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ES2841452T3 - Macrociclos de piridazinona como inhibidores de IRAK y sus usos - Google Patents

Macrociclos de piridazinona como inhibidores de IRAK y sus usos Download PDF

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ES2841452T3
ES2841452T3 ES16706471T ES16706471T ES2841452T3 ES 2841452 T3 ES2841452 T3 ES 2841452T3 ES 16706471 T ES16706471 T ES 16706471T ES 16706471 T ES16706471 T ES 16706471T ES 2841452 T3 ES2841452 T3 ES 2841452T3
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ES
Spain
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compound
crr
nrc
nitrogen
ring
Prior art date
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Active
Application number
ES16706471T
Other languages
English (en)
Inventor
Xiaoling Chen
Ruoxi Lan
Catherine Jorand-Lebrun
Henry Yu
Andreas Goutopoulos
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de formula I, **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde: el anillo A es un anillo heteroarilo monociclico de 5-6 atomos que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre; que esta opcionalmente sustituido; X esta ausente o es -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2-, o -N(R)-; o X es (CRR)m-O-, -(CRR)mS-, -(CRR)mSO2-, -(CRR)mSO-, -(CRR)mC(O)-, -(CRR)mCO2-, -(CRR)mC(O)N(R)-, -(CRR)mOC(O)N(R)-, -(CRR)mNRC(O)-, -(CRR)mNRC(O)N(R)-, -(CRR)mNRSO2- o -(CRR)mN(R)-; Y es un grupo alifatico C1-6 opcionalmente sustituido; Z esta ausente, o es un arilo C3-10 divalente, un anillo carbociclico divalente de 3-8 atomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterociclico divalente de 3-7 atomos con 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre, o un anillo heterociclico monociclico diva lente de 5-6 atomos con 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre; cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituidos; o Z es -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2- , -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2- o -N(R)-; W es CR o N; cada R es independientemente hidrogeno, alifatico C1-6, arilo C3-10, un anillo carbociclico de 3-8 atomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterociclico de 3-7 atomos que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre, o un anillo heteroarilo monociclico de 5-6 atomos que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; o se toman dos grupos R del mismo atomo junto con el atomo al que estan unidos para formar un arilo 30 C3-10, un anillo carbociclico de 3-8 atomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterociclico de 3-7 atomos que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre, o un anillo heteroarilo monociclico de 5-6 atomos que tiene 1-4 heteroatomos, seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; cada R1 es independientemente -R, halogeno, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; R2 es -R, halogeno, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; R4 es -R, halogeno, -OR, - SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; cada m es independientemente 1 o 2; y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.

Description

DESCRIPCIÓN
Macrociclos de piridazinona como inhibidores de IRAK y sus usos
APLICACIONES RELACIONADAS ÁMBITO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) como inhibidores de IRAK y su uso en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades relacionadas con la sobreexpresión de IRAK, incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o nefritis lúpica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las quinasas catalizan la fosforilación de proteínas, lípidos, azúcares, nucleósidos y otros metabolitos celulares y desempeñan una función importante en todos los aspectos de la fisiología de las células eucariotas. En especial, las proteína quinasas y las lípido quinasas participan en la señalización que controla la activación, crecimiento, diferen­ ciación y supervivencia de las células en respuesta a mediadores extracelulares o estímulos como factores de cre­ cimiento, citoquinas o quimioquinas. En general, las proteína quinasas se clasifican en dos grupos, las que fosforilan preferentemente restos tirosina y las que fosforilan preferentemente restos serina y/o treonina.
Las quinasas son objetivos terapéuticos importantes para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), como las quinasas que están implicadas en la organización de las respues­ tas inmunitarias innata y adquirida. Son quinasas objetivo de especial interés los miembros de la familia IRAK. Las quinasas asociadas al receptor de interleuquina-1 (IRAK, por sus siglas en inglés) están críticamente implicadas en la regulación de redes de señalización intracelular que controlan la inflamación (Ringwood y Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). Las IRAK se expresan en muchos tipos celulares y pueden mediar señales desde diferentes receptores celulares, como los receptores similares a toll (TLR). Se cree que IRAK4 es la proteína quinasa inicial activada des­ pués del receptor de interleuquina-1 (IL-1) y de todos los receptores similares a toll (TLR), excepto TLR3, y que inicia la señalización en el sistema inmunitario innato a través de la rápida activación de IRAK1 y la activación más lenta de IRAK2. IRAK1 fue la primera en identificarse mediante purificación bioquímica de la actividad quinasa dependien­ te de IL-1 que coinmunoprecipita con el receptor de tipo 1 de la IL-1 (Cao y cols., 1996. Science 271(5252): 1128­ 31). IRAK2 se identificó mediante la búsqueda de secuencias homólogas a IRAKI en la base de datos de etiquetas de secuencias expresadas (EST) en humanos (Muzio y col., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (también denominada IRAKM) se identificó usando una secuencia EST que codifica un polipéptido con homología significativa con IRAK1 para hacer un cribado de una biblioteca de ADNc de leucocitos de sangre periférica activados con fitohemaglutinina (Wesche y cols., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4 se identificó buscando en una base de datos secuencias similares a IRAK y PCR de una biblioteca de ADNc universal (Li y cols., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8): 5567-5572).
Los ratones que expresan un mutante catalíticamente inactivo de IRAK4 en lugar de la quinasa natural son comple­ tamente resistentes al choque septicémico desencadenado por varios agonistas de TLR y tienen alterada su res­ puesta a IL-1. Los niños que carecen de actividad IRAK4 debido a un defecto genético sufren infección recurrente por bacterias piógenas. Parece que los TLR y los IL-1R dependientes de IRAK son vitales para la inmunidad infantil frente a algunas bacterias piógenas, pero en adultos tienen una función redundante en la inmunidad protectora fren­ te a la mayoría de las infecciones. Por tanto, los inhibidores de IRAK4 pueden ser útiles para el tratamiento de en­ fermedades inflamatorias crónicas en adultos sin hacerles demasiado susceptibles a infecciones bacterianas y víri­ cas (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Se han desarrollado inhibidores potentes de IRAK4 (Buckley y cols., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12): 3656-60). IRAK1 es esencial para la activación mediada por TLR7 y por TLR9 de IRF7 y la producción de interferón alfa (IFN-a), lo que sugiere que los inhibidores de IRAK1 pueden ser útiles para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES). IRAK2 se activa después de IRAK4 y está implicada en la producción de citoquinas proinflamatorias. Por tanto, los inhibidores de IRAK2 pueden ser útiles para enfermedades inflamatorias. En el documento WO2014/121942 se describen derivados de piridazinona macrocíclicos como inhibidores de IRAK.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I):
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y derivados, solvatos, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son adecuados para el tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados con IRAK1 e IRAK4. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos que son capaces de modular, especialmente inhibir, la actividad o función de IRAK1 e IRAK4 en estados patológicos en mamíferos.
Según otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento y/o prevención de trastornos selecciona­ dos entre trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodege­ nerativos, infecciones bacterianas y víricas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, movilidad espermática, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injerto, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y afecciones isquémicas.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son selectivos para IRAK4 y/o IRAK1. En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son selectivos para IRAK4 e IRAK1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE DETERMINADAS REALIZACIONES
1. Descripción general de los compuestos de la invención
En determinados aspectos, la presente invención proporciona inhibidores de IRAK. En algunas realizaciones, estos compuestos incluyen aquellos de las fórmulas descritas en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde cada variable es como se define y describe en este documento.
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general anteriormente, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies descritas en este documento. Según se utiliza en este documento, se aplicarán las siguientes definiciones siempre que no se indique lo contrario. A los fines de esta invención, los ele­ mentos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed. Adicionalmente, los principios generales de química orgánica se describen en «Organic Chemis­ try», Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito: 1999, y «March's Advanced Organic Chemistry», 5.a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término «alifático» o «grupo alifático», según se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que con­ tiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está comple­ tamente saturado o contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en este documento «carbociclo», «cicloalifático» o «cicloalquilo») que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Siempre que no se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Aún en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos, y todavía en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, «cicloalifático» (o «carbociclo» o «cicloalquilo») se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monocíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insatu­ ración, pero que no es aromático, y tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Son ejemplos de grupos alifáticos grupos alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término «alquilo inferior» se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Son ejemplos de grupos alquilo inferiores metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y ferc-butilo.
El término «haloalquilo inferior» se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término «heteroátomo» significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, incluida cualquier forma oxi­ dada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término «insaturado», según se usa en este documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insa­ turación.
Según se usa en este documento, el término «cadena de hidrocarburo C1-8 (o Ci-a) bivalente lineal o ramificada, saturada o insaturada» se refiere a cadenas alquileno, alquenileno y alquinileno bivalentes que son lineales o ramifi­ cadas según se define en este documento.
Según la invención, los grupos bivalentes incluyen sustitución en ambas direcciones y cuando se insertan entre cualquiera de los dos grupos (p. ej., el grupo «-OC(O)-» o «CO2» insertado entre X e Y), incluidos
y
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El término «alquileno» se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una «cadena alquileno» es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno del metileno se han sustituido con un sustituyente. Entre los sustituyentes adecuados se incluyen aquellos que se describen a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término «alquenileno» se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un enlace doble en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido con un sustituyente. Entre los sustituyentes adecuados se incluyen aquellos que se describen a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término «halógeno» significa F, Cl, Br o I.
El término «arilo» usado solo o como parte de un resto mayor como en «aralquilo», «aralcoxi» o «ariloxialquilo», se refiere a sistemas de anillo monocíclico o bicíclico que tiene un total de cinco a catorce átomos del anillo, donde al menos un anillo del sistema es aromático y donde cada anillo del sistema contiene de tres a siete átomos del anillo. El término «arilo» se utiliza indistintamente con el término «anillo arilo». En determinadas realizaciones de la presen­ te invención, «arilo» se refiere a un sistema de anillo aromático. Son ejemplos de grupos arilo fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que opcionalmente incluyen uno o más sustituyentes. También se incluyen dentro del alcance del término «arilo», según se usa en este documento, un grupo en el que un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos «heteroarilo» y «heteroar-», utilizados solos o como parte de un resto más grande, por ejemplo, «heteroaralquilo» o «heteroaralcoxi», se refieren a grupos con 5 a 10 átomos del anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 átomos del anillo; con 6, 10 o 14 electrones % compartidos en una disposición cíclica; y tienen además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término «heteroátomo» se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Entre los grupos heteroarilo se incluyen, sin limitaciones, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos «heteroarilo» y «heteroar-», según se usa en este documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos arilo, cicloalifáticos o heterocíclicos, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Entre los ejemplos no limitantes se incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolicinilo, carbazolilo, acridinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término «heteroarilo» se utiliza indistintamente con los térmi­ nos «anillo heteroarilo», «grupo heteroarilo» o «heteroaromático», incluyendo cualquiera de los términos anillos que están opcionalmente sustituidos. El término «heteroaralquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroa­ rilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Según se usa en este documento, los términos «heterociclo», «heterociclilo», «radial heterocíclico» y «anillo heterocíclico» se usan indistintamente y se refieren a un resto estable monocíclico de 5 a 7 átomos o heterocíclico bicíclico de 7 a 10 átomos que está saturado o parcialmente insaturado y tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se define anteriormente. Cuando se utiliza en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término «nitrógeno» incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado con 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno es N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da lugar a una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Entre los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados se incluyen, sin limitaciones, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos «heterociclo», «heterociclilo», «anillo heterociclilo», «grupo heterocíclico», «resto hete­ rocíclico» y «radical heterocíclico» se utilizan indistintamente en este documento, y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo se fusiona con uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifático, como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroci­ clilo. Un grupo heterociclilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término «heterociclilalquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo independientemente están opcio­ nalmente sustituidas.
Según se usa en este documento, el término «parcialmente insaturado» se refiere a un resto del anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. El término «parcialmente insaturado» pretende abarcar los anillos con sitios múlti­ ples de insaturación, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, según se define en este documento.
Como se describe en este documento, determinados compuestos de la invención contienen restos «opcionalmente sustituidos». En general, el término «sustituido», vaya o no precedido del término «opcionalmente», significa que uno o más hidrógenos del resto específico está sustituido con un sustituyente adecuado. «Sustituido» se aplica a uno o más hidrógenos que proceden explícita o implícitamente de la estructura (p. ej.,
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se refiere a al menos
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se refiere a al menos
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Siempre que no se indique otra cosa, un grupo «opcionalmente sustituido» tiene un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en una estructura determinada está sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo específico, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invención son preferiblemente aquellas que tiene como resul­ tado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término «estable», según se utiliza en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que per­ mitan su producción, detección y, en determinadas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los objetivos descritos en este documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo «opcionalmente susti­ tuido» son independientemente deuterio; halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que están opcionalmente sustituidos con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que está opcionalmente sustituido con R°; -CH=CHPh, que está opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que está opcionalmente sustituido con R°; -NO2 ; -CN; -N 3 ; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2 ; -OP(O)(OR°)2 ; SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2 ; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2 , donde cada R° está opcionalmente sustituido como se define a continuación y es independiente­ mente hidrógeno, alifático C1 -6 , -CH2Ph, -O(CH2)0 -1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 átomos), o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, junto con sus átomos intermedios, forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 átomos que tiene 0-4 heteroátomos que se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando las dos apariciones independiente de R° junto con sus átomos intermedios) son independientemente deuterio, halógeno, -(CH2)0 -2R*, -(haloR*), -(CH2)0 -2OH, -(CH2)0 -2OR*, -(CH2)0 -2CH(OR*)2 ; -O(haloR*), -CN, -N 3 , -(CH2)0 -2C(O)R*, -(CH2)0 -2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR* -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR* o -SSR* donde cada R* no está sustituido o cuando va precedido por «halo» está sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente entre alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0 -1 Ph, o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° son =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo «opcionalmente sustituido» son los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- o -S(C(R*2))2-3S-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, alifático C1-6 que está sustituido como se define a continuación, o un anillo no sustituido de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustitu­ yentes divalentes adecuados que se unen a los carbonos vecinos sustituibles de un grupo «opcionalmente sustitui­ do» son: -O(CR*2)2-3O-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, alifático C1-6 que está opcionalmente sustituido como se define a continuación, o un anillo no sustituido de 5-6 átomos saturado, par­ cialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* son halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2 , -NHR*, -NR*2 , o -NO2 , donde cada R* no está sustituido o cuando va precedido por «halo» está sustituido solo con uno o más halógenos y es independientemente alifático C1 -4 , -CH2Ph, -O(CH2)0 -1 Ph o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados inde­ pendientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un átomo de nitrógeno sustituible de un grupo «opcionalmente sustituido» son -R1, -NR *2, -C(O)R1, -C(O)ORt -C(O)C(O)Rt -C(O)CH2C(O)R1, -S(O)2Rf , -S(O)2NR12 , -C(S)NR12 , -C(NH)NR12 , o -N(Rt )S(O)2Rt ; donde cada R1 es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 que está opcionalmente sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo no sustituido de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R1, junto con sus átomos intermedios forman un anillo mono o bicíclico no sustituido de 3-12 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 hete­ roátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R1 son independientemente halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2 , -NHR*, -NR*2 o -NO2 , donde cada R* no está sustituido o cuando va precedido por «halo» está sustituido solo con uno o más halógenos y es independientemente alifático C1 -4 , -CH2ph, -O(CH2)0-iPh o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 hete­ roátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En determinadas realizaciones, los términos «opcionalmente sustituido», «alquilo opcionalmente sustituido», «opcio­ nalmente sustituido», «alquenilo opcionalmente sustituido», «alquinilo opcionalmente sustituido», «carbocíclico op­ cionalmente sustituido», «arilo opcionalmente sustituido», «heteroarilo opcionalmente sustituido», «heterocíclico opcionalmente sustituido» y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido según se utiliza en este documento, se refiere a grupos que están sustituidos o no sustituidos mediante sustitución independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en los mismos con los sustituyentes típicos que incluyen, entre otros:
-F, -Cl, -Br, -I, deuterio,
-OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo,
-NO2 , -CN, CF3 , N3 ,
-NH2 , amino protegido, -NH alquilo, -NH alquenilo, -NH alquinilo, -NH cicloalquilo, -NH -arilo, -NH -heteroarilo, -NH -heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,
-O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico,
-C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo,
-CONH2 , -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo,
-OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2 , -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo,
-NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2 , -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2 , -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo,
-C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo,
-S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo, -SO2 NH2 , -SO2 NH-alquilo, -SO2 NH-alquenilo, -SO2 NH-alquinilo, -SO2 NH-carbociclilo, -SO2 NH-arilo, -SO2 NH-heteroarilo, -SO2 NH-heterociclilo,
-NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-mono-, di- o tri-alquil sililo,
-alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.
Según se usa en este documento, el término «sal farmacéuticamente aceptable» se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y cols., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Scien­ ces, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos aceptables. Son ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos usados en la técnica como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, docecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Entre las sales derivadas de bases adecuadas se incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amo­ nio y N+(alquilo C1-4)4. Entre las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas se incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es adecuado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados utilizando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo y sulfonato de arilo inferiores.
Siempre que no se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras descritas en este documento incluyan todas las formas isoméricas (p. ej., enantiomérica, diastereomérica y geométrica [o conformacional]) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros Z y E con dobles enlaces e isómeros conformacionales Z y E. Por tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Siempre que no se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente, siempre que no se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras descritas en este documento incluyan compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes que incluyen la sustitución de hidró­ geno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. En algunas realizaciones, el grupo comprende uno o más átomos de deuterio.
También se puede incorporar deuterio (2H) en un compuesto de fórmula I con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio de la velocidad de una reacción química que es consecuencia del intercambio de núcleos isotópicos, lo que a su vez está causado por el cambio en las energías del estado fundamental para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado normalmente tiene como con­ secuencia una reducción de la energía del estado fundamental para un enlace químico y causa, por tanto, una re­ ducción de la velocidad de rotura de enlaces limitantes de la velocidad. Si la rotura de enlaces se produce en o en las proximidades de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción multiproducto, los cocientes de distribución de productos se pueden alterar de forma sustancial. Como explicación: si el deuterio se une a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7 son típi­ cas. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula I que es susceptible a la oxida­ ción, el perfil de este compuesto in vivo se puede modificar considerablemente y tiene como resultado una mejora de las propiedades farmacocinéticas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, la persona experta en la materia es capaz optimizar los parámetros farmacocinéticos, conservando a la vez las propiedades in vitro deseables. Es razonable asumir que muchos compuestos con malos perfiles farmacocinéticos son susceptibles del metabolismo oxidativo. Los ensayos de microsomas hepáticos in vitro actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del meta­ bolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula I con mejor estabilidad a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen de este modo mejoras signifi­ cativas en los perfiles farmacocinéticos de compuestos de fórmula I, y se pueden expresar cuantitativamente en términos de aumentos en la semivida (ti/2) in vivo, concentración en el efecto terapéutico máximo (Cmáx), área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) y F; y en términos de reducción del aclaramiento, dosis y costes de materiales. Según se usa en este documento, el término «modulador» se define como un compuesto que se une y/o inhibe la diana con una afinidad medible. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de menos de aproximadamente 50 |iM, menos de aproximadamente 1 |iM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM o menos de aproximadamente 10 nM.
Los términos «afinidad medible» e «inhibir de forma medible» , según se usa en este documento, significa un cambio medible en la actividad IRAK entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composi­ ción del mismo, e IRAK, y una muestra equivalente que comprende IRAK, en ausencia de dicho compuesto, o com­ posición del mismo.
Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invención son únicamente aquellas que tie­ nen como resultado la formación de compuestos estables. El término «estable», según se usa en este documento, se refiere a compuestos que poseen una estabilidad suficiente que permite su fabricación y que mantiene la integri­ dad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para que sea útil a los fines descritos en este documento (p. ej., administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
La relación de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable de este documento incluye defi­ niciones de esa variable como cualquier grupo único o combinación de los grupos enumerados. La relación de una realización de una variable en este documento incluye esa realización, así como cualquier realización sola o en combinación con cualquier otra realización o parte de la misma.
3. Descripción de los compuestos de ejemplo
Según un aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
el anillo A es un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados inde­ pendientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; que está opcionalmente sustituido;
X está ausente o es -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2-, o -N(R)-; o X es (CRR)m-O-, -(CRR)mS-, -(CRR)mSO2-, -(CRR)mSO-, -(CRR)mC(O)-, -(CRR)mCO2-, -(CRR)mC(O)N(R)-, -(CRR)mOC(O)N(R)-, -(CRR)mNRC(O)-, -(CRR)mNRC(O)N(R)-, -(CRR)mNRSO2- o -(CRR)mN(R)-;
Y es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido;
Z está ausente, o es un arilo C3-10 divalente, un anillo carbocíclico divalente de 3-8 átomos saturado o parcial­ mente insaturado, un anillo heterocíclico divalente de 3-7 átomos con 1-4 heteroátomos seleccionados inde­ pendientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico monocíclico divalente de 5­ 6 átomos con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituidos; o Z es -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2- o -N(R)-;
W es CR o N;
cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1 -6 , arilo C3 -10 , un anillo carbocíclico de 3-8 átomos satu­ rado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos selecciona­ dos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; o
se toman dos grupos R del mismo átomo junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3 -10 , un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitró­ geno, oxígeno o azufre, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
cada R1 es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R o -N(R)2 ;
R2 es -R, halógeno, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
R4 es -R, halógeno, -OR, - SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
cada m es independientemente 1 o 2; y
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5.
En determinadas realizaciones, el anillo A es furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo o 1,3,4-triazolilo; cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el anillo A es pirazolilo; que está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000010_0001
En determinadas realizaciones, X está ausente.
En determinadas realizaciones, X es -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2- o -N(R)-; o X es (CRR)m-O-, -(CRR)mS-, -(CRR)mSO2-, -(CRR)mSO-, -(CRR)mC(O)-, -(CRR)mCO2-, -(CRR)mC(O)N(R)-, -(CRR)mOC(O)N(R)-, -(CRR)mNRC(O)-, -(CRR)mNRC(O)N(R)-, -(CRR)mNRSO2-, o -(CRR)mN(R)-.
En determinadas realizaciones, X es -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)- o -NRSO2-; o X is -(CRR)mC(O)-, -(CRR)mCO2-, -(CRR)mC(O)N(R)-, -(CRR)mOC(O)N(R)-, -(CRR)mNRC(O)-, -(CRR)mNRC(O)N(R)-, o -(CRR)mNRSO2-.
En determinadas realizaciones, X es -C(O)N(R)- o -(CRR)mC(O)N(R)-, donde m es 1.
En determinadas realizaciones, X es
Figure imgf000010_0002
En determinadas realizaciones, Y es metileno, etileno, propileno, i-propileno, butileno, s-butileno, pentileno lineal o ramificado, o hexileno lineal o ramificado, cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, Y es metileno, etileno, propileno, i-propileno, butileno o s-butileno; cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, Z está ausente.
En determinadas realizaciones, Z es un arilo C3-10 divalente, un anillo carbocíclico divalente de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico divalente de 3-7 átomos con 1-4 heteroátomos seleccionados in­ dependientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico divalente de 5-6 átomos con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituidos; o Z es -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2- o -N(R)-.
En determinadas realizaciones, Z es un arilo C3-10 divalente o un anillo heterocíclico divalente de 3-7 átomos con 1­ 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico divalente de 5-6 átomos con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituidos; o Z es -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2- o -N(R)-.
En determinadas realizaciones, Z es un arilo C3-10 divalente o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos con 1­ 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente susti­ tuido; o Z es -O-.
En determinadas realizaciones, Z es -O-,
Figure imgf000011_0001
En determinadas realizaciones, Z es -O-,
Figure imgf000011_0002
En determinadas realizaciones, W es CH.
En determinadas realizaciones, W es N.
En determinadas realizaciones, cada uno de anillo A, W, X, Y, Z, R, R1, R2, R4, m, y n, es como se define anterior­ mente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, individualmente o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-a,
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de anillo A, W, X, Y, Z, R y m es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-b,
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de anillo A, X, Y, Z, R y m es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-c,
Figure imgf000012_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de anillo A, X, Y, Z, R y m es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona un compuesto seleccionado a partir de la tabla 1: Ċ
Tabla 1
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En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre aquellos descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Varias representaciones estructurales pueden mostrar un heteroátomo sin un grupo, radical, carga o contraión uni­ dos. Los expertos en la materia son conscientes de que dichas representaciones pretenden indicar que el heteroátomo está unido al hidrógeno (p. ej., v ^ ° se entiende que es V <- 0H y
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se sintetizaron según los esquemas que se propor­ cionan en los ejemplos que aparece a continuación.
4. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Según otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es aquella que resulta eficaz para inhibir de forma medible la actividad IRAK, o una forma mutada de la misma, en una muestra biológica o en un pa­ ciente. En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es aquella que resulta eficaz para inhibir de forma medible la actividad IRAK, o una forma mutada de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, una composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que necesita dicha composición.
El término «paciente» o «sujeto», según se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un mamífe­ ro, y más preferiblemente un ser humano.
El término «transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable» se refiere a un transportador, adyu­ vante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto en el que está formulado. Los transportadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se utilizan en las composiciones de esta invención incluyen, pero sin limitaciones, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, como albúmina sérica humana, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, fosfato disódico hidrogenado, fosfato de potasio hidrogenado, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Un «derivado farmacéuticamente aceptable» significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado no tóxico de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o resto inhibitoriamente activo del mismo.
Las composiciones de la presente invención se administran por vía oral, parenteral, mediante inhalación con un pulverizador, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado. El término «parente­ ral» según se usa en este documento incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesión e intracraneal o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención incluyen suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se formulan según técnicas conocidas en la materia usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión ade­ cuados. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se emplean se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean como solvente o medio de suspensión aceites fijados esté­ riles.
Con este objetivo, cualquier aceite fijado insípido incluye mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles para la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también contienen un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que normalmente se utilizan en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluidas emulsiones y suspensiones. También pueden utilizar­ se a los fines de formulación otros tensioactivos utilizados con frecuencia, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad que normalmente se utilizan en la fabricación de formas farma­ céuticas sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran por vía oral en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral. Son ejemplos de formas farmacéuticas orales cápsulas, comprimidos, suspen­ siones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, entre los vehículos utilizados normalmente se incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, son diluyentes útiles la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emul­ sionantes y de suspensión. Si se desea, también se añaden opcionalmente determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden preparase mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por tanto, se funda en el recto para que el fármaco se libere. Entre estos materiales se incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo de tratamiento son zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, como enfermedades oculares, cutáneas o del aparato digestivo inferior. Se preparan fácilmente formulacio­ nes tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el aparato digestivo inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se utilizan parches transdérmicos de aplicación tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se formulan en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Son ejemplos de vehículos para la administración tópica de los compuestos de este aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, polioxietileno, compuesto polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farma­ céuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Entre los vehículos adecuados se incluyen, pero sin limitaciones, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran opcionalmente mediante aero­ sol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan según técnicas de formulación farmacéutica bien conocidas en la técnica y se preparan como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para adminis­ tración oral. Estas formulaciones pueden administrase con o sin alimentos. En algunas realizaciones, las composi­ ciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimentos. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que se combina opcionalmente con los materiales vehículo para producir una composición en una forma farmacéutica única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de modo que pueda administrarse a un paciente que recibe estas composiciones una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto.
También debe entenderse que una dosificación y pauta de tratamiento específicas para cualquier paciente en parti­ cular dependerá de diversos factores, como la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corpo­ ral, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fárma­ cos y el criterio del médico responsable del tratamiento, así como la gravedad de la enfermedad en concreto que se esté tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto en particular en la composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
La presente invención además se refiere a un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno relacionado con IRAK, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y fórmulas relacionadas.
La presente invención preferiblemente se refiere a un método en el que el trastorno asociado con IRAK es un tras­ torno o afección autoinmune asociado con una respuesta inmunitaria hiperactiva o cáncer. La presente invención además se refiere a un método para tratar a un sujeto que padece una anomalía inmunorreguladora, que comprende la administración a dicho sujeto de un compuesto de fórmula (I), y formas relacionadas en una cantidad que es efi­ caz para tratar dicha anomalía inmunorreguladora.
La presente invención se refiere preferiblemente a un método en el que la anomalía inmunorreguladora es una en­ fermedad autoinmune o inflamatoria crónica seleccionada entre el grupo compuesto por: enfermedades alérgicas, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma.
La presente invención además se refiere a un método en el que la anomalía inmunorreguladora es un rechazo de trasplante de médula ósea o de órgano, o una enfermedad de injerto contra huésped.
La presente invención además se refiere a un método en el que la anomalía inmunorreguladora se selecciona entre el grupo compuesto por: trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped causadas por trasplante, síndromes autoinmunes como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, miastenia gravis, diabetes de tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes posinfecciosas como fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, oftalmía primaveral, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratocono, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopa­ tía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias reversible, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, enferme­ dades inflamatorias intestinales, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migrañas, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia eritrocitaria pura, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma de células T cutáneo, leucemia linfocítica crónica, arteriesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, escleroderma, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de la encía, periodontio, hueso alveolar y sustancia ósea dentaria, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senil previ­ niendo la depilación o proporcionando germinación de pelo y/o favoreciendo la generación y el crecimiento del pelo, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión de órganos por isquemiareperfusión que se produce tras su conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque endotóxico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármaco o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por el oxígeno pulmonar o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización del vítreo, quemadura de la córnea por álcalis, dermatitis, eritema multiforme, dermatitis ampollosa por IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades causadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por la liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis vírica, shock, anorexia, hepatitis B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática crónica reagudizada, aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo e infección bacteriana crónica.
En determinadas realizaciones, las enfermedades asociadas con IRAK se seleccionan entre artritis reumatoide, artritis psoriásica, artrosis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, escle­ rosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Cronh y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados con criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto, gota, pseudogota, síndrome SAPHO, enfermedad de Castleman, septicemia, ictus, ateroesclerosis, en­ fermedad celíaca, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor de IL-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y cáncer.
En determinadas realizaciones, el cáncer se selecciona entre carcinoma, linfoma, blastoma (incluidos meduloblastoma y retinoblastoma), sarcoma (incluidos liposarcoma y sarcoma sinovial), tumores neuroendocrinos (incluidos tumores carcinoides, gastrinomas y cáncer de células de los islotes), mesotelioma, schwannoma (incluido neuroma acústico), meningioma, adenocarcinoma, melanoma y leucemia o neoplasias malignas linfoides. Ejemplos más en particular de estos cánceres son carcinoma de células escamosas (p. ej., carcinoma espinocelular), cáncer de pul­ món incluido el cáncer de pulmón microcítico (CPM), cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma epidermoide de pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal incluido cáncer gástrico o de estómago, cáncer pancreático, gliobastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer hepático, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama (incluido cáncer de mama metastásico), cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de las glándulas salivares, car­ cinoma de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, cáncer de testículo, cáncer de esófago, tumores del conducto biliar, así como cáncer de cabeza y cuello.
En determinadas realizaciones, el cáncer es cáncer de cerebro, pulmón, colon, epidermoide, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, hígado, ovario, próstata, colorrectal, uterino, rectal, esófago, testicular, ginecológico, de tiroides, melanoma, neoplasias malignas hematológicas como leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia de células mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi o cualquier otro tipo de tumores sólidos o líquidos. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer colorrectal. En algunas realizaciones, el cáncer es cán­ cer de colon.
En diversas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas muestran una IC50 para la unión a IRAK de menos de aproximadamente 5 |j M, preferiblemente menos de aproximadamente 1 |j M e incluso más prefe­ riblemente menos de aproximadamente 0,100 j M.
El método de la invención puede realizarse in vitro o in vivo. La susceptibilidad de una célula en particular al trata­ miento con los compuestos según la invención puede determinarse especialmente mediante pruebas in vitro, ya sea en el curso de una investigación o en la aplicación clínica. Normalmente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto según la invención a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente como para permitir que los principios activos inhiban la actividad IRAK, generalmente entre aproximadamente una hora y una semana. El tratamiento in vitro se puede realizar usando células en cultivo procedentes de una muestra de biopsia o de una línea celular.
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primate, especialmente humanos; roedores, como ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son interesantes para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
Para la identificación de una vía de transducción de señales y para la detección de interacciones entre diversas vías de transducción de señales, varios científicos han desarrollado modelos o sistemas de modelos idóneos, por ejem­ plo modelos de cultivo celular y modelos de animales transgénicos. Para la determinación de ciertas etapas de la cascada de transducción de señales pueden utilizarse compuestos que interaccionan para modular la señal. Los compuestos según la invención también pueden ser útiles como reactivos para el análisis de vías de transducción de señales dependientes de IRAK en modelos animales y/o de cultivo celular, o en las enfermedades mencionadas en esta solicitud.
Asimismo, las consecuentes explicaciones de la presente memoria descriptiva referentes al uso de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados para la producción de un medicamento para el control y/o el tratamiento profiláctico o terapéutico se consideran válidas y aplicables sin restricciones al uso del compuesto para la inhibición de la activi­ dad IRAK si es conveniente.
La invención también se refiere al uso de los compuestos según la fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente acepta­ bles de los mismos para el control y/o tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que están causadas, mediadas y/o se propagan por la actividad IRAK. Adicionalmente, la invención se refiere al uso de los compuestos según la fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la producción de un medicamento para el control y/o tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que están causadas, mediadas y/o se propagan por la actividad IRAK. En determinadas realizaciones, la invención proporciona el uso de un compuesto según la fórmula I o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un trastorno mediado por IRAK.
Pueden además emplearse compuestos de fórmula (I) y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos como compuestos intermedios para la preparación de principios activos de medicamentos adicionales. El medicamento se prepara preferiblemente de forma no química, por ejemplo, combinando el principio activo con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido y/o semilíquido y, opcionalmente, junto con uno o más principios activos adicionales en una forma farmacéutica apropiada.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención se pueden administrar antes o después de la aparición de una enfermedad, actuando una o varias veces como terapia. Los compuestos y medicamentos de la invención mencio­ nados anteriormente se usan especialmente para el tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente relevante alivia en cierto grado uno o más síntomas de un trastorno, o recupera la normalidad parcial o completamente de uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados o causantes de una enfermedad o patología. El control se considera una clase de tratamiento siempre que los compuestos se administren en distintos intervalos, por ejemplo, para reforzar la respuesta y erradicar completamente los patógenos y/o síntomas de la enfermedad. Se puede apli­ car el compuesto idéntico o compuestos diferentes. Los métodos de la invención también se pueden usar para redu­ cir la probabilidad de desarrollar un trastorno o incluso prevenir el inicio de enfermedades asociadas con la actividad IRAK por anticipado o para tratar los síntomas iniciales y continuos.
En el significado de la invención, el tratamiento profiláctico es aconsejable si el sujeto tiene alguna condición previa para las afecciones fisiológicas o patológicas mencionadas anteriormente, como una predisposición familiar, un defecto genético o una enfermedad previamente contraída.
La invención además se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o derivados, sales, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo.
Un «medicamento» en el significado de la invención es cualquier principio en el campo de la medicina, que com­ prende uno o más compuestos de fórmula (I) o preparaciones de los mismos (p. ej., una composición farmacéutica o formulación farmacéutica) que se pueden usar en la profilaxis, terapia, seguimiento o tratamiento posoperatorio de pacientes que sufren enfermedades, las cuales están asociadas con la actividad IRAK, de tal forma que se pueda establecer, al menos temporalmente, una modificación patogénica de su afección general o de la afección de regio­ nes en particular.
En diversas realizaciones, el principio activo puede administrarse solo o en combinación con otros tratamientos. Se puede lograr un efecto sinérgico mediante el uso de más de un compuesto en la composición farmacéutica, es decir, el compuesto de fórmula (I) se combina con al menos otro fármaco como principio activo, que es otro compuesto de fórmula (I) o un compuesto con un esqueleto estructural diferente. Los principios activos se pueden usar simultánea o secuencialmente.
En este documento se incluyen métodos de tratamiento en los que al menos se administra una entidad química proporcionada en este documento en combinación con un antiinflamatorio. Entre los antiinflamatorios se incluyen, pero sin limitaciones, los AINE, inhibidores de la enzima ciclooxigenasa inespecíficos y específicos de COX-2, com­ puestos de oro, corticoesteroides, metotrexato, antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF), inmunodepresores y metotrexato.
Entre los ejemplos de AINE se incluyen, pero sin limitaciones, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sódico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco sódico y misoprostol, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno cálcico, ketoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Los ejemplos de AINE también incluyen inhibidores específicos de COX-2 como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o etoricoxib.
En algunas realizaciones, el antiinflamatorio es un salicilato. Entre los salicilatos se incluyen, pero sin limitaciones, ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato sódico y salicilatos de colina y magnesio.
El antiinflamatorio también puede ser un corticoesteroide. Por ejemplo, el corticoesteroide puede ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona o prednisona.
En realizaciones adicionales el antiinflamatorio es un compuesto de oro como tiomalato sódico de oro o auranofina. La invención también incluye realizaciones en las que el antiinflamatorio es un inhibidor metabólico como un inhibi­ dor de la dihidrofolato reductasa, como metotrexato, o un inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa, como leflunomida.
Otras realizaciones de la invención se relacionan con combinaciones en las que al menos un compuesto antiinflama­ torio es un anticuerpo monoclonal (como eculizumab o pexelizumab), un agonista de TNF, como entanercept, o infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF alfa.
Aún otras realizaciones de la invención se refieren a combinaciones en las que al menos un principio activo es un compuesto inmunodepresor como un compuesto inmunodepresor elegido entre metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimús, azatioprina y micofenolato de mofetilo.
Los compuestos descritos de fórmula I se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos cono­ cidos, incluidos agentes antineoplásicos. Como se usa aquí, el término «agente antineoplásico» se refiere a cual­ quier agente que se administre a un paciente con cáncer para los fines de tratamiento del cáncer.
El tratamiento antineoplásico definido anteriormente se puede aplicar como monoterapia o puede implicar, además de los compuestos de fórmula I descritos en este documento, cirugía convencional o radioterapia o tratamiento far­ macológico. Dicho tratamiento farmacológico, por ejemplo, una quimioterapia o una terapia dirigida, puede incluir uno o más, pero preferiblemente uno, de los siguientes agentes antitumorales:
Agentes alquilantes: como altretamina, bendamustina, busulfán, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improsulfán, tosilato, lomustina, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, mecloretamina, carboquona; apazicuona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromán, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;
Compuestos de platino: como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, hidrato de miriplatino, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino; lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
Agentes que alteran el ADN: como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina, amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina13;
Inhibidores de la topoisomerasas: como etopósido, irinotecán, razoxano, sobuzoxano, tenipósido, topotecán; amonafida, belotecán, acetato de eliptinio, voreloxina;
Modificadores de microtúbulos: como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel;
Antimetabolitos: como asparaginasa3, azacitidina, levofolinato de calcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur, doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur23, trimetrexato;
Antibióticos antineoplásicos: como bleomicina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunorubicina, plicamicina, aclarubicina, peplomicina, pirarubicina;
Hormonas/antagonistas: como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol, acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida13;
Inhibidores de la aromatasa: como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
Moléculas pequeñas inhibidoras de quinasas: como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib, afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib4, S-malato de cabozantinib13, ibrutinib13 icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib13 idelalisib13 fedratinib1, XL-6474;
Fotosensibilizadores: como metoxsaleno3; porfímero de sodio, talaporfina, temoporfina;
Anticuerpos: como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotina, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab; trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab23, catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab123, onartuzumab13, racotumomab1, tabalumab13, EMD-5257974, nivolumab13; Citoquinas: como aldesleuquina, interferón alfa2, interferón alfa2a3, interferón alfa2b23, celmoleuquina, tasonermina, teceleuquina, oprelvequina13 interferón beta-1a recombinante4;
Fármacos conjugados: como denileuquina diftitox, ibritumomab tiuxetán, iobenguano I123, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept, cintredequina besudotox, edotreotida, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnecio (99mTc) arcitumomab13, vintafolida13;
Vacunas: como sipuleucel3, vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; y
Varios: alitretinoína, bexaroteno, bortezomib, everolimús, ácido ibandrónico, imiquimod, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrónico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, temsirolimús, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrónico, vorinostat; celecoxib, cilengitida, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxilo, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimús, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, clorhidrato de retaspimicina13, trebananib23, virulizina4, carfilzomib13, endostatina4, immucothel4, belinostat3, MGN-17034.
(1 DCI prop. (denominación común internacional propuesta); 2 DCI rec. (denominación común internacional re­ comendada); 3 USAN (nombre adoptado en Estados Unidos); 4 no DCI).
En otro aspecto, la invención proporciona un kit compuesto por envases independientes de una cantidad eficaz de un compuesto según la invención y/o sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente acepta­ bles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y opcionalmente, una cantidad eficaz de un principio activo adicional. El kit comprende recipientes adecuados, como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El kit puede comprender, por ejemplo, ampollas independientes, cada una con una cantidad eficaz de un compuesto según la invención y/o sales, derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y una cantidad eficaz de un principio activo adicional en forma disuelta o liofilizada.
Según se usa en este documento, los términos «tratamiento», «tratar» y «tratando» se refieren a revertir, aliviar, retrasar su aparición o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra tras el desarrollo de uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se administra en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se administra a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (p. ej., a tenor de antecedentes de síntomas y/o a tenor de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también se continúa tras la resolución de los síntomas, por ejemplo para prevenir o retrasar su reaparición.
Los compuestos y composiciones, según el método de la presente invención, se administran usando cualquier canti­ dad y vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de un trastorno mencionado anteriormente. La cantidad exacta necesaria variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el fármaco en particular utilizado, su vía de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de unidades de dosis para una fácil administración y uniformi­ dad de dosis. La expresión «forma de unidad de dosis» según se usa en este documento se refiere a una unidad físicamente discreta de un fármaco apropiado para el paciente que se va a tratar. No obstante, se entenderá que el médico responsable del tratamiento decidirá sobre el uso diario total de los compuestos y composiciones de la pre­ sente invención dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier pacien­ te u organismo en particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gra­ vedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administra­ ción y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a humanos y a otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (mediante polvos, pomadas o gotas), bucal, como un spray bucal o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se administran por vía oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg y preferiblemente de aproximada­ mente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obte­ ner el efecto terapéutico deseado.
En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y fórmulas rela­ cionadas y del otro principio activo depende de varios factores, como por ejemplo, la edad y el peso del animal, la enfermedad precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de adminis­ tración, y la determina finalmente el médico o veterinario responsable del tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto generalmente está en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamí­ fero) al día y en particular, típicamente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Por tanto, la cantidad real al día para un mamífero adulto que pesa 70 kg normalmente está entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede administrarse como una dosis individual al día o normalmente en una serie de dosis divididas (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al día, de modo que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse como la fracción de la cantidad eficaz de compuesto per se.
En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Esta unidad puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, en especial, preferiblemente de 5 mg a 100 mg, de un compuesto según la invención, dependiendo de la enfermedad tratada, el método de administración y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unida­ des de dosis que comprenden una cantidad predeterminada del principio activo por unidad de dosis. Las formulacio­ nes de unidad de dosis preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria, o parte de la dosis, como se indica anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un principio activo. Además, las formulaciones farma­ céuticas de este tipo pueden prepararse usando un proceso, que generalmente es conocido en la técnica farmacéu­ tica.
Entre las formas farmacéuticas líquidas para administración oral se incluyen, pero sin limitaciones, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los com­ puestos activos, las formas farmacéuticas líquidas opcionalmente contienen diluyentes inertes normalmente utiliza­ dos en la técnica, como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizan­ tes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se formulan según la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o agentes humectantes adecuados. La preparación in­ yectable estéril también es una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y solven­ tes aceptables que pueden emplearse figuran agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónico y se­ gún la farmacopea estadounidense (U.S.P.). Además, convencionalmente se emplean como solvente o medio de suspensión aceites fijados estériles. Con este objetivo, puede emplearse cualquier aceite fijado insípido, como mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disol­ verse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se consigue mediante el uso de una sus­ pensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compues­ to depende por tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, el retraso en la absorción de una forma del compuesto administrada por vía parenteral se consigue disolviendo o resuspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de liberación lenta inyectables se hacen formando matrices microcapsulares del compuesto en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación entre compuesto y polímero y de la naturaleza del polímero em­ pleado en particular, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Entre los ejemplos de otros políme­ ros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de liberación lenta inyectables también se preparan embebiendo el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los teji­ dos del organismo.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Entre las formas farmacéuticas sólidas para administración oral se incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptables como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia, c) humectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determina­ dos silicatos y carbonato sódico, e) solución de agentes retardantes como parafina, f) aceleradores de absorción como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes como kaolina y arcilla bentonita e i) lubricantes como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también comprenden opcionalmente agentes tamponadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso mo­ lecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envoltorios como recubrimientos entéricos u otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden formar parte de una composición que libere solo el o los principios activos, o preferiblemente, en una parte determinada del tubo digestivo, opcionalmente, de forma retardada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse pueden incluirse sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envoltorios como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada u otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas far­ macéuticas sólidas el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también comprenden, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para comprimidos y otros excipientes para comprimidos como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también comprende opcionalmente agentes tamponadores. Opcionalmente contienen agentes opaci­ ficantes y también pueden formar parte de una composición que libere solo el o los principios activos, o preferible­ mente, en una parte determinada del tubo digestivo, opcionalmente, de forma retardada. Entre los ejemplos de com­ posiciones de inclusión que pueden usarse pueden incluirse sustancias poliméricas y ceras.
Entre las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, sprays, inhaladores o parches. El componen­ te activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y colirios. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches trans­ dérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar la administración controlada de un compuesto al organismo.
Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana que controle la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Según una realización, la invención se refiere a un método de inhibición de la actividad IRAK en una muestra bioló­ gica que comprende los pasos de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
Según otra realización, la invención se refiere a un método de inhibición de la actividad IRAK, o una forma mutada de la misma, en una muestra biológica de forma positiva, que comprende el paso de poner en contacto dicha mues­ tra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
Los compuestos de la invención son útiles in vitro como herramientas exclusivas para entender la función biológica de IRAK, incluida la evaluación de los numerosos factores que se cree influyen, y están influenciados, por la produc­ ción de IRAK, así como su interacción. Los presentes compuestos también son útiles en el desarrollo de otros com­ puestos que interaccionan con IRAK, ya que los presentes compuestos proporcionan información importante sobre la relación estructura-actividad que facilita este desarrollo. Los compuestos de la presente invención que se unen a IRAK pueden usarse como reactivos para detectar IRAK en células vivas, células fijadas, en líquidos biológicos, en homogeneizados de tejido, en materiales biológicos naturales purificados, etc. Por ejemplo, marcando estos com­ puestos, pueden identificarse las células que expresan IRAK. Además, en función de su capacidad para unirse a IRAK, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la tinción in situ, FACS (clasificación de células activadas por fluorescencia), electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecil sulfato sódico (SDS-PAGE), ELISA (ensayo de inmunoadsorción ligado a enzimas), etc., en la purificación de enzimas o en la purificación de células que expresan IRAK dentro de células permeabilizadas. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como reactivos comerciales para diversos usos en investigación médica y diagnóstico. Estos usos pueden incluir, pero sin limitaciones: uso como patrón de calibración para cuantificar las actividades de candidatos a inhibidores de IRAK en diversos ensayos funcionales; uso como reactivos de bloqueo en el cribado aleatorio de compuestos, es decir, para buscar nuevas familias de ligandos de IRAK, los compuestos pueden usarse para bloquear la recuperación de los compuestos de IRAK actualmente reivindicados; uso en la cocristalización con la enzima IRAK, es decir, los com­ puestos de la presente invención permitirán la formación de cristales del compuesto unidos a IRAK, lo que permite la determinación de la estructura enzima/compuesto mediante cristalografía de rayos X; otras aplicaciones en investi­ gación y diagnóstico, donde IRAK está preferiblemente activada o dicha activación se calibra convenientemente frente a una cantidad conocida de un inhibidor de IRAK, etc.; uso en ensayos como sondas para determinar la ex­ presión de IRAK en células; y desarrollo de ensayos para detectar compuestos que se unen al mismo sitio que los ligandos de unión a IRAK.
Los compuestos de la invención pueden aplicarse por sí mismos y/o en combinación con medidas físicas para el diagnóstico de la eficacia del tratamiento. Las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para tratar afecciones mediadas por IRAK es una nueva estrategia prometedora para un amplio espectro de terapias que causan una mejora directa e inmediata del estado de salud, ya sea en seres huma­ nos o en animales. Las nuevas entidades químicas biodisponibles por vía oral y activas de la invención mejoran la conveniencia para los pacientes y el cumplimiento terapéutico para los médicos.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales, isómeros, tautómeros, formas enantioméricas, diastereómeros, racematos, derivados, profármacos y/o metabolitos se caracterizan por una alta especificidad y estabilidad, bajo coste de fabricación y manejo práctico. Estas características constituyen la base de una acción reproducible, en la que se incluye la falta de reactividad cruzada, y de una interacción fiable y segura con la estructura diana.
El término «muestra biológica», según se usa en este documento, incluye, sin limitaciones, cultivos celulares o ex­ tractos de los mismos; material biopsiado obtenido a partir de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas y otros líquidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad IRAK, o una forma mutada de la misma, en una muestra biológica es útil para diversos fines que son conocidos por un experto en la materia. Entre los ejemplos de dichos fines se incluyen, pero sin limita­ ciones, transfusión de sangre, trasplante de órganos, conservación de muestras biológicas y ensayos biológicos. EJEMPLOS
Como se muestra en los ejemplos a continuación, en determinados ejemplos de realizaciones, los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales descri­ ben la síntesis de determinados compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales y otros métodos conocidos por un experto en la materia, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en este documento.
Los símbolos y convenciones utilizados en las siguientes descripciones de procesos, esquemas y ejemplos coinci­ den con los utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, en el Journal of the American Chemical Society o en el Journal of Biological Chemistry.
Siempre que no se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados).
Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente siempre que no se indique otra cosa. Todos los compuestos de la presente invención se sintetizaron mediante procesos desarrollados por los inventores.
Los números de compuesto utilizados en los siguientes ejemplos se corresponden con los números indicados ante­ riormente.
Las siguientes abreviaturas se refieren a las abreviaturas usadas a continuación:
Ac (acetilo), BINAP (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), dba (dibencilidenacetona), Bu (butilo), tBu (ferc-butilo), DCE (dicloroetano), DCM (diclorometano), 5 (desplazamiento químico), DIEA (di-isopropil etilamina), DMA (dimetil acetamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (N,N-dimetilformamida), Dppf (1,1 '-bis (difenil fosfina ferroceno)), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), eq. (equivalente), g (gramo), cHex (ciclohexano), HATU (fosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]-N-metilmetanaminohexafluoro), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), h (hora), lDa (diisopropilamina de litio), LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio), MHz (megahercio), MeOH (metanol), min (minuto), ml (mililitro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusión), EM (espectrometría de masas), MO (microondas), RMN (resonancia magnética nuclear), T/N (toda la noche), PBS (solu­ ción salina tamponada con fosfato), TA (temperatura ambiente), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía en capa fina).
En general, los compuestos según la fórmula (I) y fórmulas relacionadas de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si estos materiales de partida no están disponibles en el mer­ cado, pueden prepararse mediante técnicas de síntesis convencionales. En general, la ruta de síntesis para cual­ quier compuesto individual de fórmula (I) y fórmulas relacionadas dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula, siendo apreciados estos factores por los expertos en la materia. Los siguientes métodos y procedi­ mientos generales descritos a continuación en este documento en los ejemplos se pueden emplear para preparar compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas. Las condiciones de reacción mostradas en los esquemas si­ guientes, como las temperaturas, solventes o correactivos, se proporcionan solo como ejemplos y no son restricti­ vos. Se apreciará que cuando se proporcionan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperatu­ ras de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), también pueden usarse otras condiciones experimenta­ les siempre que no se establezca lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes utilizados en particular, aunque estas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimización. Para obtener información sobre todos los métodos de protec­ ción y desprotección, consulte Philip J. Kocienski, en «Protecting Groups», Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en «Protective Groups in Organic Synthesis», Wiley Interscience, 3.a edición 1999.
La RMN 1H se registró en un espectrómetro Bruker de 400 MHz o en un espectrómetro Varian de 500 MHz, usando la señal residual de solvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos químicos (5) se documentan en ppm con respecto a la señal residual de solvente (5 = 2,49 ppm para RMN 1H en DMSO-d6). Los datos de RMN 1H se documentan como sigue: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y número de hidrógenos). La multiplicidad se abrevia como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho).
El análisis por CL/EM se realizó en las siguientes condiciones:
Método: A: ácido fórmico al 0,1 % en H2O, B: ACN.
Tiempo de ejecución: 6,5 min
Caudal: 1,0 ml/min
Gradiente: 5-95 % de B en 4,5 min, longitud de onda 254 y 215 nm.
Columna: Waters Sunfire C18, 3,0 x 50 mm, 3,5 |jm, modo ve
Espec. de masa: 100-900 Da.
Esquema 1
Figure imgf000025_0001
1d 1e 1f
Síntesis del compuesto 1a: éster terc-butíl¡co del ácido 3-(6-oxo-1,6-d¡h¡dro-pmdaz¡n-3-¡lox¡)-prop¡l1-carbám¡co. Una mezcla de reacc¡ón de p¡r¡daz¡n-3,6-d¡ol (2000,0 mg; 17,84 mmol; 1,0 eq.), carbonato de ces¡o (5813,7 mg; 17,84 mmol; 1,0 eq.) y éster terc-butíl¡co del ác¡do 3-bromo-prop¡l-carbám¡co (4248,8 mg; 17,84 mmol; 1,0 eq.) en DMF (20 ml) se ag¡tó a 100 °C durante 1 h. Tras enfr¡ar hasta TA, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó sobre agua y se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron y con­ centraron hasta obtener el producto s¡n procesar que, a cont¡nuac¡ón, se trató con una pequeña cant¡dad de acetato de et¡lo. El sól¡do de color blanco recog¡do era el compuesto del título puro (3200,0 mg; rend¡m¡ento: 67 %). CL-EM (M+H)+: 270.
Síntes¡s del compuesto 1b: éster metíl¡co del ác¡do 3-[3-(3-terc-butox¡carbon¡lam¡no-propox¡)-6-oxo-6H-pmdaz¡n-1-¡lmet¡l1-benzo¡co. Una mezcla de reacc¡ón de éster terc-butíl¡co del ác¡do [3-(6-oxo-1,6-d¡h¡dro-p¡r¡daz¡n-3-¡lox¡)-prop¡l1-carbám¡co (2000,0 mg; 7,43 mmol; 1,00 eq.), carbonato de ces¡o (2419,7 mg; 7,43 mmol; 1,0 eq.) y éster metíl¡co del ác¡do 3-bromomet¡l-benzo¡co (1701,2 mg; 7,43 mmol; 1,0 eq.) en DMF (10 ml) se ag¡tó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó sobre agua y se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡-nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron hasta obtener el producto s¡n procesar, el cual se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. (30-70 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0,1 %) hasta obtener el compuesto del título puro como un ace¡te s¡n procesar ¡ncoloro: (2680,0 mg; rend¡m¡ento: 86 %). CL-EM (M-Boc+H) : 318.
Síntes¡s del compuesto 1c: sal de l¡t¡o del ác¡do 3-[3-(3-ferc-butox¡carbon¡lam¡no-propox¡)-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-¡lmet¡l1-benzo¡co. Una mezcla de éster metíl¡co del ác¡do 3-[3-(3-ferc-butox¡carbon¡lam¡no-propox¡)-6-oxo-6H-pmdaz¡n-1-Mmet¡l]-benzo¡co (1580,0 mg; 3,78 mmol; 1,0 eq.) e h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (317,6 mg; 7,57 mmol; 2,0 eq.) en THF (5 ml) y agua (5 ml) se ag¡tó a 40 °C durante 2 h. Tras enfr¡ar hasta TA, la mezcla se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (1600,0 mg; rend¡m¡ento: 103 %). CL-EM (M+Na)+: 426.
Síntes¡s del compuesto 1d: éster metíl¡co del ác¡do 4-{3-[3-(3-ferc-butox¡carbon¡lam¡no-propox¡)-6-oxo-6H-pmdaz¡n-1-¡lmet¡l1-benzo¡lam¡no>-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co. A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de ác¡do 3-[3-(3-fercbutox¡carbon¡lam¡no-propox¡)-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-¡lmet¡l1-benzo¡co (300,0 mg; 0,74 mmol; 1,0 eq.) y éster metíl¡co del ác¡do 4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (230,8 mg; 1,49 mmol; 2,0 eq.) en DCM (3 ml), se le añad¡ó et¡ldNsoprop¡lam¡na (0,26 ml; 1,49 mmol; 2,0 eq.) y, a cont¡nuac¡ón, cloruro fosfín¡co de b¡s(2-oxo-3-oxazol¡d¡n¡lo) (397,5 mg; 1,56 mmol; 2,1 eq.). La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con salmuera, soluc¡ón de ác¡do cítr¡co y salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (400 mg: rend¡m¡ento: 100 %), que se usó para el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CL-EM (M+Na)+: 563.
Síntes¡s del compuesto 1e: éster metíl¡co del ác¡do 4-{3-[3-(3-am¡no-propox¡)-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-¡lmet¡l1-benzo¡lam¡no}-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co. A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de éster metíl¡co del ác¡do 4-{3-[3-(3-fercbutox¡carbon¡lam¡no-propox¡)-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-¡lmet¡l1-benzo¡lam¡no}-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (520,0 mg; 0,96 mmol; 1,0 eq.) en metanol (3 ml), se le añad¡ó la soluc¡ón de HCl 4 M en d¡oxano (1,92 ml; 7,7 mmol; 8,0 eq.). La mezcla se ag¡tó a TA durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró para obtener un res¡duo sól¡do de color amar¡llo. El res¡duo se d¡solv¡ó en 5 ml de agua, se neutral¡zó con carbonato de sod¡o (305,8 mg; 2,89 mmol; 3,0 eq.) a pH >9, el cual se extrajo con DMC dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se seca­ ron y se concentraron a sequedad para obtener el producto del título (360,0 mg; rendimiento: 85 %) como un sólido de color amarillo claro. CL-EM (M+H)+: 441.
Síntesis del compuesto 1f: sal de litio del ácido 4-{3-[3-(3-amino-propoxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil1-benzoilamino}-1-metil-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co. Una mezcla de éster metílico del ácido 4-{3-[3-(3-amino-propoxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-¡lmet¡l]-benzo¡lam¡no}-1-met¡l-1H-pirazol-3-carboxíl¡co (360,0 mg; 0,82 mmol; 1,00 eq.) e hidróxido de litio monohidrato (68,6 mg; 1,63 mmol; 2,0 eq.) en THF (2 ml) y agua (2 ml) se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (260,0 mg; rendimiento: 73 %). CL-EM (M+H)+: 427.
Síntesis del compuesto 1:
Figure imgf000026_0001
12-met¡l-20-oxa-1.9.12.13.16.25-hexaazatetrac¡clo[19.3.1.1v .01°141hexacosa-3.5.7í26).10.13.21í25).22-heptaeno-8.15 ,24-triona
Una mezcla de sal de litio del ácido 4-{3-[3-(3-amino-propoxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoilamino}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (220,0 mg; 0,51 mmol; 1,0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris(dimetilamino)-fosfonio (278,41 mg; 0,61 mmol; 1,2 eq.) y etildiisopropilamina (0,13 ml; 0,76 mmol; 1,5 eq.) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (20­ 60 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (58,0 mg; rendimiento: 28 %). CL-EM (M+H)+: 409. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,46 (s, 1H), 8,75 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 9,8, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,8, 1,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
Esquema 2
Figure imgf000027_0001
Síntesis del compuesto 2a: éster metílico del ácido 3-(3-cloro-6-oxo-6H-pir¡daz¡n-1-¡lmet¡l)-benzo¡co. La mezcla de reacción de 6-cloro-2H-piridazin-3-ona (6850,0 mg; 51,43 mmol; 1,0 eq.), éster metílico del ácido 3-bromometilbenzoico (12145,0 mg; 51,43 mmol; 1,0 eq.) y DIEA (12,8 ml; 77,14 mmol; 1,5 eq.) en MeCN (40 ml) se agitó a TA durante toda la noche. El precipitado se filtró y se lavó con ACN para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (13000,0 mg; rendimiento: 91 %). CL-EM (M+H)+: 279.
Síntesis del compuesto 2b: éster metílico del ácido 3-[6-oxo-3-(1H-p¡razol-4-¡l)-6H-p¡ridaz¡n-1-¡lmet¡l1-benzo¡co. A una mezcla degaseada de éster metílico del ácido 3-(3-cloro-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoico (500,0 mg; 1,79 mmol; 1,0 eq.), éster de pinacol del ácido 1-Boc-pirazol-4-borónico (598,4 mg; 1,97 mmol; 1,1 eq.), carbonato de potasio (272,7 mg; 1,97 mmol; 1,1 eq.) en 10 ml de dioxano y 1 ml de agua, se añadió tri(ferc-butil)fosfano paladio (27,51 mg; 0,05 mmol; 0,03 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante toda la noche. El precipitado blanquecino formado en la mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua para obtener el compuesto del título (400 mg, rendimiento: 72 %). CL-EM (M+H)+: 311.
Síntesis del compuesto 2c: ácido 3-{3-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H-pirazol-4-il1-6-oxo-6H-pmdazin-1-ilmetil}-benzoico. A una solución de éster metílico del ácido 3-[6-oxo-3-(1 H-pirazol-4-il)-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoico (230,0 mg; 0,74 mmol; 1,0 eq.) en DMF (4 ml), se añadió hidróxido de sodio (32,61 mg; 0,82 mmol; 1,1 eq.). Tras la agitación a TA durante 15 min, se añadió bromuro de 2-(Boc-amino)etilo (199,3 mg; 0,89 mmol; 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó a pH 2 con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y, a continuación, se sometieron a hidróxido de litio monohidrato (62,2 mg; 1,48 mmol; 2,0 eq.) en THF (2 ml) y agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó al 10 % con ácido cítrico hasta pH 2 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una pe­ queña cantidad de salmuera y se concentraron para obtener el compuesto del título como un compuesto sólido de color blanco (325 mg; rendimiento: 100 %). CL-EM (M+H)+: 440.
Síntesis del compuesto 2d: éster metílico del ácido 4-(3-{3-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H-pirazol-4-il1-6-oxo-6H-pmdazin-1-ilmetil}-benzoilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. Una mezcla de ácido 3-{3-[1-(2-fercbutoxicarbonilamino-etil)-1H-pirazol-4-il1-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico (325,00 mg; 0,74 mmol; 1,0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)-fosfonio (375,6 mg; 0,89 mmol; 1,2 eq.) y etildiisopropilamina (0,20 ml; 1,11 mmol; 1,5 eq.) en DMF (4 ml) se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró para obtener el compuesto del título sin procesar, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. (400 mg; rendimiento: 69 %). CL-EM (M-Boc+H) : 477.
Síntesis del compuesto 2e: éster metílico del ácido 4-(3-{3-[1-(2-am¡no-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-6-oxo-6H-pir¡daz¡n-1-¡lmet¡l}-benzo¡lam¡no)-1-metil-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co. A una solución en agitación de éster metílico del ácido 4-(3-{3-[1-(2-ferc-butoxicarbonilamino-etil)-1H-pirazol-4-il1-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (400,00 mg; 0,69 mmol; 1,0 eq.) sin procesar en metanol (2 ml) se añadió HCl 4,0 M en dioxano (1,73 ml; 6,94 mmol; 10,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró hasta obtener un residuo de color amarillo, que se purificó mediante HPLC prep. (10-50% de ACN en agua que contenía NH4OH al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (230,0 mg; rendimiento: 70 %). CL-EM (M+H)+: 477.
Síntesis del compuesto 2f: sal de litio del ácido 4-(3-{3-[1-(2-amino-etil)-1H-pirazol-4-ill-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzo¡lam¡no)-1-metil-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co. Una mezcla de éster metílico del ácido 4-(3-{3-[1-(2-amino-etil)-1H-pirazol-4-ill-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (230,00 mg; 0,48 mmol;
1,0 eq.) e hidróxido de litio monohidrato (40,5 mg; 0,97 mmol; 2,0 eq.) en 3 ml de THF y 3 ml de agua se agitó a 40 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (240,0 mg; rendimiento: 106 %). CL-EM (M+H)+: 463.
Síntesis del compuesto 2:
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12-met¡l-4.5.8.11.12.15.23.27-octaazapentac¡clo[21.3.1.12,5.117,21.010,14lnonacosa-1(27).2(29),3.10.13.17(28).18.20.25 -nonaeno-9,16.24-tr¡ona
Una mezcla de la sal de litio del ácido 4-(3-{3-[1-(2-amino-etil)-1H-pirazol-4-ill-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (240,00 mg; 0,51 mmol; 1,0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (280,35 mg; 0,61 mmol; 1,2 eq.) y etildiisopropilamina (0,13 ml; 0,77 mmol; 1,5 eq.) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante 4 h. Tras la eliminación del DMF, el residuo se purificó mediante HPLC prep. (20­ 60 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (25,0 mg; rendimiento: 12 %). CL-EM (M+H)+: 445. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,75 (s, 1H), 8,83 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 4,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H).
Esquema 3
Figure imgf000029_0001
3d 3e 3f 3
Síntesis del compuesto 3b: éster metílico del ácido 3-{3-[5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il1-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico. A una mezcla degaseada de éster metílico del ácido 3-{3-[5-(ferc-butoxicarbonilaminometil)-piridin-3-il1-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico (460,0 mg; 1,0 mmol), ácido [5-[(fercbutoxicarbonilamino)metil1-3-piridil1borónico (497,4 mg; 1,97 mmol; 1,1 eq.), carbonato de potasio (272,7 mg; 1,97 mmol; 1,1 eq.) en 10 ml de dioxano y 1 ml de agua, se añadió tri(ferc-butil)fosfano paladio (27,51 mg; 0,05 mmol; 0,03 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Tras enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró. El producto sin procesar se purificó mediante HPLC prep. Obteniéndose el compuesto del título como un sólido de color blanco (460,00 mg; rendimiento: 57 %). CL-EM (M+H)+: 451.
Síntesis del compuesto 3c: sal de litio del ácido 3-{3-[5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il1-6-oxo-6H-pir¡daz¡n-1-¡lmet¡l}-benzo¡co. Una mezcla de éster metílico del ácido 3-{3-[5-(ferc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il1-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico (450,0 mg; 1,00 mmol; 1,0 eq.) e hidróxido de litio monohidrato (83,84 mg; 2.00 mmol; 2,0 eq.) en 5 ml de THF y 5 ml de agua se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (440,0 mg; rendimiento: 100 %). CL-EM (M+H)+: 437.
Síntesis del compuesto 3d: éster metílico del ácido 4-(3-{3-[5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il1-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-¡lmet¡l}-benzo¡lamino)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co. Una mezcla de la sal de litio del ácido 3-{3-[5-(-ferc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il1-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico (240,0 mg; 0,54 mmol; 1,0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)-fosfonio (321,5 mg; 0,71 mmol; 1,3 eq.) y etildiisopropilamina (0,14 ml; 0,81 mmol; 1,5 eq.) en DMF (3 ml) se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró para obtener el compuesto del título sin procesar como un sólido blanquecino (310,0 mg; rendimiento: 100 %), que se usó para el siguiente paso sin purifica­ ción adicional. CL-EM (M+H)+: 574.
Síntesis del compuesto 3e: éster metílico del ácido 4-{3-[3-(5-aminomet¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-6-oxo-6H-p¡r¡dazin-1 -ilmet¡l1-benzo¡lam¡no}-1-metil-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co. A la solución en agitación de éster metílico del ácido 4-(3-{3-[5-(fercbutoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il1-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxíiico (300 mg; 0,52 mmol; 1,0 eq.) sin procesar en metanol (2 ml) se añadió HCl 4,0 M en dioxano (1,3 ml; 5,22 mmol; 10.0 eq.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró hasta obtener un residuo de color amarillo, que se purificó mediante HPLC prep. (10-50 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (170,0 mg; rendimiento: 69 %). CL-EM (M+H)+: 474.
Síntesis del compuesto 3f: sal de litio del ácido 4-{3-[3-(5-aminomet¡l-p¡rid¡n-3-¡l)-6-oxo-6H-p¡r¡dazin-1 -ilmet¡l1-benzo¡lam¡no}-1-metil-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co. Una mezcla de éster metílico del ácido 4-{3-[3-(5-aminometil-piridin-3-il)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil1-benzoilamino}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (160,00 mg; 0,34 mmol; 1,0 eq.) e hidróxido de litio monohidrato (28,3 mg; 0,68 mmol; 2,0 eq.) en 2 ml de THF y 2 ml de agua se agitó a TA durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (180,00 mg; rendimiento: 107 %). CL-EM (M+H)+: 460.
Síntesis del compuesto 3:
Figure imgf000030_0001
17-met¡l-6.14.17.18.21.25.29-heptaazapentac¡clo[21.3.1.12’6.18’12.015’191nonacosa-1(27).2(29).3.8.10.12(28).15.18,23.2 5-decaeno-5,13.20-tr¡ona
Una mezcla de sal de litio del ácido 4-{3-[3-(5-am¡nomet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-¡lmet¡l]-benzo¡lam¡no}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxíl¡co (180.0 mg; 0.39 mmol; 1.0 eq.). hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-¡loxi)tr¡s(d¡met¡lam¡no)fosfon¡o (211.62 mg; 0.46 mmol; 1.2 eq.) y etildiisopropilamina (0.10 ml; 0.58 mmol; 1.5 eq.) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante 4 h. Tras la eliminación del DMF. el residuo se purificó mediante HPLC prep. (20­ 60 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0.1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (62.0 mg; rendimiento: 36 %). CL-EM (M+H)+: 442. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6 ) 510.79 (s. 1H). 9.27 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 9.23 (s. 1H). 9.01 (d. J = 2.2 Hz. 1H). 8.53 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 8.19 (d. J = 9.2 Hz. 2H). 8.10 (s. 1H). 7.92 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.75 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7.57 (t. J = 7.7 Hz. 1H). 7.04 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 5.40 (s. 2H). 4.50 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 3.89 (s. 3H).
Ejemplo 4
Figure imgf000030_0002
12-met¡l-19-oxa-1.9.12.13.16.24-hexaazatetrac¡clo[18.3.1.137.0i0.i41pentacosa-3.5.7(25).10.13.20(24).21-heptaeno-8.
15.23-triona (4)
El compuesto 4 se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la síntesis del compuesto 1 utilizando el éster ferc-butílico del ácido (2-bromoetil)-carbámico como material de partida. El compuesto deseado se obtuvo mediante purificación en HPLC prep. (20-60 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0.1 %) como un sólido de color blanco (12.0 mg; rendimiento: 10 %). CL-EM (M+H)+: 395. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6 ) 59.92 (s. 1H). 8.56 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 8.16 (s. 1H). 7.79 (s. 1H). 7.72 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 7.61 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7.50 (t. J = 7.6 Hz.
1H). 7.31 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 6.96 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 5.16 (s. 2H). 4.72 (s. 2H). 3.88 (s. 3H). 3.60 (c. J = 5.0 Hz. 2H).
Ejemplo 5
Figure imgf000031_0001
12-met¡l-21-oxa-1.9.12.13.16.26-hexaazatetrac¡clo[20.3.1.13’7.010’141pentacosa-3.5.7(27).10,13.22(26).23-heptaeno-8.
15,25-triona (5)
El compuesto 5 se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la síntesis del compuesto 1 utilizando el éster ferc-butílico del ácido (4-bromobutil)-carbámico como material de partida. El compuesto deseado se obtuvo mediante purificación en HPLC prep. (20-60 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0.1 %) como un sólido de color blanco (30.0 mg; rendimiento: 16 %). CL-EM (M+H)+: 423. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6 ) 511.54 (s. 1H). 8.72 (t. J = 6.3 Hz. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.91 (s. 1H). 7.87 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 7.69 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 7.55 (t. J = 7.5 Hz.
1H). 7.16 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 6 . 8 8 (d. J = 9.7 Hz. 1H). 5.14 (s. 2H). 4.59 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 3.93 (s. 3H). 3.48-3.39 (m. 2H). 1.77-1.69 (m. 4H).
Ejemplo 6
Figure imgf000031_0002
12-(oxan-4-il)-20-oxa-1.9.12.13.16.25-hexaazatetraciclo[19.3.1.13.7.Qio.i4ihexacosa-3.5.7(26).10.13.21(25).22-heptaeno-8.15.24-triona (6)
El compuesto 6 se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la síntesis del compuesto 1 utilizando el éster metílico del ácido 4-am¡no-1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co como material de partida. El com­ puesto deseado se obtuvo mediante purificación en HPLC prep. (20-60 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0.1 %) como un sólido de color blanco (20.0 mg; rendimiento: 11 %). CL-EM (M+H)+: 479. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6 ) 5 10.43 (s. 1H). 8 .6 6 (t. J = 6.4 Hz. 1H). 8.26 (s. 1H). 7.96 (t. J = 1.7 Hz. 1H). 7.83 (dt. J = 7.8. 1.5 Hz.
1H). 7.67 (dt. J = 7.6. 1.4 Hz. 1H). 7.55 (t. J = 7.6 Hz. 1H). 7.26 (d. J = 9.7 Hz. 1H). 6.93 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 5.10 (s.
2H). 4.56 - 4.48 (m. 1H). 4.31 (t. J = 6.2 Hz. 2H). 4.01 (t. J = 3.3 Hz. 1H). 3.98 (t. J = 3.2 Hz. 1H). 3.55 - 3.40 (m. 4H).
2.06 - 1.99 (m. 4H). 1.94 (d. J = 7.2 Hz. 2H).
Ejemplo 7
Figure imgf000032_0001
12-terc-but¡l-20-oxa-1.9.12.13.16.25-hexaazatetrac¡cloH9.3.1.13’7.010’14lhexacosa-3.5.7í26).10.13.21í25).22-heptaeno-8.15.24-triona (7)
El compuesto 7 se preparó mediante el procedimiento similar al descrito en la síntesis del compuesto 1 utilizando el éster metílico del ácido 4-am¡no-1-ferc-but¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co como material de partida. El compuesto desea­ do se obtuvo mediante purificación en HPLC prep. (20-60 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0.1 %) como un sólido de color blanco (124.0 mg; rendimiento: 50 %). CL-EM (M+H)+: 451. RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6 ) 510.40 (s. 1H). 8.58 (t. J = 6.4 Hz. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.94 (s. 1H). 7.80 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.65 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7.53 (t. J = 7.6 Hz. 1H). 7.24 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 6.91 (d. J = 9.7 Hz. 1H). 5.08 (s. 2H). 4.28 (t. J = 6.3 Hz. 2H). 3.55 - 3.39 (m.
2H). 1.93 - 1.88 (m. 2H). 1.56 (s. 9H).
Ejemplo 8
Figure imgf000032_0002
12-metil-20-oxa-1.9.12.13.16.25.26-heptaazatetraciclo[19.3.1.13.7.Qi°.i4ihexacosa-3.5.7(26).10.13.21(25).22-heptaeno -8.15.24-triona (8)
El compuesto 8 se preparó mediante el procedimiento similar al descrito en la síntesis del compuesto 1 utilizando el éster metílico del ácido 6-clorometil-piridin-2-carboxílico como material de partida. El compuesto deseado se obtuvo mediante purificación en HPLC prep. (10-50 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0.1 %) como un sólido de color blanco (23.0 mg; rendimiento: 17 %). CL-EM (M+H)+: 410. RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6 ) 510.99 (s. 1H). 8.54 (t. J = 6.4 Hz. 1H). 8.31 (s. 1H). 8.08-7.96 (m. 2H). 7.75 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 7.28 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 6 . 8 8 (d. J = 9.7 Hz. 1H). 5.14 (s. 2H). 4.24 (t. J = 5.8 Hz. 2H). 3.89 (s. 3H). 3.43-3.40 (m. 2H). 1.83-1.80 (m. 2H).
Ejemplo 9
12-íoxan-4-¡l)-20-oxa-1.9.12.13.16.25.26-heptaazatetrac¡cloH9.3.1.13’7.010’14lhexacosa-3.5.7(261.10,13.21(25).22-heptaeno-8.15.24-triona (9)
El compuesto 9 se preparó mediante el procedimiento similar al descrito en la síntesis del compuesto 1 utilizando éster metílico del ácido 6 -cloromet¡l-p¡r¡d¡n-2 -carboxíl¡co y éster metílico del ácido 4-am¡no-1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-pirazol-3-carboxílico como materiales de partidas. El compuesto deseado se obtuvo mediante purificación en Hp Lc prep. (10-50 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0.1 %) como un sólido de color blanco (66.0 mg; rendimiento: 37 %). CL-EM (M+H)+: 480. RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6 ) 510.98 (s. 1H). 8.48-8.43 (m. 1H). 8.35 (s.
1H). 8.14-7.85 (m. 2H). 7.75 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 7.28 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 6 . 8 8 (d. J = 9.7 Hz. 1H). 5.15 (s. 2H). 4.59­ 4.40 (m. 1H). 4.27-4.21 (m. 2H). 3.97 (d. J = 11.3 Hz. 2H). 3.58-3.38 (m. 4H). 2.01-1.96 (m. 4H). 1.88-1.80 (m. 2H).
Ejemplo 10
Figure imgf000033_0001
12-tero-butil-20-oxa-1.9.12.13.16.25.26-heptaazatetraciclof19.3.1.13'7.Qi°.i4ihexacosa-3.5.7(26).10.13.21(25).22-heptaeno-8.15.24-triona (10)
El compuesto 10 se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la síntesis del compuesto 1 utilizando éster metílico del ácido 6-cloromet¡l-p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co y éster metílico del ácido 4-amino-1-terc-butil-1H-pirazol-3-carboxílico como materiales de partida. El compuesto deseado se obtuvo mediante purificación en HPLC prep. (10­ 50 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0.1 %) como un sólido de color blanco (118.0 mg; rendimiento: 59 %). CL-EM (M+H)+: 451. RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6 ) 510.97 (s. 1H). 8.38 (t. J = 6.4 Hz. 1H). 8.34 (s. 1H). 8.05 (t. J = 7.6 Hz. 1H). 7.99 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 7.75 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7.28 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 6.89 (d. J = 9.7 Hz. 1H). 5.15 (s. 2H). 4.25 (t. J = 5.7 Hz. 2H). 3.51-3.38 (m. 2H). 1.87-1.81 (m. 2H). 1.56 (s. 9H).
Ejemplo 11
Figure imgf000033_0002
18-hidroxi-12-(oxan-4-il)-20-oxa-1.9.12.13.16.25-hexaazatetracicloí19.3.1.13.7.0i°.i4ihexacosa-3.5.7(26).10.13.21(25).22-heptaeno-8.15.24-triona (11)
El compuesto 11 se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la síntesis del compuesto 1 utilizando éster terc-butílico del ácido (3-cloro-2-h¡drox¡-prop¡l)-carbám¡co y éster metílico del ácido 4-amino-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1 H-pirazol-3-carboxílico como materiales de partida. El compuesto deseado se obtuvo mediante purificación en HPLC prep. (10-50% de ACN en agua que contenía NH4OH al 0.1 %) como un sólido de color blanco (13.0 mg; rendimiento: 14 %). CL-EM (M+H)+: 495. RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6 ) 510.37 (s. 1H). 8.61 (t. J = 6.4 Hz. 1H). 8.25 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,53-4,47 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 11,1, 3,6 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,2, 6,4 Hz, 1H), 3,99-3,91 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 13,4, 8,0 Hz, 1H), 3,45 (td, J = 11,3, 3,5 Hz, 2H), 3,25 (ddd, J = 13,4, 5,9, 2,5 Hz, 1H), 2,06-1,96 (m, 4H).
Ejemplo 12
Figure imgf000034_0001
18-h¡drox¡-12-met¡l-20-oxa-1.9.12.13.16.25-hexaazatetrac¡cloH9.3.1.13,7.01°,141-hexacosa-3,5,7(26),10,13,21(25),22-heptaeno-8,15,24-tr¡ona (12)
El compuesto 12 se preparó med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en la síntes¡s del compuesto 1 ut¡l¡zando éster ferc-butíl¡co del ác¡do (3-cloro-2-h¡drox¡-prop¡l)-carbám¡co como mater¡al de part¡da. El compuesto deseado se obtuvo med¡ante pur¡f¡cac¡ón en HPLC prep. (10-50% de ACN en agua que contenía NH4OH al 0,1 %) como un sól¡do de color blanco (18,0 mg; rend¡m¡ento: 27 %). CL-EM (M+H)+: 425. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,40 (s, 1H), 8,69 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 11,2, 3,5 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 11,2, 6,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 1H), 3,28-3,18 (m, 1H).
Ejemplo 13
Figure imgf000034_0002
17-met¡l-6.14.17.18.21.24.29-heptaazapentac¡clo[21.3.1.12,6.18,i2.0i5,i91nonacosa-1(27).2(29),3.8.10.12(28).15.18.23.2 5-decaeno-5,13.20-tr¡ona (13)
El compuesto 13 se preparó med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en la síntes¡s del compuesto 3 ut¡l¡zando el éster ferc-butíl¡co del ác¡do [4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l]-carbám¡co como mater¡al de part¡da. El compuesto deseado se obtuvo med¡ante pur¡f¡cac¡ón en HPLC prep. (20-60 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0,1 %) como un sól¡do de color blanco (35,0 mg; rend¡m¡ento: 17 %). CL-EM (M+H)+: 442. rMn 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,78 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15-8,03 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,72-4,51 (m, 2H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo 14
Figure imgf000035_0001
17-Met¡l-6.14.17.18.21.30-hexaazapentac¡clor22.3.1.12’6.18’12.015’191tr¡aconta-1(28).2(30).3.8.10.12(29).15.18,24.26-decaeno-5,13.20-tr¡ona H41
El compuesto 14 se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en la síntesis del compuesto 3 utilizando éster ferc-butílico del ácido {2-[3-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡l]-et¡l}-carbám¡co como material de partida. El compuesto deseado se obtuvo mediante purificación en HPLC prep. (20-60 % de ACN en agua que con­ tenía NH4OH al 0.1 %) como un sólido de color blanco (120.0 mg; rendimiento: 53 %). CL-EM (M+H)+: 455. RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 511.17 (s. 1H). 8.66 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 8.32 (c. J = 1.8 Hz. 2H). 8.17 (s. 1H). 8.04 (c. J = 1.8 Hz. 2H). 7.98 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 7.81 (ddt. J = 15.1. 7.6. 1.4 Hz. 2H). 7.62-7.52 (m. 2H). 7.33 (t. J = 7.6 Hz. 1H).
7.25 (dt. J = 7.8. 1.3 Hz. 1H). 7.03 (d. J = 9.7 Hz. 1H). 5.38 (s. 2H). 3.89 (s. 3H). 3.83 - 3.72 (m. 3H). 3.02 (t. J = 6.1 Hz. 2H).
Ejemplo 15
Esquema 4
Figure imgf000035_0002
Síntesis del compuesto 4b: éster metílico del ácido 3-{3-[3-(2-h¡drox¡-et¡l)-fen¡l1-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-¡lmet¡l}-benzo¡co. A una mezcla degaseada de éster metílico del ácido 3-(3-cloro-6-oxo-6H-p¡r¡daz¡n-1-¡lmet¡l)-benzo¡co (640.0 mg; 2.3 mmol; 1.0 eq.). ácido ^-^-hidroxietilfenillborónico (438.3 mg; 2.6 mmol; 1.15 eq.) y carbonato de potasio (634.7 mg; 4.5 mmol; 2.0 eq.) en 10 ml de dioxano y 1 ml de agua. se añadió tri(ferc-butil)fosfano paladio (117.36 mg; 0.23 mmol; 0.10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante toda la noche. Tras enfriar a TA. la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. se lavó con salmuera y se concentró. El sólido de color blanco se obtuvo mediante precipitación. se filtró y se lavó con éter para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (510.0 mg; rendimiento: 61 %). CL-EM (M+H)+: 365.
Síntesis del compuesto 4c: éster metílico del ácido 3-{3-[3-(2-metanosulfoniloxi-etil)-fenill-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico. A una solución de éster metílico del ácido 3-{3-[3-(2-hidroxi-etil)-fenill-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico (510,00 mg; 1,4 mmol; 1,0 eq.) en 5 ml de TFH, se le añadió diisopropiletilamina (0,63 ml; 3,5 mmol; 2,5 eq.), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml; 1,75 mmol; 1,25 eq.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una pequeña cantidad de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título sin procesar como un sólido blanquecino (400,0 mg; rendimiento: 65 %), que se usó para el siguiente paso sin purifi­ cación adicional. CL-EM (M+H)+: 443.
Síntesis del compuesto 4d: éster metílico del ácido 3-(3-{3-[2-(3-metil-5-nitro-pirazol-1-il)-etill-fenil}-6-oxo-6H-p¡ridaz¡n-1-¡lmet¡l)-benzo¡co. A una solución de 3-metil-5-nitro-1H-pirazol (229,80 mg; 1,8 mmol; 2,0 eq.) en 12 ml de DMF, se añadió hidróxido de sodio (90,4 mg; 2,26 mmol; 2,5 eq.). Tras agitar a TA durante 10 min, se añadió éster metílico del ácido 3-{3-[3-(2-metanosulfon¡lox¡-et¡l)-fen¡l]-6-oxo-6H-p¡ridaz¡n-1-¡lmet¡l}-benzo¡co (400,0 mg; 0,9 mmol; 1.0 eq.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 24 h. Tras la eliminación del solvente, el material sin procesar se purificó mediante HPLC prep. (20-80 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0,1 %) para obtener el compuesto del título (68,0 mg; rendimiento: 16 %). CL-EM (M+H)+: 474.
Síntesis del compuesto 4e: éster metílico del ácido 3-(3-{3-[2-(5-amino-3-metil-pirazol-1-il)-etill-fenil}-6-oxo-6H-pir¡daz¡n-1-¡lmet¡l)-benzo¡co. La mezcla de reacción de éster metílico del ácido 3-(3-{3-[2-(3-metil-5-nitro-pirazol-1-il)-etil]-fenil}-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoico (68,0 mg; 0,14 mmol; 1,0 eq.) y diclorotina (136,2 mg; 0,72 mmol; 5.0 eq.) en 5 ml de EtOH y 2,5 ml de agua se agitó a 60 °C durante 6 h. Tras enfriar a TA, la mezcla de reacción se amortiguó con 1 ml de solución de amoníaco y se agitó durante 10 min. Después de eliminar los solventes, el resi­ duo se disolvió en 3 ml de DMSO y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se sometió a purificación me­ diante HPLC prep. para obtener el compuesto del título (40,0 mg; rendimiento: 63 %). CL-EM (M+H)+: 444.
Síntesis del compuesto 4f: sal de litio del ácido 3-(3-{3-[2-(5-amino-3-metil-pirazol-1-il)-etill-fenil}-6-oxo-6H-piridazin-1-¡lmetil)-benzo¡co. Una mezcla de éster metílico del ácido 3-(3-{3-[2-(5-amino-3-metil-pirazol-1-il)-etill-fenil}-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoico (35,0 mg; 0,08 mmol; 1,0 eq.) e hidróxido de litio monohidrato (13,2 mg; 0,32 mmol; 4.0 eq.) se agitó en 1 ml de THF y 1 ml de agua a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título (40,0 mg; rendimiento: 113 %). CL-EM (M+H)+: 430.
Síntesis del compuesto 15:
Figure imgf000036_0001
17-met¡l-6.14.18.19.28-pentaazapentac¡clo[20.3.1.12,6.18,12.01519loctacosa-1(26).2(28).3.8.10.12(27).15.17.22.24-decaeno-5,13-diona 115)
Una mezcla de sal de litio del ácido 3-(3-{3-[2-(3-amino-5-metil-pirazol-1-il)-etill-fenil}-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoico (40,0 mg; 0,09 mmol; 1,0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (81,2 mg; 0,18 mmol; 2,0 eq.) y etildiisopropilamina (0,02 ml; 0,1 mmol; 1,05 eq.) en DMF (5 ml) se agitó a TA durante 1 h. Tras la eliminación del d Mf , el residuo se purificó mediante HPLC prep. (20-80 % de ACN en agua que contenía NH4OH al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (8,0 mg; rendimiento: 22 %). CL-EM (M+H)+: 412. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,02 (s, 1H), 8,12-8,01 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,48­ 7,43 (m, 4H), 7,08-7,05 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,79 (sa, 2H), 4,05 (sa, 2H), 3,04 (s, 3H).
Ejemplo 16: ensayos enzimáticos
Ensayo enzimático para IRAK1
IRAK4 es una enzima recombinante humana purificada (His-TEV-IRAK4 [1 -460l).
En este ensayo, IRAK4 hidroliza el ATP, se autofosforila y fosforila un sustrato peptídico genérico serina/treonina (STK: 61ST1BLC de CisBio International). La medición de la inhibición de IRAk4 se realiza en un formato de 384 pocillos basado en un ensayo de luminiscencia (ensayo de actividad quinasa ADP-Glo™ de Promega). IRAK4 recombinante humano purificado (0,3 |jg/ml) y los compuestos diluidos en serie en DMSO (intervalo de concentra­ ciones de 10 jM a 0,5 nM) o los controles (DMSO al 1 %) se incuban durante 15 minutos a TA en tampón de ensayo que contiene Hepes 50 mM pH 7,0, BSA sin ácido graso al 0,1 %, ditiotreitol (DTT) 2 mM, MgCb 10 mM, EgTa 0,5 mM, Tritón X-100 al 0,01 % y MnCb 5 mM. A continuación, la reacción quinasa se inicia mediante la adición de ATP (2 jM ) y el sustrato peptídico péptido STK1-biotina (300 mM). Después de 2 horas de incubación a TA, la reac­ ción se detiene y el ATP no consumido se elimina mediante la adicción del reactivo ADP-Glo™ según las instruccio­ nes del proveedor. Después de 40 minutos de incubación a TA, se añade a la placa de ensayo el reactivo de detec­ ción de quinasas según las instrucciones del proveedor. Después de 20 minutos de incubación a TA, se mide la señal de luminiscencia con un luminómetro de lectura de placas (PerkinElmer Envision o lector equivalente).
Ensayo enzimático para IRAK1:
IRAK1 es una enzima recombinante purificada humana (His-TEV-IRAK1 [194-712])
En este ensayo, IRAK1 hidroliza el ATP y se autofosforila. La medición de la inhibición de IRAK1 se realiza en un formato de 384 pocillos basado en un ensayo de luminiscencia (ensayo de actividad quinasa ADP-Glo™ de Prome­ ga). IRAK1 recombinante humano purificado (0,3 jg/ml) y los compuestos diluidos en serie en DMSO (intervalo de concentraciones de 10 jM a 0,5 nM) o los controles (DMSo al 1 %) se incuban durante 15 minutos a TA en tampón de ensayo que contiene Hepes 50 mM pH 7,0, BSA sin ácido graso al 0,1 %, ditiotreitol (DTT) 2 mM, MgCb 10 mM, EGTA 0,5 mM y Tritón X-100 al 0,01 %. A continuación, la reacción quinasa se inicia mediante la adición de ATP a una concentración de 1 jM. Después de 2 horas de incubación a TA, la reacción se detiene y el ATP no consumido se elimina mediante la adicción del reactivo ADP-Glo™ según las instrucciones del proveedor. Después de 40 minutos de incubación a TA, se añade a la placa de ensayo el reactivo de detección de quinasas según las ins­ trucciones del proveedor. Después de 20 minutos de incubación a TA, se mide la señal de luminiscencia con un luminómetro (PerkinElmer Envision o lector equivalente).
Los resultados se resumen en la tabla siguiente.
* IC50 >5 |iM
** IC50 de 1 |iM a 5 |iM
*** IC50 de 100 nM a 1,0 |iM
**** IC50 <100 nM
NP No probado
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 17. Preparaciones farmacéuticas
(A) Viales para inyección: se ajusta el pH de una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza mediante filtración, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condi­ ciones estériles. Cada vial para inyección contiene 5 mg del principio activo.
(B) Supositorios: se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg del principio activo.
(C) Solución: se prepara una solución de 1 g de un principio activo según la invención, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8, la solución se lleva a 1 litro y se esteriliza mediante radiación. Esta solución podía usarse en forma de colirio.
(D) Pomada: se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
(E) Comprimidos: se prensa una mezcla de 1 kg de un principio activo según la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para obtener comprimidos de la forma habitual, de manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
(F) Comprimidos recubiertos: los comprimidos se prensan de forma análoga al ejemplo E y, posteriormente, se recubren de la forma habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
(G) Cápsulas: se introducen 2 kg de un principio activo según la invención dentro de cápsulas de gelatina dura de la forma habitual, de modo que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
(H) Ampollas: se esteriliza por filtración una solución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 litros de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estéri­ les. Cada ampolla contiene 10 mg del principio activo.
(I) Spray para inhalación: se disuelven 14 g de un principio activo según la invención en 10 litros de solución isotónica de NaCl y la solución se transfiere a recipientes para aerosoles disponibles en el mercado con un meca­ nismo de bombeo. La solución podría rociarse en la boca o la nariz. Cada descarga del inhalador (aproximada­ mente 0,1 ml) se corresponde con una dosis de aproximadamente 0,14 mg.
Aunque aquí se describen varias realizaciones de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas en lugar de por las realizaciones específicas que se ha presentado a modo de ejemplo.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000039_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
el anillo A es un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; que está opcionalmente sustituido;
X está ausente o es -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2-, o -N(R)-; o X es (CRR)m-O-, -(CRR)mS-, -(CRR)mSO2-, -(CRR)mSO-, -(CRR)mC(O)-, -(CRR)mCO2-, -(CRR)mC(O)N(R)-, -(CRR)mOC(O)N(R)-, -(CRR)mNRC(O)-, -(CRR)mNRC(O)N(R)-, -(CRR)mNRSO2- o -(CRR)mN(R)-;
Y es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido;
Z está ausente, o es un arilo C3-10 divalente, un anillo carbocíclico divalente de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico divalente de 3-7 átomos con 1-4 heteroátomos seleccio­ nados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico monocíclico divalente de 5-6 átomos con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituidos; o Z es -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2- o -N(R)-;
W es CR o N;
cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1 -6 , arilo C3 -10 , un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos se­ leccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; o
se toman dos grupos R del mismo átomo junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3 -10 , un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos, seleccionados in­ dependientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; cada R1 es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R o -N(R)2 ;
R2 es -R, halógeno, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R o -N(R)2 ;
R4 es -R, halógeno, -OR, - SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R o -N(R)2 ;
cada m es independientemente 1 o 2; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo A es furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo o 1.3.4- triazolilo; cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el anillo A es pirazolilo; que está opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que en anillo A es
Figure imgf000040_0001
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X está ausente, o X es -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)- o -NRSO2-; o X is -(CRR)mC(O)-, -(CRR)mCO2-, -(CRR)mC(O)N(R)-, -(CRR)mOC(O)N(R)-, -(CRR)mNRC(O)-, -(CRR)mNRC(O)N(R)- o -(CRR)mNRSO2-.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que X está ausente, o X es -C(O)N(R)-, o -(CRR)mC(O)N(R)-, donde m es 1.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que X es
Figure imgf000040_0002
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es metileno, etileno, propileno, i-propileno, n-butileno o sbutileno; cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z está ausente, o Z es un arilo C3-10 o un anillo heterocíclico divalente de 3-7 átomos con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico divalente de 5-6 átomos con 1-4 heteroátomos seleccionados inde­ pendientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o Z es -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2-, o -N(R)-.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que Z es -O-,
Figure imgf000040_0003
11. El compuesto de la reivindicación 1, de fórmula I-a,
Figure imgf000041_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, de fórmula I-b,
Figure imgf000041_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, de fórmula I-c,
Figure imgf000041_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo compuesto por:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un adyuvante, transpor­ tador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para su uso en la inhibi­ ción de la actividad IRAK, o un mutante del mismo, en un paciente o en una muestra biológica.
17. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por IRAK en un paciente que lo necesite.
18. El compuesto para su uso según la reivindicación 17, en el que la enfermedad se seleccionan a partir de artritis reumatoide, artritis psoriásica, artrosis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enferme­ dad inflamatoria intestinal (enfermedad de Cronh y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados con criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto, gota, pseudogota, síndrome SAPHO, enfermedad de Castleman, sep­ ticemia, ictus, ateroesclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor de IL-1), en­ fermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y cáncer.
19. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para su uso en el trata­ miento del cáncer de un sujeto.
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