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ES2728135T3 - Materiales de hidrogel que incorporan un compuesto de elución de ceragenina - Google Patents

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ES2728135T3
ES2728135T3 ES12740855T ES12740855T ES2728135T3 ES 2728135 T3 ES2728135 T3 ES 2728135T3 ES 12740855 T ES12740855 T ES 12740855T ES 12740855 T ES12740855 T ES 12740855T ES 2728135 T3 ES2728135 T3 ES 2728135T3
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Spain
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ceragenin
hydrogel
mimetic compound
hydrogel polymer
medical device
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ES12740855T
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English (en)
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Paul Savage
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Brigham Young University
Original Assignee
Brigham Young University
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Abstract

Un dispositivo médico que comprende un material de hidrogel de elución de ceragenina, el dispositivo médico comprendiendo un polímero de hidrogel; un compuesto mimético de ceragenina incorporado en el polímero de hidrogel y que se une mediante enlace no covalente a este, el compuesto mimético de ceragenina comprendiendo una estructura principal de esterol, un sustituyente hidrófobo unido a la estructura principal de esterol, y una pluralidad de grupos catiónicos, en el que el compuesto mimético de ceragenina es anfifílico, en el que el material de hidrogel de elución de ceragenina se aplica como revestimiento sobre o forma una superficie externa del dispositivo médico, en el que el polímero de hidrogel y el compuesto mimético de ceragenina anfifílico proporcionan interacciones hidrófobas/hidrófilas entre el compuesto mimético de ceragenina y el polímero de hidrogel que controlan la tasa de elución del compuesto mimético de ceragenina del polímero de hidrogel de modo que el compuesto mimético de ceragenina eluye de forma controlable el exceso de agua del hidrogel a una tasa de 0,1 - 100 μg/ml en 3 días, una semana, o un mes y/o durante un periodo superior a 3 días, una semana y/o un mes.

Description

DESCRIPCIÓN
Materiales de hidrogel que incorporan un compuesto de elución de ceragenina
Antecedentes de la invención
1. El Campo de la Invención
La presente invención se refiere a materiales de hidrogel. Los materiales incluyen un polímero de hidrogel que incorpora un compuesto de ceragenina que eluye de manera controlable del polímero de hidrogel. Los materiales de hidrogel se pueden formar en una lente de contacto o se pueden revestir sobre un dispositivo médico o formar una superficie externa de un dispositivo médico como se define en las reivindicaciones.
2. La Tecnología Relevante
P.B. Savage y col., describen, en la 9a Federación Internacional del Congreso de Control de Infecciones en "Thin Films Containing Ceragenins Prevent Biofilm Formation on Endotracheal Tubes", el revestimiento de un tubo endotraqueal con un poliuretano insoluble en agua, ácido y ceragenina CSA-13.
Un polímero de hidrogel es un polímero que puede absorber y retener cantidades extremadamente grandes de un líquido en relación con su propia masa. En agua desionizada y destilada, un polímero de hidrogel puede absorber 500 veces su peso (de 30 a 60 veces su propio volumen). La capacidad de un polímero de hidrogel para absorber agua depende de la concentración iónica de la solución acuosa que se absorbe. Las soluciones salinas son menos absorbidas que el agua destilada. Por ejemplo, una solución salina de un 0,9 % es absorbida por un polímero de hidrogel en el orden de 50 veces el peso del polímero.
La capacidad de absorción y de hinchamiento total están controladas por el tipo y grado de agentes de reticulación usados para fabricar el polímero. Los polímeros de hidrogel se fabrican comúnmente pulverizando ácido acrílico mezclado con hidróxido sódico en presencia de un iniciador para formar una sal sódica de ácido poli-acrílico (en ocasiones denominada poliacrilato sódico).
Breve sumario
Como se define en las reivindicaciones, la presente invención se refiere a materiales de hidrogel que incluyen un polímero de hidrogel que eluye de forma controlable un compuesto de ceragenina del polímero de hidrogel a lo largo del tiempo. La elución controlada de la ceragenina se puede producir durante días, semanas, o meses a una tasa de liberación que se encuentra dentro del intervalo deseado para hacer que el material de hidrogel sea antimicrobiano a la vez que se mantienen las propiedades deseadas del material de hidrogel. En una realización, el hidrogel se puede revestir o formar una superficie exterior de un dispositivo médico. En otra realización, el hidrogel se puede formar en una lente de contacto.
Los compuestos de ceragenina son compuestos antimicrobianos que tienen grupos catiónicos unidos a una estructura principal de esterol. Los compuestos imitan la estructura tridimensional de los péptidos antimicrobianos de origen natural y proporcionan un mecanismo natural para eliminar microbios.
De acuerdo con la presente invención, un compuesto de ceragenina se incorpora en un material de hidrogel y la hidrofobia/hidrofilia del polímero de hidrogel y el compuesto de ceragenina se seleccionan para acerca que el compuesto de ceragenina se una mediante enlace no covalente al polímero de hidrogel. La unión mediante enlace no covalente evita que el compuesto de ceragenina se libere de una vez cuando se coloca en agua u otro medio fluido. El enlace no covalente permite que el compuesto de ceragenina se libere a lo largo del tiempo. El enlace no covalente produce una tasa de liberación de 0,1 -100 pg/ml en tres días, una semana, o un mes y/o durante un periodo de al menos 3 días, una semana, o un mes. En una realización más, la unión mediante enlace no covalente proporciona una tasa de liberación de 0,5-50 pg/ml o 1-10 pg/ml en 3 días, una semana, o un mes y/o durante un periodo de 3 días, una semana y/o un mes.
De forma sorprendente e inesperada, se ha encontrado que al unir mediante enlace no covalente la ceragenina a un hidrogel usando interacciones hidrófobas hidrófilas, el compuesto de ceragenina se puede eluir preferentemente en presencia de microbios. En otras palabras, la ceragenina se puede "consumir" o eliminar del hidrogel a una tasa que es más rápida que la tasa de elución sin la presencia de los microbios. Los datos muestran de forma sorprendente que los microbios que entran en el hidrogel son atraídos por el compuesto de ceragenina. Dado que las cerageninas están unidas mediante enlace no covalente, los microbios no se llegan a inmovilizar en la superficie del polímero de hidrogel, lo que se cree que evita la acumulación de biopelículas y permite la continua elución de cerageninas y/o la eliminación de microbios. El aumento de la tasa de elución o consumo de la ceragenina en presencia de microbios es un resultado altamente deseable, sorprendente e inesperado.
El compuesto de ceragenina se puede incorporar en el polímero de hidrogel mediante (i) polimerización del polímero de hidrogel en presencia del compuesto de ceragenina, (ii) mezcla minuciosa de la ceragenina con el polímero de hidrogel (por ejemplo, en forma seca), y/o (iii) imbuyendo el polímero de hidrogel con el compuesto de ceragenina disuelto en un disolvente.
Además, se ha encontrado que las cerageninas, tal como se usan en la presente invención, de forma sorprendente eliminan microbios dañinos preferentemente sobre la flora normal, lo que significa que las cerageninas se pueden usar a niveles más bajos en comparación con otros agentes antimicrobianos a la vez que consiguen la misma eficacia o una eficacia mejor. Esta característica evita muchos de los efectos perjudiciales de los agentes antimicrobianos de la técnica anterior, muchos de los cuales tienden a eliminar los "microbios buenos".
Los hidrogeles que eluyen ceragenina se pueden incorporar en o se pueden formar en dispositivos médicos tales como dispositivos médicos que se van a implantar en un ser humano u otro animal. Por ejemplo, los hidrogeles se pueden revestir sobre un dispositivo médico. En otra realización, los hidrogeles que incorporan compuestos que eluyen ceragenina se pueden formar en productos oftálmicos tales como lentes de contacto. Los materiales de hidrogel son particularmente ventajosos para los dispositivos médicos debido a la liberación controlada durante periodos de tiempo que son necesarios para el tratamiento médico o para mantener la vida útil de productos tales como productos oftálmicos. Por ejemplo, los productos oftálmicos pueden liberar de forma controlable compuesto de ceragenina en una concentración suficiente como para cumplir con los requisitos reglamentarios para las cargas bacterianas máximas durante semanas o incluso meses en una solución salina que tiene la lente de contacto sumergida en la misma.
Estas y otras características de la presente invención llegarán a ser más completamente evidentes a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas, o se pueden aprender mediante la práctica de la invención tal como se establece en lo sucesivo en el presente documento.
Breve descripción de las figuras
Para aclarar adicionalmente las ventajas anteriores y otras ventajas y características de la presente invención, se proporcionará una descripción de la invención más particular por referencia a realizaciones específicas de la misma que se ilustran en las figuras adjuntas. Se observa que estas figuras representan solo realizaciones ilustrativas de la invención y por lo tanto no se debe considerar que sean limitantes de su alcance. La invención se describirá y explicará con especificidad y detalles adicionales mediante el uso de las figuras adjuntas en las que:
La Figura 1 ilustra compuestos de ceragenina a modo de ejemplo.
La Figura 2 es una representación esquemática de un sustrato con un revestimiento de hidrogel;
La Figura 3 es un gráfico que muestra la elución de una ceragenina de un hidrogel en solución salina tamponada con fosfato;
La Figura 4 es un gráfico que muestra la elución de una ceragenina de un hidrogel después de tratamiento en autoclave;
La Figura 5 es un gráfico que muestra la elución de una ceragenina de un hidrogel en solución salina tamponada con fosfato y caldo de cultivo de soja tríptico;
La Figura 6 es un gráfico que muestra la elución de una ceragenina de un hidrogel en tampón y 106 CFU de S. aureus; y
La Figura 7 es un gráfico que muestra la elución de una ceragenina de un hidrogel en tampón y 106 CFU de P. aeruginosa.
Descripción detallada
I. Cerageninas
Los compuestos de ceragenina, también denominados en el presente documento compuestos antimicrobianos esteroideos catiónicos (CSA), son compuestos químicos de molécula pequeña producidos por vía sintética que incluyendo una estructura principal de esterol que tiene diversos grupos con carga (por ejemplo, grupos amino y catiónicos) unidos a la estructura principal. La estructura principal se puede usar para orientar los grupos amino o guanidino en una cara, o plano, de la estructura principal de esterol. Por ejemplo, un esquema que muestra un compuesto con grupos amino primario en una cara, o plano, de una estructura principal se muestra a continuación en el Esquema I:
Figure imgf000003_0001
Las cerageninas son catiónicas y anfifílicas, basadas en los grupos funcionales unidos a la estructura principal. Son facialmente anfifílicos, con una cara hidrófoba y una cara policatiónica. Sin desear quedar unidos a ninguna teoría particular, los compuestos de ceragenina antimicrobianos que se describen en el presente documento actúan como agentes antimicrobianos (por ejemplo, agentes antibacterianos, antifúngicos y antivíricos). Se cree, por ejemplo, que los compuestos de ceragenina antimicrobianos que se describen en el presente documento actúan como agentes antibacterianos al unirse a la membrana celular externa de las bacterias y otros microbios e insertarse en la membrana celular formando un poro que permite la fuga de iones que son fundamentales para la supervivencia del microbio y que conduce a la muerte del microbio afectado. Además, el compuesto de ceragenina antimicrobiano que se describe en el presente documento también puede actuar sensibilizando las bacterias a otros antibióticos. Por ejemplo, a concentraciones de los compuestos de ceragenina antimicrobianos por debajo de la concentración bacteriostática mínima correspondiente, las cerageninas hacen que las bacterias se vuelvan más susceptibles a otros antibióticos al aumentar la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias.
Los grupos cargados son responsables de la ruptura de la membrana celular bacteriana, y sin los grupos cargados, el compuesto de ceragenina no puede romper la membrana para causar la muerte o la sensibilización celular. En la Figura 1 se ilustran varios ejemplos de compuestos de ceragenina de Fórmula I que se pueden incorporar en los materiales de hidrogel que se describen en el presente documento.
II. Polímeros de Hidrogel
Los polímeros de hidrogel útiles en la presente invención incluyen cualquier hidrogel adecuado para su uso en productos en los que existe la necesidad de minimizar la carga microbiana. Por ejemplo, los hidrogeles de la presente invención pueden ser útiles en la fabricación de dispositivos médicos, revestimientos para dispositivos médicos, lentes de contacto.
Los ejemplos de polímeros de hidrogel adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, poliacrilato sódico, polímeros de acrilato, óxido de polietileno, poli(ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfónico) (poliAMP S), polivinilpirrolidona, poliacrilamida, silicona, agarosa, metilcelulosa, hialuronano, poliacrilonitrilo hidrolizado, combinaciones de los mismos. Los hidrogeles pueden ser copolímeros. Los copolímeros pueden incluir unidades hidrófobas e hidrófilas.
En una realización, el hidrogel es adecuado para la fabricación de una lente de contacto. Las lentes de contacto hidrófilas se pueden formar a partir de polímeros reticulados a base de derivados hidrófilos de ácido acrílico o metacrílico, monómeros vinílicos hidrófilos tales como vinilpirrolidona, y similares. Los hidrogeles preferentes incluyen regiones hidrófobas fabricadas a partir de bloques o monómeros que son hidrófobos.
Un ejemplo de una hidrogel para lente de contacto adecuado se describe en el documento de Patente de Estados Unidos N.° 8.011.784.
Los polímeros de hidrogel se pueden formar en una lente de contacto que tiene una forma y estructura adecuadas para corregir la visión. Los expertos en la materia están familiarizados con las formas y estructuras de los polímeros de hidrogel que pueden proporcionar corrección para la visión.
III. Compuestos de elución de ceragenina
El compuesto de ceragenina se selecciona en combinación con el polímero de hidrogel para unirse mediante enlace no covalente al polímero de hidrogel de modo que durante transcurso del tiempo la ceragenina se libera desde el hidrogel en presencia de un disolvente tal como agua o solución salina de preferencia se libera preferentemente o se consume en presencia de microbios.
Los expertos en la materia reconocerán que la hidrofobia/hidrofilia necesaria para conseguir la unión deseada dependerá del tipo de polímero de hidrogel que se va a emparejar con el compuesto de ceragenina en particular. Dado que las cerageninas tienen una estructura principal de esterol, que puede proporcionar un grado de hidrofobia elevado, en algunas realizaciones puede ser preferente el uso de un hidrogel que incluya regiones hidrófobas (por ejemplo, bloques o monómeros hidrófobos). Los compuestos de ceragenina pueden tener restos que imparten la cantidad deseada de hidrofobia para unirse mediante enlace no covalente con las regiones hidrófobas de los polímeros de hidrogel. En una realización el compuesto de ceragenina puede tener una cadena colgante con respecto a la estructura principal de esterol con una cadena de hidrocarburos de al menos 9 carbonos.
El compuesto de ceragenina puede tener una estructura como se muestra en la Fórmula I:
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en la que los anillos A, B, C, y D forman un sistema de anillos fusionados y al menos uno de los grupos R en 2 o 3 de los 4, cuatro, anillos fusionados tiene un grupo catiónico. Los otros grupos R en la Figura 1 pueden tener una diversidad de diferentes funcionalidades, proporcionando de ese modo el compuesto de ceragenina con las propiedades deseadas para la elución de un hidrogel.
En una realización preferente, p = 1 y q = 0 y al menos R3, R7 , y R12 incluyen independientemente un grupo catiónico unido al sistema de anillos fusionados y R17 es un sustituyente hidrófobo que incluye un grupo hidrófobo seleccionado para dar al compuesto de ceragenina sus características hidrófobas/hidrófilas deseadas, lo que permite que el compuesto de ceragenina segura mediante enlace no covalente al polímero de hidrogel y se eluyó a lo largo del tiempo y/o se exponga de forma selectiva a microbios. El sustituyente R17 puede ser hidrófobo pero todavía incluye uno o más heteroátomos (O o N) al tener un número suficiente de átomos de carbono unidos a éste para formar un grupo hidrófobo. El grupo hidrófobo puede ser ramificado, sustituido, o sin sustituir y la ramificación se puede producir en el heteroátomo (por ejemplo, dialquil aminas). El sustituyente hidrófobo se une preferentemente a R17 cuando q = 0 y R18 cuando q = 1, pero se puede unir en otras posiciones en el anillo D o en grupos R en posiciones en los anillos A, B, o C de Fórmula I. Cuando un sustituyente hidrófobo tiene un grupo hidrófobo unido a un heteroátomo de un grupo alquilo, el grupo hidrófobo puede tener de 1 -20 carbonos, de preferencia 8, 9, 10, 11, 12, o más carbonos y 20, 18, 16 o menos carbonos o dentro de un intervalo de los mismos. El grupo hidrófobo también puede incluir un resto hidrófobo tal como trimetilsilano. El grupo hidrófobo puede incluir uno o más grupos alquilo, cada uno con 4 o más, 6 o más, 8 o más, 10 o más o 12 o más carbonos. El grupo hidrófobo se puede unir a la estructura de esterol mediante un grupo alquilo que se une al heteroátomo. El enlace puede ser un éster, un éter, una amina, o una amida. Los enlaces éster son preferentes cuando se desea la hidrólisis y/o no se desea carga para impartir una hidrofobia más elevada. Cuando el heteroátomo incluye una amina, el grupo hidrófobo es preferentemente un dialquilo. Los ejemplos de sustituyentes hidrófobos adecuados que tienen un grupo hidrófobo como se describe en el presente documento son alquilamino C13-alquilo C5 y di-alquilamino (C1-C20)-alquilo (C1-C10), que se pueden unir mediante enlace covalente al anillo D en R17 o R18 (Fórmula I).
Una serie de ejemplos de compuestos de Fórmula I que se pueden usar en las realizaciones que se describen en el presente documento se ilustran en la Figura 1. Los ejemplos adecuados de cerageninas útiles para producir una composición que eluirá de un hidrogel incluyen, pero no se limitan a, CSA-13, CSA-131, CSA-132, CSA-133, CSA-134, CSA-135, CSA-137, y CSA-138. Estos compuestos pueden ser ventajosos por su hidrofobia relativamente elevada. Los ejemplos de los CSA con hidrocarburos de cadena más corta en R17 incluyen, pero no se limitan, CSA-136, CSA-142, CSA-146, CSA-90, y CSA 44, que también se muestran en la Figura 1.
De nuevo con referencia a la Fórmula I, de forma más específica, cada uno de los anillos fusionados A, B, C, y D está independientemente saturado, o está total o parcialmente insaturado, con la condición de que al menos dos de A, B, C, y D estén saturados, cuando los anillos A, B, C, y D forman un sistema de anillos; cada uno de m, n, p, y q es independientemente 0 o 1; cada uno de R1 a R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16, y R18 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, hidroxialquilo (C1-C10), alquiloxi (C1-C1ü)-alquilo (C1-C10), alquilcarboxi (C1-C10)-alquilo (C1-C10), alquilamino (C1-C10)-alquilo (C1-C10), alquilamino (C1-C1ü)-alquilamino (C1-C10), alquilamino (C1-C1ü)-alquilamino (C1-C1ü)-alquilamino (C1-C10), un aminoalquilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir, un arilamino-alquilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, haloalquilo (C1-C10), alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, oxo, un grupo de unión unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un aminoalquiloxi (C1-C10)-alquilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un aminoalquilcarboxi (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un aminoalquilaminocarbonilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un aminoalquilcarboxamido (C1-C10) sustituido o sin sustituir, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, azidoalquiloxi (C1-C10), cianoalquiloxi (C1-C10), P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, guanidinoalquiloxi (C1-C10), amonio cuaternario alquilcarboxi (C1-C10), y guanidinoalquil carboxi (C1-C10), en los que Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluyendo una cadena lateral de glicina, es decir, H), P.G. es un grupo protector de amino, y cada uno de R5, R8, R9, R10, R13, y R14 sufre deleción independientemente cuando uno de los anillos fusionados A, B, C, o D está insaturado con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, hidroxialquilo (C1-C10), alquiloxi (C1-C10)-alquilo (C1-C10), un aminoalquilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir, haloalquilo (C1-C10), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, oxo, un grupo de unión unido a un uno esteroide, un aminoalquiloxi (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un aminoalquilcarboxi (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un aminoalquilaminocarbonilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, azidoalquiloxi (C1-C10), cianoalquiloxi (C1-C10), P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, guanidinoalquiloxi (C1-C10), y guanidinoalquilcarboxi (C1-C10), en los que Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido, P.G. es un grupo protector de amino, con la condición de que al menos dos o tres de R1-4, Re, R7 , R11, R12, R15, R16, R17, y R18 se seleccionen independientemente entre el grupo que consiste en un aminoalquilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un aminoalquiloxi (C1-C10) sustituido o sin sustituir, alquilcarboxi (C1-C1o)-alquilo (C1-C10), alquilamino (C1-C10)-alquilamino (C1-C10), alquilamino (C1-C1o)-alquilamino (C1-C10) alquilamino (C1-C10), un aminoalquilcarboxi (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un arilamino alquilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un aminoalquiloxi (C1-C10) aminoalquilaminocarbonilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un aminoalquilaminocarbonilo (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un aminoalquilcarboxiamido (C1-C10) sustituido o sin sustituir, un amonio cuaternario alquilcarboxi (C1-C10), H2N-HC(Q5)- C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, azidoalquiloxi (C1-C10), cianoalquiloxi (C1-C10), P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, guanidinoalquiloxi (C1-C10), y un grupo guanidinoalquilcarboxi (C1-C10); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos adicionales de compuestos de CSA específicos se desvelan en la Solicitud de de Estados Unidos relacionada N.° 13/288.902 del solicitante presentada el 3 de noviembre de 2012.
Un "anillo" como se usa en el presente documento puede ser heterocíclico o carbocíclico. El término "saturado" usado en el presente documento se refiere al anillo fusionado de Fórmula I que tiene cada átomo en el anillo fusionado ya sea hidrogenado o sustituido de modo que la valencia de cada átomo está completa. El término "insaturado" usado en el presente documento se refiere al anillo fusionado de Fórmula I en el que la valencia de cada átomo del anillo fusionado puede estar completa con hidrógeno u otros sustituyentes. Por ejemplo, los átomos de carbono adyacentes en el anillo fusionado se pueden unir mediante enlace doble entre sí. La insaturación también puede incluir la deleción de al menos uno de los siguientes pares y completar la valencia de los átomos de carbono en el anillo en estas posiciones que sufren deleción con un doble enlace; tal como R5 y R9 ; R8 y R10; y R13 y R14.
El término "sin sustituir" usado en el presente documento se refiere a un resto que tiene cada átomo hidrogenado de modo que la valencia de cada átomo se completa.
El término "halo" usado en el presente documento se refiere a un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo, o yodo
Los ejemplos de cadenas laterales de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, H (glicina), metil (alanina), -CH2-(C=O)-NH (asparagina), -CH2-SH (cisteína), y-CH(OH)-CH3 (treonina).
Un grupo alquilo es un hidrocarburo ramificado o no ramificado que puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos de grupos ramificados alquilo incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, isohexilo. Los grupos alquilo sustituidos pueden tener uno, dos, tres o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno reemplazando un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes son halógeno (por ejemplo, F, CI, Br e I), hidroxilo, hidroxilo protegido, amino, amino protegido, carboxi, carboxi protegido, ciano, metilsulfonilamino, alcoxi, aciloxi, nitro y haloalquilo inferior.
El término "sustituido" usado en el presente documento se refiere a restos que tienen uno, dos, tres o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno reemplazando un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno (por ejemplo, F, CI, Br e I), hidroxilo, hidroxilo protegido, amino, amino protegido, carboxi, carboxi protegido, ciano, metilsulfonilamino, alcoxi, alquilo, arilo , aralquilo, aciloxi, nitro y haloalquilo inferior.
Un grupo arilo es un anillo aromático C6-20, en el que el anillo está formado por átomos de carbono (por ejemplo, grupos arilo C6-C14, C6-10). Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, y 2,2-dibromoetilo.
Un grupo aralquilo es un grupo que contiene 6-20 átomos de carbono que tiene al menos un anillo de arilo y al menos una cadena de alquilo o alquileno conectada a ese anillo. Un ejemplo de un grupo aralquilo es un grupo bencilo.
Un grupo de enlace es cualquier resto divalente usado para unir un compuesto a otro. Por ejemplo, un grupo de enlace puede unir un segundo compuesto a un compuesto de Fórmula I. Un ejemplo de un grupo de enlace es alquiloxi (C1-C10)-alquilo (C1-C10).
Los grupos protectores de amino son conocidos por los expertos en la materia. En general, la especie de grupo protector no es crítica, con la condición de que sea estable en las condiciones de cualquier reacción por reacciones posteriores en otras posiciones del compuesto y se pueda eliminar en el punto apropiado sin afectar de forma negativa al resto de molécula. Además, un grupo protector se puede sustituir por otro después de completar las transformaciones sintéticas sustanciales. Claramente, cuando un compuesto se diferencia de un compuesto que se desvela en el presente documento solo en el que uno o más grupos protectores del compuesto que se desvela se han sustituido con un grupo protector diferente, ese compuesto está dentro de la divulgación. En T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, (1a ed., 1981, 2a ed., 1991) se encuentran ejemplos y condiciones adicionales.
Una persona con experiencia reconocerá que los diversos compuestos de ceragenina que se describen en el presente documento conservan ciertas características estereoquímicas y electrónicas encontradas en los esteroides. La expresión "cara única", como se usa en el presente documento, se refiere a sustituyentes en la cadena principal de esterol fusionados que tienen la misma orientación estereoquímica de tal manera que se proyecta desde un lado de la molécula. Por ejemplo, todos los sustituyentes encontrados en R3 , R7 y R12 de Fórmula I pueden estar sustituidos en la posición 13 o pueden estar sustituidos en a. La configuración de los restos R3, R7 y R12 puede ser importante para la interacción con la membrana celular.
Los compuestos incluyen, pero no se limitan a, compuestos que tienen grupos catiónicos (por ejemplo, grupos amino o guanidino) unidos mediante enlace covalente a una estructura principal o armazón de esterol en cualquier posición de carbono, por ejemplo, ácido cólico. En diversas realizaciones, un grupo está unido mediante enlace covalente a cualquiera, o más, de las posiciones R3 , R7, y R12 de la estructura principal de esterol. En realizaciones adicionales, un grupo está ausente de cualquiera, o más, de las posiciones R3 , R7, y R12 de la estructura principal de esterol. También se pueden usar otros sistemas de anillos, por ejemplo, anillos fusionados de 5 miembros. También se contemplan compuestos con estructuras principales que tienen una combinación de anillos de 5 y 6 miembros. Los grupos funcionales catiónicos (por ejemplo, grupos amino o guanidino) se pueden separar de la estructura principal mediante al menos uno, dos, tres, cuatro o más átomos.
Las cerageninas con sustituyentes hidrófobos se pueden preparar usando las técnicas descritas en el documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.767.904 del Solicitante, con la modificación usando al kilos de cadena más larga para formar un sustituyente que es más hidrófobo. Por ejemplo, en lugar de usar una octil amina para formar el grupo funcional en R17 (Fórmula I en la que q = 0, se puede usar una amina de cadena más larga correspondiente.
IV. Incorporación No Covalente de Cerageninas En un Polímero de Hidrogel
Los compuestos de ceragenina incorporados en el polímero de hidrogel no están asociados mediante enlace covalente con el polímero. En contacto con la humedad, la ceragenina puede lixiviar o eluir del polímero. Las cerageninas son generalmente solubles en agua y las cerageninas se pueden asociar con los polímeros de hidrogel para controlar las tasas de liberación. La selección de las estructuras apropiadas de polímero de hidrogel y ceragenina permiten un periodo prolongado de liberación de la ceragenina.
Por ejemplo, el grupo que se extiende desde un heteroátomo (por ejemplo, N) en R17 (Fórmula I) se puede adaptar para permitir tasas de elución variadas desde el polímero de hidrogel. Los grupos a modo de ejemplo incluyen lípidos, cadenas hidrófobas (por ejemplo, alifáticas), hidrófilas (por ejemplo, óxido de polietileno), o cualquier cadena que interactúe con el polímero es una forma que permite la modificación de la tasa de elución. Las longitudes de cadena más largas mantendrán la ceragenina dentro de la matriz polimérica (en particular los dominios hidrófobos). En una realización, el compuesto de ceragenina puede tener una cadena de carbono de al menos 9 carbonos unidos al anillo D del grupo esterol (Fórmula I). Por ejemplo, la cadena de carbono de al menos 9 carbonos se puede unir al grupo R17 de Fórmula I, o al carbono C24 u otro carbono similar de una estructura principal de esterol.
Las cerageninas particulares incorporadas en el polímero de hidrogel pueden ser solubles o parcialmente solubles en soluciones acuosas. Además, las cerageninas cuando se mezclan con el agua y el tensioactivo apropiado se pueden manipular en forma de geles o emulsiones. Los copolímeros de bloque a base de óxido de etileno y/u óxido de propileno, en particular, los tensioactivos de tipo Pluronic, son especialmente útiles para esta finalidad. Pluronic es un producto de BASF, un negocio con oficinas en Port Arthur, Texas, USA.
Los compuestos de ceragenina se pueden incorporar en el polímero de hidrogel en cualquier etapa adecuada durante la fabricación de un material o producto de hidrogel. Por ejemplo, en una realización, un hidrogel se puede poner en contacto con una solución de cerageninas mediante inmersión, pulverización, impresión, o revestimiento, etc. En una realización, el disolvente es un disolvente que produce el hinchamiento del hidrogel y el disolvente y la cerageninas se aplican al hidrogel en forma de nueva, haciendo de ese modo que el polímero de hidrogel se hinche. Los disolventes de hinchamiento adecuados incluyen alcoholes de cadena corta tales como etanol, metanol, alcohol isopropílico, y similares. Si se desea, el disolvente usado para incorporar la ceragenina se puede eliminar, por ejemplo, por evaporación. Si fuera necesario, el hidrogel se puede secar usando aire caliente forzado, secado en horno, aire a temperatura ambiente, secado por microondas, o mediante el uso de tambores de secado, cámaras de vacío, etc. En algunos sistemas de fabricación, el flujo de aire normal y la temperatura secano suficientemente el sustrato sin un proceso de secado separado.
Se sabe que los compuestos de ceragenina son solubles en agua. Como alternativa, los compuestos de ceragenina también son solubles en materiales tales como etanol (y otros alcoholes), propilenglicol, glicerina y polioles, o mezclas de los mismos con o sin agua que se pueden usar para incorporar compuestos de ceragenina en el material de hidrogel. Además, las cerageninas se pueden incorporar como geles, emulsiones, suspensiones y en forma seca. En otra realización la ceragenina se incorpora en un polímero de hidrogel durante la formación del hidrogel. Los polímeros de hidrogel se pueden preparar comúnmente a partir de la polimerización de monómeros. En estos procedimientos, la ceragenina se puede incluir en la mezcla de monómeros durante la polimerización. La ceragenina en el polímero final se incorpora mediante enlace no covalente en el polímero y, por lo tanto, eluirá cuando se ponga en contacto con un disolvente tal como agua.
V. Elución
Cuando el compuesto de ceragenina se incorpora en el material de hidrogel, la hidrofobia/hidrofilia del polímero de hidrogel y el compuesto de ceragenina se seleccionan para hacer que el compuesto de ceragenina se una mediante enlace no covalente al polímero de hidrogel. El enlace no covalente evita que el compuesto de ceragenina se libere de una vez en presencia de un disolvente. En su lugar, la unión permite que el compuesto de ceragenina se libere a lo largo del tiempo en presencia de un disolvente.
El enlace no covalente depende de la composición tanto del material de hidrogel como de la ceragenina y, por lo tanto, su selección en conjunto es necesaria para producir la elución deseada. La selección generalmente se realiza seleccionando un material de hidrogel particular con las propiedades químicas y mecánicas deseadas para una aplicación particular. Por ejemplo, si el hidrogel se aplica sobre un dispositivo médico que se va a implantar en tejido vascular, el hidrogel se selecciona por compatibilidad con tejido vascular y sangre. Si el hidrogel se usa para formar una lente de contacto, el hidrogel se selecciona por su compatibilidad con el ojo y la necesidad de formar el hidrogel en una forma que corregirá la visión. Por lo tanto la hidrofobia/hidrofilia del material de hidrogel se delimitara en cierto modo por la aplicación particular.
El compuesto de ceragenina se selecciona para proporcionar un enlace no covalente al hidrogel particular. La ceragenina se puede seleccionar para que tenga grupos R que se unen mediante enlace no covalente a los grupos funcionales del hidrogel. Por ejemplo, un hidrogel a base de poliacrilato puede tener un cierto porcentaje de grupos hidrófobos y grupos hidrófilos en la matriz polimérica y el compuesto de ceragenina se puede seleccionar para que tenga un grupo R17 hidrófobo que se une mediante enlace no covalente a los grupos hidrófobos del hidrogel para producir una elución relativamente coherente durante un periodo de días o semanas.
En algunos casos, el disolvente también puede influir en la elución. En una realización, el disolvente es agua. La cantidad de disolvente en el material de hidrogel puede ser mayor que la del polímero de hidrogel. En una realización, el material de hidrogel es al menos un 50 %, un 90 %, o un 99 % en peso de disolvente. En algunas realizaciones con el disolvente puede ser salino.
De acuerdo con la invención, el polímero de hidrogel y el compuesto de ceragenina se seleccionan para producir un enlace no covalente que proporciona una tasa de liberación de 0,1 - 100 pg/ml, más preferentemente 0,5 - 50 pg/ml, o 1-10 pg/ml en tres días, una semana, o un mes en agua o solución salina. En una realización, la tasa de elución anterior se mantiene dentro de los intervalos mencionados anteriormente durante al menos 3 días, una semana, o un mes. Estas tasas de elución se consiguen en parte por el enlace no covalente que impide la rápida liberación del compuesto, lo que da como resultado que haya más compuestos disponibles en una fecha posterior.
Como se ha mencionado anteriormente, se ha encontrado de forma sorprendente que las cerageninas unidas mediante enlace no covalente hidrogeles eluyen de forma selectiva en presencia de microbios. Este es un resultado sorprendente e inesperado que hace que el uso de compuestos de hidrogel-ceragenina sea ventajoso en comparación con otros materiales, tales como las cerageninas unidas covalentemente a la superficie de un polímero. En una realización, el compuesto de ceragenina se selecciona de acuerdo con su hidrofobia. Las hidrofobias deseadas para la obtención de polímeros con grupos hidrófobos son compuestos con un valor de CLogP mayor que 6,5, 7,5, 8,5 o en algunos casos incluso mayor que 10. El valor de CLogP de diversos compuestos se proporciona con los compuestos en la Figura 1.
Los expertos en la materia reconocerán que la selección del compuesto de hidrogel y ceragenina en particular dependerá de la aplicación particular y la selección apropiada puede ser realizada por un experto en la materia usando las enseñanzas y los ejemplos que se proporcionan en el presente documento.
VI. Dispositivos y Revestimientos Médicos
Los hidrogeles que se describen en el presente documento se pueden usar en diversas aplicaciones, incluyendo dispositivos médicos y lentes de contactos. La Figura 2 es una representación esquemática de un dispositivo médico 10 0 que incluye un sustrato 110 y un revestimiento de hidrogel 1 2 0.
El sustrato 110 se puede fabricar a partir de cualquier material adecuado para soportar y/o adherirse a un material de hidrogel. El sustrato puede ser polimérico, metálico, una aleación, inorgánico, y/u orgánico. En una realización, el sustrato es un material biocompatible o bioabsorbible. Los materiales metálicos biocompatibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, aleaciones de acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio (incluyendo nitinol), y aleaciones de cobalto (incluyendo aleaciones de cobalto-cromo-níquel). Los materiales no metálicos biocompatibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliamidas, poliolefinas (es decir, polipropileno, polietileno etc.), poliésteres no absorbibles (es decir, tereftalato de polietileno), y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (es decir, homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, ácido glicólico, lactida, glicólido, para-dioxanona, carbonato de trimetileno, £-caprolactona, y similares con combinaciones de estos).
El grosor del sustrato dependerá del dispositivo y el material pero puede ser de 0,1, 1,0, 10 mm o superior y/o 100, 10, o 1 mm o inferior y/o dentro de un intervalo de los mismos.
El grosor del revestimiento de hidrogel 120 generalmente es inferior al grosor del sustrato 110. El revestimiento de hidrogel 120 puede tener un grosor de 0,01, 0,1, 1,0, o 10 mm o superior y 100, 10, 1.0, o 0,1 mm o inferior o dentro de un intervalo de los mismos.
El revestimiento 120 puede ser continuo o no continuo. El revestimiento se puede aplicar al sustrato usando técnicas tales como revestimiento por inmersión, revestimiento por centrifugación, o similares.
Los ejemplos de dispositivos médicos que se pueden formar a partir de un hidrogel que contiene compuestos de elución de ceragenina o pueden tener un hidrogel de ese tipo aplicado como revestimiento sobre el mismo incluyen, pero no se limitan a, implantes óseos, clavos óseos, tornillos óseos, injertos de tejido, dispositivos para las vías aéreas tales como tubos endotraqueales, dispositivos implantables tales como stents coronarios, stents periféricos, catéteres, injertos arterio-venosos, injertos para revascularización, marcapasos y conductores de desfibrilador, clips anastomóticos, dispositivos de cierre arterial, dispositivos de cierre de foramen oval permeables, y globos de administración de fármacos. El hidrogel se puede revestir sobre o puede formar una superficie externa de dispositivos de este tipo, y está presente más preferentemente sobre una superficie externa que entra en contacto con el tejido o una superficie de contacto de aire con el tejido (cuando se implanta el dispositivo).
VII. Estabilización de Cerageninas mediante el pH
En una realización, un compuesto de ceragenina puede tener enlaces hidrolizables que unen los grupos catiónicos al grupo esterol (por ejemplo, enlaces éster). La hidrólisis de estos enlaces inactiva la ceragenina. Para hacer que la ceragenina sea estable, se puede añadir un ácido para conseguir un pH inferior a 6, 5,5, 5, o 4,5 y opcionalmente superior a 2, 2,5, o 3 un intervalo de los mismos. La estabilidad antes de su uso es importante para dar un periodo de validez deseado e inestabilidad durante y después de su uso pueden ser deseables para prevenir la acumulación de cerageninas a largo plazo en sistemas biológicos.
Como se ha analizado anteriormente, puede ser ventajoso ajustar el grado de neutralización del polímero de hidrogel para mejorar la estabilidad de la ceragenina. El grado de neutralización del polímero de hidrogel se puede apostar durante su procedimiento de fabricación, o posteriormente. Como alternativa, la ceragenina se puede suspender o disolver en una solución ácida; y cuando la suspensión o solución de ceragenina se añade al polímero de hidrogel, el grado de neutralización del hidrogel se podría ajustar de ese modo.
VIII. Ejemplos
Para comprender mejor el mecanismo por el que los compuestos de ceragenina se pueden eluir de un hidrogel para prevenir la colonización bacteriana, los investigadores determinaron la tasa a la que CSA-138 eluye de un hidrogel adecuado para usar en lentes de contacto. Para cuantificar la cantidad de ceragenina que eluye del hidrogel, los investigadores usaron LC/MS usando un patrón interno marcado en masa. Sin embargo, este procedimiento solo proporcionó límites de detección de aproximadamente 2 pg/ml, y los investigadores pudieron eliminar las bacterias de forma eficaz a tasas de elución constantes por debajo del límite de detección. Por ejemplo, la elución cayó por debajo de los límites de detección dentro de los cinco días de la elución de las lentes en las que CSA-138 se había incorporado al 1 %, sin embargo, todavía parecía que las cerageninas proporcionaban tasas de eliminación adecuadas.
Para disminuir el límite de detección para CSA-138, los investigadores prepararon una versión radioetiquetada de CSA-138 (CSA-138T2), la incorporaron en lentes de contactos y cuantificaron su elución de las lentes usando recuento de centelleo.
Ejemplo 1
Las lentes que contenían CSA-138 al 1 % se almacenaron en 0,5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) antes del ensayo. Un juego de lentes se trató en autoclave durante 45 minutos antes de llevar a cabo los estudios de elución. Para estudios de elución, las lentes se suspendieron en alícuotas de 2 ml de PBS, medio de crecimiento de TSB al 10 %, medio de crecimiento de TSB al 10 % que contenía 106 CFU de Staphylococcus aureus, o medio de crecimiento de TSB al 10 % que contenía 106 CFU de Pseudomonas aeruginosa. Las alícuotas correspondientes se intercambiaron cada 24 h, incluyendo inóculos bacterianos. Las muestras se retiraron cada 24 h y se analizaron para la presencia de CSA-138 usando recuento de centelleo. Se generó una curva patrón para correlacionar los recuentos por minuto con respecto a la concentración de CSA-138. Todos los experimentos se realizaron por triplicado.
Aunque se observaron algunas variaciones de día a día, se observó una tendencia reconocible en el perfil de elución de las lentes suspendidas en PBS (Figura 3). Como se esperaba, la elución en el primer día fue relativamente elevada (aproximadamente 2,2 pg/ml). En el transcurso de los siguientes 19 días, la elución diaria cambió de aproximadamente 1,6 a 1,4 pg/ml al día.
Se observó un perfil de elución comparable con lentes que se trataron en autoclave antes del inicio del estudio, excepto porque la cantidad inicial de material que eluyó disminuyó en cierta medida (Figura 4). Esta disminución en la elución se debe probablemente a una mayor elución en la solución de almacenamiento durante el procedimiento en autoclave. En el transcurso del estudio (desde el día 2 al 20), la cantidad de CSA-138 que se eluyó cambió de aproximadamente 1,4 a 1,2 pg/ml al día.
Se anticipó que un aumento en la osmolalidad de una solución acuosa podría disminuir la solubilidad de CSA-13 y ralentizar la elución. Los investigadores determinaron el perfil de elución en TSB al 10% en PBS, y tal como se esperaba la elución disminuyó (Figura 5) para emparejar lo que se había observado con las lentes que se habían tratado en autoclave.
Dado que parecía que las tasas de eliminación se estaban produciendo en concentraciones tan bajas, los investigadores realizaron la hipótesis de que la presencia de bacterias estaba influyendo en la elución de CSA-138 de las lentes. Para someter a ensayo esta hipótesis, las lentes se incubaron con S. aureus o P. aeruginosa y se monitorizó la elución. Estos experimentos se realizaron llevaron a cabo durante nueve y ocho días, respectivamente. La elución de CSA-138 fluctuó sustancialmente y mucho más que fuera de la presencia de bacterias (Figuras 6 y 7). Debido a estas variaciones, los experimentos se acortaron con respecto a los experimentos de elución sin bacterias. Aunque hubo una variación sustancial en la elución en presencia de bacterias, fue posible determinar la importancia de las diferencias en la elución comparando muestras con y sin bacterias. Después del primer día, las diferencias dieron un valor de p de 0,05 y para muchos de los días, el valor de p fue inferior a 0,01. Estos resultados argumentan que las bacterias tienen impacto en la elución de CSA-138 de las lentes.
Los valores de MIC de CSA-138 para S. aureus y para P. aeruginosa son 0,5 y 1,0 pg/ml, respectivamente. La elución de CSA-138 a partir de lentes da concentraciones que son capaces de eliminar los inóculos introducidos. El tratamiento en autoclave de las lentes, el aumento de la osmolalidad en la solución circundante, y la presencia de bacterias influye en el perfil de elución de manera modesta.
Si se toma el perfil de elución que se proporciona en la Figura 5 y la tendencia se amplía hasta la elución de la disminución de CSA-138 por debajo de 1 pg/ml, esto requeriría unos 40 días (la elución disminuye de 1,4 a 1,2 pg/ml al día entre los días dos y 20; se espera que una disminución de 1,2 a 1,0 pg/ml al día requiera otros 19 días). Por lo tanto, se podría esperar que la elución de CSA-138 fuera suficiente para eliminar los inoculados razonables de bacterias por hasta 40 días. Como se indicó en un informe anterior, la elución de CSA-138 de las lentes evita la colonización por S. aureus durante 30 días consecutivos y por P. aeruginosa durante 19 días. Estos estudios se realizan con inóculos relativamente altos (106 CFU), y se anticipa que CSA-138 eluyendo después de 30 días podría ser suficiente para eliminar los inóculos más pequeños.
La optimización de la estructura de CSA-138 ha proporcionado un potente agente antimicrobiano que se asocia con material de lente de contacto y eluye a la concentración necesaria para eliminarlo sino culos sustanciales de bacterias Gram-positivas y -negativas. Teniendo en cuenta el número de bacterias a las que generalmente se expone una lente, es probable que se puedan usar concentraciones más bajas de CSA-138 a la vez que se continúa editando el crecimiento bacteriano en las lentes.
Para fines de la presente invención, las "condiciones fisiológicas" son condiciones apuestas en las que el pH, temperatura, y concentraciones de sal son generalmente adecuadas para el mantenimiento de la vida (por ejemplo, para muchos, pero no para todos los dispositivos, las condiciones fieles fisiológicas a menudo tienen un pH de aproximadamente 7, temperaturas de aproximadamente 37 °C, y concentración de la sal de aproximadamente 150 mM).
Las realizaciones descritas se van a considerar en todos los sentidos solamente como ilustrativas y no limitantes. Por lo tanto del alcance de la invención se indica mediante las reivindicaciones adjuntas en lugar de la descripción que se ha mencionado anteriormente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo médico que comprende un material de hidrogel de elución de ceragenina, el dispositivo médico comprendiendo
un polímero de hidrogel;
un compuesto mimético de ceragenina incorporado en el polímero de hidrogel y que se une mediante enlace no covalente a este, el compuesto mimético de ceragenina comprendiendo una estructura principal de esterol, un sustituyente hidrófobo unido a la estructura principal de esterol, y una pluralidad de grupos catiónicos, en el que el compuesto mimético de ceragenina es anfifílico,
en el que el material de hidrogel de elución de ceragenina se aplica como revestimiento sobre o forma una superficie externa del dispositivo médico,
en el que el polímero de hidrogel y el compuesto mimético de ceragenina anfifílico proporcionan interacciones hidrófobas/hidrófilas entre el compuesto mimético de ceragenina y el polímero de hidrogel que controlan la tasa de elución del compuesto mimético de ceragenina del polímero de hidrogel de modo que el compuesto mimético de ceragenina eluye de forma controlable el exceso de agua del hidrogel a una tasa de 0,1 -100 |jg/ml en 3 días, una semana, o un mes y/o durante un periodo superior a 3 días, una semana y/o un mes.
2. Un dispositivo médico como en la reivindicación 1, en el que el compuesto mimético de ceragenina eluye el exceso de agua del hidrogel a una tasa de 0,5-50 jg/ml o 1-10 jg/ml en 3 días, una semana, o un mes y/o durante un periodo de 3 días, una semana y/o un mes.
3. Un dispositivo médico como en la reivindicación 1, en el que el material de hidrogel comprende al menos un 50 %, un 90 %, o un 99 % en peso de agua, de preferencia en el que el agua comprende agua salina.
4. Un dispositivo médico como en la reivindicación 1, en el que el polímero de hidrogel incluye alcohol polivinílico, poliacrilato sódico, un polímero de acrilato, óxido de polietileno, poliAMPS, polivinilpirrolidona, poliacrilamida, silicona, agarosa, metilcelulosa, hialuronano, o una combinación de los mismos.
5. Un dispositivo médico como en la reivindicación 1, en el que el polímero de hidrogel incluye una región hidrófoba.
6. Un dispositivo médico como en la reivindicación 1, el compuesto mimético de ceragenina tiene una estructura como en la Fórmula I:
Figure imgf000011_0001
en la que
q = 0 y p = 1;
R3, R7, y R12 independientemente incluyen un grupo catiónico; y
R17 es un sustituyente hidrófobo que tiene un grupo hidrófobo con un heteroátomo y una cadena de carbono de al menos 9 átomos de carbono que se extiende desde el heteroátomo.
7. Un dispositivo médico como en la reivindicación 6, en el que la cadena de carbono incluye al menos 11 átomos de carbono.
8. Un dispositivo médico como en la reivindicación 1, en el que el dispositivo médico se selecciona entre el grupo que consiste en implante óseo, clavo óseo, tornillo óseo, injerto de tejido, tubo endotraqueal, stent coronario, stent periférico, catéter, injerto arterio-venoso, injerto para revascularización, marcapasos o conductor de desfibrilador, clip anastomótico, dispositivo de cierre arterial, dispositivo de cierre de foramen oval permeable, y globo de administración de fármacos.
9. Un dispositivo médico como en la reivindicación 1, en el que el tipo y la concentración del compuesto mimético de ceragenina se selecciona para proporcionar una MIC suficiente para inhibir el crecimiento de MRSA o VRSA de tipo Staphylococcus aureus en condiciones fisiológicas.
10. El dispositivo médico de la reivindicación 1, en el que el material de hidrogel incluye silicona.
11. Una lente de contacto que comprende un material de hidrogel de elución de ceragenina, la lente de contacto comprendiendo
un polímero de hidrogel;
un compuesto mimético de ceragenina incorporado en el polímero de hidrogel y que se une mediante enlace no covalente a este, el compuesto mimético de ceragenina comprendiendo una estructura principal de esterol, un sustituyente hidrófobo unido a la estructura principal de esterol, y una pluralidad de grupos catiónicos, en el que el compuesto mimético de ceragenina es anfifílico,
en el que el material de hidrogel de elución de ceragenina se forma en una lente de contacto,
en el que el polímero de hidrogel y el compuesto mimético de ceragenina anfifílico proporcionan interacciones hidrófobas/hidrófilas entre el compuesto mimético de ceragenina y el polímero de hidrogel que controlan la tasa de elución del compuesto mimético de ceragenina del polímero de hidrogel de modo que el compuesto mimético de ceragenina eluye de forma controlable el exceso de agua del hidrogel a una tasa de 0,1 -100 pg/ml en 3 días, una semana, o un mes y/o durante un periodo superior a 3 días, una semana y/o un mes.
12. Un procedimiento para fabricar un dispositivo médico que comprende un material de hidrogel de elución de ceragenina, el procedimiento comprendiendo:
la provisión de un polímero de hidrogel; y
la incorporación de un compuesto mimético de ceragenina en el polímero de hidrogel con el fin de unir mediante enlace no covalente el compuesto de ceragenina al polímero de hidrogel, el compuesto de ceragenina comprendiendo una estructura principal de esterol, un sustituyente hidrófobo unido a la estructura principal de esterol, y una pluralidad de grupos catiónicos, en el que el compuesto mimético de ceragenina es catiónico y anfifílico,
la provisión o formación de un dispositivo médico en el que el material de hidrogel de elución de ceragenina se aplica como revestimiento sobre o forma una superficie externa del dispositivo médico,
en el que el polímero de hidrogel y el compuesto mimético de ceragenina catiónico y anfifílico proporcionan interacciones hidrófobas/hidrófilas entre el compuesto mimético de ceragenina y el polímero de hidrogel que controlan la tasa de elución del compuesto mimético de ceragenina del polímero de hidrogel, de modo que el compuesto mimético de ceragenina eluye de forma controlable el exceso de agua del hidrogel a una tasa de 0,1 -100 pg/ml en 3 días, una semana, o un mes y/o durante un periodo superior a 3 días, una semana y/o un mes.
13. Un procedimiento como en la reivindicación 12, en el que el compuesto mimético de ceragenina se incorpora en el polímero de hidrogel al imbuir el compuesto mimético de ceragenina disuelto en un disolvente o incorporando el compuesto mimético de ceragenina en un polímero de hidrogel seco.
14. Un procedimiento como en la reivindicación 12, en el que el material de hidrogel se polimeriza a partir de uno o más monómeros en presencia de una ceragenina, incorporando de ese modo la ceragenina en el polímero de hidrogel, en el que la ceragenina se une mediante enlace no covalente al uno de al menos uno del uno o más monómeros.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9943614B2 (en) 2008-06-17 2018-04-17 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods
CA2842462C (en) 2011-07-20 2020-01-28 Brigham Young University Hydrogel materials incorporating eluting ceragenin compound
US8932614B2 (en) 2011-08-25 2015-01-13 Paul B. Savage Incorporation of particulate ceragenins in polymers
EP2755661A1 (en) 2011-09-13 2014-07-23 Brigham Young University Compositions for treating bone diseases and broken bones
MX369385B (es) 2011-09-13 2019-11-07 Univ Brigham Young Productos para cicatrizar heridas tisulares.
US9694019B2 (en) 2011-09-13 2017-07-04 Brigham Young University Compositions and methods for treating bone diseases and broken bones
US9603859B2 (en) 2011-09-13 2017-03-28 Brigham Young University Methods and products for increasing the rate of healing of tissue wounds
JP6051230B2 (ja) 2011-12-21 2016-12-27 ブリガム ヤング ユニバーシティ 口腔ケア組成物
US9533063B1 (en) 2012-03-01 2017-01-03 Brigham Young University Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof
EP3225113B1 (en) * 2012-05-02 2020-09-02 Brigham Young University Methods for making ceragenin particulate materials
US9314472B2 (en) 2012-10-17 2016-04-19 Brigham Young University Treatment and prevention of mastitis
AU2014203882B2 (en) 2013-01-07 2016-06-23 Brigham Young University Methods for reducing cellular proliferation and treating certain diseases
RU2669800C2 (ru) 2013-03-15 2018-10-16 Брихэм Янг Юниверсити Способы лечения воспаления, аутоиммунных расстройств и боли
US10568893B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US11524015B2 (en) 2013-03-15 2022-12-13 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US9387215B2 (en) 2013-04-22 2016-07-12 Brigham Young University Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods
WO2015048619A2 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Teleflex Medical Incorporated Stabilized enzyme compositions
US11690855B2 (en) 2013-10-17 2023-07-04 Brigham Young University Methods for treating lung infections and inflammation
US20150203527A1 (en) 2014-01-23 2015-07-23 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobials
CA2844321C (en) 2014-02-27 2021-03-16 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds
US10220045B2 (en) 2014-03-13 2019-03-05 Brigham Young University Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration
US9867836B2 (en) 2014-03-13 2018-01-16 Brigham Young University Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal
US9931350B2 (en) 2014-03-14 2018-04-03 Brigham Young University Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use
US9686966B2 (en) 2014-04-30 2017-06-27 Brigham Young University Methods and apparatus for cleaning or disinfecting a water delivery system
US10441595B2 (en) 2014-06-26 2019-10-15 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10238665B2 (en) 2014-06-26 2019-03-26 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10227376B2 (en) 2014-08-22 2019-03-12 Brigham Young University Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods
US10155788B2 (en) 2014-10-07 2018-12-18 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof
WO2016115228A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 Northeastern University Electrostatic charge-induced coating of medical devices with biomolecules
WO2016172543A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Savage Paul B Methods for the synthesis of ceragenins
US9527883B2 (en) 2015-04-22 2016-12-27 Brigham Young University Methods for the synthesis of ceragenins
US9434759B1 (en) 2015-05-18 2016-09-06 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds
US20170080128A1 (en) * 2015-09-21 2017-03-23 Brigham Young University Novel endotracheal tube for the reduction of intubation-related complication in neonates and babies
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
US20180272034A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 Brigham Young University Use of csa compounds to prevent microbial build-up or fouling of medical implants
US10959433B2 (en) 2017-03-21 2021-03-30 Brigham Young University Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity
EP3762398A4 (en) * 2018-03-07 2021-11-17 Genberg, Carl METHOD OF TREATMENT OF CILIAT TISSUE USING CSA MICELLES
WO2020028437A1 (en) * 2018-08-01 2020-02-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug release coating compositions
KR102726475B1 (ko) 2019-03-19 2024-11-04 주식회사 엘지에너지솔루션 연장된 길이를 갖는 절연 패드를 구비하는 배터리 모듈, 이를 포함하는 배터리 팩 및 자동차
US12186328B2 (en) 2019-05-23 2025-01-07 Brigham Young University Use of CSA compounds to stimulate stem cells and hair growth
US12215126B2 (en) * 2020-05-21 2025-02-04 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds with endogenous groups
CN115322240B (zh) * 2022-08-17 2023-09-12 南宁师范大学 胆固醇硒氰酸酯类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1037074B (de) 1957-03-25 1958-08-21 Schering Ag Mundpflegemittel
US3843779A (en) 1971-03-22 1974-10-22 Colgate Palmolive Co Process for preparing stable dentifrice
US4248236A (en) 1978-12-26 1981-02-03 Linder Gerald S Packaged medical appliance
US4473988A (en) 1979-10-24 1984-10-02 Colgate-Palmolive Company Dentifrice packaging process
US4296206A (en) 1980-04-30 1981-10-20 United States Of America Irreversible anti-glucocorticoids
US4289755A (en) 1980-11-03 1981-09-15 Richardson-Vicks Inc. Stable mouthwash compositions containing zinc and fluoride compounds
FR2558107B3 (fr) 1984-01-12 1987-03-20 Dechaume Geoffroy Materiau sandwich a ondulations interieures de papier et protection exterieure par pellicule plastique et procedes de realisation d'un tel materiau
US4661341A (en) 1984-10-30 1987-04-28 The Procter & Gamble Company Oral compositions
US4723950A (en) 1984-12-12 1988-02-09 C. R. Bard, Inc. Urine drainage bag outlet with barrier against microbial infection
US5506354A (en) 1985-09-12 1996-04-09 The Upjohn Company Imidazolylpiperazinyl steroids
US4842593A (en) 1987-10-09 1989-06-27 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent articles for incontinent individuals
US4865855A (en) 1988-01-11 1989-09-12 Kimberly-Clark Corporation Antimicrobial absorbent food pad
US4990338A (en) 1988-05-09 1991-02-05 Dow Corning Corporation Antimicrobial superabsorbent compositions and methods
US5356630A (en) 1989-02-22 1994-10-18 Massachusetts Institute Of Technology Delivery system for controlled release of bioactive factors
US4972848A (en) 1989-08-23 1990-11-27 Medtronic, Inc. Medical electrical lead with polymeric monolithic controlled release device and method of manufacture
US5025754A (en) 1990-02-01 1991-06-25 David Plyler Apparatus and method for providing drinking water to poultry
GB9020075D0 (en) 1990-09-14 1990-10-24 Filler Aaron G Contrast agents for magnetic resonance imaging of axonal transport
US5310545A (en) 1991-04-11 1994-05-10 Drore Eisen Method of treatment using mouthwashes containing steroids and antifungal agents and compositions of matter
MX9204281A (es) 1991-07-24 1993-04-01 Smithkline Beecham Corp Composiciones alimenticias antibioticas y metodo para mejorar la eficiencia alimenticia y promover el crecimiento en animales monogastricos
US5286479A (en) 1991-12-10 1994-02-15 The Dow Chemical Company Oral compositions for suppressing mouth odors
US5234703A (en) 1992-10-31 1993-08-10 Guthery B Eugene Disinfecting product and process
JP2877636B2 (ja) 1992-11-18 1999-03-31 積水化成品工業株式会社 抗菌性ドリップシート
US5352682A (en) 1993-03-08 1994-10-04 Digestive Care Inc. Compositions containing salts of bile acid-aminosalicylate conjugates
HU222244B1 (hu) 1993-03-12 2003-05-28 Pharmacia & Upjohn Co. Szabad sav formájában lévő kristályos ceftiofur, ennek előállítása és ezt tartalmazó gyógyászati készítmény
US5407573A (en) 1993-06-01 1995-04-18 Alpine Water Purification, Inc. Continuous flow water-purifying device
ATE210144T1 (de) 1994-03-10 2001-12-15 Magainin Pharma Verwendung von steroidderivaten als arzneimittel
US5856535A (en) 1994-08-18 1999-01-05 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Aminosterol ester compounds
US5624704A (en) 1995-04-24 1997-04-29 Baylor College Of Medicine Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobial agent
US5763430A (en) 1995-06-07 1998-06-09 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of treating a viral infection by administering a steroid compound
US5687714A (en) 1995-10-10 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Self-cleaning endotracheal tube apparatus
JP3044367B2 (ja) 1995-11-13 2000-05-22 三洋化成工業株式会社 抗菌性吸水剤組成物およびその製法
US6132765A (en) 1996-04-12 2000-10-17 Uroteq Inc. Drug delivery via therapeutic hydrogels
US5897770A (en) 1997-10-23 1999-04-27 Plymouth Products, Inc. Center core cartridge feeder insert
US20040170563A1 (en) 1997-10-27 2004-09-02 Meade Thomas J. Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
GB9804861D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
ATE269086T1 (de) 1998-03-06 2004-07-15 Univ Brigham Young Antibiotische steroidderivate
US6350738B1 (en) 1998-03-06 2002-02-26 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
US6767904B2 (en) * 1998-03-06 2004-07-27 Bringham Young University Steroid derived antibiotics
US6632457B1 (en) 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
US6329488B1 (en) 1998-11-10 2001-12-11 C. R. Bard, Inc. Silane copolymer coatings
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
NO307168B1 (no) 1999-03-01 2000-02-21 Orix As Oralt preparat som er effektivt mot halitose
US6217896B1 (en) * 1999-04-01 2001-04-17 Uab Research Foundation Conjunctival inserts for topical delivery of medication or lubrication
US6773717B1 (en) 1999-07-09 2004-08-10 Pennfield Oil Company Process and apparatus for the preparation of chlortetracycline-containing animal feed compositions
US6673771B1 (en) 1999-07-28 2004-01-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of inhibiting osteoclast activity
WO2001014406A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antiandrogen agents
US6737089B2 (en) 1999-08-27 2004-05-18 Morinda, Inc. Morinda citrifolia (Noni) enhanced animal food product
US6551608B2 (en) * 2000-03-06 2003-04-22 Porex Technologies Corporation Porous plastic media with antiviral or antimicrobial properties and processes for making the same
WO2001076650A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 University Technology Corporation Compositions and methods for promoting wound healing
EP1311531B1 (en) * 2000-08-15 2016-05-11 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
JP3435405B2 (ja) 2000-11-24 2003-08-11 株式会社ティーセル研究所 家畜の乳房炎治療剤及びこれを用いた乳房炎の治療方法
US6514556B2 (en) 2000-12-15 2003-02-04 Ecolab Inc. Method and composition for washing poultry during processing
US6803066B2 (en) 2001-01-18 2004-10-12 Praxair Technology, Inc. Sanitizing food products
MXPA03007672A (es) 2001-02-26 2004-11-12 Univ Sydney Metodo para mejorar la funcion de crecimiento de un animal.
JP4674980B2 (ja) 2001-02-26 2011-04-20 サンスター株式会社 アルコール無配合液体口腔用組成物
ES2189649B1 (es) 2001-06-15 2004-09-16 Oftrai S.L. Nueva composicion desinfectante y antiseptica.
US6921390B2 (en) 2001-07-23 2005-07-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Long-term indwelling medical devices containing slow-releasing antimicrobial agents and having a surfactant surface
AU2002324723B2 (en) 2001-08-16 2007-10-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthesis and use of reagents for improved DNA lipofection and/or slow release pro-drug and drug therapies
US9056048B2 (en) 2001-08-16 2015-06-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthesis and use of cationic steroids for anti-inflammatory drug therapy
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US6887270B2 (en) 2002-02-08 2005-05-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation
US7048956B2 (en) 2002-03-05 2006-05-23 The Penn State Research Foundation Process for antimicrobial treatment of fresh produce, particularly mushrooms
DE10218147B4 (de) 2002-04-23 2005-12-22 Stockhausen Gmbh Wasserabsorbierende, die Zersetzung von Körperflüssigkeiten verzögernde Polymerteilchen, deren Herstellung und Verwendung
US7334580B2 (en) 2002-05-07 2008-02-26 Smaldone Gerald C Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy
US6689342B1 (en) 2002-07-29 2004-02-10 Warner-Lambert Company Oral care compositions comprising tropolone compounds and essential oils and methods of using the same
CA2499897A1 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Schering Corporation Use of posaconazole for the treatment of fungal infections
US6966990B2 (en) 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US7659061B2 (en) 2002-11-19 2010-02-09 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical compositions having a modified vehicle
US7282214B2 (en) * 2002-12-19 2007-10-16 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical devices with antimicrobial coatings
US6928893B2 (en) 2003-01-15 2005-08-16 General Motors Corporation Method of making a gas diffusion media and quality controls for same
AU2004222523A1 (en) 2003-03-20 2004-09-30 Pharmacia Corporation Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US6872306B2 (en) 2003-04-22 2005-03-29 Albert Shen Multifunctional pure water maker
NZ543643A (en) 2003-06-23 2007-09-28 Beiersdorf Ag Antimicrobial wound dressing with two layers and antimicrobial metal between layers but not on exterior
DE10328261B4 (de) 2003-06-23 2007-10-25 Beiersdorf Ag Desinfizierende Auflage mit Silberbeschichtung und ihre Verwendung
US6872303B2 (en) 2003-08-12 2005-03-29 Ian M. Knapp Water treatment cartridge
GB0318901D0 (en) 2003-08-12 2003-09-17 Univ Bath Improvements in or relating to bone substitute material
US20050267051A1 (en) 2003-12-19 2005-12-01 Lee Henry J Antineoplastic and anti-HIV conjugates of steroid acid and nucleosides
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US20060062773A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 The Procter & Gamble Company Compositions for maintaining and restoring normal gastrointestinal flora
US20100092398A1 (en) 2004-09-30 2010-04-15 Max Reynolds Antimicrobial compositions and applications therefore
HUE025071T2 (en) 2005-08-26 2016-01-28 Becton Dickinson Co Method for sterilizing elastomeric articles
AU2006288252B2 (en) 2005-09-08 2012-01-12 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Cholesterol absorption inhibitor
ES2661728T3 (es) 2005-10-03 2018-04-03 Pinksky, Mark A. Composiciones y métodos para el cuidado mejorado de la piel
US20100226884A1 (en) 2009-01-20 2010-09-09 Immunomedics, Inc. Novel Class of Monospecific and Bispecific Humanized Antibodies that Target the Insulin-like Growth Factor Type I Receptor (IGF-1R)
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
US20070191322A1 (en) 2006-02-01 2007-08-16 Savage Paul B Cationic Steroid Microbial Compositions and Methods of Use
WO2007089906A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial compositions for treating or preventing herpes infections
WO2008048340A2 (en) * 2006-02-01 2008-04-24 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial compositions for treating poxvirus infections
AU2007211279B2 (en) 2006-02-01 2013-02-14 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial compositions and methods of use
WO2007134176A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Microban Products Company Antimicrobial food pad
US7858000B2 (en) * 2006-06-08 2010-12-28 Novartis Ag Method of making silicone hydrogel contact lenses
US20110135742A1 (en) 2006-06-20 2011-06-09 The Regents Of The University Of California Controlled release encapsulated anti-bacterial and anti-inflammatory nanoparticles
US8685421B2 (en) 2006-07-07 2014-04-01 Surmodics, Inc. Beaded wound spacer device
US20100022481A1 (en) * 2006-08-02 2010-01-28 Dong Wang Drug Carriers, Their Synthesis, and Methods of Use Thereof
WO2008038965A1 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation 7alpha-aminosteroid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and composition for anticancer or antibiotics containing the same as an active ingredient
US9186511B2 (en) 2006-10-13 2015-11-17 Cyberonics, Inc. Obstructive sleep apnea treatment devices, systems and methods
BRPI0718543A2 (pt) * 2006-11-06 2013-11-12 Novartis Ag Dispositivos oculares e métodos de fabricação e uso dos mesmos
WO2008096149A2 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Napadisylate salt of a muscarinic m3 antagonist
US7854941B2 (en) 2007-02-12 2010-12-21 The University Of Southern Mississippi Method of attaching drug compounds to non-reactive polymer surfaces
US20090016973A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Micropure, Inc. Composition and Method for the Prevention of Oral Disease
US9125807B2 (en) 2007-07-09 2015-09-08 Incept Llc Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery
US8558051B2 (en) 2007-07-18 2013-10-15 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent article having odor control system
US8772220B2 (en) 2007-08-24 2014-07-08 Sekisui Specialty Chemicals America, Llc Chemical delivery product and process for making the same
US20090068122A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Shira Pilch Dentifrice Compositions for Treating Xerostomia
WO2009079066A2 (en) 2007-09-26 2009-06-25 Aparna Biosciences Therapeutic and vaccine polyelectrolyte nanoparticle compositions
US20090099531A1 (en) 2007-10-15 2009-04-16 Griesbach Iii Henry Louis Packaging for selectivity lubricating part of a medical device
RU2483074C2 (ru) 2007-10-16 2013-05-27 Проджен Фармасьютикалз Лимитед Новые сульфатированные производные олигосахаридов
GB0724278D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Syntopix Ltd uses for antimicrobial agents
US20090182068A1 (en) 2008-01-14 2009-07-16 Yuwen Liu Polymerizable Contact Lens Formulations and Contact Lenses Obtained Therefrom
WO2009144708A1 (en) 2008-04-14 2009-12-03 Ganot, Arie Augmentation and treatment of gingival defects
US9943614B2 (en) 2008-06-17 2018-04-17 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods
US20090324517A1 (en) 2008-06-30 2009-12-31 Dan Kline Halitosis treatment
ES2366890T3 (es) 2008-07-07 2011-10-26 Grc Pack Luxembourg S.A. Envase para productos alimenticios, y un método para envasar un producto alimenticio.
CA2730085A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Functional micelles for hard tissue targeted delivery of chemicals
US8247435B2 (en) 2009-02-19 2012-08-21 Thornthwaite Jerry T Formulations for treating human and animal diseases
WO2011066260A2 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Michael Zasloff Formulations comprising aminosterols
US8529681B1 (en) 2010-01-07 2013-09-10 Sandia Corporation Biofouling-resistant ceragenin-modified materials and structures for water treatment
US9180132B2 (en) 2010-03-04 2015-11-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antimicrobial cationic steroids and methods of use
JP5720103B2 (ja) 2010-03-18 2015-05-20 東レ株式会社 シリコーンハイドロゲル、眼用レンズおよびコンタクトレンズ
KR101134342B1 (ko) 2010-04-22 2012-04-09 주식회사 메가젠임플란트 치과용 임플란트의 픽스츄어 및 그를 구비하는 임플란트 시술용 세트
US8871716B2 (en) 2010-10-08 2014-10-28 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Use of antimicrobial peptides in regeneration of skin cells
RU2576459C2 (ru) 2010-11-03 2016-03-10 Брайем Янг Юниверсити Устойчивые при хранении антимикробные композиции, включающие церагениновые соединения, и способы их применения
GB201021937D0 (en) 2010-12-24 2011-02-02 Reckitt & Colman Overseas Skin sanitizer compositions comprising alcohol based emulsion
CN102172356B (zh) 2011-03-03 2013-04-03 山东农业大学 牛磺鹅去氧胆酸在制备防治骨质疏松的药物中的应用
US20130004586A1 (en) 2011-06-24 2013-01-03 Vachon David J Biologically Efficacious Compositions, Articles of Manufacture and Processes for Producing and/or Using Same
CA2842462C (en) * 2011-07-20 2020-01-28 Brigham Young University Hydrogel materials incorporating eluting ceragenin compound
WO2013029055A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Brigham Young University Incorporation of particulate ceragenins in polymers
US8932614B2 (en) * 2011-08-25 2015-01-13 Paul B. Savage Incorporation of particulate ceragenins in polymers
WO2013029059A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Brigham Young University Medical devices incorporating ceragenin-containing composites
EP2755661A1 (en) 2011-09-13 2014-07-23 Brigham Young University Compositions for treating bone diseases and broken bones
MX369385B (es) 2011-09-13 2019-11-07 Univ Brigham Young Productos para cicatrizar heridas tisulares.
AU2011383326B2 (en) 2011-12-15 2016-01-28 Colgate-Palmolive Company Aqueous oral care compositions
JP6051230B2 (ja) 2011-12-21 2016-12-27 ブリガム ヤング ユニバーシティ 口腔ケア組成物
US20140363780A1 (en) 2011-12-21 2014-12-11 Brigham Young University Oral care compositions
BR112014021505A2 (pt) 2012-03-01 2017-07-18 Univ Brigham Young composições de processamento de alimentos antimicrobianas incluindo compostos de ceragenina e métodos de uso
US9533063B1 (en) * 2012-03-01 2017-01-03 Brigham Young University Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof
JP5803795B2 (ja) 2012-04-20 2015-11-04 富士通株式会社 受信装置、周波数偏差算出方法及びコンピュータプログラム
US20130280391A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-24 Brigham Young University Anti-microbial wash compositions including ceragenin compounds and methods of use for treating non-meat food products
EP3225113B1 (en) 2012-05-02 2020-09-02 Brigham Young University Methods for making ceragenin particulate materials
EP2846788A1 (en) 2012-05-11 2015-03-18 Akron Molecules AG Use of compounds for the treatment of pain
US9314472B2 (en) 2012-10-17 2016-04-19 Brigham Young University Treatment and prevention of mastitis
PL2900277T3 (pl) 2012-12-13 2022-05-16 Immunomedics, Inc. Dawkowanie immunokoniugatów przeciwciał i sn-38 dla poprawy skuteczności i zmniejszenia toksyczności
AU2014203882B2 (en) 2013-01-07 2016-06-23 Brigham Young University Methods for reducing cellular proliferation and treating certain diseases
US11524015B2 (en) 2013-03-15 2022-12-13 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
RU2669800C2 (ru) 2013-03-15 2018-10-16 Брихэм Янг Юниверсити Способы лечения воспаления, аутоиммунных расстройств и боли
US9387215B2 (en) 2013-04-22 2016-07-12 Brigham Young University Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods
US11690855B2 (en) 2013-10-17 2023-07-04 Brigham Young University Methods for treating lung infections and inflammation
US20150203527A1 (en) 2014-01-23 2015-07-23 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobials
CA2844321C (en) 2014-02-27 2021-03-16 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds
US9867836B2 (en) 2014-03-13 2018-01-16 Brigham Young University Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal
US10220045B2 (en) 2014-03-13 2019-03-05 Brigham Young University Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration
US9931350B2 (en) 2014-03-14 2018-04-03 Brigham Young University Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use
US10238665B2 (en) 2014-06-26 2019-03-26 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10441595B2 (en) 2014-06-26 2019-10-15 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
KR20170060042A (ko) * 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
AU2016250816B2 (en) 2015-04-22 2020-10-22 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial salts
WO2016172543A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Savage Paul B Methods for the synthesis of ceragenins
US9527883B2 (en) 2015-04-22 2016-12-27 Brigham Young University Methods for the synthesis of ceragenins
US9434759B1 (en) 2015-05-18 2016-09-06 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds
US20170080128A1 (en) 2015-09-21 2017-03-23 Brigham Young University Novel endotracheal tube for the reduction of intubation-related complication in neonates and babies
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012285816A1 (en) 2014-03-06
EP2734246A1 (en) 2014-05-28
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US20150140063A1 (en) 2015-05-21
AU2012285816B2 (en) 2015-07-23
IL230520B (en) 2018-07-31
CN104039369B (zh) 2017-06-16
WO2013013223A1 (en) 2013-01-24
EP2734247A1 (en) 2014-05-28
CN104053458A (zh) 2014-09-17
US10676501B2 (en) 2020-06-09
IL230520A0 (en) 2014-03-31
EP2734246B1 (en) 2019-02-27
BR112014001444A2 (pt) 2017-07-18
AU2012285818B2 (en) 2015-07-02
US9546195B2 (en) 2017-01-17
EP2734247B1 (en) 2019-02-27
JP2014520900A (ja) 2014-08-25
US20130053507A1 (en) 2013-02-28
CN104053458B (zh) 2016-07-20
CN104039369A (zh) 2014-09-10
MX340644B (es) 2016-07-19
KR20140063616A (ko) 2014-05-27
US8975310B2 (en) 2015-03-10
JP6272224B2 (ja) 2018-01-31
CA2842460A1 (en) 2013-01-24

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