ES2728403T3

ES2728403T3 - Derivados de pirimidin pirazolilo y su uso como inhibidores de IRAK

Info

Publication number: ES2728403T3
Application number: ES15701871T
Authority: ES
Inventors: Catherine Jorand-Lebrun; Reinaldo Jones
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2014-01-09
Filing date: 2015-01-09
Publication date: 2019-10-24
Anticipated expiration: 2035-01-09
Also published as: CN106068264B; IL246630B; AU2015204652A1; IL246630A0; CA2933107C; JP6527163B2; JP2017502067A; WO2015106058A1; CA2933107A1; AU2019203258A1; AU2019203258B2; US10314841B2; EP3092225B1; US20180169094A1; CN106068264A; EP3092225A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** en donde R" es H, alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R1 está ausente o R1 es A o Q-R; Ra está ausente o Ra es OR3, CF3, Hal, NO2; Rb está ausente o Rb es A o COR; R2 es**Fórmula** cada Q es independientemente un alquileno lineal o ramificado, con 1 a 6 átomos de carbono, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de OR3, Hal, N(R3)2 y en donde 1 o 2 grupos CH2 pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de CO, SO, SO2 y NR3, o Q denota un anillo heterocíclico bivalente de 4-8 miembros, que está saturado, insaturado o aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, cada A es independientemente un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de -OR3, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R3)2, y en donde 1, 2 o 3 grupos no adyacentes -CH2- pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente entre -CO-, NR3 y/o -O-, cada Hal es independientemente F, Cl, Br o I, cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es H o alquilo C1-C6 en el que 1 átomo de H puede ser reemplazado por un grupo seleccionado de OH, Oalquilo C1-C6 y Hal; y n es 0 o 1; y solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de pirimidin pirazolilo y su uso como inhibidores de IRAK

Campo

La presente invención proporciona compuestos de pirimidin pirazolilo de Fórmula (II) como inhibidores de IRAK y su uso en el tratamiento del cáncer, y otras enfermedades relacionadas con la sobreexpresión de IRAK, incluida la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico o la nefritis por lupus.

Antecedentes

Las quinasas catalizan la fosforilación de proteínas, lípidos, azúcares, nucleósidos y otros metabolitos celulares y juegan un papel clave en todos los aspectos de la fisiología de las células eucariotas. Especialmente, las proteínas quinasas y las lípido quinasas participan en los eventos de señalización que controlan la activación, el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las células en respuesta a mediadores o estímulos extracelulares como los factores de crecimiento, las citoquinas o las quimioquinas. En general, las proteínas quinasas se clasifican en dos grupos, los que fosforilan preferentemente los residuos de tirosina y los que preferentemente fosforilan los residuos de serina y/o treonina.

Las quinasas son dianas terapéuticas importantes para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), por ejemplo, quinasas que participan en la orquestación de respuestas inmunitarias adaptativas e innatas. Las dianas de quinasa de particular interés son los miembros de la familia IRAK.

Las quinasas asociadas a receptores de interleucina-1 (IRAK) están implicadas de manera crítica en la regulación de las redes de señalización intracelular que controlan la inflamación (Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). Los IRAK se expresan en muchos tipos de células y pueden mediar señales de varios receptores celulares, incluidos los receptores tipo Toll (TLR). Se cree que IRAK4 es la proteína quinasa inicial activada en sentido descendente del receptor de interleucina-1 (IL-1) y todos los receptores de tipo Toll (TLR) excepto TLR3, e inicia la señalización en el sistema inmunitario innato a través de la rápida activación de IRAK1 y activación más lenta de IRAK2. IRAK1 se identificó por primera vez a través de la purificación bioquímica de la actividad de la quinasa dependiente de IL-1 que coinmunoprecipita con el receptor de IL-1 tipo 1 (Cao et al., 1996. Science 271 (5252): 1128-31). IRAK2 se identificó mediante la búsqueda en la base de datos de etiquetas de secuencia expresada humana (EST) para secuencias homólogas a IRAKI (Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (también llamado IrAk M) se identificó utilizando una secuencia EST murina que codifica un polipéptido con homología significativa con IRAK1 para analizar una biblioteca de ADNc de leucocitos de sangre periférica (PBL) activada con fitohemaglutinina (PBL) humana (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4 se identificó mediante búsqueda en bases de datos de secuencias similares a IRAK y la PCR de una biblioteca de ADNc universal (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8): 5567 -5572).

Los ratones que expresan un mutante catalíticamente inactivo de IRAK4 en lugar de la quinasa de tipo salvaje son completamente resistentes al choque séptico desencadenado por varios agonistas de t Lr y están alterados en su respuesta a IL-1. Los niños que carecen de actividad IRAK4 debido a un defecto genético sufren una infección recurrente por bacterias piógenas. Parece que los TLR e IL-1 R dependientes de IRAK son vitales para la inmunidad infantil contra algunas bacterias piógenas, pero desempeñan un papel redundante en la inmunidad protectora para la mayoría de las infecciones en adultos. Por lo tanto, los inhibidores de IRAK4 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas en adultos sin hacerlos demasiado susceptibles a infecciones virales y bacterianas (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21,1 -8). Se han desarrollado potentes inhibidores de IRAK4 (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12): 3656-60). IRAK1 es esencial para la activación de IRF7 mediada por TLR7 y mediada por TLR9 y la producción de interferón alfa (IFN-a), lo que sugiere que los inhibidores de IRAK1 pueden ser útiles para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES). IRAK2 se activa corriente abajo de IRAK4 y desempeña un papel en la producción de citoquinas proinflamatorias. Por lo tanto, los inhibidores de IRAK2 pueden ser útiles para enfermedades inflamatorias.

El documento US 2001/0044445 describe inhibidores de azol, que son útiles para tratar enfermedades que se previenen o mejoran con inhibidores de la producción de interleucina-2, interleucina-4 o interleucina-5. El documento WO 2010/112210 se refiere a compuestos de inmovilización, tales como N-(2- (2-(3-(2-aminoetoxi)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)fenil)metanosulfonamida o N-(2-(2-(3-(2-aminoetoxi)fenilamino)-5-cloropirimidin-4-ilamino)fenil)metanosulfonamida, productos de inmovilización y preparaciones de los mismos, así como métodos y usos para la identificación de compuestos que interactúan con la quinasa o para la purificación o identificación de proteínas de la quinasa. Dianas de quinasa de particular interés son los miembros de la familia IRAK. El documento WO 2014/008992 proporciona derivados de pirimidin pirazolilo como inhibidores de IRAK para el tratamiento del cáncer, artritis reumatoide y otras enfermedades.

Resumen de la invención

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de Fórmula (II), como se expone más adelante en las reivindicaciones adjuntas. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de Fórmula (II) para uso en el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con IRAK. En otro aspecto de la divulgación, se pueden proporcionar compuestos que pueden modular, especialmente inhibir la actividad o función de IRAK en estados de enfermedad en mamíferos, especialmente en seres humanos.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de Fórmula (II), como se expone adicionalmente en las reivindicaciones adjuntas, para el tratamiento o prevención de trastornos seleccionados de trastornos autoinmunes, inflamatorios y cáncer.

Los compuestos de Fórmula (II) son selectivos para IRAK-4 y/o IRAK-1.

Se puede proporcionar un kit o conjunto, que comprende al menos un compuesto de Fórmula (II), preferiblemente en combinación con agentes inmunomoduladores. Preferiblemente, el kit consiste en paquetes separados de:

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (II) y/o solvatos, sales, hidratos y estereoisómeros utilizables farmacéuticamente del mismo, incluidas mezclas de los mismos en todas las proporciones, y

(b) una cantidad efectiva de un medicamento activo adicional.

Descripción detallada de la invención:

En ciertos aspectos de la divulgación, se puede proporcionar un compuesto de Fórmula (I)

en donde

El anillo Z es:

en donde

X es O, S o N; Y es C o N; y T es C o N; o

El anillo Z es un grupo piridina o piridazina;

R¹está ausente o R¹es A o Q-R;

Ra está ausente o Ra es OR³, CF3, Hal, NO2;

Rb está ausente o Rb es A o COR;

R²es alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

cada Q es un alquileno lineal o ramificado, con 1 a 6 átomos de carbono, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de OR³, Hal, N(R³)2 y en donde 1 o 2 grupos CH2 pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de CO, SO, SO2 y NR³, o Q denota un anillo heterocíclico bivalente de 4-8 miembros, que está saturado, insaturado o aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S,

cada A es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en donde 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de -OR³, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R³)2, y en donde 1,2 o 3 grupos -CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de -CO-, NR³y/u -O-,

cada Hal es F, Cl, Br o I,

cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

y

cada R³es H o alquilo C1-C6 en el que 1 átomo de H puede ser reemplazado por un grupo seleccionado entre OH, O-alquilo C1-C6 y Hal.

y derivados, solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros de los mismos, farmacéuticamente aceptables incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

En ciertos aspectos de la divulgación, el anillo Z es

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II).

en donde

R" es H, alifático C i ^-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

R¹está ausente o R¹es A o Q-R;

Ra está ausente o Ra es OR³, CF3, Hal, NO2;

Rb está ausente o Rb es A o COR;

R²es

cada Q es independientemente un alquileno lineal o ramificado, con 1 a 6 átomos de carbono, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de OR³, Hal, N(R³)2 y en donde 1 o 2 grupos CH2 pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de CO, SO, SO2 y NR³, o Q denota un anillo heterocíclico bivalente de 4-8 miembros, que está saturado, insaturado o aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S ,

cada A es independientemente un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de -OR³, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R³)2, y en donde 1, 2 o 3 grupos no adyacentes -CH2- pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente entre -CO-, NR³y/u -O-,

cada Hal es independientemente F, Cl, Br o I,

cada R³es H o alquilo C1-C6 en el que 1 átomo de H puede ser reemplazado por un grupo seleccionado de OH, O alquilo C1-C6 y Hal; y

n es 0 o 1;

y solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

En ciertas realizaciones, R" es H.

En ciertas realizaciones, R" es alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R" es arilo C3-10 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R" es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R" es un anillo heterocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas realizaciones, R" es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

En ciertas realizaciones, R" es fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononanilo, [4.4.0]biciclodecanilo, [2.2.2]biciclooctanilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazonilo imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolenilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, -1,2,5oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, oxetanilo, azetidinilo o xantenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

En ciertas formas de realización, R" es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; -1,2,5 oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, oxetanilo o azetidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

En ciertas realizaciones, R" es metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado, o hexilo lineal o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

En ciertas realizaciones, R" es

En ciertas realizaciones de fórmula II, R1 está ausente.

En ciertas realizaciones de fórmula II, Ra está ausente.

En ciertas realizaciones de fórmula II, Rb está ausente.

En la fórmula II, R2 es

Ċ

5 En ciertas realizaciones de fórmula II, R2 es

En ciertas realizaciones, A denota alquilo, no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, A es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo, pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1 - o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, o trifluorometilo. En ciertas realizaciones, A es alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, A es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo. En ciertas realizaciones, A denota CH2OCH3, OCH2CH2OCH3, CH2OH, CH2NH2, NHCH2CH2OH, CH2CH2OH, CH2NHCH2 o NHCH2CH3.

En ciertas formas de realización, Q está ausente o denota NR³COCH2, CH2CONR³, COCH(CH³), CH(CH³)CO, COCH2CH2, CH2CH2CO, CH2, CH2CH2, CH2CO, COCH2, CH(OH)CH2, CH2CH(OH), CO-C(CH³)²o (CH3)2C-CO.

En ciertas realizaciones, n es 0. En ciertas realizaciones, n es 1.

En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto a continuación en la Tabla 1:

Ċ

Tabla 1

Definiciones

Los compuestos de esta invención incluyen los descritos en general anteriormente, y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases y especies descritas en el presente documento. Como se usa en este documento, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con, 75a edición. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.

El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado aquí "carbociclo" "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al unidad estructural de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1 -3 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1 -2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C6 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de apego a la unidad estructural de la molécula. Los grupos alifáticos de ejemplo son grupos alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.

El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo inferior son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y tert-butilo. "Alquilo C1-C6" o "grupo alquilo C1-C6" denota una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo C1-C6" o "alquilo C1-C3" también puede incluir haloalquilo. Haloalquilo contiene de 1 a 10 átomos de halógeno, preferiblemente de 1 a 3 átomos de halógeno. Haloalquilo contiene, por ejemplo, un grupo -CF3, -CHF2 o -CH2F.

El término "haloalquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.

El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo (incluida cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico para ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).

El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que una unidad estructural tiene una o más unidades de insaturación.

Como se usa en el presente documento el término "cadena de hidrocarburo bivalente C1-8 (o C1-6) saturada o insaturada, lineal o ramificada", se refiere a cadenas bivalentes de alquileno, alquenileno y alquinileno que son lineales o ramificadas como se define aquí.

El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituido es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.

El término “alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituido es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.

El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.

El término "arilo" usado solo o como parte de una unidad estructural más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos y bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en el que cada anillo en el sistema contiene de tres a siete miembros de anillo. El término "arilo" se usa indistintamente con el término "anillo de arilo". En ciertas realizaciones, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático. Grupos arilo de ejemplo son fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que opcionalmente incluyen uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, y similares.

Los términos "heteroarilo" y "heteroar", utilizados solos o como parte de una unidad estructural más grande, por ejemplo, "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 átomos de anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica; y que tienen, además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar", como se usan en este documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más arilo, cicloalifático, o anillos heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Ejemplos no limitantes incluyen: indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término "heteroarilo" se usa indistintamente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye los anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, en el que las porciones alquilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidas.

Como se usa en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan de manera intercambiable y se refieren a una unidad estructural heterocíclica estable monocíclica de 5 a 7 miembros o de 7-10 miembros, que es ya sea saturada o parcialmente insaturada, y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente uno a cuatro, heteroátomos, como se definió anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno es N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).

Un anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenil pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "unidad estructural heterocíclica", y "radical heterocíclico" se usan de manera intercambiable en este documento, y también incluyen grupos en los que un anillo heterocíclico está fusionado a uno o más arilo, heteroarilo o anillos cicloalifáticos, como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, en el que las porciones alquilo y heterociclilo están independientemente sustituidas de manera opcional.

Como se usa en el presente documento, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una unidad estructural de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. El término "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir unidades estructurales arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento.

Como se describe en el presente documento, ciertos compuestos de la invención contienen unidades estructurales "opcionalmente sustituidas". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos de la unidad estructural designada se reemplazan con un sustituyente adecuado. "Sustituido" se aplica a uno o más hidrógenos que son explícitos o implícitos de la estructura (por ejemplo,

se refiere al mens a

se refiere al menos a

A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" tiene un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada se sustituye con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente es igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se los somete a condiciones para permitir su producción, detección y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados en este documento.

Sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente deuterio; halógeno -(CH²)^0-4R°; -(CH²)^0-4OR°; -O(CH²)^0-4R°, -O-(CH²)^0-4C(O)OR°; -(CH2)o-⁴CH(OR°)²; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que están opcionalmente sustituidos con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que está opcionalmente sustituido con R°; -CH=CHPh, que está opcionalmente sustituido con R°; - -(CH²)^0-4O(CH²)^0-1-piridilo que está opcionalmente sustituido con R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH²)^0-4N(R°)²; -(CH²)^0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)c (S)R°; -(CH²)^0-4N(R°)C(O)NR°²; -N(R°)C(S)NR°²; -(CH²)^0-4N(R°)C(O)OR°; N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°²; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH²)^0-4C(O)R°;-C(S)R°; -(CH²)^0-4C(O)OR°; -(CH²)^0-4C(O)SR°; -(CH²)^0-4C(O)OSiR°³; -(CH²)⁰-⁴OC(O)R°; -OC(O)(CH²)^0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH²)^0-4SC(O)R°; -(CH²)^0-4C(O)NR°²;-C(S)NR°²; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH²)^0-4OC(O)NR°²; -C(O)N(OR°)R°;-C(O)C(O)R°; -C(O)CH²C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH²)^0-4SSR°; -(CH²)^0-4S(O)²R°;-(CH²)^0-4S(O)²OR°; -(CH²)^0-4OS(O)²R°; -S(O)²NR°²; -(CH²)^0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)²NR°²; -N(R°)S(O)²R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2;-P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°³; -(alquileno C^1-4lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)ON(R°)2, en donde cada R° está opcionalmente sustituido como se define más adelante y es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo de heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo de arilo saturado, parcialmente insaturado o de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo mono o bicíclico de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido como se define más adelante.

Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado al tomar dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intermedios), son independientemente deuterio, halógeno, -(CH2)o-2R ,^ -(haloR )^, -(CH²)ü^-2OH, -(CH²)ü^-2OR-, -(CH²)ü^-2CH(OR-)²; -O(haloR-), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(O)R-, -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR-, -(CH2)o-2SR\ -(CH²)ü^-2SH, -(CH2 V 2 NH2, -(CH2)o-2NHR\ -(CH2)o-2NR-2, -NO2, -S¡R^{^3}, -OS¡R^{^3}, -C(O)SR\ (alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR\ o-SSR ^ en donde cada R^ no está sustituido o donde está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente entre alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo de arilo saturado, parcialmente insaturado o de 5 a 6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.

Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen lo siguiente: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*²))^2-3O-, o -S(C(R*²))^2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, alifático C1-6 que está sustituido como se define más adelante, o un anillo, de 5-6 miembros no sustituido, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a los carbonos sustituibles adyacentes de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O(CR*²)^2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C i ^-6que está opcionalmente sustituido como se define más adelante, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o de 5-6 miembros no sustituido o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R ,^ -(haloR )^, -OH, -OR ,^ -O(haloR )^, -CN, -C(O)OH, -C(O)OR\ -NH2, -NHR\ -n R^ o -NO2, en donde cada R^ no está sustituido o donde precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente C1-4 anillo alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo de arilo saturado, parcialmente insaturado o de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.

Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -Rf , -NR1^ , -C(O)Rt , -C(O)ORt , -C(O)C(O)Rt , -C(O)CH2C(O)Rt , -S(O)2Rt -S(O)2NRt2, -C(S)NR^, -C(NH)NRf2, o -N(Rt)S(O)2Rt ; en donde cada Rt es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 que está opcionalmente sustituido como se define más adelante, -OPh no sustituido, o un anillo de arilo saturado, parcialmente insaturado, de 5-6 miembros no sustituido sin sustituir, o que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de Rt , tomadas junto con su(s) átomo(s) intermedio(s) forman un anillo no sustituido de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o arilo mono o bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.

Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rt son independientemente halógeno, -R ,^ -(haloR )^, -OH, -OR ,^ -O(haloR )^, -CN, -C(O)OH, -C(O)OR ,^ -NH2, -NHR ,^ -NR^, o -NO2, en donde cada R^ no está sustituido o donde está precedido por “halo” está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-4 , -CH2Ph, -O(CH2)ü-1Ph, o un anillo de arilo saturado, parcialmente insaturado o de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.

En ciertas realizaciones, los términos "opcionalmente sustituido", "alquilo opcionalmente sustituido", " "alquenilo opcionalmente sustituido", "alquinilo opcionalmente sustituido", "carbocíclico opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido", "heterocíclico opcionalmente sustituido" y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido como se usa en el presente documento, se refieren a grupos que están sustituidos o no sustituidos por el reemplazo independiente de uno, dos, o tres o más de los átomos de hidrógeno en el mismo con sustituyentes típicos que incluyen, pero no limitándose a:

-F, -CI, -Br, -I, deuterio,

-OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo,

-NO2, -CN, CF3, N3,

-NH², amino protegido, -NH alquilo, -NH alquenilo, -NH alquinilo, -NH cicloalquilo, -NH-arilo, -NH -heteroarilo, -NH -heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,

-O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico,

-C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo,

-CONH², -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo,

-OCO²-alquilo, -OCO²-alquenilo, -OCO²-alquinilo, -OCO²-carbociclilo, -OCO²-arilo, -OCO²-heteroarilo, -OCO²-heterociclilo, -OCONH², -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo,

-NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO²-alquilo, -NHCO²-alquenilo, -NHCO²-alquinilo, -NHCO²-carbociclilo, -NHCO²-arilo, -NHCO²-heteroarilo, -NHCO²-heterociclilo, -NHC(O)NH², NHCO(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH², -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH², -NHC(NH) NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo,

-C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo,

-S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)- alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo -SO²NH², -SO²NH-alquilo, -SO²NH-alquenilo, -SO²NH-alquinilo, -SO²NH-carbociclilo, -SO²NH-arilo, -SO²NH-heteroarilo, -SO²NH-heterocicilo,

-NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, - NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, - NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo,

-CH2NH2, -CH2SO2CH3,

-mono-, di- o tri-alquil sililo,

-alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo, o metiltiometilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos utilizados en la técnica, como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares.

Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4K Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio no tóxico, de amonio cuaternario y de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior y arilsulfonato.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace Z y E, y los isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.

Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes, incluida la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con ¹³C o ¹⁴C están dentro del alcance de esta invención. En algunas realizaciones, el grupo comprende uno o más átomos de deuterio.

Además, se pretende que un compuesto de la fórmula I incluya formas marcadas con isótopos de los mismos. Una forma marcada con isótopos de un compuesto de fórmula I es idéntica a este compuesto, aparte del hecho de que uno o más átomos del compuesto han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un número de masa que difiere de la masa atómica o número de masa del átomo que generalmente ocurre naturalmente. Ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que pueden incorporarse a un compuesto de la fórmula I mediante métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F y ³⁶Cl, respectivamente. Un compuesto de la fórmula I, uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los cuales contiene uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos pretende formar parte de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopos de la fórmula I se puede utilizar de varias formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopos de la fórmula I en el cual, por ejemplo, un radioisótopo, como ³H o ¹⁴C, se ha incorporado, es adecuado para ensayos de distribución de tejido de medicamentos y/o sustratos. Estos radioisótopos, es decir, tritio (³H) y carbono-14 (¹⁴C), son particularmente preferidos debido a una preparación simple y una excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (²H), en un compuesto de la fórmula I tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopos. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en una mayor vida media in vivo o dosificaciones más bajas, que en la mayoría de las circunstancias representarían un aspecto preferido de la presente divulgación. Un compuesto marcado con isótopos de la fórmula I generalmente puede prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplo y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.

El deuterio (²H) también se puede incorporar a un compuesto de fórmula I con el propósito de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto del isótopo cinético primario. El principal efecto del isótopo cinético es un cambio en la velocidad de una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez es causado por el cambio en las energías del estado fundamental necesario para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado generalmente resulta en una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por lo tanto, causa una reducción en la tasa de rotura del enlace que limita la velocidad. Si la ruptura del enlace se produce en o cerca de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción multiproducto, las relaciones de distribución del producto pueden alterarse sustancialmente. Para explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7 son típicas. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de la fórmula I que es susceptible a la oxidación, el perfil de este compuesto in vivo puede modificarse drásticamente y dar como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas.

Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, el experto en la materia puede optimizar los parámetros farmacocinéticos al tiempo que conserva las propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos pobres son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales de hígado in vitro actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula I con estabilidad mejorada a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. De este modo se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I, que pueden expresarse cuantitativamente en términos de aumentos en la vida media in vivo (t/2), concentración en el efecto terapéutico máximo (Cmax), área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC) y F; y en términos de espacio reducido, dosis y costes de materiales.

Se pretende lo siguiente para ilustrar lo anterior: un compuesto de la fórmula I que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales diversas combinaciones de átomos de hidrógeno son reemplazadas por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de vida media permiten una determinación favorable y precisa del grado en que la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo ha mejorado. De esta manera, se determina que la vida media del compuesto original se puede prolongar hasta en un 100% como resultado del intercambio de deuterio-hidrógeno de este tipo.

El intercambio de deuterio-hidrógeno en un compuesto de la fórmula I también se puede usar para lograr una modificación favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida para disminuir o eliminar los metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si un metabolito tóxico surge a través de la escisión oxidativa del enlace carbonohidrógeno (C-H), se puede suponer razonablemente que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación particular no es una etapa que determina rata. Se puede encontrar información adicional sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio de deuterio-hidrógeno, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

Como se usa en el presente documento, el término "modulador" se define como un compuesto que se une y/o inhibe el objetivo con afinidad medible. En ciertas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o una constante de enlace de menos de aproximadamente 50 pM, menos de aproximadamente 1 pM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM o menos de aproximadamente 10 nM.

Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invención son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los fines detallados en este documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica para un sujeto).

La recitación de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en este documento incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo único o combinación de grupos enumerados. La recitación de una realización para una variable en el presente documento incluye esa realización como cualquier realización única o en combinación con cualquier otra realización o porciones de la misma.

Un "grupo saliente" denota una unidad estructural química que puede eliminarse o reemplazarse por otro grupo químico.

A lo largo de la especificación, el término grupo saliente denota preferiblemente Cl, Br, I o un grupo OH modificado reactivamente, como, por ejemplo, un éster activado, un imidazolida o alquilsulfoniloxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferiblemente fenilo o p-tolilsulfoniloxi).

Los radicales de este tipo para la activación del grupo carboxilo en reacciones de acilación típicas se describen en la literatura (por ejemplo, en los trabajos estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).

Los ésteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo, a través de la adición de HOBt o N hidroxisuccinimida.

Síntesis

Las siguientes abreviaturas se refieren a las abreviaturas utilizadas en lo que sigue:

Ac (acetil), BINAP (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), dba (dibencilideno acetona), Bu (Butilo), tBu (tert-butilo), DCE (dicloroetano), Dc M (Diclorometano), DIEA (di-isopropiletilamina), DMA (dimetil acetamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (N,N-dimetilformamida), Dppf (1,1'-bis(difenilfosfina ferroceno)), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), g (gramo), cHex (ciclohexano), HATu (N-[(dimetilamino) (3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), h (hora), LDA (diisopropilamina de litio), LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio), MHz (Megahertz), MeOH (metanol), min. (minuto), mL (mililitro), mmol (milimol), mM (milimolar), pf (punto de fusión), MS (Espectrometría de masas), MW (microondas), RMN (Resonancia Magnética Nuclear), O/N (toda la noche), PBS (solución salina regulada con fosfato), PPh³(trifenilfosfina), RT (temperatura ambiente), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía de capa fina), oTol (orto-toluilo), UV (ultravioleta).

En general, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y las fórmulas relacionadas de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si dichos materiales de partida no están disponibles comercialmente, pueden prepararse mediante técnicas sintéticas estándar. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de Fórmula (I) y fórmulas relacionadas dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula, siendo apreciados tales factores por los expertos en la materia. Los siguientes métodos y procedimientos generales descritos a continuación en los ejemplos pueden emplearse para preparar compuestos de Fórmula (I) y fórmulas relacionadas. Las condiciones de reacción representadas en los siguientes esquemas, tales como temperaturas, solventes o correactivos, se proporcionan solo como ejemplos y no son restrictivas. Se apreciará que cuando se dan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por el experto en la materia, utilizando procedimientos de optimización de rutina. Para todos los métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.

Según la naturaleza de R¹, R², Ra y Rb, se pueden seleccionar diferentes estrategias sintéticas para la síntesis de compuestos de Fórmula (I). En el proceso ilustrado en los siguientes esquemas, R¹, R², Ra y Rb son como se definieron anteriormente en la descripción a menos que se indique lo contrario.

Los compuestos de fórmula (I) en donde R¹, R², Ra, Rb y Z son como se definieron anteriormente se pueden preparar mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyura entre un compuesto de Fórmula (II), en donde R¹, Ra y Z son como se definieron anteriormente y X es un halógeno (preferiblemente bromo o yodo) o un grupo triflato, y un ácido borónico o éster de Fórmula (III) en donde R²y Rb son como se definieron anteriormente y R es H o un grupo alquilo como se describe en el Esquema 1. A continuación se proporcionan protocolos generales para dicho acoplamiento en los Ejemplos, utilizando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica para realizar dicho acoplamiento (véase, por ejemplo, Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I and Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577). En un procedimiento típico, un haluro de arilo de Fórmula (II) y un ácido borónico o éster de Fórmula (III) se calientan en un disolvente adecuado, como THF, tolueno, DMF o dioxano, en presencia o ausencia de agua como un cosolvente, en presencia de una base, como Cs2CO3, K2CO3, CsF, y con un catalizador apropiado tal como pero no limitándose a diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), Pd(PPh³)⁴o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio(II), Pd(OAc)2, Pd²(dba)³, Pd(Cl)²(PPh³)²o Pd/C en presencia o ausencia de un ligando adicional, tal como pero no limitándose a P(tBu)³, P(oTol)³, PPh³, BINAP. Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 120°C, durante unos pocos minutos a unas pocas horas, posiblemente con irradiación de microondas.

Generalmente, los compuestos de Fórmula (Ila), en donde R¹, Ra y Z son como se definieron anteriormente y X es bromo, pueden obtenerse como se describe en el Esquema 2. Compuestos de Fórmula (IV), donde R¹y Z son como se definieron anteriormente y R es H o se puede acoplar un grupo alquilo con un compuesto de Fórmula (V), en donde Ra es como se definió anteriormente, mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyura para obtener un compuesto de fórmula general (VI) en donde R¹, Ra y Z son como arriba definido. Los protocolos generales para dicho acoplamiento se dan a continuación en los Ejemplos: en un procedimiento típico, el haluro de arilo de Fórmula (V) y el ácido o éster borónico de Fórmula (IV) se calientan en un disolvente adecuado, como THF, tolueno, DMF o dioxano, en presencia o ausencia de agua como cosolvente, en presencia de una base, como Cs²CO³, K2CO3, CsF, y con un catalizador apropiado tal como pero no limitándose a diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), Pd(PPh³)⁴o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio(II), Pd(OAc)2, Pd²(dba)³, Pd(Cl)²(PPh³)²o Pd/C en el presencia o ausencia de un ligando adicional, tal como, entre otros, P(tBu)³, P(oTol)³, PPh³, BINAP. Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 120°C, durante unos pocos minutos a unas pocas horas, posiblemente con irradiación de microondas.

Los compuestos de Fórmula (VI), en donde R¹, Ra y Z son como se definieron anteriormente, pueden convertirse en compuestos de Fórmula (VII), en donde R¹, Ra y Z son como se definieron anteriormente, por reacción con una fuente apropiada de boro, tales como pero no limitándose a bis(pinacolato)diboro, bis(catecolato)diboro, bis(dietil-D-tartrato glicolato)diboro, bis(hexilenoglicolato)diboro, bis(neopentilglicolato)i diboro, preferiblemente bis(pinacolato)diboro en la presencia de un catalizador adecuado, tal como pero no limitándose a 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropalladio(II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), Pd(PPh³)⁴, Pd(OAc)2, Pd²(dba)³, Pd(Cl)²(PPh³)², preferiblemente 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio(II), en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, acetato de potasio, fluoruro de cesio, carbonato de potasio, preferiblemente acetato de potasio , en presencia de un disolvente como, por ejemplo, THF, dioxano, DCE, DMF, preferiblemente THF o dioxano, a una temperatura entre aproximadamente 20°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 120°C, durante unos pocos minutos a unas pocas horas, posiblemente bajo irradiación de microondas.

Los compuestos de Fórmula (VII), en donde R¹, Ra y Z son como se definieron anteriormente, pueden hacerse reaccionar con 5-bromo-2-yodopirimidina para dar los compuestos de Fórmula (IIa), en donde R¹, Ra y Z son como se definieron anteriormente, por una reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyura. Los protocolos generales para dicho acoplamiento se dan a continuación en los Ejemplos: en un procedimiento típico, la 5-bromo-2-yodopirimidina y el ácido o éster borónico (xx) se calientan en un disolvente adecuado, como THF, tolueno o dioxano, en la presencia o ausencia de agua como codisolvente, en presencia de una base, como Cs²CO³, K2CO3, CsF, y con un catalizador apropiado como, por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), Pd(PPh³)⁴o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio(II), Pd(OAc)2, Pd²(dba)³, Pd(Cl)²(PPh³)²o Pd/C en presencia o ausencia de un ligando adicional, tal como pero no limitándose a P(tBu)³, P(oTol)³, PPh³, BINAP. Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 120°C, durante unos pocos minutos a unas pocas horas, posiblemente con irradiación de microondas.

Esquema 2

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en donde R¹, R², Ra, Rb y Z son como se definieron anteriormente se pueden preparar mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyura entre un compuesto de Fórmula (VIII), en donde R¹, Ra y Z son como se definieron anteriormente y R es H o un grupo alquilo, y un compuesto de Fórmula (IX) en donde R²y Rb son como se definieron anteriormente y X es un halógeno (preferiblemente bromo o yodo) o un grupo triflato como se describe en el Esquema 3. Protocolos generales para tales acoplamientos se proporcionan a continuación en los Ejemplos, utilizando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica para realizar dicho acoplamiento (véase, por ejemplo, Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. and Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577). En un procedimiento típico, un haluro de arilo de Fórmula (II) y un ácido borónico o éster de Fórmula (III) se calientan en un disolvente adecuado, como THF, tolueno o dioxano, en presencia o ausencia de agua como un cosolvente, en presencia de una base, como Cs²CO³, K2CO3, CsF, y con un catalizador apropiado como, por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)paladio(I I), Pd(PPh³)⁴o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro paladio(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 o Pd/C en presencia o ausencia de un ligando adicional, tal como pero no limitándose a P(tBu)³, P(oTol)³, PPh³, BINAP. Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 120°C, durante unos pocos minutos a unas pocas horas, posiblemente con irradiación de microondas. Los compuestos de Fórmula (VIII), en donde R¹, Ra y Z son como se definieron anteriormente y R es H o un grupo alquilo, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula II, donde R¹, Ra y Z son como se definieron anteriormente y X es un halógeno (preferiblemente bromo o yodo) o un grupo triflato, por reacción con un derivado de diboro apropiado, tal como pero sin limitarse a bis(pinacolato)diboro, bis(catecolato)diboro, bis(dietil-D-tartrato glicolato)diboro, bis(hexilenglicolato)diboro, bis(neopentilglicolato)diboro, preferiblemente bis(pinacolato)diboro, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, entre otros, 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro paladio(II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), Pd(PPh³)⁴, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2, preferiblemente 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio(II), en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, acetato de potasio, fluoruro de cesio, carbonato de potasio, preferiblemente acetato de potasio, en presencia de un disolvente como, pero no limitándose a, THF, dioxano, DCE, DMF, preferiblemente THF o dioxano, a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 120°C, durante unos minutos a unas pocas horas, posiblemente bajo irradiación de microondas.

Esquema 3

O )

Alternativamente, los compuestos de Fórmula I, en donde R1, R2, Ra, Rb y Z son como se definieron anteriormente, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 4. Una 2-aminopirimidina de Fórmula (X), en donde X es un halógeno (preferiblemente yodo o bromo) o un grupo trifluorometanosulfonato, se acopla con un derivado de ácido borónico de Fórmula (III), donde R2, Rb son como se definieron anteriormente y R es H o un grupo alquilo para dar un compuesto de fórmula general (XI) en donde R2 y Rb son como se definieron anteriormente bajo las condiciones de Suzuki-Miyaura, bien conocidas por los expertos en la técnica para realizar dichos acoplamientos, como se describió anteriormente.

Los protocolos generales para dicho acoplamiento se dan a continuación en los Ejemplos, usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica para realizar dichos acoplamientos. La 2-aminopiridina resultante de Fórmula (XI), en donde R2 y Rb son como se definieron anteriormente, se puede convertir en una 2-yodopirimidina de Fórmula (XII), en donde R2 y Rb son como se definieron anteriormente, por ejemplo, por reacción con un adecuado fuente de yodo, como por ejemplo, pero no limitándose a, diyodometano, yodo, N-yodosuccinimida, en presencia de un nitrito de alquilo tal como, pero sin limitación, nitrito de tert-butilo o nitrito de iso-pentilo, en presencia de yoduro de cobre (I) , en un disolvente adecuado, tal como, pero sin limitación, THF o dioxano, a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 80-100°C, durante unas pocas horas.

Los compuestos de Fórmula (XIV), en donde R2, Ra y Rb son como se definieron anteriormente, se pueden obtener mediante el acoplamiento de un compuesto de Fórmula (XII), en donde R2 y Rb son como se definieron anteriormente, con un ácido borónico de Fórmula (XIII), en donde Ra es como se definió anteriormente y R es H o un grupo alquilo,

bajo las condiciones de Suzuki-Miyaura, bien conocido por los expertos en la técnica para realizar dichos

acoplamientos, como se describe anteriormente.

La conversión de compuestos de Fórmula (XIV), en donde R2, Ra y Rb son como se definieron anteriormente, a

compuestos de Fórmula (XV), en donde R2, Ra y Rb son como se definieron anteriormente, se puede lograr usando

condiciones similares como se describió anteriormente para la conversión de una amina aromática o heteroaromática

en un yoduro aromático o heteroaromático, por ejemplo, por reacción con una fuente adecuada de yodo, tal como pero

no limitándose a diyodometano, yodo, N-yodosuccinimida, en presencia de un alquilo nitrito, como por ejemplo, pero

sin limitarse a nitrito de tert-butilo o nitrito de iso-pentilo, en presencia de yoduro de cobre (I), en un disolvente

adecuado, como por ejemplo, pero sin limitarse a THF o dioxano, a una temperatura entre aproximadamente 20°C a

aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 80-100°C, durante unas pocas horas. Finalmente, los

compuestos de Fórmula I, en donde R1, R2, Ra, Rb y Z son como se definieron anteriormente, pueden obtenerse

mediante el acoplamiento de un compuesto de Fórmula (XV), en donde R2, Ra y Rb son como se definieron

anteriormente, con un derivado del ácido borónico de Fórmula (IV), en donde R1 y Z son como se definieron

anteriormente y R es H o un grupo alquilo, en condiciones de Suzuki-Miyaura, bien conocidas por los expertos en la

técnica para realizar dichos acoplamientos, como se describió anteriormente.

Esquema 4

Alternativamente, los compuestos de Fórmula I, en donde R¹, R², Ra, Rb y Z son como se definieron anteriormente,

pueden prepararse como se muestra en el Esquema 5. Yoduros de arilo de Fórmula (XV), en donde R², Ra y Rb son

como se definieron anteriormente, pueden convertirse en compuestos de Fórmula (XVI), en donde R², Ra y Rb son

como se definieron anteriormente y R es H o un grupo alquilo, por reacción con un derivado de diboro apropiado, tal

como pero sin limitarse a bis(pinacolato)diboro, bis(catecolato)diboro, bis(dietil-D-tartratoglicolato)diboro,

bis(hexilenglicolato)diboro, bis(neopentilglicolato)diboro, preferiblemente bis(pinacolato)diboro, en presencia de un

catalizador adecuado, tal como pero no limitándose a 1,1 'bis (difenilfosfino) ferrocenedicloro paladio (II),

diclorobis(trifenilfosfina) paladio(II), Pd(PPh³)⁴, Pd(OAc)2, Pd²(dba)³, Pd(Cl)²(PPh³)², preferiblemente 1,1 'bis

(difenilfosfino)ferrocenedicloro paladio(II), en presencia de una base adecuada tal como, entre otros, acetato de

potasio, fluoruro de cesio, carbonato de potasio e, preferiblemente acetato de potasio, en presencia de un disolvente

tal como, entre otros, THF, dioxano, DCE, DMF, preferiblemente THF o dioxano, a una temperatura entre

aproximadamente 20°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 120°C, desde unos pocos

minutos hasta unas pocas horas, posiblemente bajo irradiación con microondas.

Los compuestos de Fórmula I, en donde R¹, R², Ra, Rb y Z son como se definieron anteriormente, pueden obtenerse

mediante el acoplamiento de un compuesto de Fórmula (XVI), en donde R², Ra y Rb son como se definieron

anteriormente y R es H o un grupo alquilo, con un compuesto de Fórmula (XVII), en donde R¹y Z son como se

definieron anteriormente, bajo las condiciones de Suzuki-Miyaura, bien conocidos por los expertos en la técnica para

realizar tales acoplamientos, como se describió anteriormente.

Esquema 5

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en donde R1, R2, Ra, Rb y Z son como se definieron anteriormente pueden prepararse mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyura entre un compuesto de Fórmula (XII), en donde R2 y Rb son como se definieron anteriormente, y un compuesto de Fórmula (VII) en donde R1, Ra y Z son como se definieron anteriormente y R es H o un grupo alquilo como se describe en el Esquema 6. La reacción se puede llevar a cabo usando las condiciones generales descritas anteriormente. Los protocolos generales para dicho acoplamiento se dan a continuación en los Ejemplos, utilizando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica para realizar dichos acoplamientos.

Alternativamente, como se representa en el Esquema 7, los compuestos de Fórmula (I), en donde R1, R2, Ra, Rb y Z son como se definieron anteriormente, pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (lb), en donde R1, Ra, Rb y Z son como se definió anteriormente, se prepararon siguiendo una de las rutas descritas anteriormente, por reacción con un alcohol de Fórmula (XIX), donde R2 es como se definió anteriormente, pero no en H, usando condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica para una reacción de Mitsunobu (véase, por ejemplo, Hughes, D.L. Organic Reactions (Nueva York), 1992, 42, 335-656; Reynolds, A.J.; Kassiou, M. Current Organic Chemistry, 2009, 13 (16); 1610-1632). Típicamente, la reacción tiene lugar en presencia de una fosfina, tal como, pero sin limitarse a P(tBu)3, PPBu3, P(oTol)3, PPh3, en presencia de un azadicarboxilato, tal como, pero sin limitarse a, dietilazadicarboxilato. diisopropilazadicarboxilato, tetrametilazodicarboxamida, en un disolvente como THF, dioxano, DCM, DCE, a una temperatura entre -20°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente a temperatura ambiente, por un tiempo entre unos pocos minutos y unas pocas horas.

Los compuestos de fórmula (III) en donde R2 y Rb son como se definieron anteriormente y R es H o un grupo alquilo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IX) en donde R2 y Rb son como se definieron anteriormente y X es un halógeno (preferiblemente yodo o bromo) o un grupo trifluorometanosulfonato por reacción con una fuente apropiada de boro, tal como, pero sin limitarse a bis(pinacolato)diboro, bis(catecolato)diboro, bis(dietil-D-tartrato glicolato)diboro, bis(hexilenglicolato)diboro, bis(neopentilglicolato)diboro, preferiblemente bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador adecuado, tal como, entre otros, 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloropaladio(II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), Pd(PPh3)4, Pd(OAc)², Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2, preferiblemente 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenedicloro paladio(II), en presencia de una base adecuada tal como pero no limitándose a acetato de potasio, fluoruro de cesio, carbonato de potasio, preferiblemente acetato de potasio, en presencia de un disolvente tal como pero no limitándose a THF, dioxano, DCE, DMF, preferiblemente THF o dioxano, a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 120°C, durante unos pocos minutos a unas pocas horas, posiblemente bajo irradiación de microondas como se muestra en el esquema 8.

Los compuestos de fórmula (IX) en donde R2 y Rb son como se definieron anteriormente y X es un halógeno, pueden obtenerse por alquilación o reacción de Misunobu de un pirazol de fórmula general (XX) como se muestra en el esquema 9 usando condiciones similares a las descritas anteriormente para la transformación del esquema 7.

Alternativamente, la reacción de alquilación o Mitsunobu puede tener lugar en el intermedio borónico (Illa) en donde Rb es como se definió anteriormente y R es H o un grupo alquilo como se representa en el esquema 10.

Los compuestos de esta invención pueden aislarse en asociación con moléculas de disolvente por cristalización a partir de un disolvente apropiado o por evaporación de un disolvente apropiado.

Las sales aniónicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), que contienen un centro básico, pueden prepararse de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado, ya sea puro o en una solución adecuada, y la sal resultante se puede aislar por filtración o por evaporación al vacío del disolvente de reacción.

Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), que contienen un centro ácido, pueden prepararse de una manera convencional. Por ejemplo, una solución del ácido libre puede tratarse con una base adecuada, ya sea pura o en una solución adecuada, y la sal resultante se puede aislar por filtración o por evaporación al vacío del disolvente de reacción. En algunos casos, las sales se pueden preparar mezclando una solución del ácido con una solución de una sal alcalina o alcalinotérrea (como etilhexanoato de sodio, oleato de magnesio), empleando un disolvente en el que la sal alcalina o alcalinotérrea deseada de los compuestos de la fórmula (I) precipita, o puede aislarse de otro modo por concentración y adición de un no disolvente.

Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resina de intercambio iónico.

Según las condiciones utilizadas, los tiempos de reacción generalmente están entre unos pocos minutos y 14 días. La temperatura de reacción está entre aproximadamente -30°C y aproximadamente 140°C, normalmente entre -10°C y 90°C, en particular entre aproximadamente 0°C y 70°C.

Los compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas pueden obtenerse además liberando compuestos de fórmula (I) de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente de solvólisis o de hidrogenólisis.

Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que se ajustan a la fórmula I y fórmulas relacionadas, pero contienen grupos amino y/o hidroxilo protegidos correspondientes en lugar de uno o más grupos amino y/o hidroxilo libres, preferiblemente aquellos que llevan un grupo protector de amino en lugar de un átomo de H unido a un átomo de N, en particular aquellos que llevan un grupo R*-N, en el que R* denota un grupo protector de amino, en lugar de un grupo HN, y/o aquellos que lleve un grupo protector de hidroxilo en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo aquellos que se ajustan a la fórmula I, pero lleva un grupo -COOR**, en el que R** denota un grupo protector de hidroxilo, en lugar de un grupo -COOH.

También es posible que esté presente una pluralidad de grupos amino y/o hidroxilo idénticos o diferentes protegidos en la molécula del material de partida. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, en muchos casos se pueden separar selectivamente.

El término "grupo protector de amino" es conocido en términos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino contra reacciones químicas, pero que son fáciles de eliminar después de que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otra parte de la molécula. Típicos de tales grupos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Dado que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, su tipo y tamaño tampoco son cruciales; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1 -20, en particular 1 -8, átomos de carbono. El término "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos y, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo, tales como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoílo, tal como fenilacetilo; aroilo, tal como benzoilo y tolilo; ariloxialcanoílo, tal como POA; alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (tert-butoxicarbonilo) y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, tal como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y arilsulfonilo, tal como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, además CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

El término "grupo protector de hidroxilo" también se conoce en términos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo contra reacciones químicas, pero que son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Típicos de tales grupos son los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos mencionados anteriormente, además también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no son cruciales, ya que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacción deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20, en particular 1-10, átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, tert-butilo y acetilo, en donde se prefieren particularmente bencilo y tert-butilo.

Los compuestos de la fórmula I y fórmulas relacionadas se liberan de sus derivados funcionales, dependiendo del grupo protector utilizado, por ejemplo, ácidos inorgánicos fuertes, como ácido clorhídrico, ácido perclórico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácido tricloroacético, TFA o ácidos sulfónicos, como benceno o ácido p-toluensulfónico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre es necesario. Los disolventes inertes adecuados son preferiblemente orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano, amidas, tales como DMF, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, además también alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol y agua. Mezclas de los disolventes mencionados anteriormente son también adecuadas. El TFA se usa preferiblemente en exceso sin la adición de un disolvente adicional, y el ácido perclórico se usa preferiblemente en forma de una mezcla de ácido acético y 70% de ácido perclórico en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para la escisión están ventajosamente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°C, preferiblemente entre 15 y 30°C (temperatura ambiente).

Los grupos BOC, OtBut y Mtr pueden, por ejemplo, separarse preferiblemente usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente 3 a 5 N HCl en dioxano a 15-30°C, y el grupo FMOC puede separarse usando aproximadamente solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina de 5 a 50% en DMF a 15-30°C.

Los grupos protectores que pueden eliminarse por vía hidrogenolítica (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino del derivado de oxadiazol del mismo) se pueden separar, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble, tal como paladio, ventajosamente sobre un soporte, tal como carbono). Los disolventes adecuados aquí son los indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol, o amidas, tales como DMF. La hidrogenólisis generalmente se lleva a cabo a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100°C y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30°C y 1-10 bar. La hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en 5 a 10% de Pd/C en metanol o usando formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°C.

Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, trifluorometilbenceno, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o tert-butanol; éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como etilenglicol monometil o monoetil éter o etilenglicol dimetil éter (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetil-formamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes.

Los ésteres pueden hidrolizarse, por ejemplo, usando HCI, H2SO4, o usando LiOH, NaOH o KOH en agua, agua/THF, agua/THF/etanol o agua/dioxano, a temperaturas entre 0 y 100°C.

Los grupos amino libres pueden ser acilados de manera convencional usando un cloruro o anhídrido de acilo o alquilados usando un haluro de alquilo no sustituido o sustituido, ventajosamente en un disolvente inerte, como diclorometano o THF y/o en presencia de una base, como trietilamina o piridina, a temperaturas entre -60°C y 30°C.

La fórmula (I) y las fórmulas relacionadas también abarcan las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos. El término ''solvatos de los compuestos" se entiende como aducciones de moléculas de solventes inertes sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.

La fórmula (I) y las fórmulas relacionadas también abarcan mezclas de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4. 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.

Estas son particularmente preferiblemente mezclas de compuestos estereoisoméricos.

Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación, que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Dicha unidad puede comprender, por ejemplo, 0.5 mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700 mg, particularmente preferiblemente 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención, dependiendo de la enfermedad tratada, el método de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Las formulaciones de unidades de dosificación preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o parcial, como se indicó anteriormente, o una fracción correspondiente de un ingrediente activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse usando un proceso, que es generalmente conocido en la técnica farmacéutica.

Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración a través de cualquier método adecuado deseado, por ejemplo, métodos por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas formulaciones pueden prepararse utilizando todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con el(los) excipiente(s) o adyuvante(s).

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en espuma; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De este modo, por ejemplo, en el caso de administración oral en forma de tableta o cápsula, el componente de ingrediente activo se puede combinar con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de manera similar, como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. Un sabor, conservante, dispersante y colorante también pueden estar presentes.

Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo como se describe anteriormente y rellenando con ella conchas de gelatina. Se pueden agregar deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, ácido silícico, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida, antes de la operación de llenado. También se puede agregar un desintegrante o solubilizante, como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento después de que se haya tomado la cápsula.

Además, si se desea o es necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, así como colorantes, a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes hechos de maíz, caucho natural y sintético, tales como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares.

Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o presionando en seco la mezcla, agregando un lubricante y un desintegrante y presionando toda la mezcla para obtener tabletas. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto triturado de una manera adecuada con un diluyente o una base, como se describe anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una disolución retardante, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de absorción, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciéndola con un aglutinante, como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de celulosa o materiales poliméricos y presionando a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede procesar a través de una máquina de tabletas, dando grumos de forma no uniforme que se rompen para formar gránulos. Los gránulos se pueden lubricar mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para evitar que se peguen a los moldes de fundición de tabletas. La mezcla lubricada se presiona luego para dar comprimidos. Los ingredientes activos también pueden combinarse con un excipiente inerte que fluye libremente y luego presionarse directamente para obtener tabletas sin llevar a cabo los pasos de granulación o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste en una capa de sellado de laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. Se pueden agregar colorantes a estos recubrimientos para poder diferenciar entre diferentes unidades de dosificación.

Los líquidos orales, tales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosificación, de modo que una cantidad dada comprenda una cantidad preespecificada de los compuestos. Los jarabes se pueden preparar disolviendo los compuestos en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular mediante la dispersión de los compuestos en un vehículo no tóxico. Solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivos de sabor, tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares, pueden añadirse igualmente.

Las formulaciones de dosificación unitaria para administración oral pueden, si se desea, encapsularse en microcápsulas. La formulación también puede prepararse de tal manera que la liberación se prolongue o retrase, tal como, por ejemplo, recubriendo o incrustando material en partículas en polímeros, cera y similares.

Los compuestos de fórmula (I) y las fórmulas y sales relacionadas, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos y los otros ingredientes activos también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, como, por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos y los otros ingredientes activos también pueden administrarse utilizando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden acoplarse a polímeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Dichos polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilapartamido-fenol o polietilenóxido de polilisina, sustituidos con radicales palmitoilo. Además, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden administrarse como emplastos independientes para un contacto prolongado y cercano con la epidermis del receptor. Así, por ejemplo, el ingrediente activo puede administrarse desde el emplasto por iontoforesis, como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados para administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como ungüento o crema tópica. En el caso de una formulación para dar un ungüento, el ingrediente activo puede emplearse con una base parafínica o una base de crema miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en el ojo incluyen gotas oculares, en las que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en particular un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para aplicación tópica en la boca abarcan trociscos, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que la sustancia portadora es un sólido comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micrones, que se administra de la manera en que se toma el rapé, es decir por inhalación rápida a través de las fosas nasales de un recipiente que contiene el polvo que se mantiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración en forma de aerosol nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia portadora abarcan soluciones de ingrediente activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación abarcan polvos o nieblas finamente en partículas, que pueden generarse por diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden administrarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se hace isotónica con la sangre del receptor a tratar; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en contenedores de dosis única o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en estado de secado por congelación (liofilizado), de modo que solo es necesaria la adición del líquido portador estéril, por ejemplo, agua para propósitos de inyección, inmediatamente antes de su uso.

Las soluciones y suspensiones para inyección preparadas de acuerdo con la receta pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

No hace falta decir que, además de los constituyentes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones también pueden comprender otros agentes habituales en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; así, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administración oral pueden comprender sabores.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y fórmulas relacionadas y del otro ingrediente activo depende de una serie de factores, que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición de enfermedad precisa que requiere tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y en última instancia, lo determina el médico o veterinario que lo trata. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto generalmente está en el rango de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y particularmente típicamente en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por lo tanto, la cantidad real por día para un mamífero adulto que pesa 70 kg está generalmente entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad se puede administrar como una dosis individual por día o generalmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto per se.

Métodos de uso

La presente invención además se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (II), como se expone en las reivindicaciones adjuntas, para uso en el tratamiento de un sujeto que padece un trastorno relacionado con IRAK. La presente invención se refiere preferiblemente a un compuesto para uso, como se expone adicionalmente en las reivindicaciones adjuntas, en las que el trastorno asociado con IRAK es un trastorno o afección autoinmune asociado con una respuesta inmune hiperactiva o cáncer. Además, un compuesto de fórmula (I) y fórmulas relacionadas se pueden usar en una cantidad que sea eficaz para tratar a un sujeto que padece una anormalidad inmunorreguladora. Preferiblemente, la anomalía inmunorreguladora es una enfermedad inflamatoria autoinmune o crónica seleccionada del grupo que consiste en: enfermedades alérgicas, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampollar, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma. Además, la anomalía inmunorreguladora es el rechazo de trasplante de médula ósea u órgano o enfermedad de injerto contra huésped. Además, la anomalía inmunorreguladora se selecciona del grupo que consiste en: trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped provocadas por trasplante, síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroides de Hashimoto, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes post-infecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampollar, epidermólisis bullosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de polvo, asma crónica o empedernida, asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquemicas y trombosis, enfermedades isquémicas del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico urémico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de los glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, anertroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgaris, ictiosis vulgaris, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica crónica, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa,

miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de encía, periodontio, hueso alveolar, sustancia ósea dentis, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senilis previniendo la depilación o proporcionando germinación del cabello y/o promoviendo la generación de cabello y el crecimiento del cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión por isquemia-reperfusión de los órganos que se produce durante la preservación, trasplante o enfermedad isquémica, endotoxina de choque, colitis seudomembranosa, colitis causada por un medicamento o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno o drogas pulmonares, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización vítreo, quemadura de álcali corneal, dermatitis eritema multiforme, dermatitis ballosa IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primario, colangitis esclerosante, resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis viral, shock o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de inicio tardío, insuficiencia hepática "aguda en crónica", aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, enfermedades de Parkison, traumatismo e infección bacteriana crónica.

Preferiblemente, los trastornos asociados con IRAK se seleccionan entre artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, nefritis de lupus, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still de aparición en adultos, gota, pseudogota, síndrome de SAPHO, enfermedad de Castleman, sepsis, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (deficiencia de antagonista del Receptor IL-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, cáncer.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas exhiben una IC50 para la unión a IRAK de menos de aproximadamente 5 pM, preferiblemente menos de aproximadamente 1 pM e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 0.100 pM.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y las fórmulas relacionadas pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por el experto en la materia, utilizando procedimientos de optimización de rutina.

En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la disponibilidad inmediata de intermedios necesarios; de nuevo, tales factores son apreciados por los expertos en la técnica.

Los compuestos de esta invención pueden aislarse en asociación con moléculas de disolvente por cristalización por evaporación de un disolvente apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y las fórmulas relacionadas que contienen un centro básico pueden prepararse de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado, ya sea puro o en una solución adecuada, y la sal resultante se puede aislar por filtración o por evaporación al vacío del disolvente de reacción. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de manera análoga al tratar una solución de compuesto de fórmula (I) y fórmulas relacionadas, que contienen un centro ácido, con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resina de intercambio iónico.

Si el conjunto anterior de métodos sintéticos generales no es aplicable para obtener compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y/o los intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de Fórmula (I), deben usarse los métodos adecuados de preparación conocidos por un experto en la técnica. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de Fórmula (I) dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la disponibilidad inmediata de intermedios necesarios; de nuevo, tales factores son apreciados por los expertos en la técnica. Para todos los métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.

A continuación, la presente invención se ilustrará mediante algunos ejemplos, que no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.

EXPERIMENTAL

General:

Los espectros de 1H-RMN se tomaron en un Bruker Avance III 400 o un Bruker DPX-300MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, 5 unidades). Las constantes de acoplamiento están en unidades de herzios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), qt (quintuplete) o brs (ancho).

Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Agilent 1200 Series de Agilent Technologies, utilizando la ionización química atmosférica (APCI) o la ionización por electroaspersión (ESI). Columna: XBridge C8, 3.5 pm, 4.6 x 50 mm; Disolvente A: agua 0.1% de TFA; Disolvente B: ACN 0.1% de TfA; Flujo: 2 mL/min; Gradiente: 0 min: 5% B, 8 min: 100% B, 8.1 min: 100% B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B o LC/MS Waters ZMD (ESI). Los datos de HPLC se obtuvieron usando Agilent 1100 series HPLC de Agilent Technologies usando una columna (XBridge C8, 3.5 pm, 4.6 x 50 mm) y dos fases móviles (fase móvil A: agua 0.1% de TFA; fase móvil B: ACN 0.1% TFA). La rata de flujo fue de 2 mL/min. El método de gradiente fue: 0 min: 5% B; 8 min: 100% B; 8.1 min: 100% B; 8.5 min: 5% de B; 10 min 5% de B, a menos que se indique lo contrario.

Las reacciones por microondas se llevaron a cabo utilizando un sintetizador de microondas Biotage Initiator o un reactor de microondas monomodo Emrys™ Optimiser utilizando protocolos estándar que se conocen en la técnica.

Los compuestos de la invención se prepararon a partir de materiales de partida fácilmente disponibles mediante varias metodologías sintéticas, utilizando protocolos de química en fase de solución y en fase sólida o protocolos de solución mixta y en fase sólida. Ejemplos de rutas sintéticas se describen a continuación en los ejemplos. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención obtenidos como una mezcla racémica se pueden separar para proporcionar una mezcla enantioméricamente enriquecida o un enantiómero puro.

Los materiales de partida disponibles comercialmente utilizados en la siguiente descripción experimental se adquirieron de Aldrich o Sigma o ABCR a menos que se indique lo contrario.

Los cartuchos SPE se compraron a IST y se utilizaron siguiendo las recomendaciones del proveedor.

Ejemplo 1: éster tert-butílico del ácido [2-(4-{2-[3-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-et¡l]-carbámico (6)

Etapa 1: 4-(3-bromo-fenil)-1-metil-1H-pirazol

Se disolvió 1-bromo-3-yodobenceno (2,93 ml; 22,98 mmol; 1,00 eq.) en DMF (40.00 mL) y luego se agregó 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -1 H-pirazol (5.02 g; 24.12 mmol; 1.05 eq.) en una porción, seguido de una solución de NaHCO3 (2.32 g; 27.57 mmol; 1.20 eq.) En agua (26 mL) gota a gota La reacción se desgasificó con nitrógeno y se añadió cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (80.64 mg; 0.11 mmol; 0.01 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La LCMS a las 21 h indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2x75 mL) y salmuera (1x75 mL); secado (Na2SO4); filtrado; y concentrado hasta obtener un aceite dorado. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos) para producir 4.83 g (89%) de 4-(3-bromo-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol en forma de un aceite dorado. HPLC: 99% de pureza. MS (ESI+): 237, 239.

Etapa 2: 5-bromo-2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina

4-(3-bromo-fenil)-1-metil-1H-pirazol (4.82 g; 20.33 mmol; 1.00 eq.) se disolvió en 1,4-dioxano (75.00 mL), luego se agregó bis(pinacolato)diboro, (5.68 g; 22.36 mmol; 1.10 eq.) seguido de ácido potásico (4.99 g; 50.82 mmol; 2.50 eq.). La mezcla se desgasificó antes de agregar tetrakis(trifenilfosfina)paladio (234.92 mg; 0,20 mmol; 0.01 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. Después de 13 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de K²CO³(8.43 g; 60.99 mmol; 3.00 eq.) en agua (25.00 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos mientras se burbujeaba N2 a través de la solución. Se añadió 5-bromo-2-yodo-pirimidina (6.37 g; 22.36 mmol; 1.10 eq.) en dioxano (10 mL) seguido de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (234.92 mg; 0.20 mmol; 0.01 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 100°C en atmósfera de N2. La LCMS a las 21 h indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x250 mL). La capa orgánica se filtró a través de un tapón de celite; se lavó con agua (1x250 mL) y salmuera (1x100 mL); secado (Na2SO4); filtrado; y se concentró para proporcionar un sólido naranja. El sólido se recristalizó en n-butanol (40 mL) para proporcionar 2.75 g (43%) de 5-bromo-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina como un sólido color bronce claro. HPLC: 98% de pureza. Ms (ESI+): 315, 317.

Etapa 3: Éster tert-butílico del ácido [2-(4-yodo-pirazol-1-il)-etil]-carbámico

En un frasco de reacción de 20 mL con una barra de agitación magnética, una mezcla de éster 2-tertbutoxicarbonilamino-etílico de ácido tolueno-4-sulfónico (640.00 mg; 2.03 mmol; 1.00 eq.), 4-yodo-1 H-pirazol (393.62 mg; 2.03 mmol; 1.00 eq.) y carbonato de cesio (991.76 mg; 3.04 mmol; 1.50 eq.) en DMA (5.00 mL) se calentó a 100°C durante 1 h en atmósfera de N2. La LCMS indicó que la reacción se había completado. La reacción en agitación se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a alto vacío para proporcionar 548 mg (80%) de éster tert-butílico del ácido [2-(4-yodopirazol-1-il)-etil]-carbámico como un sólido blanquecino. MS (ESI+): 338.

Etapa 4: éster tert-butílico del ácido [2-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-etil] -carbámico (6)

En un frasco de reacción de 40 mL, una mezcla de 5-bromo-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina (444.39 mg; 1.41 mmol; 1.00 eq.), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (0.39 g; 1.55 mmol; 1.10 eq.), acetato de potasio; (0.21 g; 2.11 mmol; 1.50 eq.) y trans-diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(N) (10.41 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.) se preparó en 1,4-dioxano (10.50 mL) y se calentó a 100°C. La LCMS a las 15 h indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y éster tert-butílico del ácido [2-(4-yodo-pirazol-1-il)-etil] -carbámico (522.93 mg; 1.55 mmol; 1.10 eq.) en 1,4-dioxano (2,0 ml) y K²CO³(0.58 g; 4.23 mmol; 3.00 eq.) en agua (3.50 ml) se añadieron en atmósfera de N2. Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos y luego se añadió trans-diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(N) (10.41 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante la noche.

La LCMS a las 18 h indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y agua (5 mL) y se filtró a través de celite. Las capas estaban separadas. La capa orgánica se concentró y luego se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) para proporcionar 300 mg (48%) de éster tert-butílico del ácido [2-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-etil]-carbámico como un sólido blanquecino. HPLC: 97% de pureza. MS (ESI+): 446. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.16 (s, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.37 (s, 9H).

Ejemplo 2: éster tert-butílico del ácido 3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-piperidin-1-carboxílico (7)

Etapa 1: Éster tert-butílico del ácido 3-(4-yodo-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico

En un vial de reacción de 20 mL con una barra de agitación magnética, una mezcla de éster tert-butílico del ácido 3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidin-1-carboxílico (1.12 g; 3.15 mmol; 1.00 eq.), 4-yodo-1 H-pirazol (611.20 mg; 3.15 mmol; 1.00 eq.) y el carbonato de cesio (1.54 g; 4.73 mmol; 1.50 eq.) en DMA (5.00 mL) se calentó a 100°C durante 1 h en atmósfera de N2. La LCMS a 1 hora indicó que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para producir 920 mg (77%) de éster tert-butílico del ácido 3-(4-yodo-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico como un aceite incoloro. MS (ESI+): 378.

Etapa 2: éster tert-butílico del ácido 3-(4-{2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico (7)

En un frasco de reacción de 40 mL, se preparó una mezcla del intermedio 5-Bromo-2-[3- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina (315.17 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 1 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (279.33 mg; 1.10 mmol; 1.10 eq.), acetato de potasio (147.21 mg; 1.50 mmol; 1.50 eq.) y transdiclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(II), (7.38 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.) en 1,4-dioxano (10.50 mL) y se calentó a 100°C. La LCMS a las 15 h indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadieron el éster tert-butílico del ácido 3-(4-yodo-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico (414.94 mg; 1.10 mmol; 1.10 eq.) de la etapa 1, 1,4-dioxano (2.0 mL) y K²CO³(0.41 g; 3.00 mmol; 3.00 eq.) en agua (3.50 mL) bajo atmósfera de N2. Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 min y luego se añadió transdiclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(II) (7.38 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. La LCMS a las 18 h indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y agua (5 mL) y se filtró a través de celite. Las capas estaban separadas. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) para proporcionar 290 mg de éster tert-butílico del ácido 3-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il})-pirazol-1 -il)-piperidin-1-carboxílico como un sólido blanquecino. HPLC: 99% de pureza. MS (ESI+): 486. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.17 (d, 2H), 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.56 (t, 1H), 1.42 (s, 9H).

Ejemplo de referencia 3: éster tert-butílico del ácido 4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il} -pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico (8)

Etapa 1: Éster tert-butílico del ácido 4-(4-yodo-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico

En un frasco de reacción de 20 mL con una barra de agitación magnética, una mezcla de éster tert-butílico del ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidin-1-carboxílico (1.08 g; 3.04 mmol; 1.00 eq.), 4-yodo-1H-pirazol (589.37 mg; 3.04 mmol; 1.00 eq.) y el carbonato de cesio (1.48 g; 4.56 mmol; 1.50 eq.) en DMA (7.00 mL) se calentaron a 100°C durante 1 h bajo una atmósfera de N2.

La LCMS a 1 hora mostró que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 1.06 g (92%) de éster tert-butílico del ácido 4-(4-yodo-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro. MS (ESI+): 378.

Etapa 2: éster tert-butílico del ácido 4-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico (8)

En un frasco de reacción de 40 mL, una mezcla de 5-bromo-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina (535.79 mg; 1.70 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 1, 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (474.87 mg; 1.87 mmol; 1.10 eq.) acetato de potasio (250.26 mg; 2.55 mmol; 1.50 eq.) y trans-diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(N) (12.55 mg; 0.02 mmol; 0.01 eq.) se preparó en 1,4-dioxano (10.50 mL) y se calentó a 100°C. La LCMS indicó que la reacción fue completa. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego el éster tert-butílico del ácido 4-(4-yodo-pirazol-1 -il)-piperidin-1 -carboxílico (705.40 mg; 1.87 mmol; 1.10 eq.) en dioxano (2 mL) de etapa 1, y se añadieron K²CO³(0.70 g; 5.10 mmol; 3.00 eq.) en agua (3.50 ml) en atmósfera de N2. Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos y luego se añadió trans-diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(M) (12.55 mg; 0.02 mmol; 0.01 eq.). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. La LCMS a las 18 h indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente se diluyó con EA (20 mL) y agua (5 mL); y se filtra a través de celite. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) para proporcionar 518 mg (63%) de éster tert-butílico del ácido 4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il)-pirazol-1 -il)-piperidin-1 -carboxílico como un sólido blanquecino. HPLC: 100% de pureza. MS (ESI+): 486. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.17 (d, 2H), 8.59 - 8.50 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.45 (td, 1H), 4.08 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.83 (qd, 2H), 1.44 (d, 9H).

Ejemplo 4: éster tert-butílico del ácido [3-(4-{2-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-il}-p¡razol-1-¡lciclohexil]-carbámico (9)

Etapa 1: éster tert-butílico del ácido [3-(4-yodo-pirazol-1-il)-cidohexil-carbámico

En un frasco de reacción de 20 ml con una barra de agitación magnética, una mezcla de éster 3-tertbutoxicarbonilamino-ciclohexílico del ácido tolueno-4-sulfónico (1.02 g; 2.76 mmol; 1.00 eq.), 4-yodo-1 H-pirazol (535.50 mg; 2.76 mmol; 1.00 eq.) y carbonato de cesio (1.35 g; 4.14 mmol; 1.50 eq.) en DMA (5.00 mL) se calentó a 100°C durante 1 h en atmósfera de N2. La LCMS a 1 hora indicó que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido marrón. El sólido se trituró con acetato de etilo para proporcionar 922 mg (85%) de éster tert-butílico del ácido [3-(4-yodo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-carbámico en forma de un sólido blanquecino. MS (eS i+): 392.

Etapa 2: éster tert-butílico del ácido [3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-carbámico (9)

En un vial de 40 mL de reacción, una mezcla de 5-bromo-2-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina (95.18 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 1,4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (84.36 mg; 0.33 mmol; 1.10 eq.) acetato potásico (44.46 mg; 0.45 mmol; 1.50 eq.) y trans-diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(M) (2.23 mg; 0.00 mmol; 0.01 eq.) se preparó en 1,4-dioxano (6.00 mL) y se calentó a 100°C. La LCMS a las 15 h indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego el éster tert-butílico del ácido [3-(4-yodopirazol-1-il)-ciclohexil]-carbámico (129.97 mg; 0.33 mmol; 1.10 eq.) de la etapa 1 en dioxano (2 mL) y K²CO³(0.13 g; 0,91 mmol; 3,00 eq.) en agua (2.00 mL) se agregaron todos bajo atmósfera de N2. Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos y luego se añadió trans-diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio(N) (2.23 mg; 0.00 mmol; 0.01 eq.). La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. Después de 18 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y agua (5 mL); y se filtra a través de celite. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) para proporcionar 68 mg (45%) de éster tert-butílico del ácido [3-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-carbámico como un sólido amarillo. HPLC: 99.7% de pureza. MS (ESI+): 500. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.17 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.84 (t, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.41 (d, 8H), 1.21 (dt, 1H).

Ejemplo 5: 1 -[4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirra)-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il) -piper¡d¡n-1-il]-propenona (10)

Etapa 1: 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)- pirimidina trifluoroacetato

Éster tert-butílico del ácido 4-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico (512.00 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 3 se suspendió en DCM (4.00 mL) y se trató con ácido trifluoroacético anhidro (1.00 mL). La reacción homogénea se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró; se captó con tolueno; y luego se liofiliza en acetonitrilo/agua (3:1). El material se llevó adelante asumiendo un rendimiento del 100%. Ms (ESI+): 386.

Etapa 2: 1 -[4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pi razo l-4-i l)-fe nil]-pirimidin-5-il}-pi razo l -1 il)-piperidin-1 -Il]-propenona (10)

En un vial de centelleo de 20 mL con barra de agitación magnética 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-trifluoroacetato de pirimidina (259.73 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.) de la etapa 1 se disolvió en DMF (2.00 mL) y DIPEA (362.30 gl; 2.08 mmol; 4.00 eq.). A la solución homogénea en agitación se añadió luego cloruro de acriloilo (63.37 gl; 0.78 mmol; 1.50 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución lechosa resultante se concentró y luego se agitó en 1:1 EA/MeOH (3 mL) durante 5 min. Los sólidos se filtraron; se lavó con acetato de etilo; y se secó para proporcionar 137 mg (60%) de 1 -[4-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-propenona como un sólido blanco. HpLC: 96.5% de pureza. MS (ESI+): 440.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.17 (d, 2H), 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.72 (dt, 1H), 4.55 (ddt, 2H), 4.21 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.89 (q, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 2H).

Ejemplo 6: N-[2-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il) -etil]-acrilamida (13)

Etapa 1: 2-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-etilamina trifluoroacetato

Éster tert-butílico del ácido [2-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-etil]-carbámico (291.00 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 1 se suspendió en DCM (4.00 mL) y se trató con ácido trifluoroacético anhidro (1.00 mL). La reacción homogénea se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró; se captó con tolueno; y luego se liofiliza de ACN/agua (3:1). El material se llevó adelante asumiendo un rendimiento del 100%. MS (ESI+): 346.

Etapa 2: N-[2-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-etilo]-acrilamida (13)

En un vial de centelleo de 20 mL con una barra de agitación magnética se disolvió 2-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-trifluoroacetato de etilamina (147.02 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.) de la etapa 1 en DMF (2.00 mL) y DIPEA (222.96 gl; 1.28 mmol; 4.00 eq.). A la solución homogénea en agitación se añadió luego cloruro de acriloilo (34.76 mg; 0.38 mmol; 1.20 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

La reacción se concentró parcialmente y se purificó directamente mediante HPLC preparativa. La liofilización de las fracciones limpias combinadas produjo 62 mg (49%) de N-[2-(4-{2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-etil]-acrilamida como un sólido blanco. HPLC: 99.7% de pureza. MS (ESl+): 400. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.16 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.27 - 6.06 (m, 2H), 5.61 (dd, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (q, 2H).

Ejemplo 7: 1 -[3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-propenona (14)

Etapa 1: 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-il)- pirimidina trifluoroacetato

Éster tert-butílico del ácido 3-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-piperidin-1 -carboxílico (280.00 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 2 se suspendió en DCM (4.00 mL) y se trató con ácido trifluoroacético anhidro (1.00 mL). La reacción homogénea se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró; se captó con tolueno; y se liofilizó desde ACN/agua (3:1). El material se llevó adelante asumiendo un rendimiento del 100%. MS (ESI+): 386.

Etapa 2: 1 -[3-(4-{2-(3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-propenona (14)

En un vial de centelleo de 20 mL con una barra de agitación magnética 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1 -piperidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-trifluoroacetato de pirimidina (144.85 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.) de la etapa 1 se disolvió en DMF (2.00 mL) y DIPEA (202.05 pl; 1.16 mmol; 4.00 eq.). A la solución homogénea en agitación se añadió luego cloruro de acriloilo (35.34 pl; 0.43 mmol; 1.50 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró parcialmente y se purificó directamente mediante HPLC preparativa. La liofilización de las fracciones limpias combinadas produjo 87 mg (68%) de 1-[3-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-il]-propenona como un sólido blanco. h PlC: 100% de pureza. MS (ESI+): 440. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.18 (d, 3H), 8.60 - 8.51 (m, 4H), 8.29 - 8.17 (m, 6H), 7.93 (s, 2H), 7.72 (dt, 2H), 7.52 (t, 2H), 6.86 (dd, 2H), 6.13 (t, 2H), 5.71 (t, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.27 (q, 4H), 4.06 (d, 1H), 3.90 (s, 5H), 3.60 (t, 1H), 3.13 (dt, 2H), 2.95 (d, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 4H), 1.88 (d, 2H), 1.57 (d, 2H).

Ejemplo 8: N-[3-(4-{2-[3-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡rrazo)-1-¡l)-c¡clohex¡lo]-acr¡lam¡da (15)

Etapa 1: Trifluoroacetato de 3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexilamina

Éster tert-butílico del ácido [3-(4-{2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexil]-carbámico (62.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 4 se suspendió en DCM (4.00 mL) y se trató con ácido trifluoroacético anhidro (1.00 mL). La reacción homogénea se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró; se captó con tolueno; y se liofilizó desde ACN/agua (3:1). El material se llevó adelante asumiendo un rendimiento del 100%. MS (ESI+): 400.

Etapa 2: N-[3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexilo]-acrilamida (15)

En un vial de centelleo de 20 mL con una barra de agitación magnética se disolvió 3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-trifluoroacetato de ciclohexilamina (61.62 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.) de la etapa 1 en DMF (4.00 mL) y DlPEA (83.61 pl; 0.48 mmol; 4.00 eq.). A la solución homogénea en agitación se añadió luego cloruro de acriloilo (14.62 pl; 0.18 mmol; 1.50 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche; y luego se concentró parcialmente, y se purificó directamente mediante HPLC preparativa. La liofilización de las fracciones limpias combinadas produjo 30 mg (55%) de N-[3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-acrilamida como un sólido blanco. HPLC: 100% de pureza. MS (ESI+): 454. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.17 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.71 (q, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H).

Ejemplo 9: [2-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-etil]-amida del ácido etenosulfónico (16)

En un vial de centelleo de 20 mL con una barra de agitación magnética se disolvió 2-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-trifluoroacetato de etilamina (147.02 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 6 en DMF (2.00 mL) y DIPEA (222.96 pl; 1.28 mmol; 4.00 eq.). A la solución homogénea en agitación se añadió luego cloruro de etenosulfonilo (37.67 pl; 0.38 mmol; 1.20 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se concentró parcialmente; y se purificó directamente a través de HPLC preparativa. La liofilización de las fracciones limpias combinadas produjo 48 mg (34%) de ácido etenosulfónico [2-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-etil]-amida como un sólido blanco. HPLC: 97% de pureza. MS (ESI+): 436. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.18 (d, 2H), 8.60 - 8.42 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (dt, 2H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 6.11 - 5.91 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34 (t, 2H).

Ejemplo 10: 5-[1-(1-etenosulfonil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo]-pirimidina (17)

En un vial de centelleo de 20 mL con una barra de agitación magnética se disolvió 2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1-piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-il)-trifluoroacetato de pirimidina (144.85 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 7 en DMF (2.00 mL) y DIPEA (202.05 pl; 1.16 mmol; 4.00 eq.). A la solución homogénea en agitación se añadió luego cloruro de etenosulfonilo (34.14 pl; 0.35 mmol; 1.20 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se concentró parcialmente; y se purificó directamente a través de HPLC preparativa. La liofilización de las fracciones limpias combinadas produjo 38 mg (28%) de 5-[1-(1-etenosulfonil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina como un sólido blanco. HpLC: 100% de pureza. MS (ESI+): 476. 1Hr Mn (400 MHz, DMSO-d6) 59.17 (d, 2H), 8.61 - 8.50 (m, 2H), 8.30 - 8.15 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.24 - 6.11 (m, 2H), 4.46 (tt, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 1H).

Ejemplo 11: 5-[1-(1-etenosulfon¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡lo]-p¡r¡m¡d¡na (18)

En un vial de centelleo de 20 mL con barra de agitación magnética se disolvió 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1 -piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-trifluoroacetato de pirimidina (259.73 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 5 en DMF (2.00 mL) y DIPEA (362.30 pl; 2.08 mmol; 4.00 eq.). A la solución homogénea en agitación se añadió luego cloruro de etenosulfonilo (61.22 pl; 0.62 mmol; 1.20 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se concentró parcialmente; y se purificó directamente a través de HPLC preparativa. La liofilización de las fracciones limpias combinadas produjo 50 mg (20%) de 5-[1-(1-etenosulfonil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina como un sólido blanco. HpLC: 100% de pureza. MS (ESI+): 476. 1Hr Mn (400 MHz, DMSO-d6) 59.17 (s, 2H), 8.55 (d, 2H), 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.25 - 6.11 (m, 2H), 4.42 (ddd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 2.92 (td, 2H), 2.20 (dd, 2H), 2.03 (qd, 2H).

Ejemplo 12: 4-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il) -piperidin-1-carbonitrilo (45)

Etapa 1: Clorhidrato de 2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-pirimidina

Éster tert-butílico del ácido 4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-piperidin-1 -carboxílico (140.00 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 3 se suspendió en MeOH y se trató con HCl 2.0 M en dietil éter (3 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la reacción se diluyó con éter dietílico (7 mL) y se filtró. Los sólidos se enjuagaron con Et2O (2 x 5 mL) y se secaron a alto vacío para proporcionar 140 mg (98%) de 2 [3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il) pirimidina hidrocloruro como un sólido amarillo. MS (ESI+): 386.

Etapa 2: 4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-piperidin-1 -carbonitrilo (33)

En un frasco de reacción de 20 mL con barra de agitación magnética, se añadió clorhidrato de 2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-pirimidina (3) (68.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.), d Mf (3.0 mL) y DIPEA (95.74 pl; 0.55 mmol; 4.00 eq.). Luego se añadió bromuro de cianógeno, 3.0 M en DCM (50.39 pl; 0.15 mmol; 1.10 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2.5 h, la reacción se concentró parcialmente y se purificó directamente mediante HPLC preparativa. La liofilización de las fracciones limpias combinadas produjo 30 mg (53%) de 4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol)-1 -il)-piperidin-1 -carbonitrilo como un sólido blanco. HPLC: 100% de pureza. MS (ESI+): 411. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.18 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.45 (td, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (dt, 2H), 3.26 (dd, 2H), 2.23 - 1.97 (m, 5H).

Ejemplo 13: (Z)-3-ciclopropil-2-[4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-piperidin-1 -carbonil]-acrilonitrilo (46)

En un frasco de reacción de 20 mL con barra de agitación magnética, se añadió clorhidrato de 2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-pirimidina (3) (68.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.) del ejemplo 12, d Mf (3.0 mL) y DIPEA (95.74 pl; 0.55 mmol; 4.00 eq.). Luego se agregaron el ácido 2-ciano-3-ciclopropil-acrílico (20.73 mg; 0.15 mmol; 1.10 eq.) y Pybop (78.66 mg; 0.15 mmol; 1.10 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2.5 h, la reacción se concentró parcialmente y se purificó directamente mediante HPLC preparativa. La liofilización de las fracciones limpias combinadas produjo 35 mg (50%) de (Z)-3-ciclopropil-2-[4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-carbonil]-acrilonitrilo como un sólido blanco. HPLC: 96% de pureza. MS (ESI+): 505. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.17 (s, 2H), 8.60 - 8.49 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.58 (tt, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.19 (bs, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.94 (dtt, 3H), 1.21 (dq, 2H), 0.95 (p, 2H).

Ejemplo 14: 1-Hidroximetil-3-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexanol (1)

Se añadió trifluorometanosulfonato de bismuto (III) (5.25 g; 7.92 mmol; 0.15 eq.) a una mezcla de 4-Bromo-1 H-pirazol (8.00 g; 52.8 mmol; 1.0 eq.) y ciclohex-2-enona (6.34 g; 63.3 mmol; 1.2 eq.) en DCM (80 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 h. Se filtró para eliminar el trifluorometanosulfonato de bismuto. El filtrado se lavó con NaHCO3 saturado (2 X 150 mL) y solución de salmuera (1 X 150 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Éter de petróleo: EtOAc, 8:2) para dar el compuesto del título como una goma marrón. (8.5 g; 55.8%). 1H RMN (400 MH, CDCI3) 5: 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.86 1.83 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H).

Etapa 2: 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-pirimidina

Una mezcla de 5-bromo-2-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]pirimidina (700 mg; 2.22 mmol; 1.0 eq.), bis(pinacolato)diboro (508 mg; 2.00 mmol; 0.9 eq.), acetato de potasio (436 mg; 4.44 mmol; 2.0 eq.) y (dppf)PdCl².CH²Cl²(162 mg; 0.22 mmol; 0.10 eq.) en dioxano (4 mL) se calentó a 100°C por 1h en el MW. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NaHCO³y se extrajo con EtOAc (tres veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro (1 g, 89%) que se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 59.03 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

Etapa 3: 3-(4-{2-r3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexanona

Una solución de 3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexanona (900 mg; 3.12 mmol; 1.0 eq.), carbonato de potasio (888 mg; 6.23 mmol; 2.0 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (1.3 g; 3.43 mmol; 1.1 eq.) en dioxano-1,4 (36 mL) y agua (9 mL) se desgasificó durante 15 minutos. Luego se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropalladio(II).CH²Cl²(131 mg; 0.16 mmol; 0.05 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 90 min. El dioxano se eliminó a presión reducida, la suspensión residual se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida en sílice (DCM:MeOH, 9:1) produjo el compuesto del título en forma de un sólido marrón (590 mg; 44.2%). LC/MS: (gráfica máxima) 93%; (254 nm) 95%; Rt 3.75 min; 399.2 (M+).

Etapa 4: 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-[1 -(1 -oxa-espiro[2.5]oct-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidina

Se añadió 2-metil-propan-2-ol potasio (186 mg; 1.61 mmol; 1.2 eq.) a temperatura ambiente en una porción a una solución de 3-(4-{2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexanona (580 mg; 1.35 mmol; 1.0 eq.) y yoduro de trimetilsulfoxonio (359 mg; 1.60 mmol; 1.2 eq.) en DMSO (12 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Luego se vertió en agua con hielo (100 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL), se lavó con una solución de salmuera (75 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida en sílice (DCM/MeOH, 9:1) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (450 mg; 0.64 mmol; 48%). LC/MS: Rt 3.97 min; 413.3 (M+1).

Etapa 5: 1 -hidroximetil-3-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil)-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexanol

Una solución de 2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-[1-(1-oxa-espiro[2.5]oct-5-il)-1H-pirazol-4-il]-pirimidina (150 mg; 0.21 mmol; 1.0 eq.) y NaHCO3 (58 mg; 0.67 mmol; 3.1 eq.) en 1 -metil-pirrolidin-2-ona (3 mL) y agua (1.5 mL) se calentó a 130°C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 9.15 (s, 2H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.21 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 2.03 2.01 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H). HPLC: 98%; (254 nm) 98%; Rt 3.23 min. LC/MS: 431.0 (M+1).

Ejemplo 15: 2-[Trans-3-(4-{2-[3-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-c¡clohex¡lam¡no]-etanol (2)

Etapa 1: 2-[Trans-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilaminol-etanol

Se añadió 2-aminoetanol (0.46 g; 7.48 mmol; 1.44 eq.) en una porción a una solución de 3-(4-bromo-pirazol-1-il)-ciclohexanona (1.50 g; 5.2 mmol; 1.0 eq.) en etanol (30 mL). Después de una hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (0.45 g; 11.53 mmol; 2.22 eq.) en porciones durante cinco minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más antes de verterla en una solución de NaOH 1 N (200 mL). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 250 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 2-[3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilamino]-etanol (1.4 g; 4.70 mmol 90.5%) como mezcla 8:2 de los isómeros cis y trans. Los dos isómeros se separaron mediante HPLC preparativa (XBridge C8 (150X4.6) mm, 3.5 gm, fase móvil: A: NH⁴HCO³10 mM en H2O, B: ACN; Velocidad de flujo: 0.8 mL/min). Primera fracción de elución (asignada como el isómero trans): 550 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.89 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 1.76 1.66 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 2H) . HPLC:98%; (220 nm) 97%; Rt 7.37 min. Segunda fracción de elución: 150 mg de una mezcla de isómeros cis y trans que no se purificó más.

Etapa 2: 2-[Trans-3-(4-{2-[3-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexilamino]-etanol

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero partiendo de 2-[Trans-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilamino]-etanol (120 mg; 0.41 mmol; 1.0 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pir'azol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (168 mg; 0.45 mmol; 1.1 eq.) como un sólido marrón (75 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59.15 (s, 2H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 1H). HPLC: 100%; (254 nm) 100%; Rt 2.96 min. LC/MS: 444.2 (M+1).

Ejemplo 16: 4-[trans-3-(4-{2-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡lp¡razol-1-¡l)-c¡clohex¡lo]-morfol¡n-3-ona (3)

Etapa 1: 4-[(trans)-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-morfolin-3-ona

Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (150 mg; 1.30 mmol; 1.10 eq.) Durante dos minutos a una solución de 2-[Trans-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilamino]-etanol (350 mg; 1.18 mmol; 1.0 eq.) en etil-diisopropilamina (0.83 ml; 4.74 mmol; 4.0 eq.) y THF (10.5 mL) mantenidos a -30°C. La solución de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Luego se vertió en una solución de HCl 1.5 N (25 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCÜ3 (solución saturada), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un residuo marrón que se redisolvió en THF (10,5 ml). Se añadió 2-metil-propan-2-ol sódico (solución 2M en THF) (2.50 ml; 24 mmol; 20 eq.) en una porción y la solución de reacción se calentó a 40°C durante 1 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución de HCl 1.5N (40 mL) y se extrajo con DCM (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón oscuro (360 mg, 46%). LC/MS: 328.0 (M+1).

Etapa 2: 4-[Trans-3-(4-{2-[3-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-morfolin-3-ona

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de 4-[Trans-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-morfolin-3-ona (300 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (186 mg; 0.49 mmol; 1.1 eq.) como un sólido amarillo (28 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59.15 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 3H). HPLC: 96%; (254 nm) 94%; Rt 3.57 min. LC/MS: 484.2 (M+1).

Ejemplo 17: 4-[Cis-3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexil]-morfolina (4)

Etapa 1: 4-[(Cis)-3-(4-Bromo-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-morfolina y 4-[(trans)-3-(4-Bromo-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-morfolina

Una solución de 3-(4-bromo-pirazol-1-il)-ciclohexanona (1.50 g; 5.20 mmol; 1.0 eq.), Morfolina (0.55 mL; 6.23 mmol; 1.2 eq.) y ácido acético (1.50 mL) se agitó en DMF (7.50 mL) y THF (7.50 ml) durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C antes de la adición de cianoborohidruro de sodio (0.52 g; 7.79 mmol; 1.50 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y se añadió agua (100 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 150 mL), las fases orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como una mezcla (4:6) de isómeros cis y trans (650 mg, 37%). Los dos isómeros se separaron mediante HPLC preparativa (Columna: XBridge C8 (150X4.6) mm, 3.5 gm, Fase móvil: A: NH⁴HCO³10 mM en H²O, B:ACN; Velocidad de flujo: 0.8 mL/min). Primera fracción de elución: 80 mg, goma marrón. Atribuido como el isómero Cis basado en el experimento NOE por irradiación de 4,12 protones. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 : 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 2.77 2.67 (m, 5H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H). LC/MS: (gráfica máxima) 99%; (220 nm) 98%; Rt 4,66 min; 316 (M+1). Segunda fracción de elución: 120 mg, goma marrón. Atribuido como el isómero Trans basado en el experimento NOE por irradiación de 4.51 protones. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 7.44 (s, 2H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 2.51 -2.48 (m, 5H), 2.26-2.25 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H), 2.22-1.76 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H). LC/MS: (gráfica máxima) 99%; (220 nm) 98%; Rt 5.23 min; 316 (M+1).

Etapa 2: 4-[Cis-3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-morfolina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de 2 [3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (95 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq) y 4-[(cis)-3-(4-bromo-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-morfolina como un sólido de color beige (30 mg, 25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91-7.91 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.36 Hz, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 98%; (254 nm) 97%; Rt 3.07 min. LC/MS: 470.2 (M+1).

Ejemplo 18: 4-[Trans-3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)- ciclohexil]-morfolina (5)

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de 4 [(trans)-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-morfolina (110 mg; 0.35 mmol; 1.0 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (144 mg; 0.38 mmol; 1.1 eq.) como una goma marrón (10 mg, 5%). 1 H RMN (400 MHz, MeOD) 59.09 (s, 2H), 8.59-8.58 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.77-3.76 (m, 4H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 3H). HPLC: (gráfica máxima) 86%; (254nm) 87%; Rt 3.1 min. LC/MS: 470.2 (M+1).

Ejemplo 19: 5-{1-[3-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina (11)

Etapa 1: 1-[3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-4,4-difluoro-piperidina

Una solución de 3-(4-bromo-pirazol-1-il)-ciclohexanona (1.00 g; 3.45 mmol; 1.00 eq.), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (0.83 g; 5.18 mmol; 1.50 eq.) y se agitó etil-diisopropil-amina (1.21 mL; 6.90 mmol; 2.00 eq.) en DCE (10 mL) a 50°C durante 30 min. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.16 g; 5.18 mmol; 1.50 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a 50°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (50 mL) y se vertió en una solución saturada de NaHCÜ3. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. Las capas acuosas se volvieron a extraer con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto del título como una goma marrón (2 g; 83%; mezcla de isómeros, 7:3).

Etapa 2: 5-{Cis-1 -[3-(4,4-Difluoro-piperidin-1 -il)-ciclohexil]-1 H-pirazol-4-il}-2- [3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero partiendo de 1-[3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-4,4-difluoro-piperidina (250 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (201 mg; 0.53 mmol; 1.10 eq.) como un sólido blanquecino (50 mg, 20%). Corresponden al isómero principal que fue asignado como el cis. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 : 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 5H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 5H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H). HPLC: 97 %; (254 nm) 92%; Rt 3.35 min. LC/MS:504.2 (M+1).

Ejemplo 20: [3-C¡s-(4-{2-[3-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-c¡clohex¡l-(tetrah¡dro-furan-3-il)-amina (12)

Etapa 1: [3-(4-bromo-pirazol-1-il)-cidohexil]-(tetrahidro-furan-3-il)-amina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 19, etapa 1, pero a partir de 3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexanona (1.00 g; 3.45 mmol; 1.00 eq.) y tetrahidro-furan-3-ilamina (0.47 g; 5.18 mmol; 1.50 eq.) como una goma marrón (1.2 g, 76%, 1 ;1 mezcla de isómeros cis y trans). LC/MS: 316 (M+1).

Etapa 2: [3-Cis-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil)-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexilo]-(tetrahidro -furan-3-il)-amina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de [3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-(tetrahidro-furan-3-il)-amina (250 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (230 mg; 0.60 mmol; 1.10 eq.) como un sólido marrón (38 mg, 14%). Corresponden al isómero principal que fue asignado como el cis. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 9.15 (s, 2H), 8.51 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.52 1.41 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 97%; (254 nm) 96%; Rt 3.06 min. LC/MS: 470.2 (M+1).

Ejemplo 21: 2-Fluoro-3-(4-{2-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano (19)

Etapa 1: éster tert-butílico del ácido 3-trietilsilaniloxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxílico

A una solución de diisopropilamina (2.18 mL; 15.45 mmol; 1.20 eq.) en THF (70.00 mL) a -78°C se añadió butil litio (9.65 mL de una solución 1.6 M en hexanos; 15.45 mmol; 1.20 eq.). La solución se calentó a 0°C, se agitó durante 20 minutos y se enfrió nuevamente a -78°C. Se añadió gota a gota éster tert-butílico del ácido 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (2.9 g; 12.9 mmol; 1.00 eq.) en THF (70 mL). Después de 30 minutos, la solución se calentó a -20°C y se añadió una solución saturada de NaHCO3 (25 mL). La mezcla se extrajo con éter de petróleo (3 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (n-heptano:EtOAc, 85:15) produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (4.17 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 55.16 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 2.88 -2.63 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.57 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.00 - 0.85 (m, 9H), 0.69 - 0.58 (m, 6H).

Etapa 2: Éster tert-butílico del ácido 2-fluoro-3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

Se añadió Select Fluor (8.7 g, 24.5 mmoles, 2 eq.) en una porción a una solución de éster tert-butílico del ácido 3-trietilsilaniloxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxílico (4.17 g, 12.28 moles, 1.00 eq.) en CH³CN seco (80 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se vertió en EtOAc (250 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (2.7 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 54.94 - 4.24 (m, 3H), 3.17 - 2.89 (m, 1H), 2.35 (ddq, J = 15.1,2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.21 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.36 (m, 11H).

Etapa 3: Éster tert-butílico del ácido 3-(N'-tert-butoxicarbonil-hidrazino)-2-fluoro-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

Se añadió éster tert-butílico del ácido hidrazinacarboxílico (1.20 g; 8.86 mmol; 1.10 eq.) a una solución de éster tertbutílico del ácido 2-fluoro-3-oxo-8-aza-biciclo [3.2.1]octano-8-carboxílico (2.0 g; 8.06 mmol; 1.00 eq.) en ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se enfrió a 0°C antes de la adición de cianoborohidruro de sodio (0.53 g; 8.06 mmol; 1.00 eq.). Se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se basificó con NaOH 5N (pH ajustado a 9) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 20°C mediante la adición de hielo triturado. La mezcla de reacción se extrajo finalmente con DCM (2 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2.30 g; 76.0%). LC/MS: (gráfica máxima) 96%; (ELSD, 23+73 (mezcla de isómeros); Rt 4.07-4.88 min; 260 (M=1- tBu).

Etapa 4: 3-(4-bromo-pirazol-1-il)-2-fluoro-8-aza-biciclo[3.2.1]octano

Se añadió ácido bromhídrico en agua (1.38 mL; 12.25 mmol; 2.00 eq.) a una solución de éster tert-butílico del ácido 3-(N'-tert-butoxicarbonil-hidrazino)-2-fluoro-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (2.30 g; 6.13 mmol; 1.00 eq.) y 2-bromo-malonaldehído (1.05 g; 6.74 mmol; 1.10 eq.) en ácido acético (4.60 ml; 2.00 V) mantenido a 0°C. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 6 h. Se enfrió agregando hielo picado y se basificó a pH 13 mediante la adición de una solución de NaOH 5N. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (1.50 g; 32.3%). LC/m S: 276.0 (M=1).

Etapa 5: 2-Fluoro-3-(4-{2-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de 3 (4-Bromo-pirazol-1-il)-2-fluoro-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (500 mg; 0.66 mmol; 1.00 eq) y 2-[3-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (278 mg; 0.73 mmol; 1.10 eq.) como un sólido marrón (90 mg, 32%). 1H RMN (DMSO; 1H) 59.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 8.59-8.49 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.81-4.68 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 100%; (74:22; mezcla de isómeros); Rt 2.86; 3.16 min. LC/MS: 430.0 (M+1).

Ejemplo 22: 2-Fluoro-8-met¡l-3-(4-{2-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (20)

Una solución de 2-fluoro-3-(4-{2-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il} -pirazol-1-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano se añadió gota a gota (40 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.) en THF (4 mL) a una suspensión de hidruro de sodio (7.44 mg; 0.19 mmol; 2.00 eq.) en THF ( 1.20 mL) mantenido a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos antes de la adición de yodometano (10 uL; 0.14 mmol; 1.50 eq.). Se agitó durante 4 h más a temperatura ambiente, se detuvo con hielo y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en sílice (CHCl3:MeOH, 95:5) produjo el compuesto del título en forma de un sólido marrón (20 mg, 45.5%). 1H RMN (DMSO; 1H) 59.14 (s, 2H), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.25-8.18 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.32 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 94%; (254 nm) 93%; Rt 3.05 min. LC/MS: 444.0 (M+1).

Ejemplo 23: {(R)-1-[3-(4-{2-[3-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-¡m¡dazol-1-¡l)-c¡clohex¡l]-p¡rrol¡d¡n-2-¡l}-metanol (21)

Etapa 1: {(R)-1-[3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-pirrolidin-2-il}-metanol

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 19, etapa 1, pero a partir de 3 (4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexanona (1.0 g; 3.45 mmol; 1.00 eq.) y (R)-1 -Pirrolidin-2-il-metanol (0.40 g; 3.80 mmol; 1.10 eq.) como una goma marrón (1.20 g; 53%). LC/MS: 330 (M+1).

Etapa 2: {(R)-1 -[3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-imidazol-1 -il)-ciclohexil]-pirrolidin-2-il}-metanol

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero partiendo de {(R)-1-[3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-pirrolidin-2-il}-metanol (150 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (109 mg; 0.25 mmol; 1.10 eq.) como una goma marrón (19 mg, 16%). 1H RMN (DMSO) 59.16 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 0.71 (d, J = Hz, 1H), 7.52 (t, J = Hz, 1H), 4.46-0.00 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.04 0.00 (m, 1H), 2.84-2.83 (m, 3H), 2.06-2.03 (m, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.74-1.67 (m, 8H). HPLC: (gráfica máxima) 95%; (254 nm) 95%; Rt 3.04 min. LC/MS: 484.2 (M+1).

Ejemplo 24: 1 -[3-hidroximetil-4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1 -il]-etanona (26)

Etapa 1: Éster tert-butílico del ácido 4-(N'-tert-butoxicarbonil-hidrazino)-3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidin-lcarboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 21, etapa 3, pero a partir de éster tert-butílico del ácido 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (2.0 g; 5.59 mmol; 1.00 eq.) como una goma amarilla (2.30 g; 11.⁶%, mezcla de isómeros). LC/MS (M+H) 460.0 (M+1).

Etapa 2: [4-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidin-3-il]-metanol

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 21, etapa 4, pero a partir de éster tert-butílico del ácido 4-(N'-tert-butoxicarbonil-hidrazino)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidin-1-carboxílico (2.30 g; 4.0 mmol; 1.00 eq.) como una goma amarilla (900 mg; 25.9%). Mezcla de isómeros. LC/Ms : 262,0 (M+1).

Etapa 3: [4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-piperidin-3-il]-metanol

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de [4-(4-Bromo-pirazol-1-il)-piperidin-3-il]-metanol (600 mg; 0.69 mmol; 1.00 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (318 mg; 0.83 mmol; 1.20 eq.) como un sólido blanco (280 mg, 95%). 1H RMN (DMSO; 1H) 59.15 (s, 2H), 8.52 (d, J = 1^.6Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.19 4.16 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.19-3.02 (m, 3H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.10-2.10 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 3H). Hp LC: (gráfica máxima) ^{9 8}%; (mezcla de isómeros, ¹:¹); (254 nm) 98%; Rt 2.56-2.62 min. lC/m S: 416.2 (M+¹).

Ejemplo 25: 1 -[3-hidroximetil-4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-piperidin-1 -iletanona (22)

Se añadió cloruro de acetilo (0.03 mL; 0.35 mmol; 1.50 eq.) a una solución de [4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina-5-il}-pirazol-1-il)-piperidin-3-il]-metanol (100 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) y Et³N (0.09 mL; 0.71 mmol; 3.00 eq.) en DCM seco (5.00 mL) mantenido a 0°C. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 10 h. Luego se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM: MeOH, 90:10) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg, 62%). 1H RMN (DMSO; 1H) 59.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.52-8.48 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.91 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.65-4.64 (m, 1H), 4.41 4.40 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.32 (m, 1H), 3.22-3.21 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 5H). HPLC: (gráfica máxima) 97%; (254 nm) 96%; Rt 3.064 min. LC/MS: 458.0 (M+1). Mezcla de isómeros.

Ejemplo 26: 4-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il) -azepan-2-ona (23)

Etapa 1: Éster tert-butílico del ácido N'-(2-oxo-azepan-4-il)-hidrazinacarboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 21, etapa 3, pero a partir de azepano-2,4-diona (400 mg; 3.08 mmol; 1.00 eq.) y éster tert-butílico del ácido hidrazinacarboxílico (457 mg; 3.39 mmol; 1.10 eq.) como una goma amarilla (750 mg, 97%). 1H RMN (DMSO; 1H) 58.24 (s, 1H), 7.46 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.26 (m, 2H).

Etapa 2: 4-(4-bromo-pirazol-1-il)-azepan-2-ona

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 21, etapa 4, pero a partir de éster tert-butílico del ácido N'-(2-oxo-azepan-4-il)-hidrazinacarboxílico (750 mg; 2.98 mmol; 1.00 eq.), 2-bromomalonaldehído (556 mg; 3.57 mmol; 1.20 eq.) como una goma de color amarillo pálido (435 mg, 44%). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 58.02 (s, 1H), 7.75 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.10 3.05 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 1H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.38-1.37 (m, 1H).

Etapa 3: 4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-azepan-2-ona

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de 4 (4-Bromo-pirazol-1-il)-azepan-2-ona (430 mg; 1.49 mmol; 1.00 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (895 mg; 2.23 mmol; 1.50 eq.), como un sólido marrón (420 mg, ^{6 8}%).

1H RMN (DMSO; 400 MHz) 59.15 (s, 2H), 8.53-8.51 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 100%; (254 nm) 99%; Rt 3.28 min. LC/MS: 4314.0 (M+1).

Ejemplo 27: 1-Met¡l-4-(4-{2-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-azepan-2-ona (24)

Una solución de 4-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-azepan-2-ona (150 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.) en THF (5 mL) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (14.5 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.) en THF (5.00 mL) mantenida en atmósfera de nitrógeno a 0°C. Después de 30 minutos, se añadió yodometano (50 uL; 0.72 mmol; 2.00 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se apagó mediante la adición de hielo y se extrajo con acetato de etilo (30 mLx2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (CHCh: MeOH, gradiente de 95:5 a 90:10) proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón (120 mg; 0.27 mmol; 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 59.15 (s, 2H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.91 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 3.64 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 96.4%; (254 nm) 98.6%; Rt 3.29 min. LC/MS: 428.0 (M+1).

Ejemplo 28: 5-{1-[3-(3,3-D¡fluoro-p¡per¡d¡n-1-¡l)-c¡clohex¡l]-1H-p¡razol-4-¡l}-2-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡na (25)

Etapa 1: 1-[3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-3,3-difluoro-piperidina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 19, etapa 1, pero a partir de 3-(4-bromo-pirazol-1-il)-ciclohexanona (250 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.) y 3,3-hidrocloruro de difluoro-piperidina (204 mg; 1.29 mmol; 1.50 eq.) como un sólido marrón (200 mg, 59%). LC/m S: 350.0 (M+1).

Etapa 2: 5-{1-[3-(3,3-Difluoro-piperidin-1 -il)-ciclohexil]-1 H-pirazol-4-il}-2-[3-(1 -metil-1 H-pi razo l-4-il)-fenil]-pirimidina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero partiendo de 1-[3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexil]-3,3-difluoro-piperidina (150 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (180 mg; 0.42 mmol; 1.10 eq.) como una goma marrón (20 mg, 10%). 1H RMN (DMSO, 400 MHz) 59.08 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = Hz, 1H), 7.52 (t, J = Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.32-0.00 (m, 1H), 2.59 (d, J = Hz, 1H), 2.17-2.14 (m, 8H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.90-1.90 (m, 3H). HPLC: (gráfica máxima) 98%; (254 nm) 99%; Rt 3.29 min. LC/MS: 504.0 (M+1).

Ejemplo 29: N-[(1 S,3S)-3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-metanosulfonamida (27)

Etapa 1: Éster tert-butílico del ácido N'-((R)-3-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-hidrazinacarboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 21, etapa 3, pero a partir del éster tert-butílico del ácido (R)-3-oxo-ciclohexil)-carbámico (2.00 g; 8.91 mmol; 1.00 eq.) como un sólido amarillo. (2.90 g; 96.6%). LC/MS: (gráfica máxima) 98%; Rt 3.51 min; 230.0 (M+1-Boc).

Etapa 2: (R)-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilamina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 21, etapa 4, pero a partir del éster tert-butílico del ácido N'-((R)-3-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-hidrazinacarboxílico (3.00 g; 8.90 mmol; 1.00 eq.) como una goma amarilla (1 g, 34%). LC/MS: (gráfica máxima) 99%; (220 nm) 99%; Rt 2.2 min; 244.0 (M+1). Los dos isómeros obtenidos se separaron mediante HPLC preparativa (chiralpak IA, hexano: EtOH: DEA; 80:20:0.1).

Primera fracción de elución: (1R,3S)-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilamina (200 mg) (configuración atribuida en base a los experimentos NOE realizados en una mezcla racémica, ver ejemplo 30). HPLC: (gráfica máxima) 98.8%; (254 nm) 98.4%; Rt 2.25 min. Segunda fracción de elución: (1 R,3R)-3-(4-bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilamina (200 mg).

1H RMN (DMSO; 400 MHz) 58.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.07-2.84 (m, 1H), 2.21 -2.18 (m, 1H), 1.95 1.80 (m, 3H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 98.3%; (254 nm) 98.2%; Rt 2.27 min.

Etapa 3: (1 R,3R)-3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexilamina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de (1 R,3R)-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilamina (200 mg; 0.81 mmol; 1.00 eq.) como un sólido blanco (180 mg, 35%). Lc /MS: (gráfica máxima) 95%; (254 nm) 97%; Rt 3.02 min; 400.00 (M ¹).

Etapa 4: N-[(1 R,3R)-3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-metanosulfonamida

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (53.37 mg; 0.46 mmol; 1.20 eq.) a una solución de (1S,3S)-3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4)-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexilamina (160 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.) y trietilamina (0.11 ml; 0.76 mmol; 2.00 eq.) en DCM (1.60 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se detuvo con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (2x100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (45 mg, 24%). 1H RMN (DMSO; 1H) 59.16 (s, 2H), 8.52 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91-7.91 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.69-7.51 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 4.35 4.29 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.32 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.27 (t, J = 12.52 Hz, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 99%; (254 nm) 97%; Rt 3.7 min; LC/Ms : 478.00 (M+¹).

Ejemplo 30: N-[(1R,3S)-3-(4-{2-[3-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-c¡clohex¡l]-metanosulfonamida (28)

El compuesto del título se preparó siguiendo procedimientos similares a los del ejemplo 29, pero utilizando el primer isómero eluyente de la etapa 2 como un sólido blanco. HPLC: (gráfica máxima) 98.6%; (254 nm) 96.1%; Rt 3.7 min; LC/MS: 478.3 (M+1).

Ejemplo 31: 5-[1-(3-metox¡met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-2-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡lo]-p¡r¡m¡d¡na (29)

Etapa 1: 1 -[3-metoximetil-4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il} -pirazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-etanona

Una solución de 1-[3-hidroximetil-4-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il) se añadió gota a gota piperidin-1-il]-etanona (200 mg; 0.41 mmol; 1.00 eq.) en THF (3 mL) a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (32.57 mg; 0.81 mmol; 2.00 eq.) en THF (6.00 mL) mantenido a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min, se añadió gota a gota yodometano (0.04 mL; 0.61 mmol; 1.50 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se detuvo mediante la adición de hielo y se extrajo con acetato de etilo (20 mLX2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (150 mg, 50%). LC/MS: 472.0 (M+1).

Etapa 2: 5-[1 -(3-metoximetil-piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo]-pirimidina

Una solución de 1 -[3-metoximetil-4-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-etanona (150 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.) en metanol (3.00 mL) se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (15%, 6.00 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante ⁶h. Se evaporó, se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2x20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (CHCh/MeOH, 8:2) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco ^{( 20}mg; 22.4%). ¹H RMN (DMSO, 400 Mhz) 59.17 (d, J = 6.3 Hz, ²H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-3.15 (m, ⁶H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 97%; (254 nm) 95%; Rt 3.02 min. LC/MS: 430.0 (M+1).

Ejemplo de referencia 32: (1r,4r)-4-[4-(2-{3-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-fen¡l}-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-p¡razol-1-¡l]-c¡clohexanol (30)

Etapa 1: 4-{2-[4-(3-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-etil}-morfolina

Una mezcla de 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il] -etil}-morfolina (1.14 g; 3.64 mmol; 1.05 eq.), 1-Bromo-3-yodo-benceno (1.00 g; 3.46 mmol; 1.00 eq.), carbonato de sodio (solución en 4 mL de agua, 0.74 g; 6.93 mmol; 2.00 eq.) en tolueno (10 mL) y el EtOH (10 mL) se desgasificó antes de la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.20 g; 0.17 mmol; 0.05 eq.) y se calentó a 100°C durante 4 h. Luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua (150 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x150 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (1.50 g; 93.7). LC/MS: (gráfica máxima) 73%; (254 nm) ^{8 8}%; Rt 3.14 min; 338.0 (M+1).

Etapa 2: 4-(2-{4-[3-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-pirazol-1 -il}-etilo)-morfolina

Una mezcla de 4-{2-[4-(3-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-etil}-morfolina (1.50 g; 3.25 mmol; 1.00 eq.), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (0.92 g; 3.57 mmol; 1.10 eq.) y acetato de potasio (0.64 g; 6.49 mmol; 2.00 eq.) en d Mf (15.00 mL), se desgasificó antes de la adición de 1,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). DCM (0.14 g; 0.16 mmol; 0.05 eq.). La mezcla de reacción se calentó luego a 80°C durante 16 h. Luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua (150 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x150 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Éter de petróleo/EtOAc, 50:50) proporcionó el compuesto del título en forma de un líquido marrón (0.75 g; 48.9%). LC/MS: (gráfica máxima) 81%; (254 nm) 79%; Rt 3.68 min; 384.0 (M+1).

Etapa 3: 4-(2-{4-[3-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-fenil]-pirazol-1 -il}-etil)-morfolina

Una mezcla de 4-(2-{4-[3-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-pirazol-1-il}-etilo)-morfolina (750 mg; 1.59 mmol; 1.00 eq.), 5-Bromo-2-yodo-pirimidina (571 mg; 1.91 mmol; 1.20 eq.) y carbonato de potasio (452 mg; 3.18 mmol; 2.00 eq.) se desgasificó en 1,4-dioxano (7.5 mL) y agua (7.50 mL) antes de la adición de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (45 mg; 0.06 mmol; 0.04 eq.). Se calentó a 100°C durante 12 h. Luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua (100 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na²SÜ⁴anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (Éter de petróleo/EtOAc, 20:80) produjo el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (530 mg, 77%). 1H RMN (Dm So ; 400 MHz) 59.09 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = ^{6 . 6}Hz, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42-2.39 (m, 4H). LC/MS: (gráfica máxima) 95%; (254 nm) 97%; Rt 3.34 min; 416.0 (M+1).

Etapa 4: 4-[2-(4-{3-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il] fenil}-pirazol-1 -il)-etil]-morfolina

Una mezcla de 4-(2-{4-[3-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-fenil]-pirazol-1-il}-etil)-morfolina (530 mg; 1.22 mmol; 1.00 eq.), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi [[1,3,2]dioxaborolanil] (347.21 mg; 1.34 mmol; ^{1 . 1 0}eq.) y acetato de potasio (241 mg; 2.44 mmol; 2.00 eq.) en dioxano-1,4 (10.60 mL) se desgasificó antes de la adición de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). DCM (51 mg; 0.06 mmol; 0.05 eq.) y se calentó a 100°C durante ⁶h. Luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua (100 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (590 mg; ^1.11mmol; 91.2%). LC/m S: (gráfica máxima) 87%; Rt 2.34 min; 380.2 (Masa cortada de éster de boronato).

Etapa 5: Trans-4-[4-(2-{3-[1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1 H-pirazol-4-il]-fenil}-pirimidin-5-il)- pirazol-1-il]-ciclohexanol

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de 4-[2-(4-{3-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-fenil}-pirazol-1 -il)-etil]-morfolina (200 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.) y 4-(4-lodo-pirazol-1-il)-ciclohexanol (121 mg; 0.41 mmol; 1.10 eq.) como un sólido blanco (75 mg; 37.3). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 59.14 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 4.21 -4.15 (m, 1H), 3.55 (d, J = 8.20 Hz, 4H), 3.51-3.50 (m, 1H), 2.75 (d, J = 6.52 Hz, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H). HPLC: (gráfica máxima) 94%; (254 nm) 95%; Rt 2.8 min. LC/MS: 500.3 (M+1).

Ejemplo de referencia 33: 1-(2-h¡drox¡et¡l)-8-(4-{2-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-1-aza-espiro[4.5]decan-2-ona (31)

Etapa 1: Éster tert-butílico del ácido N'-(2-oxo-1-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-hidrazinacarboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 21, etapa 3, pero a partir de 1 Aza-espiro[4.5]decano-2,8-diona (5.00 g; 28.41 mmol; 1.00 eq.) como una goma blanca ^{( 8}g, 78%). LC/MS: 284.2 (M+1). Mezcla de isómeros 1:1.

Etapa 2: 8-(4-bromo-pirazol-1-il)-1-aza-espiro[4.5]decan-2-ona

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapa 4, pero a partir de éster tert-butílico del ácido N'-(2-oxo-1-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-hidrazinacarboxílico (3.50 g; 12.30 mmol; 1.00 eq.) como una mezcla de dos isómeros. La recristalización proporcionó el primer isómero (isómero cis) como un sólido blanco (500 mg). La concentración del filtrado proporcionó el segundo isómero (trans) como un sólido blanco (300 mg).

Etapa 3: Éster etílico del ácido [8-(4-bromo-pirazol-1-il)-2-oxo-1-aza-espiro [4.5] dec-1-il]-acético

Se añadió una solución de cis-8-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-1-azaspiro [4.5] decan-2-ona (100 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.) a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (21 mg; 0.52 mmol; 2.00 eq.) en tolueno seco (2.0 mL) mantenido a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 110°C durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de bromuro de tetrabutil-amonio (4.3 mg; 0.01 mmol; 0.05 eq.) y éster etílico del ácido bromoacético (30 ul; 0.31 mmol; 1.20 eq.). Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla ^{( 1 20}mg, 28%). LC/MS: 384.0 (M+1).

Etapa 4: 8-(4-bromo-pirazol-1 -il)-1 -(2-hidroxietil)-1 -aza-espiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió borohidruro de sodio (5.6 mg; 0.15 mmol; 2.00 eq.) a una suspensión de éster etílico del ácido [8-(4-Bromopirazol-1-il)-2-oxo-1-aza-espiro[4.5]dec-1-il]-acético (120 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.) en etanol (3.60 mL) mantenido a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, y luego a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió gota a gota una solución de ácido cítrico (3N) hasta que la mezcla fue completamente soluble. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x15 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (180 mg, ^{2 2}%).

Etapa 5: 1 -(2-hidroxi-etil)-8-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol)-1 -il)-1 -aza-espiro[4.5]decan-2-ona

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de ⁸-(4-bromo-pirazol-1-il)-1-(2-hidroxietil)-1-azaspiro[4.5 ]decan-2-ona (180 mg; 0.02 mmol; 1.00 eq.) y 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirimidina (6.7 mg; 0,02 mmol; 1.10 eq.) como un sólido blanco (3 mg, 25%). LC/MS: 498.2 (M+1).

Ejemplo de referencia 34: 4-(4-{2-[3-(1-p¡per¡d¡n-4-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-c¡clohexanol (32)

Etapa 1: Éster tert-butílico del ácido 4-[4-(3-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 30, etapa 1, pero a partir de éster tert-butílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxílico (1.40 g; 3.64 mmol; 1.05 eq.) como un líquido amarillo (2.0 g, 91%). LC/MS: (gráfica máxima) 82%; (254 nm) 91%; Rt 5.51 min; 408.0 (M+1).

Etapa 2: éster tert-butílico del ácido 4-{4-[3-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-pirazol-1-il}-piperidin-1-carboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 30, etapa 2, pero a partir de éster tert-butílico del ácido 4-[4-(3-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxílico (1.55 g; 3.15 mmol; 1.00 eq.) como una goma (2.0 g, 92%). LC/MS: 454.2 (M+1).

Etapa 3: Éster tert-butílico del ácido 4-{4-[3-(5-bromo-pirimidin-2-il)-fenil]-pirazol-1-il}-piperidin-1-carboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 30, etapa 3, pero a partir de éster tert-butílico del ácido 4-{4-[3-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-pirazol-1-il}-piperidin-1-carboxílico (1.78 g; 2.91 mmol; 1.00 eq) como un sólido blanco (1.1 g, 75%). LC/MS: (gráfica máxima) 96%; (254 nm) 96%; Rt 5.57 min, 486 (M+1).

Etapa 4: éster tert-butílico del ácido 4-(4-{3-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il] fenil}pirazol-1-il)-piperidin^-1-carboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 30, etapa 4, pero a partir de éster tert-butílico del ácido 4-{4-[3-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-fenil]-pirazol-1 -M}-piper'idin-1 -carboxílico (1.10 g; 2.18 mmol; ^{1 . 00}eq.) como un sólido gris (^1.1g, ^{8 8}%). Lc /MS: (gráfica máxima) 93%; (254 nm) 87%; Rt 4.15 min; 452.2 (masa escindida de éster de boronato).

Etapa 5: éster tert-butílico del ácido 4-[4-(3-{5-[1-(4-hidroxi-ciclohexil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-fenil)-pirazol-1-il]-piperidin^-1-carboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de éster tert-butílico del ácido 4-(4-{3-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-fenil}-pirazol-1-il)-piperidin-¹-carboxílico (400 mg; 0.70 mmol; ^{1 . 00}eq.) como un sólido blanco (300 mg, 71%). LC/MS: (gráfica máxima) 94%; (254 nm) 92%; Rt 4.6 min; 570.2 (M+1).

Etapa ⁶: 4-(4-{2-[3-(1 -piperidin-4-il-1 H-pi razo l-4-il) -fe nil]-pir'imidin-5-il}-pi razo l -1 -il)-ciclohexanol

Se añadió lentamente una solución de HCl en dioxano (3.00 mL; 12.00 mmol; 60.59 eq.) a una solución de éster tertbutílico del ácido 4-[4-(3-{5-[1 -(4-hidroxi-ciclohexil)-1 H-pirazol-4-il] pirimidin-2-il}-fenil)-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxílico (120 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.) en dioxano-1,4 (1.20 mL) mantenidos a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió una solución de NaHCÜ3 (10%, 25 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (2 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (65 mg; 64%). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 59.14 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.41 -1.33 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 91%; (254 nm) 90%; Rt 2.85 min. LC/MS: 470.2 (M+1).

Ejemplo de referencia 35: Cis-[3-4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)- ciclohexil]-amida del ácido etensulfónico (33)

Etapa 1: éster tert-butílico del ácido N'-(3-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-hidrazinacarboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 21, etapa 3, pero a partir del éster tert-butílico del ácido (3-oxo-ciclohexil)-carbámico (3.00 g; 13.36 mmol; 1.00 eq.) como un sólido blanco (4.0 g, 96%). LC/MS: (gráfica máxima) 98%; Rt 3.5 min; 330.2 (M+1).

Etapa 2: Cis-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilamina y Trans-3-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilamina (racémica)

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapa 4, pero a partir de éster tert-butílico del ácido N'-(3-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-hidrazinacarboxílico (4.30 g; 12.80 mmol; 1.00 eq.). El crudo (1.9 g, mezcla de isómeros) se purificó por HPLC preparativa (CHIRALPAK IA, DEA al 0.1% en hexano: EtOH; 80:20) y se obtuvo el compuesto del título como una goma marrón (primera elución, Cis, 500 mg, 32%). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 58.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 1 h ), 1.22-1.14 (m, 1 h ). La estructura del isómero Cis se atribuyó en base a los experimentos NOE (irradiación de 3.1 ppm y 4.2 ppm de protones). HPLC: (gráfica máxima) 97%; (220 nm) 97%; Rt 2.25 min. La segunda fracción de elución contenía el isómero Trans (170 mg, 11%).

Etapa 3: Cis-3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexilamina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de 2-[3-(1-Metil-1H-p¡razol-4-il)-fen¡l]-5- (4,4,5,5)-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (303 mg; 0.79 mmol; 1.10 eq.) y Cis-3-(4-bromo-pirazol-1-il)-ciclohexilamina (180 mg, 0.72 mmol, 1.0 eq) como un sólido marrón (120 mg, 41%).

LC/MS: (gráfica máxima) 99%; (254 nm) 99%; Rt 2.93 min; 400.2 (M+1).

Etapa 4: Ácido etenosulfónico Cis-[-3-4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexil]-amida

Se añadió lentamente una solución de cloruro de vinilsulfonilo (25 mg; 0.20 mmol; 2,00 eq.) en DCM (5 mL) a una solución de Cis-3-(4-{2-[3-(1-metilo-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexilamina (40 mg; 0.10 mmol;

1.00 eq.) y TEA (30 uL, 0.20 mmol; 2.00 eq.) en DCM (10 mL) mantenido a 0°C. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 h antes de la adición de agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (25 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en sílice (DCM: MeOH; 95:5) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30 mg, 62%). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 59.15 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 9.9, 16.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.44 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.92 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 100%; (254 nm) 99%; Rt 3.95 min. LC/MS: 490.0 (M+1).

Ejemplo de referencia 36: ¡m¡no(met¡l)(C¡s-3-(4-(2-(3-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l) fenil)pirimidin-5-il)-1 H-pirazol-1 -il)ciclohexil)-I6-sulfanona (34)

Etapa 1: Éster tert-butílico del ácido N'-(3-metilsulfanil-ciclohexil)-hidrazinacarboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 21, etapa 3, pero a partir de 3 metilsulfanil-ciclohexanona (10 g; 65.86 mmol; 1.00 eq.) como un sólido amarillo (17 g, 98%). LC/MS: (gráfica máxima) 93%; (ELSD, mezcla de isómeros 1:1); Rt 3.08-3.16 min; 205 (masa escindida de t-butil éster).

Etapa 2: 4-Bromo-1-Cis-3-metilsulfanil-ciclohexil)-1 H-pirazol y 4-Bromo-1-Trans-3-metilsulfanil-ciclohexil)-1 H-pirazol

Los compuestos del título se obtuvieron siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 21, etapa 4, pero partiendo del éster tert-butílico del ácido N'-(3-metilsulfanil-ciclohexil)-hidrazinacarboxílico (17 g; 60.47 mmol; 1.00 eq.). El crudo se purificó por HPLC preparativa (XBridge C⁸). Primer isómero de elución: goma incolora, 450 mg, isómero cis. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) 58.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 2.73-2.48 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 1H). HPLC (Columna: Simetría C18 (75X4.6) mm, 3.5 gm; A:0.1% de TFA en H2O, B: ACN; Caudal: 0.8 mL/min): (gráfica máxima) 98%; Rt 8.713 min. LC/MS: 277.0 (M+1). Segundo isómero de elución: goma incolora, 350 mg, isómero trans. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) 5 8.05 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 4H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.80-1.59 (m, 5H). HPLC (Columna: Simetría C18 (75X4.6) mm, 3.5 gm; A: 0.1% de TfA en H2O, B: ACN; Velocidad de flujo: ^{0 . 8}mL/min): (gráfica máxima) 97%; Rt 9.043 min. Lc /m S: 277.0 (M+¹). Los isómeros cis y trans se atribuyeron en base a los experimentos NOE.

Etapa 3: N-(Cis-3-(3-bromo-1 H-pirazol-1 -il)ciclohexil)(metil)-I4-sulfanilideno)-4-metilbencenosulfonamida

Una mezcla de 4-bromo-1-(Cis-3-metilsulfanil-ciclohexil)-1H-pirazol (450 mg; 1.61 mmol; 1.00 eq.) y cloramina T (trihidrato) (554 mg; 1.93 mmol; 1.20 eq.) en acetonitrilo (9 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El acetonitrilo se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (400 mg, 35%). LC/MS: 445.0 (M+1).

Etapa 4: N-((Cis-3-(3-bromo-1 H-pirazol-1 -il)ciclohexil)(metil)(oxo)-I6-sulfanilideno)-4-metilbencenosulfonamida

Una mezcla de N-(Cis-3-(3-bromo-1H-pirazol-1-il)ciclohexil)(metil)-I4-sulfanilideno)-4-metilbencenosulfonamida (400 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.), carbonato de potasio (161.76 mg; 1.14 mmol; 2.00 eq.) y peróxido de hidrógeno, solución al 30% (290 ul; 2.84 mmol; 5.00 eq.) en EtOH (8.00 mL) y se agitó acetonitrilo (2.00 ml; 5.00 V) a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (250 mg, 58%).

Etapa 5: Cis-3-(3-bromo-1 H-pirazol-1 -il)ciclohexil)(imino)(metil)-I⁶-sulfanona

Una solución de antracenida sódica (preparada mediante la adición de sodio metálico (91 mg; 3.93 mmol; 15.00 eq.) a antraceno (723 mg; 3.93 mmol; 15.00 eq.) en 1,2-dimetoxietano (6.0 mL) y luego se agitó durante aproximadamente 15 h hasta que se desarrolle el color marrón oscuro que indica la formación completa del anión, se añadió a una solución de N-((Cis-3-(3-bromo-1 H-pirazol-1 -il)ciclohexil)(metil)(oxo)-I6-sulfanilideno)-4-metilbencenosulfonamida (200 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.) en 1,2-dimetoxietano hasta que ya no se produzca decoloración. A continuación, la mezcla de reacción se hizo ácida mediante la adición de una solución de HCl 1.5N (5 mL). Se extrajo con DCM (20 mL). La capa acuosa se basificó con Na²CO³, se evaporó a presión reducida y se añadió DCM (30 mL) al residuo. La suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado finalmente se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma marrón (70 mg, 81%). LC/MS: 306.0 (M+1).

Etapa ⁶: imino(metil)(Cis-3-(4-(2-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)pirimidin-5-il)-1 H-pirazol-1 -il)ciclohexil)-I⁶-sulfanona

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de (Cis-3-(3-bromo-1H-pirazol-1-il) ciclohexil) (imino)(metilo)-I⁶-sulfanona (70 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) como un sólido marrón (10 mg, 10%). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 59.16 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.4-4.37 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.49 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.54-1.34 (m, 2H). HPLC: (gráfica máxima) 94%; (254 nm) 94%; Rt 3.09 min. LC/MS: 462.0 (M+1).

Ejemplo de referencia 37: ¡m¡no(met¡l)(Trans)-3-(4-(2-(3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-pirazol-1-il)ciclohexil-I6-sulfanona (35)

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 36, pero a partir del isómero trans obtenido en la etapa 2. 1H RMN (MeOD; 400 MHz) 59.08 (s, 2H), 8.59 (t, J = 1^.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 8.24 (m, 1H), 8.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.02 1.85 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H). HPLC: (gráfica máxima) 93%; (254 nm) 92%; Rt 3.1 min. LC/MS: 462.3 (M+1).

Ejemplo de referencia 38: Cis-N-[-3-4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexil]-acrilamida (36)

Se añadió lentamente una solución de cloruro de acriloilo (20 uL; 0,30 mmol; 2.00 eq.) en DCM (5 mL) a una solución de Cis-3-(4-{2-[3-(1-metil-1 H-pirazol) -4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexilamina (60 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.) y TEA (40 uL, 2 eq.) en DCM (15 mL) mantenida a 0°C. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 h antes de la adición de agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (25 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en sílice (DCM: MeOH; 95:5) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg, 59%). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 59.15 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 9.96, 17.08 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 2.36, 17.08 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.55 1.49 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H). HPLC: (gráfica máxima) 100%; (254 nm) 99%; Rt 3.63 min. LC/MS: 454.2 (M+1).

Ejemplo de referencia 39: Ácido etenosulfónico [Trans-3-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexil]-amida (37)

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 32, pero utilizando el isómero trans de la etapa 2 como un sólido blanco (25 mg, 51%). 1H RMN (Dm So ; 400 MHz) 59.16 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 10.0, 16.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.44 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 9.96 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 3H). HPLC: (gráfica máxima) 99%; (254 nm) 97%; Rt 4.01 min. LC/MS: 490.2 (M+1).

Ejemplo de referencia 40: N-[(1 S,3S)-3-(4-{2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol)-1 -il)-ciclohexil]-acrilamida (38)

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 35, pero utilizando el isómero trans preparado en el ejemplo 32, etapa 2 como un sólido blanco (35 mg, 52%). 1H Rm N (DMSO; 400 MHz) 59.16 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.24, 17.04 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.11 -2.02 (m, 3H), 1.88-1^.86(m, 1H), 1.74-1.59 (m, 4H). HPLC: (gráfica máxima) 99%; (254 nm) 99%; Rt 3.71 min. LC/MS: 454.2 (M+1).

Ejemplo de referencia 41: 2-[3-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-5-{1-[(S)-1-(3-met¡l-tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-p¡per¡d¡n-3-il]-1 H-p¡razol-4-¡l}-p¡r¡m¡d¡na (39)

Etapa 1: Éster tert-butílico del ácido (S)-3-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidin-1 -carboxílico

Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (5.97 g; 28.92 mmol; 1.20 eq.) a una solución de éster tertbutílico del ácido (R)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (5.00 g; 24.10 mmol; 1.00 eq.), 4-bromo-1 H-pirazol (3.65 g; 24.10 mmol; 1.00) y trifenilfosfina (7.74 g; 28.92 mmol; 1.20 eq.) en tetrahidrofurano (25.00 mL) mantenido a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. El THF se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (2 g, 10%). LC/MS: 230 (masa escindida boc).

Etapa 2: Clorhidrato de (S)-3-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidina

Se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4N, 0.30 mL; 1.21 mmol; 10.00 eq.) a una solución de éster tert-butílico del ácido (S)-3-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico (2.1 g, 3.8 mmol, 1.0 eq.) en dioxano (21 mL) mantenido a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. El dioxano se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido amarillo. LC/MS: 230.0 (M+1).

Etapa 3: 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-((S)-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-il)-pirimidina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de (S)-3-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidina (^{1 . 00}g; 1.44 mmol; ^{1 . 00}eq.) como un sólido marrón (200 mg; 34.3%). LC/MS: (gráfica máxima) 95%; (254 nm) 97%; Rt 2.87 min; 386.2 (M+1).

Etapa 4: 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-{1-[(S)-1 -(3-metil-tetrahidropiran-4-il)-piperidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-pirimidina

Se añadió isopropóxido de titanio (4) (161 mg; 0.56 mmol; 1.50 eq.) a una suspensión en agitación de 2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-((S)-1-piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-il)-pirimidina (150 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.), 3-metil-tetrahidropiran-4-ona (51 mg; 0.45 mmol; 1.20 eq.) y TEA (260 uL; 1^{. 86}mmol; 5.00 eq.) en tolueno (7.50 mL) mantenidos a 0°C en atmósfera de N². La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo durante la noche. Se enfrió a 0°C antes de la adición de cianoborohidruro de sodio (49 mg; 0.74 mmol; 2.00 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante otras 12 h. Se eliminó el tolueno a presión reducida, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SÜ⁴anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg, 11%). 1H RMN (MeOD; 400 MHz) 59.09 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.68-4.11 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86-3.60 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 4H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.32 1.17 (m, 3H). HpLC: (gráfica máxima) 97%; (254 nm) 95%; Rt 3.07 min. LC/MS: 484.2 (M+1).

Ejemplo de referencia 42: 2-[3-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-5-{1-(R)-1-(3-met¡l-tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-p¡per¡d¡n-3-il]-1 H-p¡razol-4-¡l}-p¡r¡m¡d¡na (40)

Quiral

Etapa 1: Éster tert-butílico del ácido (R)-3-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico

Quiral

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 41, etapa 1, pero partiendo del éster tert-butílico del ácido (S)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (5.00 g; 24.10 mmol; 1.00 eq.) como una goma amarilla (4 g, 13%). LC/MS: 230 (masa escindida de t-butil éster).

Etapa 2: Hidrocloruro de (R)-3-(4-bromo-pirazol-1 -il)-piperidina

Quiral

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10, etapa 2, pero partiendo del éster tert-butílico del ácido (R)-3-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico (4.77 g; 14.46 mmol; 1.00 eq.) como una goma amarilla (4 g, 30%). Lc /MS: 230.0 (M+¹).

Etapa 3: 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-((R)-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-il)-pirimidina

Quiral

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero a partir de (R)-3-(4-bromo-pirazol-1-il)-piperidina (4.10 g; 4.29 mmol; 1.00 eq.) como un sólido marrón (260 mg, 15%). LC/MS: (gráfica máxima) 93%; (254 nm) 93%; Rt 4.63 min; 386.2 (M+1).

Etapa 4: 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-{1-[(R)-1 -(3-metil-tetrahidropiran-4-il)-piperidin-3-il]-1 H-pirazol-4-il}-pirimidina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 41, etapa 4, pero partiendo de 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-((R)-1 -piperidin-3-il-1 H-pirazol-4-il)-pirimidina (150 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.) como un sólido amarillo (25 mg, 13%). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 59.19 (s, 2H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 3H), 7.91-0.00 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69-0.00 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.42-3.26 (m, 3H), 3.16-2.90 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 5H), 1.09-1.08 (m, 3H). HPLC: (gráfica máxima) 92%; (254 nm) 89%; Rt 3.06 min. LC/MS: 484.2 (M+1).

Ejemplo de referencia 43: 3-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-ciclohexanocarboxilato de litio (41)

Etapa 1: Éster metílico del ácido 3-(N'-tert-butoxicarbon¡l-h¡draz¡no)-ciclohexanocarboxíl¡co

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapa 3, pero a partir del metil éster del ácido 3-oxo-ciclohexanocarboxílico (3.00 g; 18.82 mmol; 1.00 eq.) como una goma incolora (5 g, 80%). LC/MS: (gráfica máxima) 82%; Rt 2.85 min; 273.0 (M+1)

Etapa 2: Éster metílico del ácido 3-(3-bromo-pirazol-1-il)-ciclohexanocarboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21, etapa 4, pero a partir del éster metílico del ácido 3-(N'-tert-butoxicarbonil-hidrazino)-ciclohexanocarboxílico (5.0 g; 15.05 mmol; 1.00 eq.) como un aceite amarillo. LC/MS: 287.0 (M+1).

Etapa 3: éster metílico del ácido 3-(4-{2-3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexanocarboxílico

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14, etapa 3, pero partiendo del éster metílico del ácido 3-(3-bromo-pirazol-1-il)-ciclohexanocarboxílico (500 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) como un sólido marrón (350 mg, 29%). LC/MS: 443.0 (M+1).

Etapa 4: 3-(4-{2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-ciclohexanocarboxilato de litio

Una solución de éster metílico del ácido 3-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-M)-fenM]-pirimidin-5-M}-pirazol-1 -il)-ciclohexanocarboxílico (400 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) y monohidrato de hidróxido de litio (200 mg; 4.72 mmol; 23 eq.) en THF (8.00 mL)/agua (1.60 mL)/Metanol (8.00 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua (20 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa acuosa se concentró a presión reducida y se suspendió con tolueno (4 x 20 mL) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (8594.4%). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 5 12.50 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.68 Hz, 2H), 8.55-8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 4.44 4.43 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-2.83 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 1H), 2.32-1.98 (m, 4H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 1H).h PlC: (gráfica máxima) 99%; (Mezcla de isómeros 23: ^{7 6}); (254 nm) 98%; Rt 3.7, 3.8 min; LC/MS: 429.2 (M+1).

Ejemplo de referencia 44: ácido 3-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il)-pirazol-1-il)-ciclopentanocarboxílico (42)

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 43, pero partiendo del éster metílico del ácido 3-oxo-ciclopentanocarboxílico. La mezcla de reacción después de la etapa de saponificación se acidificó a pH 2, proporcionando el compuesto original como un sólido blanco (120 mg, 47%). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 5 12.24 (brs, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 3H). HPLC: (gráfica máxima) 98%; (254 nm) 98%; Rt 3.71 min. LC/MS: 415.0 (M+1).

Ejemplo de referencia 45: 1-met¡l-8-((S)-4-{2-[3-(2-met¡l-2H-p¡razol-3-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-1-azaespiro[4.5]decan-2-ona (43)

Etapa 1: 1 -Metil-5-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-pirazol

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 33, etapa 2, pero a partir de 5-(3-bromo-fenil)-1-met¡l-1H-pirazol (2.10 g; 8.73 mmol; 1.00 eq.) como un líquido amarillo (1 g, 43%). LC/MS: 285.2 (M+1).

Etapa 2: 5-bromo-2-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 33, etapa 3, pero a partir de 1-metil-5-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (1.40 g; 3.79 mmol; 1.00 eq.) como un sólido amarillo (1 g, 62%). LC/MS: (gráfica máxima) 93%; (254 nm) 95%; Rt 4.29 min; 317.0 (M+1).

Etapa 3: 2-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 30, etapa 4, pero partiendo de 5-Bromo-2-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidina (700 mg; 2.22 mmol; 1.00 eq.) como un aceite marrón (400 mg, 24%). LC/MS: 281 (el éster de boronato de m/z 362 se escinde en ácido borónico 281).

Etapa 4: 1 -Metil-8-(Cis-4-{2-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-1 -aza-espiro[4.5]decan-2-ona

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero partiendo de 2-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (350 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) y Cis-(4-Bromo-pirazol-1-il)-1-metilo-1-aza-espiro[4.5]decan-2-ona (148 mg; 0,42 mmol; 0.90 eq.) como un sólido blanco (15 mg, 7%). 1H RMN (DMSO, 400 MHz) 59.19 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.29 2.25 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.00-1.95 (m, 5H), 1.54-1.52 (m, 2H). HPLC: (gráfica máxima) 96%; (254 nm) 99%; Rt 3.619 min; LC/MS: 468.0 (M+1).

Ejemplo de referencia 46: 1 -metil-8-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1 -il)-1-azaespiro[4.5]decan-2-ona (44)

Etapa 1: (E)-1-(3-bromo-fenil)-3-dimetilamino-propenona

Una solución de 1-(3-bromo-fenil)-etanona (15 g; 73.85 mmol; 1.00 eq.) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (31 mL; 221.56 mmol; 3.00 eq.) en etanol (225 mL) se sometió a reflujo a 80° durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró luego a presión reducida para obtener (E)-1-(3-bromo-fenil)-3-dimetilamino-propenona (15 g; 42.20 mmol; 57.1%) como una goma incolora. LC/MS: 256.0 (M+1).

Etapa 2: 3-(3-bromo-fenil) -1H-pirazol

Una solución de (E)-1-(3-bromo-fenil)-3-dimetilamino-propenona (15 g; 59.03 mmol; 1.00 eq.) e hidrato de hidrazina (5.80 mL; 118.05 mmol; 2.00 eq.) en etanol (150.00 mL) se sometió a reflujo a 85°C durante 14 h. El etanol se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó en DCM (50 mL) y se lavó con agua y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (17 g, 99%). 1H RMN (DMSO; 400 MHz) 513.00 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.20 Hz, 1H). LC/MS: 224.9 (M+1).

Etapa 3: 3-(3-bromo-fenil)-1-metil-1H-pirazol

Se añadió gota a gota 3-(3-bromo-fenil)-1H-pirazol (17 g; 60.97 mmol; 1.00 eq.) disuelto en THF (5 mL) a una suspensión de hidruro de sodio (2.44 g; 60.97 mmol; 1.00 eq.) en THF (500 mL) mantenido a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos antes de la adición gota a gota de yodometano (8.03 mL; 122 mmol; 2.00 eq.). Luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 4 h. Se añadió hielo para apagar la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un líquido marrón (14.5 g, 99%). LC/MS: (gráfica máxima) 99%; (254 nm) 99%; Rt 4.1 min; 239.0 (M+1).

Etapa 4: 1 -Metil-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil-1 H-pirazol

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 33, etapa 2, pero a partir de 3 (3-bromo-fenil)-1-metil-1 H-pirazol (3.50 g; 14.54 mmol; 1.00 eq.) en d Mf (70 mL) como un sólido amarillo (3 g, 71%). LC/MS: 285 (M+1).

Etapa 5: 5-bromo-2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 33, etapa 3, pero a partir de 1 metil-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (1.00 g; 3.42 mmol; 1.00 eq.) como un sólido amarillo (700 mg, 62%). LC/MS: (gráfica máxima) 95%; (254 nm) 95%; Rt 4.353 min; 317.0 (M+¹).

Etapa ⁶: 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina

El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 33, etapa 4, pero partiendo de 5-Bromo-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidina (700 mg; 2.11 mmol; 1.00 eq.) como un aceite (400 mg, 35%). LC/MS: 281 (la masa de éster borónico de 362 se escinde en ácido borónico m/z 280).

Etapa 7: 1 -Metil-8-(4-{2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-1-aza-espiro[4.5]decan-2-ona El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 14, etapa 3, pero partiendo de 2-[3-(1-Metil-1H-p¡razol-3-il)-fen¡l]-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (200 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.) y Cis-8-(4-Bromo-pirazol-1-il)-1-metil-1-aza-espiro[4.5]decan-2-ona (118 mg; 0.34 mmol; 0.90 eq.) como un sólido blanco (15 mg, ⁸%). 1H RMN (DMSO, 400 MHz) 59.17 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.28-4.14 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 5H), 1.54-1.52 (m, 2H). HPLC: (gráfica máxima) 97%; (254 nm) 93%; Rt 3.66 min. LC/MS: 468.0 (M+1).

Ejemplo de referencia 47: (E)-4-D¡met¡lam¡no-1-[4-(4-{2-[3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-but-2-en-1-ona (47)

Se añadió T3P (177 pl; 0.30 mmol; 1.50 eq.) a una solución de 2-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-pirimidina hidrocloruro (99 mg; 0.20 mmol; 1,00 eq.) y DIEA (142 pl; 0.80 mmol; 4.00 eq.) en DCM (2.00 mL) y DMF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se concentró y se purificó directamente por HPLC preparativa (C-18 (10 um), 30x150 mm, fases móviles modificadas con 0.1% de HCO2H (A = agua, B = ACN), Método 15% de ACN isocrático durante 1 minuto y luego se incrementó a 60% de ACN durante 10 minutos a 60 mL/min) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (58 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 59.16 (s, 2H), 8.60 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.21 (s, ⁶H), 2.14 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 1H), 1.06 - 0.88 (m, 1H). HPLC: (254nm) 98.5 %; Rt 2.99 min. LC/MS: 497.0 (M+1).

Ejemplo de referenc¡a 48: 1-[-(4-{2-[3-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-p¡razol-1-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-but-2-¡n-1-ona (48)

Una mezcla de clorhidrato de 2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1 -piperidin-4-M-1 H-pirazol-4-il)pirimidina (51 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.), DIPEA (^{6 6 . 8 8}gl; 0.38 mmol; 4.00 eq.), ácido 2-butinoico (^{8 . 88}mg; 0.11 mmol; 1.10 eq.) y pybop (60 mg; 0.12 mmol; 1.20 eq.) en DMA (2.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción en agitación se trató lentamente con 15 mL de agua. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora y luego se filtró. El sólido se lavó con agua (3x3 mL) y se secó durante la noche para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 59.16 (s, 2H), 8.61 - 8.51 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1^{. 86}(m, 2H). HPLC: (254nm) 99.0 %; Rt 3.78 min. LC/MS: 452.0 (M+1).

Ejemplo 49: Ensayos enzimáticos

Ensayo enzimático IRAK1

IRAK1 es una enzima recombinante purificada humana (His-TEV-IRAK1 (194-712)). En este ensayo, IRAK-1 hidroliza ATP y autofosforilatos. La medición de la inhibición de IRAK-1 se realizó en una placa FlashPlate de 384 pozos recubierta con estreptavidina (PerkinElmer #SMP410A).

His-TEV-IRAK-1 (15 ng/pozo), ATP (1 gM, [33P]ATP 0.25 gCi/pozo) y compuestos en DMSO (rango de concentraciones de 20 gM a 1 nM) o controles (2% DMSO) se incubaron durante 3 horas a 30°C en regulador de ensayo: Hepes pH 7.050 mM, BSA sin ácido graso 0.1%, Ditiotreitol DTT 2 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 0.5 mM, Triton-X-100 0.01%. La reacción de la quinasa se detuvo mediante la adición de EDTA. El sobrenadante se descartó, las placas se lavaron tres veces con NaCl 150 mM y luego se midió la radioactividad en un lector Microbeta Trilux.

Ensayo enzimático IRAK4

IRAK4 es una enzima recombinante purificada humana (His-TEV-IRAK1 (194-712). IRAK4 hidroliza ATP, se autofosforila y fosforila un sustrato peptídico genérico de serina/treonina (STK: 61ST1BLC de CisBio International con base en Bagnols/Ceze FR).

La medición de la inhibición de IRAK-4 se realizó en FlashPlate de 384 pozos recubiertos con estreptavidina (PerkinElmer #SMP410A). His-TEV-IRAK4 (20 ng/pozo), ATP (2gM, [³³P]ATP 0.25gCi/pozo), péptido STK1-biotina (300 nM) y compuestos en DMSO (rango de concentraciones de 20 gM a 1 nM) o controles (2% DMSO) se incubaron durante 3 horas a 30°C en regulador de ensayo: Hepes pH 7.050 mM, BSA libre de ácido graso ⁰.¹%, Ditiotreitol DTT 2 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 0.5 mM, Tween-20 0.01%, MnCl25 mM.

La reacción de la quinasa se detuvo mediante la adición de EDTA. El sobrenadante se descartó, las placas se lavaron tres veces con NaCl 150 mM y luego se midió la radioactividad en un lector Microbeta Trilux.

TLR7 indujo IL^{- 6}en PBMC humanas

El ensayo de PBMC humano se usó como una de los ensayos funcionales para monitorizar la actividad de los inhibidores de molécula pequeña IRAK1 e IRAK4 en la secreción de IL^{- 6}inducida por TLR7 en células mononucleares humanas (PBMC). Las PBMC humanas se prepararon a partir de capas leucocíticas (sangre completa enriquecida con leucocitos y plaquetas) obtenidas de voluntarios sanos, ya sea fresca o congelada, se colocan en medio de ensayo (RPMI+2%P/S/L-glu+10% HI-FBS) y se pretrataron con compuestos en DMSO/medio (rango de concentraciones de 25 uM a 0.4 nM) o controles (0.25% de DMSO) durante 30 minutos a 37°C en medio de ensayo. Después del tratamiento previo con inhibidores de IRAK1 e IRAK4, las PBMC se estimularon con un ligando específico de TLR7 (2 uM) durante la noche (16-18 h) a 37°C. Después de la incubación, el sobrenadante se transfirió a 384 pozos PE AlphaPlate-384 (6005350) y se cuantificó IL^{- 6}utilizando el kit Perkin Elmer IL^{- 6}Alpha LISA (AL223C). Las placas se leyeron en un lector de placas Envision® con Alpha Technology®.

Los resultados se dan en la siguiente tabla:

Ejemplo de referencia 50: Preparación de una formulación farmacéutica

Formulación 1 - Tabletas

Un compuesto de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Una pequeña cantidad de estearato de magnesio se agrega como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo por tableta) en una prensa de tabletas.

Formulación 2 - Cápsulas

Un compuesto de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla se carga en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).

Formulación 3 - Líquido

Un compuesto de fórmula (I) (1250 mg), sacarosa (1.75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla US No. 10 y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el sabor y el color se diluyen con agua y se agregan con agitación. Luego se agrega suficiente agua para producir un volumen total de 5 mL.

Formulación 4 - Tabletas

Un compuesto de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación de peso aproximada de 1:2. Se agrega una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una prensa de comprimidos.

Formulación 5 - Inyección

Un compuesto de fórmula (I) se disuelve en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril regulada a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (II)

en donde

R" es H, alifático C^1-6, arilo C^3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

R1 está ausente o R1 es A o Q-R;

Ra está ausente o Ra es OR3, CF³, Hal, NO²;

Rb está ausente o Rb es A o COR;

R2 es

cada Q es independientemente un alquileno lineal o ramificado, con 1 a 6 átomos de carbono, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de OR3, Hal, N(R3)²y en donde 1 o 2 grupos CH²pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de CO, SO, SO²y NR3, o Q denota un anillo heterocíclico bivalente de 4-8 miembros, que está saturado, insaturado o aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S,

cada A es independientemente un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente de -OR3, Hal, NHSO²A, SO²A, SOA, N(R3)², y en donde 1, 2 o 3 grupos no adyacentes -CH²- pueden ser reemplazados por un grupo seleccionado independientemente entre -CO-, NR3 y/o -O-,

cada Hal es independientemente F, Cl, Br o I,

cada R es independientemente hidrógeno, alifático C^1-6, arilo C^3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

cada R3 es H o alquilo C¹-C⁶en el que 1 átomo de H puede ser reemplazado por un grupo seleccionado de OH, O alquilo C¹-C⁶y Hal; y

n es 0 o 1;

2. El compuesto de la reivindicación 1, y sus solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde R1 está ausente.

3. El compuesto de la reivindicación 1, y sus solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde Ra está ausente.

4. El compuesto de la reivindicación 1, y sus solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde Rb está ausente.

5. El compuesto de la reivindicación 1, y sus solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, en donde R2 es

6. El compuesto de la reivindicación 1, y sus solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, seleccionados del grupo de

7. El compuesto de la reivindicación 1, y sus solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para uso como medicamento.

8. El compuesto de la reivindicación 1, y sus solvatos, tautómeros, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con la sobreexpresión de IRAK.

9. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, en el que el trastorno es una enfermedad inflamatoria, un trastorno autoinmune, cáncer, esclerosis múltiple y trastornos relacionados.

10. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en el que el trastorno autoinmune se selecciona del grupo que consiste en asma, encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpo antifosfolípido (APS), anemia autoinmune hemolítica, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, penfigoide ampolloso, enfermedad de Behget, enfermedad celíaca, antitransglutaminasa, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (SGB), enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, enfermedad de Kawasaki, nefropatía por IgA, púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial, lupus eritematoso, nefritis lúpica, enfermedad mixta del tejido conectivo, morfea, esclerosis múltiple (EM), miastenia gravis, narcolepsia, neuromiotonía, pemphigus vulgaris, anemia perniciosa, psoriasis, artritis psoriática, polimiositis, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide, esquizofrenia, esclerodermia, síndrome de Sjogren, síndrome de la persona rígida, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, arteritis temporal, colitis ulcerosa, vasculitis, vitiligo y granulomatosis de Wegener, preferiblemente artritis reumatoide, lupus nefritis, lupus eritematoso sistémico

11. Un kit que consiste en paquetes separados de:

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y/o solvatos, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y

(b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo de medicamento.

12. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1, que comprende además opcionalmente al menos un medicamento adicional usado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o trastornos inmunes o un agente inmunomodulador.