ES2733911T3

ES2733911T3 - Dispositivo de sujeción para procedimientos minimamente invasivos

Info

Publication number: ES2733911T3
Application number: ES14752772T
Authority: ES
Inventors: Aquino Jose Gustavo Cabrera; Pacheco Blanca Angelica Segura; Steven Masterson; Allan Rozenberg; Paul Faucher; John Hoffman
Original assignee: Global Bio Therapeutics Inc
Current assignee: Global Bio Therapeutics Inc
Priority date: 2013-08-08
Filing date: 2014-08-08
Publication date: 2019-12-03
Anticipated expiration: 2034-08-08
Also published as: JP6591585B2; US11364032B2; MX378673B; CN105813579A; JP2018110875A; JP6297692B2; MX2019008194A; CA2920261A1; EP3030163A1; JP2016531670A; CA2920261C; MX2016001667A; US20150066056A1; WO2015021443A1; DK3030163T3; EP3030163B1; EA035829B1; EA201600138A1; HK1225258B; CN105813579B

Abstract

Un dispositivo de sujeción (10) para cirugía mínimamente invasiva, incluyendo: a) un elemento de superficie alargado (41) que tiene un extremo próximo y un extremo distal; b) un artículo deformable biocompatible (4) que descansa en el elemento de superficie en el extremo distal del elemento de superficie; y c) una banda flexible (42) que tiene un extremo próximo y un extremo distal, donde: el extremo distal de la banda flexible está conectado al extremo distal del elemento de superficie; la banda flexible forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible en el elemento de superficie, el bucle cerrado es capaz de ajustar en un tejido o un órgano o porción del mismo durante cirugía mínimamente invasiva; y el extremo próximo de la banda flexible está configurado para ser tensado de forma ajustable de modo que la porción de la banda flexible que forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible pueda ser acortada o alargada, por lo que el bucle puede sujetar un tejido o un órgano o porción del mismo; y se caracteriza porque el elemento de superficie alargado es cóncavo para formar un estabilizador (45) sobre la que el artículo deformable biocompatible descansa.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de sujeción para procedimientos mínimamente invasivos

Campo de la invención

La presente invención proporciona un dispositivo de sujeción que puede ser usado en procedimientos mínimamente invasivos, incluyendo cirugías tales como cirugías laparoscópicas, para la sujeción de un tejido o un órgano o una porción de un tejido u órgano. También se describen métodos para la sujeción de un tejido o un órgano o una porción del mismo durante la cirugía mínimamente invasiva usando el dispositivo de sujeción que proporciona la presente invención. También se describen sistemas para realizar una cirugía mínimamente invasiva que incluyen el dispositivo de sujeción para cirugía mínimamente invasiva que proporciona la presente invención y un dispositivo de inyección configurado para acceder a un orificio endoscópico para la cirugía mínimamente invasiva.

Antecedentes

Muchos procedimientos laparoscópicos, que incluyen cirugías laparoscópicas, pueden requerir la sujeción de un tejido o un órgano o una porción de un tejido u órgano para realizar el procedimiento. La sujeción de todo el tejido u órgano o de partes del mismo, tal como el hígado, el riñón u otros órganos, puede ser necesaria para detener el flujo de sangre a la porción del tejido de modo que pueda ser observada sin la presencia de una cantidad significativa de sangre. A menudo, es difícil lograr alrededor del tejido u órgano una presión de sujeción que sea suficiente para cortar la circulación, pero sin dañar el tejido. De este modo, se necesita un dispositivo de sujeción que pueda ser usado durante los procedimientos mínimamente invasivos y que pueda lograr una presión de sujeción que corte la circulación al tejido, pero sin dañar el tejido. El documento US 3.667.471 A describe una pinza quirúrgica para aplicación directa al parénquima hepático, la cual incluye un elemento base alargado rígido para soportar dos hojas flexibles cubiertas de espuma de caucho y un medio para el ajuste independiente de cada hoja. Una empuñadura está unida un extremo de la base de pinza. Cuando está colocada adecuadamente, una hoja se curva mediante tensión para adaptación a la forma de la superficie superior del hígado, y la otra hoja se arquea mediante compresión contra la superficie inferior del hígado para lograr una compresión ajustada mediante cooperación de las hojas.

Lista de números de referencia

La siguiente lista enumera los términos usados y los números de referencia correspondientes. La referencia a cada uno debe hacerse con respecto a la descripción siguiente y los dibujos acompañantes.

10: dispositivo de sujeción de banda

20: porción de empuñadura de pistola

21: primera rueda de tensión de banda (grande)

22: segunda rueda de tensión de banda (pequeña)

23: interruptor para tensión/aflojamiento de banda

23a: interruptor: posición bajada

23b: interruptor: posición subida

24: mecanismo de trinquete

24a: mecanismo de trinquete: posición de aflojamiento

24b: mecanismo de trinquete: posición de tensión

25: línea de inflado de globo

26: carcasa

27: abertura para interruptor (23)

30: componente de cubierta protectora

31: regulador de ajuste de cubierta protectora

2: cubierta protectora hueca

3 mecanismo de tornillo para hacer avanzar la cubierta protectora 0: porción de sujeción

1: elemento de superficie alargado

2: banda superior flexible

2a banda superior flexible: posición plana

2b banda superior flexible: posición holgada

2c: banda superior flexible: posición tensada

: artículo deformable biocompatible

3: globo

3a: globo: desinflado

3b: globo: inflado

4: muesca

5: estabilizador

0: tejido objetivo

1: dispositivo de inyección

01: hígado

0, 60' o 60": dispositivo de inyección laparoscópico

1 o 71': controlador de cubierta protectora de aguja

10: alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 11: colocador

11a: posicionador: posición delantera

11b: posicionador: posición intermedia

11c: posicionador: posición trasera

12: elemento de bloqueo y liberación

13 elemento de conexión

15: tope distal de la cubierta protectora

16: tope próximo de cubierta protectora

17: lumen de controlador

2, 72' o 72": cubierta protectora de aguja

2a: cubierta protectora de aguja: posición enfundada

2b cubierta protectora de aguja: posición de transición

2c cubierta protectora de aguja: posición desenfundada 720: porción próxima de la cubierta protectora de aguja

723: lumen de cubierta protectora de aguja

724: ventana de visibilidad

725: ventana de visibilidad

726: cavidad abierta

73 o 73': punta distal de cubierta protectora de aguja

733: canal de la aguja

76: ranura de aguja

81: aguja de inyección

82: elemento de acoplamiento

83: tubo de inyección

84: cono de aguja

85: acoplador de aguja

900a: jeringa estándar: posición separada

900b: jeringa estándar: posición conectada

910: jeringa acoplable

910a: jeringa acoplable: posición no acoplada

910b: jeringa acoplable: posición acoplada

91, 91' o 91": cilindro de jeringa

92, 92' o 92": émbolo

920: émbolo auxiliar

93: adaptador de ajuste Luer

94: base de cilindro de jeringa

95 o 95': cabeza del émbolo

951: adaptador de émbolo

96: revestimiento de adaptador de jeringa

960: cavidad de descanso de émbolo

961: acoplador de cilindro

962: cavidad de descanso del cilindro

963: acoplador de cilindro

Resumen

La presente invención proporciona un dispositivo de sujeción para cirugía mínimamente invasiva, incluyendo: a) un elemento de superficie alargado que tiene un extremo próximo y un extremo distal;

b) un artículo deformable biocompatible que descansa en el elemento de superficie en el extremo distal del elemento de superficie;

c) una banda flexible que tiene un extremo próximo y un extremo distal, donde:

el extremo distal de la banda flexible está conectado al extremo distal del elemento de superficie;

la banda flexible forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible en el elemento de superficie, el bucle cerrado es capaz de ajustar en un tejido o un órgano o porción del mismo durante cirugía mínimamente invasiva; y

el extremo próximo de la banda flexible está configurado para ser tensado de forma ajustable de modo que la porción de la banda flexible que forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible pueda acortarse o alargarse, por lo que el bucle puede sujetar un tejido o un órgano o porción del mismo; y se caracteriza porque: el elemento de superficie alargado es cóncavo para formar un estabilizador sobre el que el artículo deformable biocompatible descansa.

Se proporciona aquí un dispositivo de sujeción para cirugía mínimamente invasiva que tiene un elemento de superficie alargado que tiene un extremo próximo y un extremo distal; un artículo deformable biocompatible que descansa en el elemento de superficie en el extremo distal del elemento de superficie; y una banda flexible que tiene un extremo próximo y un extremo distal, con el extremo distal de la banda flexible conectado al extremo distal del elemento de superficie y formando un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible en el elemento de superficie, siendo el bucle cerrado capaz de ajuste a un tejido o un órgano o porción del mismo durante cirugía mínimamente invasiva. El artículo deformable biocompatible es cualquier material que pueda adaptarse a la anatomía de un tejido u órgano para asegurar la distribución uniforme de fuerza de sujeción. Por ejemplo, el artículo deformable biocompatible es un material de dureza baja o media que es biocompatible. Los ejemplos de tales materiales incluyen, aunque sin limitación, espumas elastoméricas, siliconas (por ejemplo, siliconas de dureza baja), elastómeros (por ejemplo, elastómeros de dureza baja), cauchos de silicona, geles viscoelásticos o hidrogeles. En algunos ejemplos, el artículo deformable biocompatible es un globo inflable donde el globo, cuando está inflado, puede adaptarse a la anatomía. Así, aquí se proporciona un dispositivo de sujeción para cirugía mínimamente invasiva que tiene un elemento de superficie alargado que tiene un extremo próximo y un extremo distal; un globo inflable que descansa en el elemento de superficie en el extremo distal del elemento de superficie; y una banda flexible que tiene un extremo próximo y un extremo distal, con el extremo distal de la banda flexible conectado al extremo distal del elemento de superficie y formando un bucle cerrado con el globo en el elemento de superficie, siendo el bucle cerrado capaz de ajuste a un tejido o un órgano o porción del mismo durante cirugía mínimamente invasiva. El extremo próximo de la banda flexible está configurado para tensarse de forma ajustable de modo que la porción de la banda flexible que forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible, tal como un globo, pueda acortarse o alargarse para que el bucle pueda sujetar un tejido o un órgano o porción del mismo durante cirugía mínimamente invasiva.

En cualquiera de los ejemplos proporcionados en esta invención, el dispositivo proporcionado tiene además una cubierta protectora que tiene un lumen con un extremo próximo y un extremo distal. En los ejemplos de un dispositivo de sujeción proporcionado en esta invención que tiene un globo, el lumen de la cubierta protectora tiene una línea de inflado de globo que tiene un extremo próximo y un extremo distal, donde el extremo distal está en comunicación con el extremo próximo del globo inflable para controlar el inflado del globo. El lumen de la cubierta protectora encierra una porción del elemento de superficie alargado y la banda flexible, pero, dado que el elemento de superficie es más largo que la cubierta protectora, el lumen de la cubierta protectora no encierra el artículo deformable biocompatible que descansa en el estabilizador en el extremo distal del elemento de superficie. Por ejemplo, en dispositivos que contienen un globo, el lumen de la cubierta protectora encierra una porción del elemento de superficie alargado, la banda flexible y la línea de inflado de globo, y el elemento de superficie es más largo que la cubierta protectora, de modo que el lumen de la cubierta protectora no encierra el globo inflable que descansa en el estabilizador en el extremo distal del elemento de superficie. En algunos ejemplos, la cubierta protectora del dispositivo de sujeción está configurada de manera que sea linealmente móvil a lo largo del elemento de superficie para acortar o alargar la porción del elemento de superficie que no está encerrada por la cubierta protectora.

En cualquiera de los ejemplos de este documento, el dispositivo también puede contener un regulador ajustable conectado operativamente a la cubierta protectora para controlar el movimiento de la cubierta protectora linealmente a lo largo del elemento de superficie. El regulador ajustable está configurado en el dispositivo de modo que la rotación axial del regulador ajustable con respecto a la cubierta protectora mueva linealmente la cubierta protectora con respecto al elemento de superficie para avanzar o retirar la cubierta protectora al regulador ajustable, acortando o alargando así la porción del elemento de superficie encerrada por el lumen de la cubierta protectora.

Cualquiera de los dispositivos anteriores aquí proporcionados también puede contener una empuñadura conectada al extremo próximo del elemento de superficie. La empuñadura incluye una carcasa que tiene un interior y un exterior, una primera rueda tensora montada en la carcasa para acceso por un operador para tensar de forma ajustable la banda flexible, y el extremo próximo de la banda flexible. El extremo próximo de la banda flexible está enganchado operativamente con la primera rueda tensora, y el movimiento de la rueda tensora acorta o alarga la porción de la banda flexible que forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible, tal como un globo, en el extremo distal del elemento de superficie alargado. La primera rueda tensora está conectada operativamente a una segunda rueda tensora de modo que el movimiento de la primera rueda tensora efectúa el movimiento simultáneo de la segunda rueda tensora en la misma dirección. La segunda rueda tensora está configurada para mantener la banda flexible alrededor de su circunferencia exterior de modo que el movimiento de la primera rueda tensora acorta o alarga la porción de la banda flexible que forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible, tal como un globo, en el extremo distal del elemento de superficie alargado.

En cualquiera de tales ejemplos, la empuñadura del dispositivo de sujeción de banda proporcionado en esta invención también puede contener un interruptor móvil montado en la empuñadura que controla la dirección de movimiento de la primera rueda tensora. En algunos ejemplos, el interruptor está montado teniendo una porción fuera de la carcasa que es accesible por un operador y una porción dentro de la que está acoplado operativamente a un trinquete situado cerca del interruptor, de modo que el movimiento del interruptor mueve el trinquete y el movimiento del trinquete engancha la primera rueda tensora. La posición del trinquete determina la dirección en la que la primera rueda tensora es capaz de moverse.

En este documento se proporciona un dispositivo de sujeción para cirugía mínimamente invasiva que tiene un elemento de superficie alargado; un artículo deformable biocompatible; una banda flexible; una cubierta protectora conteniendo un lumen que encierra el elemento de superficie y la banda flexible; un regulador ajustable para controlar el movimiento de la cubierta protectora; y una empuñadura conteniendo una carcasa, una primera rueda tensora, una segunda rueda tensora, un trinquete y un interruptor. En los ejemplos del dispositivo, el artículo deformable biocompatible puede contener un globo inflable que es controlado a través de una línea de inflado de globo. Por lo tanto, en este documento se proporciona un dispositivo de sujeción para cirugía mínimamente invasiva que tiene un elemento de superficie alargado; un globo inflable; una banda flexible; una cubierta protectora conteniendo un lumen que tiene una línea de inflado de globo en conexión con el globo inflable, donde la cubierta protectora encierra el elemento de superficie, la banda flexible y la línea de inflado de globo; un regulador ajustable para controlar el movimiento de la cubierta protectora; y una empuñadura conteniendo una carcasa, una primera rueda tensora, una segunda rueda tensora, un trinquete y un interruptor. El elemento de superficie alargado del dispositivo proporcionado en esta invención tiene una superficie cóncava que tiene un extremo próximo y un extremo distal. El artículo deformable biocompatible, tal como un globo inflable, tiene un extremo próximo y un extremo distal que descansa a lo largo del extremo distal del elemento de superficie alargado en un estabilizador formado por el elemento de superficie cóncava. La banda flexible tiene un extremo próximo y un extremo distal, y el extremo distal de la banda flexible está conectado al extremo distal del elemento de superficie de modo que la banda flexible forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, en el elemento de superficie.

En cualquiera de los dispositivos, la cubierta protectora tiene un lumen que tiene un extremo próximo y un extremo distal. El lumen de la cubierta protectora encierra el elemento de superficie alargado y la banda flexible. En realizaciones del dispositivo que tiene un globo, el lumen de la cubierta protectora, donde el lumen tiene una línea de inflado de globo, tiene un extremo próximo y un extremo distal que está en comunicación con el extremo próximo del globo inflable para controlar el inflado del globo. La línea de inflado de globo encerrada en la cubierta protectora descansa en el elemento de superficie entre la banda flexible y el elemento de superficie. El lumen de la cubierta protectora encierra una porción del elemento de superficie alargado, la banda flexible y la línea de inflado de globo, descansando la línea de inflado de globo en el estabilizador del elemento de superficie entre la banda flexible y el elemento de superficie. El elemento de superficie es más largo que la cubierta protectora, de modo que el lumen de la cubierta protectora no encierra el artículo deformable biocompatible, tal como el globo inflable, que descansa en el estabilizador en el extremo distal del elemento de superficie.

En cualquiera de los dispositivos, la cubierta protectora está configurada de modo que sea linealmente móvil a lo largo del elemento de superficie para acortar o alargar la porción del elemento de superficie que no está encerrada por el lumen de la cubierta protectora. El regulador ajustable está conectado operativamente al extremo próximo de la cubierta protectora y controla el movimiento de la cubierta protectora linealmente a lo largo del elemento de superficie. La rotación axial del regulador ajustable con respecto a la cubierta protectora mueve la cubierta protectora linealmente con respecto al elemento de superficie para avanzar o retirar la cubierta protectora al regulador ajustable, acortando o alargando así la porción del elemento de superficie encerrada por el lumen de la cubierta protectora.

En cualquiera de los dispositivos, la empuñadura está colocada próxima al regulador ajustable y está conectada al extremo próximo del elemento de superficie. La empuñadura tiene una carcasa que tiene un interior y un exterior; una primera rueda tensora montada en la carcasa para acceso por un operador para tensar de forma ajustable la banda flexible; una segunda rueda tensora que está conectada operativamente a la primera rueda tensora de modo que el movimiento de la primera rueda tensora efectúe el movimiento simultáneo de la segunda rueda tensora en la misma dirección, con la segunda rueda tensora configurada para mantener el extremo próximo de la banda flexible alrededor de su circunferencia exterior; un trinquete que está configurado dentro de la carcasa y capaz de conectarse operativamente a la primera rueda tensora, de modo que el movimiento del trinquete enganche la primera rueda tensora; y un interruptor móvil montado en la empuñadura que controla la dirección de movimiento de la primera rueda tensora. El interruptor está montado teniendo una porción fuera de la carcasa que es accesible por un operador y una porción dentro de la carcasa que está acoplada operativamente al trinquete situado cerca de la porción interior del interruptor. El movimiento del interruptor mueve el trinquete, enganchando así la primera rueda tensora para acortar o alargar la porción de la banda flexible que forma el bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, en el extremo distal del elemento de superficie alargado, de modo que el tamaño del bucle cerrado sea ajustable para sujetar un tejido u órgano durante cirugía mínimamente invasiva.

En cualquiera de los dispositivos de sujeción proporcionados en la presente invención, la banda flexible se hace de material que permite que el bucle cerrado forme una zona abierta entre el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, y la banda flexible en la ausencia de cualquier tejido sujetado, de modo que la tensión o el aflojamiento de la banda flexible aumente o disminuya el espacio formado en la zona abierta entre el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, y la banda flexible. En cualquiera de los ejemplos del dispositivo proporcionado en esta invención, la banda flexible puede aflojarse para alargar la banda flexible para lograr una altura del bucle cerrado que es más grande que el grosor del tejido u órgano o porción del mismo para ajuste al tejido u órgano o porción del mismo en el bucle cerrado. Por ejemplo, la banda flexible puede aflojarse para alargar la banda flexible para lograr una altura del bucle cerrado de 1 cm a 10 cm, de 1 cm a 5 cm, de 2 cm a 4 cm o de 3 cm a 4 cm. En cualquiera de los ejemplos del dispositivo proporcionado en esta invención, el extremo distal de la banda flexible está configurado para tensarse de forma ajustable próximo al extremo distal del elemento de superficie alargado y la banda flexible es más larga que el elemento de superficie alargado en una cantidad que es más grande que el grosor del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar. En cualquiera de los ejemplos proporcionados en esta invención, la longitud de la banda flexible es más grande que la longitud de recorrido combinada de la superficie superior del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar, la longitud del elemento de superficie y la distancia necesaria para que la banda flexible enganche con la segunda rueda tensora. La banda flexible se puede hacer de un polímero flexible, tal como un poliuretano o polietileno. Éste incluye, por ejemplo, un poliuretano reforzado con fibra.

En cualquiera de los ejemplos del dispositivo proporcionado en esta invención, el elemento de superficie es cóncavo formando un estabilizador y el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, descansa en el estabilizador y está unido a la banda flexible en el extremo distal de la banda flexible cerca de la conexión de la banda flexible con el elemento de superficie. Por ejemplo, el artículo deformable biocompatible, por ejemplo, el globo, descansa en el estabilizador del elemento de superficie entre la banda flexible y el elemento de superficie. En otros ejemplos, el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, no está montado en la banda flexible, y el bucle cerrado está formado por la conexión de la banda flexible al elemento de superficie cerca del extremo distal del artículo deformable biocompatible, tal como el globo, que descansa en el elemento de superficie.

En cualquiera de los ejemplos del dispositivo proporcionado en esta invención, el elemento de superficie alargado puede ser flexible o rígido. En un dispositivo ejemplar, el elemento de superficie alargado es rígido. En cualquiera de los ejemplos del dispositivo proporcionado en esta invención, el extremo distal del elemento de superficie tiene una ranura y el extremo distal de la banda flexible está conectado al extremo distal del elemento de superficie en la ranura para formar el bucle cerrado.

En cualquiera de los ejemplos proporcionados en esta invención, el dispositivo proporcionado tiene un elemento de superficie alargado que es de una longitud y diámetro suficientes para acceder a un tejido o un órgano o porción del mismo a través de un orificio endoscópico durante cirugía mínimamente invasiva. Por ejemplo, la cirugía mínimamente invasiva es laparoscopia. Entre el tejido u órgano o porción del mismo al que se accede durante la cirugía mínimamente invasiva están los seleccionados de entre hígado, páncreas, vesícula biliar, bazo, estómago, órganos reproductores y porción de los mismos. En ejemplos concretos, el tejido u órgano es el hígado o porción del mismo. La porción de acceso del hígado puede ser el lóbulo medio izquierdo. En los ejemplos donde el hígado es el tejido u órgano, el orificio endoscópico está situado en la zona epigástrica del abdomen encima de la porción del hígado a sujetar.

En cualquiera de los ejemplos proporcionados en esta invención, el elemento de superficie alargado es de una longitud y diámetro suficientes para acceso a un tejido o un órgano o porción del mismo a través de un orificio endoscópico durante cirugía mínimamente invasiva. Por lo tanto, el dispositivo tiene un elemento de superficie alargado con una longitud desde su extremo próximo a su extremo distal de o de aproximadamente 100 mm a 600 mm, de 100 mm a 500 mm, de 250 mm a 400 mm o de 300 mm a 400 mm. Un ejemplo de una longitud es al menos o aproximadamente al menos 300 mm o al menos o aproximadamente al menos 400 mm.

En cualquiera de los ejemplos proporcionados en esta invención, la cubierta protectora tiene una longitud y diámetro que permiten el acceso a un tejido o un órgano o porción del mismo durante cirugía mínimamente invasiva. Por lo tanto, la cubierta protectora es de 100 mm a 500 mm o de 200 mm a 400 mm de longitud, y hasta o al menos aproximadamente o aproximadamente 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm o 15 mm de diámetro. Un ejemplo de una longitud es 300 mm de longitud y un diámetro es 10 mm de diámetro.

En cualquiera de los ejemplos del dispositivo proporcionado en esta invención, la longitud del elemento de superficie que no está encerrada por la cubierta protectora es más grande que la anchura del tejido u órgano o porción del mismo para ajuste al tejido u órgano o porción del mismo en el bucle cerrado. Por ejemplo, la longitud del elemento de superficie que no está encerrada por la cubierta protectora es de 25 mm a 200 mm, de 50 mm a 150 mm o de 75 mm a 125 mm de largo. En algunos ejemplos, la longitud del elemento de superficie no encerrada por la cubierta protectora es de 75 mm a 125 mm de largo. Por ejemplo, la longitud del elemento de superficie no encerrada por la cubierta protectora es o es aproximadamente o es al menos 100 mm. En cualquiera de tales ejemplos, el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, es sustancialmente tan largo como la porción del elemento de superficie que es más larga que la cubierta protectora. Por ejemplo, la longitud del artículo deformable biocompatible, tal como el globo inflable, que descansa en el estabilizador en el extremo distal del elemento alargado es de 25 mm a 200 mm, de 50 mm a 150 mm o de 75 mm a 125 mm. En ejemplos concretos, la longitud del artículo deformable biocompatible, tal como el globo inflable, que descansa en el estabilizador en el extremo distal del elemento alargado es o es al menos 100 mm.

En cualquiera de los ejemplos del dispositivo de sujeción proporcionado en esta invención, la cubierta protectora tiene roscas macho en la superficie exterior en el extremo próximo y el regulador ajustable es un cilindro hueco que tiene roscas hembra en la superficie interior del extremo distal del regulador ajustable. La rotación axial del regulador ajustable con respecto a la cubierta protectora alrededor de la cubierta protectora mueve la cubierta protectora linealmente con respecto al elemento de superficie para avanzar o retirar la cubierta protectora al regulador ajustable, acortando o alargando así la porción del elemento de superficie encerrada por el lumen de la cubierta protectora.

En cualquiera de los ejemplos del dispositivo proporcionado en esta invención, la segunda rueda tensora tiene dientes y la banda flexible se hace de un polímero flexible dentado, permitiendo así que la banda flexible enganche los dientes en la segunda rueda tensora. En cualquiera de los ejemplos proporcionados en esta invención, el diámetro de la primera rueda tensora puede ser más grande que el diámetro de la segunda rueda tensora. Por ejemplo, la relación del diámetro de la primera rueda tensora a la segunda rueda tensora es de 2:1 a 10:1. En cualquiera de los ejemplos del dispositivo proporcionado en esta invención, una porción de la banda flexible no está conectada operativamente a la rueda tensora y está libre dentro de la carcasa, siendo móvil la porción libre sobre la rueda tensora y representando la porción de la banda flexible que es capaz de ser alargada en el bucle cerrado.

En ejemplos del dispositivo proporcionado en esta invención, la porción del interruptor fuera de la carcasa está en un lado de la carcasa y puede ser operada solamente en un lado. En otros ejemplos, la porción del interruptor fuera de la carcasa está en ambos lados de la carcasa y puede ser operada en uno o ambos lados. En cualquiera de los ejemplos proporcionados en esta invención, el trinquete puede tener forma de Y, que tiene una porción inferior y una porción superior con dos dientes y la porción interior del interruptor está conectada operativamente a la parte inferior del trinquete en forma de Y y la porción superior está conectada operativamente a la primera rueda tensora. El movimiento del interruptor mueve el trinquete de modo que solamente una punta enganche con la primera rueda tensora a la vez, enganchando así la primera rueda tensora para acortar o alargar la porción de la banda flexible que forma el bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, en el extremo distal del elemento de superficie alargado, de modo que el tamaño del bucle cerrado sea ajustable para sujetar un tejido u órgano durante cirugía mínimamente invasiva.

En cualquiera de los ejemplos proporcionados en esta invención, el artículo deformable biocompatible es cualquier material que tenga una dureza baja o media (es decir, dureza) y sea capaz de adaptarse al tejido objetivo sin dañar el tejido. Sin embargo, la dureza del material es suficiente para que la banda flexible superior pueda ejercer una presión de sujeción en un tejido u órgano o porción del mismo cuando esté colocada entre la banda flexible superior y el artículo deformable biocompatible. También es un material que es biocompatible. Ejemplos de tales materiales son una espuma elastomérica, siliconas (por ejemplo, siliconas de dureza baja), elastómeros (por ejemplo, elastómeros de dureza baja), cauchos de silicona, geles viscoelásticos e hidrogeles. En algunos ejemplos, el diámetro del artículo deformable biocompatible no es mayor que el diámetro del componente de cubierta protectora de modo que la porción de sujeción del dispositivo pueda ajustar a través de un orificio endoscópico. Por ejemplo, el diámetro del artículo deformable biocompatible es de menos de 15 mm, tal como menos de 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm o menos. En algunos ejemplos, el artículo deformable biocompatible es un globo inflable. Dado que el globo puede inflarse después de la introducción a través de un orificio endoscópico, en tales ejemplos el diámetro del globo puede ser mayor que el diámetro de la cubierta protectora, pero generalmente no es tan grande que deteriore el ajuste del tejido o porción del mismo en el bucle cerrado de la sujeción formada de la banda flexible y el globo. Típicamente, el diámetro del globo es de hasta o al menos o aproximadamente 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm o 15 mm.

En cualquiera de los ejemplos proporcionados en esta invención conteniendo un globo, el globo inflable del dispositivo proporcionado en esta invención se puede hacer de un material de globo rígido tal como un material de dureza media, incluyendo un material de poliuretano o polietileno. El material ejemplar para el globo inflable se selecciona de entre un poliuretano con una dureza Shore de entre 70 A y 85 A, un tereftalato de polietileno (PET) y un tereftalato de polietileno modificado con glicol (PETG). El globo inflable está conectado a la línea de inflado de globo. En cualquiera de los ejemplos, el extremo próximo de la línea de inflado de globo se extiende desde la parte inferior de la empuñadura y está conectado operativamente a una fuente externa de fluido o gas, tal como una jeringa, una bomba y un depósito, que infla y desinfla el globo inflable a través de la línea de inflado de globo. En algunos ejemplos, el gas es aire.

En cualquiera de los ejemplos del dispositivo proporcionado en esta invención, el dispositivo puede ser usado para sujetar un tejido o un órgano o porción del mismo, incluyendo el parénquima de un tejido o un órgano o porción del mismo. En algunos ejemplos, la sujeción puede efectuar compartimentación del tejido u órgano para detener el flujo de sangre al tejido u órgano o porción del mismo de la circulación sistémica.

También se describen aquí métodos de sujeción de un tejido o un órgano o porción del mismo durante cirugía mínimamente invasiva que incluyen insertar cualquiera de los dispositivos de sujeción anteriores proporcionados en esta invención en un orificio endoscópico para cirugía mínimamente invasiva, ajustar la banda flexible para alargar la banda flexible en el bucle cerrado de modo que se forme un bucle cerrado entre el artículo deformable biocompatible inferior y la banda flexible superior de la porción de sujeción para ajuste alrededor del tejido u órgano o porción del mismo, colocar el bucle alrededor del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar, y tensar la banda flexible para disminuir el tamaño del bucle cerrado de modo que la banda flexible encaje firmemente sobre el tejido u órgano o porción del mismo ejerciendo una presión encima. El artículo deformable biocompatible es capaz de adaptarse a la forma del tejido objetivo cuando la banda flexible superior esté en la posición tensada, sujetando por ello el tejido u órgano o porción del mismo.

Por ejemplo, en este documento se describen métodos de sujetar un tejido o un órgano o porción del mismo durante cirugía mínimamente invasiva que incluyen insertar cualquiera de los dispositivos de sujeción anteriores conteniendo un globo como el proporcionado en esta invención en un orificio endoscópico para cirugía mínimamente invasiva, ajustar la banda flexible para alargar la banda flexible en el bucle cerrado de modo que se forme un bucle cerrado para ajuste alrededor del tejido u órgano o porción del mismo, colocar el bucle alrededor del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar, tensar la banda flexible para disminuir el tamaño del bucle cerrado de modo que la banda flexible en el bucle encaje firmemente sobre el tejido u órgano o porción del mismo, e inflar el globo de modo que se adapte al tejido u órgano o porción del mismo, sujetando por ello el tejido u órgano o porción del mismo. En cualquiera de tales ejemplos del método, el orificio endoscópico es un orificio laparoscópico. En cualquiera de los ejemplos del método, el tejido u órgano o porción del mismo se selecciona de entre el hígado, páncreas, vesícula biliar, bazo, estómago o órganos reproductores o porción de los mismos. En un método ejemplar, el tejido u órgano es el hígado o porción del mismo, por ejemplo, una porción del hígado es el lóbulo medio izquierdo. El orificio puede estar situado en la zona epigástrica del abdomen encima de la porción del hígado a sujetar.

En cualquiera de los métodos aquí descritos, el dispositivo se proporciona de modo que la banda flexible pueda colocarse plana sobre el artículo deformable biocompatible en el elemento de superficie al insertar el dispositivo de sujeción en un orificio endoscópico para cirugía mínimamente invasiva. En los métodos aquí descritos, si el artículo deformable biocompatible es un globo, el dispositivo puede proporcionarse para introducción en un orificio endoscópico con el globo desinflado. Por ejemplo, en cualquiera de los métodos aquí descritos, el dispositivo se proporciona en esta invención de modo que tenga un globo desinflado y la banda flexible que está plana en el elemento de superficie al insertar el dispositivo de sujeción proporcionado en esta invención en un orificio endoscópico para cirugía mínimamente invasiva.

En cualquiera de los ejemplos del método de la invención, el ajuste de la banda flexible para alargar la banda flexible en el bucle cerrado de modo que se forme un bucle cerrado para ajuste alrededor del tejido u órgano o porción del mismo se hace girando la primera rueda tensora hacia el extremo distal del dispositivo para alargar la banda flexible en el bucle cerrado. En cualquiera de tales métodos, la posición del bucle alrededor del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar puede ajustarse en el bucle usando una herramienta quirúrgica para facilitar la colocación del tejido u órgano o porción del mismo en el bucle. Por ejemplo, la herramienta quirúrgica puede ser una pinza de agarre o pinzas. El bucle está colocado sobre una porción del tejido u órgano. En cualquiera de los métodos aquí descritos, después de colocar el bucle alrededor del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar, el regulador ajustable se gira axialmente con respecto a la cubierta protectora, moviendo así la cubierta protectora linealmente con respecto al elemento de superficie para acortar la porción de elemento de superficie que no está encerrada por la cubierta protectora. En cualquiera de tales métodos aquí descritos, la longitud de elemento de superficie encerrada por la cubierta protectora se ajusta a un tamaño que encaja en la anatomía del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar.

En cualquiera de los métodos aquí descritos, la tensión de la banda flexible para disminuir el tamaño del bucle cerrado de modo que la banda flexible en el bucle encaje firmemente sobre el tejido u órgano o porción del mismo se efectúa girando la primera rueda tensora hacia el extremo próximo del dispositivo, disminuyendo así la cantidad de banda flexible formada en el bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible, tal como un globo, y apretando firmemente la banda flexible en el tejido u órgano o porción del mismo. En cualquiera de tales ejemplos, el bucle se reduce a un tamaño que encaja en la anatomía del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar. En cualquiera de los ejemplos de los métodos aquí descritos, la tensión de la banda flexible en el tejido es supervisada además usando un tensiómetro. En ejemplos del método aquí descrito que usa un dispositivo conteniendo un artículo deformable biocompatible que se puede inflar, tal como un globo que se puede inflar, el globo se infla para que se adapte a la anatomía del tejido o porción del mismo, aplicando por ello una presión de sujeción uniforme al tejido u órgano o porción del mismo a sujetar, sujetando así el tejido u órgano o porción del mismo. Por ejemplo, el globo se infla a una presión de entre 50 mmHg a 250 mmHg. Por ejemplo, el globo se infla a una presión superior a 120 mmHg. La presión puede ser supervisada además usando un manómetro en algunos ejemplos.

En cualquiera de los métodos aquí descritos, la sujeción de un tejido o un órgano o porción del mismo es para resección o trasplante del tejido. En otros métodos aquí descritos, la sujeción de un tejido o un órgano o porción del mismo es para disección, histerectomía, apendectomía, colecistectomía (para el tratamiento de cálculos biliares), cirugía bariátrica, cirugía de derivación gástrica, cirugía de banda gástrica, cirugía laparoscópica para endometriosis, reparación de hernia o cirugía laparoscópica para tratar enfermedades del tracto gastrointestinal. En algunos ejemplos, la sujeción de un tejido o un órgano o porción del mismo detiene el flujo de sangre al tejido u órgano desde la circulación sistémica dando lugar a compartimentación del tejido u órgano o porción del mismo con respecto a la circulación sistémica.

En cualquiera de los métodos aquí descritos, después de colocar firmemente la porción de sujeción sobre un tejido u órgano o porción del mismo, sujetando por ello el tejido u órgano o porción del mismo, se administra una composición terapéutica al tejido u órgano o porción del mismo sujetado. Por ejemplo, después de inflar el globo de modo que se adapte al tejido u órgano o porción del mismo, sujetando por ello el tejido u órgano o porción del mismo, se administra una composición terapéutica al tejido u órgano o porción del mismo sujetado. En algunos ejemplos, se administra una molécula de ácido nucleico directamente al parénquima del tejido compartimentado u órgano o porción del mismo.

Un método ejemplar aquí descrito es un método de administrar una molécula nucleica a un tejido u órgano o porción del mismo compartimentado de un sujeto donde el método incluye sujetar un tejido o un órgano o porción del mismo usando el dispositivo de sujeción proporcionado en esta invención, donde la sujeción de un tejido o un órgano o porción del mismo detiene el flujo de sangre al tejido u órgano de la circulación sistémica dando lugar a compartimentación del tejido u órgano o porción del mismo con respecto a la circulación sistémica, y administrar una molécula de ácido nucleico directamente al parénquima del tejido u órgano o porción del mismo compartimentado. En cualquiera de los ejemplos de un método de administrar un ácido nucleico a un tejido u órgano o porción del mismo compartimentado, el método incluye insertar el dispositivo proporcionado en esta invención en un orificio endoscópico para cirugía mínimamente invasiva, ajustar la banda flexible para alargar la banda flexible en el bucle cerrado de modo que se forme un bucle cerrado para ajuste alrededor del tejido u órgano o porción del mismo, colocar el bucle alrededor del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar, tensar la banda flexible para disminuir el tamaño del bucle cerrado de modo que la banda flexible en el bucle encaje firmemente sobre el tejido u órgano o porción del mismo y el artículo deformable biocompatible se adapte a la anatomía del tejido u órgano o porción del mismo, sujetando por ello el tejido u órgano o porción del mismo. Por ejemplo, el método incluye insertar el dispositivo proporcionado en esta invención en un orificio endoscópico para cirugía mínimamente invasiva, ajustar la banda flexible para alargar la banda flexible en el bucle cerrado de modo que se forme un bucle cerrado para ajuste alrededor del tejido u órgano o porción del mismo, colocar el bucle alrededor del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar, tensar la banda flexible para disminuir el tamaño del bucle cerrado de modo que la banda flexible en el bucle encaje firmemente sobre el tejido u órgano o porción del mismo, e inflar el globo de modo que se adapte al tejido u órgano o porción del mismo, sujetando por ello el tejido u órgano o porción del mismo.

En cualquiera de los ejemplos de un método de administrar un ácido nucleico a un tejido u órgano o porción del mismo compartimentado, la molécula de ácido nucleico es administrada no más de 5 minutos, 4 minutos, 3 minutos, 2 minutos, 1 minuto o 30 segundos después de compartimentar el tejido u órgano o porción del tejido u órgano. En cualquiera de los ejemplos de un método de administrar un ácido nucleico a un tejido u órgano o porción del mismo compartimentado, los ejemplos de la molécula de ácido nucleico son una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido. El polipéptido codificado puede seleccionarse de entre una enzima, una hormona, un factor de coagulación, una citoquina, un factor de crecimiento o porción activa del mismo, un anticuerpo o porciones de unión de antígeno de anticuerpos, un modulador de angiogénesis, un inmunomodulador, un modulador del dolor, un receptor o porción activa del mismo, una proteína de transporte, una proteína reguladora, un antígeno y un alérgeno. El polipéptido codificado se selecciona de entre adenosina deaminasa, regulador de conductancia de la membrana de fibrosis quística (CTFR), galsulfasa, laronidasa, N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa, fenilalanina amoníaco liasa, ácido alfa glucosidasa, imiglucerasa, alglucosidasa alfa, tirotriopina, hormona del crecimiento, insulina, hormona tiroidea, eritropoyetina (EPO), interleucina-1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, interferón-a (IFN-a), IFN-p, IFN-y, factor de necrosis de tumor (TNF), IL-12, IL-18, Fms-Tirosina Cinasa 3 Relacionada (flt3), neuropilina-2 (NP2), proteína morfogénica ósea (BMPs), factor de crecimiento epidérmico (EGF), eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), factor de estimulación de la colonia de granulocito (G-CSF), factor de estimulación de la colonia de macrófago del granulocito (GM-CSF), factor de crecimiento del hepatocito (HGF), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de transformación a o p, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), receptor de factor de crecimiento epidermal (EGFR), receptor de factor de crecimiento de fibroblasto (FGFR), antagonista de FGFR (sFGFR) receptor de factor de crecimiento de transformación (TGFR), receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), activador del plasminógeno, urocinasa, factor VIII, factor Ix , factor von Willebrand, hormona del crecimiento, porciones de tromboespondina de metaloproteinasa 1 (METH-1), METH-2, fragmentos de triptofanil-tARN sintetasa (TrpRS), proteína relacionada a proliferina, fragmento de prolactina, factor derivado del epitelio del pigmento (PEDF), vasostatina, angiostatina, endostatina, quininostatina, fragmento del fibrinógeno-E, tromboespondina, tumstatina, canstatina, restina, tirosina cinasa-1 similar a fms soluble (sFlt-1), receptores de factor de crecimiento endotelial vascular solubles (sFlk), neuropilina soluble 1 (sNRPl), proteína 10 inducida por interferón gamma (IP-10), factor plaquetario 4 (PF-4), Receptor 4 de tipo-B de Efrina soluble Grobeta (sEphB4), sefrinaB2, IGF-1, timidina cinasa del virus del herpes simple (HSV-TK), carboxipeptidasa G2 (CPG2), carboxilesterasa (CA), citosina desaminasa (CD), citocromo ^p450 (cyt-450), desoxicitidina cinasa (dCK), nitroreductasa (NR), purina nucleósido fosforilasa (PNP), timidina fosforilasa (TP), timidina cinasa del virus de la varicela zoster (VZV-TK), xantina-guanina fosforibosil transferasa (XGPRT), Aspartilglucosaminidasa, a-Galactosidasa A, Palmitoil Proteína Tioesterasa, Tripeptidil Peptidasa, Proteína de la transmembrana lisosomal, transportador de cisteína, Ceramidasa ácida, a-L-fucosidasa ácida, catepsina A/proteína protectora, p-glucosidasa o glucocerebrosidasa ácida, p-galactosidasa ácida, iduronato-2-sulfatasa, a-L-Iduronidasa, galactocerebrosidasa, a-manosidasa ácida, p-manosidasa ácida, arilsulfatasa B, arilsulfatasa A, sulfatasa de N-Acetilgalactosamina-6-sulfato, N-Acetilglucosamina-1-fosfotransferasa, Esfingomielinasa ácida, Enfermedad de Niemann-Pick, tipo Cl (NPC-1), p-Hexosaminidasa B, Heparin N-sulfatasa, a-N-Acetilglucosaminidasa (NaGlu), Acetil-CoA:cxglucosamininda N-acetiltransferasa, sulfatasa de N-Acetilglucosamina-6-sulfato, p-Glucuronidasa, lipasa ácida, neprilisina, insulina-enzima que degrada la insulina, timetoligopeptidasa, calbindina D28, parvalbúmina, factor 1 -alfa inducido por hipoxia (HIFl-alfa), sirtuina-2 (SIRT-2), proteína-1 de neurona motora de supervivencia (SMN-1), SMN-2, factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF), factor neurotrópico ciliar (CNF), receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR), lipasa de lipoproteína (LPL), Alfa-1 -Antitripsina (AAT), UDP-glucuroniltransferasa (UGT), UGT1A1, glucosa-6 fosfatasa, fosfoenolpiruvato-carboxicinasa, galactosa-1 fosfato uridil transferasa, fenilalanina hidroxilasa, alfa-cetoácido deshidrogenasa ramificada, fumarilacetoacetato hidrolasa, metilmalonil-CoA mutasa, ornitina transcarbamilasa, sintetasa ácida argininosuccínico, adenosina desaminasa, hiposantina guanina fosforibosil transferasa, biotinidasa, beta-glucocerebrosidasa, beta-gluronidasa, porfobilinógeno desaminasa (PBDG) y p53.

En cualquiera de los ejemplos de un método de administrar un ácido nucleico a un tejido u órgano o porción del mismo compartimentado, la molécula de ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico terapéutica que codifica un producto terapéutico, por lo que la administración de la molécula de ácido nucleico efectúa el tratamiento de una enfermedad o trastorno. La enfermedad o trastorno se selecciona de entre artritis, dolor crónico, SIDA relacionado con HIV, aterosclerosis, restenosis, deficiencia enzimática heredada, deficiencia inhume heredada, cáncer, infección por retrovirus, hemofilia, diabetes, distrofia muscular, trastorno cardiovascular, fibrosis quística, trastorno neurodegenerativo, trauma, dolor, anemia de células falsiformes, enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria e hipertensión.

Por ejemplo, en cualquiera de los métodos anteriores, la molécula de ácido nucleico codifica una proteína seleccionada de entre un factor VIII para el tratamiento de hemofilia A; un factor IX para el tratamiento de hemofilia B; un gen de insulina para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I; una alfa-1-antitripsina (AAT) para el tratamiento de deficiencia de alfa-1-antitripsina (AAT); una proteína de hemocromatosis (HFE) para el tratamiento de hemocromatosis; una ATPase 2 transportadora de cobre para el tratamiento de la enfermedad de Wilson; UDP glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) para el tratamiento de síndrome de Crigler-Najjar tipo I; ornitina transcarbamilasa (OTC) para el tratamiento de deficiencia de ornitina transcarbamilasa, tipo II; receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) para el tratamiento de hipercolesterolemia familiar; fibrinógeno alfa (FGA), beta (FGB) o gamma (FGB) para el tratamiento de afibrinogenemia; glucosa-6-fosfato-a para el tratamiento de enfermedad de almacenamiento de glicógeno (GSD) tipo Ia; G6PT para el tratamiento de GSD tipo Ib; ácido- aglucosidasa para el tratamiento de GSD tipo II (Pompe); a-L-iduronidasa para el tratamiento de mucopolisacaridosis (MPSI); sulfamidasa para el tratamiento de MPS IIIA; a-N-acetilglucosaminidasa (NaGlu) para el tratamiento de MPS IIIB; p-glucuronidasa para el tratamiento de MPS VII; a-galactosidasa A para el tratamiento de la enfermedad de Fabry; glucocerebrosidasa para el tratamiento de enfermedad de Gaucher; esfingomielinasa ácida para el tratamiento de síndrome de Niemann-Pick; fenilalanina hidroxilasa para el tratamiento de fenilcetonuria; antagonistas de TIMP o moléculas anti-HSC para el tratamiento de fibrosis hepática; moléculas anti-ROS para el tratamiento de lesión por reperfusión de isquemia hepática; neprilisina de la enzima de degradación beta-amiloide, insulina-enzima degradante de insulina, o timet oligopeptidasa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer; factor-1 de crecimiento de insulina (IGF-1), calbindina D28, parvalbúmina, HIFl-alfa, SIRT-2, VEGF, SMN-1, SMN-2, GDNF o factor neurotrópico ciliar (CNF) para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ELA); galactosa-1 fosfato uridil transferasa para el tratamiento de galactosemia; alfa-cetoácido deshidrogenasa ramificada para el tratamiento de enfermedad de la orina con olor a jarabe de maple; fumarilacetoacetato hidrolasa para el tratamiento de tirosinemia tipo 1; metilmalonil-CoA mutasa para el tratamiento de acidemia metilmalónica; sintetasa ácida argininosuccínico para el tratamiento de citrulinemia; hiposantina guanina fosforibosil transferasa para el tratamiento del síndrome de Gout y Lesch Nyan; beta-gluronidasa para el tratamiento de síndrome de Sly; proteína de la membrana de peroxisoma de 70 kDa para el tratamiento de síndrome de Zellweger, enfuvirtida para el tratamiento de infección del Virus de Inmunodeficiencia Humana (HIV); adenosina desaminasa (ADA) para el tratamiento de enfermedad de inmunodeficiencia combinada (SCID); CFTR para el tratamiento de fibrosis quística; porfobilinógeno desaminasa (PBDG) para el tratamiento de porfiria intermitente aguda; interferón-beta para el tratamiento de esclerosis múltiple; lipasa de lipoproteína para el tratamiento de deficiencia de lipasa de lipoproteína (LPLD), p53 para el tratamiento de cáncer; y descarboxilasa de ácido glutámico (GAD) para el tratamiento de Enfermedad de Parkinson.

En cualquiera de los ejemplos de un método para administrar un ácido nucleico a un tejido u órgano o porción del mismo compartimentado, la molécula de ácido nucleico codifica un polipéptido que aumenta la producción muscular en un animal, aumenta la producción de pelo en un animal, aumenta la producción de lana en un animal, aumenta el crecimiento de un animal, o está implicado en la síntesis o utilización de nutrientes, y el polipéptido codificado se selecciona de entre un polipéptido que aumenta la producción muscular en un animal que es un inhibidor de miostatina, un polipéptido que aumenta el crecimiento en un animal que es una hormona del crecimiento, IGF-1, un factor de liberación de hormona del crecimiento o Ski de pollo, y un polipéptido que está implicado en la síntesis o utilización de nutrientes que es una serina transacetilasa y o-acetilserina sulfhidrilasa. Por ejemplo, el inhibidor de miostatina es folistatina.

En otros ejemplos de un método para suministrar un ácido nucleico a un tejido u órgano o porción del mismo compartimentado, la molécula del agente nucleico se selecciona de entre una molécula de ADN, una molécula de ARN, y un aptámero, que incluye un microARN, un ARN de interferencia pequeño, una ribozima y un ácido nucleico antisentido. En cualquiera de los ejemplos de un método para suministrar un ácido nucleico a un tejido u órgano o porción del mismo compartimentado, el ácido nucleico es suministrado en un vehículo, tal como una vesícula lípida, un virus o un microorganismo, donde la vesícula lípida es un liposoma o micela y el vehículo es un virus seleccionado de entre un adenovirus, un virus adeno-asociado (AAV), un retrovirus, virus vaccinia y virus del herpes simple. Por ejemplo, el retrovirus es un lentivirus, o el virus es un adenovirus, tal como un adenovirus que tiene una supresión en una región codificante E1, E2a, E2b, E3, o E4. En otros ejemplos, el serotipo es adenovirus tipo 2 o adenovirus tipo 5. En algunos ejemplos, la cantidad de virus administrado es de o de aproximadamente 10 a 1 x 1012 partículas, de 10 a 1 x 106 partículas, de 1 x 103 a 1 x 1012 partículas, de 1 x 106 a 1 x 1010 partículas, o de 1 x 107 a 1 x 109 partículas; o es aproximadamente de 10 a 1 x 1012 pfu, de 10 a 1 x 106 pfu, de 1 x 103 a 1 x 1012 pfu, de 1 x 106 a 1 x 10 pfu, o de 1 x 107 a 1 x 109 pfu; o es menos de 1 x 10 partículas, 1 x 10 partículas, 1 x 10 partículas, 1 x 109 partículas, 1 x 108 partículas, 1 x 107 partículas, 1 x 106 partículas, 1 x 105 partículas, 1 x 104 partículas, 1 x 103 partículas o menos; o es menos de 1 x 1012 pfu, 1 x 1011 pfu, 1 x 1010 pfu, 1 x 109 pfu, 1 x 108 pfu, 1 x 107 pfu, 1 x 106 pfu, 1 x 105 pfu, 1 x 104 pfu, 1 x 103 pfu o menos.

En cualquiera de los métodos aquí descritos, el sujeto se selecciona de entre un ratón, rata, vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo y humano. Por ejemplo, el sujeto es un niño humano de menos de 18 años o es un feto humano. En otros ejemplos, el sujeto es un adulto humano.

En cualquiera de los métodos aquí descritos, el método puede incluir, además, administrar la composición terapéutica usando un dispositivo de inyección configurado para cirugía mínimamente invasiva, tal como un dispositivo que contenga una jeringa y una aguja. El método incluye insertar el dispositivo de inyección en un orificio o cánula configurado para proporcionar acceso al tejido u órgano durante la cirugía mínimamente invasiva y presionar el émbolo para inyectar el fluido al tejido. El dispositivo de inyección puede ser alguno reivindicado en la Solicitud Provisional de Estados Unidos número 61/863.888. Por ejemplo, el dispositivo de inyección puede ser alguno descrito en otro lugar de esta descripción.

En cualquiera de los ejemplos del método descrito, el método incluye además liberar la sujeción del tejido u órgano o una porción del mismo sujetado. Por ejemplo, la tensión de la banda flexible puede ser ajustada girando la primera rueda de tensión hacia el extremo distal del dispositivo, incrementando así la cantidad de banda flexible formada en el bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible, tal como un globo, aflojando así la banda flexible de manera que el tejido u órgano o porción del mismo pueda ser sacado o liberado del dispositivo. En ejemplos de un método de la invención que emplea un dispositivo que tiene un artículo deformable biocompatible inflable, tal como un globo inflado, la sujeción puede ser liberada desinflando el globo y cambiando la primera rueda de tensión hacia el extremo distal del dispositivo para alargar la banda flexible en el bucle cerrado. La liberación de la sujeción restablece la comunicación del tejido u órgano o porción del mismo con la circulación sistémica. La sujeción puede ser liberada un tiempo predeterminado después de administrar la molécula de ácido nucleico, de manera que el tiempo predeterminado sea suficiente para que la molécula de ácido nucleico administrada entre en las células parenquimales, por lo que, después de la restauración de la comunicación, no más de 20% del agente suministrado ha entrado en una célula parenquimal o no más de 20% del agente suministrado está expuesto a la circulación sistémica. Por ejemplo, no más de 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, o 5% del agente suministrado queda expuesto a la circulación sistémica. En algunos ejemplos, el tiempo predeterminado es de1 minuto hasta 120 minutos después de administrar el agente suministrado. En un método ejemplar, el tiempo predeterminado es al menos o al menos aproximadamente o es o es aproximadamente 30 minutos después de administrar el agente suministrado.

En cualquiera de los ejemplos del método aquí descrito el tejido u órgano o una porción del tejido u órgano se selecciona de entre el hígado, médula espinal cerebral, páncreas, corazón, piel, riñón, pulmón, vasos sanguíneos, hueso, músculo, útero, cerviz, próstata, uretra, e intestino. En un método ejemplar, el tejido u órgano o porción del tejido u órgano es el hígado. Aquí se describen métodos donde el tejido u órgano o porción del tejido u órgano es el hígado y el tiempo predeterminado antes de restaurar la comunicación con la circulación sistémica es al menos o al menos aproximadamente o es o es aproximadamente de 30 minutos. El método puede incluir, además, sacar el dispositivo o los dispositivos del orificio.

Aquí se describe un sistema para realizar una cirugía mínimamente invasiva que incluye el dispositivo de sujeción para cirugía mínimamente invasiva que proporciona la invención y un dispositivo de inyección configurado para acceder a un orificio endoscópico para la cirugía mínimamente invasiva. En ejemplos de los sistemas, el dispositivo de inyección es el reivindicado en la Solicitud Provisional de Estados Unidos número de serie 61/863.888, presentada el 8 de agosto de 2013, titulada "Dispositivo de inyección para procedimientos mínimamente invasivos y usos del mismo”, y puede estar contenido en el sistema aquí proporcionado con el dispositivo de sujeción de banda para cirugía mínimamente invasiva aquí proporcionado.

Por ejemplo, el dispositivo de inyección incluye un cilindro de jeringa, que proporciona un reservorio de fluido; un émbolo configurado para ser controlado por el operador del dispositivo y para moverse dentro del cilindro de jeringa para cargar y liberar fluido a partir del reservorio de fluido en el cilindro de jeringa; una aguja de inyección que está acoplada operativamente al cilindro de jeringa proporcionando una trayectoria de fluido para que el fluido contenido en el cilindro de jeringa sea inyectado en un tejido objetivo cuando el émbolo sea presionado; una cubierta protectora alargada que incluye un lumen interno que tiene la aguja de inyección y tiene un extremo distal que tiene una abertura para la aguja de inyección, de manera que la cubierta protectora pueda moverse alrededor de la aguja de inyección; y un controlador para colocar la cubierta protectora que incluye un alojamiento que incluye al menos un primer y un segundo tope para controlar la exposición de la aguja de inyección y que están dispuestos dentro del alojamiento a una distancia predeterminada uno de otro, un lumen central en el alojamiento que tiene un elemento de conexión que está configurado de manera que pueda moverse en el lumen central en el alojamiento y está acoplado a la cubierta protectora de manera que el extremo próximo de la cubierta protectora esté acoplado al extremo distal del elemento de conexión de manera que el movimiento del elemento de conexión controle el movimiento de la cubierta protectora, y un posicionador montado dentro del alojamiento configurado para moverse adelante hacia el extremo distal del controlador y hacia atrás hacia el extremo próximo del controlador entre los topes en el alojamiento. El posicionador está conectado operativamente al elemento de conexión para guiar el movimiento del elemento de conexión en la misma dirección de manera que el movimiento del posicionador hacia adelante hacia el extremo distal enganche el primer tope y mueva la cubierta protectora para encerrar la aguja de inyección dentro del lumen de la cubierta protectora y el movimiento del posicionador hacia atrás hacia el extremo próximo engancha el segundo tope y mueve la cubierta protectora para exponer no más de una longitud predeterminada de la punta distal de la aguja de inyección a través de la abertura en la aguja de inyección para inyección al tejido. En ejemplos concretos del dispositivo de inyección, la cubierta protectora alargada es de una longitud y amplitud suficientes para llegar a un órgano a través de un orificio endoscópico.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos descritos en este documento son a efectos ilustrativos solamente de las realizaciones seleccionadas y no todas las implementaciones posibles, y no se han propuesto con la intención de limitar el alcance de la presente descripción.

Las figuras 1A y 1B son una vista en alzado lateral de un dispositivo de sujeción de banda según esta descripción. La figura 1A representa un dispositivo que tiene un artículo deformable biocompatible. La figura 1B representa un dispositivo que tiene un artículo deformable biocompatible que es un globo inflable, donde el dispositivo contiene, además, una línea de inflado de globo.

La figura 2 es una vista cortada alargada de la empuñadura de pistola y componente de cubierta protectora mostrado en las figuras 1A y 1B, ilustrando los componentes internos del dispositivo que están alojados debajo de la carcasa.

Las figuras 3A y 3B son vistas alargadas del interruptor, mecanismo de trinquete y rueda de tensión grande mostrados en la figura 2. La figura 3A muestra el interruptor en la posición bajada y el mecanismo de trinquete en la posición de aflojamiento que permite que la rueda de tensión gire en dirección hacia la derecha. La figura 3B muestra el interruptor en la posición subida y el mecanismo de trinquete en la posición de tensión que permite que la rueda de tensión gire en dirección hacia la izquierda.

Las figuras 4A-4E son vistas alargadas de la porción de sujeción de banda del dispositivo mostrado en la figura 1B con la porción de sujeción en posiciones ejemplares. La figura 4A muestra el globo desinflado y la banda superior flexible tensada de modo que ambos estén planos sobre el elemento de superficie alargado. La figura 4B muestra la sujeción de banda después de que la banda superior flexible ha sido soltada a la posición holgada. El globo permanece desinflado y descansando sobre el elemento de superficie alargado. La figura 4C muestra la banda superior flexible en una posición tensada y el globo desinflado y descansando sobre el elemento de superficie alargado. La figura 4D muestra la banda superior flexible en una posición tensada y el globo inflado. La figura 4E es una vista de la figura 4D en un ángulo diferente, ilustrando la banda superior flexible dentada.

Las figuras 5A-5C ilustran las varias posiciones de la porción de sujeción de banda del dispositivo mostrado en la figura 1B ya aplicado a un tejido objetivo. La figura 5A muestra la banda en la posición holgada y el globo desinflado, que descansa sobre el elemento de superficie alargado. La figura 5B muestra la banda en una posición tensada alrededor del tejido objetivo y el globo desinflado, que descansa sobre el elemento de superficie alargado. La figura 5C muestra la banda en la posición tensada alrededor del tejido objetivo y el globo inflado para adaptarse a la anatomía del tejido objetivo y llenar el espacio vacío dejado después de tensar la correa flexible superior.

Las figuras 6A-6F ilustran un método para usar el dispositivo mostrado en la figura 1B con un tejido objetivo, tal como un hígado de adulto humano, para un procedimiento laparoscópico. La figura 6A ilustra el dispositivo mostrado en la figura 1B tal como aparece antes de la introducción a través de un orificio laparoscópico. El globo está desinflado y la banda superior flexible está tensada de manera que se coloque plana, descansando ambos sobre el elemento de superficie alargado. La figura 6B ilustra el dispositivo de la figura 6A después de insertar el dispositivo a través de un orificio laparoscópico, colocando el interruptor para tensión/aflojamiento de banda en la posición bajada y cambiando la rueda de tensión en dirección hacia la derecha para soltar la banda superior flexible a la posición holgada. El globo permanece desinflado y descansando sobre el elemento de superficie alargado. La figura 6C muestra el dispositivo representado en la figura 6B, ilustrando la colocación del bucle cerrado, creada por la banda superior flexible y el elemento de superficie alargado, sobre el tejido objetivo, tal como un hígado de adulto humano. La figura 6D ilustra el dispositivo y tejido objetivo, tal como un hígado de adulto humano, mostrado en la figura 6C, pero después de cambiar el regulador de ajuste de la cubierta protectora para avanzar la cubierta protectora y ajustar la longitud del bucle al tamaño deseado. La figura 6E ilustra el dispositivo y tejido objetivo, tal como un hígado de adulto humano, mostrado en la figura 6D con el interruptor para tensión/aflojamiento de banda en la posición subida, permitiendo a la rueda de tensión para girar en dirección hacia la izquierda y reducir el tamaño del bucle sobre el tejido objetivo tensando la banda superior flexible a la posición deseada. La figura 6F es una vista ampliada de la porción de sujeción de banda del dispositivo mostrado en la figura 6E con el globo inflado para adaptarse a la anatomía del tejido objetivo.

La figura 7 ilustra el uso del dispositivo de sujeción de banda para compartimentar un tejido objetivo para suministrar un fármaco o agente terapéutico.

Las figuras 8A-8C representan posiciones ejemplares de orificios laparoscópicos, con referencia a regiones anatómicas del cuerpo humano, que pueden ser usadas con el dispositivo mostrado en la figura 1A o 1B y otras herramientas quirúrgicas durante un procedimiento laparoscópico.

Las figuras 9A y 9B ilustran un dispositivo de inyección de jeringa estándar. La figura 9A muestra una vista en perspectiva de una realización ejemplar de un dispositivo de inyección que tiene una jeringa estándar en el extremo próximo del dispositivo. La figura 9B ilustra la conexión del cilindro de jeringa al controlador de cubierta protectora de aguja.

La figura 10 muestra una vista en perspectiva de una realización ejemplar de un dispositivo de inyección de jeringa integrado en el que un cilindro de jeringa está integrado en el lumen de la cubierta protectora de aguja en el extremo distal del dispositivo.

La figura 11 muestra una vista en perspectiva de una realización ejemplar de un dispositivo de inyección de jeringa acoplable en el que una jeringa que tiene un émbolo auxiliar, cilindro y aguja de inyección están adaptados de manera que estén acoplados sobre un adaptador de jeringa dentro del lumen de la cubierta protectora de aguja en el extremo distal del dispositivo

Las figuras 12A-12C ilustran el movimiento de la cubierta protectora de aguja del dispositivo de inyección entre la posición enfundada y desenfundada controlada por el posicionador. La figura 12A es una vista de pájaro que muestra el posicionador colocado hacia el extremo distal de manera que la cubierta protectora de aguja esté en la posición enfundada. La figura 12B es una vista aérea que muestra el posicionador en una posición media o intermedia con la cubierta protectora de aguja en la posición de transición moviéndose entre las posiciones enfundada y desenfundada. La figura 12C es una vista aérea que muestra la posición del posicionador hacia el extremo próximo de modo que la cubierta protectora de aguja está en la posición desenfundada.

La figura 13 es una vista en sección alargada del controlador de cubierta protectora de aguja del dispositivo representado en las figuras 9A y 9B.

La figura 14 es una vista en sección alargada del controlador de cubierta protectora de aguja del dispositivo representado en la figura 10.

La figura 15 es una vista en sección alargada del controlador de cubierta protectora de aguja del dispositivo ilustrado en la figura 11.

Las figuras 16A-16B muestran una vista en sección alargada de la punta de la cubierta protectora de aguja en el dispositivo mostrado en las figuras 9A y 9B. La figura 16A muestra la cubierta protectora de aguja en la posición enfundada. La figura 16B muestra la cubierta protectora de aguja en la posición desenfundada.

Las figuras 17A-17D muestran las vistas en perspectiva alargadas de la cubierta protectora de aguja en el dispositivo mostrado en las figuras 9A y 9B. La figura 17A ilustra la cubierta protectora de aguja en la posición enfundada en un eje de la cubierta protectora de aguja sin ventana. La figura 17B ilustra la cubierta protectora de aguja en la posición desenfundada en un eje de la cubierta protectora de aguja sin ventana. La figura 17C ilustra la cubierta protectora de aguja en la posición enfundada en un eje de aguja con una ventana de visibilidad. La figura 17D ilustra la cubierta protectora de aguja en la posición desenfundada en un eje de aguja con una ventana de visibilidad.

Las figuras 18A-18D ilustran vistas alargadas del dispositivo mostrado en la figura 10. La figura 18A es una vista en sección de la cubierta protectora de aguja en la posición enfundada. La figura 18B es una vista en sección de la cubierta protectora de aguja en la posición desenfundada. La figura 18C es una vista en perspectiva de la cubierta protectora de aguja en la posición enfundada. La figura 18D es una vista en perspectiva de la cubierta protectora de aguja en la posición enfundada.

Las figuras 19A-19D ilustran vistas alargadas del dispositivo mostrado en la figura 11. La figura 19A es una vista en perspectiva del extremo distal del dispositivo ilustrando la cavidad del adaptador de jeringa y el adaptador de jeringa con el acoplaje de jeringa en la posición no acoplada. La figura 19B es una vista en perspectiva del extremo distal del dispositivo, con la jeringa acoplable acoplada en el adaptador de jeringa y la cubierta protectora de aguja en la posición enfundada. La figura 19C es una vista en perspectiva del extremo distal del dispositivo, con la jeringa acoplable acoplada en el adaptador de jeringa y la cubierta protectora de aguja en la posición desenfundada. La figura 19D es una vista en perspectiva del extremo distal del dispositivo, con la jeringa acoplable acoplada en el adaptador de jeringa, la cubierta protectora de aguja en la posición desenfundada y el émbolo de jeringa acoplable en la posición presionada.

Los números de referencia correspondientes indican partes correspondientes en las varias vistas de los dibujos. Con respecto a las partes que son similares, pero no idénticas, a las partes originalmente especificadas con un número dado, se usa un primo (') del número original. Un número de referencia con letra minúscula (por ejemplo, a, b, etc) se refiere a la misma parte, pero en diferentes posiciones o estados.

Descripción detallada de la invención

A. Definiciones

B. Dispositivo de sujeción de banda

1. Componentes del dispositivo

a. Empuñadura de pistola

b. Componente de cubierta protectora

c. Porción de sujeción

1. Banda superior flexible

ii. Globo de artículo deformable biocompatible

2. Operación del dispositivo

C. Métodos y usos del dispositivo de sujeción

l. Método compartimentado de administración de ácido nucleico

a. Compartimentación de un tejido u órgano usando el dispositivo de sujeción de banda

b. Administración de una molécula de ácido nucleico

i. Inyección parenquimal del agente suministrado

ii. Dosificaciones y cantidades

c. Terminación/Liberación de la compartimentación

2. Resección y trasplante

3. Otros procedimientos

D. Agentes administrados y composiciones de los mismos

1. Molécula de ácido nucleico

2. Vehículos y constructos que contienen la molécula de ácido nucleico

a. Virus y vectores virales

1. Adenovirus

ii. Virus adeno-asociado (AAV)

iii. Retrovirus

iv. Lentivirus

b. Vectores no virales

3. Agentes de terapia génica ejemplar

4. Composiciones

E. Dispositivo de inyección l. Dispositivo de inyección estándar

2. Dispositivo de inyección integrado

3. Dispositivo de inyección acoplable

F. Sistemas y kits

G. Ejemplos

A. Definiciones

A no ser que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado en el que los entienden de ordinario los expertos en la técnica a la que pertenece(n) la(s) invención(es). En el caso de que existan múltiples definiciones de los términos usados en este documento, prevalecerán las de esta sección. Donde se hace referencia a una URL u otro identificador o dirección, se entiende que tales identificadores pueden cambiar y la información concreta de Internet puede aparecer y desaparecer, pero quienes navegan por internet pueden encontrar la información equivalente. La referencia a esto pone de manifiesto la disponibilidad y diseminación pública de tal información.

En el sentido en que se usa en este documento, la referencia a una "cirugía mínimamente invasiva" o un "procedimiento mínimamente invasivo", algunas veces también denominado endoscopia, se refiere a cualquier procedimiento (quirúrgico o no), que es menos invasivo que la cirugía abierta usada para el mismo propósito. Un procedimiento mínimamente invasivo se lleva a cabo a través de la piel o a través de una cavidad corporal o abertura anatómica. El procedimiento típicamente implica el uso de dispositivos adecuados para el procedimiento, tales como dispositivos artroscópicos (para articulaciones y columna vertebral) o dispositivos laparoscópicos (para cirugías de abdomen). Los procedimientos mínimamente invasivos pueden llevarse a cabo con observación indirecta del campo quirúrgico a través de un endoscopio o panel de pantalla a gran escala, y pueden implicar el manejo de instrumentos de control remoto o manual. Un ejemplo de un procedimiento mínimamente invasivo es laparoscopia. Otros procedimientos mínimamente invasivos incluyen, aunque sin limitación, cirugía refractiva, cirugía percutánea, cirugía artroscópica, criocirugía, microcirugía, cirugía de cerradura, cirugía toracoscópica, cirugía endovascular (tal como angioplastia), cateterización coronaria, cirugía estereotáctica, cirugía guiada por imagen, y tratamiento de etanol percutáneo guiado por ultrasonido.

En el sentido en que se usa en este documento, "laparoscopia" o "cirugía laparoscópica" se refiere a un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo en el que las operaciones en el abdomen se realizan a través de pequeñas incisiones. Las incisiones son típicamente de 5 milímetros (mm) hasta 20 mm de longitud. Se hacen una o varias incisiones, y los orificios laparoscópicos, típicamente de 5 mm a 12 mm de diámetro, son introducidos en las incisiones. Los instrumentos quirúrgicos laparoscópicos son introducidos o retirados a través de los orificios laparoscópicos.

En el sentido en que se usa en este documento, "endoscopio" se refiere a un instrumento que puede ser introducido en el cuerpo para ver sus partes internas. Un "laparoscopio" se refiere a un instrumento que puede ser introducido en el abdomen para ver sus partes internas.

En el sentido en que se usa en este documento, "orificio endoscópico" se refiere a un aparato médico introducido en una incisión por un procedimiento mínimamente invasivo que proporciona una trayectoria que permite a un dispositivo mínimamente invasivo pasar a través de la piel o cavidad corporal. Con referencia a laparoscopia, un "orificio laparoscópico" es un aparato médico introducido en una incisión para un procedimiento laparoscópico que proporciona una trayectoria que permite a un dispositivo laparoscópico pasar a través de la piel en la cavidad abdominal.

En el sentido en que se usa en este documento, un dispositivo para procedimientos mínimamente invasivos es un dispositivo que es suficientemente largo y estrecho para permitir el acceso a un tejido u órgano durante procedimientos mínimamente invasivos.

En el sentido en que se usa en este documento, un dispositivo laparoscópico es un dispositivo que es suficientemente largo y estrecho para permitir el acceso a un tejido u órgano durante procedimientos mínimamente invasivos.

En el sentido en que se usa en este documento, una pinza se refiere a un dispositivo, tal como un dispositivo quirúrgico, usado para comprimir una estructura, tal como un órgano, vaso o tejido. Una pinza tiene en general lados o partes opuestas que pueden moverse o ajustarse para aplicar presión o fuerza sobre los lados opuestos de una estructura con el fin de comprimir la estructura. Una pinza puede tener mandíbulas dentadas, mangos de bloqueo y/o balones inflables. En general, la fuerza de sujeción o presión puede ser ajustada.

En el sentido en que se usa en este documento, "pinza parenquimal" se refiere a una pinza que puede comprimir el parénquima de un tejido u órgano.

En el sentido en que se usa en este documento, un dispositivo de sujeción de banda se refiere a una pinza que tiene una banda flexible ajustable y el elemento de superficie que tiene un artículo deformable biocompatible, tal como un globo inflable, que forman lados o partes opuestas que pueden ser movidas o ajustadas para aplicar presión o fuerza sobre los lados opuestos de una estructura, tal como un tejido o un órgano o una porción del mismo, con el fin de comprimir la estructura. La banda flexible ajustable puede ser tensada para aplicar fuerza sobre la estructura, mientras el artículo deformable biocompatible se adapta al tejido u órgano para aplicar presión uniforme sobre la estructura. Por ejemplo, la banda flexible ajustable puede tensarse para aplicar fuerza sobre la estructura y el globo se puede inflar para aplicar una presión uniforme sobre la estructura. La combinación de la banda flexible y el globo asegura que la sujeción se adapte uniformemente y comprima alrededor de la estructura objetivo para aplicar presión de sujeción uniforme. El dispositivo de sujeción de banda descrito en este documento es un dispositivo de bucle cerrado. La sujeción de banda puede ser aplicada para sujetar el parénquima de tejidos u órganos o porciones de los mismos. A los efectos de la presente invención, el dispositivo de sujeción de banda está configurado para procedimientos mínimamente invasivos, tales como procedimientos laparoscópicos, y de este modo tiene un cuerpo largo y estrecho que permite el acceso a la cavidad corporal durante los procedimientos. El dispositivo puede ser operado manualmente fuera del orificio usado para la cirugía mínimamente invasiva.

En el sentido en que se usa en este documento, porción de pinza se refiere a la porción de un dispositivo, tal como el dispositivo de sujeción de banda, que puede ser movido o ajustado para efectuar presión o fuerza sobre los lados opuestos de una estructura con el fin de comprimir la estructura. Por ejemplo, la porción de sujeción de un dispositivo de sujeción de banda se está formada por la banda flexible y el elemento de superficie que tiene el artículo deformable biocompatible, tal como un globo. A los efectos de la presente invención, la porción de pinza en la pinza de banda es un bucle cerrado.

En el sentido en que se usa en este documento, bucle cerrado con referencia al dispositivo de sujeción de banda se refiere a una pinza que tiene una porción de sujeción que es un bucle continuo sin extremos abiertos. La pinza, de este modo, encierra la estructura (por ejemplo, un tejido o un órgano o una porción del mismo) que se esté sujetando.

En el sentido en que se usa en este documento, banda flexible se refiere a una banda hecha de un material que es flexible y puede moverse, pero que tiene suficiente resistencia de columna de manera que la banda sea capaz de retener una estructura y formar un bucle. La banda puede ser de materiales tales como siliconas y polímeros flexibles y puede ser reforzada con materiales para proporcionar una resistencia de columna, tal como fibra. Por ejemplo, la banda flexible puede hacerse de poliuretano o polietileno, por ejemplo, poliuretano reforzado con fibra. En el sentido en que se usa en este documento, un artículo deformable biocompatible se refiere a un artículo que exhibe capacidad de deformarse, y, por lo tanto, es capaz de adaptarse a la anatomía de un tejido u órgano o porción del mismo cuando se emplea en el dispositivo proporcionado en la presente invención. Tales artículos se hacen típicamente de materiales que tienen una dureza baja, de baja a media o media y que son biocompatibles. Aunque presentan cierta capacidad para deformarse, el artículo deformable biocompatible se hace de un material de dureza suficientemente alta de manera que presente suficiente resistencia a la deformación después de la aplicación de una fuerza y puede adaptarse a la anatomía para ejercer una presión de sujeción relativamente uniforme contra un tejido u órgano o porción del mismo usando el dispositivo proporcionado en la presente invención. Por ejemplo, la dureza Shore del material determinada en una escala de dureza Shore A puede ser de 5A a 95A, y en general de 10A a 95A o de 20A a 95 A, tal como de 20A a 85A, de 20A a 70A, de 20A a 60A, de 20A a 50A, de 20A a 40A, de 30A a 85A, de 30A a 70A, de 30A a 60A, de 30A a 50A, de 30A a 40A, de 40A a 85A, de 40A a 70A, de 40A a 60A, de 40A a 50A, de 50A a 85A, de 50A a 70A, de 50A a 60A, de 60A a 85A, de 60A a 70A o de 70A a 85A, inclusive. El material puede ser elastomérico o no elastomérico. Por ejemplo, el artículo deformable biocompatible puede hacerse a partir de una espuma elastomérica, una silicona (por ejemplo, silicona de dureza baja), elastómero (por ejemplo, elastómero de dureza baja), un gel viscoelástico, un hidrogel o una película no elastomérica. Los ejemplos de tales materiales incluyen, aunque sin limitación, poliuretano, polietileno, tereftalato de polietileno (PET), tereftalato de polietileno modificado con glicol (PETG), etileno acetato de vinilo (EVA) o silicona. En ejemplos concretos, el artículo deformable biocompatible es un globo.

En el sentido en que se usa en este documento, la referencia a un globo o un globo inflable se refiere a un artículo que es capaz de ser llenado con aire o gas para incrementar su volumen para producir un globo inflado que es deformable de modo que es capaz de adaptarse a la anatomía de un tejido u órgano o porción del mismo cuando se emplea en el dispositivo proporcionado en la presente invención. Aunque es deformable, el globo, cuando se infla, es suficientemente resistente a la deformación después de la aplicación de una fuerza de manera que pueda adaptarse a la anatomía y se pueda ejercer una presión de sujeción relativamente uniforme contra un tejido u órgano o porción del mismo usando el dispositivo proporcionado en la presente invención. Un globo puede hacerse de material elastomérico o no elastomérico, tal como, aunque sin limitación, poliuretano, polietileno, cloruro de polivinilo flexible (PVC), tereftalato de polietileno (PET), tereftalato de polietilenglicol (PETG), nylon, etileno acetato de vinilo (EVA), metilacrilato de etileno (EMA), etilacrilato de etileno (EEA), estireno butadieno estireno (SBS), y caucho de dieno de etilenpropileno (EPDM). Típicamente un globo inflable se hace de material de película no elastomérico, tal como materiales de dureza media (es decir, dureza). Un globo o globo inflable puede proporcionarse en un dispositivo proporcionado en la presente invención en forma inflada o desinflada como se describe en este documento.

En el sentido en que se usa en este documento, dureza o dureza de durómetro (también llamada dureza Shore) usualmente se refiere a la resistencia de materiales tales como caucho o plásticos a la deformación, típicamente a la deformación por un indentador de tamaño y forma específica bajo una carga conocida. La dureza puede medirse según las escalas Shore A y D, y las escalas Rockwell R. Típicamente, la dureza se mide según la escala de dureza Shore A (A), que proporciona un valor de dureza (A) sobre una escala de 0 hasta 100, indicando los valores superiores un material más duro. En el sentido en que se usa en este documento, tensar con referencia a la banda flexible se refiere al acto o proceso de disminuir la longitud de la banda flexible en el bucle cerrado de la porción de sujeción con el fin de aplicar una fuerza a un tejido o un órgano o una porción del mismo.

En el sentido en que se usa en este documento, "presión de pinza" o "presión de sujeción" se refiere a la fuerza ejercida sobre o contra un tejido u órgano o porción del mismo por el dispositivo de sujeción proporcionado en la presente invención. Por ejemplo, es la fuerza ejercida sobre el tejido u órgano o porción del mismo por la combinación de la tensión de la banda y el artículo deformable biocompatible del dispositivo. El grado de fuerza o presión puede ser controlado o ajustado, por ejemplo, por el grado de tensión de la banda. En ejemplos de dispositivos que contienen un globo inflable, la presión también puede ser controlada por el inflado del globo inflado, que se infla típicamente para que se adapte a la anatomía del tejido o porción del mismo. La combinación de la banda flexible y el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, asegura que la pinza se adapte uniformemente y comprima alrededor de la estructura objetivo para aplicar presión de sujeción uniforme. De este modo, se puede lograr una presión de sujeción uniforme a través del área sujetada del tejido, es decir, las porciones gruesas no se sujetan excesivamente y las porciones delgadas no se sujetan insuficientemente, durante un procedimiento laparoscópico. Una presión de sujeción uniforme asegura que ninguna porción del tejido objetivo se sujete demasiado o demasiado poco. Por ejemplo, la presión de sujeción uniforme puede permitir cortar el flujo de sangre a través de la sección completa del tejido objetivo sin que las secciones más gruesas sean sujetadas excesivamente y las secciones más delgadas sean sujetadas insuficientemente, y sin trauma del tejido.

En el sentido en que se usa en este documento, un "trinquete" o "mecanismo de trinquete" se refiere a un dispositivo que permite el movimiento rotatorio solamente en una dirección al mismo tiempo que evita el movimiento en la dirección opuesta. Un trinquete puede ser de cualquier forma o configuración que permita el movimiento rotatorio, por ejemplo, de un engranaje redondo o rueda, solamente en una dirección al mismo tiempo que evita el movimiento en la dirección opuesta. Por ejemplo, el trinquete puede tener forma de Y, donde la parte superior del trinquete son, por ejemplo, dos puntas, que forman la parte superior de la "Y". Típicamente, las puntas sobre la parte superior del trinquete enganchan los dientes de la rueda o engranaje redondo.

En el sentido en que se usa en este documento, aflojamiento con referencia a la banda flexible se refiere al acto o proceso de incrementar la longitud de la banda flexible en el bucle cerrado de la porción de sujeción. La extensión del incremento de la longitud de la banda flexible en el bucle puede quitar parcial o completamente la fuerza aplicada al tejido, órgano o porción del mismo o liberar de otro modo el tejido, órgano o porción del mismo de la fuerza aplicada de la banda flexible.

En el sentido en que se usa en este documento, un órgano o tejido se refiere a partes diferenciadas del cuerpo de un sujeto que realizan una función específica. Los tejidos en general son un grupo de células especializadas que en conjunto forman una función especializada. Por ejemplo, el tejido muscular es un tejido especializado que puede contraerse. Los órganos están hechos de tejidos que realizan una función. Los ejemplos de órganos, incluyen, aunque sin limitación, los ojos, oídos, pulmones, hígado, riñón, corazón, o piel.

En el sentido en que se usa en este documento, la referencia a una "porción de un tejido u órgano" se refiere a una parte de un tejido u órgano del cuerpo de un sujeto. La parte puede ser una región, segmento, lóbulo, sección u otra parte de un tejido u órgano. La porción es en general una que pueda ser movida o aislada separándola del resto del tejido u órgano con el fin de permitir la sujeción de la porción del resto del tejido u órgano. También puede ser una porción que sea suficiente para efectuar la administración del agente. Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica determinar el tamaño apropiado de una porción de un tejido u órgano suficiente para sujetar y/o para efectuar la administración del agente, y depende del órgano particular, la indicación tratada, la dosificación, el tamaño del sujeto y otros parámetros. Típicamente, una porción de un tejido u órgano tiene un volumen de al menos aproximadamente 5 mm3, 10 mm3 o más. Por ejemplo, la porción puede ser cualquier área de un tejido u órgano que tenga una longitud que varía de 0,5 cm a 25 cm, una altura (o grosor) de 0,5 cm a 20 cm y/o una profundidad de 0,5 cm a 15 cm. Como un ejemplo, una porción de un lóbulo o segmento del hígado es la que tiene una longitud de 5 cm a 10 cm, una altura de 1 cm a 3 cm y una profundidad (desde la punta) de 1,5 cm a 3 cm. También se contemplan regiones o porciones más pequeñas a condición de que la porción pueda ser sujetada. En el sentido en que se usa en este documento, "próximo" con referencia a un componente del dispositivo o el dispositivo se refiere al extremo del componente o el dispositivo que está más cercano al profesional médico que opera el dispositivo durante el uso del dispositivo. Se entiende que la porción próxima no tiene que ser el extremo del componente, sino que incluye la porción completa del componente que está más cercana al profesional médico que opera el dispositivo durante el uso del dispositivo. Por ejemplo, con referencia a la banda flexible, la porción próxima incluye la porción enganchada con la rueda de tensión o puede estar enganchada con la rueda de tensión en virtud del hecho de que cuelga libremente hacia abajo de la rueda de tensión.

En el sentido en que se usa en este documento, "distal" con referencia a un componente del dispositivo o al dispositivo se refiere al extremo del dispositivo más lejano del profesional médico durante el uso del dispositivo. En el sentido en que se usa en este documento, "operablemente" u "operativamente" cuando se refiere a dos componentes significa que los segmentos están dispuestos de manera que funcionen en concierto para sus finalidades propuestas, por ejemplo, el movimiento de un componente por otro componente.

En el sentido en que se usa en este documento, "enganchado" se refiere a la condición en la que dos elementos que están destinados a estar en contacto o conectados están en contacto físico y conectados entre sí de la manera en que están destinados a ser contactados o estar conectados. Por ejemplo, unas roscas hembra y macho pueden estar enganchadas cuando están físicamente conectadas entre sí de la manera en que están destinadas a conectarse.

En el sentido en que se usa en este documento, "macho" con referencia a una rosca se refiere a un elemento que incluye una rosca sobre su superficie.

En el sentido en que se usa en este documento, "hembra" con referencia a una rosca se refiere a un elemento de conexión que incluye una rosca sobre su superficie interior.

En el sentido en que se usa en este documento, alargado con referencia al elemento de superficie significa que el elemento de superficie es largo con relación a la anchura o diámetro. La estructura alargada permite el uso del dispositivo a través de orificios para acceder a la cavidad corporal en procedimientos mínimamente invasivos, tal como procedimientos o cirugías laparoscópicas.

En el sentido en que se usa en este documento, "rotación axial" o "axialmente" con referencia a la rotación se refieren al movimiento rotatorio de un objeto alrededor de su propio eje.

En el sentido en que se usa en este documento, linealmente o movimiento lineal se refiere a movimiento a lo largo de una línea recta. El movimiento puede ser a lo largo de una línea en un plano horizontal o un plano vertical. Por ejemplo, con referencia al movimiento de la cubierta protectora, la cubierta protectora puede moverse en una dirección a lo largo de su plano horizontal hacia adelante hacia el extremo distal del dispositivo o hacia atrás/de vuelta hacia el extremo próximo del dispositivo.

En el sentido en que se usa en este documento, montado con referencia a un componente o parte se refiere a encaje en o unión a una base, refuerzo o configuración. Por lo tanto, el componente o parte sobresale de la base, refuerzo o configuración. El componente o parte puede encajar completamente sobre la base, refuerzo o configuración o puede encajar dentro de la base, refuerzo o configuración, con tal que una parte sobresale hacia afuera de la base, refuerzo o configuración y puede accederse a ella.

En el sentido en que se usa en este documento, "administración de ácido nucleico compartimentado" se refiere a la administración de ácido nucleico a un tejido u órgano o porción del mismo compartimentado.

En el sentido en que se usa en este documento, "compartimentación”, "compartimentado" o versiones gramaticales de los mismos, (también denominados en el presente documento aislamiento circulatorio o aislamiento de vasculatura) con referencia a un tejido o un órgano o una porción del mismo se refiere al aislamiento de un tejido o un órgano o una porción del mismo con respecto a la circulación sistémica. El aislamiento se puede lograr bloqueando u ocluyendo una o varias, y en general, todas las arterias, venas, conductos o vasos que atraviesan un tejido o un órgano o una porción del mismo, y que vierten, acceden o de otro modo comunican con la circulación sistémica. La compartimentación de un tejido u órgano se caracteriza por una parada o detención del flujo sanguíneo al tejido u órgano, o una porción o región del tejido u órgano. La compartimentación interrumpe la comunicación o el acceso entre el tejido y el órgano, o una porción o región del tejido u órgano, y el resto del cuerpo a través de la circulación sistémica. La compartimentación puede lograrse mediante cualquier método que bloquee u ocluya una o varias arterias, venas, conductos o vasos, por ejemplo, usando el dispositivo de sujeción de banda descrito en este documento.

En el sentido en que se usa en este documento, decir que el "flujo sanguíneo a un tejido o un órgano o una porción del mismo se reduce o elimina", o expresiones similares, quiere decir que existe una interferencia o bloqueo en el suministro o flujo sanguíneo de las arterias, venas, conductos y/o vasos que sirven o atraviesan el tejido u órgano o porción del mismo, privando así al tejido o una porción del tejido de acceder a sustancias transportadas en la sangre. Tal bloqueo puede dar lugar a anoxia o isquemia del tejido u órgano o porción del tejido u órgano. Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica supervisar la reducción o la eliminación del flujo sanguíneo a un tejido u órgano. Por ejemplo, la reducción o la eliminación del flujo sanguíneo puede ser supervisada en base al color del tejido; oximetría de resonancia paramagnética de electrones (EPR) usando tinta china u otro tinte reportable; usando un espectroscopio de tejido (TiSpec); imagen de resonancia magnética de perfusión, tomografía de emisión de positrones, espectroscopia casi infraroja (NIR), tomografía Doppler óptica, ultrasonido y otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. A efectos de la administración de ácido nucleico compartimentado, el flujo sanguíneo a un tejido u órgano o una porción de un tejido u órgano debe reducirse más de 75%, 80%, 85%, 90%, 95% y hasta aproximadamente o 100% durante la compartimentación del tejido u órgano o porción del mismo. En el sentido en que se usa en este documento, "circulación sistémica" o "circulación general" se refiere a la circulación general que lleva sangre oxigenada desde el ventrículo izquierdo a los tejidos corporales, y hace volver la sangre venosa a la aurícula derecha.

En el sentido en que se usa en este documento, restaurar la comunicación con referencia a compartimentación se refiere al proceso por el cual la compartimentación de un tejido o un órgano o una porción de un tejido u órgano se termina para así restaurar o resumir el acceso de la circulación sistémica con el tejido u órgano. Esto se puede lograr por remoción o liberación del dispositivo, aparato o proceso usado para bloquear u ocluir una o más, y en general todas las arterias, venas, conductos o vasos que a traviesan un tejido o un órgano o una porción del mismo. En el sentido en que se usa en este documento, tiempo predeterminado con referencia a la terminación de la compartimentación antes de la restauración de la comunicación con la circulación sistémica significa un tiempo limitado que se conoce antes y puede ser controlado. Típicamente, el tiempo predeterminado es un tiempo posterior a la administración o el suministro de un agente suministrado en el que al menos o aproximadamente al menos 80%, 85%, 90%, 95% o más del agente suministrado es intracelular en las células del parénquima de un tejido u órgano (por ejemplo, hepatocitos del hígado). En general, tal tiempo es un tiempo en el que menos de 10%, 5% o menos del agente suministrado está presente en la circulación sistémica después de la restauración de la comunicación por la terminación de la compartimentación. Tal tiempo puede ser determinado empíricamente por los expertos en la técnica, y es una función, por ejemplo, del órgano objetivo concreto y el agente suministrado. En ejemplos concretos, el tiempo predeterminado es al menos aproximadamente o 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos o 60 minutos posteriores al inicio de la compartimentación y/o la administración del agente suministrado. El tiempo predeterminado puede ser controlado por métodos, mecanismos o técnicas que incrementan la absorción de un agente suministrado por las células. Tales métodos son conocidos por los expertos en la técnica y se describen en este documento. De este modo, en algunos ejemplos, el tiempo predeterminado puede ser inferior a 15 minutos, por ejemplo, de 5 minutos a 15 minutos.

En el sentido en que se usa en este documento, la expresión "sostenido" con referencia a una molécula de ácido nucleico administrada se refiere al periodo de tiempo después de la introducción del ácido nucleico en el órgano durante el cual se observa al menos 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o más de la expresión pico. Típicamente, la expresión es sostenida si la proteína codificada se expresa en un período de tiempo superior a 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 16 meses, 24 meses o más.

En el sentido en que se usa en este documento, un sujeto puede ser un vertebrado, más específicamente un mamífero (por ejemplo, un humano, caballo, gato, perro, vaca, cerdo, oveja, cabra, ratón, conejo, rata y cobayo), aves, reptiles, anfibios, peces y cualquier otro animal. El término no denota edad o sexo concretos. De este modo, se pretende cubrir sujetos adultos o recién nacidos, sean machos o hembras. En el sentido en que se usa en este documento, paciente o sujeto puede ser usado de manera intercambiable y puede referirse a un sujeto en necesidad de un agente terapéutico. El término paciente o sujeto incluye sujetos humanos y veterinarios. En este documento se describen usos terapéutico, industrial, veterinario y agrícola (por ejemplo, producción de carne).

En el sentido en que se usa en este documento, un paciente se refiere a un sujeto humano.

En el sentido en que se usa en este documento, parénquima se refiere a las porciones del tejido y células asociadas de un órgano que realiza la función específica del órgano y que constituye el volumen del órgano. Por lo tanto, el parénquima es el principal tejido funcional fundamental de un órgano. Pueden incluir el tejido epitelial, tejido muscular, tejido nervioso y células asociadas del mismo. El parénquima es distinto del estroma, que es el tejido conjuntivo, vasos sanguíneos, nervios y conductos. Por lo tanto, el parénquima no incluye tejido conectivo, vasos sanguíneos, nervios y conductos. Por ejemplo, el parénquima del hígado incluye hepatocitos, el parénquima del corazón incluye células del músculo cardiaco tales como miocitos, el parénquima del riñón incluye nefrones. El parénquima de la piel es la epidermis.

En el sentido en que se usa en este documento, "células parenquimales" se refiere a las células que están contenidas o que constituyen el parénquima de un tejido u órgano. Por ejemplo, los hepatocitos son células del tejido principal del hígado, que constituyen 70-80% de la masa del hígado. En el pulmón, 75% de todas las células del pulmón están contenidas en el parénquima. Éstas incluyen, por ejemplo, fibroblastos del intersticio y células epiteliales que alinean los alvéolos, tales como células tipo 1 y tipo 2 (neumocitos) y células en cepillo. En la piel, las células que hay en el parénquima incluyen células epidermales tales como queratinocitos. Los expertos en la técnica están familiarizados con el parénquima de varios tejidos y órganos y sus células.

En el sentido en que se usa en este documento, administración parenquimal se refiere a la administración al parénquima de un tejido u órgano. La administración al parénquima es típicamente por inyección o difusión capilar. En el sentido en que se usa en este documento, una composición se refiere a cualquier mezcla. Puede ser una solución, suspensión, líquido, polvo, pasta, acuosa, no acuosa, o cualquier combinación de los mismos.

En el sentido en que se usa en este documento, fluido se refiere a cualquier composición que puede fluir. Los fluidos abarcan así composiciones que están en forma de semisólidos, pastas, soluciones, mezclas acuosas, geles, lociones, cremas y otras composiciones. A los efectos de la presente invención, un fluido es inyectable en general. En el sentido en que se usa en este documento, un terapéutico se refiere a un agente, un producto, un compuesto o una composición que es capaz de producir un efecto terapéutico. El agente, producto, compuesto o composición puede comprender fármacos de molécula pequeña, profármacos, proteínas, péptidos, ADN, ARN, virus, anticuerpos, moléculas orgánicas, sacáridos, polisacáridos, lípidos y combinaciones o conjugados de los mismos. El agente, producto, compuesto o composición puede incluir otros agentes farmacéuticamente efectivos conocidos en la técnica general por ser valiosos en el tratamiento de una o más de las enfermedades o trastornos médicos. En este documento se describen terapéuticos ejemplares.

En el sentido en que se usa en este documento, efecto terapéutico significa un efecto que resulta del tratamiento de un sujeto que altera, típicamente mejora o alivia los síntomas de una enfermedad o trastorno o que cura una enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad de una composición, molécula o compuesto que da lugar a un efecto terapéutico después de la administración a un sujeto.

En el sentido en que se usa en este documento, "terapia genética” o "terapia génica” implica la transferencia de una molécula de ácido nucleico, tal como ADN heterólogo a ciertas células, células objetivo, de un mamífero, en especial un humano, con una alteración o trastorno para el que se busca tal terapia. El ADN se introduce en las células objetivo seleccionadas en manera que el ADN heterólogo sea expresado y así se produce un producto terapéutico codificado. Alternativamente, el ADN heterólogo puede mediar, de alguna manera, la expresión de ADN que codifica el producto terapéutico, puede codificar un producto tal como un péptido o ARN que, de alguna manera, media, directa o indirectamente, la expresión de un producto terapéutico. La terapia genética también puede ser usada para suministrar ácido nucleico que codifica un producto de gen para reemplazar un gen defectivo o complementar un producto de gen producido por el mamífero o la célula en que se introduce. El ácido nucleico introducido puede codificar un compuesto terapéutico (por ejemplo, un inhibidor del factor de crecimiento del mismo, o un factor de necrosis del tumor o inhibidor del mismo, tal como un receptor del mismo), que no produce normalmente el huésped mamífero o que no es producido en cantidades terapéuticamente efectivas o en un tiempo terapéuticamente útil. El ADN heterólogo que codifica el producto terapéutico puede ser modificado antes de la introducción en las células del huésped aquejado con el fin de mejorar o alterar de otro modo el producto o la expresión del mismo.

En el sentido en que se usa en este documento, molécula de ácido nucleico se refiere a polinucleótidos de hebra única y/o de doble hebra, tales como ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN), así como también análogos o derivados de ARN o ADN. En el término "ácido nucleico" también quedan incluidos análogos de ácidos nucleicos tales como péptidos de ácido nucleico (PNA), ADN fosforotioato, y otros de tales análogos y derivados. Los ácidos nucleicos pueden codificar productos de gen, tales como, por ejemplo, polipéptidos, ARNs reguladores, microARNs, ARNs inhibidores pequeños (siARNs) y ARNs funcionales. Por lo tanto, con molécula de ácido nucleico se quiere incluir todos tipos y tamaños de moléculas de ADN que incluyen siARN, aptámeros, ribozimas, ADN complementario (ADNc), plásmidos y ADN que incluye nucleótidos modificados y análogos de nucleótidos.

En el sentido en que se usa en este documento, un ácido nucleico terapéutico es una molécula de ácido nucleico que codifica un producto terapéutico o es capaz de producir un efecto terapéutico. El producto puede ser ácido nucleico, tal como un gen o secuencia reguladora, o puede codificar una proteína que tiene una actividad o efecto terapéutico. Por ejemplo, ácido nucleico terapéutico puede ser una ribozima, antisentido, ARN de doble hebra, un ácido nucleico que codifica una proteína y otros.

En el sentido en que se usa en este documento, "vehículo" se refiere al agente o conducto, tal como vector o constructo, que contiene una molécula de ácido nucleico para terapia génica y que facilita la entrada de la molécula de ácido nucleico en las células y/o expresión de la misma. Por lo tanto, el vehículo que contiene el ácido nucleico es el agente suministrado que es administrado a un sujeto y que contiene la molécula de ácido nucleico empaquetada o asociada con él. Los ejemplos de vehículos incluyen, aunque sin limitación, virus, partículas similares a virus, minicírculos, un plásmido o vector, un liposoma y/o nanopartícula. Por ejemplo, un vehículo puede incluir una composición a base de lípido u otra a base de polímero, tal como liposoma, micela o micela reversa, que está asociada con una molécula de ácido nucleico u otro agente, tal como un vector no viral o virus proporcionado en la presente invención, para suministro en un sujeto huésped. La absorción de vehículos puede ser además incrementada o facilitada usando varias técnicas mecánicas tales como electroporación, sonoporación, o "disparo de gen".

En el sentido en que se usa en este documento, un ácido nucleico heterólogo (también denominado ácido nucleico exógeno o ácido nucleico extraño) con referencia a un ácido nucleico contenido en el genoma de un virus se refiere a un ácido nucleico que no es normalmente producido in vivo por un organismo o virus a partir del cual es expresado o que se produce por un organismo o un virus pero está en un lugar diferente, o que media o codifica mediadores que alteran la expresión del ácido nucleico endógeno, tal como ADN, afectando la transcripción, traducción, u otro proceso bioquímico regulable. Por lo tanto, el ácido nucleico heterólogo es a menudo no normalmente endógeno a un organismo o a un virus en el que es introducido. El ácido nucleico heterólogo puede referirse a una molécula de ácido nucleico de otro virus en el mismo organismo u otro organismo, que incluye las mismas especies u otras especies. Sin embargo, el ácido nucleico heterólogo puede ser endógeno, pero es ácido nucleico que es expresado a partir de un lugar diferente o alterado en su expresión o secuencia (por ejemplo, un plásmido). De este modo, el ácido nucleico heterólogo incluye una molécula de ácido nucleico no presente en la orientación o posición exacta puesto que la contrapartida de la molécula de ácido nucleico, tal como ADN, se encuentra en un genoma. En general, aunque no necesariamente, tal ARN que codifica al ácido nucleico y proteínas que no son normalmente producidas por el organismo o virus en la misma forma en el virus en el que se expresa. Cualquier ácido nucleico, tal como DNA, que los expertos en la técnica reconocen o consideran como heterólogo, exógeno o extraño al virus en el que el ácido nucleico es expresado, está abarcado en la presente invención por el ácido nucleico heterólogo. Los ejemplos de ácido nucleico heterólogo incluyen, aunque sin limitación, ácido nucleico que codifica péptidos/proteínas exógenas, incluyendo agentes de diagnóstico y/o terapéuticos. Las proteínas que son codificadas por el ácido nucleico heterólogo pueden ser expresadas dentro del virus, secretadas, o expresadas sobre la superficie del virus en el que el ácido nucleico heterólogo ha sido introducido.

En el sentido en que se usa en este documento, un constructo de ADN es una molécula lineal o circular, de hebra única o doble, que contiene segmentos de ADN combinados y yuxtapuestos de una manera que no se encuentra en la naturaleza. Los constructos de ADN existen como un resultado de manipulación humana, e incluyen clones y otras copias de moléculas manipuladas.

En el sentido en que se usa en este documento, vector (o plásmido) se refiere a elementos discretos que son usados para introducir un ácido nucleico heterólogo en células para expresión o replicación del mismo. Los vectores típicamente permanecen episomales, pero pueden ser destinados a efectuar la integración de un gen o porción del mismo en un cromosoma del genoma. Los vectores incluyen vectores no virales, tales como vectores de expresión no virales. También están contemplados vectores que son cromosomas artificiales, tales como cromosomas artificiales de levadura y cromosomas artificiales de mamíferos. Los vectores también incluyen "vectores de virus" o "vectores virales". La selección y el uso de tales vehículos son conocidos por los expertos en la técnica.

En el sentido en que se usa en este documento, un vector de expresión incluye vectores capaces de expresar ADN que está ligado operativamente con secuencias reguladoras, tales como regiones promotoras, que son capaces de efectuar la expresión de tales fragmentos de ADN. Tales segmentos adicionales pueden incluir secuencias promotoras y terminadoras, y opcionalmente pueden incluir uno o más orígenes de replicación, uno o más marcadores seleccionables, un potenciador, una señal de poliadenilación, y similares. Los vectores de expresión son en general, derivados de ADN plásmido o viral, o pueden contener elementos de ambos. De este modo, un vector de expresión se refiere a un constructo de ADN o ARN recombinante, tal como un plásmido, un fago, virus recombinante u otro vector que, después de la introducción en una célula huésped apropiada, da lugar a la expresión del ADN clonado. Los vectores de expresión apropiados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen los que son replicables en células eucarióticas y/o células procarióticas y los que permanecen episomales o los que se integran en el genoma de la célula huésped.

En el sentido en que se usa en este documento, "virus", se refiere a cualquiera de un gran grupo de entidades infecciosas que no pueden crecer o replicarse sin una célula huésped. Los virus contienen típicamente una cubierta proteínica que rodea un núcleo de ARN o ADN de material genético, pero no membrana semipermeable, y son capaces de crecer y multiplicarse solamente en células vivas. Los virus incluyen los formados cuando, por ejemplo, cuando un vector que contiene todo o parte de un genoma viral, es transducido en una célula o línea de célula apropiada para la generación de tales partículas. Las partículas virales resultantes tienen una variedad de usos, que incluyen, aunque sin limitación, transferencia de ácidos nucleicos a células in vitro o in vivo. De este modo, un virus es un genoma viral empaquetado. Un virus puede referirse a una partícula única, una serie de partículas o un genoma viral.

En el sentido en que se usa en este documento, vector viral se refiere a un constructo de vector de ácido nucleico que incluye al menos un elemento de origen viral y puede estar empaquetado en una partícula o virus de vector viral. La referencia a vector viral en este documento se usa intercambiablemente con virus cuando es empaquetado dentro de una cubierta proteínica. Las partículas de vector viral o virus pueden ser usados con el propósito de transferir ADN, ARN u otros ácidos nucleicos en células in vitro o in vivo. Los vectores virales incluyen, aunque sin limitación, vectores retrovirales, vectores de vaccinia, vectores lentivirales, vectores del virus del herpes (por ejemplo, HSV), vectores baculovirales, vectores de citomegalovirus (CMV), vectores del virus del papiloma, vectores del virus de simio (SV40), vectores Sindbis, vectores del virus del bosque Semliki, vectores de fago, vectores adenovirales, y vectores virales adeno-asociados (AAV). Los vectores virales adecuados se describen, por ejemplo, en las Patentes se Estados Unidos números 6.057.155, 5.543.328 y 5.756.086. Los vectores virales incluyen típicamente virus diseñados por ingeniería que están ligados operativamente a genes exógenos para transferir (como vehículos o lanzaderas) los genes exógenos a las células.

En el sentido en que se usa en este documento, "vectores de adenovirus" y "vectores adenovirales" se utilizan de forma intercambiable y se entiende en la técnica que significan un polinucleótido que contiene todo o una porción de un genoma de adenovirus. Los vectores adenovirales, se refieren al ácido nucleico que codifica un genoma completo o un genoma modificado o uno que puede ser usado para introducir ácido nucleico heterólogo cuando se transfiere a una célula, en particular cuando es empaquetado como una partícula. Los vectores adenovirales pueden estar en cualquiera de varias formas, que incluyen, aunque sin limitación, ADN desnudo, ADN encapsulado en un cápsido de adenovirus, ADN empaquetado en otra forma viral o similar a viral (tal como herpes simple, y AAV), ADN encapsulado en liposomas, ADN complejado con polilisinas, complejado con moléculas policatiónicas sintéticas, conjugado con transferrina, complexado con compuestos tales como EPG para "enmascarar" inmunológicamente la molécula y/o incrementar la vida útil, o conjugado a una proteína no viral.

En el sentido en que se usa en este documento, el término "adenovirus" o "partícula adenoviral" se usa para incluir cualquiera y todos los virus que pueden ser categorizados como un adenovirus, incluyendo cualquier adenovirus que infecte un humano o un animal, incluyendo todos los grupos, subgrupos, y serotipos. Dependiendo del contexto, la referencia a "adenovirus" puede incluir vectores adenovirales. Existen al menos 51 serotipos de adenovirus que son clasificados en varios subgrupos. Por ejemplo, el subgrupo A incluye serotipos de adenovirus 12, 18 y 31. El subgrupo B incluye serotipos de adenovirus 3, 7, 11a, 11p, 14, 16, 21, 34, 35 y 50. El subgrupo C incluye serotipos de adenovirus 1, 2, 5 y 6. El subgrupo D incluye serotipos de adenovirus 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 19p, 20, 22-30, 32, 33, 36-39, 42-49 y 51. El subgrupo E incluye adenovirus serotipo 4. El subgrupo F incluye serotipos de adenovirus 40 y 41. De este modo, en el sentido en que se usa en este documento, un adenovirus o partícula de adenovirus es un vector o genoma empaquetado. A los efectos de la presente invención, los virus son típicamente adenovirus recombinantes que contienen una molécula de ácido nucleico heteróloga en su genoma y formados cuando un vector de adenovirus está encapsulado en un cápsido de adenovirus.

Entre los adenovirus se incluyen cualquiera y todos los virus que pueden ser categorizados como adenovirus, incluyendo cualquier adenovirus que infecta a un humano o un animal, que incluye todos los grupos, subgrupos y serotipos. De este modo, en el sentido en que se usa en este documento, "adenovirus" y "partícula de adenovirus" se refieren al virus propiamente dicho y derivados del mismo y cubren todos los serotipos y subgrupos y que se originan naturalmente y formas recombinantes, excepto donde se indique lo contrario. Se incluyen adenovirus que infectan células humanas. Los adenovirus pueden ser de tipo silvestre o pueden ser modificados en varias formas conocidas en la técnica o como se describe en este documento. Tales modificaciones incluyen, aunque sin limitación, modificaciones del genoma de adenovirus que es empaquetado en la partícula con el fin de hacer un virus infeccioso. Las modificaciones ejemplares incluyen supresiones conocidas en la técnica, tales como supresiones en una o más regiones codificantes E1a, E1b, E2a, E2b, E3, o E4. Otras modificaciones ejemplares incluyen supresiones de todas las regiones codificantes del genoma adenoviral. Tales adenovirus se conocen como adenovirus "vacíos". Los términos también incluyen adenovirus condicionales de replicación, que son virus que replican preferiblemente ciertos tipos de células o tejidos, pero a un grado inferior o de ninguna forma en otros tipos. En el sentido en que se usa en este documento, transducción se refiere a la transferencia de material genético a células por un virus.

En el sentido en que se usa en este documento, dispositivo de inyección se refiere a un dispositivo que puede ser usado para administrar fluidos al cuerpo o sus cavidades, tal como un tejido o un órgano o una porción del mismo. El dispositivo tiene en general un cilindro hueco o jeringa provista de un émbolo y una aguja, tal como una aguja hueca, para penetrar en el objetivo. A los efectos de la presente invención, un dispositivo de inyección es uno que puede ser usado para procedimientos mínimamente invasivos, tales como cirugías o procedimientos laparoscópicos.

En el sentido en que se usa en este documento, inyección directa se refiere a inyecciones directas al objetivo, por ejemplo, directas al tejido u órgano o porción del mismo.

En el sentido en que se usa en este documento, extendido con referencia al émbolo de un dispositivo de inyección significa que el extremo próximo del émbolo no está en proximidad al cilindro de jeringa, de manera que el émbolo está expandido o ha aumentado de longitud para cubrir un área grande de manera que es capaz de conectar operativamente con el cilindro de jeringa.

En el sentido en que se usa en este documento, "sustancialmente el mismo" con referencia a la longitud de la aguja expuesta comparada con la distancia entre topes de la cubierta protectora significa que la longitud y distancia son la mayor parte la misma o esencialmente la misma, pero puede diferir ligeramente de manera no significativa. Por ejemplo, la longitud de la aguja expuesta y la distancia entre topes de cubierta protectora es sustancialmente la misma si la longitud de la aguja expuesta es mayor o menor que la distancia entre los topes de cubierta protectora en no más de 1 mm, y en general menos de 1 mm, 0,8 mm, 0,6 mm, 0,5 mm, 0,4 mm o menos.

En el sentido en que se usa en este documento, tope de cubierta protectora con referencia al controlador de cubierta protectora de aguja se refiere a una abertura o ranura formada en el controlador para cesar u obstaculizar o prevenir el movimiento de la cubierta protectora. El enganche de la cubierta protectora con los topes no tiene que ser directo, sino que puede ser indirecto. Por ejemplo, la cubierta protectora puede estar acoplada operativamente a un componente que enganche con un tope. En ejemplos del dispositivo de inyección de la presente invención, la cubierta protectora está conectada a un elemento de conexión que está conectado a un posicionador que se engancha directamente con el tope para cesar, detener o prevenir el movimiento de la cubierta protectora. Por lo tanto, los topes bloquean el movimiento de la cubierta protectora. Los topes pueden estar colocados a diferentes longitudes uno de otro de manera que la cubierta protectora pueda bloquearse de forma móvil en más de una posición (por ejemplo, la posición enfundada y desenfundada).

En el sentido en que se usa en este documento, "enfundada" o "la posición enfundada" con referencia a la aguja de inyección significa que la cubierta protectora está colocada sobre la aguja de manera que la cubierta protectora no se extienda o esté expuesta hacia afuera del extremo romo de la cubierta protectora.

En el sentido en que se usa en este documento, "desenfundada" o "la posición desenfundada" con referencia a la aguja de inyección significa que la punta distal de la aguja está extendida o expuesta fuera de la cubierta protectora, y la cubierta protectora no encierra la punta distal de la aguja. La extensión que la punta distal de la aguja está desenfundada depende del dispositivo concreto (por ejemplo, los topes de cubierta protectora).

En el sentido en que se usa en este documento, fuerza axial se refiere a la fuerza que actúa directamente sobre el eje central de un objeto. La fuerza axial usada de la presente se aplica a lo largo del eje longitudinal. Por ejemplo, la fuerza axial debe ser aplicada para oprimir o retraer el émbolo. La fuerza axial es típicamente fuerza de compresión, por ejemplo, opresión de un émbolo, o una fuerza de estiramiento, por ejemplo, retirar hacia atrás de un émbolo. En el sentido en que se usa en este documento, lumen se refiere al espacio interior de una estructura tubular. La estructura tubular puede tener una forma cilíndrica o tubular regular, o forma cilíndrica o tubular irregular.

En el sentido en que se usa en este documento, cavidad se refiere a un espacio vacío o hueco o una abertura que conduce a un espacio vacío dentro de un objeto.

En el sentido en que se usa en este documento, rebaje se refiere a un espacio vacío o hueco creado por parte de un objeto formado más hacia atrás que el resto. Puede ser un espacio hueco creado por paredes que rodean el espacio. Por ejemplo, un rebaje puede ser una ranura con aberturas en uno o ambos extremos de manera que un artículo pueda pasar a su través.

En el sentido en que se usa en este documento, longitud predeterminada se refiere a una longitud que es ajustada por la configuración del dispositivo. Una vez que el dispositivo ha sido construido y configurado, la longitud predeterminada no puede cambiarse.

En el sentido en que se usa en este documento, cargar una jeringa se refiere a llenar el cilindro de jeringa, el reservorio de fluido, con fluido. El cilindro de jeringa se carga o llena típicamente tirando del émbolo hacia atrás, hacia el extremo próximo del dispositivo.

En el sentido en que se usa en este documento, liberar, dispersar, expeler o expulsar un fluido de la jeringa se refiere a vaciar el contenido del fluido de la jeringa a través del extremo distal de la jeringa presionando el émbolo. En el sentido en que se usa en este documento, revestimiento se refiere a una capa separada de material colocada en la superficie interior de un objeto. Por ejemplo, si una estructura tubular hueca tiene otra estructura tubular hueca con un diámetro ligeramente menor fijado en la superficie interior, la estructura tubular interna es un revestimiento de la estructura tubular externa.

En el sentido en que se usa en este documento, integrado describe una parte que está físicamente encerrada o cerrada con otra parte. Las partes integradas no pueden ser separadas de la parte que cierra o encierra la parte integrada. Con referencia al dispositivo de inyección integrado, el cilindro de jeringa está encerrado o cerrado por la cubierta protectora y no puede ser separado de la cubierta protectora.

En el sentido en que se usa en este documento, acoplable o separable describe una parte que puede estar unida, acoplada, encajada a presión o colocada en un adaptador de otra parte. Las partes acoplables pueden estar unidas, acopladas, encajadas a presión o colocadas en un adaptador de manera reversible. Por ejemplo, la parte puede estar no acoplada o removida, es decir, separada de la parte. Por lo tanto, la parte no está unida físicamente a la otra parte que tiene el acoplamiento o el adaptador. Con referencia al dispositivo de inyección de jeringa acoplable, la jeringa puede ser removida o no acoplada de la cubierta protectora. Del mismo modo, con referencia al dispositivo de inyección estándar, la jeringa puede separarse del dispositivo.

En el sentido en que se usa en este documento, volumen muerto se refiere al volumen de fluido que se carga en el cilindro de jeringa, pero no puede ser expulsado del dispositivo y permanece en el cilindro de jeringa o aguja. Los factores que influyen en la cantidad de volumen muerto incluyen la longitud de la aguja, el diámetro de la aguja, y el diámetro del cilindro de jeringa.

En el sentido en que se usa en este documento, presión de inyección se refiere a la presión requerida para expulsar el fluido del reservorio de fluido al objetivo. La presión de inyección requerida puede diferir dependiendo de las propiedades de la composición del fluido (por ejemplo, viscosidad), la longitud de la aguja y el lugar objetivo (por ejemplo, dureza).

En el sentido en que se usa en este documento, caída de presión se refiere a la disminución en la presión cuando el fluido fluye a través del recorrido de fluido, debido a factores tales como los efectos de arrastre y fricción. Los factores que pueden influir en la caída de presión incluyen la longitud de la aguja, el diámetro de la aguja, y la viscosidad del fluido. Si se produce caída de presión significativa, la fuerza axial aplicada al émbolo no da lugar a una presión de inyección suficiente en la aguja.

En el sentido en que se usa en este documento, una combinación se refiere a cualquier asociación entre dos o más artículos. La combinación puede ser de dos o más artículos separados, tales como dos composiciones o dos conjuntos, puede ser una mezcla de los mismos, tal como una mezcla única de dos o más artículos, o cualquier variación de los mismos. Los elementos de una combinación están en general funcionalmente asociados o relacionados.

En el sentido en que se usa en este documento, un sistema es una combinación que tiene dos o más artículos o componentes que están destinados a ser empleados juntos para un fin común. Por ejemplo, los componentes pueden ser usados juntos en la implementación de un procedimiento, tal como una cirugía, por ejemplo, una cirugía o procedimiento mínimamente invasivo. Los componentes pueden ser manufacturados para ser usados juntos. En el sentido en que se usa en este documento, un kit es una combinación o sistema empaquetado que incluye opcionalmente otros elementos, tales como reactivos adicionales e instrucciones para uso de la combinación o elementos del mismo. Los kits incluyen opcionalmente, instrucciones para uso.

En el sentido en que se usa en este documento, las formas singulares "un", "uno", “una”, "el" y “la”, incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

En el sentido en que se usa en este documento, el término "o” se usa para indicar "y/o" a menos que explícitamente se indique para se refiere a alternativas solamente o que las alternativas sean mutuamente exclusivas.

En el sentido en que se usa en este documento, los rangos y cantidades pueden ser expresados como "aproximadamente" un valor o rango particular. Aproximadamente también incluye la cantidad exacta. Por lo tanto, "aproximadamente 5 gramos" significa "aproximadamente 5 gramos" y también "5 gramos". También se entiende que los rangos expresados en este documento incluyen números enteros dentro de los rangos y fracciones de los mismos. Por ejemplo, un rango de entre 5 gramos y 20 gramos incluye valores de valores enteros tales como 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 gramos, y fracciones dentro del rango que incluyen, aunque sin limitación, 5,25, 6,72, 8,5 y 11,95 gramos.

En el sentido en que se usa en este documento, "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia posteriormente descrito tiene lugar o no y que la descripción incluye casos donde tal evento o circunstancia tiene lugar y casos en los que no.

Para claridad de la descripción, y no a modo de limitación, la descripción detallada siguiente se divide en las subsecciones siguientes.

B. Dispositivo de sujeción de banda

El dispositivo descrito en este documento es un dispositivo de sujeción de banda que puede ser usado en procedimientos mínimamente invasivos, tales como procedimientos laparoscópicos, para sujetar un tejido o un órgano o una porción del mismo. El dispositivo puede introducirse a través de orificios endoscópicos, por ejemplo, laparoscópicos, y ser manipulado durante procedimientos mínimamente invasivos (por ejemplo, procedimientos laparoscópicos), y de este modo puede ser usado durante cirugías mínimamente invasivas para cortar el flujo sanguíneo a una porción de un tejido. El dispositivo puede ser usado en cualquier cirugía o técnica en la que se desee sujetar un tejido o un órgano o una porción del mismo. Por ejemplo, el dispositivo puede sujetar el tejido u órgano o porción del mismo para efectuar compartimentación del tejido u órgano o una porción de un tejido con respecto a la circulación sistémica para métodos de terapia génica que implican la administración de ácido nucleico a un tejido compartimentado objetivo o porción del mismo. El dispositivo descrito en este documento también puede ser usado en otras cirugías de tejidos, tales como trasplante y resección. El dispositivo puede ser usado en unión con otros dispositivos quirúrgicos mínimamente invasivos (por ejemplo, laparoscópicos) durante procedimientos de orificio único o de orificios múltiples.

El dispositivo de sujeción de banda es útil para sujetar una porción de cualquier tejido u órgano. En algunos casos, la sujeción puede compartimentar una porción del tejido u órgano con respecto a la circulación sistémica, dependiendo de la tensión y presión concretas aplicadas a la porción del tejido u órgano. La extensión de dicha presión o fuerza aplicada depende de la aplicación concreta. Tales tejidos u órganos incluyen, aunque sin limitación, hígado, médula espinal cerebral, páncreas, corazón, piel, riñón, pulmón, vasos sanguíneos, hueso, músculo, útero, cerviz, próstata, uretra o intestino. Esta lista no tiene la finalidad de ser exhaustiva, ya que los expertos en la técnica reconocerán órganos objetivo adicionales y porciones de los mismos. En ejemplos concretos, el tejido u órgano o porción del mismo para uso con el dispositivo de sujeción de banda descrito en este documento es el hígado o una porción del mismo.

Como se describe en detalle adicional más adelante con referencia a las figuras acompañantes, el dispositivo de sujeción de banda proporcionado en la presente invención tiene una empuñadura para la operación del dispositivo fuera del orificio endoscópico (por ejemplo, un orificio laparoscópico), una cubierta protectora móvil larga y extendida que tiene un diámetro suficientemente pequeño para encajar a través de un orificio endoscópico (por ejemplo, orificio laparoscópico) y que termina en una porción de sujeción en el extremo distal del dispositivo. La porción de sujeción incluye una banda superior flexible que se origina en la empuñadura y que atraviesa la cubierta protectora y está unida en el extremo distal del dispositivo al extremo distal del elemento de superficie alargado que se extiende la longitud del dispositivo a partir de la empuñadura. El elemento de superficie alargado tiene un artículo deformable biocompatible, tal como un globo, que descansa sobre su superficie distal de manera que la conexión de la banda flexible al extremo distal de la superficie alargada forma un bucle cerrado con el elemento de superficie alargado, y, por lo tanto, con el artículo deformable biocompatible, tal como el globo.

El bucle cerrado formado por el elemento de superficie alargado, el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, y la banda superior flexible forman la porción de sujeción del dispositivo. La porción de sujeción es ajustable y puede encajar alrededor de una porción de un tejido u órgano. En realizaciones del dispositivo que tiene un globo como se describe en este documento, el globo inferior puede ser inflado y desinflado. La banda superior flexible opuesta y el artículo deformable biocompatible inferior, tal como el globo, de la porción de sujeción, pueden ser movidos o ajustados para aplicar la fuerza o presión sobre los lados opuestos de una porción de un tejido u órgano. Bajo una fuerza de sujeción, el artículo deformable biocompatible, tal como el globo inflado, puede adaptarse a la anatomía para asegurar una distribución uniforme de la fuerza de sujeción para comprimir uniformemente la porción del tejido u órgano que se esté sujetando. Esto quiere decir que la banda de sujeción evita los problemas de sujeción excesiva y sujeción insuficiente de un tejido sujetado que tienen lugar con otros dispositivos de sujeción. Además, las realizaciones de un dispositivo que tiene un globo permiten al usuario controlar y supervisar exactamente la fuerza de sujeción. En otros ejemplos, la fuerza de sujeción puede ser controlada por la tensión de la banda.

Por ejemplo, la banda superior flexible es ajustable para incrementar (es decir, aflojar) o disminuir (es decir, tensar) el tamaño del bucle cerrado, permitiendo así un ajuste forzado con cualquier porción objetivo de un tejido u órgano. La cubierta protectora móvil también puede ajustarse linealmente, por la rotación axial, para alterar o ajustar el tamaño de la porción de sujeción de manera que encaje en la porción del tejido u órgano. Dado que la banda flexible y el artículo deformable biocompatible, tal como el globo, que descansa en el elemento de superficie alargado cerca de la banda flexible forman un bucle cerrado, la porción de sujeción del dispositivo de sujeción de banda proporcionado en la presente invención puede adaptarse a la anatomía de cualquier porción objetivo de un tejido u órgano con tensión. La tensión puede ajustarla el operador para asegurar un ajuste perfecto sobre el tejido u órgano sin ejercer una fuerza de sujeción que dañe al tejido u órgano. La ajustabilidad de la banda superior flexible y la cubierta protectora móvil también pueden acomodar cualquiera de una gran variedad de espesores de tejidos.

Además, la mayoría de los tejidos no son de tamaño uniforme (por ejemplo, no son uniformemente gruesos a través del tejido). En particular, el hígado, tal como un hígado de adulto humano, no es de composición uniforme a su través, es decir, el grosor del hígado puede variar por el tejido, por lo que la sujeción durante un procedimiento laparoscópico puede ser difícil. La capacidad del artículo deformable biocompatible para adaptarse a la anatomía del tejido, tal como cuando se aplica tensión a la banda, llena cualquier vacío donde el tejido no podría contactar de otro modo con la porción de sujeción. Por ejemplo, en realizaciones del dispositivo que tiene un globo, la capacidad para inflar el globo adapta más la porción de sujeción a la anatomía del tejido y llena cualquier vacío en la porción de sujeción donde la banda flexible no se adapta de manera perfecta. Esto significa que se logra una presión uniforme en toda la porción del tejido que se sujeta. Esto asegura que la porción de sujeción sea enganchada uniformemente alrededor de toda la porción que se sujete y evita la sujeción insuficiente o la sujeción excesiva de regiones seleccionadas. De este modo, el dispositivo de sujeción de banda descrito en este documento puede lograr una presión de sujeción uniforme a través del área sujetada del tejido y la compartimentación de toda la porción que se sujete, es decir, las porciones gruesas no se sujetan excesivamente y las porciones delgadas no se sujetan insuficientemente durante un procedimiento laparoscópico.

El dispositivo de sujeción de banda descrito en este documento puede introducirse a través de un orificio endoscópico, tal como un orificio laparoscópico, durante procedimientos mínimamente invasivos. Típicamente, el tamaño de los orificios varía de 3 mm a 15 mm, por ejemplo, los orificios pueden ser o ser aproximadamente de 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, o 15 mm de tamaño, es decir, diámetro, pero pueden ser más pequeños, por ejemplo, menos de 3 mm, o más grandes, por ejemplo, de más de 15 mm, en algunos ejemplos. El dispositivo descrito en este documento está diseñado para encajar dentro de un orificio típico usado para procedimientos mínimamente invasivos, tales como un orificio laparoscópico típico, por ejemplo, un orificio que esté entre o entre aproximadamente 3 mm y 15 mm de diámetro, típicamente al menos o aproximadamente al menos 5 mm, 10 mm o 12 mm, y en general al menos o aproximadamente al menos 10 mm de diámetro. Por ejemplo, el diámetro de la porción del dispositivo que se introducirá a través de un orificio, es decir, el componente de cubierta protectora y porción de sujeción del dispositivo descrito en este documento, puede ser del mismo tamaño que el orificio. Por ejemplo, el diámetro de la porción del dispositivo a insertarse a través de un orificio, es decir, el componente de cubierta protectora y la porción de sujeción del dispositivo descrito en este documento, puede ser entre o entre aproximadamente 3 mm a 15 mm, por ejemplo, el diámetro puede ser de o de aproximadamente 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, o 15 mm, pero puede ser más pequeño, por ejemplo, menos de 3 mm, o más grande, por ejemplo, mayor de 15 mm, en algunos ejemplos. Típicamente, el diámetro es al menos o aproximadamente al menos de 5 mm, 10 mm o 12 mm, y en general al menos o aproximadamente al menos 10 mm. En un ejemplo, el diámetro de la porción del dispositivo que se introducirá a través de un orificio, es decir, el componente de cubierta protectora y la porción de sujeción del dispositivo descrito en este documento, es o es aproximadamente de 10 mm.

El tamaño y las dimensiones de los componentes individuales del dispositivo de sujeción de banda, que incluyen la porción de empuñadura de pistola, el componente de cubierta protectora y la porción de sujeción, pueden ser ajustados al tamaño deseado. Por ejemplo, el tamaño y las dimensiones del dispositivo de sujeción de banda pueden ser determinados en base a una o más consideraciones, que incluyen, aunque sin limitación, el procedimiento que se realizará, el usuario del dispositivo, y la identidad y características físicas del tejido objetivo, y otros factores dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica. Como un ejemplo, el tamaño y las dimensiones del dispositivo de sujeción de banda proporcionado en la presente invención se describen en general con referencia al hígado, por ejemplo, un hígado de adulto humano, pero pueden ser ajustados y alterados para un dispositivo de sujeción de banda capaz de sujetar cualquier tejido u órgano.

El dispositivo de sujeción de banda, que incluye realizaciones ejemplares del dispositivo, se describirá con referencia a los dibujos acompañantes. El dispositivo de sujeción de banda en general tiene dos extremos, el extremo de la empuñadura y el extremo de pinza. A menos que se indique lo contrario, las realizaciones ejemplares del dispositivo descrito en este documento son representadas a partir del "lado frontal", con el extremo de pinza en general hacia el lado derecho en los dibujos, y el extremo de la empuñadura en general hacia el lado izquierdo del dibujo. El extremo de pinza en general se describirá como el "extremo distal" y el extremo de la empuñadura en general se describirá como el "extremo próximo". El término "extremo distal" se entiende referido al extremo del dispositivo de sujeción de banda más lejano de la persona que sujeta el dispositivo, y el término "extremo próximo" se entiende referido al extremo del dispositivo de sujeción de banda más cercano a la persona que sujeta del dispositivo. Si un componente se describe por estar más "próximo" a otro componente, el componente está más cercano al extremo próximo (empuñadura). Si un componente se describe por estar más "distal" a otro componente, el componente está más cercano al extremo distal (pinza).

Algunos componentes del dispositivo de sujeción de banda pueden rotar o cambiar en dirección hacia la derecha y en dirección hacia la izquierda. Los términos "en dirección hacia la derecha" y "en dirección hacia la izquierda" serán usados para describir la dirección de la rotación cuando se observa desde el lado frontal del dispositivo. Algunos componentes pueden girar o rotar alrededor de un eje. La rotación se describirá como "la rotación axial" o "axialmente" con respecto al eje que está girando o rotando alrededor. El movimiento axial puede ser la rotación hacia el lado frontal del dispositivo y hacia el lado posterior del dispositivo. El término "rotación hacia adelante" se usará para describir la dirección de rotación hacia el lado frontal del dispositivo. El término "rotación hacia atrás" se usará para describir la dirección de rotación hacia el lado posterior del dispositivo. En general, la dirección de rotación se indicará con flechas en los dibujos acompañantes. Algunos componentes pueden moverse, adelantarse o retraerse, linealmente. El movimiento se describirá como "movimiento lineal" o "linealmente" con respecto al otro componente del movimiento con el que está en relación. El movimiento lineal puede ser hacia el extremo distal del dispositivo o hacia el extremo próximo del dispositivo. Por ejemplo, como se describe más adelante, el movimiento lineal de la cubierta protectora puede ser inducido por rotación axial hacia adelante o hacia atrás, de manera que la cubierta protectora avance o se retraiga linealmente.

1. Componentes del dispositivo

Las figuras 1A y 1B ilustran realizaciones del dispositivo de sujeción de banda descrito en este documento. El dispositivo de sujeción de banda 10 descrito en este documento tiene en general una porción de empuñadura de pistola 20, un componente de cubierta protectora 30 y una porción de pinza 40. Un elemento de superficie alargado 41 está conectado con la empuñadura de pistola 20, donde se fija dentro de la porción superior de la carcasa 26 de la porción de empuñadura de pistola 20 (mostrada en detalle en las figuras 3A y 3B). El elemento de superficie alargado 41 puede estar fijado a la empuñadura de pistola 20 por cualquier medio capaz de unir y retener los dos componentes en conjunto, por ejemplo, el elemento de superficie alargado 41 puede ser fijado a la empuñadura de pistola 20 con tornillos, pernos, ranuras, surcos, o métodos mecánicos, que incluyen soldadura o usar un adhesivo. En un ejemplo, el elemento de superficie alargado 41 se fija a la empuñadura de pistola 20 con tornillos.

Como se muestra en las figuras 1A y 1B, el elemento de superficie alargado 41 se extiende horizontalmente desde la empuñadura de pistola 20 al extremo distal del dispositivo, y sirve como la base que conecta el componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40 a la empuñadura de pistola 20. El lumen de la cubierta protectora hueca 32 del componente de cubierta protectora 30 es cilíndrico alrededor del elemento de superficie alargado 41 y puede moverse linealmente con respecto al elemento de superficie alargado fijo 41, como se describe en detalle más adelante con referencia a la figura 6D. El elemento de superficie alargado 41 sale del extremo distal de la cubierta protectora hueca 32 y se extiende la longitud de la porción de pinza 40 donde forma la base sobre la porción de pinza 40.

Así, el elemento de superficie alargado 41 se extiende la longitud completa del componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40 del dispositivo de sujeción de banda 10, que es la porción que se introduce en un orificio endoscópico (por ejemplo, orificio laparoscópico). La longitud total del componente de cubierta protectora 30 y porción de pinza 40 es de una longitud suficiente para permitir el acceso al interior del cuerpo durante procedimientos mínimamente invasivos (por ejemplo, procedimientos laparoscópicos) y tener acceso al objetivo de interés, tal como en general una longitud de 100 mm a 600 mm, tal como entre o entre aproximadamente 100 mm y 500 mm, en general de entre o de entre aproximadamente 250 mm y 400 mm o 300 mm y 400 mm. Por ejemplo, la elección de la longitud combinada del componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40, y por lo tanto, el elemento de superficie alargado 41, depende de factores tales como el tipo de procedimiento que se realizará, el tejido u órgano que se sujetará, o el tipo de paciente, por ejemplo, un paciente adulto o un paciente niño, y otros factores. Una descripción más detallada de cada uno de los componentes individuales y configuraciones se discutirá más adelante con referencia a dibujos particulares.

a. Empuñadura de pistola

Como se ilustra en las figuras 1A y 1B, la porción de empuñadura de pistola 20 sirve como una empuñadura o mango para un usuario del dispositivo de sujeción de banda 10. Las dimensiones, es decir, longitud, anchura y altura, de la empuñadura de pistola 20 pueden ser cualquiera de las dimensiones que sean suficientes para proporcionar al usuario agarre del dispositivo de sujeción de banda 10 al mismo tiempo que también encierra los componentes internos que controlan la operación del dispositivo de sujeción de banda 10. Típicamente, la longitud, es decir, desde el extremo próximo a extremo distal, de la empuñadura de pistola 20 es de entre o de entre aproximadamente 15 mm y 50 mm, y en general de entre o de entre aproximadamente 20 mm y 40 mm, por ejemplo, aproximadamente 30 mm. La anchura, es decir, desde el lado frontal al lado posterior, de la empuñadura de pistola 20 puede ser de entre o de entre aproximadamente 10 mm y 40 mm, típicamente de entre o de entre aproximadamente 15 mm y 30 mm, por ejemplo, 20 mm. La altura, es decir, de arriba abajo, puede ser de entre o de entre aproximadamente 75 mm y 200 mm, típicamente de entre o de entre aproximadamente 100 mm y 150 mm, por ejemplo, 125 mm.

La empuñadura de pistola 20 incluye una carcasa 26 que encierra los componentes internos que controlan la operación del dispositivo de sujeción de banda 10, como se ilustra en las figuras 1A y 1B. La carcasa 26 incluye una abertura 27 que expone el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23. El interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 puede estar expuesto sobre ambos lados de la carcasa 26, es decir, puede haber dos aberturas, una sobre cada lado de la carcasa 26, o el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 puede estar expuesto solamente sobre un lado de la carcasa 26, es decir, hay una abertura en la carcasa 26. La abertura 27 puede estar sobre uno o ambos lados de la carcasa 26. Por ejemplo, el interruptor 23 puede estar expuesto sobre ambos lados de la carcasa 26 para permitir al operador del dispositivo 10 flexibilidad en el control y la operación del dispositivo, por ejemplo, el operador puede usar la mano izquierda o la mano derecha para acceder al interruptor 23. El interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 es móvil y es capaz de moverse arriba y abajo, es decir, a una posición subida y una posición bajada (véanse las figuras 3A y 3B).

La carcasa 26, como se muestra en las figuras 1A y 1B, encierra los componentes internos del dispositivo de sujeción de banda 10. La carcasa 26 puede ser de un material de plástico duro, tal como un plástico moldeado por inyección. Por ejemplo, el plástico puede ser cualquier tipo que pueda ser moldeado por inyección, por ejemplo, cualquier polímero termoplástico o termoestable, que incluya, aunque sin limitación, acrílicos (es decir, poli(metil metacrilato) (PMMA)), polietilenos, polipropilenos, poliestirenos, acrilonitrilo butadieno estireno (ABS) y policarbonatos. La carcasa 26 puede ser de un metal. La carcasa 26 incluye un lado frontal y un lado posterior. El lado frontal y el lado posterior de la carcasa 26 pueden hacerse de un componente continuo, es decir, una pieza. El lado frontal y el lado posterior de la carcasa 26 pueden hacerse de dos componentes separados, es decir, piezas. En un ejemplo, el lado frontal y el lado posterior de la carcasa 26 se hacen de dos componentes separados, por ejemplo, dos piezas de un material plástico. Los dos componentes, es decir, piezas, pueden estar bloqueados y fijados entre sí para encerrar los componentes internos colocados en la porción de empuñadura de pistola 20. Los dos componentes pueden fijarse entre sí por cualquier medio capaz de unir y retener los dos componentes unidos, por ejemplo, los dos componentes, es decir, piezas, pueden atornillarse, pegarse, sellarse por calor, soldarse o moldearse juntos a lo largo de una costura para formar la carcasa 26.

La figura 2 muestra una vista cortada ampliada de la empuñadura de pistola 20 y el acoplamiento con el regulador de ajuste de cubierta protectora 31 y la cubierta protectora 32 del componente de cubierta protectora 30, como se muestra en las figuras 1A y 1B. La vista cortada de la figura 2 ilustra los componentes internos de la porción de empuñadura de pistola 20 del dispositivo de sujeción de banda 10 tal como aparecen debajo de la carcasa 26.

Como se muestra en la figura 2, el extremo próximo de la banda superior flexible 42 está encerrado dentro del interior de la porción de empuñadura de pistola 20 del dispositivo de sujeción de banda 10. Una porción de la banda superior flexible 42 se curva alrededor y es enganchada con una segunda rueda de tensión de banda 22, mientras el extremo próximo de la banda superior flexible 42 cuelga libremente en el interior de la porción de empuñadura de pistola 20. Por ejemplo, el extremo próximo de la banda superior flexible 42 no está unido dentro de la porción de empuñadura de pistola 20 para permitir el movimiento, es decir, tensión o aflojamiento, de la banda superior flexible 42. La porción distal de la banda superior flexible 42 rueda en y es guiada por el estabilizador 45 del elemento de superficie alargado 41 como la banda superior flexible 42 y el elemento de superficie alargado 41 se extienden horizontalmente al extremo próximo del regulador de ajuste hueco de la cubierta protectora 31. La banda superior flexible 42 continúa a través del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 y se extiende la longitud de la cubierta protectora hueca 32, saliendo en la porción de pinza 40 (como se muestra en las figuras 1A y 1B).

Con referencia a la descripción siguiente de la banda flexible, la longitud total de la banda superior flexible 42, es decir, la longitud de la banda superior flexible 42 que está encerrada dentro de la porción de empuñadura de pistola 20, que se extiende a través de la cubierta protectora 32 y se extiende en la porción de pinza 40, es al menos tan larga como la cantidad de banda superior flexible 42 necesaria para enganchar la segunda rueda de tensión de banda 22, más la longitud del componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40 más la longitud de la banda superior flexible 42 que se puede aflojar o soltar de la cubierta protectora hueca 32 para formar un bucle bastante largo para colocarlo sobre el tejido objetivo (descrito en más detalle más adelante con referencia a la figura 6B). En general, la longitud total de la banda superior flexible 42 es de entre o de entre aproximadamente 200 mm y 1000 mm, y típicamente entre 300 mm y 800 mm, por ejemplo, entre 400 mm y 600 mm, pero puede ser más larga o más corta dependiendo del tamaño del dispositivo y del tamaño del tejido que se sujete. En un ejemplo, la longitud total de la banda superior flexible 42 es al menos 450 mm de largo cuando el tejido objetivo requiere un bucle de 3 cm a 4 cm de largo y la longitud del componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40 son o son de aproximadamente 400 mm de largo.

Como ilustra la figura 2, una primera rueda de tensión de banda 21 y la segunda rueda de tensión de banda 22 están colocadas en la parte superior del interior de la empuñadura de pistola 20. La primera rueda de tensión de banda 21 está parcialmente encerrada dentro del interior de la empuñadura de pistola 20 y la segunda rueda de tensión de banda 22 está completamente encerrada dentro del interior de la empuñadura de pistola 20, es decir, ninguna porción de la segunda rueda de tensión de banda 22 está fuera de la empuñadura de pistola 20. La porción restante de la primera rueda de tensión de banda 21 sobresale de la empuñadura de pistola 20 y no está encerrada dentro de la empuñadura de pistola 20.

La primera rueda de tensión de banda 21 está acoplada a la segunda rueda de tensión de banda 22. La primera rueda de tensión de banda 21 y la segunda rueda de tensión de banda 22 están acopladas juntas en o cerca del centro de la primera rueda de tensión de banda 21. La primera rueda de tensión de banda 21 y la segunda rueda de tensión de banda 22 pueden estar acopladas juntas por cualquier medio capaz de fijar las dos ruedas juntas, por ejemplo, las ruedas pueden fusionarse, atornillarse, pegarse, sellarse por calor, soldarse o moldearse juntas. La primera y la segunda rueda de tensión de bandas, 21 y 22, respectivamente, son movibles y se mueven con relación una a otra, es decir, la primera rueda de tensión de banda 21 y la segunda rueda de tensión de banda 22 no se mueven independientemente una de otra. La primera y la segunda rueda de tensión de banda, 21 y 22, respectivamente, pueden girarse o rotarse en dirección hacia la derecha y en dirección hacia la izquierda. La rotación de la primera rueda de tensión de banda 21 gira simultáneamente la segunda rueda de tensión de banda 22 y engancha la banda superior flexible 42 que descansa sobre la segunda rueda de tensión 22.

Como se ilustra en la figura 2, los bordes externos tanto de la primera rueda de tensión de banda 21 como de la segunda rueda de tensión de banda 22 pueden estar dentados. El borde externo de la primera rueda de tensión de banda 21 puede estar dentado, por ejemplo, para proporcionar tracción al usuario cuando gira la primera rueda de tensión de banda 21, por ejemplo, cuando gira la primera rueda de tensión de banda 21 en dirección hacia la derecha o en dirección hacia la izquierda. El borde externo de la segunda rueda de tensión de banda 22 puede estar dentado, por ejemplo, para enganchar y mover la banda superior flexible 42 que descansa sobre la segunda rueda de tensión de banda 22, por ejemplo, cuando la primera y la segunda rueda de tensión de banda, 21 y 22, respectivamente, giran simultáneamente, por ejemplo, en dirección hacia la derecha o en dirección hacia la izquierda. Por ejemplo, como se ha discutido anteriormente, la banda superior flexible 42 puede estar dentada, de manera que tenga dientes encajados a lo largo o a lo ancho a través de la banda superior flexible 42. La distancia entre cada diente individual, es decir, el intervalo de diente, de la banda superior flexible 42 puede ser una distancia complementaria, por ejemplo, el mismo intervalo de diente, que los dientes de la segunda rueda de tensión de banda 22. Por ejemplo, cuando los dientes de la banda superior flexible 42 encajan a lo ancho y el intervalo de diente de la banda superior flexible 42 es complementario, por ejemplo, el mismo que el intervalo de diente de la segunda rueda de tensión de banda 22, los dientes de la segunda rueda de tensión de banda 22 pueden enganchar los dientes de la banda superior flexible 42, reteniendo así la banda superior flexible 42 en posición sobre la segunda rueda de tensión de banda 22 a medida que la banda 42 se curva alrededor de la segunda rueda de tensión de banda 22, y haciendo que la banda superior flexible 42 se mueva cuando la primera y la segunda rueda de tensión de banda, 21 y 22, respectivamente, giren simultáneamente.

En general, como se representa en la figura 2, la primera rueda de tensión de banda 21 es de diámetro mayor que la segunda rueda de tensión de banda 22. La primera rueda de tensión de banda 21 puede tener un diámetro de entre o de entre aproximadamente 20 mm y 50 mm, tal como entre o entre aproximadamente 25 mm y 45 mm, o 30 mm y 40 mm, pero puede ser más grande o más pequeño si se desea. La segunda rueda de tensión de banda 22 puede tener un diámetro de entre o de entre aproximadamente 5 mm y 30 mm, tal como entre o entre aproximadamente 5 mm y 25 mm, o 10 mm y 20 mm, pero puede ser más grande o más pequeña, si se desea. En algunas realizaciones, la relación de tamaño de la primera rueda de tensión de banda 21 a la segunda rueda de tensión de banda 22 es o es aproximadamente de 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3,3:1, 3:1, 2:1, 1,5:1 o 1:1 o menos. En general, la relación y el diámetro de la primera rueda de tensión de banda 21 y la segunda rueda de tensión de banda 22 se determinan para proporcionar al operador del dispositivo 10 una ventaja mecánica entre la fuerza aplicada por el pulgar del operador y la tensión de la banda (de la banda superior flexible 42). Por ejemplo, el tamaño de la primera rueda de tensión de banda más grande 21 puede ser determinado por la ergonomía, y la relación entre la primera rueda de tensión de banda 21 y la segunda rueda de tensión de banda 22 puede ser determinada por la cantidad deseada de tensión de la banda superior flexible 42 por clic del trinquete, como se describe más adelante con referencia a las figuras 3A y 3B siguientes. En un ejemplo, la relación entre el diámetro de la primera rueda de tensión de banda 21 y la segunda rueda de tensión de banda 22 es 3,3:1. En otro ejemplo, la primera rueda de tensión de banda 21 tiene un diámetro de 33 mm y la segunda rueda de tensión de banda 22 tiene un diámetro de 10 mm.

La figura 2 ilustra la ubicación del interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 y el mecanismo de trinquete 24. El interruptor de aflojamiento de tensión de banda 23 y el mecanismo de trinquete 24 funcionan juntos para controlar la dirección de la primera rueda de tensión de banda 21 que es capaz de girar, por ejemplo, en dirección hacia la derecha o en dirección hacia la izquierda. La rotación en dirección hacia la derecha y en dirección hacia la izquierda de la primera rueda de tensión de banda 21 controla, a su vez, la banda superior flexible 42 a medida que es soltada, es decir, aflojada, y recogida, es decir, tensada, respectivamente, como se describe en detalle con referencia a las figuras 6B y 6E.

Como se representa en la figura 2, el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 está colocado detrás de la primera rueda de tensión de banda 21 en o cerca del centro de la empuñadura de pistola 20. El interruptor 23 sobresale a través de una abertura en cada lado de la carcasa 26, o únicamente en un lado, y se puede acceder por cualquier lado o ambos lados de la carcasa 26, como se ha descrito anteriormente con referencia a las figuras 1A y 1B. El interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 puede ser movido hacia arriba o hacia abajo, tal como subido o bajado manualmente, por ejemplo, por el usuario del dispositivo de sujeción de banda 10.

El mecanismo de trinquete 24 está situado directamente por detrás de la primera rueda de tensión de banda 21, como se ve en la figura 2. Como se describirá con más detalle más adelante con referencia a las figuras 3A y 3B, el movimiento del interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 a la posición subida o bajada mueve simultáneamente el mecanismo de trinquete 24 a las posiciones de tensión y aflojamiento, respectivamente. El mecanismo de trinquete 24 puede tener forma de Y o cualquier forma que pueda contactar, es decir, tocar, tanto la primera rueda de tensión de banda 21 como el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 cuando el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 se mueva a la posición subida o bajada. Por ejemplo, la parte inferior del mecanismo de trinquete 24 puede contactar, es decir, tocar, el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23, mientras la parte superior del mecanismo de trinquete 24 puede contactar, es decir, tocar, la parte inferior de la primera rueda de tensión de banda 21. La parte inferior del mecanismo de trinquete en forma de Y 24 descansa contra el lado del interruptor 23 y puede ser movida, es decir, cambiada, moviendo el interruptor 23 hacia arriba o hacia abajo, como se describe en detalle con referencia a las figuras 3A y 3B, más adelante. La parte superior del mecanismo de trinquete en forma de Y 24 termina en dos puntas. La parte superior de cada punta puede contactar, es decir, tocar, la parte inferior de la primera rueda de tensión de banda 21, dependiendo de la posición del interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23. Las puntas pueden ser de cualquier tamaño que pueda colocarse, es decir, introducirse, entre los dientes de la primera rueda de tensión de banda 21 cuando el mecanismo de trinquete 24 esté en la posición de tensión o aflojamiento, como se describe más adelante con referencia a las figuras 3A y 3B. El lado próximo (con respecto al interruptor 23) de la porción inferior del mecanismo de trinquete en forma de Y 24 puede tener uno o más surcos o muescas en las que el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 puede encajar cuando el interruptor 23 sea movido a la posición subida o bajada, como se puede ver en detalle en las figuras 3A y 3B.

Las figuras 3A y 3B son vistas cortadas ampliadas de la porción de empuñadura de pistola 20 mostrada en las figuras 1A y 1B y la figura 2, que ilustran la relación entre la primera rueda de tensión de banda 21, el mecanismo de trinquete 24 (24a y 24b) y el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 (23a y 23b). Las posiciones del interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 (23a y 23b) y el mecanismo de trinquete 24 (24a y 24b) controlan la dirección (es decir, hacia la derecha o hacia la izquierda) en las que la primera rueda de tensión de banda 21 es capaz de girar, controlando así el movimiento de la banda superior flexible 42 (es decir, el aflojamiento o el tensado). La extensión que la banda superior flexible 42 puede tensarse o aflojarse girando la primera rueda de tensión de banda 21 puede ser determinada por la cantidad de banda superior flexible 42 que se suelta o recoge por clic del mecanismo de trinquete, donde un clic describe el movimiento de un diente de la primera rueda de tensión de banda 21 sobre una punta del mecanismo de trinquete en forma de Y 24. Por ejemplo, la cantidad de banda superior flexible 42 que puede soltarse o recogerse por clic de trinquete puede ser de entre o de entre aproximadamente 0,1 mm y 1 mm, en general entre 0,25 mm y 0,75 mm, típicamente aproximadamente 0,5 mm, pero puede ser más o menos, si se desea.

El interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 (23a y 23b) puede ser subido o bajado para mover simultáneamente el mecanismo de trinquete en forma de Y 24 (24a y 24b) a las posiciones de tensión o aflojamiento, respectivamente. Por ejemplo, la parte superior de una punta del mecanismo de trinquete en forma de Y 24a, por ejemplo, la punta que está más lejana del interruptor 23, puede contactar, es decir, tocar, la parte inferior de la primera rueda de tensión de banda 21 cuando el interruptor 23a está en la posición bajada y la parte superior de la otra punta del mecanismo de trinquete en forma de Y 24b, por ejemplo, la punta que está más cercana al interruptor 23, puede contactar, es decir, tocar, la parte inferior de la primera rueda de tensión de banda 21 cuando el interruptor 23b está en la posición subida, como se describe más adelante).

La figura 3A muestra las posiciones de la primera rueda de tensión de banda 21, el mecanismo de trinquete 24a y el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23a uno con relación a otro cuando el interruptor 23a está en la posición bajada. El interruptor 23a en la posición bajada contacta la porción de la parte inferior del mecanismo de trinquete 24a, colocando, o moviendo, el mecanismo de trinquete 24a en la posición de aflojamiento. Cuando el mecanismo de trinquete 24a está en la posición de aflojamiento, el mecanismo de trinquete 24a está colocado de manera que la porción inferior del trinquete 24a sea alejada del interruptor 23a (es decir, empujada hacia el extremo próximo (empuñadura) del dispositivo de sujeción de banda 10) y la porción superior del trinquete en forma de Y 24a es empujada hacia el interruptor 23a (es decir, hacia el extremo distal (pinza) del dispositivo de sujeción de banda 10). En la posición de aflojamiento, la parte superior de la punta que está más lejos del interruptor 23 contacta, es decir, toca, la parte inferior de la primera rueda de tensión 21. Esto permite que la primera rueda de tensión 21 gire en dirección hacia la derecha e impide la rotación en dirección hacia la izquierda. La punta elevará los dientes de la primera rueda de tensión de banda 21 a medida que se mueva en dirección hacia la derecha, pero los unirá contra los dientes de la rueda 21 en la dirección inversa (es decir, en dirección hacia la izquierda). Por ejemplo, la parte superior de la punta que está más lejos del interruptor del mecanismo de trinquete en forma de Y 24a puede estar colocada, es decir, introducida, entre dos dientes en la parte inferior de la primera rueda de tensión de banda 21, impidiendo de este modo la rotación en la dirección hacia la izquierda. La rotación de la primera rueda de tensión de banda 21 en dirección hacia la derecha gira de manera similar la segunda rueda de tensión acoplada 22 en dirección hacia la derecha (mostrada y descrita anteriormente con referencia a la figura 2). La rotación en dirección hacia la derecha de la primera y la segunda rueda de tensión de banda 21 y 22, respectivamente, suelta o afloja la banda superior flexible 42 que es enganchada con la segunda rueda de tensión de banda 22. Por ejemplo, la rotación en dirección hacia la derecha de la primera y la segunda rueda de tensión de banda, 21 y 22, respectivamente, suelta la banda superior flexible 42 a través de la cubierta protectora hueca 32 y a la porción de pinza 40 (como se muestra y describe más adelante con referencia a la figura 4B).

La figura 3B muestra las posiciones de la primera rueda de tensión de banda 21, el mecanismo de trinquete 24b y el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23b con relación uno a otro cuando el interruptor 23b está en la posición subida. El interruptor 23b en la posición subida contacta la porción media del mecanismo de trinquete 24b, colocando, o moviendo, el mecanismo de trinquete 24b a la posición de tensión. Cuando el mecanismo de trinquete 24b está en la posición de tensión, el mecanismo de trinquete 24b está colocado de manera que la porción de la parte inferior del trinquete 24b sea empujada hacia el interruptor 23b (es decir, hacia el extremo distal (pinza) del dispositivo de sujeción de banda 10) y la porción superior del trinquete en forma de Y 24b es alejada del interruptor 23b (es decir, hacia el extremo próximo (empuñadura) del dispositivo de sujeción de banda 10). En la posición de tensión 24b, la parte superior de la punta que está más cercana al interruptor 23 contacta, es decir, toca, la parte inferior de la primera rueda de tensión 21. Esto permite que la primera rueda de tensión 21 gire en dirección hacia la izquierda e impide la rotación en dirección hacia la derecha. La punta elevará los dientes de la primera rueda de tensión de banda 21 a medida que se mueva en dirección hacia la izquierda, pero apoyará contra los dientes de la rueda 21 en la dirección inversa (es decir, en dirección hacia la derecha). Por ejemplo, la parte superior de la punta que está más cercana al interruptor del mecanismo de trinquete en forma de Y 24b puede estar colocada, es decir, alojada, entre dos dientes en la parte inferior de la primera rueda de tensión de banda 21, impidiendo de este modo la rotación en dirección hacia la derecha. La rotación de la primera rueda de tensión 21 en dirección hacia la izquierda gira de manera similar la segunda rueda de tensión de banda acoplada 22 en dirección hacia la izquierda (mostrada y descrita anteriormente con referencia a la figura 2). La rotación en la dirección hacia la izquierda de la primera y la segunda rueda de tensión de banda 21 y 22, respectivamente, recoge o tensa la banda superior flexible 42 que es enganchada con la segunda rueda de tensión de banda 22 (como se ha descrito anteriormente con referencia a la figura 2). Por ejemplo, la rotación en la dirección hacia la izquierda de la primera y la segunda rueda de tensión de banda, 21 y 22, respectivamente, recoge, es decir, tensa, la banda superior flexible 42 a través de la cubierta protectora hueca 32 a partir de la porción de pinza 40 (como se muestra y describe más adelante con referencia a la figura 4C).

b. Componente de cubierta protectora

Como se ha mencionado anteriormente, la empuñadura de pistola 20 está acoplada al componente de cubierta protectora 30 por el elemento de superficie alargado 41 que está fijado a la porción distal superior de la empuñadura de pistola 20 (como se muestra en las figuras 1A y 1B) y se extiende toda la longitud del componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40. El elemento de superficie alargado puede ser flexible o rígido. En general, el elemento de superficie alargado 41 es rígido de manera que sea duro e inflexible y puede hacerse de cualquier material que no se doble, por ejemplo, un metal o plástico rígido. Por ejemplo, el elemento de superficie alargado 41 puede hacerse de un metal, tal como bronce, acero inoxidable, titanio o aluminio, o puede hacerse de un plástico rígido, tal como nylon relleno de vidrio. En un ejemplo, el elemento de superficie alargado 41 se hace de bronce. En otro ejemplo, el elemento de superficie alargado 41 se hace de acero inoxidable.

El elemento de superficie alargado 41 puede ser plano o ranurado. Según la invención, con referencia a las figuras 2, 3A, 3B, 4B y 4C, el elemento de superficie alargado 41 es cóncavo y tiene un estabilizador 45 que baja por la mitad del elemento de superficie alargado 41. En un ejemplo, el elemento de superficie alargado 41 tiene un estabilizador 45 que baja por el centro toda la longitud del elemento de superficie alargado 41, es decir, la longitud del elemento de superficie alargado 41 que se extiende a través del componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40 (como se muestra en detalle en las figuras 2, 3A, 3B, 4B y 4C). El estabilizador 45 del elemento de superficie alargado 41 se usa, por ejemplo, para estabilizar, es decir, mantener en posición, la banda superior flexible 42 que descansa sobre el elemento de superficie alargado 41 en el componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40 del dispositivo 10. En realizaciones del dispositivo que tiene un artículo deformable biocompatible que puede inflarse, tal como un globo inflable, el estabilizador 45 del elemento de superficie alargado 41 también mantiene en posición la línea de inflado de globo 25 y el globo 43 que descansa sobre el elemento de superficie alargado 41 en el componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40, respectivamente.

Como se muestra en las figuras 1A y 1B, el elemento de superficie alargado 41 se extiende a partir del extremo distal de la cubierta protectora 32 para formar el segmento inferior de la porción de pinza 40 del dispositivo 10. Un segmento del elemento de superficie alargado 41, es decir, el segmento del elemento de superficie alargado conectado con la empuñadura de pistola 20 y que se extiende distalmente a partir de la empuñadura de pistola 20, está encerrado por la cubierta protectora 32, un eje cilíndrico hueco que se extiende la longitud del componente de cubierta protectora 30. La cubierta protectora 32 se extiende distalmente a partir del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 (se explica mejor más adelante), terminando en el extremo próximo de la porción de pinza 40.

La cubierta protectora 32 está acoplada a la empuñadura de pistola 20 a través del regulador de ajuste de cubierta protectora 31. El regulador de ajuste de cubierta protectora 31 es un regulador ajustable que es un cilindro hueco y tiene aberturas en ambos extremos, es decir, el extremo próximo y el extremo distal, para acomodar la empuñadura de pistola 20 y la cubierta protectora hueca 32, respectivamente. La abertura próxima del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 está acoplada a la empuñadura de pistola 20. El regulador de ajuste de cubierta protectora 31 puede estar acoplada a la empuñadura de pistola 20 por cualquier medio que también permita que el regulador de ajuste de cubierta protectora 31 gire axial y libremente alrededor de la cubierta protectora 32 cuando gire o rote, por ejemplo, hacia adelante o hacia atrás. Por ejemplo, en el regulador de ajuste de cubierta protectora 31 puede introducirse un pasador o tornillo que puede girar en una ranura correspondiente en la empuñadura de pistola 20. En otro ejemplo, la superficie interna del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 puede estar provista de un anillo que puede enganchar una ranura correspondiente en la empuñadura de pistola 20. La abertura distal del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 está acoplada al extremo próximo de la cubierta protectora 32. El extremo próximo de la cubierta protectora 32 puede estar atornillado en la abertura distal del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 mediante el mecanismo de tornillo 33 de la cubierta protectora (como se muestra en las figuras 3A y 3B). Por ejemplo, la superficie interna del regulador de ajuste de la cubierta protectora puede estar roscada, por ejemplo, con roscas hembra, y la superficie externa del extremo próximo de la cubierta protectora 32 puede estar roscada con roscas complementarias, por ejemplo, con roscas macho del mecanismo de tornillo 33.

Las aberturas en cualquier extremo del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 pueden ser de cualquier tamaño, es decir, diámetro, que sea bastante grande para acomodar la empuñadura de pistola 20 en el extremo próximo y la cubierta protectora 32 en el extremo distal. Por ejemplo, cuando la cubierta protectora 32 tiene un diámetro de 10 mm, la abertura distal del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 es ligeramente más grande de 10 mm. El regulador de ajuste de cubierta protectora 31 puede girarse axialmente y puede girarse, o rotarse, para controlar el movimiento de la cubierta protectora 32, como se describe más adelante con referencia a la figura 6D. El regulador de ajuste de cubierta protectora 31 se hace típicamente de un material de plástico duro, tal como un plástico moldeado por inyección. Por ejemplo, el plástico puede ser de cualquier tipo que pueda ser moldeado por inyección, por ejemplo, cualquier polímero termoplástico o termoestable, que incluya, aunque sin limitación, acrílicos (es decir, poli(metil metacrilato) (PMMA)), polietilenos, polipropilenos, poliestirenos, acrilonitrilo butadieno estireno (ABS) y policarbonatos. La superficie externa próxima del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 puede estar muescada, o estriada, para formar una porción de agarre sobre el regulador 31 por parte del usuario.

La cubierta protectora 32, mostrada en la figura 1A y AB, puede moverse linealmente con respecto al elemento de superficie alargado 41. Por ejemplo, la cubierta protectora 32 puede ser avanzada a lo largo de la longitud del elemento de superficie alargado 41 distalmente, es decir, hacia el extremo de pinza o el extremo distal del dispositivo 10, y puede ser retraída a lo largo de la longitud del elemento de superficie alargado 41 de manera próxima, es decir, hacia el extremo de la empuñadura o al extremo próximo del dispositivo 10. El avance de la cubierta protectora 32 reduce la cantidad de la porción de pinza 40 que se extiende fuera del extremo distal de la cubierta protectora hueca 32 y la retracción de la cubierta protectora 32 aumenta la cantidad de la porción de pinza 40 que se extiende fuera del extremo distal de la cubierta protectora hueca 32. Por ejemplo, la cubierta protectora 32 puede ser ajustada para encerrar más o menos del elemento de superficie alargado 41 avanzando o retrayendo la cubierta protectora 32, respectivamente. La posición y el movimiento lineal de la cubierta protectora 32 son controlados por el regulador de ajuste de cubierta protectora 31 mediante el mecanismo de tornillo 33 (mostrado en detalle en la figura 6D). Con referencia a la figura 3a y 3B y la figura 6D, la porción distal de la superficie interna del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 está roscada, por ejemplo, con roscas hembra, y engancha el mecanismo de tornillo macho roscado 33 para avanzar y retraer la cubierta protectora 32 linealmente con respecto al elemento de superficie alargado 41 cuando el regulador de ajuste de cubierta protectora 31 gira o rota, como se describe más adelante con referencia a la figura 6D.

La longitud de la cubierta protectora 32 es típicamente de entre o de entre aproximadamente 100 mm y 500 mm, y en general de entre o de entre aproximadamente 200 mm y 400 mm, por ejemplo 300 mm, pero puede ser más larga, es decir, más de 500 mm, o más corta, es decir, menos de 100 mm, si se desea. En un ejemplo, la longitud de la cubierta protectora 32 es o es aproximadamente de 300 mm.

Típicamente, la cubierta protectora hueca 32, como se muestra en la figura 1, tiene un diámetro de entre o de entre aproximadamente 3 mm y 15 mm, por ejemplo, el diámetro es de hasta o hasta aproximadamente 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, o 15 mm, pero puede ser más pequeño, por ejemplo, menos de 3 mm, o más grande, por ejemplo, más de 15 mm, en algunos ejemplos. Típicamente, el diámetro de la cubierta protectora 32 es al menos o aproximadamente al menos de 5 mm, 10 mm o 12 mm, y en general al menos o aproximadamente al menos 10 mm. En un ejemplo, el diámetro de la cubierta protectora 32 es o es aproximadamente de 10 mm.

La cubierta protectora 32 se puede hacer de cualquier material duradero, tal como los comúnmente usados para instrumentos quirúrgicos laparoscópicos, por ejemplo, acero inoxidable o un plástico duradero.

c. Porción de pinza

Como se representa en las figuras 1A y 1B, el elemento de superficie alargado 41 se extiende fuera del extremo distal de la cubierta protectora hueca 32 y forma la porción de la parte inferior de la porción de pinza 40. La longitud de la porción de pinza 40, por ejemplo, la longitud, del elemento de superficie alargado 41 que se extiende fuera de la cubierta protectora hueca 32, como se muestra en las figuras 1A y 1B, puede ser cualquier longitud para acomodar una región o porción objetivo de un tejido que se desee sujetar. Las dimensiones particulares pueden determinarse en base al tamaño y las características físicas del tejido que se sujetará, y la cantidad concreta del tejido que se sujetará. Por ejemplo, la cantidad de tejido a sujetar se puede basar, por ejemplo, en la naturaleza del procedimiento que se realizará o en el tejido particular que se sujetará. El tamaño del tejido, y por ello el tamaño de la pinza, puede variar dependiendo de la ubicación de la pinza sobre el tejido. Por ejemplo, cuando el tejido es el hígado, tal como un hígado humano, el tejido será más delgado en sus bordes y aumentará de tamaño, por ejemplo, será más grueso, hacia el centro del tejido. El tamaño del tejido a sujetar puede variar, por ejemplo, dependiendo del sujeto. En un ejemplo, el tejido puede ser más grande, por ejemplo, un hígado de adulto humano. En otro ejemplo, el tejido puede ser más pequeño, por ejemplo, un hígado de niño humano. Un tejido más grande puede requerir una porción de sujeción más larga 40, mientras que un tejido más pequeño puede requerir una porción de sujeción más corta 40. En un ejemplo, el tejido a sujetar es el hígado, tal como un hígado de adulto humano, y la cantidad de tejido a sujetar con el dispositivo de sujeción de banda descrito en este documento es típicamente de entre o de entre aproximadamente 1 g y 100 g, tal como entre o entre aproximadamente 5 g y 50 g de hígado.

En ejemplos concretos pueden realizarse estudios de modelaje, por ejemplo, estudios de modelaje 3D, tales como estudios de modelaje MRI, con respecto al tejido que se sujetará, es decir, el tejido objetivo, para determinar la anatomía y otras características físicas del tejido, y el tamaño de pinza requerido para acomodar una región o porción dada. En algunos ejemplos, se usan los resultados de un estudio de modelaje para determinar el tamaño y las dimensiones de los componentes del dispositivo de sujeción de banda 10. En un ejemplo, los resultados de estudios de modelaje MRI 3D del hígado, por ejemplo, un hígado de adulto humano, se usan para determinar el tamaño y las dimensiones de los componentes del dispositivo de sujeción de banda 10. Los resultados de los estudios de modelaje, por ejemplo, estudios de modelaje 3D, por ejemplo, estudios de modelaje MRI 3D, pueden ser usados para determinar la cantidad de tejido que se sujetará o compartimentará durante un procedimiento, tal como un procedimiento laparoscópico. Por ejemplo, un modelo 3D de un tejido, tal como un hígado humano, puede seccionarse progresivamente para determinar el volumen del tejido que puede ser aislado. El volumen del tejido que se aísle puede ser usado después para determinar las dimensiones apropiadas, es decir, la anchura y la altura, de la pinza 40.

Típicamente, la longitud del elemento de superficie alargado 41 que se extiende fuera de la cubierta protectora hueca 32 para formar la base de la porción de pinza 40 es de entre o de entre aproximadamente 50 mm y 500 mm, y en general de entre o de entre aproximadamente 75 mm y 200 mm, por ejemplo, hasta o al menos o aproximadamente 100 mm, pero puede ser más larga, es decir, más de 500 mm, o más corta, es decir, menos de 50 mm, si se desea. En un ejemplo, el tejido que se sujetará es el hígado, tal como un hígado de adulto humano, y la longitud de la porción de pinza 40, por ejemplo, la longitud del elemento de superficie alargado 41 que se extiende fuera de la cubierta protectora hueca 32, es o es aproximadamente de 100 mm.

i. Banda superior flexible

El elemento de superficie alargado 41 termina en el extremo distal de la porción de pinza 40. El extremo distal del elemento de superficie alargado 41 tiene una muesca 44, como se muestra en las figuras 1A y 1B. El elemento de superficie alargado 41 está conectado a una banda superior flexible 42 en la muesca 44. El extremo de la banda superior flexible 42 puede introducirse en la muesca 44 para formar un bucle cerrado entre el elemento de superficie alargado 41 y la banda superior flexible 42. La muesca 44 puede ser de cualquier tamaño, es decir, profundidad, que sea capaz de recibir el extremo de la banda superior flexible 42. Por ejemplo, la muesca 44 puede ser o será aproximadamente tan profunda como el grosor de la banda superior flexible 42. El bucle cerrado formado entre el elemento de superficie alargado 41 y la banda superior flexible 42 en la muesca 44 puede ser fijo, es decir, el elemento de superficie alargado 41 y la banda superior flexible 42 pueden estar sellados juntos en la muesca 44 para formar un bucle cerrado sellado. Por ejemplo, la banda superior flexible 42 y el elemento de superficie alargado 41 pueden estar pegados, sellados por calor, soldados o moldeados juntos. Alternativamente, el bucle cerrado formado entre el elemento de superficie alargado 41 y la banda superior flexible 42 en la muesca 44 puede separarse o fijarse, es decir, la banda superior flexible 42 puede introducirse en la muesca 44 para formar un bucle cerrado con el elemento de superficie alargado 41 y puede ser sacada de la muesca 44 para abrir el bucle, por ejemplo, con un gancho. Por ejemplo, la banda superior flexible 42 puede ser sacada de la muesca 44 en el elemento de superficie alargado 41 y reintroducida en la muesca 44 en el elemento de superficie alargado 41 cuando se desee.

La banda superior flexible 42 mostrada en las figuras 1A y 1B se origina dentro de la porción de empuñadura de pistola 20 y se extiende a través de la cubierta protectora hueca 32 como se discutirá en más detalle más adelante con referencia a la figura 2. La banda superior flexible 42 se extiende fuera del extremo distal de la cubierta protectora hueca 32 y termina en la muesca 44 del elemento de superficie alargado 41 de la porción de pinza 40. La longitud de la banda superior flexible 42 que se extiende fuera de la cubierta protectora 32 puede ser ajustada y puede depender de la posición de la banda superior flexible 42. Por ejemplo, la banda 42 puede estar en una posición holgada (como se muestra en las figuras 1A y 1B), una posición plana o una posición tensada, como se discutirá en más detalle más adelante con referencia a las figuras 4A-4D. En general, la longitud de la banda superior flexible 42 que se extiende fuera de la cubierta protectora hueca 32 es al menos tan larga como la longitud del elemento de superficie alargado 41 que se extiende fuera de la cubierta protectora hueca, por ejemplo, al menos o al menos aproximadamente 50 mm, 75 mm, 100 mm, 150 mm, 200 mm, 250 mm, 300 mm, 350 mm, 400 mm, 450 mm, o 500 mm, o más. En un ejemplo, la longitud de la banda superior flexible 42 que se extiende fuera de la cubierta protectora hueca 32 es al menos de 100 mm.

La banda superior flexible 42, como se muestra en las figuras 1A y 1B, se puede hacer de cualquier material que sea capaz de formar un bucle con el elemento de superficie alargado 41 que no se colocará plano sobre el elemento de superficie alargado 41 a medida que la banda sea aflojada o soltada de la cubierta protectora 32. Por ejemplo, el material puede ser cualquier material que tenga rigidez adecuada y/o memoria de forma para permitir la formación de un bucle con el elemento de superficie alargado 41 a medida que la banda superior flexible 42 sea aflojada o soltada de la cubierta protectora 32. Los ejemplos de materiales que pueden ser usados para la banda superior flexible 42 incluyen cualquier material que posea una combinación de resistencia de columna y flexibilidad que permita que la banda superior flexible 42 forme un bucle con el elemento de superficie alargado 41 en lugar de colocarse plana sobre el elemento de superficie alargado 41 después haber soltado la banda superior flexible 42, y que sea bastante suave para adaptarse a la anatomía del tejido objetivo cuando se tense. Los materiales ejemplares incluyen materiales comúnmente usados para hacer correas, por ejemplo, correas dentadas, tales como, aunque sin limitación, siliconas y polímeros flexibles, tales como poliuretano o polietileno, por ejemplo, un poliuretano reforzado, flexible, por ejemplo, un poliuretano reforzado con fibra. En algunos ejemplos, el refuerzo de fibra está completamente encapsulado por el polímero y/o es biocompatible.

La banda superior flexible 42 puede estar dentada (véase, por ejemplo, la figura 4E). Los dientes sobre la banda superior flexible pueden estar a lo largo o a lo ancho de la banda superior flexible 42. Por ejemplo, los dientes pueden estar a lo largo o a lo ancho de la banda superior flexible 42 por toda la longitud de la banda superior flexible 42, es decir, la longitud completa de la banda superior flexible 42 que se extiende a partir de la porción de empuñadura de pistola 20 a través del componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40. En un ejemplo, los dientes en un extremo, por ejemplo, el extremo de la empuñadura, del dispositivo 10 pueden estar a lo ancho de una porción de la banda superior flexible 42, y los dientes en el otro extremo, por ejemplo, el extremo de pinza, del dispositivo 10 pueden estar a lo largo de la banda superior flexible 42. En un ejemplo, la banda superior flexible 42 se hace de un poliuretano dentado flexible reforzado con fibra de vidrio. En otro ejemplo, la banda superior flexible 42 se hace de un material de poliuretano flexible moldeado sin refuerzo de fibra de vidrio. El espacio entre cada diente individual, es decir, intervalo de diente, de la banda superior flexible 42 puede elegirse de modo que sea el mismo espacio, es decir, intervalo de diente, que en la segunda rueda de tensión de banda 22 (mostrada y descrita con más detalle más adelante con referencia a la figura 2). El intervalo de diente de la banda superior flexible 42 puede elegirse en base a uno o más factores, que incluyen, aunque sin limitación, el tamaño, o anchura, de la banda superior flexible 42, el intervalo de diente sobre la segunda rueda de tensión de banda 22, o las características del tejido objetivo. Típicamente, se desea un intervalo de diente más pequeño porque proporciona una separación más pequeña entre los dientes y puede dar lugar a un control más fino y una operación más suave de la banda superior flexible 42. En general, el intervalo de diente sobre la banda superior flexible 42 es el mismo que el intervalo de diente en la segunda rueda de tensión de banda 22.

ii. Artículo deformable biocompatible

El artículo deformable biocompatible 4 descansa sobre el elemento de superficie alargado 41 de la porción de pinza 40, como se muestra en la figura 1A. Puesto que el artículo deformable biocompatible 4 descansa en el extremo distal del elemento de superficie alargado 41 y la banda flexible está conectada con el extremo distal del elemento de superficie alargado 41, también se forma un bucle cerrado con la banda flexible 42 y el artículo deformable biocompatible 4. En el bucle cerrado, el artículo deformable biocompatible 4 está entre el elemento de superficie alargado 41 y la banda superior flexible 42. El bucle cerrado formado es suficiente para poder encajar un tejido o un órgano o una porción del mismo durante la cirugía mínimamente invasiva. De este modo, el artículo deformable biocompatible 4 forma parte del lado opuesto de la porción de sujeción del dispositivo para aplicar presión o fuerza sobre un tejido u órgano o una porción del mismo con el fin de comprimir la estructura.

A efectos del dispositivo de la presente invención, el artículo deformable biocompatible es cualquier artículo que sea capaz de adaptarse a la anatomía de un tejido u órgano o porción del mismo para asegurar una distribución uniforme de las fuerzas de sujeción, y, por lo tanto, una presión uniforme, usando el dispositivo de la presente invención. El artículo deformable biocompatible 4 puede hacerse de cualquier material que pueda adaptarse al tejido objetivo y aplicar presión al tejido objetivo sin dañar el tejido, cuando el tejido objetivo esté colocado en el bucle cerrado y se aplique presión o fuerza de sujeción a partir de la tensión de la banda. El artículo deformable biocompatible 4 puede hacerse de cualquier material polimérico deformable. Los ejemplos de materiales que pueden ser usados para el artículo deformable biocompatible 4 son materiales de dureza baja, baja a media o media (es decir, dureza). Por ejemplo, la dureza Shore del material determinada en una escala de dureza Shore A puede ser de 5A a 95A, y en general de 10A a 95A o de 20A a 95A, tal como de 20A a 85A, de 20A a 70A, de 20A a 60A, de 20A a 50A, de 20A a 40A, de 30A a 85A, de 30A a 70A, de 30A a 60A, de 30A a 50A, de 30A a 40A, de 40A a 85A, de 40A a 70A, de 40A a 60A, de 40A a 50A, de 50A a 85A, de 50A a 70A, de 50A a 60A, de 60A a 85A, de 60A a 70A o de 70A a 85A, inclusive. En algunos casos, se puede usar un material de la escala Shore 00. Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica elegir un material apropiado dependiendo del tejido particular objetivo, la aplicación, la presión de sujeción que se aplicará y otros factores. El artículo deformable biocompatible 4 puede hacerse de espuma elastomérica, una silicona (por ejemplo, silicona de dureza baja), un elastómero (por ejemplo, elastómero de dureza baja), caucho de silicona, gel viscoelástico, un hidrogel o un material de película no elastomérico. Los ejemplos de tales materiales incluyen, aunque sin limitación, poliuretano, polietileno, tereftalato de polietileno (PET), tereftalato de polietileno modificado con glicol (PETG), etileno acetato de vinilo (EVA) o silicona. En ejemplos concretos, un artículo deformable biocompatible puede ser cualquiera que pueda inflarse, tal como un globo 43, que se ejemplifica en la figura 1B.

El elemento de superficie alargado 41 puede contener un estabilizador 45 (como se ha descrito anteriormente y se representa en detalle en las figuras 2, 3 A, 3B, 4B y 4C) que puede estabilizar, es decir, mantener en posición, el artículo deformable biocompatible 4 e impedir que el artículo deformable biocompatible 4 se aleje del elemento de superficie alargado 41 en la porción de pinza 40. Como se indica anteriormente, el artículo deformable biocompatible 4 es de un tamaño para encajar un tejido u órgano o porción del mismo que se desee sujetar en el bucle cerrado de la porción sujetada y permitir la aplicación de una presión uniforme a través del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar. Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica ajustar o elegir el tamaño del artículo dependiendo del artículo concreto, el tejido u órgano o porción del mismo que se sujete, la aplicación concreta de la sujeción, la presión que se aplicará y otros factores. Típicamente, el artículo deformable biocompatible es sustancialmente tan largo como la porción del elemento de superficie que es más larga que la cubierta protectora. Por ejemplo, la longitud del artículo deformable biocompatible que descansa en el estabilizador en el extremo distal del elemento alargado es de 25 mm a 200 mm, de 50 mm a 150 mm o de 75 mm a 125 mm. En ejemplos concretos, la longitud del artículo deformable biocompatible que descansa en el estabilizador en el extremo distal del elemento alargado es o es al menos de 100 mm.

En general, el diámetro del artículo deformable biocompatible no es mayor que el diámetro del componente de cubierta protectora 32 de manera que la porción de sujeción del dispositivo pueda fijarse a través de un orificio endoscópico. Por ejemplo, el diámetro del artículo deformable biocompatible es menos de 15 mm, tal como menos de 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm o menos. En algunos ejemplos, el artículo deformable biocompatible es un globo inflable como se ejemplifica en el dispositivo mostrado en la figura 1B. Dado que el globo puede ser inflado después de la introducción a través de un orificio endoscópico, en tales ejemplos, el diámetro del globo puede ser mayor que el diámetro de la cubierta protectora, pero en general no es tan grande que deteriore el encaje del tejido o porción del mismo en el bucle cerrado de la pinza formada a partir de la banda flexible y el globo. Típicamente, el diámetro del globo es de hasta o al menos o aproximadamente 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm o 15 mm.

Globo

En una realización del dispositivo proporcionado en la presente invención, el artículo deformable biocompatible 4 es un globo 43 que se ejemplifica en la figura 1B. El globo, cuando se infla, es capaz de adaptarse a la anatomía y asegurar una distribución uniforme de la fuerza de sujeción. Un atributo de diseño ventajoso adicional del globo, u otro artículo inflable, es la capacidad del usuario de controlar y supervisar de manera precisa la fuerza de sujeción supervisando la presión del globo. Por ejemplo, como se describe mejor más adelante, la presión del globo puede ser supervisada para determinar cuándo se ha logrado la cantidad deseada de presión o para determinar si ha existido un cambio, por ejemplo, pérdida, en la presión. En algunos casos, no se requiere supervisión de la fuerza o presión de sujeción debido a que la fuerza de sujeción puede ser controlada adecuadamente con la tensión de la banda.

El globo 43 descansa sobre el elemento de superficie alargado 41 de la porción de pinza 40, como se muestra en la figura 1B. El elemento de superficie alargado 41 puede contener un estabilizador 45 (como se ha descrito anteriormente y se representa en detalle en las figuras 2, 3A, 3B, 4B y 4C) que puede estabilizar, es decir, mantener en posición, el globo 43 e impedir que el globo 43 se aleje del elemento de superficie alargado 41 en la porción de pinza 40, por ejemplo, cuando el globo 43 se desinfle 43a. Dado que el globo 43 descansa en el extremo distal del elemento de superficie alargado 41 y la banda flexible está conectada con el extremo distal del elemento de superficie alargado 41, también se forma un bucle cerrado con la banda flexible 42 y el globo 43. En el bucle cerrado, el globo 43 está entre el elemento de superficie alargado 41 y la banda superior flexible 42. El globo 43, mostrado en la figura 1B, puede hacerse de cualquier material que pueda adaptarse al tejido objetivo y aplicar presión al tejido objetivo cuando se infle, pero sin expandirse en exceso y dañar el tejido. Estos pueden incluir materiales elastoméricos o no elastoméricos, por ejemplo, un material de película no elastomérico. Típicamente, el globo se hace de materiales con una dureza que cae en la escala A de la prueba de dureza Shore, tal como de 20A a 95A, por ejemplo, de 40A a 90A, tal como de 50A a 70A o de 70A a 85A. Ejemplos de materiales que pueden ser usados para el globo 43 son materiales de dureza media (es decir, dureza), tales como materiales de globo rígido conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, materiales usados para globos de angioplastia. Por ejemplo, el material de dureza media puede ser un poliuretano, tal como un poliuretano que tenga una dureza Shore de entre o de entre aproximadamente 70A y 85A. El material de dureza media puede ser un material de polietileno, por ejemplo, un tereftalato de polietileno (PET) o tereftalato de polietileno modificado con glicol (PETG). Típicamente, el material para el globo 43 no será tan elástico que el globo 43 se hinche sin aplicar presión al tejido objetivo cuando el globo 43 esté inflado, por ejemplo, típicamente, el globo 43 no se hará de un material tal como látex.

El globo 43 está conectado con el extremo distal de una línea de inflado de globo 25 en el extremo del globo 43 próximo a la cubierta protectora hueca 32. Como se ilustra en la figura 1B, la línea de inflado de globo 25 entra en la carcasa 26 a través de una abertura en la parte inferior de la carcasa 26, continúa a través de la porción de empuñadura de pistola 20 y la cubierta protectora hueca 32 del componente de cubierta protectora 30, saliendo a través del extremo distal de la cubierta protectora hueca 32 del componente de cubierta protectora, saliendo a través del extremo distal de la cubierta protectora hueca y conectando con el extremo próximo del globo 43 en la porción de pinza 40. La línea de inflado de globo 25 puede ser usada para inflar y desinflar el globo 43, y se discutirá con más detalle más adelante con referencia a la figura 6F. La porción externa (es decir, el extremo próximo) de la línea de inflado de globo 25, es decir, la porción de la línea de inflado de globo 25 que se extiende fuera de la parte inferior de la carcasa 26, puede estar conectada a una fuente externa de fluido o gas, por ejemplo, aire, que puede ser usado para inflar y desinflar el globo 43.

La línea de inflado de globo 25 se puede hacer de un amplio rango de materiales, que incluyen, aunque sin limitación, uretano, cloruro de polivinilo (PVC), polipropileno y poliuretano. En un ejemplo, la línea de inflado de globo 25 se hace de PVC. En otros ejemplos, la línea de inflado de globo 25 se hace del mismo material que el globo 43, por ejemplo, la línea de inflado de globo 25 y el globo 43 se hacen de uretano. La línea de inflado de globo 25 puede variar de tamaño dependiendo de uno o más factores, tales como el tamaño del globo, el tamaño de la cubierta protectora hueca 32, la fuente y naturaleza del fluido o gas usado para inflar el globo 43 y el tipo de procedimiento que se realice. En general, el diámetro interno de la línea de inflado de globo 25 puede ser de entre o de entre aproximadamente 0,01 pulgadas y 0,05 pulgadas, típicamente de entre o de entre aproximadamente 0,02 pulgadas y 0,04 pulgadas, tal como 0,02 pulgadas o 0,03 pulgadas. El diámetro externo de la línea de inflado de globo 25 puede ser de entre o de entre aproximadamente 0,04 pulgadas) y 0,08 pulgadas, típicamente de entre o de entre aproximadamente 0,05 pulgadas y 0,07 pulgadas, tal como 0,06 pulgadas. En un ejemplo, la línea de inflado de globo 25 se hace de PVC y tiene un diámetro interno de 0,01 pulgadas o 0,03 pulgadas y un diámetro externo de 0,06 pulgadas.

2. Operación del dispositivo

El dispositivo proporcionado en la presente invención puede ser usado en cualquier cirugía o técnica en la cual se desee la sujeción de un tejido o un órgano o una porción del mismo. Por ejemplo, el dispositivo puede sujetar el tejido u órgano o porción del mismo para efectuar compartimentación del tejido u órgano o una porción de un tejido con respecto a la circulación sistémica para métodos de terapia génica que implican la administración de ácido nucleico a un tejido objetivo compartimentado o porción del mismo. El dispositivo descrito en este documento también puede ser usado en otras cirugías de tejido, tales como trasplante y resección. El dispositivo puede ser usado en procedimientos mínimamente invasivos, tales como procedimientos laparoscópicos, para sujetar un tejido o un órgano o una porción del mismo. El dispositivo puede ser introducido a través de orificio endoscópicos, tales como orificios laparoscópicos, y manipulado durante procedimientos mínimamente invasivos (por ejemplo, procedimientos laparoscópicos), y de este modo puede ser usado durante cirugías mínimamente invasivas para cortar el flujo sanguíneo a una porción de un tejido. El dispositivo puede ser usado en unión con otros dispositivos quirúrgicos mínimamente invasivos (por ejemplo, laparoscópicos) durante procedimientos de orificio único o de orificios múltiples.

La operación o el uso del dispositivo en tales procedimientos se describen más adelante. En la descripción siguiente se ejemplifica un dispositivo que tiene un artículo deformable biocompatible que es un globo, que puede ser inflado o desinflado por una línea de inflado de globo. Como se ha descrito anteriormente, tal dispositivo ofrece ventajas sobre otros artículos deformables biocompatibles proporcionados en la presente invención, puesto que permite al usuario controlar y supervisar de manera precisa la fuerza de sujeción. Sin embargo, se entiende que puede emplearse algún artículo deformable biocompatible descrito en este documento que pueda adaptarse a la anatomía. En particular, tales otros artículos pueden ser usados cuando tal control y monitoreo exactos de la fuerza de sujeción no son necesarios o si son adecuados otros medios para controlar la fuerza de sujeción, tales como la tensión de banda. Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica sustituir otro artículo deformable biocompatible y usar de otro modo el dispositivo sustancialmente como se describe, pero sin el requisito de inflar o desinflar el artículo.

Como se describe con más detalle con referencia a las figuras 6A-F, en general, los componentes de la porción de pinza 40 y sus posiciones son controlados por otros componentes del dispositivo de sujeción de banda 10 que están situados en la porción de empuñadura de pistola 20 y el componente de cubierta protectora 30, como se ha ilustrado y descrito anteriormente con referencia a las figuras 1A-1B, 2 y 3A-3B. Por ejemplo, el movimiento, por ejemplo, extracción o tensión, de la banda superior flexible 42 (42a, 42b y 42c) en la porción de pinza 40 se controla girando la primera rueda de tensión de banda 21 de la empuñadura de pistola 20 en dirección hacia la derecha o en dirección hacia la izquierda, respectivamente (como se ha descrito anteriormente con referencia a las figuras 2 y 3A-3B). El globo 43 (43a y 43b) puede inflarse o desinflarse a través de la línea de inflado de globo 25. La línea de inflado de globo 25 está conectada con el extremo distal del globo 43 (43a y 43b), se extiende a través del componente de cubierta protectora 30 y la porción de empuñadura de pistola 20 y está conectada externamente a una fuente de fluido o gas, por ejemplo, aire, como se ha descrito anteriormente con referencia a la figura 1B.

Las figuras 4A-4E ilustran vistas alargadas de la porción de pinza 40 del dispositivo de sujeción de banda 10 mostrado en las figuras 1A y 1B. La porción de pinza 40 sale del extremo distal de la cubierta protectora hueca 32. La porción de pinza 40 está formada por el elemento de superficie alargado 41, la banda superior flexible 42 (42a, 42b y 42c) y el globo 43 (43a y 43b), como se ha descrito anteriormente con referencia a las figuras 1A y 1B. La banda superior flexible 42 (42a, 42b y 42c) y el elemento de superficie alargado 41 se conectan en la muesca 44 para formar un bucle cerrado, como se ha descrito anteriormente.

La figura 4A muestra una posición ejemplar de los componentes de la porción de pinza 40 donde el globo 43a está desinflado y la banda superior flexible 42a está en la posición plana. La porción de pinza 40 puede estar en esta posición, por ejemplo, antes de la introducción del dispositivo de sujeción de banda 10 a través de un orificio endoscópico (por ejemplo, orificio laparoscópico). La porción de pinza 40 puede estar en esta posición, por ejemplo, mientras el dispositivo de sujeción de banda 10 es introducido a través de un orificio laparoscópico. El globo 43a está en la posición desinflada y descansa en el estabilizador 45 (no visible en la figura 4A) del elemento de superficie alargado 41, como se ha discutido anteriormente con referencia a la figura 1B. La banda superior flexible 42a está en la posición plana y descansa sobre la parte superior del globo desinflado 43a y el elemento de superficie alargado 41. En general, cuando la banda superior flexible 42a está en la posición plana, no está floja, es decir, la banda superior flexible 42a está plana sobre el elemento de superficie alargado 41 y no hay espacio abierto entre la banda superior flexible 42a y el elemento de superficie alargado 41. Por ejemplo, cuando la banda superior flexible 42a está en la posición plana, la banda superior flexible 42a está tensada, es decir, no está floja. Cuando la banda superior flexible 42a está en la posición plana, la longitud de la banda superior flexible 42a que se extiende desde el extremo de la cubierta protectora hueca 32 puede ser igual o aproximadamente igual a la longitud del elemento de superficie alargado 41 que se extiende fuera de la cubierta protectora hueca 32. En un ejemplo, la longitud del elemento de superficie alargado que sale de la cubierta protectora hueca 32 es o es aproximadamente de 100 mm y la longitud de la banda superior flexible 42a que sale de la cubierta protectora hueca 32 es o es aproximadamente de 100 mm.

La figura 4B ilustra una posición ejemplar de la porción de pinza 40 del dispositivo de sujeción de banda 10. El globo 43a está desinflado y descansa en el estabilizador 45 del elemento de superficie alargado 41. El estabilizador 45 sirve para estabilizar la posición del globo 43a, es decir, mantenerlo en posición, sobre el elemento de superficie alargado 41 e impedir que el globo 43a sea desalojado mientras está en la posición desinflada. La banda superior flexible 42b está en la posición holgada. En general, cuando la banda superior flexible 42b está en la posición holgada, la banda superior flexible 42b se ha sacado a través de la cubierta protectora hueca 32. La extracción de la banda superior flexible 42b aumenta la cantidad (es decir, la longitud) de la banda superior flexible 42b que sale de la cubierta protectora hueca 32 en comparación con la cantidad (es decir, la longitud) de la banda superior flexible que sale de la cubierta protectora hueca 32 cuando la banda superior flexible 42a está en la posición plana. La extracción de la banda superior flexible 42b ensancha, es decir, aumenta el tamaño de, el bucle cerrado formado por la banda superior flexible 42 y el elemento de superficie alargado 41.

La cantidad de banda superior flexible 42b, como se muestra en la figura 4B, que se suelta cuando la banda superior flexible 42b está en la posición holgada puede ser cualquier cantidad para formar un bucle grande, es decir, amplio, suficiente para encajar alrededor del tejido objetivo. Por ejemplo, la cantidad de banda superior flexible 42b soltada de la cubierta protectora hueca 32 puede ser cualquier cantidad que pueda formar un bucle ensanchado entre el elemento de superficie alargado 41 y la banda superior flexible 42b en la posición holgada que es de entre o entre aproximadamente 1 cm y 10 cm, y en general de entre o entre aproximadamente 2 cm y 5 cm, por ejemplo, de entre o entre aproximadamente 3 cm y 4 cm, pero puede ser más grande, es decir, más de 10 cm, o más pequeña, es decir, menos de 1 cm, de ancho, si se desea. En un ejemplo, el tamaño del bucle ampliado formado entre el elemento de superficie alargado 41 y la banda superior flexible 42b en la posición holgada es aproximadamente de 300 mm a 400 mm. La porción de pinza 40 puede estar en esta posición, es decir, la banda superior flexible 42b está en la posición holgada y forma un bucle ampliado con el elemento de superficie alargado 41, por ejemplo, después de que el dispositivo de sujeción de banda 10 ha sido introducido a través de un orificio laparoscópico. La porción de pinza 40 puede estar en esta posición, es decir, la banda superior flexible 42b está en la posición holgada y forma un bucle ampliado con el elemento de superficie alargado 41, por ejemplo, antes de que el bucle ampliado formado por la banda superior flexible 42b y el elemento de superficie alargado 41 se coloque alrededor de un tejido objetivo, tal como el hígado.

Una posición ejemplar de la porción de pinza 40 del dispositivo de sujeción de banda 10 se ilustra en la figura 4C. El globo 43a está desinflado y descansa en el estabilizador 45 del elemento de superficie alargado 41. La banda superior flexible 42c está en la posición tensada. En general, cuando la banda superior flexible 42c está en la posición tensada, la banda superior flexible 42c ha vuelto a través de la cubierta protectora hueca 32, es decir, ha sido tensada, y el bucle se ha apretado (es decir, tensado). La tensión de la banda superior flexible 42c disminuye la cantidad (es decir, la longitud) de la banda superior flexible 42c que sale de la cubierta protectora hueca 32 en comparación con la cantidad (es decir, la longitud) de la banda superior flexible que sale de la cubierta protectora hueca 32 cuando la banda superior flexible 42b está en la posición holgada. Por ejemplo, cuando la banda superior flexible 42c está en la posición tensada, la cantidad de banda superior flexible 42c que sale de la cubierta protectora hueca 32 puede ser menor que la cantidad de banda superior flexible 42 que sale de la cubierta protectora 32 cuando la banda superior flexible 42 está en la posición holgada 42b, pero mayor que cuando la banda superior flexible está en la posición plana 42a. La recogida, es decir, la tensión, de la banda superior flexible 42c estrecha, es decir, aplasta, el bucle cerrado formado por la banda superior flexible 42 y el elemento de superficie alargado 41. La porción de pinza 40 puede estar en esta posición, por ejemplo, después de que el dispositivo de sujeción de banda 10 se ha introducido a través de un orificio endoscópico (por ejemplo, orificio laparoscópico). La porción de pinza 40 puede estar en esta posición, por ejemplo, después de que el bucle cerrado formado por la banda superior flexible 42 y el elemento de superficie alargado 41 se ha colocado alrededor de un tejido objetivo, tal como el hígado, y la banda superior flexible 42c ha sido recogida, es decir, tensada, como se describe más adelante con referencia a la figura 5B.

La cantidad de banda superior flexible 42c, como se representa en la figura 4C, recogida cuando la banda superior flexible 42c está en la posición tensada puede ser cualquier cantidad suficiente para apretar el bucle cerrado formado entre la banda superior flexible 42c y el elemento de superficie alargado 41 que sea suficiente para encajarla cómodamente alrededor del tejido objetivo y adaptarla a la anatomía del tejido objetivo, como se muestra y describe con más detalle con referencia a la figura 5B más adelante. Por ejemplo, cuando se tensa, la banda superior flexible 42c se ajusta contra el tejido objetivo, pero sin aplicar una fuerza de sujeción significativa. Típicamente, la longitud del bucle tensado puede ser o es aproximadamente la longitud de la superficie superior del tejido que se sujeta y la altura del bucle tensado puede ser o ser aproximadamente el grosor del tejido u órgano o porción del mismo que se sujeta. En algunos ejemplos, la tensión que ejerce la banda superior flexible 42c alrededor del tejido objetivo puede ser medida, como se describe en detalle más adelante con referencia a la figura 5B. La porción de pinza 40 puede estar en esta posición, es decir, la banda superior flexible 42c está en la posición tensada y forma un bucle apretado con el elemento de superficie alargado 41 alrededor del tejido objetivo, por ejemplo, después de que el dispositivo de sujeción de banda 10 ha sido introducido a través de un orificio endoscópico (por ejemplo, orificio laparoscópico), colocado alrededor de un tejido objetivo, tal como un hígado, y la banda superior flexible 42c se ha recogido, es decir, se ha tensado.

La figura 4D muestra una posición ejemplar de la porción de pinza 40 del dispositivo de sujeción de banda 10 donde el globo 43b está en la posición inflada y la banda superior flexible 42c está en la posición tensada. Como se describirá con más detalle más adelante con referencia a la figura 6F, el globo 43b puede inflarse con un fluido o un gas, por ejemplo, aire, a través de la línea de inflado de globo 25, que puede estar conectada a una fuente externa de un fluido o gas, por ejemplo, aire. En general, cuando el globo 43b está en la posición inflada, el globo 43b está expandido en comparación con el globo 43a en la posición desinflada. Por ejemplo, el globo 43 puede inflarse a un diámetro de entre o de entre aproximadamente 5 mm y 15 mm, por ejemplo, al menos o aproximadamente al menos 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, o más. El diámetro del globo inflado 43b puede depender de alguno o más factores, que incluyen el procedimiento que se realizará y el tamaño y las dimensiones del dispositivo 10. En un ejemplo, el diámetro del globo inflado 43b es o es aproximadamente de 8 mm. En algunos ejemplos, la presión del globo inflado 43b ejercida sobre el tejido objetivo puede ser medida, como se describe en detalle más adelante con referencia a la figura se. La porción de pinza 40 puede estar en esta posición, por ejemplo, después de que el bucle cerrado formado por la banda superior flexible 42c y el elemento de superficie alargado 41 han sido colocados alrededor de un tejido objetivo, tal como un hígado, la banda superior flexible 42c ha sido recogida, es decir, tensada, para formar un bucle apretado, y el globo 43b se ha inflado.

La figura 4E representa una vista alternativa de la figura 4D, donde la porción de pinza 40 se ha basculado hacia atrás para exponer el lado de la parte inferior de la banda superior flexible 42c. En una realización ejemplar del dispositivo de sujeción de banda descrito en este documento, la banda superior flexible 42c puede estar dentada. Típicamente, los dientes de la banda superior flexible 42c pueden extenderse a lo ancho de la banda. En algunas realizaciones, los dientes de la banda superior flexible 42c pueden extenderse la longitud de la banda. En otras realizaciones, los dientes en un extremo de la banda 42c, por ejemplo, el extremo de la empuñadura, pueden estar fijados a lo largo y los dientes en el otro extremo de la banda 42c, por ejemplo, el extremo de pinza, pueden estar fijados a lo ancho. El espacio entre cada diente individual, es decir, el intervalo de diente, de la banda superior flexible 42c puede depender de uno o más factores, que incluyen, aunque sin limitación, el tamaño, o la anchura, de la banda superior flexible 42c, las características del tejido objetivo, o el intervalo de diente sobre la segunda rueda de tensión de banda 22 (como se ha discutido anteriormente con referencia a las figuras 1A y 1B y 2). En un ejemplo, el intervalo de diente sobre la banda superior flexible 42c es el mismo que el intervalo de diente sobre la segunda rueda de tensión de banda 22.

Las figuras 5A-5C representan imágenes alargadas de la porción de pinza 40 del dispositivo de sujeción de banda 10 aplicado a un tejido objetivo 50. El tejido objetivo puede ser cualquier tejido u órgano o porción del mismo. Los ejemplos no limitativos de tejidos objetivos a los que se puede aplicar la pinza son hígado, médula espinal cerebral, páncreas, corazón, piel, riñón, pulmón, vasos sanguíneos, hueso, músculo, útero, cerviz, próstata, uretra, o intestino o porciones de los mismos. La figura 5A muestra la porción de pinza 40 con la banda superior flexible 42b en la posición holgada y el globo en la posición desinflada 43a. La banda superior flexible 42b sale de la cubierta protectora hueca 32 y forma un bucle con el elemento de superficie alargado 41 por conexión con el elemento de superficie alargado 41 en la muesca 44. La conexión en la muesca 44 puede ser fija, es decir, estar sellada, o se puede fijar, por ejemplo, con un gancho. La porción del tejido objetivo 50 que será sujetada está situada dentro del bucle, descansando la porción de la parte inferior del tejido objetivo 50 sobre el globo desinflado 43a y el elemento de superficie alargado 41. Cuando la banda superior flexible 42b está en la posición holgada, existe un espacio vacío o un área abierta entre la porción superior del tejido objetivo 50 y la banda superior flexible 42b, es decir, la banda superior flexible 42b no está apretada, o tensada, alrededor del tejido objetivo 50.

La figura 5B representa la porción de pinza 40 con la banda superior flexible 42c tensada alrededor de la porción del tejido objetivo 50 a sujetar. El tejido objetivo 50 descansa sobre el globo desinflado 43a y el elemento de superficie alargado 41. La banda superior flexible 42c está tensada de manera que ajusta cómodamente alrededor de la porción del tejido objetivo 50 a sujetar, es decir, la banda está apretada alrededor del tejido objetivo 50 para adaptación a la anatomía del tejido objetivo 50. Cuando está tensada, la banda superior flexible 42c ajusta contra el tejido objetivo 50, pero sin aplicar fuerza de sujeción significativa. Por ejemplo, la banda superior flexible 42c puede tensarse al menos hasta eliminar toda la holgura.

La banda superior flexible 42c puede tensarse más si se desea, por ejemplo, hasta que la banda superior flexible 42c comience a comprimir el tejido 50 y desplazar el tejido 50 a cualquier lado de la banda superior flexible 42c. La cantidad deseada de tensión de la banda superior flexible 42c puede determinarse, o medirse, visualmente, por ejemplo, observando visualmente la tensión de la banda superior flexible 42c alrededor del tejido objetivo 50 cuando se aprieta la banda superior flexible 42c. La cantidad deseada de tensión de la banda superior flexible 42c puede determinarse, o medirse, usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como con un calibre, tal como un calibre externo, por ejemplo un calibre de fuerza o tensión, por ejemplo, un calibre de resorte, un calibre de tensión digital, un calibre analógico; visualmente, por ejemplo, observando visualmente la tensión de la banda superior flexible 42c alrededor del tejido objetivo 50 a medida que se aprieta la banda superior flexible 42c; o con un transductor de celda de carga de compresión, por ejemplo un transductor de carga de compresión del tipo de botón 2.2. (Interface Advanced Force Measurement; Scottsdale, AZ). En un ejemplo, la tensión puede medirse directamente con un calibre conectado a la banda superior flexible 42c. Por ejemplo, un calibre puede estar empalmado a un segmento de la banda superior flexible 42c. El calibre puede ser usado para medir la tensión aplicada al tejido objetivo 50 por la banda superior flexible 42c y determinar cuándo se logra la cantidad de tensión deseada. En otro ejemplo, la tensión puede medirse indirectamente pasando la banda superior flexible 42c sobre un soporte móvil, donde la desviación del soporte puede indicar la tensión en la banda 42c.

La figura 5C ilustra la sujeción de una porción del tejido objetivo 50. La banda superior flexible 42c está en la posición tensada y ajustada alrededor del tejido objetivo 50, como se ha descrito anteriormente con referencia a la figura 5B. El globo 43b, que descansa sobre el elemento de superficie alargado 41, está inflado y adaptado a la anatomía del tejido objetivo 50. El globo 43b puede inflarse a una presión de 50 mmHg a 250 mmHg, y en general a una presión superior a 120 mmHg (presión sistólica). El globo inflado 43b aplica presión de sujeción uniforme al tejido objetivo 50. Por ejemplo, el globo inflado 43b aplica una presión uniforme al tejido objetivo 50 con respecto a las dimensiones físicas, por ejemplo, el grosor o la delgadez, de la porción del tejido objetivo 50 que se sujeta. La presión de sujeción uniforme aplicada al tejido objetivo 50 se logra debido a los elementos flexibles de sujeción y adaptación, es decir, la banda superior flexible y el globo, del dispositivo de sujeción de banda 10. Una presión de sujeción uniforme asegura que ninguna porción del tejido objetivo 50 se sujete insuficiente o excesivamente. Por ejemplo, la presión de sujeción uniforme permite cortar el flujo sanguíneo a través de una sección completa del tejido objetivo 50 sin que las secciones más gruesas sean sujetadas en exceso y las secciones más delgadas sean sujetadas insuficientemente, y sin trauma del tejido.

Si se desea, la presión del globo puede medirse y/o supervisarse durante y después del inflado y desinflado del globo 43b (mostrado en la figura 5C). Por ejemplo, la presión del globo puede ser supervisada para determinar cuándo se ha logrado la cantidad deseada de presión o para determinar si ha habido un cambio, por ejemplo, pérdida, en la presión. Por ejemplo, una pérdida de presión puede indicar que la porción de pinza 40 ha cambiado la posición alrededor del tejido objetivo 50 y existe una pérdida de sujeción. La presión del globo puede determinarse usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, ex vivo o in vivo usando un calibre de presión, tal como un calibre digital o un calibre analógico, tal como un dispositivo de medición de presión digital Cole Parmer (por ejemplo, Cole-Parmer®; Vernon Hills, IL); por ultrasonido intraoperativo; electrónicamente, a través de una interfaz de usuario que puede incluir una pantalla de presión, LEDs indicadores y alarmas, por ejemplo, para indicar un cambio en la presión, tal como una caída en la presión, que indica que la sujeción ha fallado; o visualmente, por ejemplo, el globo 43b puede ser observado visualmente durante el inflado y desinflado y ajustado a la presión deseada a la que se inflará o desinflará el globo 43b más o menos. En un ejemplo, la presión es supervisada por un calibre de presión conectado a una línea de llenado de globo 25, por ejemplo, en un punto de la línea de llenado de globo 25 fuera del dispositivo de sujeción de banda 10 (como se describe más adelante con referencia a la figura 6F).

En algunos ejemplos, la presión puede ser evaluada midiendo el nivel de sujeción, y, por lo tanto, la compartimentación del área de sujeción, con otros varios procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede inyectarse un tinte, tal como azul de metileno o azul de bromofenol u otro tinte similar, a la región o segmento objetivo que es sujetado o compartimentado y evaluar su posición en tal región. Por ejemplo, después de quitar la sujeción, el tejido en ambos lados donde la sujeción ha sido colocada puede ser seccionado y analizado por la presencia del tinte. La sujeción, por ejemplo, la compartimentación lograda por la sujeción, finaliza cuando el tinte no penetra en una porción o región del tejido aislado. Se entiende que alguna filtración del tinte (indicativa del flujo sanguíneo) puede producirse en las regiones periféricas alrededor del límite de la pinza, en la medida en que exista una región o porción del tejido que esté aislada de la vasculatura durante todo el periodo de compresión parenquimal. Para procedimientos de sujeción que requieren compartimentación, lo ideal es que la compartimentación se logre de manera que el tinte no penetre en el tejido adyacente más allá del límite de la pinza. La supervisión o la medición de la presión de sujeción puede hacerse durante cualquier etapa del procedimiento, tal como un procedimiento laparoscópico, y puede ajustarse y controlarse durante cualquier etapa del procedimiento, tal como un procedimiento laparoscópico, para lograr la presión de sujeción deseada.

En una realización ejemplar, la presión aplicada al tejido objetivo 50 es suficiente para detener el flujo sanguíneo con el fin de compartimentar el tejido u órgano o porción del mismo que se sujeta, pero no lo es tanto como para producir un daño serio al tejido circundante. Por ejemplo, la presión aplicada al tejido objetivo 50 puede dar lugar a compartimentación de una porción del tejido objetivo 50. En general, la presión es uniforme a través de toda la porción de sujeción 40 del dispositivo 10. La sujeción y la presión aplicadas deben ser capaces de compartimentar una región o segmento de un tejido u órgano con respecto a las zonas de tejido adyacentes y la vasculatura circundante. También cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica, tal como un cirujano experto, determinar la presión ideal para lograr sujeción y/o compartimentación óptimas de un órgano o porción del mismo al mismo tiempo que se minimiza el daño o trauma del tejido.

Las figuras 6A-6F ilustran un método ejemplar para usar el dispositivo de sujeción de banda 10 descrito en este documento. El dispositivo de sujeción de banda 10 descrito en este documento puede ser usado para sujetar una porción de un tejido objetivo por cualquier procedimiento médico o cirugía que requiera detener el flujo sanguíneo al tejido o porción durante el curso del procedimiento. Ejemplos de tales métodos en los que el dispositivo de banda de sujeción puede ser usado se describen en otra parte de este documento en la Sección C. El dispositivo de sujeción de banda 10 descrito en este documento e ilustrado en las figuras 6A-6F puede ser usado en cualquiera de los procedimientos mínimamente invasivos (por ejemplo, procedimientos laparoscópicos), particularmente en procedimientos donde se desee la sujeción de una parte o una porción de un tejido. En una realización ejemplar descrita en este documento e ilustrada en las figuras 6A-6F, el tejido objetivo es un hígado 501, por ejemplo, un hígado de adulto humano.

El dispositivo de sujeción de banda 10 se introduce primero a través de un orificio endoscópico (por ejemplo, orificio laparoscópico). La figura 6A representa el dispositivo de sujeción de banda 10 tal como aparece antes y durante la introducción a través de un orificio. El interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23b está en la posición subida. Como se ha descrito anteriormente, se impide que la primera rueda de tensión 21 se mueva en dirección hacia la derecha y suelte o afloje la banda superior flexible 42a cuando el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23b esté en la posición subida. La banda superior flexible 42a está en la posición plana sobre el globo desinflado 43a y el elemento de superficie alargado 41. El dispositivo de sujeción de banda 10 se introduce a través del orificio en el extremo de pinza del dispositivo. La porción de pinza 40 y la porción de la cubierta protectora 30 pueden introducirse parcial o completamente a través del orificio. La cantidad de la porción de pinza 40 y la porción de la cubierta protectora 30 que se introducen en el orificio laparoscópico pueden depender de uno o más factores, que incluyen, aunque sin limitación, el tipo de procedimiento, la naturaleza y la posición del tejido que se sujetará, el paciente, por ejemplo, la edad, altura y/o peso del paciente, y el nivel de insuflación en la cavidad corporal. Una vez insertada a través del orificio laparoscópico, la cantidad de porción de pinza 40 y el componente de cubierta protectora 30 pueden ser ajustados hasta que se logre la posición deseada del dispositivo de sujeción de banda 10 dentro del paciente.

Una vez que el dispositivo de sujeción de banda 10 ha sido introducido a través del orificio laparoscópico, la banda superior flexible 42b puede soltarse a través de la cubierta protectora 32, como se ilustra en la figura 6B. El interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23a se mueve a la posición bajada, permitiendo que la primera rueda de tensión 21 sea movida o girada en dirección hacia la derecha. El movimiento en dirección hacia la derecha de la primera rueda de tensión 21 engancha la banda superior flexible 42b, avanzando la banda hacia adelante a través de la cubierta protectora 32, creando un bucle holgado 42b con el elemento de superficie alargado 41 en la porción de pinza 40 del dispositivo 10. Como se ha descrito anteriormente, la banda superior flexible 42b se puede hacer de un material de rigidez y/o memoria de forma adecuadas para poder formar un bucle ampliado con el elemento de superficie alargado 41 cuando se suelta la banda superior flexible 42b. Por ejemplo, el material es tal que la banda superior flexible 42b no se colocará plana sobre el elemento de superficie alargado cuando se suelte la banda. Un ejemplo de un material que puede usarse para la banda superior flexible 42b incluye cualquier material que posea una combinación de resistencia de columna y flexibilidad que permita que la banda superior flexible 42b forme un bucle ampliado con el elemento de superficie alargado 41 en lugar de colocarse plana sobre el elemento de superficie alargado 41 después de que la banda superior flexible 42b haya sido soltada, y que sea bastante suave para adaptarse a la anatomía del tejido objetivo cuando se tense. Los materiales ejemplares incluyen materiales comúnmente usados para hacer correas, por ejemplo, correas dentadas, tales como, pero sin limitación, polímeros flexibles, tales como poliuretano o polietileno, por ejemplo, una correa de poliuretano reforzado flexible, tal como un poliuretano flexible reforzado con fibra de vidrio. En algunos ejemplos, la banda superior flexible 42b está dentada.

El tamaño, o altura, del bucle ampliado formado puede depender, por ejemplo, del tamaño de la porción del tejido objetivo que se sujetará. Por ejemplo, la banda superior flexible 42b puede aflojarse o soltarse para formar un bucle ampliado que puede ser, por ejemplo, de o de aproximadamente 1 cm a 10 cm, tal como de 1 cm a 9 cm, de 1 cm a 8 cm, de 1 cm a 7 cm, de 1 cm a 6 cm, de 1 cm a 5 cm, de 1 cm a 4 cm, de 1 cm a 3 cm, de 1 cm a 2 cm, de 2 cm a 10 cm, de 2 cm a 9 cm, de 2 cm a 8 cm, de 2 cm a 7 cm, de 2 cm a 6 cm, de 2 cm a 5 cm, de 2 cm a 4 cm, de 2 cm a 3 cm, de 3 cm a 10 cm, de 3 cm a 9 cm, de 3 cm a 8 cm, de 3 cm a 7 cm, de 3 cm a 6 cm, de 3 cm a 5 cm, de 3 cm a 4 cm, de 4 cm a 10 cm, de 4 cm a 9 cm, de 4 cm a 8 cm, de 4 cm a 7 cm, de 4 cm a 6 cm, de 4 cm a 5 cm, de 5 cm a 10 cm, de 5 cm a 9 cm, de 5 cm a 8 cm, de 5 cm a 7 cm, de 5 cm a 6 cm, de 6 cm a 10 cm, de 6 cm a 9 cm, de 6 cm a 8 cm, de 6 cm a 7 cm, de 7 cm a 10 cm, de 7 cm a 9 cm, de 7 cm a 8 cm, de 8 cm a 10 cm, de 8 cm a 9 cm, y de 9 cm a 10 cm de ancho. En general, la altura del bucle ampliado formado entre la banda superior flexible 42b y el elemento de superficie alargado 41 es menos de 10 cm, por ejemplo, menos de 5 cm. Por ejemplo, el bucle ampliado formado entre la banda superior flexible 42b y el elemento de superficie alargado 41 puede ser al menos o aproximadamente al menos 1 cm, 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 6 cm, 7 cm, 8 cm, 9 cm, pero menos de 10 cm de alto. En un ejemplo, el tejido objetivo es el hígado, por ejemplo, un hígado de adulto, y el bucle ampliado formado con la banda superior flexible 42b y el elemento de superficie alargado 41 es de entre o entre aproximadamente 2 cm y 5 cm, tal como entre 3 cm y 4 cm de alto.

Después de soltar la banda superior flexible 42b y de formar un bucle del tamaño deseado, es decir, anchura, con el elemento de superficie alargado 41, el bucle puede colocarse sobre la porción del tejido objetivo que se sujetará, tal como el hígado 501 como se ejemplifica en la figura 6C. Se entiende que el procedimiento puede ser realizado en otros tejidos u órganos o porciones de los mismos, como se describe en otra parte de este documento. La cantidad de tejido que se sujetará puede ser de entre o entre aproximadamente, por ejemplo, 1 g (es decir, 1 cc) y 100 g (es decir, 100 cc), en general de entre o entre aproximadamente 2 g y 7 5 g, típicamente, de entre o entre aproximadamente 5 g y 50 g. En general, la cantidad de tejido que se sujetará depende de la naturaleza y la identidad del tejido objetivo. Por ejemplo, cuando el tejido objetivo es hígado, tal como un hígado de adulto humano 501, la cantidad de tejido que se sujetará puede ser de entre o entre aproximadamente 1 g hasta 100 g (es decir, de entre o entre aproximadamente 1 cc hasta 100 cc), tal como de entre o entre aproximadamente 1 g hasta 50 g, por ejemplo, de entre o entre aproximadamente 5 g y 50 g. La cantidad de tejido objetivo a sujetar puede determinarse realizando estudios de modelaje, por ejemplo, estudios de modelaje 3D, tal como estudios de modelaje MRI.

En un ejemplo, se sujeta entre o entre aproximadamente 5 g y 50 g del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501. Para sujetar entre o entre aproximadamente 5 g y 50 g del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, por ejemplo, un hígado de adulto humano, el bucle ampliado de la porción de pinza 40 puede colocarse a o aproximadamente a 1 cm a 5 cm de la punta del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, típicamente a o aproximadamente a 1 cm a 3 cm, en general a o aproximadamente a 2 cm de la punta del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501. Típicamente, un hígado, por ejemplo, un hígado de adulto humano, tiene o tiene aproximadamente de 5 cm a 10 cm de anchura, en general, de 7 cm de ancho, y de 1 cm a 2 cm de grosor, en general, 1,5 cm de grosor, cuando el bucle ampliado de la porción de pinza 40 está colocado a o aproximadamente a 1 a 5 cm, típicamente, 2 cm, de la punta del hígado 501. El grosor del hígado aumenta más lejos del borde, es decir, el grosor del hígado aumenta hacia el centro del hígado. Típicamente, cuando el hígado tiene o tiene aproximadamente 10 cm de ancho, el hígado tiene o tiene aproximadamente 3 cm de grosor.

Si el tamaño del bucle inicial, es decir, la anchura, no es suficientemente grande para abarcar la porción del tejido objetivo, tal como el hígado 501, que se sujetará, el tamaño, es decir, la anchura, del bucle puede incrementar más rotando, o girando, la primera rueda de tensión de banda 21 en la posición de la dirección hacia la derecha para soltar la banda superior flexible adicional 42b e incrementar el tamaño, es decir, la anchura, del bucle hasta que el bucle se ajuste a la cantidad deseada del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501. El interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23a permanece en la posición bajada, lo que permite la rotación en dirección hacia la derecha de la primera rueda de tensión de banda 21, e impide que la primera rueda de tensión de banda 21 rote o gire en dirección hacia la izquierda para tensar la banda superior flexible 42b. El globo 43a permanece en la posición desinflada, y descansa sobre el elemento de superficie alargado 41 en el estabilizador 45, como se ha discutido anteriormente con referencia a las figuras 4B y 4C (el estabilizador 45 no es visible en la figura 6C).

La cantidad de tejido objetivo, tal como el hígado 501, abarcado por el bucle, como se representa en la figura 6C, puede ser manipulada y ajustada, por ejemplo, colocando el bucle sobre la cantidad deseada del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, y moviendo el bucle a la posición deseada, por ejemplo, de manera que el tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, se coloque plano sobre el elemento de superficie alargado 41. La cantidad de tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, abarcada por el bucle puede ser manipulada o ajustada agarrando y llevando la porción del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, a través del bucle a la posición deseada, por ejemplo, usando un dispositivo que puede agarrar y pasar el tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, a través del bucle, tal como una pinza de agarre o pinzas. En un ejemplo, el tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, puede ser agarrado y pasado a través del bucle formado por la banda superior flexible 42b y el elemento de superficie alargado 41 a la posición deseada, por ejemplo, con una pinza. En algunos ejemplos, los ligamentos conectados al tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, pueden cortarse antes de colocarlos en el bucle sobre el tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501. Los ligamentos conectados al tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, pueden cortarse usando cualquier dispositivo o métodos usados para cortar quirúrgicamente ligamentos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, con un escalpelo laparoscópico, por ejemplo, un escalpelo armónico laparoscópico, o tijeras laparoscópicas. En un ejemplo, el tejido objetivo es el hígado 501, y la porción del hígado 501 que se sujetará es el lóbulo izquierdo, por ejemplo, el lóbulo medio izquierdo.

Como se ilustra en la figura 6D, la posición de la cubierta protectora 32 puede ajustarse después de que el bucle formado por la banda superior flexible 42b y el elemento de superficie alargado 41 de la porción de pinza 40 esté en posición sobre la porción objetivo del tejido objetivo que se sujetará, por ejemplo, el hígado 501, con el fin de ajustarlo a la anatomía del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501. La cubierta protectora 32 es linealmente móvil con respecto al elemento de superficie alargado 41 y puede ser avanzada o retraída a lo largo de la longitud del elemento de superficie alargado 41 para regular el tamaño de la porción de pinza 40 que sale del extremo distal de la cubierta protectora 32. La posición de la cubierta protectora 32 es controlada por el regulador de ajuste de cubierta protectora 31 mediante el mecanismo de tornillo 33. La porción distal de la superficie interna del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 está roscada con roscas hembra y engancha el mecanismo de tornillo macho roscado 33 para avanzar y retraer la cubierta protectora 32 cuando el regulador de ajuste de cubierta protectora 31 se gire o rote.

El regulador de ajuste de cubierta protectora 31 puede ser rotado axialmente y puede ser girado, o rotado, hacia adelante, es decir, hacia el lado frontal del dispositivo de sujeción de banda 10, o puede ser girado, o rotado, hacia atrás, es decir, hacia el lado posterior del dispositivo de sujeción de banda 10. El giro, o la rotación, del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 hacia adelante, como se representa en la figura 6D, avanza la cubierta protectora 32 linealmente con respecto al elemento de superficie alargado 41 hacia el extremo de pinza del dispositivo de sujeción de banda 10. El avance de la cubierta protectora 32 reduce la cantidad de la porción de pinza 40 que sale del extremo de la cubierta protectora hueca 32. Por ejemplo, la cubierta protectora 32 puede ser ajustada para encerrar una mayor o menor cantidad del elemento de superficie alargado 41. Por ejemplo, el giro del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 hacia adelante puede reducir la longitud de la porción de pinza 40 que sale de la cubierta protectora hueca 32 al tamaño de la porción del tejido objetivo, tal como el hígado 501, que se sujetará, es decir, la porción de pinza 40 puede reducirse a un tamaño que se ajuste a la anatomía y el tamaño de la porción del hígado 501 a sujetar. La cubierta protectora 32 puede avanzarse lo necesario para encerrar la cantidad deseada de la porción de pinza 40. Por ejemplo, la cubierta protectora 32 puede avanzarse hasta que toda o casi toda la porción de pinza 40 esté encerrada por la cubierta protectora 32.

El regulador de ajuste de cubierta protectora 31 puede girarse, o rotarse, hacia atrás, es decir, hacia el lado posterior del dispositivo de sujeción de banda 10 (no representado en la figura 6D). El giro, o la rotación, del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 hacia atrás retrae la cubierta protectora 32 linealmente con respecto al elemento de superficie alargado 41 alejándola del extremo de pinza y hacia el extremo de la empuñadura del dispositivo de sujeción de banda 10. La retracción de la cubierta protectora 32 aumenta la cantidad de la porción de pinza 40 que sale del extremo de la cubierta protectora hueca 32. Por ejemplo, el giro del regulador de ajuste de cubierta protectora 31 hacia atrás puede incrementar la longitud de la porción de pinza 40 que sale de la cubierta protectora hueca 32 para acomodar el tamaño de la porción del tejido objetivo, tal como el hígado 501, que se sujetará, es decir, la porción de pinza 40 puede incrementarse a un tamaño que encaje en la anatomía y el tamaño de la porción del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, a sujetar.

La figura 6E ilustra el tensado de la banda superior flexible 42c para encajarla alrededor del tejido objetivo, tal como el hígado 501. El interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23b se mueve a la posición subida, lo que permite que la primera rueda de tensión de banda 21 gire, o rote, en la dirección hacia la izquierda. La rotación de la primera rueda de tensión de banda 21 en la dirección hacia la izquierda engancha la banda superior flexible 42c y tensa, o recoge, la banda a través de la cubierta protectora 32. El tensado de la banda superior flexible 42c tensa el bucle formado entre la banda superior flexible 42c y el elemento de superficie alargado 41 en la porción de pinza 40 del dispositivo 10. La banda superior flexible 42c puede ser recogida, o tensada, hasta que el tamaño, es decir, la anchura, del bucle se reduzca al tamaño deseado. Por ejemplo, la primera rueda de tensión de banda 21 puede girarse en dirección hacia la izquierda, tensando la banda superior flexible 42c hasta que la banda ajuste contra el tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, pero sin aplicar fuerza de sujeción significativa. La banda superior flexible 42c puede ser tensada, por ejemplo, para recoger el exceso de espacio que rodee el tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, es decir, para que se adapte a la anatomía del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501. Como se ha descrito anteriormente con referencia a la figura 5B, la tensión de la banda superior flexible 42c puede medirse con cualquier método conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, por un calibre, tal como un calibre externo, por ejemplo un calibre de tensión o fuerza, por ejemplo, un calibre de resorte, un calibre de tensión digital, un calibre analógico o un calibre de presión digital, tal como un dispositivo de medición de presión digital Cole Parmer (por ejemplo, Cole-Parmer®; Vernon Hills, IL) ; visualmente, por ejemplo, observando visualmente la tensión de la banda superior flexible 42c alrededor del tejido objetivo 50 cuando la banda superior flexible 42c es apretada; o con un transductor de celda de carga de compresión, por ejemplo un transductor de carga de compresión del tipo de botón 2.2. (Interface Advanced Force Measurement; Scottsdale, AZ).

Como se ha descrito anteriormente, la banda superior flexible 42 se puede hacer de cualquier material que sea flexible y capaz de adaptarse a la anatomía y al tamaño del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, cuando la banda 42 sea tensada, tal como, por ejemplo, un poliuretano. En algunos ejemplos, la banda superior flexible 42 puede estar dentada. La banda superior flexible 42 puede estar dentada para proporcionar agarre sobre el hígado 501. Por ejemplo, los dientes de la banda superior flexible 42 pueden usarse para evitar que la porción del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, a sujetar deslice desde la porción de pinza 40, es decir, los dientes pueden mantener la porción de pinza 40 en la posición deseada alrededor de la porción del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, a sujetar.

Después de que la banda superior flexible 42c ha sido tensada y se ha adaptado al tamaño y la anatomía del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, el globo 43b puede inflarse, como se representa en la figura 6F. El globo 43b se infla a través de la línea de llenado de globo 25. Como se ha descrito anteriormente y se ilustra en la figura 1, la línea de llenado de globo 25 está conectada al extremo próximo del globo 43b y se extiende a través del componente de cubierta protectora 30 y la empuñadura de pistola 20 saliendo el otro extremo de la parte inferior de la empuñadura de pistola 20 y conectándose a una fuente externa de fluido o gas, por ejemplo, aire. El globo 43b puede inflarse con cualquier fluido o gas, por ejemplo, aire, que pueda llenar el globo al tamaño y/o presión de inflado de globo deseados. La fuente externa de fluido o gas, por ejemplo, aire, puede ser una jeringa, por ejemplo, una jeringa de plástico o jeringa de vidrio, una jeringa de un solo uso o reutilizable; una bomba, por ejemplo, una bomba o manguito de presión de sangre; o un depósito o un cilindro, por ejemplo, un depósito o cilindro de gas, por ejemplo, un depósito o cilindro de gas presurizado. Por ejemplo, la fuente externa de fluido o gas, por ejemplo, aire, puede ser una jeringa, tal como una jeringa de vidrio o jeringa de plástico, de cualquier tamaño, por ejemplo, de 500 ml, 250 ml, 100 ml, 75 ml, 50 ml, 30 ml, 25 ml, 20 ml, 15 ml, 10 ml, 5 ml, 1 ml, o más pequeño. En un ejemplo, la fuente externa de fluido o gas es una jeringa, por ejemplo, una jeringa estándar de 20 ml, llena de aire.

El globo 43 puede ser inflado y desinflado manualmente, por ejemplo, con una jeringa u otra bomba manual, o puede ser inflado y desinflado electrónicamente, por ejemplo, controlado a través de una interfaz de usuario. El globo inflado 43b, como se ilustra en la figura 6F, se adaptará a la anatomía del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, y aplicará presión uniforme igualmente sobre la zona sujetada del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501. La cantidad de fluido o gas, por ejemplo, aire, usado para inflar el globo 43b puede determinarse por la cantidad de presión que el globo inflado 43b ejerce, por ejemplo, sobre el tejido objetivo, tal como el hígado 501. El globo inflado 43b puede ser inflado a una presión de 50 mmHg a 250 mmHg, y típicamente a una presión superior a 120 mmHg (por ejemplo, presión sistólica). El globo inflado 43b puede aplicar una presión uniforme al tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, independientemente de las dimensiones físicas, por ejemplo, grosor o la delgadez, de la porción del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, que se sujeta, es decir, se aplica presión uniforme uniformemente sobre las porciones gruesas del tejido, así como también las porciones finas del tejido. El inflado del globo 43b permite lograr la presión de sujeción deseada. Por ejemplo, el globo 43b puede inflarse a un tamaño que permita que el globo 43b se adapte a la anatomía del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, e introducirse en cualquier espacio vacío alrededor del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, en el bucle creado por la banda superior flexible 42c y el elemento de superficie alargado 41. La presión uniforme aplicada al tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, es, para seguridad, inferior a la presión que puede dañar el tejido.

En una realización ejemplar, la sujeción y el inflado del globo pueden compartimentar la porción sujetada del tejido u órgano con respecto a la circulación sistémica dependiendo de la tensión y presión concretas aplicadas a la porción del tejido u órgano. Por ejemplo, la presión uniforme aplicada por el globo inflado 43b sobre el hígado minimiza el trauma del tejido y asegura la completa compartimentación de la porción sujetada del tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501. Por ejemplo, el rango de presión de inflado de globo puede ser de entre o entre aproximadamente 50 mmHg y 300 mmHg, típicamente de entre o entre aproximadamente 100 mmHg y 300 mmHg, tal como 200 mmHg y 300 mmHg. En un ejemplo, para lograr la completa compartimentación, la presión uniforme aplicada por el globo inflado 43b sobre el tejido objetivo, por ejemplo, el hígado 501, puede ser mayor que la presión sistólica, es decir, 120 mmHg, pero menor que una presión que pueda dañar el tejido.

Durante el inflado y el desinflado del globo 43, mostrado en la figura 6F, la presión del globo puede ser supervisada o medida, como se ha descrito anteriormente con referencia a la figura 5C. Por ejemplo, la presión del globo puede ser supervisada para determinar cuándo se ha logrado la cantidad deseada de presión o para determinar si ha habido cambio, por ejemplo, pérdida, de la presión. La presión del globo puede ser supervisada, por ejemplo, con un calibre de presión, tal como un calibre digital o un calibre analógico. El calibre de presión puede estar conectado a la línea de llenado de globo 25, por ejemplo, en un punto en la línea de llenado de globo 25 situado fuera del dispositivo de sujeción de banda 10. La presión puede ser supervisada electrónicamente, a través de una interfaz de usuario que puede incluir una pantalla de presión, LEDs indicadores y alarmas, por ejemplo, para indicar un cambio en la presión, tal como una caída de presión, que indique que la compartimentación ha fallado. La presión de inflado de globo puede ser supervisada, por ejemplo, visualmente. Por ejemplo, el globo 43 puede ser observado visualmente durante el inflado y desinflado y ajustado a la presión deseada que inflará o desinflará el globo 43 más o menos. La supervisión o la medición de la presión del globo puede hacerse durante cualquier etapa del procedimiento, tal como un procedimiento laparoscópico, y puede ser ajustada y controlada durante cualquier etapa del procedimiento, tal como un procedimiento laparoscópico, para lograr la presión del globo deseada.

C. Métodos y usos del dispositivo de sujeción

El dispositivo de sujeción de banda proporcionado en la presente invención puede ser usado durante cualquier tipo de procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo, por ejemplo, procedimientos laparoscópicos. El dispositivo de sujeción proporcionado en la presente invención puede ser usado en cualquier procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo en el que se desee la sujeción de un tejido o un órgano o una porción del mismo. El dispositivo de sujeción de banda puede ser usado en procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos de orificio único u orificios múltiples. La ubicación precisa del orificio por el cual se introduce la pinza de banda, depende del objetivo u órgano particular a sujetar y el propósito particular del procedimiento de sujeción (por ejemplo, administración de gen compartimentado, trasplante o resección). Por ejemplo, pueden emplearse procedimientos laparoscópicos para la sujeción de tejidos u órganos en el abdomen, incluyendo, por ejemplo, el hígado, páncreas, vesícula biliar, bazo, estómago u órganos reproductores.

En general, un procedimiento laparoscópico se usará entre uno y seis orificios, típicamente entre dos y cinco orificios, tal como tres o cuatro orificios, dependiendo del alcance y naturaleza del procedimiento laparoscópico y la cantidad de instrumentos laparoscópicos que serán usados. El tamaño y la posición exactos de cada uno de los orificios puede variar dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza del procedimiento, el tejido objetivo, el tamaño de los instrumentos laparoscópicos, y el número de instrumentos laparoscópicos que se emplearán. A modo de ejemplo, las figuras 8A-8C representan un esquema quirúrgico laparoscópico ejemplar para la sujeción del hígado o porción del mismo. Como se muestra en las figuras 8A-8C, un orificio situado en la región epigástrica puede colocarse encima de la porción del hígado que será sujetada. Como se muestra en las figuras 8A-8^c, otros orificios pueden colocarse en la zona abdominal para proporcionar acceso de otros instrumentos mínimamente invasivos usados durante la cirugía, por ejemplo, como se discute mejor más adelante. Estos incluyen orificios situados en la región lumbar izquierda próxima, la región umbilical o la región lumbar izquierda. Por ejemplo, el orificio situado en la región umbilical, directamente debajo de la región epigástrica, puede ser usado por el laparoscopio.

1. Método compartimentado de suministro de ácido nucleico

El dispositivo proporcionado en la presente invención puede ser usado para la administración de una molécula de ácido nucleico a un tejido u órgano o porción del mismo compartimentado por sujeción temporal de un tejido, órgano o porción del mismo de manera que esté aislado de la circulación sistémica. En este método compartimentado de suministro de ácido nucleico, el método se caracteriza por 1) sujeción de un tejido o un órgano o una porción del mismo usando el dispositivo de sujeción de banda proporcionado en la presente invención para bloquear el flujo sanguíneo a y de un órgano o porción del mismo para impedir o impedir sustancialmente la comunicación con la circulación sistémica; 2) administrar directamente un agente suministrado que contiene una molécula de ácido nucleico a células parenquimales del tejido o porción del mismo; y 3) mantener el aislamiento vascular por un periodo de tiempo suficiente para permitir la absorción celular del agente seleccionado. El efecto de estos aspectos quiere decir que el agente suministrado, tal como vector viral, no es expuesto a la circulación general, de manera que las respuestas inmunes sistémicas no son iniciadas, la toxicidad sistémica se evita y no existe contaminación de otros órganos o tejidos no objetivos.

Además, administrando directamente el agente suministrado a células parenquimales del tejido u órgano compartimentado, se maximiza la absorción celular. Maximizar la absorción celular del agente significa que, después de la liberación de la compartimentación del tejido u órgano, virtualmente toda la molécula de ácido nucleico suministrada está disponible para expresión transgénica en la célula, y la cantidad de agente suministrado que podría escapar a la circulación sistémica se reduce o elimina. De este modo, el método proporcionado en la presente invención permite apuntar solamente a las células deseadas dentro del órgano objetivo y la expresión de un producto transgénico durante un período de tiempo sostenido.

Como se describe mejor más adelante, el dispositivo de sujeción de banda se usa para sujetar un tejido o un órgano o una porción del mismo con el fin de detener o parar el flujo sanguíneo al tejido u órgano, o una porción o región del tejido u órgano, compartimentando así el tejido u órgano o porción del mismo con respecto a la circulación sistémica. Esto se logra ajustando la banda flexible de manera que se tense para ajustarla y apretarla sobre el tejido, y para inflar el globo de manera que el globo aplique una presión uniforme a la zona que se sujeta. Como se describe más adelante, la tensión y presión que es aplicada al tejido parenquirnal por la sujeción de banda es suficiente para detener el flujo sanguíneo, pero no es tanta como para causar daño serio al tejido circundante. De este modo, como se muestra en la figura 7, la compartimentación de un tejido o un órgano o una porción del mismo, tal como el hígado 501, puede ser efectuada cuando la porción del tejido objetivo, tal como el hígado 501, está posicionada en el dispositivo de sujeción de banda 10 entre el elemento de superficie alargado 41 y la banda superior flexible en su posición tensada 42c con el bucle apretado alrededor de la parte superior o tejido objetivo 501. El globo también está en la posición inflada 43b para adaptarse a la anatomía del tejido, tal como hígado 501 u otro tejido objetivo, aplicando de este modo una presión de sujeción uniforme sobre la zona sujetada. Como se discute mejor más adelante, la extensión de sujeción puede ser medida, supervisada o ajustada durante el curso del procedimiento. La porción de sujeción (es decir, que incluye la banda de tensión y el artículo deformable biocompatible, por ejemplo, globo) puede ser apropiadamente ajustada de manera que el dispositivo puede ser usado para bloquear u ocluir uno o más, y en general todas, las arterias, venas, conductos o vasos que atraviesan un tejido o un órgano o una porción del mismo, y que se vacían en, acceden o de otro modo comunican con la circulación sistémica.

En el método, la compartimentación del tejido u órgano o porción del mismo se mantiene por un periodo de tiempo posterior a la administración del agente nucleico suficiente de manera que menos de 10% del agente suministrado es expuesto a la circulación sistémica y/o para permitir la absorción celular mayor de 80% del agente seleccionado suministrado por células del órgano o porción del mismo. El método proporcionado en la presente invención permite la expresión sostenida de un producto transgénico en el tejido u órgano o porción del mismo durante más de 60 días, más de 90 días, más de 6 meses, más de 9 meses, o más de un año.

El método compartimentado de suministro de ácido nucleico permite la expresión de al to nivel sostenida y a largo plazo de un producto transgénico. Por consiguiente, el método puede ser usado en diversas aplicaciones, que incluyen, aunque sin limitación, aplicaciones médicas, que incluyen aplicaciones para reemplazar un producto génico defectuoso o en aplicaciones para administrar exógenamente un agente terapéutico; producción de órganos para trasplante; producción de proteínas terapéuticas en animales transgénicos (por ejemplo, biorreactores); y en aplicaciones agrícolas, veterinarias e industriales. Por ejemplo, los métodos pueden ser usados para expresión celular in vivo de un polipéptido seleccionado. En algunos ejemplos, el agente de polipéptido puede ser útil en instalaciones terapéuticas donde -el polipéptido trata o alivia un trastorno o condición en un sujeto o de otro modo mejora la calidad de vida en un sujeto. En otros ejemplos, el agente de polipéptido puede ser útil en instalaciones agrícolas, por ejemplo, aplicaciones que mejoran la cantidad o calidad de producción de carne. La aplicación concreta del método depende de la molécula de ácido nucleico particular que se administre. Cae dentro del nivel de conocimientos en la técnica elegir una molécula de ácido nucleico de interés en base a cualquier aplicación deseada.

En ejemplos concretos, el ácido nucleico es elegido de manera que la expresión del mismo después del suministro en el método de ácido nucleico compartimentado efectúe el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Ejemplos de tales ácidos nucleicos, y enfermedades y trastornos asociadas, se proporcionan en la Sección D siguiente. Por ejemplo, enfermedades o trastornos ejemplares que pueden ser tratados por suministro de una molécula de ácido nucleico por el método de suministro de ácido nucleico compartimentado incluyen, aunque sin limitación, una deficiencia enzimática hereditaria (por ejemplo, mucopolisacaridosis, enfermedad de almacenamiento de glicógeno, y enfermedad de almacenamiento lisosomal), cáncer, hemofilia, diabetes, distrofia muscular, trastorno cardiovascular, fibrosis quística, trastorno neurodegenerativo, trauma, dolor, anemia de células falsiformes, enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria, deficiencia inmune hereditaria, hipertensión y Enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, la enfermedad o trastorno se selecciona de entre hemofilia A y B, diabetes mellitus tipo I, deficiencia alfa-1-antitripsina (AAT), hemocromatosis, enfermedad de Wilson, síndrome Crigler-Najjar tipo I, deficiencia de ornitina transcarbamilasa, tipo II, hipercolesterolemia familiar, afibrinogenemia, enfermedad de almacenamiento de glicógeno (GSD) tipo Ia, GSD tipo Ib, GSD tipo II (Pompe), mucopolisacaridosis (MPS 1), MPS IIIA, MPS IIIB, MPS VII, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher, síndrome de Niemann-Pick, deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC), fenilcetonuria, fibrosis hepática, lesión por reperfusión de isquemia hepática, enfermedad de

Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS), galactosemia, fenilcetonuria, enfermedad de la orina con olor a jarabe de maple, tirosinemia tipo 1, acidemia metilmalónica, citrulinemia, síndrome de Gout y Lesch Nyan, síndrome de Sly, síndrome de Zellweger, enfermedad severa de inmunodeficiencia combinada (SCID), fibrosis quística, porfiria intermitente aguda, deficiencia de lipasa de lipoproteína (LPLD), o esclerosis múltiple. Con ejemplificación al hígado, los métodos de la presente invención pueden ser usados en el suministro de un agente suministrado que contiene cualquier ácido nucleico, tal como cualquiera descrito en la Sección D, a un hígado o porción del hígado compartimentado para tratar cualquiera de las enfermedades en que la terapia génica ha sido usada en la técnica. Por ejemplo, el hígado (u otro tejido u órgano) puede ser compartimentado usando el dispositivo de sujeción de banda para el suministro de y tratamiento de enfermedades y trastornos que incluyen, pero no se limitan a: suministro del factor VIII para el tratamiento de hemofilia A; suministro del factor IX para el tratamiento de hemofilia B; suministro de a(alfa) 1 -antitripsina para el tratamiento de deficiencia de a(alfa)1-antitripsina; suministro de glucosa-6-fosfato-a para el tratamiento de enfermedad de almacenamiento de glicógeno (GSD) tipo Ia; suministro de G6PT para el tratamiento de GSD tipo Ib; suministro de a-glucosidasa ácida para el tratamiento de GSD tipo II (Pompe); suministro de a-L-iduronidasa para el tratamiento de mucopolisacaridosis (MPSl); suministro de sulfamidasa para el tratamiento de MPS IIIA; suministro de a-N- acetilglucosaminidasa (NaGlu) para el tratamiento de MPS IIIB; suministro de p-glucuronidasa para el tratamiento de MPS VII; suministro de a-galactosidasa A para el tratamiento de la enfermedad de Fabry; suministro de glucocerebrosidasa para el tratamiento de enfermedad de Gaucher; suministro de esfingomielinasa ácida para el tratamiento de síndrome de Niemann-Pick; deficiencia de suministro de ornitina transcarbamilasa (OTC) para el tratamiento de deficiencia de OTC; UDP glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) para el tratamiento de síndrome de Crigler-Najjar; receptor LDL para el tratamiento de hipercolesterolemia familiar; fenilalanina hidroxilasa para el tratamiento de fenilcetonuria; metaloproteasa (MMPl o MMP8); u-PA, antagonista de TIMP o moléculas anti-HSC para el tratamiento de fibrosis hepática; moléculas anti-ROS para el tratamiento de lesión por reperfusión de isquemia hepática; precursores de proinsulina o factores de transcripción para transdiferenciación de células p para el tratamiento de diabetes mellitus; ARNi contra ARN viral para el tratamiento de Hepatitis B; ARNi contra ARN viral para el tratamiento de hepatitis C; p53 para el tratamiento de cánceres hepáticos; IFN-p u otra citocina anti-inflamatoria para el tratamiento de esclerosis múltiple; interferón-a para el tratamiento de hepatitis inducida; lipasa de lipoproteína para el tratamiento de deficiencia de lipasa de lipoproteína (LPLD); o un agente anti-angiogénico, tal como endostatina o angiostatina, para el tratamiento de un cáncer.

El método para suministrar un ácido nucleico usando el dispositivo de sujeción de banda proporcionado en la presente invención puede ser realizado en cualquier sujeto mamífero. El tamaño del dispositivo, que incluye la longitud del acceso laparoscópico y/o la porción de sujeción, puede ser ajustado para adaptarlo al sujeto concreto. Típicamente, el dispositivo está configurado para ser ajustable, y puede acomodar diversos sujetos. Ejemplos de tales sujetos incluyen, aunque sin limitación, ratones, ratas, perros, vacas, cerdos, ovejas, cabras, caballos y humanos. En particular, los métodos proporcionados en la presente invención son realizados en sujetos humanos. En particular, el método puede ser realizado sobre sujetos humanos que son niños menores de 18 años, tal como bebés, infantes y niños pequeños. En algunos ejemplos, el método puede ser realizado en el útero en un feto. Puesto que el método permite la expresión de alto nivel sostenida y a largo plazo de un producto transgénico, el método puede ser usado en diversas aplicaciones, que incluyen, aunque sin limitación, aplicaciones médicas, que incluyen aplicaciones para reemplazar un producto génico defectuoso o en aplicaciones para administrar exógenamente un agente terapéutico; producción de órganos para trasplante; producción de proteínas terapéuticas en animales transgénicos (por ejemplo, biorreactores); y en aplicaciones agrícolas o veterinarias, así como también aplicaciones industriales.

El método que usa el dispositivo de sujeción de banda para compartimentar un tejido o un órgano o una porción del mismo para suministro de molécula de ácido nucleico puede ser realizado una vez sobre el sujeto, o puede ser realizado una pluralidad de veces. Por ejemplo, el dispositivo de sujeción de banda puede ser recolocado durante el curso del tratamiento para efectuar el suministro en múltiples lugares deseados, en particular donde se buscan altos niveles de transducción o expresión a través del tejido u órgano. Alternativamente, en lugar de recolocar el dispositivo de sujeción de banda, el método puede ser realizado con un dispositivo de inyección que puede ser móvil durante la cirugía laparoscópica y/o de otro modo es capaz de efectuar el suministro a lugares múltiples dentro de la región compartimentada o sujetada del tejido o porción del mismo. En tales ejemplos, el método se repite en general a minutos, horas o días de la primera aplicación del método. En otros ejemplos, el método puede repetirse semanas, meses o años después de la primera aplicación.

La descripción de las etapas del método, y varias realizaciones no limitantes ejemplares de la misma, se proporciona en las siguientes subsecciones.

a. Compartimentación de un tejido u órgano usando el dispositivo de sujeción de banda

En los métodos proporcionados en la presente invención, el dispositivo de sujeción de banda proporcionado en la presente invención se usa para sujetar un tejido, órgano o porción del mismo en una cirugía mínimamente invasiva para efectuar la compartimentación del tejido, órgano o porción del mismo aislándolo del sistema de la vasculatura. En algunos ejemplos, dependiendo del tejido particular u órgano o porción del mismo, la compartimentación también se logra adicionalmente por aislamiento del sistema ductal y/o sistema linfático. El inicio de la compartimentación precede a la administración del agente seleccionado y la sujeción no es liberada o terminada para restaurar la circulación vascular al órgano o porción del mismo hasta después de un periodo de tiempo suficiente para permitir la absorción celular del agente seleccionado.

Cualquier tejido u órgano o porción del mismo puede ser sujetado por la sujeción de banda para el suministro de ácidos nucleicos a un área compartimentada, en la medida en que se puede acceder por un especialista o cirujano experto en métodos quirúrgicos mínimamente invasivos y la sujeción de banda es capaz de ser configurada sobre el tejido u órgano o porción del mismo para efectuar la tensión de la banda flexible e inflado del globo. Tales tejidos u órganos incluyen, aunque sin limitación, hígado, pulmón, CNS (cerebro o médula espinal), sistema nervioso periférico (por ejemplo, nervioso), páncreas, vesícula biliar, glándulas endocrinas (pituitaria, suprarrenal, tiroides, etc.), órganos cardiovasculares (por ejemplo, corazón y vasos sanguíneos), piel, órganos urogenitales (riñón, útero, cerviz, próstata, uretra), órganos del sistema respiratorio (por ejemplo, pulmón o vías respiratorias), hueso, músculo, e intestino. Esta lista no tiene la finalidad de ser exhaustiva, ya que los expertos en la técnica reconocerán órganos objetivo adicionales y porciones de los mismos. En ejemplos concretos, la sujeción de banda se usa para compartimentar el hígado o porción del mismo para el suministro de ácido nucleicos.

En general, el tejido u órgano o porción del mismo que es sujetado y compartimentado en el método de la presente invención es uno que es susceptible de aislamiento vascular por un periodo de tiempo suficiente para permitir virtualmente que todo el agente suministrado sea recuperado por células parenquimales. En ejemplos concretos de la presente invención, la sujeción de banda proporcionada en la presente se mantiene sobre el tejido u órgano o porción del mismo para mantener la compartimentación de un órgano o porción del mismo durante al menos 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos o 60 minutos, o más. En general, la sujeción y compartimentación dura al menos 20 minutos, pero no más de 60 minutos. Por ejemplo, la sujeción de banda se mantiene para compartimentar un órgano o porción del mismo, tal como el hígado o porción del mismo, durante al menos 30 minutos y en general durante no más de 60 minutos. De este modo, dependiendo del agente particular suministrado, la compartimentación se mantiene en condiciones que pueden dar lugar a isquemia del órgano tejido o porción del mismo durante un breve periodo de tiempo. Por lo tanto, el órgano o porción del mismo usado en los métodos de la presente invención es uno susceptible de periodos de isquemia breve.

El método puede ser realizado usando procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos, tales como laparoscopia.

El dispositivo de sujeción de banda se usa para sujetar el parénquima de un tejido o un órgano o una porción del mismo para comprimir vasos sanguíneos, arterias, conductos o vasos linfáticos y bloquear el flujo sanguíneo a una región, lóbulo, sección o segmento de un tejido u órgano. Para uso en cirugías mínimamente invasivas, la sujeción de banda puede ser aplicada a un tejido o un órgano o una porción del mismo como se describe en este documento con referencia a las figuras 6A-6F. Como se ha discutido anteriormente con referencia a la figura 6A, antes de insertar la pinza en un orificio o cánula para acceso endoscópico (por ejemplo, acceso laparoscópico u otro tipo de cirugía mínimamente invasiva), la pinza se configura de manera que la banda flexible caiga plana sobre el extremo distal del elemento de superficie alargado, el globo está desinflado y el interruptor para tensión/aflojamiento de banda se ajusta a su posición subida 23b. En esta posición, la porción de sujeción y la porción de la cubierta protectora pueden introducirse a través del orificio, mientras la empuñadura permanece hacia fuera del orificio para manipulación de la banda flexible y el globo.

La ubicación precisa del orificio por el que se introduce la pinza de banda depende del órgano objetivo u concreto que será compartimentado para el suministro del ácido nucleico. Por ejemplo, pueden emplearse procedimientos laparoscópicos para sujeción del tejido u órganos en el abdomen, que incluyen, por ejemplo, el hígado, páncreas, vesícula biliar, bazo, estómago u órganos reproductores. Como un ejemplo, las figuras 8A-8C ilustran un esquema quirúrgico laparoscópico ejemplar para la sujeción del hígado o porción del mismo. Como se muestra en las figuras 8A-8C, el dispositivo de sujeción de banda 10 y el dispositivo de inyección pueden usarse en procedimientos laparoscópicos de orificios múltiples. Por ejemplo, el procedimiento laparoscópico puede ser un procedimiento laparoscópico de orificios múltiples que use cuatro orificios, representados como círculos negros en las figuras 8A-8C. Los cuatro orificios pueden estar situados en varias regiones abdominales dependiendo del tejido objetivo concreto que se desee compartimentar para el suministro de la molécula de ácido nucleico. Como un ejemplo, para la compartimentación y el suministro de una molécula de ácido nucleico al hígado, los cuatro orificios pueden estar situados en la región epigástrica, la región umbilical, la región lumbar izquierda próxima y la región lumbar izquierda distal (véase, por ejemplo, las figuras 8A-8C). La ubicación de los cuatro orificios ilustrados en las figuras 8A-8C es una representación general de una zona donde el orificio puede estar situado. La posición y la ubicación exacta pueden variar y dependerán de uno o varios factores, que incluyen, aunque sin limitación, el tipo de procedimiento, la ubicación del tejido, y la cantidad de instrumentos laparoscópicos que se utilizarán.

En particular, las figuras 8A-8C ilustran, en varias representaciones esquemáticas, ilustrando la región abdominal la ubicación de cuatro orificios laparoscópicos con respecto al hígado para un procedimiento laparoscópico ejemplar para uso con el dispositivo de sujeción de banda descrito en este documento. Los procedimientos pueden ser realizados en unión con un dispositivo de inyección que también esté configurado para cirugías mínimamente invasivas, tales como procedimientos laparoscópicos, como se describe mejor más adelante. El orificio situado en la región epigástrica está colocado directamente encima de la porción del hígado a sujetar. El dispositivo de sujeción de banda proporcionado en la presente invención puede ser introducido en el orificio epigástrico durante un procedimiento laparoscópico. El orificio situado en la región umbilical, directamente debajo de la región epigástrica, puede ser usado, por ejemplo, para el laparoscopio. El orificio situado en la región lumbar izquierda, próxima al hígado, está colocado cerca del hígado y cerca del orificio epigástrico. El orificio lumbar izquierdo próximo puede ser usado para otros instrumentos quirúrgicos requeridos para realizar la cirugía. Por ejemplo, puede ser usado para la introducción de un dispositivo de inyección en la cavidad abdominal, tal como, por ejemplo, cualquier jeringa o aguja. La posición del orificio lumbar izquierdo próximo puede determinarse en base al tamaño y la longitud del dispositivo de inyección y la ubicación del tejido sujetado. Por ejemplo, el orificio lumbar izquierdo próximo puede colocarse de manera que esté bastante cerca del tejido objetivo, por ejemplo, hígado, por el dispositivo de inyección, tal como el dispositivo de inyección de jeringa descrito en este documento, para suministrar el terapéutico a la región sujetada cuando se introduzca a través del orificio. El orificio situado en la región lumbar izquierda, distal al hígado, puede ser usado con una herramienta quirúrgica capaz de agarrar y mover el tejido objetivo, por ejemplo, hígado, por ejemplo, una pinza o pinzas de agarre. La posición del orificio lumbar izquierdo distal puede determinarse en base al tamaño y la longitud del dispositivo de agarre y la ubicación del tejido sujetado.

La cantidad del dispositivo de sujeción de banda que se introduce en el orificio puede variar a lo largo del procedimiento quirúrgico. Por ejemplo, el cirujano puede ajustar constantemente (dentro y fuera) la longitud del dispositivo dentro de la cavidad abdominal hasta que se realice la visualización y la sujeción apropiada de la porción del tejido u órgano o porción del mismo objetivo (por ejemplo, el hígado o porción del mismo). Además, la cantidad del dispositivo dentro del cuerpo, por ejemplo, el abdomen humano durante procedimientos laparoscópicos, puede variar dependiendo de las dimensiones anatómicas del sujeto que se somete al procedimiento (por ejemplo, edad, peso, estatura). Además, el cirujano puede elegir ajustar la cantidad de insuflación, tal como insuflación abdominal, dependiendo de cómo pueda visualizar el cirujano también el interior de la cavidad para colocar los dispositivos, lo que puede hacer necesario introducir más o menos del dispositivo en la cavidad corporal para lograr la sujeción y la compartimentación exitosas del tejido u órgano o porción del mismo (por ejemplo, el hígado o porción del mismo).

Una vez introducido en el orificio, tal como un orificio laparoscópico, cerca del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar, el dispositivo de sujeción de banda puede ser ajustado para efectuar la sujeción de un tejido o porción del mismo. Por ejemplo, como se describe con referencia a la figura 6B, interruptor de tensión/aflojamiento de banda 23a puede ser movido a la posición bajada para permitir el ajuste, por ejemplo, el aflojamiento, de la banda flexible. La rueda de tensión 21 se puede girar o rotar en dirección hacia la derecha para avanzar la banda hacia adelante de manera que se cree un bucle en la porción de sujeción del dispositivo en el extremo distal del elemento de superficie alargado.

Como se describe en otra parte de este documento, la extensión del movimiento de la rueda de tensión, y por lo tanto la porción de la banda que sale de la cubierta protectora para formar el bucle, puede determinarse de manera que el bucle se ajuste sobre el tejido u órgano o porción del mismo a sujetar. Para realizar el método de suministro de gen, la altura del bucle es suficiente de manera que a través del bucle se pueda pasar una zona del tejido que sea suficiente para efectuar el suministro y la inyección del agente suministrado. Por ejemplo, el bucle se ajusta de manera que se pueda sujetar entre o entre aproximadamente 5 g y 50 g del tejido, tal como hígado 501. Como se ejemplifica con el hígado, por ejemplo, un hígado de adulto humano, en o aproximadamente en 1 a 5 cm, típicamente 2 cm, a partir de la punta del hígado, el hígado tiene o tiene aproximadamente de 5 cm a 10 cm de ancho, en general 7 cm de ancho, y de 1 cm a 2 cm de grosor, en general, 1,5 cm de grosor. El grosor del hígado aumenta cuanto más lejos del borde, es decir, el grosor del hígado aumenta hacia el centro del hígado. Típicamente, cuando el hígado tiene o tiene aproximadamente 10 cm de ancho, el hígado tiene o tiene aproximadamente 3 cm de grosor. De este modo, para sujetar entre o entre aproximadamente 5 g y 50 g de hígado 501, por ejemplo, un hígado de adulto humano, la altura del bucle debe ser de o de aproximadamente 3 cm a 4 cm, de manera que el bucle ampliado pueda colocarse a o aproximadamente a 1 cm a 5 cm a partir de la punta del hígado, típicamente a o aproximadamente a 1 cm a 3 cm, en general a o aproximadamente a 2 cm a partir de la punta del hígado. En particular, la banda flexible ajusta de 3 a 4 cm de alto de manera que el bucle se ajuste sobre el lóbulo medio izquierdo del hígado.

Como se describe en este documento con referencia a la figura 6C, después del ajuste de la banda flexible para formar un bucle del tamaño deseado, el bucle puede colocarse sobre la porción del tejido objetivo a sujetar. En algunos casos, puede ser necesario mover una porción del tejido u órgano para permitir el acceso a la región para que la sujeción sea posible. Por ejemplo, los ligamentos conectados al tejido o porción que se esté sujetando pueden cortarse con el fin de exponer una suficiente porción del tejido u órgano o porción del mismo para acceso a través del bucle en la pinza. Por ejemplo, debido a la anatomía segmentada del hígado en unidades autocontenidas, la compartimentación de un lóbulo, segmento o porción específica del mismo se puede lograr, manteniendo al mismo tiempo el flujo sanguíneo a otros segmentos. El movimiento puede hacer necesaria la división de los ligamentos asociados y/u otras glándulas asociadas. Los procedimientos y las técnicas para mover o aislar los varios lóbulos o segmentos del hígado son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el lóbulo caudado, el lóbulo izquierdo, o el lóbulo medio izquierdo, están razonablemente aislados vascularmente y son accesibles. Las diferencias en la anatomía del hígado entre especies de mamíferos pueden proporcionar una región o lóbulo particular más susceptible al aislamiento en una especie que en otra. Los expertos en la técnica podrán reconocer lóbulos comparables en otros animales, y podrían identificar un lóbulo o segmento adecuado para movimiento o aislamiento para compartimentación usando los métodos de la presente invención.

En ejemplos concretos de la presente invención, el lóbulo caudado, el lóbulo izquierdo o el lóbulo medio izquierdo, o porción de los mismos, se compartimenta. Si es necesario, la retracción y la disección del lóbulo o segmento del hígado a partir de sus uniones circundantes puede ser realizada para permitir el acceso a una región que pueda ser compartimentada apropiadamente con respecto a la vasculatura sin dañar o afectar otras regiones del tejido u órgano o estructuras circundantes. Por ejemplo, el lóbulo caudado está detrás del segmento IV y está estrechamente asociado a la vena cava inferior y las venas portales. El movimiento del lóbulo caudado puede lograrse por división del epiplón gastrohepático y ligamento cava-caudado dorsal. El lóbulo izquierdo del hígado puede ser movido dividiendo el ligamento triangular izquierdo. Pueden usarse procedimientos similares para mover el lóbulo comparable en el humano u otro sujeto.

Si es necesario, el tejido u órgano o porción del mismo puede ser introducido en el bucle de la pinza usando pinzas o pinzas de agarre al que se puede acceder usando instrumentos laparoscópicos. En tal configuración, el globo desinflado está en general en el lado inferior del tejido y la banda flexible se extiende sobre la parte superior del tejido u órgano. Una vez contenida en el bucle de sujeción, la pinza puede ser dimensionada para encajar la porción del tejido u órgano ajustando la cubierta protectora, por ejemplo, usando el regulador de ajuste de cubierta protectora 31, como se describe en este documento con referencia a la figura 6D. Como se muestra en la figura 6E, la sujeción del tejido u órgano o porción del mismo puede ser efectuada moviendo el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23b a la posición subida, y ajustando la rueda de tensión de manera que la banda flexible sea introducida para disminuir el tamaño del bucle alrededor del tejido u órgano o porción del mismo. Por ejemplo, la cubierta protectora puede moverse y la banda flexible puede tensarse para que encaje de manera ajustada sobre el tejido, pero no proporciona una fuerza de sujeción demasiado alta o sustancial.

Si se desea, la fuerza de sujeción puede ser determinada usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como usando un calibre de tensión. Puede usarse cualquier calibre de tensión que indique directa o indirectamente la cantidad de tensión que aplicará la banda flexible. El calibre de tensión puede ser mecánico o electrónico, digital o analógico. Por ejemplo, el calibre de tensión puede tener una pantalla digital que indique cuantitativamente la cantidad de fuerza de tensión que esté aplicando la banda flexible. También puede usarse un dispositivo indicador analógico lineal donde la lectura tenga la forma de una aguja que se mueva de forma lineal con una escala de tensión marcada en un lado del dispositivo. La indicación también puede ser remota a un ordenador por cable o de manera inalámbrica. El calibre puede ser introducido de manera separada en un orificio durante la cirugía mínimamente invasiva, o puede estar configurado para introducirse con el dispositivo de sujeción de banda. Por ejemplo, puede empalmarse un calibre de tensión en un segmento de la banda de manera que se puedan hacer mediciones directas de la tensión en la correa. Como una alternativa, la sujeción de banda puede estar configurada con un soporte móvil en una manera en la que la banda flexible se dirija al soporte. En tal dispositivo, puede hacerse una medición indirecta de la tensión de la banda flexible sobre el tejido en base a la desviación del soporte.

Con el fin de efectuar una compresión uniforme del tejido o porción del mismo para efectuar la compartimentación de la región completa de la zona que se sujetará, el globo también está inflado en general. Como se describe en otra parte de este documento, el globo puede inflarse a través de la línea de inflado de globo usando cualquier fuente externa que sea capaz de llenar el globo al tamaño y/o la presión de inflado de globo deseados. Como se describe en este documento con referencia a la figura 6F, el inflado del globo adapta el globo de manera que éste aplique una presión de sujeción uniforme a la zona del tejido u órgano o porción del mismo que se esté sujetando.

La extensión o la cantidad de inflado, y, por lo tanto, la presión uniforme aplicada al tejido, puede ser la que logre una presión que detenga o corte el flujo sanguíneo a través de la sección o porción completa del tejido u órgano que esté sometida a sujeción. Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica, por ejemplo, un cirujano experto, determinar la presión ideal para lograr la compartimentación óptima de un órgano o porción del mismo al mismo tiempo que se minimiza el daño o trauma del tejido. En base a que la presión sanguínea fisiológica normal varía entre 120 mmHg (presión sistólica) y 80 mmHg (presión diastólica), se puede lograr una compartimentación segura y efectiva del tejido u órgano con una presión de inflado de globo que varía desde 50 mmHg a 300 mmHg, por ejemplo, de 120 mmHg a 250 mmHg, por ejemplo, de 200 a 250 mmHg. Típicamente, la presión es superior a la presión sanguínea sistólica de 120 mmHg de manera que el flujo sanguíneo se corta completamente, pero no es tan alta que dañe el tejido. La presión en el globo puede medirse como una indicación de la compresión del órgano. La presión en mmHg puede determinarse usando un calibre de presión, tal como un dispositivo de medición de presión digital Cole Parmer (por ejemplo, Cole-Parmer®; Vernon Hills, IL) u otro dispositivo similar conocido por los expertos en la técnica. La presión del globo puede ser supervisada o medida durante el curso del procedimiento quirúrgico. Por ejemplo, los cambios de la presión del globo pueden indicar que el dispositivo de sujeción se ha movido en el sujeto, el inflado del globo ha sido comprometido, o la banda de tensión se ha aflojado de otro modo. Supervisando la presión del globo, el dispositivo puede ajustarse durante el procedimiento quirúrgico para asegurar que la presión del globo se mantenga uniforme.

La tensión y presión aplicada por la sujeción de banda para asegurar la compartimentación lograda del tejido u órgano o porción del mismo, también puede supervisarse con cualquier método que pueda evaluar el flujo sanguíneo al tejido u órgano. Por ejemplo, la reducción o la eliminación del flujo sanguíneo puede ser supervisada en base al color del tejido; oximetría de resonancia paramagnética de electrón (EPR) usando tinta china u otro tinte reportable; usando un espectroscopio de tejido (TiSpec); imagen de resonancia magnética de perfusión, tomografía de emisión de positrones, espectroscopia casi infra-roja (NIR), tomografía Doppler óptica, ultrasonido y otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Después de la sujeción, y, por lo tanto, la compartimentación del tejido u órgano o porción del mismo, el agente suministrado es administrado directamente a la zona compartimentada. Por lo tanto, la sujeción del tejido u órgano o porción del mismo para efectuar la compartimentación se inicia inmediatamente antes del suministro del agente suministrado al tejido. Como se discute mejor más adelante, después del suministro del ácido nucleico, la compartimentación del área de la circulación sistémica se mantiene durante un tiempo predeterminado antes de ser liberada de la sujeción de la banda.

b. Suministro de una molécula de ácido nucleico

Después de la sujeción o compartimentación del tejido u órgano, puede suministrarse un agente suministrado conteniendo una molécula de ácido nucleico de interés al parénquima del tejido en la zona del tejido u órgano que se ha compartimentado. El agente suministrado se administra en general inmediatamente después de iniciar la compartimentación de un órgano o porción del mismo, por ejemplo, dentro de o no más de 10 minutos y en general no más de 5 minutos después de iniciar la compartimentación de un órgano o porción del mismo. Por ejemplo, el agente suministrado es suministrado a un sujeto no más de 30 segundos, 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 4 minutos o 5 minutos, 6 minutos, 7 minutos, 8 minutos, 9 minutos o 10 minutos después de iniciar la compartimentación. i. Inyección parenquimal del agente administrado

Típicamente, se emplea administración intraparenquimal directa del agente suministrado. Cualquier molécula de ácido nucleico o agente suministrado deseada que contenga una molécula de ácido nucleico puede ser administrada al tejido u órgano o porción del mismo compartimentado, y en particular cualquiera descrita en la Sección D. En particular, el agente suministrado es administrado por inyección directa al parénquima del tejido de manera que el ácido nucleico sea suministrado directamente a las células del órgano o tejido o porción del mismo. Por ejemplo, en el caso del hígado, las células parenquimales objetivo son hepatocitos, mientras que las células no parenquimales incluyen células endoteliales vasculares, células de Kupffer y células estromales de soporte. La inyección directa en el parénquima o espacio intersticial unida a la compartimentación de las células del tejido (por ejemplo, por exclusión y aislamiento vascular) descrita anteriormente, aumenta la frecuencia y la eficiencia de absorción del agente suministrado por las células del tejido, al mismo tiempo que se minimiza la exposición a la circulación general. Además de incrementar la frecuencia y la eficiencia de la absorción del agente suministrado por las células del tejido, el suministro parenquimal también puede evitar la exposición del agente suministrado a las células inmunes.

Típicamente, el agente administrado se suministra como una composición. Ejemplos de tales agentes y composiciones suministrados son los descritos en la Sección D. El agente administrado puede ser suministrado en un excipiente líquido o acuoso farmacéuticamente aceptable. El agente suministrado puede ser introducido directamente en el parénquima de un tejido o un órgano o una porción del mismo, por inyección usando una aguja u otro dispositivo similar. El volumen del agente suministrado en el excipiente que será suministrado es o es aproximadamente de 0,5 ml a 100 ml, tal como de 0,5 ml a 50 ml, de 1 ml a 20 ml, de 5 ml a 50 ml, o de 5 ml a 20 ml.

Por ejemplo, en cualquiera de los métodos de suministro del agente suministrado que contiene el ácido nucleico a la zona compartimentada, un dispositivo de inyección que contiene el agente a suministrar y que está adaptado para acceso laparoscópico puede ser usado para la administración del agente suministrado que contiene la molécula de ácido nucleico (véase la figura 7 y las figuras 8A-8C). El dispositivo de inyección puede estar configurado como parte del dispositivo de sujeción de banda, o puede ser un dispositivo separado. Por ejemplo, el dispositivo de sujeción de banda puede estar adaptado o modificado o hecho de manera que sea compatible con un dispositivo de suministro con el fin de permitir el suministro más rápido o más eficiente del agente suministrado después del aislamiento vascular. Típicamente, se utiliza un dispositivo de inyección separado, que proporciona flexibilidad en el procedimiento de manera que el suministro del ácido nucleico en el tejido no esté limitado por la proximidad del dispositivo de inyección a la sujeción de banda o la configuración de un dispositivo combinado. Por ejemplo, como se muestra en la figura 7, el agente suministrado que contiene la molécula de ácido nucleico puede ser administrado por cualquier dispositivo de inyección conocido por los expertos en la técnica que sea capaz de suministrar un agente a un tejido objetivo, por ejemplo, el dispositivo de inyección 51. El dispositivo 51 tiene típicamente un cilindro de jeringa que tiene un reservorio de fluido para el agente, un émbolo para controlar la liberación y la carga del agente y una aguja de inyección para penetrar en el tejido objetivo. Típicamente, se utiliza un dispositivo de inyección separado que se introduce durante la cirugía mínimamente invasiva a través de un orificio laparoscópico separado. Por lo tanto, el dispositivo de inyección está configurado para acceso laparoscópico. Un ejemplo de un dispositivo de inyección que puede ser usado en los métodos compartimentados de la presente es el dispositivo de inyección laparoscópico descrito en la Sección E y cualquier otro descrito en la Solicitud Provisional de Estados Unidos número de serie 61/863.888.

Se entiende aquí que el agente suministrado a un tejido o célula, se explica mejor más adelante, es uno que sea capaz de ser absorbido por células residentes. Si es necesario, el agente suministrado puede modificarse para incrementar o mediar la entrada por una célula particular. Por ejemplo, se conocen en la técnica modificaciones de capsómeros de fibra de adenovirus para permitir la unión del vector viral a células objetivo para la entrada eficiente del virus (véase, por ejemplo, Campos y colaboradores (2007) Curr. Gene Ther., 7:189-204; Russell, W.C., (2009) J. Gen. Virol, 90: 1-20).

El suministro de agentes suministrados por inyección parenquimal puede ser ayudado por el uso de técnicas de imagen que diferencian el tejido y las células parenquimales de la vasculatura circundante y la arquitectura asociada. La formación de imágenes puede realizarse inmediatamente antes de la inyección, coincidiendo con la inyección y/o después de la inyección. Tales técnicas de imagen incluyen, aunque sin limitación, imagen de resonancia magnética (MRI), técnicas de ultrasonido y sonografía, que incluyen sonografía Doppler. Por ejemplo, se puede usar Doppler de brillo-B, imagen 3D o color. Si es necesario, se puede inyectar agentes de contraste para facilitar la formación de imagen. Por ejemplo, tales métodos también pueden ser usados para minimizar la posibilidad de introducción del agente en el lumen de los sistemas vasculares o ductales.

Si es necesario, la eficacia de la absorción del agente de suministro por células del tejido puede incrementarse usando varias técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Se entiende que los procedimientos que mejoran la absorción del agente de suministro pueden reducir el tiempo de compartimentación (discutido anteriormente) debido a que se requerirá menos tiempo para asegurar que una cantidad suficiente de agente suministrado sea absorbida por las células. La elección del procedimiento particular puede ser determinada empíricamente por los expertos en la técnica y depende del agente concreto suministrado que se suministre, la ruta de administración (por ejemplo, tejido u órgano concreto) y la dosis o la cantidad de agente administrado. En un ejemplo, el agente suministrado puede formularse con lípidos, reactivos de transfección de polímero, y otros agentes. En otros ejemplos, los métodos físicos pueden ser usados para mejorar el suministro. Los métodos físicos ejemplares para mejorar el suministro de un agente suministrado incluyen, aunque sin limitación, "disparo de gen", electroporación, sonoporación, presión o ultrasonido. Alternativamente, para mejorar el suministro del gen in vivo con mínimo daño del tejido, la composición farmacéutica puede ser administrada usando un láser infrarrojo de femtosegundo (tecnología LBG^t).

En un ejemplo, la absorción de los agentes suministrados, y en particular los agentes suministrados que son virus o partículas similares a virus, tales como adenovirus, puede mejorarse por la presencia de varios agentes. Por ejemplo, el agente suministrado puede ser administrado con un agente o compuesto que sea un potenciador de la transcripción del receptor de la superficie celular específico del virus. Tales agentes o compuestos incluyen, por ejemplo, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC). Los inhibidores de HDAC incluyen los de la clase de ácidos hidroxámicos, tetrapéptidos cíclicos, benzamidas, cetonas electrofílicas o compuestos de ácido alifático. Por ejemplo, los inhibidores de HDAC incluyen, aunque sin limitación, triscostatina A, vorinostat (SAHA), belionostat (PXD101), LAQ824, panobinostat (LBH589), entinostat (MS-275), C199, mocetinostat (MGCD0103), romidepsin (lstodax), ácido valproico, PCI-24781, SB939, resminostat, givinostat, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, Kevetrina, o tricostatina A (TSA). Un ejemplo de un inhibidor de HDAC es ácido valproico, que es un potenciador transcripcional del receptor de adenovirus CAR y el transgen terapéutico. Estudios han demostrado que la absorción adenoviral se incrementa en presencia de ácido valproico (Segura-Pancheco y colaboradores (2007) Genet. Vaccines Ther., 5: 10). En tales ejemplos, el vector viral es formulado en unión o por separado del agente. En ejemplos donde el vector viral es formulado de manera separada, el agente o compuesto potenciador transcripcional es suministrado antes del suministro del agente suministrado. El agente potenciador transcripcional puede ser administrado a o entre aproximadamente 1 mg/kg y 100 mg/kg, por ejemplo, a o aproximadamente 20 mg/kg y 60 mg/kg, tal como 40 mg/kg. La dosificación puede dividirse y administrarse por separado para lograr la dosis total. Por ejemplo, el ciclo de administración puede ser 1 vez al día, 2 veces, 3 veces, 4 veces, o 5 veces al día. La frecuencia de administración puede ser diaria durante al menos 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, o 2 semanas. El agente puede ser administrado por cualquier vía de administración, tal como, subcutánea, intravenosa, oral o tópica. En ejemplos concretos, el agente es administrado por administración parenquimal directa.

En algunos ejemplos, el agente suministrado es formulado con un agente o vehículo de suministro que se une o forma complejos con el agente suministrado y media su entrada en las células. Los agentes ejemplares incluyen, aunque sin limitación, liposomas catiónicos y lípidos, lipoproteínas, polímeros o péptidos sintéticos, compuestos o vitaminas minerales. Los ejemplos de polímeros incluyen policationes o polianiones. Por ejemplo, un agente suministrado puede ser formulado con poliamina, fosfato de calcio precipitado, proteína de histona, protamina, polietilenomina, polilisina, poliarginina, polironitina, dextrano DEAE, polibreno, complejo de polianfolito, espermina, espermidina, putrescina, albúmina de suero humano, proteínas de unión al ADN, proteínas cromosomales no histonas, proteínas de recubrimiento de virus de ADN y polímeros de glicinas N-sustituidas.

Por ejemplo, el agente suministrado puede estar encapsulado en lípidos o empaquetado en liposomas antes de la administración al sujeto o a células derivadas de él. La encapsulación de lípidos se realiza en general usando liposomas que son capaces de unirse establemente o atrapar y retener ácido nucleico. La relación del agente suministrado de ácido nucleico condensado a la preparación de lípido puede variar, pero en general será alrededor de 1 mg de ADN: 1 micromoles de lípido) o más de lípido. Las preparaciones liposomales incluyen preparaciones catiónicas (cargadas positivamente), aniónicas (cargadas negativamente) y neutras. Tales preparaciones son conocidas por los expertos en la técnica y están fácilmente disponibles. Por ejemplo, los lípidos catiónicos ejemplares incluyen, aunque sin limitación, N[l-2,3-dioleiloxi)propil]-N,N,N-trietilamonio (DOTMA; disponible bajo la línea de producto Lipofectin®); DDAB/DOPE y DOTAP/DOP^e. Los liposomas neutros y aniónicos también están fácilmente disponibles y pueden prepararse a partir de fosfatidilcolina, colesterol, fosfatidiletanolamina, dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG), dioleoilfosfatidil etanolamina (DOPE), tal como la preparación comercialmente disponible Avanti Polar Lipids. Los liposomas incluyen vesículas multilaminares (MLVs), vesículas unilaminares pequeñas (SUVs), o vesículas unilaminares grandes (LUCs).

En algunos ejemplos, el agente suministrado puede ser una nanopartícula que tiene un grupo funcional o agente objetivo para ayudar más e incrementar el suministro celular del agente, por ejemplo, una molécula objetivo que se une a receptores expresados en las células objetivo. Los grupos funcionales o agentes de objetivo incluyen, por ejemplo, una fracción de objetivo celular que mejora la asociación del agente o complejo con una célula. La fracción de objetivo celular puede ser, aunque sin limitación, una proteína, péptido, lípido, esteroide, azúcar, carbohidrato, ácido polinucleico (sin expresión) o compuesto sintético. Por ejemplo, las señales de objetivo celular pueden incluir ligandos que mejoran la unión celular a receptores. Tales ligandos incluyen, aunque sin limitación, insulina, factor de crecimiento (por ejemplo, EGF o FGF), transferrina, péptidos que incluyen la secuencia de RGD. Otras porciones de objetivo incluyen, aunque sin limitación, grupos químicos que reaccionan con grupos tiol, sulfhidrilo o disulfuro sobre células, folato y otras vitaminas.

ii. Dosificaciones y cantidades

La cantidad o dosis del agente suministrado que se administra puede determinarse empíricamente en base a la aplicación concreta y el tipo particular de agente que esté siendo suministrado (por ejemplo, un virus). El suministro de ácido nucleico a un tejido u órgano compartimentado, tal como el que se logra usando el dispositivo de sujeción de banda proporcionado en la presente invención, efectúa una cinética de respuesta de dosis lineal. Por ejemplo, existe una correlación directa entre la cantidad de agente suministrado, por ejemplo, virus, tal como adenovirus o virus adeno-asociado u otro virus, que es administrado y el producto transgénico que se produce. Dado que 40 genomas de virus transducidos son suficientes para producir una cantidad terapéutica de proteína (véase, por ejemplo,

Nathwani y colaboradores, (2002) Blood, 100:1662), pueden administrarse cantidades inferiores del virus usando el suministro de gen compartimentado. Por ejemplo, la cantidad puede ser una cantidad que sea suficiente para transducir células con 40 genomas por célula o más del virus. Los métodos compartimentados de suministro de gen pueden incrementar más la copia del genoma por célula, y de este modo incrementar también la expresión sostenida del producto con una dosificación más baja que los métodos existentes. De este modo, usando métodos compartimentados de suministro de gen, es posible correlacionar de manera precisa la cantidad de partícula inyectada, los genomas intracelulares y la cantidad de proteína expresada.

En general, usando el método compartimentado de suministro de ácido nucleico, puede administrarse una cantidad marcadamente reducida de agente suministrado en comparación con los métodos existentes para lograr un suministro óptimo de una molécula de ácido nucleico, tal como una molécula de ácido nucleico terapéutica. Además, la cantidad de agente suministrado que se administra puede ser controlada debido a la relación lineal entre la dosis del agente suministrado y la cantidad del producto terapéutico que se produce. El resultado es que puede administrarse hasta 100 veces o menos de agente suministrado usando el método compartimentado de suministro de ácido nucleico que la que se logra por administración del mismo agente suministrado de manera intravenosa. Por ejemplo, la cantidad de agente suministrado que se administra usando el método compartimentado de suministro de gen puede ser hasta 10 veces, 100 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces, 500 veces, 600 veces, 700 veces, 800 veces, 900 veces, 1000 veces, 5000 veces, 10000 veces o menos de la cantidad del mismo agente suministrado que se administra intravenosamente al órgano o tejido objetivo. Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica determinar la cantidad concreta de agente suministrado que se administra, en base al agente particular suministrado, la molécula de ácido nucleico y la enfermedad o trastorno que se trate.

En particular, la dosis o cantidad de agente suministrado que se administra a un tejido u órgano compartimentado es tal que se produce un nivel de producto de proteína que es capaz de proporcionar un efecto profiláctico o terapéutico. Típicamente, la cantidad es una que, usando el método compartimentado de suministro de ácido nucleico, el nivel se mantiene durante al menos 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 24 meses, 36 meses, 38 meses, 60 meses, 72 meses, 84 meses, 96 meses, 10 años, 15 años o más. Dado que existe una relación lineal del agente suministrado administrado y la cantidad de producto producido, las dosificaciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica. Las consideraciones acerca de la determinación de la dosificación pueden incluir la terapia genética particular y el producto terapéutico, la vida útil del producto de proteína, el promotor usado para expresar el producto transgénico, el agente particular suministrado y otros factores similares.

Donde el agente suministrado es ácido nucleico no viral, una cantidad de dosificación efectiva de ADN o ARN está en el rango de desde aproximadamente o desde 0,005 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente o 50 mg/kg de peso corporal. En general, la dosificación es desde aproximadamente o desde 0,005 mg/kg hasta aproximadamente o 20 mg/kg y más en general desde aproximadamente o desde 0,05 mg/kg hasta aproximadamente o 5 mg/kg. Por ejemplo, para ácido nucleico no viral (por ejemplo, plásmido, ADN desnudo, siARN, shARN o ácido nucleico antisentido), se administra de 0,01 mg a 2000 mg, tal como de 0,05 mg a 1500 mg, de 1 mg a 1000 mg, de 10 mg a 1500 mg, o de 100 mg a 1000 mg.

Donde el agente suministrado es un virus, tal como un adenovirus o un virus adeno-asociado u otro virus, las dosificaciones las proporciona típicamente el número de partículas de virus (vp) o unidades que forman placas (pfu) y las dosificaciones son en general inferiores a 1 x 1012 partículas totales o 1 x 1012 pfu, y están en general en el rango desde aproximadamente o desde 10 a 1 x 1012 partículas, de 10 a 1 x 106 partículas, de 1 x 103 a 1 x 1012 partículas, tal como de 1 x 106 a 1 x 1010 partículas, o de 1 x 107 a 1 x 109 partículas o en el rango desde aproximadamente o desde 10 hasta 1 x 1012 pfu, de 10 hasta 1 x 106 pfu, de 1 x 103 hasta 1 x 1012 pfu, tal como desde 1 x 106 hasta 1 x 1010 pfu, o desde 1 x 107 hasta 1 x 109 pfu. Pueden ser necesarias dosis superiores e inferiores a las mencionadas. Las dosificaciones y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier sujeto o paciente particular pueden depender de una variedad de factores, que incluyen la terapia genética específica y su producto terapéutico, la actividad del compuesto o agente específico, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, la severidad y curso de la enfermedad, disposición del sujeto o trastorno o síntomas, la disposición del paciente o sujeto ante la enfermedad, los trastornos o síntomas, el método de administración y el juicio del especialista tratante. Cae dentro de los conocimientos del especialista encargado del tratamiento, determinar la dosificación exacta.

Los métodos para titular virus para preparar composiciones de los mismos y/o determinar las cantidades de dosificación son bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los tituladores pueden ser determinados por un ensayo OD²⁶⁰, que mide la concentración de ADN viral y proteína. Para realizar tal ensayo, se precisan pilas de virus purificados, puesto que el suero y otros factores del medio de crecimiento pueden interferir con la lectura de absorbancia. Por ejemplo, el virus puede ser purificado por bandas usando un gradiente de densidad CsCl u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. Típicamente, se hacen diluciones de virus. Las unidades de partícula óptica (opu) o partícula viral (vp) por ml pueden ser determinadas a partir de la absorbancia. Por ejemplo, para adenovirus, vp/ml se determina multiplicando 1,1 x 1012 con la absorbancia OD²⁶⁰y el factor de dilución viral. El ensayo OD²⁶⁰no distingue entre virus vivos y virus muertos. En otro ejemplo, el titulador puede determinarse realizando un ensayo de placa usando procedimientos estándar conocidos en la técnica. Típicamente, las células que pueden crecer en una monocapa, por ejemplo, células 293, son plaqueadas a una densidad moderadamente alta (por ejemplo, a o aproximadamente o por encima de 70%), seguido de infección con una solución base viral a varias diluciones. Después de un tiempo suficiente para permitir la infección y la transducción de células, se agrega una solución de agarosa a las células. Las placas, que se forman por lisis de las células, son visibles en varios días y se pueden contar hasta 10 días (típicamente usando un tinte que puede diferenciar las zonas de la placa). El titulador se calcula como unidades de formación de placas (pfu) por ml dividiendo el número de placas por el factor de dilución. En un ejemplo adicional puede usarse un ensayo de dilución de punto final. Este ensayo es similar a un ensayo de placa, a excepción de que se hacen mayores cantidades de diluciones (en general desde 10-3 hasta 10" 10). Además, en lugar de una cubierta de agarosa para identificar placas, la placa infectada de células es visualizada manualmente bajo un microscopio para identificar pocillos por efecto ci topático (CPE). Los pocillos de la placa pueden ser registrados para determinar la dilución de punto final en base al método Spearman-Karber.

El tratamiento de dosificación puede ser un esquema de dosis única o esquema de dosis múltiple. La frecuencia de la dosificación puede depender del agente que se administra, el progreso de la enfermedad o trastornos del sujeto, y otras consideraciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las composiciones o agentes suministrados pueden ser suministrados 1 vez, o pueden ser suministrados en administraciones múltiples, por ejemplo, al menos o aproximadamente o 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 administraciones. El tratamiento también puede ser en un lugar objetivo único, o en lugares múltiples. Por ejemplo, el suministro de un agente suministrado puede ser una inyección única por lugar objetivo, o puede ser una inyección repetida del lugar objetivo. A modo de ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad pulmonar como fibrosis quística, puede ser necesario dirigir a al menos 25, 50, 75, 80, 85, 90, o 95% del pulmón inyecciones múltiples para lograr suficiente producto transgénico y/o mejoramiento funcional en el sujeto. De este modo, puede usarse múltiples lugares de inyección. Las inyecciones repetidas pueden ser efectuadas de forma sucesiva, tal como inmediatamente después de una inyección previa, o pueden ser retardadas en el transcurso de minutos, horas, días o años. En algunos ejemplos, el agente suministrado es administrado a más de un lugar en el órgano o porción del mismo, en especial donde se buscan altos niveles de transducción o expresión. Por ejemplo, en algunas realizaciones, además del primer sitio de administración, una composición que contiene un agente suministrado es administrada a otro sitio o lugar. El otro sitio o lugar puede estar en un sitio adyacente o próximo al primer sitio en la misma región o porción de un tejido objetivo, o puede estar en un sitio sacado del primer lugar, pero que todavía está en el mismo órgano objetivo (por ejemplo, un lóbulo o región diferente del hígado o pulmón).

c. Terminación/liberación de la compartimentación

Después de la administración del agente suministrado, la compartimentación del tejido u órgano o porción del mismo se mantiene durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la absorción suficiente del agente suministrado y/o minimizar la exposición del agente suministrado a la circulación sistémica. Por ejemplo, la compartimentación dura un tiempo suficiente para permitir la entrada del agente suministrado a la célula al mismo tiempo que se evita la circulación sistémica. El efecto de esta compartimentación es que se minimizan la toxicidad y la activación inmune. En general, la compartimentación del tejido u órgano o porción del mismo se mantiene para limitar, minimizar o evitar la toxicidad y la activación inmune (por ejemplo, evaluada por la expresión de la citosina local o sistémica, infiltrados inflamatorios tales como infiltrados de neutrófilos y linfocitos, y/o enzimas del tejido). Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica determinar empíricamente el periodo de tiempo preciso para mantener la compartimentación en base a factores que incluyen el agente particular suministrado que se administra, el tejido u órgano o porción del mismo objetivo, el sujeto que es tratado o la aplicación concreta.

La duración óptima de la compartimentación puede variar dependiendo de una variedad de factores que incluyen el órgano o tejido o porción del mismo objetivo concreto, el agente suministrado, y el método concreto usado para la administración. Por ejemplo, diferentes células residentes del órgano o tejido exhiben diferentes capacidades endocíticas y cinéticas para la absorción intracelular de un agente suministrado. Esta función endocítica puede quedar influenciada o diferir dependiendo del agente particular suministrado. Por ejemplo, para un agente suministrado que sea un vector viral tal como adenovirus, las cinéticas de la infección del adenovirus se inician después de la unión e interacción con sus receptores, que, para los subgrupos de adenovirus A, C-F, es el receptor Ad del virus Coxsackie B (CAR). La unión al receptor primario media la endocitosis del virus asociado. Un minuto después de la transducción, en general, aproximadamente 2% del virus es intracelular. Los virus desacoplados escapan al citosol por liberación del contenido endosomal al citoplasma. A los 30 minutos, o antes, de la posttransducción, aproximadamente 80% del virus es intracelular. Después del desacoplamiento adicional, el cápsido es transportado a través del citoplasma donde finalmente administra el ADN viral al núcleo celular. A los 60 minutos, o antes, de la post-transducción, todo el transgen es administrado al núcleo.

Además, la duración óptima de la compartimentación vascular puede depender de la tolerancia del órgano o tejido o porción del mismo, y las células residentes en él, a condiciones isquémicas y es una consideración en los métodos de la presente invención. Algunos órganos o tejidos exhiben menos tolerancia a condiciones isquémicas que otros. Por ejemplo, los hepatocitos en general son viables más tiempo que las neuronas o los cardiomiocitos sometidos a aislamiento vascular. En general, el hígado tolera la interrupción del flujo sanguíneo durante hasta 60 minutos o más (Abdalla y colaboradores (2004) Surg. Clin. N. Am, 84:563-585). Con respecto al riñón, el aislamiento vascular puede realizarse durante un tiempo predeterminado para permitir virtualmente que todo el ácido nucleico sea tomado por las células del tejido. El riñón tolera típicamente periodos de isquemia de hasta 2 horas, pero en general no más de 1 hora o no más de 30 minutos (Hoffman y colaboradores (1974) AMA Arch. Surg., 109:550-551; Thompson y colaboradores (2006) J. Urology, 177:471-476). El músculo es tolerante a la isquemia durante hasta 4 horas (Blaisdell F. W. (2002) Cardiovascular Surgery, 10: 620-630). Los expertos en la técnica pueden supervisar y evaluar el tejido u órgano para determinar un periodo de tiempo que logre suficiente absorción celular, minimice la exposición sistémica y dé lugar a isquemia nula o a una isquemia aceptable del órgano o porción del mismo que sea reversible o recuperable. Por ejemplo, la imagen hiperespectral (HSI) de procesamiento de luz digital (DLP®) puede ser usada para construir un mapa de oxigenación de tejido en "tiempo real" del tejido u órgano o porción del mismo (Best y colaboradores (2011) Proc. SPIE, 7932, 793202).

En ejemplos concretos, la compartimentación de un tejido o un órgano o una porción del mismo dura más de 15 minutos. Por ejemplo, el periodo de tiempo para mantener la compartimentación de un tejido o un órgano o una porción del mismo es al menos de o al menos aproximadamente o hasta 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, o 120 minutos posteriores al inicio de la compartimentación y/o la administración del agente suministrado. Se entiende que el periodo de tiempo para mantener la compartimentación puede ser de menos de 15 minutos en presencia de agentes que pueden facilitar la absorción o la entrada. De este modo, en ejemplos de la presente invención, el periodo de tiempo para mantener la compartimentación de un tejido o un órgano o una porción del mismo es al menos de o al menos aproximadamente o hasta 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 minutos o más. En algunas realizaciones, la compartimentación se mantiene durante al menos aproximadamente o hasta 30 minutos. En general, en cualquiera de los métodos de la presente invención, la compartimentación de un tejido o un órgano o una porción del mismo dura no más de 60 minutos, tal como más de 15 minutos, pero menos de 60 minutos.

Por ejemplo, en ejemplos de la presente invención donde el hígado o porción del mismo está compartimentado por los métodos de la presente invención, el periodo de tiempo para mantener la compartimentación del hígado es al menos o al menos aproximadamente o hasta 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos o 60 minutos posteriores al inicio de la compartimentación y/o administración del agente suministrado. En general, en cualquiera de los métodos de la presente invención, la compartimentación del hígado o una porción del mismo dura no más de 60 minutos, tal como al menos o al menos aproximadamente 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, pero menos de 60 minutos. Por ejemplo, la compartimentación puede ser de o de aproximadamente 15 minutos a 60 minutos, de 15 minutos a 50 minutos, de 15 minutos a 40 minutos, de 15 minutos a 30 minutos, de 20 minutos a 60 minutos, de 20 minutos a 40 minutos, y en general dura aproximadamente o unos 30 minutos.

En algunos ejemplos de la presente invención, el método compartimentado de suministro de ácido nucleico puede incluir, además, quitar del órgano o porción del mismo, o del campo quirúrgico, el agente suministrado extracelular (es decir, la porción del agente suministrado administrado que no fue tomada por las células del órgano o porción del mismo compartimentado). La etapa de remoción puede incluir absorción, succión o lavado de manera que, una vez que se restablece la circulación vascular al órgano o porción del mismo, poco o nada del agente suministrado llegará a la circulación general. Así, la etapa de remoción se realiza antes de la restauración de la circulación vascular al órgano o porción del mismo.

Después del periodo de compartimentación, finaliza la compartimentación del órgano o porción del mismo. Esto se efectúa restableciendo la comunicación del tejido u órgano o porción del mismo con la circulación sistémica por remoción de la pinza. Por ejemplo, la compartimentación lograda por el dispositivo de sujeción de banda puede finalizarse desinflando el globo, moviendo el interruptor para tensión/aflojamiento de banda a la posición bajada para permitir el aflojamiento del bucle flexible tensado, y girando la rueda de tensión en dirección hacia la derecha para aflojar la banda flexible a su posición holgada. El tejido u órgano puede sacarse entonces de la porción de sujeción y todo el dispositivo de sujeción puede sacarse por el orificio. Cae dentro de los conocimientos de un especialista experto sacar con cuidado el dispositivo, aparato o proceso usado para bloquear el flujo sanguíneo al tejido u órgano o porción del mismo de manera que no se produzca daño del tejido subyacente, vasos, venas o arterias, o conductos. Por ejemplo, la presión de una pinza puede ser liberada con cuidado para controlar la restauración del flujo sanguíneo al tejido, órgano o porción del mismo.

2. Resección y trasplante

El dispositivo de sujeción de banda proporcionado en la presente invención puede ser usado durante cualquier procedimiento quirúrgico laparoscópico, tal como una cirugía de resección de tejido o cirugía de trasplante. Típicamente, la cirugía de resección implica la remoción quirúrgica de todo o de parte de un órgano, tejido o estructura, que incluye tumores, cánceres u otros crecimientos o anomalías, tales como lesiones, del tejido circundante. La cirugía de resección de tejido puede realizarse en cualquier tejido, órgano o porción del mismo donde se desee quitar una porción del tejido u órgano completo. Por ejemplo, la resección del tejido puede realizarse en el hígado, próstata, riñón, intestinos, pulmón, bazo, vísceras, estómago, páncreas, órganos reproductivos, y cualquier otro tejido u órgano donde se desee quitar una porción del tejido u órgano completo. En un ejemplo, el dispositivo de sujeción proporcionado en la presente invención puede ser usado durante la resección del hígado. La resección del hígado puede ser el modo más efectivo de tratamiento curativo de tumores y neoplasma del hígado.

El dispositivo proporcionado en la presente invención puede usarse durante cirugías de trasplante laparoscópicas. Las cirugías de trasplante implican típicamente la remoción, es decir, la resección, de todo o una parte de un tejido u órgano de un donante, donde el tejido u órgano o porción del mismo removido es recolocado en un receptor. Puede realizarse trasplante en cualquier tejido u órgano donde exista un donante y un receptor, que incluye, pero sin limitación, un hígado, próstata, riñón, intestinos, pulmón, bazo, vísceras, estómago, páncreas, órganos reproductivos, y cualquier otro tejido u órgano donde se desee extraer una porción del tejido u órgano o todo él de un donante y recolocarla en un receptor. En un ejemplo, el dispositivo proporcionado en la presente invención puede ser usado durante un procedimiento de trasplante de órgano, por ejemplo, una nefrectomía laparoscópica de donante, por ejemplo, un procedimiento de trasplante de riñón, donde el riñón es extraído de un donante y trasplantado a un receptor. En general, durante una cirugía de resección o cirugía de trasplante, la pinza puede aplicarse a cualquier ubicación del tejido u órgano objetivo y ser manipulada por el operador para permitir la resección de varios tamaños del tejido u órgano.

3. Otros procedimientos

El dispositivo de sujeción proporcionado en la presente invención puede ser usado en cualquier otro tipo de procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo que requiera la sujeción de un tejido o un órgano o una porción del mismo. Los procedimientos ejemplares incluyen disección, histerectomía, apendectomía, colecistectomía (para tratar cálculos biliares), cirugía bariátrica, por ejemplo, cirugía de bypass o derivación gástrica, cirugía de banda gástrica, cirugía laparoscópica para endometriosis, reparación de hernia, cirugía laparoscópica para tratar enfermedades del tracto gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, diverticulitis, poliposis familiar; incontinencia intestinal, prolapso rectal, colitis ulcerativa, pólipos de colon, estreñimiento severo crónico, y cualquier otra cirugía mínimamente invasiva donde un tejido o un órgano o una porción del mismo puede ser sujetado.

D. Agentes administrados y composiciones de los mismos

El agente suministrado para uso en la administración a un tejido u órgano compartimentado usando el método de suministro de ácido nucleico compartimentado descrito en la Sección C puede ser cualquier molécula de ácido nucleico deseada, o un vehículo, constructo o complejo que contenga cualquier molécula de ácido nucleico. En particular, el agente administrado es una molécula de ácido nucleico o incluye una molécula de ácido nucleico que tiene una función deseada o que codifica un polipéptido seleccionado con una función deseada. El agente administrado puede ser un ADN (por ejemplo, circular o lineal de doble hebra), ARN, una ribozima, o un aptámero. Además, el agente administrado puede estar en cualquier forma que incluya, aunque sin limitación, ADN desnudo, un microARN, un ARN pequeño de interferencia, o un ácido nucleico antisentido. El agente administrado puede proporcionarse como un constructo que contenga una molécula de ácido nucleico heteróloga. Hay varios constructos conocidos por los expertos en la técnica para la administración de ácido nucleico a las células, ya sea in vitro o in vivo. Tales constructos incluyen sistemas de administración de base viral y sistemas de administración de base no viral. Por ejemplo, el agente administrado puede ser un constructo que contenga una molécula de ácido nucleico que se administre en una nanopartícula (por ejemplo, una nanopartícula objetivo o radioetiquetada), un plásmido o un vector (por ejemplo, un vector viral o un vector de expresión). Tales constructos son conocidos en la técnica y fácilmente adaptables para uso con las composiciones y los métodos descritos en este documento.

Se entiende que la elección del agente administrado que se usa es independiente del lugar del tejido y órgano objetivo. Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica determinar e identificar empíricamente un agente administrado y/o método de administración que sea compatible con la absorción celular por las células del tejido u órgano objetivo. Por ejemplo, los expertos en la técnica saben que los vectores a base de retrovirus solamente transducen en general células en división activa. Las células del hígado son en general quiescentes, y por ello la administración de un vector a base de retrovirus a células del hígado requiere procedimientos por lo que el método incluye las etapas de estimular la división celular (por ejemplo, hepatectomía parcial). Por el contrario, los vectores de base adenoviral pueden ser administrados a células sin división.

1. Molécula de ácido nucleico

El agente concreto administrado que se usa en el método de administración de ácido nucleico compartimentado es o incluye una molécula de ácido nucleico por la que su administración y/o expresión realiza una actividad o propiedad que es útil cuando está presente en el órgano objetivo o cuando se secreta en la corriente sanguínea. Por ejemplo, la administración y/o expresión de una molécula de ácido nucleico lleva a cabo el reemplazo de un producto de gen ausente o defectuoso (por ejemplo, parcialmente funcional o no funcional), logra la sobreproducción de un producto de gen, actúa como una vacuna de ADN, codifica un polipéptido que tiene un efecto o actividad terapéutica deseados, o inhibe la expresión del gen. Por ejemplo, la molécula de ácido nucleico puede ser una seleccionada que codifique un polipéptido para un efecto o resultado terapéutico deseado. En otro ejemplo, la molécula de ácido nucleico es un inhibidor a base de ácido nucleico de un gen o de un producto de gen, tal como un inhibidor de transcripción o traducción de un gen. Por ejemplo, el agente administrado puede ser una secuencia de ARN de interferencia corta (siARN), secuencia antisentido o secuencia microARN (miARN). En ejemplos adicionales, el agente administrado puede ser usado profilácticamente para administrar proteínas profilácticas. En un ejemplo adicional, la administración y/o la expresión de la molécula de ácido nucleico puede codificar proteínas para uso en aplicaciones agrícolas, por ejemplo, para mejorar la producción de carne (por ejemplo, mediante bloqueo de la producción de miostatina). Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica seleccionar una molécula de ácido nucleico dependiendo de la aplicación concreta o la enfermedad o trastorno particular que se esté tratando.

La molécula de ácido nucleico puede ser administrada como un ADN desnudo, o puede ser administrada en un vehículo o como un complejo o constructo. Por lo tanto, se entiende que el agente administrado es o incluye la molécula de ácido nucleico. Por ejemplo, la molécula de ácido nucleico puede incluir un vector o plásmido que contenga la molécula de ácido nucleico, tal como un vector viral o vector no viral. La molécula de ácido nucleico puede estar encapsulada en liposomas. La molécula de ácido nucleico puede estar complejada a otros agentes, tales como ligandos objetivo u otras fracciones y suministrada como una nanopartícula.

La molécula de ácido nucleico puede ser activada por un promotor para mejorar, para controlar o regular la expresión. El promotor está vinculado operativamente a la región codificante. Cualquier promotor fuerte conocido por los expertos en la técnica puede ser usado para la activación de la expresión del ADN. El promotor puede ser un promotor constitutivo, tal como un promotor de CMV, un promotor específico del tejido, un promotor inducible o regulable. En una realización específica, la molécula de ácido nucleico a introducir para terapia génica contiene un promotor inducible vinculado operativamente a la región codificante, de manera que la expresión del ácido nucleico sea controlable controlando la presencia o ausencia del inductor apropiado de la transcripción. En general, el promotor es un promotor regulado y el sistema de expresión del factor de la transcripción, tal como los sistemas regulados por tetraciclina publicados u otros sistemas regulables (véase, por ejemplo, la Publicación PCT Internacional número WO 01/30843) para permitir la expresión regulada del polipéptido codificado. Ejemplos de otros promotores son promotores selectivos de tejido, como los descritos en la Patente de Estados Unidos número 5.998.205, que incluyen, por ejemplo, a fetoproteína, DF3, tirosinasa, CEA, proteína tensioactiva y promotores ErbB2. Un sistema promotor regulable ejemplar es el sistema Tet-On (y Tet-Off) que se puede obtener, por ejemplo, de Clontech (Palo Alto, CA). Este sistema promotor permite la expresión regulada del transgen controlado por tetraciclina o derivados de tetraciclina, tales como doxiciclina. se conocen otros sistemas promotores regulables (véase, por ejemplo, la Publicación de Patente de Estados Unidos número 2002-0168714, titulada "Regulación de la expresión de gen usando interruptores de polipéptidos dependientes de ligando, monoméricos, de cadena única", que describe interruptores de gen que contienen dominios de unión de ligando y dominios de regulación transcripcional, como los de los receptores hormonales). Otros promotores adecuados que pueden emplearse incluyen, aunque sin limitación, promotores adenovirales, tales como el promotor tardío mayor adenoviral y/o el promotor E3; o promotores heterólogos, tales como el promotor de citomegalovirus (CMV); el promotor de virus de sarcoma Rous (RSV); promotores inducibles, tales como el promotor MMT, el promotor de metalotioneína; promotores de choque térmico; el promotor de albúmina; y el promotor ApoAl.

En algunos ejemplos, el agente suministrado es o incluye una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido deseado. Después de la administración del agente suministrado en los métodos de suministro de ácidos nucleicos compartimentados, el polipéptido codificado puede ser uno que pueda ser usado como una terapia biológica o fármaco. La molécula de ácido nucleico puede codificar cualquier producto de gen deseado, tal como una citocina, factor coagulante o factor de coagulación, hormona, factor de crecimiento, enzima, proteína transportadora, proteína reguladora, receptor o antígeno. La molécula de ácido nucleico puede codificar proteínas hormonales para regular el crecimiento celular, la diferenciación o el metabolismo celular. La elección de la molécula de ácido nucleico particular que codifique un polipéptido terapéutico deseado depende de la enfermedad o el trastorno concreto que se trate, y cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica. Por ejemplo, la molécula de ácido nucleico codifica la insulina si el sujeto a tratar tiene diabetes Tipo I, un factor de coagulación sanguínea específico si el sujeto tiene hemofilia, dopamina si el sujeto tiene enfermedad de Parkinson, o un receptor LDL si el sujeto a tratar tiene hipercolesterolemia familiar. Los expertos en la técnica sabrán cómo seleccionar el polipéptido necesario y el ácido nucleico que lo codifique en base a las necesidades particulares del sujeto a tratar. las moléculas de ácidos nucleicos ejemplares codifican proteínas inmunomoduladoras, enzimas, hormonas, citocinas, receptor, un anticuerpo o un agente anti-angiogénico. La molécula de ácido nucleico puede codificar una proteína que sea una proteína de fusión.

La molécula de ácido nucleico seleccionada puede codificar un polipéptido que sea una proteína inmunoestimulante o que exhiba propiedades inmunomoduladoras. Tales moléculas de ácidos nucleicos incluyen, aunque sin limitación, genes que codifican citocinas, por ejemplo, una interleucina, interferón, factor de estimulación de colonia de granulocitos o de los mismos, tal como interleucina (IL)-1, IL-2, IL-4, IL-5, IFN-p, IFN-^y, IFN-a, TNF, IL-12, IL-18 y flt3; proteínas que estimulan las interacciones con células inmunes (B7, agrupamiento de diferenciación 28 (CD28), complejo de histocompatibilidad mayor clase I (MHC clase I), MHC clase II, transportador asociado con el procesamiento de antígeno (TAPs)); antígenos asociados al tumor (polipéptidos inmunogénicos a partir de antígenos de melanoma reconocidos por células-T 1 (MART-1), gp100 (proteína de Melanocito pmel-17); tirosinasa, proteína 1 relacionada con tirosinasa, proteína 2 relacionada con tirosinasa, receptor de hormona estimulante de melanocito, antígeno 1 asociado a melanoma (MAGE1), MAGE2, MAGE3, MAGE12, antígeno de melanoma B (BAGE), antígenos de línea germinal de cáncer (GAGE), antígeno de cáncer testicular NY-ESO-1, p-catenina, antígeno asociado a melanoma mutado 1 (MUM-1), cinasa dependiente de ciclina 4 (CDK-4), caspasa 8, antígeno identificado por anticuerpo monoclonal Ki-67 (KIA) 0205, antígeno de leucocito humano (HLA)-A2R1701, a-fetoproteína, proteína catalítica de telomerasa, G-250, mucina 1 (MUC-1), proteína carcinoembriónica, p53, Her2/neu, triosefosfato isomerasa, proteína 27 de control de división celular (CDC-27), receptor de lípido de baja densidad-GDP-1-fucosa:pd-galacósido 2-a-1-proteína de fusión de fucosiltransferasa (LDLR-FUT), transcriptasa de telomerasa inversa, y antígeno de membrana específico de próstata (PSMA)), antígenos de codificación de ADNc que bloquean señales inhibidoras (bloqueo de antígeno 4 de linfocito T citotóxico (CTLA4)), quimiocinas (proteína inflamatoria de macrófago (MIP1), MIP3, ligando CCR7, y calreticulina), y otras proteínas.

La molécula de ácido nucleico puede codificar un polipéptido que es un factor de crecimiento o porciones del mismo que se unen al receptor o un receptor de factor de crecimiento o porciones del mismo que se unen al ligando. Los factores de crecimiento y los receptores de factor de crecimiento son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Baxley y Serra, Curr. Drug Targets 11 (9): 1089-102 (2010); Lo, Curr. Mol. Pharmacol. 3(1) :37-52 (2010); Barakat y Kaiser, Expert Opin. Investig. Drugs 18(5) :637-46 (2009); Trojanowska y Varga, Curr. Opin. Rheumatol. 19(6) :568-73 (2007); Jimeno e Hidalgo, Biochim. Biophys. Acta 1766(2) :217-29 (2006); Finch y Rubin, J. Natl. Cancer Inst.

98(12) :812-24 (2006); Lo y colaboradores, Breast Canc. Res. Treat. 95(3) :211-8 (2006); Schilephake, Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 31(5):469-84 (2002); George, Urology 60(3 Suppl. 1): 115-21 (2002). Los factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, proteína morfogénica ósea (BMPs), factor de crecimiento epidermal (EGF), eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), factor de estimulación de colonia de granulocitos (G-CSF), factor de estimulación de colonia de macrófagos de granulocito (GM-CSF), factor de crecimiento del hepatocito (HGF), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de transformación a y p y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los receptores de factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, receptor de factor de crecimiento epidermal (EGFR), receptor de factor de crecimiento de fibroblasto (FGFR), o receptor de factor de crecimiento de transformación (TGFR).

La molécula de ácido nucleico puede codificar un polipéptido que es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, que incluye un anticuerpo de cadena única o un anticuerpo anti-idiopático. Los anticuerpos son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Brekke y Sandlie, Nat. Rev. Drug. Discov. 2(1):52-62 (2003); Mellstedt, Drugs Today 39 (Supl. C): 1-16 (2003); Therapeutic Antibodies: Methods and Protocols; Ed. Dimitrov, A. S., Humana Press, Springer, New York, NY (2009); Zheng y colaboradores (2007) Cell Research, 17:303-306. Ejemplos no limitativos de anticuerpos codificados o fragmentos de los mismos incluyen, por ejemplo, globulina anti-timocito, muromonab, Abciximab, Adalimumab, Alemtuzumab, Basiliximab, Bevacizumab, Cetuximab, Certolizumab, Daclizuma, Eculizumab, Efalizumab, Gemtuzumab, Ibritumomab tiuxetano, Infliximab, Muromonab-CD3, Natalizumab, Omalizumab, Palivizumab, Panitumumab, Ranibizumab, Rituximab, Tositumomab o Trastuzumab.

La molécula de ácido nucleico puede codificar un polipéptido que es, aunque sin limitación, una enzima (por ejemplo, galsulfasa, laronidasa, N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa, fenilalanina amoníaco liasa, ácido alfa glucosidasa, imiglucerasa, alglucosidasa alfa), una hormona (por ejemplo, tirotropina, hormona del crecimiento, insulina, hormona tiroidea, eritropoyetina), un modulador de la angiogénesis, un inmunomodulador (denileucina diftitox; interleucina-2), un modulador del dolor (por ejemplo, NP2), una proteína de fusión (por ejemplo, factor de crecimiento similar a la insulina 2 y ácido alfa glucosidasa (IGF2-GAA); abatacept; alefacept; etanercept), un inhibidor de polimerasa poli (ADP-ribosa) (PARP), un hilano u otro derivado de hialuronano, o un alérgeno (por ejemplo, un alérgeno de cacahuete u otro alimento).

Por ejemplo, la molécula de ácido nucleico puede codificar eritropoyetina humana o variantes de la misma (véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos número 4.703.008, Acceso número P01588), G-CSF humano o variantes del mismo (véase, por ejemplo, Acceso número P09919); GM-CSF humano o variantes del mismo (véase, por ejemplo, Cantrell y colaboradores (1985) Proc. Natl. Acad. Sci, 82:6250-4; Acceso número P04141); activador de plasminógeno o variantes del mismo (véase, por ejemplo, Acceso número P00750); urocinasa o variantes de la misma (véase, por ejemplo, Acceso número P00749); insulina o variantes de la misma (véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos número 4.652.525, Patente de Estados Unidos número 4.431.740, Groskreutz y colaboradores (1994) J. Biol. Chem., 269: 6241-5, Acceso número P01308); interleucinas tales como interleucina-1 o variantes de la misma (véase, por ejemplo, Accesos números P01583, P01584), interleucina-2 o variantes de la misma (véase, por ejemplo, Acceso número P60568, Patente de Estados Unidos número 4.738.927), interleucina-3 o variantes de la misma (véase, por ejemplo, Acceso número P08700, EP Publ. EP275.598 o 282.185), interleucina-4 o variantes de la misma (véase, por ejemplo, Acceso número P05112), interleucina 7 o variantes de la misma (véase, por ejemplo, Acceso número P13232, Patente de Estados Unidos número 4.965.195), un interferón o variantes del mismo, un factor VIII o variantes del mismo (véase, por ejemplo, Acceso número P00451), factor IX o variantes del mismo (véase, por ejemplo, P00740), factor von Willebrand o variantes del mismo (véase, por ejemplo, Acceso número P04275), u hormona del crecimiento humano o variantes de la misma (véase, por ejemplo, Acceso número P01241, P01242, Patente de Estados Unidos número 4.342.832).

Otras moléculas de ácidos nucleicos de interés incluyen las que codifican proteínas suicidas o anti-angiogénicas. Las proteínas anti-angiogénicas incluyen, por ejemplo, METH-1, METH-2, fragmentos de TrpRS, proteína relacionada con proliferina, fragmento de prolactina, ^pE^dF, vasostatina, varios fragmentos de proteínas de matriz extracelular y/o inhibidores de factor de crecimiento/citocina. Varios fragmentos de proteínas de matriz extracelular incluyen, aunque sin limitación, angiostatina, endostatina, quininostatina, fragmento del fibrinógeno-E, tromboespondina, tumstatina, canstatina, y restina. Los inhibidores del factor de crecimiento/citocina incluyen, aunque sin limitación, antagonistas de VEGF/VEGFR, sFlt-1, sFlk, sNRP 1, angiopoyetina/antagonistas de tie, sTie-2, quimiocinas (IP-10, PF-4, Gro-beta, IFN-gamma (Mig), IFN, FGF/Antagonista de FGFR (sFGFR), antagonistas de Efrina/Eph (sEphB4 y sefrinaB2), PDGF, TGF e IGF-1. Una proteína suicida es una proteína que puede conducir a muerte celular, como con la expresión de la difteria toxina A, o la expresión de la proteína puede proporcionar células selectivamente sensibles a ciertos fármacos, por ejemplo, la expresión del gen de timidina cinasa del herpes simple (HSV-TK) proporciona células sensibles a compuestos virales, tales como aciclovir, ganciclovir y FIAU (1-(2-desoxi-2-fluoro-p-D- arabinofuranosil)-5-yodouracilo). Otras proteínas suicidas incluyen carboxipeptidasa G2 (CPG2), carboxilesterasa (CA), citosina desaminasa (CD), citocromo P450 (cyt-450), desoxicitidina cinasa (dCK), nitroreductasa (NR), purina nucleósido fosforilasa (PNP), timidina fosforilasa (TP), timidina cinasa del virus de la varicela zoster (VZV-TK), y xantina-guanina fosforibosil transferasa (XGPRT). Otras proteínas codificadas, incluyen, aunque sin limitación, timidina cinasa del virus del herpes simple (HSV-TK), que es útil como un interruptor de seguridad (véase, Solicitud de Patente de Estados Unidos número 08/974.391, presentada el 19 de noviembre de 1997, publicada como Publicación PCT número WO 99/25860), Nos, FasL, y sFasR (receptor Fas soluble).

En otros ejemplos de la presente invención, la molécula de ácido nucleico es una que codifica una proteína que está implicada en un trastorno de almacenamiento lisosomal, y en particular una enzima que es defectiva de él, incluyendo, aunque sin limitación, aspartilglucosaminidasa, a-galactosidasa A, palmitoil proteína tioesterasa, tripeptidil peptidasa, proteína de transmembrana lisosomal, transportador de cisteína, ceramidasa ácida, a-L-fucosidasa ácida, proteína protectora/catepsina A, p-glucosidasa ácida o gludasa, p-galactosidasa ácida, iduronato-2-sulfatasa, a-L-lduronidasa, galactocerebrosidasa, a-manosidasa ácida, p-manosidasa ácida, arilsulfatasa B, arilsulfatasa A, N-acetilgalactosamina-6-sulfato sulfatasa, N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa, esfingomielinasa ácida, enfermedad de Niemann-Pick, tipo Cl (NPC-1), p-hexosaminidasa B, heparin N-sulfatasa, a-N-acetilglucosaminidasa (NaGlu), acetil-CoA: aglucosamininda N-acetiltransferasa, N-acetilglucosamina-6-sulfato sulfatasa, p-glucuronidasa, y lipasa ácida. El papel de tales enzimas en varias enfermedades de almacenamiento lisosomal es conocido por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Publicación de Patente de Estados Unidos número US2008/0025952; US20120009268). La elección de la enzima depende del trastorno lisosomal particular. Ejemplos no limitativos de moléculas de ácidos nucleicos de interés incluyen la que codifique: p-glucoronidasa para el tratamiento de trastorno de mucopolisacaridosis (por ejemplo, síndrome de Sly); a-L-Iduronidasa para el tratamiento de síndrome de Hurler; a-L-lduronidasa para el tratamiento de síndrome de Scheie o síndrome de Hurler-Scheie; iduronato sulfatasa para el tratamiento de síndrome de Hunter; heparín sulfamidasa para el tratamiento de síndrome A de Sanfilippo (MPSIIIA); N-acetilglucosaminidasa para el tratamiento de síndrome B de Sanfilippo (MPSIIIB); acetil-CoA:a-glucosaminida acetiltransferasa para el tratamiento de síndrome C de Sanfilippo (MPSIIIC); N-acetilglucosamina-6-sulfatasa para el tratamiento de síndrome D de Sanfilippo (MPSIIID); galactosassulfato sulfatasa para el tratamiento de síndrome A de Morquio; p-galactosidasa para el tratamiento de síndrome B de Morquio; N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa para el tratamiento de síndrome de Maroteaux-Lamy; a-galactosidasa para el tratamiento de la enfermedad de Fabry; glucocerebrosidasa para el tratamiento de enfermedad de Gaucher, o a-glucosidasa de ácido lisosomal para el tratamiento de un trastorno de almacenamiento de glicógeno (por ejemplo, enfermedad de Pompe).

Otras moléculas de ácidos nucleicos ejemplares de interés incluyen, aunque sin limitación, las que codifican: una proteína para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tal como una metaloendopeptidasa, por ejemplo, neprilisina de la enzima de degradación beta-amiloide, insulisina de enzima de degradación de la insulina, u oligopeptidasa timet; una proteína o péptido que puede actuar como un agente anti-retroviral para tratar infección de virus tal como infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), por ejemplo, enfuvirtida (Fuzeon®); una proteína para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) tal como, aunque sin limitación, factor-1 de crecimiento de insulina (IGF-1), calbindina D28, paralbúmina, HIFl-alfa, SIRT-2, VEGF, SMN-1, SMN-2, GDNF o factor neurotrófico ciliar (CNF); una proteína que es deficiente en sujetos que tienen hemofilia, tal como, aunque sin limitación, factor VIII o factor IX; una proteína para el tratamiento de diabetes tipo I, tal como el gen de insulina de desdoblamiento de furina; una proteína para el tratamiento de hipercolesterolemia familiar, tal como receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR); una proteína para el tratamiento de deficiencia de lipasa de lipoproteína (LPLD), tal como lipoproteína lipasa (LPL); una proteína para el tratamiento de deficiencia de alfa-1-antitripsina (AAT), tal como AAT; una proteína para el tratamiento de síndrome de Crigler Najar Tipo I o Tipo II, tal como UDP-glucuronil-transferasa de bilirrubina hepática o una variante funcional de la misma, por ejemplo, UGT1A1 (Gong y colaboradores (2001) Pharmacogentics, 11 :357-68); una proteína para el tratamiento de deficiencia de almacenamiento de glicógeno tipo 1A tal como glucosa-6 fosfatasa; una proteína para el tratamiento de deficiencia de Pepck tal como fosfoenolpiruvato-carboxicinasa; proteína asociada con galactosemia tal como galactosa-1 fosfato uridil transferasa; proteína asociada con fenilcetonuria tal como fenilalanina hidroxilasa, proteína asociada con enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce tal como alfa-cetoácido deshidrogenasa ramificada; proteína asociada con tirosinemia tipo 1 tal como fumarilacetoacetato hidrolasa; proteína asociada con acidemia metilmalónica tal como metilmalonil-CoA mutasa; proteína asociada con deficiencia de ornitina transcarbamilasa tal como ornitina transcarbamilasa; proteína asociada con citrulinemia tal como sintetasa de ácido arginosuccínico; proteína asociada con enfermedad severa de inmunodeficiencia combinada tal como adenosina desaminasa; proteína asociada con el síndrome de Gout y Lesch Nyan tal como hiposantina guanina fosforibosil transferasa; proteína asociada con deficiencia de biotinidasa tal como biotinidasa; proteína asociada con la enfermedad de Gaucher tal como beta-glucocerebrosidasa; proteína asociada con el síndrome de Sly tal como beta-gluronidasa; proteína asociada con el síndrome de Zellweger tal como proteína de la membrana de peroxisoma de 70 kDa; proteína asociada con porfiria intermitente aguda tal como porfobilinógeno desaminasa (PBDG); proteína asociada con deficiencia de alfa-1 antitripsina (enfisema) tal como alfa 1 antitripsina, proteína asociada con cáncer tal como un gen supresor del tumor tal como p53; proteína de codificación de descarboxilasa de ácido glutámico (GAD) para el tratamiento de enfermedad de Parkinson; o una proteína que es deficiente en una enfermedad de almacenamiento lisosomal, y en particular síndrome de Sanfilippo (también llamada Mucopolisacaridosis tipo III, MPSIII), tal como sulfamidasa lisosomal, y a-N-acetilglucosaminidasa (NaGlu).

Otras moléculas de ácidos nucleicos ejemplares de interés incluyen, aunque sin limitación, una que codifica: una proteína para el tratamiento de cáncer. Por ejemplo, el cáncer puede ser un tumor sólido, incluyendo, aunque sin limitación, cáncer de mama, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, carcinoma renal y sarcoma. Tales cánceres pueden ser tratados con cualquier molécula que inhiba la angiogénesis. Por lo tanto, una molécula de ácido nucleico puede codificar una proteína que inhibe la angiogénesis, incluyendo, aunque sin limitación, endostatina, angiostatina, vasculostatina, tromboespondina-1, inhibidor de tejido de metaloproteasa (TIMP), receptor de factor de crecimiento endotelial vascular soluble (VEGF) y vasostatina (fragmento de calreticulina). Tales agentes anti-angiogénicos también pueden ser usados en el tratamiento de otras enfermedades o trastornos angiogénicos, tales como enfermedades oculares.

Alternativamente, un ácido nucleico terapéutico puede ejercer su efecto en el nivel de ARN, por ejemplo, codificando un mensaje antisentido o ribozima, una proteína que afecta al empalme o procesamiento de 3' (por ejemplo, poliadenilación), o una proteína que afecta al nivel de expresión de otro gen dentro de la célula, por ejemplo, mediando una relación alterada de la acumulación de ARNm, una alteración del transporte de ARNm, y/o un cambio en la regulación post-transcripcional. Estas incluyen ARN, tal como ARNi y otro ARN de doble hebra, antisentido y ribozimas, que, entre otras capacidades, pueden ser dirigidos a ARNm que codifican proteínas esenciales para la proliferación, tales como proteínas estructurales, factores de transcripción, polimerasas, genes que codifican proteínas citotóxicas, genes que codifican una variante citoplásmica diseñada por ingeniería de una nucleasa (por ejemplo, RNasa A) o proteasa (por ejemplo, tripsina, papaína, proteinasa K y carboxipeptidasa).

Por ejemplo, la molécula de ácido nucleico puede ser un inhibidor a base de ácido nucleico de un gen o de un producto de gen, tal como un inhibidor de la transcripción o traducción de un gen. El agente suministrado puede ser una secuencia de ARN de corta interferencia (siARN), secuencia antisentido o una secuencia micro-ARN (miARN). El ARN puede ser de 10 a 30 nucleótidos de largo, tal como 19-25 o 21-25 nucleótidos de longitud. Los métodos de silenciamiento del gen mediados por siARN, donde los productos de expresión de un gen son dirigidos por secuencias de nucleótido de siARN derivados de doble hebra específicos, que son complementarias de un segmento de nucleótido del transcripto del gen objetivo (por ejemplo, hasta al menos un segmento de 19-25 nucleótidos de largo), incluyendo la región no traducida 5' (UT), ORF o la región UT 3', son conocidos en la técnica (véanse, por ejemplo, las Publicaciones de Patente Internacional PCT números WO00/44895, WO01/75164, WO01/92513, o WO01/29058. Una secuencia de siARN se une típicamente a una secuencia única dentro de un ARNm objetivo con complementariedad exacta y da lugar a la degradación de la molécula de ARNm objetivo. Una secuencia de siARN puede unirse en cualquier lugar dentro de la molécula de ARNm. Las secuencias dirigidas por el siARN incluyen genes que expresan un polipéptido de interés, o un modulador ascendente o descendente de tal gen. Ejemplos de moduladores ascendentes o descendentes de un gen incluyen un factor de transcripción que se une a un promotor de gen, una cinasa o fosfatasa que interactúa con un polipéptido de interés, y polipéptidos implicados en las trayectorias reguladoras capaces de influir en el polipéptido de interés. Una secuencia de miARN se une típicamente a una secuencia única dentro de un ARNm objetivo con complementariedad exacta o menos que exacta y da lugar a la represión de la traducción de la molécula de ARNm objetivo. Una secuencia de miARN puede unirse en cualquier lugar dentro de la secuencia de ARNm, pero en general se une dentro de la región no traducida 3' de la molécula de ARNm.

Una secuencia de siARN o miARN de nucleótido (por ejemplo, 21-25 nucleótidos de longitud) puede producirse, por ejemplo, a partir de un vector de expresión por transcripción de una secuencia de ARN de horquilla corta (shARN), una secuencia precursora más larga (por ejemplo, 60-80 nucleótidos), que es procesada posteriormente por la maquinaria de ARNi celular para producir una secuencia de siARN o miARN. Alternativamente, una secuencia de siARN o miARN de nucléotido (por ejemplo, 21-25 nucleótidos de longitud) puede ser sintetizada, por ejemplo, químicamente. La síntesis química de las secuencias de siARN o miARN puede obtenerse en el mercado de corporaciones como Dharmacon, Inc. (Lafayette, CO), Qiagen (Valencia, CA), y Ambion (Austin, TX). Se conocen en la técnica métodos para suministrar las moléculas de siARN o miARN. Véase, por ejemplo, Oh y Park, Adv. Drug. Deliv. Rev. 61 (10): 850-62 (2009); Gondi y Rao, J. Cell Physiol. 220(2) :285-91 (2009); y Whitehead y colaboradores, Nat. Rev. Drug. Discov. 8(2): 129-38 (2009).

Por ejemplo, la molécula de ácido nucleico puede ser una secuencia antisentido de ácido nucleico. Por interacciones de hibridización, el ácido nucleico antisentido bloquea la expresión de un ARNm de patógeno o celular. Las moléculas antisentido de ácidos nucleicos pueden ser transcritas, por ejemplo, a partir de un vector de expresión para producir un ARN complementario con al menos una porción única del ARNm objetivo y/o el gen endógeno que codifica el objetivo. La hibridización de un ácido nucleico antisentido en condiciones celulares específicas da lugar a la inhibición de la expresión de la proteína objetivo por inhibición de la transcripción y/o traducción. Ejemplos de ácidos nucleicos antisentidos incluyen, aunque sin limitación, los siguientes productos de Isis Pharmaceuticals, Inc.: Mipomersen para colesterol alto; iSiS-CRP^{r x}para enfermedad de arteria coronaria, inflamación y enfermedad renal; ISIS-APOCIII ^{r x}para triglicéridos altos; ISIS-FXI^{r x}para trastornos de coagulación; BMS-PCSK9^{r x}para enfermedad de arteria coronaria; ISIS-SGLT2^{r x}, ISIS-PTPIB^{r x}, ISIS-GCGR^{r x}, y ISIS-GCCR^{r x}para diabetes tipo 2; ISIS-FGFR4^rxpara obesidad; OGX-011 f, LY2181308, ISIS-EIF4E^{r x}, OGX-427, ISIS-STAT3^{r x}para cáncer; ISIS-SOD1^{r x}para ELA; ISIS-TTR^{r x}para amiloidosis TTR; ISIS-SMN^{r x}para atrofia muscular espinal; Vitravene para retinitis CMV; Alicaforsen para colitis ulcerativa; ACHN-490 para infección bacteriana severa; ATL1102 para esclerosis múltiple; EXC 001 para fibrosis local; iCo-007 para enfermedad ocular; y ATL1103 para acromegalia. Ejemplos de microARNs que pueden ser administrados usando los métodos mostrados en este documento incluyen, aunque sin limitación, los siguientes productos de Santaris Pharma: Miravirsen para Hepatitis C; EZN-2968 para tumores sólidos; EZN-3042 para cáncer; EZN-4176 para receptor andrógeno; SPC 4955 y SPC 5001 para colesterol alto. Los microARNs terapéuticos adicionales incluyen los siguientes productos de Mirna Therapeutics, Inc. para el tratamiento de cáncer: let-7, miR-34, miR-Rx02, miR-16, miR-Rx-01, miR-Rx-03, miR-Rx-06 y miR-Rx-07.

En otros ejemplos, la molécula de ácido nucleico puede ser una ribozima (por ejemplo, una ribozima a base de cabeza de martillo u horquilla) diseñada para reparar un ARN celular defectivo o para destruir un ARN codificado por patógeno o celular indeseado (véase, por ejemplo, Sullenger (1995) Chem. Biol., 2:249-253; Czubayko y colaboradores (1997) Gene Therapy, 4:943-9; Rossi (1997) Ciba Found. Symp., 209: 195-204; James y Gibson (1998) Blood, 91 :371-82; Sullenger (1996) Cytokines Mol. Ther., 2:201-5; Hampel (1998) Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 58: 1-39; o Curcio y colaboradores (1997) Pharmacol Therapy, 74:317-32).

2. Vehículos y constructos que contienen la molécula de ácido nucleico

La molécula de ácido nucleico puede proporcionarse en un vector, constructo u otro vehículo de suministro. Ejemplos son vectores virales, vectores no virales, nanopartículas o células completas. Los métodos para generar tales constructos o vehículos para el suministro son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las moléculas de ácidos nucleico pueden ser insertadas en vectores virales o no virales usando métodos estándares bien conocidos por los expertos en la técnica. En algunos casos, se pueden usar técnicas de ADN recombinante y biología molecular de rutina (véase, por ejemplo, Ausubel y colaboradores, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1998, Sambrook y colaboradores, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbar, N.Y. (1989). En otros casos, la molécula de ácido nucleico puede ser insertada de modo que esté bajo el control de cualquier secuencia o secuencias reguladoras apropiadas. En otros ejemplos, las moléculas de ácidos nucleicos son insertadas como parte de una casete de expresión que incluye elementos reguladores, tales como promotores o potenciadores. Los expertos con conocimientos ordinarios en la técnica pueden seleccionar los elementos reguladores apropiados en base, por ejemplo, al nivel deseado de expresión. En ejemplos concretos, pueden seleccionarse elementos reguladores que incluyan promotores específicos del tejido, tales como promotores específicos del hígado, para limitar la expresión del gen a células específicas del tejido.

a. Virus y vectores virales

Un virus puede ser usado como un agente suministrado en los métodos de suministro de ácido nucleico compartimentado como el agente suministrado, por lo que se introduce una secuencia de ácido nucleico exógeno en un vector viral. Los virus son útiles en el suministro de moléculas de ácido nucleico in vivo debido a que son eficientes en la transferencia de ADN viral a células huésped, pueden infectar y ser tomadas por células objetivo específicas dependiendo de las proteínas de unión viral (por ejemplo, cápsidos o glicoproteínas), y pueden ser manipuladas para quitar los genes no esenciales y agregar moléculas de ácido nucleico heterólogas. Los expertos en la técnica conocen muchos vectores virales. Ejemplos de virus que pueden ser usados en los métodos de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, adenovirus, virus adeno-asociados, alfavirus, baculovirus, hepadenavirus, baculovirus, poxvirus, herpesvirus, retrovirus, lentivirus, ortomixovirus, papovavirus, paramixovirus, y parovirus. En ejemplos concretos, el virus es un adenovirus. La elección del virus cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica y depende de varios factores, tales como el deseo de replicación o integración del ADN viral, el tropismo del virus, y/o la inmunogenicidad del virus. Tales virus y derivados de los mismos, son bien conocidos y están disponibles para los expertos en la técnica. Por ejemplo, muchos se pueden obtener de American Type Culture Collection (ATCc , Rockville, Md.) o de vendedores comerciales (por ejemplo, Vector Biolabs, Philadelphia, PA; Applied Biological Materials, Inc., Richmond, British Columbia, Canadá).

Los vectores virales para uso en la generación de virus recombinantes incluyen virus competentes de replicación y virus defectivos de replicación. En el virus defectivo de la replicación, el virus carece típicamente de uno o más genes asociados con la replicación viral y no puede replicarse más allá del primer ciclo de infección. En algunos casos, con el fin de producir virus defectivos de la replicación, se precisan vectores de transferencia, vectores de empaquetado o virus auxiliadores. Por ejemplo, un vector de empaquetado puede proporcionarse como un cósmido o en una línea celular que proporcione las proteínas estructurales virales para el empaquetado del vector defectivo.

Los vectores virales también pueden contener casetes de expresión que incluyen elementos reguladores, tales como promotores y potenciadores, ligados operativamente a un transgen de elección. Como se ha discutido anteriormente, puede usarse cualquier promotor adecuado. Promotores y potenciadores adecuados están ampliamente disponibles en la técnica para uso en el vector viral de elección. Típicamente, el promotor es un promotor constitutivo. Los promotores ejemplares incluyen, aunque sin limitación, un promotor CMV, un promotor CMV truncado, un promotor de albúmina de suero humano o un promotor de a-1 -antitripsina. Por ejemplo, el promotor es un promotor CMV truncado en el que se han suprimido los lugares de unión para represores transcripcionales conocidos. En otros ejemplos, el promotor es un promotor inducible. Por ejemplo, el promotor es el promotor ecdisona inducible. Otros ejemplos de promotores incluyen promotores esteroides, tales como promotores de estrógeno y andrógeno, y promotores de metalotioneina. El potenciador puede ser un potenciador específico o no específico del tejido. Por ejemplo, el potenciador es un elemento potenciador específico del hígado. Los elementos potenciadores ejemplares incluyen, aunque sin limitación, potenciadores de albúmina de suero humano (HSA), potenciadores de protrombina humana (HPrT), potenciadores de a-1-microglobulina, potenciadores de aldolasa intrónica y región de control hepático de apolipoproteína E.

i. Adenovirus

Los adenovirus son vectores virales que pueden ser usados como agentes suministrados que contienen una molécula de ácido nucleico de interés. El adenovirus es un virus de ADN nuclear con un genoma de aproximadamente 36 kb, que ha sido bien caracterizado mediante estudios de biología molecular y genética clásica (Horwitz, M. S., "Adenoviridae and Their Replication", en Virology, 2a edición, Fields, B. N., y colaboradores, eds., Raven Press, New York, 1990). El genoma es clasificado en unidades transcripcionales tempranas (conocidas como E1-E4) y tardías (conocidas como L1-LS), con referencia a la generación de dos clases temporales de proteínas virales. La demarcación entre estos eventos es replicación de ADN viral.

El adenovirus exhibe un tropismo natural para células epiteliales del tracto respiratorio y gastrointestinal. El adenovirus también puede infectar células del hígado, tales como hepatocitos y células endoteliales, lo que puede tener lugar después de la separación del virus en el hígado después de la administración sistémica. En particular, en los métodos de la presente invención, la inyección directa en el parénquima facilita la absorción selectiva de células del hígado por hepatocitos. Las proteínas de fibra y base Penton sobre la superficie del virus son responsables del tropismo del virus. Las interacciones múltiples entre partículas adenovirales y la célula huésped son necesarias para promover la entrada de células eficientes (Nemerow (2000) Virology 274: 1-4). Para el adenovirus del subgrupo C, tal como adenovirus 2 y 5 (Ad2 o Ad5), la trayectoria de entrada viral ha sido bien caracterizada y se cree que implica dos eventos de superficie celular. Primero: una interacción de alta afinidad entre el botón de fibra adenoviral y el receptor del adenovirus coxsackie (CAR) media la unión de la partícula de adenovirus a la superficie celular. Una asociación subsecuente de penton con las integrinas de superficie celular avp³y avp⁵, que actúan como co-receptores, potencia la internalización del virus. CAR, que se expresa en muchos tejidos humanos que incluyen células epiteliales (Bergelson y colaboradores, (1997) Science 275: 1320-1323), parece funcionar como un receptor celular para la mayoría de los subgrupos adenovirales, excepto el subgrupo B (Bergelson y colaboradores, (1997) Science 275: 1320-1323; Roelvink y colaboradores, (1998) J. Virol. 72: 7909-7915).

El adenovirus incluye más de 50 serotipos que se agrupan en seis subgrupos distintos, A F. Cualquiera de estos serotipos de adenovirus, que se pueden obtener de American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, Md.) y otros proveedores comerciales y no comerciales, pueden ser usados en los métodos de la presente invención o como una fuente para modificación adicional, como se conoce en la técnica. Además, puede usarse cualquier otro serotipo de adenovirus que se pueda obtener de cualquier otra fuente o modificarse más. Por ejemplo, un adenovirus puede ser del subgrupo A (por ejemplo, los serotipos 12, 18, 31), del subgrupo B (por ejemplo, los serotipos 3, 7, 11a, 11p, 14, 16, 21, 34, 35, 50). del subgrupo C (por ejemplo, los serotipos 1, 2, 5, 6), del subgrupo D (por ejemplo, los serotipos 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 19p, 20, 22-30, 32, 33, 36-39, 42-49, 51), del subgrupo E (por ejemplo, el serotipo 4, del subgrupo F (por ejemplo, los serotipos 40, 41), o cualquier otro serotipo adenoviral. En algunas realizaciones, el adenovirus es un adenovirus del subgrupo C o derivado de un adenovirus del subgrupo C. Los adenovirus del subgrupo C, incluyen, aunque sin limitación, Ad2 y Ad5.

Los vectores adenovirales están disponibles en la técnica (por ejemplo, de American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, Md.), y las secuencias de las proteínas de adenovirus de tipo silvestre de muchos serotipos diferentes de adenovirus son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Roberts y colaboradores (1984) J. Biol. Chem., 259: 13968-13975; Chroboczek y colaboradores (1992) Virology, 186:280285; Sprengel y colaboradores (1994) J. Virol, 68:379-389; Chillon y colaboradores (1999) J. Virol, 73:2537-2540; Davison y colaboradores (1993) J. Mol. Biol, 234: 1308-1316; www.binf.gmu.edu/wiki/index.php/Human_Adenovirus_Genome

_Sequences_and_Annotations). Los vectores adenovirales están ampliamente disponibles para los expertos, por ejemplo, de American Type Culture Collection (ATCC) u otro proveedor comercial o no comercial. De ATCC se pueden obtener los adenovirus números ATCC VR-1 a VR-1616. Por ejemplo, el adenovirus de tipo silvestre tipo 2 se puede obtener de ATCC como VR-846 y el tipo 5 está disponible como VR-5 y VR-1082. puede generarse cualquiera de varios adenovirus recombinantes o modificados, que se derive de cualquiera de los serotipos anteriores, como se describe en la técnica y en este documento o por cualquier método adecuado conocido por los expertos en la técnica.

Los vectores adenovirales tienen varias ventajas para uso como vehículos de suministro de gen, incluyendo tropismo para células tanto en división como sin división, potencial patogénico mínimo, capacidad de replicación a titulador alto para preparación de soluciones base de vectores, y el potencial de transportar insertos grandes (véase, por ejemplo, Berkner (1992) Curr. Top. Micro. Immunol, 158:39-66; Jolly y colaboradores (1994) Cancer Gene Therapy, 1:51-64).

Por ejemplo, los vectores de adenovirus incluyen vectores de adenovirus defectivos que contienen al menos una supresión en la primera región del gen temprano (E1-E4). Las modificaciones de los vectores adenovirales incluyen supresiones conocidas en la técnica, tales como supresiones en una o más de las regiones codificantes E1, E2a, E2b, E3, o E4. Por ejemplo, los vectores de adenovirus para terapia génica pueden prepararse por sustitución de una molécula de ácido nucleico heteróloga en lugar de los genes E1, E2a, E2b, E3 y/o E4. La supresión puede ser efectuada usando endonucleasas de restricción. Por ejemplo, la región E1a puede ser suprimida usando lugares de endonucleasa de restricción convenientes dentro de la región E1a. A menudo, una porción de E3 también es suprimida por la adición de endonucleasa de restricción para permitir la introducción de una pieza más grande de a Dn extraño, cumpliendo al mismo tiempo las restricciones de tamaño necesarias para el empaquetamiento en nuevas partículas virales. Debido a la supresión de estas regiones, la capacidad de clonación de los vectores de adenovirus puede ser de aproximadamente 8 kb. Tales vectores adenovirales se denominan típicamente adenovirus defectivos de replicación debido al menos a una supresión en la primera región del gen viral temprano, tal como E1, que incluye las regiones E1a y E1b.

La supresión de los genes tempranos, tal como la región viral E1, proporciona los adenovirus recombinantes defectivos para replicación e incapaces de producir partículas virales infecciosas en las células objetivo posteriormente infectadas. De este modo, para permitir la replicación del genoma de adenovirus suprimido del gen temprano, tal como la replicación del genoma de adenovirus suprimido por E1, y para producir partículas de virus, se precisa un sistema de complementación que proporcione el producto de gen ausente. Por ejemplo, la complementación de E1 se obtiene típicamente con una línea de células que expresa E1, tal como la línea de células de empaquetamiento de riñón embriónico humano, es decir, línea de células epiteliales, llamada 293 (depositada con el ATCC bajo el Acceso número CRL-1573). La línea de células 293 contiene la región de adenovirus, que proporciona los productos de la región del gen E1 para "soportar" el crecimiento del virus suprimido en la línea celular (véase, por ejemplo, Graham y colaboradores, J. Gen. Virol. 36: 59-71, 1977). Además, se han reportado líneas celulares utilizables para la producción de adenovirus defectivo que tienen una región de la porción del adenovirus E4 (véase, por ejemplo, la Solicitud Internacional Publicada número WO 96/22378). El E3 también puede suprimirse del vector, pero, dado que no se necesita para producción del vector, puede omitirse en la célula productora de complementación.

El beneficio del uso de virus deficientes de replicación como vectores es que es limitado el grado en que pueden difundirse a otros tipos de células, puesto que pueden replicarse dentro de una célula infectada inicial, pero son incapaces de formar nuevas partículas virales infecciosas. También se han descrito vectores adenovirales deficientes múltiples y líneas de células de complementación (véase, por ejemplo, Publicación PCT Internacional número WO 95/34671, Patente de Estados Unidos número 5.994.106). La construcción de adenovirus defectivos de replicación ha sido descrita (Berkner y colaboradores, J. Virol. 61 :1213-20 (1987); Massie y colaboradores, Mol. Cell. Biol. 6:2872-83 (1986); Haj-Ahmad y colaboradores, J. Virol. 57:267-74 (1986); Davidson y colaboradores, J. Virol. 61 :1226-39 (1987); Zhang y colaboradores, BioTechniques 15:868-72 (1993); Berkner (1983) Nuc. Acids. Res 11:6003; Ghosh-Choudhury (1987) Biochem. Biophys. Res. Commun., 147:964; Gilardi y colaboradores (1990) FEBS 267:60; Mittal (1993) Virus Res. 28:67; Yang (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:4601; y Publicación PCT Internacional WO1995/026411).

Los vectores de adenovirus también incluyen vectores "vacíos" o "vaciados" en los que todos los genes virales son removidos dejando solamente las ITRs necesarias para la propagación del vector y el ^ . Tales vectores adenovirales son vectores pesudoadenovirales designados (PAVs) debido a que son derivados del genoma de un adenovirus que contiene secuencias de nucleótidos cis-actuantes mínimas requeridas para la replicación y el empaquetado del genoma del vector. Los vectores de PAVs contienen la repetición terminal invertida 5' (ITR) y las secuencias de nucleótido de ITR 3' que contienen el origen de la replicación, y las secuencias de nucleótido cisactuantes requeridas para el empaquetado del genoma de PAV. Pueden ser modificadas de modo que contengan uno o más transgenes con elementos reguladores apropiados (por ejemplo, promotor o potenciadores). Los PAVs tienen una capacidad de carga de bastante más de 8 kb de tamaño y hasta 36 kb de tamaño, puesto que contienen supresiones de la mayoría de las secuencias codificantes virales, (véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos número 5.882.887 o 5.670.488; Publicación PCT número WO96/40955, WO97/25466, WO95/29993, WO97/00326; Morral y colaboradores (1998) Hum. Gene Ther., 10:2709-2716, Kochanek y colaboradores (1996) Proc. Natl. Acad. Sci., 93:5731-5736; Parks y colaboradores (1996) Proc. Natl. Acad. Sci., 93:13565-13570; Lieber y colaboradores (1996) J. Virol, 70:8944-8960 o Fisher y colaboradores (1996) J. Virol, 217:11-22).

Los PAVs crecen por co-infección de las células de producción con un virus "auxiliador" (tal como usando un vector de adenovirus suprimido de E1), donde las células de empaquetamiento expresan los productos del gen E1. El virus auxiliador trans-complementa las funciones de adenovirus perdidas, que incluyen producción de las proteínas estructurales virales necesarias para el acoplaje de la partícula. Por ejemplo, vectores auxiliadores de un genoma de adenovirus y un genoma de vectores adenovirales vacíos son suministrados a células de empaquetamiento. Las células son mantenidas en condiciones estándar de mantenimiento o crecimiento de célula, por lo que el genoma del vector auxiliador y la célula de empaquetamiento juntos proporcionan las proteínas de complementación para el empaquetado de las partículas de vectores adenovirales. Tales partículas de vectores adenovirales vacíos son recuperadas por técnicas estándares. El genoma vector auxiliador puede ser suministrado en forma de un constructo de plásmido o similar por técnicas de transfección estándar, o puede ser suministrado a través de la infección por una partícula viral que contiene el genoma. Tal partícula viral se denomina comúnmente un virus auxiliador. De manera similar, el genoma de vectores adenovirales vacíos puede ser suministrado a la célula por transfección o infección viral.

Los adenovirus también incluyen adenovirus de replicación condicional, que son virus que se replican en ciertos tipos de células o tejidos, pero no en otros tipos, como resultado de colocar genes adenovirales esenciales para replicación bajo el control de un promotor heterólogo (discutido anteriormente; véase también la Patente de Estados Unidos número 5.998.205, la Patente de Estados Unidos número 5.801.029 y la Solicitud de Estados Unidos número 10/081.969, publicada como US 2003-0104625 y la Publicación PCT Internacional correspondiente número WO 2002/067861).

Los adenovirus también incluyen los que han sido modificados para que contengan un ligando objetivo para incrementar la infección de células objetivo específicas que expresan receptores (proteínas, lípidos, carbohidratos o porciones de los mismos) para el ligando de objetivo, por ejemplo, para alterar el tropismo del virus. Aunque los vectores adenovirales y otros son muy prometedores para aplicaciones terapéuticas, su utilidad está limitada por la distribución del tejido dispersada de CAR, lo que restringe el suministro de los vectores adenovirales a tipos de células específicas. Además, la ausencia de CAR y/o receptores de integrina av sobre ciertas células in vivo restringe los tipos de células o tejidos que pueden ser dirigidos por los vectores adenovirales. De este modo, el adenovirus también incluye los que han sido modificados reduciendo o quitando la unión a receptores nativos y/o proteínas de cápsido diseñadas por ingeniería, tal como el bucle HI, el C-término de la fibra, el bucle L1 de hexón o el bucle RGD de base pentón, o la proteína IX del cápsido, para incorporar ligandos objetivo para un receptor celular deseado o un receptor específico del tejido (véase, por ejemplo, Krasnykh y colaboradores (2000) Mol. Ther., 1 :391-405; Wickham y colaboradores (2000) Gene Ther., 7:110-4; Dmitriev y colaboradores (1998) J. Vírol, 72:9706-12; Mizuguchi y colaboradores (2004) Hum. Gene Ther., 15:1034-44; Wickham y colaboradores (1997) J. Vírol, 71:8221-9; Curiel (1999) Ann NY Acad. Scí., 886:158-71). Una proteína de cápsido puede ser modificada, por ejemplo, por adición de un ligando objetivo o sustitución de la fibra por otros tipos de fibras de adenovirus. El ligando objetivo puede ser cualquier proteína, o porción de la misma, que se una a una porción en o sobre una célula, tal como una proteína de la superficie celular, lípido, carbohidrato u otra fracción. Por ejemplo, el ligando objetivo incluye, aunque sin limitación, factores de crecimiento, moléculas de adhesión, citocinas, hormonas de proteína, neuropéptidos (neurotransmisores) y anticuerpos de cadena única, o una porción adecuada de los mismos. En otros ejemplos, los vectores de adenovirus pueden ser conjugados con moléculas adaptadoras, tales como anticuerpo y proteínas de fusión que contienen un anticuerpo de cadena única anti-Ad (scFv) o el dominio extracelular de CAR con el ligando de objetivo, o químicamente modificado con polímeros, por ejemplo, porciones de polietilenglicol (PEG), que contienen los ligandos de objetivo (véase, por ejemplo, Mizuguchi y colaboradores (2004) Hum. Gene Ther., 15: 1034-44; Eto y colaboradores (2008) Int. J. Pharm., 354:3-8).

Cualquiera de los adenovirus anteriores, o cualquiera conocido en la técnica, puede ser modificado para que contenga una molécula de ácido nucleico heteróloga deseada para uso como un agente suministrado en esta invención. El adenovirus que contiene la secuencia heteróloga de ácido nucleico deseado puede prepararse por cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica (Levrero y colaboradores, Gene 101 (1991) 195, EP 185 573; Graham, EMBO J. 3 (1984) 2917; Publicación PCT Internacional número WO95/26411). En particular, tales virus pueden ser preparados por recombinación homóloga entre un vector de adenovirus y un plásmido que lleva la secuencia heteróloga de ADN. La recombinación homóloga puede tener lugar después de la cotransfección del vector de adenovirus y el plásmido en una línea de células apropiadas. La línea de células usadas es en general una que sea transformable. La transfección puede realizarse en la presencia de un reactivo que dirija la entrada de la partícula adenoviral a células productoras. Tales reactivos incluyen, aunque sin limitación, policationes y reactivo bifuncional. En algunos ejemplos, si el adenovirus es un adenovirus defectivo (debido a la supresión de un gen temprano o proteína de fibra), la línea de células también contiene las secuencias capaces de complementar la parte del genoma de adenovirus defectivo, tal como en forma integrada con el fin de evitar riesgos de recombinación. Los ejemplos de líneas de células de complementación incluyen, aunque sin limitación, la línea 293 de riñón embriónico humano (Graham y colaboradores, J. Gen. Virol. 36 (1977) 59) que contiene la parte del lado izquierdo del genoma de un adenovirus Ad5. Una célula de complementación también incluye, por ejemplo, una célula de la línea de células PER.C6, que contiene el gen E1 adenoviral (PER.C6 se puede obtener, por ejemplo, de Crucell, Países Bajos; depositada bajo el Acceso ECACC número 96022940; véase, también Fallaux y colaboradores (1998) Hum. Gene Ther. 9:1909-1907; véase también la Patente de Estados Unidos número 5.994.128) o una célula AE1-2a (véase, Gorziglia y colaboradores (1996) J. Virology 70:4173-4178; y Von Seggern y colaboradores (1998) J. Gen. Virol. 79:1461-1468)). Entonces, los adenovirus que se han multiplicado, son recuperados y purificados según técnicas convencionales de biología molecular.

Las referencias que ilustran el uso de adenovirus en terapia génica incluyen, aunque sin limitación, Vorburger y Hunt (2002) The Oncologist, 7:46-59; Breyer y colaboradores (2001) Current Gene Therapy, 1:149-162; Shirakawa (2009) Drugs News Perspectives, 22: 140-5; Wang y colaboradores (2005) Gene Therapy and Mol. Biology, 9:291-300; y Sheridan (2011) Nature Biotechnology, 29:121)

ii. Virus adeno asociado (AAV)

Los vectores virales para uso como agentes suministrados incluyen el virus adeno-asociado (AAV). AAV es un parvovirus de ADN humano de hebra única cuyo genoma tiene un tamaño de 4,6 kb. El genoma de AAV contiene dos genes principales: el gen rep y el gen cap. El gen rep codifica para las proteínas rep (Rep 76, Rep 68, Rep 52 y Rep 40). El gen cap codifica para la replicación, rescate, transcripción e integración del AAV, mientras que las proteínas cap forman la partícula viral de AAV. AAV deriva su nombre de su dependencia de un adenovirus u otro virus auxiliador (por ejemplo, herpesvirus) para suministrar productos de gen esencial que permiten a AAV sufrir una infección productiva (es decir, reproducirse en la célula huésped). En la ausencia del virus auxiliador, el AAV se integra como un provirus en el cromosoma de la célula huésped hasta que es rescatado para superinfección de la célula huésped con un virus auxiliador, usualmente adenovirus (Muzyczka (1992) Curr. Top. Micro. Immunol, 158:97-129).

Los virus AAV pueden estar integrados en el genoma celular. El mecanismo de integración es mediado por la presencia de repetición terminal invertida (ITRs) en ambos extremos del genoma de AAV, el cual contiene secuencias de nucleótido cis-actuantes requeridas para la replicación, rescate, empaquetado e integración del virus. La función de integración del ITR mediada por la proteína rep en trans permite al genoma de AAV integrarse en un cromosoma celular después de la infección en ausencia de virus auxiliador. El lugar de integración para AAV está bien establecido y ha sido localizado en el cromosoma 19 de humanos (Kotin y colaboradores (1990) Proc. Natl. Acad. Sci., 87:2211-2215). El conocimiento del sitio de integración reduce el peligro de eventos de introducción aleatoria en el genoma celular que puedan activar o inactivar los genes huéspedes o interrumpir secuencias codificantes. El AAV también es útil para las aplicaciones de terapia génica debido a que su rango de huésped es amplio, presentando tropismo para muchos tipos de células. El AAV también puede infectar tanto células en división como sin división.

Los vectores de AAV pueden ser derivados de cualquier serotipo AAV que se origine naturalmente, incluyendo AAV-1, AAV-2, AAV-3, Aa V-4, AAV-5, AAV-6, AAV-7, AAV-8 o AAV-9. Tales virus son bien conocidos y están disponibles para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Grimm y colaboradores (2003) Current Gene Therapy, 3:281-304; Muramatsu y colaboradores (1996) Virol., 221:208-217; Chiorini y colaboradores (1997) J. Virol, 71:6823-6833; Chiorini (1999) J. Virol, 73:1309-1319; Rutledge y colaboradores (1998) J. Virol, 72:309-319; Xiao y colaboradores (1999) J. Virol, 73:3994-4003; Gao y colaboradores (2002) Proc Natl Acad. Set, 99:11854-11859; Kotin (1994) Human Gene Therapy, 5:793-801). Otros serotipos también son conocidos y están disponibles e incluyen AAV-8 a AAV-12. Por ejemplo, muchos vectores de AAV se pueden obtener de American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, Md.; véase, por ejemplo, VR-197, VR-645, VR-646, VR-680, VR-681, VR-1449, VR-1523, VR-1616). También están disponibles células huésped compatibles y virus auxiliadores. Los vectores AAV también incluyen vectores AAV "pseudotipados", en los que el genoma del vector AAV-2 se empaqueta cruzado en los cápsidos de los otros serotipos de AAV (Burger y colaboradores (2004) Mol. Ther., 10:302-17; Patente de Estados Unidos número 7.094.604). Tales vectores de AAV pseudotipados superan las limitaciones de los serotipos derivados de AAV-2, tal como su ineficiencia a transducir algunas células, tales como células del hígado o músculo.

Muchos vectores de AAV presentan transducción dispersada a través de múltiples tejidos, tales como los músculos esquelético y cardiaco, siguiendo los métodos de suministro que logran la expresión sistémica. Estos incluyen, por ejemplo, serotipos -6, -8 y -9 de AAV. En particular, los vectores de AAV incluyen un serotipo 9 asociado al adenovirus (AAV-9; GenBank Acceso número AY530629.1; Gao y colaboradores (2004) J. Virol, 78:6381-6388). El AAV-9 es un vector que puede desviar la barrera hematoencefálica para apuntar al sistema nervioso central (CNS) (véase, por ejemplo, Foust y colaboradores, (2009) Nature Biotechnology, 27:59-65; Duque y colaboradores (2009) Mol. Ther., 17: 1187-1196). Por lo tanto, en ejemplos de enfermedades neurodegenerativas u otras enfermedades que afectan o están asociadas con el cerebro o CNS, el AAV-9 puede ser usado como el agente suministrado para codificar una proteína de interés para el suministro sistémico (por ejemplo, suministro al hígado o porción del mismo para expresión en la sangre).

Los vectores AAV incluyen vectores de AAV recombinante que contienen un ácido nucleico heterólogo de interés. Los procedimientos para generar tales vectores son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los procedimientos estándar para la generación de vectores AAV requieren transfección de una célula huésped con un genoma del vector AAV que contiene una molécula de ácido nucleico de interés flanqueada por las secuencias ITR de AAV, la transfección de la célula huésped por un plásmido que codifica los genes para las proteínas rep y cap de AAV que son requeridas en trans, y la transfección de la célula transfectada con un virus auxiliador para suministrar las funciones auxiliadoras no AAV requeridas en trans (Muzyczka (1992) Curr. Top. Micro. Immunol, 158:97-129; Patente de Estados Unidos número 5.139.941). El virus auxiliador puede ser un adenovirus u otro virus auxiliador. Las proteínas del virus auxiliador activan la transcripción del gen rep de AAV, y entonces las proteínas rep activan la transcripción de los genes cap de AAV. Las proteínas cap utilizan entonces las secuencias ITR para empaquetar el genoma de AAV en una partícula viral.

Alternativamente, la recombinación de viriones de AAV puede ser ayudada usando un plásmido que contiene genes de función auxiliadora, en combinación con la infección por uno de los virus auxiliadores bien conocidos que pueden ser usados como la fuente de las funciones replicativas (véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos número 5.622.856 y 5.139.941). De manera similar, los expertos en la técnica pueden utilizar un plásmido que contiene genes de la función accesoria, en combinación con la infección por wt AAV, para proporcionar las funciones replicativas necesarias. Para producir viriones de rAAV también se puede usar método de transfección triple, que no requiere el virus auxiliador (véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos número 6.001.650). Esto se realiza utilizando tres vectores para la producción del virión de rAAV: un vector de función auxiliadora de AAV, un vector de función accesoria, y un vector rAAV.

Las referencias que ilustran el uso de virus de AAV en las terapias de gen incluyen, aunque sin limitación, Sheridan (2011) Nature Biotechnology, 29:121.

iii. Retrovirus

Los vectores virales para uso como un agente suministrado incluyen un vector retroviral (véase, por ejemplo, Miller (1992) Nature, 357:455-460). Los vectores retrovirales son muy adecuados para suministrar ácido nucleico a células debido a su capacidad de suministrar un gen de copia única, no reacomodado, a un rango amplio o células somáticas de roedor, primate y humano. Los vectores retrovirales se integran en el genoma de las células huésped. A diferencia de otros vectores virales, solamente infectan células en división.

Los retrovirus son virus de ARN de manera que el genoma viral es ARN. Cuando una célula huésped es infectada con un retrovirus, el ARN genómico es transcrito inverso en un intermedio de ADN, que se integra muy eficientemente en el ADN cromosomal de células infectadas. Este intermedio de ADN integral se denomina provirus. La transcripción del provirus y el acoplaje en virus infecciosos tiene lugar en la presencia de un virus auxiliador apropiado o en una línea de células que tiene secuencias apropiadas que permiten la encapsulación sin producción coincidente de un virus auxiliador contaminante. Un virus auxiliador no es necesario para la producción del retrovirus recombinante si las secuencias para encapsulación se proporcionan para co-transfección con vectores apropiados. El genoma retroviral y el ADN proviral tienen tres genes: el gag, el pol y el env, que están flanqueados por dos secuencias de repetición terminal larga (LTR). El gen gag codifica las proteínas estructurales internas (matriz, cápsido y nucleocápsido) y el gen env codifica las glicoproteínas de envoltura viral. El gen pol codifica productos que incluyen la transcriptasa inversa de polimerasa de ADN dirigida al ARN que transcribe el ARN viral en ADN de doble hebra, la integrasa que integra el ADN producido por transcriptasa inversa en el ADN cromosomal huésped, y la proteasa que actúa para procesar los genes gag y pol codificados. Las LTRs 5' y 3' sirven para promover la transcripción y la poliadenilación de los ARNs del virión. El LTR contiene todas las otras secuencias cis-actuantes necesarias para la replicación viral.

Describen vectores retrovirales Coffin y colaboradores, Retorvirus, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1997). Un ejemplo de un retrovirus es el virus de leucemia murino de Moloney (MMLV) o el virus de células troncales murinas (MSCV). Los vectores retrovirales pueden ser de replicación competente o replicación defectiva. Típicamente, un vector retroviral es de replicación defectiva en el que las regiones codificantes para genes necesarias para rondas adicionales de replicación y empaquetado de virión son suprimidas o recolocadas con otros genes. Consecuentemente, los virus no son capaces de continuar su trayectoria lítica típica una vez que una célula objetivo inicial es infectada. Tales vectores retrovirales, y los agentes necesarios para producir tales virus (por ejemplo, línea de células de empaquetamiento) están disponibles en el mercado (véase, por ejemplo, vectores retrovirales y sistemas que se pueden obtener de Clontech, tales como número de catálogo 634401, 631503, 631501, y otros, Clontech, Mountain View, CA).

Tales vectores retrovirales pueden ser producidos como agentes suministrados recolocando los genes retrovirales requeridos para replicación con la molécula de ácido nucleico a suministrar. El genoma resultante contiene una LTR en cada extremo con el gen o genes deseados entremedio. Los métodos de producción de retrovirus son conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Publicación PCT Internacional número WO1995/26411). El vector retroviral puede ser producido en una línea de células de empaquetamiento que contiene un plásmido o plásmidos auxiliadores. Las líneas de células de empaquetamiento proporcionan las proteínas virales requeridas para la producción de cápsidos y la maduración del virión del vector (por ejemplo, genes gag, pol y env). Típicamente, al menos dos plásmidos auxiliadores separados (que contienen separadamente los genes gag y pol; y el gen env), son usados de manera que la recombinación entre el vector plásmido no puede tener lugar. Por ejemplo, el vector retroviral puede ser transferido en una línea de células de empaquetamiento usando métodos estándar de transfección, tales como transfección mediada por fosfato de calcio. Las líneas de células de empaquetamiento son conocidas por los expertos en la técnica, y están comercialmente disponibles. Una línea de células de empaquetamiento ejemplar es la línea de células de empaquetamiento GP2-293 (números de catálogo 631505, 631507, 631512, Clontech). Después de suficiente tiempo para el producto de virión, el virus es recolectado. Si se desea, el virus recolectado puede ser usado para infectar una segunda línea de células de empaquetamiento, por ejemplo, para producir un virus con tropismo huésped variado. El resultado final es un retrovirus recombinante incompetente replicativo que incluye el ácido nucleico de interés, pero carece de los otros genes estructurales de manera que no se puede formar un virus nuevo en la célula huésped.

Las referencias que ilustran el uso de vectores retrovirales en la terapia génica incluyen: Clowes y colaboradores, (1994) J. Clin. Invest. 93:644-651; Kiem y colaboradores, (1994) Blood 83:1467-1473; Salmons y Gunzberg (1993) Human Gene Therapy 4:129-141; Grossman y Wilson (1993) Curr. Opin. in Genetics and Devel. 3: 110-114; Sheridan (2011) Nature Biotechnology, 29:121; Cassani y colaboradores (2009) Blood, 114:3546-3556.

iv. Lentivirus

Los lentivirus son una subclase de retrovirus. Ejemplos de lentivirus son HIV, SIV y FIV. A diferencia de otros retrovirus, los lentivirus son capaces de integrarse en el genoma de células sin división. De este modo, se ha reportado, por ejemplo, que los vectores lentivirales suministran genes a células de hígado primario de forma eficiente y permanente, integrándose en el genoma de células de hígado primario sin división (Lewis y Emerman (1994) J. Virol., 68:510-6). Los vectores lentivirales tampoco padecen el mismo mecanismo de silenciamiento de la transcripción que los vectores retrovirales de MMLV. Los lentivirus difieren de otros retrovirus en que tienen determinantes cariofílicas contenidas en varias proteínas de virión, tales como matriz o VPR, que interactúan con la maquinaria de importación nuclear y median la transportación activa del complejo de pre-integración viral a través del nucleóforo. Por lo tanto, la integración lentiviral en el genoma de las células huésped no depende de la división celular.

De forma similar a otros retrovirus, los lentivirus contienen genes gag, pol y env que son los genes principales que codifican para proteínas virales. Además, existen también otros genes accesorios que están implicados en la regulación de la síntesis, el procesamiento de ARN viral y otras funciones replicativas (por ejemplo, Tat y Rev en HIV). Estas son flanqueadas por dos secuencias de repetición terminal larga (LTR). El ciclo de replicación es iniciado por unión de una glicoproteína viral a un receptor de células huésped, fusión de las membranas, y entrada del virus en la célula. A la entrada, el virus no está recubierto, y la transcripción inversa tiene lugar llevando a la formación de un complejo de pre-integración (PIC). Son los otros genes accesorios los que desempeñan un papel en la formación de un PIC y la capacidad del lentivirus de infectar células sin división para entrar activamente en el núcleo de una célula a través de la envoltura nuclear mediante el PIC. Una vez que el provirus entra a la envoltura nuclear, se integra en el genoma huésped.

Los vectores lentivirus ejemplares se basan en HIV-1, HIV-2, SIV o FIV. Con el fin de generar vectores lentivirales seguros, se crearon líneas de células de empaquetamiento que contienen varios vectores plásmidos, por ejemplo, un sistema vector de cuatro plásmidos. Por ejemplo, un primer plásmido contiene proteínas accesorias (por ejemplo, tat, brf, vpr y nef) suprimidas de manera que contengan solamente el promotor, gag y pol y la secuencia de empaquetamiento Psi que permite al ARN viral transcrito ser incorporado en el ensamble de nuevos virus; un segundo plásmido contiene la transcriptasa inversa; un tercer plásmido contiene el gen env recolocado con la proteína de envoltura del virus de estomatitis vesicular (VSV-G); y un cuarto plásmido es el vector de interés recolocando los genes virales requeridos para replicación con la molécula de ácido nucleico que se suministrará. Tales vectores lentivirales, y los sistemas y los métodos de producir lentivirus, son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Buchshacher y Wong-Staal (2000) Blood, 95:24992504; Blomer y colaboradores (1997) J. Virol, 71:6641-9; Choi y colaboradores (2001) Stem Cells, 19:236-46; Patente de Estados Unidos número 6.218.186). Los vectores lentivirales son defectivos de replicación y no contienen el gen que se requiere para replicación. Para producir un lentivirus, varios plásmidos de empaquetamiento son transfectados en una línea de células de empaquetamiento, en general derivadas de HEK 293 u otra línea de células similares (por ejemplo, células 293FT, número de catálogo R700-07, Invitrogen, Life Technologies, Carlsbad, CA); línea de células 293LTV, número de catálogo LTV-100, Cell Biolabs, Inc., San Diego, CA; Línea de Células Lenti-Pac 293Ta, número de catálogo CLv-PK-01, GeneCopoeia, Rockville, MD). Los plásmidos de empaquetamiento codifican de manera separada proteínas de virión (por ejemplo, cápsido y transcriptasa inversa) y la molécula de ácido nucleico que será suministrada por el vector (la cual puede ser transfectada en las líneas de células de empaquetamiento). Se transcribe un genoma viral de ARN de hebra única que es empaquetado en el virión. Los métodos para generar vectores lentivirales son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Naldine y colaboradores (1996) Science, 272:263-267). Los vectores lentivirales y sistemas para producir virus están disponibles comercialmente (véase, por ejemplo, los vectores de expresión lentiviral tales como vector lentiviral pSMPUW y derivados de los mismos y los sistemas de expresión lentiviral y empaquetamiento se pueden obtener de Cell Biolabs, Inc.

Se han usado vectores lentivirales en aplicaciones de terapia génica (véase, por ejemplo, Manilla y colaboradores (2005) Human Gene Therapy, 16:17-25; Sheridan (2011) Nature Biotechnology, 29: 121). En particular, los vectores lentivirales han sido usados para el suministro de ARN de corta interferencia (siARN) (Sachdeva y colaboradores (2 O 07) Journal of Medical Virology, 79: 118-26).

b. Vectores no virales

Los agentes de base no viral pueden ser usados como agentes suministrados. Estos incluyen vectores de expresión no viral. Los vectores de expresión no viral contienen un ácido nucleico de interés, por ejemplo, un ácido nucleico que codifica un polipéptido, un ADN antisentido o un siARN, donde los ácidos nucleicos están ligados operativamente a una secuencia de control de expresión (por ejemplo, promotor). Los esqueletos de vectores adecuados incluyen, por ejemplo, los usados de forma rutinaria en la técnica, tales como plásmidos, minicírculos, y cromosomas artificiales (por ejemplo, cromosomas artificiales de mamífero (MACs), cromosomas artificiales bacterianos (BACs), cromosomas artificiales de levadura (YACs), o cromosomas artificiales de plantas (PACs). Numerosos vectores y sistemas de expresión se pueden obtener comercialmente de corporaciones como Novagen (Madison, WI), Clontech (Palo Alto, CA), Stratagene (La Jolla, CA), e Invitro gen/Life Technologies (Carlsbad, CA). Los vectores contienen típicamente una o más regiones reguladoras, que están funcionalmente ligadas a la región codificante. Las regiones reguladoras incluyen, sin limitación, secuencias promotoras, secuencias potenciadoras, SMARS (regiones de unión a la matriz de andamiaje), aisladores, elementos de respuesta, sitios de reconocimiento de proteína, elementos inducibles, secuencias de unión a la proteína, regiones no traducidas de 5' y 3' (UTRs), sitios de inicio transcripcional, secuencias de terminación, secuencias de poliadenilación, e intrones.

Los promotores que controlan la transcripción a partir de vectores en células huésped de mamífero pueden obtenerse de varias fuentes, por ejemplo, los genomas del virus tales como polioma, Virus 40 de Simio (SV40), adenovirus, retrovirus, virus de la hepatitis B, y muy preferiblemente citomegalovirus (CMV), o de promotores de mamífero heterólogos, por ejemplo, promotor de p-actina o el promotor EF1a, o de promotores híbridos o quiméricos (por ejemplo, promotor CMV fusionado al promotor de p-actina). Los promotores procedentes de la célula huésped o especies relacionadas también son útiles aquí.

Potenciador se refiere en general a una secuencia de ADN que funciona a una distancia no fija del sitio de inicio de la transcripción y puede ser 5' o 3' a la unidad de transcripción. Además, los potenciadores pueden estar dentro de un intrón, así como también dentro de la secuencia codificante propiamente dicha. Son por lo general de entre 10 y 300 pares base (bp) de longitud, y funcionan en cis. Los potenciadores funcionan generalmente para incrementar la transcripción de promotores cercanos. Los potenciadores también pueden contener elementos de respuesta que median la regulación de la transcripción. Aunque se conocen muchas secuencias potenciadoras a partir de genes de mamíferos (globina, elastasa, albúmina, fetoproteína e insulina), típicamente, se usará un potenciador a partir de un virus de célula eucariótica para la expresión general. Los ejemplos son el potenciador de SV40 en el lado tardío del origen de replicación, el potenciador promotor temprano del citomegalovirus, el potenciador de polioma en el lado tardío del origen de replicación, y potenciadores de adenovirus.

El promotor y/o el potenciador pueden ser inducibles (por ejemplo, regulados química o físicamente). Un promotor/potenciador químicamente regulado puede ser regulado, por ejemplo, por la presencia de alcohol, tetraciclina, un esteroide o un metal. Un promotor y/o potenciador regulado puede ser regulado, por ejemplo, por factores ambientales, tales como la temperatura y la luz. Opcionalmente, la región promotora y/o potenciadora pueden actuar como un promotor y/o potenciador constitutivo para maximizar la expresión de la región de la unidad de transcripción que será transcrita. En ciertos vectores, la región promotora y/o potenciadora puede ser activa en un tipo de célula de manera específica. Opcionalmente, en algunos vectores, la región promotora y/o potenciadora puede ser activa en células eucarióticas, independientemente del tipo de célula. Ejemplos de promotores de este tipo son el promotor CMV, el promotor SV40, el promotor de p-actina, el promotor EF1a, y la repetición terminal larga retroviral (LTR).

Los vectores también pueden incluir, por ejemplo, orígenes de replicación y/o marcadores. Un gen marcador puede conferir un fenotipo seleccionable sobre una célula (por ejemplo, resistencia al antibiótico) o ser detectable de otro modo. Los ejemplos de marcadores detectables incluyen el gen LacZ de E. Coli, proteína fluorescente verde (GFP), y luciferasa. Además, un vector de expresión puede incluir una secuencia de etiqueta diseñada para facilitar la manipulación o detección (por ejemplo, localización) del péptido expresado. Las secuencias de etiqueta, tales como GFP, glutationa S-transferasa (GST), polihistidina, c-myc, hemaglutinina, o secuencias de etiqueta FLAGTM (Kodak; New Haven, CT) son expresadas típicamente como un polipéptido de fusión, que incluye el polipéptido codificado y el marcador. Tales etiquetas pueden ser insertadas en cualquier lugar dentro del polipéptido codificado que incluye el término carboxilo o amino.

En particular, un vector de expresión de molécula de ácido nucleico deseado que contiene una molécula de ácido nucleico de interés deseada, por ejemplo, que codifica un gen de interés, ADN o siARN antisentido u otra molécula de ácido nucleico, puede ser suministrada como ADN desnudo que puede ser usado como un agente suministrado. La eficiencia del suministro del ADN desnudo en los métodos de la presente invención puede ser incrementada usando varios métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Li y Huang (2006) Gene Therapy, 13: 1313-1319). Tales métodos incluyen, por ejemplo, procedimientos de electroporación, sonoporación o "disparo de gen”, como se describe en otra parte de este documento y conocen los expertos en la técnica. Además, la eficiencia de suministro puede ser incrementada por encapsulación en liposomas o complejos con polímeros, como se describe en este documento. En un ejemplo concreto, el ácido nucleico puede ser suministrado como una nanopartícula.

Las referencias que ilustran el uso de no vectores en la terapia génica incluyen: Sheridan (2011) Nature Biotechnology, 29: 121.

Los agentes suministrados de base no viral incluyen nanopartículas (en general de 3-200 nm) donde la molécula de ácido nucleico está encapsulada o conjugada a un excipiente particular que contiene una molécula de objetivo para dirección específica a las células de interés. La generación de nanopartículas para terapia génica es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo, Cho y colaboradores (2008) Clin. Cancer. Res., 14:1310; Jin y colaboradores (2007) Biotechnol. Prog., 23:3241). La nanopartícula se puede hacer como un polímero, por ejemplo, usando excipientes de polímero (por ejemplo, ácido poliláctico, polisacáridos, poli(cianoactilatos, poli(láctido-co-glicólido)) o polímeros ramificados para generar dendrímeros, por ejemplo, por etapas de polimerización de crecimiento de poli(ácido L-glutámico (PGA), poliamidoamina (PAMAM), poli(etilenglicol) (PEG) y polietilenimina (PEI). Pueden usarse polímeros biodegradables que incluyen, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido polilácticoglicólico (PLGA) o poli(metil metacrilato) (PMMA). Otros tipos de nanopartículas pueden ser generados como un liposoma usando varias mezclas de lípidos; como una nanopartícula magnética usando óxido de fierro, como una nanopartícula de sílice usando SiO²o como una nanopartícula de oro usando ácido cloroáurico o citrato de sodio. Los sistemas de nanopartícula son bien conocidos por los expertos en la técnica.

Las nanopartículas pueden ser funcionalizadas conjugando o recubriendo una molécula objetivo sobre la superficie, por ejemplo, una molécula objetivo que es un ligando para, o se une de otro modo a, receptores expresados en las células que serán el objetivo. Tales moléculas de objetivo incluyen, aunque sin limitación, ligandos, anticuerpos o péptidos. En ejemplos concretos, puede usarse un procedimiento de ligando dual para incrementar la selectividad para una célula. Un ejemplo de una molécula de objetivo podría ser un factor de crecimiento, por ejemplo, un factor de crecimiento de fibroblasto, que se dirige a un receptor de factor de crecimiento de fibroblasto. La elección de la molécula de objetivo depende de la aplicación concreta, que incluye el tejido u órgano que será el objetivo, y puede ser determinada empíricamente por los expertos en la técnica. Las nanopartículas de objetivo se conocen en la técnica (véase, por ejemplo, Franzen (2011) Expert Opin. Drug. Deliv. 8(3) :281-98; Faraji y Wipf (2009) Bioorg. Med. Chem.17(8) :2950-62; Sajja y colaboradores, (2009) Curr. Drug. Discov. Technol. 6(1) :43-51). En particular, los métodos para el suministro de nanopartículas de gen específicos del tejido se conocen en la técnica (véase, por ejemplo, Harris y colaboradores (2010) Biomaterials, 31:998-1006. Por ejemplo, los hepatocitos parenquimales expresan el receptor de asialoglicoproteína (ASGP-R) y lectinas hepáticas. De este modo, las nanopartículas específicas del hígado se conocen en la técnica y pueden incluir funcionalización con agentes que reconocen el receptor de asialoglicoproteína (ASGP-R) y otros receptores que incluyen, por ejemplo, asialo-feutina, asialotransferrina, asialo-ceruloplasmina, asialo-lactoferrina, asialo-orosomucoide, lac-BSA, hepatoglobulina, anticuerpos y galactosa (véase, por ejemplo, Pathak y colaboradores (2008) Int. J. Nanomedicine, 3:31-49).

3. Agentes de terapia génica ejemplares

El agente suministrado que contiene una molécula de ácido nucleico puede ser cualquier vector viral o no viral que codifica un ácido nucleico de interés, tal como cualquier agente de terapia génica que conozcan los expertos. Cae dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica elegir un agente de terapia génica apropiado dependiendo de la enfermedad o trastorno concreto que se esté tratando. Cientos de agentes de terapia génica figuran en ensayos clínicos, y varios han recibido la aprobación del mercado en Europa (por ejemplo, Glybera®, AdLPL) y China (por ejemplo, rAd53, Gendicine®) (véase, por ejemplo, Sheridan (2011) Nature Biotechnology, 29: 121).

Por ejemplo, los vectores de terapia génica ejemplares incluyen terapéuticos a base de AAV o adenovirus. Ejemplos no limitativos de terapéuticos a base de AAV o a base de adenovirus para uso en los métodos, usos o composiciones de la presente incluyen, aunque sin limitación: rAd-p53, que es un vector adenoviral recombinante que codifica la proteína supresora del tumor humano de tipo silvestre p53, por ejemplo, para uso en el tratamiento de cáncer (también conocido como Gendicine®, Genkaxin®, Qi y colaboradores (2006) Modern Oncology, 14:1295-1297); Ad5_d11520, que es un adenovirus que carece del gen E1B para inactivación del huésped p53 (también llamado H101 o ONYX-015; véase, por ejemplo, Russell y colaboradores (2012) Nature Biotechnology, 30: 658-670); AD5-D24-GM-CSF, un adenovirus que contiene la citocina GM-CSF, por ejemplo, para uso en el tratamiento de cáncer (Cerullo y colaboradores (2010) Cancer Res., 70: 4297); rAd-HSVtk, un adenovirus deficiente de replicación con el gen de timidina cinasa de HSV, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer (desarrollado como Cerepro®, Ark Therapeutics, véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos número 6.579.855; desarrollado como ProstAtak™ por Advantagene; Publicación PCT Internacional número WO2005/049094); rAd-TNFa, un vector adenoviral deficiente de la replicación que expresa el factor de necrosis del tumor alfa humano (TNF-a) bajo el control del promotor EGR-1 inducible de quimioradiación, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer (TNFerade™, GenVec; Rasmussen y colaboradores (2002) Cancer Gene Ther., 9:951-7; rAd-FGF4, un vector adenoviral serotipo 5 que codifica a FGF-4, por ejemplo, para el tratamiento de angiogénesis y enfermedad de arteria coronaria (GENERX, BioDrugs, 2002, 16:75-6; Patente de Estados Unidos número 5.792.453); rAd-VEGF-D, un vector adenoviral 5 que contiene un gen que codifica el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-D), por ejemplo, para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la angiogénesis (Trinam®, Ark Therapeutics; Publicación de Patente de Estados Unidos número US20120308522); rAd-PDGF, un vector adenoviral 5 que contiene un gen que codifica PDGF-B, por ejemplo, para el tratamiento de heridas (Excellarate, GAM501 Tissue Repair Co.; Blume y colaboradores (2011) Wound Repair Regen., 19:302-308); Ad-IFNp, un vector de adenovirus serotipo 5 del que los genes E1 y E3 han sido suprimidos expresando el gen interferón-beta humano bajo la dirección del promotor inmediatamente temprano del citomegalovirus (CMV), por ejemplo para tratar cánceres (BG00001 y H5.110CMVhIFN-beta, Biogen; Sterman y colaboradores (^{2 0}I ⁰) Mol. Ther., 18:852-860); un AAV que contiene un gen que codifica el gen de deficiencia de lipasa de lipoproteína (LPLD), por ejemplo, para el tratamiento de sujetos con LPLD o hiperquilomicronemia familiar (alipogene tiparvovec, Glybera®, Amsterdam Molecular Therapeutics; véase, por ejemplo, Publicación PCT Internacional número WO2010/134806; WO2001000220, Yla-Herttuala (2012) Mol. Ther., 20: 1831-2) ; AMT-021, un AAV que contiene un gen que codifica la enzima porfobilinógeno desaminasa (PBGD), por ejemplo, para el tratamiento de sujetos con Porfiria intermitente aguda (AIP) (véase, por ejemplo, Publicación de Patente de Estados Unidos número US2011/0262399; Patente Europea número EP 1049487); rAAV9-CMV-hNaGlu, un AAV-9 que contiene un gen que codifica a NaGlu bajo el control del promotor CMV (véase, por ejemplo, Fu y colaboradores (2011) Mol. Ther., 19: 1025-33).

Otros agentes de terapia génica ejemplares para uso en los métodos, usos y composiciones de la presente incluyen, aunque sin limitación, rAd-H1F1a (Genzyme/Sunway), V930/V932 (Merck), NLX-Pl0l (Neurologix), Toca-511 (Tocagen, San Dieog), LentiGlobin (Bluebird Bio), ProSavin (Oxford BioMedica), rAAV-1-CB-hAAT (Applied Genetic Technologies), rAAV2-CB-proteína dalton 65 específica del epitelio del pigmento retinal humano (RPE65) (Applied Genetic Technologies), AMT-101 (Amsterdam Molecular), Ad5CMV-p53 (Aventis), CERE-120 (Ceregene, San Diego), CERE-110 (Ceregene, San Diego), SERCA-2a (Celladon, La Jolla), AAV2-sFLT01 (Genzyme), tgAAG76 (Targeted Genetics, Seattle), tgAAC94 (Targeted Genetics, Seattle), GX-12 (Genexine, Seoul, Korea), SClBl (ScanCell, Nottingham, UK), Allovectin-7 (Vical, San Diego), VM202 (viroMed, Minnetonka, MN) o nanopartícula Rexin-G (Epeius Biotechnologies, San Marino, CA).

4. Composiciones

Los agentes suministrados pueden proporcionarse como composiciones, tales como composiciones farmacéuticas. Las composiciones son adecuadas para administración in vivo. Las composiciones son formuladas para administración parenquimal. Típicamente, las composiciones de la presente invención se ofrecen como inyectables, y pueden ser suministradas usando cualquier dispositivo de inyección tal como el dispositivo de inyección laparoscópico proporcionado en la presente invención. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. En general, las composiciones del agente suministrado proporcionadas en la presente invención están en forma líquida.

Las composiciones pueden contener un excipiente farmacéuticamente aceptable. Para inyección, el excipiente típicamente será un líquido. En particular, el excipiente farmacéutico es cualquier excipiente que no sea indeseable biológicamente o de otro modo, es decir, la composición es administrada a un sujeto sin que produzca efectos secundarios indeseables o interactúe de manera nociva con los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está contenida. El excipiente se selecciona para minimizar la degradación del ingrediente activo y minimizar los efectos secundarios adversos del sujeto. Por ejemplo, los excipientes farmacéuticamente aceptables para administración a células son típicamente un excipiente aceptable para el suministro por inyección, y no incluyen agentes tales como detergentes u otros compuestos que podrían dañar las células.

Los excipientes adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, David B. Troy, ed., Lippicott Williams & Wilkins (2005). Las composiciones para administración incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los excipientes acuosos incluyen agua, soluciones, emulsiones o suspensiones alcohólicas/acuosas, que incluyen salina y medio tamponado. Como un medio de inyección, los excipientes incluyen en general agua que contiene aditivos usuales para soluciones de inyección, tales como agentes estabilizantes, sales o salina, y/o soluciones tampón. Los excipientes fisiológicamente aceptables ejemplares incluyen agua estéril, salina, soluciones tamponadas o solución de dextrosa. Por ejemplo, los excipientes fisiológicos ejemplares incluyen salina fisiológica, salina tamponada con fosfato, solución de sal equilibrada (BSS), o solución de Ringer y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol, y polipropilenglicol y mezclas de los mismos. El pH de la solución es en general de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 o de aproximadamente 7 a 7,5. Si es necesario, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o soluciones tampón farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración.

El agente suministrado (es decir, la molécula de ácido nucleico o que contiene la molécula de ácido nucleico) puede ser formulado como el único ingrediente farmacéuticamente activo de la composición o puede combinarse con otros agentes activos para el trastorno particular tratado. Opcionalmente, otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, excipientes, adyuvantes, diluyentes, pueden ser incluidos en las composiciones proporcionadas en la presente invención. Por ejemplo, alguno o varios agentes humectantes, emulsificadores y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes, antioxidantes, agentes quelantes y gases inertes también pueden estar presentes en las composiciones. Ejemplos de otros agentes y excipientes que pueden incluirse en las composiciones incluyen, por ejemplo, antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, cisteína hidrocloruro, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio; antioxidantes solubles en aceite, tales como ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol; y agentes quelantes de metal, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico y ácido fosfórico.

Las composiciones también pueden ser formuladas como formulaciones de liberación sostenida, por ejemplo, adsorbidas en soportes biodegradables, que incluyen esponjas de colágeno, o en liposomas. Las formulaciones de liberación sostenida pueden ser formuladas para administración de dosificación múltiple, de manera que, durante un periodo de tiempo seleccionado, tal como un mes o hasta aproximadamente un año, varias dosis sean administradas. De este modo, por ejemplo, los liposomas pueden prepararse de manera que un total de aproximadamente dos hasta aproximadamente cinco o más veces la dosis única sea administrada en una inyección. Las composiciones pueden prepararse con excipientes que las protegen contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como formulaciones o recubrimientos de liberación con el tiempo, tales como, aunque sin limitación, sistemas de suministro microencapsulado, y polímeros biocompatibles, biodegradables, tales como etileno acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros tipos de implantes que pueden colocarse directamente en el cuerpo. Las composiciones también pueden ser administradas en bolitas, tales como bolitas ELVAX (resina de copolímero de etileno-acetato de vinilo).

Las suspensiones liposomales, que incluyen liposomas de tejido objetivo, también pueden ser adecuadas como excipientes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse con métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Kim y colaboradores (1983) Bioch. Bioph. Acta 728:339-348; Assil y colaboradores (1987) Arch Ophthalmol. 105:400; y Patente de Estados Unidos número 4.522.811). El agente administrado puede ser encapsulado en la fase acuosa de los sistemas de liposomas.

Los materiales activos también pueden mezclarse con otros materiales activos, que no alteran la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada o tienen otras acciones, incluyendo materiales viscoelásticos, tales como ácido hialurónico, que se vende bajo la marca HEALON, que es una solución de peso molecular (MW) alto de aproximadamente 3 millones de fracciones de hialuronato sódico (manufacturado por Pharmacia, Inc; véase, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses número 5.292.362, 5.282.851, 5.273.056, 5.229.127, 4.517.295 y 4.328.803). Pueden incluirse agentes activos adicionales.

La composición puede ser formulada para administración de dosis única o múltiple. Por ejemplo, la cantidad de adenovirus en una composición para administración de dosis única es de 10 unidades que forman placa (pfu) a 1 x 1012 pfu, de 1 x 102 pfu a 1 x 101°, de 1 x 103 pfu a 1 x 1010 pfu, de 1 x 103 pfu a 1 x 109 pfu, de 1 x 103 pfu a 1 x 108 pfu, o de 1 x 106 pfu a 1 x 109 pfu, o es de 10 partículas a 1 x 1012 partículas, de 1 x 102 partículas a 1 x 1010 partículas, de 1 x 103 partículas a 1 x 1010 partículas, de 1 x 103 partículas a 1 x 109 partículas, de 1 x 103 partículas a 1 x 108 partículas, o de 1 x 106 partículas a 1 x 109 partículas. En general, la cantidad de adenovirus en la composición para la administración de dosis única es de 10 partículas de virus (vp) a 1 x 1012 vp, de 1 x 102 vp a 1 x 1010 vp, de 1 x 103 vp a 1 x 1012 vp, de 1 x 103 vp a 1 x 101° vp, de 1 x 103 vp a 1 x 109 vp de 1 x 103 vp a 1 x 108 vp 1, de 1 x 103 vp 1 a 1 x 106 vp 1, d 1e o 1 x 106 v -pS-i a 1 x 10112 n vp, de 1 x q 106 vp 1 a 1 o x 1010 vp ' y, o es menos de o aproximadamente menos de 1 x 10 vp 1 x 10 vp, 1 x 10 vp, 1 x 10 vp, 1 x 10 vp, 1 x 10 vp, 1 x 10 vp, 1 x 105 vp, 1 x 104 vp, 1 x 103 vp, 1 x 102 vp, 10 vp o menos. En otros ejemplos, la cantidad de adenovirus en la composición para administración de dosis única es de 10 pfu a 1 x 1012 pfu, de 1 x 102 pfu a 1 x 1010 pfu, de 1 x 103 pfu a 1 X 1012 pfu, de 1 X 103 pfu a 1 X 1010pfu, de 1 X 103 pfu a 1 X 109 pfu, de 1 X 103 pfu a 1 X 108 pfu, de 1 X 103 pfu a 1 x 106 pfu, de 1 x 106 pfu a 1 X 1012 pfu, de 1 x 106 pfu a 1 X 1010 pfu, o es menos de o aproximadamente menos de 1 x 1012 pfu, 1 x 1011 pfu, 1 x 1010 pfu, 1 x 109 pfu, 1 X 108 pfu, 1 X 107 pfu, 1 X 106 pfu, 1 X 105 pfu, 1 X 104 pfu, 1 x 103 pfu, 1 x 102 pfu, 10 pfu o menos. La composición puede ser formulada en 10 pl a 5 ml, tal como de 20 pl a 1 ml o de 50 pl a 500 pl. En tales composiciones, el adenovirus es formulado para administración parenquimal. En ejemplos concretos, el adenovirus es formulado para administración parenquimal al hígado.

Las composiciones pueden ser envasadas para almacenamiento y/o uso. El material de envasado para uso en envasado de los agentes es bien conocido por los expertos en la técnica. Los ejemplos de materiales de envasado incluyen ampollas, botellas, tubos, viales, recipientes, jeringas, y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y administración parenquimal. Por ejemplo, las composiciones pueden ser encerradas en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis única o múltiple hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado. El material de envasado puede incluir una aguja u otro dispositivo de inyección para facilitar así la administración a efectos de administración parenquimal. Por ejemplo, la composición puede ser envasada en un cilindro de jeringa para uso en un dispositivo de inyección descrito en la Sección E. La elección del envase depende del agente concreto administrado. En general, el envasado es no reactivo con las composiciones contenidas en él. Además, la composición y el material de envasado son estériles.

Por ejemplo, la composición que contiene un agente suministrado puede ser proporcionada en un recipiente, tal como un vial estéril cerrado o cilindro de jeringa (por ejemplo, uno que sea adaptable con un dispositivo de inyección descrito en la Sección E) conteniendo una cantidad de manera que después de la administración se administre una suficiente cantidad de agente suministrado (por ejemplo, partículas virales). La cantidad de agente suministrado, tal como un adenovirus o virus adeno-asociado, en la composición es desde aproximadamente 10 pfu a 1 x 1012 pfu, de 1 x 102 pfu a 1 x 1010, de 1 x 103 pfu a 1 x 1010 pfu, de 1 x 103 pfu a 1 x 109 pfu, de 1 x 103 pfu a 1 x 108 pfu, o de 1 x 106 pfu a 1 x 109 pfu; o es desde o desde aproximadamente 10 partículas a 1 x 1012 partículas, de 1 x 102 partículas a 1 x 1010 partículas, de 1 x 103 partículas a 1 x 1010 partículas, de 1 x 103 partículas a 1 x 109 partículas, de 1 x 103 partículas a 1 x 108 partículas, o de 1 x 106 partículas a 1 x 109 partículas. El volumen de la composición en el recipiente puede ser de 50 pl a 50 ml, de 50 pl a 5 ml, de 50 pl a 500 pl, de 100 pl a 10 ml, de 100 pl a 5 ml, de 100 |jl a 2 ml, de 100 pl a 1 ml, de 200 pl a 4 ml, de 200 pl a 2 ml, de 1 ml a 10 ml o de 1 ml a 2 ml. Por ejemplo, el recipiente puede proporcionarse para administración de uso único o uso múltiple. El volumen del agente en el recipiente puede ser de 100 pl a 10 ml, donde se administras de aproximadamente 20 a 5 ml, tal como de 20 a 500 pl, de 50 a 150 pl, de 100 pl a 10 ml o de 200 pl a 2 ml, conteniendo al menos aproximadamente de 10 a 1010 unidades que forman placas (pfu) o partículas, tal como de 102 a 106 unidades que forman placas (pfu) o partículas en tales volúmenes.

E. Dispositivo de inyección

La presente invención proporciona dispositivos de inyección que pueden ser usados en procedimientos mínimamente invasivos, tales como procedimientos laparoscópicos, para uso en el suministro de fluidos, tales como terapéuticos, por inyección directa en un lugar objetivo, por ejemplo, por inyección directa en un tejido objetivo. El dispositivo tiene una cubierta protectora de aguja, alargada, con un diámetro pequeño, y puede introducirse a través de un orificio endoscópico, tal como orificios laparoscópicos, trocares o cánulas, para llegar al sitio objetivo interno. El dispositivo proporcionado en la presente invención puede suministrar dosis pequeñas y exactas del fluido directamente al tejido objetivo, sin necesidad de jeringas grandes estándar y cirugía abierta. El dispositivo puede suministrar opcionalmente dosis múltiples al mismo o a diferentes sitios.

El dispositivo puede ser usado en cualquier método que requiera inyección directa de un agente en un sitio objetivo, donde el acceso al sitio objetivo es limitado, por ejemplo, en procedimientos mínimamente invasivos. Por ejemplo, además de cirugías laparoscópicas, el dispositivo proporcionado en la presente invención también puede ser usado para inyección directa de un fluido, tal como un terapéutico, durante otros procedimientos médicos mínimamente invasivos o quirúrgicos, tales como cirugía toracoscópica. Como se describe en otra parte de este documento, se puede administrar cualquier fluido, tal como un terapéutico, que incluye, aunque sin limitación, una proteína, ácido nucleico, molécula pequeña, virus, anticuerpos u otros fluidos. El dispositivo puede ser usado en unión con otros dispositivos quirúrgicos mínimamente invasivos usando cirugía endoscópica de orificio único u orificios múltiples (por ejemplo, laparoscópicos). El dispositivo puede también ser usado para suministrar múltiples dosis discretas a los mismos o a diferentes sitios de inyección sin extraer o después de extraer el dispositivo del orificio laparoscópico. El dispositivo, que incluye realizaciones ejemplares, se describirá con referencia a los dibujos acompañantes. Como se indica, el uso de una indicación de primo (') con un número indica que el elemento mostrado o descrito es el mismo que el elemento no primo, a excepción de que se muestra o escribe de manera diferente. Un número de referencia con letra minúscula (por ejemplo, a, b, etc) se refiere a la misma parte, pero en diferentes posiciones o estados.

El dispositivo tiene en general dos extremos, el extremo de punta de aguja y el extremo de émbolo. Para claridad de la descripción, se debe observar que los dispositivos ejemplares se representan en los dibujos con el extremo de punta de aguja en general hacia el lado derecho, y el extremo de émbolo en general hacia el lado izquierdo del dibujo. El extremo de punta de aguja se describirá en general como el "extremo distal", y el extremo de émbolo se describirá en general como el "extremo próximo". El término "extremo distal" se entiende referido al extremo del dispositivo de inyección más lejano de la persona que sujeta el dispositivo, y el término "extremo próximo" se entiende referido al extremo del dispositivo más cercano a quien sujeta el dispositivo. Si se describe que un elemento está más "próximo" a otro componente, el componente está más cercano al extremo próximo (émbolo). Si se describe que un componente está más "distal" a otro componente, el componente está más cercano al extremo distal (punta de la aguja).

Algunos componentes del dispositivo de inyección pueden moverse en dos direcciones generales a lo largo del eje longitudinal con relación a otros componentes. Por ejemplo, los componentes pueden moverse en general hacia el extremo próximo o el extremo distal, o moverse en la dirección próxima o la dirección distal. Los componentes que se mueven hacia la dirección distal (punta de la aguja) se dice que se mueven hacia adelante, y los componentes que se mueven hacia la dirección próxima (émbolo) se dice que se mueven hacia atrás/hacia la parte posterior. Los dispositivos ejemplares también se representan en general con el controlador de cubierta protectora de aguja colocado de manera que el posicionador indique hacia arriba, con la excepción de las figuras 12A-12C, que son vistas de pájaro que miran hacia abajo sobre el dispositivo. Algunos componentes, tales como el posicionador, pueden moverse paralelos al eje vertical. Los componentes pueden moverse en dirección hacia arriba o en dirección hacia abajo. Presionar el posicionador hacia el controlador de cubierta protectora de aguja se describirá como empujar "hacia abajo" y liberar el posicionador se describirá como mover el posicionador "hacia arriba".

En una realización general, el dispositivo, o aparato, de inyección proporcionado en la presente invención incluye una cubierta protectora de aguja y el controlador de cubierta protectora de aguja, una aguja de inyección con una punta de aguja que puede estar enfundada y desenfundada, un cilindro de jeringa usado como un reservorio del fluido, tal como un terapéutico, que se está suministrando al tejido objetivo, y un émbolo que controla la carga y la liberación del fluido. La cubierta protectora de aguja es en general un eje rígido, pero también se puede usar un eje orientable o flexible dependiendo de la finalidad de uso.

Por ejemplo, con referencia a las figuras 9A y 9B, que ilustran una primera realización ejemplar proporcionada en la presente invención, el dispositivo de inyección de jeringa se indica en general con el número de referencia 60, e incluye la cubierta protectora de aguja 72 y el controlador de cubierta protectora de aguja 71, la aguja de inyección 81, el cilindro de jeringa 91 y el émbolo 92. Otras realizaciones del dispositivo de jeringa se describen en la figura 10 y la figura 11, y otras figuras como se describe más adelante. Por ejemplo, la figura 10 muestra una realización adicional indicada en general con el número de referencia 60', e incluye la cubierta protectora de aguja 72', el controlador de cubierta protectora de aguja 71', la aguja de inyección 81, el cilindro de jeringa 91' y el émbolo 92'. En esta realización, la cubierta protectora de aguja 72', el controlador de cubierta protectora de aguja 71', el cilindro de jeringa 91' y el émbolo 92' son sustancialmente los mismos que los de la realización de las figuras 9A y 9B, a excepción de que el cilindro de jeringa 91' está situado entonces en el extremo distal del dispositivo y está integrado con la cubierta protectora de aguja 72' y, por lo tanto, el émbolo 92' pasa a través del controlador de la cubierta de control de la aguja 71'. La figura 11 muestra una realización adicional e indicada en general con el número de referencia 60", e incluye la cubierta protectora de aguja 72", el controlador de cubierta protectora de aguja 71', la aguja de inyección 81, el cilindro de jeringa 91" y el émbolo 92". En esta realización, la cubierta protectora de aguja 72", el controlador de cubierta protectora de aguja 71', el cilindro de jeringa 91” y el émbolo 92" son sustancialmente los mismos que los de la realización de las figuras 9A y 9B, a excepción de que el cilindro de jeringa 91" está situado en el extremo distal del dispositivo y está adaptado de manera que se pueda acoplar en la cubierta protectora de aguja 72". Además, el émbolo 92" atraviesa el controlador de cubierta protectora de aguja 71', y está más adaptado para asociarse con un émbolo auxiliar 920 situado distal al controlador de cubierta protectora de aguja 71' donde el émbolo auxiliar 920 está adaptado para moverse dentro del cilindro de jeringa 91".

En todas las realizaciones del dispositivo laparoscópico proporcionado en la presente invención, las dimensiones del dispositivo laparoscópico permiten su uso a través de orificios típicos para cirugía laparoscópica u otros procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos. Por ejemplo, los orificios típicos para cirugía laparoscópica, a través de los que los instrumentos o dispositivos entran en el paciente, son de aproximadamente 5 hasta 10 mm de diámetro. El dispositivo se usa para alcanzar el tejido objetivo e inyectar en él, que es típicamente un tejido u órgano interno del cuerpo, incluyendo el parénquima de un órgano. La longitud del dispositivo es suficientemente larga para permitir el acceso al tejido concreto objetivo deseado a través de un orificio laparoscópico, pero no es tan difícil de manejar que sea difícil de controlar. La elección de la dimensión del dispositivo depende del usuario concreto, el tejido objetivo, el sujeto tratado, el agente que se administra, y otros factores dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica. En general, la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" del dispositivo de inyección es de una longitud suficiente para permitir el acceso laparoscópico al objetivo de interés, y es en general de una longitud de 200 mm a 600 mm, tal como de 250 a 400 mm, y en general al menos o aproximadamente al menos o 300 mm.

En todos los aspectos del dispositivo proporcionado en la presente invención, el cilindro de jeringa 91, 91 o 91" es de forma cilíndrica con un centro hueco que puede fijar el émbolo 92, 92' o 92" de manera que el émbolo pueda moverse hacia atrás y hacia dentro del cilindro de jeringa. La jeringa se puede hacer de plástico o vidrio u otro material adecuado. En general, la jeringa se hace de vidrio o plástico, tal como polipropileno, polietileno o policarbonato. También pueden usarse otros tipos de materiales biocompatibles. El cilindro de jeringa puede contener calibraciones o marcas sobre la superficie externa con el fin de medir o detectar el volumen de solución. Las calibraciones pueden estar marcadas en cualquier unidad de medida, tal como en centímetros cúbicos (cc), milímetros (ml), décimas de mililitros, centésimas de mililitros u otra unidad de medida. El volumen del cilindro de jeringa puede ser seleccionado por el operador dependiendo de la aplicación concreta, el agente que se administre, el tipo del dispositivo que se esté usando y otros factores similares. Por ejemplo, el volumen del cilindro de jeringa puede depender de la cantidad deseada de fluido, tal como un terapéutico, a administrar, que es en general de entre 200 |jl y 10 ml, más típicamente de 500 j l a 2,5 ml, por ejemplo, al menos 500 jl, 1 mililitro (ml), 2 ml, 2,5 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml o más. Por ejemplo, el cilindro de jeringa puede ser de 0,5 ml a 20 ml (es decir, de 0,5 cc a 20 cc), y en general es una jeringa de 0,5 ml a 3 ml (es decir, de 0,5 cc a 3 cc), tal como al menos o aproximadamente 1 ml (es decir, 1 cc). El cilindro de jeringa también puede tener calibraciones unitarias, como las que presentan las jeringas de insulina estándar (por ejemplo, 100 unidades corresponden a 1 ml). Típicamente, se administran al lugar objetivo de 200 j l a 600 j l de fluido, tal como un terapéutico, y el volumen del cilindro de jeringa es 1 ml.

El cilindro de jeringa 91, 91' o 91" siempre está colocado en el lado próximo de la aguja de inyección, pero puede colocarse en cualquier lado del controlador de cubierta protectora de aguja y de manera que esté en el lado próximo o distal del controlador de cubierta protectora de aguja. Por ejemplo, el cilindro de jeringa puede colocarse en el lado próximo del controlador de cubierta protectora de aguja, o dentro de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72". En aspectos concretos, con referencia a las figuras y la descripción siguiente, las figuras 9A y 9B ilustran un dispositivo 60 donde el cilindro de jeringa 91 está próximo al controlador de cubierta protectora de aguja 71. En contraposición, la figura 10 representa un dispositivo 60' donde el cilindro de jeringa 91' está distal al controlador de cubierta protectora de aguja 71' y está integrado con la cubierta protectora de aguja en su extremo distal. La figura 11 ilustra un dispositivo 60" donde el cilindro de jeringa 91" es distal al controlador de cubierta protectora de aguja 71' y puede acoplarse, y, por lo tanto, quitarse de la cubierta protectora de aguja en el extremo distal.

En casos donde se precisan inyecciones estériles, el cilindro de jeringa puede cargarse con fluido, tal como un terapéutico, en un ambiente estéril, por ejemplo, un quirófano estéril, o se puede usar una jeringa precargada estéril. Por ejemplo, una jeringa acoplable o estándar estéril puede conectarse al dispositivo después de cargar el fluido, tal como un terapéutico, en un ambiente estéril. En otros casos, todo el dispositivo es cargado, manipulado y operado en un ambiente estéril.

El émbolo está situado en el extremo próximo del dispositivo y es móvil de manera que pueda introducirse y empujarse a lo largo del interior del cilindro de jeringa. Porciones del émbolo se desplazan dentro del cilindro de jeringa a lo largo del eje longitudinal del dispositivo. El émbolo es cilíndrico para moverse a través del cilindro de jeringa, y se hace de un material que permite facilitar el movimiento a través del cilindro de jeringa. Por ejemplo, el émbolo en general se hace de un plástico, tal como polipropileno o polietileno. El émbolo también tiene en el extremo próximo del dispositivo una cabeza que puede ser agarrada convenientemente por el operador para manipular el émbolo. La cabeza del émbolo puede transmitir la fuerza axial del operador en las direcciones tanto distal como próxima, dando lugar a depresión y extracción posterior, respectivamente, del émbolo. El émbolo puede ser retirado hacia atrás para cargar el fluido, tal como un terapéutico, en el cilindro de jeringa, o ser presionado para inyectar el fluido, tal como un terapéutico, al tejido objetivo. La retracción del émbolo aspira fluido, tal como un terapéutico, o aire al cilindro de jeringa. Empujando el émbolo, se expulsa el aire o fluido o aire del cilindro de jeringa. El émbolo también puede retraerse en el sitio de inyección para comprobar la colocación de la aguja.

La longitud del émbolo es suficientemente larga para permitir su asociación con el interior del cilindro de jeringa directa o indirectamente con el fin de expulsar el fluido, tal como un terapéutico, o composición o solución a través del extremo distal de la jeringa (y a una aguja o tubo si está conectado a él). Por ejemplo, en algunos aspectos de la presente invención, un émbolo de control que es accesible al operador puede estar adaptado para ser usado con un émbolo auxiliar cuando el cilindro de jeringa esté situado distalmente. La longitud del émbolo puede ser de 5 mm a 500 mm, tal como de 10 mm a 300 mm, de 10 mm a 200 mm o de 10 mm a 100 mm. Dependiendo de la colocación del cilindro de jeringa con referencia al controlador de cubierta protectora de aguja, en algunos aspectos el émbolo también pasa a través del controlador de cubierta protectora de aguja. En aspectos concretos, con referencia a las figuras y la descripción siguiente, las figuras 9A y 9B ilustran un dispositivo 60 donde el émbolo 92 es un émbolo estándar dimensionado para moverse solamente dentro del cilindro de jeringa 91 situado en el extremo próximo del dispositivo con relación al controlador de cubierta protectora de aguja. En contraposición, la figura 10 representa un dispositivo 60' donde el émbolo 92' es alargado para pasar a través del controlador de cubierta protectora de aguja 71' y el lumen hueco de la cubierta protectora de aguja antes de pasar a través del cilindro de jeringa 91' en el extremo distal del dispositivo. En otro aspecto, la figura 11 representa un dispositivo 60" donde el émbolo 92" es alargado para pasar a través del controlador de cubierta protectora de aguja 71' y el lumen hueco de la cubierta protectora de aguja, pero no pasa a través del cilindro de jeringa 92" en el extremo distal del dispositivo. En cambio, el émbolo puede recibir un émbolo auxiliar 920 que esté dimensionado para moverse solamente con el cilindro de jeringa situado en el extremo distal del dispositivo.

El émbolo 92, 92' o 92" puede ser presionado o retirado manualmente, o se puede usar un controlador automático para controlar el émbolo. Un mecanismo de émbolo automático o mecánico puede suministrar varias dosis fijas o variables del fluido, tal como un terapéutico, con o sin tener que sacar el dispositivo de inyección del orificio laparoscópico. Por ejemplo, un medio para presionar el émbolo 92, 92' o 92" puede incluir componentes hidráulicos, tales como conjuntos de cilindro y pistón accionados de forma mecánica o electrónica, conectados operativamente, mediante líneas de fluido hidráulico, a los elementos de émbolo respectivos 92, 92' o 92". El dispositivo puede ser usado para suministrar una dosis única del fluido, tal como un terapéutico, o inyecciones múltiples al mismo paciente sin retirar el dispositivo del orificio laparoscópico. Pueden administrarse dosis múltiples en diferentes sitios de inyección, si los múltiples sitios están razonablemente cerca uno de otro de modo que la remoción del orificio laparoscópico no sea necesaria. La inyección de varias dosis discretas se puede lograr usando diferentes controles, tales como controles mecánicos y mecanismos hidráulicos. Por ejemplo, los componentes hidráulicos, tales como conjuntos de pistón/cilindro accionados de forma mecánica y/o electrónica o accionadores hidráulicos de émbolo, pueden ser usados para controlar el émbolo, lo que permite el uso de una carrera o un multiplicador de fuerza, y también permite que un eje flexible del mecanismo de émbolo transmita la fuerza axial. Para inyecciones múltiples, se usa un activador de inyección indexado para administrar dosis discretas del fluido, tal como un terapéutico, por ejemplo 100 microlitros (jl), después de cada disparo del gatillo. Las dosis para inyecciones múltiples pueden ser fijas o variables, y se puede usar un control de volumen o un mecanismo de realimentación para controlar las dosis para inyecciones múltiples. Las dosis múltiples proporcionan, en comparación con una dosis única grande, la ventaja de que pueden ser manipuladas con parámetros tales como la ubicación del tejido, parámetros geométricos y parámetros temporales.

En todos los aspectos de los dispositivos proporcionados en la presente invención, el dispositivo tiene una aguja de inyección 81 que está situada dentro de la cubierta protectora en el extremo próximo de la aguja y puede ser enfundada y desenfundada en su punta distal. La aguja de inyección tiene típicamente una punta biselada suficiente para penetrar o perforar un tejido u órgano. La aguja de inyección 81 puede estar conectada directa o indirectamente con el extremo distal del cilindro de jeringa de una manera que permita el paso de un fluido o solución presente en el cilindro de jeringa a través de la aguja a su punta distal. Por ejemplo, en algunos aspectos, la aguja de inyección 81 puede estar conectada indirectamente al cilindro de jeringa por un tubo intermedio 83 que, junto con la aguja de inyección, forma una trayectoria de fluido sellada continua por la que pasa la solución. El tubo intermedio puede ser un tubo de plástico o metal que esté acoplado directa o indirectamente a la aguja de inyección 81 por soldadura, unión o moldeo. El tubo de inyección intermedio 83 puede estar acoplado indirectamente al tubo de inyección 81 por un acoplador de aguja 85. El acoplador de aguja 85 puede hacerse de cualquier material rígido compatible con el fármaco y biocompatible, incluyendo metales, plásticos, y cerámicas, y se hace típicamente de plásticos tales como policarbonato o acrilonitrilo butadieno estireno (ABS). Puede haber un elemento opcional de acoplamiento 82 dentro de la cavidad del acoplador de aguja 85. El acoplador de aguja 85 está acoplado a cada uno del tubo de inyección intermedio 83 y el tubo de inyección 81 por soldadura, unión, moldeo u otro procedimiento que cree un cierre hermético seguro y fiable.

En algunas variaciones, el extremo distal del cilindro de jeringa puede contener un adaptador que sea compatible con un cono de aguja en el extremo próximo de la aguja de inyección 81 u otro tubo intermedio 83 que esté acoplado a la aguja de inyección 81. Por ejemplo, con referencia a la figura 9A, y como se describe mejor más adelante, el extremo distal del cilindro de jeringa 91 puede tener un adaptador de encaje Luer 93 que sea compatible con un cono de aguja 84 en el extremo próximo del tubo de inyección intermedio 83, que esté conectado directa o indirectamente a la aguja de inyección 81. En otras variaciones de los dispositivos de la presente invención, la porción próxima de la aguja de inyección 81 u otro tubo intermedio 83 que se acopla a la aguja de inyección está fijada directamente al extremo distal del cilindro de jeringa y se extiende fuera del cilindro de jeringa. Por ejemplo, con referencia a las figuras 10 y 11, la aguja de inyección 81 está conectada directamente al cilindro de jeringa.

El tamaño y el diámetro de la aguja de inyección 81 se seleccionan dependiendo de la facilidad de introducción en el tejido, el daño del tejido que pueda tolerarse, los parámetros de cizalladura/flujo del fluido tales como viscosidad, fuerza de inyección y velocidad de inyección que requiera el fluido, las propiedades del tejido objetivo, la cantidad de volumen muerto que quede en el dispositivo después de la inyección, y otros factores que consideren los expertos en la técnica. Típicamente, se emplea una aguja de diámetro pequeño 81 para reducir la fuerza requerida para insertar la aguja en el tejido u órgano objetivo, y para reducir el trauma del tejido u órgano objetivo. En general, la aguja de inyección 81 es de un calibre entre 25 y 34, tal como de calibre 25, calibre 26, calibre 27, calibre 28, calibre 29, calibre 30 o calibre 31, y es típicamente de calibre 27.

La longitud de la aguja de inyección 81 depende de la configuración del cilindro de jeringa en el dispositivo (es decir, si el cilindro de jeringa está situado en el extremo distal o próximo del dispositivo). La longitud de la aguja de inyección 81 también depende de si la aguja está acoplada directamente a un tubo de inyección intermedio 83 o está acoplada indirectamente a un tubo de inyección intermedio 83 por un acoplador de aguja 85. Tales parámetros pueden estar relacionados con la caída de presión que pueda tolerarse, la viscosidad del fluido, el volumen muerto que puede tolerarse, y otros factores similares. Por ejemplo, los factores que influyen en la caída de presión incluyen la longitud de la aguja, el diámetro de la aguja, y la viscosidad del fluido. Una cierta cantidad de presión de inyección puede ser necesaria para suministrar un fluido, tal como un terapéutico, a un tejido específico. Una presión de inyección específica puede ser necesaria para el suministro de ciertas composiciones de fluido. La presión de inyección requerida puede depender de factores tales como los parámetros del fluido que se suministre, tales como viscosidad, velocidad de inyección, y presión del tejido objetivo.

Por ejemplo, en algunas variaciones del dispositivo, la aguja de inyección 81 puede ser larga y extenderse desde la punta distal del dispositivo a través del controlador de cubierta protectora 71 donde se conecta al cilindro de jeringa 91 en el extremo próximo del dispositivo. Por lo tanto, la longitud de la aguja de inyección puede variar de 5 mm a 500 mm o más, por ejemplo, de 10 mm a 300 mm. En general, en ejemplos de los dispositivos de la presente invención, la aguja de inyección es más corta, lo que evita problemas de caída de presión que pueden producirse cuando se inyecta una solución a través de una aguja larga. Por ejemplo, la longitud de la aguja de inyección puede ser en general del rango de 5 mm y 40 mm, por ejemplo, de 10 mm a 40 mm. Por ejemplo, las longitudes de las agujas comunes ampliamente disponibles incluyen, por ejemplo, agujas de 12,7 mm, 25,4 mm o 38,1 mm. Si se requiere una trayectoria más larga para que pase la solución o fluido (es decir, el cilindro de jeringa está situado en el extremo próximo del dispositivo, por ejemplo, figuras 9A y 9B), todavía puede emplearse una aguja de inyección más pequeña 81, pero puede evitarse una caída de presión acoplando directa o indirectamente una aguja de inyección de diámetro más pequeño 81 a un tubo de inyección intermedio 83 de un diámetro mayor. Por ejemplo, si la aguja de inyección 81 es de calibre 27, el tubo de inyección intermedio puede ser de calibre 15 hasta calibre 25, por ejemplo, en general, de calibre 20 a calibre 25, por ejemplo, calibre 21.

La aguja de inyección 81 del dispositivo está protegida por una cubierta protectora de aguja alargada, roma, que puede enfundar y proteger la aguja, antes de la inyección, y desenfundar la aguja en el lugar de la inyección. Por lo tanto, en todas las realizaciones del dispositivo de inyección laparoscópico proporcionado en la presente invención, tales como los dispositivos expuestos en las figuras 9A, 9B, 10 o 11, la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" está adaptada de manera que la aguja de inyección 81 pueda ser enfundada y desenfundada. La capacidad de enfundar o desenfundar la aguja de inyección 81 permite al operador del dispositivo controlar cuándo exponer la aguja de inyección o cuándo proteger la aguja de inyección. Por ejemplo, el enfundado de la aguja puede evitar inyecciones o penetraciones accidentales, daños al tejido del paciente, que incluyen el tejido objetivo y los tejidos no objetivos, daños a los instrumentos quirúrgicos laparoscópicos, tales como daños de las juntas elastoméricas y las válvulas del orificio laparoscópico, daño de la aguja, y goteo accidental del fluido, tal como un terapéutico, durante la introducción del dispositivo en el orificio laparoscópico o la remoción del dispositivo del orificio laparoscópico. En el lugar de inyección, la aguja puede ser desenfundada, exponiendo la aguja de inyección 81 para que la punta de la aguja pueda penetrar el lugar objetivo y suministrar el agente al sitio objetivo, tal como el parénquima de un órgano objetivo. La aguja de inyección 81 puede enfundarse nuevamente después de la inyección para no pinchar accidentalmente con la aguja un tejido distinto del lugar de inyección.

En particular, la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" está adaptada para ser controlada por el controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71'. El controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' tiene los componentes que controlan el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72", conecta los extremos próximos y distales del dispositivo, y es el conducto por el que los tubos internos, émbolos u otros componentes pueden pasar entre los extremos próximos y distales del dispositivo. El controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' incluye un alojamiento de controlador 710 que encierra los componentes internos en el controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71', y el extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72". El alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 puede hacerse de cualquier material rígido y adecuadamente resistente, tal como cualquier material polimérico, incluyendo plásticos, o caucho, metales, cerámicas, compuestos, u otro material adecuado conocido por los expertos en la técnica. Típicamente, el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 se hace de un plástico, incluyendo plásticos de grado médico tales como polipropileno, poliestireno, polietileno, cloruro de polivinilo, poliuretano, o silicona, caucho o acrílico. El alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 puede ser moldeado usando cualquier técnica conocida en la técnica, incluyendo moldeo por compresión, termoformación o moldeo por inyección. El alojamiento 710 puede hacerse de una sola pieza, usando métodos tales como moldeo por inyección. Alternativamente, el alojamiento 710 puede incluir múltiples piezas que se fabrican por separado y unen en un proceso secundario, tal como con adhesivo, uniones de bloqueo u otros sujetadores.

Como se muestra en las figuras 9A, 9B, 10 y 11, el controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' está colocado en el lado próximo de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72". El controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' está configurado para ser sujetado y manipulado por un operador, por ejemplo, un cirujano. El controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' puede ser de cualquier forma y tamaño que sea conveniente para que el operador pueda sujetar y manipular el dispositivo. En general, el controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' es cilíndrico y puede caber en la palma de la mano de una persona media. El diámetro del controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' es más grande que el diámetro de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" con el fin de acomodar el extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72". Por ejemplo, el diámetro puede ser de 15 mm a 100 mm, y es en general de 20 a 35 mm. El diámetro puede ser uniforme o variable. Por ejemplo, el exterior del controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' puede estar graduado, contorneado, biselado o ranurado. El controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' tiene en general una longitud de 30 mm a 225 mm, tal como de 50 mm a 75 mm. En el exterior del controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' puede haber una empuñadura adicional para facilitar la manipulación y el manejo del dispositivo.

El controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' tiene un posicionador externamente accesible 711, que controla la posición de la cubierta protectora de aguja 72 con relación a la aguja de inyección 81. Como se puede ver en las figuras 9A, 9B, 10 y 11, el controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' es un anillo cilíndrico que tiene un posicionador 711 que se extiende fuera del controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' de manera que sea accesible al operador. El posicionador 711 puede formarse integralmente con el alojamiento 710, o alternativamente puede ser una pieza acoplada separada en el alojamiento durante el montaje.

El posicionador 711 está configurado en el controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' de manera que se pueda mover tanto hacia adelante como hacia atrás con relación al controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71'. El movimiento del posicionador 711 hacia adelante o hacia atrás controla el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" entre dos posiciones fijas o bloqueadas, la posición enfundada 72a y la posición desenfundada 72c. Cuando está enfundada, la aguja de inyección 81 está ocultada dentro de la cubierta protectora de aguja, y cuando está desenfundada, la aguja de inyección 81 está expuesta hacia afuera de la cubierta protectora de aguja. Sin embargo, la aguja de inyección 81 está fija y no se mueve con relación al controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71'. De este modo, el posicionador 711 solamente controla el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72", mientras que la posición de la aguja de inyección 81 y otros componentes del dispositivo son estacionarios con respecto a la posición del posicionador 711. La posición relativa de la aguja de inyección 81 cambia, sin embargo, con el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72", cuando la cubierta protectora de aguja 71 o 71' se mueve en la dirección distal o la dirección próxima, ocultando o exponiendo la aguja de inyección 81.

Como se muestra en la figura 12A, el posicionamiento del posicionador en una posición hacia adelante 711a mueve la cubierta protectora de aguja sobre la aguja de inyección en la posición enfundada 72a de manera que la aguja de inyección quede ocultada dentro del eje de la cubierta protectora de la aguja. Como se muestra en la figura 12B, posicionando o moviendo el posicionador a una posición intermedia 711b, que no esté completamente cerrada hacia adelante o hacia atrás, la aguja se desplaza desde fuera de la cubierta protectora del eje de la aguja a una posición de transición 72b que expone la aguja menos que su extensión o longitud máxima. Como se muestra en la figura 12C, el posicionamiento del posicionador en la posición hacia atrás 711c mueve la cubierta protectora de aguja de manera próxima hacia el controlador de cubierta protectora de aguja a su posición completamente desenfundada 72c, permitiendo así la máxima exposición de la aguja de inyección 81.

El posicionador 711 está enganchado con la cubierta protectora de aguja y desliza la cubierta protectora de aguja. Como se puede ver en las figuras 13-15, el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" por el posicionador 711 lo facilita un elemento de conexión 713. El elemento de conexión 713 está conectado al extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" y la parte inferior del posicionador 711. El posicionador 711 y el conector de la cubierta protectora de aguja 713 pueden estar conectados entre sí por soldadura, adhesivo, uniones de bloqueo, sujetadores u otros medios adecuados. El extremo distal del elemento de conexión 713 está conectado al extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72", de manera que la cubierta protectora sea longitudinalmente móvil con relación al alojamiento de controlador 710 y la aguja de inyección 81. En particular, el extremo distal del exterior del elemento de conexión 713 engancha con el lumen interior próximo 723 de la cubierta protectora de aguja alrededor de su circunferencia. La cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" puede conectarse al elemento de conexión 713 por soldadura, adhesivo, uniones de bloqueo, sujetadores u otros medios adecuados.

La porción inferior del posicionador 711, el elemento de conexión 713 y el extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" están encerrados por el alojamiento de controlador 710. Con referencia a las figuras 13-15, el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 está moldeado con un lumen interno de controlador de cubierta protectora de aguja 717 que es una cavidad hueca dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' de una longitud y diámetro suficiente para acomodar el movimiento hacia adelante y hacia atrás del elemento de conexión 713. La longitud y el diámetro del lumen de controlador 717, sin embargo, siempre es menos de la longitud total y el diámetro del controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71", restringiendo de este modo el movimiento del conector de la cubierta protectora de aguja 713 dentro del interior del controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71'. El lumen de controlador 717 es en general longitudinal a lo largo del cuerpo de alojamiento. La forma del lumen interno o central 717 del controlador puede ser cualquiera de una variedad de formas y configuraciones, en la medida en que proporcione un medio de seguimiento a lo largo del que deslice el elemento de conexión 713. Por ejemplo, el lumen de controlador 717 puede ser cilíndrico o rectangular. El lumen de controlador 717 también puede ser uniforme o no uniforme en forma, tamaño o diámetro. Por ejemplo, los extremos distal y próximo pueden ser del mismo diámetro o de diámetros diferentes.

El alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 también tiene ranuras cortadas que sirven como topes de cubierta protectora 715 y 716 que proporcionan un medio para enganchar con el posicionador 711. Como se muestra en las figuras 13-15, el posicionador 711 tiene una cabeza o porción superior sobresaliente que sale del controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71' donde puede ser movida hacia adelante o hacia atrás por el operador. Dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71 o 71', el cuerpo del posicionador 711 está muescado en sus lados o está configurado de otro modo para enganchar con topes de cubierta protectora. Los topes de cubierta protectora 715 y 716 son surcos en el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 que fijan el cuerpo muescado del posicionador y atrapan el posicionador 711 de manera que no se pueda mover sin una fuerza externa.

El posicionador 711 está configurado para poder cerrarse y liberarse en los topes de cubierta protectora 715 y 716, de manera que cuando el posicionador esté enganchado en un tope de cubierta protectora, esté fijo para que la cubierta protectora no se mueva, pero puede recolocarse convenientemente para controlar el movimiento de la cubierta protectora. Por ejemplo, los topes de cubierta protectora pueden estar configurados de manera que creen un estabilizador para el posicionador de manera que el posicionador 711 esté fijado dentro del tope de cubierta protectora y no pueda salirse del estabilizador en el tope. Para sacar el posicionador 711 del estabilizador en el tope, el posicionador debe ser movido físicamente hacia fuera del estabilizador, de manera que el posicionador 711 pueda recolocarse. Para bloquear el posicionador, el posicionador debe ser movido físicamente hacia dentro (hacia los surcos o estabilizadores en el tope) para enganchar con el estabilizador creado en el tope. De este modo, el posicionador 711 también puede pivotarse hacia fuera (lejos de los surcos o estabilizadores en el tope) para desbloquear los topes de cubierta protectora 715 y 716, después deslizar a lo largo del eje longitudinal para cambiar las posiciones, y pivotar nuevamente hacia dentro (hacia los surcos o estabilizadores en el tope) para enganchar y bloquear los topes de cubierta protectora 715 y 716 para bloquear el posicionador 711 y la cubierta protectora de aguja 72.

Como una alternativa, el posicionador 711 puede tener un elemento de bloqueo y liberación que facilite el bloqueo y la liberación del posicionador con los surcos de los topes de cubierta protectora. La figura 13 representa un elemento de bloqueo y liberación opcional 712 que puede estar en el posicionador para facilitar el bloqueo y la liberación del posicionador 711 con los surcos de los topes de cubierta protectora. Por ejemplo, el elemento de bloqueo y liberación 712 puede ser un resorte u otro medio resiliente. Cuando el posicionador 711 se mueve o encaja en los surcos de un tope, se bloquea en posición por una fuerza verticalmente ascendente contra el posicionador 711 y una fuerza descendente contra el elemento de conexión 713. Presionando el posicionador 711 verticalmente hacia abajo se libera la fuerza verticalmente hacia abajo aplicada por el elemento de bloqueo y liberación 712, y libera el posicionador de los topes.

Dado que el posicionador 711 y el elemento de conexión 713 están conectados, el movimiento del posicionador 711 puede controlar el movimiento del elemento de conexión 713 y la cubierta protectora de aguja conectada 72, 72' o 72". Por lo tanto, el movimiento del posicionador 711 entre los topes de cubierta protectora 715 y 716 mueve la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" entre las posiciones enfundada y desenfundada. En otras variaciones, el mecanismo de bloqueo y liberación puede ser un retén o interruptor que puede engancharse o desengancharse selectivamente según su naturaleza mecánica, por ejemplo, deslizando un retén o girando una palanca unida a la cabeza del posicionador 711, alejándolo de este modo de una muesca u otros mecanismos de sujeción en las ranuras de los topes de cubierta protectora.

Por ejemplo, con referencia a las figuras 13-15, el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 tiene dos topes de cubierta protectora 715 y 716 que están colocados en el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 en los lados próximo y distal del posicionador 711. Con referencia a la figura 13, cuando el posicionador 711 está enganchado en cualquiera de los topes de cubierta protectora 715 o 716, el elemento de bloqueo y liberación 712, tal como un resorte, puede ejercer una fuerza contra el posicionador 711 en la dirección verticalmente hacia arriba, y el elemento de conexión 713 en la dirección hacia abajo. A menos que la fuerza se aplique contra el elemento de bloqueo y liberación 712 presionando el posicionador 711 hacia abajo, el posicionador 711 y el elemento de conexión 713 tienden a alejarse uno de otro en la dirección vertical, debido a la fuerza ejercida por el elemento de bloqueo y liberación 712. La fuerza que empuja el posicionador 711 en la dirección hacia arriba permite bloquear el posicionador 711 en posición en cualquiera del tope distal de la cubierta protectora 715 o el tope próximo de cubierta protectora 716. Si el posicionador 711 es presionado verticalmente hacia abajo, el posicionador 711 se libera de los surcos y puede moverse longitudinalmente en la dirección hacia adelante o hacia atrás.

Las figuras 13-15 muestran las posiciones alternativas del posicionador 711 con relación a los topes de cubierta protectora. Por ejemplo, la figura 13 representa el posicionador 711 en la posición delantera 711a donde está enganchado o encajado en el tope distal de la cubierta protectora 715. Cuando el posicionador 711 está enganchado con el tope distal 715, el elemento de conexión 713 es movido longitudinalmente a la posición distal más lejana dentro del lumen de controlador 717 y la cubierta protectora está en la posición extendida ocultando la punta de la aguja. La figura 14 ilustra el posicionador 711 en la posición trasera 711c donde está enganchado o encajado en el tope próximo de cubierta protectora 716. Cuando el posicionador 711 está enganchado con el tope próximo 716, el elemento de conexión es movido longitudinalmente hacia el extremo próximo del lumen de la cubierta protectora de aguja, exponiendo de este modo la aguja de inyección. La figura 15 ilustra el posicionador 711 en una posición intermedia 711b después de liberar el posicionador de su posición bloqueada en cualquier tope de cubierta protectora y deslizar el posicionador a lo largo del eje longitudinal. En esta posición, la aguja de inyección 81 está en una posición desenfundada intermedia, pero no está completamente expuesta.

La extensión o la longitud de la aguja de inyección 81 que puede estar expuesta o desenfundada en el extremo distal del dispositivo, está relacionada con la distancia a lo largo del eje longitudinal entre un primer tope de cubierta protectora y un segundo tope de cubierta protectora, que es la distancia del posicionador 711, y, por lo tanto, el elemento de conexión 713 que controla la posición de la cubierta protectora, se mueve entre las posiciones bloqueadas. Por ejemplo, con referencia a las figuras 13-15, la extensión o la longitud de la aguja de inyección 81 que puede estar expuesta o desenfundada en el extremo distal del dispositivo puede ser sustancialmente la misma que la distancia entre el tope distal de la cubierta protectora 715 y el tope próximo de cubierta protectora 716. Se entiende, sin embargo, que la extensión o la longitud de la aguja de inyección expuesta puede ser algo más larga o más corta que la distancia entre el primer y el segundo tope de surco debido al ligero rebaje de la punta distal de la aguja de inyección en la punta distal de la cubierta protectora de aguja cuando está desenfundada. Por ejemplo, si la punta distal de la aguja de inyección 81 está rebajada con respecto a la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73 en la posición completamente enfundada 72c, la extensión o la longitud de la aguja de inyección que puede exponerse es más corta que la distancia entre un primer tope de cubierta protectora y un segundo tope de cubierta protectora. Una aguja expuesta sustancialmente la misma distancia entre los topes de cubierta protectora está rebajada sólo ligeramente y no más de 1 mm, de manera que la diferencia de la distancia del tope de cubierta protectora y la longitud de la aguja de inyección que puede estar expuesta es menos de 1 mm o 0,5 mm o menos. Como ejemplo, si la punta distal de la aguja de inyección 81 está ligeramente rebajada con respecto a la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73 en la posición completamente enfundada 72c, la extensión o longitud máxima de la aguja de inyección que puede estar expuesta o desenfundada en el extremo distal del dispositivo es la distancia entre el tope distal de la cubierta protectora 715 y el tope próximo de cubierta protectora 716, menos la ligera distancia entre la punta de la aguja de inyección 81 y la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73 en la posición completamente enfundada.

En otros ejemplos, la longitud que la aguja de inyección está expuesta o extendida es apreciablemente más corta que la distancia entre los topes de cubierta protectora. En este caso, la aguja de inyección puede colocarse de manera que esté rebajada dentro de la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73 en la posición desenfundada 72c más de 1 mm, y en general de 2 mm a 5 mm, desde la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73 en la posición desenfundada 72c. De este modo, si la punta distal de la aguja de inyección 81 está rebajada con respecto a la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73 en la posición completamente enfundada 72c, la extensión o longitud máxima que la aguja de inyección puede estar expuesta o desenfundada en el extremo distal del dispositivo es la distancia entre el tope distal de la cubierta protectora 715 y el tope próximo de cubierta protectora 716, menos la distancia entre la punta de la aguja de inyección 81 y la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73 en la posición completamente enfundada.

La extensión o la longitud de la aguja de inyección 81 que está expuesta cuando está desenfundada puede ser determinada empíricamente, y es una función del tejido objetivo, el sujeto particular que se trate, el agente que se administra y otros factores dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica. Por ejemplo, la extensión de la aguja de inyección desenfundada es de una longitud suficiente de manera que la punta de la aguja pueda penetrar el parénquima del tejido objetivo de interés, pero no en la medida en que pueda fácilmente atravesar o perforar el tejido objetivo hasta el otro lado. Típicamente, la longitud deseada de la aguja de inyección expuesta cuando está desenfundada es aproximadamente de 2 mm a 10 mm, tal como en general de 5 mm a 10 mm. Por ejemplo, los tejidos adultos humanos, tales como el hígado, tienen un grosor de 10 mm a 30 mm. El espesor del tejido puede variar dependiendo de las dimensiones anatómicas del sujeto, tal como la edad, altura, peso, y/o el tipo del tejido u órgano. Por lo tanto, la distancia entre el tope distal de la cubierta protectora 715 y el tope próximo de cubierta protectora 716 es de 2 mm a 15 mm, tal como de 2 mm a 12 mm, de 2 mm a 10 mm, tal como en general de 5 mm a 10 mm.

En variaciones de los dispositivos de inyección de la presente invención, más de dos topes de cubierta protectora, tal como 3, 4, 5 o más topes de cubierta protectora, pueden estar configurados en el alojamiento que controla la cubierta protectora de aguja 710 que puede enganchar de manera separada con el posicionador 711 para bloquear la cubierta protectora. El acoplamiento del posicionador con el tope de cubierta protectora más distal bloquea la cubierta protectora en su posición completamente extendida para ocultar completamente la aguja de inyección dentro de la cubierta protectora de aguja. El acoplamiento del posicionador con el tope de cubierta protectora más próximo bloquea la cubierta protectora en su posición completamente retraída o abierta para exponer al máximo la aguja de inyección hacia afuera de la cubierta protectora de aguja. Los otros topes de cubierta protectora proporcionan medios para variar la longitud de la aguja de inyección expuesta desde su posición completamente enfundada o desenfundada. Por lo tanto, la longitud de la aguja de inyección expuesta 81 puede variarse utilizando múltiples surcos de bloqueo de la cubierta protectora de aguja. Por ejemplo, además de los topes de la cubierta protectora de aguja próximo 715 y distal 716, puede haber varios topes adicionales de la cubierta protectora, entre los topes próximos y distales, permitiendo que el posicionador 711 y la cubierta protectora de aguja 72, 72' o 72" sean bloqueados en varias posiciones diferentes, exponiéndose diferentes longitudes de la aguja de inyección 81. Como ejemplo, el alojamiento de controlador 710 puede tener cuatro topes de cubierta protectora que están separados a lo largo del eje longitudinal una distancia de 2 mm. De este modo, el posicionador 711 puede quedar bloqueado en cuatro posiciones diferentes, dando lugar al posicionamiento de la aguja de inyección de modo que pueda estar enfundada o expuesta 2 mm, 4 mm o 6 mm.

El elemento de conexión 713 tiene una cavidad central que también es longitudinal a lo largo del cuerpo de alojamiento y de un tamaño suficiente para deslizar alrededor e independientemente de los componentes del dispositivo que atraviesan el controlador de cubierta protectora de aguja 71, 71' o 71". Por ejemplo, en las figuras 13 15, un tubo de inyección o émbolo puede atravesar el interior del controlador de cubierta protectora de aguja a través de su eje longitudinal. En particular, la figura 13 muestra un tubo de inyección intermedio 83 que atraviesa el interior del controlador de cubierta protectora de aguja, y el elemento de conexión 713 tiene una cavidad central que desliza alrededor e independientemente del tubo de inyección 83. El tubo de inyección 83 está fijado al controlador de cubierta protectora de aguja 71 en su extremo próximo. Como se muestra en las figuras 14-15, el émbolo 92' o 92", respectivamente, atraviesa longitudinalmente el interior del controlador de cubierta protectora de aguja 71', y el elemento de conexión 713 tiene una cavidad central que se acomoda y desliza alrededor e independientemente a partir del émbolo 92' o 92". El émbolo puede moverse dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71' y no está fijado a él. La amplitud o el tamaño particular de la cavidad depende del componente particular que la atraviese. El elemento de conexión 713 está desacoplado de los componentes y se mueve independientemente con respecto a ellos (por ejemplo, el tubo de inyección o el émbolo) que recorre su cavidad central interna.

En aspectos del dispositivo de inyección proporcionado en la presente invención, la cubierta protectora de aguja tiene opcionalmente una ventana de visibilidad, que permite ver los fluidos aspirados para comprobar la colocación de la aguja en órganos objetivos. Para inyecciones en el parénquima de un órgano objetivo que tiene una vasculatura extensa, el de retroceso fluido puede ser usado para confirmar la colocación de la aguja en el parénquima, y evitar inyecciones en la vasculatura o el conducto biliar. En el lugar de inyección, el émbolo puede retirarse ligeramente hacia atrás para extraer una pequeña cantidad de fluidos, con el fin de determinar si la aguja se colocó en los vasos sanguíneos o el órgano objetivo. Una vez que la aguja 81 está posicionada y ha penetrado el sitio de inyección objetivo, puede presionarse el émbolo 92, 92' o 92" para administrar el fluido, tal como un terapéutico, contenido en el cilindro de jeringa al sitio objetivo.

El cilindro de jeringa 91, 91' o 91'" y/o el dispositivo pueden ser desechables o reutilizables. Por ejemplo, con la excepción de que la jeringa esté integrada en el dispositivo, el cilindro de jeringa puede quitarse después de la inyección o de agotarse el fluido, tal como un terapéutico, volver a poner con una jeringa recargada, o recargarse y reconectarse de nuevo. Si el cilindro de jeringa está hacia afuera del orificio laparoscópico, tal como se describe con el dispositivo 60, esto se puede lograr sin necesidad de retirar el dispositivo del orificio laparoscópico. En algunos casos, el dispositivo puede retirarse del orificio laparoscópico y desecharse después de un uso. El método de carga y el tipo de jeringa y el formato de jeringa empleados pueden ser determinados empíricamente y son una función de los factores que consideren los expertos en la técnica, tales como el objetivo de la inyección, el tejido u órgano objetivo, la dosis y la frecuencia de inyecciones necesarias, las propiedades del fluido, tales como un terapéutico, la composición y el entorno quirúrgico.

Para claridad de la descripción, más adelante se describen realizaciones ejemplares del dispositivo de inyección. Se entiende que, para las realizaciones descritas, los aspectos generales y los componentes del dispositivo son los mismos, y que se describen los aspectos o componentes diferentes. De este modo, excepto cuando se indica lo contrario, la descripción de las varias realizaciones ejemplares y las estructuras de las realizaciones descritas anteriormente se aplican a todas las realizaciones del dispositivo de inyección. Además, los métodos de uso del dispositivo de inyección, por ejemplo, para inyección de un fluido, tal como un terapéutico, a un tejido objetivo durante una cirugía mínimamente invasiva, también se aplican a todas las realizaciones. El dispositivo de inyección particular empleado puede ser determinado empíricamente y es una función de los factores que consideren los expertos en la técnica, tales como el objetivo de la inyección, el tejido u órgano objetivo, la dosis y la frecuencia de inyecciones necesarias, las propiedades del fluido, tales como un terapéutico, la composición y el entorno quirúrgico.

1. Dispositivo de inyección estándar

Las figuras 9A-B, 13, 16A-B, y 17A-D representan el dispositivo de inyección 60 y sus componentes y características. El dispositivo de inyección mostrado en las figuras 9A y 9B incluye la cubierta protectora de aguja 72, el controlador de cubierta protectora de aguja 71, la aguja de inyección 81, el cilindro de jeringa 91 y el émbolo 92. Con referencia a la figura 9A, en general, la cubierta protectora de aguja 72 del dispositivo de inyección es de una longitud suficiente para permitir el acceso laparoscópico al objetivo de interés, y es en general de una longitud de 200 mm a 600 mm, tal como de 250 a 400 mm, y en general al menos o aproximadamente al menos o 300 mm. El dispositivo es cilíndrico en general alrededor del eje longitudinal, teniendo en general un diámetro más pequeño en la región de la cubierta protectora de aguja 72 y la región del émbolo 92, y un diámetro más grande en la región del controlador de aguja 71. La porción de cubierta protectora de aguja 72 del dispositivo se inserta típicamente a través del orificio laparoscópico. El diámetro de la cubierta protectora de aguja 72 es típicamente de entre 3 mm y 12 mm, y típicamente de 5 mm a 10 mm. Se entiende que las porciones del dispositivo externas al orificio laparoscópico pueden tener un diámetro mayor de 10 mm. Por ejemplo, el controlador de la cubierta protectora del cuerpo de la aguja 71 puede tener un diámetro suficientemente grande, tan largo que pueda ser agarrado o manipulado fácilmente por el operador. El cuerpo de controlador de cubierta protectora de aguja 71 es sujetado por el operador, típicamente un cirujano, para manipular y posicionar el dispositivo 60, controlar la cubierta protectora de aguja 72, y soportar el dispositivo mientras se manipula el émbolo 92.

El cilindro de jeringa 91 es de forma cilíndrica con un centro hueco que puede fijar el émbolo 92 de manera que el émbolo pueda moverse hacia atrás y hacia adelante dentro del cilindro de jeringa. El cilindro de jeringa es en general claro y transparente. El cilindro de jeringa 91 puede hacerse de plástico o vidrio u otro material adecuado, y en particular se hace de plástico tal como polipropileno, polietileno, policarbonato u otro material claro. Como se ha descrito anteriormente, el cilindro de jeringa 91 puede tener calibraciones o marcas en la superficie externa para indicar el volumen del agente dentro del cilindro. Como se ha descrito anteriormente, el cilindro de jeringa 91 puede tener una capacidad de volumen del rango de 0,5 ml a 20 ml (es decir, de 0,5 cc a 20 cc), y en general es de 0,5 ml a 3 ml (es decir, de 0,5 cc a 3 cc), tal como al menos o aproximadamente una jeringa de 1 ml (es decir, 1 cc). Típicamente, se suministran de 200 pl a 600 pl del fluido, tal como un terapéutico, al lugar objetivo, y el volumen del cilindro de jeringa es 1 ml.

El cilindro de jeringa 91 está colocado próximo a la aguja de inyección 81, y en el lado próximo del controlador de cubierta protectora de aguja 71. Como se muestra en la figura 9A, el extremo distal del cilindro de jeringa 91 tiene un adaptador de encaje Luer 93 que es compatible con un cono de aguja 84 en el lado próximo del controlador de cubierta protectora de aguja 71. El cilindro de jeringa 91 es removible y unible al controlador de cubierta protectora de aguja 71 y la cubierta protectora de aguja conectada 72 por manipulación de los mecanismos de bloqueo de ajuste Luer. La figura 9A muestra la jeringa en la posición separada 900a. De este modo, puede usarse convenientemente un cilindro de jeringa estéril 91 cuando se extrae o se carga la jeringa con un fluido, tal como un terapéutico, composiciones u otras soluciones en el cilindro de jeringa. Si se desea, puede fijarse una aguja esterizada por separado en el adaptador de encaje Luer 93 para permitir la carga del cilindro de jeringa 91 con un fluido, tal como un terapéutico. Después de que el agente es aspirado a la jeringa, el cilindro de jeringa 91 (sin aguja) puede fijarse al controlador de cubierta protectora de aguja 71 a través del adaptador de encaje Luer 93 en el extremo distal del cilindro de jeringa 91 y el cono de aguja 84 en el extremo próximo del controlador de cubierta protectora de aguja 71. En algunos casos, puede conectarse una jeringa precargada con un adaptador de encaje Luer 93 estándar. La figura 98 muestra un dispositivo de inyección 60 con el cilindro de jeringa 91 fijado al controlador de cubierta protectora de aguja, en la posición conectada 900b. Las ventajas del dispositivo 60 que tiene un cilindro de jeringa removible y unible 91 incluyen la facilidad de carga del cilindro de jeringa y el cambio de la jeringa cargada. Dado que se pueden usar jeringas estándar para conexión al control de cubierta protectora de aguja 71, se puede usar una variedad de tipos de jeringas, y se puede usar varios tipos de jeringas diferentes para un paciente, si es necesario. En los casos donde la jeringa tiene que ser recargada o se necesita fluido adicional, pueden conectarse fácilmente jeringas nuevas o recargadas.

El émbolo 92 está situado en el extremo próximo del dispositivo 60 y es móvil de manera que pueda introducirse y retirarse a lo largo del interior del cilindro de jeringa 91. El émbolo 92 puede retraerse para cargar el cilindro de jeringa 91 con el fluido o presionarse para inyectar el fluido en el tejido objetivo. El émbolo 92 también puede retraerse en el sitio de inyección para comprobar la colocación de la aguja. El émbolo es cilíndrico para que se mueva a través del cilindro de jeringa 91, y se hace de un material que permita facilitar el movimiento a través del cilindro de jeringa, tal como un plástico, por ejemplo, polipropileno o polietileno. El émbolo tiene en el extremo próximo del dispositivo una cabeza 95 que puede ser agarrada convenientemente por el operador para manipular el émbolo. La cabeza de émbolo 95 también se hace en general de plástico. La punta distal del émbolo 92 se hace en general de silicona u otro caucho natural o sintético para proporcionar un cierre hermético dentro del cilindro de jeringa 91 cuando se desplaza dentro del cilindro de jeringa 91.

El émbolo 92 es bastante largo para permitir su asociación con el interior del cilindro de jeringa 91 con el fin de expulsar el fluido a través del extremo distal de la jeringa (y a una aguja o tubo si se conecta a él). Por ejemplo, el émbolo es de 5 cm a 50 cm, tal como de 5 cm a 30 cm o de 10 cm a 20 cm. Tirando hacia atrás del émbolo 92 aspira fluido, tal como un terapéutico, o aire, y empujando el émbolo 92 se expulsa el fluido, tal como un terapéutico, o aire del cilindro de jeringa. Opcionalmente, el émbolo puede tener una base de cilindro de jeringa 94 que puede ayudar a la manipulación del cilindro de jeringa 91 con respecto al émbolo 92.

El cilindro de jeringa 91 y/o el dispositivo 60 pueden ser desechables o reutilizables. Por ejemplo, el cilindro de jeringa 91 conectado al lado próximo del controlador de cubierta protectora de aguja 71 a través de un adaptador de encaje Luer 93, puede quitarse después de la inyección del fluido, tal como un terapéutico, recolocarse con una jeringa nuevamente cargada, o recargarse y reconectarse, con o sin necesidad de retirar el dispositivo del orificio laparoscópico. El dispositivo 60 puede retirarse del orificio laparoscópico y desecharse después de un uso.

El dispositivo 60 tiene una aguja de inyección 81 que está situada dentro de la cubierta protectora de aguja 72 que puede estar enfundada y desenfundada en la punta distal de la aguja 81. Con referencia a la figura 9A, la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73 tiene un canal de aguja 733 que guía la aguja hacia fuera de la cubierta protectora de aguja 72 cuando está desenfundada como se muestra en la figura 9B. Como se muestra en la figura 9B, la aguja de inyección 81 tiene una punta biselada suficiente para penetrar o perforar un tejido u órgano.

La figura 13 ilustra una vista en sección transversal ampliada del extremo distal del cilindro de jeringa 91 y el controlador de cubierta protectora de aguja 71. Como se muestra en la figura 13, el émbolo 92 está dentro del cilindro de jeringa 91, que opcionalmente puede tener una base de jeringa 94, donde puede desplazarse de forma móvil. El controlador de cubierta protectora de aguja 71 está colocado en el lado próximo de la cubierta protectora de aguja 72. El controlador de cubierta protectora de aguja 71 tiene los componentes que controlan el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72, conectan los extremos próximo y distal del dispositivo, y son el conducto por el que la aguja de inyección 81, conectada directa o indirectamente a un tubo de inyección intermedio 83, se desplaza entre los extremos próximo y distal del dispositivo. El controlador de cubierta protectora de aguja 71 está configurado para ser sujetado y manipulado por un operador, tal como un cirujano. Como se ha explicado anteriormente, el controlador de cubierta protectora de aguja 71 puede ser de cualquier forma y tamaño que sea conveniente para que el operador pueda sujetar y manipular el dispositivo, y es típicamente de forma cilíndrica. El diámetro del controlador de cubierta protectora de aguja 71 es tal que puede sujetarse en la palma de la mano de un adulto medio, y tiene en general un diámetro de 20 mm a 100 mm con una longitud de 50 mm a 225 mm. El controlador de cubierta protectora de aguja 71 puede tener opcionalmente una empuñadura externa para manipulación.

Como se muestra en las figuras 9A-B y la figura 13, el controlador de cubierta protectora de aguja 71 incluye un alojamiento de controlador 710 que encierra componentes internos al controlador de cubierta protectora de aguja 71, y el extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72. Como se ha discutido anteriormente, el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 puede hacerse de cualquier material adecuadamente resiliente y rígido, tal como cualquier material polimérico, incluyendo plásticos, o caucho, metales, cerámicas, compuestos, u otro material adecuado conocido por los expertos en la técnica. El alojamiento de controlador 710 se hace típicamente de polipropileno, poliestireno, polietileno, cloruro de polivinilo, poliuretano, silicona, caucho o acrílico. Como se ha discutido anteriormente, el alojamiento 710 puede hacerse mediante cualquier método de fabricación conocido por los expertos en la técnica, y puede hacerse como una sola pieza o puede hacerse de dos o más piezas que se unen, por ejemplo, con adhesivo, uniones de bloqueo o sujetadores.

Como se muestra en las figuras 9A y 9B, el controlador de cubierta protectora de aguja 71 tiene un posicionador externamente accesible 711. Como se ha descrito anteriormente, el posicionador 711 está configurado en el controlador de cubierta protectora de aguja 71 de manera que sea móvil tanto hacia adelante como hacia atrás con relación al controlador de cubierta protectora de aguja 71. Como se ha descrito anteriormente, el posicionador 711 engancha con la cubierta protectora de aguja 72 a través de un elemento de conexión 713, y puede usarse para deslizar la cubierta protectora de aguja 72. Esta conexión permite el movimiento del posicionador 711 entre la posición hacia adelante o hacia atrás para controlar el movimiento de la cubierta protectora de aguja entre dos posiciones fijas o bloqueadas, las posiciones enfundada y desenfundada. La posición enfundada protege u oculta la aguja de inyección, mientras que la posición desenfundada expone la aguja.

Con referencia a la figura 13, el elemento de conexión 713 está conectado al extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72, y la parte inferior del posicionador 711. La conexión del elemento de conexión 713 con el extremo próximo de la cubierta protectora de aguja es tal que la cubierta protectora de aguja 72 es longitudinalmente móvil con relación al alojamiento de controlador 710 y la aguja de inyección 81. Por ejemplo, el extremo distal del exterior del elemento de conexión 713 engancha con la cavidad interior próxima de la cubierta protectora de aguja 72 alrededor de su circunferencia. Las conexiones del elemento de control 713 con el posicionador 711 y la cubierta protectora de aguja 72 pueden ser por soldadura, adhesivo, uniones de bloqueo, sujetadores u otros medios adecuados.

Como se ha descrito anteriormente en general, el elemento de conexión 713 se mueve dentro de una cavidad hueca o lumen 717 contenida dentro del alojamiento 710 del controlador de cubierta protectora de aguja 71 que está cerrado en ambos extremos con relación al alojamiento 710. El lumen de controlador 717 acomoda el elemento de conexión 713 de manera que el elemento de conexión 713 pueda deslizarse o moverse fácilmente hacia adelante o hacia atrás de manera restringida. Por ejemplo, el elemento de conexión 713 puede ser cilíndrico y fijarse dentro de una cavidad cilíndrica de lumen hueco 717. Como se muestra en la figura 13, y se discute más en lo que sigue, el elemento de conexión 713 tiene una cavidad interna hueca para ajustar el tubo de inyección 83 que pasa a su través.

El movimiento del elemento de conexión 713 es controlado por el posicionador 711. Como se muestra en las figuras 9A, 9B y 13, el posicionador 711 tiene una cabeza o porción superior sobresaliente que sale del controlador de cubierta protectora de aguja 71 donde puede ser movida hacia adelante o hacia atrás por el operador. Como se muestra en la figura 13, dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71, el cuerpo del posicionador 711 está muescado en sus lados o configurado de otro modo para enganchar con topes de cubierta protectora 715 o 716. Los topes de cubierta protectora 715 y 716 son surcos en el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 que fijan el cuerpo muescado del posicionador y atrapan el posicionador 711 de manera que no pueda ser movido.

La figura 13 ilustra el elemento de bloqueo y liberación opcional 712 configurado en el posicionador 711 para facilitar el bloqueo y la liberación del posicionador con los surcos del tope de cubierta protectora 715 o 716. Por ejemplo, el elemento de bloqueo y liberación 712 puede ser un resorte u otro medio resiliente. El mecanismo que controla el bloqueo y la liberación del posicionador 711 con los surcos del tope de cubierta protectora 715 o 716 por el elemento de bloqueo y liberación 712 es como se ha descrito anteriormente, por lo que las fuerzas descendentes, verticales o laterales liberan o bloquean el posicionador 711 de los topes de cubierta protectora 715 o 716. El empuje hacia abajo del posicionador 711 permite que el posicionador deslice y encaje en cualquiera de los topes de cubierta protectora 715 o 716.

El movimiento del posicionador 711 entre los topes de cubierta protectora 715 y 716 mueve el elemento de conexión 713, y de este modo también mueve la cubierta protectora de aguja 72 de manera que pueda pasarse entre las posiciones enfundada y desenfundada por el control del posicionador por el operador. Cuando el posicionador está en la posición delantera 711a ejemplificada en la figura 13, el tope próximo de cubierta protectora 716 está libre y el posicionador 711 encaja en el tope distal de la cubierta protectora 715, enfundando de este modo la aguja de inyección de manera que esté protegida. Aunque no se muestra en la figura 13, el posicionador 711 también puede estar en la posición trasera 711c ejemplificada en la figura 14, donde el tope distal de la cubierta protectora 715 está libre y el posicionador 711 encaja en el tope próximo de cubierta protectora 716, desenfundando de este modo la aguja de inyección de manera que esté expuesta. Como una posición adicional, el posicionador 711 también puede estar en una posición intermedia 711b ejemplificada en la figura 15, donde tanto el tope distal de la cubierta protectora 715 como el tope próximo de cubierta protectora 716 están libres y no enganchados con el posicionador 711.

La aguja de inyección 81 mostrada en la figura 9B está conectada indirectamente al cilindro de jeringa 91 a través de un tubo de inyección intermedio 83 como se muestra en las figuras 9A y 5. El tubo de inyección 83 tiene un cubo próximo de aguja 84 que está fijado con el adaptador de encaje Luer 93 del cilindro de jeringa 91. El tubo de inyección 83 está fijado directamente al alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 de manera que el tubo de inyección, y por lo tanto la aguja de inyección acoplada a él en el extremo distal del dispositivo, no pueden moverse.

Como se muestra en la figura 13, el tubo de inyección 83 pasa a través del lumen interior 717 del controlador de cubierta protectora de aguja 71 y pasa a través de una cavidad central del elemento de conexión 713, pero no está unido directamente al elemento de conexión. Por lo tanto, el elemento de conexión 713 puede moverse independientemente alrededor del tubo de inyección fijo 83. Como se ha discutido anteriormente, debido a que la cubierta protectora de aguja 72 está conectada directamente al elemento de conexión 713 contenido en el lumen de controlador 717, el tubo de inyección 83 entra en el lumen 723 de la cubierta protectora de aguja 72 dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71. El tubo de inyección 83 sale del extremo distal del controlador de cubierta protectora de aguja 71 donde está contenido dentro de la cavidad hueca de la cubierta protectora de aguja 72.

Con referencia a las figuras 16A y 16B, el tubo de inyección 83 se extiende distal y longitudinalmente a través de la cubierta protectora de aguja 72 donde está conectado a la aguja de inyección 81. El tubo de inyección 83 y la aguja de inyección 81 pueden hacerse de una pieza o hacerse de más de una pieza separada. Cuando el tubo de inyección y la aguja de inyección 81 se hacen de una pieza, el tubo de inyección 83 también puede ser una aguja ahusada alargada, que tiene un diámetro más grande en la región próxima, y un diámetro más pequeño en la región distal cerca de la aguja de inyección 81. Opcionalmente, un acoplador de aguja 85, hecho del mismo material o de un material diferente, puede ser usado para conectar indirectamente las dos partes. El tubo de inyección 83 y la aguja de inyección 81 pueden hacerse del mismo material o de materiales diferentes. El tubo de inyección 83 y la aguja de inyección 81 tienen el mismo diámetro o un diámetro diferente.

Como se muestra en las figuras 16A y 16B, el tubo de inyección 83 está acoplado indirectamente a la aguja de inyección 81 a través de un acoplador de aguja 85. El acoplador 85 conecta el tubo de inyección 83 a la aguja de inyección 81 para formar una trayectoria sellada continua de fluido para que a su través se mueva la solución. La conexión puede ser por soldadura, unión, moldeo u otro procedimiento que cree un cierre hermético seguro y fiable. El acoplador 85 puede hacerse de cualquier material compatible con fármacos y biocompatible adecuado para proporcionar un cierre hermético, y en general es un plástico. El acoplador 85 puede ser claro o transparente u opaco. Por ejemplo, el acoplador 85 puede hacerse de policarbonato u otro material claro. Como se discute mejor más adelante, en realizaciones donde la cubierta protectora de aguja 72 tiene una ventana de visibilidad opcional 724 para ver los fluidos aspirados, el acoplador de aguja 85 es en general claro o transparente para permitir la visualización del fluido o la solución a través de la ventana.

La aguja de inyección 81 tiene una punta biselada suficiente para penetrar o perforar un tejido u órgano. La aguja de inyección 81 se hace típicamente de metal o aleación, tal como acero inoxidable quirúrgico u otro metal de grado médico. El tamaño y el diámetro de la aguja de inyección 81 se selecciona en base a los parámetros descritos anteriormente. Como se ha descrito anteriormente, se emplea típicamente una aguja de diámetro pequeño 81 para reducir la fuerza requerida para insertar la aguja en el tejido u órgano objetivo, y para reducir el trauma del tejido u órgano objetivo. Por ejemplo, la aguja de inyección 81 tiene un calibre comprendido entre 25 y 34, tal como calibre 25, calibre 26, calibre 27, calibre 28, calibre 29, calibre 30 o calibre 31, y es típicamente de calibre 27.

El calibre del tubo de inyección 83 puede ser el mismo o diferente del de la aguja de inyección 81. El dispositivo proporcionado en la presente invención está diseñado en general, sin embargo, para minimizar la caída de presión a través de la trayectoria que sigue el fluido. Los factores que influyen en la presión dentro de la columna de fluido incluyen la longitud de la aguja, la viscosidad del fluido contenido en su interior, la velocidad de administración del fluido, y el calibre de la aguja. El dispositivo está diseñado de manera que requiera una fuerza axial razonable para presionar el émbolo 92, permitiendo de este modo la administración del fluido de manera laparoscópica con una presión de inyección suficiente. Por ejemplo, la fuerza axial requerida para presionar el émbolo 92 con el fin de inyectar el fluido al órgano objetivo es típicamente inferior a 0,91 kilogramo fuerza (2 libras de fuerza (lbf)), preferiblemente menos de 0,45 kilogramo fuerza (1 1Bf). La fuerza axial requerida para presionar el émbolo 92 también puede depender de la velocidad deseada de suministro del fluido, y la presión óptima también puede depender del operador. En algunos casos, puede requerirse una fuerza de inyección significativa para inyectar el fluido a través de una aguja larga del dispositivo laparoscópico. Para prevenir una caída de presión significativa inmediata cuando el fluido atraviesa el tubo de inyección 83, se puede usar un tubo de inyección de calibre más grande. De este modo, con el fin de reducir las caídas de presión que pueden producirse debido al largo recorrido creado por el paso sellado continuo del fluido formado por el tubo de inyección 83, el acoplador 85 y la aguja de inyección 81, el tubo de inyección 83 tiene en general un diámetro más grande que la aguja de inyección 81.

Por ejemplo, si el cilindro de jeringa 91 está colocado al menos 300 mm próximo a la aguja de inyección 81, y el fluido, tal como un terapéutico, debe atravesar un recorrido largo a través del eje de cubierta protectora 72, puede producirse una caída de presión significativa. En este caso, puede usarse un tubo de inyección 83 de diámetro más grande, acoplado a una aguja de inyección 81 con un diámetro más pequeño, para prevenir una gran caída de presión cuando pasa a través de una aguja estrecha 80. puede usarse un acoplador de aguja opcional 85 para unir el tubo de inyección 83 con la aguja de inyección 81. El acoplador de aguja 85 tiene un rebaje por el que el tubo de inyección 83 y la aguja de inyección 81 pueden encajarse a presión para retener establemente la posición de los componentes de la aguja dentro del lumen de la cubierta protectora de aguja 723. El acoplador de aguja 85 puede tener opcionalmente un elemento de acoplamiento 82 para facilitar el acoplamiento del tubo de inyección 83 y la aguja de inyección 81 en el rebaje del acoplador de aguja 85.

Si el calibre del tubo de inyección 83 y la aguja de inyección 81 son diferentes, el acoplador 85 puede estar dimensionado para encajar en los diámetros opuestos, por ejemplo, puede estar biselado en su extremo próximo o distal. En ejemplos concretos, el tubo de inyección 83 es de calibre 15 a calibre 25, y la aguja de inyección 81 es de calibre 25 a calibre 34. Por ejemplo, el tubo de inyección 83 es de calibre 21 y la aguja de inyección 81 es de calibre 27. El tubo de inyección 83 puede hacerse de metal o plástico, tal como alguno de los materiales de grado quirúrgico. La longitud combinada del tubo de inyección 83, el acoplador 85 y la aguja de inyección 81 es suficientemente larga pasando desde el extremo distal del cilindro de jeringa 91 al extremo distal de la cubierta protectora de aguja 72, por ejemplo, es de 100 mm a 600 mm de largo, y en general al menos o aproximadamente al menos 300 mm. El tamaño concreto del tubo de inyección 83, el acoplador 85 y la aguja de inyección 81 puede ser elegido por el usuario y puede depender, por ejemplo, de la conveniencia de las agujas de inyección disponibles. Por ejemplo, las agujas de inyección comúnmente usadas tienen dimensiones de 12,7 mm, 25,4 mm o 38,1 mm.

La trayectoria sellada continua del fluido formada por el tubo de inyección 83, el acoplador 85 y la aguja de inyección 81 pasa y atraviesa la cavidad hueca interior central o lumen 723 de la cubierta protectora de aguja 72. El acoplador de aguja 85 también retiene el tubo de inyección 83, y la aguja de inyección 81, de manera que la cubierta protectora de aguja 72 puede deslizarse sobre el tubo de inyección 83, el acoplador de aguja 85 y la aguja de inyección 81 cuando la cubierta protectora se mueve entre la posición enfundada 72a y la posición desenfundada 72c. Por ejemplo, el acoplador de aguja 85 se fija holgadamente en el lumen de la cubierta protectora circular hueca 723. De este modo, la cubierta protectora de aguja 72 se mueve independientemente del acoplador de aguja 85. El acoplador de aguja 85 puede hacerse de cualquier material rígido compatible con fármacos y biocompatible, incluyendo metales, plásticos, y cerámicas, y se hace típicamente de plásticos, tales como policarbonato o acrilonitrilo butadieno estireno (ABS). El tubo de inyección 83 y la aguja de inyección 81 pueden encajarse a presión en el hueco del acoplador de aguja para crear una relación fija estable con el acoplador de aguja 85, y, por lo tanto, también el alojamiento 710. Puede haber un elemento de acoplamiento 82 opcional dentro del hueco del acoplador de aguja 85 y puede estar conectado al tubo de inyección 83 y la aguja de inyección 81. El elemento de acoplamiento 82 está acoplado a cada uno del tubo de inyección intermedio 83 y el tubo de inyección 81, por soldadura, unión, moldeo u otro procedimiento que crea un cierre hermético seguro y fiable. El elemento de acoplamiento 82 puede hacerse de cualquier material rígido compatible con fármacos y biocompatible, incluyendo metales, plásticos, y cerámicas, y se hace típicamente de plásticos tales como policarbonato o acrilonitrilo butadieno estireno (ABS).

En el extremo distal del dispositivo 60, la cubierta protectora de aguja 72 termina en una punta distal de la cubierta protectora de aguja 73 que tiene un canal de aguja 733. El canal de aguja 733 tiene dimensiones suficientes para encajar la aguja de inyección 81 de manera que la aguja de inyección pueda extenderse y retraerse a través del canal de aguja 733 cuando la cubierta protectora de aguja 72 se mueva. En la figura 16 A, la aguja de inyección 81 está cubierta por la cubierta protectora de aguja 72 y no atraviesa la porción distal del canal de aguja 733. Con referencia a la figura 12A, el dispositivo 60 de la figura 16A está en la posición enfundada 72a. En la figura 16B, la aguja de inyección 81 está extendida fuera de la cubierta protectora de aguja 72 y atraviesa la porción distal del canal de aguja 733. Con referencia a la figura 12C, el dispositivo 60 de la figura 16B está en la posición desenfundada 72c.

En la posición desenfundada, la cubierta protectora de aguja 72 está retraída, pero el tubo de inyección 83, el acoplador de aguja 85 y la aguja de inyección 81 están fijados y no se mueven. Por ejemplo, como se muestra en la figura 16B, debido a que la cubierta protectora de aguja 72 está retraída, el tamaño del lumen de la cubierta protectora 723 entre el extremo distal del acoplador de aguja 85 y la punta distal 73 del dispositivo se acorta en comparación con el tamaño del lumen de la cubierta protectora correspondiente mostrado en la figura 16A. Esto demuestra que el movimiento de la cubierta protectora, como se ha descrito anteriormente con referencia a la figura 13 usando el posicionador 711, solamente controla el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72, mientras que la posición de la aguja de inyección 81 y otros componentes del dispositivo son estacionarios con respecto a la posición del posicionador 711.

Como se ha descrito anteriormente, en la posición desenfundada, la extensión que la aguja de inyección 81 se extiende o expone fuera del dispositivo 60 es una función de la distancia entre los topes de cubierta protectora 715 y 716 como se muestra en la figura 13. Esta distancia es una función de la aplicación concreta del dispositivo, el tejido objetivo concreto, el sujeto tratado y otras consideraciones. Por ejemplo, la aguja desenfundada que está expuesta no debe ser tan larga que pueda penetrar fácilmente hasta el otro lado de un tejido objetivo. En general, con referencia a la mayoría de tejidos objetivos (por ejemplo, hígado), la porción de la aguja de inyección 81 mostrada en las figuras 16B, 17B y 17D que puede estar desenfundada o expuesta es en general de menos de 1 cm, por ejemplo, de 2 mm a 10 mm, y en general no más de 5 mm. Para un niño, la longitud puede ser más pequeña, y es en general de menos de 4 mm. Para aplicaciones en el útero, la longitud puede ser de 2 mm a 3 mm.

La cubierta protectora de aguja 72 puede ser sólida o puede ser transparente o clara. En algunos casos, la cubierta protectora de aguja 72 tiene una ventana de visibilidad opcional 724. Como se ha descrito anteriormente, la presencia de la ventana de visibilidad 724 permite la visualización del agente o solución administrado, así como también los fluidos aspirados. Por ejemplo, dado que algunas aplicaciones requieren inyección directamente en el parénquima, y no en un vaso o conducto biliar, la capacidad de aspirar y visualizar el fluido de la zona de la aguja que ha penetrado puede ser usada para confirmar la colocación de la aguja en el parénquima, al mismo tiempo que se evitan las inyecciones en la vasculatura o los conductos biliares. Dado que el dispositivo 60 es largo y el émbolo 92 está fuera del cuerpo es útil visualizar la trayectoria del fluido cerca del sitio de inyección y dentro de la visión del laparoscopio. Para lograrlo, puede haber opcionalmente una ventana de visibilidad 724 en la cubierta protectora de aguja 72 para visualizar la trayectoria del fluido a través de un acoplador de aguja claro o transparente 85. Las figuras 17A y 17C proporcionan vistas en perspectiva correspondientes de la cubierta protectora de aguja mostrada en la figura 16A en la posición enfundada 72a. En la figura 17A, la cubierta protectora de aguja 72 es sólida y la aguja de inyección dentro de la cubierta protectora no puede verse. En la figura 17C, la cubierta protectora de aguja 72 tiene una ventana de visibilidad 724 que permite la visualización de los componentes internos de la cubierta protectora de aguja 72, incluyendo la aguja de inyección. Igualmente, las figuras 17B y 17D proporcionan vistas en perspectiva correspondientes de la cubierta protectora de aguja mostrada en la figura 16B en la posición desenfundada 72c. En la figura 17B, la cubierta protectora de aguja 72 es sólida y la aguja de inyección 81 se extiende dentro de la cubierta protectora, pero por lo demás no puede verse dentro de la cubierta protectora de aguja 72. En la figura 17D, la cubierta protectora de aguja 72 tiene una ventana de visibilidad 724 que permite la visualización de los componentes internos de la cubierta protectora de aguja 72, incluyendo la porción de la aguja de inyección 81 que no se extiende fuera de la cubierta protectora. Se entiende que la ventana de visualización 724 en las figuras 17B y 17D tiene solamente la finalidad de ejemplificación, y que la ventana de visualización puede ser de cualquier tamaño deseado. Por ejemplo, la ventana de visualización puede extenderse por toda la cubierta protectora. También se puede extender distalmente e incluir porciones de la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73. También se contemplan otras variaciones que los expertos pueden prever fácilmente a la luz de esta descripción.

El cilindro de jeringa y/o el dispositivo pueden ser desechables o reutilizables. Por ejemplo, el cilindro de jeringa 91 conectado al lado próximo del controlador de cubierta protectora de aguja 71 a través de un adaptador de encaje Luer 93 puede sacarse después de la inyección o después de agotarse el fluido, tal como un terapéutico, reemplazarse con una nueva jeringa cargada, o recargarse y reconectarse, sin necesidad de retirar el dispositivo del orificio laparoscópico. En algunos casos, el dispositivo 60 puede sacarse del orificio laparoscópico y desecharse después de un uso, o puede ser reutilizado.

Con referencia a las figuras anteriores, un ejemplo de la forma de operación del dispositivo de inyección 60 implica cargar una jeringa estándar (por ejemplo, una jeringa de insulina de 1 ml) que tiene un cilindro de jeringa 91 y un émbolo 92 con un fluido, tal como un terapéutico, antes de conectar la jeringa al controlador de cubierta protectora de aguja 71 mediante el adaptador de encaje Luer 93 del cilindro de jeringa 91 y el eje de la aguja 84 conectado al tubo de inyección 83. Una vez que el cilindro de jeringa 91 está cargado y conectado al controlador de cubierta protectora de aguja 71, la cubierta protectora de aguja 72 puede colocarse en la posición enfundada 72a, y el dispositivo puede introducirse en un orificio laparoscópico para colocarlo cerca del sitio de inyección. En el sitio de inyección (tejido objetivo), la cubierta protectora de aguja 72 puede ser desenfundada 72c, y la aguja de inyección 81 puede exponerse para la inyección. Si es necesario, el émbolo 92 puede retraerse para aspirar fluidos del sitio de inyección, para comprobar la ubicación de la aguja de inyección 81 en el sitio de inyección. La ventana de visibilidad opcional 724 puede ser usada para visualizar el fluido aspirado del sitio de inyección. Una vez determinado el sitio de la colocación de la aguja, el émbolo 92 puede ser presionado, para inyectar el fluido, tal como un terapéutico, al tejido objetivo. Después de la inyección, la cubierta protectora de aguja 72 puede colocarse en la posición enfundada 72a, para proteger los órganos no objetivos y prevenir pinchazos accidentales con la aguja, antes de sacar el dispositivo laparoscópico del sitio de inyección y a través del orificio laparoscópico.

2. Dispositivo de inyección integrado

Las figuras 10, 14 y 18A-D describen el dispositivo de inyección 60' y los componentes y características del mismo. El dispositivo de inyección mostrado en la figura 10 incluye la cubierta protectora de aguja 72', el controlador de cubierta protectora de aguja 71', la aguja de inyección 81, el cilindro de jeringa 91' y el émbolo 92'. La cubierta protectora de aguja 72' del dispositivo de inyección es de una longitud suficiente para permitir el acceso laparoscópico al objetivo de interés, y es en general de una longitud de 200 mm a 600 mm, tal como de 250 a 400 mm, y en general al menos o aproximadamente al menos o 300 mm. El dispositivo es cilíndrico en general alrededor del eje longitudinal, teniendo en general un diámetro más pequeño en la región de cubierta protectora de aguja 72' y la región de émbolo 92' y un diámetro más grande en la región de controlador de cubierta protectora 71'. La cubierta protectora de aguja 72' del dispositivo está típicamente insertada a través del orificio (por ejemplo, el orificio laparoscópico). El diámetro de la cubierta protectora de aguja 72' es típicamente de 3 mm a 12 mm, y típicamente de 5 mm a 10 mm. Se entiende que las porciones del dispositivo externo al orificio laparoscópico pueden tener un diámetro mayor de 10 mm. Por ejemplo, el cuerpo de controlador de cubierta protectora de aguja 71' puede tener un diámetro suficientemente grande, con tal de que pueda ser agarrado o manipulado fácilmente por el operador. El cuerpo de controlador de cubierta protectora de aguja del 71' es sujetado por el operador, típicamente un cirujano, para manipular y colocar el dispositivo 60', controlar la cubierta protectora de aguja 72' y soportar el dispositivo mientras se manipula el émbolo 92'.

El cilindro de jeringa 91' es de forma cilíndrica con un centro hueco que puede fijar el émbolo 92' de manera que el émbolo pueda moverse hacia atrás y hacia delante dentro del cilindro de la jeringa. El cilindro de jeringa es en general claro y transparente. El cilindro de jeringa puede hacerse de plástico o vidrio u otro material adecuado, y en particular se hace de plástico tal como polipropileno, polietileno, policarbonato u otro material claro. Como se describe en general anteriormente, el cilindro de jeringa 91' puede tener medidas o marcas en la superficie externa para indicar el volumen del agente dentro del cilindro. Como se ha descrito anteriormente, el cilindro de jeringa 91' puede tener una capacidad de volumen que es del rango de 0,5 ml a 20 ml (es decir, de 0,5 cc a 20 cc), y en general es de 0,5 ml a 3 ml (es decir, de 0,5 cc to 3 cc), tal como una jeringa de al menos o aproximadamente 1 ml (es decir, 1 cc). Típicamente, se suministran de 200 j l a 600 j l del fluido, tal como un terapéutico, al lugar objetivo, y el volumen del cilindro de jeringa es 1 ml.

El cilindro de jeringa 91' está colocado en el lado distal del controlador de cubierta protectora de aguja 71'. Como se muestra en la figura 10, el cilindro de jeringa 91' está integrado y contenido dentro del extremo del lumen más distal de la cubierta protectora de aguja 72'. De este modo, el cilindro de jeringa está encerrado por la cubierta protectora de aguja 72'. Como se muestra en las figuras 18A y 18B, descritas con más detalle más adelante, el cilindro de jeringa 91' no está conectado directamente al lumen 723 de la cavidad de cubierta protectora, sino que está colocado de manera que sea inmóvil con relación al controlador de cubierta protectora de aguja 71'. De este modo, en esta realización, el cilindro de jeringa 91' no se puede sacar de la cubierta protectora de aguja 72'.

La cubierta protectora de aguja 72' puede ser opaca o puede ser transparente o clara. En general, la cubierta protectora de aguja 72' es opaca, pero tiene una ventana de visibilidad 725 para visualización del cilindro integrado de la jeringa 91'. Dado que el dispositivo 60' tiene un cilindro de jeringa 91' que está encerrado dentro de la cubierta protectora de aguja 72', y no podrá ser visible de otro modo, la presencia de la ventana de visibilidad 725 permite la visualización de las marcas graduadas en el cilindro de jeringa para ayudar a la aspiración del agente o soluciones. Además, para permitir la visualización del agente o solución administrado, la presencia de la ventana de visibilidad 725 permite la visualización de los fluidos aspirados. Por ejemplo, dado que algunas aplicaciones requieren inyección directa en el parénquima, y no en un vaso o conducto biliar, la capacidad de aspirar y visualizar el fluido de la zona de la aguja que ha penetrado puede ser usada para confirmar la colocación de la aguja en el parénquima, al mismo tiempo que se evitan las inyecciones en la vasculatura o los conductos biliares. La ventana de visibilidad 725 se puede hacer de vidrio o plástico claro tal como policarbonato. La ventana de visibilidad 725 está integrada directamente en el cuerpo de la cubierta protectora de aguja 72'. La ventana de visibilidad puede rodear la circunferencia completa de la cubierta protectora de aguja 72' o puede rodear parcialmente la circunferencia de la cubierta protectora de aguja 72'. La ventana de visibilidad 725 puede ser de cualquier longitud deseada, y estar situada en cualquier parte a lo largo de la cubierta protectora de aguja 72' con tal de que una porción del cilindro de jeringa 91' esté expuesta debajo de la ventana de visibilidad 725. En general, la ventana de visibilidad 725 expone la porción distal del cilindro de jeringa 91', pero puede exponer todo el cilindro de la jeringa 91. La ventana de visibilidad 725 puede ser de 10 cm a 300 mm, y en general es de 20 mm a 100 mm de longitud.

El émbolo 92' está situado en el extremo próximo del dispositivo 60' y pasa a través del controlador de cubierta protectora de aguja 71' y la cubierta protectora de aguja 72' donde se puede enganchar y pasar al cilindro de jeringa 91'. El émbolo 92' es móvil a través del controlador de cubierta protectora de aguja 71', la cubierta protectora de aguja 72' y el cilindro de jeringa 91' de manera que pueda introducirse y empujarse a lo largo del interior del cilindro de jeringa 91'. El émbolo 92' puede retirarse para cargar el cilindro de jeringa 91' con el fluido, tal como un terapéutico, o presionarse para inyectar el fluido, tal como un terapéutico, al tejido objetivo. El émbolo 92' también puede retraerse en el sitio de inyección para comprobar la colocación de la aguja. El émbolo es cilindrico para moverse a través del cilindro de jeringa 91', y se hace de un material que permite facilidad de movimiento a través del controlador de cubierta protectora de aguja 71', la cubierta protectora de aguja 72' y el cilindro de jeringa 91'. Típicamente, el émbolo 92' se hace de plástico, por ejemplo, polipropileno o polietileno. El émbolo tiene en el extremo próximo del dispositivo una cabeza 95 que puede ser agarrada convenientemente por el operador para manipular el émbolo. La cabeza de émbolo 95 también se hace en general de plástico. La punta distal del émbolo 92' se hace en general de silicona u otro caucho natural o sintético para proporcionar un cierre hermético dentro del cilindro de jeringa 91' cuando se desplaza dentro del cilindro de jeringa 91'.

El émbolo 92' es de longitud suficientemente larga para permitir su asociación con el interior del cilindro de jeringa 91' con el fin de expulsar el fluido, tal como un terapéutico, a través del extremo distal de la jeringa y en la aguja 81 conectada a él. Dado que el émbolo se extiende esencialmente la longitud del dispositivo, el émbolo es en general al menos tan largo como la cubierta protectora, y en general más largo puesto que se extiende fuera del orificio laparoscópico. Por ejemplo, el émbolo 92' puede ser de 200 mm a 800 mm, tal como 300 a 600 mm, y en general de al menos o aproximadamente al menos o 300 a 400 mm. La retracción del émbolo 92' aspira el fluido, tal como un terapéutico, o aire, y el empuje del émbolo 92' expulsa el fluido, tal como un terapéutico, o aire del cilindro de jeringa.

El dispositivo 60' tiene una aguja de inyección 81 que está situada dentro de la cubierta protectora de aguja 72' que puede ser enfundada y desenfundada en la punta distal de la aguja 81. Con referencia a la figura 18A, descrita con más detalle más adelante, la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73 tiene un canal de aguja 733 que guía la aguja hacia fuera de la cubierta protectora de aguja 72' cuando está desenfundada como se muestra en la figura 10. Como se muestra en la figura 10, la aguja de inyección tiene una punta biselada suficiente para penetrar o perforar un tejido u órgano.

Como se explica mejor más adelante, dado que la aguja de inyección 81 está unida directamente al cilindro de jeringa 91' en el extremo distal del dispositivo, la aguja de inyección es relativamente corta. Esto evita problemas de caída de presión que pueden producirse cuando las agujas son más largas. Esto también significa que el volumen muerto en el dispositivo 60', que es el volumen de fluido que se carga en el cilindro de jeringa 91', pero no puede ser expulsado del dispositivo e inyectado al tejido, es en general pequeño. Dado que los terapéuticos son a menudo costosos o limitados, un dispositivo de inyección que minimice la cantidad de volumen muerto es ventajoso. Los factores que influyen en la cantidad de volumen muerto incluyen la longitud de la aguja, el diámetro de la aguja, y el diámetro del cilindro de jeringa. En caso de una aguja larga, la cantidad de aire en la aguja a menudo no es tolerable en el paciente y el tejido objetivo y /u órgano. Por lo tanto, hay que sacar el aire de la aguja y la aguja algunas veces "se ceba". Después de la inyección, la cantidad de fluido restante en la trayectoria del fluido entre la punta del émbolo y la punta de la aguja de inyección 81 no puede ser expulsada completamente, y de este modo da lugar a un volumen muerto. En el caso de una aguja larga, la cantidad de volumen muerto es así más grande. En el dispositivo 60', el cilindro de jeringa 91' está situado cerca de la punta de la cubierta protectora de aguja 72', y el volumen muerto se produce solamente en la punta del cilindro de jeringa 91' y la aguja de inyección 81.

La figura 14 ilustra una vista transversal alargada del controlador de cubierta protectora de aguja 71' y el émbolo 92' se extiende a través del controlador de cubierta protectora de aguja 71'. El controlador de cubierta protectora de aguja 71' está colocado en el lado próximo de la cubierta protectora de aguja 72'. El controlador de cubierta protectora de aguja 71' tiene los componentes que controlan el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72', conecta el extremo próximo y distal del dispositivo, y es el conducto por el que el émbolo 92' se desplaza entre el extremo próximo y distal del dispositivo. El controlador de cubierta protectora de aguja 71' está configurado para ser sujetado y manipulado por un operador, tal como un cirujano. Como se ha discutido anteriormente, el controlador de cubierta protectora de aguja 71' puede ser de cualquier forma y tamaño que sea conveniente para permitir al operador sujetar y manipular el dispositivo, y es típicamente de forma cilíndrica. El diámetro del controlador de cubierta protectora de aguja 71' es tal que puede sujetarse en la palma de la mano de un adulto medio, y es en general de 20 mm a 100 mm de diámetro con una longitud de 50 mm a 225 mm. El controlador de cubierta protectora de aguja puede contener opcionalmente una empuñadura exterior para manipulación.

Como se muestra en la figura 10 y la figura 14, el controlador de cubierta protectora de aguja 71' incluye un alojamiento de controlador 710 que encierra componentes internos al controlador de cubierta protectora de aguja 71', y el extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72'. Como se ha discutido anteriormente, el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 puede hacerse de cualquier material adecuadamente elástico y rígido, tal como cualquier material polimérico, incluyendo plásticos, o caucho, metales, cerámicas, compuestos, u otros materiales adecuados conocidos por los expertos en la técnica. El alojamiento de controlador 710 se hace típicamente de polipropileno, poliestireno, polietileno, cloruro de polivinilo, poliuretano, silicona, caucho o acrílico. Como se ha discutido anteriormente, el alojamiento 710 puede hacerse por cualquier método de fabricación conocido por los expertos en la técnica, y puede hacerse como una sola pieza o puede hacerse de dos o más piezas que se unen juntas, por ejemplo, con adhesivo, uniones de bloqueo o sujetadores.

Como se muestra en la figura 10 y la figura 14, el controlador de cubierta protectora de aguja 71' tiene un posicionador externamente accesible 711. Como se ha descrito anteriormente, el posicionador 711 está configurado en el controlador de cubierta protectora de aguja 71' de manera que sea móvil tanto hacia adelante como hacia atrás en relación al controlador de cubierta protectora de aguja 71'. Como se ha descrito anteriormente, el posicionador 711 engancha con la cubierta protectora de aguja 72' a través de un elemento de conexión 713, y puede ser usado para deslizar la cubierta protectora de aguja 72'. Esta conexión permite el movimiento del posicionador 711 entre las posiciones delantera o trasera para controlar el movimiento de la cubierta protectora de aguja entre dos posiciones fija o bloqueada, las posiciones enfundada y desenfundada. La posición enfundada protege o cubre la aguja de inyección, mientras que la posición desenfundada expone la aguja.

Con referencia a la figura 14, el elemento de conexión 713 está conectado al extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72', y la parte inferior del posicionador 711. La conexión del elemento de conexión 713 con el extremo próximo de la cubierta protectora de aguja es tal que la cubierta protectora de aguja 72' es longitudinalmente móvil en relación al alojamiento de controlador 710 y la aguja de inyección 81. Por ejemplo, el extremo distal del exterior del elemento de conexión 713 está enganchado con la cavidad interior próxima de la cubierta protectora de aguja 72' alrededor de su circunferencia. Las conexiones del elemento de control con el posicionador 711 y la cubierta protectora de aguja 72' pueden ser por soldadura, adhesivo, uniones de bloqueo, sujetadores u otro medio adecuado.

Como se ha descrito anteriormente en general, el elemento de conexión 713 se mueve dentro de una cavidad o lumen hueco 717 contenido dentro del alojamiento 710 del controlador de cubierta protectora de aguja 71' que está cerrado en ambos extremos en relación al alojamiento 710. El lumen de controlador 717 acomoda el elemento de conexión 713 de manera que el elemento de conexión 713 pueda deslizarse o moverse fácilmente hacia adelante o hacia atrás de manera restringida. Por ejemplo, el elemento de conexión 713 puede ser cilíndrico y encajar dentro de una cavidad de lumen hueco cilíndrico 717. Como se muestra en la figura 14, y se explica mejor más adelante, el elemento de conexión 713 tiene una cavidad hueca interna dimensionada para encajar el émbolo 92' que pasa a su través.

El movimiento del elemento de conexión 713 es controlado por el posicionador 711. Como se muestra en las figuras 10 y 14, el posicionador 711 tiene una porción superior sobresaliente o cabeza que sale del controlador de cubierta protectora de aguja 71' donde puede ser movida hacia adelante o hacia atrás por el operador. Como se muestra en la figura 14, dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71', el cuerpo del posicionador 711 está muescado en sus lados o está configurado de otro modo para engancharse con topes de cubierta protectora 715 o 716. Los topes de cubierta protectora 715 y 716 son surcos en el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 que encajan el cuerpo muescado del posicionador y atrapan el posicionador 711 de manera que no se pueda mover.

Como se ejemplifica en la figura 13 con el dispositivo ejemplar 60, el dispositivo 60' también tiene un elemento de bloqueo y liberación opcional 712 configurado en el posicionador 711 para facilitar el bloqueo y la liberación del posicionador con los surcos del tope de cubierta protectora 715 o 716. Por ejemplo, el elemento de bloqueo y liberación 712 puede ser un resorte u otro medio elástico. El mecanismo que controla el bloqueo y la liberación del posicionador 711 con los surcos del tope de cubierta protectora 715 o 716 por el elemento de bloqueo y liberación 712 es como se ha descrito anteriormente, por lo que las fuerzas vertical o lateral hacia abajo bloquean o liberan el posicionador 711 de los topes de cubierta protectora 715 o 716. El empuje hacia abajo sobre el posicionador 711 permite al posicionador deslizarse y encajar en los topes de cubierta protectora 715 o 716.

El movimiento del posicionador 711 entre los topes de cubierta protectora 715 y 716 mueve el elemento de conexión 713, y de este modo también mueve la cubierta protectora de aguja 72' de manera que pueda efectuar una transición desde las posiciones enfundada y desenfundada por el control del posicionador por el operador. Cuando el posicionador está en la posición inversa 711c como se ejemplifica en la figura 14, el tope distal de cubierta protectora 715 está libre y el posicionador 711 está fijado en el tope próximo de cubierta protectora 716, desenfundando de este modo la aguja de inyección de modo que quede expuesta. Aunque no se muestra en la figura 14, el posicionador 711 también puede estar en la posición delantera 711a ejemplificada en la figura 13, donde el tope próximo de cubierta protectora 716 está libre y el posicionador 711 está encajado en el tope distal de la cubierta protectora 715, enfundando de este modo la aguja de inyección de manera que esté protegida. Como una posición adicional, el posicionador 711 también puede estar en una posición intermedia 711b ejemplificada en la figura 15, donde tanto el tope distal de la cubierta protectora 715 como el tope próximo de cubierta protectora 716 están libres y no enganchan con el posicionador 711.

Como se muestra en la figura 14, el émbolo 92' pasa a través del lumen interno 717 del controlador de cubierta protectora de aguja 71' y pasa a través de una cavidad central del elemento de conexión 713, pero no está unido directamente al controlador de cubierta protectora de aguja 71' o el elemento de conexión 713. Por lo tanto, el elemento de conexión 713 se puede mover independientemente alrededor del émbolo 92', y el émbolo 92' puede moverse independientemente a través del elemento de conexión 713. Como se ha discutido anteriormente, debido a que la cubierta protectora de aguja 72' está conectada directamente al elemento de conexión 713 contenido en el lumen de controlador 717, el émbolo 92' entra en la cavidad interna de la cubierta protectora de aguja 72' dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71'. El émbolo 92' reside en el extremo distal del controlador de cubierta protectora de aguja 71' donde está contenido dentro del lumen 723 de la cubierta protectora de aguja 72'.

Con referencia a las figuras 18A y 18B, el émbolo 92' se extiende distal y longitudinalmente a través de la cubierta protectora de aguja 72' donde se engancha con el extremo próximo del cilindro de jeringa 91'. La aguja de inyección 81 está conectada directamente al interior del cilindro de jeringa 91' en el extremo distal del cilindro de jeringa 91'. La aguja de inyección 81 tiene una punta biselada suficiente para penetrar o perforar un tejido u órgano. La aguja de inyección 81 se hace típicamente de metal o aleación, tal como acero inoxidable quirúrgico u otro metal de grado médico. El tamaño y el diámetro de la aguja de inyección 81 se selecciona en base a parámetros descritos anteriormente en general. Como se ha descrito anteriormente, se emplea típicamente una aguja de diámetro pequeño 81 para reducir la fuerza requerida para insertar la aguja en el tejido u órgano objetivo, y para reducir el trauma del tejido u órgano objetivo. Por ejemplo, la aguja de inyección 81 es de un calibre entre 25 y 34, tal como una aguja de calibre 25, calibre 26, calibre 27, calibre 28, calibre 29, calibre 30 o calibre 31, y es típicamente de calibre 27.

En el extremo distal del dispositivo 60', la cubierta protectora de aguja 72' termina en una punta distal 73 que tiene un canal de aguja 733. El canal de aguja 733 es de tamaño suficiente para encajar la aguja de inyección 81 de modo que la aguja de inyección pueda extenderse y retraerse a través del canal de aguja 733 cuando la cubierta protectora de aguja 72' se mueva. En la figura 18A, la aguja de inyección 81 está cubierta por la cubierta protectora de aguja 72' y no atraviesa el canal de aguja 733. Con referencia a la figura 12A, el dispositivo 60' de la figura 18A está en la posición enfundada 72a. En la figura 18B, la aguja de inyección 81 se extiende fuera de la cubierta protectora de aguja 72' y no atraviesa el canal de aguja 733. Con referencia a la figura 12C, el dispositivo 60' de la figura 18B está en la posición desenfundada 72c.

Como se muestra en las figuras 18A y 18B, debido a que el cilindro de jeringa 91' no está conectado a la cubierta protectora de aguja 72', la cubierta protectora de aguja 72' se mueve independientemente alrededor de la jeringa 91'. En la posición desenfundada, la cubierta protectora de aguja 72' está retraída, pero el cilindro de jeringa 91' y la aguja de inyección 81 están fijos y no se mueven. Por ejemplo, como se muestra en la figura 18B, debido a que la cubierta protectora de aguja 72' está retraída, el tamaño del lumen de la cubierta protectora 723 es más corto en comparación con el de la figura 18A cuando la cubierta protectora de aguja 72' no está retraída. En la posición desenfundada mostrada en la figura 18B, el extremo distal del cilindro de jeringa 91' toca la punta distal de la cubierta protectora 73. Una muesca puede estar configurada en la punta distal 73 con el fin de acomodar el cilindro de jeringa 91' en la posición desenfundada 72c. Esto demuestra que el movimiento de la cubierta protectora, como se ha descrito anteriormente con referencia a la figura 14 usando el posicionador 711, solamente controla el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72', mientras que la posición del cilindro de jeringa 91' y de la aguja de inyección 81 del dispositivo son estacionarias con respecto a la posición del posicionador 711.

Como se ha descrito anteriormente, en la posición desenfundada, la extensión que la aguja de inyección 81 se extiende o expone fuera del dispositivo 60' es una función de la distancia entre los topes de cubierta protectora 715 y 716 como se muestra en la figura 14. Esta distancia es una función de la aplicación concreta del dispositivo, el tejido concreto objetivo, el sujeto a tratar y otras consideraciones. Por ejemplo, la aguja desenfundada que se expone no deberá ser tan larga que pueda penetrar fácilmente hasta el otro lado de un tejido objetivo. En general, con referencia a la mayoría de los tejidos objetivos (por ejemplo, hígado), la porción de la aguja de inyección 81 mostrada en la figura 18B que puede estar desenfundada o expuesta es en general menos de 1 cm, tal como de 2 mm a 10 mm, y en general no más de 5 mm. Para un niño, la longitud puede ser más pequeña, y es en general menos de 4 mm. Para aplicaciones en el útero, la longitud puede ser de 2 mm a 3 mm. En general, la longitud total de la aguja de inyección 81 en el dispositivo 60' es ligeramente más larga que la punta desenfundada de la aguja que se extiende fuera del dispositivo. Como se muestra en la figura 18B, la extensión de longitud extra es suficiente para considerar la distancia de la punta de cubierta protectora distal 73 y la extensión en que el extremo distal de la aguja está conectado al cilindro de jeringa 91'. Por ejemplo, la longitud total de la aguja de inyección 81 puede variar de 5 mm a 40 mm, por ejemplo, se 10 mm a 40 mm, por ejemplo, una aguja de 12,7 mm, 25,4 mm o 38,1 mm.

La figura 18C proporciona una vista en perspectiva correspondiente de la cubierta protectora de aguja mostrada en la figura 18A en la posición enfundada 72a. La figura 18D proporciona una vista en perspectiva correspondiente de la cubierta protectora de aguja mostrada en la figura 18B en la posición desenfundada 72c. En las figuras 18A y D, la cubierta protectora de aguja 72' es opaca, pero tiene una ventana de visibilidad 725 para ver el cilindro de jeringa 91' y la aguja de inyección 81 tanto si está enfundada como desenfundada.

El dispositivo 60' puede ser desechable o reutilizable. Por ejemplo, el dispositivo 60' puede sacarse del orificio laparoscópico y desecharse, o recargarse y reutilizarse. El dispositivo 60' también puede ser un dispositivo estéril. Por ejemplo, el dispositivo 60' puede cargarse a través de la aguja de inyección 81 en un entorno estéril, tal como un quirófano estéril. El dispositivo 60' puede estar precargado con el fluido, tal como un terapéutico, y proporcionarse como una jeringa precargada estéril. Además, la distribución de dispositivos precargados desechables estériles se logra fácilmente usando este dispositivo 60' debido a la integración completa del cilindro de jeringa en el eje de la aguja, minimizando de este modo la contaminación que puede producirse cuando el cilindro de jeringa y el dispositivo deben ser envasados o almacenados por separado. Alternativamente, la aguja de inyección 81 puede introducirse en un recipiente con el fluido, tal como una composición terapéutica, y el émbolo 92' puede retraerse para volver a cargar la composición fluida, tal como un terapéutico, en el cilindro de jeringa 91'.

Con referencia a las figuras y la descripción anteriores, los ejemplos de la forma de operación del dispositivo de inyección 60' implican cargar en primer lugar el dispositivo 60' con un fluido, tal como un terapéutico. Con el eje de aguja 72' en la posición desenfundada 72c, la aguja de inyección 81 se puede insertar en un vial o un recipiente de fluido, tal como un terapéutico, y el émbolo de jeringa integrada 92' se puede retraer para cargar la jeringa con el fluido, tal como un terapéutico. Opcionalmente, se puede usar un adaptador de vial cuando se carga la jeringa con el compuesto terapéutico, de tal manera que el dispositivo largo se pueda estabilizar sobre un vial o recipiente de fluido, tal como un terapéutico, cargando el cilindro de jeringa 92'. Una vez que la jeringa está cargada, la cubierta protectora de aguja 72' puede colocarse en la posición enfundada 72a, y el dispositivo se puede insertar en un orificio laparoscópico para colocar el dispositivo cerca del sitio de inyección. En el sitio de inyección (tejido objetivo), la cubierta protectora de aguja 72' se puede desenfundar 72c, y la aguja de inyección 81 se puede exponer para inyección. Si es necesario, el émbolo de jeringa integrado 92' puede ser retraído para aspirar fluidos del sitio de inyección, para comprobar la colocación de la aguja de inyección 81 en el sitio de inyección. La ventana de visibilidad de la jeringa 725 se puede usar para visualizar la aspiración y el movimiento del émbolo 92'. Una vez que se determina el sitio de colocación de la aguja, el émbolo 92' puede presionarse, para inyectar el fluido, tal como un terapéutico, al tejido objetivo. Después de la inyección, la cubierta protectora de aguja 72' puede colocarse en la posición desenfundada 72a, para proteger los órganos no objetivos y prevenir la perforación accidental de la aguja, antes de sacar el dispositivo laparoscópico del sitio de inyección y a través del orificio laparoscópico.

3. Dispositivo de inyección acoplable

Las figuras 11, 15 y 19A-D describen el dispositivo de inyección 60" y sus componentes y características. El dispositivo de inyección mostrado en la figura 11 incluye la cubierta protectora de aguja 72", el controlador de cubierta protectora de aguja 71', el émbolo 92" y una jeringa acoplable 910 que tiene la aguja de inyección 81, el cilindro de jeringa 91", y el émbolo auxiliar asociado 920. La cubierta protectora de aguja 72" del dispositivo de inyección es de una longitud suficiente para permitir el acceso laparoscópico al objetivo de interés, y en general de una longitud de 200 mm a 600 mm, por ejemplo, de 250 a 400 mm, y en general al menos o aproximadamente al menos o 300 mm. El dispositivo es cilíndrico en general alrededor del eje longitudinal, teniendo en general un diámetro más pequeño en la región de la cubierta protectora de aguja 72" y la región del émbolo 92" y un diámetro más grande en la región de controlador de aguja 71'. La cubierta protectora de aguja 72" del dispositivo se introduce típicamente a través del orificio (por ejemplo, orificio laparoscópico). El diámetro de la cubierta protectora de aguja 72" es típicamente de entre 3 mm y 12 mm, y típicamente de 5 mm a 10 mm. Se entiende que porciones del dispositivo externo al orificio laparoscópico pueden tener un diámetro mayor de 10 mm. Por ejemplo, el controlador de la cubierta protectora del cuerpo de la aguja 71' puede tener un diámetro suficientemente grande, a condición de que pueda ser agarrado o manipulado fácilmente por el operador. El cuerpo controlador de cubierta protectora de aguja 71' es sujetado por el operador, típicamente un cirujano, para manipular y colocar el dispositivo 60", controlar la cubierta protectora de aguja 72" y soportar el dispositivo mientras se manipula el émbolo 92".

El dispositivo de inyección 60" está adaptado de manera que una jeringa acoplable 910 con aguja de inyección 81, cilindro de jeringa 91" y émbolo auxiliar asociado 920 pueda acoplarse temporalmente. Como se muestra en la figura 11, el cilindro de jeringa 91" es de forma cilíndrica con un centro hueco que puede encajar el émbolo auxiliar 920 de manera que el émbolo pueda retroceder y avanzar dentro del cilindro de jeringa. El émbolo auxiliar 920 está situado en el lado próximo del cilindro de jeringa 91" y es móvil de manera que pueda retroceder y avanzar dentro del cilindro de jeringa 91". El émbolo auxiliar 920 puede retraerse para cargar el cilindro de jeringa 91" con el fluido, tal como un terapéutico, o presionarse para expulsar o inyectar el fluido en el tejido objetivo. El émbolo auxiliar 920 también puede retraerse en el sitio de inyección para comprobar la colocación de la aguja. Como se explica más adelante, el movimiento del émbolo auxiliar 920 cuando está acoplado en el dispositivo es controlado por el émbolo 92". El émbolo auxiliar 920 es cilíndrico para moverse en el cilindro de jeringa 91", y se hace de un material que permite un movimiento fácil a través del cilindro de jeringa, tal como un plástico, por ejemplo, polipropileno o polietileno.

El émbolo auxiliar 920 tiene una cabeza de émbolo 95 en el extremo próximo del émbolo que puede ser agarrada convenientemente por el operador para manipular el émbolo, o estar configurada de otra forma para controlar el movimiento del émbolo auxiliar 920. Por ejemplo, el émbolo auxiliar 920 puede ser movido y controlado independientemente, por ejemplo, cuando la jeringa acoplable 910 está en la posición no acoplada (más explicada más adelante). En otros casos, cuando la jeringa acoplable 910 está acoplada en el dispositivo 60", el movimiento del émbolo auxiliar 920 es controlado por el émbolo 92" en el extremo próximo del dispositivo 60" a través de un adaptador de émbolo 951 (mejor explicado más adelante). La cabeza de émbolo 95 también se hace en general de plástico. La punta distal del émbolo auxiliar 920 se hace en general de silicona u otro caucho natural o sintético para proporcionar un cierre hermético dentro del cilindro de jeringa 91" cuando se desplaza dentro del cilindro de jeringa 91".

El émbolo auxiliar 920 es de longitud suficientemente larga para permitir su asociación con el interior del cilindro de jeringa 91" con el fin de expulsar el fluido, tal como un terapéutico, a través del extremo distal del cilindro de jeringa 91" y a la aguja de inyección 81 conectada a él. Por ejemplo, el émbolo auxiliar 920 puede tener una longitud de entre 50 mm y 100 mm, típicamente de 70 mm a 90 mm. La retracción del émbolo auxiliar 920 aspira el fluido o aire, y el empuje del émbolo auxiliar 920 expulsa el fluido o aire del cilindro de jeringa.

El cilindro de jeringa 91" es en general claro y transparente. El cilindro de jeringa 91" se puede hacer de plástico o vidrio u otro material adecuado, y en particular se hace de plástico tal como polipropileno, polietileno, policarbonato u otro material claro. Como se ha descrito anteriormente, el cilindro de jeringa 91" puede tener calibraciones o marcas en la superficie externa para indicar el volumen del agente dentro del cilindro. Como se ha descrito anteriormente, el cilindro de jeringa 91" puede tener una capacidad de volumen desde el rango de 0,5 ml a 20 ml (es decir, de 0,5 cc a 20 cc), y en general es de 0,5 ml a 3 ml (es decir, de 0,5 cc a 3 cc), tal como al menos o aproximadamente una jeringa de 1 ml (es decir, 1 cc). Típicamente, se administran de 200 pl a 600 pl del fluido, tal como un terapéutico, al lugar objetivo, y el volumen del cilindro de jeringa es 1 ml.

La jeringa acoplable 910 del dispositivo 60" tiene una aguja de inyección 81 que está situada en el extremo distal del cilindro de jeringa 91", y, por lo tanto, en el extremo distal del dispositivo 60" cuando la jeringa acoplable 910 está acoplada en el dispositivo 60" (se explica mejor más adelante). La aguja de inyección 81 puede estar conectada directa o indirectamente al cilindro de jeringa 91". Por ejemplo, la aguja de inyección 81 puede estar fijada directamente, por ejemplo, con un adhesivo, unión o moldeo, al interior del cilindro de jeringa 91" en el extremo distal del cilindro de jeringa 91". En otros ejemplos, el extremo distal del cilindro de jeringa 91" puede tener un encaje Luer u otro adaptador que sea compatible con un eje en el extremo próximo de la aguja de inyección 81.

Como se muestra en la figura 11, la aguja de inyección tiene una punta biselada suficiente para penetrar o perforar un tejido u órgano. La aguja de inyección 81 se hace típicamente de metal o aleación, tal como acero inoxidable quirúrgico u otro metal de grado médico. El tamaño y el diámetro de la aguja de inyección 81 se selecciona en base a parámetros descritos en general anteriormente. Como se ha descrito anteriormente, se emplea típicamente una aguja de diámetro pequeño 81 para reducir la fuerza necesaria para introducir la aguja en el tejido u órgano objetivo, y para reducir el trauma del tejido u órgano objetivo. Por ejemplo, la aguja de inyección 81 es de calibre entre 25 y 34, por ejemplo, una aguja de calibre 25, calibre 26, calibre 27, calibre 28, calibre 29, calibre 30 o calibre 31, y es típicamente de calibre 27.

Dado que la aguja de inyección 81 está unida directamente al cilindro de jeringa 91", la aguja de inyección es relativamente corta. Esto evita problemas de caída de presión que pueden producirse con agujas más largas. De forma similar al dispositivo 60' descrito anteriormente, esto también significa que existe generalmente un pequeño volumen muerto creado por el dispositivo 60". Por ejemplo, la longitud total de la aguja de inyección 81 puede variar de 5 mm a 40 mm, por ejemplo, de 10 mm a 40 mm, tal como una aguja de 12,7 mm, 25,4 mm o 38,1 mm. En general, se desea usar una aguja más corta con el fin de evitar problemas relacionados con el volumen muerto y las caídas de presión.

La cubierta protectora de aguja 72" puede ser opaca o puede ser transparente o clara. La cubierta protectora de aguja 72" es en general sólida en la porción próxima de la cubierta protectora de aguja 720, pero tiene una cavidad abierta 726 en su porción distal. La jeringa acoplable 910 que tiene un émbolo auxiliar 920, cilindro de jeringa 91" y aguja de inyección 81 está configurada de manera que pueda ser acoplada y desacoplada en la cavidad abierta de la cubierta protectora, y de una manera en la que la cubierta protectora de aguja 72" es móvil alrededor de la jeringa acoplable 910. Como se muestra en la figura 11 y la figura 19a , la cavidad abierta 726 es un corte en la parte media superior de la cubierta protectora de aguja 72". El lado interior de la cavidad abierta 726 de la cubierta protectora puede estar alineado con un revestimiento de adaptador de jeringa 96 de manera que la cubierta protectora se mueva independientemente del revestimiento de adaptador de jeringa 96. El revestimiento de adaptador de jeringa 96 también tiene una cavidad abierta de tamaño sustancialmente similar.

Por ejemplo, como se muestra en las figuras 19A y 19B, un revestimiento de adaptador de jeringa 96 puede extenderse a través de la cubierta protectora, de manera que la cubierta protectora se mueva independientemente alrededor del revestimiento de adaptador de jeringa 96. El revestimiento de adaptador de jeringa 96 puede estar conectado o fijado en su extremo próximo al controlador de cubierta protectora de aguja 71' y tiene una cavidad abierta en su extremo distal para formar un alojamiento para la jeringa acoplable. Por ejemplo, el revestimiento de adaptador de jeringa 96 puede ser un tubo hipodérmico que tiene una sección distal quitada para formar un alojamiento para la jeringa acoplable. El tubo puede tener un diámetro más pequeño que la porción interior de la cubierta protectora de aguja 72" de manera que el tubo puede extenderse a y a través de la cubierta protectora donde puede estar conectado al controlador de cubierta protectora de aguja 71' en una posición fija.

La cavidad abierta del revestimiento de adaptador de jeringa 96 puede tener una cavidad de descanso de émbolo 960, una cavidad de descanso de cilindro 962, y dos acopladores de cilindro 961 y 963. La cavidad de descanso de cilindro 962 está flanqueada por dos acopladores de cilindro 961 y 963, que son cierres o accesorios adaptados para asentar o fijar el cilindro de jeringa 91" en su extremo próximo y distal, respectivamente. El tamaño de la cavidad de descanso de cilindro 962 y la distancia entre los dos acopladores de cilindro 961 y 963 permiten el acoplamiento con el cilindro de jeringa 91". Si el cilindro de jeringa 91" tiene surcos para encajar en los acopladores de cilindro 961 y 963, la longitud entre los dos acopladores de cilindro 961 y 963 es la misma que la longitud entre los surcos correspondientes en el cilindro de jeringa 91". La porción del cilindro de jeringa 91" que puede acoplar con los acopladores de cilindro 961 y 963 puede ser restringida configurando el cilindro de jeringa 91" con surcos estrechos en sus extremos próximo y distal que encajan los acopladores 961 y 963, respectivamente. Esto asegura que el cilindro de jeringa 91", cuando esté fijado en la cavidad abierta 726, esté alineado apropiadamente para enfundar y desenfundar la aguja de inyección 81. Los acopladores de cilindro 961 y 963 pueden ser de tamaños similares, o pueden ser de tamaños diferentes dependiendo del tamaño y configuración concretos del cilindro de jeringa 91". Los acopladores de cilindro 961 o 963 pueden ser rígidos o flexibles, y se pueden hacer de metal o materiales poliméricos tales como plásticos. Los acopladores de cilindro 961 y 963 pueden ser elementos extrusionados del revestimiento de adaptador de jeringa 96, o pueden ser partes separadas que están unidas a la parte expuesta del revestimiento de adaptador de jeringa 96. La cavidad de descanso de cilindro 962 y los acopladores 961 y 963 no están conectados directamente a la cubierta protectora de aguja de manera que la cubierta protectora de aguja 72" se mueva alrededor e independientemente del revestimiento de adaptador de jeringa 96, que incluye la cavidad de descanso del cilindro y los acopladores.

Un adaptador de émbolo 951 que es parte del extremo distal del émbolo 92" está situado en el extremo próximo de la cavidad 726. El adaptador de émbolo 951 descansa dentro de la cavidad abierta del revestimiento de adaptador de jeringa 96 cuando el émbolo 92" se retrae en una posición extendida. Como se discute más adelante, el émbolo 92" es móvil dentro del lumen del revestimiento de adaptador de jeringa 96 con el fin de controlar el movimiento del émbolo auxiliar 920. La distancia entre el acoplador de cilindro 961 y el adaptador de émbolo 951 cuando el émbolo 92" está en su posición extendida (es decir, extraído a su máxima longitud hacia afuera del cilindro de jeringa) crea una cavidad de descanso de émbolo 960 dentro del revestimiento de adaptador de jeringa 96 de tamaño suficiente para encajar el émbolo auxiliar 920 en su posición extendida.

Por lo tanto, la longitud de la cavidad abierta 726 de la cubierta protectora de aguja 72" y la cavidad abierta del revestimiento de adaptador de jeringa 96 es suficiente para encajar la jeringa acoplable 910. En algunos casos, la cavidad puede abarcar toda la longitud de la cubierta protectora de aguja 72", a excepción de la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73' discutida más adelante. Típicamente, la cavidad abierta 726 es de 50 mm a 250 mm de longitud. Por consiguiente, la cavidad abierta del revestimiento de adaptador de jeringa 96, que tiene una longitud sustancialmente similar a la cavidad abierta 726 de la cubierta protectora de aguja, es de 50 mm a 250 mm de longitud. La longitud de las cavidades abiertas también depende del diámetro de la cubierta protectora de aguja 72", el volumen, la longitud y el diámetro de la jeringa acoplable 910. Si se necesita un volumen más grande del cilindro de jeringa 91" para una inyección específica, la longitud del cilindro de jeringa 91" y las cavidades abiertas se pueden hacer más grandes. Sin embargo, la longitud de carrera del émbolo auxiliar 920 se limita a menos de la mitad de toda la longitud de la cubierta protectora de aguja 72", porque tanto el émbolo auxiliar extendido completamente 920 como el cilindro de jeringa 91” pueden encajar en la longitud de la cubierta protectora de aguja 72" y las cavidades abiertas. La longitud de carrera del émbolo 92" también está limitada a la longitud de carrera máxima del émbolo auxiliar 920. Por lo tanto, si se necesita un volumen más grande del cilindro de jeringa 91", el diámetro de la cubierta protectora de aguja 72" puede ser más grande. La longitud y el diámetro óptimos del cilindro de jeringa 91" en relación a la longitud de carrera y la longitud de la cubierta protectora de aguja 72", incluyendo la longitud de la porción próxima de la cubierta protectora de aguja 720, pueden determinarse empíricamente en base al diámetro de los orificios laparoscópicos, el tipo de cirugía y el volumen requerido del cilindro de jeringa.

Las cavidades abiertas terminan en la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73'. La punta distal de la cubierta protectora de aguja 73' es sólida, a excepción de que tiene una ranura de aguja abierta 76 en su parte superior. La ranura de aguja 76 es una abertura estrecha suficiente para que la aguja de inyección 81 caída a la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73' donde se puede alinear con el canal de aguja 733 para guiar la aguja de inyección 81 hacia afuera cuando esté desenfundada. La longitud y el diámetro de la ranura 76 es suficiente para encajar la aguja de inyección 81. Por ejemplo, la ranura de aguja 76 es de 5 mm a 40 mm de largo, por ejemplo, de 10 mm a 40 mm. La anchura de la ranura de aguja es de 0,2 a 2 mm, por ejemplo, de 0,3 a 1 mm.

Las figuras 19A y 19B ilustran las configuraciones acoplable y desacoplada de la jeringa acoplable 910 con el revestimiento de adaptador de jeringa 96 y la cubierta protectora de aguja 72". Por ejemplo, la figura 19A muestra la jeringa acoplable 910 en la posición no acoplada 910a. Como se muestra en la figura 19A, un revestimiento de adaptador de jeringa 96 está dentro de la cubierta protectora de aguja 72". Una cavidad abierta del revestimiento de adaptador de jeringa 96 configurada en la cavidad abierta 726 de la cubierta protectora de aguja 72" está configurada para encajar la jeringa acoplable 910 como se ha descrito anteriormente. La figura 19B muestra la jeringa acoplable 910 en la posición acoplada 910b. En la posición acoplada 910b, la jeringa acoplable 910 está posicionada en el lado distal del controlador de cubierta protectora de aguja 71'. Cuando está en la posición acoplada 910b, la aguja de inyección 81 está situada en el interior de la cubierta protectora de aguja 72" y puede enfundarse y desenfundarse en la punta distal de la aguja 81 como se discute más adelante.

La capacidad de acoplamiento en el acoplador de jeringa accesible por la cavidad abierta 726 de la cubierta protectora de aguja 72" y la cavidad abierta del revestimiento de adaptador de jeringa 96 permite la visualización del cilindro de jeringa en el dispositivo 60" de manera que el agente administrado o los fluidos aspirados puedan ser visualizados. Por ejemplo, como se ha discutido anteriormente, dado que algunas aplicaciones requieren inyección directa en el parénquima, y no en un vaso o conducto biliar, se puede usar la capacidad de aspirar y visualizar fluido de la zona de la aguja que ha penetrado para confirmar la necesidad de colocación en el parénquima, al mismo tiempo que se evitan las inyecciones en la vasculatura o los conductos biliares.

Además, la capacidad de quitar o acoplar la jeringa 910 en el dispositivo de inyección 60" también proporciona ventajas, que incluyen la facilidad de cargar el cilindro de jeringa, el intercambio de carga de jeringa y la esterilidad de la jeringa. Por ejemplo, un cilindro de jeringa estéril 91" puede ser usado convenientemente cuando se prepara o carga la jeringa con un fluido, tal como una composición terapéutica u otras soluciones, en el cilindro de jeringa. Si se desea, se puede encajar una aguja esterilizada por separado 81 en el cilindro de jeringa 91", por ejemplo, con un adaptador de encaje Luer, para poder cargar un fluido, tal como un terapéutico, en el cilindro de jeringa 91". El cilindro de jeringa 91" también se puede cargar por separado antes de usar el dispositivo 60", o se puede usar un cilindro de jeringa precargado 91". Además, puede usarse una variedad de tipos y tamaños de jeringa con tal de que sean acoplables con el dispositivo 60". En algunos casos, varios tipos diferentes de jeringas pueden ser usados para un paciente, si es necesario. En los casos donde sea necesario que la jeringa pueda ser recargada o se necesite un fluido adicional, tal como un terapéutico, se pueden acoplar jeringas nuevas o recargadas.

Como se muestra en la figura 11, el émbolo 92" está situado en el extremo próximo del dispositivo 60" donde puede ser controlado y operado por el operador fuera del orificio laparoscópico. El émbolo 92" pasa a través del controlador de cubierta protectora de aguja 71' y la porción próxima de la cubierta protectora de aguja 72". El émbolo 92" es generalmente cilíndrico y móvil dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71' y la cubierta protectora de aguja 72". El émbolo 92" se hace de un material que permite un movimiento fácil a través del controlador de cubierta protectora de aguja 71' y la cubierta protectora de aguja 72". Típicamente, el émbolo 92" se hace de plástico, por ejemplo, polipropileno o polietileno. El extremo distal del émbolo 92" tiene un adaptador de émbolo 951 que está expuesto a través de la cavidad abierta 726 en la cubierta protectora de aguja 72" donde se asocia con el émbolo auxiliar 920. El émbolo 92" es de longitud suficientemente larga para permitir su asociación con el émbolo auxiliar 920 en la cubierta protectora de aguja 72" cuando el émbolo auxiliar 920 está acoplado en la cavidad 726. Por ejemplo, la longitud del émbolo 92" puede variar de 50 mm a 500 mm, por ejemplo, de 100 mm a 400 mm o de 100 mm a 200 mm. El émbolo 92" es en general más largo que el émbolo auxiliar 920.

El adaptador de émbolo 951 tiene un surco o muesca para conectar con el émbolo auxiliar 920 a través de la cabeza de émbolo 95' del émbolo auxiliar 920. El adaptador de émbolo 951 es de un tamaño y forma suficiente de modo que la cabeza de émbolo 95' del émbolo auxiliar 920 pueda asentar o fijarse en la cavidad de descanso de émbolo ^{9 6 0}. Como se muestra en la figura 19B, cuando la cabeza de émbolo 95' del émbolo auxiliar 920 está encajada o fijada en el adaptador de émbolo 951, el émbolo auxiliar 920 y el émbolo 92" están conectados de manera que el movimiento del émbolo 92" controle el movimiento del émbolo auxiliar 920. El émbolo 92" también tiene una cabeza de émbolo 95 en el extremo próximo del dispositivo que puede ser agarrada convenientemente por el operador para manipular el émbolo 92", y de este modo también el émbolo auxiliar 920. Por ejemplo, el empuje del émbolo 92" también empuja el émbolo auxiliar 920 y expulsa el fluido o aire del cilindro de jeringa 91".

La figura 15 representa una vista en sección transversal ampliada del controlador de la cubierta protectora de la aguja 71' y el émbolo 92" extendido a través del controlador de cubierta protectora de aguja 71'. El controlador de cubierta protectora de aguja 71' está colocado en el lado próximo de la cubierta protectora de aguja 72”. El controlador de cubierta protectora de aguja 71' tiene los componentes que controlan el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72", conectan el extremo distal y próximo del dispositivo, y es el conducto por el que el émbolo 92" se desplaza entre los extremos próximo y distal del dispositivo. El controlador de cubierta protectora de aguja 71' está configurado para ser sujetado y manipulado por un operador, tal como un cirujano. Como se ha discutido anteriormente, el controlador de cubierta protectora de aguja 71' puede ser de cualquier forma y tamaño que sea conveniente para que el operador pueda sujetar y manipular el dispositivo, y es típicamente de forma cilíndrica. El diámetro del controlador de cubierta protectora de aguja 71' es tal que pueda ser sujetado en la palma de un adulto medio, y es en general de 20 mm a 100 mm de diámetro con una longitud de 50 mm a 225 mm. El controlador de cubierta protectora de aguja puede tener opcionalmente una empuñadura exterior para manipulación.

Como se muestra en la figura 11 y la figura 15, el controlador de cubierta protectora de aguja 71' incluye un alojamiento de controlador 710 que encierra los componentes dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71', y el extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72". Como se ha discutido anteriormente, el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 puede hacerse de cualquier material adecuadamente elástico y rígido, tal como cualquier material polimérico, incluyendo plásticos, o caucho, metales, cerámicas, compuestos, u otro material adecuado conocido por los expertos en la técnica. El alojamiento de controlador 710 se hace típicamente de polipropileno, poliestireno, polietileno, cloruro de polivinilo, poliuretano, silicona, caucho o acrílico. Como se ha discutido anteriormente, el alojamiento 710 se puede hacer por cualquier método de fabricación conocido por los expertos en la técnica, y puede hacerse como una sola pieza o puede hacerse de dos o más piezas que se unen, por ejemplo, con adhesivo, uniones de bloqueo o sujetadores.

Como se muestra en la figura 11 y la figura 15, el controlador de cubierta protectora de aguja 71' tiene un posicionador accesible desde fuera 711. Como se ha descrito anteriormente, el posicionador 711 está configurado en el controlador de cubierta protectora de aguja 71' de manera que sea móvil tanto hacia adelante como hacia atrás en relación al controlador de cubierta protectora de aguja 71'. Como se ha descrito anteriormente, el posicionador 711 está enganchado con la cubierta protectora de aguja 72" a través de un elemento de conexión 713, y puede ser usado para deslizar la cubierta protectora de aguja 72". Esta conexión permite el movimiento del posicionador 711 entre las posiciones hacia adelante y hacia atrás para controlar el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72" entre dos posiciones fijas o bloqueadas, las posiciones enfundada y desenfundada. La posición desenfundada protege u oculta la aguja de inyección, mientras que la posición desenfundada expone la aguja.

Con referencia a la figura 15, el elemento de conexión 713 está conectado al extremo próximo de la cubierta protectora de aguja 72", y la parte inferior del posicionador 711. La conexión del elemento de conexión 713 con el extremo próximo de la cubierta protectora de aguja es tal que la cubierta protectora de aguja 72" sea longitudinalmente móvil en relación al alojamiento de controlador 710 y la aguja de inyección 81. Por ejemplo, el extremo distal del exterior del elemento de la conexión 713 está enganchado con el lumen interno próximo 723 de la cubierta protectora de aguja 72" alrededor de su circunferencia. Las conexiones del elemento de control con el posicionador 711 y la cubierta protectora de aguja 72" pueden ser por soldadura, adhesivo, uniones de bloqueo, sujetadores u otro medio adecuado.

Como se ha descrito anteriormente en general, el elemento de conexión 713 se mueve dentro de una cavidad hueca o lumen 717 contenidos dentro del alojamiento 710 del controlador de cubierta protectora de aguja 71' que está cerrado en ambos extremos con relación al alojamiento 710. El lumen de controlador 717 acomoda el elemento de conexión 713 de manera que el elemento de conexión 713 puede deslizar o moverse fácilmente hacia delante o hacia atrás de manera restringida. Por ejemplo, el elemento de conexión 713 puede ser cilíndrico y encajar dentro de una cavidad de lumen cilíndrica hueca 717. Como se muestra en la figura 15, y discute más adelante, el elemento de conexión 713 tiene una cavidad hueca interna dimensionada para encajar el émbolo 92" que pasa a su través.

El movimiento del elemento de conexión 713 es controlado por el posicionador 711. Como se muestra en las figuras 11 y 15, el posicionador 711 tiene una porción o cabeza superior sobresaliente que sale del controlador de cubierta protectora de aguja 71' donde puede ser movida hacia adelante o hacia atrás por el operador. Como se muestra en la figura 15, dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71', el cuerpo del posicionador 711 está muescado en sus lados o está configurado de otro modo para enganchar con topes de cubierta protectora 715 o 716. Los topes de cubierta protectora 715 y 716 son surcos en el alojamiento de controlador de cubierta protectora de aguja 710 que encajan el cuerpo muescado del posicionador y atrapan el posicionador 711 de manera que no se pueda mover.

Como se ejemplifica en la figura 13 con el dispositivo ejemplar 60, el dispositivo 60" también tiene un elemento opcional de bloqueo y liberación 712 configurado en el posicionador 711 para facilitar el bloqueo y la liberación del posicionador con los surcos de los topes de cubierta protectora 715 o 716. Por ejemplo, el elemento de bloqueo y liberación 712 puede ser un resorte u otro medio elástico. El mecanismo que controla el bloqueo y la liberación del posicionador 711 con los surcos de los topes de cubierta protectora 715 o 716 por el elemento de bloqueo y liberación 712 es como se ha descrito anteriormente, por lo que las fuerzas descendentes, verticales o laterales liberan o bloquean el posicionador 711 de los topes de cubierta protectora 715 o 716. El empuje hacia abajo del posicionador 711 permite que el posicionador deslice y encaje en cualquiera de los topes de cubierta protectora 715 o 716.

El movimiento del posicionador 711 entre los topes de cubierta protectora 715 y 716 mueve el elemento de conexión 713, y por ello también mueve la cubierta protectora de aguja 72" de manera que pueda pasar de una a otra de las posiciones enfundada y desenfundada por control del posicionador por el operador. Cuando el posicionador está en la posición intermedia como se ejemplifica en la figura 15, tanto el tope distal de cubierta protectora 715 como el tope próximo de cubierta protectora 716 están libres y no enganchados con el posicionador 711. Aunque no se muestra en la figura 15, el posicionador 711 también puede estar en la posición delantera 711a como se ejemplifica en la figura 13, donde el tope próximo de cubierta protectora 716 está libre y el posicionador 711 encaja en el tope distal de la cubierta protectora 715, enfundando por ello la aguja de inyección de manera que esté protegida. Como una posición adicional, aunque no se muestra en la figura 15, el posicionador también puede estar en la posición inversa 711c como se muestra en la figura 14, donde el tope distal de cubierta protectora 715 está libre y el posicionador 711 encaja en el tope próximo de cubierta protectora 716, desenfundando así la aguja de inyección de manera que esté expuesta.

Como se muestra en la figura 15, el émbolo 92" pasa a través del lumen interior 717 del controlador de cubierta protectora de aguja 71' y pasa a través de una cavidad central del elemento de conexión 713, pero no está unido directamente al controlador de cubierta protectora de aguja 71' o el elemento de conexión 713. Por lo tanto, el elemento de conexión 713 se puede mover independientemente alrededor del émbolo 92", y el émbolo 92" se puede mover independientemente a través del elemento de conexión 713. Como se ha discutido anteriormente, debido a que la cubierta protectora de aguja 72" está conectada directamente al elemento de conexión 713 contenido en el lumen de controlador 717, el émbolo 92" entra en la cavidad interior de la cubierta protectora de aguja 72" dentro del controlador de cubierta protectora de aguja 71'. El émbolo 92" sale del extremo distal del controlador de cubierta protectora de aguja 71' donde está contenido dentro de la cavidad hueca de la cubierta protectora de aguja 72".

En el extremo distal del dispositivo 60", la cubierta protectora de aguja 72" termina en una punta distal de la cubierta protectora de aguja 73' que tiene un canal de aguja 733 que es de tamaño suficiente para encajar la aguja de inyección 81. Cuando la jeringa acoplable 910 está acoplada en el dispositivo en la posición acoplada 910b como se muestra en las figuras 19B-D, la aguja de inyección 81 encaja a través del surco 76 donde se alinea pasando a través del canal de aguja 733 de manera que la aguja de inyección 81 pueda extenderse y retraerse a través del canal de aguja 733 cuando la cubierta protectora de aguja 72" se mueva. En la figura 19B, la aguja de inyección 81 está encajada en el surco 76 y está contenida en la cubierta protectora de aguja 72", pero no cruza a través de la porción distal del canal de aguja 733. Con referencia a la figura 12A, el dispositivo 60" de la figura 19B está en la posición desenfundada 72a. En la figura 19C, la aguja de inyección 81 se extiende fuera de la cubierta protectora de aguja 72" y atraviesa la porción distal a través del canal de aguja 733. Con referencia a la figura 12C, el dispositivo 60" de la figura 19C está en la posición desenfundada.

Como se muestra en las figuras 19B y 19C, dado que el cilindro de jeringa 91" no está conectado a la cubierta protectora de aguja 72", la cubierta protectora de aguja 72" se mueve independientemente alrededor del cilindro de jeringa 91". En la posición desenfundada 72c representada en la figura 19C, la cubierta protectora de aguja 72" se ha retraído, pero el cilindro de jeringa 91" y la aguja de inyección 81 están fijos y no se mueven. Por ejemplo, como se muestra en la figura 19C, dado que la cubierta protectora de aguja 72" está retraída, la porción distal del cilindro de jeringa 91" está cubierta por la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73. En contraposición, en la posición desenfundada 72a representada en la figura 19B, la cubierta protectora no está retraída, de manera que el extremo distal del cilindro de jeringa 91" no está cubierto por la punta distal de la cubierta protectora de aguja 73. Por lo tanto, el movimiento de la cubierta protectora de aguja 72" entre las posiciones enfundada y desenfundada disminuye la cantidad que el cilindro de jeringa 91" está expuesto en la cavidad acoplada del dispositivo 60".

Como se ha descrito anteriormente, en la posición desenfundada 72c representada en la figura 19C, la extensión que la aguja de inyección 81 se extiende o expone fuera del dispositivo 60" es una función de la distancia entre los topes de cubierta protectora 715 y 716 como se muestra en la figura 15 (y las figuras 13 y 14 relacionadas). Esta distancia es una función de la aplicación concreta del dispositivo, el tejido particular objetivo, el sujeto a tratar y otras consideraciones. Por ejemplo, la aguja desenfundada que está expuesta no deberá ser tan larga que pueda penetrar fácilmente hasta el otro lado del tejido objetivo. En general, con referencia a la mayoría de los tejidos objetivo (por ejemplo, hígado), la porción de la aguja de inyección 81 mostrada en la figura 19C que puede estar desenfundada o expuesta es en general menos de 1 cm, por ejemplo, de 2 mm a 10 mm, y en general no más de 5 mm. Para un niño, la longitud puede ser más pequeña, y es en general menos de 4 mm. Para aplicaciones en el útero, la longitud puede ser de 2 mm a 3 mm. En general, la longitud total de la aguja de inyección 81 en el dispositivo 60" es ligeramente más larga que la punta de la aguja desenfundada que se puede extender fuera del dispositivo en la posición completamente desenfundada. Como se muestra en la figura 19C, la extensión de la longitud extra es suficiente para tener en cuenta la porción del extremo próximo de la aguja de inyección 81 aún contenida en la punta distal de la cubierta protectora 73' y el extremo distal del cilindro de jeringa 91" cuando el dispositivo está en la posición desenfundada. Por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, la longitud total de la aguja de inyección 81 puede variar de 5 mm a 40 mm, por ejemplo, de 10 mm a 40 mm, tal como una aguja de 12,7 mm, 25,4 mm o 38,1 mm.

La expulsión o salida de un fluido, tal como un terapéutico, u otra solución a través de la aguja de inyección se controla presionando el émbolo 92" que realiza la depresión del émbolo auxiliar 920 debido a la conexión lograda por el adaptador de émbolo 951. Con referencia a la figura 19C, el émbolo 92” está en una posición extendida, de tal manera que el émbolo auxiliar 920 también está en una posición extendida. En contraposición, la figura 19D ilustra el émbolo 92" en la posición presionada, de manera que el émbolo auxiliar 920 también está en la posición presionada. Esto permite el suministro del fluido, tal como un terapéutico, al tejido objetivo. El émbolo 92" también puede ser usado para controlar la extracción de fluidos del sitio de inyección si se requiere extracción para comprobar la colocación de la aguja. Esto se logra extrayendo o tirando del émbolo 92" que, a través de su conexión con el émbolo auxiliar 920, también retrae el émbolo auxiliar 920. El fluido extraído puede ser visible en el cilindro de jeringa 91" donde no está cubierto por la cubierta protectora de aguja 72".

La jeringa acoplable 910 (que tiene el émbolo auxiliar 920, el cilindro de jeringa 91" y la aguja de inyección 81) y/o el dispositivo 60" puede ser desechable o reutilizable. Por ejemplo, después de la inyección o el agotamiento del fluido, tal como un terapéutico, del cilindro de jeringa 91", o cuando sea deseable por otra razón, la jeringa acoplable 910 puede ser retirada del orificio laparoscópico. Una jeringa acoplable nuevamente cargada 910 puede ser acoplada en el dispositivo 60". La jeringa acoplable nuevamente cargada 910 puede contener el cilindro de jeringa acoplable previamente usado 91" que puede ser recargado, o puede ser una jeringa acoplable nuevamente precargada 910. alternativamente, el dispositivo 60" puede ser retirado del orificio laparoscópico y colocado después de un uso. En los casos donde se precisan inyecciones estériles, el cilindro de jeringa 91" puede cargarse con el fluido, tal como un terapéutico, en un entorno estéril, tal como un quirófano estéril, y luego acoplarse en el dispositivo 60". Alternativamente, se puede usar una jeringa precargada estéril acoplable 910, que pueda acoplarse en el dispositivo 60".

Con referencia a las figuras y la descripción anteriores, los ejemplos de la forma de operación del dispositivo de inyección 60" implican cargar en primer lugar una jeringa acoplable 910 con fluido, tal como un terapéutico, antes de acoplar la jeringa en el adaptador de jeringa en el revestimiento de adaptador de jeringa 96 situado dentro de la cubierta protectora de aguja 72". Una vez que la jeringa acoplable 910 está cargada, la jeringa se acopla en el acoplador de jeringa por enganche con los acopladores de cilindro 961 y 963 y el adaptador de émbolo 951. La cubierta protectora de aguja 72" puede colocarse en la posición enfundada 72a, y el dispositivo puede introducirse en un orificio laparoscópico para colocarlo cerca del sitio objetivo. En el sitio de inyección (tejido objetivo), la cubierta protectora de aguja 72" puede desenfundarse 72c, y la aguja de inyección 81 puede exponerse para inyección. Si es necesario, el émbolo de control 92" puede retraerse para aspirar fluidos del sitio de inyección, por ejemplo, para comprobar la colocación de la aguja de inyección 81 en el sitio de inyección. El fluido aspirado es visible en el extremo distal del cilindro de jeringa 91" en la cubierta protectora de aguja 72". El émbolo de control 92" puede presionarse, para inyectar el fluido, tal como un terapéutico, al tejido objetivo. Después de la inyección, la cubierta protectora de aguja 72" puede colocarse en la posición enfundada 72a, para proteger los órganos no objetivo y evitar pinchazos accidentales con la aguja, antes de sacar el dispositivo laparoscópico del sitio de inyección y a través del orificio laparoscópico.

F. Sistemas y kits

El dispositivo de sujeción de banda puede proporcionarse como sistemas o kits en combinación con otros materiales médicos que pueden ser usados junto con los procedimientos médicos concretos que emplean el dispositivo de sujeción de banda. Por ejemplo, el dispositivo de sujeción de banda puede proporcionarse como sistemas en combinación con otros instrumentos o herramientas quirúrgicas, en particular otras herramientas usadas para cirugías mínimamente invasivas. En particular, el dispositivo de sujeción de banda puede proporcionarse como sistemas en combinación con pinzas de agarre, pinzas, dispositivos de inyección, bombas, manómetros, tensiómetros, dispositivos o instrumentos laparoscópicos o médicos de uso rutinario junto con el dispositivo de sujeción de banda. Los sistemas y kits también pueden proporcionarse en combinación con una composición farmacéutica u otro agente de fármaco que pueda ser empleado en el procedimiento de sujeción.

En ejemplos concretos, el dispositivo de sujeción de banda se proporciona como un sistema en combinación con un dispositivo de inyección que puede ser usado en métodos y procedimientos que emplean el dispositivo de sujeción de banda. En particular, el dispositivo de inyección puede ser uno que sea capaz de alojar o almacenar para inyección directa un fluido, tal como un terapéutico, por ejemplo, biológico, quimioterapéutico o terapia génica (es decir, molécula de ácido nucleico) en un tejido objetivo. Por ejemplo, el dispositivo de inyección puede ser uno que pueda ser usado en combinación con el dispositivo de sujeción de banda en el método de suministro de ácido nucleico compartimentado descrito en este documento, para administrar un agente de ácido nucleico a un tejido o un órgano o una porción del mismo que ha sido compartimentado usando el dispositivo de sujeción de banda. Típicamente, el dispositivo de inyección es un dispositivo de inyección laparoscópico. En particular, la presente invención proporciona un sistema o kit proporcionado como una combinación que tiene una banda de sujeción descrita en este documento en la Sección B y el dispositivo de inyección descrito en este documento en la Sección E. Tal sistema o kit puede ser usado en el método de suministro de ácido nucleico compartimentado.

El sistema o kit puede proporcionarse opcionalmente para contener una composición farmacéutica a emplear con el dispositivo de inyección. Por ejemplo, cualquiera de las composiciones descritas en este documento en la Sección D.4 que contienen un ácido nucleico o un agente suministrado que contiene una molécula de ácido nucleico puede proporcionarse incluidas en una combinación que tenga un dispositivo de inyección. Las composiciones pueden estar contenidas en el dispositivo de inyección para administración o pueden proporcionarse por separado para ser agregadas posteriormente. El kit puede incluir, opcionalmente, instrucciones para aplicación que incluyen instrucciones para el uso del dispositivo o dispositivos, dosis, regímenes de dosificación e instrucciones para administración. También se pueden proporcionar otros reactivos. Por ejemplo, los kits pueden incluir opcionalmente implementos para mover un tejido u órgano, un temporizador con el fin de supervisar la compartimentación y otros reactivos para uso en la puesta en práctica del método.

G. Ejemplos

Se incluyen los siguientes ejemplos a efectos ilustrativos únicamente y no tienen la finalidad de limitar el alcance de la invención.

Ejemplo 1

Construcción del dispositivo de sujeción de banda

Se construyó un dispositivo de sujeción de banda del tipo representado en las figuras 1-5 y como se describe en la descripción detallada. Para permitir el acceso laparoscópico a una porción del hígado, el diámetro del componente de cubierta protectora 30 fue 10 mm y la longitud del componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40 fue 300 mm (véase, por ejemplo, la figura 1). Se usó la banda superior flexible 42 de poliuretano reforzado con fibra (Stock Drive Products, Hyde Park, N. Y.) (véase, por ejemplo, la figura 1). El globo 43 era un globo médico hecho de poliuretano de dureza media (Advanced Polymers, Salem, NH) y tenía una longitud aproximada de 10 cm para encajar en la ranura de estabilizador 44 formada en el elemento de superficie alargado 41 de la porción de pinza 40 (véase, por ejemplo, la figura 1). Se conectó una jeringa estándar de 20 ml (Becton & Dickinson Corp., Franklin, NJ) llena con aire a la línea de inflado de globo 25 para controlar el inflado del globo 43 (véase, por ejemplo, la figura 1). Antes de la introducción en la cánula de un orificio laparoscópico, el globo se dejó desinflar 43a y la primera rueda de tensión de banda 21 se giró hacia la empuñadura (es decir, en dirección hacia la izquierda) de manera que la banda flexible se colocó en forma plana 42a sobre el globo desinflado 43a (véase, por ejemplo, la figura 4A). El interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 se colocó hacia arriba (23b) hasta para evitar que la primera rueda de tensión de banda 21 girase hacia el extremo de pinza (es decir, en dirección hacia la derecha) para soltar o aflojar la banda flexible 42 (véase, por ejemplo, la figura 3B).

Ejemplo 2

Estudios de sujeción ex-vivo en Hígado de cadáver de cerdo usando el dispositivo de sujeción de banda

Se obtuvieron hígados enteros/completos recientes de un cadáver de cerdo de carniceros locales. Usando el dispositivo de sujeción de banda descrito en el Ejemplo 1, el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 se colocó en la posición bajada 23a, y la primera rueda de tensión de banda 21 se giró en dirección hacia la derecha para soltar la banda flexible para generar un bucle holgado 42b de 3 a 4 cm de altura para encajar el hígado (véase, por ejemplo, la figura 6B). El lóbulo medio izquierdo del hígado 501 se identificó, se agarró y se cortaron/seccionaron 20 cm del lóbulo del hígado. La porción de pinza 40 se colocó sobre la porción seccionada del hígado 501 (véase, por ejemplo, la figura 6C). El regulador de ajuste de cubierta protectora 31 se giró para avanzar la cubierta protectora para reducir el tamaño de la porción de pinza 40 para encajar la anatomía y el tamaño de la porción del hígado sujetada (véase, por ejemplo, la figura 6D). La primera rueda de tensión de la banda 21 se giró en dirección hacia la izquierda para reducir el tamaño del bucle holgado 42b para generar un bucle tensado 42c encajado contra la anatomía del hígado (véase, por ejemplo, la figura 6E). El globo 43 se rellenó con aire enganchando la jeringa conectada a la línea del globo 25, obteniendo un globo inflado 43b adaptado a la parte inferior de la anatomía del hígado 501 sujetada en la porción de pinza 40 (véase, por ejemplo, la figura 6F).

Una vez que el dispositivo se colocó y se encajó sobre la porción seccionada del hígado, el interruptor se colocó en la posición superior 23b para evitar que la primera rueda de tensión de banda 21 girase en dirección hacia la derecha para soltar o aflojar el bucle flexible tensionado 42c. Se identificó un vaso principal en el aspecto seccionado de la porción de hígado sujetada y se insertó un tubo de cánula de 3 cm en el hígado seccionado. Se infundieron cincuenta (50) ml de azul de bromofenol en el parénquima del hígado sujetado mediante el vaso canulado. Una vez que los 50 ml habían sido infundidos, el globo 43 se desinfló recuperando aire de la jeringa conectada a la línea del globo 25, el interruptor se movió a la posición bajada 23a para permitir el aflojamiento del bucle flexible tensado 42c, y la primera rueda de tensión de banda 21 se giró en dirección hacia la derecha para aflojar la banda flexible a su posición holgada 42b. El hígado 501 se sacó de la porción de pinza 40.

El tejido de ambos lados donde se había colocado la pinza se visualizó y analizó para determinar la presencia del tinte azul. El tinte azul se localizó solamente en la mitad del lado próximo de la porción de hígado sujetada y canulada y no penetraba al otro lado del tejido sujetado. De este modo, los resultados muestran que el dispositivo de sujeción de banda fue capaz de simular el corte de circulación y por lo tanto de lograr una compartimentación exitosa evitando la circulación de la solución de tinte azul en el lado distal de la porción de hígado sujetado.

Ejemplo 3

Expresión de la proteína reportera soluble prolongada de adenovirus inyectado después de la compartimentación de un hígado usando el dispositivo de sujeción de banda

Para valorar el alcance de la expresión del gen a largo plazo logrado con el método de suministro del gen compartimentado, se inyectó adenovirus que expresa una proteína secretable, alfa-fetoproteína (AFP), al parénquima de un hígado que había sido compartimentado con respecto a la circulación sistémica durante 30 minutos usando el dispositivo de sujeción de banda. La presencia de proteína soluble se valoró durante un tiempo post-inyección en sangre periférica para determinar la expresión prolongada del gen.

A. Métodos

El adenovirus designado Ad-pALB.AFP se derivó de adenovirus humano tipo 5 y codifica el ADNc de alfa-fetoproteína (AFP) porcino (Sus scrofa) (Genbank, número de acceso AF517770.1) conducido por un gen de albúmina de suero Sus scrofa, región promotora (Genbank, número de acceso AY033476.1). El adenovirus se hace por replicación deficiente suprimiendo la región E1. En esta región E1 eliminada, se clonó la alfa fetoproteína (AFP) del gen reportero y se construyó para ser conducida por el promotor de albúmina porcina (ALB) para especificidad con el hígado. El ADNc de AFP Sus scrofa bajo el control del promotor ALB fue sintetizado por Genscript (Piscataway, NJ) y se clonó en el plásmido pUC57. El casete de expresión en el plásmido pUC57 se subclonó en el vector de lanzadera adenoviral Dual-Basic y se recombinó con el vector Ad5 (DE1/DE3) (Vector Biolabs, Philadelphia, PA). El adenovirus designado Ad.pALB.AFP se empaquetó en células HEK293, purificadas con ultracentrifugación de cloruro de cesio y se titularon usando el ensayo de placa HEK293 convencional.

Brevemente, bajo anestesia general, se colocaron cerdos vietnamitas de 20 kilogramos (kg) (n = 3) en la posición supina. Se realizaron asepsia y antisepsia y la región abdominal se enfundó usando láminas quirúrgicas estériles. Se realizó una incisión mediana supra-umbilical de 10 cm exponiendo la cavidad abdominal y el hígado. Se extrajeron con cuidado 10 centímetros (cm) del lóbulo medio izquierdo del hígado de la cavidad abdominal.

Aproximadamente, cinco centímetros (5 cm) de la porción distal del lóbulo medio izquierdo se compartimentaron usando el dispositivo de sujeción de banda descrito en el Ejemplo 1. Usando el dispositivo de sujeción de banda del Ejemplo 1, el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 se colocó en la posición bajada 23a, y la primera rueda de tensión de banda 21 se giró hacia el extremo de pinza (es decir, en dirección hacia la derecha) para soltar la banda flexible, para generar un bucle holgado 42b de 3 a 4 cm de altura para encajar el hígado (véase, por ejemplo, la figura 6B). El lóbulo medio izquierdo del hígado 501 se tomó con pinzas de agarre y la porción de pinza 40 se colocó sobre el hígado 501 (véase, por ejemplo, la figura 6C). El regulador de ajuste de cubierta protectora 31 se giró para avanzar la cubierta protectora 32 para reducir el tamaño de la porción de pinza 40 para encajar la anatomía y el tamaño de la porción sujetada del hígado (véase, por ejemplo, la figura 6D). La primera rueda de tensión de banda 21 se giró hacia la empuñadura (es decir, en dirección hacia la izquierda) para reducir el tamaño del bucle holgado 42b para generar un bucle tensado 42c encajado contra la anatomía del hígado (véase, por ejemplo, la figura 6E). El globo 43 se rellenó con aire enganchando la jeringa conectada a la línea del globo 25, resultando en un globo inflado 43b que se adaptó a la parte inferior de la anatomía del hígado 501 sujetada en la porción de pinza 40.

Una vez que el dispositivo se colocó y se encajó sobre el hígado, el interruptor para tensión/aflojamiento de banda se colocó en la posición subida 23b para evitar que la primera rueda de tensión de banda 21 girase hacia el extremo de pinza (es decir, en dirección hacia la derecha) para soltar o aflojar el bucle flexible tensionado 42c. Usando una jeringa para insulina estándar de 1 ml, se inyectaron 0,500 ml (500 pl) de solución conteniendo 1,2xl05 pfus de Ad.pALB.AFP directamente en el parénquima de hígado compartimentado (n=2). Como un control negativo, al tercer cerdo no se le inyectó adenovirus (n=1).

La pinza hepática laparoscópica se mantuvo en posición durante 30 minutos y después se liberó del hígado. Para liberar la pinza, el interruptor para tensión/aflojamiento de banda se movió a la posición bajada para permitir el aflojamiento del bucle flexible tensado 42c, y la primera rueda de tensión de banda 21 se giró hacia el extremo de pinza (es decir, en dirección hacia la derecha) para aflojar la banda flexible de su posición holgada 42b. El hígado 501 se sacó de la porción de pinza 40. El sitio de inyección se observó durante 1 minuto para determinar hemorragia, después de lo cual, el lóbulo se reintrodujo cuidadosamente en la cavidad abdominal. La incisión del músculo abdominal se suturó usando Vycril 1. La piel se cerró a continuación con grapas quirúrgicas estándar. La incisión se cubrió y los cerdos se llevaron cuidadosamente a sus jaulas para recuperación. El cerdo de control negativo (n=1) se sometió al mismo procedimiento quirúrgico que incluye la sujeción del lóbulo durante 30 minutos, pero se le inyectó PBS.

Se extrajeron diez mililitros (10 ml) de sangre periférica de la vena yugular derecha durante el procedimiento quirúrgico antes de la inyección adenoviral y sesenta días post-inyección y cirugía. La sangre se procesó usando un tubo separador de suero (Becton Dickinson Corp., Franklin, NJ) y las muestras se dejaron coagular durante 30 minutos antes de la centrifugación a 1.000 g durante 15 minutos. Se quitó el suero, se sometió a alícuota y se almacenó a -80°C. Se detectó AFP en el suero usando el Kit ELISA AFP (Cusabio Biotech Co., Ltd., Wuhan China) para alfa-fetoproteína de cerdo, según el protocolo del fabricante.

Un cerdo del grupo inyectado con adenovirus y un control inyectado con PBS se siguieron posteriormente durante hasta 12 meses y se midieron los niveles de AFP de cada cerdo. El suero se muestreó y procesó como se ha descrito anteriormente. Debido a problemas de sensibilidad con el kit ELISA AFP, se detectó AFP usando un kit para ensayo inmunométrico quimioluminiscente secuencial de dos lugares, de fase sólida, IMMULITE 2000 AFP (Siemens Healthcare, Gwynedd, Reino Unido) según el protocolo del fabricante.

B. Resultados

1. Sesenta días iniciales

Los resultados de los sesenta días siguientes muestran que se detectó un medio basal o niveles basales de AFP de 0,4 ng/ml en el suero periférico de los animales antes de la inyección de adenovirus. En animales inyectados con adenovirus Ad.pALB.AFP como se ha descrito anteriormente, se detectó un promedio de 36 ng/ml de AFP en cerdos a 60 días post-administración de adenovirus. En contraposición, se detectaron niveles basales de AFP en cerdos de control que no recibieron adenovirus (0,4 ng/ml). Estos resultados demuestran que el suministro de adenovirus al hígado compartimentado con el dispositivo de sujeción de banda logra expresión del transgen sostenida durante al menos sesenta días (2 meses) post-transducción adenoviral.

2. Seguimiento de 12 meses

La tabla 1 expone los resultados del seguimiento durante 12 meses, donde se detectó el nivel de AFP usando el ensayo inmunométrico quimioluminiscente secuenciado de dos sitios de fase sólida. En el animal inyectado con Ad.pALB.AFP, en todos los puntos de tiempo probados post-administración se detectaron niveles de AFP en suero que son sustancialmente mayores que el control, los cuales se mantuvieron durante los 12 meses de seguimiento. Estos resultados demuestran que el suministro de adenovirus a un hígado compartimentado con el dispositivo de sujeción de banda logra expresión del transgen sostenida durante al menos un año (12 meses) post-transducción adenoviral.

Ejemplo 4

Detección sistémica de adenovirus inyectado durante y después de compartimentación de un hígado usando el dispositivo de sujeción de banda

Se inyectó adenovirus al parénquima de un hígado que había sido compartimentado de la circulación sistémica durante 30 minutos usando el dispositivo de sujeción de banda, y se valoró su presencia en la corriente sanguínea durante y después de la sujeción usando PCR cuantitativo para determinar si se produce viremia. Se usó el adenovirus designado Ad.pALB.AFP descrito en el Ejemplo 3 en estos experimentos.

De manera breve, bajo anestesia general, se colocaron cerdos de 20 kilogramos (kg) (n=3) en posición supina. Se realizó asepsia y antisepsia y la región abdominal se cubrió usando láminas quirúrgicas estériles. Se realizó una incisión supra-umbilical de 10 cm exponiendo la cavidad abdominal y el hígado. Cuidadosamente, se extrajeron 10 centímetros (cm) del lóbulo medio izquierdo del hígado de la cavidad abdominal. Se compartimentó el hígado del cerdo con el dispositivo de sujeción de banda y se inyectó con una dosis de 1,2x1010 pfus de Ad.pALB-AFP (n=2) como se describió en el Ejemplo 3. Como un control negativo, el tercer cerdo no se inyectó con adenovirus. A 1, 3 y 5 minutos post inyección adenoviral (post-inyección), se extrajeron 5 ml de sangre periférica de la vena yugular. La pinza del hígado laparoscópico se mantuvo en posición durante 30 minutos y después se liberó del hígado. Para liberar la sujeción, el interruptor para tensión/aflojamiento de banda se movió a la posición bajada para permitir el aflojamiento del bucle flexible tensado 42c, y la primera rueda de tensión de banda 21 se giró hacia el extremo de pinza (es decir, en dirección hacia la derecha) para aflojar la banda flexible de su posición holgada 42b. El hígado 501 se sacó de la porción de pinza 40. Después, a 1, 3 y 5 minutos post liberación de sujeción (post-liberación de sujeción), se extrajeron 5 ml de sangre periférica de la vena yugular. El sitio de inyección se observó durante 1 minuto para determinar hemorragia, después de lo que el lóbulo se reintrodujo cuidadosamente en la cavidad abdominal. La incisión del músculo abdominal se suturó usando Vycril 1. La piel se cerró entonces con grapas quirúrgicas estándar. La incisión se cubrió y los cerdos se llevaron cuidadosamente a sus jaulas donde se alojaron para recuperación. El cerdo de control negativo (n = 1) se sometió al mismo procedimiento quirúrgico que incluye la sujeción del lóbulo durante 30 minutos, pero se inyectó con PBS.

Las muestras de sangre obtenidas se procesaron usando un tubo separador de suero (Becton Dickinson Corp., Franklin, NJ), las muestras se dejaron coagular durante 30 minutos antes de la centrifugación a 1.000 g durante 15 minutos. Se removió el suero, se sometió a alícuota y las muestras se almacenaron a -80°C. Muestras de suero se analizaron para determinar la presencia de ADN adenoviral amplificando el gen de adenovirus 5 E4 por PCR cuantitativo. Se purificó ADN de 500 pl de muestras de suero usando el kit de purificación de ADN genómico Wizard (Promega) como indica el fabricante. Usando 10 ng de ADN por reacción PCR, se determinaron los números de copias de genoma adenoviral por amplificación de la región adenoviral 5 humana E4 (GenBank AB685372.1) usando Mezcla Maestra Verde SYBR (Applied Biosystems) y el Step One Plus System (Applied Biosystems). Los ciclos para PCR son los siguientes: un ciclo a 95°C durante 10 minutos, 40 ciclos de 15 segundos a 95°C, 1 minuto a 60°C seguido de protocolo de disociación. Los cebadores usados para amplificación son: 5'-GGAGTGCGCCGAGACAAC-3' (número de identificación de secuencia: 1) delantero y 5'-ACTACGTCCGGCGTTCCAT-3' inverso (número de identificación de secuencia: 2) (Kanerva y colaboradores, Molecular Therapy Vol.5, número 6, 2002). Para cuantificación de genomas adenovirales, se compararon las lecturas de las muestras con una curva estándar creada amplificando números conocidos de copias de genoma adenoviral (106, 105, 104, 103, 102, 10 y 1).

Los resultados se exponen en la Tabla 2. Los resultados muestran que los genomas se detectaron en cualquier punto de tiempo probado, indicando que no se produce viremia y que no existe liberación del virus en la circulación periférica inmediatamente post-Inyección adenoviral y post-liberación de la sujeción.

Ejemplo 5

Detección de adenovirus inyectado en órganos periféricos después de la compartimentación de un hígado usando el dispositivo de sujeción de banda

Para confirmar más el hallazgo de que no se produce viremia del virus inyectado como se describe en el Ejemplo 3, se determinó la presencia del virus en órganos periféricos después de la inyección de adenovirus al parénquima de un hígado compartimentado. Se compartimentó el hígado de cerdo {n= 2) con el dispositivo de sujeción de banda y se le inyectó una dosis de 1,2x1010 pfus de Ad.pALB.AFP como se describió en el Ejemplo 3. Como control negativo, se sometió un cerdo (n = 1) al mismo procedimiento quirúrgico que incluye la sujeción del lóbulo durante 30 minutos, pero se le inyectó PBS.

La sujeción se liberó después de 30 minutos y los cerdos se suturaron como se describió en el Ejemplo 3 y se dejaron recuperar. Ocho días post-transducción de hígado compartimentado, los cerdos se sacrificaron y se obtuvieron tres muestras al azar del tejido de hígado en el sitio de inyección, tejido de hígado distal al sitio de inyección, corazón, pulmón, riñón, músculo, intestino delgado, bazo, vejiga, tejido aórtico y testículos. Las muestras de tejido obtenidas se almacenaron a -80°C hasta el procesamiento. Se purificó el ADN de las muestras de tejido usando el kit de purificación de ADN genómico Wizard (Promega) como indica el fabricante.

Se analizó el ADN purificado a partir de las muestras de tejido para determinar la presencia de ADN adenoviral amplificando el gen de adenovirus 5 E4 por PCR cuantitativo como se describió en el Ejemplo 3. Los resultados se exponen en la Tabla 3. Los resultados muestran que los genomas virales estaban presentes en el hígado en el sitio de inyección en animales inyectados con adenovirus, pero no en el animal de control. Los resultados también muestran que no se detectaron genomas virales en ninguno de los otros órganos/tejidos analizados. De este modo, los resultados muestran que el dispositivo de sujeción de banda logra compartimentación del hígado, y que la transducción del hígado compartimentado evita la transducción viral de órganos/tejidos no deseados.

Ejemplo 6

Valoración del daño del tejido del hígado después de la compartimentación con el dispositivo de sujeción de banda y administración de un vector adenoviral

El daño del tejido se valoró por histología y se determinaron los niveles de biomarcadores de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) para lesión del hígado después de la compartimentación del hígado con el dispositivo de sujeción de banda y la administración de un vector adenoviral.

A. Método

Para documentar la extensión de la lesión del hígado, el lóbulo medio izquierdo de los cerdos se compartimentó con el dispositivo de sujeción de banda y se le inyectó una dosis de 1,2 x 1010 pfu, 1,2 x 105 pfu o 1,2 x 102 pfu de Ad.pALB.AFP en 500 pl, esencialmente como se describió en el Ejemplo 3 (n=3 por dosis). Un grupo de cerdos de control negativo (n= 2) se sometió al mismo procedimiento quirúrgico, incluyendo la sujeción del hígado con el dispositivo de sujeción de banda durante 30 minutos, pero se le inyectó PBS. La sujeción se liberó después de 30 minutos y los cerdos se suturaron como se describió en el Ejemplo 3 y se dejaron recuperar. Se extrajo sangre periférica de los animales antes de la sujeción, y a 24, 48, 72, 96, 120 y 144 horas post-sujeción y transducción. Ocho días post-transducción del hígado compartimentado, los cerdos que recibieron 1,2 x 1010 pfus se sacrificaron. Un cerdo que recibió 1,2 x 105 pfu de Ad.pALB.AFP y un control inyectado con PBS fueron posteriormente objeto de seguimiento mensual durante 12 meses y se determinaron los niveles de biomarcadores de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) para lesión del hígado.

Las muestras de sangre se procesaron usando un tubo separador de suero (Becton Dickinson Corp., Franklin, NJ), y las muestras se dejaron coagular durante 30 minutos antes de la centrifugación a 1.000 g durante 15 minutos. Se les extrajo suero, se sometieron a alícuota, se refrigeraron y se enviaron a La Universidad Nacional de México (UNAM) Escuela de Veterinaria, para determinación de niveles en sangre de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) usando kits comerciales (Sigma Chemicals, St. Louis MO) en un analizador automático Hitachi (Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN).

B. Resultados

1. Biomarcadores para lesión del hígado

a. Alanina aminotransferasa (ALT)

Los resultados del estudio inicial muestran que el nivel promedio de ALT en los animales de control sometidos a compartimentación con el dispositivo de sujeción de banda durante 30 minutos era del rango de entre aproximadamente 55-80 U/L, que era ligeramente mayor como media que el rango normal de los niveles de ALT de 21-46 U/L. En animales inyectados con adenovirus, la transducción del hígado adenoviral no incrementó significativamente el nivel de ALT en comparación con el observado en los animales de control a cualquier dosis probada.

La Tabla 4 muestra los resultados de la determinación del nivel ALT del estudio de seguimiento durante 12 meses con un cerdo que recibió 1,2 x 105 pfu de Ad.pALB.AFP de transducción del hígado y un control inyectado con PBS. Como se expone en la Tabla 4, durante los primeros 6 días, los niveles ALT del cerdo inyectado con Ad.pALB.AFP fueron del rango de entre aproximadamente 60-80 U/L. En el cerdo inyectado con PBS, también sometido al método de compartimentación usando el dispositivo de sujeción de banda, los valores fueron del rango de entre aproximadamente 55-60 U/L. Estos resultados indican niveles ALT ligeramente mayores que el rango normal de 21 46 U/L en ambos grupos. Los niveles ALT en general disminuyen gradualmente cayendo dentro del rango normal (21-46 U/L) dentro de aproximadamente cinco meses (150 días) tanto para cerdos inyectados con Ad.pALB.AFP como para cerdos de control.

b. Aspartato aminotransferasa (AST)

Los resultados del estudio inicial muestran que los niveles medidos medios de AST en los animales de control compartimentados con el dispositivo de sujeción de banda durante 30 minutos eran aproximadamente 60 U/L (de 80 U/L a 100 U/L en un animal), lo que también es un ligero incremento de los niveles AST por encima del rango normal de 15-55 U/L. En animales inyectados con adenovirus, la transducción del hígado adenoviral no incrementó significativamente el nivel de AST en comparación con el observado en los animales de control en cualquier dosis probada.

La Tabla 5 muestra los resultados de la determinación del nivel AST del estudio de seguimiento durante 12 meses con un cerdo que recibió 1,2 x 105 pfu de Ad.pALB.AFP de transducción de hígado y un control inyectado con PBS. Como se expone en la Tabla 5, durante los primeros 6 días, los niveles AST del cerdo inyectado con Ad.pALB. AFP era del rango de aproximadamente 60-100 U/L. En el cerdo inyectado con PBS, los valores eran del rango de aproximadamente 30-60 U/L. Estos resultados indican niveles AST ligeramente mayores que el rango normal de 15 55 U/L en el cerdo inyectado con Ad.pALB.AFP. En el seguimiento siguiente, los niveles AST cayeron dentro del rango normal (15-55 U/L) en un mes (30 días), y los niveles quedaron dentro del intervalo normal hasta el punto de tiempo de 12 meses en ambos grupos.

c. Conclusión

Los resultados demuestran que a corto plazo (por ejemplo, 1-6 días después de la compartimentación con el dispositivo de sujeción de banda y la transducción de adenovirus), los niveles ALT y AST estaban ligeramente por encima del rango normal en el grupo inyectado con adenovirus. Sin embargo, también se observó un ligero incremento en el grupo de control negativo, indicando que el procedimiento quirúrgico es probablemente la causa del ligero incremento.

Los niveles ALT y AST no fueron significativamente mayores en el grupo inyectado con adenovirus. A largo plazo (hasta 12 meses), los niveles ALT y AST volvieron al rango normal tanto para los grupos inyectados con adenovirus como para los de control. Estos resultados muestran que la transducción compartimentada adenoviral del hígado no provoca eventos de activación inmune u otras respuestas que dañan el tejido hepático con el incremento concomitante de marcadores de lesión del tejido.

2. Histología

A ocho días de la post-transducción de hígado compartimentado, se recogieron los hígados de los cerdos sacrificados y se procesó el lóbulo medio izquierdo. El tejido se fijó en 4% paraformaldehído y embebió en medio Tissue Path (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA). Se prepararon secciones del tejido de cuatro micrómetros (4 pm) de grosor y se colocaron en portaobjetos de vidrio con tejido, se contratiñeron con hematoxilina y eosina y se observaron bajo microscopía de luz a una amplificación de 60X y 190X. Estos resultados demuestran que la transducción adenoviral compartimentada del hígado no genera daño del tejido hepático en forma de un infiltrado de leucocito polimorfonuclear. Esto también pone de manifiesto que la transducción adenoviral compartimentada del hígado no inicia los eventos de activación inmune u otras respuestas que dañan el tejido hepático.

Ejemplo 7

Construcción del dispositivo de Inyección de jeringa

Se construyó un dispositivo de inyección de jeringa del tipo ilustrado en la figura 9A y como se describe en la descripción detallada. El dispositivo tiene un émbolo 92 y un cilindro de jeringa 91, un controlador de cubierta protectora de aguja 71, una cubierta protectora de aguja 72, un tubo de inyección 83 y aguja de inyección 81. Para permitir el acceso laparoscópico a una porción del hígado, el diámetro de la cubierta protectora de aguja 72 era de 5 mm y la longitud de la cubierta protectora de aguja 72 era de 300 mm (véase, por ejemplo, la figura 9A).

El dispositivo se construyó de manera que un lumen de cubierta protectora de aguja 723 dentro de la cubierta protectora de aguja 72 aloje el tubo de inyección 83 y la aguja de inyección 81 cuando esté en la posición enfundada (véase, por ejemplo, la figura 9A). La aguja de inyección es de calibre 27 estándar de 10 mm de longitud y se conectó directamente a un tubo de inyección 83 de calibre 27. El tubo de inyección 83 y la aguja de inyección 81 se hacen de acero inoxidable. El tubo de inyección 83 se fijó al cono de aguja 84 y el controlador de cubierta protectora de aguja 71 en el extremo próximo del interior del controlador de cubierta protectora de aguja 71 (véase, por ejemplo, la figura 9A). La aguja de inyección 81 se enfundó y se bloqueó deslizando el botón de bloqueo de aguja 711 hacia delante. Se rellenó una jeringa estándar de 1 cc para insulina que tiene un cilindro de jeringa 91 y un émbolo 92, pero sin una aguja, con 0,7 ml de solución y se purgó. La jeringa se unió al extremo próximo del cono de aguja 84 fuera del controlador de cubierta protectora de aguja 71 usando un adaptador de encaje Luer 93 (véase la figura 9A).

Ejemplo 8

Transducción compartimentada de hígado en un simulador laparoscópico

El dispositivo de sujeción de banda 10 descrito en el Ejemplo 1 y el dispositivo de inyección laparoscópico 60 descrito en el Ejemplo 7 fueron utilizados en un simulador laparoscópico por un cirujano/médico experto para efectuar compartimentación de una porción del lóbulo medio izquierdo de un hígado para administración de una solución inyectable. El simulador laparoscópico (Lapa-Pro, México) se colocó en un ángulo de inclinación de 35° a 45° para simular la posición Semi-Fowlers de un sujeto. La posición Semi-Fowlers facilita el acceso a la porción distal del lóbulo izquierdo del hígado humano usando gravedad para desplazar distalmente los órganos abdominales. Con respecto a un sujeto, los orificios de entrada del simulador se colocaron de la siguiente manera: un orificio de entrada en la región abdominal epigástrica; un orificio de entrada en la región abdominal umbilical; y dos orificios de entrada en la región abdominal lumbar.

Se colocó un hígado de cadáver de cerdo obtenido recientemente dentro del simulador laparoscópico. El laparoscopio se introdujo a través del orificio de entrada umbilical. El componente de cubierta protectora 30 y la porción de pinza 40 del dispositivo de sujeción de banda 10 descritos en el Ejemplo 1 se insertaron a través del orificio de entrada epigástrica. Como se describió en el Ejemplo 1, para introducción en la cánula del orificio laparoscópico, el dispositivo se colocó con el globo desinflado 43a, la primera rueda de tensión de banda 21 girada hacia el extremo de la empuñadura (es decir, en dirección hacia la izquierda) de manera que la banda flexible se colocase en forma plana 42a sobre el globo desinflado 43a, y el primer interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 colocado hacia arriba (23b) para evitar el giro de la primera rueda de tensión de banda 21 en dirección hacia la derecha para soltar o aflojar la banda flexible 42. Se insertó una pinza través del orificio de entrada lumbar distal.

El interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 se colocó en la posición bajada 23a, y la primera rueda de tensión de banda 21 se giró hacia el extremo de pinza (es decir, en dirección hacia la derecha) para soltar la banda flexible para generar un bucle holgado 42b de 3 a 4 cm de altura para encajar el hígado (véase, por ejemplo, la figura 6B). Se localizó la porción distal del lóbulo medio izquierdo de hígado del cadáver de cerdo. Al menos 5 cm del lóbulo medio izquierdo del hígado 501 se manipularon cuidadosamente en el bucle desenrollado 42b del dispositivo de sujeción de banda usando las pinzas de agarre de manera que la porción del hígado se aplanase sobre el elemento de superficie alargado 41 de la porción de pinza 40 (véase, por ejemplo, la figura 6C). El regulador de ajuste de cubierta protectora 31 se giró para avanzar la cubierta protectora 32 para reducir el tamaño de la porción de pinza 40 para encajar la anatomía y el tamaño de la porción del hígado sujetada (véase, por ejemplo, la figura 6D). La primera rueda de tensión de banda 21 se giró hacia el extremo de la empuñadura (es decir, en dirección hacia la izquierda) para reducir el tamaño del bucle holgado 42b para generar un bucle tensado 42c encajado contra la anatomía del hígado para simular el corte de circulación o la compartimentación de la porción del hígado (véase, por ejemplo, la figura 6E). El globo 43 se rellenó con aire enganchando la jeringa conectada a la línea del globo 25, obteniendo un globo inflado 43b que se adaptaba a la parte inferior de la anatomía del hígado 501 sujetada en la porción de pinza 40 (véase, por ejemplo, la figura 6F).

Una jeringa estándar de 1 cc para insulina se rellenó con 0,7 ml de solución de agua de grifo y se purgó. La jeringa llena que tenía un cilindro de jeringa 91 y émbolo 92 se unió al cono de aguja 84 en el extremo próximo del controlador de cubierta protectora de aguja 71. El botón de bloqueo de aguja 711 en el controlador de cubierta protectora de aguja 71 se deslizó hacia atrás para desbloquear el botón de bloqueo de aguja 711 y desenfundar una aguja. Todo el dispositivo de inyección de jeringa se purgó presionando el émbolo hasta que se observó líquido en la punta de la aguja (aproximadamente 200 pl). El botón de bloqueo de aguja 711 en el controlador de cubierta protectora de aguja 71 se deslizó después hacia delante para bloquear el botón de bloqueo de aguja 711 en la posición delantera 711a y para enfundar la aguja de inyección 81. El dispositivo de inyección de jeringa con la aguja desenfundada se introdujo en el simulador a través del orificio de entrada lumbar izquierdo próximo. Usando el monitor de laparoscopio, el punto del dispositivo de inyección se colocó cerca del sitio de inyección. La aguja de inyección 81 en el dispositivo de inyección laparoscópico se desenfundó deslizando el botón de la aguja 711 hacia atrás y bloqueando el botón en la posición trasera 711c. La punta de la aguja de inyección 81 se introdujo en el tejido parenquimal asegurándose de que no atravesase el tejido. Una vez que la punta de la aguja de inyección 81 se colocó cuidadosamente dentro del parénquima, el émbolo 92 se presionó hasta que se inyectaron 500 pl del líquido.

El botón de bloqueo de aguja 711 en el controlador de cubierta protectora de aguja 71 se deslizó hacia adelante para bloquear el botón de bloqueo de aguja 711 en la posición delantera 711a y para enfundar la aguja. El dispositivo de inyección laparoscópico 60 se sacó del simulador. Para liberar la sujeción del hígado, el globo 43 se desinfló recuperando aire de la jeringa conectada a la línea del globo 25, el interruptor para tensión/aflojamiento de banda 23 se movió a la posición bajada 23a para permitir el aflojamiento del bucle flexible tensado 42c, y la primera rueda de tensión de banda 21 se giró en dirección hacia la derecha para aflojar la banda flexible de su posición holgada 42b. Una vez liberada, el procedimiento se terminó. El hígado 501 se sacó de la porción de pinza 40. El dispositivo de sujeción de banda 10 se sacó del simulador.

Dado que las modificaciones serán evidentes para los expertos en la técnica, se pretende que esta invención sea limitada únicamente por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de sujeción (10) para cirugía mínimamente invasiva, incluyendo:

a) un elemento de superficie alargado (41) que tiene un extremo próximo y un extremo distal;

b) un artículo deformable biocompatible (4) que descansa en el elemento de superficie en el extremo distal del elemento de superficie; y

c) una banda flexible (42) que tiene un extremo próximo y un extremo distal, donde:

la banda flexible forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible en el elemento de superficie, el bucle cerrado es capaz de ajustar en un tejido o un órgano o porción del mismo durante cirugía mínimamente invasiva; y el extremo próximo de la banda flexible está configurado para ser tensado de forma ajustable de modo que la porción de la banda flexible que forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible pueda ser acortada o alargada, por lo que el bucle puede sujetar un tejido o un órgano o porción del mismo; y se caracteriza porque el elemento de superficie alargado es cóncavo para formar un estabilizador (45) sobre la que el artículo deformable biocompatible descansa.

2. El dispositivo de sujeción de la reivindicación 1, incluyendo además una cubierta protectora (32) que tiene un lumen incluyendo un extremo próximo y un extremo distal, donde:

el lumen de la cubierta protectora encierra una porción del elemento de superficie alargado y la banda flexible; y el elemento de superficie es más largo que la cubierta protectora, por lo que el lumen de la cubierta protectora no encierra el artículo deformable biocompatible que descansa en el estabilizador en el extremo distal del elemento de superficie.

3. El dispositivo de sujeción de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el artículo deformable biocompatible se hace de un material seleccionado de entre una espuma elastomérica, una silicona, un elastómero, caucho de silicona, un gel viscoelástico, un hidrogel y un material de película no elastomérico.

4. El dispositivo de sujeción de la reivindicación 3, donde el material se selecciona de entre poliuretano, polietileno, tereftalato de polietileno (PET), tereftalato de polietileno glicol modificado (PETG), etileno acetato de vinilo (EVA) y silicona.

5. El dispositivo de sujeción de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el artículo deformable biocompatible es un globo (43).

6. El dispositivo de sujeción para cirugía mínimamente invasiva de la reivindicación 1, donde el artículo deformable biocompatible es un globo inflable (43).

7. El dispositivo de sujeción de la reivindicación 6, incluyendo además una cubierta protectora (32) que tiene un lumen incluyendo un extremo próximo y un extremo distal, donde:

el lumen de la cubierta protectora tiene una línea de inflado de globo que tiene un extremo próximo y un extremo distal, el extremo distal está en comunicación con el extremo próximo del globo inflable para controlar el inflado del globo;

el lumen de la cubierta protectora encierra una porción del elemento de superficie alargado, la banda flexible y la línea de inflado de globo; y

el elemento de superficie es más largo que la cubierta protectora, por lo que el lumen de la cubierta protectora no encierra el globo inflable que descansa en el estabilizador en el extremo distal del elemento de superficie.

8. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 2-7, donde la cubierta protectora está configurada de manera que sea linealmente móvil a lo largo del elemento de superficie para acortar o alargar la porción del elemento de superficie que no está encerrada por la cubierta protectora.

9. El dispositivo de sujeción para cirugía mínimamente invasiva de la reivindicación 1, incluyendo además:

d) una cubierta protectora (32) que tiene un lumen incluyendo un extremo próximo y un extremo distal,

donde:

el lumen de la cubierta protectora encierra una porción del elemento de superficie alargado y la banda flexible; y el elemento de superficie es más largo que la cubierta protectora, por lo que el lumen de la cubierta protectora no encierra el artículo deformable biocompatible que descansa en el elemento de superficie en el extremo distal del elemento de superficie; y

e) un regulador ajustable (31) para controlar el movimiento de la cubierta protectora linealmente a lo largo del elemento de superficie, donde:

el regulador ajustable está conectado operativamente a la cubierta protectora; y

el regulador ajustable está configurado en el dispositivo de modo que la rotación axial del regulador ajustable con respecto a la cubierta protectora mueva linealmente la cubierta protectora con respecto al elemento de superficie para avanzar o retirar la cubierta protectora al regulador ajustable, acortando o alargando por ello la porción del elemento de superficie encerrado por el lumen de la cubierta protectora.

10. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, incluyendo además una empuñadura (20) conectada al extremo próximo del elemento de superficie, donde la empuñadura incluye:

una caja incluyendo un interior y un exterior;

una primera rueda tensora (21) montada en la caja para acceso por parte de un operador para tensar de forma ajustable la banda flexible; y

el extremo próximo de la banda flexible está enganchado operativamente con la primera rueda tensora, por lo que el movimiento de la rueda tensora acorta o alarga la porción de la banda flexible que forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible en el extremo distal del elemento de superficie alargado.

11. El dispositivo de sujeción de la reivindicación 10, donde:

la primera rueda tensora (21) está conectada operativamente a una segunda rueda tensora (22) de modo que el movimiento de la primera rueda tensora efectúe un movimiento simultáneo de la segunda rueda tensora en la misma dirección; y

la segunda rueda tensora está configurada para mantener la banda flexible alrededor de su circunferencia exterior, por lo que el movimiento de la primera rueda tensora acorta o alarga la porción de la banda flexible que forma un bucle cerrado con el artículo deformable biocompatible en el extremo distal del elemento de superficie alargado.

12. El dispositivo de sujeción de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, donde la empuñadura incluye además un interruptor móvil (23) montado en la empuñadura que controla la dirección de movimiento de la primera rueda tensora.

13. El dispositivo de sujeción de la reivindicación 12, donde:

el interruptor está montado con una porción fuera de la caja que es accesible por un operador y una porción dentro de la caja que está acoplada operativamente a un trinquete (24) situado cerca del interruptor, por lo que el movimiento del interruptor mueve el trinquete;

el movimiento del trinquete engancha la primera rueda tensora; y

la posición del trinquete determina la dirección en que la primera rueda tensora puede moverse.

14. El dispositivo de sujeción de la reivindicación 1, donde:

el artículo deformable biocompatible en b) es un globo inflable (43) con un extremo próximo y un extremo distal, donde el globo descansa a lo largo del extremo distal del elemento de superficie alargado en el estabilizador formado por el elemento de superficie cóncava; y donde el dispositivo incluye además:

d) una cubierta protectora (32) que tiene un lumen incluyendo un extremo próximo y un extremo distal, donde: el lumen de la cubierta protectora tiene una línea de inflado de globo que tiene un extremo próximo y un extremo distal, por lo que el extremo distal está en comunicación con el extremo próximo del globo inflable para controlar el inflado del globo;

el lumen de la cubierta protectora encierra una porción del elemento de superficie alargado, la banda flexible y la línea de inflado de globo, descansando la línea de inflado de globo en el estabilizador del elemento de superficie entre la banda flexible y el elemento de superficie;

el elemento de superficie es más largo que la cubierta protectora, por lo que el lumen de la cubierta protectora no encierra el globo inflable que descansa en el estabilizador en el extremo distal del elemento de superficie; y la cubierta protectora está configurada para ser linealmente móvil a lo largo del elemento de superficie para acortar o alargar la porción del elemento de superficie que no está encerrada por la cubierta protectora;

el regulador ajustable está conectado operativamente al extremo próximo de la cubierta protectora; y el regulador ajustable está configurado en el dispositivo de modo que la rotación axial del regulador ajustable con respecto a la cubierta protectora mueva la cubierta protectora linealmente con respecto al elemento de superficie para avanzar o retirar la cubierta protectora al regulador ajustable, acortando o alargando por ello la porción del elemento de superficie encerrado por el lumen de la cubierta protectora; y

f) una empuñadura (20) colocada próxima al regulador ajustable y conectado al extremo próximo del elemento de superficie, donde la empuñadura incluye:

una caja incluyendo un interior y un exterior;

una primera rueda tensora (21) montada en la caja para acceso por parte de un operador para tensar de forma ajustable la banda flexible;

una segunda rueda tensora (22) que está conectada operativamente a la primera rueda tensora de modo que el movimiento de la primera rueda tensora efectúe el movimiento simultáneo de la segunda rueda tensora en la misma dirección, estando configurada la segunda rueda tensora para mantener el extremo próximo de la banda flexible alrededor de su circunferencia exterior;

un trinquete (24) que está configurado dentro de la caja y capaz de ser conectado operativamente a la primera rueda tensora, por lo que el movimiento del trinquete engancha la primera rueda tensora; y

un interruptor móvil (23) montado en la empuñadura que controla la dirección de movimiento de la primera rueda tensora, el interruptor está montado teniendo una porción fuera de la caja que es accesible por un operador y una porción dentro de la caja que está acoplada operativamente al trinquete situado cerca de la porción interior del interruptor, por lo que el movimiento del interruptor mueve el trinquete, enganchando por ello la primera rueda tensora para acortar o alargar la porción de la banda flexible que forma el bucle cerrado con el globo en el extremo distal del elemento de superficie alargado, por lo que el tamaño del bucle cerrado es ajustable para sujetar un tejido u órgano o porción del mismo durante cirugía mínimamente invasiva.

15. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde el elemento de superficie alargado es de una longitud y diámetro suficientes para acceder a un tejido o un órgano o porción del mismo a través de un orificio endoscópico durante la cirugía mínimamente invasiva.

16. El dispositivo de sujeción de la reivindicación 15, donde la cirugía mínimamente invasiva es laparoscopia.

17. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde el tejido u órgano o porción del mismo se selecciona de entre el hígado, el páncreas, la vesícula biliar, el bazo, el estómago, los órganos reproductores y porciones de los mismos.

18. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde el artículo deformable biocompatible es un globo (43) y donde la banda flexible está compuesta de material por lo que el bucle cerrado tiene una zona abierta entre el globo y la banda flexible en la ausencia de cualquier tejido sujetado, por lo que la tensión o el aflojamiento de la banda flexible aumenta o disminuye el espacio formado en la zona abierta entre el globo y la banda flexible.

19. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde la banda flexible puede aflojarse para alargar la banda flexible para lograr una altura del bucle cerrado que es más grande que el grosor del tejido u órgano o porción del mismo para ajuste del tejido u órgano o porción del mismo en el bucle cerrado.

20. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde:

el extremo distal de la banda flexible está configurado para ser tensado de forma ajustable junto al extremo distal del elemento de superficie alargado; y

la banda flexible es más larga que el elemento de superficie alargado en una cantidad que es más grande que el grosor del tejido u órgano o porción del mismo a sujetar.

21. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, donde el artículo deformable biocompatible está montado en la banda flexible en el extremo distal de la banda flexible cerca de la conexión de la banda flexible con el elemento de superficie.

22. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, donde:

el artículo deformable biocompatible no está montado en la banda flexible, y el bucle cerrado está formado por la conexión de la banda flexible al elemento de superficie cerca del extremo distal del artículo deformable biocompatible que descansa en el elemento de superficie; o

el artículo deformable biocompatible descansa en el estabilizador del elemento de superficie.

23. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 9-22, donde:

la cubierta protectora incluye roscas macho en la superficie exterior en el extremo próximo; y

el regulador ajustable es un cilindro hueco e incluye roscas hembra en la superficie interior del extremo distal del regulador ajustable, por lo que la rotación axial del regulador ajustable con respecto a la cubierta protectora alrededor de la cubierta protectora mueve la cubierta protectora linealmente con respecto al elemento de superficie para avanzar o retirar la cubierta protectora al regulador ajustable, acortando o alargando por ello la porción del elemento de superficie encerrado por el lumen de la cubierta protectora.

24. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 11-23, donde:

la segunda rueda tensora incluye dientes; y

la banda flexible se hace de un polímero flexible dentado para que la banda flexible pueda enganchar los dientes en la segunda rueda tensora.

25. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, donde el elemento de superficie alargado es flexible o rígido.

26. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-25, donde:

el extremo distal del elemento de superficie tiene una ranura; y

el extremo distal de la banda flexible está conectado al extremo distal del elemento de superficie en la ranura para formar el bucle cerrado.

27. El dispositivo de sujeción para cirugía mínimamente invasiva de cualquiera de las reivindicaciones 1-26, donde el dispositivo de sujeción está configurado para acceso a un orificio endoscópico para la cirugía mínimamente invasiva.

28. El dispositivo de sujeción de cualquiera de las reivindicaciones 1-27 para uso para sujetar el parénquima de un tejido o un órgano o porción del mismo para efectuar compartimentación del tejido u órgano o porción del mismo para detener el flujo de sangre al tejido u órgano o porción del mismo desde la circulación sistémica.