
N-(6-(1-ddopropN-1H-imidazol-5-N)piridin-2-N)-6-(2-hidroxipropan-2-N)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(6-(1-ddopropN-1H-imidazol-5-N)piridin-2-N)-4-(quinoNn-3-N)picoNnamida;
6- ddopropN-N-(6-(1-ddopropN-1H-imidazol-5-N)piridin-2-N)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ddopropN-N-(3-(1-ddopropN-1H-imidazol-5-N)fenN)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(1-ddopropN-1H-imidazol-5-N)fenN)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4- (1H-benzo[d]imidazol-1-N)-N-(3-(1-ddopropN-1H-imidazol-5-N)fenN)picoNnamida;
N-(3-(1-ddopropN-1H-imidazol-5-N)fenN)-4-(quinoNn-3-N)picoNnamida;
6-ddopropN-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-4-(4,5-dimetN-1H-imidazol-1-N)picoNnamida;
N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-6-(2-hidroxipropan-2-N)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida. 6'-ddopropN-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-2,3'-bipiridin-6-carboxamida;
N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-4-(5-metN-4-(trifluorometN)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-N)picoNnamida;
6-ddopropN-N-(6-(4-((2R)-3-hidroxibutan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-ddopropN-N-(6-(4-((2S,3R)-3-hidroxibutan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ddopropN-N-(6-(4-((2S,3S)-3-hidroxibutan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ddopropN-N-(6-(4-(1-(pirroNdin-1-N)propan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-4-(6-ddopropNpiridin-3-N)-7,8-dimetNquinoNna-2-carboxamida;
4-(4-ddopropN-1H-imidazol-1-N)-N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)quinoNna-2-carboxamida; N-(6-(4-ddopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-4-(6-ddopropNpiridin-3-N)quinoNn-2-carboxamida; 4-(4-cidopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilo)picolinamida; N-(6-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-2-N)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazoM-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
4-(3-cidopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
6-cidopropil-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5'-metil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
6-cidopropN-N-(2-(4-cidopropN-4H-1,2,4-triazol-3-N)piridin-4-N)-3,4-bipiridin-2-carboxamida;
N-(2-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida;
6-cidopropil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;
(R)-6-cidopropil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilo)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazoí-3-il)fenil)-6-cidopropil-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-cidopropil-N-(3-(4-(l-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-carboxamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-cidopropiMH-imidazoM-N)-N-(3-(4-(piridin-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)fenN)picoNnamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
4-(4-cidopropil-lH-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; y
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida.
11. La forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto de Fórmula (1) está presente en una cantidad de 1 mg a 2 g.
13. La forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.
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