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ES2911524T3 - Compuestos heteroarilo como inhibidores de IRAK y sus usos - Google Patents

Compuestos heteroarilo como inhibidores de IRAK y sus usos Download PDF

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ES2911524T3
ES2911524T3 ES16778936T ES16778936T ES2911524T3 ES 2911524 T3 ES2911524 T3 ES 2911524T3 ES 16778936 T ES16778936 T ES 16778936T ES 16778936 T ES16778936 T ES 16778936T ES 2911524 T3 ES2911524 T3 ES 2911524T3
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ES
Spain
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nhc
aryl
heteroaryl
alkyl
alkenyl
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Active
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ES16778936T
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English (en)
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Catherine Jorand-Lebrun
Ruoxi Lan
Austin Chen
Ryan C Clark
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Abstract

Compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: **(Ver fórmula)** se selecciona entre **(Ver fórmula)** cada Ra es independientemente -R, halógeno, -haloalquilo C1-6, -OR, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; El anillo X es un arilo C3-10; un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un arilo C3-10 fusionado, un anillo carbocíclico fusionado de 5- 10 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico fusionado de 5-10 átomos que tiene 1-4 hetero- átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico fu- sionado de 5-10 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R1 es -R, halógeno, -haloalquilo C1-6, -OR, - SR, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; -CN, R2 es -R, halógeno, -haloalquilo C1-6, -OR, -SR, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; -CN, R3 es - R o -haloalquilo C1-6; R4 es -R, halógeno, -haloalquilo C1-6, -OR, -SR, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; -CN, Z es N o CR; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 áto- mos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o se toman dos grupos R del mismo átomo junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1- 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocí- clico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; y p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; donde cuando un grupo está «opcionalmente sustituido» significa la sustitución de uno, dos, tres o más de los átomos de hidrógeno de los mismos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo com- puesto por: -F, -Cl, -Br, -I, deuterio, -OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo, -NO2, -CN, CF3, N3, -NH2, amino prote- gido, -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, - NH-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dial- quilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroa- rilo, -O-heterocíclico, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroa- rilo, -C(O)-heterociclilo, -CONH2, -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH- arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo, -OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carboci- clilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH- alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo, -NHC(O)-al- quilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-he- terociclilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-hete- roarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alqui- nilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH- arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alque- nilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH- heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquinilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)- arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo, -C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alqui- nilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-al- quenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, - S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo -SO2NH2, -SO2NH-al- quilo, -SO2NH-alquenilo, -SO2NH-alquinilo, -SO2NH-carbociclilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-hetero- coclilo, -NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroa- rilo, -NHSO2-heterociclilo, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -mono-, di- o tri-alquil sililo, -alquilo, - alquenilo, -alquinilo, -arilo, -ari- lalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroa- rilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heteroarilo como inhibidores de IRAK y sus usos
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. 62/220.307, presentada el 18 de septiembre de 2015.
Campo técnico de la invención
La presente memoria descriptiva proporciona compuestos de fórmula (I) como inhibidores de IRAK y su uso en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades relacionadas con las sobreexpresión de IRAK, incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o nefritis lúpica.
Antecedentes de la invención
Las quinasas catalizan la fosforilación de proteínas, lípidos, azúcares, nucleósidos y otros metabolitos celulares y desempeñan una función importante en todos los aspectos de la fisiología de las células eucariotas. En especial, las proteína quinasas y las lípido quinasas participan en la señalización que controla la activación, crecimiento, diferen­ ciación y supervivencia de las células en respuesta a mediadores extracelulares o estímulos como factores de creci­ miento, citoquinas o quimioquinas. En general, las proteína quinasas se clasifican en dos grupos, las que fosforilan preferentemente restos tirosina y las que fosforilan preferentemente restos serina y/o treonina.
Las quinasas son objetivos terapéuticos importantes para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1 -8), como las quinasas que están implicadas en la organización de las respuestas inmunitarias innata y adquirida. Son quinasas objetivo de especial interés los miembros de la familia IRAK.
Las quinasas asociadas al receptor de interleuquina-1 (IRAK, por sus siglas en inglés) están críticamente implicadas en la regulación de redes de señalización intracelular que controlan la inflamación (Ringwood y Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). Las IRAK se expresan en muchos tipos celulares y pueden mediar señales desde diferentes receptores celulares, como los receptores de tipo toll (TLR). Se cree que IRAK4 es la proteína quinasa inicial activada después del receptor de interleuquina-1 (IL-1) y de todos los receptores similares a toll (TLR), excepto TLR3, y que inicia la señalización en el sistema inmunitario innato a través de la rápida activación de IRAK1 y la activación más lenta de IRAK2. IRAK1 fue la primera en identificarse mediante purificación bioquímica de la actividad quinasa dependiente de IL-1 que coinmunoprecipita con el receptor de tipo 1 de la IL-1 (Cao y cols., 1996. Science 271[5252]: 1128-31). IRAK2 se identificó mediante la investigación de secuencias homólogas a IRAKI en la base de datos de etiquetas de secuencias expre­ sadas (EST) en humanos (Muzio y cols., 1997. Science 278[5343]: 1612-5). IRAK3 (también denominada IRAKM) se identificó usando una secuencia EST murina que codifica un polipéptido con homología significativa con IRAK1 para hacer un cribado de una biblioteca de ADNc de leucocitos de sangre periférica activados con fitohemaglutinina (Wesche y cols., 1999. J. Biol. Chem. 274[27]: 19403-10). IRAK4 se identificó buscando en una base de datos secuencias similares a IRAK y mediante PCR de una biblioteca de ADNc universal (Li y cols., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99[8]: 5567-5572).
Los ratones que expresan un mutante catalíticamente inactivo de IRAK4 en lugar de la quinasa natural son completa­ mente resistentes al choque septicémico desencadenado por varios agonistas de TLR y tienen alterada su respuesta a IL-1. Los niños que carecen de actividad IRAK4 debido a un defecto genético sufren infección recurrente por bacte­ rias piógenas. Parece que los TLR y los IL-1R dependientes de IRAK son vitales para la inmunidad infantil frente a algunas bacterias piógenas, pero en adultos tienen una función redundante en la inmunidad protectora frente a la mayoría de las infecciones. Por tanto, los inhibidores de IRAK4 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas en adultos sin hacerles demasiado susceptibles a infecciones bacterianas y víricas (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Se han desarrollado inhibidores potentes de IRAK4 (Buckley y cols., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18[12]: 3656-60). IRAK1 es esencial para la activación mediada por TLR7 y por TLR9 de IRF7 y la producción de interferón alfa (IFN-a), lo que sugiere que los inhibidores de IRAK1 pueden ser útiles para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES). IRAK2 se activa después de IRAK4 y está implicada en la pro­ ducción de citoquinas proinflamatorias. Por tanto, los inhibidores de IRAK2 pueden ser útiles para enfermedades in­ flamatorias. Otras referencias son los documentos WO2012/018668, WO2013/074518, WO2010/126922, WO03/030902.
Resumen de la invención
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
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cada Ra es independientemente -R, halógeno, -haloalquilo C i -6, -OR, -SR, -CN, -NO 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
El anillo X es un arilo C3-10; un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1 -4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un arilo C3-10 fusionado, un anillo carbocíclico fusionado de 5­ 10 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico fusionado de 5-10 átomos que tiene 1-4 hetero­ átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo fusionado de 5­ 10 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
R1 es -R, halógeno, -haloalquilo C1-6, -OR, - SR, -CN, -NO 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
R2 es -R, halógeno, -haloalquilo C1-6, -OR, -SR, -CN, -NO 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
R3 es -R o -haloalquilo C1-6;
R4 es -R, halógeno, -haloalquilo C1-6, -OR, -SR, -CN, -NO 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
Z es N o CR;
cada R es independientemente hidrógeno, alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 áto­ mos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o
se toman dos grupos R del mismo átomo junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1­ 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocí­ clico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
donde cuando un grupo está «opcionalmente sustituido» significa la sustitución de uno, dos, tres o más de los átomos de hidrógeno de los mismos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: -F, -Cl, -Br, -I, deuterio, -OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo, -NO2, -CN, CF3, N3, -NH2, amino prote­ gido, -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, -NH-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -CONH2, -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo, -OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquinilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquinilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo, -C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, - S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo -SO2NH2, -SO2NH-alquilo, -SO2NH-alquenilo, -SO2NH-alquinilo, -SO2NH-carbociclilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterococlilo, -NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -mono-, di- o tri-alquil sililo, -alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.
En un aspecto más, la presente memoria descriptiva proporciona compuestos de fórmula (I):
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y derivados, solvatos, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el anillo X, Z, R, R1, R2, R3, R4, Ra y p es como se define a continuación y como se describe en las realizaciones.
En otro aspecto, en la presente memoria descriptiva se proporcionan compuestos de fórmula (I) que son adecuados para el tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados con IRAK. En otro aspecto, la invención proporciona dichos compuestos que son capaces de modular, especialmente inhibir, la actividad o función de IRAK en estados patológicos en mamíferos, especialmente en seres humanos.
Según otro aspecto de la presente memoria descriptiva se proporcionan métodos para el tratamiento y/o prevención de trastornos seleccionados entre trastornos autoinmunitarios, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovascula­ res, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y víricas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, movilidad espermática, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injerto, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y afecciones isquémicas.
Según otro aspecto, la presente memoria descriptiva proporciona compuestos de fórmula (I) que son selectivos de IRAK-4 y/o IRAK-1.
Según otro aspecto, la presente memoria descriptiva proporciona compuestos de fórmula (I) que son selectivos de IRAK-4 e IRAK-1.
Descripción detallada de determinadas realizaciones
1. Descripción general de los compuestos de la invención
En determinados aspectos, la presente invención proporciona inhibidores de IRAK como se define adicionalmente en las reivindicaciones. En algunos aspectos, estos compuestos incluyen aquellos de las fórmulas descritas en este do­ cumento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde cada variable es como se define y describe en las reivindicaciones.
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de esta memoria descriptiva incluyen aquellos descritos en general anteriormente, y se ilustran adi­ cionalmente mediante las clases, subclases y especies descritas en este documento. Según se utiliza en este docu­ mento, se aplicarán las siguientes definiciones siempre que no se indique otra cosa. A los fines de esta memoria descriptiva, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed. Adicionalmente, los principios generales de química orgánica se describen en «Organic Chemistry», Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito: 1999, y «March's Advanced Organic Che­ mistry», 5.a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término «alifático» o «grupo alifático», según se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente sa­ turado o contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en este docu­ mento «carbociclo», «cicloalifático» o «cicloalquilo») que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Siempre que no se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realiza­ ciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Aun en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos, y todavía en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, «cicloalifático» (o «carbociclo» o «cicloalquilo») se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monocí­ clico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, y tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Son ejemplos de grupos alifáticos grupos alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término «alquilo inferior» se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Son ejemplos de grupos alquilo inferiores metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y tere-butilo.
El término «haloalquilo inferior» se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término «heteroátomo» significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo (incluida cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término «insaturado», según se usa en este documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insa­ turación.
Según se usa en este documento, el término «cadena de hidrocarburo C1-8 (o C1-6) bivalente lineal o ramificada, satu­ rada o insaturada» se refiere a cadenas alquileno, alquenileno y alquinileno bivalentes que son lineales o ramificadas según se define en este documento.
El término «alquileno» se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una «cadena alquileno» es un grupo polimetileno, es decir, -(CH 2)n-, donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno del metileno se han sustituido con un sustituyente. Entre los sustituyentes adecuados se incluyen aquellos que se describen a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término «alquenileno» se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un enlace doble en el que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido con un sustituyente. Entre los sustituyentes adecuados se incluyen aquellos que se describen a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término «halógeno» significa F, Cl, Br o I.
El término «arilo» usado solo o como parte de un resto mayor como en «aralquilo», «aralcoxi» o «ariloxialquilo», se refiere a sistemas de anillo monocíclico o bicíclico que tiene un total de cinco a catorce átomos del anillo, donde al menos un anillo del sistema es aromático y donde cada anillo del sistema contiene de tres a siete átomos del anillo. El término «arilo» se utiliza indistintamente con el término «anillo arilo». En determinadas realizaciones de la presente memoria descriptiva, «arilo» se refiere a un sistema de anillo aromático. Son ejemplos de grupos arilo: fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que opcionalmente incluyen uno o más sustituyentes. También se incluyen dentro del alcance del término «arilo», según se usa en este documento, un grupo en el que un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo y similares.
Los términos «heteroarilo» y «heteroar-», utilizados solos o como parte de un resto más grande, por ejemplo, «heteroaralquilo» o «heteroaralcoxi», se refieren a grupos con 5 a 10 átomos del anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 átomos del anillo; con 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una disposición cíclica; y tienen además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término «heteroátomo» se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Entre los grupos hete­ roarilo se incluyen, sin limitaciones, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos «heteroarilo» y «heteroar-», según se usa en este documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Entre los ejemplos no limitantes se incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término «heteroarilo» se utiliza indistintamente con los términos «anillo heteroarilo», «grupo heteroarilo» o «heteroaromático», incluyendo cualquiera de los términos anillos que están opcionalmente sus­ tituidos. El término «heteroaralquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Según se usa en este documento, los términos «heterociclo», «heterociclilo», «radial heterocíclico» y «anillo heterocíclico» se usan indistintamente y se refieren a un resto estable monocíclico de 5 a 7 átomos o heterocíclico bicíclico de 7 a 10 átomos que está saturado o parcialmente insaturado y tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se define anteriormente. Cuando se utiliza en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término «nitrógeno» incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado con 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitró­ geno es N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo W-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da lugar a una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Entre los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados se incluyen, sin limitaciones, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos «heterociclo», «heterociclilo», «anillo heterociclilo», «grupo heterocíclico», «resto heterocíclico» y «radical heterocíclico» se utilizan indistintamente en este documento, y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo se fusiona con uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifático, como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo hetero­ ciclilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término «heterociclilalquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Según se usa en este documento, el término «parcialmente insaturado» se refiere a un resto del anillo que incluye al menos uno enlace doble o triple. El término «parcialmente insaturado» pretende abarcar los anillos con sitios múltiples de insaturación, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, según se define en este documento.
Como se describe en este documento, determinados compuestos de la presente memoria descriptiva contienen restos «opcionalmente sustituidos». En general, el término «sustituido», vaya o no precedido del término «opcionalmente», significa que uno o más hidrógenos del resto específico está sustituido con un sustituyente adecuado. «Sustituido» se
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. empre que no se n que ora cosa, un grupo «opconamen e sus u o» ene un sus uyene adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en una estructura determinada está sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo específico, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invención son preferiblemente aquellas que tiene como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término «estable», según se utiliza en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a con­ diciones que permitan su producción, detección y, en determinadas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los objetivos descritos en este documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo «opcionalmente susti­ tuido» son independientemente deuterio; halógeno; -(CH 2)0 -4 R°; -(CH 2)0 -4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O -(C H 2)0 -4 C(O)OR°; -(CH 2)0 -4CH(OR°)2 ; -(CH 2)0 -4SR°; -(CH 2)0 -4 Ph, que está opcionalmente sustituido con R°; -(CH 2)0 -4 O(CH2)0 -1 Ph que está opcionalmente sustituido con R°; -CH=CHPh, que está opcionalmente sustituido con R°; -(CH 2)0 -4 O(CH2)0 -1-piridilo que está opcionalmente sustituido con R°; -NO 2; -CN; -N 3; -(CH2)0 -4 N(R°)2 ; -(CH 2)0 -4 N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH 2)0 -4 N(R°)C(O)NR°2 ; -N(R°)C(S)NR°2 ; -(CH 2)0 -4 N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH 2)0 -4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH 2)0 -4C(O)OR°; -(CH 2)0 -4C(O)SR°; -(CH2)0 -4C(O)OSiR°3 ; -(CH 2)0 -4 OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0 -4 SR°, SC(S)SR°; -(CH 2)0 -4 SC(O)R°; -(CH 2)0 -4C(O)NR°2 ; -C(S)NR°2 ; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0 -4 OC(O)NR°2 ; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0 -4SSR°; -(C H 2)0 -4S(O)2R°; -(CH 2)0 -4 S(O)2OR°; -(CH 2)0 -4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2 ; -(CH2)0 -4 S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2 ; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2 ; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3 ; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, donde cada R° está opcionalmente sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, grupo alifático C1-6, -CH 2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 átomos) o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados inde­ pendientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomados junto con sus átomos intermedios, forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-12 átomos que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando las dos apariciones independiente de R° junto con sus átomos intermedios) son independientemente deuterio, halógeno, -(CH 2)0-2R*, -(haloR*), -(CH2)0-2OH, -(CH 2)0-2OR*, -(CH2)0-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N 3, -(CH 2)0-2C(O)R*, -(CH 2)0-2C(O)OH, -(CH 2)0 -2C(O)OR*, -(CH 2)0 -2SR*, -(CH 2)0 -2SH, -(CH 2)0 -2 NH2 , -(CH 2)0 -2 NHR*, -(CH 2)0 -2 NR*2 , -NO 2 , -S iR*3 , -OSiR*3 , -C(O)SR* -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR* o -SSR* donde cada R* no está sustituido o cuando va precedido por «halo» está sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente entre grupo alifático C1-4, -CH 2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° son =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo «opcionalmente sustituido» son los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O - o -S(C(R *2))2 -3 S-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, grupo alifático C1-6 que está sustituido como se define a continuación, o un anillo no sustituido de 5-6 átomos saturado, parcialmente insatu­ rado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a los carbonos vecinos sustituibles de un grupo «opcionalmente sustituido» son: -O(CR *2)2 -3 O-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, grupo ali­ fático C1-6 que está opcionalmente sustituido como se define a continuación, o un anillo no sustituido de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitró­ geno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* son halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH 2, -NHR*, -N R *2 o -NO 2, donde cada R* no está sustituido o cuando va precedido por «halo» está sustituido solo con uno o más halógenos y es independientemente alifático C1-4, -CH 2Ph, -O(CH2)0-1Ph o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados inde­ pendientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un átomo de nitrógeno sustituible de un grupo «opcionalmente sustituido» son -R f , -NR f2, -C(O)Rt , -C(O)ORt , -C(O)C(O)Rt , -C(O)CH2C(O)Rt , -S (O ^R f , -S(O)2NRf2, -C(S)NRf2, -C(NH)NRf2 o -N(R t )S(O)2Rt ; donde cada Rf es independientemente hidrógeno, grupo alifático C1-6 que está opcionalmente susti­ tuido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo no sustituido de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de Rf , junto con sus átomos intermedios forman un anillo mono o bicíclico no sustituido de 3-12 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroá­ tomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rf son independientemente halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH 2, -NHR* , -N R *2 o -NO 2, donde cada R* no está sustituido o cuando va precedido por «halo» está sustituido solo con uno o más halógenos y es independientemente alifático C1-4, -CH 2Ph, -O(CH2)0-1Ph o un anillo de 5-6 átomos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos selec­ cionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En determinadas realizaciones, los términos «opcionalmente sustituido», «alquilo opcionalmente sustituido», «opcio­ nalmente sustituido», «alquenilo opcionalmente sustituido», «alquinilo opcionalmente sustituido», «carbocíclico opcio­ nalmente sustituido», «arilo opcionalmente sustituido», «heteroarilo opcionalmente sustituido», «heterocíclico opcio­ nalmente sustituido» y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido según se utiliza en este documento, se refiere a grupos que están sustituidos o no sustituidos mediante sustitución independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en los mismos con los sustituyentes típicos que incluyen, entre otros:
-F, -Cl, -Br, -I, deuterio,
-OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, amino protegido, -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, -NH-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,
-O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico,
-C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo,
-CONH2, -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo,
-OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo,
-NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo,
-C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo,
-S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo, -SO2NH-alquenilo, -SO2NH-alquinilo, -SO2NH-carbociclilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterociclilo,
-NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo,
-CH2NH2 , -CH2SO2CH3 ,
-mono-, di- o tri-alquil sililo,
-alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.
Según se usa en este documento, el término «sal farmacéuticamente aceptable» se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con una rela­ ción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejem­ plo, S. M. Berge y cols., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, que se incorpora a este documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables. Son ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos usados en la técnica como intercambio iónico. Otras sales farmacéutica­ mente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, docecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fos­ fato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Entre las sales derivadas de bases adecuadas se incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1 -4 )4. Entre las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas se incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es adecuado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados utilizando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo y sulfonato de arilo inferiores.
Siempre que no se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras descritas en este documento incluyan todas las formas isoméricas (p. ej., enantiomérica, diastereomérica y geométrica [o conformacional]) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros Z y E con dobles enlaces e isómeros conformacionales Z y E. Por tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Siempre que no se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, la invención contempla tautómeros de las siguientes fórmulas, siempre que la valencia y/u otros requisitos químicos se cumplan:
Figure imgf000009_0001
Adicionalmente, siempre que no se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras descritas en este do­ cumento incluyan compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enrique­ cidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes que incluyen la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. En algunas realizaciones, el grupo comprende uno o más átomos de deuterio.
Se pretende además que un compuesto de fórmula I incluya sus formas marcadas con isótopos. Una forma marcada con isótopo de un compuesto de fórmula I es idéntica a este compuesto excepto por el hecho de que uno o más átomos del compuesto se ha sustituido por un átomo o átomos con una masa atómica o un número másico que difiere de la masa atómica o el número másico del átomo natural. Entre los ejemplos de isótopos que se encuentran fácilmente en el mercado y que pueden incorporarse a un compuesto de fórmula I mediante métodos bien conocidos se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende que un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los dos que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos sea parte de la presente invención. Se puede usar un compuesto de fórmula I marcado con isótopo de diversas formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I marcado con isótopo dentro del cual se ha incorporado, por ejemplo, un radioisótopo, como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribución en tejidos de medicamentos y/o sustratos. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono 14 (14C), son especialmente preferidos debido a su sencilla preparación y a la excelente capacidad de detección. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo deuterio (2H), a un compuesto de fórmula I tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con el isótopo. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en dosis más bajas o un aumento de la semivida in vivo, lo que en la mayoría de las circunstan­ cias representaría una realización preferida de la presente invención. Un compuesto de fórmula I marcado con isótopo puede prepararse habitualmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación del presente texto, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.
También se puede incorporar deuterio (2H) en un compuesto de fórmula I con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio de la velocidad de una reacción química que es consecuencia del intercambio de núcleos isotópicos, lo que a su vez está causado por el cambio en las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado normalmente tiene como consecuencia una reducción de la energía del estado fundamental para un enlace químico y causa, por tanto, una reducción de la velocidad de rotura de enlaces limitantes de la velocidad. Si la rotura de enlaces se produce en o en las proximidades de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción multiproducto, los co­ cientes de distribución de productos se pueden alterar de forma sustancial. Como explicación: si el deuterio se une a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula I que es susceptible a la oxidación, el perfil de este compuesto in vivo se puede modificar considerablemente y tiene como resultado una mejora de las propieda­ des farmacocinéticas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, la persona experta en la materia es capaz de optimizar los parámetros farmacocinéticos, conservando a la vez las propiedades in vitro deseables. Es razonable asumir que mu­ chos compuestos con malos perfiles farmacocinéticos son susceptibles del metabolismo oxidativo. Los ensayos de microsomas hepáticos in vitro actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabo­ lismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula I con mejor estabilidad a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen de este modo mejoras signifi­ cativas en los perfiles farmacocinéticos de compuestos de fórmula I, y se pueden expresar cuantitativamente en tér­ minos de aumentos en la semivida (t1/2) in vivo, concentración en el efecto terapéutico máximo (Cmáx), área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) y F; y en términos de reducción del aclaramiento, dosis y costes de materiales.
La siguiente explicación está destinada a ilustrar lo anterior: un compuesto de fórmula I que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidró­ geno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los que diversas combinaciones de átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de deuterio. Las determinaciones de la semivida permiten la determinación favorable y precisa del grado al cual ha mejorado la resistencia al metabolismo oxidativo. De este modo, se determina que la semivida del compuesto original se puede extender hasta el 100 % como consecuencia de un intercambio deuterio-hidrógeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrógeno en un compuesto de fórmula I también se puede usar para conseguir una modifica­ ción favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar los metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si aparece un metabolito tóxico por escisión oxidativa del enlace carbono-hidrógeno (C-H), puede ser razonable asumir que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación en particular no es un paso determinante de la velocidad. Se puede encontrar más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio deuterio-hidrógeno por ejemplo en Hanzlik y cols., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider y cols., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette y cols., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman y cols. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Según se usa en este documento, el término «modulador» se define como un compuesto que se une y/o inhibe la diana con una afinidad medible. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o constante de unión de menos de aproximadamente 50 pM, menos de aproximadamente 1 pM, menos de aproximadamente 500 nM, me­ nos de aproximadamente 100 nM o menos de aproximadamente 10 nM.
Los términos «afinidad medible» e «inhibir de forma medible» , según se usa en este documento, significa un cambio medible en la actividad IRAK entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo, e IRAK, y una muestra equivalente que comprende IRAK, en ausencia de dicho compuesto, o composición del mismo.
Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invención son únicamente aquellas que tienen como resultado la formación de compuestos estables. El término «estable», según se usa en este documento, se refiere a compuestos que poseen una estabilidad suficiente que permite su fabricación y que mantiene la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para que sea útil a los fines descritos en este documento (p. ej., administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
La relación de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable de este documento incluye defini­ ciones de esa variable como cualquier grupo único o combinación de los grupos enumerados. La relación de una realización de una variable en este documento incluye esa realización, así como cualquier realización sola o en combinación con cualquier otra realización o partes de la misma.
3. Descripción de los compuestos de ejemplo
Según un aspecto, en la presente memoria descriptiva se proporciona un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000011_0001
I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Figure imgf000011_0002
adicionales seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
cada Ra es independientemente -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
El anillo X es un arilo C3-10; un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un arilo C3-10 fusionado, un anillo carbocíclico fusionado de 5­ 10 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico fusionado de 5-10 átomos que tiene 1-4 hetero­ átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico fu­ sionado de 5-10 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
R1 es -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, - SR -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
R2 es -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, - SR -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
R3 es -R o -haloalquilo;
R4 es -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, - SR -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
Z es N o CR;
cada R es independientemente hidrógeno, alifático C i - 6 , arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados indepen­ dientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcio­ nalmente sustituido; o
se toman dos grupos R del mismo átomo junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1­ 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocí­ clico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
H O
N-S 11 -Ph
donde cuando el anillo X es fenilo, Z es N R1 es O R2 es H, R3 es n-propilo, y R4 es H, entonces
Figure imgf000012_0001
Las siguientes realizaciones no forman parte de la invención.
Figure imgf000012_0002
dropirimidina, morfolina, oxazinano, piperazina, tiomorfolina, dióxido de tiazinano, piridina, piridazina, oxazepano, diazepano, diazabiciclo[3.1.1]heptano, diazabiciclo[3.2.1]octano, diazabiciclo[3.2.2]nonano u oxaazabiciclo[3.2.1]octano.
En determinadas realizaciones,
Figure imgf000012_0003
es pirrolidinona, oxazolidinona, imidazolidinona, dihidrotriazolona, piperidinona, tetrahidropirimidinona, morfolinona, oxazinanona, piperazinona, tiomorfolinona, dióxido de tiazinano, piridinona, piridazinona, oxazepanona, diazepanona, diazabiciclo[3.1.1]heptanona, diazabiciclo[3.2.1]octanona, diazabiciclo[3.2.2]nonanona u oxaazabiciclo[3.2.1]octanona.
En determinadas realizaciones,
Figure imgf000012_0004
, donde Y es O, S, SO2, SO, NR o C(R)2; m es 0, 1, 2 o 3; y n es 0, 1, 2 o 3.
En determinadas realizaciones, Y es O, NR o C(R)2. En determinadas realizaciones, Y es O. En determinadas reali­ zaciones, Y es NR. En determinadas realizaciones, Y es NH. En determinadas realizaciones, Y es C(R)2. En determi­ nadas realizaciones, Y es CH2.
En determinadas realizaciones, el anillo
Figure imgf000012_0005
se selecciona entre:
Figure imgf000013_0001
En determinadas realizaciones, el anillo X es un arilo C3-10 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, el anillo X es un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En determinadas realizaciones, el anillo X es un arilo C3-10 fusionado opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, el anillo X es un anillo carbocíclico fusionado de 5-10 átomos saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido. En determinadas realizacio­ nes, el anillo X es un anillo heterocíclico fusionado de 5-10 átomos opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroáto­ mos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En determinadas realizaciones, el anillo X es un anillo heteroarilo monocíclico fusionado de 5-10 átomos opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En determinadas realizaciones, el anillo X es fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononanilo, [4.4.0]biciclodecanilo, [2.2.2]biciclooctanilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolenilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6 H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, oxetanilo, azetidinilo o xantenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el anillo X es un arilo C3-10 opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitró­ geno, oxígeno o azufre; un arilo C3-10 fusionado opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo monocíclico fusionado de 5-10 átomos opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitró­ geno, oxígeno o azufre.
En determinadas realizaciones, el anillo X es fenilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, fu­ ranilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolenilo, isobenzofuranilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazo­ lilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quino­ linilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazol, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo o 1,3,4-triazolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el anillo X es fenilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, 1H-indazolilo, isobenzofuranilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo o tetrazol; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, el anillo X se selecciona entre:
Figure imgf000014_0001
En determinadas realizaciones, el anillo X se selecciona entre:
Figure imgf000015_0001
En determinadas realizaciones, R3 es -R.
En determinadas realizaciones, R3 es un grupo alifático Ci -6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados indepen­ dientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 hete­ roátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcio­ nalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, R3 es un grupo alifático C1-6, un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independiente­ mente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, R3 es metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, un pentilo de cadena lineal o ramificada, un hexilo de cadena lineal o ramificada, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinona, dióxido de tetrahidrotiofeno o dióxido de tetrahidrotiopirano; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, R3 se selecciona entre:
Figure imgf000016_0001
En determinadas realizaciones, R3 es
Figure imgf000016_0002
En determinadas realizaciones, R4 es -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2.
En determinadas realizaciones, R4 es -R, -CN, halógeno u -OR.
En determinadas realizaciones, R4 es -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -OCH3, -OCD3, -OCHF2, -CN
Figure imgf000016_0003
En determinadas realizaciones, Z es N.
En determinadas realizaciones, Z es CR. En determinadas realizaciones, Z es CH.
En determinadas realizaciones, cada uno del anillo X, Z, R, R1, R2, R3, R4, Ra y p es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en com­ binación.
En determinadas realizaciones, la presente memoria descriptiva proporciona un compuesto de fórmula I-a,
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno del anillo X, Z, R1, R2, R3, R4, Ra y p es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente memoria descriptiva proporciona un compuesto de fórmula I-b,
Figure imgf000017_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno del anillo X, R1, R2, R3, R4, Ra y p es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-c,
Figure imgf000017_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno del anillo X, R1, R2, R3, R4, Ra, Y, n, m y p es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-d,
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de R1, R2, R3, R4, Ra y p es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente memoria descriptiva proporciona un compuesto de fórmula I-e,
Figure imgf000018_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno del anillo X, R1, R2, R3, R4, Ra y p es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente memoria descriptiva proporciona un compuesto de fórmula I-f,
Figure imgf000018_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno del anillo X, R1, R2, R4, Ra y p es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en este documento, de manera individual o en combinación.
La invención proporciona un compuesto seleccionado a partir de la tabla 1:
Tabla 1
Figure imgf000018_0004
29 30
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
67 68 69
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
94 95 96
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
121 122 123
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
166 167 168
Figure imgf000031_0001
178 179 180
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
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Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
241 242.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre aquellos descritos an­ teriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Varias representaciones estructurales pueden mostrar un heteroátomo sin un grupo, radical, carga o contraión unidos. Los expertos en la materia son conscientes de que dichas representaciones pretenden indicar que el heteroátomo está unido al hidrógeno (p. ej., v ° se entiende que es V 0H ).
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se sintetizaron según los esquemas que se proporcio­ nan en los ejemplos que aparece a continuación.
4. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Según otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es aquella que resulta eficaz para inhibir de forma medible la actividad IRAK, o una forma mutada de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es aquella que resulta eficaz para inhibir de forma medible la actividad IRAK, o una forma mutada de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, una composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que necesita dicha composición.
El término «paciente» o «sujeto», según se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
El término «transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable» se refiere a un transportador, adyu­ vante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto en el que está formulado. Los transportadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se utilizan en las composiciones de esta invención incluyen, pero sin limitaciones, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, como albúmina sérica humana, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Un «derivado farmacéuticamente aceptable» significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado no tóxico de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirec­ tamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o resto inhibitoriamente activo del mismo.
Las composiciones de la presente invención se administran por vía oral, parenteral, mediante inhalación con un pul­ verizador, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado. El término «parenteral» según se usa en este documento incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesión e intracraneal. Preferiblemente, las com­ posiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composi­ ciones de esta invención incluyen suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se formulan según téc­ nicas conocidas en la materia usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o sol­ vente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se emplean se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean como solvente o medio de suspensión aceites fijados estériles.
Con este objetivo, cualquier aceite fijado insípido incluye mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles para la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farma­ céuticamente aceptables, como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también contienen un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que normalmente se utilizan en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluidas emulsiones y suspensiones. También pueden utilizarse a los fines de formulación otros tensioactivos utilizados con frecuencia, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que normalmente se utilizan en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran por vía oral en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral. Son ejemplos de formas farmacéuticas orales cápsulas, comprimidos, suspensio­ nes o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, entre los vehículos utilizados normalmente se incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, son diluyentes útiles la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se añaden opcionalmente determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden preparase mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por tanto, se funda en el recto para que se libere el fármaco. Entre estos materiales se incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo de tratamiento son zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tó­ pica, como enfermedades oculares, cutáneas o del aparato digestivo inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el aparato digestivo inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se utilizan parches transdérmicos de aplicación tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se formulan en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Son ejemplos de vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, polioxietileno, compuesto polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuti­ camente aceptables proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los compo­ nentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Entre los vehículos adecuados se incluyen, pero sin limitaciones, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran opcionalmente mediante aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan según técnicas de formulación farmacéutica bien conocidas en la técnica y se preparan como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes ade­ cuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para adminis­ tración oral. Estas formulaciones pueden administrase con o sin alimentos. En algunas realizaciones, las composicio­ nes farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimentos. En otras realizaciones, las compo­ siciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que se combina opcionalmente con los materiales vehículo para producir una composición en una forma farmacéutica única variará dependiendo del huésped tratado y del modo par­ ticular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de modo que pueda administrarse a un paciente que recibe estas composiciones una dosis de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto.
También debe entenderse que una dosificación y pauta de tratamiento específicas para cualquier paciente en particu­ lar dependerá de diversos factores, como la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico responsable del tratamiento, así como la gravedad de la enfermedad en concreto que se esté tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto en particular en la composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
La presente memoria descriptiva adicionalmente se refiere a un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno relacionado con IRAK, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y fórmulas relacionadas.
La presente memoria descriptiva preferiblemente se refiere a un método en el que el trastorno asociado con IRAK es una afección o trastorno autoinmunitario asociado con una respuesta inmunitaria hiperactiva o cáncer. La presente memoria descriptiva además se refiere a un método para tratar a un sujeto que padece una anomalía inmunorreguladora, que comprende la administración a dicho sujeto de un compuesto de fórmula (I), y fórmulas relacionadas en una cantidad que es eficaz para tratar dicha anomalía inmunorreguladora.
La presente memoria descriptiva se refiere preferiblemente a un método en el que la anomalía inmunorreguladora es una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria crónica seleccionada entre el grupo compuesto por: enfermedades alérgicas, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmunitaria, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma.
La presente memoria descriptiva se refiere además a un método en el que la anomalía inmunorreguladora es rechazo de trasplante de médula ósea o de órgano, o enfermedad de injerto contra huésped.
La presente memoria descriptiva además se refiere a un método en el que la anomalía inmunorreguladora se selec­ ciona entre el grupo compuesto por: trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped causadas por trasplante, síndromes autoinmunitarios como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, miastenia gravis, diabetes de tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunitarias posinfecciosas como fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, der­ matitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratocono, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias reversible, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, enfermedades inflamatorias intestinales, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enferme­ dades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migrañas, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia eritrocitaria pura, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púr­ pura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica crónica, arteriesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, escleroderma, gra­ nuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de la encía, periodontio, hueso alveolar y sustancia ósea dentaria, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senil previniendo la depilación o proporcionando germinación de pelo y/o favoreciendo la generación y el crecimiento del pelo, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión de órganos por isquemia-reperfusión que se produce tras su conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque endotóxico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármaco o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis cau­ sada por el oxígeno pulmonar o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis pigmen­ tosa, degeneración macular senil, cicatrización del vítreo, quemadura de la córnea por álcali, dermatitis, eritema mul­ tiforme, dermatitis ampollosa por IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades causadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por la liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis vírica, shock, anorexia, hepatitis B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohó­ lica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática crónica reagudizada, aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo e infección bacteriana crónica.
En determinadas realizaciones, las enfermedades asociadas con IRAK se seleccionan entre artritis reumatoide, artritis psoriásica, artrosis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sis­ témica, esclerosis múltiple, psoriasis, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedad inflamatoria intestinal (enfer­ medad de Crohn y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados con criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto, gota, pseudogota, síndrome SAPHO, enfermedad de Castleman, septicemia, ictus, ateroesclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor de IL-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y cáncer.
En determinadas realizaciones, el cáncer se selecciona entre carcinoma, linfoma, blastoma (incluidos meduloblastoma y retinoblastoma), sarcoma (incluidos liposarcoma y sarcoma sinovial), tumores neuroendocrinos (incluidos tumores carcinoides, gastrinoma y cáncer de células de los islotes), mesotelioma, schwannoma (incluido neuroma acústico), meningioma, adenocarcinoma, melanoma y leucemia o neoplasias malignas linfoides. Ejemplos más en particular de estos cánceres son carcinoma de células escamosas (p. ej., carcinoma espinocelular), cáncer de pulmón incluido el cáncer de pulmón microcítico (CPM), cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), adenocarcinoma de pulmón y carci­ noma epidermoide de pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago incluido cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, gliobastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer hepático, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama (incluido cáncer de mama metastásico), cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de las glándulas salivares, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, cáncer de testículo, cáncer de esófago, tumores del conducto biliar, así como cáncer de cabeza y cuello.
En determinadas realizaciones, el cáncer es cáncer de cerebro, pulmón, colon, epidermoide, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, cabeza, cuello, renal, de riñón, hígado, ovario, próstata, colorrectal, uterino, rectal, esófago, testicular, ginecológico, de tiroides, melanoma, neoplasias malignas hematológicas como leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia de células mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi o cualquier otro tipo de tumores sólidos o líquidos. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer colorrectal. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de colon.
En diversas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas muestran una IC50 para la unión a IRAK de menos de aproximadamente 5 pM, preferiblemente menos de aproximadamente 1 pM e incluso más preferi­ blemente menos de aproximadamente 0,100 pM.
El método de la presente memoria descriptiva puede realizarse in vitro o in vivo. La susceptibilidad de una célula en particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede determinarse especialmente mediante pruebas in vitro, ya sea en el curso de una investigación o en la aplicación clínica. Normalmente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto según la invención a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es sufi­ ciente como para permitir que los principios activos inhiban la actividad IRAK, generalmente entre aproximadamente una hora y una semana. El tratamiento in vitro se puede realizar usando células en cultivo procedentes de una muestra de biopsia o de una línea celular.
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primate, especialmente humanos; roedores, como ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son interesantes para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
Para la identificación de una vía de transducción de señales y para la detección de interacciones entre diversas vías de transducción de señales, varios científicos han desarrollado modelos o sistemas de modelos idóneos, por ejemplo modelos de cultivo celular y modelos de animales transgénicos. Para la determinación de ciertas etapas de la cascada de transducción de señales pueden utilizarse compuestos que interaccionan para modular la señal. Los compuestos según la invención también pueden ser útiles como reactivos para el análisis de vías de transducción de señales dependientes de IRAK en modelos animales y/o de cultivo celular, o en las enfermedades mencionadas en esta soli­ citud.
Asimismo, las consecuentes explicaciones de la presente memoria descriptiva referentes al uso de los compuestos según la fórmula (I) y sus derivados para la producción de un medicamento para el control y/o el tratamiento profiláctico 0 terapéutico se consideran válidas y aplicables sin restricciones al uso del compuesto para la inhibición de la actividad IRAK si es conveniente.
La invención también se refiere al uso de los compuestos según la fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el control y/o tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que están causadas, media­ das y/o se propagan por la actividad IRAK. Adicionalmente, la invención se refiere al uso de los compuestos según la fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la producción de un medicamento para el control y/o tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que están causadas, mediadas y/o se propagan por la actividad IRAK. En determinadas realizaciones, la invención proporciona el uso de un compuesto según la fórmula 1 o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un trastorno mediado por IRAK.
Pueden además emplearse compuestos de fórmula (I) y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos como compuestos intermedios para la preparación de principios activos de medicamentos adicionales. El medicamento se prepara preferiblemente de forma no química, por ejemplo, combinando el principio activo con al menos un vehículo o excipiente sólido, fluido y/o semifluido y, opcionalmente, junto con uno o más principios activos adicionales en una forma farmacéutica apropiada.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención se pueden administrar antes o después de la aparición de una enfermedad una o varias veces actuando como terapia. Los compuestos y medicamentos de la invención mencionados anteriormente se usan especialmente para el tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente relevante alivia en cierto grado uno o más síntomas de un trastorno, o recupera la normalidad parcial o completamente de uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados o causantes de una enfermedad o patología. El control se considera una clase de tratamiento siempre que los compuestos se administren en distintos intervalos, por ejemplo, para reforzar la respuesta y erradicar completamente los patógenos y/o síntomas de la enfermedad. Se puede aplicar el compuesto idéntico o compuestos diferentes. Los métodos de la presente memoria descriptiva también se pueden usar para reducir la probabilidad de desarrollar un trastorno o incluso prevenir el inicio de enfermedades asociadas con la acti­ vidad IRAK por anticipado o para tratar los síntomas iniciales y continuos.
En el significado de la invención, el tratamiento profiláctico es aconsejable si el sujeto tiene alguna condición previa para las afecciones fisiológicas o patológicas mencionadas anteriormente, como una predisposición familiar, un de­ fecto genético o una enfermedad previamente contraída.
La invención además se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención, y/o derivados, sales, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. En determinados realizaciones, la invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o las sales fisiológicamente aceptables del mismo.
Un «medicamento» en el significado de la invención es cualquier principio en el campo de la medicina, que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o preparaciones de los mismos (p. ej., una composición farmacéutica o formu­ lación farmacéutica) que se pueden usar en la profilaxis, terapia, seguimiento o tratamiento posoperatorio de pacientes que sufren enfermedades, las cuales están asociadas con la actividad IRAK, de tal forma que se pueda establecer, al menos temporalmente, una modificación patogénica de su afección general o de la afección de regiones en particular.
En diversas realizaciones, el principio activo puede administrarse solo o en combinación con otros tratamientos. Se puede lograr un efecto sinérgico mediante el uso de más de un compuesto en la composición farmacéutica, es decir, el compuesto de fórmula (I) se combina con al menos otro fármaco como principio activo, que es otro compuesto de fórmula (I) o un compuesto con un esqueleto estructural diferente. Los principios activos se pueden usar simultánea o secuencialmente.
En este documento se incluyen métodos de tratamiento en los que al menos se administra una entidad química pro­ porcionada en este documento en combinación con un antiinflamatorio. Entre los antiinflamatorios se incluyen, pero sin limitaciones, los AINE, inhibidores de la enzima ciclooxigenasa inespecíficos y específicos de COX-2, compuestos de oro, corticoesteroides, metotrexato, antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF), inmunodepresores y metotrexato.
Entre los ejemplos de AINE se incluyen, pero sin limitaciones, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno só­ dico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco sódico y misoprostol, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno de calcio, ketoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Los ejemplos de AINE también incluyen inhibidores específicos de COX-2 como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o etoricoxib.
En algunas realizaciones, el antiinflamatorio es un salicilato. Entre los salicilatos se incluyen, pero sin limitaciones, ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato sódico y salicilatos de colina y magnesio.
El antiinflamatorio también puede ser un corticoesteroide. Por ejemplo, el corticoesteroide puede ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona o prednisona.
En realizaciones adicionales el antiinflamatorio es un compuesto de oro como triomalato sódico de oro o auranofina.
La invención también incluye realizaciones en las que el antiinflamatorio es un inhibidor metabólico como un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, como metotrexato, o un inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa, como leflunomida.
Otras realizaciones de la invención se relacionan con combinaciones en las que al menos un compuesto antiinflama­ torio es un anticuerpo monoclonal (como eculizumab o pexelizumab), un agonista de TNF, como entanercept, o infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF alfa.
Aún otras realizaciones de la invención se refieren a combinaciones en las que al menos un principio activo es un compuesto inmunodepresor como un compuesto inmunodepresor elegido entre metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimús, azatioprina y micofenolato de mofetilo.
Los compuestos descritos de fórmula I se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos conoci­ dos, incluidos agentes antineoplásicos. Como se usa aquí, el término «agente antineoplásico» se refiere a cualquier agente que se administre a un paciente con cáncer para los fines de tratamiento del cáncer.
El tratamiento antineoplásico definido anteriormente se puede aplicar como monoterapia o puede implicar, además de los compuestos de fórmula I descritos en este documento, cirugía convencional o radioterapia o tratamiento farmaco­ lógico. Dicho tratamiento farmacológico, por ejemplo, una quimioterapia o una terapia dirigida, puede incluir uno o más, pero preferiblemente uno, de los siguientes agentes antitumorales:
Agentes alquilantes: como altretamina, bendamustina, busulfán, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improsulfán, tosilato, lomustina, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, mecloretamina, carboquona; apazicuona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromán, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;
Compuestos de platino: como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, hidrato de miriplatino, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino; lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
Agentes que alteran el ADN: como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina13;
Inhibidores de la topoisomerasa: como etopósido, irinotecán, razoxano, sobuzoxano, tenipósido, topotecán; amonafida, belotecán, acetato de eliptinio, voreloxina;
Modificadores de microtúbulos: como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel;
Antimetabolitos: como asparaginasa3, azacitidina, levofolinato de calcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur, doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur23, trimetrexato;
Antibióticos antineoplásicos: como bleomicina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunorubicina, plicamicina, aclarubicina, peplomicina, pirarubicina;
Hormonas/antagonistas: como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol, acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida13;
Inhibidores de la aromatasa: como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
Moléculas pequeñas inhibidoras de quinasas: como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib4, S-malato de cabozantinib13, ibrutinib13, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib13, idelalisib13, fedratinib1, XL-6474;
Fotosensibilizadores: como metoxaleno3; porfímero de sodio, talaporfina, temoporfina;
Anticuerpos: como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotina, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab; trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab23, catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab123, onartuzumab13, racotumomab1, tabalumab13, EMD-5257974, nivolumab13;
Citoquinas: como aldesleuquina, interferón alfa2, interferón alfa2a3, interferón alfa2b23; celmoleuquina, tasonermina, teceleuquina, oprelvequina13, interferón beta-1a recombinante4;
Fármacos conjugados: como denileuquina diftitox, ibritumomab tiuxetán, iobenguano I123, prednimustina, trastuzu­ mab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept, cintredequina besudotox, edotreotida, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnecio (99mTc) arcitumomab13, vintafolida13;
Vacunas: como sipuleucel3, vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; y
Varios: alitretinoína, bexaroteno, bortezomib, everolimús, ácido ibandrónico, imiquimod, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrónico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, temsirolimús, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrónico, vorinostat; celecoxib, cilengitida, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxilo, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimús, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, clorhidrato de retaspimicina13, trebananib23, virulizina4, carfilzomib13, endostatina4, immucothel4, belinostat3, MGN-17034.
(1 DCI prop. [denominación común internacional propuesta]; 2 DCI rec. [denominación común internacional recomen­ dada]; 3 USAN [nombre adoptado en Estados Unidos]; 4 no DCI).
En otro aspecto, la invención proporciona un kit compuesto por envases independientes de una cantidad eficaz de un compuesto según la invención y/o sales, derivados, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente acep­ tables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y opcionalmente, una cantidad eficaz de un principio activo adicional. El kit comprende recipientes adecuados, como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El kit puede comprender, por ejemplo, ampollas independientes, cada una con una cantidad eficaz de un compuesto según la invención y/o sales, derivados, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y una cantidad eficaz de un principio activo adicional en forma disuelta o liofilizada.
Según se usa en este documento, los términos «tratamiento», «tratar» y «tratando» se refieren a revertir, aliviar, re­ trasar la aparición o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra tras el desarrollo de uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se administra en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se administra a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (p. ej., a tenor de antecedentes de síntomas y/o a tenor de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también se continúa tras la resolución de los síntomas, por ejemplo para prevenir o retrasar su reaparición.
Los compuestos y composiciones, según el método de la presente memoria descriptiva, se administran usando cual­ quier cantidad y vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de un trastorno mencionado anterior­ mente. La cantidad exacta necesaria variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el fármaco en particular utilizado, su vía de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de unidades de dosis para una fácil administración y uniformidad de dosis. La expresión «forma de unidad de dosis» según se usa en este documento se refiere a una unidad físicamente discreta de un fármaco apropiado para el paciente que se va a tratar. No obstante, se entenderá que el médico responsable del tratamiento decidirá sobre el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a humanos y a otros ani­ males por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (mediante polvos, pomadas o gotas), bucal, como un spray bucal o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se administran por vía oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y fórmulas rela­ cionadas y del otro principio activo depende de varios factores, como por ejemplo, la edad y el peso del animal, la enfermedad precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de adminis­ tración, y la determina finalmente el médico o veterinario responsable del tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto generalmente está en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y en particular, típicamente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Por tanto, la cantidad real al día para un mamífero adulto que pesa 70 kg normalmente está entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede admi­ nistrarse como una dosis individual al día o normalmente en una serie de dosis divididas (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al día, de modo que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse como la fracción de la cantidad eficaz de compuesto per se.
En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Esta unidad puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, en especial, preferiblemente de 5 mg a 100 mg, de un compuesto según la invención, dependiendo de la enfermedad tratada, el método de administración y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que comprenden una cantidad predeterminada del principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que comprenden una dosis, o parte de una dosis, diaria como se indica anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un principio activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse usando un proceso, que generalmente es conocido en la técnica farmacéutica.
Entre las formas farmacéuticas líquidas para administración oral se incluyen, pero sin limitaciones, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas opcionalmente contienen diluyentes inertes normalmente utilizados en la técnica, como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se formulan según la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o agentes humectantes adecuados. La preparación inyec­ table estéril también es una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes acep­ tables que pueden emplearse figuran agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica y según la far­ macopea estadounidense (U.S.P.). Además, convencionalmente se emplean como solvente o medio de suspensión aceites fijados estériles. Con este objetivo, puede emplearse cualquier aceite fijado insípido, como mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se consigue mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende por tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, el retraso en la absorción de una forma del compuesto administrada por vía parenteral se consigue disolviendo o resuspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de liberación lenta inyectables se hacen formando matrices microcapsulares del compuesto en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicólido. De­ pendiendo de la relación entre compuesto y polímero y de la naturaleza del polímero empleado en particular, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de liberación lenta inyectables también se preparan embebiendo el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del organismo.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mez­ clando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Entre las formas farmacéuticas sólidas para administración oral se incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptables como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia, c) humectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silica­ tos y carbonato sódico, e) solución de agentes retardantes como parafina, f) aceleradores de absorción como com­ puestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de gli­ cerol, h) absorbentes como kaolina y arcilla bentonita e i) lubricantes como talco, estearato cálcico, estearato de mag­ nesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también comprende opcionalmente agentes tamponadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso mole­ cular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envoltorios como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden formar parte de una composición que libere solo el o los principios activos, o preferiblemente, en una parte determinada del tubo digestivo, opcionalmente, de forma retardada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse pueden incluirse sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envoltorios como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación con­ trolada u otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéu­ ticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también comprenden, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para comprimidos y otros excipientes para comprimidos como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también comprenden opcionalmente agentes tamponadores. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y tam­ bién pueden formar parte de una composición que libere solo el o los principios activos, o preferiblemente, en una parte determinada del tubo digestivo, opcionalmente, de forma retardada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse pueden incluirse sustancias poliméricas y ceras.
Entre las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, sprays, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y colirios. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches trans­ dérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar la administración controlada de un compuesto al organismo. Dichas formas farmacéuticas puede prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. Tam­ bién pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La veloci­ dad puede controlarse proporcionando una membrana que controle la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Según una realización, la presente memoria descriptiva se refiere a un método de inhibición de la actividad IRAK en una muestra biológica que comprende los pasos de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
Según otra realización, la presente memoria descriptiva se refiere a un método de inhibición de la actividad IRAK, o una forma mutada de la misma, en una muestra biológica de forma positiva, que comprende el paso de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho com­ puesto.
Los compuestos de la invención son útiles in vitro como herramientas exclusivas para entender la función biológica de IRAK, incluida la evaluación de los numerosos factores que se cree influyen, y están influenciados, por la producción de IRAK, así como su interacción. Los presentes compuestos también son útiles en el desarrollo de otros compuestos que interaccionan con IRAK, ya que los presentes compuestos proporcionan información importante sobre la relación estructura-actividad que facilita este desarrollo. Los compuestos de la presente invención que se unen a IRAK pueden usarse como reactivos para detectar IRAK en células vivas, células fijadas, en líquidos biológicos, en homogeneizados de tejido, en materiales biológicos naturales purificados, etc. Por ejemplo, marcando estos compuestos, pueden iden­ tificarse las células que expresan IRAK. Además, en función de su capacidad para unirse a IRAK, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la tinción in situ, FACS (clasificación de células activada por fluorescencia), electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecil sulfato sódico (SDS-PAGE), ELISA (ensayo de inmunoadsorción ligado a enzima), etc., en la purificación de enzimas o en la purificación de células que expresan IRAK dentro de células permeabilizadas. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como reactivos comerciales para diversos usos en investigación médica y diagnóstico. Estos usos pueden incluir, pero sin limitaciones: uso como patrón de calibración para cuantificar las actividades de candidatos a inhibidores de IRAK en diversos ensayos funcionales; uso como reactivos de bloqueo en el cribado aleatorio de compuestos, es decir, para buscar nuevas familias de ligandos de IRAK, los compuestos pueden usarse para bloquear la recuperación de los compuestos de IRAK actualmente reivindicados; uso en la cocristalización con IRAK, es decir, los compuestos de la presente invención permitirán la formación de cristales del compuesto unidos a IRAK, lo que permite la determinación de la estructura enzima/compuesto mediante cristalografía de rayos X; otras aplicaciones en investigación y diagnóstico, donde IRAK está preferi­ blemente activada o dicha activación se calibra convenientemente frente a una cantidad conocida de un inhibidor de IRAK, etc.; uso en ensayos como sondas para determinar la expresión de IRAK en células; y desarrollo de ensayos para detectar compuestos que se unen al mismo sitio que los ligandos de unión a IRAK.
Los compuestos de la invención pueden aplicarse por sí mismos y/o en combinación con medidas físicas para el diagnóstico de la eficacia del tratamiento. Las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para tratar afecciones mediadas por IRAK es una nueva estrategia prometedora para un amplio espectro de terapias que causan una mejora directa e inmediata del estado de salud, ya sea en seres humanos o en animales. Las nuevas entidades químicas biodisponibles por vía oral y activas de la invención mejoran la conve­ niencia para los pacientes y el cumplimiento terapéutico para los médicos.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales, isómeros, tautómeros, formas enantioméricas, diastereómeros, racematos, derivados, profármacos y/o metabolitos se caracterizan por una alta especificidad y estabilidad, bajo coste de fabrica­ ción y manejo conveniente. Estas características constituyen la base de una acción reproducible, en la que se incluye la falta de reactividad cruzada, y de una interacción fiable y segura con la estructura diana.
El término «muestra biológica», según se usa en este documento, incluye, sin limitaciones, cultivos celulares o extrac­ tos de los mismos; material biopsiado obtenido a partir de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas y otros líquidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad IRAK, o una forma mutada de la misma, en una muestra biológica es útil para diversos fines que son conocidos por un experto en la materia. Entre los ejemplos de dichos fines se incluyen, pero sin limita­ ciones, transfusión de sangre, trasplante de órganos, conservación de muestras biológicas y ensayos biológicos.
Ejemplos
Como se muestra en los ejemplos a continuación, en determinados ejemplos de realizaciones, los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales describen la síntesis de determinados compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales y otros métodos conocidos por un experto en la materia, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en este documento.
Los símbolos y convenciones utilizados en las siguientes descripciones de procesos, esquemas y ejemplos coinciden con los utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, en el Journal of the American Chemical Society o en el Journal of Biological Chemistry.
Siempre que no se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados).
Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente siempre que no se indique otra cosa. Todos los compuestos de la presente invención se sintetizaron mediante procesos desarrollados por los inventores.
Los espectros de RMN 1H se adquirieron en un instrumento Bruker Fourier-300MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades ó). Las constantes de acoplamiento se expresan en hercios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), q (quintuplete) o a (ancho).
Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas de la serie LC-MS-2020 de Shimadzu, usando ionización por electropulverización (ESI). Columna: Luna C18, 5 pm, 2,0 * 50 mm; solvente A: agua ácido fórmico al 0,1 %; solvente B: MeCN ácido fórmico al 0,1%; flujo: 0,7 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B; 5 min: 100 % de B; 6,5 min: 100 % de B; 6,51 min: 5 % de B; 7 min 5 % de B.
Los números de compuesto utilizados en los siguientes ejemplos se corresponden con los números indicados ante­ riormente.
Las siguientes abreviaturas se refieren a las abreviaturas que se utilizan a continuación:
Ac (acetilo), BINAP (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), dba (dibencilidenacetona), Bu (butilo), tBu (tere-butilo), DCE (dicloroetano), DCM (diclorometano), ó (desplazamiento químico), DIEA (di-isopropil etilamina), DMA (dimetil acetamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (N,N-dimetilformamida), Dppf (1,1 '-bis (difenil fosfina ferroceno)), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), eq. (equivalente), g (gramo), eHex (ciclohexano), HATU (fosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]-N-metilmetanaminohexafluoro), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), h (hora), LDA (diisopropilamina de litio), LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio), MHz (megahercio), MeOH (metanol), min (minuto), ml (mililitro), mmol (milimol), mM (milimolar), EM (espectrometría de masas), RMN (resonancia magnética nuclear), T/N (toda la noche), PBS (solución salina tamponada con fosfato), TA (temperatura ambiente), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía en capa fina).
En general, los compuestos según la fórmula (I) y fórmulas relacionadas de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si estos materiales de partida no están disponibles en el mercado, pueden prepararse mediante técnicas de síntesis convencionales. En general, la ruta de síntesis para cualquier com­ puesto individual de fórmula (I) y fórmulas relacionadas dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula, siendo apreciados estos factores por los expertos en la materia. Los siguientes métodos y procedimientos generales descritos a continuación en este documento en los ejemplos se pueden emplear para preparar compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas. Las condiciones de reacción mostradas en los esquemas siguientes, como las temperaturas, solventes o correactivos, se proporcionan solo como ejemplos y no son restrictivos. Se apreciará que cuando se proporcionan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), también pueden usarse otras condiciones experimentales siempre que no se establezca otra cosa. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes utilizados en particular, aunque estas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimización. Para obtener información sobre todos los métodos de protección y desprotección, consulte Philip J. Kocienski, en «Protecting Groups», Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en «Protective Groups in Organic Synthesis», Wiley Interscience, 3.a edición 1999.
Esquema general de síntesis de eompuestos de ejemplo
Se puede acceder convenientemente a los compuestos representados en este documento (X , esquema 1) por ejemplo a partir de la anilina correspondiente (I, esquema 1) a través de su condensación inicial con un ácido funcionalizado adecuadamente (II, esquema 1) o similares, seguido del cierre del anillo. La condensación con el ácido se llevó a cabo, por ejemplo, en presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado como HATU, CDI o similares, y una base apro­ piada como trietilamina, etil-diisopropil-amina, o similares. Alternativamente, el ácido se preactivó a través de su con­ versión al correspondiente cloruro de ácido usando un agente como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares. El posterior cierre del anillo se realizó, por ejemplo, calentando la amida intermedia III con una base apropiada como carbonato de cesio, hidruro de sodio o similares. El fluoruro de arilo resultante IV se convirtió a continuación en su correspondiente nitro anilina VI, por ejemplo calentando IV con una amina adecuadamente funcionalizada (V , es­ quema 1) en presencia de una base apropiada, como carbonato de cesio, carbonato de potasio o similares. La posterior reducción de grupos nitro se realizó fácilmente en VI bajo condiciones reductoras conocidas como por ejemplo, pero sin limitaciones, negro de paladio y gas de hidrógeno, polvo de cinc y ácido acético, tricloruro de hierro(III) y 1,2-dimetilhidrazina y similares. A partir de la bis-anilina VII resultante, la condensación con agentes como bromuro de cianógeno y similares, permitió obtener el aminobencimidazol VIII requerido. Por último, su acoplamiento con un ácido adecuadamente funcionalizado (IX, esquema 1) completó la secuencia de síntesis.
Los números de compuesto, los números de fórmula y los grupos Markush proporcionados en los esquemas y las descripciones de los esquemas son exclusivos para los esquemas y no corresponden necesariamente a las fórmulas de los compuestos de la invención.
Esquema 1
Figure imgf000047_0001
Alternativamente, el acceso al núcleo aminobencimidazol requerido a partir del yoduro correspondiente (XI, es­ quema 2) se realizó a través de una reacción de acoplamiento mediada por cobre o paladio con lactama, carbamato, urea o similares (XII, esquema 2) adecuadamente funcionalizados, como pareja de acoplamiento. La consiguiente nitración selectiva de sitio del fluoruro de arilo XIII resultante se llevó a cabo a continuación usando ácido nítrico u otras fuentes adecuadas de NO2+, para obtener el mismo compuesto intermedio IV visto en el esquema 1.
Esquema 2
Figure imgf000047_0002
En un sentido similar, en casos en los que no se dispone fácilmente tanto de la anilina I del esquema 1 como del yoduro XI del esquema 2, se puede tener acceso también al mismo compuesto intermedio IV por medio de la nitración del fluoruro de arilo XIII que se prepara en su lugar a partir de la anilina XIV más fácilmente disponible utilizando el esquema descrito previamente en el esquema 1.
Esquema 3
Figure imgf000048_0001
También puede ser práctico o ventajoso posponer el evento de ciclación hasta un punto posterior de la síntesis. Para dichos esfuerzos, la anilina I se protegió, pero sin limitaciones, como su carbamato de tere-butilo (XV, esquema 4). A continuación, usando la secuencia descrita previamente en el esquema 1, XV se transformó fácilmente en carbamato XIX. El desenmascaramiento de la anilina Xx libre a través, por ejemplo, del tratamiento de XIX con ácidos próticos fuertes como HCl, TFA o similares, proporcionó la etapa adecuada para posteriores eventos de elaboración.
Esquema 4
Figure imgf000048_0002
Dependiendo de la identidad de R1, R2, R3 o X, también se puede lograr fácilmente la transformación adicional de los diversos grupos funcionales presentes en X . En casos donde X = NH (esquema 5), su elaboración en amida XXI (me­ diante, por ejemplo, acilación con R4-C(=O)Cl), en amida XXII (mediante, por ejemplo, aminación reductora con R4-CHO), en amina XXIII (mediante, por ejemplo, arilación catalizada por metal o alquilación mediada por base con R4-I), en sulfonamida XXIV (mediante, por ejemplo, sulfonilación con R4-S(=O)2Cl) o en urea XXV (mediante, por ejemplo, condensación con R4-N=C=O), se llevaron a cabo utilizando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. En casos donde X = S (esquema 6), su derivatización en sulfóxido XXVI o sulfona XXVII se realizó usando cantidades controladas de oxidantes como mCPBA, oxone o similares. De hecho, se idearon manipulaciones de gru­ pos funcionales similares que se encuentran en R1, R2 y/o R3 utilizando algunas de las transformaciones químicas, entre otras, descritas anteriormente (es decir, acilación, sulfonilación, oxidación, reducción, alquilación, arilación o similares).
Esquema 5
Figure imgf000049_0001
En ejemplos donde R1 es un halógeno (XXVIII, esquema 7) y/o R3 es un areno o heteroareno halogenado (XXIX, esquema 7) se emplearon acoplamientos cruzados catalizados por metal como la reacción de Suzuki, la reacción de Stille, la reacción de Negishi, la reacción de Buchwald-Hartwig, la reacción de Heck, el acoplamiento carbonilativo, la cianación o similares para facilitar la diversificación estructural adicional (esquema 7). Dependiendo del catalizador y de las condiciones de acoplamiento que se utilicen, puede ser beneficioso proteger primero el grupo NH del bencimidazol, como por ejemplo, el grupo SEM.
Esquema 7
Acoplamiento
cruzado catalizado
por metal
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R"-X
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
En ejemplos que presentan un núcleo benzoimidazol (XXXIV, esquema 8), se puede acceder convenientemente a la estructura necesaria mediante, por ejemplo, la condensación de la bisanilina VlII con bis-sulfuro XXXIII. Este último reactante puede prepararse a partir de cetona XXXII fácilmente asequible en la presencia de una base adecuada, como ferc-butóxido de potasio, hidruro de sodio o similares, disulfuro de carbono y yodometano. La transformación de las funcionalidades apropiadas presentes en R1, R2 y R3 de XXXIV, similares a las descritas previamente, también se pueden aplicar aquí para posibilitar la diversificación estructural adicional.
Esquema 8
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Compuesto intermedio ácido 1
Figure imgf000050_0005
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió éster metílico del ácido 3-(morfolin-4-carbonil)-benzoico (1 eq.) en metanol (0,8 M). A continuación, a esta mezcla se añadió hidróxido de litio (2,5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa de HCl 1 N a un pH de 4 y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna (SO 2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc 5 % MeOH ^ EtOAc 5 % MeOH) para obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 93 %).
Compuesto intermedio ácido 2
Figure imgf000051_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió clorhidrato del éster metílico del ácido 3-aminometil-benzoico (1 eq.) en diclorometano (0,13 M). A continuación, a esta mezcla se añadió secuencialmente trietilamina (3 eq.) y anhídrido acético (2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a continuación a TA durante 16 h. A continuación, se eliminaron los compuestos volátiles al vacío y el residuo resultante se recogió en metanol (0,13 M). A continuación, a esta mezcla se añadió hidróxido de litio (5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa de HCl 1 N a un pH de 4 y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc 5 % MeOH ^ EtOAc 5 % MeOH) para obtener el pro­ ducto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 85 %).
Compuesto intermedio ácido 3
Figure imgf000051_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio ácido 1, pero utilizando éster metílico del ácido 3-ciano-4-fluorobenzoico (1 eq.) en lugar de éster metílico del ácido 3-(morfolin-4-carbonil)-benzoico (rendimiento del 71 %).
Compuesto intermedio ácido 4
Figure imgf000051_0003
En un recipiente de reacción de plástico equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se cargó DEOXO-FLUOR® (6 eq., solución 2,7 M en tolueno). A continuación, a esta mezcla se añadió secuencialmente éster metílico del ácido 3-acetil-benzoico (1 eq.) y etanol (1 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 3 días. A conti­ nuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, Hex ^ 9:1 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el compuesto intermedio éster como un aceite incoloro. A continuación, se recogió inmediatamente en metanol (0,1 M), se añadió hidróxido de litio (1 eq.) y luego se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción resultante se neutralizó cuidadosamente con HCl (4 M en dioxano) y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) para obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 68 %).
Compuesto intermedio ácido 5
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Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio ácido 4 , pero utilizando éster metílico del ácido 3-hidroximetilbenzoico (1 eq.) en lugar de éster metílico del ácido 3-acetil-benzoico y DAST (1,5 eq.) en lugar de DEOXO-FLUOR®. Además, la reacción tuvo lugar a -78 °C durante 1 h, en lugar de a 85 °C durante 3 días (rendimiento del 14 %).
Compuesto intermedio ácido 6
Figure imgf000051_0005
En un recipiente de reacción de vidrio sellable equipado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se disolvió éster etílico del ácido 3-bromo-benzoico (1 eq.), ácido (2-benciloxi-4-piridil)-borónico (1,1 eq.), carbonato sódico (3 eq.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,1 eq.) en una solución 9:1 (v/v) de dioxano:agua (0,2 M). La mezcla resultante se desoxigenó purgando subsuperficialmente con nitrógeno durante 30 min. A continuación, el recipiente se selló hermé­ ticamente y se calentó a 100 °C durante 18 h. A continuación, la mezcla negra resultante se sometió directamente a cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) ^ 1:1 (v/v) Hex:EtOAc) para obtener el compuesto intermedio éster como un aceite incoloro. Este producto acoplado se recogió después en metanol (0,15 M), se añadió hidróxido de litio (2,5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa de HCl 1 N a un pH de 4 y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, CH2Cl2 ^ 4:1 (v/v) CH2Ch:MeOH) para obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 47 %).
Compuesto intermedio ácido 7
Figure imgf000052_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio ácido 6 , pero utilizando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (1 eq.) en lugar de ácido (2-benciloxi-4-piridil)-borónico (rendimiento del 12 %).
Compuesto intermedio ácido 8
Figure imgf000052_0002
Etapa 1: 3-(2-oxo-1.2-dihidropiridin-4-il)benzoato de etilo: En un recipiente de reacción de vidrio sellable equipado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se disolvió éster etílico del ácido 3-bromo-benzoico (1 eq.), ácido (2-benciloxi-4-piridil)-borónico (1 eq.), carbonato sódico (2 eq.) y Pd(dppf)Cl2 (0,03 eq.) en una solución 9:1 (v/v) de dioxano:agua (0,1 M). La mezcla resultante se desoxigenó purgando subsuperficialmente con nitrógeno durante 30 min. A continua­ ción, el recipiente se selló herméticamente y se calentó a 100 °C durante 18 h. A continuación, la mezcla negra resul­ tante se sometió directamente a cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) ^ 1:1 (v/v) Hex:EtOAc) para obtener el compuesto intermedio éster como un aceite incoloro. A continuación, este producto aco­ plado se recogió en metanol (0,15 M), se añadió paladio (0,1 eq., seco, al 10 % p/p sobre carbono) y la suspensión resultante se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno (3x) y después, con hidrógeno (3x). La suspensión de reacción se agitó, después, bajo una atmósfera de hidrógeno mantenida con balón a TA durante 4 h. La reacción se inactivó con diclorometano y la suspensión resultante se filtró a través de un relleno de celite humedecido con diclorometano. Después, el filtrado obtenido de este modo se concentró al vacío para obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 67 %).
Etapa 2: ácido 3-(2-oxo-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1.2-dihidropiridin-4-il)benzoico: En un recipiente de reacción de vidrio se­ llable equipado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se resuspendió 3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzoato de etilo (1 eq.) procedente de la etapa previa, carbonato de cesio (1 eq.) y 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (1,1 eq.) en DMF (0,15 M). A continuación, el recipiente se selló herméticamente y se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla resultante después se sometió directamente a cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) para obtener el compuesto intermedio éster como un aceite incoloro. Este producto alquilado se recogió des­ pués en metanol (0,15 M), se añadió hidróxido de litio (2,5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa de HCl 1 N a un pH de 4 y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna (SO 2, elu­ ción en gradiente, CH2Cl2 ^ 4:1 (v/v) CH2Ch:MeOH) para obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 24 %).
Compuesto intermedio ácido 9
Figure imgf000052_0003
Etapa 1: 3-(2-cloropiridin-4-il)benzoato de etilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético re­ cubierto de Teflón se disolvió 3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzoato de etilo (1 eq., compuesto intermedio ácido 8, etapa 1) en oxicloruro de fósforo (26 eq.). La mezcla resultante se calentó a continuación a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo picado y después se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa de NaHCO3 saturada. La suspensión acuosa obtenida de este modo se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron después sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) ^ 1:1 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 91 %).
Etapa 2: ácido 3-(1-(difluorometil)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-4-il)benzoico: En un recipiente de reacción de vidrio sellable equipado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se resuspendió 3-(2-cloropiridin-4-il)benzoato de etilo (1 eq.) procedente de la etapa previa, bicarbonato de sodio (3 eq.) y ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (3 eq.) en acetonitrilo (0,5 M). A continuación, el recipiente se selló herméticamente y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla resul­ tante después se sometió directamente a cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) para obtener el compuesto intermedio éster como un aceite incoloro. Este producto alquilado se recogió después en metanol (0,15 M), se añadió hidróxido de litio (2,5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa de HCl 1 N a un pH de 4 y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, CH2Cl2 ^ 4:1 (v/v) CH2CL:MeOH) para obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 35 %).
Compuesto intermedio ácido 10
u u
HO ' V OEt
F Me '
Etapa 1: 2-fluoro-2-metilmalonato de dietilo: A una solución en THF (0,5 M) de metilmalonato de dietilo (1 eq.) se añadió hidruro de sodio (1,4 eq., dispersión del 60 % [p/p] en aceite de parafina) en cuatro porciones iguales, con tres a cinco minutos de diferencia. La reacción se mantuvo a 0 °C durante 15 min, antes se dejó atemperar a TA durante 30 min. Después de otros 30 min de agitación a TA, la mezcla se volvió a enfriar a 0 °C y posteriormente se añadió N-fluorobencenosulfonamida (1,1 eq.) en cuatro porciones iguales. Se continuó con la agitación a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 4 h, en cuyo momento se determinó que se había completado >95 % de la reacción mediante RMN 1H. La reacción se diluyó a continuación con hexanos y se filtró al vacío. La torta de filtración se lavó adicionalmente con hexanos y se concentró el filtrado que contenía el producto. Se añadieron más hexanos para inducir la precipita­ ción adicional de subproductos no deseados y la suspensión se filtró de nuevo. A continuación, el filtrado obtenido de este modo se concentró al vacío para obtener un aceite bifásico. La capa superior se determinó que era aceite de parafina y se desechó. La capa inferior era el producto deseado (rendimiento del 82 %).
Etapa 2: ácido (S)-3-etoxi-2-fluoro-2-metil-3-oxopropanóico: Se recogió 2-fluoro-2-metilmalonato de dietilo (1 eq.) pro­ cedente de la etapa previa en un tampón fosfato acuoso a pH 7,3 (0,14 M, preparado disolviendo 7,3 g de NaHPO4 y 2,1 g de KH2PO4 por litro de agua). A continuación, se añadió lipasa de Candida rugosa (70 mg por mmol de sustrato, 847 U/mg, Sigma n.° cat. L1754) y la mezcla heterogénea resultante se agitó vigorosamente a TA durante 18 h. De­ pendiendo de la escala, fue necesaria la adición ocasional de NaOH 1 N para mantener el pH de la mezcla de reacción en ~7,3 para garantizar una actividad óptima. A continuación, se añadió celite a la mezcla de reacción, se agitó a TA durante 1 h y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido cristalino de color blanco (rendimiento del 71 %, exceso enantiomérico del 93 %).
Compuesto intermedio ácido 11
Figure imgf000053_0001
Etapa 1: (R)-1-terc-butil-3-etil-2-fluoro-2-metilmalonato: Se disolvió el compuesto intermedio ácido 10 (1 eq.) en clo­ ruro de tionilo (2,3 M) a TA. A continuación, a esta mezcla se añadieron unas gotas de DMF puro y la mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 2 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el compuesto intermedio ácido clorhídrico se recogió en diclorometano (0,12 M). A continuación, se añadió a 0 °C W,W-diisopropiletilamina (3 eq.) y terc-butanol (1,5 eq.) secuencialmente a la solución anterior de diclorometano y la mezcla de reacción resul­ tante se dejó atemperar lentamente a TA durante 16 h. La reacción se inactivó después cuidadosamente con la adición de solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adi­ cionalmente con solución acuosa de NaHCO3 saturada, agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 65 %).
Etapa 2: (R)-3-(terc-butoxi)-2-fluoro-2-metil-3-oxopropanoico: A una solución en THF (0,16 M) de (R)-1 -terc-butil-3-etil-2-fluoro-2-metilmalonato (1 eq.) procedente de la etapa previa se añadió solución acuosa de NaOH 1 N (2 eq.). La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a TA durante 2 h. A continuación, la reacción se inactivó cuidado­ samente con la adición de solución acuosa de HCl 1 N (hasta un pH de ~4) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 52 %).
Compuesto intermedio amina 1:
Figure imgf000054_0001
Etapa 1: éster etílico del ácido rac-nS,2S)-2-benciloximetil-ciclopropanocarboxílico: En un matraz RBF de vidrio equi­ pado con un agitador magnético recubierto de Teflón se resuspendió hidruro de sodio (2,1 eq., dispersión del 60 % en aceite de parafina) en tolueno (0,68 M). A continuación, a esta mezcla se añadió éster etílico del ácido (dietoxi-fosforil)-acético puro (2 eq.) gota a gota durante un periodo de 10 min, lo que llevó al desarrollo vigoroso de gas hidrógeno. La suspensión resultante se agitó a TA durante otros 10 min antes de añadir 2-benciloximetil-oxirano (1 eq.). Por último, se acopló un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 h. La solución de reacción se enfrió a continuación hasta TA, se diluyó con tBuOMe y se lavó secuencialmente con solución acuosa de NH4Cl saturada, agua y salmuera. La capa orgánica obtenida de este modo se secó a continuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gra­ diente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ 3:7 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 52 %).
Etapa 2: ácido rac-(1S,2S)-2-benciloximetil-ciclopropanocarboxílico: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agi­ tador magnético recubierto de Teflón se disolvió éster etílico del ácido rac-(1S.2S)-2-benciloximetil-ciclopropanocarboxílico (1 eq.) procedente de la etapa previa en etanol (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió hidróxido de sodio (2 eq., solución 1 N en agua) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el residuo resultante se recogió en agua. El pH de la solución acuosa se acidificó des­ pués cuidadosamente a ~4 con solución acuosa de HCl 10 N y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 93 %).
Etapa 3: éster terc-butílico del ácido rac-((1S,2S)-2-benciloximetil-ciclopropil)-carbámico: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón y un condensador de reflujo se combinó ácido rac-(1S.2S)-2-benciloximetil-ciclopropanocarboxílico (1 eq.) procedente de la etapa previa en trietilamina (1,2 eq.) en terc-butanol (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió éster difenilo del ácido fosforazídico puro (1,1 eq.) gota a gota durante un periodo de 10 min y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 48 h. La solución ahora de color amarillo dorado se enfrió a TA, se diluyó con tBuOMe y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ 1:1 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 18 %).
Etapa 4: rac-(1S,2S)-2-benciloximetil-ciclopropilamina: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magné­ tico recubierto de Teflón se disolvió éster terc-butílico del ácido rac-((1S,2S)-2-benciloximetil-ciclopropil)-carbámico (1 eq.) procedente de la etapa previa en diclorometano (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió HCl (20 eq., solución 4 M en dioxano) y la solución resultante se agitó a TA durante 48 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el residuo resultante se repartió entre 5:1 (v/v) hexanos: tBuOMe y agua. La capa acuosa se separó y se lavó adicionalmente con hexanos. El pH de la capa acuosa se ajustó después a ~10 con la adición de solución acuosa de NaOH 1 N. La emulsión resultante se extrajo, a continuación, con diclorometano. A continuación, los ex­ tractos de diclorometano combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre K2CO3 y se filtraron. La concentra­ ción del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un aceite de color amarillo pálido (rendimiento del 63 %).
Compuesto intermedio amina 2:
Etapa 1: 1-az ” id ~ o-3-benciloxi-propan-2-ol: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón y un condensador de reflujo se disolvió 2-benciloximetil-oxirano (1 eq.) en una solución 3:1 (v/v) (0,08 M) de metanol y agua. A continuación, a esta mezcla se añadió azida sódica (2 eq.) y cloruro de amonio (1,5 eq.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 14 h. La solución de reacción se enfrió hasta TA y se diluyó con tBuOMe. La capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con solución acuosa de NH4Cl saturada, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado al vacío proporcionó el producto sin procesar como un aceite de color amarillo pálido. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SÍO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ 3:7 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 71 %).
Etapa 2: (3-azido-2-fluoro-propoximetil)-benceno: En una botella Nalgene equipada con un agitador magnético recu­ bierto de Teflón se disolvió 1-azido-3-benciloxi-propan-2-ol (1 eq.) procedente de la etapa previa en diclorometano (0,02 M). A continuación, a esta mezcla se añadió DAST (2 eq.) a -78 °C gota a gota durante un periodo de 1 min y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción sin procesar se diluyó con diclorometano y se inactivó con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %. La capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado al vacío proporcionó el producto sin procesar como un aceite de color amarillo pálido. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, Hex ^ 1:1 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 35 %).
Etapa 3: 3-benciloxi-2-fluoro-propilamina: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió (3-azido-2-fluoro-propoximetil)-benceno (1 eq.) procedente de la etapa previa en THF (0,15 M). A continuación, a esta mezcla se añadió trifenilfosfina (1,5 eq.) y agua (10 eq.) y la solución resultante se agitó a TA durante 16 h. Los compuestos volátiles se eliminaron, a continuación, al vacío. El residuo resultante se recogió en éter y se extrajo con solución acuosa de HCl al 10 %. A continuación, los extractos acuosos combinados se basificaron con solución acuosa de NaOH 1 N y se extrajeron con diclorometano. Después, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2CO3 y se filtraron. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 89 %).
Compuesto intermedio amina 3:
Figure imgf000055_0001
Etapa 1: (((2-metilalil)oxi)metil)benceno: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón y un condensador de reflujo se combinó NaOH (1,4 eq., solución acuosa 14 N), alcohol bencílico (1 eq.) y bromuro de tetrabutilamonio (0,02 eq.) en tolueno (2,5 M). La solución bifásica resultante se agitó a continuación vi­ gorosamente a TA durante 30 min antes de añadir 3-cloro-2-metilprop-1-eno puro (1 eq.) y gota a gota durante un periodo de 10 min. Tras completar la adición, la mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 12 h. A continuación, la capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concen­ tración del filtrado al vacío proporcionó el producto sin procesar como un aceite de color amarillo pálido. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, Hex ^ 1:1 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obte­ ner el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 46 %).
Etapa 2 :2-((benciloxi)metil)-2-metiloxirano: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se resuspendieron (((2-metilalil)oxi)metil)benceno (1 eq.) procedente de la etapa previa y bicarbonato de sodio (1,5 eq.) en diclorometano (0,18 M). A continuación, a esta mezcla se añadió a 0 °C mCPBA (1,2 eq.) en por­ ciones durante un periodo de 30 min, teniendo cuidado a la vez de mantener la temperatura interna de la reacción por debajo de 5 °C. La suspensión resultante se dejó después atemperar lentamente a TA durante 2 h. La suspensión, ahora semejante a un gel, se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con solución acuosa de Na2S2O3 al 10 %, solución acuosa de NaOH 1 N, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 y se filtró. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener el producto como un aceite incoloro (rendimiento del 93 %)
Etapa 3: 1-azido-3-(benciloxi)-2-metilpropan-2-ol. En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón y un condensador de reflujo se disolvió 2-((benciloxi)metil)-2-metiloxirano (1 eq.) procedente de la etapa previa en DMF (0,5 M). A continuación, a esta mezcla se añadió azida sódica (2 eq.) y cloruro de amonio (1,5 eq.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 14 h. La solución de reacción se enfrió hasta TA y se diluyó con tBuOMe. La capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado al vacío proporcionó el producto sin procesar como un aceite de color amarillo pálido. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ 3:7 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 93 %).
Etapa 4: ((3-azido-2-fluoro-2-metilpropoxi)metil)benceno: En una botella Nalgene equipada con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 1-azido-3-(benciloxi)-2-metilpropan-2-ol (1 eq.) procedente de la etapa previa en diclo­ rometano (0,13 M). A continuación, a esta mezcla se añadió DAST (2 eq.) a -78 °C gota a gota durante un periodo de 1 min y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción sin procesar se diluyó con diclorometano y se inactivó con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %. La capa orgánica se separó, se lavó adicional­ mente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado al vacío proporcionó el producto sin procesar como un aceite de color amarillo pálido. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, Hex ^ 1:1 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 98 %).
Etapa 5: 3-(benciloxi)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina: En un matraz RBF equipado con un agitador magnético recu­ bierto de Teflón se disolvió ((3-azido-2-fluoro-2-metilpropoxi)-metil)benceno (1 eq.) procedente de la etapa previa en THF (0,25 M). A continuación, a esta mezcla se añadió trifenilfosfina (1,5 eq.) y agua (10 eq.) y la solución resultante se agitó a TA durante 16 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío. El residuo resultante se recogió en éter y se extrajo con solución acuosa de HCl al 10 %. A continuación, los extractos acuosos combinados se basifi­ caron con solución acuosa de NaOH 1 N y se extrajeron con diclorometano. Después, los extractos orgánicos combi­ nados se secaron sobre K2CO3 y se filtraron. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 96 %).
Compuesto intermedio amina 4:
Figure imgf000056_0001
HCl
Etapa 1 :2-fluoro-3-((4-metoxibencil)amino)-2-metil-3-oxopropanoato de (S)-etilo: Se combinaron el compuesto inter­ medio ácido 10 (1 eq.), clorhidrato de 4-metoxibencil amina (1,1 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (3,5 eq.) se combina­ ron en diclorometano (0,15 M). A continuación, a esta mezcla se añadió HATU (1,05 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. Después la reacción se inactivó con la adición de solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua, solución acuosa de NaHCO3 al 10 % y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, Hex ^ 7:3 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un aceite de color amarillo dorado (rendimiento del 70 %).
Etapa 2: (R)-2-fluoro-3-hidroxi-N-(4-metoxibencil)-2-metilpropanamida: A una solución en metanol (0,23 M) de 2-fluoro-3-((4-metoxibencil)amino)-2-metil-3-oxopropanoato de (S)-etilo: (1 eq.) procedente de la etapa previa se añadió a 0 °C yoduro de calcio (1 eq.) y borohidruro de sodio (2 eq.). Tras el desarrollo vigoroso de gas, se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. A continuación, la reacción se inactivó con la adición de solución acuosa de HCl al 10 % y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua, solución acuosa de NaOH 1 N y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La recristalización del producto sin procesar obtenido de este modo a partir de diclorometano, éter y hexanos permitió obtener el producto deseado como un sólido cristalino de color blanco (rendimiento del 86 %).
Etapa 3: (R)-2-fluoro-N-(4-metoxibencil)-2-metil-3-((tríisoDroDilsilil)oxi)-Dropanamida: A una solución en diclorometano (0,31 M) de (R)-2-fluoro-3-hidroxi-N-(4-metoxibencil)-2-metilpropanamida (1 eq.) procedente de la etapa previa se aña­ dió a 0 °C 2,6-lutidina (1,5 eq.) y, a continuación, triisopropilsilil trifluorometanosulfonato (1,2 eq.). La solución resul­ tante se agitó a 0 °C durante 10 min y después a TA durante 30 min. A continuación, la reacción se inactivó cuidado­ samente con la adición de solución acuosa de HCl 0,1 N y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 71 %).
Etapa 4: (S)-2-fluoro-N-(4-metoxibencil)-2-metil-3-((triisopropilsilil)oxi)propan-1-amina: A una solución en THF (0,25 M) de (R)-2-fluoro-N-(4-metoxibencil)-2-metil-3-((triisopropilsilil)oxi)-propanamida (1 eq.) procedente de la etapa previa se añadió a TA borano (6 eq., solución 1 M en THF) gota a gota durante un periodo de 30 min. Tras completar la adición, se acopló un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. Cuando se estimó que se había completado la reacción, esta se inactivó lenta y cuidadosamente a 0 °C con la adición gota a gota de metanol. A continuación, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se coevaporó con tolueno (3x). El producto sin procesar obtenido de este modo se utilizó inmediatamente sin procesamiento adicional en la siguiente etapa.
Etapa 5: (2-fluoro-2-metil-3-((triisoDroDilsilil)oxi)DroDil)(4-metoxibencil)carbamato de (S)-terc-butilo: A una solución en diclorometano (0,29 M) de (S)-2-fluoro-N-(4-metoxibencil)-2-metil-3-((triisopropilsilil)oxi)propan-1-amino (1 eq.) proce­ dente de la etapa previa N,N-diisopropiletilamina (3 eq.) y, a continuación, dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 eq.). La solución resultante se agitó a TA durante 5 h. A continuación, la reacción se inactivó cuidadosamente con la adición de solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adi­ cionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 62 % en dos etapas).
Etapa 6: (2-fluoro-3-hidroxi-2-metilpropil)carbamato de (S)-terc-butilo: A una solución 3:1 (v/v) de (S)-terc-butilo: acetonitrilo:agua (0,1 M) de (2-fluoro-2-metil-3-((triisopropilsilil)-oxi)propil)(4-metoxibencil)carbamato de (S)-terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa se añadió nitrato de amonio y cerio (2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. A continuación, la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgá­ nicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromato­ grafía en columna (SiO2, elución en gradiente, Hex ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido cristalino de color blanco (70 % rendimiento).
Etapa 7: (3-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-fluoro-2-metilpropil)carbamato de (S)-terc-butilo: A una solución en diclorometano (0,1 M) de (2-fluoro-3-hidroxi-2-metilpropil)carbamato de (S)-terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa se añadió secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (2,5 eq.), DMAP (0,05 eq.) y terc-butildifenilclorosilano (1,3 eq.). La solución resultante se agitó a TA durante 72 h. A continuación, la reacción se inactivó cuidadosamente con la adición de solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adi­ cionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purifica­ ción adicional del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, Hex ^ 1:1 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 88 %).
Etapa 8: clorhidrato de (S)-3-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina: A una solución en diclorometano (0,1 M) de (3-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-fluoro-2-metilpropil)carbamato de (S)-terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa se añadió HCl (5 eq., solución 4 M en 1,4-dioxano) y la solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Los compuestos volátiles se eliminaron a continuación al vacío y el residuo resultante se recristalizó a partir de éter y hexanos. El compuesto del título se aisló como un sólido cristalino de color blanco (rendimiento del 86 %).
Compuesto intermedio amina 5:
Figure imgf000057_0001
HCl
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio amina 4 , pero utilizando el compuesto intermedio ácido 11 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio ácido 10 en la etapa 1.
Compuesto intermedio anilina 1:
Figure imgf000057_0002
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 2,4-difluoro-fenilamina (1 eq.) en ácido sulfúrico concentrado (2,4 M). La solución resultante se enfrió en un baño de salmuera y hielo y, a continuación, se añadió ácido nítrico fumante (0,8 eq.) gota a gota durante un periodo de 20 min. Tras 1 h de agitación a 0 °C, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se ajustó cuidadosamente a un pH de ~8 con solución acuosa de NaHCO3 saturada. La suspensión resultante se agitó a t A durante 15 min y el sólido obtenido de este modo se recogió mediante filtración. La torta de filtración obtenida de este modo se lavó con una cantidad copiosa de agua y, a conti­ nuación, se secó a presión reducida durante 18 h para obtener el producto deseado como un sólido de color naranja oscuro (rendimiento del 45 %).
Compuesto intermedio anilina 2:
Figure imgf000057_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio anilina 1, pero utilizando 2-cloro-4-fluoro-fenilamina (1 eq.) en lugar de 2,4-difluoro-fenilamina. Además, el producto sin procesar necesario para su purificación adicional mediante cromatografía en columna en fase inversa (C18, elución en gradiente, 9:1 (v/v) H2O:MeCN ácido fórmico al 0,1 % ^ MeCN ácido fórmico al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color rojo sangre (rendimiento del 27 %).
C om puesto interm edio anilina 3:
Figure imgf000058_0001
En un recipiente de reacción de vidrio equipado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se resuspendió 2-bromo-4-fluoro-5-nitro-fenilamina (1 eq.), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (2 eq.), acetato de paladio(II) (0,15 eq.), triciclohexilfosfina (0,3 eq.) y carbonato de cesio (6 eq.) en una solución 3:1 (v/v) de tolueno:agua (0,1 M). La suspensión resultante se desoxigenó mediante purgado subsuperficial con nitrógeno durante 10 min. A continuación, el recipiente se selló herméticamente y se calentó a 120 °C durante 18 h. La suspensión ahora negra se enfrió, después, hasta TA y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combi­ nados se lavaron adicionalmente, a continuación, con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el compuesto del título como un semisólido de color rojo (rendimiento del 74 %).
Compuesto intermedio anilina 4:
Figure imgf000058_0002
Etapa 1: 2-difluorometoxi-4-fluoro-1-nitro-benceno: En un recipiente de reacción de vidrio equipado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se resuspendieron 5-fluoro-2-nitro-fenol (1 eq.) y carbonato de sodio (1,2 eq.) en DMF (0,5 M). A continuación, a esta mezcla se añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (2 eq.) y la suspensión resultante se calentó después a 100 °C durante 4,5 h. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA y se inactivó cuidadosamente con solución acuosa de HCl 4 N. La solución resultante se agitó a tA durante 2 h, se diluyó adicio­ nalmente con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con solución acuosa de NaOH 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ 1:1 (v/v) Hex:EtOAc) permitió obtener el compuesto del título como un aceite de color amarillo (rendimiento del 82 %).
Etapa 2 :2-difluorometoxi-4-fluoro-fenilamina: En un matraz con agitador Parr se resuspendió 2-difluorometoxi-4-fluoro-1-nitro-benceno (1 eq.) procedente de la etapa previa y negro de paladio (0,14 eq., seco, 10 % p/p sobre carbono) en etanol (0,15 M). A continuación, el recipiente se vació repetidamente y se volvió a llenar con nitrógeno (3x) y luego con hidrógeno (3x). La suspensión resultante se agitó bajo una presión de hidrógeno de 50 psi durante 1 h. La reacción se inactivó a continuación con CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite humedecido con CH2Cl2. El lecho insoluble se lavó adicionalmente con MeOH y CH2Cl2. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un aceite de color morado (rendimiento del 92 %).
Etapa 3: 2-difluorometoxi-4-fluoro-5-nitro-fenilamina: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 2-difluorometoxi-4-fluoro-fenilamina (1 eq.) procedente de la etapa previa en ácido sulfúrico concentrado (1,1 M) a 0 °C. Mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 5 °C, se añadió nitrato de potasio (1 eq.) en porciones durante un periodo de 30 min. Después de otras 4 h de agitación a 0 °C, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se ajustó cuidadosamente a un pH de ~8 con carbonato de potasio. La suspensión resultante se agitó a TA durante 15 min y el sólido obtenido de este modo se recogió mediante filtración. La torta de filtración obtenida de este modo se lavó con una cantidad copiosa de agua y, a continuación, se secó a presión redu­ cida durante 18 h para obtener el producto deseado como un sólido de color amarillo (rendimiento del 77 %).
Compuesto intermedio 1-OTIPS:
Etapa 1: 4-(4-fluorofenil)-morfolin-3-ona: En un recipiente de reacción de vidrio equipado con un tapón de rosca recu­ bierto de Teflón se combinaron morfolin-3-ona (1 eq.), 1-fluoro-4-yodo-benceno (1,5 eq.), L-prolina (0,2 eq.), yoduro de cobre(I) (0,1 eq.) y carbonato de potasio (2,5 eq.) en DMSO (0,2 M). A continuación, la suspensión de reacción se purgó subsuperficialmente con nitrógeno durante 15 min antes de que el recipiente de reacción se sellara hermética­ mente y se calentó a 100 °C durante 16 h. La suspensión de reacción de color marrón resultante se diluyó con tBuOMe y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de NaOH 1 N, solución acuosa de HCl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener un semisólido de color marrón. La recristalización a partir de hexanos calientes permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón claro (rendimiento del 21 %).
Etapa 2: 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético re­ cubierto de Teflón se disolvió 4-(4-fluorofenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en ácido sulfúrico concentrado (0,33 M). La solución resultante se enfrió en un baño de agua con hielo y, a continuación, se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (2 eq.). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 min, se inactivó con hielo y, a continuación, se extrajo con EtOAc. A continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, solución acuosa de NH4Cl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto deseado, ligeramente contaminado con su regioisómero 2-nitro inseparable. Este se utilizó tal cual sin purificación adicional.
Etapa 3 :4-(4-(3-hidroxi-propilamino)-3-nitrofenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en etanol (0,14 M). A continuación, a esta mezcla se añadió 3-amino-propan-1-ol (3 eq.) y trietilamina (4 eq.). La so­ lución resultante se calentó a 80 °C durante 8 h. A continuación, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se sometió directamente a cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc:MeOH) para obtener el producto deseado como un aceite de color rojo que solidificó tras dejarlo reposar (rendimiento del 28 % en dos etapas).
Etapa 4: 4-(3-amino-4-(3-hidroxi-propilamino)-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz con agitador Parr se resuspendió 4-(4-(3-hidroxi-propilamino)-3-nitrofenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa y negro de paladio (0,24 eq., seco, 10 % p/p sobre carbono) en etanol (0,025 M). A continuación, el recipiente se vació repetidamente y se volvió a llenar con nitrógeno (3x) y luego con hidrógeno (3x). La suspensión resultante se agitó bajo una presión de hidrógeno de 50 psi durante 1 h. La reacción se inactivó a continuación con CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite humedecido con CH2Cl2. El lecho insoluble se lavó adicionalmente con MeOH y CH2Cl2. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón.
Etapa 5: 4-(3-amino-4-(3-tríisoDroDilsilaniloxi-Dropilamino)-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(3-amino-4-(3-hidroxi-propilamino)-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en DMF (0,11 M). A continuación, a esta mezcla se añadió cloro-triisopropilsilano (6 eq.), imidazol (6 eq.) y algunos cristales de DMAP. La solución resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 61 % en dos etapas).
Etapa 6: 4-(2-amino-1-(3-triisopropilsilaniloxi-propil)-1H-benzoimidazol-5-il)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vi­ drio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se añadió bromuro de cianógeno (1,5 eq., solución 5 M en acetonitrilo) en agua (0,14 M). A continuación, a esta mezcla se añadió una solución en metanol (0,07 M) de 4-(3-amino-4-(3-triisopropilsilaniloxi-propilamino)-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa gota a gota du­ rante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acusa de NaHCO3 al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 y se filtró. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (rendimiento del 72 %).
Compuesto intermedio 1-OH:
Figure imgf000059_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero la etapa 5 se omitió.
C om puesto interm edio 1-OAc:
Figure imgf000060_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando anhídrido acético (3 eq.) en lugar de cloro-triisopropil-silano, carbonato de cesio (2 eq.) en lugar de imidazol, y acetonitrilo (0,44 M) en lugar de DMF en la etapa 5.
Compuesto intermedio 2 -CF 3 :
Figure imgf000060_0002
Etapa 1: éster terc-butílico del ácido (4-fluoro-3-nitro-fenil)-carbámico: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-fluoro-3-nitro-fenilamina (1 eq.) en DMF (0,5 M). A continuación, a esta mezcla se añadió BOC2O (1,1 eq.) y DMAP (0,05 eq.) y la solución resultante se agitó a TA durante 23 h. Después la reacción se inactivó con la adición de solución acuosa de NaHCO3 saturada y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con solución acuosa de HCl al 10 %, agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SO 2, elución en gradiente, 10:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) per­ mitió obtener el producto deseado, tras una recristalización adicional a partir de éter, como un sólido cristalino de color blanco (rendimiento del 29 %).
Etapa 2: éster terc-butílico del ácido (4-(3-hidroxi-propilamino)-3-nitro-fenil)carbámico: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió éster terc-butílico del ácido (4-fluoro-3-nitro-fenil)-carbámico (1 eq.) procedente de la etapa previa en DMF (0,5 M). A continuación, a esta mezcla se añadió 3-aminopropan-1-ol (2 eq.) y carbonato de potasio (3 eq.). La solución resultante se calentó a 70 °C durante 23 h. A continua­ ción, la mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener el producto deseado como un aceite de color rojo que solidificó tras dejarlo reposar.
Etapa 3: acetato de 3-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-nitrofenil)amino)DroDilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió éster terc-butílico del ácido (4-(3-hidroxi-propilamino)-3-nitro-fenil)carbámico (1 eq.) procedente de la etapa previa en piridina (0,3 M). A continuación, a esta mezcla se añadió anhídrido acético (1,1 eq.) gota a gota y puro durante 10 min. Tras 3 h de agitación a TA, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y solución acuosa de NH4Cl saturada. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron después sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 8:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado (rendimiento del 82 % en dos etapas).
Etapa 4: acetato de 3-((2-amino-4-((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)amino)propilo: En un matraz con agitador Parr se resuspendió acetato de 3-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-nitrofenil)amino)propilo (1 eq.) procedente de la etapa pre­ via y negro de paladio (0,05 eq., seco, 10 % p/p sobre carbono) en metanol (0,1 M). A continuación, el recipiente se vació repetidamente y se volvió a llenar con nitrógeno (3x) y luego con hidrógeno (3x). La suspensión resultante se agitó bajo una presión de hidrógeno de 50 psi durante 2 h. La reacción se inactivó a continuación con CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite humedecido con CH2Cl2. El lecho insoluble se lavó adicionalmente con MeOH y CH2Cl2. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón.
Etapa 5: acetato de 3-(2-amino-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se añadió bromuro de cianógeno (2 eq., solución 5 M en acetonitrilo) lentamente a etanol (0,5 M) durante un periodo de 10 min. A continuación, a esta mezcla se añadió una solución en etanol (0,25 M) de acetato de 3-((2-amino-4-((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)amino)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 1,5 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 y se filtró. La concen­ tración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino.
Etapa 6: acetato de (E)-3-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2.3-dihidro-1H-benzo[dlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de 3-(2-amino-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1 eq.) y HATU (1,2 eq.) en DMF (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió etil-diisopropil-amina (2,5 eq.) y la solución amarilla resultante se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reac­ ción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de HCl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (rendimiento del 82 % en tres etapas).
Etapa 7: acetato de (E)-3-((5-amino)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2.3-dihidro-1H-benzoídlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (E)-3-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) pro­ cedente de la etapa previa en diclorometano (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió ácido trifluoroacético (30 eq.) y la solución resultante se agitó a TA durante 14 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el residuo resultante se recogió en EtOAc. El extracto orgánico se lavó, a continuación, con solución acuosa de NaHCO3 saturada, agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (rendimiento del 82 %).
Compuesto intermedio 2 -CF2H:
Figure imgf000061_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 2 -CF3, pero utilizando ácido 3-(difluorometil)-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 6.
Compuesto intermedio 2-CN:
Figure imgf000061_0002
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 2-C F3, pero utilizando ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la e ta p a 6 .
C om puesto interm edio 3-C F 3 :
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: (2-cloroetil)(2-((4-fluoro-3-nitrofenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se combinaron ácido 2-((terc-butoxicarbonil)(2-cloroetil)amino)acético (1,7 eq.) y HATU (1,2 eq.) en DMF (0,2 M). Después de 15 min de agitación a TA, se añadió 4-fluoro-3-nitro-fenilamina (1 eq.) seguido de etil-diisopropil-amina (3 eq.). La solución amarilla resultante se agitó a TA durante 6 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de HCl al 10 %, solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a conti­ nuación sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado (rendimiento del 51 %).
Etapa 2: 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió (2-cloroetil)(2-((4-fluoro-3-nitrofenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en MeCN (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbamato de cesio (2 eq.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 3 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío. El residuo resultante se recogió en EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 10:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obte­ ner el producto deseado (rendimiento del 72 %).
Etapa 3: 4-(4-((3-hidroxipropil)amino)-3-nitrofenil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en DMF (0,3 M). A continuación, a esta mezcla se añadió 3-amino-propan-1-ol (1,2 eq.) y carbonato de potasio (3 eq.). La solución resultante se calentó a 70 °C durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 10:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado (rendimiento del 67 %).
Etapa 4: 4-(4-((3-acetoxipropil)amino)-3-nitrofenil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(4-((3-hidroxipropil)amino)-3-nitrofenil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en piridina (0,15 M). A continuación, a esta mezcla se añadió anhídrido acético (1,8 eq.) gota a gota y puro durante 10 min. Tras 18 h, los compuestos volá­ tiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y solución acuosa de NaHCO3 saturada. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. A continuación, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener el producto deseado.
Etapa 5: 4-(4-((3-acetoxipropil)amino)-3-aminofenil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo: En un matraz con agi­ tador Parr se resuspendió 4-(4-((3-acetoxipropil)amino)-3-nitrofenil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa y negro de paladio (0,1 eq., seco, 10 % p/p sobre carbono) en una solución 3:1 (v/v) de metanol:EtOAc (0,1 M). A continuación, el recipiente se vació repetidamente y se volvió a llenar con nitrógeno (3x) y luego con hidrógeno (3x). La suspensión resultante se agitó bajo una presión de hidrógeno de 50 psi durante 2 h. La reacción se inactivó a continuación con CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite humedecido con CH2Cl2. El lecho insoluble se lavó adicionalmente con MeOH y CH2Cl2. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón.
Etapa 6: 4-(1-(3-acetoxipropil)-2-amino-1H-benzoíd]imidazol-5-il)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se añadió bromuro de cianógeno (2 eq., solución 5 M en acetonitrilo) lentamente en etanol (0,1 M) durante un periodo de 10 min. A continuación, a esta mezcla se añadió gota a gota una solución en etanol (0,1 M) de 4-(4-((3-acetoxipropil)amino)-3-aminofenil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 y se filtró. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino.
Etapa 7: 4-(1-(3-acetoxipropil)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2.3-dihidro-1H-benzo[dlimidazol-5-il)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de (E)-terc-butilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(1-(3-acetoxipropil)-2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1 eq.) y HATU (1,2 eq.) en DMF (0,1 M). A con­ tinuación, a esta mezcla se añadió etil-diisopropil-amina (3 eq.) y la solución amarilla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de HCl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (rendimiento del 80 % en cuatro etapas).
Etapa 8: acetato de (E)-3-(5-(2-oxopiperazin-1-il)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2.3-dihidro-1H-benzoídlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(1-(3-acetoxipropil)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de (E)-terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en diclorometano (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió ácido trifluoroacético (25 eq.) y la solución resultante se agitó a TA durante 14 h. Los compuestos volátiles se elimina­ ron después al vacío y el residuo resultante se recogió en EtOAc. El extracto orgánico se lavó, a continuación, con solución acuosa de NaHCO3 saturada, agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (rendimiento del 93 %).
Compuesto intermedio 3 -CF 2 H:
Figure imgf000063_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 3 -CF 3 , pero utilizando ácido 3-(difluorometil)-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 7.
Compuesto intermedio 4 -CF 3
Figure imgf000063_0002
Etapa 1 :3-cloropropil (4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-fluoro-3-nitro-fenilamina (1 eq.) en cloroformo (0,25 M). A continuación, a esta mezcla se añadió, a 0 °C, secuencialmente piridina (2 eq.) y carbonocloridato de 3-cloropropilo (1,5 eq.). La suspensión resultante se dejó atemperar lentamente a TA durante 16 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con dicloro­ metano y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de NH4Cl saturada y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 y se filtró. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado.
Etapa 2: 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1.3-oxazinan-2-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió (4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato de 3-cloropropilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en acetonitrilo (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbamato de cesio (2 eq.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 1 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío. El residuo resultante se recogió en EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado.
Etapa 3: (R)-3-(4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-3-nitrofenil)-1.3-oxazinan-2-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (1 eq.) proce­ dente de la etapa previa en DMF (0,3 M). A continuación, a esta mezcla se añadió (R)-3-amino-butan-1-ol (1,1 eq.) y carbonato de potasio (3 eq.). La solución resultante se calentó a 70 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado.
Etapa 4: acetato de (R)-3-((2-nitro-4-(2-oxo-1.3-oxazinan-3-il)fenil)amino)butilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió (R)-3-(4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-3-nitrofenil)-1,3-oxazinan-2-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en piridina (0,15 M). A continuación, a esta mezcla se añadió anhídrido acético (1,5 eq.) gota a gota y puro durante 10 min. Tras 4 h, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y solución acuosa de NH4Cl saturada. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. A continuación, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtra­ ron. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener el producto deseado.
Etapa 5: acetato de (R)-3-((2-amino-4-(2-oxo-1.3-oxazinan-3-il)fenil)amino)butilo: En un matraz con agitador Parr se resuspendió acetato de (R)-3-((2-nitro-4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)fenil)amino)butilo (1 eq.) procedente de la etapa pre­ via y negro de paladio (0,1 eq., seco, 10 % p/p sobre carbono) en metanol (0,1 M). A continuación, el recipiente se vació repetidamente y se volvió a llenar con nitrógeno (3x) y luego con hidrógeno (3x). La suspensión resultante se agitó bajo una presión de hidrógeno de 50 psi durante 30 min. La reacción se inactivó a continuación con CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite humedecido con CH2Cl2. El lecho insoluble se lavó adicionalmente con MeOH y CH2Cl2. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón.
Etapa 6: acetato de (R)-3-(2-amino-5-(2-oxo-1.3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[dlimidazol-1-)butilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se añadió lentamente bromuro de cianógeno (2 eq., solución 5 M en acetonitrilo) en etanol (0,1 M) durante un periodo de 10 min. A continuación, a esta mezcla se añadió gota a gota una solución en etanol (0,1 M) de acetato de (R)-3-((2-amino-4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)fenil)amino)butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 48 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido mediante cromatografía en columna en fase inversa (C18, elución en gradiente, 10:1 (v/v) H2O:MeCN TFA al 0,1 % ^ MeCN TFA al 0,1 % ) permitió obtener, tras la neutralización con solución acuosa de NaHCO3 al 10 % y la extracción con diclorometano, el producto deseado (rendimiento del 49 % en seis etapas).
Etapa 7: acetato de (R.E)-3-(5-(2-oxo-1.3-oxazinan-3-il)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2.3-dihidro-1H-benzoídlimidazol-1-il)butilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (R)-3-(2-amino-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1 eq.) y HATU (1,2 eq.) en DMF (0,15 M). A continuación, a esta mezcla se añadió etil-diisopropil-amina (3 eq.) y la solución amarilla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de HCl al 10 %, agua y sal­ muera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (rendimiento del 43 %).
Compuesto intermedio 4 -CF2H:
Figure imgf000064_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF3, pero utilizando ácido 3-(difluorometil)-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 7.
C om puesto interm edio 4-CN:
Figure imgf000065_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 7.
Compuesto intermedio 5:
Figure imgf000065_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando 2-(1-amino-ciclohexil)-etanol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3.
Compuesto intermedio 6:
Figure imgf000065_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando (1-amino-ciclohexil)-metanol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3.
Compuesto intermedio 7:
Figure imgf000065_0004
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 1-O TIPS , pero utilizando c/'s-(2-amino-ciclohexil)-metanol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la e ta p a 3.
C om puesto interm edio 8:
Figure imgf000066_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando frans-(2-am¡no-c¡clohexil)-metanol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3.
Compuesto intermedio 9:
Figure imgf000066_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando ^-amino-ciclohexi^-metanol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3.
Compuesto intermedio 10:
Figure imgf000066_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando c/s-4-amino-ciclohexanol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3.
Compuesto intermedio 11:
Figure imgf000066_0004
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando trans-4-amino-ciclohexanol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3.
Compuesto intermedio 12:
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 1-O TIPS , pero utilizando c/s-(4-amino-c¡clohex¡l)-metanol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la e ta p a 3.
Compuesto intermedio 13:
Figure imgf000067_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando (R)-3-amino-butan-1-ol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3.
Compuesto intermedio 14:
Figure imgf000067_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando (S)-3-amino-butan-1-ol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3.
Compuesto intermedio 15:
Figure imgf000067_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando rac-3-amino-pentan-1-ol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3.
Compuesto intermedio 16:
Figure imgf000067_0004
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 1-O TIPS , pero utilizando 4-amino-butan-1-ol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la e ta p a 3.
C om puesto interm edio 17:
Figure imgf000068_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando ciclohexilamina (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-l-ol en la etapa 3 y se omitió la etapa 5.
Compuesto intermedio 18:
Figure imgf000068_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando (1-(aminometil)ciclopropil)metanol (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3.
Compuesto intermedio 19:
Figure imgf000068_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando éster terc-butílico del ácido 4-aminopiperidin-1-carboxílico (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3, y se omitió la etapa 5.
Compuesto intermedio 20:
Figure imgf000068_0004
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando 1,1 -dióxido de 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3, y se omitió la etapa 5.
Compuesto intermedio 21:
Figure imgf000068_0005
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando 2-metilsulfanil-etilamina (1,2 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3, y se omitió la etapa 5.
C om puesto in term edio 22:
Figure imgf000069_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando 3-metilsulfanil-propilamina (1,2 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3, y se omitió la etapa 5.
Compuesto intermedio 23:
Figure imgf000069_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando 4-metilsulfanil-butilamina (1,2 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3, y se omitió la etapa 5.
Compuesto intermedio 24:
Figure imgf000069_0003
Etapa 1: 2-(2-cloro-etoxi)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenil)acetamida: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenilamina (1 eq.) en DMF (0,32 M). A continuación, a esta mezcla se añadió secuencialmente HATU (1,2 eq.), DMAP (0,1 eq.), ácido (2-cloro-etoxi)-acético (1,1 eq.) y, por último, etil-diisopropilamina (3 eq.). Cuando se comprobó que la reacción había finalizado mediante LCMS (14 h), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acuosa de HCl al 10 %, solución acuosa de NaHCO3 saturada, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón claro (rendimiento del 99 %).
Etapa 2: 4-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador mag­ nético recubierto de Teflón se disolvió 2-(2-cloro-etoxi)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenil)acetamida (1 eq.) procedente de la etapa previa en acetonitrilo (0,17 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbonato de cesio (2 eq.) en una porción rápida y la suspensión resultante se agitó a TA durante 48 h. La reacción se inactivó con la adición de agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón. (rendimiento del 88 %).
Etapa 3: 4-(4-fluoro-2-hidroxi-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador mag­ nético recubierto de Teflón se disolvió 4-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en diclorometano (0,12 M). A continuación, a esta mezcla se añadió tribromuro de boro (1,2 eq., solución 1 M en diclorometano) a 0 °C y la mezcla resultante se dejó atemperar lentamente a TA durante 16 h. La reacción se inactivó con la adición cuidadosa de agua y la suspensión resultante se filtró para obtener el producto deseado como un sólido de color gris. El filtrado se basificó con la adición de solución acuosa de NaHCO3 saturada y se desechó la capa orgánica. La capa acuosa basificada se acidificó posteriormente hasta un pH de ~1 con la adición cuidadosa de solución acuosa de HCl al 10 % y, a continuación, se extrajo con EtOAc. Los extractos en EtOAc combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener otro lote del producto deseado, también como un sólido de color gris (rendimiento del 83 %).
Etapa 4: 4-(4-fluoro-2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(4-fluoro-2-hidroxi-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en DMF (0,8 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbonato de potasio (1 eq.) y 2-bromo-propano (1,15 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 16 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ 3:7 (v/v) Hex:EtOAc) proporciona el producto deseado como un aceite de color naranja que solidificó tras dejarlo reposar (rendimiento del 58 %).
Etapa 5: 4-(4-(3-hidroxi-propilamino)-2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(4-fluoro-2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en DMSO (0,2 M). A continuación, a esta solución se añadió 3-amino-propan-1-ol (1 eq.) y carbonato de potasio (1,2 eq.). La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color naranja (rendimiento del 90 %).
Etapa 6: 4-(5-amino-4-(3-hidroxi-propilamino)-2-isopropoxi-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz con agitador Parr se resuspendió 4-(4-(3-hidroxi-propilamino)-2-isopropoxi-5-nitrofenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa y negro de paladio (0,3 eq., seco, 10 % p/p sobre carbono) en etanol (0,025 M). A continuación, el recipiente se vació repetidamente y se volvió a llenar con nitrógeno (3x) y luego con hidrógeno (3x). La suspensión resultante se agitó bajo una presión de hidrógeno de 50 psi durante 18 h. La reacción se inactivó a continuación con CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite humedecido con CH2Cl2. El lecho insoluble se lavó adicionalmente con MeOH y CH2Cl2. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color morado (rendimiento del 88 %).
Etapa 7: 4-(5-amino-2-isopropoxi-4-(3-triisopropilsilaniloxi-propilamino)-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vi­ drio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(5-amino-4-(3-hidroxi-propilamino)-2-isopropoxi-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en DMF (0,26 M). A continuación, a esta mezcla se añadió cloro-triisopropil-silano (2,1 eq.), imidazol (4,5 eq.) y algunos cristales de DMAP. La solución resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, Hex ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (18% rendimiento).
Etapa 8: 4-(2-amino-6-isoDroDoxi-1-(3-triisoDroDilsilaniloxi-Dropil)-1H-benzoimidazol-5-il)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(5-amino-2-isopropoxi-4-(3-triisopropilsilaniloxi-propilamino)-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en etanol (0,14 M). A continua­ ción, a esta mezcla se añadió bromuro de cianógeno (2 eq., solución 5 M en THF) gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 y se filtró. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón claro (rendimiento del 32 %).
Compuesto intermedio 25:
Figure imgf000070_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 24, pero omitiendo la etapa 3 y la etapa 4.
Compuesto intermedio 26:
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 24, pero utilizando 4-fluoro-2-metil-5-n¡tro-fen¡lam¡na (1 eq.) en lugar de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenilamina en la etapa 1, y omitiendo la etapa 3 y la etapa 4.
Compuesto intermedio 27:
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: N-(2-bromo-4-fluoro-5-nitro-fenil)-2-(2-cloro-etoxi)-acetamida: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió ácido (2-cloro-etoxi)-acético (1 eq.) en diclorometano (0,67 M). A continuación, a esta mezcla se añadieron secuencialmente piridina (2,5 eq.) y cloruro de tionilo (1,5 eq.), el último de los cuales se añadió gota a gota durante 10 min. La solución resultante de color naranja se agitó a TA bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 min antes de añadir 2-bromo-4-fluoro-5-nitro-fenilamina (1 eq.) gota a gota como una solución en diclorometano (0,67 M). Por último, se añadieron trietilamina (3,5 eq.) y DMAP (0,1 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La reacción se inactivó con la adición de agua y se extrajo con EtOAc. A continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SO 2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) proporciona el producto deseado como un aceite de color naranja que soli­ dificó tras dejarlo reposar (rendimiento del 51 %).
Etapa 2: 4-(2-bromo-4-fluoro-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador mag­ nético recubierto de Teflón se disolvió N-(2-bromo-4-fluoro-5-nitro-fenil)-2-(2-cloro-etoxi)-acetamida (1 eq.) procedente de la etapa previa en acetonitrilo (0,16 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbonato de cesio (2 eq.) en una porción rápida y la suspensión resultante se agitó a TA durante 48 h. La reacción se inactivó con la adición de agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón. (rendimiento del 78 %).
Etapa 3: 4-(2-bromo-4-(3-hidroxi-propilamino)-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(2-bromo-4-fluoro-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) proce­ dente de la etapa previa en DMF (0,2 M). A continuación, a esta solución se añadió 3-amino-propan-1-ol (2 eq.) y carbonato de potasio (2 eq.). La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color amarillo (rendimiento del 58 %).
Etapa 4 :4-(5-amino-2-bromo-4-(3-hidroxi-propilamino)-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(2-bromo-4-(3-hidroxi-propilamino)-5-nitro-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en metanol (0,15 M) y ácido acético (6 eq.). A continuación, a esta solución se añadió polvo de cinc recién activado (6 eq.) en tres porciones independientes durante un periodo de 30 min a TA. Tras completar la adición, la suspensión resultante se agitó a TA durante otros 30 min. Después, la suspensión de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite humedecido con CH2Cl2. El lecho insoluble se lavó adicionalmente con MeOH y CH2Cl2. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color gris (rendimiento del 88 %).
Etapa 5: 4-(5-amino-2-bromo-4-(3-triisopropilsilaniloxi-propilamino)-fenil)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(5-amino-2-bromo-4-(3-hidroxi-propilamino)-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en DMF (0,29 M). A continuación, a esta mezcla se añadió cloro-triisopropil-silano (1,2 eq.), imidazol (2 eq.) y algunos cristales de DMAP. La solución resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, Hex ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón (rendimiento del 37 %).
Etapa 6: 4-(2-amino-6-bromo-1-(3-((triisoDroDilsil)oxi)proDil)-1H-benzo[dlimidazol-5-il)-morfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(5-amino-2-bromo-4-(3-triisopropilsilaniloxi-propilamino)-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en etanol (0,15 M). A continuación, a esta mezcla se añadió bromuro de cianógeno (2 eq., solución 5 M en THF) gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SÜ4 y se filtró. La con­ centración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón claro (rendimiento del 98 %).
Compuesto intermedio 28:
Figure imgf000072_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 24, pero utilizando el compuesto intermedio anilina 1 (1 eq.) en lugar de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenilamina en la etapa 1, y omitiendo la etapa 3 y la etapa 4.
Compuesto intermedio 29:
Figure imgf000072_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 27, pero utilizando el compuesto intermedio anilina 2 (1 eq.) en lugar de 2-bromo-4-fluoro-5-nitro-fenilamina en la etapa 1.
Compuesto intermedio 30:
Figure imgf000072_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 24, pero omitiendo la etapa 3 y la etapa 4 y utilizando (1­ (aminometil)ciclopropil)metanol (2 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 5.
Compuesto intermedio 31:
Figure imgf000072_0004
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 24, pero omitiendo la etapa 3 y la etapa 4 y utilizando (R)-3-amino-butan-1-ol (2 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 5.
C om puesto interm edio 32-CF3
Figure imgf000073_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando el compuesto intermedio amina 1 (1,3 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4.
Compuesto intermedio 33-CF 3
Figure imgf000073_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando el compuesto intermedio amina 2 (1,3 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4.
Compuesto intermedio 34
Figure imgf000073_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 27, pero utilizando 4-fluoro-3-nitroanilina (1 eq.) en lugar de 2-bromo-4-fluoro-5-nitro-fenilamina en la etapa 1, pent-4-enilamina (1,5 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 5.
Compuesto intermedio 35
Figure imgf000073_0004
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 27, pero utilizando 4-fluoro-3-nitroanilina (1 eq.) en lugar de 2-bromo-4-fluoro-5-nitro-fenilamina en la etapa 1, but-3-enilamina (1,5 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 5.
C om puesto interm edio 36:
Figure imgf000074_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando amida del ácido c/s-4-amino-ciclohexanocarboxílico (1 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3, y se omitió la etapa 5.
Compuesto intermedio 37
Figure imgf000074_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando clorhidrato de (S)-4-amino-pirrolidin-2-ona (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 38
Figure imgf000074_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando clorhidrato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 39
Figure imgf000074_0004
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando clorhidrato de 3,3-difluoro-ciclobutilamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 40
Figure imgf000074_0005
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 4-C F 3 , pero utilizando clorhidrato de rac-3-aminotetrahidrotiofen-1,1-dioxido (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la e ta p a 3, y omitiendo la e ta p a 4 y la e ta p a 7.
C om puesto interm edio 41
Figure imgf000075_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando oxetan-3-ilmetanamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 42
Figure imgf000075_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando (tetrahidro-2H-piran-2-il)metanamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 43
Figure imgf000075_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando clorhidrato de 1-(aminometil)ciclopentanol (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 44
Figure imgf000075_0004
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 1-OTIPS, pero utilizando 3-aminopropanoato de etilo (1,2 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la etapa 3, y se omitió la etapa 5.
Compuesto intermedio 45:
Figure imgf000075_0005
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 1-O TIPS , pero utilizando 2-aminoacetato de tere-butilo (1,2 eq.) en lugar de 3-amino-propan-1-ol en la e ta p a 3, y se omitió la e ta p a 5.
C om puesto interm edio 46
Figure imgf000076_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando 4-aminobutanoato de terc-butilo (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 47
Figure imgf000076_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando ciclobutilamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 48
Figure imgf000076_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando ciclopentilamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 49
Figure imgf000076_0004
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando ciclopropilamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 50
Figure imgf000076_0005
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 4-C F 3 , pero utilizando 2,2-dimetilpropan-1-amina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la e ta p a 3, y omitiendo la e ta p a 4 y la e ta p a 7.
C om puesto interm edio 51:
Figure imgf000077_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando 1-(am¡nomet¡l)ciclopropanocarbox¡lato de metilo (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 52:
Figure imgf000077_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando prop-2-in-1-amina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 53:
Figure imgf000077_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 54:
Figure imgf000077_0004
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 55:
Figure imgf000077_0005
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 4-C F 3 , pero utilizando 2-fluoro-2-metilpropan-1-amina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la e ta p a 3, y omitiendo la e ta p a 4 y la e ta p a 7.
C om puesto interm edio 56:
Figure imgf000078_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando 2,2-difluoropropan-l-amina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 57:
Figure imgf000078_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 58:
Figure imgf000078_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando ciclohexilmetanamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 59 -CF 3 :
Figure imgf000078_0004
Etapa 1: 3-(4-yodo-2-nitro-fenilamino)-propan-1-ol: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 1-fluoro-4-yodo-2-nitro-benceno (1 eq.) en DMF (0,3 M). A continuación, a esta mezcla se añadió 3-amino-propan-1-ol (1,2 eq.) y carbonato de potasio (3 eq.). La solución resultante se calentó a 65 °C durante 18 h. A continuación, la mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4 , se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SO 2 , elución en gradiente, 8:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado (rendimiento del 79 %).
Etapa 2: acetato de 3-((4-yodo-2-nitrofenil)amino)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador mag­ nético recubierto de Teflón se disolvió 3-(4-yodo-2-nitro-fenilamino)-propan-1-ol (1 eq.) procedente de la etapa previa en piridina (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió anhídrido acético (1,8 eq.) gota a gota y puro durante 10 min. Tras 18 h de agitación a TA, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y solución acuosa de NH4 Cl saturada. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron después sobre MgSO4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, 8:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado (rendimiento del 91 %).
Etapa 3: acetato de 3-((2-amino-4-vodofenil)amino)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se resuspendió tricloruro de hierro (0,25 eq.), carbón activado (100 mg por mmol de sustrato) y acetato de 3-((4-yodo-2-nitrofenil)amino)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en metanol (0,15 M). A continuación, a esta mezcla se añadió N,N-dimetil hidrazina (5 eq.) gota a gota y puro durante un periodo de 10 min. Después, la suspensión resultante se calentó a 65 °C durante 4 h. El material insoluble se eliminó mediante filtración a través de un lecho de celite humedecido con MeOH y el filtrado obtenido de este modo se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en EtOAc, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromato­ grafía en columna (SiO2, elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado (rendimiento del 89 %).
Etapa 4: acetato de 3-(2-amino-5-vodo-1H-benzo[dlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se añadió lentamente bromuro de cianógeno (2 eq., solución 5 M en acetonitrilo) en etanol (0,5 M) durante un periodo de 10 min. A continuación, a esta solución se añadió una solución en etanol (0,25 M) de acetato de 3-((2-amino-4-yodofenil)amino)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a Ta durante 3 h. Después, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se recogió en EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico obtenido de este modo se secó a continuación sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromato­ grafía en columna (SiO2, elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el producto deseado (rendimiento del 81 %).
Etapa 5: acetato de (E)-3-(5-vodo-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2.3-dihidro-1H-benzo[dlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de 3-(2-amino-5-yodo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1 eq.) y hAt U (1,2 eq.) en DMF (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió etil-diisopropil-amina (2,5 eq.) y la solución amarilla resultante se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de HCl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a conti­ nuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (rendimiento del 77 %).
Etapa 6: acetato de (Z)-3-(5-vodo-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2.3-dihidro-1H-benzoídlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se resuspendió hidruro de sodio (1,6 eq., dispersión del 60 % [p/p] en aceite de parafina) en DMF (0,09 M). A continua­ ción, a esta mezcla se añadió, a 0 °C, acetato de (E)-3-(5-yodo-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 30 min antes de añadir (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (2 eq.) gota a gota y puro durante un periodo de 5 min. Tras otra hora de agitación a 0 °C, la reacción se inactivó con la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex: acetona ^ acetona) permitió obtener el producto deseado como un aceite viscoso (rendimiento del 78 %).
Compuesto intermedio 59 -CF 2 H:
Figure imgf000079_0001
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 59-C F3, pero utilizando ácido 3-(difluorometil)-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la e ta pa 5.
C om puesto interm edio 60:
Figure imgf000080_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 24, pero utilizando CD3I (1 eq.) en lugar de 2-bromo-propano en la etapa 4.
Compuesto intermedio 61:
Figure imgf000080_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 24, pero utilizando carbonocloridato de 3-cloropropilo (1,1 eq.), piridina (1,6 eq.) y DCM (0,5 M) en lugar de ácido (2-cloro-etoxi)-acético, HATU, diisopropilamina de etilo y DMF en la etapa 1. Adicionalmente, se utilizó CD3I (1 eq.) en lugar de 2-bromo-propano en la etapa 4.
Compuesto intermedio 62:
Figure imgf000080_0003
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 24, pero utilizando carbonocloridato de 3-cloropropilo (1,1 eq.), piridina (1,6 eq.) y DCM (0,5 M) en lugar de ácido (2-cloro-etoxi)-acético, HATU, diisopropilamina de etilo y DMF en la etapa 1. Adicionalmente, se omitieron la etapa 3 y la etapa 4.
Compuesto intermedio 63:
Figure imgf000080_0004
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 24 , pero utilizando el com puesto interm edio anilina 3 (1 eq.) en lugar de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenilamina en la e ta p a 1, y omitiendo la e ta p a 3 y la e ta p a 4.
C om puesto interm edio 64-C F 3 :
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: 5-bromo-7-fluoro-1H-benzo[dlimidazol-2-amina: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador mag­ nético recubierto de Teflón se disolvió 5-bromo-3-fluoro-benceno-1,2-diamina (1 eq.) en etanol (0,5 M). A continuación, a esta mezcla se añadió bromuro de cianógeno (2 eq., solución 5 M en acetonitrilo, 2 eq.) gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h antes de que el producto deseado se precipitara a partir de la solución con la adición cuidadosa de diclorometano y éter. El producto sin procesar obtenido de este modo se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 2: N-(5-bromo-7-fluoro-1H-benzoídlimidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida: En un matraz RBF de vidrio equi­ pado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 5-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1 eq.) procedente de la etapa previa, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,5 eq.) y EDCI (1,9 eq.) en DMF (0,48 M). A continuación a esta mezcla se añadió N-metilmorfolina (4 eq.) y la solución de color amarillo resultante se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de HCl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a conti­ nuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (rendimiento del 26 % en dos etapas).
Etapa 3: (E)-N-(5-bromo-1-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-7-fluoro-1H-benzoídlimidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida: En un matraz RBF de vidrio equipado con agitador magnético recubierto de Teflón se resuspendió N-(5-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida (1 eq.) procedente de la etapa previa y car­ bonato de potasio (2 eq.) en una solución 5:1 (v/v) (0,24 M) de DMF y acetona. A continuación, a esta mezcla se añadió (3-yodopropoxi)dimetilsilano de terc-butilo (1 eq.) gota a gota y puro durante 10 min. Tras 18 h de agitación a TA, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se sometió directamente a purificación mediante cromatografía en columna (SO 2, elución en gradiente, 8:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) para obtener el pro­ ducto deseado (rendimiento del 94 %).
Etapa 4: (Z)-N-(6-bromo-3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[dlimidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recu­ bierto de Teflón se resuspendió hidruro de sodio (1,6 eq., dispersión del 60 % [p/p] en aceite de parafina) en DMF (0,18 M). A continuación, a esta mezcla se añadió, a 0 °C, (E)-N-(5-bromo-1-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (1 eq.) procedente de la etapa previa. La suspen­ sión resultante se agitó a 0 °C durante 10 min antes de añadir (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (2 eq.) gota a gota y puro durante un periodo de 5 min. Tras otra hora de agitación a 0 °C, la reacción se inactivó cuidadosamente con la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:acetona ^ acetona) permitió obtener el producto deseado como un aceite incoloro (rendimiento del 49 %).
Compuesto intermedio 65:
Figure imgf000081_0002
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 24 , pero utilizando el com puesto interm edio anilina 4 (1 eq.) en lugar de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-fenilamina en la e ta p a 1, y omitiendo la e ta p a 3 y la e ta p a 4.
C om puesto interm edio 66:
Figure imgf000082_0001
Etapa 1 :3-((3.4-d¡n¡trofenil)am¡no)-3-met¡lbutan-1-ol\ En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se mezclaron 4-fluoro-1,2-dinitrobenceno (1 eq.), 3-amino-3-metilbutan-1-ol (1 eq.) y etil-diisopropil-amina (1,5 eq.) en DMSO (0,5 M). A continuación, la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado (rendimiento del 22 %).
Etapa 2: 3-((3.4-d¡n¡trofen¡l)am¡no)-3-met¡lbut¡l 1H-imidazol-1-carboxilato: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron 3-((3,4-dinitrofenil)amino)-3-metilbutan-1-ol (1 eq.) proce­ dente de la etapa previa y CDI (3 eq.) en DMF (0,25 M). La solución resultante se agitó a TA durante 14 h. A continua­ ción, la mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto sin procesar obtenido de este modo se utilizó tan cual sin purificación adicional.
Etapa 3: triflato de 1-((3-((3.4-dinitrofenil)amino)-3-metilbutoxi)carbonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se resuspendió 1 H-imidazol-1-carboxilato de 3-((3,4-dinitrofenil)amino)-3-metilbutilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en diclorometano (0,25 M). A 0 °C, se añadió a continuación trifluorometanosulfonato de metilo (1 eq.) puro y gota a gota durante un periodo de 5 min. La solución resultante se dejó atemperar lentamente hasta TA durante 14 h. La eliminación de los compuestos volátiles permitió obtener el producto sin procesar que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa.
Etapa 4:3-(3.4-dinitrofenil)-4.4-dimetil-1.3-oxazinan-2-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador mag­ nético recubierto de Teflón se resuspendió hidruro de sodio (1,2 eq., dispersión del 60 % [p/p] en aceite de parafina) en THF (0,11 M). A continuación, a esta mezcla se añadió, a 0 °C, triflato de 1-((3-((3,4-dinitrofenil)amino)-3-metilbutoxi)carbonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (1 eq.) procedente de la etapa previa. Después, la suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 3 h antes de que se inactivara la reacción mediante la adición de solución acuosa de NH4Cl al 10 % y EtOAc. El producto sólido sin procesar obtenido de este modo se aisló mediante filtración y se lavó adicional­ mente con agua y EtOAc. La purificación adicional mediante trituración en éter y EtOAc permitió obtener el producto deseado como un sólido de color rojo (rendimiento del 74 % en 3 etapas).
Etapa 5: 3-(3.4-diaminofenil)-4.4-dimetil-1.3-oxaz¡nan-2-ona: En un matraz con agitador Parr se resuspendió 3-(3,4-dinitrofenil)-4,4-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa y negro de paladio (0,3 eq., seco, 10 % p/p sobre carbono) en metanol (0,1 M). A continuación, el recipiente se vació repetidamente y se volvió a llenar con nitrógeno (3x) y luego con hidrógeno (3x). La suspensión resultante se agitó bajo una presión de hidrógeno de 50 psi durante 18 h. La reacción se inactivó a continuación con CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite hume­ decido con CH2Cl2. El lecho insoluble se lavó adicionalmente con MeOH y CH2Cl2. La concentración del filtrado obte­ nido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un aceite de color rojo oscuro.
Etapa 6: 3-(2-amino-1H-benzoíd^imidazol-6-il)-4.4-dimetil-1.3-oxaz'nan-2-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 3-(3,4-diaminofenil)-4,4-dimetil-1,3-oxazinan-2-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en etanol (0,2 M). A continuación, a esta mezcla se añadió bromuro de cianógeno (2 eq., solución 5 M en THF) gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se recogió con agua y se lavó secuen­ cialmente con EtOAc y diclorometano. Por último, la capa acuosa se basificó con la adición de NaHCO3 y después se extrajo con n-BuOH. Los extractos de n-BuOH se combinaron y concentraron al vacío para obtener el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 68 % en dos etapas).
C om puesto interm edio 67:
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: 4-(4-fluorofenil)-morfolin-3-ona. En un recipiente de reacción de vidrio equipado con un tapón de rosca recu­ bierto de Teflón se combinaron morfolin-3-ona (1 eq.), 1-fluoro-4-yodo-benceno (1,5 eq.), L-prolina (0,2 eq.), yoduro de cobre(I) (0,1 eq.) y carbonato de potasio (2,5 eq.) en DMSO (0,2 M). A continuación, la suspensión de reacción se purgó subsuperficialmente con nitrógeno durante 15 min antes de que el recipiente de reacción se sellara hermética­ mente y se calentó a 100 °C durante 16 h. La suspensión de reacción de color marrón resultante se diluyó con tBuOMe y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de NaOH 1 N, solución acuosa de HCl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener un semisólido de color marrón. La recristalización a partir de hexanos calientes permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón claro (rendimiento del 21 %).
Etapa 2: 4-(4-fluorofenil)-2-metilmorfolin-3-ona. En un recipiente de reacción de vidrio equipado con un agitador mag­ nético recubierto de Teflón se disolvió 4-(4-fluorofenil)-morfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en THF (0,24 M). A -78 °C, se añadió LHMDS (1,2 eq., solución 1,0 M en THF) gota a gota durante 5 min. La solución resul­ tante de color rojo anaranjado se agitó a -78 °C durante otros 15 min antes de añadir yodometano (1,3 eq.) puro y gota a gota durante un periodo de 10 min. La solución de color amarillo resultante se dejó atemperar lentamente a TA durante 16 h. A continuación, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre una solución acuosa de NH4Cl al 10 % (p/v) y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 95.5 (v/v) Hex.EtOAc ^ 2.3 (v/v) Hex.EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un aceite que solidificó tras dejarlo reposar (rendimiento del 78 %).
Etapa 3: 4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona: En un recipiente de reacción de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(4-fluorofenil)-2-metilmorfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en THF (0,2 M). A -78 °C, se añadió LHMDS (1,2 eq., solución 1,0 M en THF) gota a gota durante un periodo de 5 min. La solución resultante de color rojo anaranjado se agitó a -78 °C durante otros 15 min antes de añadir yodometano (2,5 eq.) puro y gota a gota durante un periodo de 10 min. La solución de color amarillo resultante se dejó atemperar lentamente a Ta durante 16 h. A continuación, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre una solución acuosa de NH4Cl al 10 % y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 95:5 (v/v) Hex.EtOAc ^ 2:3 (v/v) Hex.EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un aceite que solidificó tras dejarlo reposar (rendimiento del 35 %).
Etapa 4: 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona. En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador mag­ nético recubierto de Teflón se disolvió 4-(4-fluorofenil)-2,2,-dimetilmorfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en ácido sulfúrico concentrado (29 eq.). La solución resultante se enfrió en un baño de agua con hielo y, a continuación, se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (2 eq.). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, se inactivó con hielo y, a continuación, se extrajo con EtOAc. A continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron adicio­ nalmente con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, solución acuosa de NH4Cl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto deseado, ligera­ mente contaminado con su regioisómero 2-nitro inseparable. Este se utilizó tal cual sin purificación adicional.
Etapa 5: acetato de 3-((4-(2,2-dimetil-3-oxomorfolin)-2-nitrofenil)amino)propilo. En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona (1 eq.) procedente de la etapa previa en acetonitrilo (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió acetato de 3-aminopropilo (1,2 eq.) y carbonato de sodio (3 eq.). La suspensión resultante se calentó a 70 °C durante 4 días. A continuación, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se sometió directamente a cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 1.1 (v/v) Hex.EtOAc ^ EtOAc) para obtener el producto deseado como un aceite de color rojo que solidificó tras dejarlo reposar (rendimiento del 10 % en dos etapas).
Etapa 6: acetato de 3-((2-amino-4-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino)fenil)amino)propilo. En un matraz con agitador Parr se resuspendió acetato de 3-((4-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino)-2-nitrofenil)amino)propilo (1 eq.) procedente de la etapa pre­ via y negro de paladio (0,24 eq., seco, 10 % p/p sobre carbono) en metanol (0,12 M). A continuación, el recipiente se vació repetidamente y se volvió a llenar con nitrógeno (3x) y luego con hidrógeno (3x). La suspensión resultante se agitó bajo una presión de hidrógeno de 50 psi durante 2 h. La reacción se inactivó a continuación con CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite humedecido con CH2CI2. El lecho insoluble se lavó adicionalmente con MeOH y CH2CI2. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido de color marrón.
Etapa 7: 4-(2-amino-1-(3-hidroxipropil)-1H-benzofdlimidazol-5-il)-2.2-dimetilmorfolin-3-ona: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de 3-((2-amino-4-(2,2-dimetil-3-oxomorfolino)fenil)amino)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en etanol (0,11 M). A continuación, a esta mezcla se añadió bromuro de cianógeno (1,5 eq., solución 5 M en acetonitrilo) gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 y se filtró. La concentración del filtrado obtenido de este modo al vacío permitió obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (rendimiento del 42 %).
Compuesto intermedio 68 -CF 3
Figure imgf000084_0001
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando el compuesto intermedio amina 3 (1,3 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4.
Compuesto intermedio 69
Figure imgf000084_0002
Se preparó de forma análoga al compuesto intermedio 4 -CF 3 , pero utilizando (3-fluorooxetan-3-il)metanamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la etapa 3, y omitiendo la etapa 4 y la etapa 7.
Compuesto intermedio 70
Figure imgf000084_0003
Se preparó de forma análoga al com puesto interm edio 4-C F3, pero utilizando (4-fluorotetrahidro-2 H -piran-4-il)metanamina (1,1 eq.) en lugar de (R)-3-amino-butan-1-ol en la e ta p a 3, y omitiendo la e ta p a 4 y la e ta p a 7.
Ejem plo 1: (E )-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (86)
Figure imgf000085_0001
Etapa 1: N-(5-(3-oxo-morfolin-4-il)-1-(3-triisopropilsilaniloxi-propil)-1H-benzoimidazol-2-il)-3-trifluorometil-benzamida: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron el compuesto intermedio 1-OTIPS (1 eq.), ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) y HATU (1,2 eq.) en DMF (0,1 M). A continua­ ción, a esta mezcla se añadió etil-diisopropil-amina (2,5 eq.) y la solución amarilla resultante se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, solución acuosa de NH4Cl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el producto deseado como un sólido de color rosa (rendimiento del 52 %).
Etapa 2: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[dlimidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió N-(5-(3-oxo-morfolin-4-il)-1-(3-triisopropilsilaniloxi-propil)-1H-benzoimidazol-2-il)-3-trifluorometil-benzamida: (1 eq.) procedente de la etapa previa en THF (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (3,5 eq., solución 1 M en THF) gota a gota durante un periodo de 1 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, agua y sal­ muera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La trituración del producto sin procesar obtenido de este modo en éter y hexanos permitió obtener el producto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 42 %). ESI+: M+1: 463. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 812,63 (s, 1H), 8,63-8,53 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63-7,49 (m, 2H), 4,68-4,62 (m, 1H), 4,51-4,40 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 2: (E)-3-(difluorometoxi)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (6)
Figure imgf000085_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-difluorometoxi-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 461. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,66 (s, 1H), 8,17-8,07 (m, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37-7,18 (m, 4H), 6,60 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 4,67-4,60 (m, 1H), 4,51-4,38 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,03 (dd, J = 10,8, 4,6 Hz, 2H).
Ejem plo 3: (E )-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-sulfam oilbenzamida (100)
Figure imgf000086_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-fluoro-5-trifluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 481. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 1H), 4,51-4,45 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,13-3,97 (m, 3H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,09-2,01 (m, 2H).
Ejemplo 5: (E)-2-fluoro-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (4)
Figure imgf000086_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido 2-fluoro-3-trifluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 481. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,44 (s, 1H), 8,28-8,17 (m, 1H), 7,74-7,63 (m, 1H), 7,38-7,20 (m, 4H), 4,55-4,48 (m, 1H), 4,44-4,26 (m, 4H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,01-1,86 (m, 2H).
Ejem plo 6: (E )-4-fluoro-W -(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (5)
Figure imgf000087_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido 4-fluoro-5-tr¡fluoromet¡l-benzo¡co (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 481. RMN 1H (300 MHz, acetona-d6) 812,51 (s, 1H), 8,66­ 8,55 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,09-3,99 (m, 3H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H).
Ejemplo 7: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometoxi)benzamida (7)
Figure imgf000087_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-trifluorometoxi-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 479. RMN 1H (300 MHz, acetona-d6) 812,52 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,61-7,49 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,36-7,25 (m, 1H), 4,51-4,40 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,11-4,05 (m, 1H), 4,07-3,99 (m, 2H), 3,87-3,77 (m, 2H), 3,63-3,51 (m, 2H), 2,11-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 8: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (79)
Figure imgf000087_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 445. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,73 (s, 1H), 8,43-8,35 (m, 2H), 7,73-7,63 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H), 7,38-7,20 (m, 3H), 6,73 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 4,51-4,40 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 2H).
Ejem plo 9: (E )-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-4-m etilo -3-(trifluorom etil)benzam ida (78)
Figure imgf000088_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico (1 eq.), h Bt U (1,1 eq.) y etil-diisopropil-amina (3 eq.) en acetonitrilo (0,12 M). A continuación, a esta mezcla se añadió el compuesto intermedio 1-OH (1 eq.) como solución (0,12 M) en 9:1 (v/v) DMF:MeCN y la solución de color amarillo resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción sin procesar se sometió direc­ tamente a purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, CH2Cl2 ^ 9:1 (v/v) CH2Cb:MeOH). A continuación, el producto obtenido de este modo se trituró en metanol y éter para obtener el com­ puesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 22 %). ESI+: M+1: 477. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,85 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62-7,46 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,48 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 10: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)nicotinamida (77)
Figure imgf000088_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando ácido nicotínico (1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y trietilamina (3 eq.) en lugar de etil-diisopropil-amina (rendimiento del 8 %). ESI+: M+1: 396. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,88 (s, 1H), 9,39 (dd, J = 2,1,0,9 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,50 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,63-7,46 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,55-3,36 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 1H).
Ejemplo 11: (E)-3-(W,W-dimetilsulfamoil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (101)
Figure imgf000088_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando ácido 3-dimetilsulfamoil-benzoico (1,2 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y TBTU (1,2 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 25 %). ESI+: M+1: 502. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,59-8,50 (m, 2H), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,77 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63-7,47 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,75 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 6H), 1,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejem plo 12: (E )-3-(h idroxim etil)-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)benzam ida (21)
Figure imgf000089_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron ácido 3-hidroximetil-benzoico (1,2 eq.), HATU (1,2 eq.) y trietilamina (3 eq.) en acetonitrilo (0,18 M). A continuación, a esta mezcla se añadió el compuesto intermedio 1-OAc (1 eq.) como solución (0,12 M) en acetonitrilo y la solución resultante de color amarillo se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción sin procesar se sometió directamente a purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, CH2Cl2 ^ 9:1 (v/v) CH2Cb:MeOH). El producto de acoplamiento obtenido de este modo se recogió entonces en metanol (0,05 M) y se añadió carbonato de potasio (2 eq.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. El producto desprotegido sin procesar obtenido de este modo se sometió a continuación a purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, CH2Cl2 ^ 8:1 (v/v) CH2Cb:MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 27 %). ESI+: M+1: 425. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,80 (s, 1H), 8,21-8,08 (m, 2H), 7,59-7,36 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,57 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
Ejemplo 13: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-1-metil-1H-benzo-[d]imidazol-6-carboxamida (20)
Figure imgf000089_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando ácido 3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,2 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,2 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 67 %). ESI+: M+1: 449. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,80 (s, 1H), 8,49-8,42 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,1,4,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 6,0, 4,1 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,05-1,94 (m, 2H).
Ejemplo 14: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-1-metil-1H-benzo-[d]imidazol-5-carboxamida (22)
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando ácido 1-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,2 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,2 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 86 %). ESI+: M+1: 449. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,83 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,26 (d, J = 22,8 Hz, 2H), 7,67-7,44 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,1,4,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 15: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carboxamida (23)
Figure imgf000090_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando ácido 1-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico (1,2 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,2 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 54 %). ESI+: M+1: 451. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,95 (s, 1H), 8,53-8,41 (m, 2H), 8,00-7,90 (m, 1H), 7,65-7,49 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,76 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,50 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,98 (c, J = 6,7 Hz, 2H).
Ejemplo 16: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-1-metil-1H-indazol-3-carboxamida (60)
Figure imgf000090_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando ácido 1-metil-1H-indazol-3-carboxílico (1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,2 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 64 %). ESI+: M+1: 449. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66-7,41 (m, 3H), 7,31 (ddt, J = 9,5, 8,5, 1,5 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 17: (E)-3-bromo-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (37)
Figure imgf000090_0003
Etapa 1: acetato de 3-(2-(3-bromobenzamido)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzoídlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el compuesto intermedio 1-OAc (1 eq.) en DMF (0,4 M). A continuación, a esta mezcla se añadió trietilamina (3 eq.) y cloruro de 3-bromo-benzoílo (1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción sin procesar se sometió directamente a purifi­ cación mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, Hex ^ EtOAc) hasta obtener el producto deseado como un polvo de color beis (rendimiento del 46 %).
Etapa 2: (E)-3-bromo-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[dlimidazol-2(3H)-iliden)benzamida: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de 3-(2-(3-bromobenzamido)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en metanol (0,05 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbonato de potasio (2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. El producto desprotegido sin procesar obtenido de este modo se sometió a continuación a purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, CH2Cl2 ^ 8:1 (v/v) CH2CL:MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 27 %). e S i+: M+1: 475. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 8,34 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 7,9, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,62-7,40 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,36 (s, 7H), 1,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 18: (E)-3-((E)-3-amino-3-oxoprop-1-en-1-il)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (34)
Figure imgf000091_0001
En un recipiente de reacción de vidrio sellable equipado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se disolvieron acetato de 3-(2-(3-bromobenzamido)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq., ejemplo 17, etapa 1), acrilamida (10 eq.), ácido L-láctico (8 eq.) y trietilamina (8 eq.) en DMF (0,05 M). La solución resultante se purgó subsuperficialmente con nitrógeno durante 10 min antes de añadir tri-o-tolilfosfano (0,1 eq.) y acetato de paladio(II) (0,1 eq.) en una porción rápida. A continuación, el recipiente se selló herméticamente y se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción sin procesar obtenida de este modo se sometió directamente a purificación me­ diante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, EtOAc NEt3 al 3 % ^ 9:1 (v/v) EtOAc:MeOH NEt3 al 3 %). El producto de acoplamiento obtenido de este modo se recogió entonces en metanol (0,05 M) y se añadió car­ bonato de potasio (2 eq.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. El producto desprotegido sin procesar obtenido de este modo se sometió a continuación a purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, EtOAc NEt3 al 3 % ^ 8:1 (v/v) EtOAc:MeOH NEt3 al 3 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 78 %). ESI+: M+1: 464. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,40 (s, 2H), 8,23 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 3H), 7,79-7,58 (m, 6H), 7,64-7,48 (m, 9H), 7,49 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 3H), 7,20 (s, 3H), 6,72 (d, J = 15,9 Hz, 3H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 4,24 (s, 6H), 4,01 (dd, J = 6,1, 4,1 Hz, 6H), 3,76 (s, 1H), 3,50 (t, J = 6,1 Hz, 6H), 1,99 (c, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 19: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (30)
Figure imgf000091_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando ácido benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetilbenzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 24 %). ESI+: M+1: 395. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,84 (s, 1H), 8,29-8,20 (m, 2H), 7,60-7,41 (m, 5H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 6,1, 3,9 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
Ejem plo 20: (E )-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(m orfo lin -4-carbonil)benzam ida (36)
Figure imgf000092_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando ácido 3-fluoro-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 48 %). ESI+: M+1: 413. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,08 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 8,00-7,89 (m, 1H), 7,62-7,45 (m, 3H), 7,44-7,31 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2.0 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3,48 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,97 (c, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejem plo 23: (E )-3-ciano-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfolino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-4-m etoxibenzam ida (38)
Figure imgf000093_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando el compuesto intermedio ácido 3 (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 32 %). ESI+: M+1: 450. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,82 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61-7,44 (m, 2H), 7,40-7,21 (m, 2H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,74 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,48 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 4H), 1,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 24: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida (102)
Figure imgf000093_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando éster 1-terc-butílico del ácido benzoimidazol-1,5-dicarboxílico (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 47 %). ESI+: M+1: 435. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,82 (s, 1H), 12,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59-7,43 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 7,4, 5,5 Hz, 2H).
Ejemplo 25: (E)-3-(1,1-difluoroetil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (103)
Figure imgf000093_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando el compuesto intermedio ácido 4 (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 35 %). ESI+: M+1: 459. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,85 (s, 1H), 8,43-8,31 (m, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66-7,46 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,48 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,09-1,95 (m, 5H).
Ejem plo 26: (E )-3-(fluorom etil)-W -(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (104)
Figure imgf000094_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando el compuesto intermedio ácido 5 (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 22 %). ESI+: M+1: 427. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,84 (s, 1H), 8,27 (dt, J = 5,6, 1,8 Hz, 2H), 7,62-7,45 (m, 4H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 5,9, 4,2 Hz, 2H), 3,48 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H).
Ejemplo 27: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-metilbenzamida (105)
Figure imgf000094_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando ácido 3-metil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 15 %). ESI+: M+1: 409. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 5,7, 2,0 Hz, 2H), 7,59-7,44 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 6,0, 4,1 Hz, 2H), 3,48 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,02-1,91 (m, 2H).
Ejemplo 28: (E)-3-cloro-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (106)
Figure imgf000094_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando ácido 3-cloro-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 39 %). ESI+: M+1: 429. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 8,24-8,15 (m, 2H), 7,65-7,45 (m, 4H), 7,27 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,54-3,34 (m, 3H), 1,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejem plo 29: (£)-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)benzam ida (107)
Figure imgf000095_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando el compuesto intermedio ácido 6 (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 18 %). ESI+: M+1: 488. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66-7,46 (m, 4H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,66-6,53 (m, 2H), 4,73 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,74 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 5,4 Hz, 2H).
Ejemplo 30: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(W-metilsulfamoil)benzamida (97)
Figure imgf000095_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-metilsulfamoil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 488. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,88 (s, 1H), 8,60 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,55-8,46 (m, 1H), 7,96-7,86 (m, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65-7,48 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,48 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,97 (p, J = 6,7 Hz, 2H).
Ejemplo 31: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(metilsulfonil)benzamida (82)
Figure imgf000095_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-metanosulfonil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 473. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,90 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64-7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,41-4,30 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,80-3,71 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H).
Ejem plo 32: (E )-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(1H-tetrazol-1-il)benzam ida (83)
a al ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-tetrazol-l-il-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3­ etapa 1. ESI+: M+1: 463. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,95 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65-7,49 (m, 2H), 7,30 (d, J = Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,55-3,44 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H).
-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida
a al ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluo-1. ESI+: M+1: 420. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,91 (s, 1H), 8,61-8,48 (m, 2H), 8,01 -7,65 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 4,36 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,48 (c, J = Hz, 2H).
Figure imgf000096_0001
roxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(4H-1,2,4-triazol-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-(1,2,4)triazol-4-il-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 462. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,48-8,40 (m, 1H), 8,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,90-7,81 (m, 1H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,06­ 3,96 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,54-3,45 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H).
Ejem plo 35: (E )-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-6-(trifluorom etil)p icolinam ida (84)
a al ejemplo 1, pero utilizando ácido 6-trifluorometil-piridin-2-carboxflico (1 eq.) en lugar zoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 464. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,92 (s, 1H), 8,57 J = 7,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66-7,52 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 2H), 1,98-1,87
-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-5-(trifluorome-
a al ejemplo 1, pero utilizando ácido 5-trifluorometil-nicotina (1 eq.) en lugar de ácido 3-etapa 1. ESI+ : M+1: 464. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,94 (s, 1H), 9,65 (d, J = 1,8 Hz, -8,71 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, ), 4,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,49 (c, J = 2H).
Figure imgf000097_0001
hidroxipropil)-5-(2-oxooxazolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluoro-
En un recipiente de reacción de vidrio sellable equipado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se disolvió el compuesto intermedio 2 -CF 3 (1 eq.) en dicloroetano (0,15 M). A continuación, a esta mezcla se añadió secuencialmente carbonocloridato de 2-cloroetilo (1 eq.) y piridina (1,6 eq.). La solución resultante se agitó primero a TA durante 14 h y después a 50 °C durante 24 h. Finalmente, se añadieron carbonato de potasio (6 eq.) y metanol (300 eq.) a la mezcla de reacción y la suspensión de la reacción se agitó a TA durante otras 24 h. El material insoluble se eliminó mediante filtración al vacío y el filtrado se sometió directamente a purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, EtOAc ^ 8:1 (v/v) EtOAc:MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 45 %). ESI+: M+1: 449. RMN 1H (300 MHz, acetona-d6) 8 12,63 (s, 1H), 8,63-8,53 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63-7,49 (m, 2H), 4,59-4,43 (m, 4H), 4,21 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,17-2,01 (m, 2H).
Ejem plo 38: (E )-3-ciano-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(2-oxooxazolid in-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzamida (11)
ga al ejemplo 37, pero utilizando el compuesto intermedio 2-CN (1 eq.) en lugar del CF 3. ESI+ : M+1: 406. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 (s, 1H), 8,57- 8,52 (m, 1H), 0 (m, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 76-4,62 (m, 1H), 4,49-4,39 (m, 2H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,13-3,93 (m, 2H), 3,51-3,40
idroxipropil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluo-
ga al ejemplo 37, pero utilizando carbonocloridato de 3-cloropropilo (1 eq.) en lugar de etilo. ESI+: M+1: 463. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,53 (s, 1H), 8,55-8,39 (m, 2H), 7,76 J = 7,8 Hz, 1H), 7,38-7,23 (m, 4H), 4,47 (c, J = 5,3, 4,5 Hz, 5H), 3,73 (t, J = 6,1 Hz, 2H), Hz, 2H), 2,04 (s, 2H).
Figure imgf000098_0001
ometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 37, pero utilizando el compuesto intermedio 2 -CF 2 H (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 2 -CF 3 y carbonocloridato de 3-cloropropilo (1 eq.) en lugar de carbonocloridato de 2-cloroetilo. ESI+ : M+1: 445. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,56 (s, 1H), 8,41-8,32 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 3H), 6,73 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 4,63-4,56 (m, 1H), 4,51-4,40 (m, 4H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,50­ 3,44 (m, 2H), 2,27-2,18 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H).
Ejem plo 41: (E )-3-ciano-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (58)
a al ejemplo 37, pero utilizando el compuesto intermedio 2-CN (1 eq.) en lugar del 3 y carbonocloridato de 3-cloropropilo (1 eq.) en lugar de carbonocloridato de 2-cloroetilo.
0 MHz, DMSO-d6) 8 12,87 (s, 1H), 8,58-8,46 (m, 2H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,70-4,63 (m, 1H), 4,37-4,31 (m, 4H), 3,67­ ), 2,10 (s, 2H), 1,93 (s, 2H).
idroxipropil)-5-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-
Figure imgf000099_0001
(1)
En un recipiente de reacción de vidrio sellable equipado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se disolvió el compuesto intermedio 2 -CF 3 (1 eq.) en dicloroetano (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió 1-cloro-3-isocianato-propano (1,1 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 24 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el residuo resultante se recogió en THF (0,1 M). Después, a esta mezcla se añadió terc-butóxido de potasio (5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 48 h. Entonces la reacción se detuvo con la adición de una solución acuosa de NH4Cl saturada y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía líquida a alta presión (C18, elución en gradiente, 3:7 (v/v) H2O:MeCN TFA al 0,1 % ^ 2:3 (v/v) H2O:MeCN TFA al 0,1 %) permitió obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 35 %). ESI+ : M+1: 462. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,79 (s, 1H), 8,57-8,48 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,48 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 3,30-3,22 (m, 2H), 2,01-1,91 (m, 4H).
Ejemplo 43: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (46)
Figure imgf000099_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 42, pero utilizando el compuesto intermedio 2 -CF 2 H (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 2 -CF 3. ESI+ : M+1: 444. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,74 (s, 1H), 8,41-8,34 (m, 2H), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,66-7,56 (m, 1H), 7,49-7,36 (m, 2H), 7,35-6,90 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,70-4,63 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 4H).
Ejem plo 44: (E )-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(2-oxopiperazin-1-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (108)
Figure imgf000100_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el compuesto inter­ medio 3-CF3 (1 eq.) en metanol (0,025 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbonato de potasio (3 eq.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el residuo resultante se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La concentración al vacío permitió obtener el compuesto del título como una espuma blanquecina (rendi­ miento del 80 %). ESI+: M+1: 462. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 812,57 (s, 1H), 8,54-8,38 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,23 (m, 3H), 4,52-4,42 (m, 2H), 3,77-3,63 (m, 4H), 3,53-3,42 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 3H), 1,94-1,68 (m, 1H).
Ejemplo 45: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(2-oxopiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (109)
Figure imgf000100_0002
Etapa 1: acetato de (E)-3-(5-(4-acetil-2-oxopiperazin-1-il)-2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzoídlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el compuesto intermedio 3 -CF2H (1 eq.) en piridina (0,03 M). A continuación, a esta mezcla se añadió anhídrido acético (2 eq.) y la solución resultante se agitó a TA durante 16 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el residuo resultante se repartió entre una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % y EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromato­ grafía en columna (SiÜ2 , elución en gradiente, 2:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el compuesto del pro­ ducto deseado como un aceite viscoso (rendimiento del 99 %).
Etapa 2: (E)-N-(5-(4-acetil-2-oxopiperazin-1-il)-(1-(3-hidroxipropil)-1H-benzo[dlimidazol-2(3H)-iliden))-3-(difluorometil)benzamida: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (E)-3-(5-(4-acetil-2-oxopiperazin-1-il)-2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en metanol (0,02 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbonato de potasio (3 eq.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 4 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el residuo resultante se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, EtOAc ^ 4:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el compuesto del producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 87 %). ESI+ : M+1: 486. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,60 (s, 1H), 8,40-8,34 (m, 2H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 1H), 7,38-7,18 (m, 3H), 6,73 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,61-4,54 (m, 1H), 4,54­ 4,29 (m, 4H), 4,05-3,69 (m, 4H), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,07-2,01 (m, 2H).
Ejemplo 47: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (111)
Figure imgf000101_0001
Etapa 1: acetato de (E)-3-(2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-2.3-dihidro-1H-benzo[dlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el compuesto intermedio 3 -CF2H (1 eq.) en metanol (0,08 M). A continuación, a la mezcla se añadió formaldehído (5,5 eq., solución acuosa al 37 %) y ácido acético glacial (4 eq.), y la solución resultante se agitó a TA durante 30 min. Finalmente, se añadió cianoborohidruro de sodio (2 eq.) en una porción rápida y la mezcla resultante se agitó a TA durante otra 1,5 h. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % y EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, 2:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el compuesto del producto deseado como un aceite viscoso (rendimiento del 99 %).
Etapa 2: (E)-3-(difluorometil)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1H-benzo[dlimidazol-2(3H)-iliden)benzamida: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (E)-3-(2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en metanol (0,04 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbonato de potasio (3 eq.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los compuestos volátiles se eliminaron des­ pués al vacío y el residuo resultante se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en co­ lumna (SiO2 , elución en gradiente, EtOAc ^ 4:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el compuesto del producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 84 %). ESI+ : M+1: 458. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 12,52 (s, 1H), 8,39-8,33 (m, 2H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,39-7,22 (m, 3H), 6,73 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 4,69-4,60 (m, 1H), 4,51-4,45 (m, 2H), 3,77-3,71 (m, 2H), 3,51-3,44 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,07­ 2,00 (m, 2H).
Ejem plo 48: (E )-W -(5-(4-(c iclopropilm etil)-2-oxopiperazin-1-il)-1-(3-h idroxipropil)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(d ifluorom etil)benzam ida (112)
Figure imgf000102_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el compuesto inter­ medio 4 -CF 3 (1 eq.) en metanol (0,02 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbonato de potasio (3 eq.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 16 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el residuo resultante se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiÜ2 , elución en gra­ diente, EtOAc ^ 4:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el compuesto del producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 79 %). ESI+: M+1: 477. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,90 (s, 1H), 8,52-8,42 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,24-5,17 (m, 1H), 4,57-4,50 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 2H), 3,68-3,61 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejem plo 51: (R ,E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(4-h idroxibutan-2-il)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (44)
ga al ejemplo 50, pero utilizando el compuesto intermedio 4 -CF 2 H (1 eq.) en lugar del F 3. ESI+: M+1: 459. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,67 (s, 1H), 8,42-8,35 (m, 2H), 7,72­ 1H), 7,49-7,39 (m, 1H), 7,35-7,23 (m, 2H), 6,74 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 4,48-4,41 (m, 2H), (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,78
o-W-(1-(4-hidroxibutan-2-il)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ili-
ga al ejemplo 50, pero utilizando el compuesto intermedio 4-CN (1 eq.) en lugar del F 3. ESI+: M+1: 434. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,91 (s, 1H), 8,53-8,43 (m, 2H), 7,99 58 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,28-5,21 (m, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 1H), 2,10 (s, 4H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
(2-hidroxietil)ciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(tri-
Figure imgf000103_0001
4)
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 5 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS en la etapa 1. ESI+ : M+1: 531. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 13,37 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 13,9, 8,4 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34-7,20 (m, 2H), 7,14 (dt, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,77 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,36 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,91 (s, a, 1H), 1,71 (s, a, 2H), 1,63 (s, a, 2H), 1,26 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 1,07-0,80 (m, 2H).
Ejem plo 54: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(1-(2-h idroxietil)c ic lohexil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (115)
ga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 5 (1 eq.) en lugar del com­ S y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la N 1H (300 MHz, CDCla) 813,42 (s, 1H), 8,39-8,27 (m, 2H), 7,74-7,61 (m, 2H), 7,55 (t, J = Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,12 -4,01 4,2 Hz, 2H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,44-3,33 (m, 2H), 2,47 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,15-1,88 (m, -1,47 (m, 4H).
(hidroximetil)ciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(tri-)
a al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 6 (1 eq.) en lugar del compuesto etapa 1. ESI+ : M+1: 517. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 13,54 (s, 1H), 8,15-7,98 (m, 2H), 0 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (c, J = 4,1, 3,4 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,03 (t, = 7,5 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,59 (s, 1H), ,84 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 18,8 Hz, 4H), 1,26 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 1,01-0,80 (m,
((1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ili-
Figure imgf000104_0001
amida (116)
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 7 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS en la etapa 1. ESI+: M+1: 517. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 812,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,89-3,72 (m, 4H), 3,04 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,72 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,13 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,26 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 1,01-0,80 (m, 2H).
Ejem plo 57: rac-(£)-3-(d ifluorom etil)-W -(1-((1S ,2R)-2-(h idroxim etil)c ic lohexil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]-im idazol-2(3H)-iliden)benzam ida (117)
ga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 7 (1 eq.) en lugar del com­ S y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la N 1H (300 MHz, CDCla) 812,82 (s, 1H), 8,44-8,31 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 J = 8,7 Hz, 1H), 7,33-7,17 (m, 4H), 4,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,05 (t, J = ,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,13 (d, J = 10,5 Hz, 2H), ,75-0,80 (m, 4H).
((1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliamida (118)
a al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 8 (1 eq.) en lugar del compuesto etapa 1. ESI+ : M+1: 517. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,68 (s, 1H), 8,55-8,40 (m, 2H), 66-7,49 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), H), 2,39 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,27 (s, 2H), 1,26 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 1,01-0,80 (m, 4H).
luorometil)-W-(1-((1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]-
Figure imgf000105_0001
amida (119)
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 8 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 499. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 812,72 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,73-7,49 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,30-7,17 (m, 3H), 6,74 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 5,9, 4,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,39 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,02-1,86 (m, 4H), 1,61-0,80 (m, 6H).
Ejem plo 60: (£)-W -(1-(3-(h idroxim etil)c ic lohexil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (120)
al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 9 (1 eq.) en lugar del compuesto apa 1. ESI+: M+1: 517. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 812,63 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,48 (d, ,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 6,0, 4,1 Hz, 2H), 3,70-3,51 (m, 2H), 1-1,83 (m, 4H), 1,26-0,80 (m, 4H).
rometil)-W-(1-(3-(hidroximetil)ciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-)
al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 9 (1 eq.) en lugar del com­ y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,66 (s, 1H), 8,55-8,38 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 56,4 Hz, , 4,10-4,00 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 14,1 Hz, 1H), ).
Figure imgf000106_0001
4-hidroxiciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluo-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 10 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS en la etapa 1. ESI+ : M+1: 503. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,63 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,06 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,73-1,61 (m, 4H).
Ejem plo 63: c /s-(E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(4-hidroxiciclohexil)-5-(3-oxom orfolino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (56)
Figure imgf000107_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 10 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 485. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,55-8,41 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,06 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 1,01-0,80 (m, 1H).
Ejemplo 64: c/s-(E)-3-ciano-W-(1-(4-hidroxiciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (55)
Figure imgf000107_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 10 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 460. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,73 (s, 1H), 8,52 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,68-7,51 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,08 (dd, J = 5,9, 4,2 Hz, 2H), 3,85-3,75 (m, 2H), 2,93-2,78 (m, 2H), 2,07 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 14,1 Hz, 4H), 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 65: c/s-(E)-W-(1-(4-hidroxiciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(metilsulfonil)benzamida (54)
Figure imgf000107_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 10 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-metilsulfonil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 513. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 89,02 (s, 1H), 8,57 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,07 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,74-7,44 (m, 3H), 7,41-7,18 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,86-3,76 (m, 2H), 3,42 (s, 1H), 3,48-3,37 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,02 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,60 (s, 2H), 2,06 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,83-1,80 (m, 4H).
Ejem plo 66: írans-(£)-W -(1-(4-h idroxiciclohexil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (32)
Figure imgf000108_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 11 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS en la etapa 1. ESI+: M+1: 503. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,95 (s, 1H), 8,54-8,45 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 8,0, 3,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,0, 4,1 Hz, 2H), 3,79-3,66 (m, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,03 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,46 (c, J = 12,3 Hz, 2H).
Ejemplo 67: írans-(£)-3-(difluorometil)-W-(1-(4-hidroxiciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (28)
Figure imgf000108_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 11 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 485. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,93 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88-7,60 (m, 3H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29-7,15 (m, 2H), 4,78 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,56 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,48 (c, J = 12,1 Hz, 2H).
Ejemplo 68: írans-(£)-3-ciano-W-(1-(4-hidroxiciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (27)
Figure imgf000108_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 11 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 460. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,97 (s, 1H), 8,57-8,46 (m, 2H), 8,02 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,82-7,68 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,87-4,74 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 6,0, 4,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,03 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,50 (c, J = 11,9 Hz, 2H).
Ejem plo 69: írans-(£)-W -(1-(4-h idroxiciclohexil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(m etilsulfonil)benzam ida (31)
Figure imgf000109_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 11 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-metilsulfonil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 513. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,95 (s, 1H), 8,71 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,86-7,72 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,84-4,73 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,81-3,70 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,56 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,46 (c, J = 11,9 Hz, 2H).
Ejemplo 70: c/s-(E)-W-(1-(4-(hidroximetil)ciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (122)
Figure imgf000109_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 12 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS en la etapa 1. ESI+ : M+1: 517. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,74 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33-7,15 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,94 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 2,67-2,45 (m, 2H), 2,07 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 1,76 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,01-0,80 (m, 2H).
Ejemplo 71: c/s-(E)-3-(difluorometil)-W-(1-(4-(hidroximetil)ciclohexil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (123)
Figure imgf000109_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 12 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 499. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 812,73 (s, 1H), 8,52-8,36 (m, 2H), 7,70-7,51 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 56,2 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,97 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83-3,73 (m, 2H), 2,61 (c, J = 12,8 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 3H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,26 (s, 1H).
Ejem plo 72: (R ,E )-W -(1-(4-h idroxibutan-2-il)-5-(3-oxom orfolino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (15)
ga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 13 (1 eq.) en lugar del com­ S en la etapa 1. ESI+: M+1: 477. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,73 (s, 1H), 8,72-8,42 (m, ), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43-7,18 (m, 3H), 5,49-5,40 (m, 1H), 6,0, 4,2 Hz, 2H), 3,73 (dd, J = 6,1,4,1 Hz, 2H), 3,60 (dt, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,29-3,11 (m, (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,77-1,53 (m, 1H), 1,08-0,79 (m, 1H).
rometil)-W-(1-(4-hidroxibutan-2-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ili-
ga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 13 (1 eq.) en lugar del com­ S y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la N 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,81 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,3, 2,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, , 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34-7,17 (m, 2H), 6,74 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 7,5 Hz, J = 6,0, 4,2 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,70-3,53 (m, 1H), 3,21-3,18 (m, 1H), 2,15
J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 1,01-0,80 (m, 1H).
Figure imgf000110_0001
orometil)-W-(1-(4-hidroxibutan-2-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ili-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 14 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 459. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 812,81 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,3, 2,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34-7,17 (m, 2H), 6,74 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 6,0, 4,2 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,70-3,53 (m, 1H), 3,21-3,18 (m, 1H), 2,15
(d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 1,01-0,80 (m, 1H).
Ejem plo 75: (R ,E )-3-ciano-W -(1-(4-h idroxibutan-2-il)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-benzam ida (10)
al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 13 (1 eq.) en lugar del com­ y ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. MHz, CDCla) 812,63 (s, 1H), 8,66-8,43 (m, 2H), 7,78 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,63-7,44 1H), 4,38 (s, 2H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,61 (dt, J = 12,0, 4,1 Hz, 1H), = 9,4, 4,9 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,46-1,42 (m, 1H), (d, J = 7,2 Hz, 1H).
hidroxibutan-2-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(metilsul-
al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 13 (1 eq.) en lugar del com­ y ácido 3-metilsulfonil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,82 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,08 (ddd, (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29­ 8 (s, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,87-3,77 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,42-3,25 (m, 1H), 3,15 (s, d, J = 7,1 Hz, 3H).
Figure imgf000111_0001
rometoxi)-W-(1-(4-hidroxibutan-2-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 13 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometoxi-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 475. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,90 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62-7,47 (m, 2H), 7,34-7,03 (m, 2H), 4,55 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 6,1,4,0 Hz, 2H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,35-3,25 (s, 3H), 2,40-2,37 (m, 1H), 2,09 (dt, J = 13,6, 6,5 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejem plo 78: rac-(£)-W -(1-(1-hidroxipentan-3-il)-5-(3-oxom orfo lino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (124)
al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 15 (1 eq.) en lugar del com­ en la etapa 1. ESI+: M+1: 491. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,65 (s, 1H), 8,55-8,40 (m, ,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 5,23 (s, , 2H), 3,81-3,77 (m, 2H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,15-1,99 (m, 2H), 1,26 (d, J = ).
rometil)-W-(1-(1-hidroxipentan-3-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-
al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 15 (1 eq.) en lugar del com­ y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,68 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 8 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 5,9, 4,1 Hz, 2H), 3,83-3,73 (m, 2H), 3,59 (s, 1H), 3,18-3,14 (m, ,80 (m, 5H).
Figure imgf000112_0001
-hidroxibutil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorome-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 16 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS en la etapa 1. ESI+ : M+1: 477. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,48 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,39-4,35 (m, 4H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,81-3,68 (m, 4H), 2,02 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63 (s, 2H).
Ejem plo 81: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(4-h idroxibutil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)benzam ida (26)
Figure imgf000113_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 16 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-metilsulfonil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 487. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,90 (s, 1H), 8,70 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,09 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,44 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Ejem plo 84: (E )-W -(1-ciclohexil-5-(3-oxom orfolino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzamida (45)
Figure imgf000114_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 17 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y HATU (1,5 eq.) en lugar de HBTU. ESI+: M+1: 487. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,64 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,33-7,16 (m, 2H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,11­ 4,01 (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 2,34 (dc, J = 12,6, 12,0 Hz, 2H), 1,99-1,34 (m, 8H).
Ejemplo 85: (E)-W-(1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (9)
Figure imgf000114_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 18 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS en la etapa 1. ESI+: M+1: 489. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,68 (s, 1H), 8,54-8,36 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40-7,23 (m, 3H), 4,96 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,12­ 4,02 (m, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 0,85-0,81 (m, 2H), 0,66-0,63 (m, 2H).
Ejemplo 86: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (14)
Figure imgf000114_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 18 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 471. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 812,72 (s, 1H), 8,43-8,33 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,21 (m, 3H), 6,74 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,81-3,71 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 0,92-0,70 (m, 2H), 0,67-0,64 (m, 2H).
Ejem plo 87: (E )-3-ciano-W -(1-((1-(h idroxim etil)c ic lopropil)m etil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (12)
al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 18 (1 eq.) en lugar del com­ y ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. MHz, DMSO-d6) 8 13,03 (s, 1H), 8,60-8,46 (m, 2H), 8,01 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,78­ Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 2H), 3,27 (s, 2H), 0,99-0,82 (m, 2H), 0,58-0,43 (m, 2H).
idroximetil)ciclopropil)metil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-(13)
al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 18 (1 eq.) en lugar del com­ y ácido 3-metilsulfonil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,80 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,51 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 8,09 (ddd, (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,35-7,13 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,15­ ), 3,25 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 0,95-0,80 (m, 2H), 0,66-0,62 (s, 2H).
etoxi)-W-(1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imi-
Figure imgf000115_0001
a (66)
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 18 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometoxi-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 487. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,94 (s, 1H), 8,08 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61-7,46 (m, 2H), 7,40-7,07 (m, 3H), 4,93 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,01 (d, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 0,93-0,83 (m, 2H), 0,52­ 0,42 (m, 2H).
Ejem plo 90: (E )-3-fluoro-W -(1-((1-(h idroxim etil)c ic lopropil)m etil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-5-(trifluorom etil)benzam ida (25)
Figure imgf000116_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 18 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-fluoro-5-trifluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 507. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,57 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51-7,35 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,45 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 5,9, 4,2 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,87-0,84 (m, 2H), 0,67-0,63 (m, 2H).
Ejemplo 91: (E)-íerc-butil 4-(5-(3-oxomorfolino)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato (126)
Figure imgf000116_0002
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.), HATU (1,1 eq.) y el compuesto intermedio 19 (1 eq.) en DMF (0,35 M). A continuación, a la solución resultante se añadió etil-diisopropil-amina (2 eq.) y la solución resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, la mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4 , se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, 4:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 88 %). ESI+ : M+1: 588. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,81-3,71 (m, 2H), 2,99-2,95 (s, 2H), 2,49-2,46 (m, 2H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,53 (s, 9H).
Ejemplo 92: (E)-íerc-butil-4-(2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-5-(3-oxomorfolin)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato (127)
Figure imgf000116_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 91, pero utilizando ácido 3-difluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico. ESI+: M+1: 570. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 812,73 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32-7,15 (m, 2H), 6,74 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 6,1,4,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,52-2,42 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,63-1,61 (m, 2H), 1,53 (s, 9H).
Ejemplo 93: clorhidrato de (E)-W-(5-(3-oxomorfolino)-1-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (128)
Figure imgf000117_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el ejemplo 91 (1 eq.) en diclorometano (0,1 M). A continuación, a la solución resultante se le añadió HCl (5 eq., solución 4 M en dioxano) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. Después, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 88 %). ESI+: M+1: 488. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,60 (s, 1H), 8,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,25-3,21 (m, 2H), 2,90-2,86 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H), 2,04-2,02 (m, 2H).
Ejemplo 94: clorhidrato de (E)-3-(difluorometil)-W-(5-(3-oxomorfolino)-1-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (129)
Figure imgf000117_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 93, pero utilizando el ejemplo 92 (1 eq.) en lugar del ejemplo 91. ESI+: M+1: 470. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 9,48-9,45 (m, 1H), 9,24-9,20 (m, 1H), 8,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72-7,53 (m, 2H), 7,36-7,05 (m, 2H), 5,35 (s, a, 2H), 5,23 (s, a, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,76 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,57-3,47 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,02 (d, J = 12,9 Hz, 2H).
Ejemplo 95: (E)-W-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (130)
Figure imgf000117_0003
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el ejemplo 93 (1 eq.) y etil-diisopropil-amina (3 eq.) en diclorometano (0,1 M). A continuación, a la solución resultante se añadió cloruro de acetilo (1,1 eq.) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido mediante cromatografía en columna en fase inversa (Oí s , elución en gradiente, 10:1 (v/v) H2O:MeCN ácido fórmico al 0,1 % ^ MeCN ácido fórmico al 0,1 %) permitió obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 71 %). ESI+: M+1: 530. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,66 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35-7,16 (m, 1H), 5,16-4,95 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,15-4,00 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 6,0, 4,1 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 16,5, 8,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (d, J = 10,3 Hz, 2H).
Ejemplo 96: (E)-W-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(difluorometil)benzamida (131)
Figure imgf000118_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 95, pero utilizando el ejemplo 94 (1 eq.) en lugar del ejemplo 93. ESI+: M+1: 512. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,64 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 5,13-4,91 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,34 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,03­ 2,01 (m, 2H).
Ejemplo 97: (E)-W-(1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (132)
Figure imgf000118_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 95, pero utilizando cloruro de metanosulfonilo (1,2 eq.) en lugar de cloruro de acetilo. ESI+: M+1: 566. RMN 1H (300 MHz, CDCfa) 8 12,66 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 5,16-4,95 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,17-4,00 (m, 4H), 3,81-3,71 (m, 2H), 3,06-2,95 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,76-2,63 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H).
Ejemplo 98: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (133)
Figure imgf000118_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 95, pero utilizando el ejemplo 94 (1 eq.) en lugar del ejemplo 93 y cloruro de metanosulfonilo (1,2 eq.) en lugar de cloruro de acetilo. ESI+: M+1: 548. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 812,67 (s, 1H), 8,42 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 14,6, 10,3 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,13-4,04 (m, 4H), 3,76 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,81-2,63 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H).
Ejem plo 99: (E )-W -etil-4-(5-(3-oxom orfolino)-2-((3-(trifluorom etil)benzoil)im ino)-2,3-d ih idro-1H -benzo[d]im idazol-1-il)p iperid in-1-carboxam ida (134)
Figure imgf000119_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 95, pero utilizando isocianato-etano (1,2 eq.) en lugar de cloruro de acetilo. ESI+: M+1: 559. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,63 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35-7,15 (m, 2H), 5,15-5,00 (m, 1H), 4,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,24 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 3,04 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,60-2,42 (m, 2H), 1,96 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,27-1,18 (m, 5H).
Ejemplo 100: (E)-4-(2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-5-(3-oxomorfolino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-W-etilpiperidin-1-carboxamida (135)
Figure imgf000119_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 95, pero utilizando el ejemplo 94 (1 eq.) en lugar del ejemplo 93 e isocia­ nato-etano (1,2 eq.) en lugar de cloruro de acetilo. ESI+: M+1: 541. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,69 (s, 1H), 8,42­ 8,40 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32-7,14 (m, 2H), 6,75 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 5,05 (s, a, 1H), 4,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 5,9, 4,1 Hz, 2H), 3,73 (dd, J = 5,9, 4,2 Hz, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 3,04 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,63-2,45 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,27-1,12 (m, 5H).
Ejemplo 101: (E)-W-(1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (136)
Figure imgf000119_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 20 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU. ESI+: M+1: 537. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,01 (s, 1H), 8,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64-7,50 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 13,3 Hz, 4H), 2,18 (d, J = 12,3 Hz, 2H).
Ejem plo 102: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(2-(m etiltio )etil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (63)
Figure imgf000120_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron ácido 3-difluorometil-benzoico (1,2 eq.), HATU (1,1 eq.) y el compuesto intermedio 21 (1 eq.) en DMF (0,2 M). La solución resultante se calentó a 50 °C antes de añadir etil-diisopropil-amina (3,2 eq.). Cuando se dejó que la reacción se completara, la mezcla de reacción sin procesar se sometió directamente a cromatografía líquida a alta presión (C18, elución en gra­ diente, 9:1 (v/v) ^ 1:9 (v/v) H2O:MeCN TFA al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 95 %). ESI+: M+1: 461. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (s, 1H), 8,45-8,34 (m, 2H), 7,76­ 7,57 (m, 3H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,50 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,75 (t, J = 6,1, 4,1 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 103: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-(metiltio)propil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (92)
Figure imgf000120_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 102, pero utilizando el compuesto intermedio 23 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 21. ESI+ : M+1: 489. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,87 (s, 1H), 8,47-8,37 (m, 2H), 7,77-7,54 (m, 3H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,40 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,1,4,0 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,0, 4,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,17-2,00 (m, 7H).
Ejem plo 105: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(2-(m etilsulfonil)etil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)benzam ida (94)
Figure imgf000121_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el ejemplo 102 (1 eq.) en metanol (0,2 M). A continuación, a esta mezcla se añadió oxone a 0 °C (2,4 eq., solución acuosa 0,8 M) gota a gota durante un periodo de 5 min. Después, la solución resultante se atemperó lentamente a TA durante 16 h. La mezcla de reacción sin procesar se sometió directamente a cromatografía líquida a alta presión (C18, elución en gradiente, 9:1 (v/v) H2O:MeCN TFA al 0,1 % ^ 1:9 (v/v) H2O:MeCN TFA al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 7 %). ESI+: M+1: 477. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 88,41-8,31 (m, 2H), 7,63-7,33 (m, 4H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 56,2 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,01-3,91 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,46-3,31 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
Ejemplo 106: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (93)
Figure imgf000121_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 105, pero utilizando en su lugar 12 eq. de oxone. ESI+ : M+1: 493. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,89 (s, 1H), 8,46-8,39 (m, 1H), 7,79-7,58 (m, 3H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36-6,92 (m, 2H), 4,73 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,76 (dc, J = 6,0, 4,7 Hz, 4H), 3,14 (s, 3H).
Ejemplo 107: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-(metilsulfonil)propil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (91) y ejemplo 108: (£)-3-(difluorometil)-Ñ-(1-(3-(metilsulfonil)propil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (90)
Figure imgf000121_0003
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el ejemplo 103 (1 eq.) en diclorometano (0,2 M). A continuación, a esta mezcla se añadió mCPBA (1,5 eq.) en una porción rápida. Después, la solución resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción sin procesar obtenida de este modo se sometió directamente a cromatografía líquida a alta presión (C18, elución en gradiente, 9:1 (v/v) H2O:MeCN TFA al 0,1 % ^ 1:9 (v/v) H2O:MeCN TFA al 0,1 %) para obtener el ejemplo 107 (rendimiento del 39 %) y el ejemplo 108 (rendimiento del 29 %) como un sólido de color blanco. Ejemplo 107: ESI+ : M+1: 491. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 12,88 (s, 1H), 8,48-8,38 (m, 2H), 7,78-7,58 (m, 3H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38-6,95 (m, 2H), 4,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 2,99-2,72 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,17 (m, 2H). Ejemplo 108: ESI+ : M+1: 507. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 12,88 (s, 1H), 8,50-8,39 (m, 2H), 7,78-7,57 (m, 3H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38-6,92 (m, 2H), 4,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,75 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,29 (dd, J = 9,0, 6,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,27-2,15 (m, 2H).
Ejemplo 109: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (88)
Figure imgf000122_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 25 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS. ESI+ : M+1: 494. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 (s, 1H), 8,57-8,47 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 4,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,50 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,04-1,93 (m, 2H).
Ejem plo 112: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(3-h idroxipropil)-6-m etoxi-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (75)
Figure imgf000123_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 25 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 475. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 88,50-8,25 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,85 (t, J = 56,2 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,05 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,18-2,03 (m, 2H).
Ejemplo 113: (E)-3-ciano-W-(1-(3-hidroxipropil) -6-metoxi-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (74)
Figure imgf000123_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 25 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 450. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 8,60-8,47 (m, 2H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,53-4,29 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,60-3,45 (m, 4H), 2,04-1,93 (m, 2H).
Ejemplo 114: (E)-3-fluoro-W-(1-(3-hidroxipropil)-6-metoxi-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-5-(trifluorometil)benzamida (73)
Figure imgf000123_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 25 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-fluoro-5-trifluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 512. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,83 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 4,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,60-3,43 (m, 4H), 2,05,-1,92 (m, 2H).
Ejem plo 115: (E )-3-(h idroxim etil)-W -(1-(3-h idroxipropil)-6-m etoxi-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (64)
ga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 25 (1 eq.) en lugar del com-S y ácido 3-hidroximetil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la N 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,72 (s, 1H), 8,21-8,08 (m, 2H), 7,51-7,36 (m, 2H), 7,32 (s, , 4,74 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,97 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H).
idroxipropil)-6-metil-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluo-
ga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 26 (1 eq.) en lugar del com­ S. ESI+ : M+1: 477. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,83 (s, 1H), 8,57-8,47 (m, 2H), 7,90 J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,69 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0-3,92 (m, 2H), 3,74-3,60 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (p, J = 6,4 Hz, 2H).
Figure imgf000124_0001
ometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-6-metil-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 26 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 459. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 8,45-8,36 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41-6,89 (m, 2H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,73-3,60 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,97 (p, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejem plo 118: (E)-3-ciano-W -(1-(3-hidroxipropil) -6-m etil-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)benzam ida (68)
Figure imgf000125_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 26 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 434. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (s, 1H), 8,60-8,48 (m, 2H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,12-3,87 (m, 2H), 3,73-3,62 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 2H).
Ejemplo 119: (E)-3-fluoro-W-(1-(3-hidroxipropil)-6-metil-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-5-(trifluorometil)benzamida (67)
Figure imgf000125_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 26 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-fluoro-5-trifluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 495. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,86 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,68 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,10-3,92 (m, 2H), 3,75-3,62 (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (p, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 120: (E)-W-(6-bromo-1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (50)
Figure imgf000125_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 27 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS. ESI+ : M+1: 541. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,99 (s, 1H), 8,57-8,47 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,71-4,64 (m, 1H), 4,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,13-3,92 (m, 2H), 3,63 (p, J = 6,7, 6,0 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,01-1,88 (m, 2H).
Ejem plo 121: (E )-W -(6-ciano-1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfolino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (138)
Figure imgf000126_0001
En un recipiente de reacción de vidrio sellable equipado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se mezclaron el ejemplo 120 (1 eq.) y cianuro de cobre(I) (60 eq.) en NMP (0,015 M). A continuación, la suspensión resultante se purgó subsuperficialmente con nitrógeno durante 2 min antes de que el recipiente se sellara herméticamente y se calentó a 180 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se diluyó con metanol. El residuo de cobre insoluble se eliminó mediante filtración y el filtrado obtenido de este modo se concentró al vacío. La purificación adi­ cional mediante cromatografía líquida a alta presión (C18, elución en gradiente, 4:1 (v/v) H2O:MeCN TFA al 0,1 % ^ MeCN TFA al 0,1 %) permitió obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 24 %). ESI+ : M+1: 488. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 8,59-8,52 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,58 (m, 2H), 4,47 (t, J =6,7 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,12 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,17­ 2,08 (m, 2H).
Ejemplo 122: (E)-W-(6-bromo-1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(difluorometil)benzamida (49)
ga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 27 (1 eq.) en lugar del com­ S y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la MN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,96 (s, 1H), 8,46-8,36 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, J = Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,16 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,33 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,25 , J = 22,2, 5,9, 5,3 Hz, 2H), 3,60 (p, J = 6,9, 6,4 Hz, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 1,96 (p, J =
Figure imgf000126_0002
mo-1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-ciano-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 27 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 499. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,01 (s, 1H), 8,57 (dt, J = 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,53 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,06-7,97 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,13-3,92 (m, 2H), 3,61 (h, J = 7,1, 6,6 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejem plo 124: (E )-W -(6-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (139)
Figure imgf000127_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 28 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS. ESI+ : M+1: 481. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,94 (s, 1H), 8,57-8,47 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,02 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,48 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H).
Ejemplo 125: (E)-3-(difluorometil)-W-(6-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (140)
Figure imgf000127_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 28 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS. ESI+: M+1: 463. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,91 (s, 1H), 8,46-8,37 (m, 2H), 7,78­ 7,58 (m, 3H), 7,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,02 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,49 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 2,07-1,87 (m, 2H).
Ejemplo 126: (E)-W-(6-cloro-1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (141)
Figure imgf000127_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 29 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS. ESI+ : M+1: 497. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,00 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,67 (s, a, 1H), 4,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,02 (dc, J = 18,3, 7,0, 6,0 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 10,9, 5,6 Hz, 2H), 3,49 (c, J = 4,6 Hz, 2H), 1,96 (p, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejem plo 127: (£)-W -(6-cloro-1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(d ifluorom etil)benzam ida (142)
Figure imgf000128_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 29 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS. ESI+ : M+1: 479. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,97 (s, 1H), 8,48-8,34 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,16 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,02 (tt, J = 12,3, 7,1 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 10,7, 5,6 Hz, 2H), 3,49 (c, J = 5,3 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 128: (E)-W-(1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil)-6-metoxi-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (53)
Figure imgf000128_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 30 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS. ESI+ : M+1: 519. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 8,53-8,43 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,24 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,61-0,34 (m, 2H). Ejemplo 129: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil)-6-metoxi-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (52)
Figure imgf000128_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 30 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 501. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,84 (s, 1H), 8,41-8,32 (m, 2H), 7,77-7,58 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,41-6,89 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,48 (c, J = 4,1 Hz, 1H).
Ejem plo 130: (E )-3-ciano-W -(1-((1-(h idroxim etil)c ic lopropil)m etil)-6-m etoxi-5-(3-oxom orfo lino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (51)
Figure imgf000129_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 30 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-ciano-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 476. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,88 (s, 1H), 8,54 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,49 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,22 (s, a, 2H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,27-3,19 (m, 2H), 0,95-0,85 (m, 2H), 0,54-0,40 (m, 2H).
Ejemplo 131: (R,E)-W-(1-(4-hidroxibutan-2-il)-6-metoxi-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (143)
Figure imgf000129_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 31 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS. ESI+: M+1: 507. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 8,50 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,39-5,14 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,06 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,31-2,14 (m, 1H), 1,79 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 132: (R,E)-3-(difluorometil)-W-(1-(4-hidroxibutan-2-il)-6-metoxi-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (40)
Figure imgf000129_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 31 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+: M+1: 489. RMN 1H (300 MHz, CD3 OD) 8 8,36 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,88 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 5,37-5,13 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,06 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,31-2,18 (m, 1H), 1,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejem plo 133 rac-(£)-W -(1-((1R ,2R)-2-(h idroxim etil)c ic lopropil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (144)
Figure imgf000130_0001
En un matraz con agitador Parr se disolvió el compuesto intermedio 32-CF3 (1 eq.) en una solución 1:1 (v/v) (0,1 M) de MeOH:EtOAc. A continuación, a esta mezcla se añadió paladio (0,3 eq., seco, 10 % p/p sobre carbono) y la sus­ pensión resultante se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno (3x) y después, con hidrógeno (3x). La suspensión de reacción se agitó bajo una presión de 50 psi de hidrógeno durante 4 h. La reacción se detuvo con diclorometano y la suspensión resultante se filtró a través de un relleno de celite humedecido con diclorometano. Después, el filtrado se concentró al vacío para obtener, tras trituración extensiva con éter/hexanos, el producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 54 %). ESI+: M+1: 475. RMN 1H (300 MHz, CD3 OD) 88,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71-7,56 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 1H), 4,50 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,57 (dd, J = 11,5, 7,8 Hz, 1H), 3,44-3,32 (m, 1H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,29 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 1,99­ 1,66 (m, 1H), 1,52-1,30 (m, 2H).
Ejemplo 134: (E)-W-(1-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (145)
a al ejemplo 133, pero utilizando el compuesto intermedio 33-CF3 (1 eq.) en lugar del -CF3. ESI+: M+1: 481. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,94 (s, 1H), 8,57-8,46 (m, 2H), 4 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,6, Hz, 1H), 5,13-4,85 (m, 1H), 4,64-4,50 (m, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,89-3,54 (m, 4H),
Figure imgf000130_0002
3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)acetil)benzoni-
Etapa 1: (E)-3-(2-(5-(3-oxo-morfolino)-1-(3-((triisopropilsilil)oxi)propil)-1H-benzo[dlimidazol-2(3H)-iliden)acetil)benzonitrito: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se mezcló 4-(3-amino-4-(3-triisopropilsilaniloxi-propilamino)-fenil)-morfolin-3-ona (1 eq., compuesto intermedio 1-OTIPS, etapa 5) y el com­ puesto intermedio bis-sulfuro 1 (0,75 eq.) en dioxano (0,2 M). Se acopló un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 48 h, se añadió otra alícuota del compuesto intermedio bis-sulfuro 1 (0,75 eq.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante otras 48 h. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el producto sin procesar obtenido de este modo se sometió directamente a purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc). El producto deseado obtenido de este modo puede recristalizarse una vez más a partir de hexanos:éter para obtener un sólido de color amarillo brillante (rendi­ miento del 29 %).
E ta p a 2: (E )-3 -(2 -(1 -(3 -h id ro x ip ro p il)-5 -(3 -o x o m o rfo lin o )-1 H -b e n z o [d lim id a z o l-2 (3 H )- ilid e n )a c e til)b e n z o n itr ilo : En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (E)-3-(2-(5-(3-oxo-morfolino)-1-(3-((triisopropilsilil)oxi)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)acetil)benzonitrilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en THF (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,5 eq., solución 1 M en THF) gota a gota durante un periodo de 1 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La trituración del producto sin procesar obtenido de este modo en diclorometano y éter permitió obtener el producto del título como un sólido de color amarillo (rendimiento del 65 %). ESI+: M+1: 419. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 8,19 (s, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 5,9, 4,2 Hz, 2H), 3,86-3,76 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 2H).
Ejemplo 136: (E)-4-(1-(3-hidroxipropil)-2-(2-oxo-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)etiliden)-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]imidazol-5-il)morfolin-3-ona (147)
Figure imgf000131_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 135, pero utilizando el compuesto intermedio bis-sulfuro 2 (3 eq.) en lugar del compuesto intermedio bis-sulfuro 1 en la e ta p a 1. ESI+: M+1: 463. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 8,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,39-4,35 (m, 4H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,87-3,77 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,17-2,02 (m, 2H).
Ejemplo 137: (E)-4-(2-(2-(6-bromopiridin-2-il)-2-oxoetiliden)-1-(3-hidroxipropil)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)morfolin-3-ona (148)
Figure imgf000131_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 135, pero utilizando el compuesto intermedio bis-sulfuro 3 (2 eq.) en lugar del compuesto intermedio bis-sulfuro 1 en la e ta p a 1. ESI+: M+1: 475. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 8,03 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54-7,35 (m, H), 7,21 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,42-4,31 (m, 4H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,87-3,77 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,17-2,02 (m, 2H).
Ejem plo 138: (E )-4-(1-(3-h idroxipropil)-2-(2-oxo-2-(quinolin-2-il)etiliden)-2,3-d ihidro-1H-benzo[d]im idazol-5-il)m orfolin-3-ona (149)
Figure imgf000132_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 135, pero utilizando el compuesto intermedio bis-sulfuro 4 (2 eq.) en lugar del compuesto intermedio bis-sulfuro 1 en la etapa 1. ESI+: M+1: 445. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,34-8,12 (m, 3H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,6, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,47-4,33 (m, 4H), 4,08 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,0 Hz, 2H)), 3,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,18-2,07 (m, 2H).
Ejemplo 139: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)pirazin-2-carboxamida (72)
Figure imgf000132_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando ácido pirazin-2-carboxílico (1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y trietilamina (3 eq.) en lugar de etil-diisopropil-amina (rendimiento del 4 %). ESI+: M+1: 397. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,96 (s, 1H), 9,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,66-7,50 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 140: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]-imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (80)
Figure imgf000132_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 20 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-difluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 20 %). ESI+ : M+1: 519. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,94 (s, 1H), 8,57-8,49 (m, 2H), 7,77-6,92 (m, 6H), 5,11-5,07 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,11-3,96 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,52 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 13,3 Hz, 4H), 2,17 (d, J = 12,3 Hz, 2H).
Ejem plo 141: (E )-W -(1-((1s,4s)-4-carbam oilciclohexil)-5-(3-oxom orfolino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (150
Figure imgf000133_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 36 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 18 %). ESI+ : M+1: 530. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,94 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83-7,64 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 13,3 Hz, 4H), 2,17 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 11,0 Hz, 4H).
Ejemplo 142: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-((trifluorometil)tio)benzamida (151)
Figure imgf000133_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando ácido 3-trifluorometilsulfanil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,2 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 48 %). ESI+ : M+1: 495. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,88 (s, 1H), 8,51-8,43 (m, 2H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72-7,46 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H).
Ejemplo 143: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzamida (152)
Figure imgf000133_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando ácido 3-((trifluorometil)sulfonil)benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,2 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 38 %). ESI+ : M+1: 527. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,94 (s, 1H), 8,85-8,83 (m, 2H), 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66-7,49 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,51-3,32 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H).
Ejem plo 144: (E )-W -(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxom orfolino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3W )-iliden)-3-(1-m etil-2-oxo-1,2-dih idropirid in-4-il)benzam ida (153)
Figure imgf000134_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 38 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 45 %). ESI+ : M+1: 503. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,89 (s, 1H), 8,56-8,47 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31-3,13 (m, 2H), 2,28-2,11 (m, 3H), 1,57-1,44 (m, 4H).
Ejem plo 147: (E )-W -(1-(3,3-d ifluorociclobutil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (156)
oga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 39 (1 eq.) en lugar del com­ ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y e HBTU (rendimiento del 42 %). ESI+ : M+1: 495. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,04 (s, 2 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77-7,66 (m, 2H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, Hz, 1H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,12-3,98 (m, 2H), 3,66 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,22-3,07 (m, 2H),
1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-enzamida (157)
oga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 40 (1 eq.) en lugar del com­ ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y e HBTU (rendimiento del 16 %). ESI+ : M+1: 523. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,04 (s, H), 8,49 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 ,89-5,77 (m, 1H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,15-4,01 (m, 1H), 3,77-3,54 (m, 4H), 3,42-3,32 .
Figure imgf000135_0001
etan-3-ilmetil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluo-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 41 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 11 %). ESI+: M+1: 475. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,92 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,71-4,54 (m, 4H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,55 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,15-3,02 (m, 1H), 2,12 (p, J = 6,9 Hz, 2H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejem plo 150: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(oxetan-3-ilm etil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (159)
Figure imgf000136_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 41 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-difluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 15 %). ESI+ : M+1: 457. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,89 (s, 1H), 8,48-8,36 (m, 2H), 7,78-7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 4,71-4,54 (m, 4H), 4,42-4,32 (m, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,54 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 3,18-2,95 (m, 1H), 2,19­ 2,07 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,31-1,06 (m, 1H).
Ejemplo 151: (E)-3-(difluorometil)-W-(5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-benzo[d]-imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (160)
Figure imgf000136_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 42 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-difluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 86 %). ESI+ : M+1: 485. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,87 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,78-7,58 (m, 2H), 7,56-7,41 (m, 2H), 7,37-6,92 (m, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,88­ 1,62 (m, 2H), 1,44-1,26 (m, 2H).
Ejemplo 152: (E)-3-ciano-W-(5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (161)
Figure imgf000136_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 42 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1 -OH, ácido 3-ciano-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 17 %). ESI+: M+1: 460. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,91 (s, 1H), 8,57-8,47 (m, 2H), 8,06-7,96 (m, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29­ 7,19 (m, 1H), 4,42-4,28 (m, 4H), 3,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,82-1,67 (m, 2H), 1,44-1,26 (m, 2H).
Ejem plo 153: (E )-W -(1-((1-h idroxiciclopentil)m etil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (162)
Figure imgf000137_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 43 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 12 %). ESI+ : M+1: 503. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,93 (s, 1H), 8,55-8,43 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,42-4,30 (m, 4H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,82­ 1,67 (m, 2H), 1,97-1,47 (m, 8H).
Ejemplo 154: (£)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3W)-iliden)-3-(2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamida (163)
Figure imgf000137_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando el compuesto intermedio ácido 8 (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 31 %). ESI+ : M+1: 570. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,86 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68-7,46 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,86-6,73 (m, 2H), 4,93 (c, J = 9,3 Hz, 2H), 4,73 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,75 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,49 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 4,1 Hz, 2H).
Ejemplo 155: (E)-3-(1-(difluorometil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (164)
Figure imgf000137_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 12, pero utilizando el compuesto intermedio ácido 9 (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-hidroximetil-benzoico y PyBOP (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 63 %). ESI+ : M+1: 538. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,87 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95-7,72 (m, 3H), 7,66-7,56 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,75 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,51-3,44 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 2H).
Ejem plo 156: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(1-m etilp iperid in-4-il)-5-(3-oxom orfolino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (165)
Figure imgf000138_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el ejemplo 94 (1 eq.) en MeOH (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió secuencialmente formaldehído (5 eq., solución acuosa al 37 %) y ácido acético glacial (4 eq.), y la solución resultante se agitó a TA durante 30 min. Finalmente, se añadió cianoborohidruro de sodio (2 eq.). Tras otra hora de agitación a TA, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo obtenido de este modo se sometió directamente a cromatografía en columna en fase inversa (C18, elución en gradiente, 10:1 (v/v) H2O:MeCN ácido fórmico al 0,1 % ^ MeCN ácido fórmico al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 75 %). ESI+: M+1: 484. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 12,93 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,78-7,60 (m, 3H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35-6,99 (m, 2H), 4,83-4,89 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 2H), 3,79-3,68 (m, 2H), 2,99 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,66-2,56 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 11,2 Hz, 2H).
Ejemplo 157: ácido (E)-3-(5-(3-oxomorfolino)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propanoico (166)
Figure imgf000138_0002
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron el compuesto intermedio 44 (1 eq.), ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) y HATU (1,2 eq.) en DMF (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió etil-diisopropil-amina (2,5 eq.) y la solución amarilla resultante se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, solución acuosa de NH4Cl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 , se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener la amida intermedia. A continuación, este producto conjugado se recogió en metanol (0,15 M), se añadió hidróxido de litio (5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa de HCl 1 N a un pH de ~4 y los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna en fase inversa (C18 , elución en gradiente, 10:1 (v/v) H2 O:MeCN ácido fórmico al 0,1 % ^ MeCN ácido fórmico al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco. ESI+ : M+1: 477. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H).
Ejem plo 158: ácido (E)-2-(5-(3-oxom orfo lino)-2-((3-(trifluorom etil)benzoil)im ino)-2,3-d ih idro-1H-benzo[d]im idazol-1 -il)acético(167)
Figure imgf000139_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron el compuesto intermedio 45 (1 eq.), ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) y HATU (1,2 eq.) en DMF (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió etil-diisopropil-amina (2,5 eq.) y la solución amarilla resultante se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, solución acuosa de NH4Cl al 10 %, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 , se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc) permitió obtener la amida intermedia. A continuación, este producto conjugado se recogió en metanol (0,15 M), se añadió ácido trifluoroacético (25 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se sometió a croma­ tografía en columna en fase inversa (C18 , elución en gradiente, 10:1 (v/v) H2 O:MeCN ácido fórmico al 0,1 % MeCN ácido fórmico al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (rendimiento del 47 %). ESI+ : M+1: 463. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,30 (s, 1H), 12,93 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64-7,48 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 6,1, 4,1 Hz, 2H).
Ejemplo 159: ácido (E)-4-(5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]imidazol-1-il)butanoico (168)
Figure imgf000139_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 158, pero utilizando el compuesto intermedio 46 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 45 (rendimiento del 48 %). ESI+: M+1: 491. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,92 (s, 1H), 8,61­ 8,45 (m, 2H), 7,96-7,86 (m, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,39-4,30 (m, 4H), 3,69-3,65 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,20-1,96 (m, 4H).
Ejemplo 160: ácido (E)-4-(2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]imidazol-1-il)butanoico (169)
Figure imgf000139_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 158, pero utilizando el compuesto intermedio 46 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 45 y ácido 3-difluoro-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico (rendimiento del 34 %). ESI+: M+1: 473. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,84 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,50-8,37 (m, 2H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38-6,91 (m, 2H), 4,39-4,30 (m, 4H), 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,20-1,96 (m, 4H).
Ejemplo 161: (E)-W-(1-ciclobutil-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (170)
oga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 47 (1 eq.) en lugar del com­ ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y HBTU (rendimiento del 68 %). ESI+: M+1: 459. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,60 (s, 1H), ,8 Hz, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,65-7,49 (m, 1H), 7,32-7,16 (m, 3H), 5,47-5,27 (m, 1H), 4,50­ ,1 Hz, 2H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,59 (dtd, J = 12,5, 8,2, 2,8 Hz, 2H), 2,30-2,13 (m, 2H), 2,13­
iclopentil-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorome-
oga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 48 (1 eq.) en lugar del com­ ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y HBTU (rendimiento del 49 %). ESI+ : M+1: 473. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,63 (s, 1H), ,7 Hz, 1H), 7,79-7,69 (m, 1H), 7,64-7,52 (m, 1H), 7,40-7,28 (m, 3H), 5,43-5,37 (m, 1H), 4,51­ ,1 Hz, 2H), 2,31-1,83 (m, 10H).
Figure imgf000140_0001
iclopropil-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorome-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 49 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y EDCI (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 61 %). ESI+ : M+1: 445. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,64 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,51 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 3H), 4,46 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 7,0, 5,2 Hz, 2H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,31-2,04 (m, 2H), 1,37-0,85 (m, 4H).
Ejemplo 164: (E)-W-(1-neopentil-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (173)
Figure imgf000141_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 50 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y EDCI (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 85 %). ESI+: M+1: 475. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,53 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,18 (m, 3H), 4,52-4,41 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,74 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,25 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 165: ácido (E)-1-((5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo-[d]imidazol-1-il)metil)ciclopropanocarboxílico (174)
a al ejemplo 157, pero utilizando el compuesto intermedio 51 (1 eq.) en lugar del com­ dimiento del 48 %). ESI+: M+1: 503. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1H), 8,41 (d, 8,6 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), Hz, 2H), 3,72-3,65 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,51-1,26 (m, 4H).
Figure imgf000141_0002
xo-1,3-oxazinan-3-il)-1-(prop-2-in-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluoro-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 52 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y EDCI (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 31 %). ESI+ : M+1: 443. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 8,61-8,46 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71-7,55 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43-7,23 (m, 3H), 5,13 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,28 (p, J = 5,8 Hz, 2H).
Ejem plo 167: (E )-W -(5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1-(3 ,3,3-trifluoropropil)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (176)
ga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 53 (1 eq.) en lugar del com­ ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y HBTU (rendimiento del 20 %). ESI+: M+1: 501. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,38 (s, 1H), 50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H), J = 6,1 Hz, 2H), 2,83-2,65 (m, 2H), 2,28-2,11 (m, 2H).
2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ili-
Figure imgf000142_0001
zamida (177)
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 54 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y EDCI (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 90 %). ESI+ : M+1: 537. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,39 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,30 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 4,52-4,42 (m, 2H), 3,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H).
Ejemplo 169: (E)-W-(1-(2-fluoro-2-metilpropil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (178)
Figure imgf000142_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 55 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y EDCI (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 64 %). ESI+ : M+1: 479. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,42 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,36-7,16 (m, 2H), 4,51-4,35 (m, 4H), 3,74 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,32-2,17 (m, 2H), 1,50 (d, J = 21,3 Hz, 6H).
Ejem plo 170: (E )-W -(1-(2,2-d ifluoropropil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (179)
ga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 56 (1 eq.) en lugar del com­ ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y HBTU (rendimiento del 63 %). ESI+: M+1: 483. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,39 (s, 1H), 8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,30 (m, 2H), 7,27 (dd, J = = 12,1 Hz, 2H), 4,52-4,42 (m, 2H), 3,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,26 (p, J = 6,0 Hz, 2H), 1,73 (t,
oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ilizamida (180)
ga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 57 (1 eq.) en lugar del com­ ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y HBTU (rendimiento del 44 %). ESI+ : M+1: 503. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,42 (s, 1H), 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,17 (m, 3H), 4,45 (t, J = 2H), 3,90-3,66 (m, 5H), 3,45 (dd, J = 11,5, 7,9 Hz, 1H), 2,35-2,27 (m, 1H), 2,26 (p, J = 4H).
Figure imgf000143_0001
iclohexilmetil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluo-
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9 , pero utilizando el compuesto intermedio 58 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y EDCI (1,1 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 70 %). ESI+ : M+1: 501. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,46 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32-7,19 (m, 3H), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29-2,15 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 5H), 1,21-0,80 (m, 6H).
Ejem plo 173: (E )-W -(5-(4-ciclopropil-2-oxopiperazin-1-il)-1-(3-h idroxipropil)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(d ifluorom etil)benzam ida (182)
Figure imgf000144_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 47, pero ut¡l¡zando c¡clobutanona (1,1 eq.) en lugar de formaldehído, tr¡acetox¡boroh¡druro (1,8 eq.) en lugar de c¡anoboroh¡druro de sod¡o y d¡cloroetano (0,03 M) en lugar de metanol en la etapa 1. ESI+: M+1: 498. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 12,72 (s, 1H), 8,46-8,37 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 6,76 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,76-4,69 (m, 1H), 4,53-4,43 (m, 2H), 3,67-3,57 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,99-2,82 (m, 1H), 2,74-2,63 (m, 2H), 2,18-1,87 (m, 6H), 1,88-1,72 (m, 2H).
Ejem plo 176: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(4-isopropil-2-oxopiperazin-1-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)benzam ida (185)
Figure imgf000145_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 47, pero utilizando acetona (5 eq.) en lugar de formaldehído, triacetoxiborohidruro (2 eq.) en lugar de cianoborohidruro de sodio y dicloroetano (0,03 M) en lugar de metanol en la etapa 1. ESI+: M+1: 486. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,61 (s, 1H), 8,41-8,32 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,19 (m, 3H), 6,73 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,72-4,65 (m, 1H), 4,51-4,41 (m, 2H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,54-3,35 (m, 4H), 2,90-2,74 (m, 3H), 2,12-1,96 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 177: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxotiomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (186)
Figure imgf000145_0002
Etapa 1: acetato de (Z)-3-(5-(3-oxotiomorfolino)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2.3-dihidro-1H-benzo[dlimidazol-1-il)propilo: En un recipiente de reacción de vidrio equipado con un tapón de rosca recu­ bierto de Teflón se resuspendió el compuesto intermedio 59-CF3 (1 eq.), tiomorfolin-3-ona (1 eq.), yoduro de cobre(I) (0,15 eq.), (1R,2R)-W,W'-dimetilciclohexan-1,2-diamina (0,3 eq.) y carbonato de potasio (1,2 eq.) en DMF (0,6 M). A continuación, la suspensión resultante se desoxigenó mediante purgado subsuperficial durante 5 min antes de que el recipiente se sellara herméticamente y se calentara a 100 °C durante 18 h. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 , elu­ ción en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el compuesto del pro­ ducto deseado como un aceite viscoso (rendimiento del 31 %).
Etapa 2: acetato de (E)-3-(5-(3-oxotiomorfolino)-2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-2.3-dihidro-1H-benzo[dlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (Z)-3-(5-(3-oxotiomorfolino)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]-imidazol-1 -il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en THF (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,5 eq., solución 1 M en THF) gota a gota durante un periodo de 1 min. La mezcla resul­ tante se agitó a 60 °C durante 24 h. La mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 , se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el compuesto del producto deseado (rendimiento del 40 %).
Etapa 3: (E)-N-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxotiomorfolino)-1H-benzo[dlimidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (E)-3-(5-(3-oxotiomorfolino)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) proce­ dente de la etapa previa en metanol (0,04 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbonato de potasio (2 eq.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 2 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el residuo resultante se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SÍO2 , elu­ ción en gradiente, EtOAc ^ 4:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el compuesto del producto deseado como un sólido de color amarillo oscuro (rendimiento del 54 %). ESI+: M+1: 479. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 812,51 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,47-8,37 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,65-7,53 (m, 1H), 7,41-7,29 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 4,52-4,43 (m, 3H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 4H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H).
Ejemplo 178: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxotiomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (187)
Figure imgf000146_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando el compuesto intermedio 59 -CF 2 H (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 58 -CF 3 en la etapa 1. ESI+: M+1: 461. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,54 (s, 1H), 8,40-8,33 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,18 (m, 3H), 6,73 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 4,65-4,54 (m, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 4H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H).
Ejemplo 179: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (188)
Figure imgf000146_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando ácido 4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+: M+1: 461. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 12,88 (s, 1H), 8,55-8,45 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92-7,76 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,71-4,61 (m, 1H), 4,32 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 2H).
Ejemplo 180: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (189)
Figure imgf000146_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+: M+1: 461. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 12,95 (s, 1H), 8,56-8,46 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78-7,61 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,01-1,90 (m, 2H).
Ejem plo 181: (E )-W -(5-(1,1-d ioxido-1,2-tiazinan-2-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (190)
Figure imgf000147_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando 2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1, TFA (50 eq.) en lugar de fluoruro de tetrabutilamonio en la etapa 2, dicloroetano (0,38 M) en lugar de THF en la etapa 2, y se añadió HCl (1,1 eq., solución 4 M en dioxano) al producto purificado en la etapa 3. ESI+: M+1: 490. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,26 (s, 2H), 8,57-8,47 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,39-4,32 (m, 2H), 4,06-3,72 (m, 3H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 2H), 1,64 (s, 6H).
Ejemplo 183: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (192)
Figure imgf000147_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando 1,4-oxazepan-5-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+ : M+1: 477. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,58 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35-7,09 (m, 3H), 4,52-4,42 (m, 3H), 4,02-3,80 (m, 6H), 3,51-3,44 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 2H).
Ejemplo 184: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (193)
Figure imgf000148_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando 1,4-oxazepan-3-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+: M+1: 477. RMN 1H (300 MHz, CDCls) 812,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38-7,14 (m, 3H), 4,65-4,36 (m, 5H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,93-3,82 (m, 2H), 3,53-3,43 (m, 2H), 2,17-1,96 (m, 4H).
Ejemplo 185: (E)-W-(5-(4-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (194)
Figure imgf000148_0002
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el ejemplo 182 (1 eq.) en metanol (0,1 M). A continuación, a esta mezcla se añadió (1-etoxi-ciclopropoxi)-trimetilsilano (6 eq.) y ácido acético glacial (10 eq.), y la solución resultante se agitó a TA durante 30 min. Finalmente, se añadió cianoborohidruro de sodio (2 eq.) en una porción rápida y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 1 h. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, 2:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc ^ 9:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el compuesto del producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 71 %). ESI+: M+1: 530. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,50 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36-7,18 (m, 3H), 4,59-4,42 (m, 3H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 3H), 1,54 (s, 6H), 0,69-0,60 (m, 2H), 0,58-0,50 (m, 2H).
Ejemplo 186: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxo-1,4-oxazepan-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (195)
Figure imgf000148_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando el compuesto intermedio 59 -CF2H (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 59-CF3 y 1,4-oxazepan-3-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+: M+1: 459. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,58 (s, 1H), 8,41-8,32 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,13 (m, 2H), 6,73 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,71-4,64 (m, 1H), 4,50-4,38 (m, 4H), 3,97 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,17-1,95 (m, 4H).
Ejemplo 187: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (196)
Figure imgf000149_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando el compuesto intermedio 59 -CF2H (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 59-CF3 y 1,4-oxazepan-5-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+: M+1: 459. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,55 (s, 1H), 8,40-8,34 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28-7,11 (m, 2H), 6,74 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 4,68-4,59 (m, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01­ 3,88 (m, 6H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H).
Ejemplo 188: (E)-W-(5-(4-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(difluorometil)benzamida (197)
Figure imgf000149_0002
Etapa 1: 4-(1-(3-acetoxipropil)-2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2.3-dihidro-1H-benzoídlimidazol-5-il)-2.2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo: En un recipiente de reacción de vidrio equi­ pado con un tapón de rosca recubierto de Teflón se resuspendió el compuesto intermedio 59 -CF2H (1 eq.), 2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1 eq.), yoduro de cobre(I) (0,25 eq.), (1R,2R)-W,W-dimetilc¡-clohexan-1,2-diamina (0,5 eq.) y carbonato de potasio (2,5 eq.) en DMF (0,1 M). A continuación, la suspensión resul­ tante se desoxigenó mediante purgado subsuperficial durante 5 min antes de que el recipiente se sellara hermética­ mente y se calentara a 100 °C durante 22 h. La suspensión de reacción ahora de color negro se enfrió hasta TA y, a continuación, se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgáni­ cos combinados se lavaron adicionalmente con solución acuosa de NH4Cl saturada, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SO 2 , elución en gradiente, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el compuesto del producto deseado como un aceite viscoso (rendimiento del 86 %).
Etapa 2: acetato de (E)-3-(2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-5-(3.3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-2.3-dihidro-1H-benzo-[dlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disol­ vió 4-(1-(3-acetoxipropil)-2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en diclorometano (0,07 M). A continuación, a esta mezcla se añadió TFA (50 eq.) gota a gota durante un periodo de 1 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, la mezcla de reacción sin procesar se diluyó con DCM y se lavó secuencialmente con solución acuosa de NaHCO3 saturada, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre Na2SO4 y se filtró. La concentración del filtrado al vacío permitió obtener el compuesto del producto deseado como un sólido blanquecino (rendimiento del 90 %).
Etapa 3: acetato de (E)-3-(5-(4-cicloDroDil-3.3-dimetil-2-oxoDiDerazin-1-il)-2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-2.3-dihidro-1H-benzofdlimidazol-1-il)propilo: En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (E)-3-(2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-5-(3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-2,3-dihidro1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en metanol (0,1 M). A continuación, a esta mez­ cla se añadió (1-etoxi-ciclopropoxi)-trimetilsilano (5 eq.) y ácido acético glacial (8 eq.), y la solución resultante se agitó a TA durante 30 min. Finalmente, se añadió cianoborohidruro de sodio (4 eq.) en una porción rápida y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 90 min. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se repartió entre una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en co­ lumna (SiO2 , elución en gradiente, 2:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc ^ 9:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el com­ puesto del producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 71 %).
E ta p a 4: (E )-N -(5 -(4 -c ic lo p ro p il-3.3 -d im e til-2 -o x o p ip e ra z in -1 - il)-1 -(3 -h id ro x ip ro p il)-1 H -b e n z o [d lim id a z o l-2 (3 H )- ilid e n )-3 -(d if lu o ro m e til)b e n z a m id a : En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (E)-3-(5-(4-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-2-((3-(difluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en metanol (0,035 M). A continuación, a esta mezcla se añadió carbonato de potasio (2 eq.) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 18 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío y el residuo resultante se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, EtOAc ^ 4:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el compuesto del producto deseado como un sólido de color blanco (rendimiento del 81 %). ESI+: M+1: 512. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,63 (s, 1H), 8,42-8,33 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34­ 7,14 (m, 3H), 6,73 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 4,51-4,41 (m, 2H), 3,55 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,11 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,51 (s, 6H), 0,70-0,46 (m, 4H).
Ejemplo 189: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(5-oxo-7-oxa-4-azaspiro[2.5]octan-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (198)
Figure imgf000150_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando 7-oxa-4-azaspiro[2.5]octan-5-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la e ta p a 1. ESI+: M+1: 489. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,01 (m, 2H), 4,54-4,41 (m, 5H), 3,88 (s, 2H), 3,53-3,47 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H), 0,81-0,62 (m, 4H).
Ejemplo 190: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(5-oxo-7-oxa-4-azaspiro[2.5]octan-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (199)
Figure imgf000150_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando el compuesto intermedio 59 -CF 2 H (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 59-CF 3 y 7-oxa-4-azaspiro[2,5]octan-5-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la e ta pa 1. ESI+: M+1: 471. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,64 (s, 1H), 8,42-8,33 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11-6,98 (m, 2H), 6,74 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 4,68-4,61 (m, 1H), 4,53-4,40 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,08-1,95 (m, 2H), 0,78-0,59 (m, 4H).
Ejem plo 191: (E )-W -(5-(4-ciclopropil-7-oxo-1,4-d iazepan-1-il)-1-(3-h idroxipropil)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (200)
Figure imgf000151_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando piridin-2(1H)-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+ : M+1: 457. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,63 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51-7,23 (m, 5H), 6,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,34-6,25 (m, 1H), 4,56-4,35 (m, 3H), 3,56-3,44 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 2H).
Ejem plo 194: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(2-oxopirid in-1(2H)-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (203)
Figure imgf000152_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando piridin-2(1H)-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona, y el compuesto intermedio 59 -CF2H (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 59-CF3 en la etapa 1. ESI+: M+1: 439. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 812,66 (s, 1H), 8,40-8,32 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50­ 7,28 (m, 5H), 6,95-6,51 (m, 2H), 6,33-6,23 (m, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,49 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,54-3,44 (m, 2H), 2,12­ 1,97 (m, 2H).
Ejemplo 195: (E)-3-(difluorometil)-W-(5-(4-(2-hidroxietil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3n)-iliden)benzamida (204)
Figure imgf000152_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 188, pero utilizando ((trimetilsilil)oxi)acetaldehído (5 eq.) en lugar de (1-etoxiciclopropoxi)-trimetilsilano en la etapa 3. ESI+: M+1: 516. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,68 (s, 1H), 8,43-8,35 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36-7,17 (m, 3H), 6,74 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,48 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,65-3,46 (m, 6H), 2,94 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,74-2,64 (m, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,41 (s, 6H).
Ejemplo 196: (E)-3-(difluorometil)-W-(5-(4,4-dimetil-2-oxooxazolidin-3-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (205)
Figure imgf000152_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando el compuesto intermedio 59 -CF2H (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 59-CF3 y 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+ : M+1: 459. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,59 (s, 1H), 8,41-8,35 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26-7,13 (m, 2H), 6,74 (t, J = 56,2 Hz, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,53-4,46 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,53-3,46 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,36 (s, 6H).
Ejem plo 197: (E )-W -(5-(7-ciclopropil-5-oxo-4,7-d iazaspiro[2.5]octan-4-il)-1-(3-h idroxipropil)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (206)
Figure imgf000153_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+: M+1: 477. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 8 12,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52-8,41 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68-7,53 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 4,48 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,51 (s, 6H).
Ejem plo 200: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(5-(5,5-d im etil-2-oxooxazolid in-3-il)-1-(3-h idroxipropil)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)benzam ida (209)
Figure imgf000154_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando el compuesto intermedio 59 -CF2H (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 59-CF3 y 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+: M+1: 459. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,84 (s, 1H), 8,48-,8,39 (m, 2H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 6,74 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,49-3,38 (m, 4H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,48 (s, 6H).
Ejemplo 201: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(6-oxopiridazin-1(6H)-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (210)
Figure imgf000154_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando piridazin-3(2H)-ona (1,1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+: M+1: 458. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 12,96 (s, 1H), 8,54 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81-7,60 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,50 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 2,05-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 202: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-6-(trideuterometoxi)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (211)
Figure imgf000154_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 60 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS. ESI+ : M+1: 496. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 (s, 1H), 8,57-8,48 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,65-3,42 (m, 4H), 2,04-1,93 (m, 2H).
Ejem plo 203: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(3-h idroxipropil)-6-(trideuterom etoxi)-5-(3-oxom orfolino)-1H -benzo[d]-im idazol-2(3H)-iliden)benzam ida (212)
Figure imgf000155_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 60 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 478. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,77 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,81-7,68 (m, 1H), 7,68-7,56 (m, 1H), 7,42-6,92 (m, 3H), 4,83-4,63 (m, 1H), 4,40-4,33 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,01-3,94 (s, 2H), 3,60-3,45 (m, 4H), 2,02­ 1,96 (m, 2H).
Ejemplo 204: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-6-(trideuterometoxi)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (213)
Figure imgf000155_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 61 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS. ESI+ : M+1: 496. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,78 (s, 1H), 8,56-8,47 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,56-3,43 (m, 4H), 2,21-1,88 (m, 4H).
Ejemplo 205: (E)-3-(difluorometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-6-(trideuterometoxi)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (214)
Figure imgf000155_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 61 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI+ : M+1: 478. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,76 (s, 1H), 8,43-8,36 (s, 2H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42-6,93 (m, 3H), 4,72 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,45-4,24 (m, 4H), 3,54-3,43 (m, 4H), 2,20-1,88 (m, 4H).
Ejem plo 206: (E )-W -(1-(3-h idroxipropil)-6-m etoxi-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (215)
ga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 62 (1 eq.) en lugar del com-S. ESI+: M+1: 493. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 812,42 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,41 (d, J = Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,51-4,41 (m, 4H), ,47 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,21 (p, J = 5,8 Hz, 2H), 2,08-1,97 (m, 2H).
orometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-6-metoxi-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imiida (216)
ga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 62 (1 eq.) en lugar del com­ S y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la N 1H (300 MHz, CDCla) 8 12,46 (s, 1H), 8,36-8,33 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 1H), 6,98-6,50 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,50-4,40 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,71-3,38 (m, 4H), 8-1,96 (m, 2H).
iclopropil-1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-
Figure imgf000156_0001
(217)
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 63 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 1-OTIPS. ESI+ : M+1: 503. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,83 (s, 1H), 8,53-8,51 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,67 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,73-3,54 (m, 2H), 3,47 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,02-1,85 (m, 3H), 0,93-0,88 (m, 3H), 0,62­ 0,59 (m, 1H).
Ejem plo 209: (E )-W -(6-ciclopropil-1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfolino)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(d ifluorom etil)benzam ida (218)
ga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 63 (1 eq.) en lugar del com­ S y ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la MN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 (s, 1H), 8,45-8,36 (m, 2H), 7,77-7,57 (m, 2H), 7,38­ Hz, 1H), 4,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,12-3,97 (m, 2H), 3,75-3,54 (m, 2H), 3,47 5 (m, 3H), 0,93-0,88 (m, 3H), 0,62-0,59 (m, 1H).
luoro-1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(tri-9)
ga al ejemplo 188, pero utilizando 3-oxomorfolina (1 eq.) en lugar de 2,2-dimetil-3-oxopie-butilo, y el compuesto intermedio 64-CF3 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio icionalmente, se omitieron la etapa 3 y la etapa 4. ESI+: M+1: 481. Rm N 1H (300 MHz, ,58-8,48 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), H), 4,64 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,81­ 9 Hz, 2H), 2,03-1,92 (m, 2H).
ifluorometoxi)-1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ili-
Figure imgf000157_0001
amida (220)
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando el compuesto intermedio 65 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OTIPS. ESI+ : M+1: 529. RMN 1H (300 MHz, CD3 OD) 8 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 6,82 (t, J = 73,7 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,09­ 3,98 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,68-3,56 (m, 2H), 2,20-2,04 (m, 2H).
Ejem plo 212: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxo-1,4-d iazabiciclo[3.2.2]octan-4-il)-1H -benzo-[d]im idazol-2(3H)-iliden)benzam ida (221)
al ejemplo 177, pero utilizando el compuesto intermedio 59 -CF2H (1 eq.) en lugar del F3, y 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 300 MHz, CDCla) 812,56 (s, 1H), 8,41-8,32 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 56,4 Hz, 1H), Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 2H), 3,19 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 2,42­ H).
rometil)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(2-oxo-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1H-benzo-
Figure imgf000158_0001
nzamida (222)
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando el compuesto intermedio 59 -CF2H (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 59-CF3, y 2-oxo-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de tere-butilo (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1 y TFA (50 eq.) en lugar de fluoruro de tetrabutilamonio en la etapa 2. ESI+ : M+1: 456. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,75 (s, 1H), 8,45-8,36 (m, 2H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,68 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,61 (s, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,03 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,01-1,88 (m, 3H), 1,69 (d, J = 9,7 Hz, 1H).
Ejemplo 214: (E)-W-(5-(8-ciclopropil-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(difluorometil)benzamida (223)
Figure imgf000158_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 188, pero utilizando 2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terebutilo (1 eq.) en lugar de 2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de tere-butilo en la etapa 1. ESI+: M+1: 510. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,79 (s, 1H), 8,46-8,36 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37-6,95 (m, 2H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1H), 3,60-3,38 (m, 4H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,19-2,07 (m, 3H), 2,02-1,91 (m, 4H), 0,58-0,49 (m, 2H), 0,46 (s, 2H).
Ejem plo 215: (E )-W -(5-(8-ciclopropil-2-oxo-3,8-d iazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-(3-h idroxipropil)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (224)
Figure imgf000159_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 188, pero utilizando 2-oxo-3,8-diazabic¡clo[3.2.1]octan-8-carbox¡lato de terc-butilo (1 eq.) en lugar de 2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo, y el compuesto intermedio 59-CF3 (1 eq.) en lugar del compuesto intermedio 59 -CF2H en la etapa 1. ESI+ : M+1: 528. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,82 (s, 1H), 8,65-8,48 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 11,2, 3,9 Hz, 1H), 3,60-3,39 (m, 4H), 3,30 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,19-2,07 (m, 3H), 2,02-1,85 (m, 4H), 0,58-0,49 (m, 2H), 0,46 (s, 2H).
Ejemplo 216: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(2-oxo-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (225)
Figure imgf000159_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando 2-oxo-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-carboxilato de tercbutilo (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1, y TFA (50 eq.) en lugar de fluoruro de tetrabutilamonio en la etapa 2. ESI+ : M+1: 474. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,78 (s, 1H), 8,56-8,47 (m, 2H), 7,95-,7,85 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,68 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,53-3,36 (m, 2H), 3,03 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,01-1,88 (m, 3H), 1,68 (d, J = 9,7 Hz, 1H).
Ejemplo 217: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(2-oxo-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (226)
Figure imgf000159_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 177, pero utilizando 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (1 eq.) en lugar de tiomorfolin-3-ona en la etapa 1. ESI+: M+1: 489. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (s, 1H), 8,58-8,48 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,81-4,72 (m, 1H), 4,68 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 3,93 (dd, J = 11,4, 4,2 Hz, 1H), 3,54-3,34 (m, 3H), 2,22-2,02 (m, 4H), 2,02-1,89 (m, 2H).
Ejem plo 218: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(5-(4,4-d im etil-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1-(3-h idroxipropil)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (227) y ejem plo 219: (E )-3-(d ifluorom etil)-W -(6-(6,6-dim etil-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1-(3-h idroxipropil)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)benzam ida (228)
Figure imgf000160_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron ácido 3-difluorometil-benzoico (1,1 eq.), hidroxibenzotriazol (1,5 eq.), EDCI (1,5 eq.) y el compuesto intermedio 66 (1 eq.) en DMF (0,32 M). A continuación, a la solución resultante se añadió etil-diisopropil-amina (2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, la mezcla de reacción sin procesar se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de Na2CO3 saturada y salmuera. El extracto orgánico se secó a continuación sobre MgSO4 , se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto sin procesar obtenido de este modo mediante cromatografía en columna (SiO2 , elución en gradiente, 4:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el producto acoplado deseado. Este compuesto intermedio amida, carbonato de potasio (2,05 eq.) y 3-yodo-propan-1-ol (3 eq.) se recogieron en una solución de 5:1 (v/v) DMF:acetona (0,1 M). Tras 3 h de agitación a tA, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 , se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía líquida a alta presión (C18 , elución en gradiente, 3:7 (v/v) H2 O:MeCN TFA al 0,1 % ^ 2:3 (v/v) H2 O:MeCN TFA al 0,1 %) permitió obtener el ejemplo 218 (rendimiento del 11 %) y el ejemplo 219 (rendimiento del 15 %) como sólidos de color blanco.
Ejemplo 218: ESI+ : M+1: 473. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (s, 1H), 8,44-8,38 (m, 2H), 7,78-7,69 (m, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37-6,91 (m, 2H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,38-4,32 (m, 4H), 3,53-3,46 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,97 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H). Ejemplo 219: ESI+ : M+1: 473. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,83 (s, 1H), 8,44-8,38 (m, 2H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41-6,92 (m, 3H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,37-4,32 (m, 4H), 3,54-3,47 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 220: (E)-3-(trifluorometil)-W-(5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (229) y ejemplo 221: (E)-3-(trifluorometil)-W-(6-(6,6-dimetil-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1-(3-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (230)
Figure imgf000160_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 218 y al ejemplo 219, pero utilizando ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 3-difluorometil-benzoico. Ejemplo 220: ESI+: M+1: 491. RMN 1H (300 MHz, acetona-d6) 8 12,60 (s, 1H), 8,64-8,55 (m, 2H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77-7,62 (m, 2H), 7,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,47-4,37 (m, 2H), 4,10 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,62 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 2,23-2,05 (m, 4H), 1,35 (s, 6H). Ejemplo 221: ESI+: M+1: 491. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,86 (s, 1H), 8,58-8,48 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,43-4,30 (m, 4H), 3,55-3,46 (m, 2H), 2,10 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,99 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 222: (E)-3-(difluorometil)-W-(5-(2,2-dimetil-3-oxomorfolin)-1-(3-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (231)
Figure imgf000161_0001
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron ácido 3-difluorometil-benzoico (1 eq.), hidroxibenzotriazol (1,5 eq.), EDCI (1,5 eq.) y el compuesto intermedio 67 (1 eq.) en DMF (0,12 M). A continuación, a la solución resultante se añadió etil-diisopropil-amina (5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción sin procesar obtenida de este modo se sometió directamente a purificación mediante cromatografía líquida a alta presión (C 18 , elución en gradiente, 2:3 (v/v) H 2 O:MeCN TFA al 0,1 % ^ 1:4 (v/v) H 2 O:MeCN TFA al 0,1 %). El compuesto del título se aisló como un sólido de color marrón claro (rendimiento del 16 %): ESI + : M+1: 473. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 12,84 (s, 1H), 8,44-8,38 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39-6,95 (m, 2H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,53-3,44 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 223: (E)-3-(trifluorometil)-W-(5-(2,2-dimetil-3-oxomorfolin)-1-(3-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (232)
Figure imgf000161_0002
En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvieron ácido 3-trifluorometil-benzoico (1 eq.), hidroxibenzotriazol (1,5 eq.), EDCI (1,5 eq.) y el compuesto intermedio 67 (1 eq.) en DMF (0,12 M). A continuación, a la solución resultante se añadió etil-diisopropil-amina (5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción sin procesar obtenida de este modo se sometió directamente a purificación mediante cromatografía líquida a alta presión (C 18 , elución en gradiente, 2:3 (v/v) H 2 O:MeCN TFA al 0,1 % ^ 1:4 (v/v) H 2 O:MeCN TFA al 0,1 %). El compuesto del título se aisló como un sólido de color blanco (rendimiento del 8 %): ESI + : M+1: 491. RMN 1 H (300 MHz, acetona-d 6 ) 8 12,56 (s, 1H), 8,64-8,54 (m, 2H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77­ 7,54 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,16-4,02 (m, 3H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,62 (c, J = 5,7 Hz, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,48 (s, 6H).
Ejemplo 224: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida (233)
Figure imgf000161_0003
E ta p a 1: ace ta to de (E )-3 -(5 -(2 -o xo te tra h id ro p ir im id in -1 (2 H )- il) -2 -((3 -(tr if lu o ro m e til)b e n z o il) im in o )-2 ,3 -d ih id ro -1 H -b e n z o [d lim id a z o l-1 - il)p ro p ilo : En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió el ejemplo 42 (1 eq.) en piridina (1,1 eq.). A continuación, a esta mezcla se añadió anhídrido acético (3 eq.) y la solución resultante se agitó a TA durante 18 h. Los compuestos volátiles se eliminaron después al vacío para obtener el compuesto del título sin procesar. Este se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
E ta p a 2: ace ta to de (Z )-3 -(5 -(2 -o xo te tra h id ro p ir im id in -1 (2 H )-il) -2 -((3 -(tr iflu o ro m e til)b e n z o il) im in o )-3 -((2 -(tr im e tils il i l)e to x i)m e til) -2.3 -d ih id ro -1 H -b e n z o íd lim id a z o l-1 - il)p ro p ilo : En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador mag­ nético recubierto de Teflón se suspendieron acetato de (E)-3-(5-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa y carbonato de po­ tasio (5 eq.) en DMF (0,32 M). A continuación, a esta mezcla se añadió (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (3 eq.) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 30 min. La reacción se detuvo con la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO 4 , se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía en columna (SiO 2 , elución en gradiente, 4:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc:MeOH) permitió obtener el producto deseado como un sólido incoloro (rendimiento del 69 % en dos etapas).
E ta p a 3: ace ta to de (Z )-3 -(5 -(3 -m e til-2 -o x o te tra h id ro p ir im id in -1 (2 H )- il) -2 -((3 -(tr iflu o ro m e til)b e n z o il) im in o )-3 -((2 -(tr im e -t ils ilil)e to x i)m e til) -2.3 -d ih id ro -1 H -b e n z o íd lim id a z o l-1 - il)p ro p ilo : En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (Z)-3-(5-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en DMF (0,5 M). A continuación, a esta mezcla se añadió secuencialmente hidruro de sodio (2,4 eq., dispersión del 60 % [p/p] en aceite de parafina) y yodometano (3 eq.). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h y después se sometió directamente a purificación mediante cromatografía en columna (SiO 2 , elución en gradiente, 4:1 (v/v) Hex:EtOAc ^ EtOAc ^ 10:1 (v/v) EtOAc:MeOH) para obtener el producto deseado (rendimiento del 73 %).
E ta p a 4: (E )-N -(1 -(3 -h id ro x iD ro D il)-5 -(3 -m e til-2 -o xo te tra h id ro p ir im id in -1 (2 H )- il) -1 H -b e n zo íd lim id a zo l-2 (3 H )- ilid e n )-3 -( tr if lu o ro m e til)b e n z a m id a : En un matraz RBF de vidrio equipado con un agitador magnético recubierto de Teflón se disolvió acetato de (Z)-3-(5-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-2-((3-(trifluorometil)benzoil)imino)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo (1 eq.) procedente de la etapa previa en diclorometano (0,035 M). A continuación, a esta mezcla se añadió TFA (50 eq.) puro y gota a gota durante un periodo de 1 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. Después, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se recogió en metanol (0,035 M) y se añadió carbonato de potasio (5 eq.). La suspensión resultante se agitó a TA durante 3 h. El material insoluble se eliminó después mediante filtración y el filtrado obtenido de este modo se sometió directamente a cromatografía líquida a alta presión (C 18 , elución en gradiente, 2:3 (v/v) H 2 O:MeCN TFA al 0,1 % ^ 1:4 (v/v) H 2 O:MeCN TFA al 0,1 %). El compuesto del título se aisló como un sólido de color blanco (rendi­ miento del 67 %): ESI + : M+1: 476. RMN 1 H (300 MHz, CDCl a ) 812,48 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,14 (m, 3H), 4,68 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,53-3,35 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,13 (p, J = 6,0 Hz, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H).
Ejemplo 225: (E)-W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-metil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)-3-(difluorometil)benzamida (234)
Figure imgf000162_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 224, pero utilizando el ejemplo 43 (1 eq.) en lugar del ejemplo 42 en la e ta p a 1. ESI + : M+1: 458. RMN 1 H (300 MHz, CDCl a ) 8 12,52 (s, 1H), 8,41-8,34 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27-7,17 (m, 3H), 6,73 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,50-3,34 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,11 (p, J = 6,0 Hz, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H).
Ejem plo 226: (E )-W -(1-(2-fluoro-3-hidroxi-2-m etilpropil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (235)
ga al ejemplo 133, pero utilizando el compuesto intermedio 68 -CF 3 (1 eq.) en lugar del -CF 3 . ESI + : M+1: 495. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 12,97 (s, 1H), 8,57-8,46 (m, 2H), 4 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 79-4,42 (m, 2H), 4,41-4,33 (m, 2H), 3,75-3,49 (m, 4H), 2,14 (c, J = 5,6 Hz, 2H), 1,33 (d, J =
orometil)-W-(1-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]imiida (236)
ga al ejemplo 9, pero utilizando el compuesto intermedio 69 (1 eq.) en lugar del com­ cido 3-difluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y HBTU (rendimiento del 41 %). ESI + : M+1: 475. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 12,96 (s, ), 8,40 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55-7,43 (m, 2H), 7,40­ 4H), 4,68 (dd, J = 20,5, 8,1 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,12­
orometil)-W-(1-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-
Figure imgf000163_0001
den)benzamida (237)
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9, pero utilizando el compuesto intermedio 70 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-difluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y HATU (1,2 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 42 %). ESI + : M+1: 503. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 12,95 (s, 1H), 8,49-8,37 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,38-6,91 (m, 2H), 4,58 (d, J = 22,4 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,20-1,84 (m, 4H), 1,73 (t, J = 12,2 Hz, 2H).
Ejem plo 229: (E )-W -(1-((4-fluorotetrahidro-2H -piran-4-il)m etil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H -benzo[d]im idazol-2(3H )-iliden)-3-(trifluorom etil)benzam ida (238)
Figure imgf000164_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9, pero utilizando el compuesto intermedio 70 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-trifluorometil-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y HATU (1,2 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 23 %). ESI + : M+1: 521. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 12,98 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57-7,45 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 22,5 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,20-1,83 (m, 4H), 1,73 (t, J = 12,3 Hz, 2H).
Ejemplo 230: (E)-3-ciano-W-(1-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)-1H-benzo[d]-imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (239)
Figure imgf000164_0002
Se preparó de forma análoga al ejemplo 9, pero utilizando el compuesto intermedio 70 (1 eq.) en lugar del com­ puesto intermedio 1-OH, ácido 3-ciano-benzoico (1,1 eq.) en lugar de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico y HATU (1,2 eq.) en lugar de HBTU (rendimiento del 40 %). ESI + : M+1: 478. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 13,00 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,57-7,44 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 22,4 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 2,23-1,61 (m, 6H).
Ejemplo 231: (E)-3-acetil- W-(1-(3-hidroxipropil)-5-(3-oxomorfolino)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-iliden)benzamida (240)
Figure imgf000164_0003
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido 3-acetil-benzoico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI + : M+1: 437. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8 12,87 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70-7,53 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,80-3,69 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,01-1,95 (m, 2H).
Ejem plo 232: (E )-W -(1-(3-h idroxipropil)-5-(3-oxom orfo lino)-1H-benzo[d]im idazol-2(3H)-iliden)venzo[d]tiazol-5-carboxam ida (241)
Figure imgf000165_0001
Se preparó de forma análoga al ejemplo 1, pero utilizando ácido benzotiazol-5-carboxílico (1 eq.) en lugar de ácido 3-trifluorometil-benzoico en la etapa 1. ESI + : M+1: 452. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,91 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,43-8,33 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,51 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H).
Ejemplo 233: ensayo enzimático
Ensayo enzimático para IRAK4:
IRAK4 es una enzima recombinante humana purificada (His-TEV-IRAK4 [1-460]).
En este ensayo, IRAK4 hidroliza el ATP, se autofosforila y fosforila un sustrato peptídico genérico serina/treonina (STK: 61ST1BLC de CisBio International). La medición de la inhibición de IRAK-4 se realiza en un formato de 384 pocillos basado en un ensayo de luminiscencia (ensayo de actividad quinasa ADP-Glo™ de Promega). IRAK4 recombinante humana purificada (0,3 pg/ml) y los compuestos diluidos en serie en DMSO (intervalo de concentraciones de 10 pM a 0,5 nM) o los controles (DMSO al 1 %) se incuban durante 15 minutos a TA en tampón de ensayo que contiene Hepes 50 mM pH 7,0, BSA libre de ácidos grasos al 0,1 %, ditiotreitol (DTT) 2 mM, MgCh 10 mM, EGtA 0,5 mM, Tritón X-100 al 0,01 % y MnCh 5 mM. A continuación, la reacción quinasa se inicia mediante la adición de ATP (2 pM) y el sustrato peptídico péptido STK1-biotina (300 mM). Después de 2 horas de incubación a TA, la reacción se detiene y el ATP no consumido se elimina mediante la adicción del reactivo ADP-Glo™ según las instrucciones del proveedor. Después de 40 minutos de incubación a TA, se añade a la placa de ensayo el reactivo de detección de quinasas según las instrucciones del proveedor. Después de 20 minutos de incubación a TA, se mide la señal de luminiscencia con un luminómetro de lectura de placas (PerkinElmer Envision o lector equivalente).
Ensayo enzimático para IRAK1:
IRAK1 es una enzima recombinante purificada humana (His-TEV-IRAK1 [194-712])
En este ensayo, IRAK1 hidroliza el ATP y se autofosforila. La medición de la inhibición de IRAK-1 se realiza en un formato de 384 pocillos basado en un ensayo de luminiscencia (ensayo de actividad quinasa ADP-Glo™ de Promega). IRAK1 recombinante humano purificado (0,3 pg/ml) y los compuestos diluidos en serie en DMSO (intervalo de con­ centraciones de 10 pM a 0,5 nM) o los controles (DMSO al 1 %) se incuban durante 15 minutos a TA en tampón de ensayo que contiene Hepes 50 mM pH 7,0, BSA libre de ácidos grasos al 0,1 %, ditiotreitol (DTT) 2 mM, MgCh 10 mM, EGTA 0,5 mM y Tritón X-100 al 0,01 %. A continuación, la reacción quinasa se inicia mediante la adición de ATP a una concentración de 1 pM. Después de 2 horas de incubación a TA, la reacción se detiene y el ATP no consumido se elimina mediante la adicción del reactivo ADP-Glo™ según las instrucciones del proveedor. Después de 40 minutos de incubación a TA, se añade a la placa de ensayo el reactivo de detección de quinasas según las instrucciones del proveedor. Después de 20 minutos de incubación a TA, se mide la señal de luminiscencia con un luminómetro (Perki­ nElmer Envision o lector equivalente).
Los resultados se resumen en la tabla siguiente.
Tabla 2
IC 50 +++ <100 nM
IC 50 ++ >100 nM a 1 |jM IC 50 + >1 j M
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Ejemplo 234. Preparaciones farmacéuticas
(A) Viales para inyección: se ajusta el pH de una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza mediante filtración, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.
(B) Supositorios: se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
(C) Solución: se prepara una solución de 1 g de un principio activo según la invención, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8, la solución se lleva a 1 litro y se esteriliza mediante radiación. Esta solución podría usarse en forma de colirio.
(D) Pomada: se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
(E) Comprimidos: se prensa una mezcla de 1 kg de un principio activo según la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para obtener comprimidos de la forma habitual, de manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
(F) Comprimidos recubiertos: los comprimidos se prensan de forma análoga al ejemplo E y, posteriormente, se recu­ bren de la forma habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante. (G) Cápsulas: se introducen 2 kg de un principio activo según la invención dentro de cápsulas de gelatina dura de la forma habitual, de modo que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
(H) Ampollas: se esteriliza por filtración una solución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 litros de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg del principio activo.
(I) Spray para inhalación: se disuelven 14 g de un principio activo según la invención en 10 litros de solución isotónica de NaCl y la solución se transfiere a recipientes para aerosoles disponibles en el mercado con un mecanismo de bombeo. La solución podría rociarse en la boca o la nariz. Cada descarga del inhalador (aproximadamente 0,1 ml) se corresponde con una dosis de aproximadamente 0,14 mg.
Aunque aquí se describen varias realizaciones de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos pueden alte­ rarse para proporcionar otras realizaciones que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas en lugar de por las realizaciones específicas que se ha presentado a modo de ejemplo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula I,
Figure imgf000175_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Figure imgf000175_0002
cada R a es independientemente -R, halógeno, -haloalquilo C 1 -6 , -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO 2 R, -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R o -N(R) 2 ;
El anillo X es un arilo C 3 -10 ; un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un arilo C 3 -10 fusionado, un anillo carbocíclico fusionado de 5­ 10 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico fusionado de 5-10 átomos que tiene 1-4 hetero­ átomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico fu­ sionado de 5-10 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
R 1 es -R, halógeno, -haloalquilo C 1 -6 , -OR, - SR, -CN, -NO 2 , -SO 2 R, -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R o -N(R) 2 ;
R2 es -R, halógeno, -haloalquilo C1 -6 , -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R o -N(R)2 ;
R 3 es - R o -haloalquilo C 1 -6 ;
R4 es -R, halógeno, -haloalquilo Ci-6, -OR, -SR, -CN, -NO 2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R o -N(R)2 ;
Z es N o CR;
cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 - 6 , arilo C 3 -10 , un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 áto­ mos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o
se toman dos grupos R del mismo átomo junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C 3 -10 , un anillo carbocíclico de 3-8 átomos saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1­ 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocí­ clico de 5-6 átomos que tiene 1-4 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
donde cuando un grupo está «opcionalmente sustituido» significa la sustitución de uno, dos, tres o más de los átomos de hidrógeno de los mismos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo com­ puesto por: -F, -Cl, -Br, -I, deuterio, -OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo, -NO 2 , -CN, CF 3 , N 3 , -NH 2 , amino prote­ gido, -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, - NH-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -CONH 2 , -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo, -OCO 2 -alquilo, -OCO 2 -alquenilo, -OCO 2 -alquinilo, -OCO 2 -carbociclilo, -OCO 2 -arilo, -OCO 2 -heteroarilo, -OCO 2 -heterociclilo, -OCONH 2 , -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO 2 -alquilo, -NHCO 2 -alquenilo, -NHCO 2 -alquinilo, -NHCO 2 -carbociclilo, -NHCO 2 -arilo, -NHCO 2 -heteroarilo, -NHCO 2 -heterociclilo, -NHC(O)NH 2 , -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquinilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH 2 , -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH 2 , -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquinilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo, -C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, - S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH-alquilo, -SO 2 NH-alquenilo, -SO 2 NH-alquinilo, -SO 2 NH-carbociclilo, -SO 2 NH-arilo, -SO 2 NH-heteroarilo, -SO 2 NH-heterococlilo, -NHSO 2 -alquilo, -NHSO 2 -alquenilo, -NHSO 2 -alquinilo, -NHSO 2 -carbociclilo, -NHSO 2 -arilo, -NHSO 2 -heteroarilo, -NHSO 2 -heterociclilo, -CH 2 NH 2 , -CH 2 SO 2 CH 3 , -mono-, di- o tri-alquil sililo, -alquilo, - alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo X es un arilo C 3 -10 opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 átomos opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados indepen­ dientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un arilo C 3 -10 fusionado opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo monocíclico fusionado de 5-10 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitró­ geno, oxígeno o azufre.3
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el anillo X es fenilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolenilo, isobenzofuranilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrazol, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo o 1,3,4-triazolilo; cada uno de cuales está opcionalmente sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el anillo X es fenilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, 1H-indazolilo, isobenzofuranilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo o tetrazol; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el anillo X se selecciona entre:
Figure imgf000177_0001
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es -R.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R3 es un grupo alquilo C1-6, un anillo carbocíclico de 3-8 áto­ mos saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterocíclico de 3-7 átomos que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R3 se selecciona entre:
Figure imgf000178_0001
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es -R, -CN, halógeno u -OR.
10. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula I-c,
Figure imgf000178_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
en el que Y es O, S, SO 2 , SO, NR o C(R) 2 ; m es 0, 1, 2 o 3; y n es 0, 1, 2 o 3.
11. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula I-d,
Figure imgf000179_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre
Figure imgf000179_0002
7 8 9
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
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94
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121 122 123
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136
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166 167 168
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181 182 183
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Figure imgf000193_0003
Figure imgf000193_0002
195
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000196_0001
232 233 234
Figure imgf000197_0001
241 242
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un adyuvante, transpor­ tador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en el tratamiento de trastornos, en el que la enfermedad se seleccionan a partir de artritis reumatoide, artritis psoriásica, artrosis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, diabe­ tes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados con criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto, gota, pseudogota, síndrome SAPHO, enfer­ medad de Castleman, septicemia, ictus, ateroesclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor de IL-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y cáncer.
15. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno se selecciona entre artritis reuma­ toide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica y esclerosis múltiple.
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