[go: up one dir, main page]

ES2733348T3 - Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP - Google Patents

Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP Download PDF

Info

Publication number
ES2733348T3
ES2733348T3 ES08787268T ES08787268T ES2733348T3 ES 2733348 T3 ES2733348 T3 ES 2733348T3 ES 08787268 T ES08787268 T ES 08787268T ES 08787268 T ES08787268 T ES 08787268T ES 2733348 T3 ES2733348 T3 ES 2733348T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
met
xanthine
amino
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08787268T
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Michael Mark
Mohammad Tadayyon
Leo Thomas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40378740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2733348(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2733348T3 publication Critical patent/ES2733348T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Uso de un compuesto seleccionado de - 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-5 il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin- 4-ona, - 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(1H-perimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-etil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-cyclopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-fenil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-ciano-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4,5-dimetil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-etil)-methilamino]-xantina, - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-bencil-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina, - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(homopiperazin-1-il)-xantina, - 1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino-propil)-methilamino]- - 1-[(quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-morfolino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-carboximetil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, y - 1-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, o un tautómero, enantiómero o sal terapéuticamente eficaz del mismo, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que responden a la inhibición de FAP, seleccionadas entre hipertrofia cardíaca, cirrosis, fibromatosis, trastornos de la cicatrización de heridas y acné.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
La presente invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado de
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1- [(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
2- ((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, 1-[([1.5]naftir îdin-2-il)metM]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(1H-perimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-etil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-cyclopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-fenil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-ciano-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4,5-dimetil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-etil)-methilamino]-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-bencil-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(homopiperazin-1-il)-xantina,
1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino-propil)-methilamino]-xantina,
1-[(quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-morfolino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-carboximetil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, y
1-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
o un tautómero, enantiómero o sal terapéuticamente eficaz del mismo,
para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que responden a la inhi­ bición de FAP, seleccionadas entre hipertrofia cardíaca, cirrosis, fibromatosis, trastornos de la cicatrización de heridas y acné.
La presente invención se refiere además a un compuesto seleccionado de:
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1- [(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
2- ((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, 1-[([1,5]naftiridin-2-M)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(1H-perimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-etil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-cyclopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-fenil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-ciano-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4,5-dimetil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-etil)-methilamino]-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-bencil-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(homopiperazin-1-il)-xantina,
1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino-propil)-methilamino]-xantina,
1-[(quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-morfolino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-carboximetil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, y
1-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
o un tautómero, enantiómero o sal terapéuticamente eficaz del mismo;
para uso en el tratamiento de hipertrofia cardíaca, cirrosis o fibromatosis, o trastornos de la cicatrización de heridas o acné.
Se hace referencia a las presentes reivindicaciones para realizaciones adicionales de la presente invención.
Esta memoria descriptiva describe el uso de sustancias con capacidades inhibitorias para el tratamiento de todo tipo de condiciones patológicas.
La proteína de activación de los fibroblastos (FAP), también conocida como seprasa, pertenece a la familia de las serina proteasas. La FAP, como la enzima DPP IV (dipeptidilpeptidasa IV), por ejemplo, pertenece a las enzimas que rompen un dipéptido a partir de una proteína o péptido existente con la fórmula general X-Pro-XAA. La FAP es una proteína transmembrana que consiste en 760 aminoácidos. La FAP exhibe una alta homología con DPP IV y también forma heterodímeros con esta proteína. A diferencia de la DPP IV, la expresión y actividad de FAP son muy limitadas. Así, la FAP no se expresa en tejidos de adulto normales. La FAP se induce en fibroblastos activados después de un traumatismo o daño al tejido. La FAP también se expresa en tejidos estromales tumorales de todo tipo de tumores epiteliales humanos y en células malignas de diversos sarcomas de tejido óseo y blando. Estos incluyen, inter alia, más del 90% de los carcinomas de mama, de pulmón de células no pequeñas y colorrectal. La FAP se encuentra preferiblemente en este caso en los fibroblastos que aparecen cerca de vasos sanguíneos de nueva formación o formados y forma un compartimento celular específico entre el endotelio capilar tumoral y las células epiteliales malignas reales y agrupaciones de células. Los fibroblastos FAP-positivos se encuentran tanto en carcinomas primarios como en carcinomas metastizantes. El perfil de expresión de FAP sugiere que la FAP desempeña una función en la invasión tumoral en el tejido sano y en la formación del tumor y la metástasis. Los inhibidores de FAP, es decir, las sustancias que son capaces de reducir o inhibir la actividad proteolítica de FAP, son agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de todo tipo de enfermedades tumorales. Los inhibidores de FAP pueden usarse preferiblemente para tratar tumores de origen epitelial tales como tumores de mama, carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas colorrectal y carcinomas de tejido blando. Los inhibidores de FAP también están indicados en todo tipo de tumores metastizantes tales como, por ejemplo, melanomas.
Además, los inhibidores de FAP también están indicados en otras enfermedades hiperproliferativas. Estas incluyen, inter alia, hipertrofia cardiaca, cirrosis y fibromatosis.
Además, los inhibidores de FAP pueden usarse tambi'én como valiosos agentes terapéuticos para tratar enfermedades de rango reumático tales como, por ejemplo, artritis u osteoartritis y trastornos neurotraumáticos.
Los inhibidores de FAP también están indicados en el tratamiento de trastornos de curación de heridas y acné y dolencias de la piel proliferativas tales como, por ejemplo, la psoriasis.
Además, los inhibidores de FAP están indicados en el tratamiento de dolores de todos los orígenes y migrañas.
Derivados de purina seleccionados de acuerdo con la presente invención pueden definirse por la fórmula (I),
Figure imgf000004_0001
fórmula (III)
Figure imgf000005_0001
en las que
R1 significa piridinilmetilo, pirimidinilmetilo, quinolinilmetilo, (2-oxo-1,2-dihidro-quinolinil)metilo, isoquinolinilmetilo, quinazolinilmetilo, (4-oxo-3,4-dihidro-quinazolinil)metilo, quinoxalinilmetilo, [1,5]naftiridinilmetilo, (1H-perimidinil)metilo, fenantridinilmetilo, (11H-dibenzo[b,e]azepinil)metilo, (dibenzo[b,f][1,4]oxazepinil)metilo, (5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepinil)metilo o (imidazo[1,2-a]quinolinil)metilo y los grupos heterocíclicos de los grupos anteriormente mencionados pueden estar mono- o disustituidos por Ra, donde los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y Ra significa flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, etiloxi, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o N-metilpiperazino,
R2 significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo y el grupo metilo, etilo, propilo e isopropilo puede sustituirse por carboxi, metoxicarbonilo, etiloxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, piperazinocarbonilo o N-metilpiperazinocarbonilo,
R3 significa 2-buten-1-ilo, 3-metil-2-buten-1-ilo, 2-butin-1-ilo, bencilo, fluorobencilo, clorobencilo, bromobencilo o cianobencilo y
R4 significa piperazino, homopiperazino, 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, 3-(S)-amino-piperidin-1-ilo, (2-amino-etil)-metilamino, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino, ((R)-2-amino-propil)-metilamino o ((S)-2-amino-propil)-metilamino,
los tautómeros, enantiómeros y sales de los mismos y sus mezclas.
De los derivados de purina de las fórmulas (I) a (IV) aquellos con fórmulas (I) y (II) son particularmente preferidos.
Significados preferidos de R1 son piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-4-ilmetilo, quinolin-2-ilmetilo, quinolin-3-ilmetilo, quinolin-4-ilmetilo, quinolin-5-ilmetilo, quinolin-6-ilmetilo, quinolin-7-ilmetilo, quinolin-8-ilmetilo, (2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-6-il)metilo, isoquinolin-1-ilmetilo, isoquinolin-3-ilmetilo, isoquinolin-4-ilmetilo, isoquinolin-8-ilmetilo, quinazolin-2-ilmetilo, quinazolin-4-ilmetilo, quinazolin-6-ilmetilo, quinazolin-7-ilmetilo, (4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)metilo, quinoxalin-2-ilmetilo, quinoxalin-5-ilmetilo, quinoxalin-6-ilmetilo, [1,5]naftiridin-2-ilmetilo, [1,5]naftiridin-3-ilmetilo, [1,5]naftiridin-4-ilmetilo, (1H-perimidin-2-il)metilo, fenantridin-6-ilmetilo, (11H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metilo, (dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)metilo, (5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-il)metilo o (imidazo[1,2-a]quinolin-2-il)metilo, donde los grupos heterocíclicos de los grupos anteriormente mencionados pueden estar monosustituidos por ciano, etilo, ciclopropilo, fenilo o morfolino o mono- o disustituidos por metilo,
particularmente 3-ciano-piridin-2-ilmetilo, (4-fenil-pirimidin-2-il)metilo, (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo, 3-cianoquinolin-2-ilmetilo, 3-metil-isoquinolin-l-ilmetilo, 4-ciano-isoquinolin-3-ilmetilo, quinazolin-2-ilmetilo, (1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-6-il)metilo, (4-metil-quinazolin-2-il)metilo, (4,5-dimetil-quinazolin-2-il)metilo, (4-etil-quinazolin-2-il)metilo, (4-ciclopropil-quinazolin-2-il)metilo, (4-ciano-quinazolin-2-il)metilo, (4-morfolino-quinazolin-2-il)metilo, (4-fenilquinazolin-2-il)metilo, (4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)metilo, quinoxalin-2-ilmetilo, quinoxalin-6-ilmetilo, [1,5]naftiridin-2-ilmetilo, (1H-perimidin-2-il)metilo, fenantridin-6-ilmetilo, (11H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metilo, (dibenzo[b,f][1,4]-oxazepin-11-il)metilo, (5-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-il)metilo o (imidazo[1,2-a]quinolin-2-il)metilo.
Significados preferidos de R2 son metilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, ciclopropilo y fenilo,
particularmente metilo, carboximetilo y fenilo.
Significados preferidos de R3 son 2-buten-1-ilo, 3-metil-2-buten-1-ilo, 2-butin-1-ilo, bencilo, 2-clorobencilo, 2-bromobencilo o 2-cianobencilo,
particularmente 3-metil-2-buten-1-ilo, 2-butin-1-ilo o bencilo.
Significados preferidos de R4 son piperazino, homopiperazino, 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, 3-(S)-amino-piperidin-1-ilo, (2-amino-etil)-metilamino, ((R)-2-amino-propil)-metilamino o ((S)-2-amino-propil)-metilamino.
Los derivados de purina de las fórmulas generales (I) a (IV) pueden prepararse usando métodos conocidos de la bibliografía. Los derivados de purina de fórmula general (I) pueden prepararse, por ejemplo, como se describe en los documentos internacionales WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2004/041820, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/085246, WO 2006/027204 y WO 2006/029769.
Los derivados de purina de fórmula general (II) pueden prepararse, por ejemplo, como se describe en los documentos internacionales WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798 y WO 2005/110999.
Los derivados de purina de fórmulas generales (III) y (IV) pueden prepararse, por ejemplo, como se describe en los documentos internacionales WO 2006/068163 y w O 2007/071738.
Son particularmente preferidos los derivados de purina de los siguientes compuestos, sus tautómeros, enantiómeros y sales terapéuticamente eficaces:
• 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (véase el documento internacional w O 2004/018468, Ejemplo 2(80)):
Figure imgf000006_0001
• 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (cfr. el documento internacional WO 2004/018468, Ejemplo 2(130)):
Figure imgf000006_0002
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (cfr. el documento internacional WO 2004/018468, Ejemplo 2(141)):
Figure imgf000006_0003
-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2004/018468, Ejemplo 2(142)):
Figure imgf000007_0001
-[(4-fen¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2004/018468, Ejemplo 2(217)):
Figure imgf000007_0002
-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(but-2-¡n¡l)-5-(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-ilmet¡l)-3,5-d¡h¡dro-¡m¡dazo[4,5-d]p¡r¡daz¡n-4-ona (véase el documento internacional WO 2004/050658, Ejemplo 136)):
Figure imgf000007_0003
-[([1,5]naft¡rid¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡perid¡n-1-il)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2004/018468, Ejemplo 2(252)):
Figure imgf000007_0004
-[(1H-perim¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2004/041820, Ejemplo 1(29)):
Figure imgf000008_0001
-[(4-et¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2005/085246, Ejemplo 1(22)):
Figure imgf000008_0002
-[(4-c¡doprop¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2005/085246, Ejemplo 1(23)):
Figure imgf000008_0003
-[(4-fen¡l-p¡rim¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2005/085246, Ejemplo 1(31)):
-[(4-c¡ano-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡perid¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2005/085246, Ejemplo 1(37)):
Figure imgf000009_0001
-[(11H-d¡benzo[b,e]azep¡n-6-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2004/041820, Ejemplo 1(5)):
Figure imgf000009_0002
-[(fenantnd¡n-6-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2004/041820, Ejemplo 1(33)):
Figure imgf000009_0003
-[(d¡benzo[b,f][1,4]oxazep¡n-11-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-il)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2004/041820, Ejemplo 1(8)):
Figure imgf000009_0004
-[(5-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (véase el documento internacional WO 2004/041820, Ejemplo 1(12)):
Figure imgf000010_0001
-[(4,5-d¡met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional Wo 2005/085246, Ejemplo 1(28)):
Figure imgf000010_0002
-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)metil]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-[(2-am¡no-et¡l)-met¡lam¡no]-xant¡na (véase el documento internacional WO 2006/029769, Ejemplo 1(1)):
Figure imgf000010_0003
-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-fenil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2005/082906, Ejemplo 1(8)):
-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(3-met¡l-2-buten-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento ¡nternadonal WO 2004/018468, análogamente al Ejemplo 2(20)):
Figure imgf000011_0001
-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-bendl-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2004/018468, análogamente al Ejemplo 2(294)):
Figure imgf000011_0002
-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(p¡peraz¡n-1-¡l)-xant¡na (véase. el documento ¡nternac¡onal WO 2005/051950, Ejemplo 1):
Figure imgf000011_0003
-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(homop¡peraz¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento ¡nternadonal WO 2005/051950, Ejemplo 1(3)):
1-[(3-dano-qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2005/085246, Ejemplo 1(30)):
Figure imgf000012_0001
1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)metil]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-[(S)-(2-am¡no-prop¡l)-met¡lam¡no]-xant¡na (véase el documento ¡nternadonal WO 2006/029769, Ejemplo 2(4)):
Figure imgf000012_0002
1-[(¡m¡dazo[1,2-a]qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento ¡nternadonal WO 2004/041820, Ejemplo 1(32)):
Figure imgf000012_0003
-[(quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina (véase el documento internacional WO 2004/018468, Ejemplo 2(169)):
Figure imgf000013_0001
-[(qu¡noxal¡n-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional w O 2005/085246, Ejemplo 1(83)):
Figure imgf000013_0002
-[(4-morfol¡no-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional WO 2004/018468, Ejemplo 2(l80)):
Figure imgf000013_0003
-[(1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional w O 2004/018468, Ejemplo 2(227)):
• 1-[(4-dano-¡soqu¡nol¡n-3-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento internacional W o 2005/085246, Ejemplo 1(88)):
Figure imgf000014_0001
1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-carbox¡met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento ¡nternac¡onal WO 2006/027204, Ejemplo 2):
Figure imgf000014_0004
1-[(4,6-d¡met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento ¡nternac¡onal WO 2005/085246, Ejemplo 1(82)):
Figure imgf000014_0002
1-[(3-dano-p¡nd¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (véase el documento ¡nternadonal WO 2005/085246, Ejemplo 1(52)):
Figure imgf000014_0003
Las prop¡edades b¡ológ¡cas de los compuestos se ¡nvest¡gan como s¡gue:
Ensayo de FAP:
La fuente de FAP usada es una preparadón homogen¡zada de células CD8huFAP y esto se d¡luye con tampón en una relac¡ón 1:100. El sustrato usado para la reacc¡ón es H-Ala-Pro_7-am¡do-4-tr¡fluoromet¡lcoumar¡no (AlaPro-AFC) fabr¡cado por Bachem (Prod. No I-1680).
Las sustancias de ensayo se diluyen en DMSO (dimetilsulfóxido) y tampón y se pipetean en una placa de 96 pocilios.
70 uL de la enzima y 20 uL del sustrato se añaden a esto. La placa se incuba durante una hora a temperatura ambiente, luego se mide la fluorescencia usando un contador Victor 1420 Multilabel de Wallac a una longitud de onda de excitación de 405 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm.
Los resultados se calcularon comparando la fluorescencia en presencia de la sustancia de ensayo con la fluorescencia del control. La fluorescencia basal se deduce.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen una inhibición de FAP de >50% a una concentración de 100 j M, por ejemplo. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención tienen una inhibición de FAP de >50% a una concentración de 3 j M.
Para uso farmacéutico, los compuestos de acuerdo con la invención se usan habitualmente para vertebrados de san­ gre caliente, particularmente seres humanos, en dosis de 0,001-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,1-15 mg/kg, de 1a 4 veces al día. Con este fin, los compuestos, opcionalmente combinados con otras sustancias activas, se formulan con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de los mismos para formar preparaciones ga­ lénicas convencionales tales como comprimidos sencillos o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o suposito­ rios.
La preparación farmacéutica se diseña de acuerdo con el método de administración deseado (oral, intravenosa, parenteral, etc), siendo la formulación preferida una preparación oral.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención que contienen los derivados de purina anteriormente mencionados son así preparados por el experto en la técnica usando excipientes de formulación permitidos mediante métodos como los descritos en la técnica anterior. Ejemplos de tales excipientes son diluyentes, aglomerantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes de flujo, retardantes de la cristalización, desintegrantes, solubilizantes, agentes colorantes, reguladores del pH, tensioactivos y emulsificantes.
Ejemplos de diluyentes adecuados incluyen polvo de celulosa, hidrogenofosfato de calcio, eritritol, hidroxipropilcelulosa (bajo-sustituida), mannitol, almidón pregelatinizado o xilitol.
Ejemplos de aglomerantes adecuados incluyen copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (copovidona), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado o hidroxipropilcelulosa bajo-sustituida.
Ejemplos de lubricantes adecuados incluyen talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio.
Ejemplos de desintegrantes adecuados incluyen almidón de maíz o crospovidona.
Métodos adecuados para preparar formulaciones farmacéuticas de los inhibidores de DPP IV de acuerdo con la invención son:
• la formación directa de comprimidos de la sustancia activa en mezclas en polvo con excipientes de formación de comprimido adecuados;
• la granulación con excipientes adecuados y posterior mezclado con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos así como recubrimiento con película; o
• el envasado de mezclas en polvo o gránulos en cápsulas.
Son métodos de granulación adecuados:
• la granulación en húmedo en mezclador intensivo, seguido de secado en lecho fluidificado;
• la granulación en un recipiente;
• la granulación en lecho fluidificado; o
• la granulación en seco (por ejemplo, mediante compactación por rodillos) con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos o envasado en cápsulas.
Ya que a menudo aparecen simultáneamente diferentes trastornos funcionales, no es infrecuentemente aconsejable combinar una serie de principios activos diferentes entre sí. Así, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, pueden obtenerse mejores resultados de tratamiento si se combina un inhibidor de FAP con una sustancia activa (permitida) usada generalmente para la dolencia en cuestión, por ejemplo con una sustancia activa que tenga propiedades anti-hiperproliferativas o con una sustancia activa que pueda usarse para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas (por ejemplo, cánceres).
Dicho tratamiento combinado puede administrarse en forma de una combinación sin las sustancias activas o en forma de una combinación fija, por ejemplo en un comprimido o cápsula. Formulaciones farmacéuticas del asociado de combinación necesarias para esto pueden obtenerse en el mercado en forma de composiciones farmacéuticas o pueden formularse por el experto en la técnica usando métodos convencionales. Las sustancias activas que pueden obtenerse en el mercado en forma de composiciones farmacéuticas se describen en numerosos lugares en la técnica anterior, por ejemplo en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la Asociación Federal de la Industria Farmacéutica, o en la recopilación actualizada anualmente de información de fabricantes sobre fármacos con receta conocida como "Physicians' Desk Reference".
El tratamiento anti-cáncer definido en este documento puede usarse como una terapia única o puede comprender, además del compuesto de acuerdo con la invención, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales quimioterapéuticos y/o de reconocimiento:
Las siguientes categorías y algunos representantes típicos de éstas pueden mencionarse como ejemplos de agentes antitumorales quimioterapéuticos conocidos:
(i) sustancias activas alquilantes/carbamilantes tales como ciclofosfamida (Endoxan), lfosfamida (Holoxan), tiotepa, melfalan (Alkeran) o cloroetilnitrosourea (CENU); (ii) derivados de platino tales como cisplatin (Platinex), oxaliplatin, satraplatin o carboplatin (Carboplat); (iii) sustancias activas antimitóticas / inhibidores de tubulina tales como alcaloides de la vinca (Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin), taxanos tales como paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere) o sus análogos y conjugados, epotilonas tales como epotilona B (Patupilona), azaepotilona (Ixabepilona) o ZK-EPO; (iv) inhibidores de topoisomerasa tales como antraciclina (por ejemplo doxorubicin / Adriblastin), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etoposid / Etopofos) y camptotecina y análogos de camptotecina (por ejemplo, lrinotecan / Camptosar o Topotecan / Hicamtin); (v) antagonistas de pirimidina tales como 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina (Xeloda), arabinosilcitosina / citarabina (Alexan) o gemcitabina (Gemzar); (vi) antagonistas de purina tales como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol), 6-tioguanina o fludarabina (Fludara) y (vii) antagonistas del ácido fólico tales como el metotrexato (Farmitrexat) o premetrexed (Alimta).
Las siguientes categorías y algunos representantes típicos de éstas pueden mencionarse como ejemplos de agentes antitumorales de reconocimiento usados en terapia experimental o cáncer estándar:
(i) inhibidores de quinasa (por ejemplo, Abl, EGFR, VEGFR, PDGFR, etc.) tales como imatinib (Glivec), ZD-1839 / fefitinib (Iressa), Bay43-9006 (Sorafenib, Nexavar), SU11248 / sunitinib (Sutent) o OSI-774 / erlotinib (Tarceva), dasatinib (Sprycel), lLapatinib (Tykerb), o vatalanib, vandetanib (Zactima) o pazopanib; (ii) inhibidores de proteasoma tales como PS-341 / bortezumib (Velcade); (iii) inhibidores de proteína de choque térmico 90 tales como 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG); (iv) agentes de reconocimiento vascular (VTA) tales como combretastin A4 Phosphat o AVE8062 / AC7700, así como sustancias activas anti-angiogénicas tales como anticuerpos de VEGF tales como bevacizumab (Avastin), inhibidores de angioquinasa o inhibidores de KDR tirosinaquinasa tales como PTK787 / ZK222584 (Vatalanib) o vandetanib (Zactima) o pazopanib; (v) anticuerpos monoclonales tales como trastuzumab (Herceptin), rituximab (MabThera / Rituxan), alemtuzumab (Campath), tositumomab (Bexxar), C225 / cetuximab (Erbitux), avastin o panitumumab, mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales tales como gemtuzumab ozogamicin (Milotarg) o ibritumomab tiuxetan (Zevalin), así como fragmentos de anticuerpos; (vi) sustancias activas basadas en oligonucleótidos tales como G-3139 / oblimersen (Genasense); (vii) receptores del tipo Toll / agonistas de TLR 9 tales como ProMune, agonistas de TLR 7 tales como imiquimod (Aldara) o isatoribina así como sus análogos, o agonistas de TLR 7/8 tales como resiquimod, así como ARN inmunoestimuladores como agonistas de TLR 7/8; (viii) inhibidores de proteasa (ix) sustancias activas hormonales tales como anti-estrógenos (tales como tamoxifen o raloxifen), anti-andrógenos (tales como flutamida o casodex), análogos de LHRH (tales como leuprolida, goserelin o triptorelin) así como inhibidores de aromatasa.
Las siguientes sustancias activas pueden nombrarse como ejemplos de otros agentes antitumorales de reconocimiento que pueden ser útiles en la terapia del cáncer: bleomicin, retinoides tales como ácido retinoico todotrans (ATRA), inhibidores de ADN metiltransferasa tales como decitabina (Docagen) o 5-azacitidina, alanosina, citoquinas tales como interleuquina-2, interferones tales como interferón-alfa2 o interferón-gamma, agonistas del receptor de muerte tales como TRAIL, anticuerpos agonísticos de DR4/5, agonistas de FasL y TNF-R (por ejemplo, agonistas del receptor de TRAIL tales como mapatumumab o lexatumumab), así como inhibidores de HDAC tales como SAHA.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto seleccionado de
• 1-[(qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(3-met¡l-¡soqu¡nol¡n-1-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((S)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-fen¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 2-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(but-2-¡n¡l)-5-(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡lmet¡l)-3,5-d¡h¡dro-¡m¡dazo[4,5-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,
• 1-[([1,5]naft¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(1H-per¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-et¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-cydoprop¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-fen¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-dano-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(11H-d¡benzo[b,e]azep¡n-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(fenantr¡d¡n-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(d¡benzo[b,f][1,4]oxazep¡n-11-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na, • 1-[(4,5-d¡met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-[(2-am¡no-et¡l)-meth¡lam¡no]-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-fen¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(3-met¡l-2-buten-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-bendl-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(p¡peraz¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(homop¡peraz¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(3-dano-qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-[(S)-(2-am¡no-prop¡l)-meth¡lam¡no]-xant¡na,
• 1-[(qu¡noxal¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(qu¡noxal¡n-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-morfol¡no-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-dano-¡soqu¡nol¡n-3-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-carbox¡met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na, y • 1-[(4,6-d¡met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
o un tautómero, enant¡ómero o sal terapéut¡camente ef¡caz del m¡smo,
para preparar una compos¡c¡ón farmacéut¡ca para el tratam¡ento de enfermedades que responden a la ¡nh¡b¡c¡ón de FAP, selecc¡onadas entre h¡pertrof¡a cardíaca, c¡rros¡s, f¡bromatos¡s, trastornos de la c¡catr¡zac¡ón de her¡das y acné.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica es para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa que responde a la inhibición de FAP, seleccionada de hipertrofia cardíaca, cirrosis y fibromatosis.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la composición farmacéutica es para el tratamiento de la hiper­ trofia cardíaca.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la composición farmacéutica es para el tratamiento de cirrosis.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la composición farmacéutica es para el tratamiento de fibromatosis.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica es para el tratamiento de enfer­ medades que responden a la inhibición de FAP, seleccionadas de trastornos de cicatrización de heridas y acné.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno de cicatrización de heridas.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la composición farmacéutica es para el tratamiento del acné.
9. Un compuesto seleccionado de:
• 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
• H([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(1H-perimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-etil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-cyclopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-fenil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-ciano-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4,5-dimetil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-etil)-methilamino]-xantina,
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-bencil-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(homopiperazin-1-il)-xantina,
• 1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino-propil)-methilamino]-xantina, • 1-[(quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
• 1-[(qu¡noxal¡n-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-morfol¡no-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-c¡ano-¡soqu¡nol¡n-3-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na,
• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-carbox¡met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na, y • 1-[(4,6-d¡met¡l-p¡nm¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na,
o un tautómero, enant¡ómero o sal terapéut¡camente ef¡caz del m¡smo,
para uso en el tratam¡ento de h¡pertrof¡a cardíaca, c¡rros¡s, f¡bromatos¡s, trastornos de la c¡catr¡zac¡ón de her¡das y acné.
10. Un compuesto para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 9, para uso en el tratam¡ento de h¡pertrof¡a cardíaca, c¡rros¡s o f¡bromatos¡s.
11. Un compuesto para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 9, para uso en el tratam¡ento de un trastorno de c¡catr¡zac¡ón de her¡das o acné.
ES08787268T 2007-08-17 2008-08-15 Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP Active ES2733348T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07114494 2007-08-17
PCT/EP2008/060740 WO2009024542A2 (en) 2007-08-17 2008-08-15 Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2733348T3 true ES2733348T3 (es) 2019-11-28

Family

ID=40378740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08787268T Active ES2733348T3 (es) 2007-08-17 2008-08-15 Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20110112069A1 (es)
EP (2) EP3542801A1 (es)
JP (1) JP5769966B2 (es)
KR (1) KR101610005B1 (es)
CN (1) CN101784278A (es)
AU (1) AU2008290582B2 (es)
BR (1) BRPI0815405A2 (es)
CA (1) CA2696579C (es)
ES (1) ES2733348T3 (es)
MX (1) MX2010001821A (es)
NZ (1) NZ600126A (es)
RU (1) RU2569749C2 (es)
WO (1) WO2009024542A2 (es)
ZA (1) ZA201000075B (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN109503584A (zh) 2006-05-04 2019-03-22 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
ES2733348T3 (es) 2007-08-17 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
UA102429C2 (ru) 2009-02-13 2013-07-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Фармацевтическая композиция, которая включает ингибитор sglt-2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
ES2802243T3 (es) 2010-06-24 2021-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
SI2753334T1 (sl) * 2011-08-30 2023-01-31 Trustees Of Tufts College Fap-aktivirani proteasomski inhibitorji za zdravljenje solidnih tumorjev
CN103254192B (zh) * 2012-02-15 2015-12-02 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用
CN103254193B (zh) * 2012-02-15 2015-04-22 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN103373999B (zh) * 2012-04-28 2016-01-13 上海医药工业研究院 嘌呤类化合物、中间体、制备方法及其应用
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
WO2016159745A1 (en) * 2015-03-27 2016-10-06 Latvian Institute Of Organic Synthesis Ethynylxanthines, preparation and use for cancer treatment
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
US20200237936A1 (en) 2016-12-14 2020-07-30 Purdue Research Foundation Fibroblast activation protein (fap)-targeted imaging and therapy
CN112540176B (zh) * 2020-07-08 2021-09-28 深圳霁因生物医药转化研究院 用于诊断fap表达异常相关疾病的试剂盒、方法及计算机可读存储介质
CN112522388A (zh) * 2020-12-18 2021-03-19 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 成纤维细胞激活蛋白作为药物靶点在治疗骨关节炎中的用途
WO2022256459A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof
KR20240157684A (ko) 2022-02-09 2024-11-01 콴타 테라퓨틱스, 인크. Kras 조절 인자 및 이의 용도
KR20250034204A (ko) 2022-05-25 2025-03-10 콴타 테라퓨틱스, 인크. 피리미딘 기반 조절인자 및 이의 용도
WO2024192424A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
DE1914999A1 (de) * 1968-04-04 1969-11-06 Ciba Geigy Neue Guanylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5512435B2 (es) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4382091A (en) * 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
ATE72244T1 (de) * 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5614519A (en) * 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) * 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5594003A (en) * 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
DE69318077T2 (de) * 1992-07-31 1998-10-29 Shionogi & Co Triazolylthiomethylthiocephalosporin-Hydrochlorid, sein kristallines Hydrat und seine Herstellung
TW252044B (es) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
DE19543478A1 (de) * 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19616486C5 (de) * 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6248758B1 (en) * 1997-03-13 2001-06-19 Hexal Ag Pharmaceutical antacid
ID25628A (id) * 1997-12-05 2000-10-19 Astrazeneca Uk Ltd Senyawa-senyawa baru
USRE39112E1 (en) * 1998-01-05 2006-05-30 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1196390A2 (en) * 2000-02-05 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
ES2525041T3 (es) * 2000-03-31 2014-12-16 Royalty Pharma Collection Trust Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención
EP1295873A4 (en) * 2000-06-14 2004-05-19 METHODS OF PRODUCING RACEMIC PIPERIDINE DERIVATIVE AND PRODUCING OPTICALLY ACTIVE PIPERIDINE DERIVATIVE
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
EP1301187B1 (en) * 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
SI1757606T1 (sl) * 2001-02-24 2009-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati za uporabo kot zdravila kot tudi postopek za njihovo pripravo
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) * 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
JP2005509603A (ja) * 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP1333033A1 (en) * 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
MXPA04007428A (es) * 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de liberacion inmediata que contienen dispersiones de farmaco solido.
DE60304911D1 (de) * 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
ES2270047T3 (es) * 2002-05-31 2007-04-01 Schering Corporation Proceso para preparar inhibidores de la fosfodiesterasa v de xantina y sus precursores.
US20060100199A1 (en) 2002-06-06 2006-05-11 Seiji Yoshikawa Novel condensed imidazole derivatives
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP2058311A3 (de) * 2002-08-21 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
CN1688293A (zh) * 2002-09-16 2005-10-26 韦思公司 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法
US20040122048A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
WO2004048379A1 (ja) * 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
NZ544221A (en) * 2003-06-20 2009-05-31 Hoffmann La Roche Pyrido[2,1-a]-isoquinoline derivatives as DPP-IV inhibitors
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2004290897B2 (en) * 2003-11-17 2009-02-26 Novartis Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005085246A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2561210A1 (en) * 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments
DE102004022970A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2590912A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrrole derivatives
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
EP1760076A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
EP1966215A1 (en) 2005-12-23 2008-09-10 Novartis AG Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
CN109503584A (zh) 2006-05-04 2019-03-22 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2057160A1 (en) 2006-08-08 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
ES2733348T3 (es) 2007-08-17 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010109545A (ru) 2011-09-27
RU2569749C2 (ru) 2015-11-27
CA2696579A1 (en) 2009-02-26
EP3542801A1 (en) 2019-09-25
NZ600126A (en) 2013-12-20
WO2009024542A2 (en) 2009-02-26
AU2008290582A1 (en) 2009-02-26
CN101784278A (zh) 2010-07-21
EP2190434B1 (en) 2019-04-17
EP2190434A2 (en) 2010-06-02
US20110112069A1 (en) 2011-05-12
KR20100055423A (ko) 2010-05-26
MX2010001821A (es) 2010-03-10
AU2008290582B2 (en) 2014-08-14
WO2009024542A3 (en) 2009-05-22
ZA201000075B (en) 2010-09-29
JP2010536820A (ja) 2010-12-02
CA2696579C (en) 2017-01-24
JP5769966B2 (ja) 2015-08-26
BRPI0815405A2 (pt) 2015-02-03
KR101610005B1 (ko) 2016-04-08
US20160136180A1 (en) 2016-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2733348T3 (es) Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
JP5677425B2 (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピリミジノン
US9006258B2 (en) Method of treating female sexual dysfunction with a PDE1 inhibitor
RU2294762C2 (ru) Фармацевтическая композиция, промотирующая дефекацию
ES2677874T3 (es) Tratamiento del cáncer con inhibidores de la cinasa TOR
ES2966512T3 (es) Formas cristalinas de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-amina y métodos de elaboración
KR101565971B1 (ko) 이소티아졸로피리미디논을 사용하는 신경 발생을 자극하고 신경 변성을 억제하는 방법 및 조성물
MXPA06014236A (es) Inhibicion de la fosfodiesterasa 10 como tratamiento para las afecciones relacionadas con el sindrome metabolico y con la obesidad.
CN105218561A (zh) 稠合嘧啶环衍生物、其制备方法及应用
RS62837B1 (sr) Kombinacija koja sadrži palbociklib i 6-(2,4-dihlorofenil)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropil)pirolidin-3-il]oksifenil]-8,9-dihidro-7h-benzo[7]anulen-2-karboksilnu kiselinu i njena upotreba za lečenje kancera
CN110678169A (zh) Chk1-抑制剂与weel-抑制剂的组合
JP2010534219A (ja) Ｅｇｆｒ依存性疾患またはｅｇｆｒファミリーメンバーを標的とする薬剤に対して耐性を獲得した疾患の処置のための、イミダゾキノリンの使用
AU2004244906A1 (en) A method of treating an anxiety disorder
Sundstrom et al. Inhibitors of phosphoinositide-3-kinase: a structure-based approach to understanding potency and selectivity
Haning et al. Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors
JP2010510990A (ja) 癌の治療方法
US10561658B2 (en) Thieno- and pyrrolopyrimidine analogues as anticancer agents and methods of use thereof
HK1145975A (en) Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN115368380A (zh) 一种吡唑取代的吡唑并嘧啶的trk大环化合物和药物组合物及其应用
CN105566329A (zh) 一种吡唑[5，6-d]并嘧啶类EGFR抑制剂及其抗肿瘤活性
WO2024220946A1 (en) Compounds and uses thereof
JP2003063988A (ja) Ｐｄｅ阻害剤を有効成分として含有する脊髄小脳変性症治療剤