ES2849951T3

ES2849951T3 - Derivados de piperidina 4-bencil y 4-benzoil sustituidos

Info

Publication number: ES2849951T3
Application number: ES16734104T
Authority: ES
Inventors: Nadine Becknell; Reddeppa Dandu; Bruce Dorsey; Dimitar Gotchev; Robert Hudkins; Linda Weinberg; Craig Zificsak
Original assignee: 89bio Ltd
Current assignee: 89bio Ltd
Priority date: 2015-06-18
Filing date: 2016-06-17
Publication date: 2021-08-24
Anticipated expiration: 2036-06-17
Also published as: MX379846B; CA3014432C; US20200031797A1; US20220081411A1; JP2021121612A; HK1252794A1; IL256323B; US10919875B2; IL256323A; EP3310773B1; US12441702B2; WO2016205590A1; CA3014432A1; JP7334211B2; MX2017016370A; US20240166625A1; JP2018524318A; EP3310773A1; US11878966B2; JP6986972B2

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es -C(= O)- o -SO2-; R1 se selecciona de -H, -(C1-C10)hidrocarbilo, -(C1-C10)hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido ,-(C6-C10)arilo, -(C6 -C10)arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR7R8, -N(OR8)R7, -SR7, -N(SR8)R7, -C(=O)-(C1-C6)alquilo y -(C1- C6)heteroalquilo; a y b son 1; cada R2 y cada R3 se selecciona independientemente de -H y -(C1-C4) alquilo; R4 es -H, -C1-C6 alquilo, -OH, =O, -O(C1-C6)alquilo, halógeno o -CN; en donde uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente con uno de los grupos R2 para formar un puente de alquileno para producir un anillo bicíclico; o uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo heterociclilo 5 a 7 miembros fusionado a la cara 1-2 del anillo de piperidina; R5 se selecciona de -H, -C1-C7 hidrocarbilo, heterociclilo C3-C6; halógeno, -(C1-C3) haloalquilo, -OR7a, -CN, - NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, - C(=O)OR7a, heteroarilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros sustituido; en donde n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 y 4; W es un átomo de carbono con hibridación sp3 unido a un sustituyente Rw, o es un átomo de carbono con hibridación sp2, y no está presente ningún sustituyente Rw; **** significa que el enlace designado es un enlace sencillo carbono-carbono o un enlace doble carbono- carbono; ------- significa que el enlace designado es un enlace sencillo C-Rw cuando **** es un enlace sencillo carbono- carbono, es decir, W es un átomo de carbono con hibridación sp3, y hay un sustituyente Rw, y que el enlace ------- no está presente cuando **** es un doble enlace carbono-carbono, es decir, W es un átomo de carbono con hibridación sp2, y no hay sustituyente Rw; R6 se selecciona de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido; siempre que, cuando R6 sea un heteroarilo bicíclico de 9 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido, el punto de unión de R6 esté en una porción de anillo de 6 miembros del heteroarilo bicíclico de 9 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido; R7 se selecciona de -H,-(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R8, -(C1-C6) heteroalquilo; R8 se selecciona de -H y -(C1-C6) alquilo, en donde R7 puede estar conectado estructuralmente a R8 para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros; R7a se selecciona de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R8, y -(C1 -C6) heteroalquilo; R8a se selecciona de -H y -(C1-C6) alquilo, en donde R7a puede estar conectado estructuralmente a R8a para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros; X se selecciona CH2, CHR9, C(R9)2, C=C(R11)2, C(=O), C(=NO-(C1-C7) hidrocarbilo) y C(=NO-C(=O)-(C1-C7) hidrocarbilo); cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, -(C1 -C7) hidrocarbilo, -O- (C1-C7) hidrocarbilo, -NH-R11, -O-(CH2)m-(heterociclilo de 5-6 miembros) y - C1-C6) heteroalquilo; o los dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico espirofusionado o anillo carbocíclico; donde m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 y 4; Rw se selecciona de -H, halógeno, -CN, -OH, -(C1 -C7) hidrocarbilo, y -(C1 -C7) hidrocarbilo sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -OH, -(C1-C7) hidrocarbilo y -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido; p es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; y R11 se selecciona de -H y -(C1-C7) hidrocarbilo; y en donde el término "sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en el átomo indicado que se reemplaza con un grupo seleccionado al que se hace referencia en la presente como "sustituyente", en donde un grupo sustituido tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógenos, -OH, -OR, -NR2, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CF2CF3, -C1-C7 hidrocarbilo, -C1-C6 alcoxi, heterociclilo de 3-7 miembros, heteroarilo de 3-7 miembros, =O, =S, -C(=O)R, -COOH, -CO2R, -OC(=O)R, -C(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO2R', -OC(=O)NRR ', -NRC(=O)NRR', -NRC(=S)NRR' y -SO2NRR', en donde R y R' son cada uno independientemente -H, -C1-C7 hidrocarbilo o (C1-C7)acilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de piperidina 4-bencil y 4-benzoil sustituidos

Referencia cruzada a la solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 62/181.391, presentada el 18 de junio de 2015, la totalidad de la cual se incorpora en la presente como referencia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de acurdo con la Fórmula I, así como a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a métodos de tratamiento del cáncer, y a métodos de tratamiento del aumento de peso asociado con terapia con fármacos antipsicóticos, los métodos comprendiendo administrar una dosis terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I, o una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de Fórmula I, a un paciente con necesidad de dicha terapia.

Antecedentes

La sintasa de ácidos grasos (FASN) es un complejo proteico multienzimático que cataliza la síntesis de ácidos grasos implicados en la producción y almacenamiento de energía, la estructura celular y la formación de productos intermedios en la biosíntesis de hormonas y otras moléculas biológicamente significativas (Nature Reviews Cancer, 2007, 7, 763-777). FASN está compuesto por dos polipéptidos multifuncionales de 272 kDa idénticos. Como su función principal, cataliza la síntesis de palmitato a partir de acetil-CoA y malonil-CoA, en presencia de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). En los tejidos humanos normales (a excepción del hígado y el tejido adiposo), los ácidos grasos se adquieren preferentemente de la dieta, y la expresión de los niveles de FASN es baja. Por el contrario, la expresión y actividad de FASN están muy elevadas en varios estados patológicos que incluyen cáncer, enfermedades inflamatorias y metabólicas. En particular, la evidencia muestra que la síntesis de ácidos grasos endógenos aumentada es fundamental para la tumorigénesis.

El cáncer es una enfermedad de crecimiento y proliferación celular acelerada y las células cancerosas adaptan su metabolismo para proporcionar niveles de lípidos aumentados para apoyar sus requisitos anabólicos. La síntesis aumentada de ácidos grasos representa una adaptación metabólica fundamental de las células cancerosas y se ve facilitada por los altos niveles de expresión de FASN. La expresión de FASN aumentada es un evento temprano en la tumorigénesis y se encuentra en numerosos tipos de tumores, a menudo correlacionándose con un mal pronóstico (Nature Reviews Cancer, 2007, 7, 763-777). Se observó amplificación del gen FASN y sobreexpresión de proteínas en cánceres de mama, ovario, próstata, colon, pulmón, vejiga, estómago y riñón humanos, lo que sugiere que FASN es un objetivo farmacológico potencial y un marcador de mal pronóstico (Nature Reviews Cancer, 2007, 7, 763-777; Anticancer Res. 2007, 27, 27-34; Cancer Res., 2006, 66, 5977-5980, Nutrition, 2000, 16, 202-208).

Además de las células tumorales, las células inmunes se adaptan, proliferan y diferencian metabólicamente en distintas clases funcionales en respuesta a estímulos inmunogénicos. Los estudios han demostrado que la lipogénesis desempeña un papel fundamental en las respuestas inmunes y la adaptación metabólica de las células inmunes activadas. La inhibición de la síntesis de ácidos grasos durante la diferenciación de células T da como resultado un cambio de células Th17 a células Treg, lo que sugiere un enfoque novedoso para tratar enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, y para modular las respuestas inmunes (Nature Medicine, 2014, 20, 1327 1333). De manera similar, la síntesis de ácidos grasos de novo es fundamental para la expansión de las células T CD8+ y la activación de las células dendríticas (Nature Immunology, 2014, 15, 323-332). Estos resultados demuestran que la modulación de la vía de síntesis de ácidos grasos podría representar una estrategia para controlar las respuestas inmunes y tratar una amplia gama de enfermedades autoinmunes.

La FASN se ha implicado como una enzima importante que promueve un ciclo de vida de múltiples virus y microorganismos. Se ha demostrado que la biosíntesis de lípidos de novo es necesaria para la replicación de la familia Flaviviridae, incluyendo el virus de la hepatitis C, el virus del dengue, el virus de la fiebre amarilla, el virus del Nilo occidental y otros (Chemistry and Biology, 2013, 570-582). La inhibición de FASN por inhibidores de moléculas pequeñas como Cerulenin y Orlistat dio como resultado una fuerte inhibición de la replicación viral. Otros virus también dependen de la actividad de FASN, incluyendo el virus del citomegalo humano (HCMV), gripe A, el virus de Epstein-Barr (EBV) y el coxsackievirus B3 (CVB3). Numerosos cribados amplios del genoma identificaron múltiples genes del huésped implicados en el metabolismo de lípidos que son cruciales para la replicación de virus y a menudo se requiere una expresión aumentada de FASN para una replicación viral eficiente (Nature Biotechnology, 2008, 26, 179-186). Tomados en conjunto, estos resultados proporcionan un fundamento sólido para dirigirse a FASN para la terapia antiviral.

La acumulación de ácidos grasos está asociada con una variedad de enfermedades metabólicas y se ha demostrado que contribuye a su patogenia. La esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), también llamada enfermedad del hígado graso, engloba un espectro de enfermedades hepáticas (esteatosis, esteatosis con inflamación, cirrosis) caracterizadas por una acumulación de ácidos grasos en los hepatocitos. Actualmente, la EHNA es la enfermedad hepática más común en los países desarrollados y está asociada con la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Los estudios en modelos animales demostraron que la inhibición farmacológica de FASN mejoró la función hepática y disminuyó la acumulación de grasa hepática (PloS One, 2013, 9, 1-8).

FASN se expresa altamente en tejidos con alta actividad metabólica (hígado, tejido adiposo y cerebro) y es una enzima crítica para la lipogénesis y la modulación endógenas de productos intermedios clave del metabolismo celular de lípidos y carbohidratos. Se ha propuesto un inhibidor de FASN para el tratamiento de la obesidad, y la inhibición de FASN en el hipotálamo puede dar como resultado una reducción de la ingesta de alimentos. Se ha informado que los inhibidores no específicos irreversibles de FASN cerulenina y C-75 disminuyen los niveles cerebrales de neuropéptidos orexigénicos y disminuyen la ingesta de alimentos. Por lo tanto, la inhibición de FASN representa un objetivo terapéutico en un amplio espectro de patologías que incluyen el cáncer, antivirales, enfermedades hepáticas y cardiovasculares y el tratamiento de la obesidad, la diabetes y el aumento de peso corporal inducido por fármacos, por ejemplo, antipsicóticos atípicos.

Los avances recientes en el tratamiento y manejo del cáncer han demostrado que muchas terapias contra el cáncer llevan a cambios profundos en el metabolismo tumoral. La inhibición de la señalización de BRAF por vemurafenib y la inhibición de BCR-ABL por imatinib llevó a un aumento de la fosforilación oxidativa (Pollak M, (2013) Targeting Oxidative Phosphorylation: Why, When and How. Cancer Cell 18, 263-63). Tal reprogramación inducida por fármacos del metabolismo celular desde la glicólisis a la fosforilación oxidativa podría crear una dependencia de los lípidos que podría aprovecharse terapéuticamente mediante el uso de inhibidores de FASN. En otro ejemplo más, se demostró que el cese de la terapia anti-angiogénica por sunitinib y sorafenib dio como resultado un rápido recrecimiento de tumores y metástasis aumentada que fueron mediadas por un rápido cambio metabólico de las células tumorales y estromales para la lipogénesis de novo. La inhibición farmacológica de FASN fue suficiente para revertir el recrecimiento tumoral y la diseminación metastásica, lo que confirma aún más el papel del metabolismo de lípidos en la adaptación del tumor a las terapias contra el cáncer (Sounni NE, Cimino J, Blacher S, Primac I, Truong A, Mazucchelli G, Paye A, calligaris D, Debois D, mari B, de pauw E, Noel A (2014) El bloqueo de la síntesis de lípidos supera el recrecimiento tumoral y la metástasis después de la retirada de la terapia angiogénica. Cell Metabolism 20, 1-15) y proporciona una justificación para los tratamientos combinatorios que usan inhibidores de FASN.

Sumario

Esta solicitud se refiere a compuestos de acurdo con la Fórmula I:

incluyendo todas las formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas de los compuestos.

La solicitud se refiere además a sales de compuestos de acurdo con la Fórmula I, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables, y a composiciones, por ejemplo, composiciones farmacéuticas, que contienen compuestos de acuerdo con la Fórmula I, o sales de los mismos.

Los compuestos de Fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar afecciones, trastornos y enfermedades que están dirigidas o indirectamente controladas, mediadas, afectadas o influenciadas por la expresión y actividad de FASN.

Los compuestos de Fórmula I son ligandos de receptores y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de varias afecciones, trastornos o enfermedades tales como las relacionadas con el cáncer, los trastornos metabólicos y el sistema nervioso central (SNC).

Descripción detallada

A continuación se proporcionan detalles no limitativos adicionales de los compuestos de Fórmula I, así como varias especies y realizaciones más específicas de los mismos, productos intermedios y procesos de síntesis.

Un aspecto de esta solicitud está dirigido a compuestos de Fórmula I:

y sales de los mismos, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

A es -C(= O)- o -SO2-;

R¹se selecciona de -H, -(C1-C10)hidrocarbilo, -(C1-C10)hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido ,-(C6-C10)arilo, -(C⁶-C10)arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -N(OR⁸)R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -N(SR⁸)R⁷, -C(=O)-(C1-C6)alquilo y -(C1-C⁶)heteroalquilo;

a y b son 1;

cada R²y cada R³se selecciona independientemente de -H y -(C1-C4) alquilo;

R ⁴es -H, alquilo -C1-C6, -OH, =O, -O(C1-C6)alquilo, halógeno o -CN;

en donde uno de los grupos R³puede estar conectado estructuralmente a uno de los grupos R²para formar un puente de alquileno para producir un anillo bicíclico; o

uno de los grupos R³puede estar conectado estructuralmente al grupo R¹para formar un anillo heterociclilo 5 a 7 miembros fusionado a la cara 1-2 del anillo de piperidina;

R⁵se selecciona de -H, -hidrocarbilo C¹-C⁷, heterociclilo C3-C6; halógeno, -(C1-C3) haloalquilo, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH²)nNR7aR8a, -O(CH²)nOR8a, -NR8a(CH²)nNR7aR8a, -NR8a(CH²)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido; donde n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 y 4;

W es un átomo de carbono con hibridación sp3 unido a un sustituyente Rw, o es un átomo de carbono con hibridación sp2, y no está presente ningún sustituyente Rw;

significa que el enlace designado es un enlace sencillo carbono-carbono o un enlace doble carbonocarbono;

------- significa que el enlace designado es un enlace sencillo CRw cuando es un enlace sencillo carbono-carbono, es decir, W es un átomo de carbono con hibridación sp³, y hay un sustituyente Rw, y que el enlace ------- no está presente cuando ^ ^ -_ e s un doble enlace carbono-carbono, es decir, W es un átomo de carbono con hibridación sp², y no hay sustituyente Rw;

R⁶se selecciona de heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros sustituido, heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido; siempre que, cuando R⁶sea un heteroarilo bicíclico de 9 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido, el punto de unión de R⁶esté en una porción de anillo de 6 miembros del heteroarilo bicíclico de 9 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido;

R⁷se selecciona de -H,-(C¹-C⁷) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R⁸, -(C1-C6) heteroalquilo, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros;

R⁸se selecciona de -H y -(C1-C6) alquilo, en donde R⁷puede estar conectado estructuralmente a R⁸para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros;

R7a se selecciona de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1 -C⁶) heteroalquilo; R8a se selecciona de -H y -(C1-C6) alquilo, en donde R7a puede conectarse estructuralmente a R8a para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros;

X se selecciona CH2, CHR⁹, C(R⁹)2, C=C(R¹¹)2, C(=O), C(=NO-(C¹-C⁷) hidrocarbilo) y C(=NO-C(=O)-(C¹-C⁷) hidrocarbilo);

cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, -(C1 -C7)hidrocarbilo, -O- (C1-C7) hidrocarbilo, -NH-R11, -O-(CH2)m-(heterociclilo de 5-6 miembros) y - C1-C6) heteroalquilo; o los dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico espiro-fusionado o anillo carbocíclico; donde m es un número entero seleccionado de 1,2, 3 y 4;

Rw se selecciona de -H, halógeno, -CN, -OH, -(C1 -C7) hidrocarbilo, y -(C1 -C7) hidrocarbilo sustituido;

cada R¹⁰se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -OH, -(C¹-C⁷) hidrocarbilo y -(C¹-C⁷) hidrocarbilo sustituido; p es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; y

R¹¹se selecciona de -H y -(C1-C7) hidrocarbilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, A es -C(=O)-

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -H, -(C1-C10)hidrocarbilo, -(C¹-C¹⁰)0hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10)arilo, -(C6-C10)arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -N(OR⁸)R⁷, -OR⁷, -C(=O)-(C1-C6) alquilo y -(C1-C6)heteroalquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, a es 1 y b es 0. De acuerdo con algunas realizaciones, a es 0 y b es 1. De acuerdo con algunas realizaciones, a y b son ambos 1.

De acuerdo con algunas realizaciones,____es un enlace sencillo carbono-carbono.

De acuerdo con algunas realizaciones, X se selecciona de -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH³)-, -CH(etilo)-, -CH(n-propilo)-, -CH(isopropilo)-, -C((CH3)2)-, -C(CH3)(OCH3)-, C(Et)(OCH3)-, -C(CH3)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(ciclopropilo)-, sepirociclopropilo, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH³)-, -CH(NH-acetilo)-, -CH(NH-formilo)-, -CH(OH)-, -CH(OCH³)-, -CCH³(OH)-, -CH(O(CH²)nOCH³)-, -CH(O(CH2)n-(heterociclo de 5-6 miembros)), espiro-1,3-dioxolanilo y espiro-dioxanilo. De acuerdo con algunas realizaciones, X es -CH2-. De acuerdo con algunas realizaciones, X es -CHF- o -CF2-.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C10) hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -N(OR⁸)R⁷, -Sr ⁷, -N(SR⁸)R⁷y -C(=O)-(C1-C6) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de - (C1-C10) hidrocarbilo -(C1-C10)hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, -(C6-C10 arilo) sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -N(OR⁸)R⁷y -C(=O)-(C1-C6) alquilo

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C3-C6) cicloalquilo, -(C3-C6) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C⁶-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -NR⁷-OR⁸, -OR⁷, -SR⁷, -N(SR⁸)R⁷y -C(=O)-(C1-C6) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C3-C6) cicloalquilo, -(C3-C6) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C⁶-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -NR⁷-OR⁸, -OR⁷y-C(=O)-(C1-C6) alquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de las fracciones de la Tabla 1 y la Tabla 1a a continuación.

Ċ

Tabla 1: Una selección de algunas fracciones de R1 adecuadas

Tabla 1 a. Una selección de algunas fracciones de R1 adecuadas adicionales

De acuerdo con algunas realizaciones, R2 es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R3 es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R4 se selecciona de -H, -OH, =O, -O(C1-C6) alquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁴se selecciona de -H, -OH, =O, -OCH3 y -F. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁴es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R³está conectado estructuralmente a uno de las grupos R²para formar un puente (C1-C3) alquileno (por ejemplo, un puente -CH2-CH2-) para producir un anillo bicíclico; por ejemplo:

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 está conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo de lactama de 5-6 miembros fusionado a la cara 1 -2 del anillo de piperidina; por ejemplo:

en donde la fracción R1a representa el residuo del sustituyente R¹enlazado covalentemente a uno de los sustituyentes R²(alfa al grupo carbonilo de la fraccióno A). De acuerdo con algunas realizaciones, R1a se selecciona de -H, -(C1-C9) hidrocarbilo, -(C1-C9) hidrocarbilo sustituido y -(C1-C5) heteroalquilo;

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R³está conectado estructuralmente al grupo R⁴para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros fusionado a la cara 2-3 del anillo de piperidina; por ejemplo:

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁵se selecciona de -H, alquilo -C1-C6, y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁵es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁶se selecciona de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁶se selecciona de:

en donde, cuando R⁶es (i), Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1 ,2 o 3 de Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷sean N, y el resto de Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷sean C-R ¹²;

cuando R⁶es (ii), Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1, 2 o 3 de Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a sean N, y el resto de Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a sean C-R¹²;

cuando R⁶es (iii), Q⁸se selecciona de O, S y N-R12n, Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1 o 2 de Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹sean N, y el resto de Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹sean C-R¹²; cuando R⁶es (iv), Q8a se selecciona de O, S y N-R12n, Q9a, Q10a y Q11a se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1 o 2 de Q9a, Q10a y Q11a sean N, y el resto de Q9a, Q10a y Q11a sean C-R¹²;

cuando R⁶es (v), Q¹², Q¹³y Q¹⁴se seleccionan independientemente de N y C-R¹²; y

cuando R⁶es (vi), Q12a, Q13a y Q14a se seleccionan independientemente de N y C-R¹²;

cuando R ⁶es (vii), Q¹⁵se selecciona de N-R12n y C-R¹²y Q¹⁶se selecciona de N y C-R¹²; siempre que Q¹⁵y Q¹⁶no sean ambos C-R¹²;

y en donde cada R¹²se selecciona independientemente de -H, halógeno, -(C1-C6) alquilo, -(C³-C⁶) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O(C1-C6) alquilo, -O(CH2)r-(heterociclilo de 5 6 miembros), -O(CH2)r-O(C1-C6) alquilo, -NH2, -CN, -NH(C1-C6) alquilo, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(CH2)r-O (C1-C6) alquilo, -NH(CH2)r-N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2,

-C(=O)NH(C1-C6) alquilo y -C(=O)N(alquilo C1-C6)2; en donde r es un número entero seleccionado independientemente de 1, 2, 3 y 4; y

cada R12n se selecciona independientemente de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo e -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido.

Se entenderá que los átomos del anillo del anillo de carbono sin cabeza de puente en (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) y (vii) anteriores (es decir, átomos del anillo que no están designados como Q) pueden estar opcionalmente sustituido. De acuerdo con algunas realizaciones, ninguno de estos átomos del anillo de carbono del anillo está sustituido. De acuerdo con algunas realizaciones, uno o dos de estos átomos de carbono del anillo están sustituidos. De acuerdo con algunas realizaciones, uno o dos de estos átomos de carbono del anillo están sustituidos con un sustituyente seleccionado de -OH, -(C¹-C³)alquilo, -O(C¹-C³)alquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de estos átomos del anillo de carbono del anillo está sustituido con un sustituyente seleccionado de -OH,-CH³, -OCH3, -F y -Cl.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R¹²se selecciona independientemente de -H, halógeno, -(C1-C⁶) alquilo, -(C3-C6) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O(C1-C6) alquilo, -O (CH2)r-(heterociclilo de 5-6 miembros), -O(CH2)r-O(C1-C6) alquilo, -NH2, -CN, -NH(C1-C6) alquilo, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(CH2)r-O(C1-C6) alquilo, -NH(CH2)r-N (alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6) alquilo y -C(=O)N(alquilo C1-C6)2.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R¹²se selecciona independientemente de -H,-Cl, -F,-CH³, -CH 2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH )2, -CF3, -OCF3, -O(CH ²)²(pirrolidin-1-ilo), -O(CH²)³(pirrolidin-1 -ilo), -O(CH²)²(morfolin-1-ilo), -O(CH²)³(morfolin-1-ilo), -O(CH²)²(piperidin-1-ilo), -O(CH²)³(piperidin-1-ilo), -O(CH2)2(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)³(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH2)2 -OCH3, -O(CH²)³-OCH³, -O(CH²)²-N(c H³)², -O(CH²)³-N(c H³)², -NH2, NHCH3, N(c H³)², N-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo y piperidin-1-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R¹²se selecciona independientemente de -H, -Cl, -F, -CH³, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2(pirrolidin-1-ilo), -O(CH2)3(pirrolidin-1-ilo), -O (CH2)2(morfolin-1-ilo), -O(CH²)³(morfolin-1-ilo), -O(CH²)²(piperidin-1-ilo), -O(CH²)³(piperidin-1-ilo), -O(CH²)²(N-metilpiperazin-1-ilo), -O (CH²)³(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)²-OCH³, -O(CH²)³-OCH³, -O(CH²)²-N(CH³)², -O(CH²)³-N(CH³)², -NH2, NHCH3, N(CH³)², N-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1 -ilo, y piperidin-1-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R12n se selecciona independientemente de -H, halógeno, bencilo y alquilo -C1-C6.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁶se selecciona de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido; siempre que, cuando R⁶sea un heteroarilo bicíclico de 9 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido, el punto de unión de R⁶esté en una porción del anillo de 6 miembros del heteroarilo bicíclico de 9 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁶puede seleccionarse de los sistemas de anillos bicíclicos mostrados en la Tabla 1b, en donde R12n es como se define en la presente, y los átomos de carbono que no son cabeza de puente en los sistemas de anillos bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos. De acuerdo con algunas realizaciones, 0, 1, 2 o 3 de los átomos de carbono que no son cabeza de puente en los sistemas de anillo mostrados en la Tabla 1b pueden estar sustituidos por sustituyentes R¹²como se define R¹²en la presente.

Tabla Ib: Una selección de algunas fracciones de R6 adecuadas

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁷se selecciona de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido,-C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁷se selecciona de -H, -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C3-C6) cicloalquilo, -(C3-C6) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido,-C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁷se selecciona de -H y -(C1-C⁶) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R7a se selecciona de -H, -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C3-C6) cicloalquilo, -(C3-C6) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido,-C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R7a se selecciona de -H y -(C1-C⁶) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁸se selecciona de -H, y -(C1-C6) alquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁸se selecciona de -H, -CH3 y -CH2CH3.

De acuerdo con algunas realizaciones, R8a se selecciona de -H, y -(C1 -C6) alquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R8a se selecciona de -H, -CH³y -CH²CH³.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R³es -H o-CH³. De acuerdo con otras realizaciones, cada R³es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R³puede estar conectado estructuralmente a uno de los grupos R²para formar un puente alquileno C²-C³para producir un anillo bicíclico. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R³está conectado estructuralmente a uno de los grupos R²para formar un puente -CH2-CH2- para producir un anillo bicíclico; por ejemplo:

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3, puede estar conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo heterociclilo 5 a 7 miembros fusionado a la cara 1-2 del anillo de piperidina. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 está conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo de lactama de 5 miembros fusionado a la cara 1-2 del anillo de piperidina; por ejemplo:

en donde la fracción R1a representa el residuo del sustituyente R1 enlazado covalentemente a uno de los sustituyentes R2 (alfa al grupo carbonilo de la fracción A).

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo heterociclilo de 5 miembros fusionado con la cara 1 -2 del anillo de piperidina.

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo de indolizin-3-ona bicíclico. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo heterociclilo de 6 miembros fusionado con la cara 1-2 del anillo de piperidina. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo de quinolizin-4-ona bicíclico.

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R4 para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-7 miembros fusionado a la cara 2-3 del anillo de piperidina. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R4 para formar un anillo carbocíclico de 5 miembros, un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo carbocíclico de 7 miembros fusionado a la cara 2-3 de el anillo de piperidina. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R4 para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros, un anillo heterocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 7 miembros fusionado con la cara 2-3 del anillo de piperidina. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 está conectado estructuralmente al grupo R4 para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 miembros fusionado con la cara 2-3 del anillo piperidina; por ejemplo:

De acuerdo con algunas realizaciones, X se selecciona de -CH2-, -CHR⁹-C(R⁹)2 -C(=CR¹¹)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(Cⁱ-C⁷) hidrocarbilo)- y -C(=NO-C(=O)-(C1-Cy) hidrocarbilo)-.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁹se selecciona independientemente de -(C1-C6) alquilo, -O(C1-C6) alquilo, (C1-C6) heteroalquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁹se selecciona independientemente de -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) heteroalquilo y -F. De acuerdo con algunas realizaciones, ambos grupos R⁹son -F. De acuerdo con algunas realizaciones, los dos grupos R⁹pueden formar juntos un anillo heterocíclico espirofusionado seleccionado de 1,3-dioxolanilo y espiro-dioxanilo; o un anillo carbocíclico C3-C7 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, Rw se selecciona de -H, halógeno -CN y -OH. De acuerdo con algunas realizaciones, Rw se selecciona de -H, -F -CN y -OH. De acuerdo con algunas realizaciones, Rw es -H. De acuerdo con algunas realizaciones, Rw es -F. De acuerdo con algunas realizaciones, Rw es -OH.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹⁰es halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R¹⁰es -F.

De acuerdo con algunas realizaciones, p es 0 o 1.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁵se selecciona de -H, alquilo -C1 -C6, cicloalquilo -C³-C⁶y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁵es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁶es:

donde 1 o 2 de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son N, y el resto de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 es N, y el resto de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5,

Q6 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q2 es N, y el resto de Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q6 es N y Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q6 es N, Q2, Q3, Q5, Q5 y Q7 son CH, y Q1 es C-R12, donde -R12 es distinto de-H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R6 se selecciona de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido; siempre que, cuando R6 sea un heteroarilo bicíclico de 9 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido, el punto de unión de R6 esté en una porción de anillo de 6 miembros del heteroarilo bicíclico de 9 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido.

De acuerdo con algunas realizaciones, R6 es:

donde uno de Q²y Q⁶es N, y el otro de Q²y Q⁶es C-R¹², y q es un número entero seleccionado de 0, 1 ,2 y 3. De acuerdo con algunas realizaciones, Q²es N, y Q⁶es C-R¹². De acuerdo con algunas realizaciones, Q⁶es N y Q²es

C-R¹². De acuerdo con algunas realizaciones, q se selecciona de 0, 1 y 2. De acuerdo con algunas realizaciones, q es 0 o 1. Se entenderá que un valor de q de 0 es el equivalente a designar todos los R¹²que están unidos al heteroarilo bicíclico i²en distintos de Q²y Q⁶como -H.

De acuerdo con algunas realizaciones de i², cada R ¹²se selecciona independientemente de -H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH³)², -O(CH2)2 (pirrolidin-1 -ilo), -O(CH²)³(pirrolidin-1 -ilo), -O(CH²)²(morfolin-1-ilo), -O(CH²)³(morfolin-1-ilo), -O(CH²)²(piperidin-1-ilo), -O(CH²)³(piperidin-1-ilo), -O(CH2)2(N-metilpiperazin-1 -ilo), -O(CH²)³(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)²-OCH³, -O(CH²)³-OCH³, -O(CH2)2 -N(CH³)², -O(CH²)³-N(CH³)², -NH2, NHCH3, N(CH³)², N-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, y piperidin-1-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones de i², cada R12n se selecciona independientemente de -H, bencilo y alquilo -C1-C6.

De acuerdo con algunas realizaciones, R ⁶es:

en donde por lo menos uno de

es N, y el resto de

Q⁶son seleccionado de 0, 1 y 2.

De acuerdo con algunas realizaciones de i³, cada R¹²se selecciona independientemente de -H, halógeno, -(C1-C6) alquilo, -(C3-C6) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O(C1-C6) alquilo, -O(CH2)r-(heterociclilo de

5-6 miembros), -O(CH2)r-O(C1-C6)alquilo, -NH2, -CN, -NH(C1-C6) alquilo, -N (C1-C6 alquilo)2, -NH(CH2)r-O(C1-C6) alquilo, -NH(CH2)r-N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6) alquilo y -C(=O)N(alquilo C1-C6)2; en donde r es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4; o una sal del mismo.

De acuerdo con algunas realizaciones de i³, cada R¹²se selecciona independientemente de -H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH³)², -O(CH²)²(pirrolidin-1 -ilo), -O(CH²)³(pirrolidin-1 -ilo), -O(CH²)²(morfolin-1 -ilo), -O(CH²)³(morfolin-1 -ilo), -O(CH²)²(piperidin-1 -ilo), -O(CH²)³(piperidin-1 -ilo), -O(CH2)2(N-metilpiperazin-1 -ilo), -O(CH²)³(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)²-OCH³, -O(CH²)³-OCH³, -O(CH²)²-N(CH³)², -O(CH²)³-N(CH³)², -NH2, NHCH3, N(CH³)², N-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, y piperidin-1-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, q es 0 o 1. Se entenderá que un valor de q de 0 es el equivalente a designar todos los R¹²que están unidos a la fracción de heteroarilo bicíclico en un lugar distinto de Q², Q⁴o Q⁶como

-H.

De acuerdo con algunas realizaciones de i3, Q2 es N y Q4 y Q6 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones de i3, Q6 es N y Q2 y Q4 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, Q4 es N, y Q2 y Q6 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, Q2 es C-R12 y Q4 y Q6 son N. De acuerdo con algunas realizaciones de i3, Q6 es C-R12, y Q2 y Q4 son N. De acuerdo con algunas realizaciones, Q4 es C-R12 y Q2 y Q6 son N.

Otro aspecto de esta solicitud está dirigido a compuestos de Fórmula II:

R¹se selecciona de -(C1-C10)hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -N(OR⁸)R⁷, -N(SR⁸)R⁷y -SR⁷;

R⁴se selecciona de -H, -(C1-C6) alquilo, -OH, -O(C1-C6) alquilo, =O, halógeno y -CN;

R⁷se selecciona de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo; R⁸se selecciona de -H y -(C1-C6), alquilo, en donde R⁷puede estar conectado estructuralmente a R⁸para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros;

X se selecciona de -CH2 -, -CHR⁹- y -C(R⁹)2;

R⁹se selecciona independientemente de -(C¹-C⁷) hidrocarbilo,

Rw se selecciona de -H y halógeno;

cada R¹⁰se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -OH, -(C1-C7) hidrocarbilo y -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido; p es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2;

uno o dos de Q², Q⁴y Q⁶es N, y el resto de Q², Q⁴y Q⁶son C-R¹²;

cada R¹²se selecciona independientemente de -H, halógeno, -alquilo (C1-C6), -(C3-C6) cicloalquilo, -(C1-C3) haloalquilo, -O(C1-C3)) haloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O(C1-C6) alquilo, -O (CH2)r-(heterociclilo de 5-6 miembros), -O(CH2)r-O(C1-C6) alquilo, -NH2, -CN, -NH(C1-C6) alquilo, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(CH2)r-O (C1-C⁶) alquilo, -NH(CH2)r-N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6) alquilo y -C(=O)N(alquilo C1-C6)2; en donde q es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; y r es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 y 4; o una sal del mismo.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R¹²se selecciona independientemente de -H, halógeno, -(C1-C⁶) alquilo, -(C3-C6) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O (C 1-C6) alquilo, -O(CH2)r-(heterociclilo de 5 6 miembros), -O(CH2)r-O(C1-C6) alquilo -NH2, -CN, -NH(C1-C6) alquilo, -N(C1-C6 alquilo)2, -NH(CH2)r-O (C1-C6) alquilo, -NH(CH2)r-N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6) alquilo y-C(=O)N(alquilo C1-C6)2;

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R¹²se selecciona independientemente de -H, -Cl, -F, -CH³, -CH²CH³, -OCH³, -OCH²CH³, -OCH(CH³)², -O(CH²)²(pirrolidin-1-ilo), -O(CH²)³(pirrolidin-1-ilo), -O(CH²)²(morfolin-1-ilo), -O(CH²)³(morfolin-1-ilo), -O(CH²)²(piperidin-1-ilo), -O(CH²)³(piperidin-1-ilo), -O(CH²)²(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)³(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)²-OCH³, -O(CH²)³-OCH³, -O(CH²)²-N(CH³)², -O(CH²)³-N(CH³)², -NH2, NHCH³, N(CH³)², N-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo y piperidin-1-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, q es 0 o 1. Se entenderá que un valor de q de 0 es el equivalente a designar todos los R¹²que están unidos a la fracción de heteroarilo bicíclico en un lugar distinto de Q², Q⁴o Q⁶como -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, Q²es N, y Q⁴y Q⁶son C-R¹². De acuerdo con algunas realizaciones, Q⁶es N y Q²y Q⁴son C-R¹². De acuerdo con algunas realizaciones, Q⁴es N, y Q²y Q⁶son C-R¹². De acuerdo con algunas realizaciones, Q²es C-R¹², y Q⁴y Q⁶son N. De acuerdo con algunas realizaciones, Q⁶es C-R¹²y Q²y Q⁴son N. De acuerdo con algunas realizaciones, Q⁴es C-R¹²y Q²y Q⁶son N.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁴se selecciona de -H, -OH, =O, -O(C1-C6) alquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁴se selecciona de -H, -OH, =O, -OCH3 y -F. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁴es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C10) hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, y -N(OR⁸)R⁷.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -N(o R8)R7, -N(SR⁸)R⁷y -SR⁷.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de --(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸y -N(O⁸)R⁷.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C1-C6) cicloalquilo, -(C1-C6) cicloalquilo sustituido, -C(=O)-(C1-C6) alquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido, NH2, -NH(C1-C6) alquilo,-N((C1-C6 alquilo)2, -NH-O(C1-C6) alquilo, -S(C1-C6) alquilo y -NH-S(C1-C6) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C1-C6) cicloalquilo, -(C1-C6) cicloalquilo sustituido, -C(=O)-(C1-C6) alquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido, NH2, -Nh (C1-C6) alquilo, -N((C1-C6)alquilo)2, y -NH-O(C1-C6) alquilo.

De acuerdo con otras realizaciones, R¹se selecciona de -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -CH(CH3)3, -C(CH3)3, ciclopropilo, ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido, ciclopentilo-NH-OCH3, -NH-OCH2CH3, -N(CH³)-OCH³, -NH2, -NHCH3, -NH-CH2CH3, -NH(CH²)²-CH³, -NH(CH²)³-CH³, -NH(CH²)⁴-CH3, -NH(CH²)⁵-CH³, -N(CH³)², -N(Et)2, -NH-CH(CH³)², -NH-OCH2CH3, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo sustituido, dioxolanilo, dioxolanilo sustituido, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, sulfolanilo y tetrahidroisoxazolidinilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es ciclopropilo sustituido, el anillo de ciclopropilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -OH, -CH2, -C(=O)NH2, -NH2, -CH³, -CN y-CF³.

De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es tetrahidrofuranilo, es tetrahidrofuran-2-ilo o tetrahidrofuran-3-ilo. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es tetrahidrofuranilo sustituido es 2-metiltetrahidrofurano-2-ilo, 5-metiltetrahidrofurano-2-ilo, 2,5-dimetiltetrahidrofurano-2-ilo o tetrahidrofurano-4-ona-2-ilo, 4, 4-difluorotetrahidrofuran-2-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, Rw es -H o -F. De acuerdo con algunas realizaciones, Rw es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es dioxolanilo, es 1,3-dioxolan-2-ilo. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es dioxolanilo sustituido es 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es tetrahidroisoxazolidina, es tetrahidroisoxazolidin-2-ilo. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es tetrahidro-pirrolilo, es tetrahidropirrol-1-ilo. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es morfolinilo, es morfolin-1-ilo. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es piperidinilo, es piperidin-1-ilo. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es tetrahidrotiofenilo, es 2-tetrahidrotiofenilo o 2-tetrahidrotiofenilo. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R¹es sulfolanilo, es sulfolano-2-ilo o sulfolano-3-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de las fracciones representadas en la Tabla 1 (más adelante) (excepto las fracciones R¹de arilo y heteroarilo de la Tabla 1).

De acuerdo con algunas realizaciones, X es -CH2-. De acuerdo con algunas realizaciones, X es-CH (C1-C⁶)alquilo-.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹⁰es halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R¹⁰es -F. De acuerdo con algunas realizaciones, p es 0 o 1.

Otro aspecto de esta solicitud está dirigido a compuestos de Fórmula III:

R¹se selecciona de -H, -(C1-C10) hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, arilo -(C6-C10) sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -n R7R8, -Nr7-OR8, -OR⁷, -N(SR⁸)R⁷, -SR⁷, -C(=O)-(C1-C6)alquilo y -(C1-C⁶) heteroalquilo;

R⁵se selecciona de -H, -(C¹-C⁷) hidrocarbilo, heterociclilo -C3-C6; halógeno, -(C1-C3) haloalquilo, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH²)nNR7aR8a, -O(CH²)nOR8a, -NR8a(CH²)nNR7aR8a, -NR8a(CH²)nO8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido; donde n es un número entero seleccionado de 1,2, 3 y 4; Rw se selecciona de halógeno, -CN, -OH, -(C1-C7) hidrocarbilo, y - C1-C7) hidrocarbilo sustituido;

R⁶se selecciona de heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros sustituido, heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido;

R⁷se selecciona de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R⁸, -(C1-C6) heteroalquilo, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros;

R7a se selecciona de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo; R8a se selecciona de -H y -(C1-C6) alquilo, en donde R7a puede estar conectado estructuralmente a R8a para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros;

X se selecciona de CH2, CHR⁹, C(R⁹)2, C=C(R¹¹)2, C(=O), C(=NO- (C1-C7) hidrocarbilo) y C(=NO-C(=O)-(C¹-C⁷) hidrocarbilo);

cada R⁹se selecciona independientemente de halógeno, -(C1-C7) hidrocarbilo, -OR¹¹, -NH-R¹¹, -O-(CH2)m-(heterociclilo de 5-6 miembros) y -(C1-C6) heteroalquilo; o los dos grupos R⁹pueden formar juntos un anillo heterocíclico espirofusionado o anillo carbocíclico; en donde m es un número entero seleccionado de 1,2, 3 y 4; R¹⁰se selecciona de halógeno, -(C1-C6) alquilo y -O(C1-C6) alquilo;

p es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; y

R¹¹se selecciona de -H y -(C1-C7) hidrocarbilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, X se selecciona de -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH³)-, -CH(etilo)-, -CH(n-propilo)-, -CH(isopropilo)-, -C((CH³)²)-, -C(CH³)(OCH³)-, C(Et)(OCH³)-, -C(CH³)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(ciclopropilo)-, espirociclopropilo, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH³)-, -CH(NH-acetilo)-, -CH(NH-formilo)-, -CH(OH)-, -CH(OCH³)-, -CCH³(OH)-, -CH(O(CH²)nOCH³)-, -CH(O(CH2)n- (heterociclo de 5-6 miembros)), espiro-1,3-dioxolanilo y espiro-dioxanilo. De acuerdo con algunas realizaciones, X es -CH2-. De acuerdo con algunas realizaciones, X es -CHF- o -CF2-.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -H, -(C1-C10) hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C⁶- C10) arilo -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -NR⁷-OR⁸, -Or7, -C(=O)-(C1-C6) alquilo y -(C1-C6) heteroalquilo;

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C10) hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -NR⁷-OR⁸, -OR⁷, y -C(=O)-(C1-C6) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C10) hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -NR7-Or8, -N(Sr8)R7, -SR⁷, -OR⁷y -C(= O)-(C1-Cs) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C3-C⁶) cicloalquilo, -(C3-C6) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -NR⁷-OR⁸, -OR⁷y -C(=O)-(C1-C6) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C3-C⁶) cicloalquilo, -(C3-C6) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -NR7-Or8, -N(Sr8)R7, -SR⁷, -OR⁷y -C(=O)-(C1-Cs) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de las fracciones de la Tabla 1, más adelante.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁵se selecciona de -H, -C1-C6 alquilo, y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁵es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R6 se selecciona de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido. De acuerdo con algunas realizaciones, R6 se selecciona de:

en donde, cuando R⁶es (i), Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1, 2 o 3 de Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷sean N, y el resto de Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷sean C-R ¹²; cuando R⁶es (ii), Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a se seleccionan independientemente de N y C-R ¹², siempre que 1, 2 o 3 de Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a sean N, y el resto de Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y R¹²;

cuando R⁶es (iii), Q⁸se selecciona de O, S y N-R12n, Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹se seleccionan independientemente de N y C-R ¹², siempre que 1 o 2 de Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹sean N, y el resto de Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹sean C-R¹²;

cuando R⁶es (iv), Q8a se selecciona de O, S y N-R12n, Q9a, Q10a y Q11a se seleccionan independientemente de N y C-R ¹², siempre que 1 o 2 de Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹sean N, y el resto de Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹sean C-R¹²

cuando R⁶es (vi), Q12n, Q13a y Q14a se seleccionan independientemente de N y C-R¹²;

cuando R⁶es (vii), Q¹⁵se selecciona de N-R12n y C-R¹²y Q¹⁶se selecciona de N y C-R¹²; siempre que uno de Q¹⁵y Q¹⁶no sean ambos C-R¹²;

y en donde cada R¹²se selecciona independientemente de -H, halógeno, -(C1-C6) alquilo, -(C3-C6) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O(C1-C6) alquilo, -O(CH2)p-(heterociclilo de 5-6 miembros), -O(CH2)p-O (C1-C⁶) alquilo, -NH2, -CN, -NH(C1-C6) alquilo, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(CH2)p-O(C1-C6) alquilo, -NH(CH2)p-N (alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C6) y -C(=O)N(alquilo C1-C6)2; en donde p es un número entero seleccionado independientemente de 1, 2, 3 y 4; y

cada R12n se selecciona independientemente de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo y -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁶se selecciona de los sistemas de anillos aromáticos descritos en la Tabla 1b (más adelante).

Se entenderá que los átomos del anillo de carbono del anillo sin cabeza de puente en (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) y (vii) anteriores (es decir, átomos del anillo que no están designados como Q) pueden estar opcionalmente sustituidos. De acuerdo con algunas realizaciones, ninguno de estos átomos del anillo de carbono del anillo está sustituido. De acuerdo con algunas realizaciones, uno o dos de estos átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos. De acuerdo con algunas realizaciones, uno o dos de estos átomos del anillo de carbono del anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado de -OH, -(C1-C3) alquilo, -O(C1-C3) alquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de estos átomos de anillo de carbono del anillo está sustituido con un sustituyente seleccionado de -OH, -CH3, -OCH3, -F y -Cl.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R¹²se selecciona independientemente de -Cl, -F, -CH3, -CH²CH³, -OCH³, -OCH²CH³, -OCH(CH³)², -O(CH²)²(pirrolidin-1-ilo), -O(CH²)³(pirrolidin-1-ilo), -O(CH²)²(morfolin-1-ilo), -O(CH²)³(morfolin-1-ilo), -O(CH²)²(piperidin-1-ilo), -O(CH²)³(piperidin-1-ilo), -O(CH²)²(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)³(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)²-OCH³, -O(Ch 2)3-OCH3, -O(CH²)²-N(CH³)², -O(CH²)³-N(CH³)², -NH2, NHCH3, N(CH³)², N-metilpiperazina-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo y piperidin-1-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R12n se selecciona independientemente de -H, bencilo y -C1-C6 alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁶se selecciona de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido; siempre que, cuando R⁶sea un heteroarilo bicíclico de 9 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido, el punto de unión de R⁶esté en una porción de anillo de 6 miembros del heteroarilo bicíclico de 9 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁷se selecciona de -H, -(C¹-C⁷)hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁷se selecciona de -H, -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C³-C⁶) cicloalquilo, -(C³-C⁶) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁷se selecciona de -H y - (C1-C⁶) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R7a se selecciona de -H, -(C1-C6) alquil.o, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C3-C6) cicloalquilo, -(C3-C6) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6)heteroalquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R7a se selecciona de -H y - (C1-C⁶) alquilo

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁸se selecciona de -H, y -(C1-C6) alquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁸se selecciona de -H, -CH³y -CH²CH³.

De acuerdo con algunas realizaciones, R8a se selecciona de -H, y -(C1-C6) alquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R8a se selecciona de -H, -CH³y -CH²CH³.

De acuerdo con algunas realizaciones, X se selecciona de -CH2-, -CHR⁹-, -C(R⁹)2-, -C(=CR¹¹)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C¹-C⁷) hidrocarbilo)- y -C(=NOC(=O)-(C¹-C⁷) hidrocarbilo)-.

De acuerdo con algunas realizaciones, Rw se selecciona de halógeno -CN y -OH. De acuerdo con algunas realizaciones, Rw se selecciona de -F -CN y -OH. De acuerdo con algunas realizaciones, Rw es -F. De acuerdo con algunas realizaciones, Rw es -OH.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁵se selecciona de -H, -C1-C6 alquilo, -C3-C6 cicloalquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁵es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R6 es:

en donde 1 o 2 de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son N, y el resto de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 es N, y el resto de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q2 es N, y el resto de Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q6 es N y Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q6 es N, Q2, Q3, Q5, Q5 y Q7 son CH, y Q1 es C-R12, en donde -R12 es distinto de -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R6 es:

en donde uno de Q2 y Q6 es N, y el otro de Q2 y Q6 es C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones de i2, Q2 es N y Q6 es C-R12, y q es un número entero seleccionado de 0, 1 ,2 y 3. De acuerdo con algunas realizaciones de i2, Q6 es N y Q2 es C-R12.

De acuerdo con algunas realizaciones de i², cada R¹²se selecciona independientemente de -H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH³)², -O(CH²)²(pirrolidin-1 -ilo), -O(CH²)³(pirrolidin-1 -ilo), -O(CH²)²(morfolin-1 -ilo), -O(CH²)³(morfolin-1 -ilo), -O(CH²)²(piperidin-1 -ilo), -O(CH²)³(piperidin-1 -il), -O(CH2)2(N-metilpiperazin-1 -ilo), -O(CH²)³(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)²-OCH³, -O(CH²)³-OCH³, -O(CH²)²-N(CH³)², -O(CH²)³-N(CH³)², -NH2, NHCH3, N(CH³)², N-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-1 -ilo, y piperidin-1-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones de i², q es 0, 1 o 2. De acuerdo con algunas realizaciones de i², q es 0 o 1. Se entenderá que un valor de q de 0 es el equivalente a designar todos los R¹²que están enlazados a la fracción de heteroarilo bicíclico i²en un lugar distinto de Q²o Q⁶como -H.

Otro aspecto de esta solicitud está dirigido a compuestos de Fórmula IV:

R¹es -NR⁷R⁸o -N(OR⁸)-R⁷;

R⁵se selecciona de -H, - C1-C7 hidrocarbilo, -C3-C6 heterociclilo; halógeno, -(C1-C3) haloalquilo, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH²)nNR7aR8a, -O(CH²)nOR8a, -NR8a(CH²)nNR7aR8a, -NR8a(CH²)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido; donde n es un número entero seleccionado de 1,2, 3 y 4;

W es un átomo de carbono con hibridación sp³unido a un sustituyente Rw, o es un átomo de carbono con hibridación sp², y no hay ningún sustituyente Rw;

........ significa que el enlace designado es un enlace simple CRw cuando es un enlace sencillo carbonocarbono, es decir, W es un átomo de carbono con hibridación sp³, y hay un sustituyente Rw, y que el enlace........ no está presente cuando es un enlace doble carbono-carbono, es decir, W es un átomo de carbono con hibridación sp²y no hay sustituyente Rw;

Rw se selecciona de -H, halógeno, -CN, -OH, -(C¹-C⁷)hidrocarbilo, y -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido;

R7a se selecciona de -H, -(C¹-C⁷) hidrocarbilo, -(C¹-C⁷) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo; R8a se selecciona de -H y -(C1-C6) alquilo, en donde R7a puede estar conectado estructuralmente a R8a para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros;

X se selecciona de -CH2-, -CHR⁹-, -C(R⁹)2-, -C(=CR¹¹)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C¹-C⁷) hidrocarbilo)- y -C(=NO-C(=O)-(C1-C7) hidrocarbilo)-;

cada R⁹se selecciona independientemente de halógeno, -(C1-C7) hidrocarbilo, -OR¹¹, -NH-R¹¹, -O-(CH2)m-(heterociclilo de 5-6 miembros) y -(C1-C6) heteroalquilo; o los dos grupos R⁹pueden formar juntos un anillo heterocíclico espirofusionado o anillo carbocíclico; donde m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 y 4; R¹⁰se selecciona de halógeno, -(C1-C6) alquilo y -O(C1-C6)alquilo;

p es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; y

R¹¹se selecciona de -H y -(C1-C7) hidrocarbilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, es un enlace sencillo carbono-carbono.

De acuerdo con algunas realizaciones, X se selecciona de -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH³)-, -CH(etilo)-, -CH(n-propilo)-, -CH(isopropilo)-, -C((CH³)²)-, -C(CH³)(OCH³)-, C(Et)(OCH³)-, -C(CH³)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(ciclopropilo)-, espirociclopropilo, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH³)-, -CH(NH-acetilo)-, -CH(NH-formilo)-, -CH(OH)-, -CH(OCH³)-, -CCH³(OH)-, -CH(0(CHZ)nOCH³)-, -CH(O(CH2)n-(heterociclo de 5-6 miembros)), espiro-1,3-dioxolanilo y espiro-dioxanilo. De acuerdo con algunas realizaciones, X es -CH2-. De acuerdo con algunas realizaciones, X es -CHF- o -CF2 -.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁶se selecciona de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido. De acuerdo con algunas realizaciones, R ⁶se selecciona de:

en donde, cuando R⁶es (i), Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1 ,2 o 3 de Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷sean N, y el resto de Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷sean C-R¹²; cuando R⁶es (ii), Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1 ,2 o 3 de Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a sean N, y el resto de Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y R¹²;

cuando R⁶es (iii), Q⁸se selecciona de O, S y N-R12n, Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1 o 2 de Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹sean N, y el resto de Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹sean C-R¹²;

cuando R⁶es (iv), Q8a se selecciona de O, S y N-R12n, Q9a, Q10a y Q11a se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1 o 2 de Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹sean N, y el resto de Q⁹, Q¹⁰y Q¹¹sean C-R¹²;

cuando R⁶es (v), Q¹², Q¹³y Q¹⁴se seleccionan independientemente de N y C-R ¹²; y

y en donde cada R¹²se selecciona independientemente de -H, halógeno, -(C1-C6) alquilo, -(C3-C6) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O(C1-C6) alquilo, -O(CH2)p-(heterociclilo de 5-6 miembros), -O(CH2)p-O (C1-C⁶) alquilo, -NH2, -CN, -NH(C1-C6) alquilo, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(CH2)p-O(C1-C6) alquilo, -NH(CH2)p-N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C6), -C(=O)N(alquilo C1-C6)2, -(C1-C3) haloalquilo, -O(C¹-C³) haloalquilo, y -O(CHZ)r-N(alquilo C1-C6)2; en donde p es un número entero seleccionado independientemente de 1, 2, 3 y 4; y

Se entenderá que los átomos del anillo de carbono del anillo sin cabeza de puente en (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) y (vii) anteriores (es decir, átomos del anillo que no están designados como Q) pueden estar opcionalmente sustituidos. De acuerdo con algunas realizaciones, ninguno de estos átomos del anillo de carbono del anillo está sustituido. De acuerdo con algunas realizaciones, uno o dos de estos átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos. De acuerdo con algunas realizaciones, uno o dos de estos átomos del anillo de carbono del anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado de -OH, -(C1-C3) alquilo, -O(C¹-C³) alquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de estos átomos de anillo de carbono del anillo está sustituido con un sustituyente seleccionado de -OH, -CH³, -OCH³, -F y -Cl.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R¹²se selecciona independientemente de -H, halógeno, - (C1-C⁶) alquilo, -(C3-C6) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O(C1-C6) alquilo, -O(CH2)p-(heterociclilo de 5-6 miembros), -O(CH2)p-O(C1-C6) alquilo, -NH2, -CN, -NH(C1-C6) alquilo, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(CH2)6-O(C1-C6) alquilo, -NH(CH2)p-N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6) alquilo, y -C(=O)N(alquilo C1-C6)2.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R ¹²se selecciona independientemente de -H, -Cl, -F, -CH³, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH³)², -O(CH²)²(pirrolidin-1 -ilo), -O(CH²)³(pirrolidin-1-ilo), -O(CH²)²(morfolin-1-ilo), -O(CH²)³(morfolin-1-ilo), -O(CH²)²(piperidin-1-ilo), -O(CH²)³(piperidin-1-ilo), -O(CH2)2(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH2)3(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)²-OCH³, -O(CH²)³-OCH³, -O(CH²)²-N(CH³)², -O(CH²)³-N(CH³)², -NH2, NHCH3, N(CH³)², N-metilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-1 -ilo y piperidin-1 -ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R¹²ⁿse selecciona independientemente de -H, bencilo y -C¹-C⁶alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁷se selecciona de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁷se selecciona de -H, -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C3-C6) cicloalquilo, -(C3-C6) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁷se selecciona de -H y - (C1-C⁶) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R7a se selecciona de -H, -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C3-C6) cicloalquilo, -(C3-C6) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R7a se selecciona de -H y- (C1-C⁶) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R8a se selecciona de -H, y -(C1-C6) alquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R8a se selecciona de -H, -CH3 y -CH2CH3.

De acuerdo con algunas realizaciones, X se selecciona de -CH2-, -CHR⁹-, -C(R⁹)2-, -C(=CR¹¹)2, -C(=O)-, -C(=NO-(C¹-C⁷) hidrocarbilo)- y -C(=NO-C(=O)-(C¹-C⁷) hidrocarbilo)-.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁹se selecciona independientemente de -(C1 -C6) alquilo, -O(C1-C6) alquilo, (C1-C6) heteroalquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁹se selecciona independientemente de -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) heteroalquilo y -F. De acuerdo con algunas realizaciones, ambos grupos R⁹son -F. De acuerdo con algunas realizaciones, los dos grupos R⁹pueden formar juntos un anillo heterocíclico espirofusionado seleccionado de 1,3-dioxolanilo y espiro-dioxanilo; o un anillo carbocíclico C3-C7 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁵se selecciona de -H, -C1 -C6 alquilo, -C³-C⁶cicloalquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁵es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁶es:

en donde 1 o 2 de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son N, y el resto de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 es N, y el resto de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q2 es N, y el resto de Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q6 es N y Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q6 es N, Q2, Q3, Q5, Q5 y Q7 son CH, y Q1 es C-R12, donde -R12 es distinto de -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R6 es:

en donde uno de Q²y Q⁶es N, y el otro d De acuerdo con algunas realizaciones de

es N y Q²es C-R¹². De acuerdo con algunas realizaciones de i², q es 0, 1 o 2. De acuerdo con algunas realizaciones de i², q es 0 o 1. Se entenderá que un valor de q de 0 es el equivalente a designar todos los R¹²que están unidos a la fracción de heteroarilo bicíclico i²en un lugar distinto de Q²o Q⁶como -H.

De acuerdo con algunas realizaciones de i², cada R¹²se selecciona independientemente de -H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH³)², -O(CH²)²(pirrolidin-1 -ilo), -O(CH²>³(pirrolidin-1 -ilo), -O(CH2)2(morfolin-1-ilo), -O(CH²)³(morfolin-1-ilo), -O(CH2)2(piperidin-1-ilo), -O(CH²)³(piperidin-1-il), -O(CH2)2(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)³(N-metilpiperazin-1-il), -O(CH²)²-Oc H³, -O(CH²)³-OCH³, -O(CH²)²-N(CH³)², -O(CH²)³-N(c H³)², -NH2, NHCH3, N(c H³)², N-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-1 -ilo, y piperidin-1-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones de i², cada R12n se selecciona independientemente de -H, bencilo y -C1-C6 alquilo.

Otro aspecto de esta solicitud está dirigido a compuestos de Fórmula V:

A es -C(=O)- o -SO2-;

R¹se selecciona de -H, -(C1-C10) hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -N(OR⁸)R⁷, -OR⁷, -N(SR⁸)R⁷, -SR⁷, -C(=O)-(C1-C6) alquilo y -(C1-C⁶) heteroalquilo;

a y b se seleccionan independientemente de 0 y 1;

cada R²y cada R³se selecciona independientemente de -H y -(C1-C4) alquilo;

R⁴se selecciona de -H, -(C1-C6) alquilo, =O, -OH, -O-(C1-C6) alquilo, halógeno y -CN; en donde uno de los grupos R³puede estar conectado estructuralmente a uno de los grupos R²para formar un puente de alquileno para producir un anillo bicíclico; o

uno de los grupos R³puede estar conectado estructuralmente al grupo R¹para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros fusionado a la cara 1-2 del anillo de piperidina; o uno de los grupos R³pueden estar conectados estructuralmente al grupo R⁴para formar un anillo carbocíclico de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico fusionado a la cara 2-3 del anillo de piperidina;

R⁵se selecciona de -H, -C1-C7 hidrocarbilo, -C3-C6 heterociclilo; halógeno, -(C1-C3) haloalquilo, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH²)nNR7aR8a, -O(CH²)nOR8a, -NR8a(CH²)nNR7aR8a, -NR8a(CH²)nO8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo sustituido de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido; donde n es un número entero seleccionado de 1,2, 3 y 4; R⁶se selecciona de heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros sustituido, heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido;

R⁷se selecciona de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo; R⁸se selecciona de -H y -(C1-C6) alquilo, en donde R⁷puede estar conectado estructuralmente a R⁸para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros;

R7a se selecciona de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo; R8a se selecciona de -H y -alquilo (C1-C6), en donde R7a puede estar conectado estructuralmente a R8a para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros;

X se selecciona de -CH2-, -CHR⁹-, -C(R⁹)2-, -C=C(R¹¹)2-, -C(=O)-, -C(=NO-(C¹-C⁷) hidrocarbilo)-, y -C(=NO-C(=O)-(C¹-C⁷) hidrocarbilo)-;

cada R⁹se selecciona independientemente de halógeno, -(C1-C7) hidrocarbilo, -OR¹¹, -NH-R¹¹, -O-(CH2)m-(heterociclilo de 5-6 miembros) y -(C1-C6)heteroalquilo; o los dos grupos R⁹pueden formar juntos un anillo heterocíclico espirofusionado o anillo carbocíclico; donde m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 y 4; R¹⁰se selecciona de halógeno, -(C1-C6) alquilo y -O(C1-C6) alquilo;

p es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; y

R¹¹se selecciona de -H y -(C1-C7) hidrocarbilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, A es -C(=O)-.

De acuerdo con algunas realizaciones, X se selecciona de -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CH(CH³)-, -CH(etilo)-, -CH(n-propilo)-, -CH(isopropilo)-, -C((CH³)²)-, -C(CH³)(OCH³)-, C(Et)(OCH³)-, -C(CH³)(OEt)-, -CH(NH2)-, -CH(ciclopropilo)-, espirociclopropilo, -C(=CH2)-, -C(=O)-, -C(=NOCH3)-, -CH(NH-acetilo)-, -CH(NH-formilo)-, -CH(OH)-, -CH(OCH³)-, -CCH³(OH)-, -CH(O(CH²)mOCH³)-, -CH(O(CH 2)m- -(heterociclo de 5-6 miembros)), espiro-1,3-dioxolanilo y espiro-dioxanilo. De acuerdo con algunas realizaciones, X es -CH2-. De acuerdo con algunas realizaciones, X es -CHF- o -CF2-.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -H, -(C1-C10)hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -N(OR⁸)R⁷, -OR⁷, -C(=O)-(C1-C6) alquilo y -(C1-C6) heteroalquilo;

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C10) hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR⁷R⁸, -Nk⁷-OR⁸, -OR⁷, y -C(=O)-(C1-C6) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R¹se selecciona de -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C3-C⁶) cicloalquilo, -(C3-C6) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -(C6-C10) arilo, -(C6-C10) arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -Nk⁷R⁸, -NR⁷-OR⁸, -OR⁷y -C(=O)-(C1-C6) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R²es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R³es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁴se selecciona de -H, -(C1-C6) alquilo y halógeno.

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R³está conectado estructuralmente con uno de los grupos R²para formar un puente (C1-C3) alquileno (por ejemplo, un puente -CH2-CH2-) para producir un anillo bicíclico; por ejemplo:

en donde la fracción R1a representa el residuo del sustituyente R¹enlazado covalentemente a uno de los sustituyentes R²(alfa al grupo carbonilo de la fracción A). De acuerdo con algunas realizaciones, R1a se selecciona de -H, -(C1-C9) hidrocarbilo, -(C1-C9) hidrocarbilo sustituido y -(C1-C5) heteroalquilo;

De acuerdo con algunas realizaciones, R5 se selecciona de -H, -C1-C6 alquilo, y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R5 es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R6 se selecciona de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido. De acuerdo con algunas realizaciones, R6 se selecciona de

en donde, cuando R⁶es (i), Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1 ,2 o 3 de Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷sean N, y el resto de Q¹, Q², Q³, Q⁴, Q⁵, Q⁶y Q⁷sean C-R¹²;

cuando R⁶es (ii), Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a se seleccionan independientemente de N y C-R¹², siempre que 1 ,2 o 3 de Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a sean N, y el resto de Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y R¹²;

cuando R⁶es (v), Q¹², Q¹³y Q¹⁴se seleccionan independientemente de N y C-R¹²; y cuando R ⁶es (vi), Q12n,

Q13a y Q14a se seleccionan independientemente de N y C-R¹²;

cuando R⁶es (vii), Q¹⁵se selecciona de N-R12n y C-R¹²y Q¹⁶se selecciona de N y C-R¹²; siempre que uno de

Q¹⁵y Q¹⁶no sean ambos C-R¹²;

y en donde cada R¹²se selecciona independientemente de -H, halógeno, -(C1-C6) alquilo, -(C3-C6) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O(C1-C6) alquilo, -O(CH2)p-(heterociclilo de 5-6 miembros), -O(CH2)p-O(C1-C⁶) alquilo, -NH2, -CN, -NH(C1-C6) alquilo, -N(C1-C6 alquilo)2, -NH(CH2)p-O(C1-C6) alquilo, -NH(CH2)p-N(alquilo

C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C6), y -C(=O)N(alquilo C1-C6)2, -(C1-C3) haloalquilo, -O(C¹-C³) haloalquilo y -O(CH2)r-N(alquilo C1-C6)2; en donde p es un número entero seleccionado independientemente de

1, 2, 3 y 4; y

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R¹²se selecciona independientemente de -H, halógeno, -(C1-C⁶) alquilo, -(C3-C6) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O (C 1-C6) alquilo, -O (CH2) p-(heterociclilo de

5-6 miembros), -O(CH2)p-O(C1-C6) alquilo, -NH2, -CN, -NH (C1-C6) alquilo, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(CH2)p-O (C1-C6) alquilo, -NH(CH2)p-N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH (C1-C6) alquilo y -C(=O)N(alquilo C1-C6)2.

De acuerdo con algunas realizaciones, cada R ¹²se selecciona independientemente de -H, -Cl, -F, -CH³, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH³)², -O(CH²)²(pirrolidin-1-ilo), -O(CH²)³(pirrolidin-1-ilo), -O(CH²)²(morfolin-1-ilo), -O(CH²)³(morfolin-1-ilo), -O(CH²)²(piperidin-1-ilo), -O(CH²)³(piperidin-1-ilo), -O(CH²)²(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)³(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)²-OCH³, -O(CH²)³-OCH³, -O(CH²)²-N(CH³)², -O(CH²)³-N(CH³)², -NH2, NHCH3, N(CH³)², N-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, y piperidin-1-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R7a se selecciona de -H, -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) alquilo sustituido, -(C³-C⁶) cicloalquilo, -(C³-C⁶) cicloalquilo sustituido, -(C2-C6) alquenilo, -(C2-C6) alquenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, -C(=O)R⁸, y -(C1-C6) heteroalquilo. De acuerdo con algunas realizaciones, R7a se selecciona de -H y - (C1-C⁶) alquilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R⁴se selecciona de -H, -alquilo (C¹-C⁶), -OH, -O(C¹-C⁶) alquilo, -CN

y halógeno. De acuerdo con otras realizaciones, R⁴se selecciona de -H, -CH3, -OH, -OCH3, -F, -Cl, y -CN. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁴es halógeno o -H. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁴es -F o -H. De acuerdo con algunas realizaciones, R⁴es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros fusionado con la cara 1-2 del anillo de piperidina. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 está conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo de lactama de 5 miembros fusionado con la cara 1 -2 del anillo de piperidina; por ejemplo:

en donde la fracción R1a representa el residuo del sustituyente R1 unido covalentemente a uno de los sustituyentes R2 (alfa al grupo carbonilo de la fracción A).

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo heterociclilo de 5 miembros fusionado con la cara 1 -2 del anillo piperidina.

De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente con el grupo R4 para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-7 miembros fusionado con la cara 2-3 del anillo de piperidina. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R4 para formar un anillo carbocíclico de 5 miembros, un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo carbocíclico de 7 miembros fusionado con la cara 2-3 del anillo de piperidina. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R4 para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros, un anillo heterocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 7 miembros fusionado con la cara 2-3 del anillo de piperidina. De acuerdo con algunas realizaciones, uno de los grupos R3 está conectado estructuralmente al grupo R4 para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 miembros fusionado con la cara 2-3 del anillo de piperidina; por ejemplo:

De acuerdo con algunas realizaciones, X se selecciona de -CH2-, -CHR9-, -C(R9)2-, -C=C(R11)2 -C(=O) -C(=NO-(Ci-C7)hidrocarbilo)- y -C(=NO-C(=O)-(C1-Cy) hidrocarbilo)-;

De acuerdo con algunas realizaciones, R9 se selecciona independientemente de -(C1-C6) alquilo, -O(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) heteroalquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R9 se selecciona independientemente de -(C1-C6) alquilo, -(C1-C6) heteroalquilo y -F. De acuerdo con algunas realizaciones, ambos grupos R9 son -F. De acuerdo con algunas realizaciones, los dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico espirofusionado seleccionado de 1,3-dioxolanilo y espiro-dioxanilo; o un anillo carbocíclico C3-C7 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

De acuerdo con algunas realizaciones, R10 es halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R10 es -F.

De acuerdo con algunas realizaciones, R5 se selecciona de -H, -C1-C6 alquilo, -C3-C6 cicloalquilo y halógeno. De acuerdo con algunas realizaciones, R5 es -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R6 se selecciona de los sistemas de anillos aromáticos descritos en la Tabla 1 b (más adelante).

De acuerdo con algunas realizaciones, R6 es:

en donde 1 o 2 de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son N, y el resto de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 es N, y el resto de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q2 es N, y el resto de Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q6 es N y Q1, Q2, Q3, Q5, Q5 y Q7 son C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, cuando R6 es (i), Q6 es N, Q2, Q3, Q5, Q5 y Q7 son CH, y Q1 es C-R12, en donde -R12 es distinto de -H.

De acuerdo con algunas realizaciones, R6 es:

en donde uno de Q2 y Q6 es N, y el otro De acuerdo con algunas realizaciones de

es N y Q2 es C-R12. De acuerdo con algunas realizaciones, q es 0, 1 o 2. De acuerdo con algunas realizaciones de i2, q es 0 o 1. Se entenderá que un valor de q de 0 es el equivalente a designar todos los R12 que están unidos a la fracción de heteroarilo bicíclico i2 en un lugar distinto de Q2 o Q6 como -H.

De acuerdo con algunas realizaciones de i², cada R¹²se selecciona independientemente de -H, -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH³)², -O(CH²)²(pirrolidin-1-ilo), -O(CH²>³(pirrolidin-1 -ilo), -O(CH²)²(morfolin-1-ilo), -O(CH²)³(morfolin-1-ilo), -O(CH²)²(piperidin-1-ilo), -O(CH²)³piperidin-1-ilo), -O(CH2)2(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(CH²)³(N-metilpiperazin-1-ilo), -O(c H²)²-OCH³, -O(Ch ²)³-Oc H³, -O(CH²)²-N(CH³)², -O(CH²)³-N(c H³)², -NH2, NHCH3, N(c H³)², N-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, y piperidin-1-ilo.

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I pueden incluir, por ejemplo: 1-[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-metil-1 -[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; ciclopropil-[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-metanona; 4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona; 4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(S)-tetrahidro-furan-2-il-metanona; 1-{4-[fluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[fluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[fluoro-(4-quinolin-3-ilfenil)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-(4-{difluoro-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; ciclopropil-(4-{difluoro-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-metanona; (4-{difluoro-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-{4-[4-(4-metil-quinolin-3- il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona; (3,3-difluoro-ciclobutil)-{4-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona; 1 -{4-[difluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[difluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[d ifluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -{4-[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; {4-[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-ciclopropilmetanona; {4-[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(3,3-difluorociclobutil)-metanona; {4-[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -{4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -[4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; ciclopropil-[4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-metanona;

[4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-{4-[4-(8-cloro-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; {4-[4-(8-cloro-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-ciclopropilmetanona; {4-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidroiuran-2-il-metanona; 1-{4-[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -{4-[4-(1 -metil-isoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[4-(1 -metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[4-(1 -metil-isoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -(4-(1 -(4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)fenil)etil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(1 -(4-(quinolin-3-il)fenil)etil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-vinil]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[amino-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[1-(4-quinolin-3-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1-il}-metanona; ciclopropil-{4-[1-(4-quinolin-7-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -{4-[[(E:Z)-metoxiimino]-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[ciclopropil-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; [4-(4-quinolin-3-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -{4-[[metoxiimino]-(4-quinolin-7-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; {4-[1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2- il-metanona; {4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; N-[(1 -propionilpiperidin-4- il)-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-acetamide; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-butil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; N-[(1 -propionilpiperidin-4-il)-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-formamida; 1-[4-metil-4-(4-quinolin-3-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona; 4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidina-1 -carboxilic acid terc-butil éster; ciclopropil-{4-[1-(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -[4-metil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 4-[1 -(4-quinolin-3- il-fenil)-etil]-piperidina-1 -carbaldehido; 1 -{4-[2-metil-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -(4-{1 -[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; ciclopropil-(4-{1-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-metanona; 1 -(4-{1 -[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-pipendin-1 -il)-propan-1 -ona; 1 -(4-{1 -[4-(4-metilquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-propan-1-ona; ciclopropil-(4-{1-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-metanona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; (4-{1-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona (incluyendo isómeros individuales y mezclas diaesteroméricas); (4-{1-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona (incluyendo isómeros individuales y mezclas diaesteroméricas); (4-{1-[4-(4-metilquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona (incluyendo isómeros individuales y mezclas diaesteroméricas); 1 -(4-{1 -[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; (4-{1-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-ciclopropilmetanona; (4-{1-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona (incluyendo isómeros individuales y mezclas diaesteroméricas); 1-(4-{1-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; (4-{1 -[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-ciclopropilmetanona; (4-{1-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona (incluyendo isómeros individuales y mezclas diaesteroméricas); (4-{1-[4-(1-metilisoquinolin-6-il)-fenil]-ciclopropil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; (4-{1 -[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-ciclopropil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; (4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-(R) tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-(4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-propan-1-ona; (4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(1-metilisoquinolin-6-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona (incluyendo isómeros individuales y mezclas diaesteroméricas); (4-{(2-metoxietoxi)-[4-(4-metilquinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1- il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; {4-[[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-{4-[[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; {4-[[4-(1-metilisoquinolin-6-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona; {4-[[4-(4-metilquinolin-3-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona; {4-[(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; {4-[[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-metil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; {4-[[4-(1-metilisoquinolin-6-il)-fenil]-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-1-((R)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-piperidina-4-carbonitrile; 4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-1 -propionil-piperidina-4-carbonitrilo; {4-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -{4-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona; (1-hidroxiciclopropil)-{4-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; 2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona; ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona; ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidina-1 -sulfónico dimetilamida; ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2- il]-piperidina-1 -carboxilíco etil éster; 2-metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidina-1 -carboxílico dimetilamida; 1-{4-[2-(4-quinolin-6-ilfenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-butan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona; 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidina-1 -carboxilic acid ciclopentilamida; 6-(4-{2-[1 -(tetrahidropiran-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dioxolan-2-il}-fenil)-quinolina; 2-metil-1 -[4-(4-quinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -{4-[hidroxi-(4-quinolin-6-ilfenil)-metil]-piperidin-1 -il}-2-metilpropan-1 -ona; 2-metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -{4-[2-(4-quinolin-7-ilfenil)-1,3-dioxolan-2-il]-pipendin-1 -il}-butan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4-isoquinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona; 1 -{4-[2-(4-isoquinolin-7-ilfenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4-isoquinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-2-metil-propan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-pipendin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-2-metil-propan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona; 2-metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -[4-(4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -{4-[hidroxi-(4-quinolin-7-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[1 -hidroxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -[4-(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -{4-[(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-fenil)-hidroximetil]-pipendin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -{4-[hidroxi-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-metil]-pipendin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[1 -hidroxi-1 -(4-isoquinolin-6-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[1 -(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-fenil)-1 -hidroxi-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -[3-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-pirrolidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -{3-[1 -hidroxi-1 -(4-isoquinolin-6-il-fenil)-etil]-pirrolidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il)-1,3-dioxolan-2-il]piperidin-1 -il}-2-metil-propan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4'-dimetilaminometilbifenil-4-il)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[2-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il)-1,3-dioxolan-2-il]-pipendin-1 -il}-metanona; 1 -[4-(2,6-difluoro-4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -{4-[2-(4-quinolin-3-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 2-metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-3-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-3-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -[4-(2-fluoro-4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -[4-(2-fluoro-4-quinolin-3-ilbenzoil)piperidin-1-ií]propan-1-ona; ácido 4-(2-fluoro-4-quinolin-3-il-benzoil)piperidina-1-carboxílico metil éster; (4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(isoxazolidin-2-il)metanona; [4-hidroxi-4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -[4-hidroxi-4--il]-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1-ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-(4-(1 H-indol-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(1 H-indol-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-2-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-2-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinofin-4-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1-ona; 1 -(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1 -il)metanona; ciclopropil(4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; (4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)(ciclopropil)metanona; (4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-piperidin-1-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidro-piridin-1 (2H)-il)metanona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)-propan-1 -ona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil)piperidin-1-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; 1 -(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoro-piperidin-1-il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)-propan-1 -ona; (4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)(ciclopropil)-metanona; (4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidro-piridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(4-cloro-quinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-(2-(4-(quinolin-3-il)fenil)propan-2-il)piperidin-1-il)metanona; 1-(4-(2-(4-(quinolin-3-il)fenil)propan-2-il)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -{4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3- il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-ilfenil)-propil]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -{4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -[trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 - [(trans)-3-metoxi-4- (4-quinolin-3 -il-bencil)-piperidin-1-il] -propan-1-ona; 1-propionil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-3-ona; 1 -[cis-3-fluoro-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -{4-fluoro-4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-benzoil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-fluoro-4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-benzoil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

[trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona; 1-(4-fluoro-4-{metoxi-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-propan-1-ona; 1-(4-fluoro-4-{(2-metoxietoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; 1 -{4-fluoro-4-[[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-(2-morfolin-4-il-etoxi)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; N-etil-4-fluoro-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1 -carboxamida; N-etil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1 -carboxamida; N-etil-4-[[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1 -carboxamida; N-metoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida; N-etoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida; N,N-dimetil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

[4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]-1 -piperidil]-pirrolidin-1 -il-metanona ; y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula II pueden incluir, por ejemplo: 1-[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 2-metil-1 -[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; ciclopropil-[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-metanona; 4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(S)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-{4-[4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; ciclopropil-{4-[4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona; (3,3-difluorociclo-butil)-{4-[4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -{4-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; {4-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-ciclopropilmetanona; {4-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(3,3-difluorociclobutil)-metanona; {4-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-{4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[4-(8-metilquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-{4-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; {4-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-ciclopropilmetanona; {4-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-{4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -{4-[4-(1 -metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[4-(1 -metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[4-(1 -metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-(4-(1-(4-(quinolin-3-il)fenil)etil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1-il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1 -il}-metanona; ciclopropil-{4-[1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1-il}-metanona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[ciclopropil-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-pipendin-1 -il}-propan-1 -ona; {4-[1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; {4-[1-(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-butil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ciclopropil-{4-[1-(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona; 1 -{4-[2-metil-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -(4-{1 -[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; ciclopropil-(4-{1 -[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-metanona; 1 -(4-{1 -[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; 1 -(4-{1 -[4-(4-metilquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; ciclopropil-(4-{1 -[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-metanona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; (4-{1 -[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros; (4-{1 -[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros; (4-{1-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona mezcla de diaestereómeros; 1 -(4-{1 -[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; (4-{1-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-ciclo-propilmetanona; (4-{1-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros; 1-(4-{1-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-propan-1 -ona; (4-{1 -[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-ciclopropilmetanona; (4-{1-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros; (4-{1 -[4-(1 -metilisoquinolin-6-il)-fenil]-ciclopropil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; (4-{1-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-ciclopropil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)-bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1-il)metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)metanona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(8-metil-quinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)-bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)metanona; 1 -(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil)-4-fluoropiperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3- il)-bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; (4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoro-piperidin-1-il)(ciclopropil)metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)-bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-(2-(4-(quinolin-3-il)fenil)propan-2-il)piperidin-1-il)metanona; 1-(4-(2-(4-(quinolin-3-il)fenil)propan-2-il)piperidin-1-il)propan-1 -ona; 1 -[trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-ilbencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -[(trans)-3-metoxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -propionil-4-(4-quinolin-3-ilbencil)-piperidin-3-ona; 1 -[cis-3-fluoro-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; [trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; N-etil-4-fluoro-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida; N-etil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidine-1-carboxamida; N-etil-4- [[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidine-1-carboxamida; N-metoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1 -carboxamida; N-etoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1 -carboxamida; N,N-dimetil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1 -carboxamida; [4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]-metil]-1 -piperidil]-pirrolidin-1 -il-metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula III pueden incluir, por ejemplo: 1-[4-metil-4-(4-quinolin-3-ilbenzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 1 -[4-metil-4-(4-quinolin-3-il-benzil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; 4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-benzil]-1-((R)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo; 4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-benzil]-1 -propionil-piperidina-4-carbonitrilo; (R)-(4-fluoro-4-(4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-3-il)benzil)piperidin-1 -il)(isoxazolidin-2-il)metanona; [4-hidroxi-4-(4-isoquinolin-3-il-benzil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1-[4-hidroxi-4-(4-isoquinolin-6-ilbenzil)-piperidin-1 -il]-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-3-il)benzil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-3-il)benzil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-7-il)benzil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-7-il)benzil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)benzil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)benzil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-(4-(1 H-indol-5-il)benzil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(1 H-indol-5-il)benzil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-2-il)benzil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-2-il)benzil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-4-il)benzil)-piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-4-il)benzil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-6-il)benzil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)benzil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)benzil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)benzil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-4-il)benzil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)benzil)-4-fluoropiperidin-1 -il)propan-1 -ona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)benzil)-piperidin-1 -il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)benzil)piperidin-1-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)benzil)piperidin-1-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-4-il)benzil)piperidin-1-il)metanona; (4-(4-(benzofuran-5-il)benzil)-4-fluoropiperidin-1-il)(ciclopropil)metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)benzil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)benzil)piperidin-1-il)metanona; 1-(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)benzil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)benzil)piperidin-1 -il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)benzil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)benzil)piperidin-1-il)metanona; 1-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)benzil)-4-fluoropiperidin-1-il)propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)benzil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona; (4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)benzil)-4fluoropiperidin-1-il)(ciclopropil)metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)benzil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)benzil)-4-fluoropiperidin-1 -il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; 1 -{4-fluoro-4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-benzoil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{4-fluoro-4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-benzoil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-{metoxi-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; 1 -(4-fluoro-4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona; 1 -{4-fluoro-4-[[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-(2-morfolin-4-il-etoxi)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1-ona; N-etil-4-fluoro-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida; y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula IV pueden incluir, por ejemplo: dimetilamida del ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -carboxílico; (4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)(isoxazolidin-2-il)metanona; N-etil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida; N-etil-4-[[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-1-carboxamida; N-metoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-1-carboxamida; N-etoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-1-carboxamida; N,N-dimetil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-1 -carboxamida; [4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]-metil]-1 -piperidil]-pirrolidin-1 -il-metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula V pueden incluir, por ejemplo: 1 -(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; ciclopropil(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; (4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona; (R)-(4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; 1 -(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; (R)-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona; 1 -(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; 1 -(4-(4-(4-Metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona; (4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona; (R)-(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Los siguientes términos y expresiones tienen los significados que se describen a continuación.

Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores de ±10% de un valor especificado. Por ejemplo, se entenderá que la frase "aproximadamente 50" incluye ±10% de 50, o de 45 a 55. La frase "de aproximadamente 10 a 100" incluye ± 10% de 10 y ± 10% de 100, o de 9 a 110.

Como se usa en la presente, un intervalo de valores enteros en la forma "x-y" o "de x a y", o "x a y", incluye los números enteros x e y, e incluye todos los números enteros entre x e y. Por ejemplo, se pretende que las expresiones "1-6" o "de 1 a 6" o "1 a 6" incluyan los números enteros 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Las realizaciones preferidas incluyen cada número entero individual en el intervalo, así como cualquier subcombinación de números enteros. Por ejemplo, los números enteros preferidos para la expresión "1-6" pueden incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4., 2-5, 2-6, etc.

El término "acilo" significa un radical de la fórmula general -C(=O)-R, en donde -R es hidrógeno o hidrocarbilo. Los ejemplos incluyen, acetilo (-C(=O)CH3), propionilo (-C(=O)CH2CH3), benzoilo (-C(=O)C6H5) y fenilacetilo (-C(=O)CH2C6H5).

El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, un radical hidrocarbonado de cadena lineal, ramificada o cíclica, incluyendo di- y multi-radicales, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir C1-C6 designa una grupo alquilo que tiene de uno a seis carbonos), e incluye grupos de cadena lineal, ramificada o cíclica. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, ciclohexilo y ciclopropilmetilo.

El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal, ramificada o cíclica divalente que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, -(C1-C3) -alquileno-CO2H, incluiría, por ejemplo, -CH2CH2CH2-CO2H, -CH2CH(CH3)-CO2H, -C(CH3)2-CO2H, -Ciclopropil-CO2H y -CH(CH3)-CH2-CO2H.

El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, significa un grupo alquilo que tiene el número designado de átomos de carbono, como se ha definido anteriormente, conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) y los homólogos e isómeros superiores.

El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, significa un radical hidrocarbonado estable monoinsaturado o diinsaturado de cadena lineal, cadena ramificada o grupo hidrocarbonado cíclico que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilo, propenilo (alilo), crotilo, isopentenilo, butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y los homólogos e isómeros superiores. Un radical divalente derivado de un alqueno se ejemplifica mediante -CH=CH-CH2-.

El término "amina" o "amino" se refiere a radicales de fórmula general -NRR', en donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno y un radical hidrocarbilo, o en donde R y R' combinados forman un heterocilo. Ejemplos de grupos amino incluyen:

-NH2, metilamino, dietilamino, anilino, bencilamino, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo e indolin-1-ilo.

El término "carbamilo" significa el grupo -C(=O) NRR', en donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno y un radical hidrocarbilo, o en donde R y R' combinados forman un heterocilo. Los ejemplos de grupos carbamilo incluyen: -C(=O)NH2 y -C(=O)N(CH3)2.

El término "cicloalquilo" se refiere a radicales alquilo que contienen uno o más anillos, por ejemplo grupos cicloalquilo C3 a C10, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, y octahidro-IH-indenilo.

El término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término, significa un radical de cadena lineal o ramificada estable que consiste del número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heteroátomos pueden colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo entre el resto del grupo heteroalquilo y el fragmento al que está unido, así como unido al átomo de carbono más distal en el grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen: -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 y -CH2CH2-S(=O)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 (en donde uno o ambos de los dos heteroátomos consecutivos también pueden ser S (SO o SO2) oxidado o N(NO) oxidado).

El término "heteroalquenilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa un radical hidrocarbonado mono o diinsaturado de cadena lineal o ramificada estable que consiste del número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado. Pueden colocarse hasta dos heteroátomos consecutivamente. Los ejemplos incluyen -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3 y -CH2-CH=CH-CH2-SH.

El término "hidroxialquilo" se refiere a un subconjunto de grupos heteroalquilo que es un radical alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono está sustituido con hidroxi. Los ejemplos incluyen -CH2CH(OH)CH3 y -CH2CH2OH.

Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente significan un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo C1-C6 en el que uno o más de los átomos de carbono está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo preferidos son grupos alquilo C1-C4 en los que uno o más de los átomos de carbono está sustituido con uno o más átomos de halógeno. El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico. El átomo de halógeno es uno o más de flúor, cloro, bromo y yodo. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo y 2-cloroetilo.

El término "sulfamilo" significa el grupo -SO2NRR', en donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical hidrocarbilo, o en donde R y R' combinados forman un heterociclo. Los ejemplos de grupos sulfamilo incluyen: -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -SO2(pirrol-1-ilo) y -SO2NH(C6H5).

El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen electrones n (pi) deslocalizados de carácter aromático (4n 2).

El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o más anillos (típicamente uno, dos o tres anillos) en donde dichos anillos pueden unirse entre sí de manera colgante, como un bifenilo., o pueden estar fusionados, como naftaleno. Los ejemplos incluyen fenilo; antracilo; y naftilo.

El término "heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocíclico", por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, un sistema de anillo heterocíclico mono o multicíclico, estable, no sustituido o sustituido que consiste de átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el átomo de nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse. El sistema heterocíclico puede estar unido, a menos que se indique lo contrario, a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporcione una estructura estable.

Como se usa en la presente, "estructura estable" o "compuesto estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de la reacción. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son compuestos estables.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a un heterociclo que tiene carácter aromático.

Ejemplos de heterociclos no aromáticos incluyen grupos monocíclicos como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, pirazolidina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4-dihidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, homopiperazina, homopiperidina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina y óxido de hexametileno.

Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen: piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, particularmente 2- y 4-pirimidilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, particularmente 2-pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, particularmente 3- y 5-pirazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-traizolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.

Ejemplos de heterociclos policíclicos incluyen: heterociclos bicíclicos como, indolilo, particularmente 3-, 4-, 5-, 6- y 7-indolilo, indolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, particularmente 1- y 5-isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, particularmente 2- y 5-quinoxalinilo, quinazolinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarina, dihidrocumarina, benzofurilo, particularmente 3-, 4-, 5-, 6- y 7-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1, 2-benzoisoxazolilo, benzotienilo, particularmente 3-, 4-, 5-, 6- y 7-benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, particularmente 2-benzotiazolilo y 5-benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, particularmente 2-bencimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirrolizidinilo y quinolizidinilo. Los heterociclos policíclicos también incluyen heterociclos tricíclicos y otros heterociclos policíclicos como dibenzofurano y benzofuro[2,3-b]piridina.

Se pretende que la lista mencionada anteriormente de fracciones heterociclilo y heteroarilo sea representativa, no limitativa.

El término "hidrocarbilo" se refiere a cualquier fracción que comprenda solo átomos de hidrógeno y carbono. Por ejemplo, el término (C1-C7)hidrocarbilo incluiría grupos hidrocarbonados, como grupos (C1-C7) alquilo y cicloalquilo, grupos (C1-C7)alquenilo y cicloalquenilo, grupos (C1-C7)alquinilo y cicloalquinilo y arilo, por ejemplo, grupos bencilo y tolilo.

Como se usa en la presente, el término "sustituido" se refiere en general a uno o más átomos de hidrógeno en el átomo indicado (preferiblemente un átomo de carbono) que se reemplaza con un grupo seleccionado al que se hace referencia en la presente como un "sustituyente", siempre que la valencia del átomo sustituido no se exceda, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable. Un grupo sustituido tiene de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, y más preferiblemente 1 sustituyentes seleccionados independientemente. Los posibles sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógenos, -OH, -OR, -NR2, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CF2CF3, -C1-C7 hidrocarbilo, -C1-C6 alcoxi, heterociclilo de 3-7 miembros, heteroarilo de 3-7 miembros, =O, =S, -C(=O)R, -COOH, -CO2R, -OC(=O)R, -C(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO2R', -OC(=O)NRR', -NRC(=O)NRR', -NRC(=S)NRR' y -SO2NRR' en donde R y R' son cada uno independientemente -H, -C1-C7 hidrocarbilo (por ejemplo., -C1-C6 alquilo, -C2-C6 alquenilo -C3-C6 cicloalquilo, bencilo, o fenilo) o (C1-C7) acilo.

Cuando un sustituyente es un grupo alquilo o alcoxi, la cadena de carbono puede ser ramificada, lineal o cíclica, prefiriéndose la lineal.

Por consiguiente, el término "hidrocarbilo sustituido" se refiere a: un grupo hidrocarbilo como se ha definido anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, seleccionados independientemente de la selección proporcionada en la definición del término "sustituyente" en la presente. De manera similar, las expresiones "alquilo sustituido", "cicloalquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido", "arilo sustituido", "bencilo sustituido", etc. se refieren al grupo especificado (por ejemplo, alquilo) como se define en la presente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, seleccionados independientemente de la selección proporcionada en la definición del término "sustituyente" en la presente.

Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente como un mamífero, preferiblemente un humano, que está afectado o tiene el potencial de estar afectado por una o más enfermedades y afecciones descritas en la presente.

Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz para tratar o prevenir los síntomas de un trastorno particular. Tales trastornos incluyen, pero no se limitan a; aquellos trastornos patológicos y neurológicos asociados con la actividad aberrante de los receptores descritos en la presente, en donde el tratamiento o la prevención comprende inhibir la actividad de los mismos poniendo en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención.

Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas excesivas acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de compuestos de la presente invención que pueden derivarse de la combinación de tales compuestos con sales de adición de ácidos o bases no tóxicas.

Las sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos como ácido acético, cítrico, propiónico, trifluoroacético, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluensulfónico, succínico y benzoico, y ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados.

Las sales de adición de base incluyen las derivadas de bases inorgánicas como hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amonio y de metales alcalinos y alcalinotérreos, así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxiaminas. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen por tanto, por ejemplo, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), etanolamina.

Además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la invención. Pueden servir como productos intermedios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales o en la identificación y caracterización de los compuestos o productos intermedios.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención también pueden existir como varios solvatos como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y THF. También pueden prepararse mezclas de tales solvatos. La fuente de tal solvato puede ser del solvente de cristalización, inherente en el solvente de preparación o cristalización, o accidental a tal solvente. Tales solvatos están dentro del alcance de la presente invención.

Se entenderá que los compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas estereoisoméricas. Como tales, los compuestos de la presente invención incluyen tanto diastereómeros como enantiómeros. Los compuestos pueden prepararse como racematos y pueden usarse convenientemente como tales. Sin embargo, los enantiómeros individuales pueden aislarse mediante resolución o separación quiral de un racemato, o pueden sintetizarse mediante técnicas convencionales si así se desea. Tales racematos y enantiómeros individuales y mezclas de los mismos forman parte de la presente invención.

Se conoce en la técnica cómo preparar y aislar tales formas ópticamente activas. Pueden prepararse estereoisómeros específicos mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantioméricamente puros o enriquecidos enantioméricamente. Los estereoisómeros específicos de los materiales de partida o de los productos pueden resolverse y recuperarse mediante técnicas conocidas en la técnica como resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa, quiral, recristalización, resolución enzimática o recristalización fraccionada de sales de adición formadas por reactivos usados con ese propósito. Métodos útiles para resolver y recuperar estereoisómeros específicos descritos en Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: Nueva York, 1994, y Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: Nueva York, 1981.

Se reconoce además que los grupos funcionales presentes en los productos intermedios usados para la síntesis de los compuestos de Fórmula I pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los sustituyentes de la cadena lateral de aminoácidos de los compuestos de Fórmula I pueden estar sustituidos con grupos protectores como grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos protectores son conocidos ^{p e r s e}como grupos funcionales químicos que pueden añadirse a y eliminarse de selectivamente de funcionalidades, como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para convertir dicha funcionalidad en inerte a las condiciones de reacción química a las que está expuesto el compuesto. Puede emplearse cualquiera de una variedad de grupos protectores con la presente invención. Los grupos preferidos para proteger lactamas incluyen grupos sililo como grupos t-butildimetilsililo ("TBDMS"), dimetoxibenzhidrilo ("DMB"), acilo, bencilo ("Bn"), metoxibencilo y dimetoxi (por ejemplo, 2-4-dimetoxi) bencilo. Los grupos preferidos para proteger grupos hidroxi incluyen TBS, acilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), t-butiloxicarbonilo ("Boc") y metoximetilo. Muchos otros grupos protectores estándar empleados por un experto en la técnica pueden encontrarse en Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a Ed., Wiley & Sons, 1991.

También se pretende que los compuestos descritos en la presente incluyan compuestos en los que las estructuras moleculares incluyen isótopos de átomos en la estructura química, por ejemplo, carbono, hidrógeno, nitrógeno, azufre y otros átomos que se produzcan en esas estructuras. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio; los isótopos de carbono incluyen 13C; los isótopos de nitrógeno incluyen 15N; e isótopos de azufre incluyen 33S.

Por consiguiente, dentro de la estructura química de cualquier compuesto que se enseña en esta solicitud:

cualquier átomo de hidrógeno o grupo de átomos de hidrógeno, por ejemplo, en un grupo hidrocarbilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, podría reemplazarse adecuadamente por un isótopo de hidrógeno, es decir, deuterio;

cualquier átomo de carbono o grupo de átomos de carbono, por ejemplo, en un grupo hidrocarbilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, podría reemplazarse adecuadamente por un isótopo de carbono, por ejemplo, 13C;

cualquier átomo de nitrógeno o grupo de átomos de nitrógeno, por ejemplo, en un grupo heteroalquilo, heteroarilo o heterociclilo, podría reemplazarse adecuadamente por un isótopo de nitrógeno, por ejemplo, 15 N; y cualquier átomo de azufre o grupo de átomos de azufre, por ejemplo, en un grupo heteroalquilo, heteroarilo o heterociclilo, podría reemplazarse adecuadamente por un isótopo de azufre, por ejemplo, 33S.

Como se usa en la presente, un compuesto que se denomina "enriquecido isotópicamente" significa que la abundancia, por ejemplo, de deuterio, 13C o 15N o 33S en cualquier sitio relevante del compuesto es sustancialmente mayor que la abundancia de deuterio, 13C o 15N o 33S que se produce de manera natural en ese sitio en una cantidad del compuesto. Un sitio relevante en un compuesto como se ha usado anteriormente es un sitio que se designaría como "H" o "C" o "N" o "S" en una representación de la estructura química del compuesto cuando no está enriquecido. Los sitios relevantes en la estructura química de los compuestos enseñados en la presente para el reemplazo isotópico de un átomo o átomos pueden incluir cualquier sitio que sea sintéticamente accesible para dicho reemplazo isotópico. La expresión "de origen natural", como se ha usado anteriormente, se refiere a la abundancia del átomo particular que estaría presente en un sitio relevante en un compuesto si el compuesto se preparara sin ningún paso de síntesis afirmativa para enriquecer la abundancia de un isótopo diferente.

Así, por ejemplo, en un compuesto "enriquecido con deuterio", la abundancia de deuterio en cualquier sitio relevante en la estructura química puede variar de una cantidad que es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio (aproximadamente del 0,0115%) hasta el 100%, por ejemplo, de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 50% hasta aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 90% hasta aproximadamente el 100%.

De manera similar, para un compuesto "enriquecido con 13C", la abundancia de 13C en cualquier sitio relevante en la estructura química del compuesto puede variar de una cantidad que es sustancialmente mayor que la abundancia natural de 13C (aproximadamente el 1,109%) hasta llegar al 100%, por ejemplo, de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 50% hasta aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 90% hasta aproximadamente el 100%. De manera similar, para un compuesto "enriquecido con 15N", la abundancia de 15N en cualquier sitio relevante en la estructura química del compuesto puede variar de una cantidad que es sustancialmente mayor que la abundancia natural de 15N (aproximadamente el 0364%) hasta llegar al 100%, por ejemplo, de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 50% hasta aproximadamente el 100%, o de aproximadamente el 90% hasta aproximadamente el 100%.

Los compuestos enriquecidos isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Tales compuestos enriquecidos isotópicamente también pueden prepararse adaptando procesos convencionales como se describe en la bibliografía científica para la síntesis de compuestos divulgados en la presente, y usando un reactivo o reactivos isotópicamente sustituidos apropiados en lugar del correspondiente reactivo o reactivos no isotópicamente sustituidos empleados en la síntesis convencional de los compuestos no enriquecidos isotópicamente. Ejemplos de formas para obtener un compuesto enriquecido con deuterio incluyen intercambiar hidrógeno con deuterio o sintetizar el compuesto con materiales de partida enriquecidos con deuterio.

Como se usa en la presente, el término "dosis unitaria" se refiere a una dosis única que puede administrarse a un paciente, y que puede manipularse y envasarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende o el propio compuesto activo, o como una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente.

Se entenderá que todos los demás términos que se usan en la presente en la descripción de la presente invención tienen significados que se entenderían y aceptarían en la técnica.

Para propósitos terapéuticos, los compuestos que se describen en la presente pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier medio que dé como resultado el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo del sujeto. Los compuestos pueden administrarse mediante cualquier medio convencional disponible para su uso junto con productos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los compuestos se administran preferiblemente en cantidades terapéuticamente eficaces para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en la presente a un sujeto con necesidad de ello.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente puede ser determinada fácilmente por un diagnosticador asistente, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales. La dosis eficaz variará dependiendo de varios factores, incluyendo el tipo de enfermedad o trastorno tratado, el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del sujeto a tratar, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del agente activo y la vía de administración usada en el tratamiento. Típicamente, los compuestos se administran inicialmente a niveles de dosificación más bajos, con un aumento gradual hasta que se obtiene el efecto terapéutico deseado.

Los intervalos de dosis típicos pueden ser de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis diarias para humanos adultos pueden incluir aproximadamente 25, 50, 100 y 200 mg, y una dosis equivalente en un niño humano. Los compuestos pueden administrarse en una o más formas de dosis unitarias. La dosis unitaria puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg administrada de una a cuatro veces al día, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, administrada dos veces al día. En un método alternativo para describir una dosis eficaz, una dosis unitaria oral es aquella que es necesaria para lograr un nivel terapéutico en suero sanguíneo, por ejemplo, un nivel en suero sanguíneo de aproximadamente 0,05 a 20 microgramos/ml en un sujeto, o aproximadamente de 1 a 20 microgramos/ml. Los compuestos descritos en la presente pueden administrarse como productos químicos puros; sin embargo es preferible administrar el ingrediente activo como una composición farmacéutica.

Generalmente, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse a un paciente solos o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, los compuestos de la invención, por ejemplo, los compuestos de Fórmulas I-V(a), se combinan preferiblemente con un portador farmacéutico seleccionado en base a la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar, como se describe, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), cuyas divulgaciones se incorporan en la presente como referencia, en su totalidad. El portador o portadores deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para el sujeto. Las proporciones relativas de ingrediente activo y el portador pueden determinarse, por ejemplo, por la solubilidad y naturaleza química de los compuestos, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.

Los compuestos descritos en la presente pueden formularse en composiciones farmacéuticas mezclándolos con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes pueden seleccionarse en base a la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar, como se describe, por ejemplo, The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2000. Las composiciones pueden formularse para controlar y/o retrasar la liberación del agente o agentes activos, como en formulaciones de disolución rápida, liberación modificada o liberación sostenida.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, una composición farmacéutica de la presente puede contener tanto una cantidad de un inhibidor de FASN que tiene una estructura química como se describe en la presente, y una cantidad de un agente antipsicótico. Los agentes antipsicóticos adecuados para tal composición farmacéutica de API dual incluyen, por ejemplo, clozapina, risperidona, aripiprazol, olanzapina, quetiapina y ziprasidona. Dicha composición farmacéutica de API dual puede contener, por ejemplo, por unidad de dosificación, de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg, o más, de un inhibidor de FASN que tiene una estructura química como se describe en la presente, y de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg de un agente antipsicótico. En tal realización, no es necesario que cada unidad de dosificación individual incluya una cantidad eficaz siempre que la cantidad total de fármaco administrada a un paciente sea una cantidad eficaz de cada una. Por lo tanto, por ejemplo, un paciente puede necesitar dos o más unidades de dosificación individuales para recibir cantidades eficaces de ambos agentes. La dosificación puede ajustarse de manera apropiada para lograr los niveles de fármaco deseados, local o sistémicamente de ambos fármacos.

Las composiciones pueden prepararse para su administración por vía oral; medios parenterales, incluyendo vías intravenosa, intramuscular y subcutánea; medios tópicos o transdérmicos; medios transmucosos, incluyendo vías rectal, vaginal, sublingual y bucal; medios oftálmicos; o medios de inhalación. Preferiblemente, las composiciones se preparan para administración oral, particularmente en forma de comprimidos, cápsulas o jarabes; para administración parenteral, particularmente en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones líquidas; para administración intranasal, particularmente en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o para administración tópica, como cremas, pomadas, soluciones, suspensiones, aerosoles, polvos.

Para administración oral, por ejemplo, comprimidos, píldoras, polvos, cápsulas y trociscos, las formulaciones pueden contener uno o más de los siguientes: diluyentes o cargas como almidón o celulosa; aglutinantes como celulosa microcristalina, gelatinas o polivinilpirrolidonas; disgregantes como almidón o derivados de celulosa; lubricantes como talco o estearato de magnesio; deslizantes como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina; y agentes aromatizantes como aroma de menta o cereza. Las cápsulas pueden contener cualquiera de los excipientes enumerados anteriormente y pueden contener adicionalmente un portador semisólido o líquido, como un polietilenglicol. Las formas sólidas de dosificación oral pueden tener recubrimientos de azúcar, goma laca o agentes entéricos. Las preparaciones líquidas pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, acuosos u oleosos, o puede presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como surfactantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, diluyentes, agentes edulcorantes y aromatizantes, colorantes y conservantes.

Las composiciones también pueden administrarse por vía parenteral. Las formas farmacéuticas aceptables para uso inyectable incluyen, por ejemplo, suspensiones o soluciones acuosas estériles. Los portadores acuosos incluyen, por ejemplo, mezclas de alcoholes y agua y medios tamponados. Los solventes no acuosos incluyen, por ejemplo, alcoholes y glicoles como etanol y polietilenglicoles; aceites como aceites vegetales; ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos. Pueden añadirse otros componentes, incluyendo surfactantes; como hidroxipropilcelulosa; agentes isotónicos, como cloruro de sodio; regeneradores de fluidos y nutrientes; regeneradores de electrolitos; agentes que controlan la liberación de los compuestos activos como monoestearato de aluminio y varios copolímeros; y agentes antibacterianos, como clorobutanol o fenol; tampones. Las preparaciones parenterales pueden incluirse en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis múltiples. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para los compuestos activos incluyen partículas de copolímeros de etilen-vinil acetato, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas.

Otros posibles modos de administración incluyen formulaciones para inhalación, que incluyen medios tales como polvo seco, aerosol o gotas. Las formulaciones para uso tópico están en forma de pomada, crema o gel. Típicamente, estas formas incluyen un portador como vaselina, lanolina, alcohol estearílico, polietilenglicoles o sus combinaciones, y un agente emulsionante, como lauril sulfato de sodio, o un agente gelificante, como tragacanto. Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos, como en un sistema de depósito o microdepósito, sistema de difusión controlada de adhesivo o un sistema de tipo dispersión de matriz. Las formulaciones para administración bucal incluyen, por ejemplo, grageas o pastillas y también pueden incluir una base aromatizada, como sacarosa o goma arábiga, y otros excipientes como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para administración rectal se presentan preferiblemente como supositorios de dosis unitaria, con un portador de base sólida, como manteca de coco, y pueden incluir un salicilato.

Los kits farmacéuticos pueden comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico como se describe en la presente, en uno o más recipientes estériles que también están dentro del ámbito de la presente invención. La esterilización del recipiente puede llevarse a cabo usando una metodología de esterilización convencional bien conocida por los expertos en la técnica. Los recipientes estériles de materiales pueden comprender recipientes separados o uno o más recipientes con múltiples partes. El compuesto como se describe en la presente puede estar separado o puede combinarse en una única forma de dosificación como se ha descrito anteriormente. Tales kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, por ejemplo, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, viales adicionales para mezclar los componentes, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También pueden incluirse en dicho kit instrucciones, como folletos o etiquetas, que indican las cantidades de los componentes a administrar, pautas para la administración, y/o pautas para mezclas los componentes

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en métodos para tratar una afección o trastorno asociado con una expresión y/o actividad de FASN aumentada.

Tales trastornos incluyen, por ejemplo:

obesidad,

trastornos de la alimentación

aumento de peso corporal inducido por fármacos; por ejemplo, aumento de peso atípico inducido por antipsicóticos

enfermedades cardiovasculares,

trastornos gastrointestinales,

trastornos dermatológicos,

enfermedades metabólicas (por ejemplo, esteatosis hepática no alcohólica) y diabetes tipo 2 (la NASH es una enfermedad hepática grave para la que la patogenia y el pronóstico no se han determinado claramente. En general, se cree que el metabolismo anormal de los ácidos grasos puede estar implicado en la patogénesis de la NASH, con triacilgliceroles y sus precursores de ácidos grasos probablemente acumulándose en el hepatocito). trastornos virales en los que la inhibición de FASN se correlaciona con la inhibición de la replicación viral, y cánceres y/o metástasis de cánceres (por ejemplo, cánceres de mama, ovario, próstata, colon, pulmón, vejiga, estómago y riñón humanos).

Los métodos de tratamiento proporcionados en la presente comprenden administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, preferiblemente un compuesto de las Fórmulas I-V. Por consiguiente, la invención incluye un método de tratamiento de un sujeto que padece un trastorno mediado por la ácido graso sintasa, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II, III, IV o V; o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II, III, IV o V. La invención también incluye un método para tratar a un sujeto que padece obesidad, aumento de peso o aumento de peso, o aumento de peso asociado con terapia con fármacos, por ejemplo, terapia con fármacos con un agente antipsicótico, por ejemplo, clozapina, risperidona, aripiprazol, olanzapina, quetiapina y ziprasidona. El método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II, III, IV o V; o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I-V.

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos que se describen de manera general en la presente y mediante métodos que se describen en los ejemplos de trabajo que se proporcionan en la presente, o variaciones de los mismos. Los compuestos de la invención también pueden prepararse usando otros métodos sintéticos conocidos o variaciones de los mismos. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de partida en los métodos sintéticos descritos en la presente están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse fácilmente mediante métodos conocidos. Las reacciones se realizan generalmente en solventes que son apropiados para los reactivos y las condiciones de reacción. Se entiende que los materiales empleados en las reacciones son adecuados para las transformaciones que se están efectuando, y los materiales y métodos empleados en el aislamiento del producto se entienden adecuados para los compuestos del producto. También, en la descripción de los métodos sintéticos en la presente, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se eligen como condiciones apropiadas para esa reacción, como se entendería por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en la presente se proporcionan solo con propósitos ilustrativos y que se entenderá claramente que se incluyen varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos dentro del alcance de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Las transformaciones químicas específicas se enumeran en los esquemas y ejemplos de trabajo proporcionados en la presente, y el experto en la técnica apreciará fácilmente que pueden usarse una variedad de reactivos diferentes en lugar de los enumerados. Pueden encontrarse reemplazos comunes para tales reactivos, por ejemplo, en textos como "Encyclopedia of Reagents for OrganiCSynthesis "Leo A. Paquette, John Wiley & Son Ltd (1995) o" Comprehensive 5 Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations "Richard C. Larock. Wiley-VCH y "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis" Kurti and Czako, Elsevier, 2005 y referencias de los mismos.

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I (o II-V) pueden prepararSE mediante síntesis orgánica utilizando reacciones orgánicas conocidas como se describe en los esquemas siguientes, o como se describe en los pasos de síntesis química usando transformaciones de grupos funcionales estándar. El esquema 1 describe las rutas generales que se usaron para sintetizar numerosos ejemplos de la invención. En el Esquema 1, comenzando con un producto intermedio de estructura ¹(por ejemplo, el conocido 1-[4-(4-bromobencil)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona, éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromobencil)piperidin-1-carboxílico, o 1- [4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1-il] -2,2,2-trifluoroetanona) (también denominado en la presente Producto Intermedio 6),

2,2 ,2 - t r i f lu o ro e ta n o n a 2,2 ,2 - t r i f lu o ro e ta n o n a

puede usarse una reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición (por ejemplo, paladio) con un ácido borónico R6 apropiado o reactivo de organoestannano R6 para producir un producto intermedio de estructura 3. Alternativamente, los compañeros de acoplamiento pueden invertirse, es decir, Producto Intermedio 2, por ejemplo, éster ferc-butílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-piperidina-1-carboxílico:

puede prepararse y acoplarse con un heteroarilo sustituido con yodo o con bromo, o con un triflato de heteroarilo para producir productos intermedios de estructura 3.

El producto intermedio 3 puede desprotegerse luego para eliminar el grupo protector (PG) (por ejemplo, en condiciones ácidas si el PG es un grupo Boc o trifluoroacetilo) para dar un producto intermedio de amina_4. El producto intermedio de amina 4 puede hacerse reaccionar luego con reactivos como ácidos carboxílicos, cloruros de carbonilo, anhídridos de ácido carboxílico, isocianatos o haluros de sulfonilo para producir compuestos de acuerdo con la Fórmula I (o II-V), por ejemplo, para producir ejemplos de amida, urea y carbamato como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos 1-5, 12-15, 19-37, 93-96 y 228-234 se sintetizaron por la ruta general descrita en el esquema 1.

Esquema 1. Métodos de síntesis general

El esquema 2 describe una ruta para los ejemplos en los que ambos grupos R9 son -F, por ejemplo, 1-(4-{d¡fluoro-[4-(4-met¡l-qu¡nol¡n-3-¡l)-fen¡l]-met¡l}-piper¡d¡n-1-¡l)-propan-1-ona (Ejemplo 9). La conocida 1-[4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (Producto ¡ntermed¡o 6) se trató con el react¡vo bis(2-metox¡et¡l)am¡nosulfuro trifluoruro (desoxofluor) en cloruro de metileno para producir 1-{4-[(4-bromofenil)-difluorometil]-piperidin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona (Producto intermedio 7). El producto intermedio 7 es esencialmente un ejemplo de compuestos que tienen una estructura de acuerdo con el producto intermedio 1 en el Esquema 1 anterior. Por consiguiente, pueden usarse productos intermedios como el Producto intermedio 7 pueden hacerse reaccionar en una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición (por ejemplo, paladio) con un ácido borónico R6 apropiado o reactivo de organoestannano R6 para producir un producto intermedio de estructura 3. Como se muestra en el Esquema 2, el Producto intermedio 7 puede convertirse en el borolano correspondiente, por ejemplo por

Acoplamiento catalizado por paladio con 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil], para producir 1 -(4-{difluoro-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-2,2,2- trifluoroetanona (Producto intermedio 8). El Producto intermedio 8 es esencialmente un ejemplo de compuestos que tienen una estructura de acuerdo con el Producto intermedio 2 en el Esquema 1 anterior. Por consiguiente, los productos intermedios sintéticos como el Producto intermedio 8 pueden reaccionar en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un producto intermedio de bromo-, yodo- o trifil heteroarilo, por ejemplo 3-bromo-4-metilquinolina para producir un producto acoplado como el producto intermedio de amina 9. (El grupo protector de trifluoroacetilo se elimina típicamente durante la reacción de Suzuki, sin embargo, el tiempo de reacción y las condiciones pueden ajustarse alternativamente para aislar el producto de Suzuki con el nitrógeno de piperidina protegido con trifluoroacetilo). El producto intermedio de piperidina 9 puede luego funcionalizarse en el nitrógeno de piperidina, por ejemplo, haciendo reaccionar con un haluro de acilo, por ejemplo, cloruro de propionilo, para producir un producto final; en este caso, el compuesto preparado en el Ejemplo 9.

Esquema 2. Síntesis de compuestos como el Ejemplo 9

Por analogía con este procedimiento, se sintetizaron los Ejemplos 6-11 y los Ejemplos 16-18. En una síntesis similar, los ejemplos de monofluoro 6-8 se prepararon comenzando con éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromofenil)-hidroximetil]-piperidin-1-carboxílico.

El Esquema 3 describe métodos que pueden usarse para sintetizar Rw = OH Ejemplos 145-160. El éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxílico conocido H puede sintetizarse mediante la reacción de Grignard con bromuro de 4-bromobencilo y 1-boc-4-piperidona. El producto intermedio H puede desprotegerse (eliminación de Boc) mediante tratamiento con ácido para producir el Producto intermedio de piperidina desprotegido 12. Puede usarse la acilación del Producto intermedio de piperidina 12 para instalar una fracción R1 (Producto intermedio 13). Las fracciones R6 pueden posteriormente instalarse como se ha descrito anteriormente mediante la reacción de Suzuki: ya sea A) reemplazando el -Br del producto intermedio 12 con una fracción de borolano y haciendo reaccionar con un Producto intermedio de bromo-, yodo o trifil heteroarilo; o B) haciendor reaccionar el Producto intermedio 12 con un reactivo de heteroaril borolano con catálisis de Pd. Alternativamente, el orden de incorporación de las fracciones R1 y R6 puede invertirse como se describe en el Esquema 3 Método B.

El Rw = F, y la tetrahidropiperidina de los Ejemplos 161-202 también se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 3, Método A; partiendo de 4-(4-bromobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Esquema 3a: Síntesis general de amidas de 4-(4-bencil-sustituido)-4-ludroxipipendina-Metodo A

Esquem a 3b: Síntesis general de amidas de 4-(4-bencil-sustituido)-4-hidroxipiperidina -M étodo B

El Esquema 4 describe la ruta usada para sintetizar los Ejemplos de cetal 98-123 partiendo de la conocida 1-[4-(4-bromobenzoil)-1-piperidil]etanona. Como también se ilustra en la síntesis del Esquema 2, el grupo protector trifluoroacetilo puede eliminarse fácilmente durante el paso de acoplamiento de Suzuki aumentando el tiempo de reacción.

Esquema 4. Ruta de ejemplos de cetal

Paso 2

Acoplamiento

de Suzuki

El Esquema 5 describe la ruta usada para sintetizar ejemplos R9 disustituidos 206-217. En el paso 1, la adición de alquilo Grignard a 1-[4-(4-bromobenzoil)-1-piperidil]etanona proporcionó el correspondiente alcohol terciario (Producto intermedio 18), seguido de la alquilación del alcohol en el Paso 2 para dar un producto intermedio de éter (Producto intermedio 19). Los procedimientos de acoplamiento de Suzuki del paso 3 y de acoplamiento de amida del paso 4 se llevaron a cabo como se ha descrito anteriormente para proporcionar un compuesto final que tiene una estructura de acuerdo con el Producto intermedio 20.

Esquema 5. Ruta para ejemplos disustituidos R

Paso 2

alquilación de OH

El Esquema 6 describe las rutas para los Ejemplos 222, 223, 225-228. La síntesis comienza con el Producto intermedio 21 (1-[4-(4-bromobenzoil)-4-fluoro-piperidin-1-il] -2,2,2-trifluoroetanona), que se preparó a partir del Producto intermedio 6 y un agente fluorante, por ejemplo, bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor) en condiciones de fluoración electrofílica. El paso 2 de la síntesis es un acoplamiento de Suzuki como se ha descrito anteriormente para formar el Producto intermedio 22. El paso 3 es una formación de amida R1 como se ha descrito anteriormente para producir el Producto intermedio 23. En el Paso 4, el grupo carbonilo de cetona se reduce al -OH correspondiente para producir compuestos que tienen la estructura del Producto intermedio 24. Esta reducción de cetona proporcionó ejemplos de R9 -OH como el Ejemplo 223. La alquilación de la fracción -OH usando una base y el electrófilo R11 apropiado proporcionó compuestos de acuerdo con el Producto intermedio 25, tales como los Ejemplos 225-227.

Esquema 6. Ruta para ejemplos disustituidos R

Paso 4

Reducción

Los ejemplos de monoalquilo R9 se sintetizaron mediante la adición de alquilo Grignard a una 4-(4-bromobenzoil) -piperidina apropiada, seguido de desoxigenación usando trietilsilano y TFA en DCM. Los ejemplos de alquilo R9 alternativos, como los Ejemplos 51, 52, 63-77 pueden sintetizarse como se describe en el Esquema 7. En el Esquema 7, un producto intermedio 6' (que tiene la amida R1 ya instalada) se hizo reaccionar en condiciones de reacción de Wittig usando bromuro de metiltrifenilfosfonio para producir el producto intermedio vinílico correspondiente 26. La hidrogenación del Producto intermedio 26 proporciona el Producto intermedio 27, en el que R9 = metilo. El acoplamiento de Suzuki del Producto intermedio 27 para instalar el grupo R6 sirve para proporcionar compuestos que tienen la estructura del Producto intermedio 28. El producto intermedio 26 también puede ser un sustrato para la ciclopropanación usando una reacción de Simmons-Smith generada a partir de diyodometano y dietil zinc para producir producto intermedios de espiro-ciclopropilo que tienen la estructura del Producto intermedio 29. El acoplamiento de Suzuki del Producto intermedio 29 para instalar el grupo R6 sirve para proporcionar compuestos que tienen la estructura del Producto intermedio 30.

Los ejemplos de espiro-ciclopropilo 40, 44, 45, 78-79 se prepararon mediante ciclopropanación del producto intermedio de vinilo. La amida R1 y el grupo R6 pueden instalarse como se ha descrito anteriormente.

Esquema 7: Síntesis de ejemplos de mono-alquilo R9 y ejemplos de espiro-ciclopropilo fusionados

Acoplamiento de

_Suzuki

La actividad enzimática de FASN puede determinarse detectando la coenzima A (CoA), un producto de la síntesis catalizada por FASN de palmitato a partir de acetil-CoA y malonil-CoA con NADPH como cofactor. El ensayo se basa en fluorescencia y mide la interacción de CoA libre con 7-dietilamino-3-(4'-malemimidilfenil) -4-metilcumarina (CPM; Life Technologies, CA) como se describe en Chung ^{e t a l}(2008). El derivado de cumarina CPM contiene una maleimida reactiva con tiol que se vuelve fluorescente al interactuar con el grupo sulfhidrilo de CoA.

Para los compuestos de ejemplo descritos en la presente, la reacción se realizó en placas sin unión de 384 pocillos de bajo volumen (Corning, NY) usando FASN etiquetado con GST expresado en baculovirus humano recombinante. La mezcla de ensayo de 20 pL contenía HEPES 50 mM (pH 7,5), FASN 5 nM, NADPH 150 pM (Sigma, St. Louis, MO), acetil-CoA (Sigma) 10 pM, malonil-CoA (Sigma) 25 pM y compuesto de prueba [diluido en dimetilsulfóxido (DMSO); DMSO final al 0,5% en el ensayo después de la adición de 100 nl]. Ver, Chung et al.; "A fluorescence-based thiol quantification assay for ultra-high- throughput screening for inhibitors of coenzyme A production," Assay Drug Dev Tech 2008;6:361-374.

La reacción se inició añadiendo malonil-CoA, seguido de incubación durante 90 minutos a 250° C. Se preparó una solución madre del reactivo CPM en DMSO a 66 pM y se almacenó a -200° C. Para detectar la CoA producida en la reacción FASN, la solución madre de CPM se diluyó a 50 pM en etanol al 70% y se añadió a 4 pl/pocillo a la placa de ensayo. Después, la mezcla de la reacción se incubó luego durante 30 minutos. La fluorescencia se midió usando el lector de placas de etiquetas múltiples EnVision™ 2102 (PerkinElmer, Waltham, MA) utilizando un espejo dual general, un filtro de excitación de 390 nM y un filtro de emisión de 530 nM. El análisis de datos se realizó usando ActivityBase (IDBS, Guilford, Reino Unido). Los valores de IC50 se calcularon representando el porcentaje de inhibición frente al log 10 de la concentración del compuesto, y ajustando la ecuación de respuesta a la dosis sigmoidea de regresión no lineal (pendiente variable) en XLFit (IDBS). Los datos de IC50 para los ejemplos descritos en la presente se proporcionan en la Tabla 2 a continuación.

T l 2 - D I r l m F rm l I II ^ III I

continuación

continuación

Ejemplos

Ejemplo 1. 1-[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona, HCl

Paso 1 .3-(4-Piperidin-4-ilmetil-fenil)-quinolina, 2HCl.

Se cargó un matraz con 1- [4-(4-bromo-bencil)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (1,00 g, 2,86 mmol), ácido 3-quinolinborónico (543 mg, 3,14 mmol), acetato de paladio (65 mg, 0,29 mmol), trifenilfosfina (150 mg, 0,57 mmol), NaCO3 1,0 M (20 ml), 1,4-dioxano (10 ml) y DMF (10 ml). La mezcla se lavó abundantemente con N2 durante 15 min y luego se calentó a 90° Cdurante 22 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAC (100 ml), se lavó con una solución de Na2CO31 M (30 ml), H2O, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice [MeOH/DCM al 0-20% y luego (/'Pr2NH:MeOH:DCM = 1:4:5)] para dar el producto como un aceite incoloro. El producto se disolvió en diclorometano (DCM) (~10 ml) y se mezcló con 2 eq. de HCl 0,5 M en MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM, se concentró y se secó para dar la sal de HCl como un sólido blanquecino 763 mg (71%).

Paso 2. Un vial de 10 ml cargado con 3-(4-piperidin-4-ilmetil-fenil)-quinolina 2HCl (101 mg, 0,269 mmol) y DCM (5 ml); se añadió Et3N (0,30 pl, 2,2 mmol) seguido de cloruro de propanoilo (26 pl, 0,30 mmol). Después de 35 min, la reacción se neutralizó con una solución de NaHCO3 saturada (2 ml). La reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (10 ml), salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/DCM) y el producto aislado se disolvió en DCM (~5 ml) y se mezcló con 1,2 eq. de HCl 0,5 M en MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se concentró, y se secó para dar un sólido blanquecino 81 mg (76%). LCMS m/z = 359 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.56 - 9.61 (1 H, m), 9.27 - 9.33 (1 H, m), 8.29 - 8.36 (2 H, m), 8.02 - 8.08 (1 H, m), 7.91 - 7.96 (2 H, m), 7.40 - 7.44 (2 H, m), 7.25 - 7.31 (1 H, m), 7.15 - 7.20 (1 H, m), 4.31 - 4.43 (1 H, m), 3.76 - 3.89 (1 H, m), 2.85 - 3.00 (1 H, m), 2.60 - 2.65 (2 H, m), 2.39 - 2.49 (1 H, m), 2.26 - 2.30 (2 H, m), 1.51 - 1.68 (3 H, m), 1.02 - 1.17 (2 H, m), 0.96 - 0.99 (3 H, m).

Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 2. 2-Metil-1-[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 1, excepto por la reacción con cloruro de isobutirilo en el Paso 2 - para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 373 (M 1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.53-9.57 (1 H, m), 9.19-9.25 (1 H, m), 8.26-8.33 (2 H, m), 7.98-8.05 (1 H, m), 7.90-7.94 (2 H, m), 7.84-7.90 (1 H, m), 7.40-7.44 (2 H, m), 4.35-4.44 (1 H, m), 3.89-3.99 (1 H, m), 2.91-3.02 (1 H, m), 2.81-2.89 (1 H, m), 2.60-2.65 (2 H, m), 2.39-2.49 (1 H, m), 1.77-1.91 (1 H, m), 1.57-1.71 (2 H, m), 1.02-1.19 (2 H, m), 0.94-1.02 (7 H, m).

Ejemplo 3. Ciclopropil-[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 1, excepto por la reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 2 - para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 371 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.50 - 9.53 (1 H, m), 9.14 - 9.18 (1 H, m), 8.22-8.30 (3 H, m), 7.96-8.02 (1 H, m), 7.89-7.94 (2 H, m), 7.81-7.88 (1 H, m), 7.40-7.44 (2 H, m), 4.31-4.40 (1 H, m), 4.19-4.29 (1 H, m), 2.98-3.09 (1 H, m), 2.61 -2.66 (2 H, m), 1.91 -1.99 (1 H, m), 1.79-1.91 (1 H, m), 1.58-1.72 (2 H, m), 0.96-1.20 (3 H, m), 0.65-0.73 (4 H, m).

Ejemplo 4. 4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona, sal de TFA.

Un vial cargado con 3-(4-piperidin-4-ilmetilfenil)quinolina; 2HCl (151 mg, 0.40 mmol), ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (40 pl, 0.42 mmol), HATU (306 mg, 0.81 mmol), /Pr2NEt (701 pl, 4,02 mmol), y CH3CN se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con H2O, salmuera y luego se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar un sólido blanquecino 80 mg (40%) como la sal de TFA. LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.35 - 9.38 (1 H, m), 8.82 - 8.86 (1 H, m), 8.09 - 8.16 (2 H, m), 7.82 - 7.89 (3 H, m), 7.70 - 7.76 (1 H, m), 7.36 - 7.42 (2 H, m), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 4.29 -4.37 (1 H, m), 3.94 - 4.03 (1 H, m), 3.69 - 3.79 (2 H, m), 2.88 - 3.01 (1 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 1.91 - 2.05 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (3 H, m), 1.59 - 1.69 (2 H, m), 0.98 - 1.21 (2 H, m).

El siguiente compuesto se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 4.

Ejemplo 5. 4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(S)-tetrahidrofuran-2-il-metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 4 y reaccionando con ácido (S) -tetrahidrofuran-2-carboxílico para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.36 - 9.39 (1 H, m), 8.85 - 8.88 (1 H, m), 8.09 - 8.16 (3 H, m), 7.84 - 7.89 (3 H, m), 7.71 - 7.77 (1 H, m), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 4.60 - 4.66 (1 H, m), 4.29 - 4.37 (1 H, m), 3.94 - 4.04 (1 H, m), 3.69 - 3.80 (2 H, m), 2.88 -3.01 (1 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 1.91 - 2.06 (2 H, m), 1.74 - 1.90 (4 H, m), 1.58 - 1.68 (2 H, m), 0.98 - 1.21 (2 H, m).

Ejemplo 6. 1 -{4-[Fluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona, HCl

Paso 1. Éster t-butílico del ácido 4-[(4-bromofenil)-hidroximetil]-piperidina-1-carboxílico.

A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-formil-piperidin-1 -carboxílico (1,00 g, 4,69 mmol) en THF a 0° C se le añadieron 0,5 M de 4-bromofenil MgBr en THF (23,4 ml, 11,7 mmol) lentamente. Después de 2,5 h a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó con una solución de NH4Cl saturada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/DCM al 0-20%) para dar un semisólido blanco de 943 mg (54%).

Paso 2. Éster terc-butílico del ácido 4-[hidroxi-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -carboxílico.

Un matraz cargado con éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromofenil)-hidroximetil]-piperidin-1-carboxílico (0,804 g, 2,17 mmol), ácido 3-quinolinborónico (413 mg, 2,39 mmol), acetato de paladio (49 mg, 0,22 mmol), trifenilfosfina (114 mg, 0,44 mmol), 1,0 M de carbonato de sodio en agua (15 ml), 1,4-dioxano (7,5 ml) y N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml) se lavó abundantemente con N2 durante 15 min y luego se calentó a 85° C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción concentrada se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con una solución de Na2CO3 1 M (30 ml), H2O, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/DCM al 0-50%) para dar un sólido blanco de 523 mg (57%).

Paso 3. Éster t-butílico del ácido 4-[fluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -carboxílico.

A una solución agitada de éster t-butílico del ácido 4-[hidroxi-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-carboxílico (398 mg, 0,95 mmol) en DCM se le añadió desoxofluor (877 pl, 4,75 mmol) lentamente. Después de 5 h a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó con una solución de NH4Cl saturada con cuidado y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [EtOAc/Hexanos al 0-70%) para dar una goma incolora 350 mg (88%).

Paso 4. 3-[4-(Fluoropiperidin-4-il-metil)-fenil]-quinolina, 2HCl.

A una solución de éster t-butílico del ácido 4-[fluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-carboxílico(0,352 mg, 0,84 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (2,09 ml, 8,37 mmol) lentamente. Después de agitar 22 h a temperatura ambiente, se concentró la reacción. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se concentró (se repitió este procedimiento varias veces) y se secó para dar 390 mg de producto bruto como un sólido blanquecino. Este material se usó para el siguiente paso sin purificación.

Paso 5.

Se cargó un vial con 3-[4-(fluoropiperidin-4-il-metil)-fenil]-quinolina; 2HCl (102 mg, 0,26 mmol) y Et3N (0,29 ml, 2,1 mmol) en DCM. Se añadió gota a gota cloruro de propanoilo (25 pl, 0,285 mmol). Después de 20 min, la reacción se neutralizó con una solución de NaHCO3 saturada (4 ml), se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con una solución de NaHCO3 saturada (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/DCM) y el producto aislado se disolvió en DCM (~5 ml) y se mezcló con 1,2 eq. de HCl 0,5 M en MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se concentró (se repitió este procedimiento varias veces), se secó para dar un sólido blanquecino de 80 mg (70%). LCMS m/z = 377 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) 6: 9.55 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 5.55-5.36 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36-2.08 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.43-1.04 (m, 3H), 1.02-0.91 (m, 3H).

El siguiente compuesto se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 6.

Ejemplo 7. Ciclopropil-{4-[fluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto por la reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 5 para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 389 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) ó: 9.56 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 5.56-5.38 (m, 1H), 4.53-4.17 (m, 2H), 3.18-2.93 (m, 1H), 2.64-2.42 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 1H), 2.03-1.75 (m, 1H), 1.46-1.01 (m, 3H), 0.84-0.59 (m, 5H).

Ejemplo 8. {4-[Fluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona, HCl

Un vial cargado con 3-[4-(fluoro-piperidin-4-il-metil)-fenil]-quinolina 2HCl (187 mg, 0,475 mmol), ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (48 pl, 0,50 mmol), HATU (362 mg, 0,95 mmol), /P^NEt (828 pl, 4,75 mmol) y CH3CN se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con H2O, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH/DCM) y el producto aislado se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se mezcló con 1,2 eq. de HCl 0,5 M en MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se concentró (se repitió este procedimiento varias veces) y se secó para dar un sólido de color marrón claro 200 mg (90 LCMS m/z = 419 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) ó: 9.58 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 5.57-5.35 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.26-1.71 (m, 5H), 1.43-1.06 (m, 5H).

Ejemplo 9. 1 -(4-{Difluoro-[4-(4-metilquinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona, HCl

Paso 1. 1- {4-[(4-Bromofenil)-difluorometil]-piperidin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona.

Se cargó una botella de teflón de 30 ml con 1-[4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (1,5 g, 4,12 mmol) y desoxofluor (7,59 ml, 41,2 mmol) en DCM. A esto se le añadió lenta y cuidadosamente EtOH (722 pl, 12,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 días, la reacción se añadió gota a gota con cuidado a una solución de NaHCO3 saturada (~150 ml) y después se extrajo con DCM (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos al 10%) para dar un aceite incoloro 1,25 g (78%). 1H NMR (DMSO-de) ó: 7.92 - 7.98 (2 H, m), 7.74 - 7.80 (2 H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 1.42-1.61 (2 H, m).

Paso 2. 1 -(4-{Difluoro-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-2,2,2-trifluoroetanona.

Un matraz cargado con 1-{4-[(4-bromo-fenil)-difluoro-metil]-piperidin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona (452 mg, 1,20 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (456 mg, 1,79 mmol), bis(triciclohexilfosfina)paladio (0) (84 mg, 0,12 mmol), acetato de potasio (176 mg, 1,79 mmol) y dioxano (10 ml) se calentó a 100°C durante 3 días. Después, la reacción se enfrió a rt y se concentró. Al residuo se le añadió DCM (10 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite (tierra de diatomeas), se lavó con DCM y el filtrado se concentró para dar el producto bruto deseado que se usó para el paso siguiente sin purificación.

Paso 3. 3-[4-(Difluoropiperidin-4-il-metil)-fenil]-4-metilquinolina.

Un matraz cargado con 1-(4-{difluoro-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-ilo)-2,2,2-trifluoroetanona (518 mg, 1,20 mmol), 3-bromo-4-metilquinolina (266 mg, 1,20 mmol), acetato de paladio (27 mg, 0,12 mmol), trifenilfosfina (63 mg, 0,24 mmol), 1,0 M de Na2CO3 en agua (6 ml, 6 mmol), dioxano (6 ml) y DMF (6 ml) se lavó abundantemente con N2 durante 15 min. Después de calentar a 85° C durante 15 h, la reacción se diluyó con EtOAC(80 ml) y se lavó con 1,0 M de Na2CO3 en agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [0-10% MeOH/DCM y luego solvente (/Pr2NH: MeOH: DCM = 1:4:20)] para dar un aceite marrón 204 mg (48%, 2 pasos del Paso b). El producto se disolvió en DCM y se mezcló con 2 eq. de HCl 0,5 M en MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se concentró (se repitió este procedimiento varias veces) y se secó para dar un sólido blanco (sal de HCl). LCMS m/z = 353 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) ó: 9.04 - 9.09 (1H, m), 8.41 - 8.48 (1H, m), 8.28-8.36 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 7.66-7.75 (5H, m), 3.27-3.37 (2H, m), 2.81 -2.96 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.61 -2.71 (1H, m), 1.78 1.87 (2H, m), 1.61-1.75 (2H, m).

Paso 4.

Se cargó un vial con 3-[4-(difluoropiperidin-4-il-metil)-fenil]-4-metilquinolina; 2HCl (60 mg, 0,14 mmol) y Et3N (190 pl, 1,40 mmol) en DCM. Se añadió gota a gota cloruro de propanoilo (16 pl, 0,19 mmol). Después de 25 min, la reacción se neutralizó con una solución de NaHCO3 saturada (3 ml) diluida con DCM (50 ml), se lavó con H2O, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa y las fracciones aisladas se combinaron, neutralizaron con solución de NaHCO3 saturada (25 ml), y se extrajeron con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto se disolvió en d Cm (~5 ml) y se mezcló con 1,2 eq. de HCl 0,5 M en MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se concentró (se repitió este procedimiento varias veces) y se secó para dar un sólido blanquecino de 51 mg (81 LCMS m/z = 409 (M+1); 1HNMR (DMSO-de) ó: 9.13 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.99 (m, 0.5H), 2.79 (s, 3H), 2.63-2.46 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.42-1.09 (m, 2.5H), 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H).

Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento del Ejemplo 9.

Ejemplo 10. Ciclopropil-(4-{difluoro-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 4 para producir el producto como un sólido blanquecino (sal de HCl). LCMS m/z = 421 (M+1); 1HNMR (DMSO-de) ó: 9.11 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.69 (m, 4H).

Ejemplo 11. (4-{Difluoro-[4-(4-metilquinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con cloruro de (S)-tetrahidrofuran-2-carbonilo en el Paso 4 para producir el producto como un sólido blanquecino (sal de HCl). LCMS m/z = 451 (M+1); 1HNMR (DMSO-ds) ó: 9.12 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.09-1.64 (m, 6H), 1.45-1.10 (m, 2H).

Ejemplo 12. 1-{4-[4-(4-Metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por comenzar con 1-{4-[(4-Bromofenil)-difluorometil]-piperidin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona en el Paso 1 y reacción con cloruro de propionilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanco. LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.10 -9.15 (1 H, m), 8.44 - 8.51 (1 H, m), 8.31 - 8.38 (1 H, m), 8.04 - 8.13 (1 H, m), 7.91 - 7.99 (1 H, m), 7.46 - 7.53 (2 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 4.34 - 4.44 (1 H, m), 3.81 - 3.90 (1 H, m), 2.89 - 3.01 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.78 - 1.92 (1 H, m), 1.58 - 1.72 (2 H, m), 1.01 - 1.21 (2 H, m), 0.98 (3 H, t, J=7.4 Hz).

Ejemplo 13. Ciclopropil-{4-[4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona, HCl.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto que comenzó con 1-{4-[(4-bromofenil)-difluorometil]-piperidin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona en el Paso 1, y reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 4 para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.10 - 9.15 (1 H, m), 8.43 - 8.49 (1 H, m), 8.30 - 8.35 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.47 - 7.53 (2 H, m), 7.38 - 7.44 (2 H, m), 4.32 - 4.42 (1 H, m), 4.20 - 4.31 (1 H, m), 2.98 - 3.12 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.62 - 2.69 (2 H, m), 2.52 - 2.60 (1 H, m), 1.81 - 2.01 (2 H, m), 1.59 - 1.77 (2 H, m), 0.99 - 1.22 (2 H, m), 0.62 - 0.76 (4 H, m).

Ejemplo 14. (3,3-Difluorociclobutil)-{4-[4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto que se parte de 1-{4-[(4-bromofenil)-difluoro-metil]-piperidin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona en Paso 1 y reacción con cloruro de 3,3-difluorociclobutano-1-carbonilo en el Paso 4 para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 435 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.09 - 9.13 (1 H, m), 8.43 - 8.50 (1 H, m), 8.29 - 8.36 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.46 - 7.52 (2 H, m), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 4.32 - 4.41 (1 H, m), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.17 - 3.29 (1 H, m), 2.89 - 3.00 (1 H, m), 2.80 (3 H, s), 2.68 - 2.79 (4H, m), 2.52-2.66 (3H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 1.01-1.20 (2H, m).

Ejemplo 15. {4-[4-(4-Metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por comenzar con 1 - {4-[(4-bromo-fenil)-difluoro-metil]-piperidin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona en Paso 1 y reacción con cloruro de (R)-tetrahidrofuran-2-carbonilo en el Paso 4 para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.10 - 9.15 (1 H, m), 8.44 - 8.50 (1 H, m), 8.29 - 8.35 (1 H, m), 8.04 - 8.11 (1 H, m), 7.91 - 7.98 (1 H, m), 7.46 - 7.52 (2 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 4.60 - 4.68 (1 H, m), 4.30 - 4.39 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 3.68-3.82 (2H, m), 2.89-3.04 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.61-2.68 (2H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 1.74-2.07 (5H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 0.99-1.22 (2H, m).

Ejemplo 16. 1-{4-[Difluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperiCin-1-il}-propan-1-ona, HCl.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 3-bromo-4-metil-quinolina en el Paso 3 y la reacción con cloruro de propionilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 395 (M+1); 1H NMR (d Ms O-C6) 5: 9.50 - 9.55 (1 H, m), 9.12 - 9.19 (1 H, m), 8.21 - 8.30 (2 H, m), 8.07 - 8.14 (2 H, m), 7.96 - 8.02 (1 H, m), 7.80 - 7.88 (1 H, m), 7.65 - 7.73 (2 H, m), 4.44 -4.53 (1 H, m), 3.87 - 3.97 (1 H, m), 2.92 - 3.04 (1 H, m), 2.53 - 2.65 (1 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.62 - 1.76 (2 H, m), 1.11 - 1.39 (2 H, m), 0.96 (3 H, t, J=7.4 Hz).

Ejemplo 17. Ciclopropil-{4-[difluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-metanona, HCl.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto que reaccionó con 3-bromo-4-metilquinolina en el Paso 3, y reaccion con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino LCMS m/z = 407 (M+1); 1H Nm R (DMSO-d6) 5: 9.51 - 9.56 (1 H, m), 9.15 -9.20 (1 H, m), 8.23 - 8.31 (2 H, m), 8.08 - 8.14 (2 H, m), 7.96 - 8.03 (1 H, m), 7.81 - 7.89 (1 H, m), 7.67 - 7.73 (2 H, m), 4.41 - 4.51 (1 H, m), 4.29 - 4.39 (1 H, m), 3.00 - 3.15 (1 H, m), 2.52 - 2.66 (2 H, m), 1.90 - 2.00 (1 H, m), 1.62 -1.81 (2 H, m), 1.14 - 1.36 (2 H, m), 0.63 - 0.74 (4 H, m).

Ejemplo 18. {4-[Difluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 3-bromo-4-metil-quinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de (R)-tetrahidrofuran-2-carbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 437 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.50 - 9.55 (1 H, m), 9.13 - 9.20 (1 H, m), 8.22 - 8.30 (2 H, m), 8.07 - 8.14 (2 H, m), 7.95 - 8.03 (1 H, m), 7.81 - 7.88 (1 H, m), 7.66 -7.73 (2 H, m), 4.60 - 4.66 (1 H, m), 4.39 - 4.48 (1 H, m), 4.04 - 4.14 (1 H, m), 3.67 - 3.78 (2 H, m), 2.93 - 3.07 (1 H, m), 2.52 - 2.65 (2 H, m), 1.89 - 2.07 (2 H, m), 1.76 - 1.88 (2 H, m), 1.65 - 1.76 (2 H, m), 1.29 - 1.41 (1 H, m), 1.14 -1.27 (1 H, m).

Ejemplo 19. 1-{4-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 3-bromo-4-cloroquinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de propionilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 393 (M+1); 1HNMR (DMSO-d6) 5: 8.92 (1 H, s), 8.31 - 8.38 (1 H, m), 8.14 -8.20 (1 H, m), 7.89-7.97 (1H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 4.34-4.43 (1H, m), 3.79 3.90 (1H, m), 2.88-3.01 (1H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.43-2.49 (1H, m), 2.30 (2H, m, J=1.0 Hz), 1.76-1.91 (1H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 1.01 -1.20 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.5 Hz).

Ejemplo 20. {4-[4-(4-Cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-Ciclopropilmetanona, HCl.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento para el Ejemplo 9, excepto por la reacción con 3-bromo-4-cloroquinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 405 (M+1); 1H Nm R (DMSO-d6) 5: 8.92 (1 H, s), 8.31 -8.37 (1 H, m), 8.14 - 8.19 (1 H, m), 7.89 - 7.96 (1 H, m), 7.81 - 7.89 (1 H, m), 7.53 - 7.59 (2 H, m), 7.35 - 7.42 (2 H, m), 4.33 - 4.39 (1 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 2.96 - 3.12 (1 H, m), 2.61 - 2.66 (2 H, m), 2.51 - 2.59 (1H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 1.57-1.77 (2H, m), 0.97-1.27 (2H, m), 0.63-0.78 (4H, m).

Ejemplo 21. {4-[4-(4-Cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(3,3-difluorociclobutil)-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 3-bromo-4-cloroquinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de 3,3-difluorociclobutano-1-carbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 455 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.94 (1 H, s), 8.32 - 8.38 (1 H, m), 8.15 - 8.21 (1 H, m), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.82 - 7.89 (1 H, m), 7.53 - 7.60 (2 H, m), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 4.32 - 4.41 (1 H, m), 3.71 - 3.80 (1 H, m), 3.17-3.29 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 2.68-2.86 (4H, m), 2.53 2.66 (3H, m), 1.78-1.93 (1H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.00-1.19 (2H, m).

Ejemplo 22. {4-[4-(4-Cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 3-bromo-4-cloroquinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de (R) -tetrahidrofuran-2-carbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 435 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.93 (1 H, s), 8.32 -8.38 (1 H, m), 8.14 - 8.20 (1 H, m), 7.90 - 7.96 (1 H, m), 7.82 - 7.88 (1 H, m), 7.55 (2 H, s), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 4.62 -4.65 (1 H, m), 4.29 - 4.39 (1 H, m), 3.94 - 4.05 (1 H, m), 3.68 - 3.82 (2 H, m), 2.89 - 3.04 (1 H, m), 2.60 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 1.92 - 2.06 (2 H, m), 1.75 - 1.91 (3 H, m), 1.61 - 1.70 (2 H, m), 1.12 - 1.25 (1 H, m), 0.99 -1.12 (1 H, m).

Ejemplo 23. 1-{4-[4-(8-Metilquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 7-bromo-8-metilquinolina en el Paso 3 y la reacción con cloruro de propionilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido marrón claro. LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.10 - 9.18 (1 H, m), 8.79 - 8.90 (1 H, m), 8.05 - 8.14 (1 H, m), 7.82 - 7.92 (1 H, m), 7.65 - 7.73 (1 H, m), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.78 -3.89 (1 H, m), 2.86 - 3.00 (1 H, m), 2.72 (3 H, s), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.74 -1.91 (1 H, m), 1.57 - 1.70 (2 H, m), 1.01 - 1.30 (1 H, m), 0.93 - 1.01 (3 H, m), 0.84 - 0.92 (1 H, m).

Ejemplo 24. Ciclopropil-{4-[4-(8-metilquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona, HCl.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 7-bromo-8-metilquinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.09 - 9.16 (1 H, m), 8.74 -8.86 (1 H, m), 8.02 - 8.12 (1 H, m), 7.79 - 7.89 (1 H, m), 7.64 - 7.72 (1 H, m), 7.31 - 7.44 (4 H, m), 4.18 - 4.43 (2 H, m), 2.98 - 3.13 (1 H, m), 2.71 (3 H, s), 2.59 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 1.80 - 2.00 (2 H, m), 1.56 - 1.76 (2 H, m), 1.11 - 1.26 (1 H, m), 1.03 - 1.11 (1 H, m), 0.75 - 0.80 (1 H, m), 0.63 - 0.74 (4 H, m).

Ejemplo 25. {4-[4-(8-Metilquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 7-bromo-8-metilquinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de (R)-tetrahidrofuran-2-carbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido de color marrón claro. LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.08-9.17 (1H, m), 8.74-8.86 (1H, m), 8.02-8.11 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.31-7.44 (4 H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 4.29-4.40 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 3.69-3.83 (2H, m), 2.89-3.05 (1H, m), 2.71 (3 H, s), 2.58-2.65 (2 H, m), 2.52-2.57 (1H, m), 1.920-2.06 (2H, m), 1.74-1.92 (3 H, m), 1.60-1.71 (2 H, m), 0.98-1.26 (2H, m).

Ejemplo 26. 1-[4-(4-Isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 3-bromoisoquinolina en el Paso 3 y por la reacción con cloruro de propionilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido amarillo claro. LCMS m/z = 359 (M+1); 1H NMR (Dm So <I6) 5: 9.60 - 9.67 (1 H, m), 8.58 - 8.64 (1 H, m), 8.31 - 8.38 (1 H, m), 8.08 - 8.18 (3 H, m), 7.93 - 8.04 (1 H, m), 7.78 - 7.86 (1 H, m), 7.37 - 7.44 (2 H, m), 4.33 -4.43 (1 H, m), 3.79 - 3.88 (1 H, m), 2.88 - 2.99 (1 H, m), 2.58 - 2.66 (2 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.23-2.34 (2H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 1.00-1.20 (2H, m), 0.97 (3H, s).

Ejemplo 27. Ciclopropil-[4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 3-bromoisoquinolina en el Paso 3 y por la reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 371 (M+1); 1H Nm R (DMSO-d6) 5: 9.61 - 9.68 (1 H, m), 8.59 -8.65 (1 H, m), 8.31 - 8.40 (1 H, m), 8.08 - 8.20 (3 H, m), 7.95 - 8.04 (1 H, m), 7.78 - 7.86 (1 H, m), 7.38 - 7.44 (2 H, m), 4.17 - 4.42 (2 H, m), 2.95 - 3.11 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 1.55 -1.75 (2 H, m), 0.97 - 1.23 (2 H, m), 0.75-0.84 (1H, m), 0.61 -0.74 (4H, m).

Ejemplo 28. [4-(4-Isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 3-bromoisoquinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de (R)-tetrahidrofuran-2-carbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.64 - 9.71 (1 H, m), 8.62 - 8.68 (1 H, m), 8.34 - 8.42 (1 H, m), 8.08 - 8.21 (3 H, m), 7.97 - 8.05 (1 H, m), 7.80 - 7.88 (1 H, m), 7.38 -7.46 (2 H, m), 4.59 - 4.67 (1 H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 2.88-3.02 (1H, m), 2.59 2.66 (2H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 1.91 -2.06 (2H, m), 1.74-1.90 (3H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 0.96-1.22 (2H, m).

Ejemplo 29. 1 - {4-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 7-bromo-8-cloroquinolina en el Paso 3, y por la reacción con cloruro de propionilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. l Cm S m/z = 393 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.05 - 9.10 (1 H, m), 8.50 -8.56 (1 H, m), 8.03 - 8.08 (1 H, m), 7.62 - 7.73 (2 H, m), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 7.30 - 7.37 (2 H, m), 4.38 - 4.40 (1 H, m), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 2.89 - 3.00 (1 H, m), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 2.44 - 2.49 (1 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 1.77 -1.89 (1 H, m), 1.59 - 1.71 (2 H, m), 1.01 - 1.20 (2 H, m), 0.95 - 1.01 (3 H, m).

Ejemplo 30. {4-[4-(8-Cloroquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-ciclopropilmetanona, HCl.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 7-bromo-8-cloroquinolina en el Paso 3, y por la reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido marrón claro. LCMS m/z = 405 (M+1); 1H n Mr (DMSO-d6) 5: 9.06 - 9.10 (1 H, m), 8.51 - 8.55 (1 H, m), 8.03 - 8.08 (1 H, m), 7.63 - 7.72 (2 H, m), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 7.32 - 7.37 (2 H, m), 4.31 -4.41 (1 H, m), 4.20 - 4.30 (1 H, m), 2.98 - 3.11 (1 H, m), 2.59 - 2.65 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 1.58 - 1.76 (2 H, m), 0.97 - 1.22 (2 H, m), 0.63 - 0.76 (4 H, m).

Ejemplo 31. {4-[4-(8-Cloroquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 7 bromo-8-cloroquinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de (R)-tetrahidrofuran-2-carbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 435 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.05 - 9.10 (1 H, m), 8.50 - 8.56 (1 H, m), 8.02 - 8.09 (1 H, m), 7.62 - 7.73 (2 H, m), 7.46 - 7.53 (2 H, m), 7.31 - 7.38 (2 H, m), 4.60 -4.67 (1 H, m), 4.34 - 4.36 (1 H, m), 3.94 - 4.05 (1 H, m), 3.69 - 3.81 (2 H, m), 2.88 - 3.04 (1 H, m), 2.59 - 2.64 (2 H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 1.74-1.91 (3H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 0.99-1.22 (2H, m).

Ejemplo 32. 1-{4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 7-bromo-8-metoxiquinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de propionilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido de color tostado. LCMS m/z = 389 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.10 - 9.18 (1 H, m), 8.86 - 8.97 (1 H, m), 8.01 - 8.08 (1 H, m), 7.81 - 7.96 (2 H, m), 7.62 - 7.69 (2 H, m), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 4.33 - 4.44 (1 H, m), 3.79 -3.90 (1 H, m), 3.72 - 3.77 (3 H, m), 3.64 - 3.71 (1 H, m), 2.88 - 3.01 (1 H, m), 2.58 - 2.66 (2 H, m), 2.41 - 2.48 (1 H, m), 2.24 - 2.35 (2 H, m), 1.75 - 1.92 (1 H, m), 1.56 - 1.71 (2 H, m), 1.01 - 1.21 (2 H, m), 0.94 - 1.01 (3 H, m).

Ejemplo 33. Ciclopropil-{4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 7-bromo-8-metoxiquinolina en el Paso 3, y por la reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido amarillo claro LCMS m/z = 401 (M+1); 1H n Mr (DMSO-d6) 5: 9.10 - 9.18 (1 H, m), 8.88 - 8.98 (1 H, m), 8.02 - 8.10 (1 H, m), 7.82 - 7.97 (2 H, m), 7.62 - 7.70 (2 H, m), 7.34 - 7.41 (2 H, m), 4.31 -4.43 (1 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 2.96 - 3.13 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (1H, m), 1.79 2.01 (2H, m), 1.57-1.75 (2H, m), 0.97-1.22 (2H, m), 0.63-0.75 (4H, m).

Ejemplo 34. {4-[4-(8-Metoxiquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona, HCl

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto por la reacción con 7-bromo-8-metoxiquinolina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de (R)-tetrahidrofuran-2-carbonilo en el Paso 4, para producir el producto como un sólido amarillo claro. LCMS m/z = 431 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.11 - 9.19 (1 H, m), 8.89 - 9.01 (1 H, m), 8.03 - 8.11 (1 H, m), 7.84 - 7.98 (2 H, m), 7.62 - 7.70 (2 H, m), 7.34 - 7.41 (2 H, m), 4.59 -4.67 (1 H, m), 4.28 - 4.39 (1 H, m), 3.94 - 4.05 (1 H, m), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.62 - 3.72 (2 H, m), 2.88 -3.04 (1 H, m), 2.59 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 1.93 - 2.08 (2 H, m), 1.72 - 1.92 (3 H, m), 1.58 - 1.70 (2 H, m), 0.97 - 1.22 (2 H, m).

Ejemplo 35. 1-{4-[4-(1-metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, HCl

Paso 1. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromobencil)-piperidin-1-carboxílico.

Un matraz cargado con 1-[4-(4-bromobencil)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (5,00 g, 14,3 mmol), carbonato de sodio (7,57 g, 71,4 mmol) y 100 ml de MeOH-hbO (1: 1) se agitó a 50° C durante 2 h. La reacción se concentró y el residuo se agitó con di-terc-butildicarbonato (3,12 g, 14,3 mmol) en 100 ml de THF-H2O (1:1) a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente orgánico se eliminó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 80 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para aislar el producto intermedio deseado. Este producto intermedio se usó para el paso siguiente sin purificación.

Paso 2. Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil]-piperidin-1-carboxílico.

Un matraz cargado con éster t-butílico del ácido 4-(4-bromobencil)-piperidin-1-carboxílico (5,06 g, 14,3 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (5,44 g, 21,4 mmol), bis(triciclohexilfosfina)paladio (0) (1,0 g, 1,5 mmol), acetato de potasio (2,10 g, 21,4 mmol) y 1,4-dioxano (100 ml) se agitó a 100° C durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se eluyó con DCM y el filtrado combinado se recogió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM) para dar 4,58 g de un aceite marrón (80%, 3 pasos).

Paso 3. Éster t-butílico del ácido 4-[4-(1 -metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -carboxílico.

Un matraz cargado con éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil]-piperidin-1-carboxílico (1,09 g, 2,72 mmol), 6-bromo-1-metil-isoquinolina (603 mg, 2,72 mmol), acetato de paladio (62 mg. 0,27 mmol), trifenilfosfina (140 mg, 0,54 mmol), 1,0 M de Na2CO4 en agua (10 ml, 10 mmol), 1,4-dioxano (10 ml) y DMF (10 ml) se lavó abundantemente con N2 durante 15 min. La reacción se agitó a 85° C durante 5 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (100 ml) a la mezcla de la reacción y la mezcla resultante se lavó con una solución de NaHCO3 saturada (30 ml) y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (30 ml) y con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos al 0-70%) para dar 560 mg (50%) del producto deseado.

Paso 4. 1-Metil-6-(4-piperidin-4-ilmetil-fenil)-isoquinolina, 2HCl.

Se agitó éster t-butílico del ácido 4-[4-(1 -metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidina-1 -carboxílico (560 mg, 1,34 mmol) con HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 3,36 mL, 13,4 mmol) en DCM a temperatura ambiente durante la noche (18 h). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con DCM y se secó para dar 421 mg (80%) del producto deseado.

Paso 5. 1-{4-[4-(1-metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, HCl

A un vial cargado con 1-metil-6-(4-piperidin-4-ilmetil-fenil)-isoquinolina; se le añadió gota a gota 2HCl (103 mg, 0,264 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (230 pl, 1,32 mmol) en THF (8 ml), cloruro de propanoilo (25 pl, 0,29 mmol). Después de 25 min, la reacción se neutralizó con una pequeña cantidad de MeOH y luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa y las fracciones aisladas se combinaron, en base libre, con solución de NaHCO3 saturada (25 ml), y después se extrajeron con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM (~5 ml) y se mezcló con 1,2 eq. de HCl 0,5 M en MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se concentró (se repitió este procedimiento varias veces) y se secó para dar un sólido blanquecino; 89,5 mg (83%). LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 8.60 - 8.66 (2 H, m), 8.47 - 8.51 (1 H, m), 8.34 - 8.39 (1 H, m), 8.29 - 8.33 (1 H, m), 7.88 - 7.93 (2 H, m), 7.39 - 7.44 (2 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.79 - 3.88 (1 H, m), 3.23 (3 H, s), 2.88 - 3.00 (1 H, m), 2.60 - 2.65 (2 H, m), 2.60 - 2.65 (2 H, m), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 2.29 (2 H, q, J=7.5 Hz), 1.76 - 1.90 (1 H, m), 1.56 - 1.69 (2 H, m), 0.97 (3 H, t, J=7.4 Hz).

Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento del Ejemplo 35.

Ejemplo 36. Ciclopropil-{4-[4-(1 -metil-isoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona, HCl.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 35, excepto por la reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 5, para producir el producto como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.60 - 8.65 (2 H, m), 8.47 - 8.50 (1 H, m), 8.34 - 8.38 (1 H, m), 8.29 - 8.32 (1 H, m), 7.88 - 7.93 (2 H, m), 7.40 - 7.45 (2 H, m), 4.30 - 4.41 (1 H, m), 4.18 - 4.30 (1 H, m), 3.22 (3 H, s), 2.97 - 3.10 (1 H, m), 2.64 (2 H, d, J=7.3 Hz), 1.90 - 1.99 (1 H, m), 1.80 - 1.90 (1 H, m), 1.55 - 1.74 (2 H, m), 1.11 - 1.26 (1 H, m), 0.97 -1.11 (2 H, m), 0.67 (4 H, d, J=7.8 Hz).

Ejemplo 37. {4-[4-(1-metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 35, excepto por la reacción con cloruro de (R)-tetrahidrofuran-2-carbonilo en el Paso 5, para producir el producto como un sólido blanco. LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 8.59 - 8.67 (2 H, m), 8.50 - 8.54 (1 H, m), 8.34 - 8.39 (1 H, m), 8.29 - 8.33 (1 H, m), 7.88 - 7.94 (2 H, m), 7.39 - 7.45 (2 H, m), 4.60 - 4.66 (1 H, m), 4.29 - 4.38 (1 H, m), 3.94 - 4.03 (1 H, m), 3.68 -3.80 (2 H, m), 3.18 (3 H, s), 2.88 - 3.02 (1 H, m), 2.60 - 2.66 (2 H, m), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 1.91 - 2.07 (2 H, m), 1.75 -1.91 (3 H, m), 1.57 - 1.69 (2 H, m), 0.96 - 1.24 (2 H, m).

Ejemplo 38. 1 -(4-(1 -(4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)fenil)etil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona

Paso 1. 1 -{4-[1 -Hidroxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

A una solución agitada de 1-[4-(4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,120 g, 0,322 mmol) en THF (2,00 ml) a 0° C se le añadió metil MgBr (0,0499 g, 0,419 mmol) gota a gota bajo argón. Después de la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado, 0,150 g como producto bruto. LCMS m/z = 389 (M+1).

Paso 2.1-(4-{1 -[4-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona.

A una solución agitada de 1 -{4-[1 -hidroxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona (0,135 g, 0,347 mmol) y trietilsilano (0,278 ml, 1,74 mmol) en DCM (3,00 ml, 46,8 mmol) a 5° C se le añadió TFA (0,268 ml, 3,47 mmol) gota a gota bajo argón. Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se calentó a rt. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo bruto se purificó por Gilson.

La mezcla se disolvió en EtOAc, MeOH y DIEA y se colocó en un agitador Parr junto con Pd/C (10%) y se hidrogenó a 47 psi durante 15 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite/gel de sílice y el filtrado se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó por Gilson y luego se trató con HCl 4 M en dioxano para producir el producto deseado, 0,063 g (38%) como un sólido blanquecino. pf: 169-171° C (EtOAc, MeOH, éter y 2-Me-butano); LCMS m/z = 377 (M 1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.11 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.26-4.49 (m, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 3.30 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.71-2.99 (m, 3H), 2.17-2.49 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 3H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.27-1.39 (m, 1H), 1.21 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.76-1.01 (m, 4H).

Ejemplo 39. 1 -(4-(1 -(4-(quinolin-3-il)fenil)etil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona

Paso 1. (4-Bromofenil)-piperidin-4-il-metanona.

A una solución bien agitada de 1-[4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (10,0 g, 27,5 mmol) en una mezcla de metanol (50 ml) y agua (3,00 ml) se añadió K2CO3 (7,59 g, 54,92 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 2 h, luego se concentró al vacío y se repartió entre EtOACy agua. La capa acuosa se extrajo dos veces (EtOAc) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para dar 7,4 g (100%) del producto deseado. LCMS m/z =268 (M+).

Paso 2. 1-[4-(4-Bromobenzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.

A una solución de (4-bromofenil)-piperidin-4-il-metanona (2,50 g, 9,32 mmol) y DIPEA (8,10 ml, 46,62 mmol) en DCM (20 ml) se añadió cloruro de propanoilo (1,22 ml, 13,98 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a rt y se monitorizó mediante HPLCy LCMS. Después de 2 h, la mezcla de la reacción se concentró y se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el producto purificado, 2,97 g (98,2%). LCMS m/z = 324 (M+).

Paso 3. 1 -{4-[1 -(4-Bromofenil)-vinil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

A una suspensión agitada fría (0° C) de bromuro de metiltrifenilfosfonio (6,5 g, 18,3 mmol) en THF (40,0 ml) se le añadió n-butillitio (1,11 ml, 17,4 mmol; solución 1,6 M en hexanos) gota a gota bajo una atmósfera de argón. La mezcla de la reacción se calentó lentamente a rt durante 1 hora y luego se dejó sedimentar durante 1 hora. La solución de iluro transparente superior se transfirió a 1-[4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (2,97 g, 9,16 mmol) en THF a -25° C. La mezcla de la reacción se calentó lentamente a rt (1,5 h) y se monitorizó mediante HPLC y LCMS. Cuando se hubo completado la reacción, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y agua, y luego se extrajo dos veces con EtOAc. El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna ISCO de 80 g, usando EtOAc del 5 al 75% en hexanos) para producir el producto purificado, 2,71 g (91,8%). LCMS m/z = 324 (M+1).

Paso 4. 1 -{4-[1 -(4-Bromofenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

A una solución agitada de 1-{4-[1-(4-bromofenil)-vinil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (2,75 g, 8,53 mmol) en EtOAc (3 ml) se le añadió dióxido de platino (345 mg, 1,52 mmol). La mezcla de la reacción se conectó a un globo de hidrógeno y se monitorizó mediante HPLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite/gel de sílice y el filtrado se concentró para aislar el producto deseado, 2,8 g (100%). LCMS m/z = 326 (M+1).

Paso 5. 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 1,4-dioxano (2,00 ml, 25,6 mmol), trifenilfosfina (0,0307 g, 0,117 mmol) y acetato de paladio (0,00658 g, 0,0293 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 15 min a rt bajo una atmósfera de argón. Se añadieron 1-{4-[1-(4-bromofenil)-etil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (0,19 g, 0,58 mmol), ácido 3-quinolinborónico (0,142 g, 0,820 mmol), DMF (2,00 ml) y Na2 CO3 acuoso 1 M (5 ml) y la mezcla se lavó con argón cinco veces. Luego, la mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 7 h y luego se concentró al vacío. El residuo se suspendió en una mezcla de Na2CO3 acuoso 1 M y EtOAc y luego se filtró a través de una almohadilla de celite/gel de sílice. El filtrado se separó, la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se filtró y se concentró para dar un producto bruto. El producto se purificó por Gilson y luego se agitó con HCl 4 M en dioxano (2 ml) durante 15 min y se concentró. La sal de HCl se trató dos veces con EtOAc reciente, se concentró y luego se cristalizó en una mezcla de EtOAc, MeOH, éter y 2-Me-butano para producir el producto purificado, 130 mg, (60%). mp 178-180° C (EtOAc, MeOH, éter y 2-Me-butano); LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-de) 6: 9.43 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 7.83-7.96 (M, 3H), 7.78 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.27-4.51 (m, 1H), 2.77-3.02 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.17-2.46 (m, 3H), 1.86 (t, 1H, J = 11 Hz), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.79-1.18 (m, 4H).

Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 39.

Ejemplo 40 1- {4-[1-(4-quinolin-3-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona.

Paso 1. 1 -{4-[1 -(4-Bromofenil)-ciclopropil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

A una solución agitada a 0° C de 1-{4-[1-(4-bromofenil)-vinil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (0,155 g, 0,481 mmol) y CH2I2 (0,3487 ml, 4,329 mmol) en tolueno (2,00 ml) se añadió dietil zinc (0,3565 g, 2,886 mmol, solución 1 M en hexano) gota a gota bajo argón. La mezcla de la reacción se llevó a rt y se monitorizó mediante HPLC y LCMS. La mezcla de la reacción se inactivó con HCl acuoso 1M, se extrajo dos veces con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar un producto bruto. El producto se purificó por Gilson para producir 1- {4-[1-(4-bromo-fenil)-Ciclopropil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, 100 mg (62%). LCMS m/z = 336 (M+).

Paso 2.

El producto del Paso 1 se acopló con ácido 3-quinolinborónico de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 39, paso 5 para producir el compuesto del título, 1-{4-[1-(4-quinolin-3-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona. mp: 153-155° C (EtOAc, MeOH, éter y 2-metilbutano); l Cm S m/z = 385 (M+1); 1H n MR (DMSO-d6) 5: 9.33 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.79-7.89 (m, 3H), 7.72 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.84 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.87 (t, 1H, J = 13 Hz), 2.36 (t, 1H, J = 13 Hz), 2.13-2.27 (m, 2H), 1.71 -1.84 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 1H), 0.89-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 13 Hz), 0.67-0.83 (m, 4H).

Ejemplo 41. Ciclopropil-{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-vinil]-piperidin-1 -il}-metanona.

Análisis: mp: 100-102 °C (DCM); LCMS m/z = 383 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.28 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 2Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.34 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.25-4.56 (m, 2H), 3.08-3.26 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.57-2.74 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 2H), 1.10-1.43 (m, 2H), 0.61-0.79 (m, 4H).

Ejemplo 42. 1 -{4-[1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

Análisis: LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 8.92 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 4 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.95 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.26-4.51 (m, 1H), 3.70-3.94 (m, 1H), 2.76-3.01 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.17-2.51 (m, 3H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.61-1.76 (m, 1H), 1.31-1.43 (m, 1H), 0.74-1.20 (m, 6H).

Ejemplo 43 1 -{4-[amino-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

Paso 1. 1 -{4-[Amino-(4-bromofenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

A una solución bien agitada de 1-[4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,20 g, 0,62 mmol) y NH4OAc (0,476 g, 6,17 mmol en metanol (5,00 ml, 123 mmol) se le añadió NaBH3CN (0,16 g, 2,5 mmol) a rt y luego se calentó a reflujo durante 2 días. Una vez completada, la mezcla de la reacción se evaporó al vacío y se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por Gilson para producir 1-{4-[amino-(4-bromofenil)-metil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, 120 mg (60%). LCMS m/z = 310 (M-14).

Paso 2. 1 -{4-[Amino-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

El producto del Paso 1 se acopló con ácido 3-quinolinborónico de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 39, paso 5 para producir el compuesto del título. LCMS m/z = 373 (MW); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.33 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.17 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.05-8.13 (m, 3H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.21 (t, 1H, J=13 Hz), 2.78 (t, 1H, J=12 Hz), 2.33 (q, 2H, J=7 Hz), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.46-1.61 (m, 1H), 1.31-1.46 (m, 1H), 1.09-1.31 (m, 1H), 0.99 (t, 3H, J=7 Hz).

Ejemplo 44. Ciclopropil-{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1 -il}-metanona

Análisis: LCMS m/z = 397 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.24 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 2 hz), 8.00 8.08 (m, 2H), 7.73-7.83 (m,3H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8Hz), 4.17-4.50 (m, 2H), 2.86-3.04 (m, 1H), 2.34 2.48 (m, 1H), 1.69-1.93 (m, 3H), 1.13-1.28 (m, 1H), 0.84-1.12 (m, 2H), 0.67-0.83 (m, 4H), 0.50-0.67 (m, 4H).

Ejemplo 45. Ciclopropil- {4-[1-(4-quinolin-7-il-fenil)-ciclopropil] -piperidin-1-il} -metanona

Análisis LCMS m/z = 397 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 8.93 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 4 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J - 8 Hz), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.18-4.49 (m, 2H), 2.86-3.03 (m, 1H), 2.34-2.47 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 3H), 0.83-1.28 (m, 3H), 0.67-0.83 (m, 4H), 0.50-0.66 (m, 4H).

Ejemplo 46. 1 -{4-[[(E:Z)-Metoxiimino]-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Paso 1. 1-(4-{(4-Bromofenil)-[(E: Z) -metoxiimino] -metil} -piperidin-1-il) -propan-1-ona.

En un matraz R.B. de 25 ml se cargó 1-[4-(4-bromo-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,120 g, 0,370 mmol), etanol (3,00 ml, 51,4 mmol) y clorhidrato de metoxilamina (0,108 g, 1,30 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 5 h. La mezcla de la reacción se evaporó y purificó por Gilson para producir 1-(4-{(4-bromofenil)-[(E: Z)-metoxiimino]-metil}-piperidin-1-il)-propan-1-ona, 150 mg (95%). LCMS m/z = 353 (M+).

Paso 2.

El producto del Paso 1 se acopló con ácido 3-quinolinborónico de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 39, paso 5 para producir el compuesto del título. LCMS m/z = 402 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.25 9.31 (m, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 2H), 8.07 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.32-4.56 (m, 1H), 3.81-3.96 (m,2H), 3.70 (s, 2H), 2.97-3.12 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.29 (q, 2H, J=7 Hz), 1.52-1.89 (m, 3H), 1.20-1.50 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7 Hz).

Ejemplo 47. 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

Paso 1. 1 -{4-[1 -(4-Bromofenil)-1 -hidroxipropil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

A una solución agitada a 0° C de 1-[4-(4-bromo-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,200 g, 0,617 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se le añadió EtMgBr (0,247 g, 1,85 mmol) gota a gota bajo argón. La mezcla de la reacción se agitó a rt durante 2 h, se neutralizó con NH4Cl acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar un producto bruto. El producto se purificó por Gilson para producir 1-{4-[1-(4-bromofenil)-1-hidroxipropil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, 137 mg (63%). LCMS m/z = 354 (M+).

Paso 2. 1 -{4-[1 -(4-Bromofenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

A una solución agitada enfriada con hielo (5° C) de 1-{4-[1-(4-bromofenil)-1-hidroxi-propil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (0,137 g, 0,387 mmol) y trietilsilano (0,62 ml, 3,9 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,45 ml, 5,8 mmol) gota a gota bajo argón. Después de la adición, la mezcla de la reacción se agitó a rt durante 15 h, se concentró y luego se purifico por Gilson para producir 1-{4-[1-(4-bromo-fenil)-propil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, 120 mg (92%). LCMS m/z = 338 (M+1).

Paso 3.

El producto del Paso 2 anterior se acopló con ácido 3-quinolinborónico de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 39, paso 5 para producir el compuesto del título. LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-de) 6: 9.26 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 2Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8Hz), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.26-4.50 (m, 1H), 3.70-3.93 (m, 1H), 2.76-3.02 (m, 1H), 2.17-2.41 (m, 3H), 1.53-1.95 (m, 4H), 1.29-1.41 (m, 1H), 0.76-1.14 (m, 6H), 0.69 (t, 3H, J = 7 Hz).

Ejemplo 48. 1 -{4-[Ciclopropil-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

Análisis: LCMS m/z = 399 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.37 (d, 1H, J = 2Hz), 8.83 (d, 1H, J = 2Hz), 8.11 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 7.28 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.48 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 13 Hz),3.87 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,96 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.27 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.70 (t, 2H, J = 12 Hz), 1.05-1.32 (m, 2H), 0.85-0.99 (m, 6H).

Ejemplo 49. [4-(4-Quinolin-3-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona.

Análisis: LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.35 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 2Hz), 8.18 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.05-8.14 (m, 3H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 4.63-4.71 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 3.14-3.33 (m, 1H), 2.75-2.92 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 4H), 1.30-1.66 (m, 2H).

Ejemplo 50. 1-{4-[[Metoxiimino]-(4-quinolin-7-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona.

En un matraz R.B. de 50 ml se cargó 1-[4-(4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,09 g, 0,2 mmol), metoxilamina HCl (0,13 g, 1,6 mmol) y EtOH (4 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 75° C durante 15 h, luego se concentró para obtener un producto bruto. El producto se purificó por Gilson y luego se liofilizó para producir 1-{4-[[(E:Z(2:1)-metoxiimino]-(4-quinolin-7-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona, 85 mg (90 LCMS m/z = 402 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.08 (dd, 1H, J1 = 1 Hz, J2 = 4 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.06-8.13 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.31-4.56 (m, 1H), 3.81-3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.33-3.47 (m, 1H), 2.96-3.12 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.29 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.51-1.87 (m, 3Hz), 1.19-1.53 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J = 8 Hz).

Ejemplo 51. {4-[1 -(4-Quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona.

Análisis: LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.06 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.75 (s, 1H), 4.51-4.67 (m, 1H), 4.21-4.45 (m, 1H), 3.85-4.12 (m, 1H), 3.63-3.79 (m,2H), 2.77-3.05 (m, 1H), 2.53 2.62 (m, 1H), 1.59-2.05 (m, 6H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J = 17 Hz), 0.79-1.20 (m, 3H).

Ejemplo 52. {4-[1 -(4-Quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona

Análisis: LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.38 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.87 (s, 1H), 8.07-8.17 (m, 2H), 7.81 -7.91 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.52-4.67 (m, 1H), 4.21 -4.46 (m, 1H), 3.86-4.11 (m, 1H), 3.62-3.80 (m, 2H), 2.76-3.04 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 1.63-2.06 (m, 6H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.80-1.21 (m, 2H).

Ejemplo 53. N-[(1 -propionilpiperidin-4-il)-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-acetamida

Paso 1. N-[(4-Bromofenil)-(1 -propionil-piperidin-4-il)-metil]-acetamida

A una solución agitada de 1-{4-[amino-(4-bromofenil)-metil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (0,1 g, 0,3 mmol) y DIPEA (0,4 ml, 2 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,04 ml, 0,6 mmol) gota a gota a rt. Después de 1 h, la mezcla de la reacción se evaporó y purificó por Gilson para producir N-[(4-bromofenil)-(1-propionilpiperidin-4-il)-metil]-acetamida, 114 mg (100%). Lc Ms m/z = 369 (M+1).

Paso 2.

El producto del Paso 1 se acopló con ácido 3-quinolinborónico de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 39, paso 5 para producir el compuesto del título. LCMS m/z = 416 (M+1); 1H NMR (DMSO-de) 6: 9.37 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.32-8.42 (m, 1 H), 8.12 (t, 2H, J = 9 Hz), 7.83-7.93 (m, 3H), 7.74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.64-4.79 (m, 1H), 4.26-4.51 (m, 1H), 3.73-3.97 (m, 1H), 2.78-2.99 (m, 1H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 1.66-1.95 (m, 5H), 1.22-1.40 (m, 1H), 0.87-1.22 (m, 5H).

Ejemplo 54. 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-butil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Análisis: LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-de) 6: 9.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.70 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.26-4.49 (m, 1H), 3.70-3.93 (m, 1H), 2.76-3.02 (m, 1H), 2.17-2.41 (m, 3H), 1.83-1.97 (m, 1H), 1.54-1.83 (m, 3H), 1.27-1.41 (m, 1H), 0.87-1.14 (m,6H), 0.82 (t,3H, J=7Hz).

Ejemplo 55. N-[(1 -propionilpiperidin-4-il)-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-formamida

Paso 1. N-[(4-Bromofenil)-(1 -propionil-piperidin-4-il)-metil]-formamida.

En un matraz R.B. de 25 ml se cargó 1 -{4-[amino-(4-bromofenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona (0,164 g, 0,504 mmol), tolueno (6 ml) y ácido fórmico (3 ml). La mezcla de la reacción se agitó y se calentó a reflujo usando un aparato Dean-Stark bajo una atmósfera de argón. El producto bruto se purificó por Gilson para producir N-[(4-bromofenil)-(1-propionil-piperidin-4-il)-metil]-formamida, 130 mg (73%). LCMS m/z = 353 (MW).

Paso 2. El producto del Paso 1 se acopló con ácido 3-quinolinborónico de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 39, paso 5 para producir el compuesto del título. LCMS m/z = 402 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.34 (d, 1H, J=2 Hz), 8.81 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=8 Hz), 8.04-8.15 (m, 3H), 7.80-7.94 (m, 3H), 7.71 (t, 1H, J=8Hz), 7.44-7.55 (m, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 4.28-4.50 (m, 1H), 3.74-3.98 (m, 1H), 2.81-2.98 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 1H), 1.64-1.83 (m, 1H), 1.26-1.44 (m, 1H), 0.88-1.24 (m, 5H).

Ejemplo 56. 1 -[4-Metil-4-(4-quinolin-3-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona

Paso 1. 1 -[4-(4-Bromobenzoil)-4-metil-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona.

A una solución bien agitada de 1 -[4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1 -il] -propan-1 -ona (0,3 g, 0,9 mmol) en THF (2 ml) se le añadió hexametildisilazida de litio (0,17 g, 1,0 mmol, solución 1M en THF, 1 ml) bajo argón a rt. Después de 15 min a rt, se añadió gota a gota MeI (0,29 ml, 4,6 mmol). Después de 2 h, la reacción se neutralizó con NH4Cl acuoso saturado y luego se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, sefiltraron y seevaporaron para dar un producto bruto. El producto se purificó por Gilson para producir 1-[4-(4-bromo-benzoil)-4-metil-piperidin-1-il]-propan-1-ona, 0,21 g (70%). LCMS m/z = 338 (M+).

Paso 2.

El producto del Paso 1 se acopló con ácido 3-quinolinborónico de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 39, paso 5 para producir el compuesto del título. LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.38 (d, 1 H, J=2 Hz), 8.90 (s, 1H), 8.09-8.19 (m, 2H), 8.02 (d, 2H, J=8 Hz), 7.84-7.95 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J=8 Hz), 3.63 3.75 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.09-3.30 (m, 2H), 2.29 (q, 2H, J=7 Hz), 2.02-2.21 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J=7 Hz).

Ejemplo 57. Éster t-butílico del ácido 4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico

Paso 1. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1-carboxílico.

Un matraz R.B. de 250 ml se cargó con (4-bromofenil)-piperidin-4-il-metanona (5 g, 20 mmol), THF (30 ml), agua (30 ml), Na2CO3 (10 g, 90 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (4,35 g, 20,0 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a rt durante 2 h y se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para producir éster t-butílico del ácido 4-(4-bromobenzoil)-piperidina-1 -carboxílico, 7,1 g (100%).

Paso 2. Éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-bromofenil)-vinil]-piperidin-1-carboxílico.

A una suspensión agitada a 0° C de bromuro de metiltrifenilfosfonio (11,7 g, 32,8 mmol) en THF (60,0 ml) se le añadió gota a gota n-butillitio (2,04 g, 31,8 mmol) bajo argón. La mezcla de la reacción se llevó a rt durante 1 hora y luego se dejó sedimentar la suspensión. La solución de iluro trasparente superior se transfirió a la cetona de partida en THF a -25° C y la mezcla de la reacción se llevó a rt durante 1,5 h y después se neutralizó con de NH4Cl acuoso saturado y agua, luego se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar un producto bruto. El producto se trituró con una mezcla de EtOAc, éter y hexano para eliminar el subproducto de óxido de trifenilfosfina. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna ISCO de 120 g, usando EtOAc del 0 al 10% en hexano) para producir éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-bromo-fenil)-vinil]-piperidina-1-carboxílico, 6,24 g (88%). LCMS m/z = 310 (M-56).

Paso 3. Éster terc-butílico del ácido 4-[1 -(4-bromofenil)-etil]-piperidin-1-carboxílico.

En un matraz R.B. de 250 ml se cargó éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-bromofenil)-vinil]-piperidin-1-carboxílico (6,24 g, 17,0 mmol), acetato de etilo (35 ml, 360 mmol) y dióxido de platino (0,4 mg, 0,002 mmol). La reacción se agitó y se conectó a un globo de hidrógeno a rt. Después de 15 h, la mezcla de la reacción se filtró a través de una lamohadilla de celite/gel de sílice y se lavó con EtOAc y se evaporó para producir éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-bromofenil)-etil]-piperidin-1-carboxílico, 6,39 g (95%). l Cm S m/z = 314 (MW-54).

Paso 4.

El producto del Paso 3 anterior se acopló con ácido 3-quinolinborónico de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 39, paso 5 para producir el compuesto del título. LCMS m/z = 417 (M+1). 1H NMR (CDCL) ó: 9.18 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 2H), 8.13 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.25-3.95 (m, 2H), 2.76-2.49 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.25-1.00 (m, 2H).

Ejemplo 58. Ciclopropil-{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona.

Paso 1 .3-[4-(1-Piperidin-4-il-etil)-fenil]-quinolina

A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico (1,06 g, 2,54 mmol) en DCM (7 ml, 100 mmol) se añadió HCl 4M en dioxano (0,186 g) a rt. La mezcla de la reacción se agitó a rt durante 15 horas y se evaporó al vacío. Se añadió EtOAc nuevo y se evaporó y luego se cristalizó en una mezcla de EtOAc, MeOH, DCM, éter y 2-Me-butano para producir 3-[4-(1-piperidin-4-il-etil)-fenil]-quinolina, 99 mg (120%). LCMS m/z = 317 (M+1).

Paso 2.

A una solución bien agitada de 3-[4-(1-piperidin-4-il-etil)-fenil]-quinolina (0,25 g, 0,79 mmol) y DIPEA (0,96 ml, 5,5 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,9 ml, 2,0 mmol) a rt. La mezcla de la reacción se agitó durante 1,5 horas y se evaporó para obtener un producto bruto. El producto se purificó por Gilson y luego se liofilizó para producir ciclopropil-{4-[1-(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-metanona, 0,2 g (60%). LCMS m/z = 385 (M+1); 1H NMR (DMSO-de) ^{ó :}9.35 (d, 1H, J=2Hz), 8.82 (s, 1H), 8.11 (t, 2H, J=8Hz), 7.81-7.90 (m, 3H), 7.72 (t, 1 H, J=8Hz), 7.39 (d, 2H, J=8Hz), 4.11-4.51 (m, 2H), 2.83-3.13 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 1.65-2.01 (m, 3H), 1.30-1.47 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J=7Hz), 1.21 (d, 1H, J=7 Hz), 0.79-1.17 (m, 2H), 0.53-0.74 (m, 4H).

Ejemplo 59. 1 -[4-Metil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1 -ona

Paso 1. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromobenzoil)-4-metil-piperidin-1-carboxílico

A una solución bien agitada de éster t-butílico del ácido 4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1-carboxílico (1 g, 3 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hexametildisilazida de litio (3 ml, 3,0 mmol, 1 M en THF,) gota a gota a rt. Después de 15 min, se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,68 ml, 11 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente durante 2,5 h, se neutralizó con NH4Cl acuoso saturado y luego se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para producir 0,9 g (90%) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromobenzoil)-4-metilpiperidin-1-carboxílico. LCMS m/z = 328 (MW-54); 282 (M-100).

Paso 2. 4-(4-Bromobencil)-4-metilpiperidina

En un matraz R.B. de 100 ml se cargó éster t-butílico del ácido 4-(4-bromobenzoil)-4-metil-piperidin-1-carboxílico (0,3 g, 0,8 mmol), hidrazina (10 ml, 300 mmol), KOH (1 g, 20 mmol) y 1,2-etanodiol (4 ml, 70 mmol). La reacción se agitó y calentó a 155° C durante 5 h, se enfrió a rt, se evaporó al vacío y luego se repartió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó por Gilson para producir 4-(4-bromobencil)-4-metilpiperidina, 90 mg (40%). LCMS m/z = 268 (M+).

Paso 3. 1 -[4-(4-Bromobencil)-4-metil-piperidin-1 -il]-propan-1-ona

A una solución agitada de 4-(4-bromobencil)-4-metilpiperidina (0,09 g, 0,3 mmol) y DIPEA (0,2 ml, 1 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de propanoilo (0,038 ml, 0,44 mmol) a rt. Una vez completada, la mezcla de la reacción se concentró y purificó por Gilson para producir 1-[4-(4-bromobencil)-4-metil-piperidin-1-il]-propan-1-ona, 90 mg (80%). LCMS m/z = 324 (M+).

Paso 4

El producto del Paso 3 anterior se acopló con ácido 3-quinolinborónico de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 39, paso 5 para producir el compuesto del título. LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.36 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.84 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.11 (t, 2H, J = 9 Hz), 7.80-7.90 (m, 3H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.82-3.93 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.21-3.34 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.29 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.19-1.52 (m, 4H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.94 (s, 3H).

Ejemplo 60. 4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidina-1 -carbaldehído

Un matraz R.B. de 50 ml se cargó con 3-[4-(1-piperidin-4-il-etil)-fenil]-quinolina (0,1 g, 0,3 mmol), tolueno (8 ml) y ácido fórmico (2 ml).). La mezcla de la reacción se agitó a reflujo usando un aparato Dear-Stark bajo una atmósfera de argón durante 2 días. Una vez completada, la mezcla de la reacción se concentró y se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró para dar un producto bruto. El producto se purificó por Gilson y luego se lifilizó para dar 52 mg (50%) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 345 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.39 (t, 1H, J = 2 Hz), 8.89 (t, 1H, J = 2Hz), 8.08-8.18 (m, 2H), 7.82-7.97 (m, 4H), 7.75 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.05-4.27 (m, 1H), 3.53-3.76 (m, 1H), 2.84-3.06 (m, 1H), 2.39-2.69 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 1H), 1.68-1.81 (m, 1H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.78-1.51 (m, 2H).

Ejemplo 61. 1- {4-[2-Metil-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Análisis: LCMS m/z = 401 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.34 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05-8.13 (m, 2H), 7.77 7.90 (m, 3H), 7.70 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.30-4.48 (m, 1H), 3.71-3.91 (m, 1H), 2.83--3.10 (m, 1H), 2.38-2.58 (m, 1H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.13-2.30 (m, 3H), 2.00-2.13 (m, 1H, 1.87 (s, 1H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.40 (s, 1H), 0.56-1.16 (m, 10H).

Los siguientes compuestos se sintetizaron usando los procedimientos descritos en los ejemplos 57 y 58.

Ejemplo 62. 1 -(4-{1-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona

LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.01 (dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J2 = 4 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz),7.60-7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.29-4.52 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 1H), 2.78-3.02 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.33-2.52 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.78-1.18 (m, 5Hz).

Ejemplo 63. Ciclopropil-(4-{1 -[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-metanona

LCMS m/z = 399 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.06 (d, 1H, J = 2Hz), 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.12 (m, 3H), 2.85-3.13 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.32-1.47 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 8 Hz), 0.80-1.22 (m, 2H), 0.56-0.76 (m, 4H).

Ejemplo 64. 1 -(4-{1 -[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona

LCMS m/z = 403 (M+1); 1H NMR (DMSO-d^ 5: 9.10 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.77-7.89 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,27-4.54 (m, 1H), 3.72-3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.78-3.03 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.33-2.52 (m, 1H), 2.16-2.33 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 1H), 1.31 -1.44 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.77-1.20 (m, 5H).

Ejemplo 65. 1 -(4-{1 -[4-(4-Metilquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona

LCMS m/z = 387 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.03 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.97 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.47 (d,2H, J = 8 Hz), 7.39 (d,2H, J = 8 Hz), 4.28-4.53 (m, 1H), 3.73-3.96 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.34-2.52 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 1H), 1.63-1.79 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H, 1.27 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.80-1.18 (m, 5 Hz).

Ejemplo 66. Ciclopropil-(4-{1 -[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-metanona

LCMS m/z = 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.04 (dd, 1H, J1 = 1.4 Hz, J2 = 4 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.26-4.51 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.84-3.13 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.34-2.51 (m, 1H), 1.80-2.01 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.31-1.48 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.82-1.21 (m, 2H), 0.56-0.74 (m, 4H).

Ejemplo 67. 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

El producto racémico del Ejemplo 38 (2,6 g) se separó usando cromatografía de fluido supercrítico (SFC) (columna ASH 4,6 x 250 mm, MeOH al 15% y dietilamina al 0,2% - isocrática). Los 2 enantiómeros se repartieron entre EtOAc y NaHCO3 acuoso 0,5 M y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para producir la base libre (Pico A - 950 mg y Pico B - 890 mg). Las sales de HCl se sintetizaron añadiendo 2,54 ml de HCl 2 M en éter a una solución de base en DCM. Después de la evaporación, las sales se cristalizaron en EtOAc, DCM, MeOH, éter y 2-Me-butano. Sal de isómero-A-HCl, sólido blanquecino, mp: 215-219 °C; LCMS m/z = 373 (m 1); 1H Nm R (DMSO-d6) 5: 9.41 (s, 1 H) 8.94 (br. s., 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 2 H) 7.83 - 7.95 (m, 3 H) 7.72 - 7.81 (m, 1H) 7.40 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.27 - 4.51 (m, 1 H) 3.73 - 3.96 (m, 4 H) 2.77 - 3.01 (m, 1H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.31 - 2.48 (m, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.70 (dd, J=7.53, 3.76 Hz, 1 H) 1.36 (br. s., 1 H) 1.26 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.79 - 1.17 (m, 5 H).

Ejemplo 68. 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Ver el procedimiento del Ejemplo 67 anterior. Sal de isómero-B-HCl, sólido blanquecino, mp: 219-221 °C; LCMS m/z = 373 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.35 (s, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.68 - 7.76 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.28 - 4.51 (m, 1 H) 3.72 - 3.95 (m, 2 H) 2.78 - 3.01 (m, 1 H) 2.54 -2.63 (m, 1 H) 2.17 - 2.48 (m, 4 H) 1.87 (br. s., 1H) 1.70 (d, J=8.28 Hz, 1H) 1.35 (br. s., 1H) 1.26 (d, J=7.03 Hz, 3H) 0.78-1.18 (m, 5H).

Ejemplo 69. (4-{1-[4-(8-Metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; Mezcla de diastereómeros

Análisis: LCMS m/z = 445 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.05 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.54-4.67 (m, 1H), 4.23-4.46 (m, 1H), 3.88-4.11 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 2H), 2.78-3.05 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 1.63-2.05 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.82-1.21 (m, 3H).

Ejemplo 70. (4-{1-[4-(8-Metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; Mezcla de diastereómeros

Análisis: LCMS m/z = 429 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.04 (dd, J=4.39, 1.63 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.16, 4.39 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 4 H) 4.55 - 4.70 (m, 1H) 4.24 - 4.47 (m, 1 H) 3.88 - 4.12 (m, 1 H) 3.64 - 3.82 (m, 2 H) 2.79 - 3.06 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 1 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 1.63 - 2.07 (m, 6 H) 1.38 (d, J=12.30 Hz, 1H) 1.27 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.81 - 1.22 (m, 2 H).

Ejemplo 71. (4-{1-[4-(4-Metilquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; Mezcla de diastereómeros

Análisis: LCMS m/z = 429 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 8.99 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 4.62 (dq, J=17.85, 6.01 Hz, 1 H) 4.24 - 4.47 (m, 1 H) 3.88 - 4.12 (m, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 2.80 - 3.05 (m, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 2.60 (br. s., 1 H) 2.43 (br. s., 2 H) 1.65 - 2.06 (m, 7 H) 1.38 (d, J=12.30 Hz, 1H) 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 1.21 (m, 3 H).

Ejemplo 72. 1 -(4-{1 -[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona

Análisis: LCMS m/z = 407 (M+1); 1H NMR (DMSO-de) 5: 9.07 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H) 7.50 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.74 -3.96 (m, 2 H) 2.79 - 3.02 (m, 1 H) 2.53 - 2.64 (m, 1 H) 2.21 - 2.49 (m, 4 H) 1.88 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 1.63 - 1.78 (m, 1 H) 1.38 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.08 - 1.19 (m, 1 H) 0.84 - 0.88 (m, 1 H) 0.81 - 1.08 (m, 5 H).

Ejemplo 73. (4-{1-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-ciclopropilmetanona

Análisis: LCMS m/z = 419 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.07 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.28,

1.76 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.11 -4.51 (m, 3 H) 2.86 - 3.13 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 1 H) 2.43 (br. s., 1 H) 1.92 (br. s., 2 H) 1.66 - 1.80 (m, 1 H) 1.

1.49 (m, 1 H) 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 1.20 (m, 2 H) 0.68 (br. s., 4 H).

Ejemplo 74. (4- {1-[4-(8-Cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; Mezcla de diastereómeros

Análisis: LCMS m/z = 449 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.07 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.28,

1.76 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.59 (d, J=5.77 Hz, 4 H) 4.25 - 4.46 (m, 4 H) 3.89 - 4.11 (m, 3 H) 3.73 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 2.79 - 3.05 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m,

1 H) 2.43 (br. s., 1 H) 1.64 - 2.07 (m, 6 H) 1.38 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=11.54 Hz, 2

H).

Ejemplo 75. 1 -(4-{1 -[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona

Análisis: LCMS m/z = 407 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 8.93 (s, 1 H) 8.34 (dd, J=8.41, 0.88 Hz, 1 H) 8.16

(d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=8.34, 6.96, 1.51 Hz, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.29 - 4.53 (m, 1H) 3.73-3.96 (m, 1H) 2.78-3.02 (m, 1H) 2.53-2.65 (m, 1H) 2.34-2.51 (m, 2H) 2.19

2.34 (m, 2H) 1.88 (d, J=13.05 Hz, 1H) 1.64-1.78 (m, 1H) 1.38 (d, J=12.55 Hz, 1H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 0.82-1.20

(m, 5H).

Ejemplo 76. (4-{1-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-ciclopropilmetanona

Análisis: LCMS m/z = 419 ((M+1); 1H NMR (DMSO-de) 5: 8.92 (s, 1 H) 8.34 (dd, J=8.41,0.88 Hz, 1 H) 8.12 -8.19 (m, 1 H) 7.92 (ddd, J=8.34, 6.96, 1.51 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.03 Hz,

2 H) 4.13 - 4.50 (m, 2 H) 2.86 - 3.13 (m, 1 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 1.92 (br. s., 2 H) 1.67 - 1.81 (m,

1 H) 1.40 (br. s., 1 H) 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 1.22 (m, 2 H) 0.68 (br. s., 4 H).

Ejemplo 77. (4-{1-[4-(4-Cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; Mezcla de diastereómeros

Análisis LCMS m/z = 449 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.91 (s, 1 H) 8.34 (dd, J=8.28, 1.00 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=8.34, 6.96, 1.51 Hz, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.55 - 4.68 (m, 1 H) 4.26 - 4.47 (m, 4 H) 3.88 - 4.10 (m, 5 H) 3.65 - 3.81 (m, 3 H) 2.79 - 3.05 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 1H) 2.36 - 2.47 (m, 1H) 1.65-2.06 (m, 6H) 1.38 (d, J=13.55 Hz, 1H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 0.85-1.20 (m, 2H).

Ejemplo 78. (4-{1-[4-(1 -Metilisoquinolin-6-il)-fenil]-ciclopropil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona

Paso 1. (R)-Tetrahidrofuran-2-il-(4-{1 -[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclopropilo}-piperidin-1 -il)-metanona.

En un matraz R.B. de 100 ml se cargó {4-[1-(4-bromo-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona (0,2 g, 0,5 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (0,20 g, 0,79 mmol), 1,4-dioxano (4 ml), acetato de potasio (0,078 g, 0,79 mmol) y bis(triciclohexilfosfina)paladio (0) (0,035 g, 0,053 mmol). La mezcla de la reacción se agitó y se calentó a 100° C durante 15 h, se enfrió a rt, se filtró a través de una almohadilla de celite/gel de sílice y se lavó con DCM. El filtrado se evaporó y el material se usó directamente en el paso siguiente sin purificación. LCMS m/z = 426 (M+1).

Paso 2. Análisis: LCMS m/z = 441 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 8.60 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.53 - 8.57 (m, 1 H) 8.50 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.53 (t, J=6.65 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.94 - 4.07 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 7 H) 3.15 (s, 3 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 3 H) 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 1.69 - 1.83 (m, 4 H) 1.12 - 1.29 (m, 1 H) 0.85 - 1.11 (m, 2 H) 0.67 -0.83 (m, 4 H).

Ejemplo 79. (4-{1-[4-(8-Metilquinolin-7-il)-fenil]-ciclopropil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona

Análisis: LCMS m/z = 441 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.02 (dd, J=4.39, 1.63 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.28, 4.27 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.37 (s, 4 H) 4.57 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 4.34 - 4.44 (m, 2 H) 3.95 - 4.08 (m, 1 H) 3.60 - 3.75 (m, 2 H) 2.80 - 2.98 (m, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 1.88 (s, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 4 H) 0.87 - 1.29 (m, 3 H) 0.67 - 0.83 (m, 4 H).

Ejemplo 80. (4-{(2-metoxietoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona

Paso 1. Éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromofenil)-hidroxi-metil]-piperidin-1-carboxílico

A una solución agitada de éster t-butílico del ácido 4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1-carboxílico (3 g, 8 mmol) en THF (12 ml) y metanol (12 ml) a 0° C se le añadió borohidruro de sodio (1 g, 30 mmol) en porciones. Después de agitar a rt durante 2 h, la mezcla se evaporó y se inactivó con agua. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 2,9 g (100%); 1H NMR (CDCh) 6: 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 4.37 (dd, J=7.28, 3.01 Hz, 1 H) 3.92 - 4.27 (m, 1 H) 2.46 - 2.77 (m, 1 H) 1.81 - 2.00 (m, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 1 H) 1.56 (s, 1 H) 1.44 (s, 5 H) 1.04 - 1.34 (m, 2 H).

Paso 2. Éster t-butílico del ácido 4-[(4-bromofenil)-(2-metoxi-etoxi)-metil]-piperidin-1-carboxílico.

A una solución agitada a 0° C de éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromofenil)-hidroximetil]-piperidin-1-carboxílico (1 g, 3 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió hidruro de sodio (60%; 0,6 g, 20 mmol) en porciones y se agitó adicionalmente a rt durante 15 min. Se añadió 1-cloro-2-metoxi-etano (2 g, 20 mmol) y luego se calentó a 75° C durante la noche. La mezcla de la reacción se evaporó y se repartió entre NaHCO3 acuosaosaturado y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar un producto bruto. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna ISCO de 40 g, usando EtOAc del 0 al 60% en hexanos) para producir . éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromofenil)-(2-metoxietoxi)-metil]-piperidina-1-carboxílico, 0,83 g (70%). LCMS m/z = 328 (M-100); 1H NMR (CDQ3) 6: 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 3.95 - 4.23 (m, 1 H) 3.90 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 2.44 - 2.74 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.64 - 1.79 (m, 1 H) 1.58 (s, 1 H) 1.44 (s, 5 H) 1.00 - 1.29 (m, 2 H).

Paso 3. Éster terc-butílico del ácido 4-{(2-metoxietoxi)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -carboxílico.

Se cargó un matraz R.B. de 100 ml con éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromofenil)-(2-metoxietoxi)-metil]-piperidina-1-carboxílico (0,82 g, 1,9 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (0,73 g, 2,9 mmol), 1,4-dioxano (4 ml), acetato de potasio (0,28 g, 2,9 mmol) y bis(triciclohexilfosfina)paladio (0) (0,13 g, 0,19 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 100° C durante 15 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite/gel de sílice. El filtrado se evaporó para producir éster t-butílico del ácido 4-{(2-metoxietoxi)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-metil}-piperidina-1-carboxílico, que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS m/z = 476 (M+1).

Paso 4. Éster terc-butílico del ácido 4-{(2-metoxietoxi)-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidina-1-carboxílico

Se cargó un matraz R.B. de 100 ml con 1,4-dioxano (4,00 ml), trifenilfosfina (0,0552 g, 0,210 mmol) y acetato de paladio (0,0118 g, 0,0526 mmol) y se agitó a rt durante 15 min bajo argón. Se añadieron éster t-butílico del ácido 4-{(2-metoxietoxi)-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-carboxílico (0,5 g, 1 mmol), 7-bromo-8-metilquinolina (0,257 g, 1,16 mmol), DMF (4,00 ml) y Na2CO3 acuoso 1 M (4 ml) y se lavó con argón cinco veces. La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 15 horas y se evaporó. El residuo bruto se suspendió en una mezcla de Na2CO3 acuoso 1 My EtOAc y luego se filtró a través de una almohadilla de celite/gel de sílice. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se evaporó para dar un producto bruto. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (40 g de columna ISCO, 0 a 5% de MeOH en DCM) para producir 0,51 g (100%). LCMS m/z = 491 (M+1); 1H NMR (CDCL) 6: 9.00 (dd, J=4.14, 1.88 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.31 -7.52 (m, 6H) 3.93-4.28 (m, 3H) 3.55 (s, 3H) 3.38 (s, 4H) 2.76 (s, 5H) 2.06 2.17 (m, 1 H) 1.94 (s, 2H) 1.77-1.89 (m, 1H) 1.61 (s, 3H) 1.45 (s, 10H) 1.24 (s, 19H).

Paso 5. 7-{4-[(2-metoxietoxi)-piperidin-4-il-metil]-fenil}-8-metilquinolina.

A una solución bien agitada de éster terc-butílico del ácido 4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-carboxílico (0,51 g, 1,0 mmol) en DCM (8 ml) se añadió TFA (1,50 ml, 19,5 mmol) gota a gota a rt. La mezcla de la reacción se agitó a rt durante 2,5 h. Una vez completada, la reacción se evaporó y se añadió dos veces EtOAc y se evaporó para producir 7-{4-[(2-metoxietoxi)-piperidin-4-il-metil]-fenil}-8-metilquinolina.

Paso 6. (4-{(2-Metoxietoxi)-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-(fí)-tetrahidrofuran-2-il-metanona A una solución agitada enfriada con hielo (5° C) de ácido (fí)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0,16 g, 1,3 mmol) y trietilamina (0,87 ml, 6,3 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HATU (0,48 ml). g, 1,2 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió 7-{4-[(2-metoxietoxi)-piperidin-4-il-metil]-fenil}-8-metilquinolina (0,35 g, 0,90 mmol) y se agitó adicionalmente durante 2 h. La reacción se evaporó, se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró para dar un producto bruto. El producto se purificó por Gilson y luego se liofilizó para producir (4-{(2-metoxietoxi)-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-(fí)-tetrahidrofuran-2-il-metanona. Sal de TFA, 85 mg (19%). LCMS m/z = 489 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) ó: 9.05 (dd, J=4.52, 1.76 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.28, 4.27 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 4 H) 4.56 - 4.69 (m, 2 H) 4.26 - 4.44 (m, 1 H) 4.13 - 4.21 (m, 1 H) 3.91 - 4.09 (m, 1 H) 3.65 - 3.82 (m, 2 H) 3.31 - 3.54 (m, 4 H) 3.25 (s, 3 H) 2.81 - 3.04 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.39 - 2.58 (m, 9 H) 1.70 - 2.08 (m, 7 H) 0.99 - 1.37 (m, 3 H).

Ejemplo 81. 1 -(4-{(2-metoxietoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona.

A una solución agitada de 7-{4-[(2-metoxietoxi)-piperidin-4-il-metil]-fenil}-8-metil-quinolina (0,35 g, 0,90 mmol) y DIPEA (1,1 ml, 6,3 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de propanoilo (0,093 ml, 1,1 mmol) a rt. Después de 2 h, la reacción se evaporó y se repartió entre NaHCO3 saturado acuoso y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para obtener un producto bruto. El producto se purificó por Gilson y luego se liofilizó para producir 1- (4-{(2-metoxietoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-propan-1-ona. Sal de TFA, 118 mg (29%). LCMS m/z = 447 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) ó: 9.05 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1H) 8.57 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.97 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.16, 4.39 Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.37-7.50 (m, 4H) 4.31-4.49 (m, 1H) 4.17 (d, J=7.28 Hz, 1H) 3.75 3.96 (m, 1H) 3.32-3.55 (m, 4H) 3.25 (s, 3H) 2.81-3.01 (m, 1H) 2.68 (s, 3H) 2.50 (dt, J=3.70, 1.79 Hz, 8H) 2.21-2.35 (m, 2H) 1.78-2.00 (m, 2H) 1.01-1.36 (m, 3H) 0.91-1.01 (m, 3H). Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento de los ejemplos 80 y 81.

Ejemplo 82. (4-{(2-metoxietoxi)-[4-(1 -metilisoquinolin-6-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona; Mezcla de diastereómeros

Análisis: LCMS m/z = 489 (M+1); 1H NMR (DMSO-de) ó: 8.59 - 8.68 (m, 2 H) 8.52 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=8.91,1.63 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 4.25 - 4.44 (m, 3 H) 4.16 - 4.25 (m, 2 H) 3.90 - 4.09 (m, 3 H) 3.65 - 3.81 (m, 3 H) 3.32 - 3.53 (m, 4H) 3.25 (s, 3H) 3.18 (s, 3H) 2.80-3.03 (m, 1H) 2.50 (dt, J=3.70, 1.79 Hz, 16H) 1.70-2.06 (m, 6H) 0.97-1.37 (m, 3H).

Ejemplo 83. (4-{(2-Metoxietoxi)-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona

Análisis: LCMS m/z = 489 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 6: 8.94 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 4.26 - 4.43 (m, 2 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 3.92 - 4.10 (m, 3 H) 3.33 - 3.53 (m, 7 H) 3.26 (s, 3 H) 2.79 - 3.04 (m, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 2.50 (dt, J=3.70, 1.79 Hz, 33 H) 1.71 - 2.08 (m, 6 H) 1.00 - 1.37 (m, 3 H).

Ejemplo 84. {4-[[4-(8-Metilquinolin-7-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofurano-2-ilmetanona

Análisis: LCMS m/z = 558 (M+1); 1H NMR (DMSO-de) 6: 9.63 - 9.82 (m, 1 H) 9.01 (dd, J = 4.02, 1.76 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 4.56 - 4.68 (m, 4 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 3.91 - 4.09 (m, 3 H) 3.68 -3.81 (m, 2 H) 3.64 (t, J = 12.30 Hz, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 2 H) 3.27 - 3.40 (m, 2 H) 3.01 - 3.27 (m, 4 H) 2.81 - 3.00 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.50 (dt, J=3.58, 1.85 Hz, 11 H) 1.71 - 2.08 (m, 9 H) 0.99 - 1.36 (m, 3 H).

Ejemplo 85. 1 -{4-[[4-(8-Metilquinolin-7-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Análisis: LCMS m/z = 516 (M+1); 1H NMR (DMSO-de) 6: 9.67-9.89 (m, 1H) 9.02 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1H) 8.47 (dd, J = 8.16, 1.63 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.53 Hz, 1H) 7.63 (dd, J = 8.03, 4.27 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.53 Hz, 1H) 7.44-7.50 (m, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 4.32-4.52 (m, 2H) 4.14 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 3.97 (br. s, 2 H) 3.76-3.93 (m, 1H) 3.64 (t, J = 12.30 Hz, 2H) 3.39-3.52 (m, 2H) 3.27-3.39 (m, 2H) 3.00-3.27 (m, 5H) 2.80-3.00 (m, 1H) 2.68 (s, 3H) 2.50 (dt, J = 3.70, 1.79 Hz, 9H) 2.19-2.35 (m, 3H) 1.77-2.03 (m, 5H) 1.03-1.33 (m, 3H) 0.91-1.02 (m, 4H).

Ejemplo 86. {4-[[4-(1 -Metilisoquinolin-6-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona

Análisis: LCMS m/z = 558 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 6: 9.88 (br. s., 1 H) 8.60 - 8.66 (m, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.52 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 8.30 - 8.37 (m, 1 H) 8.26 (d, J = 6.52 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 7.50 (d, J = 8.03 Hz, 2 H) 4.54 - 4.67 (m, 2 H) 4.26 - 4.45 (m, 3 H) 4.14-4.21 (m, 2 H) 3.89 - 4.10 (m, 7 H) 3.55 - 3.81 (m, 6 H) 3.38 -3.52 (m, 3 H) 3.32 (t, J = 5.52 Hz, 2 H) 3.01 - 3.26 (m, 8 H) 2.80 - 2.99 (m, 1 H) 2.50 (dt, J=3.51,1.76 Hz, 14 H) 1.71 - 2.08 (m, 9 H) 0.95 - 1.33 (m, 3 H).

Ejemplo 87. {4-[[4-(4-Metilquinolin-3-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofurano-2-ilmetanona

LCMS m/z = 558 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 6 ppm 9.77 (br. s., 1 H) 8.90 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.90 (t, J = 7.65 Hz, 1 H) 7.76 - 7.83 (m, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 4.57 -4.69 (m, 1 H) 4.28 - 4.46 (m, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 1 H) 3.91 - 4.10 (m, 3 H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 3.27 - 3.40 (m, 2 H) 3.00 - 3.27 (m, 4 H) 2.82 - 3.00 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.50 (dt, J = 3.70, 1.79 Hz, 9 H) 1.71 - 2.08 (m, 8 H) 0.99 - 1.35 (m, 3 H).

Ejemplo 88. {4-[(2-Pirrolidin-1 -il-etoxi)-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona.

Análisis: LCMS m/z = 514 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.57 (br. s., 1 H) 9.32 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.09 (dd, J=7.91,3.39 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.82 (td, J=7.78, 1.25 Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.55 - 4.68 (m, 1 H) 4.27 - 4.46 (m, 1H) 4.17-4.26 (m, 1H) 3.90-4.12 (m, 1H) 3.65-3.80 (m, 2H) 3.26-3.63 (m, 6H) 2.80-3.16 (m, 3H) 2.38-2.59 (m, 10H) 1.70-2.09 (m, 10H) 0.97-1.36 (m, 3H).

Ejemplo 89. {4-[[4-(8-Metilquinolin-7-il)-fenil]-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-metil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona

Análisis: LCMS m/z = 528 (M+1); 1H NMR (DMSO-de) 6: 9.52 (br. s., 1 H) 9.00 (dd, J=4.14, 1.88 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J = 8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J = 8.16, 4.14 Hz, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 5 H) 4.57 - 4.69 (m, 3 H) 4.27 - 4.47 (m, 2H) 4.17 - 4.26 (m, 1 H) 3.91 - 4.12 (m, 1 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 3.28 - 3.62 (m, 6 H) 2.81 - 3.16 (m, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 1.72 - 2.10 (m, 11 H) 0.98 - 1.36 (m, 4 H).

Ejemplo 90. {4-[[4-(1 -Metilisoquinolin-6-il)-fenil]-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-metil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona

LCMS m/z = 528 (M+1); 1H NMR (DMSO-ds) 5: 9.71 (br. s., 1 H) 8.57 - 8.67 (m, 2 H) 8.53 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.91, 1.38 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 6.53 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 2 H) 4.20 - 4.46 (m, 3 H) 3.90 - 4.12 (m, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 3.26 - 3.63 (m, 6 H) 3.17 (s, 3 H) 2.80 -3.14 (m, 3 H) 2.50 (dt, J=3.51, 1.76 Hz, 11 H) 1.70 - 2.09 (m, 11 H) 0.96 - 1.34 (m, 3 H).

Ejemplo 91.4-[4-(8-Metoxiquinolin-7-il)-bencil]-1 -((R)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-piperidin-4-carbonitrilo

Paso 1 .4-[(4-bromofenil)metil]-4-ciano-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió n-butillitio 1,6 M en THF (3,42 ml, 5,47 mmol) a -78° C a una solución de N,N-diisopropilamina (0,77 ml, 5,47 mmol) en THF (15 ml). Después de 10 min, se añadió una solución de t-butil 4-cianopiperidin-1-carboxilato (1,00 g, 5,00 mmol) en THF (6 ml) a -78° C. Después de 1 hora, se añadió gota a gota (5 min) una solución de bromuro de 4-bromobencilo (1,43 g, 5,71 mmol) en THF (3 ml) y la solución se calentó a rt durante 15 horas. Se añadió H2O (30 ml) y la mezcla se extrajo con Et2O (2x30 ml). El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante gel de sílice (0-40% de EtOAc/hexanos) para dar 4-[(4-bromofenil)metil]-4-ciano-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 70LCMS m/z = 280 (M - Boc); 1H NMR (CDCla): 5: 7.47 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2H), 4.08-4.23 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.45 (s, 11H).

Paso 2. 4-ciano-4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz cargado con 4-[(4-bromofenil)metil]-4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 3,4 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,30 g, 5,14 mmol), bis(triciclohexilfosfina)paladio (0) (0,24 g, 0,36 mmol), acetato de potasio (0,504 g, 5,14 mmol) y 1,4-dioxano (30 ml) y se calentó a 85° C durante 16 h. La reacción se enfrió a rt, se filtró a través de una lamohadilla de Celite, se lavó con DCM (2 x 50 ml) y el filtrado se concentró. La purificación mediante gel de sílice (0-40% EtOAc/hexanos) dio 4-ciano-4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenil]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butil como una espuma blanca (1,2 g, 78%); LCMS m/z = 327 (M - Boc); 1H NMR (CDCla) 5: 7.78 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 4.02 - 4.23 (m, 2 H), 2.91 - 3.07 (m, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 1.47 - 1.53 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.34 (s, 12 H).

Paso 3. 4-ciano-4-[[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de t-butilo

Se agitaron acetato de paladio (31,6 mg, 0,141 mmol) y trifenilfosfina (148 mg, 0,563 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 4-ciano-4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 2,8 mmol), 7-bromo-8-metoxiquinolina (1.01 g, 4.22 mmol), DMF (10 ml) y 1 M de carbonato de sodio en H2O (11,2 ml, 11.2 mmol), se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno y luego, el contenido del matraz se calentó a 80° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con Na2CO3 1 N (50 ml), salmuera (50 ml) y luego se secó (Na2SO4). Los orgánicos se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante gel de sílice (10-50% de EtOAc/hexanos) para dar el 4-ciano-4-[[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato tercbutilo deseado en forma de espuma amarilla (1,4 g, 92%); LCMS m/z = 458 (M 1); 1H NMR (CDCta) 5: 8.99 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 3 H), 4.12 (d, J=7.28 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.03 (br. s., 2 H), 2.93 - 2.97 (m, 2 H), 1.93 (s, 2 H), 1.54 - 1.60 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).

Paso 4. 4-[[4-(8-Metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-4-carbonitrilo.

A una solución agitada de 4-ciano-4-[[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de t-butilo (600 mg, 1 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió HCl (solución 4,0 M en 1,4-dioxano, 3,28 ml, 13,1 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a 35° C durante 4 horas y luego se concentró a presión reducida. El contenido bruto se volvió a disolver en DCM (2 x 30 ml) y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado como una espuma amarilla. El producto bruto se trituró con Et2Ü (2 x 10 ml) para dar 4-[[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-4-carbonitrilo como un sólido amarillo (460 mg, 80%); LCMS m/z = 358 (M 1); 1H NMR (CD3OD): 5: 9.12 - 9.21 (m, 2H), 8.13 - 8.19 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.28Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.53Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (br. s., 2H), 3.18 (s, 4H), 2.23 (br. s., 2H), 1.99 - 2.12 (m, 2H).

Paso 5. 4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-1-((R)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-piperidin-4-carbonitrilo

Una solución de ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0,034 ml, 0,36 mmol), HATU (142 mg, 0,373 mmol) y DIPEA (0,25 ml, 1,4 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-[[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-4-carbonitrilo (140 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se neutralizó mediante la adición de MeOH (1 ml). El solvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC (fase inversa, 13-55% de ACN/H2O). Las fracciones acuosas combinadas se diluyeron con Na2CO3 saturado (25 ml) se extrajeron con DCM (3 x 30 ml) para dar 4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-1-((R)-tetrahidro-furan-2-carbonilo)-piperidina-4-carbonitrilo como una espuma amarilla (100 mg, 50%, mp = 102-5 °C); LCMS m/z = 456 (M 1); 1H NMR (CD3OD): 5: (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 3.89 (s, 5 H), 3.26 - 3.47 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.27 - 2.42 (m, 1 H), 1.87 - 2.08 (m, 5 H), 1.57 - 1.74 (m, 2 H).

Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento del Ejemplo 91.

Ejemplo 92 4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-1 -propionilpiperidin-4-carbonitrilo.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 91, excepto por la reacción con cloruro de propionilo en el Paso 5. LCMS m/z = 414 (M 1); 1H NMR (CDCl3): 5: 8.99 (dd, J=4.14, 1.63 Hz, 1 H), 8.13 - 8.23 (m, 1 H), 7.70 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 4.66 - 4.80 (m, 1 H), 3.89 (s, 4 H), 3.30 - 3.41 (m, 1 H), 2.95 (d, J=5.27 Hz, 3 H), 2.32 - 2.42 (m, 2 H), 1.96 -2.04 (m, 2 H), 1.55 (br. s., 2 H), 1.16 (t, J=7.40 Hz, 3 H).

Ejemplo 93. {4-[4-(5-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 91, excepto por el acoplamiento con 6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridina en el Paso 3. LCMS m/z = 404 (M 1); 1H n Mr (CDCh): 5: 7.74 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 4.62 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.58 - 4.13 (m, 4 H), 2.88 - 3.08 (m, 1 H), 2.62 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.26 (br. s., 1 H), 1.71 - 2.12 (m, 7 H).

Ejemplo 94. 1 -{4-[4-(5-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 91, excepto por el acoplamiento con 6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridina en el Paso 3, y la reacción con cloruro de propionilo en el Paso 5. LCMS m/z = 362 (M 1); 1H NMR (CDCla): 5: 7.74 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=6.27 Hz, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 2.62 (dd, J=6.90, 1.88 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.31-2.39 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 3H), 1.22-1.27 (m, 1H), 1.14-1.18 (m, 3H).

Ejemplo 95. Ciclopropil-{4-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 91, excepto que el acoplamiento en el Paso 3 fue con 6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridina, y la reacción en el Paso 5 fue con cloruro de ciclopropanocarbonilo. LCMS m/z = 374 (M 1); 1H n Mr (CDCta): 5: 7.74 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 4.62 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 3.58 - 4.13 (m, 4 H), 2.88 - 3.08 (m, 1 H), 2.62 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.26 (br. s., 1 H), 1.71 - 2.12 (m, 7 H).

Ejemplo 96. (1 -Hidroxiciclopropil)-{4-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-metanona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 91, excepto por el acoplamiento con 6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridina en el Paso 3, y la reacción con en el Paso 5. LCMS m/z = 390 (M+1); 1H NMR (CDCLa): 5: 7.74 (d, J=1.25Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 4.62 (d, J=4.52Hz, 2H), 3.58-4.13 (m, 4H), 2.88-3.08 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (br. s., 1H), 1.71 - 2.12 (m, 7H).

Ejemplo 97. (R)-(4-fluoro-4-(4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)bencil)piperidin-1 -il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona

Paso 1. terc-butil 4-[(4-2,2,2-trifluoro-1 -{4-fluoro-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2])dioxaborolan-2-il)-benzoil)]-piperidin-1 -il}]-etanona.

Un matraz cargado con 1-[4-(4-bromobenzoil)-4-fluoropiperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (1,7 g, 4,4 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,69 g, 6,67 mmol), bis(triciclohexilfosfina)paladio (0) (0,31 g, 0,47 mmol)), acetato de potasio (0,655 g, 6,67 mmol) y 1,4-dioxano (40 ml) y se calentó a 85° C durante 16 h. La reacción se enfrió a rt y se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con DCM (2 x 50 ml) y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante gel de sílice (0-20% de EtOAc/hexanos) para dar terc-butil 4-[(4,2,2,2-trifluoro-1 -{4-fluoro-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-piperidin-1 -il}-etanona como un sólido blanco (1,4 g, 70%); LCMS m/z = 430 (M 1); 1H NMR (CDCla): 5: 7.98-8.04 (m, 2 H), 7.89 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 4.44-4.55 (m, 1 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 2.12 - 2.36 (m, 4 H), 1.36 (s, 12 H).

Paso 2. (4-fluoropiperidin-4-il)-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-fenil]-metanona, sal de TFA

Se agitaron acetato de paladio (36,6 mg, 0,163 mmol) y trifenilfosfina (171 mg, 0,65 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron terc-butil 4-[(4-2,2,2-trifluoro-1-{4-fluoro-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-piperidin-1-il}-etanona (1,4 g, 3,3 mmol), 6-bromo-5-metil imidazo[1,2-a]piridina (830 mg, 3,9 mmol), DMF (10 ml) y ^{1 M}de carbonato de sodio en H2O (13,0 ml), se purgó en atmósfera de nitrógeno y luego la mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 16 h. Los orgánicos se evaporaron al vacío. El residuo bruto se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con Na2CO3 ^{1 N}(50 ml), salmuera (50 ml) y luego se secó (Na2SO4). El producto bruto se purificó por HPLC (fase inversa, 5-30% de ACN/H2O). La fracción combinada se liofilizó para dar (4-fluoro-piperidin-4-il)-[4-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-fenil]-metanona; ácido 2,2,2-trifluoroacético en forma de espuma marrón (1 g, 60%). LCMS 338 (M+1).

Paso 3. Éster terc-butílico del ácido {3-fluoro-3-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-benzoil]-pentil}-metil-carbámico

Una mezcla de (4-fluoro-4-piperidil)-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanona; se agitaron TFA (1 g, 2 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,483 g, 2,22 mmol) y DIPeA (0,772 ml, 4,43 mmol) en DCM (1,42 ml) a rt durante 3 h. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante gel de sílice (0-100% de EtOAc/hexanos, luego 0-10% de MeOH/DCM). Las fracciones combinadas se evaporaron a presión reducida para dar éster terc-butílico del ácido {3-fluoro-3-[4-(5-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-benzoil]-pentil}-metilcarbámico como un sólido blanquecino (700 mg, 70%); LCMS m/z = 438 (M 1); 1H NMR (CDCta): 5: 8.17 (d, J=7.53Hz, 2H), 7.76 (d, J=1.25Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.19 (d, J=9.03Hz, 1H), 4.04-4.19 (m, 2H), 3.17-3.31 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.05-2.29 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).

Paso 4. Éster terc-butílico del ácido (3-fluoro-3-{hidroxi-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-fenil]-metil}-pentil)-metilcarbámico.

Se disolvió éster terc-butílico del ácido {3-fluoro-3-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-benzoil]-pentil}-metilcarbámico (700 mg, 2 mmol) en etanol (1,60 ml) y THF (11,0 ml), luego se trató con borohidruro de sodio (94,4 mg, 2,50 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se neutralizó con acetona (1,45 ml). Después de agitar durante 20 min, la mezcla se diluyó con NH4Cl saturado (20 ml) y se agitó durante 1 h. Luego, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y NaHCO3 saturado (20 ml, a pH básico), las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. Los orgánicos se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante gel de sílice (0-100% de EtOAc/hexanos; luego 0-10% de MeOH/DCM). Las fracciones combinadas se evaporaron a presión reducida para dar el éster terc-butílico del ácido (3-fluoro-3-{hidroxi-[4-(5-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-fenil]-metil}pentil)-metilcarbámico como una espuma blanca (500 mg, 70%); LCMS m/z = 440 (M 1).

Paso 5. Éster terc-butílico del ácido (3-{cloro-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-fenil]-metil}-3-fluoro-pentil)-metilcarbámico.

Se añadió cloruro de tionilo (0,636 ml, 8,71 mmol) a una solución de t-butil éster del ácido (3-fluoro-3-{hidroxi-[4-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-fenil]-metil}-pentil)-metilcarbámico (500 mg, 1 mmol) en DCM (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y EtOAc: DCM (1:2, 50 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso:salmuera (1:1, 30 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante gel de sílice (0-10% de MeOH/DCM). Las fracciones combinadas se evaporaron a presión reducida para dar éster terc-butílico del ácido (3-{cloro-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-fenil]-metil}-3-fluoropentil)-metil-carbámico como una espuma blanca (300 mg, 50%); LCMS m/z = 458 (M 1).

Paso 6. Éster terc-butílico del ácido {3-fluoro-3-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-pentil}-metilcarbámico.

Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3-{cloro-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-fenil]-metil}-3-fluoropentil)-metilcarbámico (300 mg, 0,6 mmol), tris(trimetilsilil)silano (0,605 ml, 1,96 mmol) y 2,2'-azo-bisisobutironitrilo (12 mg, 0,076 mmol) en tolueno (7 ml) se calentaron a 100° C durante 3 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice (10-85% de EtOAc /hexano; luego 0-10% de MeOH/DCM). Las fracciones combinadas todavía tenían impurezas, por lo que el producto bruto se purificó por HPLC (fase inversa, 25-82% de ACN/H2O). Las fracciones acuosas combinadas se diluyeron con Na2CO3 saturado (25 ml) extraído con DCM (3 x 30 ml) para dar éster terc-butílico del ácido {3-fluoro-3-[4-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-pentil}metilcarbámico (base libre) como un aceite incoloro (11 mg, 4%); LCMS m/z = 458 (M 1).

Paso 7. {4-Fluoro-4-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona

A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido {3-fluoro-3-[4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-pentil}-metilcarbámico (11 mg, 0,026 mmol) en DCM (0,3 ml) se le añadió gota a gota 4,0 M de HCl en 1,4-dioxano (0,06 ml, 0,3 mmol) de solución. La reacción se agitó a 35° C(4 h) y se concentró a presión reducida. El contenido bruto se volvió a disolver en DCM (2 x 30 ml) y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado como una espuma amarilla. El producto bruto se trituró con Et2O (2 x 10 ml) para dar 6-[4-[(4-fluoro-4-piperidil)metil]fenil]-5-metilimidazo-[1,2-a]piridina HCl como una espuma amarilla (10 mg; 100%); LCMS m/z = 324 (M 1). Usado sin purificación adicional en el paso siguiente.

Paso 8. (R)-(4-fluoro-4-(4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)bencil)piperidin-1 -il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona

Se agitó una solución de ácido (fí)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0,002 ml, 0,03 mmol), HATU (10 mg, 0,027 mmol) y DIPEA (0,02 ml, 0,1 mmol) en acetonitrilo (0,1 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 6-[4-[(4-fluoro-4-piperidil)metil]fenil]-5-metilimidazo[1,2-a]piridina HCl (9,3 mg, 0,026 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se neutralizó mediante la adición de MeOH (1 ml). El solvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC (fase inversa, 6-50% de ACN/H2O). Las fracciones acuosas combinadas se diluyeron con Na2CO3 saturado (25 ml) extraído con DCM (3 x 30 ml) para dar el producto deseado (base libre) como una espuma blanquecina. Se liofilizó para dar polvo blanco de {4-fluoro-4-[4-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofurano-2-il-metanona (8 mg, 70%); Lc MS m/z = 422 (M 1); 1H Nm R (CDCl3): ó: 7.75 (d, J=1.25Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.29Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 3.26-4.02 (m, 5H), 2.95-3.03 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.23-2.37 (m, 1H), 1.79-2.10 (m, 6H).

Ejemplo 98. 2,2,2-T rifluoro-1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona

Se agitó acetato de paladio (0,0275 g, 0,122 mmol) y trifenilfosfina (0,128 g, 0,490 mmol) en dioxano (10 ml) durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió 1-{4-[2-(4-bromofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona (1,00g,2,45mmol), ácido quinolina-6-borónico (0,636 g, 3,67 mmol), DMF (10 ml) y 1 M de carbonato de sodio (4,90 ml) y se calentó a 80° C durante 4 h. La mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO31N, agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. El producto se purificó mediante ISCO (gel de sílice, 40 g, 40-90% de EtOAc/hexanos) para dar un sólido blanco (530 mg; 47%). LCMS m/z = 457 (M 1); 1H NMR (CDCl3) ó: 8.92 (m, 1H),8.17-8.23 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.78 (d, 2H, J = 8Hz), 7.52 (d, 2H, J =8Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 4, 8Hz), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.01 -4.05 (m, 3H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.03 (d,t, 1H, J = 2, 12 Hz), 2.66 (t, 1H, J = 12Hz), 2.09-2.7 (m, 1H), 1.82 (bd, 2H, J = 14Hz), 1.42-1.54 (m, 2H).

Ejemplo 99. Ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-l,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona.

Paso 1. 6-[4-(2-Piperidin-4-il-1,3-dioxolan-2-il)-fenil]-quinolina

Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1-il}-etanona (0,17 g, 0,37 mmol), metanol (1 ml), agua (0,29 ml) y K2CO3 (0,1379 g, 0,9980 mmol) a rt durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre MgSO4. Se trituró 6-[4-(2-piperidin-4-il-1,3-dioxolan-2-il)-fenil]-quinolina con éter y hexanos, se recogió y se secó sobre MgSO4. LCMS m/z = 361 (M 1); 1H NMR (CDCh) ó: 8.91 (m, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 7.68 (d, 2, J = 8Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8Hz), 7.44 (m, 1H), 4.00 4.04 (m, 2H),3.79-3.82 (m, 2H), 3.09 (bd, 2H, J = 12Hz), 2.54 (dt, 2H, H = 2, 12Hz), 1.95 (tt, 1H, J = 2, 10Hz), 1.72 (s, 1H), 1.28-1.38 (m, 2H).

Paso 2. Ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona.

Se añadió 6-[4-(2-piperidin-4-il-1,3-dioxolan-2-il)-fenil]-quinolina (0,040 g, 0,11 mmol) y DIPEA (1 ml) en THF (2 ml) cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,0189 ml, 0,208 mmol). Después de 2 h de agitación a rt, la mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO3 1 N y salmuera, luego se secó (MgSO4). El producto se recristalizó en éter y hexanos para dar un sólido blanco (30 mg, 63%). LCMS m/z = 429 (M 1); 1H Nm R (CDCh) ó: 8.93 (s, 1H), 8.17-8.23 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.70 (d, 2H, J = 8Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 4.66 (bd, 1H, J = 12 Hz), 4.25 (bd, 1H, J = 12Hz), 4.0-4.04 (m, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.00 (t, 1H, J = 12Hz), 2.47 (t, 1H, J = 12Hz), 2.05-2.13 (tt, 1H, J = 4, 12Hz), 1.68-1.74 (m, 3H), 1.37-1.54 (m, 2H), 0.94-097 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H).

Ejemplo 100. Dimetilamida del ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -sulfónico, HCl

A 6-[4-(2-Piperidin-4-il-1,3-dioxolan-2-il)-fenil]-quinolina (0,075 g, 0,21 mmol) y DIEA (0,181 ml, 1,04 mmol) en THF (4 mL) se le añadió cloruro de N,N-dimetilsufamilo (0,0394 ml, 0,390 mmol). Después de 2 h de agitación a rt, la mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO31 N y salmuera, luego se secó (MgSO4). La sal de HCl se sintetizó añadiendo HCl 1 N/éter a una solución de éter de base, dando un sólido blanco. LCMS m/z = 468 (M 1); 1H NMR (DMSO) 6: 9.12 (m, 1H), 8.82 (d, 1H, J= 8.4Hz), 8.50 (m, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1 H), 7.85-7.89 (d, m, 3H), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 3H), 2.69 (s, 6H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 2H).

Los siguientes ejemplos se sintetizaron mediante los métodos de los ejemplos 98-100.

Ejemplo 101. Éster etílico del ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -carboxílico

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 98, excepto por el acoplamiento con 6-bromoquinolina en el Paso 2 y la reacción con cloroformiato de etilo en el Paso 8. LCMS m/z = 433 (M 1); 1H NMR (CDCl3) 6: 8.68 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 3H), 6.79 (d, 1H, J =8.6Hz), 6.34-6.37 (m, 1 H), 6.18-6.22 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.08 (q, 2H, J = 7.6Hz), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 2.73 (d, 1H, J = 6Hz), 2.64 (m, 2H), 1.92-2.0 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J = 7.6Hz), 1.32-1.38 (m, 2H).

Ejemplo 102. 2-Metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 98, excepto por el acoplamiento con 6-bromoquinolina en el Paso 2 y la reacción con cloruro de isobutirilo en el Paso 8. LCMS m/z = 431 (M 1): 1HNMR (DMSO) 6: 9.20 (d, 1H, J=4Hz), 8.97 (d, 1H, J=8Hz), 8.58 (s, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.44 (b, 1H), 3.94-3.99 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.78-2.94 (m, 2H), 2.34 2.45 (m, 1H), 2.09 (t, 1H, J=6Hz), 1.63 (bt, 2H, J=12Hz), 1.19-1.27 (m, 2H),0.95 (d, 6H, J=7Hz).

Ejemplo 103. Dimetilamida del ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -carboxílico

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 98, excepto por el acoplamiento con 6-bromoquinolina en el Paso 2 y la reacción con cloruro dimetilcarbámico en el Paso 8. LCMS m/z = 432 (M 1); 1H NMR (DMSO) 6: 9.30 (d, 1H, J =6Hz), 9.19 (d, 1H, J = 8Hz), 8.70 (s, 1H), 8.85 (b, 2H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8Hz), 4.0 (b, 2H), 3.70 (b, 2H), 3.52 (bd, 2H, J =13Hz), 2.68 (s, 6H), 2.53-2.60 (m, 2H), 1.95-2.0 (m, 1H), 1.56 (d, 2H, J = 12Hz), 1.22-1.30 (m, 2H).

Ejemplo 104 1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 98, excepto por el acoplamiento con 6-bromoquinolina en el Paso 2 y la reacción con cloruro de propionilo en el Paso 8. LCMS m/z=417 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 6: 9.31 (d, 1H, J=6Hz), 8.89 (d, 1H, J=8 Hz), 8.68 (d, 1H, J=9 Hz), 8.33 (dd, 1H, J=2, 8.5 Hz), 8.27 (d, 1H, J=2Hz), 7.94 (dd, 1H, J=4, 8 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8Hz), 4.01-4.05 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 2.98 (bs, 4H), 2.36 (q, 2H, J=8 Hz), 2.03-2.10 (m, 3H), 1.76 (bd, 3H, J=12 Hz), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J=8 Hz).

Ejemplo 105. 1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-butan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 98, excepto por el acoplamiento con 6-bromoquinolina en el Paso 2 y la reacción con cloruro de butirilo en el Paso 8. LCMS m/z = 431 (M 1); 1H NMR (CDCl3) 6: 9.02 (m, 2H), 8.90 (d, 1H, J =8Hz), 8.32 (d, 1H, J =8.5 Hz), 8.27 (s, 1H), 7.94 (b, 1H), 7.70 (d, 2H, J =8 Hz), 7.59 (d, 2H, J =8Hz), 4.01-4.05 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 2.30 (t, 2H, J =7.8 Hz), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.70 1.80 (m, 3H), 1.60-1.66 (m, 4H), 1.29-1.39 (m, 3H), 0.95 (t, 3H, J =7.4 Hz).

Ejemplo 106. 1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 98, excepto por el acoplamiento con 6-bromoquinolina en el Paso 2 y la reacción con cloruro de acetilo en el Paso 8. LCMS m/z=403 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 6: 9.01 (m, 2H), 8.88 (d, 1H, J=8.5Hz), 8.33 (d, 1H, J=8Hz), 8.26 (b, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.71 (d, 2H, J=8Hz), 7.60 (d, 2H, J=8Hz), 4.03 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.9 (b, 1H), 2.6 (b, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 3H),

Ejemplo 107. Ciclopentilamida del ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -carboxílico

A 6-[4-(2-piperidin-4-il-1,3-dioxolan-2-il)-fenil]-quinolina (0,0750 g, 0,208 mmol) y DIEA (0,0725 ml, 0,416 mmol) en DCE (4 ml) se le añadió isocianatociclopentano (0,0225 ml, 0,218 mmol). Después de 4 h de agitación a rt, la mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO31 N y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. El producto se recristalizó en éter y hexanos para dar un sólido blanco. LCMS m/z = 472 (M 1); 1H NMR (CDCh) 6: 8.92 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 3H), 7.69 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.52 (d, 2H, j =8.4Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 4.27 (d, 1 H, J = 7Hz), 4.00-4.09 (m, 3H), 3.94 (bd, 2H, J =12 Hz), 3.79-3.82 (m, 2H), 2.66 (tt, 2H, J = 2, 13 Hz), 1.95 2.01 (m, 3H), 1.71 (bd, 2H, J =13 Hz), 1.54-1.59 (m, 3H), 1.28-1.43 (m, 4H).

Ejemplo 108. 6-(4-{2-[1 -(Tetrahidropiran-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dioxolan-2-il}-fenil)-quinolina.

A 6-[4-(2-piperidin-4-il-1,3-dioxolan-2-il)-fenil]-quinolina (0,050 g, 0,14 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,0386 ml, 0,416 mmol) en DMF (1 ml, 10 mmol) MeOH (2 ml) y ácido acético (0,25 ml, 4,4 mmol) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,0697 g, 1,11 mmol). Después de calentar a 75° C durante 6 h, la solución se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO3 1 N y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. El producto se purificó mediante ISCO (gel de sílice, columna de 12 g, 95/5 DCM/MeOH) para dar un sólido blanco. LCMS m/z = 445 (M 1); 361 (M - THP); 1H NMR (DMSO) 6: 9.57 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H, 8.72 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.25 (b, 2H), 7.90 (d, 2H, J = 8Hz), 7.79 (b, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8Hz), 4.02 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 3H), 2.98 (m,2H), 1.91 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 3H).

Ejemplo 109. 2-Metil-1 -[4-(4-quinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona.

Se agitó 2-metil-1-{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (250 mg, 0,58 mmol) en HCl 6 M (10 ml) durante 4 h, después se hizo básica con Na2CO3 sólido en un baño de hielo y se extrajo con EtOAc y se secó (MgSo4) para dar un sólido blanco (185 mg, 82%). LCMS m/z = 387 (M 1): 1H n Mr (CDCh): 8.95 (m, 1H), 8.21 -8.26 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 3H), 7.99 (dd, 1H, J = 3, 8.6Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 4, 8Hz), 4.63 (d, 1H, J =12Hz), 4.05 (d, 1H, J=12Hz), 3.53-3.60 m, 1H), 3.25 (t, 1H, J=12Hz), 2.80-2.90 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 3H), 1.14 (d, 6H, J=7.6Hz).

Ejemplo 110. 1 -{4-[Hidroxi-(4-quinolin-6-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-2-metil-propan-1 -ona

Se añadió borohidruro de sodio (0,0979 g, 2,59 mmol) a 2-metil-1-[4-(4-quinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,200 g, 0,517 mmol) en etanol (5 ml) y se agitó a rt durante 2 h. La solución se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El sólido resultante se recristalizó en éter-hexanos para dar un sólido blanco. LCMS m/z = 389 (M 1); 1H NMR (CDCh) ó: 8.92 (s, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.96-8.00 (m, 2H), 7.71 (s, 2H, J = 8 Hz), 7.43-7.45 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.42 2.54 (m, 1H), 2.0-2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 3H), 1.11 (d, 6H, J = 7 Hz).

Ejemplo 111. 2-Metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Paso 1. 7-[4-(2-Piperidin-4-il-1,3-dioxolan-2-il)-fenil]-quinolina

Se agitaron acetato de paladio (0,0137 g, 0,0612 mmol) y trifenilfosfina (0,0642 g, 0,245 mmol) en dioxano (10 ml) durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1-{4-[2-(4-bromofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-2,2,2-trifluoroetanona (0,50 g, 1,2 mmol), ácido quinolina-7 - borónico (0,233 g, 1,35 mmol), DMF (5 ml) y 1 M de carbonato de sodio i (4,90 ml) y se calentaron a 80° C durante 17 h. La mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con Na2CO31 N, agua y salmuera, luego se secó (MgSO4). El producto se purificó mediante ISCO (gel de sílice, columna de 40 g, 60-90% de EtOAc/hexanos, luego 80/20 DcM/MeOH/iPrNH2 al 1%) para dar el compuesto objetivo como un aceite. LCMS m/z = 361 (M 1); 1H NMR (CDCta) ó: 8.94 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.89 (d, 1H, J =8.8Hz), 8.81 -8.84 (dd, 1H, J = 2, 8.6 Hz), 7.73 (d, 2H, J =8 Hz), 7.53 (d, 2H, J =8.5 Hz), 7.39-7.43 (dd, 1H, J= 4, 8 Hz), 4.00-4.03 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.07-3.10 (bd, 2H, J = 12 Hz), 2.53 (dt, 2H, J = 2, 12 Hz), 1.93-2.01 (tt, 1H, J = 3, 12Hz), 1.72 (bd, 2H, J =12 Hz), 1.24-1.37 (m, 3H),

Paso 2. 2-Metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

A 6-[4-(2-piperidin-4-il-1,3-dioxolan-2-il)-fenil]quinolina (0,0400 g, 0,111 mmol) y DIPEA (0,0966 ml, 0,555 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió cloruro de isobutirilo (0,0293 ml, 0,277 mmol). Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO3 1 N y salmuera, luego se secó (MgSO4). El producto se cromatografió en ISCO (columna de gel de sílice de 4 g, 0-5% de MeOH/DCM para dar un aceite. La sal de HCl se sintetizó añadiendo 0,5 ml de HCl-éter 2 N a una solución de DCM de la base. El sólido resultante se recristalizó de CHCl3 -éter para dar un sólido blanco. LCMS m/z = 431 (M 1); 1H NMR (CDCl3) ó: 9.00 (b, 2H), 8.87 (b, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 7.89 (b, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H, J =8 Hz), 4.71 (b, 1 H), 4.02 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.93 (b, 1H), 2.78 (q, 1H, J =7 Hz), 2.43 (b, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 3H), 1.34-1.40 (m, 3H), 1.10 (d, 6H).

Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando el método anterior comenzando con un cloruro de ácido apropiado y ácido quinolina o isoquinolina borónico.

Ejemplo 112. Ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 2. LCMS m/z = 429 (M 1); 1H n Mr (CDCl3 Sal de HCl) 6: 9.06 (b, 2H), 8.86 (d, 1H, J =8Hz), 8.18 (d, 2H, J =3Hz), 7.88 (b, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.65 (b, 1 H), 4.27 (b, 1 H), 4.03 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.99 (b, 1 H), 2.50 (b, 1 H), 2.09 (tt, 1H, J =3, 12 Hz), 1.64-1.77 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.72 (dd, 2H, J = 3, 7.6 Hz).

Ejemplo 113. 1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-butan-1 -ona.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con cloruro de butirilo en el Paso 2. LCMS m/z = 431 (M 1); 1H NMR (CDCh; Sal de HCl) 6: 9.07 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.18 (b, 2H), 7.89 (b, 1 H), 7.78 (d, 2H, J =7Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7Hz), 4.02 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.73 (b, 1 H), 2.36 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.35-1.40 (m, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).

Ejemplo 114 1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con cloruro de propanoilo en el Paso 2 LCMS m/z = 417 (M 1); 1H NMR (CDCh Sal de HCl) 6: 9.06 (b, 2H), 8.86 (m, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 7.89 (b, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz),7.57 (d, 2H, J = 8 Hz),4.46 (b, 1H), 4.02 (m, 2H),3.79 (m, 2H),2.71 (b, 1H), 2.35 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.03-2.09 (m, 1 H), 1.6 (b, 4H), 1.30-1.40 (m, 2H),1.14 (t, 3H, J = 7.6 Hz).

Ejemplo 115. 1 -{4-[2-(4-isoquinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido isoquinolin-7-borónico en el paso 1 y con cloruro de acetilo en el paso 2. LCMS m/z = 403 (M 1); 1H NMR (CDCl3 Sal de HCl) 6: 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.21 -8.25 (m, 3H), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.04 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.9 (b, 1H), 2.6 (b, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04-2.1 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 3H).

Ejemplo 116. 1 -{4-[2-(4-Isoquinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido isoquinolin-7-borónico en el paso 1 y con cloruro de propionilo en el paso 2. LCMS m/z = 431 (M 1); 1H NMR (CDCl3 Sal de HCl) 6: 9.60 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.21 -8.25 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J =8 Hz), 4.03 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.70 (b, 1 H), 2.33 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.07 (tt, 1 H, J = 2, 12 Hz), 1.74 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.38 (dq, 1H, J = 4, 12 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 8 Hz).

Ejemplo 117. 1 -{4-[2-(4-isoquinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-2-metil-propan-1 -ona.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido isoquinolin-7-borónico en el paso 1 y con cloruro de isobutirilo en el paso 2. LCMS m/z = 417 (M 1); 1H NMR (CDCl3 Sal de HCl) 6: 9.59 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.21 -8.24 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 8Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.03 (m, 2H), 3.98 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.80 (m, 2H), 2.93 (t, 1 H, J =12 Hz), 2.77 (q, 1H, J = 7Hz), 2.41 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.07 (tt, 1H, J=2, 12Hz), 1.70-1.79 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.10 (d, 6H, J=6 Hz).

Ejemplo 118. 1- {4-[2-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido isoquinolin-6-borónico en el paso 1 y con cloruro de propionilo en el paso 2. LCMS m/z = 417 (M 1); 1H NMR (CDCl3) 6: 9.53 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.28 (b, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.71 (b, 1H), 2.34 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.07 (m, 1H), 1.74 (m, 3H, J = 12 Hz), 1.36 (m, 3H, J = 3, 12 Hz), 1.13 (t, 3H, J = 7.6 Hz).

Ejemplo 119. 1 -{4-[2-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-2-metil-propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido isoquinolin-6-borónico en el paso 1 y con cloruro de isobutirilo en el paso 2 LCMS m/z = 431 (M 1); 1H NMR (CDCl3) 6: 9.51 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (m, 1H). 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.70 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.76 (q, 1H, J = 7 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.10 (d, 6H, J = 7 Hz).

Ejemplo 120. 1 -{4-[2-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido isoquinolin-6-borónico en el paso 1 y con cloruro de acetilo en el paso 2. LCMS m/z = 403 (M 1); 1H NMR (CDCl3) 6: 9.52 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, 2H, J=6Hz), 7.74 (d, 2H, J=8Hz),7.61 (d, 2H, J=8Hz), 4.5 (b, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.75 (b, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.75 (d, 3H, J=12Hz), 1.32-1.40 (m, 3H).

Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando el método anterior comenzando con 7-[4-(2-piperidin-4-il-1,3-dioxinan-2-il)-fenil]-quinolina (sintetizada a partir de 1-{4-[2-(4-bromo-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona y ácido quinolina-7-borónico) y el cloruro de ácido apropiado.

Ejemplo 121. 2-Metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Análisis: LCMS m/z = 445 (M 1); 1H NMR (CDCh Sal de HCl) 6: 9.08 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J =6 Hz), 8.84 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.20 (s, 2H), 7.87 (dd, 1H, J = 5, 8 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.66 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.95 (s, 1H), 3.90 (dd, 1H, J =4, 12 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 12Hz), 2.89 (t, 1H, J = 13 Hz), 2.76 (q, 1H, J =7 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 4H), 1.08 (b, 6H).

Ejemplo 122. Ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona.

Análisis: LCMS m/z = 443 (M 1); 1H NMR (CDCta Sal de HCl) 6: 9.08 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.20 (s, 2H), 7.86 (b, 1 H), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.61 (b, 1H), 4.22 (b, 1 H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.80 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.96 (b, 1H), 2.44 (b, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H),1.20-1.30 (m, 4H), 0.85 (b, 2H), 0.68 (dd, 2H, J = 2, 7 Hz).

Ejemplo 123. 1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Análisis: LCMS m/z = 431 (M 1): 1H NMR (CDCI3 Sal de HCl) 5: 9.09 (s, 1H),9.05 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J = 7.5 Hz),8.21 (s, 2H), 7.89 (b, 1H), 7.82 (d, 1H, J =8.5 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.60 (b, 1H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.79 (t, 2H, 11 Hz), 2.6 (b, 1H), 2.30 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 3H), 1.20-1.29 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.5 Hz).

Ejemplo 124. 1 -[4-(4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona.

Se agitó 1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona (0,45 g, 1,0 mmol) en HCl 6 M (5 ml) durante 4 h. La solución se basificó con Na2CO3 sólido, se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. El producto se recristalizó en éter-hexanos para dar un sólido blanco (300 mg, 77%). LCMS m/z = 373 (M 1); 1H NMR (CDCla) 5: 8.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.08 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 4, 8 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.23 (dt, 1H, J = 2, 12Hz), 2.87 (dt, 1H, J = 2, 12 Hz), 2.38 (q, 2H, J=7 Hz), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.14 (t, 3H, J=7Hz).

Ejemplo 125. 1-{4-[Hidroxi-(4-quinolin-7-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona.

Se añadió NaBH4 (0,010 g, 0,27 mmol) a 1-[4-(4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,030 g, 0,080 mmol) en etanol (3 ml, 50 mmol). Después de 4 h de agitación a rt, la mezcla se concentró, se acidificó con HOAc, se basificó con Na2CO31N, se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. El producto se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice de 4 g; 0-5% de MeOH/DCM) para dar un aceite. La sal de HCl se preparó mediante la adición de 0,5 ml de HCl-éter 2 N a una solución de DCM de base y la sal se recristalizó de DCM-éter para dar un sólido amarillo claro (20 mg, 66%). LCMS m/z = 375 (M 1); 1H n Mr (DMSO) 5: 9.27 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 9.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8Hz), 7.52 (d, 2H, J=8Hz), 4.37-4.46 (m, 3H), 3.85 (t, 1H, J=14Hz), 2.87 (q, 1H, J=8Hz), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.25-2.29 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7Hz).

Ejemplo 126. 1 -{4-[1 -Hidroxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Se añadió gota a gota yoduro de metilmagnesio (0,04247 ml, 0,3222 mmol) a 1-[4-(4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,0800 g, 0,215 mmol) en THF (2 ml). Después de 4 h, la mezcla se concentró y se repartió entre NH4Cl saturado y EtOAc. El EtOAc se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre MgSO4. El producto se recristalizó en éter-hexanos para dar un sólido blanco (60 mg, 72%). LCMS m/z = 389 (M 1), 371 (M -H2O); 1H NMR (CDCla) 5: 8.89 (dd, 1H, J = 2.4 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), J = 8 Hz), 8.89 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.83 (dd, 1H, J=2, 8Hz), 7.74 (d, 2H, J=7 Hz), 7.54 (d, 2H, J=2, 8Hz), 7.41 (dd, 1H, J=4, 8Hz), 4.71 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.90 (q, 1H, J=14Hz), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.30 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.23-1.32 (m, 3H), 1.11 (t, 3H, J=7.5 Hz).

Ejemplo 127. 1-[4-(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona

Paso 1. (2-Fluoro-4-isoquinolin-6-il-fenil)-piperidin-4-il-metanona

Se agitaron acetato de paladio (0,0137 g, 0,0612 mmol) y trifenilfosfina (0,0642 g, 0,245 mmol) durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadieron 1-[4-(4-bromo-2-fluorobenzoil)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (0,47 g, 1,2 mmol), ácido isoquinolin-6-borónico (0,233 g, 1,35 mmol), DMF (5 ml) y 1 M de carbonato de sodio (4,90 ml) y se calentó a 80° C durante 17 h. La mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO3 IN, agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. El producto se purificó por ISCO (columna de gel de sílice 12 g, 0-25% de MeOH/DCM/1% de iPrNH2) para dar el producto como un aceite (275 mg, 67%). LCMS m/z = 335 (M 1);

Paso 2. 1 -[4-(2-Fluoro-4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona

Se añadió (2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-fenil)-piperidin-4-il-metanona (0,25 g, 0,75 mmol) y DIPEA (0,193 g, 1,50 mmol) en THF (4 ml, 60 mmol). cloruro de propanoilo (0,130 ml, 1,50 mmol). Después de 4 h de agitación a rt, la mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO31N, agua y salmuera. El producto se purificó en una ISCO (columna de gel de sílice de 12 g, 0-5%de MeOH/DCM) para dar un aceite (250 mg, 95%). l Cm S m/z = 391 (M 1); 1H NMR (CDCh): 9.32 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.09 (d, 1H, j = 8.2 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.94 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2, 8 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 2.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.02 (d, 1H, J = 12 Hz), 1.71 -1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.76 (t, 3H, J = 7 Hz).

Ejemplo 128. 1 -{4-[(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-fenil)-hidroximetil]-piperidin-1 -il}-propan-1-ona

Se añadió NaBH4 (0,0097 g, 0,26 mmol) a 1-[4-(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,050 g, 0,13 mmol) en etanol (4 ml, 70 mmol). Después de 4 h de agitación a rt, la mezcla se concentró, se repartió entre EtOAc y NH4Cl, agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. El producto se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice de 4 g, 0-5% de MeOH/DCM) para dar un aceite. La sal de HCl se preparó añadiendo 0,2 ml de HCl-éter 1 N a una solución de DCM de base y se recristalizó en DCM-éter para dar un sólido blanco (12 mg, 23%). LCMS m/z = 393 (M 1); 1H NMR (DMSO) 6: 9.88 (s, 1H), 8.69 (m, 2H), 8.60 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.67 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.41 (m, 1H), 3.85 (t, 1 H, J = 12 Hz), 2.90 (t, 1 H, J = 12 Hz), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 1H), 1.05-1.26 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).

Ejemplo 129. 1 -[4-(4-Isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona

Se agitó 1 -{4-[2-(4-Isoquinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona (1,40 g) en 2 M de HCl (15 ml) a rt durante 4 h, se basificó con Na2CO3 sólido y se extrajo con EtOAc. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (0-5% de MeOH/DCM) para dar un aceite (750 mg, 58%). LCMS m/z = 373 (M 1); 1H NMR (CDCI3) 6: 9.31 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.05-8.10 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.61 (b, 1H), 3.96 (bd, 1H, J = 12 Hz), 3.53-3.59 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.19 3.26 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.38 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.81 -2.0 (m, 3H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.17 (t, 3H, J = 7 Hz).

Ejemplo 130. 1 -{4-[Hidroxi-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Se añadió borohidruro de sodio (0,0122 g, 0,322 mmol) a 1-[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,100 g, 0,268 mmol) en THF (1 ml) y metanol (1 ml). Después de 4 h de agitación a 5° C, la mezcla se concentró, se añadió salmuera y se extrajo con EtOAc. El producto se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice de 12 g, 0-5% de MeOH/DCM) para dar un sólido blanco (35 mg, 34%). LCMS m/z = 375 (M 1): 1H NMR (CDCl3) 6: 9.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.57-7.69 (m, 1 H), 4.47-4.50 (m, 1 H), 3.77-3.93 (m, 1 H), 1.87-2.99 (m, 1 H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.01 -2.09 (m, 1H), 1.88 (b, 1H), 1.23-1.40 (m, 3H), 1.09 (t, 3H, J = 7 Hz).

Ejemplo 131. 1- {4-[1 -Hidroxi-1 -(4-isoquinolin-6-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Se añadió bromuro de metilmagnesio (0,115 g, 0,966 mmol) a 1-[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,300 g, 0,805 mmol) en THF (4 ml). Después de 2 h de agitación a rt, la mezcla se concentró, se repartió entre EtOAc y NH4Cl (sat), se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. El producto se trituró con éterhexanos para dar un sólido blanco (175 mg, 56%). LCMS m/z = 389 (M 1); 1H NMR (DMSO-base) 6: 9.33 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.86 (d, 1h, J = 6 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.95 (s, 1H; D2O exch), 4.37-4.89 (dd, 1H, J = 12 Hz), 3.78-3.90 (dd, 1H, J = 12 Hz), 2.76-2.91 (m, 1H), 2.31 -2.41 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (d, 1H, J = 12 Hz), 1.09-1.19 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 6 Hz).

Ejemplo 132. 1 -{4-[1 -(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-fenil)-1 -hidroxietil]-pi peridin-1 -il}-propan-1 -ona

Se añadió bromuro de metilmagnesio (0,12 g, 1 mmol) a 1-[4-(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (0,050 g, 0,13 mmol) en THF (2 ml). Después de 4 h de agitación a rt, la mezcla se concentró, se repartió entre EtOAc y NH4Cl, agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El producto se trituró con éter-hexanos para dar un sólido blanco (40 mg, 79%). LCMS m/z = 407 (M 1); 1H NMR (DMSO) 6: 9.34 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.63-7.73 (m, 3H), 5.17 (s, 1H, exch D2O), 4.35-4.49 (dd, 1h, J = 12 Hz), 3.77, 3.91 (dd, 1H, J = 12 Hz), 2.80, 2.93 (tt, 1H, J = 12 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.09-1.26 (m, 3H), 0.94 (m, 3H).

Ejemplo 133. 1 -[3-(4-Isoquinolin-6-il-benzoil)-pirrolidin-1 -il]-propan-1 -ona.

Paso 1. (4-Isoquinolin-6-il-fenil)-pirrolidin-3-il-metanona.

Se agitaron acetato de paladio (0,0206 g, 0,0920 mmol) y trifenilfosfina (0,0965 g, 0,368 mmol) durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1-[3-(4-bromobenzoil)pirrolidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (0,644 g, 1,84 mmol), ácido isoquinolin-6-borónico (0,350 g, 2,02 mmol), DMF (8 ml) y 1 M de carbonato de sodio (7,36 ml) y se calentó a 80° C durante 17 h. La mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO31N, agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. El producto se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice de 24 g, 10-20% de MeOH/DCM/1% de iPrNH2) para dar el compuesto de piperidina como un aceite. LCMS m/z = 303 (M 1). Este material se usó directamente en el paso siguiente.

Paso 2. 1 -[3-(4-Isoquinolin-6-il-benzoil)-pi rrolidin-1 -il]-propan-1 -ona.

A (4-isoquinolin-6-il-fenil)-pirrolidin-3-il-metanona (0,080 g, 0,26 mmol) y DIPEA (0,184 ml, 1,06 mmol) en THF (4 ml, 50 mmol) se le añadió cloruro de propanoilo (0,0460 ml, 0,529 mmol). Después de agitar 2 h a rt la mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con Na2CO31N, agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. El producto se cromatografió en ISCO (12 g de columna de gel de sílice MeOH/DCM 0-5%) para dar un aceite (80 mg, 84%). LCMS m/z = 359 (M 1); 1H NMR (CDCL) 6: 9.31 (s, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 4H), 7.82-7.90 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J = 6 Hz), 4.10-4.16 (m, 0.6H), 4.00-4.07 (m, 0.4H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.54-3.78 (m, 3H), 2.43 2.51 (m, 0.6H), 2.22-2.40 (m, 2.8H), 2.1-2.20 (m, 0.6H), 1.14-1.20 (m, 3H).

Ejemplo 134. 1 -{3-[1 -Hidroxi-1 -(4-isoquinolin-6-il-fenil)-etil]-pirrolidin-1 -il}-propan-1 -ona

Se añadió bromuro de metilmagnesio (0,50 ml, 4,32 mmol) a 1- [3-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)pirrolidin-1-il]propan-1-ona (0,080 g, 0,22 mmol) en THF (4 ml) y se agitó a rt durante 4 h. La mezcla se concentró, se añadió NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc. El sólido se recristalizó en EtOAc-éter-hexanos para dar un sólido blanco. LCMS m/z = 375 (M 1); 1H NMR (DMSO); 69.33 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.88 9d, 1H, J = 5Hz), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 5.18-5.23 (4 singletes, 1H, D2O exch), 3.49-3.60 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.55-2.77 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.58-1.91 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.27-1.44 (m, 1H), 0.86-1.00 (m, 3H). Asignaciones de OH 5.23 (1); 5.21 (3) 5.19 (1); 5.18 (3).

Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando el método del Ejemplo 111 con el cloruro de ácido y ácido borónico requeridos.

Ejemplo 135. 1 -{4-[2-(4’-Dimetilaminometil-bifenil-4-il)-1,3-dioxolan-2-il]piperidin-1 -il}-2-metil-propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido (4-((dimetilamino)metil)fenil)borónico en el Paso 1 y con cloruro de isobutirilo en el Paso 2 LCMS m/z = 437 (M + 1); 1H NMR (DMSO Sal de HCl) 6: 10.23 (s, 1H, D2O exch), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz),7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 5 Hz), 3.93-3.99 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.89 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.82 (q, 1H, J=7.5Hz), 2.73 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (t, 1H, J=12Hz), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.06-1.19 (m, 2H), 0.94 (d, 6H, J=7.5Hz).

Ejemplo 136. 1 -{4-[2-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-il)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido (4-((dimetilamino)metil)fenil)borónico en el Paso 1 y con cloruro de propionilo en el Paso 2. LCMS m/z = 423 (M 1); 1H NMR (DMSO Sal de HCl) 6: 10.49 (s, 1H, D2O exch), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 3.97 (m, 2H), 3.82 (d, 1 h, J = 12 Hz), 3.68 (m, 2H), 2.87 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.71 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.24 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.60 (t, 2H, J = 12 Hz), 1.06-1.20 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7 Hz).

Ejemplo 137. Ciclopropil-{4-[2-(4’-dimetilaminometil-bifenil-4-il)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido (4-((dimetilamino)metil)fenil)borónico en el Paso 1 y con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 2. LCMS m/z = 435 (m 1); 1H NMR (DMSO Sal de HCl) 6: 10.37 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.03 (d, 2H, J = 5 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.87-1.92 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.07-1.25 (m ,2H), 0.65 (m, 4H).

Ejemplo 138. 1 -[4-(2,6-Difluoro-4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona

Paso 1. (2,6-Difluoro-4-isoquinolin-6-il-fenil)-piperidin-4-il-metanona.

Se agitron acetato de paladio (0,0112 g, 0,0500 mmol) y trifenilfosfina (0,0524 g, 0,200 mmol) durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1- [4-(4-Bromo-2,6-difluorobenzoil)piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (0,400 g, 1,00 mmol), ácido isoquinolin-6-borónico (0,190 g, 1,10 mmol), DMF (4 ml, 50 mmol) y Na2CO3 1 M (4,00 ml) y se calentó a 80° C durante 17 h. La mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO31N, agua y salmuera, luego se secó (MgSO4). El producto se purificó por ISCO (gel de sílice, columna de 12 g, 0-25% de MeOH/DCM/1% de iPrNH2) para dar la piperidina como un aceite (280 mg. 79%). LCMS m/z= 353 (M 1).

Paso 2. 1 -[4-(2,6-Difluoro-4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona.

A (2,6-difluoro-4-isoquinolin-6-il-fenil)-piperidin-4-il-metanona (0,200 g, 0,568 mmol) y DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol) en THF (8 ml, 100 mmol)) se le añadió cloruro de propanoilo (0,1 ml, 1,1 mmol). Después de 4 h de agitación a rt, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2CO3 1N, agua y salmuera, luego se secó (MgSO4). El producto se purificó mediante gel de sílice ISCO (0-5% de MOH/d Cm 1% de DIEA). La sal de HCl se preparó añadiendo 0,25 ml de HCl-éter 1N a una solución de DCM de la base y se recristalizó en DCM éter para dar un sólido blanco (200 mg, 88%). LCMS m/z = 409 (M 1); 1H NMR (DMSO) ó: 9.70 (s, 1H); 8.67 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 8Hz), 8.25 (d, 1H, J = 6 Hz),8.12 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.17-2.22 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.52 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.07-1.14 (m, 1H), 0.89 (t, 3H, J = 7 Hz).

Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando el método del Ejemplo 111 con un cloruro de ácido y ácido quinolin-3-borónico apropiados.

Ejemplo 139. 1 -{4-[2-(4-quinolin-3-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido quinolin-3-ilborónico en el Paso 1 y con cloruro de propionilo en el Paso 2. LCMS m’z = 417 (M 1); 1H NMR (DMSO) ó: 9.43 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 3H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.99 (m, 2H), 3.84 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.70 (m, 2H), 2.88 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.35-2.42 (m, 1 H), 2.23-2.28 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.06-2.12 (m, 1 H), 1.62 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).

Ejemplo 140. 2-Metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-3-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido quinolin-3-ilborónico en el Paso 1 y con cloruro de isobutirilo en el Paso 2 LCMS m/z = 431 (M 1); 1H NMTR (DMSO) ó: 9.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 8.89-8.95 (m, 3H), 7.779t, 1H, J = 7 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.94-4.01 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.91 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.81 (q, 1H, J = 7 Hz), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 1.63 (t, 2H, J=12Hz), 1.09-1.22 (m, 2H), 0.95 (d, 6H, J=7Hz).

Ejemplo 141. Ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-3-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido quinolin-3-ilborónico en el Paso 1 y con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Paso 2. LCMS m/z = 429 (M 1); 1H NMR (DMSO; Sal de HCl) ó: 9.38 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.74 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.38 (b, 1H), 4.26 (b, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.07-1.25 (m, 2H), 0.64-0.66 (m, 4H). Ejemplo 142. 1 -[4-(2-Fluoro-4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona.

Paso 1. (2-Fluoro-4-quinolin-7-il-fenil)-piperidin-4-il-metanona

Se agitaron acetato de paladio (0,0220 g, 0,0981 mmol) y trifenilfosfina (0,103 g, 0,392 mmol) en dioxano (5 ml) durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1-[4-(4-bromo-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (0,7500 g, 1,962 mmol), ácido quinolina-7-borónico (0,373 g, 2,16 mmol)), DMF (8 ml) y carbonato de sodio 1 M (7,85 ml) y se calentó a 80° C durante 17 h. La mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con Na2CO3 1M, agua y salmuera y después se secó (MgSO4). El producto se purificó por ISCO (columna de gel de sílice 12 g, 0-25% de MeOH/DCM/1% de iPrNH2) para dar el compuesto de piperidina. Este material se usó en el paso siguiente. LCMS m/z = 335 (M 1); 1H NMR (CDCL) 6: 8.97 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 7.79 7.82 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.76 2.85 (m, 3H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 1H),

Paso 2. 1 -[4-(2-Fluoro-4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona.

A (2-fluoro-4-quinolin-7-il-fenil)piperidin-4-il-metanona (0,200 g, 0,598 mmol) y DIPEA (0,42 ml, 2,4 mmol) en THF (9 ml) se le añadió cloruro de propanoilo (0,10 ml, 1,2 mmol). Después de 4 h de agitación a rt, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2CO3 1M, agua y salmuera, luego se secó (MgSO4). El producto se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice de 12 g de 80-95% de EtOAc/hexanos). LCMS m/z = 391 (M 1); 1H NMR (DMSO) 6: 8.97 (m, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.87-7.95 (m, 3H), 7.58 (dd, 1H, J = 4, 8 Hz), 4.36 (d, 1H, J=12Hz), 3.87 (d, 1H, J=12Hz), 3.46 (tt, 1H, J=3, 12Hz), 3.15 (t, 1H, J=12Hz), 2.75 (t, 1 H, J=12Hz), 2.32 (dq, 2H, J=2, 7Hz), 1.89 (b, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.32-1.41 9m, 1H), 0.98 (t, 3H, J=7Hz).

Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando el procedimiento del Ejemplo 142.

Ejemplo 143. 1 -[4-(2-Fluoro-4-quinolin-3-il-benzoil)piperidin-1 -il]propan-1 -ona.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido quinolin-3-ilborónico en el Paso 1 y con cloruro de propionilo en el Paso 2. LCMS m/z = 391 (M 1); 1H NMR (DMSO Sal de HCl) 6: 9.46 (d, 1H, J = 2Hz), 9.05 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = ), 7.90-8.04 (m, 4H), 7.77 (t, 1H, J = 8 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.15 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.75 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.33 (q, 2H, J = 8 Hz), 1.89 (b, 2H),1.47-1.55 (m, 1 H), 1.32-1.41 (m, 1 H), 0.98 (t, 3H, J = 8 Hz).

Ejemplo 144. Éster metílico del ácido 4-(2-fluoro-4-quinolin-3-il-benzoil)piperidin-1-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 111, haciendo reaccionar con ácido quinolin-3-ilborónico en el Paso 1 y con cloroformiato de metilo en el Paso 2. LCMS m/z = 393 (M 1); 1H NMR (DMSO Sal de HCl) 5: 9.50 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.20 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.94-8.05 (m, 4H), 7.80 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.98 (bd, 2H, J = 11 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 1H), 2.98 (b, 2H), 1.89 (bd, 2H, J = 11 Hz), 1.39-1.50 (m, 2H).

Ejemplo 145. (4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(isoxazolidin-2-il)metanona

Paso 1. Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil]-piperidin-1-carboxílico.

A un matraz Schlenk se le añadió éster terc-butílico del ácido4-(4-bromobencil)-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (5,00 g, 13,5 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (5,14 g, 20,2 mmol), 1,4-dioxano (40 ml), acetato de potasio (1,99 g, 20,2 mmol) y bis(triciclohexilfosfina)paladio (0) (0,901 g, 1,35 mmol) y se calentó a 100° C durante 16 h. La mezcla se enfrió a rt, se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc y se concentró. El producto se cromatografió en ISCO (columna de gel de sílice de 80 g, 30-70% de EtOAC/hexanos) y el producto se trituró con éter-hexanos para dar un polvo blanco. LCMS m/z = 440 (M 23); 1H NMR (CDCh) 5: 7.56 (d, 2H, J = 8 Hz),7.21 (d, 2H, J = 8 Hz),4.39 (s, 1H, D2O exch), 3.61 (b, 2H), 3.00 (b, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.33 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).

Paso 2. 4-Hidroxi-4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-isoxazolidin-2-il-metanona.

A 4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-4-ol • 2 TFA. Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil]-piperidin-1-carboxílico en DCM (4 mL) se le añadió TFA (4 ml) y se agitó a rt durante 4 h, se concentró y se recogió. LCMS m/z = 319 (M 1).

Paso 3. 4-Hidroxi-4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-isoxazolidin-2-il-metanona.

A 4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-4-ol • 2 TFA (0,200 g, 0,366 mmol) y DIPEA (0,255 ml, 1,46 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió trifosgeno (0,0597 g, 0,201 mmol) en un baño de hielo. La mezcla se calentó a rt y se agitó 4 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se concentró. A este material en DCM (4 ml) se le añadió DIPEA (0,127 ml, 0,732 mmol) y se añadió isoxazolidina HCl (0,0501 g, 0,457 mmol) y se agitó a rt durante 2 h. La reacción se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO3 1N y salmuera y luego se secó (MgSO4). El producto se cromatografió en Isco (columna de gel de sílice de 12 g, EtOAc/hexanos 50-80%). La base libre se recristalizó en éter-hexanos para dar un sólido blanco (100 mg, 65%). LCMS m/z = 418 (M 1); 1H NMR (DMSO) 5: 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (m, 3H), 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8Hz), 4.49 (s, 1H, D2O), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.37 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.11-3.17 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.40-1.51 (m, 4H).

Ejemplo 146. [4-Hidroxi-4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona

Se agitaron 15 min HATU (0,4871 g, 1,281 mmol) y DIPEA (0,67 ml, 3,84 mmol) en DMF (7 ml), luego se añadió ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0,123 ml, 1,28 mmol). Después de 15 min, se añadió 4- (4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-4-ol • 2 TFA (0,35 g, 0,64 mmol) y se agitó durante 18 h a rt y se concentró. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con Na2CO3 1 N y salmuera y luego se secó sobre MgSO4. El producto se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice de 4 g, 50-90% de EtOAC/hexanos) para dar un sólido blanco (éterhexanos, 150 mg, 58%). LCMS m/z = 417 (M 1); 1H NMR (DMSO) 5: 9.39 (s, 1H),8.38 (s, 1H), 8.11 (m, 3H), 8.00 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.78 (t, 1H ,J = 7.5 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.52 (s, 1H , D2O exch), 4.05 (b, 1H), 3.67-3.75 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 4H).

Ejemplo 147 1 -[4-Hidroxi-4-(4-isoquinolin-6-il-bencil)-piperidin-1 -il]-2-metil-propan-1 -ona

Paso 1 .4-(4-bromobencil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

A una suspensión de virutas de magnesio (1,21 g, 50 mmol) en éter dietílico (100 ml) se le añadió 1 -bromo-4-(bromometil)benceno (6,9 g, 27,2 mmol) a 0° C y se agitó a rt durante 1 h.. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se le añadió lentamente 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,0 g, 25,0 mmol) en éter dietílico seguido de agitación a rt durante 2 h. La reacción se neutralizó con una solución de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo y luego se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con 15-20% de EtOAc/hexano para dar 4-(4-bromobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,9 g, 32%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DCCl3) 5 7.44 (d, ^J= 7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, ^J= 7.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.08 (t, ^{J =}11.9 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).

Paso 2. 4-(4-bromobencil)piperidin-4-ol

A una solución de 4- (4-bromobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,0 g, 10,8 mmol) en DCM (30 ml) a 0° C se le añadió ácido trifluoroacético (12 ml) y se agitó a rt durante 2h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de K2CO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 4-(4-bromobencil)piperidin-4-ol (2,1 g, 72%) como un sólido blanco. LCMS (ESI): 270 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 7.51-7.40 (m, 2H), 7.31-7.11 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 4H).

Paso 3. 1 -(4-(4-bromobencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona

A una solución de 4-(4-bromobencil)piperidin-4-ol (1 equiv.) en DCM a 0° C se le añadió Et3N (3,0 equiv.) seguido de cloruro de isobutirilo (1,5 equiv.) y se agitó durante 6 h. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se aisló 1-(4-(4-bromobencil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona con un rendimiento del 48%. LCMS (ESI): 342 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7.49-7.41 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 4.40 (d, ^J= 13.2 Hz, 1H), 3.71 (d, ^J= 13.6 Hz, 1H), 3.39-3.37 (m,1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.87 2.70 (m, 3H), 1.64-1.45 (m, 4H), 1.24 (d, ^J= 11.1 Hz, 1H), 1.12 (t, ^J= 6.5 Hz, 6H).

Paso 4. 1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona.

Una solución de 1-(4-(4-bromobencil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (1 equiv), ácido isoquinolin-6-borónico (1.1 equiv) y Na2CO3 (2,5 equiv.) en 1,4-dioxano y agua (2:1) se desgasificó con argón durante 1 h seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,05 equiv.). La mezcla de la reacción se calentó a 100° C después de desgasificar de nuevo con argón, durante 15 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de una lamohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 1-(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (26%) como un sólido blanquecino. mp 175 °C; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, ^J= 5.7 Hz, 1H), 8.28 8.16 (m, 2H), 8.02 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.87 ^{( d , J =}5.7 Hz, 1H), 7.77 ^{( d , J =}8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, ^{J =}7.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.09 (d, ^{J =}12.9 Hz, 1H), 3.69 (d, ^{J =}13.3 Hz, 1H), 2.96-2.75 (m, 4H),1.51 -1.16 (m, 5H), 0.96 (d, ^J= 6.7 Hz, 6H).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 147, usando el cloruro de ácido especificado en el Paso 3 y el ácido borónico especificado en el Paso 4.

Ejemplo 148 1-(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el Paso 3 y con ácido quinolin-3-ilborónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido blanco. mp 89 °C; LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.25 (d, ^J= 2.4 Hz, 1H), 8.63 (d, ^{J =}2.3 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.68-7.64 (m,1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.1-4.08 (m,1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 2.9-2.87 (m,1H), 2.77 (s, 2H), 2.28 (q, ^J= 7.4 Hz, 2H), 1.55-1.32 (m, 4H), 0.96 (t, ^J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 149 1-(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de isobutirilo en el Paso 3 y con ácido quinolin-3-ilborónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido blanco. mp 168 °C; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.10 (dd, J=12.6, 4.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.96-2.75 (m, 4H), 1.54-1.31 (m, 2H), 1.23 (d, J=2.6 Hz, 2H), 0.96 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 6H).

Ejemplo 150 1-(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el Paso 3 y con ácido quinolin-7-ilborónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido blanquecino. mp 171 °C; Lc Ms (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (Cloroformo-d) 5: 8.94 (d, J=4.3Hz, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8.2, 4.2Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.45-3.42 (m,1H), 3.0-2.98 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.36 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.72-1.55 (m, 5H), 1.15 (t, J=7.4Hz, 3H).

Ejemplo 151 1-(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de isobutirilo en el Paso 3 y con ácido quinolin-7-ilborónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido blanquecino. mp 153 °C; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (Cloroformo-d) 5: 8.95 (dd, ^J= 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 7.90 (d, ^J= 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, ^J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, ^J= 7.9 Hz, 2H), 7.45-7.30 (m, 3H), 4.44 (d, ^J= 13.3 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.0-2.98 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.13 (dd, J=9.4, 6.6Hz, 6H).

Ejemplo 152 1-(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona.

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el Paso 3 y con ácido benzofuran-5-ilborónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido verde claro. mp 76 °C; LCMS (ESI): 364 (M+H); 1H NMR (metanol-d4) 5: 7.84-7.74 (m, 2H), 7.69-7.45 (m, 4H), 7.37-7.17 (m, 2H), 6.88 (d, ^{J =}2.2 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.42-3.41 (m,1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.40 (q, ^{J =}7.5 Hz, 2H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 1H), 1.10 (t, ^J= 7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 153 1-(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de isobutirilo en el Paso 3 y con ácido benzofuran-5-ilborónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido amarillo claro. mp 129 °C; LCMS (ESI): 378 (M+H); 1H NMR (metanol-d4) 5: 7.87-7.74 (m, 2h ), 7.60-7.47 (m, 4H), 7.31 (d, ^J= 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, ^J= 2.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, ^J= 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.70-1.51 (m, 5H), 1.20-0.99 (m, 6H).

Ejemplo 154 1 -(4-(4-(1 H-indol-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el Paso 3 y con ácido indol-5-ilborónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido blanquecino. mp 100 °C; LCMS (ESI): 363 (M+H); 1H NMR (DCCla) 5: 8.29-8.24 (m, 1H), 7.85 (d, ^J= 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.45-3.42 (m,1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.36 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.63 (d, J=15.2 Hz, 4H), 1.32-1.04 (m, 4H).

Ejemplo 155 1-(4-(4-(1 H-indol-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de isobutirilo en el Paso 3 y con ácido indol-5-ilborónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido blanquecino. mp 176 °C; LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (DCCla) 5: 8.25 (s, 1H), 7.85 (dt, ^{J =}1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.65-6.63 (m, 1H), 4.43 (d, ^J= 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, ^J= 13.6 Hz, 1H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.82 (d, ^J= 5.4 Hz, 4H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.37-1.09 (m, 6H). Ejemplo 156 1-(4-(4-(benzofuran-2-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1-il)propan-1-ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el Paso 3 y con ácido benzofuran-2-ilborónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido gris. mp 174 °C; LCMS (ESI): 364 (M+H); 1H NMR (metanol-d4) 5: 7.82 (d, ^J= 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.37-7.17 (m, 4H), 7.14 (d, ^J= 1.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.54-3.29 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.39 (q, ^{J =}7.5 Hz, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.22-1.05 (m, 3H).

Ejemplo 157 1 -(4-(4-(benzofuran-2-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de isobutirilo en el Paso 3 y con ácido benzofuran-2-ilborónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido blanquecino. mp 203 °C; LCMS (ESI): 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 7.82 (d, ^J= 8.1 Hz, 2H), 7.62-7.47 (m, 2H), 7.37-7.17 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.09-2.86 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.68-1.49 (m, 4H), 1.07 (dd, ^J= 6.7, 5.1 Hz, 6H).

Ejemplo 158 1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el Paso 3 y con ácido isoquinolin-4-borónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido amarillo claro. mp 78 °C; LCMS (ESI): 375 (m H); 1H NMR (metanol-d4) 5 9.24 (s, 1H), 8.35 (d, ^J= 0.8 Hz, 1H), 8.24-8.15 (m, 1H), 7.95 (dt, ^J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.67 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 4.32 ^{( d d , J =}10.7, 6.6 Hz, 1H), 3.77 (d, ^J= 13.5 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m,1H), 3.05-3.02 (m,1H), 2.89 (s, 2H), 2.42 (q, ^J= 7.5 Hz, 2H), 1.76-1.58 (m, 4H), 1.15-1.12 (m, 3H).

Ejemplo 159 1-(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de isobutirilo en el Paso 3 y con ácido isoquinolin-4-borónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido amarillo claro mp 196 °C; LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (Cloroformo-d) 5 9.25 (d, ^J= 0.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.92 (dd, ^J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 4.46 (d, ^J= 13.2 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.05-3.01 (m,1H), 2.91-2.76 (m, 3H), 1.39-1.09 (m, 10H).

Ejemplo 160 1-(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 147, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el Paso 3 y con ácido isoquinolin-6-borónico en el Paso 4, y aislando el producto como un sólido blanquecino. mp 94 °C; LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, ^{J =}5.7 Hz, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 8.02 (dd, ^J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, ^{J =}5.7 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.38 (d, ^{J =}8.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.1-4.08 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.28-3.25 (m,1H), 2.9-2.87 (m,1H), 2.76 (s, 2H), 2.28 (q, ^{J =}7.5 Hz, 2H), 1.54-1.29 (m, 2H), 1.23 (d, J=3.0Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H).

Ejemplo 161. 1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona

Paso 1. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromobencil)-4-fluoropiperidin-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromobencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico

A una solución de DCM de 4-(4-bromobencil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 3,71 mmol) a -70° C se le añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (1,21 g, 7,5 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de la reacción se calentó a -10° C y se agitó durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM y se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de carbonato de potasio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna usando gel de sílice (20% de EtOAc/hexano) proporcionó una mezcla (1:1) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-bencil)-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-bencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico.

Paso 2. 4-(4-bromobencil)-4-fluadinay4-(4-bromobencil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina

A una solución de DCM de éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-bencil)-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-bencil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (0,5 g), se le añadió TFA (0,5 ml) a 0° C y la mezcla resultante se agitó a rt durante 3 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(4-bromobencil)-4-fluoropiperidina y 4-(4-bromo-bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (0,5 g) como una mezcla de las sales del ácido trifluoroacético.

Paso 3. 1-[4-(4-Bromobencil)-4-fluoropiperidin-1-il]-propan-1-ona y 1-[4-(4-Bromo-bencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-1-ona

A una solución de 4-(4-bromo-bencil)-4-fluoro-piperidina y 4-(4-bromo-bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (1 equiv.) en DCM se le añadió Et3N (3 equiv.) seguido de la adición gota a gota de cloruro de propanoilo (1 equiv.) a 0° C, y la mezcla de la reacción se agitó luego durante la noche a rt. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta la sequedad. El producto bruto así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice (20% de EtOac/hexano) para proporcionar una mezcla de 1-[4-(4-bromo-bencil)-4-fluoro-piperidin-1-il]-propan-1-ona y 1-[4-(4-bromo-bencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-1-ona.

Paso 4. 1-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona, sal de TFA

Una solución de 1-[4-(4-bromobencil)-4-fluoro-piperidin-1-il]-propan-1-ona y 1-[4-(4-bromobencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-propan-1 -ona (1 equiv), ácido quinolin-3-il borónico (1 equiv) y Na2CO3 (2.5 equiv) en 1,4-dioxano y agua (2:1) se desgasificó con argón durante 1 h seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,05 equiv.) y la mezcla de la reacción resultante se calentó a 100° C después de desgasificar de nuevo con argón, durante 15 h. Después, la mezcla de la reacción se filtró a través de una lamohadilla de Celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para producir la sal del ácido trifluoroacético de 1-(4-fluoro-4-(4(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona. LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.37 (d, ^J= 2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, ^J= 2.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, ^J= 10.5, 8.5 Hz, 2H), 7.86 (t, ^J= 7.9 Hz, 3H), 7.73 (t, ^J= 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, ^{J =}8.0 Hz, 2H), 4.22 ^{( d , J =}13.6 Hz, 1H), 3.74 ^{( d , J =}13.6 Hz, 1H), 4.00-3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.9-2.85 (m, 1H), 2.32 (q, ^J= 7.4Hz, 2H), 1.79-1.47 (m, 4H), 0.97 (t, ^J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 162. Sal de TFA de 1-(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1-ona

Siguiendo los pasos descritos en el Ejemplo 161, también se aisló 1-(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona siguiendo el Paso 4 por HPLC preparativa como la sal del ácido trifluoroacético. LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (Cloroformo-d) 59.19 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, ^J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, ^J= 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, ^{J =}7.7 Hz, 2H), 6.63 (d, ^J= 8.3 Hz, 1H), 4.91-4.83 (m, 1 H),3.49-3.30 (m, 1H), 2.83-2.54 (m, 2H), 2.5-2.35 (m, 2H), 1.27 (d, ^{J =}12.5 Hz, 3H), 1.2-1.16 (m, 4H).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a los Ejemplos 161 y 162, usando el reactivo de cloruro de ácido especificado en el Paso 3 y el reactivo de ácido borónico especificado en el Paso 4.

Ejemplo 163. 1-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el paso 3 y con ácido quinolina-7-borónico en el Paso 4. LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (Cloroformo-d) 5: 8.95 (dd, ^J= 4.5, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, ^J= 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.79 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=13.0, 5.1 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.34 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.08-2.85 (m, 3H), 2.35 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.6-1.57 (m, 1H), 1.14 (t, J=75 Hz, 3H).

Ejemplo 164. 1-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161/162, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el Paso 3 y con ácido quinolina-7-borónico en el Paso 4. LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (Cloroformo-d) 5: 8.95 (dd, ^J= 4.2, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 ^{( d , J =}7.9 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.41 (dd, ^J= 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.10 (d, ^{J = 4 .1}Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.69 (t, ^{J =}5.7 Hz, 1H), 3.51 (t, ^{J =}6.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.08 (d, ^J= 6.3 Hz, 2H), 1.15 (t, ^J= 7.9 Hz, 3H).

Ejemplo 165. 1-(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el Paso 3 y con ácido isoquinolin-6-borónico en el Paso 4. LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (Cloroformo-d) 5: 9.32 (s, 1H), 8.54 (d, ^J= 5.9 Hz, 1H), 8.10 (d, ^{J =}8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.71-7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=13.0, 4.8 Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.43-3.28 (m, 1H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.74-1.50 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 166. 1-(4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161/162, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el Paso 3 y con ácido isoquinolina-6-borónico en el Paso 4. LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (CDCla) 5: 9.28 (s, 1H), 8.54 (d, ^J= 5.8 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.87 (d, ^{J =}8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, ^{J =}20.6, 6.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.68 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.51 (t, ^J= 5.8Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.09 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 167. 1-(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el paso 3 y con ácido isoquinolin-4-borónico en el Paso 4. LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 9.27 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, ^{J =}7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, ^{J =}8.3 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, ^{J =}7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.54 (dd, ^{J =}14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.37 (t, ^J= 13.2 Hz, 1H), 3.11 -2.87 (m, 3H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.31-1.11 (m, 3H).

Ejemplo 168. 1-(4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161/162, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el paso 3 y con ácido isoquinolin-4-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 357 (M+H); 1H NMR (Cloroformo-d) 5: 9.26 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, ^J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dt, ^J= 19.8, 7.3 Hz, 2H), 7.45 (d, ^J= 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, ^J= 7.7 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.71 (t, ^{J =}5.9 Hz, 1H), 3.54 (t, ^{J =}5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.12 (d, ^{J =}6.4 Hz, 2H), 1.31-1.12 (m, 3H).

Ejemplo 169. 1-(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)propan-1-ona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el paso 3 y con ácido benzofuran-5-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 366 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5: 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, ^J= 2.1 Hz, 1H), 7.55 (t, ^J= 9.0 Hz, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (d, ^J= 2.1 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.33 (t, ^J= 13.5 Hz, 1H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.382.34 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.59-1.56 (m,2H), 1.14 ^{( d d , J =}8.4, 6.6 Hz, 3H).

Ejemplo 170. 1-(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161/162, haciendo reaccionar con cloruro de propionilo en el paso 3 y con ácido benzofuran-5-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 346 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.78 (s, 1H), 7.65 (d, ^J= 2.1 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.23 (d, ^J= 7.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.95 (d, ^J= 3.7 Hz, 1H), 3.68 (t, ^J= 5.7 Hz, 1H), 3.50 (t, ^J= 5.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.15 (t, J=7.4Hz, 2H), 0.87 (q, J=11.2, 8.8Hz, 2H).

Ejemplo 171. Ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el paso 3, y con ácido quinolin-3-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.35 (d, ^J= 2.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11 (t, ^J= 8.7 Hz, 2H), 7.91-7.78 (m, 3H), 7.72 (t, ^J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, ^J= 7.9 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (d, ^J= 12.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.84 (t, ^{J =}12.6 Hz, 1H), 2.0-1.97 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 4H), 0.74-0.65 (m, 4H).

Ejemplo 172. Ciclopropil(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161/162, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el paso 3 y con ácido quinolin-3-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5: 9.19 (d, ^J= 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, ^J= 6.7 Hz, 1H), 8.14 (d, ^J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, ^J= 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 4H), 7.58 (t, ^J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, ^J= 16.0, 7.7 Hz, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 3.8-3.72 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.27 (d, ^J= 12.2 Hz, 2H), 0.74-0.65 (m, 4H).

Ejemplo 173. Ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el paso 3 y con ácido quinolina-7-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (Cloroformo-d) 5: 8.95 (dd, ^J= 4.3, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, ^J= 8.2 Hz, 1H), 7.94-7.73 (m, 2H), 7.72 (d, ^J= 7.8 Hz, 2H), 7.56-7.31 (m, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.07 (d, ^J= 13.5 Hz, 1H), 3.44 (t, ^J= 13.1 Hz, 1H), 3.00-2.97 (m, 2H), 1.88 (q, ^J= 12.0, 11.1 Hz, 2H), 1.80-1.58 (m, 3H), 1.25 (s, 1H), 0.97 (q, J=3.7 Hz, 2H), 0.75 (dd, J=7.9, 3.3Hz, 2H).

Ejemplo 174. Ciclopropil(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161/162, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el paso 3 y con ácido quinolin-7-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (Cloroformo-d) 5: 8.95 (d, ^J= 4.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, ^J= 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.80 (m, 2H), 7.71 (d, ^J= 7.8 Hz, 2H), 7.51-7.25 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.8-3.75 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.79 -0.71 (m, 2H).

Ejemplo 175. Ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1-il)metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el paso 3 y con ácido isoquinolin-6-borónico en el paso 4 LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5: 9.29 (s, 1H), 8.55 (d, ^J= 5.7 Hz, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.69 (dd, ^J= 16.6, 6.4 Hz, 3H), 7.35 (d, ^J= 7.9 Hz, 2H), 4.48 (d, ^J= 13.4 Hz, 1H), 4.07 (d, ^J= 12.5 Hz, 1H), 3.44 (t, ^{J =}13.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.96 (d, ^{J =}12.5 Hz, 2H), 1.95-1.54 (m, 5H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.75 (dd, ^J= 7.8, 3.3 Hz, 2H).

Ejemplo 176. Ciclopropil(4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161/162, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el paso 3 y con ácido isoquinolin-6-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5: 9.28 (s, 1H), 8.54 (d, ^{J =}5.7 Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 2H), 5.50 (d, ^{J =}19.4 Hz, 1H), 4.21 (d, ^{J =}4.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.00 (s, 2H), 0.75 (d, ^J= 8.5 Hz, 2H).

Ejemplo 177 Ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1-il)metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el paso 3 y con ácido isoquinolin-4-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5: 9.26 (s, 1H), 8.49 (d, ^{J =}1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, ^{J =}7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, ^{J =}8.3 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, ^J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.10 (dd, ^J= 13.2, 5.1 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 4H), 1.27 ^{( d , J =}12.0 Hz, 1H), 0.98 (q, ^{J =}3.7 Hz, 2H), 0.76-0.74 (m, 2H).

Ejemplo 178. Ciclopropil(4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161/162, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el paso 3 y con ácido isoquinolin-4-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 369 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCto) 5: 9.26 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.7-7.65 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.74 (dt, J=18.3, 5.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.54-2.26 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.27 (d, J=12.0 Hz, 1H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 2H).

Ejemplo 179. (4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)(ciclopropil)metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el paso 3 y con ácido benzofuran-6-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 378 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, ^J= 2.3 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (d, ^J= 2.4 Hz, 1H), 4.47 (d, ^J= 13.3 Hz, 1H), 4.06 (d, ^J= 13.4 Hz, 1H), 3.43 (t, ^J= 13.8 Hz, 1H), 3.0-2.95 (m, 2H), 1.87 (q, ^J= 13.4, 12.9 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H),0.97 (q, J=3.7 Hz, 2H), 0.87 (dt, J=12.7, 7.7 Hz, 2H), 0.74 (dt, J=6.9, 3.5Hz, 2H).

Ejemplo 180. (4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(ciclopropil)metanona, sal de TFA

El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 161/162, haciendo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo en el paso 3 y con ácido benzofuran-6-borónico en el paso 4. LCMS (ESI): 358 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.78 (s, 1H), 7.72-7.41 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 (d, ^J= 2.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.11 (d, ^J= 21.6 Hz, 2H), 1.73 (d, ^J= 8.7 Hz, 1H), 1.26 (s, 2H), 0.87 (q, ^J= 11.8, 9.1 Hz, 1H), 0.79-0.71 (m, 2H).

Ejemplo 181. (R)-(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona

Paso 1 .4-hidroxi-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

i) A una solución desgasificada de 4-(4-bromobencil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de t-butilo (5,0 g, 13,5 mmol) en dioxano se le añadió bispinacolatodiborano (5,1 g, 20,2 mmol), KOAc (1,98 g, 20,2 mmol) y bis(triciclohexilfosfina)paladio (0) (0,9 g, 1,35 mmol) y se calentó a 100° C durante 15 h. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se concentraron para obtener el producto bruto que se trituró con pentano para dar 4-hidroxi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (3,0 g, 53%) como un sólido blanco. LCMS (ESI): 318 (M+H-Boc)+.

ii) A una solución desgasificada de 4-hidroxi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 3,3 mmol), 3-bromo-4-metilquinolina (0,5 g, 2,25 mmol) y Na2CO3 (0,71 g, 6,7 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,26 g, 0,1 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 100° C durante 16 h cuando la TLC confirmó que se había completado la reacción. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se concentraron para obtener el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice y MeOH al 2-3% en DCM como eluyente para dar 4-hidroxi-4-(4-(4-metilquinolin-3)-il)bencil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 41%) como un aceite amarillo. LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.73 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.36-1.43 (m, 13H).

Paso 2. 4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-4-ol

A una solución de 4-hidroxi-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 0,9 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a 0° C y luego la mezcla de la reacción se agitó durante 2 h a rt. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para dar 4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-4-ol (0,29 g, 97%) como un sólido blanquecino. LCMS (ESI): 333 (M+H)

Paso 3. Protocolos generales para la reacción de acilación:

Método 1: A una solución del producto del Paso 2 anterior (1 equiv.) en DCM (10 ml) se le añadió a 0° C, Et3N (3 equiv.) y cloruro de ácido (1,5 equiv.) y la mezcla de la reacción se agitó durante 3 h a rt. Una vez completada la reacción, la mezcla de la reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice y 2-3% de MeOH/DCM como eluyente.

Método 2: Se añadió ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (1,5 equiv.) a una solución de HATU (1,5 equiv.) y DIPEA (3 equiv.) en DMF y se agitó durante 20 minutos. Se añadió el producto del Paso 2 anterior (1 equiv.) a la mezcla de la reacción y se agitó a rt durante 15 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. El extracto orgánico se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice y 2-5%de MeOH/DCM como eluyente.

Paso 4. (R)-(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona.

Protocolo general para la reacción DAST: Se añadió DAST (2 equiv.) a una solución del producto del Paso 3 anterior (1 equiv.) en DCM a -78° C y se agitó durante 1 h seguido de agitación a -10° C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de la reacción se neutralizó con agua y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLCpreparativa para producir el producto fluorado después de basificar libremente la sal de ácido trifluoroacético aislada.

(R)-(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona. LCMS (ESI): LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.74 (s, 1H), 8.20 (dd, ^J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, ^J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.8-7.76 (m, 1H), 7.7-7.65 (m,1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 4.66 (dd, ^J= 7.7, 5.6 Hz, 1H), 4.18 (d, ^{J =}11.9 Hz, 1 H), 3.90 (d, ^J= 13.9 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.84 (q, ^J= 11.8 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3H), 2.0-1.98 (m, 2H), 1.89-1.63 (m, 6H).

Ejemplo 182. (R)-(4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona, HCl

Siguiendo los pasos descritos en el Ejemplo 181, también se aisló (R)-(4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona después del Paso 4 mediante HPLC preparativa después de basificar libremente la sal de ácido trifluoroacético y la subsiguiente formación de la sal de clorhidrato.

Análisis: LCMS (ESI): 413 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, ^J= 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, ^J= 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 5.56-5.50 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.15-3.66 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.10-1.89 (m, 4H), 1.91-1.73 (m, 2H).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a los Ejemplos 181 y 182, usando el ácido borónico o éster de pinacol especificados en el Paso 1 (con ésteres borónicos no comerciales generados cuando era apropiado) y el cloruro de ácido especificado en el Paso 3.

Ejemplo 183. Ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)metanona, HCl

Análisis: LCMS (ESI): 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.16-9.04 (m, 1H), 8.78-8.64 (m, 1H), 8.09-7.97 (m, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.52-7.29 (m, 4H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 4H), 0.79-0.62 (m, 4H)

Ejemplo 184. Ciclopropil(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona, HCl

Análisis: LCMS (ESI): 383 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.07-9.01 (m, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 5.58-5.48 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 0.76-0.63 (m, 4H)

Ejemplo 185. 1-(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona, HCl

Análisis: LCMS (ESI): 391 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.11 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.67 - 8.86 (m, 1 H) 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=7.7, 4.6 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.32 - 7.49 (m, 4 H) 4.16 - 4.31 (m, 1 H) 3.70 - 3.84 (m, 1 H) 3.14 - 3.28 (m, 1 H) 2.98 - 3.11 (m, 2 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 1.48 - 1.85 (m, 4 H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 5 -158.46 (s, 1 F)

El ejemplo 185 también puede prepararse mediante las siguientes pasos alternativos. Paso 1. 1-(4-{Cloro-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-propan-1-ona.

Se añadió cloruro de tionilo (1,60 ml, 21,9 mmol) a una solución de 1-(4-fluoro-4-{hidroxi-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidina-1-il)-propan-1-ona (1,10 g, 2,71 mmol, Ejemplo 189) en DCM (55 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron, el aq. se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 1-(4-{Cloro-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-propan-1-ona (0,552 g, 48%).

Paso 2. 1-(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona, HCl

Se disolvió 1-(4-{Cloro-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-4-fluoro-piperidin-1-il)-propan-1-ona en tolueno (27,0 ml) y se combinó con 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (22,2 mg, 0,135 mmol) y tris(trimetilsilil)silano (2,50 ml, 8,12 mmol). Después, la mezcla se calentó a 85° C durante 1 h, luego a 100° C durante 5 h. Se añadió una segunda alícuota de 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (20 mg) para impulsar aún más la reacción. Después de 2 horas adicionales, ca. se logró una conversión del 95%. La mezcla se concentró, luego se volvió a disolver en DCM y metanol, luego se lavó con cloruro de sodio, luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío sobre gel de sílice/Celite (4 g:4 g). La purificación en gel de sílice (80 g, 20-90% de acetato de etilo: hexano) proporcionó la base libre después de la concentración al vacío. Este residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y luego se trató con HCl 2 M en éter (3 ml) con agitación, generando un sólido blanco. La concentración al vacío proporcionó clorhidrato de 1-{4-fluoro-4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (0,451 g, 39%).

Ejemplo 186. 1-(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1-ona, HCl

Análisis: LCMS (ESI): 371 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.16-9.06 (m, 1H), 8.88 (d, ^J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, ^J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, ^J= 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, ^J= 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 4H), 5.58-5.46 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 0.95 (t, ^{J =}7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 187. (R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona

Análisis: LCMS (ESI): 419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.93 (dd, ^J= 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.27 (d, ^J= 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, ^J= 8.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, ^{J =}8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.54 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 2H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.88 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.81 -3.67 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.83 (q, J=11.8 Hz, 1H), 2.10-1.88 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 6H).

Ejemplo 188. (R)-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona, HCl

Análisis: LCMS (ESI): 399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.11 (d, ^J= 4.5 Hz, 1H), 8.89 (d, ^J= 8.4 Hz, 1H), 8.36-8.26 (m, 2H), 8.17 (d, ^J= 8.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, ^J= 20.4, 8.0 Hz, 3H), 7.38 (d, ^J= 7.8 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.61 (q, ^J= 6.7 Hz, 1H), 3.90 (d, ^J= 17.0 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.61 -3.35 (m, 5H), 2.0-1.96 (m, 4H), 1.80 1.72 (m, 2H).

Ejemplo 189. (R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona

Análisis: LCMS (ESI): 419 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.26 (d, ^J= 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, ^J= 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, ^J= 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.65 (t, ^J= 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, ^J= 7.5 Hz, 2H), 4.65 (t, ^J= 6.6 Hz, 1H), 4.18 (t, ^{J =}11.6 Hz, 1H), 3.88 (d, ^{J =}13.7 Hz, 1H), 3.73 (h, ^J= 7.1 Hz, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.83 (q, ^J= 11.7 Hz, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 6H).

Ejemplo 190. (R)-(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona

Análisis: LCMS (ESI): 399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 9.13 (d, ^{J =}2.3 Hz, 1H), 8.62-8.52 (m, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.85-7.71 (m, 3H), 7.7-7.64 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 4.73-4.69 (m,1H), 4.18-3.77 (m, 4H), 3.74-3.52 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.26-1.85 (m, 6H).

Ejemplo 191. Ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)metanona.

Análisis: LCMS (ESI): 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.75 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 8.05 (d, ^J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 -7.76 (m,1 H), 7.7-7.68 (m, 1H), 7.41 (q, ^{J =}7.9 Hz, 4H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.29 (d, ^{J =}10.3 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.73 (s, 3H), 0.74-0.65 (m, 4H).

Ejemplo 192. Ciclopropil(4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona

Análisis: LCMS (ESI): 383 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.75 (s, 1H), 8.22-8.15 (m. 1H), 8.05 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.7-7.68 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.94 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.55 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.24 (d, J=4.0 Hz, 1H), 0.71 (d, J=9.6 Hz, 4H).

Ejemplo 193. 1-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)propan-1-ona

Análisis: LCMS (ESI): 411 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.94-8.92 (m, 1H), 8.33 (d, ^J= 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, ^J= 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.58 (d, ^J= 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, ^J= 7.9 Hz, 2H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.33 (q, ^J= 7.5 Hz, 2H), 1.82-1.51 (m, 4H), 0.98 (t, ^{J =}7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 194. 1-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1-ona

Análisis: LCMS (ESI): 391 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, ^J= 7.7 Hz, 1H), 8.15 (d, ^J= 7.7 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 5.59-5.50 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 0.97 (t, ^J= 7.7 Hz, 3H).

Ejemplo 195. 1-(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)propan-1-ona

Análisis: LCMS (ESI): 391 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, ^J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, ^J= 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.69 (t, ^J= 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 4H), 4.23 (d, ^J= 13.0 Hz, 1H), 3.75 (d, ^{J =}13.7 Hz, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.81 (t, ^J= 12.1 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.33 (q, ^J= 7.4 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 0.98 (t, ^J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 196. 1-(4-(4-(4-Metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propan-1-ona

LCMS (ESI): 371 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.74 (s, 1H), 8.20 (d, ^J= 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, ^J= 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.42 (d, ^J= 7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, ^J= 7.8 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.41 (d, ^J= 4.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.06 (d, ^J= 5.9 Hz, 1H), 1.98 (d, ^J= 5.6 Hz, 1H), 0.97 (t, ^J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 197. (4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1 -il)(ciclopropil)-metanona

Análisis: LCMS (ESI): 423 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.90 (s, 1H), 8.33 (d, ^J= 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, ^J= 8.1 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.58 (d, ^J= 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, ^J= 7.9 Hz, 2H), 4.29 4.05 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.87-1.52 (m, 4H), 0.78 0.63 (m, 3H).

Ejemplo 198. (4-(4-(4-Cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona.

Análisis: LCMS (ESI): 403 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.90 (s, 1H), 8.33 (dd, ^J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, ^J= 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.57 (d, ^J= 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, ^J= 8.3 Hz, 2H), 5.56 (br. s. 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1 H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.19-1.87 (m, 3H), 0.79-0.63 (m, 4H).

Ejemplo 199. (R)-(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona, HCl

Análisis: LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.08-9.01 (m, 1H), 8.76 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 4.64 (t, J=6.5Hz, 1H), 4.22 4.10 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.09-1.87 (m, 3H), 1.87-1.66 (m, 5H).

Ejemplo 200. (R)-(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona, HCl

Análisis: LCMS (ESI): 413 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.07-9.02 (m, 1H), 8.77 ^{( d , J}= 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, ^J= 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, ^J= 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d, ^J= 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 5.51 (br. s.

1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.07-1.72 (m, 8H).

Ejemplo 201. (R)-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1 -il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona

Análisis: LCMS (ESI): 453 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.90 (s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.15 (d, ^J= 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.58 (d, ^J= 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, ^J= 7.5 Hz, 2H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.88-1.52 (m, 6H).

Ejemplo 202. (R)-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona

Análisis: LCMS (ESI): 433 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.89 (s, 1H), 8.33 (dd, ^J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (d, ^J= 8.3 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.57 (d, ^J= 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, ^J= 8.1 Hz, 2H), 5.55 (br. s., 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.14-3.85 (m, 3H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.13 1.92 (m, 4H), 1.89-1.76 (m, 2H).

Ejemplo 203. (R)-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona, HCl

Paso 1. Yoduro de 4-(2-(4-bromofenil)propan-2-il)-1-metilpiridin-1-io.

A una solución de 4-(4-bromobencil)piridina (preparada de acuerdo con Hu, Qingzhong et al, J. Med. Chem.

2010, 53, 5749-5758) (9,0 g, 36,43 mmol) en DCM a 0° C se le añadió TBAI (0,672 g, 1,82 mmol) y una solución acuosa 5N de NaOH. Se añadió yodometano (25,87 g, 182 mmol) con agitación vigorosa a 0° C seguido de agitación durante la noche a rt. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico y se secó para dar yoduro de 4-(2-(4-bromofenil)propan-2-il)-1-metilpiridin-1-io (14 g bruto) que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.24 (d, ^J= 6.1 Hz, 2H), 7.78 (d, ^J= 6.1 Hz, 2H), 7.44 (d, ^J= 80 Hz, 2H), 7.06 (d, ^J= 8.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 3H),1.72 (s, 6H).

Paso 2. 4-(2-(4-bromofenil)propan-2-il)-1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina.

A una solución de yoduro de 4-(2-(4-bromofenil)propan-2-il)-1-metilpiridin-1-io (2,0 g, 6,89 mmol) en metanol (30 ml) y DCM (15 ml) se añadió NaBH4 (1,04 g, 27,5 mmol) en porciones a 0° C. La mezcla de la reacción se agitó a rt durante 3 h. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 4-(2-(4-bromofenil)propan-2-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina. (1,2 g, 59%). LCMS (ESI): 295 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7.46-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, ^J= 3.3 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 3.02 (q, ^J= 3.0 Hz, 2H), 2.44 2.30 (m, 5H), 1.95-1.84 (m, 2H),1.37 (s, 6H).

Paso 3. 3-(4-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)propan-2-il)fenil)quinolina

A una solución de 4-(2-(4-bromofenil)propan-2-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (3,45 g, 11,70 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (6 ml) se le añadió ácido quinolin-3-borónico (2,43 g, 14,0 mmol) y Na2CO3 (3,72 g, 35,1 mmol) y la solución resultante se desgasificó con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,67 g, 0,58 mmol) a la mezcla de la reacción seguido por calentamiento a 100° C durante 15 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-50% en hexano) para dar 3-(4-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)propan-2-il)fenil)quinolina (2,1 g, 53%) como un sólido marrón. LCMS (ESI): 343 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 9.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, ^J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, ^J= 8.1 Hz, 1 H), 7.68-7.64 (m,4H), 7.44 (d, J=7.8Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.46-1.18 (m, 6H).

Paso 4. 3-(4-(2-(1 -metilpiperidin-4-il)propan-2-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina

Se cargó una solución de 3-(4-(2-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)propan-2-il)fenil)quinolina (1,5 g, 4,31 mmol) en metanol a un aparato de Parr seguido por 20% de Pd(OH)2/C(0,3 g, 20% p/p) y se agitó bajo H2 (100 psi) durante 16 h a rt. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1-10% en DCM) para dar 3-(4-(2-(1-metilpiperidin-4-il)propan-2-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,79 g, 52%) como un sólido blanco LCMS (ESI): 349 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7.35-7.07 (m, 4H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.59-6.51 (m, 1 H), 3.39-3.24 (m, 1 H), 3.23-2.91 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 1.56-1.44 (m, 5H), 1.35-1.22 (m,6H).

Paso 5. 3-(4-(2-(1 -metilpiperidin-4-il)propan-2-il)fenil)quinolina

A una solución de 3-(4-(2-(1 -metilpiperidin-4-il)propan-2-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,4 g, 1,15 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió d Dq (0,65 g, 2,87 mmol) y se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH 2N hasta que apareció un color amarillo en la solución. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1-10% en DCM) para dar 3-(4-(2-(1-metilpiperidin-4-il)propan-2-il)fenil)quinolina (0,17 g, 43%) como un sólido blanco. LCMS (ESI): 345 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.72-7.55 (m, 4H), 7.63-7.44 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.84-1.56 (m, 5H), 1.33 (m, 6H).

Paso 6. 3-(4-(2-(piperidin-4-il)propan-2-il)fenil)quinolina

A una solución de 3-(4-(2-(1-metilpiperidin-4-il)propan-2-il)fenil)quinolina (0,38 g, 1,1 mmol) a 0° C en DCM se le añadió Et3N (0,22 g, 2,2 mmol) seguido de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,23 g, 1,66 mmol) y se agitó a rt durante 3 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con 2 ml de metanol y se calentó a reflujo durante 1 h. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1-10% en DCM) para dar 3-(4-(2-(piperidin-4-il)propan-2-il)fenil)quinolina(0,16g,44%)comounsólidoblanco. LCMS (ESI): 331 (M+H); 1H NMR (400 Mh z , Cloroformo-d) 69.55 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.21 (d, ^J= 8.7 Hz, 1 H), 7.91 (d, ^{J =}8.3 Hz, 1 H), 7.80-7.57 (m, 4H), 7.46 (d, ^{J =}7.9 Hz, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.78-1.62 (m, 5H) 1.46-1.18 (m, 6H).

Paso 7. (R)-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona HCl

Se trató 3-(4-(2-(piperidin-4-il)propan-2-il)fenil)quinolina con ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico como se describe en el Ejemplo 146, Paso c para producir (R)-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona HCl (rendimiento del 46%) después de la purificación en gel de sílice y formación de la sal de clorhidrato. LCMS (ESI): 429 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.38 (d, ^J= 2.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23-8.07 (m, 2H), 7.96-7.83 (m, 3H), 7.77 (t, ^J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, ^J= 8.2 Hz, 2H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.35 (d, ^{J =}12.8 Hz, 1 H), 3.97 (d, ^J= 13.5 Hz, 1 H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.39 (t, ^J= 12.5 Hz, 1 H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 3H), 1.49 (d, ^{J =}12.4 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 203, usando cloruro de ciclopropanocarbonilo o cloruro de propanoilo en el Paso 7.

Ejemplo 204. Ciclopropil(4-(2-(4-(quinolin-3-il)fenil)propan-2-il)piperidin-1 -il)metanona, HCl

Análisis: LCMS (ESI): 399 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.44 (d, ^J= 2.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.17 (dd, ^J= 14.6, 8.3 Hz, 2H), 7.96-7.85 (m, 3H), 7.78 (t, ^{J =}7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, ^J= 8.2 Hz, 2H), 4.41 (d, ^J= 13.3 Hz, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 2.99-2.88 (m, 1 H), 2.38 (d, ^J= 13.3 Hz, 1 H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.10 ^{( d , J =}13.1 Hz, 1H), 0.98 (s, 1H), 0.71-0.61 (m, 4H).

Ejemplo 205. 1 -(4-(2-(4-(quinolin-3-il)fenil)propan-2-il)piperidin-1 -il)propan-1-ona, HCl

Análisis: LCMS (ESI): 387 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 69.20 (d, ^J= 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, ^J= 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, ^J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, ^J= 8.2 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 3H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.47 (d, ^{J =}8.2 Hz, 2H), 4.70 (d, ^J= 13.3 Hz, 2H), 3.85 (d, ^J= 13.5 Hz, 1H), 2.90 (t, ^J= 13.3 Hz, 2H), 2.47-2.26 (m, 4H), 1.74 ^{( t , J =}12.1 Hz, 2H), 1.31-1.08 (m, 6H), 0.91-0.81 (m, 3H).

Ejemplo 206. 1 -{4-[1 -Etoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1-ona

Paso 1. Se combinaron acetato de paladio (0,008 g, 0,04 mmol), trifenilfosfina (0,020 g, 0,076 mmol) y 1,4-dioxano (3,9 ml) en un matraz. Se combinaron éster terc-butílico del ácido 4-[1 -(4-bromofenil)-1 -etoxi-etil]-piperidin-1 -carboxílico (0,352 g, 0,854 mmol), ácido 3-quinolinborónico (0,179 g, 1,03 mmol) y DMF (5,7 ml) y se añadieron a la primera mezcla, se añadió 1 M de solución acuosa de carbonato de sodio (2,6 ml, 2,6 mmol) y la reacción se purgó con nitrógeno. La reacción se calentó a 80° C durante 26 h bajo nitrógeno, se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio 1M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo con acetato de etilo/heptano para producir 244 mg (62%). LC-MS: m/z = 461.26 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.27 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.66 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.05 (m, 2H), 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J=8.4Hz), 3.93 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.08 (m, 5H).

Paso 2. 3-[4-(1 -Etoxi-1 -piperidin-4-il-etil)-fenil]-quinolina; HCl

Se combinaron éster terc-butílico del ácido 4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico (0,214 g, 0,465 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (5,0 ml, 20 mmol) en un matraz y se agitó a rt durante 30 min. La reacción se concentró, se diluyó con DCM y se concentró de nuevo. El sólido residual se trituró con éter y luego se secó a vacío alto a 40° C durante la noche para producir 148 mg (80%) de un sólido amarillo claro, 3-[4-(1-etoxi-1-piperidin-4-il-etilo)-fenil]-quinolina; clorhidrato. LC-MS: m/z = 361.18 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.41 (s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.39 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.15 (m, 3H).

Paso 3. 1 -{4-[1 -Etoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Se combinó 3-[4-(1 -etoxi-1 -piperidin-4-il-etil)-fenil]-quinolina; HCl (0,0404 g, 0,102 mmol) con THF anhidro (2,0 ml). Se añadieron DlPEA (0,053 ml, 0,30 mmol), luego cloruro de propanoilo (18 ul, 0,20 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, luego se lavó con solución de carbonato de sodio acuosa 1M, luego agua, luego salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo con hexano/acetato de etilo para producir 32,8 mg (77%) de un sólido blanco, 1 - {4-[1 -Etoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona. HPLC 5.25 min. rt = 2.643 min.; LC-MS: m/z = 417.27 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.27 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.44 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.13 (m, 3H), 0.95 (m, 4H)

Ejemplo 207. Ciclopropil-{4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona

Este ejemplo se preparó de una manera similar al procedimiento usado para preparar el Ejemplo 206 usando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de propanoilo para producir un sólido blanco, con un rendimiento del 54%. LC-MS: m/z = 429.27 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.33 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.14 (m, 4H), 1.01 (m, 1H), 0.65 (m, 4H)

Ejemplo 208. 1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Paso 1. Éster terc-butílico del ácido 4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidina-1 -carboxílico

Se combinaron acetato de paladio (0,015 g, 0,067 mmol), trifenilfosfina (0,038 g, 0,14 mmol) y 1,4-dioxano (4,0 ml) en un matraz. Se combinaron éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-bromo-fenil)-1-metoxi-etil]-piperidin-1-carboxílico (0,356 g, 0,894 mmol), ácido 3-quinolinborónico (0,198 g, 1,14 mmol) y DMF (6,0 ml) en un matraz separado. La segunda mezcla se añadió a la primera mezcla. Se añadió 1 M de solución acuosa de carbonato de sodio (2,7 ml, 2,7 mmol), luego la reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80° C durante 27 h bajo nitrógeno. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio 1 M, luego con agua y luego con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con acetato de etilo/heptano para proporcionar 284 mg (71%) de éster terc-butílico del ácido 4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidina-1 -carboxílico. 1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.27 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.66 (m, 1 H), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).

Paso 2. Se combinaron éster terc-butílico del ácido 4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil|-piperidin-1 -carboxílico (0,284 g, 0,636 mmol) y cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (6,9 ml, 28 mmol) en un matraz y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se concentró, luego se diluyó con DCM y se concentró de nuevo. El sólido residual se trituró con éter y luego se secó a vacío alto a 40° C durante la noche para producir 198 mg (81%). LC-MS: m/z = 347.25 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.48 (br s, 1H), 9.00 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.98 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.22 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.51 (m, 6H)

Paso 3. 3-[4-(1 -metoxi-1 -piperidin-4-il-etil)-fenil]-quinolina; Se combinó HCl (0,038 g, 0,099 mmol) con THF anhidro (2,0 ml). DIPEA (55 ul, 0,32 mmol). Luego se añadió cloruro de propanoilo (18 ul, 0,21 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 min. La reacción se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc, luego se lavó con una solución acuosa 1 M de Na2CO4, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo con hexano/EtOACpara producir 40 mg (54%) de un sólido blanco. LC-MS: m/z = 403.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.42 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.01 (m, 5H).

Ejemplo 209. Ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona

Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento usado para el Ejemplo 208 usando cloruro de ciclopropanocarbonilo para producir un sólido blanco con un rendimiento del 17%. LC-MS: m/z = 415.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.28 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (m, 1 H), 2.37 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 0.65 (m, 4H).

Ejemplo 210 1 -{4-[1 -Metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1-ona

Paso 1. Se combinaron acetato de paladio (0,012 g, 0,054 mmol), trifenilfosfina (0,025 g, 0,095 mmol) y 1,4-dioxano (3,3 ml) en un matraz. Se añadieron éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-bromo-fenil)-1-metoxipropil]-piperidin-1-carboxílico (0,304 g, 0,737 mmol), ácido 3-quinolinborónico (0,161 g, 0,932 mmol), DMF (4,8 ml) y una solución acuosa de carbonato de sodio 1 M (2,2 ml, 2,2 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80° C durante 27 h bajo nitrógeno. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio 1 M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSÜ4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal eluyendo con acetato de etilo/heptano para dar 206 mg (61%). LC-MS: m/z = 461.27 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.27 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.84 (m, 3H), 0.64 (m, 2H).

Paso 2. Se combinaron éster terc-butílico del ácido 4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -carboxílico (0,206 g, 0,447 mmol) y cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (4,8 ml, 19 mmol) en un matraz y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se concentró, luego se diluyó con DCM y se concentró de nuevo. El sólido residual se trituró con éter y luego se secó a vacío alto a 40° C durante la noche para producir 178 mg (99%) del clorhidrato. LC-MS: m/z = 361.24 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.38 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.86 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.20 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.85 (m, 3H).

Paso 3. Se añadió 3-[4-(1 -metoxi-1 -piperidin-4-il-propil)-fenil]-quinolina; HCl (0,038 g, 0,096 mmol) en THF anhidro (1,9 ml) DIPEA (53 ul, 0,30 mmol) y cloruro de propanoilo (18 ul, 0,20 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo, luego se lavó con solución de carbonato de sodio acuosa 1M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo con hexano/EtOAc para producir 24,9 mg (62%) de un sólido blanquecino, LC-MS: m/z = 417.27 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.04 (m, 2H), 7.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.41 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.19 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 1H). 1.72 (m, 1H). 1.24 (m, 1H). 0.85 (m, 6H). 0.63 (m, 1H).

Ejemplo 211. Ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-metanona

Este compuesto se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 210 para dar un sólido blanquecino, rendimiento del 62%. LC-MS: m/z = 429.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.27 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.38 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.90 (m, 5H), 0.85 (m, 3H). 0.57 (m, 6H).

Ejemplo 212. 1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona.

Paso 1. Se añadió acetato de paladio (17 mg, 0,076 mmol) y trifenilfosfina (33 mg, 0,12 mmol) en 1,4-dioxano (2,8 ml). éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-bromo-fenil)-1-metoxi-etil]-piperidin-1-carboxílico (0,245 g, 0,615 mmol), ácido quinolina-7-borónico (0,149 g, 0,861 mmol) DMF (4,2 ml) y 1 M de solución acuosa de carbonato de sodio (1,9 ml, 1,9 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80° C durante 17 h bajo nitrógeno. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con Na2CO4 1M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo con acetato de etilo/heptano para producir 105 mg (38%). LC-MS: m/z = 447.25 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8.94 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.95 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.85 (m, 3H)

Paso 2. Se combinaron éster terc-butílico del ácido 4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico (0,105 g, 0,235 mmol) y 4 M de HCl en 1,4-dioxano (2,5 ml, 10 mmol) en un matraz y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se concentró, luego se diluyó con DCM y se concentró de nuevo. El sólido residual se trituró con éter y luego se secó a vacío alto a 40° C durante la noche para producir 89 mg (99%) de la sal de clorhidrato. LC-MS: m/z = 347.23 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.08 (d, 1H, J = 3.1 Hz),8.66 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (m, 3H), 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).

Paso 3. A 7-[4-(1 -metoxi-1 -piperidin-4-il-etil)-fenil]-quinolina; Hcl (0,040 g, 0,10 mmol) en THF anhidro (2,0 ml), se le añadió DIPEA (55 ul, 0,32 mmol) y cloruro de propanoilo (18 ul, 0,21 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 min y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y luego se lavó con solución de carbonato de sodio1 M acuosa, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo con hexano/acetato de etilo para producir 21 mg (49%) de un sólido blanco, m/z = 403.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8.94 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.42 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.00 (m, 5H).

Ejemplo 213. Ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona

El compuesto del título se preparó de forma similar al Ejemplo 207 con un rendimiento del 50%. LC-MS: m/z = 415.24 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.94 (m, 1H),8.40 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.65 (m, 4H).

Ejemplo 214. 1 -{4-[1 -Etoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Paso 1. A acetato de paladio (12 mg, 0,053 mmol) y trifenilfosfina (30 mg, 0,1 mmol) en 1,4-dioxano (3,9 ml) se le añadió éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-bromofenil)-1-etoxi-etilo]-piperidin-1-carboxílico (0,347 g, 0,841 mmol), ácido quinolina-7-borónico (0,211 g, 1,22 mmol), DMF (5,7 ml) y 1 M de solución acuosa de carbonato de sodio (2,6 ml, 2,6 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80° C durante 26 h bajo nitrógeno. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio 1 M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo con acetato de etilo/heptano para producir 221 mg (57%) LC-MS: m/z = 461.27 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8.93 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.96 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (m, 1H), 1.13 (m, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.85 (m, 3H).

Paso 2. Se combinaron éster terc-butílico del ácido 4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico (0,221 g, 0,480 mmol) y 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5,2 ml, 21 mmol) en un matraz y se agitaron a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se concentró, se diluyó con DCM y se concentró de nuevo. El sólido residual se trituró con éter y luego se secó a vacío alto a 40° C durante la noche para producir 185 mg (97%) de la sal de clorhidrato. LC-MS: m/z = 361.22 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.18 (m, 1H), 8.87 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.23 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.15 (m, 3H).

Paso 3. A 7-[4-(1 -etoxi-1 -piperidin-4-il-etil)-fenil]-quinolina; clorhidrato (0,043 g, 0,11 mmol) en THF anhidro (2,1 ml) se le añadió DIPEA (57 ul, 0,33 mmol) y luego cloruro de propanoilo (19 ul, 0,22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de carbonato de sodio 1 M acuosa, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo con hexano/acetato de etilo para producir 21,7 mg (48%). LC-MS: m/z = 417.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.93 (m, 1H),8.39 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.44 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.13 (m, 4H), 0.94 (m, 5H).

Ejemplo 215. Ciclopropil-{4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona

Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento usado para preparar el Ejemplo 207 con un rendimiento del 49%. LC-MS: m/z = 429.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8.94 (m, 1H),8.39 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.33 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.14 (m, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.65 (m, 4H).

Ejemplo 216 1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Paso 1. A acetato de paladio (16 mg, 0,071 mmol) y trifenilfosfina (26 mg, 0,099 mmol) en 1,4-dioxano (3,9 ml) se le añadió éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-bromo-fenil)-1-metoxi-propil]-piperidina-1-carboxílico (0,353 g, 0,856 mmol), ácido quinolina-7-borónico (0,209 g, 1,21 mmol), DMF (5,7 ml) y 1 M de carbonato de sodio (2,6 ml, 2,6 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80° C durante 5 h. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio 1 M, luego con agua y luego con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo con acetato de etilo/heptano para producir 234 mg (59%). LC-MS: m/z = 405.23 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8.93 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.84 (m, 3H), 0.65 (m, 2H).

Paso 2. Se agitó éster terc-butílico del ácido 4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -carboxílico (0,234 g, 0,508 mmol) y 4 M de HCl en 1,4-dioxano (5,5 ml, 22 mmol) a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se concentró, luego se diluyó con DCM y se concentró de nuevo. El sólido residual se trituró con éter y luego se secó a vacío alto a 40° C durante la noche para producir 195 mg (97%) de la sal de clorhidrato. LC-MS: m/z = 361.22 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.17 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 8.83 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.89 (m, 4H), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.20 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.85 (m, 3H).

Paso 3. A 7-[4-(1 -metoxi-1 -piperidin-4-il-propil)-fenil]-quinolina; HCl (0,036 g, 0,091 mmol) en THF anhidro (1,7 ml) se le añadió DIPEA (48 ul, 0,27 mmol). luego cloruro de propanoilo (16 ul, 0,18 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de carbonato de sodio acuosa 1M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase normal eluyendo con hexano/acetato de etilo para producir 21 mg (56%). LC-MS: m/z = 417.25 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8.94 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.41 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 0.85 (m, 6H), 0.67 (m, 2H).

Ejemplo 217. Ciclopropil-{4-[1-metoxi-1-(4-quinolin-7-il-fenil)-propil]-piperidin-1-il}-metanona

Este compuesto del título se preparó de una manera similar al procedimiento usado para preparar el Ejemplo 207 con un rendimiento del 54%. Lc -MS: m/z = 429.26 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.93 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.00 (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.30 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.79 (m, 3H), 0.85 (m, 4H), 0.64 (m, 5H).

Ejemplo 218. 1-[trans-3-Hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.

Paso 1. 4-[(4-bromofenil)metil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de terc-butilo. Se combinaron éster tercbutílico del ácido 4-(4-bromo-bencil)-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (2,50 g, 6,75 mmol) y piridina (3,30 ml, 40,8 mmol) en DCM (30,0 ml, 468 mmol).) y se enfrió a -10° C durante 10 min. Luego se añadió cloruro de tionilo (1,00 ml, 13,7 mmol) y la mezcla se agitó en un vial resellable a -10° C durante 1 h, luego se diluyó con acetato de etilo: hexano (7:3, 100 ml) y HCl 1 M (50 ml). La mezcla se separó, la fase orgánica se lavó con HCl 1 M (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de gel de sílice (4 ml) y se concentraron al vacío. 1H-NMR muestra que el producto es una mezcla 3:1 de regioisómeros. El residuo se disolvió en DCM, se aplicó a un cartucho de carga de gel de sílice (25 g) y se purificó sobre gel de sílice (80g, 0-15% de acetato de etilo:hexano, detección UV) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromobencillideno)-piperidina-1-carboxílico (0,36 g, 15%) como el primer eluyente, la mayoría del componente activo UV, seguido por una fracción mixta (0,5 g) luego 4-[(4-bromofenil)metil]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butilo (1,02 g, 42,9%). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 5.39 (br. s, 1 H) 3.88 (br. s., 2 H) 3.44 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 3.25 (s, 2 H) 1.96 (br. s., 2 H) 1.45 (s, 9 H)

Paso 2. éster terc-butílico del ácido trans-4-(4-bromo-bencil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico

éster terc-butílico del ácido trans-4-(4-bromo-bencil)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico. Se trató 4-[(4-bromofenil)metil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,901 g, 2,56 mmol) en THF (18,0 ml) a temperatura ambiente con 1,00 M de borano en THF (9,0 ml, 9,0 mmol). Después de 45 min, la mezcla se colocó en un baño de hielo y 5,00 M de hidróxido de sodio en agua (50,0 ml, 250 mmol) (exotérmico) seguido de peróxido de hidrógeno al 30% (9,0 g, 79 mmol). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con tiosulfato de sodio saturado acuoso (50 ml) (exotérmico) y DCM (50 ml). Se añadió acetato de etilo para ayudar en la separación de fases y las capas se separaron, la solución acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera: solución acuosa saturada 1:1. tiosulfato de sodio, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar éster terc-butílico del ácido trans-4-(4-bromobencil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (rendimiento del 95%). 1H NMR (400 MHz, DCCl3) 5 7.41 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.3 Hz), 4.13-4.24 (1 H, m), 3.85-4.04 (1 H, m), 3.28-3.43 (1 H, m), 3.14 (1 H, dd, J=13.7, 3.4 Hz), 2.52-2.66 (2 H, m), 2.34 (1 H, dd, J=13.6, 9.3 Hz), 1.58-1.69 (2 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.04-1.20 (1 H, m) Paso 3. 1-[trans-3-Hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona. Se combinaron éster terc-butílico del ácido trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -carboxílico (50,0 mg, 0,119 mmol) y 4,0 M de HCl en 1,4-dioxano (0,150 ml, 0,600 mmol) en THF (1,00 ml) a temperatura ambiente y después de 1 h, se añadió DCM (1,00 ml) para ayudar a la solubilidad. La reacción procedió lentamente y fue heterogénea. Después de agitar durante 3 d, LCMs indicó el consumo completo de material de partida. La mezcla se diluyó con agua (0,50 ml) y 5,00 M de hidróxido de sodio en agua (0,200 ml, 1,00 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió cloruro de propanoilo (15,0 ul, 0,172 mmol) a la mezcla bifásica, que se agitó vigorosamente durante 1 h. La mezcla se separó, el acuoso se extrajo con DCM (2 ml) y los extractos orgánicos combinados se diluyeron con acetato de etilo (10 ml), se lavaron con salmuera (1 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se aplicó a un cartucho de carga de gel de sílice (5 g) y se purificó sobre gel de sílice (4 g, 20-100% de acetato de etilo: hexano) para producir 1-[trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (36,0 mg, 80,5%) como una espuma blanca después de la reconcentración en metanol y luego acetona. LCMS (ESI): 375 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DCCh) 5 9.15 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1 H) 7.58 - 7.72 (m, 3 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 3.84 - 4.50 (m, 2 H) 3.41 (td, J=9.2, 4.8 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J=13.7, 4.1 Hz, 1 H) 2.67 - 2.85 (m, 2 H) 2.53 (dd, J=13.6, 8.5 Hz, 1 H) 2.32 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 1.68 - 1.85 (m, 3 H) 1.18 - 1.26 (m, 1 H) 1.14 (t, J=7.4 Hz, 3 H)

Ejemplo 219 1-[(trans)-3-metoxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona, HCl

Se añadió hidruro de sodio, 60% disp. en aceite mineral (31 mg, 0,78 mmol) a 1-[trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (71 mg, 0,19 mmol) en THF (3,00 ml). Después de 5 min, se añadió yoduro de metilo (14,0 ul, 0,225 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se aplicó a un cartucho de carga de gel de sílice (5 g) y se purificó sobre gel de sílice (4 g, 10-100% de acetato de etilo: hexano) para producir 1-[(trans)-3-metoxi-4-(4-quinolin-3-ilbencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona HCl (28 mg, 35%) después del tratamiento del producto que contiene fracciones con HCl en dioxano y concentración LCMS (ESI): 389 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.24 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.00 - 8.14 (m, 2 H) 7.73 - 7.83 (m, 3 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 4.14 -4.42 (m, 1 H) 3.76 - 3.97 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.10 (dd, J=13.6, 4.3 Hz, 1 H) 2.69 - 2.96 (m, 3 H) 2.50 - 2.56 (m, 1 H) 2.30 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 1.77 - 1.92 (m, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 1 H) 1.08 - 1.22 (m, 1 H) 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3 H);

Ejemplo 220. 1 -propionil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-3-ona

Se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,130 g, 0,307 mmol) a una solución de 1-[trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (92 mg, 0,24 mmol) en DCM (2,0 ml). Después de 1 h, la mezcla se aplicó a un cartucho de carga de gel de sílice (5 g) y luego se purificó en gel de sílice (12 g, 5-100% de acetato de etilo: hexano) para producir 1-propionil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-3-ona (74 mg, 81%). LCMS (ESI): 373 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.19 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 2 H) 7.70 -7.82 (m, 3 H) 7.57 - 7.64 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 4.00 - 4.21 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 3.20 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 2.63 (dd, J=14.1, 8.0 Hz, 1 H) 2.32 (q, J=7.3 Hz, 2H) 1.97 -2.08 (m, 1 H) 1.57 - 1.73 (m, 1 H) 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 221 1-[cis-3-fluoro-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona, sal de TFA

Se combinaron 1-[trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (131 mg, 0,350 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (101 ul, 0,675 mmol) en d CM (3,00 ml), se enfriaron en un baño a -78° C y luego se trataron con XtalFluor-E (119 mg, 0,520 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se observó una pequeña cantidad de eliminación y producto de fluoruro mediante LCMS y la mayor parte del material era material de partida. Se añadió desoxofluor (0,25 ml, 1,4 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se aplicó a un cartucho de carga de gel de sílice (5 g) y luego se purificó sobre gel de sílice (12 g, 5-70% de EtOAc: hexano) para producir fluoruro semipurificado y 1-[4-(4-quinolin-3-ilo-bencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-1-ona, que no se recuperó. El producto de fluoruro se purificó adicionalmente por HPLC (acetonitrilo al 10-55%: agua, ambos conteniendo TFA al 0,1%) para producir 1-[cis-3-Fluoro-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona sal de TFA (15,0 mg, 9%) después de la liofilización del producto que contiene las fracciones. LCMS (ESI): 377 (M+H); 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 8.07 - 8.18 (m, 2 H) 7.82 - 7.92 (m, 3 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 7.41 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 3.64 - 4.45 (m, 3 H) 2.76 - 3.33 (m, 3 H) 2.59 (br. s., 1 H) 2.30 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 1 H) 1.04 - 1.31 (m, 1 H) 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H).

Ejemplo 222 1 -{4-Fluoro-4-[4-(8-metilquinolin-7-il)-benzoil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Paso 1. 1 -[4-(4-Bromobenzoil)-4-fluoro-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoroetanona

Se enfrió 1-[4-(4-bromobenzoil)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (7,22 g, 19,8 mmol) en DMF (202 ml) en un baño de hielo y después se trató con terc-pentóxido al 45% en tolueno (7,00 ml, 26,2 mmol). Después de 30 min, se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (3,88 g, 25,7 mmol) a la solución amarilla y se continuó agitando durante 1 h. La solución se había vuelto de color crema; LCMS y TLC (20% de EtOAc: hexano) indicaron la conversión completa al éter silil-enólico. Luego, se añadió Selectfluor (7,65 g, 21,6 mmol) a la mezcla fría en una porción como un sólido, generando una mezcla blanca. La mezcla se agitó durante la noche y luego se vertió en agua (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo:hexano (4:1,3 x 100 ml) y luego el extracto orgánico se lavó con salmuera (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2.SO4 y se filtró a través de gel de sílice (10 ml), enjuagando la almohadilla del filtro con acetato de etilo hexano adicionsl (4:1, 50 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un producto bruto en forma de un sólido de color crema. La purificación se llevó a cabo mediante adsorción sobre gel de sílice (25 g, de una solución de EtOAc y secado) seguido de cromatografía (220 g de gel de sílice, 0-10% de EtOAc: hexano) para proporcionar 1-[4-(4-bromobenzoil)-4-fluoro-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (6,68 g, 88%).

Paso 2. (4-Fluoropiperidin-4-il)-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-metanona

Se añadió 1,4-dioxano (20,0 ml) a una mezcla de 7-bromo-8-metilquinolina (0,689 g, 3,10 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,06 g, 4,19 mmol), acetato de potasio (0,913 g, 9,31 mmol) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II), complejo con DCM (1: 1) (0,304 g, 0,372 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó y se desgasificó al vacío, luego se calentó a 85° C durante 2,5 h, momento en el que la LCMS mostró la conversión completa del producto intermedio 7-bromo-8-metil-quinolinaen8-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-quinolina (m/z = 270). La mezcla de la reacción se retiró del calor y se dejó enfriar, luego se añadió carbonato de sodio (0,925 g, 8,73 mmol) en agua (20,0 ml), seguido de una solución de 1-[4-(4-bromobenzoil)-4-fluoro-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona (0,677 g, 1,77 mmol) en 1,4-dioxano (20,0 ml). La mezcla se desgasificó de nuevo al vacío y luego se calentó a 85° C. Después de 90 min, la mezcla se trató con metanol (1,0 ml) y 5,00 M de hidróxido de sodio en agua (1,0 ml, 5,0 mmol) para hidrolizar completamente la trifluoroacetamida del producto acoplado con Suzuki. Después de 1 h, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). Se separaron las capas, luego se extrajo la fase orgánica con HCl 1M acuoso (3 x 50 ml). El extracto ácido se lavó con acetato de etilo (20 ml, se desechó) y luego se basificó con NaOH 5M a pH 9-10. La solución básica se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y el extracto de DCM se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se aplico a un cartucho de carga de gel de sílice (5 g) y se purificó en gel de sílice (24 g, 0-80% de acetato de etilo: hexano, luego 0-10% de metanol: DCM) para proporcionar 4-Fluoro-piperidin-4-il)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metanona (0,254 g, 41%) contaminado con (4-Fluoro-piperidin-4-il-fenil-metanona (ca proproción 4:1,87% pureza de masa).

Paso 3. 1 -{4-Fluoro-4-[4-(8-metilquinolin-7-il)-benzoil]-piperidin-1 -il}-propan-1-ona

Se disolvió (4-fluoropiperidin-4-il)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metanona semipurificada (225 mg, 0,646 mmol) en THF (4,00 ml) y luego se trató 5,00 M de NaOH en agua (0,350 ml, 1,75 mmol) y cloruro de propanoilo (101 ul, 1,16 mmol). Después de 4 h, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y acetona (5 ml, para disolver el material insoluble) y luego, después de 30 minutos adicionales, se diluyó con EtOAc (50 ml). Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se aplicó a un cartucho de carga de gel de sílice (5 g) y se purificó sobre gel de sílice (12 g, 0-50% de EtOAc: hexano) para producir 1-{4-Fluoro-4-[4-(8-metilquinolin-7-il)-benzoil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (0,174 g, 67%) como un sólido blanco. LCMS (ESI): 405 (M+H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6 - 162.82 (s, 1 F); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.01 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 4.33 - 4.46 (m, 1 H) 3.84-3.95 (m, 1H) 3.34-3.47 (m, 1 H) 2.91 -3.06 (m, 1 H) 2.68 (s, 3H) 2.35-2.45 (m, 2H) 1.82-2.24 (m, 4H) 1.02 (t, J=7.4Hz, 3H).

Ejemplo 223. 1 -{4-Fluoro-4-[4-(8-metilquinolin-7-il)-benzoil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona

Se disolvió 1-{4-Fluoro-4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-benzoil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (0,151 g, 0,373 mmol, Ejemplo 188) en etanol (3,00 ml) y THF (3,00 ml) y luego se añadió borohidruro de sodio (0,050 g, 1,3 mmol). Después de agitar durante 45 min, la mezcla se neutralizó con acetona (2 ml); después de agitar 20 min, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 1-{4-fluoro-4-[4-(8-metil-quinolin-7-ilo).-benzoil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona como un sólido blanco. LCMS (ESI): 407 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.98 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H) 7.45-7.53 (m, 3 H) 7.38-7.45 (m, 2H) 5.84 (t, J=5.3 Hz, 1H) 4.63 (dd, J=16.2, 4.9 Hz, 1 H) 4.29 4.40 (m, 1H) 3.75-3.85 (m, 1H) 3.04-3.21 (m, 1H) 2.61 -2.79 (m, 4H) 2.32 (q, J=7.3 Hz, 2H) 1.56-1.91 (m, 4H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H)

Ejemplo 224. [trans-3-Hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona

Paso 1. Bromuro de 1 -bencil-4-(4-bromobencil) -piridinio

Se disolvió 4-(4-bromo-bencil)-piridina (2,429 g, 9,790 mmol) en DCM (29,0 ml) y luego se añadió bromuro de bencilo (1,25 ml, 10,5 mmol) a la solución. Después de agitar durante la noche, la mezcla se añadió lentamente a éter (145 ml), se trituró durante 30 min y los sólidos resultantes se recogieron por filtración para producir bromuro de 1-bencil-4-(4-bromobencil)-piridinio (3,65 g, 89,0%) como un sólido blanco.

Paso 2. 1-Bencil-4-(4-bromobencil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina

Se disolvió bromuro de 1-bencil-4-(4-bromobencil)-piridinio (1,78 g, 4,25 mmol) en metanol (10,0 ml) y DCM (30,0 ml), luego se trató en porciones con borohidruro de sodio (0,964 g, 25,5 mmol). Después de 1 h, la mezcla se neutralizó con acetona, cloruro de amonio saturado luego bicarbonato de sodio saturado. Se añadió acetato de etilo (50 ml), se separaron las fases y se añadió la solución acuosa. La fase se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de gel de sílice (4 ml) y luego se concentraron al vacío para proporcionar 1-bencil-4-(4-bromo-bencil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,44 g, 99%) como un aceite. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.47 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.29 (s, 5 H) 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2H) 5.34 - 5.43 (m, 1H) 3.45 - 3.53 (m, 2H) 3.19-3.25 (m, 2H) 2.81-2.91 (m, 2H) 2.44 (t, J=5.8 Hz, 2H) 1.86-1.96 (m, 2H); LCMS (ESI): 342/344 (M+H, 79Br)/(M+H, 81 Br).

Paso 3. trans-1-bencil-4-(4-bromobencil)-piperidin-3-ol

Se trató 1-bencil-4-(4-bromo-bencil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (1,29 g, 3,77 mmol) en THF (18 ml) con 1,00 M de borano en THF (17,0 ml)., 17,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 45 min, se añadió cuidadosamente agua (8,0 ml, 440 mmol) (desprendimiento de gas, exotermia) y luego 5,00 M de hidróxido de sodio en agua (6,00 ml, 30,0 mmol) y peróxido de hidrógeno al 30% (6,00 ml, 52,9 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y HCl 1M (50 ml). Luego, la mezcla se basificó con NaOH 5M, se separó y el acuoso se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso satruado (2X50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de gel de sílice (2 ml) y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el trans-1-bencil-4-(4-bromobencil)-piperidin-3-ol bruto.

Paso 4. trans-1 -bencil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-3-ol

Se combinaron trans-1-bencil-4-(4-bromobencil)-piperidin-3-ol (1,36 g, 3,77 mmol), ácido 3-quinolinborónico (1,01 g, 5,85 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,218 g), 0,189 mmol) y carbonato de sodio (1,20 g, 11,3 mmol) en agua (22 ml): 1,4-dioxano (66 ml), se desgasificó al vacío, se rellenó con nitrógeno y luego se calentó a 90° C durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con HCl 1 M (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron, el orgánico se extrajo adicionalmente con HCl 1 M (2 x 50 ml). El extracto acuoso combinado se lavó con acetato de etilo: hexano 1:1 (50 ml), luego se trató con NaOH 5m (30 ml) y luego se extrajo con DCM (3 x 50 ml). El extracto de DCM combinado se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío sobre gel de sílice (12 g). El producto bruto se purificó en gel de sílice (80 g, 0-5% de metanol: DCM) para proporcionar trans-1 -bencil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-3-ol (1,04, 67%). 1H n Mr (400 MHz, Cloroformo-D) 5 9.18 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.68 - 7.77 (1 H, m), 7.64 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.53 - 7.61 (1 H, m), 7.22 - 7.40 (18 H, m), 3.42 - 3.62 (4 H, m), 3.12 - 3.23 (1 H, m), 2.93 -3.04 (1 H, m), 2.66 - 2.78 (1 H, m), 2.48 - 2.59 (1 H, m), 1.95 - 2.04 (2 H, m), 1.58 - 1.83 (4 H, m), 1.28 - 1.41 (2 H, m).

Paso 5. 3- {4-[trans-1 -Bencil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-quinolina

Se combinaron trans-1 -bencil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-3-ol (153 mg, 0,374 mmol), 1H-imidazol (0,0765 g, 1,12 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (0,0847 g, 0,562 mmol) en d Mf (4,00 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante un fin de semana. Luego, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (70 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). Los orgánicos se diluyeron con hexano (10 ml), se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 3-{4-[trans-1-bencil-3-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-quinolina (0,186 g, 95%). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.16 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.97 (2 H, d, J=9.5 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.53 - 7.60 (1 H, m), 7.18 - 7.28 (7 H, m), 3.31 - 3.51 (4 H, m), 3.09 - 3.17 (1 H, m), 2.82 - 2.88 (1 H, m), 2.61 - 2.66 (1 H, m), 2.12 - 2.23 (1 H, m), 1.65 - 1.79 (2 H, m), 1.33 - 1.43 (2 H, m), 1.09 - 1.20 (1 H, m), 0.80 (9 H, s), -0.14 - -0.07 (6 H, m).

Paso 6. Ester bencílico del ácido trans-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -carboxílico

Se disolvió 3-{4-[trans-1-bencil-3-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-quinolina (0,95 g, 1,81 mmol) en 1,2-dicloroetano (18,0 ml) luego se trató con cloroformiato de bencilo (0,800 ml, 5,60 mmol). Después de agitar durante la noche, se añadió una segunda alícuota de cloroformiato de bencilo (0,8 ml) y se continuó agitando. Después de agitar durante la noche, la mezcla se calentó a 60° C durante 4 h, lo que dio como resultado la desbencilación completa y la formación de un carbamato de quinolinio-bencilo cuaternario. La adición de 5,00 M de NaOH en agua (20,0 ml) y etanol (20,0 ml) y el calentamiento posterior durante 3 h dio como resultado la eliminación del carbamato cuaternario. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (100 ml) y salmuera (50 ml) y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío sobre gel de sílice (7 g) y se purificó sobre gel de sílice (80 g, 0-30% de acetato de etilo: hexano) para proporcionar Éster bencílico del ácido trans-3-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-carboxílico (0,65 g, 63%) como un aceite transparente incoloro. mezcla de rotamérica por 1H NMR (400 MHz, DCCl3) 5 ppm 9.18 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.24 - 8.34 (m, 1 H) 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 2 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 7 H) 5.00 - 5.26 (m, 2 H) 4.15 - 4.43 (m, 1 H) 3.21 - 3.45 (m, 2 H) 2.54 - 3.08 (m, 2 H) 2.08 - 2.24 (m, 1 H) 1.63 - 1.94 (m, 2 H) 1.10 - 1.24 (m, 1 H) 0.83 - 1.03 (m, 10 H) 0.03 -0.24 (m, 6 H); LCMS (ESI): 567 (M+H).

Paso 8. 3-{4-[(3S,4R)-3-(terc-butildimetil-silaniloxi)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-quinolina

Se disolvió éster bencílico del ácido trans-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-carboxílico (0,65 g, 1,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (20,0 ml, 254 mmol) y se añadió sulfuro de dimetilo (5,00 ml, 68,2 mmol) y luego eterato de trifluoruro de boro (0,50 ml, 3,9 mmol) a la mezcla que se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se neutralizó mediante la adición de bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con tiosulfato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. LCMS confirmó la formación de 3-{4-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-quinolina con un subproducto adicional, el derivado de N-bencilo.

Paso 9. trans-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona.

Se combinaron ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0,250 ml, 2,61 mmol), N,N-DIPEA (2,00 ml, 11,5 mmol) y HATU (0,872 g, 2,29 mmol) en THF (6,0 ml) y se agitaron durante 20 min, luego se añadió la mezcla bruta de amina secundaria del Paso g como una solución en THF (9,0 ml). Después de 3 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se aplicó a un cartucho de carga de gel de sílice (12 g) y se purificó sobre gel de sílice (24 g, 0-50% de acetato de etilo: hexano) para producir trans-3-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperldin-1-il]-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona (0,301 g, 49%, dos pasos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.20 - 9.29 (m, 1 H) 8.59 - 8.67 (m, 1 H) 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 2 H) 7.73 -7.80 (m, 1 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 4.55 - 4.67 (m, 1 H) 3.68 - 4.52 (m, 4 H) 3.37 - 3.50 (m, 1 H) 3.14 - 3.25 (m, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 1.69 - 2.30 (m, 6 H) 1.44 - 1.57 (m, 1 H) 0.98 - 1.27 (m, 2 H) 0.94 (s, 9 H) 0.10 - 0.18 (m, 6 H).

Paso 10. [trans-3-Hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona.

Se trató trans-3-(terc-butildimetil-silaniloxi)-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona (0,299 g, 0,563 mmol) en THF (6,0 ml) con trishidrofluoruro de trietilamina (0,200 ml, 1,23 mmol) a temperatura ambiente. Después de 4 h, no se observó conversión en producto. Se añadió 1,00 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (1,0 ml, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 d, la conversión no se completó. Se añadió 1,00 M adicional de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (1,0 ml, 1,0 mmol) y la mezcla se calentó a 50° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 h, luego se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EtOAc (20 ml) y NaHCO3 saturado acuoso (10 ml). Las capas se separaron, la acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en un DCM, se aplicó a un cartucho de carga de gel de sílice (5 g) y se purificó sobre gel de sílice (12 g, 40-100% de EtOAc: hexano) para proporcionar [trans-3-Hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona (0,198 g, 84%). LCMS (ESI): 417 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 69.16 - 9.25 (m, 1 H) 8.47 - 8.58 (m, 1 H) 7.95 - 8.08 (m, 2 H) 7.70 - 7.81 (m, 3 H) 7.56 - 7.65 (m, 1H) 7.30-7.40 (m, 2H) 4.66-4.89 (m, 1H) 4.4-4.62 (m, 1H) 4.14-4.38 (m, 1H) 3.96-4.13 (m, 1H) 3.67-3.83 (m, 2H) 3.06-3.28 (m, 2H) 2.67-2.79 (m, 1H) 2.37-2.45 (m, 1H) 2.00-2.12 (m, 1H) 1.90-1.96 (m, 1H) 1.75-1.87 (m, 2H) 1.65-1.73 (m, 1H) 1.52-1.62 (m, 1H) 1.01 -1.15 (m, 1H).

Ejemplo 225. 1 -(4-Fluoro-4-{metoxi-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona, HCl

Se combinaron 1 -(4-Fluoro-4-{hidroxi-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona (79 mg, 0,19 mmol; Ejemplo 189), yoduro de metilo (15,1 ul, 0,243 mmol) e hidruro de sodio, 60% de disp. en aceite mineral (77,7 mg, 1,94 mmol) en DMF (2,00 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se neutralizó con agua (10 ml) y se añadió acetato de etilo (10 ml). Se separaron las capas, la ac. se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 10 ml) y los orgánicos combinados se diluyeron con hexano (5 ml) y se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en un DCM, se aplicó a un cartucho de carga de gel de sílice (5 g) y se purificó sobre gel de sílice (12 g, 10-90% de acetato de etilo: hexano) para producir una base libre purificada, que se disolvió en acetato de etilo y se trató con HCl 2M en éter (1 ml). La concentración al vacío proporcionó clorhidrato de 1-(4-fluoro-4-{metoxi-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona (61 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.17 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.40 - 7.58 (m, 4 H) 4.37 (d, J=17.1 Hz, 1 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 3.75 - 3.86 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.07 - 3.20 (m, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 2.32 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 1.41 - 2.05 (m, 4 H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 6-171.14 (d, J=25.9 Hz, 1 F); LCMS (ESI): 421 (M+H).

Ejemplo 226. 1-(4-Fluoro-4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-propano-1-ona, sal de TFA

Se combinaron 1 -(4-Fluoro-4-{hidroxi-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona (83 mg, 0,20 mmol; Ejemplo 189), 1-cloro-2-metoxietano (23,0 mg, 0,243 mmol), yoduro de potasio (22 mg, 0,13 mmol) e hidruro de sodio, 60% de disp. en aceite mineral (77,7 mg, 1,94 mmol) en DMF ormamida (2,00 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego a 50° C durante 20 h. La mezcla se neutralizó con agua (10 ml) y se añadió EtOAc (10 ml). Se separaron las capas, la ac. se extrajo con EtOAc adicional (2 x 10 ml) y los orgánicos combinados se diluyeron con hexano (5 ml) y se lavaron con NaOH 2M (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), luego se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa (5-50% de acetonitrilo: agua, ambos conteniendo 0,1% de TFA) para proporcionar 1-(4-Fluoro-4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-propano-1-ona sal de TFA (26 mg, 22%) después de la liofilización del producto que contiene fracciones. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.01 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 4 H) 4.49 (d, J=17.3 Hz, 1 H) 4.27 - 4.39 (m, 1 H) 3.74 - 3.88 (m, 1 H) 3.41 - 3.56 (m, 4 H) 3.26 (s, 3 H) 3.08 - 3.19 (m, 1 H) 2.63 - 2.77 (m, 4 H) 2.26 - 2.38 (m, 2 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 1.54 - 1.82 (m, 2 H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 5 -74.67 (s, 3 F) -171.33 (d, J=62.7 Hz, 1 F); LCMS (ESI): 465 (M+H).

Ejemplo 227. 1 -{4-Fluoro-4-[[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-(2-morfolin-4-il-etoxi)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona, sal de TFA

Se combinaron 1 -(4-Fluoro-4-{hidroxi-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona (79 mg, 0,19 mmol; Ejemplo 189), 4-(2-cloroetil)-morfolina HCl (45,2 mg, 0,243 mmol), yoduro de potasio (26 mg, 0,16 mmol) y NaH, 60% de disp. en aceite mineral (77,7 mg, 1,94 mmol) en DMF (2,00 ml) y la mezcla se agitó a rt durante 2 h, luego a 50° C durante 20 h. La mezcla se neutralizó con agua (10 ml) y se añadió EtOAc (10 ml). Se separaron las capas, la ac. se extrajo con EtOAc adicional (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se diluyeron con hexano (5 ml) y se lavaron con NaOH 2M (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), luego se secaron sobre Na2SO4 y sefiltraron. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa (5-50% de acetonitrilo: agua, ambos conteniendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para proporcionar sal de ácido trifluoroacético de 1-{4-fluoro-4-[[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-(2-morfolin-4-il-etoxi)-metil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (23 mg, 19%) después de la liofilización del producto que contiene fracciones. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.66 - 9.95 (m, 1 H) 9.00 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.42 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 5 H) 4.51 - 4.62 (m, 2 H) 4.31 - 4.37 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 3.61 - 3.87 (m, 5 H) 3.34 - 3.51 (m, 4 H) 3.08-3.24 (m, 3H) 2.63-2.80 (m, 4 H) 2.28-2.39 (m, 2 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 1.49 - 1.70 (m, 2 H) 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) 5 -74.39 (s, 3 F) -172.13 (d, J=316.1 Hz, 1 F); LCMS (ESI): 520 (M+H).

Ejemplo 228. N-etil-4-fluoro-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-1-carboxamida, sal de TFA

Se combinó 1-[4-fluoro-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]-1-piperidil]propan-1-ona HCl (0,235 g, 0,5504 mmol, Ejemplo 150) con etanol (3,0 ml) y KOH (1M en agua) (2,5 ml, 2,5 mmol) y la mezcla se calentó en un microondas CEM (120° C, 2 h). La mezcla se diluyó con agua (3 ml), luego se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (2 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de THF (3,0 ml) y Et3N (0,73 g, 1,0 ml, 7,2 mmol) y luego se trató con isocianato de etilo (0,100 ml, 1,24 mmol). Después de 2 h, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa (5-55% de acetonitrilo: agua, ambos conteniendo TFA al 0,1%) para proporcionar N-etil-4-fluoro-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-1-carboxamida sal de TFA (0,151 g, 0,291 mmol, rendimiento del 52,8%) después de la liofilización del producto que contiene las fracciones. LCMS (ESI): 406 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9.02 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 6.48 (br. s., 1H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.08 2.98 (m, 4H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.72-1.52 (m, 4H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-ds) 5 -74.76 (s, 3F),-157.74 (s, IF).

Ejemplo 229 N-etil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-1-carboxamida, HCl

A una solución de 8-metil-7-[4-(4-piperidilmetil)fenil]quinolina 2HCl (0,1 g, 0,26 mmol) y DIPEA (452 gl, 2,57 mmol) en DCM (8 ml) a 0° C se le añadió isocianatoetano (24 gl, 0,31 mmol) y se agitó durante 1 h a 0° C. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se combinaron y neutralizaron con solución de NaHCÜ3 saturada (25 ml), se extrajo con DCM (3 x 25 ml), se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El producto se disolvió en DCM (~5 ml) y se mezcló con 1,2 eq. de HCl 2M en Et2Ü y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se concentró - este procedimiento se repitió varias veces y se secó para dar 89 mg (81%) como un sólido blanco. Lc MS m/z = 388 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.11 (1 H, d, J=3.5 Hz), 8.75 (1 H, d, J=6.5 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=7.7, 4.4 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.31 - 7.41 (4 H, m), 6.23 - 6.53 (1 H, m), 3.94 (2 H, d, ^{J = 1 3 .1}Hz), 3.03 (2 H, q, J=7.3 Hz), 2.70 (3 H, s), 2.55 - 2.65 (4 H, m), 1.73 (1 H, td, J=7.3, 3.8 Hz), 1.57 (2 H, d, J=11.5 Hz), 1.03 - 1.13 (2 H, m), 1.00 (3 H, t, J=7.0 Hz).

Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento del Ejemplo 229.

Ejemplo 230. N-etil-4-[[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-1-carboxamida, HCl

Análisis: sólido amarillo. LCMS m/z = 404 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.12 (1 H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 8.87 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.81 - 7.91 (2 H, m), 7.64 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.0 Hz), 6.25 - 6.51 (1 H, m), 3.89 - 3.98 (2 H, m), 3.76 (4 H, s), 3.03 (3 H, q, J=7.2 Hz), 2.54 - 2.65 (4 H, m), 1.68 - 1.80 (1 H, m), 1.53 - 1.61 (2 H, m), 1.03 - 1.14 (2 H, m), 0.99 (3 H, t, J=7.2 Hz).

Ejemplo 231. N-metoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil) fenil] metil] piperidin-1-carboxamida, HCl

A una mezcla de 8-metil-7-[4-(4-piperidilmetil)fenil]quinolina 2HCl (100 mg, 0,26 mmol) y bis(triclorometil)carbonato (57 mg, 0,19 mmol) en DCM (15 ml) a 0° C se le añadió DIPEA (452 gl, 2,57 mmol). Después de agitar 1 h a rt, a la reacción se le añadió O-metilhidroxilamina HCl (85,7 mg, 1,03 mmol), DIPEA (452 gl, 2,57 mmol) y carbonato potásico (179 mg, 1,28 mmol). La reacción se calentó a 48° C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la reacción se añadió DCM (50 ml), se lavó con agua (30 ml), salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa y las fracciones del producto se combinaron y neutralizaron con solución de NaHCO3 saturada (25 ml), se extrajeron con DCM (3 x 25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto se disolvió en DCM (~5 ml) y se mezcló con 1,2 eq. de HCl 2M en Et2O y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se concentró; se repitió este procedimiento varias veces y se secó para dar 67 mg (61%) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 390 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.49-9.88 (1H, m), 9.15 (1H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 8.87 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.86-7.93 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.32-7.43 (4H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.57-2.69 (4H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 1.02-1.16 (2H, m).

Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento del Ejemplo 231.

Ejemplo 232. N-etoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-1-carboxamida, HCl

Análisis: sólido marrón claro. LCMS m/z = 404 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.46 - 9.64 (1 H, m), 9.09 - 9.15 (1 H, m), 8.74 - 8.82 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=8.0, 4.5 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.31 - 7.41 (4 H, m), 3.81 - 3.90 (2 H, m), 3.73 (2 H, q, J=7.0 Hz), 2.71 (3 H, s), 2.57 - 2.68 (4 H, m), 1.69 - 1.82 (1 H, m), 1.53 - 1.64 (2 H, m), 1.11 (5 H, t, J=7.0 Hz).

Ejemplo 233. N,N-dimetil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidin-1-carboxamida, HCl

Análisis: sólido blanquecino. LCMS m/z = 388 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.11 - 9.16 (1 H, m), 8.79 - 8.89 (1 H, m), 8.05 - 8.13 (1 H, m), 7.83 - 7.91 (1 H, m), 7.65 - 7.74 (1 H, m), 7.38 - 7.43 (2 H, m), 7.32 - 7.36 (2 H, m), 3.49 - 3.59 (2 H, m), 2.69 - 2.76 (9H, m), 2.58 - 2.68 (4H, m), 1.67 - 1.80 (1H, m), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.11 -1.26 (2H, m).

Ejemplo 234. [4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]-1 -piperidil]-pirrolidin-1 -il-metanona, HCl

A una solución de 8-metil-7-[4-(4-piperidilmetil)fenil]quinolina 2HCl (100 mg, 0,26 mmol) y DIPEA (452 pl, 2,57 mmol) en THF (8 ml) se le añadió cloruro de pirrolidina-1-carbonilo (34 pl, 0,31 mmol) y se agitó durante 4 h. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto se combinaron y neutralizaron con solución de NaHCO3 saturada (25 ml), se extrajeron con DCM (3 x 25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto se disolvió en DCM (~5 ml) y se mezcló con 1,2 eq. de HCl 2M en Et2O y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se concentró - este procedimiento se repitió varias veces y se secó para dar 94 mg (82%) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 414 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5: 9.11-9.17 (1H, m), 8.77-8.87 (1H, m), 8.05-8.11 (1H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 3.20-3.28 (4H, m), 2.71 (3H, s), 2.57-2.68 (4H, m), 1.69 1.78 (5H, m), 1.57-1.66 (2H, m), 1.10-1.26 (2H, m).

En la presente se han descrito una serie de realizaciones de la invención. No obstante, como apreciarán los expertos en la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores; sin apartarse del alcance de la invención que se divulga en la presente. Por lo tanto, se entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede ponerse en práctica de manera diferente a como se describe específicamente en la presente, y se pretende que el alcance de la invención abarque todas estas variaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

A es -C(= O)- o -SO2-;

R1 se selecciona de -H, -(C1-C10)hidrocarbilo, -(C1-C10)hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido ,-(C6-C10)arilo, -(C6 -C10)arilo sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros sustituido, -NR7R8, -N(OR8)R7, -SR7, -N(SR8)R7, -C(=O)-(C1-C6)alquilo y -(C1-C6)heteroalquilo;

a y b son 1;

cada R2 y cada R3 se selecciona independientemente de -H y -(C1-C4) alquilo;

R4 es -H, -C1-C6 alquilo, -OH, =O, -O(C1-C6)alquilo, halógeno o -CN;

en donde uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente con uno de los grupos R2 para formar un puente de alquileno para producir un anillo bicíclico; o

uno de los grupos R3 puede estar conectado estructuralmente al grupo R1 para formar un anillo heterociclilo 5 a 7 miembros fusionado a la cara 1-2 del anillo de piperidina;

R5 se selecciona de -H, -C1-C7 hidrocarbilo, heterociclilo C3-C6; halógeno, -(C1-C3) haloalquilo, -OR7a, -CN, -NR7aR8a, -O(CH2)nNR7aR8a, -O(CH2)nOR8a, -NR8a(CH2)nNR7aR8a, -NR8a(CH2)nOR8a, -C(=O)NR7aR8a, -C(=O)OR7a, heteroarilo de 5-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros sustituido; en donde n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 y 4;

........ significa que el enlace designado es un enlace sencillo C-Rw cuando_____ es un enlace sencillo carbonocarbono, es decir, W es un átomo de carbono con hibridación sp3, y hay un sustituyente Rw, y que el enlace........ no está presente cuando es un doble enlace carbono-carbono, es decir, W es un átomo de carbono con hibridación sp2, y no hay sustituyente Rw;

R6 se selecciona de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, y heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros sustituido; siempre que, cuando R6 sea un heteroarilo bicíclico de 9 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido, el punto de unión de R6 esté en una porción de anillo de 6 miembros del heteroarilo bicíclico de 9 miembros o heteroarilo bicíclico de 9 miembros sustituido;

R7 se selecciona de -H,-(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R8, -(C1-C6) heteroalquilo; R8 se selecciona de -H y -(C1-C6) alquilo, en donde R7 puede estar conectado estructuralmente a R8 para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros;

R7a se selecciona de -H, -(C1-C7) hidrocarbilo, -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido, -C(=O)R8, y -(C1 -C6) heteroalquilo; R8a se selecciona de -H y -(C1-C6) alquilo, en donde R7a puede estar conectado estructuralmente a R8a para formar un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros;

X se selecciona CH2, CHR9, C(R9)2, C=C(R11)2, C(=O), C(=NO-(C1-C7) hidrocarbilo) y C(=NO-C(=O)-(C1-C7) hidrocarbilo);

cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, -(C1 -C7) hidrocarbilo, -O- (C1-C7) hidrocarbilo, -NH-R11, -O-(CH2)m-(heterociclilo de 5-6 miembros) y - C1-C6) heteroalquilo; o los dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico espirofusionado o anillo carbocíclico; donde m es un número entero seleccionado de 1,2, 3 y 4;

cada R10 se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -OH, -(C1-C7) hidrocarbilo y -(C1-C7) hidrocarbilo sustituido; p es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; y

R11 se selecciona de -H y -(C1-C7) hidrocarbilo; y

en donde el término "sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en el átomo indicado que se reemplaza con un grupo seleccionado al que se hace referencia en la presente como "sustituyente", en donde un grupo sustituido tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógenos, -OH, -OR, -NR2, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CF2CF3, -C1-C7 hidrocarbilo, -C1-C6 alcoxi, heterociclilo de 3-7 miembros, heteroarilo de 3-7 miembros, =O, =S, -C(=O)R, -COOH, -CO2R, -OC(=O)R, -C(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO2R', -OC(=O)NRR ', -NRC(=O)NRR', -NRC(=S)NRR' y -SO2NRR', en donde R y R' son cada uno independientemente -H, -C1-C7 hidrocarbilo o (C1-C7)acilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde

R6 se selecciona de:

en donde, cuando R6 es (i), Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 se seleccionan independientemente de N y C-R12, siempre que 1 ,2 o 3 de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 sean N, y el resto de Q1, Q7 sean C-R12;

cuando R6 es (ii), Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a se seleccionan independientemente de N y C-R12, siempre que 1, 2 o 3 de Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a sean N, y el resto de Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a y Q7a sean C-R12;

cuando R6 es (iii), Q8 se selecciona de O, S y N-R12n, Q9, Q10 y Q11 se seleccionan independientemente de N y C-R12, siempre que 1 o 2 de Q9, Q10 y Q11 sean N, y el resto de Q9, Q10 y Q11 sean C-R12;

cuando R6 es (iv), Q8a se selecciona de O, S y N-R12n, Q9a, Q10a y Q11a se seleccionan independientemente de N y C-R12, siempre que 1 o 2 de Q9a, Q10a y Q11a sean N, y el resto de Q9a, Q10a y Q11a sean C-R12;

cuando R6 es (v), Q12, Q13 y Q14 se seleccionan independientemente de N y C-R12; y

cuando R6 es (vi), Q12a, Q13a y Q14a se seleccionan independientemente de N y C-R12;

cuando R6 es (vii), Q15 se selecciona de N-R12n y C-R12 y Q16 se selecciona de N y C-R12; siempre que Q15 y Q16 no sean ambos C-R12;

en donde los átomos del anillo de carbono del anillo sin cabeza de puente en (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) y (vii) que no están designados como Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8, Q9, Q10, Q11, Q12, Q13, Q14, Q15, Q16, Q1a, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a, Q7a, Q8a, Q9a, Q10a, Q11a, Q12a, Q13a o Q14a no están sustituidos o uno o dos de dichos átomos de carbono del anillo sin cabeza de puente están sustituidos con un sustituyente seleccionado de -OH, -(C1-C3) alquilo, -O(C1-C3) alquilo y halógeno;

R11 se selecciona de -H y -(C1-C7) hidrocarbilo;

cada R12 se selecciona independientemente de -H, halógeno, -(C1-C6) alquilo, - (C3-C6) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O(C1-C6) alquilo, -O(CH2)r-(heterociclilo de 5-6 miembros), -O(CH2)r-O(C1-C6) alquilo, -NH2, -CN, -NH(C1-C6) alquilo, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(CH2)r-O(C1-C6) alquilo, -NH(CH2)r-N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6) alquilo y -C(=O)N(alquilo C1-C6)2; en donde r es un número entero seleccionado independientemente de 1, 2, 3 y 4; y

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R6 es:

en donde 1 o 2 de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son N, y el resto de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 son C-R12;

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde -C1-C7 hidrocarbilo es -C1-C6 alquilo, -C2-C6 alquenilo -C3-C6 cicloalquilo, bencilo, o fenilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

A es -C(=O) -;

R1 se selecciona de -(C1-C10) hidrocarbilo, -(C1-C10) hidrocarbilo sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros sustituido, -NR7R8, y -N(Or 8)R7, -SR7 y -N(SR8)R7;

a es 1; b es 1;

cada R2 es H; cada R3 es H;

R5 es H;

W es un átomo de carbono con hibridación sp3 unido a un sustituyente Rw;

es un enlace sencillo carbono-carbono;

X se selecciona de -CH2-, -CHR9- y -C(R9)2;

R9 se selecciona independientemente de halógeno, -(C1-C7) hidrocarbilo, o los dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo carbocíclico;

Rw se selecciona de -H y halógeno;

R6 es:

en donde por lo menos uno de Q2, Q4 y Q6 es N, y el resto de Q2, Q4 y Q6 son C-R12;

cada R12 se selecciona independientemente de -H, halógeno, -(C1-C6) alquilo, - (C3-C6) cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros, -OH, -O(C1-C6)alquilo, -O(CH2)r-(heterociclilo de 5-6 miembros), -O(CH2)r-O(C1-C6)alquilo, -NH2, -CN, -NH(C1-C6)) alquilo, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(CH2)r-O(C1-C6) alquilo, -NH(CH2)r-N(alquilo C1-C6)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)alquilo y -C(=O)N(alquilo C1-C6)2; donde q es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; y r es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q2 es N; y Q4 y Q6 son C-R12.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q4 es N; y Q2 y Q6 son C-R12.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q6 es N; y Q2 y Q4 son C-R12

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, seleccionado de:

1 -[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il] -propan-1 -ona;

2-metil-1 -[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

ciclopropil-[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-metanona;

4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(S)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il} -propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il} -metanona;

(3,3-difluorociclobutil)-{4-[4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

{4-[4-(4-metilquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

{4-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-ciclopropilmetanona;

{4-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(3,3-difluorociclobutil)-metanona;

{4-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(8-metilquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[4-(8-metilquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

{4-[4-(8-metilquinolin-7-il)-bencil]-pipendin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

{4-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-ciclopropilmetanona;

{4-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

{4-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-bencil]-pipendin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(1 -metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[4-(1-metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

{4-[4-(1-metilisoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -(4-(1 -(4-(quinolin-3-il)fenil)etil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-ciclopropil] -piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[1 -(4-quinolin-7-il-fe nil)-et il]-pi pe r idin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1 -il} -metanona;

ciclopropil-{4-[1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-ciclopropil] -piperidin-1 -il}-metanona 1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[ciclopropil-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

{4-[1-(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil] -piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-butil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil] -piperidin-1 -il} -metanona;

1 -{4-[2-metil-1 -(-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -(4-{1 -[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

ciclopropil-(4-{1-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-metanona;

1 -(4-{1 -[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

1 -(4-{1 -[4-(4-metilquinolin-3-il)-fenil] -etil} -piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

ciclopropil-(4-{1-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-metanona;

1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

(4-{1-[4-(8-metoxiquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros;

(4-{1-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros;

(4-{1-[4-(4-metilquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros;

1 -(4-{1 -[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

(4-{1-[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-ciclopropilmetanona;

(4-{ 1 -[4-(8-cloroquinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros;

1 -(4-{1 -[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

(4-{1-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-ciclopropilmetanona;

(4-{1-[4-(4-cloroquinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros;

(4-{1-[4-(1-metilisoquinolin-6-il)-fenil]-ciclopropil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

(4-{1-[4-(8-metilquinolin-7-il)-fenil]-ciclopropil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)metanona;

ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)metanona;

ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1-il)metanona;

(R)-(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona;

ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)metanona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

(R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona;

(R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona;

ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)metanona;

1 -(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)(ciclopropil)metanona;

(R)-(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona;

(R)-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)-metanona;

ciclopropil(4-(2-(4-(quinolin-3-il)fenil)propan-2-il)piperidin-1-il)metanona;

1 -(4-(2-(4-(quinolin-3-il)fenil)propan-2-il)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -[trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

1 -[(trans)-3-metoxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

1- propionil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-3-ona;

1 -[cis-3-fluoro-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

[trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

N-etil-4-fluoro-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

N-etil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

N-etil-4-[[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

N-metoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

N-etoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

N,N-dimetil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

[4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]-1 -piperidil]-pirrolidin-1 -il-metanona; y

sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

10. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece un trastorno mediado por la ácido graso sintasa.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece un trastorno mediado por la ácido graso sintasa.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece de aumento de peso asociado con terapia con fármacos con un agente antipsicótico.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agente antipsicótico se selecciona de clozapina, risperidona, aripiprazol, olanzapina, quetiapina y ziprasidona y combinaciones de los mismos.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de:

1 -[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

2- metil-1 -[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

ciclopropil-[4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-metanona;

4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona;

4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(S)-tetrahidro-furan-2-il-metanona;

1 -{4-[fluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[fluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-metanona;

{4-[fluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -(4-{difluoro-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

ciclopropil-(4-{difluoro-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-metanona;

(4-{difluoro-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

(3,3-difluoro-ciclobutil)-{4-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

{4-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona;

1 -{4-[d ifluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[difluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-metanona;

{4-[difluoro-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

{4-[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-ciclopropilmetanona;

{4-[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(3,3-difluoro-ciclobutil)-metanona;

{4-[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

{4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona;

1 -[4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

ciclopropil-[4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-metanona;

[4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(8-cloro-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

{4-[4-(8-cloro-quinolin-7-il)-bencil}-piperidin-1-il-ciclopropilmetanona;

{4-[4-(8-cloro-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1-ona;

ciclopropil-{4-[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

{4-[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(1 -metil-isoquinolin-6-il)-bencil] -piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[4-(1-metil-isoquinolin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

{4-[4-(1 -metil-isoquinolin-6-il)-bencil] -piperidin-1 -il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -(4-(1 -(4-(quinolin-3-il)fenil)etil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-ciclopropil] -piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-vinil] -piperidin-1 -il} -metanona;

1 -{4-[1 -(4-quinolin-7-il-fe nil)-et il]-pi pe r idin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[amino-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1-(4-quinolin-7-il-fenil)-ciclopropil]-piperidin-1-il}-metanona;

1 -{4-[[(E:Z)-metoxiimino]-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

[4-(4-quinolin-3-il-benzoil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidro-furan-2-il-metanona;

1 -{4-[[metoxiimino]-(4-quinolin-7-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

{4-[1-(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-butil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -[4-metil-4-(4-quinolin-3-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1-(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-metanona;

1 -[4-metil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidina-1 -carbaldehido;

1 -{4-[2-metil-1 -(-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -(4-{1 -[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

ciclopropil-(4-{1-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-metanona;

1 -(4-{1 -[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

1 -(4-{1 -[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

ciclopropil-(4-{1 -[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-metanona;

1 -{4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

(4-{1-[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla diaestereómeros;

(4-{1-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla diaestereómeros;

(4-{1-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla diaestereómeros;

1 -(4-{1 -[4-(8-cloro-quinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

(4-{1-[4-(8-cloro-quinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-ciclopropil-metanona;

(4-{1-[4-(8-cloro-quinolin-7-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla diaestereómeros;

1 -(4-{1 -[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona;

(4-{1-[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1-il)-ciclopropilmetanona;

(4-{1-[4-(4-cloro-quinolin-3-il)-fenil]-etil}-piperidin-1 -il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros;

(4-{1-[4-(1-metil-isoquinolin-6-il)-fenil]-ciclopropil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

(4-{1-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-ciclopropil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

(4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1-(4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-propan-1-ona;

(4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(1-metil-isoquinolin-6-il)-fenil]-metil-metil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; mezcla de diaestereómeros;

(4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

{4-[[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 1- {4-[[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;

{4-[[4-(1-metil-isoquinolin-6-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; {4-[[4-(4-metil-quinolin-3-il)-fenil]-(3-morfolin-4-il-propoxi)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; {4-[(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

{4-[[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; {4-[[4-(1-metil-isoquinolin-6-il)-fenil]-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-metil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona; 4-[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-bencil]-1-((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-piperidina-4-carbonitrilo;

4-[4-(8-metoxi-quinolin-7-il)-bencil]-1-propionil-piperidina-4-carbonitrilo;

{4-[4-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -{4-[4-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[4-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

(1-hidroxi-ciclopropil)-{4-[4-(5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-bencil]-piperidin-1-il}-metanona;

(R)-(4-fluoro-4-(4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)bencil)piperidin-1 -il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona;

2,2,2-trifluoro-1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona;

ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1-il}-metanona;

4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidina-1 -sulfonic acid dimetilamida;

2- metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

dimetilamida de ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidina-1 -carboxílico;

1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-butan-1 -ona;

1 -{4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona;

ciclopentilamida de ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidina-1 -carboxílico;

6-(4-{2-[1-(tetrahidropiran-4-il)-piperidin-4-il]-1,3-dioxolan-2-il}-fenil)-quinolina;

2-metil-1 -[4-(4-quinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

2-metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1-il}-metanona;

1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-butan-1 -ona;

1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[2-(4-isoquinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona;

1 -{4-[2-(4-isoquinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[2-(4-isoquinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-2-metil-propan-1 -ona;

1 -{4-[2-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[2-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-2-metil-propan-1 -ona;

1 -{4-[2-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-etanona;

2-metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1-il}-metanona;

1 -{4-[2-(4-quinolin-7-il-fenil)-1,3-dioxinan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -[4-(4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

1 -[4-(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

1 -[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

1 -[4-(2,6-difluoro-4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

1 -{4-[2-(4-quinolin-3-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

2-metil-1 -{4-[2-(4-quinolin-3-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[2-(4-quinolin-3-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1-il}-metanona;

1 -[4-(2-fluoro-4-quinolin-7-il-benzoil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

1 -[4-(2-fluoro-4-quinolin-3-il-benzoil)piperidin-1 -il]propan-1 -ona;

(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(isoxazolidin-2-il)metanona;

[4-hidroxi-4-(4-isoquinolin-3-il-bencil)-piperidin-1-il]-(R)-tetrahidrofuran-2-il-metanona;

1 -[4-hidroxi-4-(4-isoquinolin-6-il-bencil)-piperidin-1 -il]-2-metil-propan-1 -ona;

1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;

1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-hidroxi-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;

1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;

1 -(4-(4-(1 H-indol-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(1 H-indol-5-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;

1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;

1 -(4-hidroxi-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona;

ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)metanona;

ciclopropil(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona;

ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(quinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)metanona;

ciclopropil(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona;

ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)piperidin-1-il)metanona;

ciclopropil(4-(4-(isoquinolin-6-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)piperidin-1-il)metanona;

ciclopropil(4-(4-(isoquinolin-4-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona;

(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)(ciclopropil)metanona;

(4-(4-(benzofuran-5-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(ciclopropil)metanona;

(R)-(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona;

(R)-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-fluoro-4-(4-(quinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona;

(R)-(4-(4-(quinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1-il)metanona; ciclopropil(4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona;

1 -(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona;

1 -(4-fluoro-4-(4-(4-metilquinolin-3-il)bencil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(4-Metilquinolin-3-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)propan-1 -ona;

(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(ciclopropil)-metanona;

(R)-(4-fluoro-4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(8-metilquinolin-7-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-4-fluoropiperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(4-cloroquinolin-3-il)bencil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; (R)-(4-(4-(quinolin-7-il)bencil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona; ciclopropil(4-(2-(4-(quinolin-3-il)fenil)propan-2-il)piperidin-1-il)metanona;

1 -(4-(2-(4-(quinolin-3-il)fenil)propan-2-il)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -{4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona;

1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona;

1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-metanona;

1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona;

1 -{4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1 -etoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-metanona;

1 -{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[1 -metoxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-propil]-piperidin-1 -il}-metanona;

1 -[trans-3-hidroxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

1 -[(trans)-3-metoxi-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

1-propionil-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-3-ona;

1 -[cis-3-fluoro-4-(4-quinolin-3-il-bencil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona;

1 -{4-fluoro-4-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-benzoil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1-(4-fluoro-4-{metoxi-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-propan-1-ona;

1-(4-fluoro-4-{(2-metoxi-etoxi)-[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-metil}-piperidin-1-il)-propan-1-ona;

1-{4-fluoro-4-[[4-(8-metil-quinolin-7-il)-fenil]-(2-morfolin-4-il-etoxi)-metil]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;

N-etil-4-fluoro-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

N-etil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

N-etil-4-[[4-(8-metoxi-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

N-metoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

N-etoxi-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

N,N-dimetil-4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]piperidina-1-carboxamida;

[4-[[4-(8-metil-7-quinolil)fenil]metil]-1 -piperidil]-pirrolidin-1 -il-metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

16. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:

éster metílico del ácido 4-(2-fluoro-4-quinolin-3-il-benzoil)piperidina-1-carboxílico;

éster etílico del ácido 4-[2-(4-quinolin-6-il-fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidina-1 -carboxílico;

éster terc-butílico del ácido 4-[1 -(4-quinolin-3-il-fenil)-etil]-piperidina-1 -carboxílico;

1 -[3-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-pirrolidin-1 -il]-propan-1-ona;

1 -(4-(1 -(4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)fenil)etil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -{4-[hidroxi-(4-quinolin-6-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-2-metilpropan-1 -ona;

1 -{4-[hidroxi-(4-quinolin-7-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[1 -hidroxi-1 -(4-quinolin-7-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan- 1 -ona;

1 -{4-[(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-fenil)-hidroximetil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[hidroxi-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-propan- 1 -ona;

1 -{4-[1 -hidroxi-1 -(4-isoquinolin-6-il-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[1 -(2-fluoro-4-isoquinolin-6-il-fenil)-1 -hidroxi-etil]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{3-[1 -hidroxi-1 -(4-isoquinolin-6-il-fenil)-etil]-pirrolidin-1 -il}-propan-1 -ona;

1 -{4-[2-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il)-1,3-dioxolan-2-il]piperidin-1 -il}-2-metil-propan- 1 -ona;

1 -{4-[2-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;

ciclopropil-{4-[2-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il)-1,3-dioxolan-2-il]-piperidin-1-il}-metanona;

1 -(4-(4-(benzofuran-2-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)propan-1 -ona;

1 -(4-(4-(benzofuran-2-il)bencil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;

N-[(1-propionil-piperidin-4-il)-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-acetamida;

N-[(1-propionil-piperidin-4-il)-(4-quinolin-3-il-fenil)-metil]-formamida;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.