ES2713515T3

ES2713515T3 - Recubrimientos novedosos para dispositivos médicos

Info

Publication number: ES2713515T3
Application number: ES11754961T
Authority: ES
Inventors: Satish Pulapura; Qing Ge
Original assignee: TYRX Inc
Current assignee: Medtronic PLC
Priority date: 2010-08-25
Filing date: 2011-08-25
Publication date: 2019-05-22
Anticipated expiration: 2031-08-25
Also published as: CA2809176C; US20120052292A1; WO2012027566A2; CA2809176A1; US9155735B2; JP2013540463A; US9737644B2; EP2609162B1; WO2012027566A3; JP6031033B2; EP3489313A1; AU2011293344B2; AU2011293344A1; EP2609162A2; US20160008521A1

Abstract

Recubrimiento que comprende una mezcla de polietilenglicol y por lo menos un polímero polifenólico, en donde dicho recubrimiento comprende de un 10% a un 20% de polietilenglicol y de un 80% a un 90% de por lo menos un polímero polifenólico sobre la base del peso combinado del polietilenglicol y el polímero polifenólico, en donde el polímero polifenólico se selecciona del grupo consistente en poliarilatos derivados de tirosina, poliesteramidas lineales, polímeros de dihidroxibenzoato, y polímeros derivados de resorcinol.

Description

DESCRIPCION

Recubrimientos novedosos para dispositivos medicos

Antecedentes

[0001] La incidencia de infecciones despues de una cirugfa de sustitucion articular total ha aumentado durante la ultima decada a pesar del uso generalizado de profilaxis antibiotica intravenosa y de centrarse en tecnicas quirurgicas asepticas. Las infecciones postartroplastia siguen produciendose en aproximadamente un 1,2% de las artroplastias primarias y en entre un 3 y un 5% de las revisiones. A medida que aumenta la demanda de sustituciones articulares con el envejecimiento de la poblacion, se proyecta que el numero total de infecciones aumente de 17.000 a 266.000 por ano antes de 2030 ya que el numero de artroplastias supera los 3,8 millones de cirugfas. El tratamiento de una infeccion postartroplastia es extremadamente dirtcil. Las bacterias (especialmente S. aureus) forman biopelfculas de polisacaridos extracelulares anionicos sobre materiales implantados metalicos/de plastico que bloquean la penetracion de celulas inmunes y antibioticos, fomentando la supervivencia bacteriana. Una vez que se ha formado una biopelfcula, es necesaria la extirpacion quirurgica de todos los materiales implantados. La mayona de estas infecciones viene provocada por especies estafilococicas (aproximadamente un 70%) y un numero cada vez mayor de ellas es debido a cepas virulentas resistentes a los antibioticos, tales como S. aureus meticilino resistente (MRSA), que complican adicionalmente el tratamiento.

[0002] La asistencia estandar actual en los Estados Unidos para tratar una infeccion postartroplastia cronica es un procedimiento de dos fases que comienza con (1) la extirpacion quirurgica de todos los componentes protesicos y del cemento oseo, el desbridamiento de tejido necrotico/de granulacion, la colocacion de un espaciador impregnado con antibiotico, la administracion de un curso de 6 semanas de antibioticos intravenosos (durante el cual el paciente no puede llevar peso sobre el miembro afectado), y (2) una artroplastia de revision despues de que la infeccion haya desaparecido. En infecciones severas y casos refractorios, en ocasiones son necesarias la artrodesis, la artroplastia de reseccion y la amputacion. En las personas de edad avanzada, estas infecciones dan como resultado un incremento de la mortalidad. En general, el tratamiento de una infeccion postartroplastia conlleva un cuidado medico y quirurgico exhaustivo, una incapacidad/recuperacion prolongada y resultados significativamente peores. Ademas, estas infecciones representan una carga economica enorme debido a costes medicos adicionales y a la utilizacion de recursos, asf como, indirectamente, por las perdidas de salarios y de productividad. Solo estos costes medicos promedian 144.514 dolares (en comparacion con los 30.173 dolares correspondientes a una artroplastia sin complicaciones), que se corresponden con una carga anual en la sanidad nacional de 8.630 millones de dolares para 2015.

[0003] Se cree que la mayona de infecciones postartroplastia vienen provocadas por bacterias invasoras en el momento de la cirugfa. Puesto que el tratamiento de materiales implantados infectados es extremadamente dirtcil, en especial debido a las dificultades inherentes en el tratamiento de una biopelfcula establecida, una de las estrategias terapeuticas potenciales consiste en centrarse en la prevencion de la infeccion.

[0004] Una manera de evitar la infeccion es usar dispositivos implantables que administran un farmaco, tal como un antibiotico, directamente al sitio de implantacion. La administracion local de ciertos farmacos puede ser mas eficaz que las vfas sistemicas tradicionales, ya que ciertos tejidos, en particular el tejido oseo, presentan una vascularidad limitada. Adicionalmente, la administracion local permite una concentracion local elevada al mismo tiempo que evita efectos secundarios sistemicos.

[0005] La administracion local de una dosis en bolo grande en el momento de la cirugfa no aportana efectos a largo plazo. Aunque, en ciertos casos, se pueden usar bombas para administrar farmacos en un sitio local, las mismas no son viables en todas las circunstancias y pueden resultar engorrosas.

[0006] Para lograr una administracion continua, local, de un farmaco, los dispositivos medicos se pueden recubrir con un farmaco de tal manera que permita la liberacion sostenida y localizada del mismo.

[0007] Pueden realizarse dispositivos medicos implantables a partir de varios materiales, incluyendo metales, polfmeros o una combinacion de diferentes materiales. Los metales usados comunmente en dispositivos medicos implantables incluyen titanio y acero inoxidable. Los polfmeros comunes incluyen polietileno y polipropileno. No obstante, debido a las diferencias de las energfas superficiales entre polfmeros y metales, lo que puede ser un recubrimiento adecuado en un material no sera eficaz en otro.

[0008] Mientras que los metales presentan energfas superficiales de aproximadamente 100, la energfa superficial de un polfmero es de manera rtpica aproximadamente 30. Las energfas superficiales relativas de una superficie y un material de recubrimiento afectan a la capacidad del material de recubrimiento para adherirse eficazmente a la superficie. Con el fin de que un lfquido (tal como una solucion de recubrimiento) se adhiera de manera optima a una superficie, el mismo debe “empapar” (“wet out”) minuciosamente la superficie a la cual se va a unir. “Empapamiento” significa que el lfquido fluye y cubre una superficie de manera que aumenta al maximo el area de contacto y las fuerzas de atraccion entre el Ifquido y la superficie solida. Para que un lfquido, tal como una solucion adhesiva o de recubrimiento, empape eficazmente una superficie, la ene^a superficial del lfquido debe ser igual de baja o menor que la energfa superficial del sustrato. Las formulaciones adhesivas o de recubrimiento convencionales empapan y se unen a superficies de alta energfa superficial (HSE), tales como metal o plastico de ABS, pero no consiguen unirse a poliolefinas de baja energfa superficial (LSE) que incluyen polipropileno y polietileno.

[0009] Para que los recubrimientos o adhesivos estructurales tradicionales unan sustratos de baja energfa superficial, tales como poliolefinas, se han utilizado tratamientos superficiales, tales como la exposicion a luz UV o el tratamiento con acido cromico, con el fin de elevar la energfa superficial del sustrato en hasta un 30% de tal manera que se adapte mejor a la energfa superficial del adhesivo. Otras estrategias para modificar las propiedades superficiales y sintonizar de manera precisa interacciones interfaciales de materiales incluyen, estampado litografico, ensamblajes binarios, oxidacion anodica, electrodeposicion y ataque qmmico, ataque por plasma, tratamiento laser, bombardeo ionico, induccion por luz UV, surfactantes, tratamiento de oxidacion qmmica, modificacion de polfmeros, electrohilado, ataque electroqmmico, deposicion qmmica de vapor, y procesado sol-gel. Aunque, con los planteamientos antes mencionados, pueden fabricarse superficies de alta calidad, todos estos metodos presentan algunas desventajas que limitan sus aplicaciones adicionales, tales como la complejidad de la configuracion experimental, unas condiciones de preparacion rigurosas, un coste mayor de energfa y la dependencia de las qmmicas superficiales espedficas. Por otra parte, estos metodos son solamente adecuados para algunos sustratos dados, y no se pueden aplicar a una amplia variedad de superficies o sustratos.

[0010] Por ejemplo, los stents liberadores de farmaco del estado de la tecnica actual habitualmente tienen de una a tres mas capas en el recubrimiento, por ejemplo, una capa base para la adherencia, una capa principal para contener el farmaco, y, en ocasiones, un recubrimiento superior para ralentizar la liberacion del farmaco y extender su efecto. Por ejemplo, el stent CYPHER® requiere una capa base inicial de parileno para permitir la adherencia del polfmero que contiene el farmaco. La sustitucion de estos multiples recubrimientos por un solo recubrimiento dana como resultado una fabricacion mas directa.

[0011] La solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2007/0198040 A1 describe un recubrimiento de polfmero biorreabsorbible sobre una malla quirurgica como vehfculo para los agentes antimicrobianos rifampicina y minociclina. No obstante, un recubrimiento adecuado para una malla de polipropileno puede no proporcionar suficiente adherencia a los dispositivos medicos, tales como los clavos ortopedicos, los cuales estan realizados con metal y/o experimentan una manipulacion y una abrasion significativas durante la implantacion quirurgica.

[0012] El documento W02010006046 A1 describe composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida, biodegradables, de farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) formulados con poliarilatos derivados de tirosina biodegradables y biocompatibles.

[0013] El documento US2010074940 A1 describe polfmeros de poliesteramida (PEA) biodegradables, lineales, sintetizados con unidades repetitivas derivadas de diacidos y esteres de aminofenol.

[0014] El documento WO2008137807 A1 describe polfmeros polifenolicos formados a partir de derivados de acido dihidroxibenzoico (DHB) o a partir de derivados de resorcinol, monomeros que forman dichos polfmeros, mezclas de los polfmeros con farmacos y/o polfmeros adicionales, asf como dispositivos medicos formados a partir de, recubiertos con, impregnados con, o fundas realizadas con, cualquiera de los polfmeros (con o sin farmacos) o mezclas (con o sin farmacos) anteriores.

[0015] El documento US2009149568 A1 describe recubrimientos biodegradables para dispositivos medicos implantables.

[0016] El documento WO9924107 A1 describe poliarilatos y policarbonatos anionicos biodegradables que tienen grupos de acido carboxflico colgantes, y copolfmeros en bloque de los mismos con poli(oxidos de alquileno).

[0017] El documento WO2010141475 A1 describe una composicion antimicrobiana que incluye por lo menos un polfmero biorreabsorbible, tal como una poliesteramida derivada de tirosina, y por lo menos un agente antimicrobiano, en el cual la composicion esta adaptada para aplicarse de manera topica en una perforacion esofagica en un sujeto o en un sitio de incision de una esternotoirna media en el sujeto, y en el cual el por lo menos un agente antimicrobiano esta presente en una cantidad eficaz para inhibir el desarrollo de mediastinitis en el sujeto.

[0018] Por lo tanto, existe una necesidad de recubrimientos polimericos que puedan proporcionar una adherencia mejorada a sustratos con propiedades superficiales variables. Ademas, estos recubrimientos tambien deben ser biocompatibles con el fin de evitar rechazos; robustos/pegajosos para evitar desprendimientos durante su implantacion; biodegradables/reabsorbibles de manera que no se produzca una respuesta a cuerpos extranos a largo plazo; capaces de una administracion sostenida de farmacos; facilmente personalizables para administrar una variedad de farmacos; facilmente personalizables para aplicarse como recubrimientos sobre sustratos diferentes; facilmente aplicables a una variedad de dispositivos por pulverizacion; immersion o fusion; compatibles con otros excipientes. Sorprendentemente, se ha descubierto que una mezcla de ciertos poUmeros polifenolicos y polietilenglicol sf proporciona dichas propiedades cuando se aplica como recubrimiento sobre dispositivos medicos que presentan una amplia variedad de diferentes caractensticas superficiales.

Sumario de la invencion

[0019] La presente invencion va dirigida a un recubrimiento mejorado para un dispositivo medico segun se define en las reivindicaciones.

[0020] En algunas realizaciones, el polietilenglicol se selecciona del grupo consistente en poloxameros, PEG-3350, PEG-1000, PEG-400 o PEGs que tienen terminaciones (end caps) modificadas.

[0021] Los poliarilatos derivados de tirosina adecuados incluyen aquellos de Formula (I):

en donde Ri se selecciona independientemente de CH=CH o (CH2)n,

n se situa en un intervalo de 0 a 18;

Y se selecciona se selecciona del grupo consistente en alquilamino C¹-C¹⁸, -OR', -NHCH²CO²R', -NH(CH²)^qOR', -NH (CH²CH²OVR'-, -NH(CH²CH²CH²O)^pR',

q se sitúa en un intervalo de 0 a 4;

p se situa en un intervalo de 1 a 5.000;

R' se selecciona independientemente del grupo consistente en H, alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquilarilo C8-C14, bencilo, y bencilo sustituido;

R2 se selecciona independientemente del grupo consistente en una fraccion alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, alquilarileno, alquil eter o aril eter bivalente, lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, que tiene entre 1 y 30 atomos de carbono; -(R5)qO((CR3R4)rO)s(R5)q-; y -(R5)qCO2((CR3R4)rO)sCO(R5)q-;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrogeno y un alquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 10 atomos de carbono; y

R5 se selecciona independientemente del grupo consistente en un alquileno inferior o alquenileno inferior, lineal o ramificado.

[0022] Las poliesteramidas lineales adecuadas comprenden una o mas unidades monomericas que tienen la formula:

en donde R es -(CR³R^4Mo -CR³=CR⁴-;

R¹se selecciona del grupo consistente en hidrogeno, un alquilo, arilo, alquilarilo o alquil eter sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 20 atomos de carbono, y -(R⁵)^qO((CR³R⁴)^rO)^s-R⁶;

R²se selecciona del grupo consistente en una fraccion de alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, alquilarileno, alquileter o aril eter bivalente, lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono; -(R⁵)^qO((CR³R⁴)^rO)^s(R⁵)^q-, y -(R⁵)^qCO²((CR³R⁴)^rO)^sCO(R⁵)^q-;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrogeno y un alquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 10 atomos de carbono;

R5 se selecciona independientemente del grupo consistente en un grupo alquenileno inferior o alquileno inferior lineal o ramificado;

R6 se selecciona independientemente del grupo consistente en un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado;

en donde el anillo aromatico de las poliesteramidas tiene de cero a cuatro sustituyentes Z1, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo consistente en haluro, alquilo inferior, alcoxi, nitro, alquil eter, un grupo hidroxilo protegido, un grupo amino protegido y un grupo de acido carboxflico protegido; y

Y se selecciona del grupo consistente en

donde a es de 0 a 10;

q es independientemente de 1 a 4;

r es independientemente de 1 a 4; y

s es independientemente de a 5.000.

[0023] Los polfmeros de dihidroxibenzoato (DHB) adecuados comprenden una o mas unidades monomericas que tienen la formula:

en donde A se selecciona del grupo consistente en C(O), C(O)-Rⁱ-C(O), C(=N), C(O)-NH-Rⁱ-NH-C(O) o C(S); W se selecciona del grupo consistente en O, NH o S;

R se selecciona del grupo consistente en hidrogeno, un grupo protector de ester o amida, un grupo saliente, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, alcoxieter, heteroarilo, heteroalquilo o cicloalquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, (R²)^rO((CR³R⁴)^aO)^s(R²)^r, un azucar, una fraccion farmaceuticamente activa, y una fraccion biologicamente activa, donde a es independientemente de 1 a 4; b es independientemente 0 o 1; r es independientemente hasta 4; s es independientemente de 1 a 5.000; Rⁱse selecciona independientemente del grupo consistente en una fraccion alquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, oxido de alquileno u oxido de arileno, bivalente, lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, (R²)^rO((CR³R⁴)^aO)^s(R²)^r, y (R²)^rCO²((CR³R⁴)^aO)^sCO(R²)^r, donde cada a es independientemente de 1 a 4, cada r es independiente de 1 a 4 y s es de 1 a 5.000;

R²es independientemente un grupo alquilo inferior lineal o ramificado; y

R³y R⁴se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrogeno y un grupo alquilo inferior lineal o ramificado.

[0024] Los polfmeros derivados de resorcinol adecuados comprenden unidades monomericas que presentan la formula:

en donde A se selecciona del grupo consistente en C(O), C(O)-R¹-C(O) , C(=N), C(O)-NH-R¹-NH-C(O) o C(S); R se selecciona del grupo consistente en hidrogeno, halo, un grupo alquilo, alquenilo, alinilo, arilo, alquilarilo, alcoxieter, heteroarilo, heteroalquilo o cicloalquilo, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, (R²)^bC(O)OR², (R²)^rO((CR³R⁴)^aO)^s(R²)^r, un azucar, un compuesto farmaceuticamente activo, y un compuesto biologicamente activo, en donde a es independientemente de 1 a 4, cada b es independientemente de 1 a 4, r es independientemente de 1 a 4, y cada s es independientemente de 1 a 5.000;

R¹se selecciona independientemente del grupo consistente en una fraccion alquilo, alquenilo, oxido de alquileno u oxido de arileno, bivalente, lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, (R²)^rO((CR³R⁴)^aO)^s(R²)^r, y (R²)^rCO²((CR³R⁴)^aO)^sCO(R²)^r, donde cada a es independientemente de 1 a 4, cada r es independiente de 1 a 4 y s es de 1 a 5.000;

R²es independientemente alquilo inferior lineal o ramificado; y

[0025] En un aspecto, el recubrimiento comprende de un 0,1% a un 25% de polietilenglicol y de un 75% a un 99,9% de un polfmero polifenolico, en peso del recubrimiento combinado.

[0026] Todavfa en otro aspecto, el recubrimiento comprende de un 10% a un 18% de polietilenglicol y de un 72 a un 90% de un polfmero polifenolico, en peso del recubrimiento combinado.

[0027] El recubrimiento puede comprender, opcionalmente, por lo menos un farmaco. El farmaco opcional se puede seleccionar del grupo consistente en agentes antimicrobianos, anestesicos, analgesicos, agentes antiinflamatorios, agentes anticicatrizantes, agentes antifibroticos e inhibidores de los leucotrienos. En otra realizacion de la invencion, el farmaco es un agente antimicrobiano seleccionado del grupo consistente en antibioticos, antisepticos y desinfectantes. Todav^a en otra realizacion, el farmaco es un antibiotico seleccionado del grupo consistente en rifampicina, minociclina, plata/vertical clorhexidina, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el recubrimiento comprende tanto rifampicina como minociclina.

[0028] En algunas realizaciones, la presente invencion comprende un dispositivo medico recubierto con un recubrimiento segun se define en las reivindicaciones, en donde la superficie del dispositivo medico comprende un material seleccionado de metales, incluyendo acero inoxidable y titanio; polfmeros organicos y/o naturales o sinteticos, incluyendo polietileno, acido polilactico, acido poliglicolico, celulosa y mezclas de diversos polfmeros restaurables; y materiales de origen biologico incluyendo valvulas cardiacas porcinas.

[0029] Todavfa en otra realizacion de la invencion, el dispositivo medico es un dispositivo de fijacion ortopedica. En ciertas realizaciones de la invencion, el dispositivo de fijacion ortopedica es un tornillo, una chincheta, un clavo o una placa.

Breve descripcion de los dibujos

[0030]

La Figura 1 muestra clavos ortopedicos de acero inoxidable recubiertos con P(22-27,5), P(22-27,5) y un 10% de PEG-1000 en peso, o P (22-27,5) y un 10% de Pluronic L44 en peso en comparacion con un clavo sin recubrimiento.

La Figura 2 muestra el efecto de la esterilizacion sobre el peso molecular y el contenido de farmaco del recubrimiento.

La Figura 3 muestra la liberacion acumulada de minociclina o rifampicina desde los clavos recubiertos en funcion del tiempo.

La Figura 4 muestra la cantidad de antibioticos liberada en cada instante de tiempo.

La Figura 5 muestra la zona de inhibicion (“ZOI”) para diversos sustratos recubiertos.

La Figura 6 muestra la “pegajosidad” de sustratos recubiertos con P22-27,5% mezclado con un 10% de PEG-400, PEG-Acido, PEG-1000 o PeG-3350 en comparacion con Teflon.

Las Figuras 7A y 7B muestran la “pegajosidad” de sustratos recubiertos con P1012 mezclado con un 10% de PEG-400, PEG-Acido, PEG-1000 o PeG-3350 en comparacion con Teflon.

La Figura 8 muestra la “pegajosidad” de sustratos recubiertos con P(DTPP Glutarato), P(MeDHB-15 DHB Glutarato), o P(TE-DG-TE-Glutarato) mezclado con un 10% de PEG-400, PEG-Acido, PEG-1000, o PEG-3350 en comparacion con Teflon.

La Figura 9 muestra un procedimiento quirurgico en ratones en donde se inserta un implante en un espacio articular.

La Figura 10 muestra senales de bioluminiscencia para ratones inoculados con una bacteria.

La Figura 11 muestra senales de bioluminiscencia para ratones inoculados con una bacteria.

La Figura 12 muestra un analisis histologico de articulaciones de la rodilla post-operacion en modelos tanto infectados como no infectados.

La Figura 13 muestra la formacion de biopelfculas en implantes metalicos en diversos modelos.

La Figura 14 proporciona una comparacion del crecimiento bacteriano cuando se utilizan clavos recubiertos con antibiotico-polfmero y clavos sin recubrimiento.

Descripcion detallada

[0031] Los recubrimientos de la presente invencion comprenden una mezcla de polietilenglicol y por lo menos un poKmero polifenolico, en donde dicho recubrimiento comprende de un 10% a un 20% de polietilenglicol y de un 80% a un 90% de por lo menos un polfmero polifenolico sobre la base del peso combinado del polietilenglicol y el polfmero polifenolico, en donde el polfmero polifenolico se selecciona del grupo consistente en poliarilo derivado de tirosina, poliesteramidas lineales, polfmeros de dihidroxibenzoato, y polfmeros derivados de resorcinol.

[0032] Los polfmeros polifenolicos adecuados son polfmeros biodegradables, tales como poliarilatos derivados de tirosina, que incluyen aquellos polfmeros descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 4.980449; 5.099.060; 5. 216.

115; 5. 317. 077; 5. 587. 507; 5. 658. 995; 5.670. 602; 6. 048. 521; 6. 120. 491; 6. 319. 492; 6. 475. 477; 6. 602. 497; 6.

852. 308; 7. 056. 493; RE37, 160E; y RE37, 795E; asf como aquellos que se describen en las publicaciones de patente de Estados Unidos n.° 2002/0151668; 2003/0138488; 2003/0216307; 200410254334; 2005/0165203; y aquellos descritos en las publicaciones PCT n.° WO99/52962; WO 01/49249; WO 01/49311; WO 03/091337. Estas patentes y publicaciones tambien dan a conocer otros polfmeros que contienen unidades monomericas de difenol derivadas de tirosina u otras unidades monomericas de difenol, incluyendo poliarilatos, policarbonatos, poliiminocarbonatos, politiocarbonatos, polifosfonatos y polieteres.

[0033] Otros polfmeros polifenolicos adecuados para su uso en los recubrimientos de la presente invencion incluyen aquellos descritos en las publicaciones de patente de Estados Unidos

[0034] n.° US 2010/0015237; US 2010/0130478; US 2010/0074940 (poliesteramidas lineales de esteres aminofenolicos); y las publicaciones de patente de Estados Unidos n.° US 2010/0129417 (polfmeros de dihidroxibenzoato); US 2010/0167992; y US 2009/0088548.

[0035] Asimismo, las anteriores patentes y publicaciones describen metodos para realizar estos polfmeros, pudiendose aplicar algunos de estos metodos a la smtesis de otros polfmeros biodegradables.

PoKmeros

Definiciones y abreviaturas:

[0036] Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimetricos (quirales). En la presente invencion se incluyen todas las formas quirales, diastereomericas y racemicas. En los compuestos descritos en este documento tambien puede haber presencia de isomeros geometricos de olefinas.

[0037] Con “compuesto estable” o “estructura estable” se pretende significar en la presente un compuesto o molecula que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado util de pureza con respecto a una mezcla de reaccion, y para su formulacion en o su uso como un agente terapeutico eficaz.

[0038] Segun se usa en la presente, a no ser que se ponga de manifiesto lo contrario a partir del contexto, “alquilo” significa grupos hidrocarburos alifaticos saturados de cadena tanto ramificada como recta, que tienen el numero especificado de atomos de carbono. Recta y lineal se usan de manera intercambiable. Segun se usa en la presente, “alquilo inferior” significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Cuando se sustituyen, los sustituyentes pueden incluir haluro, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluoretilo y sustituyentes adicionales segun se describe en la presente, compatibles con la smtesis de las moleculas de la invencion.

[0039] Segun se usa en la presente, “alquenilo” significa cadenas de hidrocarburos de una configuracion o bien recta o bien ramificada y uno o mas enlaces dobles carbono-carbono insaturados, tal como etenilo, y propenilo. “Alquenilo inferior” es un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono. Tal como se usa en la presente, “alquinilo” significa cadenas de hidrocarburos de una configuracion o bien recta o bien ramificada y uno o mas enlaces triples carbono-carbono, tales como etinilo, y propinilo. “Alquinilo inferior” es un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono. Cuando no se especifica el numero de atomos de carbono, entonces alquilo, alquenilo y alquinilo se refiere a los grupos respectivos que tienen de 2 a 20 atomos de carbono. Los grupos alquileno y alquenileno son grupos alquilo y grupo alquenilo, respectivamente, que son bivalentes. Cuando estan en sustitucion, los sustituyentes pueden incluir haluro, alquilo inferior, alcoxi, hidroxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluoroetilo y sustituyentes adicionales segun se describe en la presente, compatibles con las propiedades y la smtesis de las moleculas de la invencion.

[0040] Tal como se usa en la presente, “alquilo saturado o insaturado” se refiere a cualquiera de un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, que tiene cualquier grado de saturacion, es decir, completamente saturado (como en alquilo), uno o mas enlaces dobles (como en alquenilo) o uno o mas enlaces triples (como en alquinilo).

[0041] Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, n-heptilo, n-octilo, isooctilo, nonilo y decilo; los grupos alquileno y alquenileno incluyen metileno, propilenos, propenileno, butilenos, butadieno, penteno, n-hexeno, isohexeno, n-hepteno, n-octeno, isoocteno, noneno, y deceno. Aquellos con conocimientos habituales en la materia estan familiarizados con numerosos grupos hidrocarburo lineales y ramificados. Los grupos alquenilo incluyen grupos etinilo y propinilo.

[0042] Tal como se usa en la presente, “arilo” significa cualquier anillo monodclico, o tridclico de 6 a 14 miembros, estable, que contiene por lo menos un anillo de carbonos aromatico, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo y tetrahidronaftilo (tetralinilo). Cuando estan en sustitucion, los sustituyentes pueden incluir haluro, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluoroetilo, y sustituyentes adicionales segun se describe en la presente, compatibles con las propiedades y la smtesis de las moleculas de la invencion.

[0043] Tal como se usa en la presente, “alquilarilo” se refiere a una fraccion en la cual un grupo arilo esta fijado a un grupo alquilo, que, a su vez, es el punto de fijacion del sustituyente. Por ejemplo, un ester bendlico representa una fraccion alquilarilo en la cual el metilo fijado a un anillo de fenilo esta unido al oxfgeno del ester. El grupo arilo de esta fraccion puede estar, opcionalmente, sustituido de acuerdo con las definiciones de la presente.

[0044] El termino “sustituido” segun se usa en la presente significa que uno o mas hidrogenos en el atomo designado estan sustituidos con una seleccion de los grupos indicados, siempre que no se supere la Valencia normal del atomo designado, y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Si no se indica ningun sustituyente, entonces la valencia se llena con un hidrogeno.

[0045] El termino “bencilo sustituido” se refiere a grupos bencilo sustituidos con uno o mas halogenos, grupos metoxi, grupos nitro y grupos alquilo. Se incluyen grupos bencilo sustituidos de los cuales se conoce en la tecnica que son adecuados para usarse como grupos protectores para eteres y esteres, incluyendo grupos 4-metoxibencilo, 2-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo y 2-nitrobencilo.

[0046] Los terminos “radical”, “grupo”, “grupo funcional”, “fraccion”, y “sustituyente” se pueden usar de manera intercambiable en algunos contextos y se pueden usar conjuntamente para describir de manera adicional una estructura qmmica. Por ejemplo, el termino “grupo funcional” se puede referir a un “grupo” o “radical” qmmico, que es una estructura qmmica variable que puede estar en la cadena, puede ser colgante y/o terminal con respecto a la estructura qmmica. Un grupo funcional puede estar sustituido.

[0047] Un “haluro” o un grupo “halo” es un atomo de halogeno, e incluye grupos fluoro, cloro, bromo y yodo.

[0048] El termino “alcoxi” se refiere a un grupo alquilo que tiene por lo menos un sustituyente de oxfgeno representado, por ejemplo, por R-O, donde es generalmente un grupo alquilo. Los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi y propoxi.

[0049] Los ejemplos de poli(alquilenglicoles) incluyen poli(oxido de etileno) (PEG), poli(propilenglicol) (PPG), poli(tetrametilenglicol), y cualesquiera derivados, analogos, homologos, congeneres, sales, copolfmeros y combinaciones de los mismos. Los poli (alquilenglicoles) tambien incluyen poloxameros (incluyendo aquellos que se venden con el nombre comercial Pluronics® segun se describe en la presente) y aquellos poli(alquilenglicoles) que tienen por lo menos un terminal funcional diferente a un grupo hidroxilo.

[0050] Las abreviaturas usadas en la presente para denominar polfmeros y las subunidades de los mismos incluyen DBB, acido dihidroxibenzoico; Bz, bencilo; Et, etilo; glu, glutarato; Me, metilo; PEG, polietilenglicol; succ, succinato; Res, resorcinol; dig, diglicolato.

Poliarilatos basados en tirosina

[0051] En algunas realizaciones de la invencion, los polfmeros polifenolicos estan compuestos por difenoles derivados de tirosina, biodegradables, copolimerizados con un diacido para formar, se cree, poliarilatos bioerosionables no toxicos. Estos polfmeros tienen diversas fracciones estructurales que los hacen adecuados para su uso con diferentes sustratos:

[0052] Los poliarilatos de la presente invencion se preparan por la condensacion de un diacido con un difenol de acuerdo con el metodo descrito por la patente de Estados Unidos n.° 5.216.115, en la cual compuestos difenol se hacen reaccionar con acidos dicarboxflicos alifaticos o aromaticos en una poliesterificacion directa mediada con carbodiimida usando, como catalizador, 4-(dimetilamino)-piridinio-p-toluen sulfonato (DPTS).

[0053] En ciertas realizaciones de la invencion, el recubrimiento comprende un poliarilato que tiene unidades repetitivas con la estructura de la Formula I:

en donde Rⁱse selecciona independientemente del grupo consistente en CH=CH o (CH²)ⁿ, donde n se situa en un intervalo de 0 a 18;

Y se selecciona del grupo consistente en alquilamino Cⁱ-C^{i s}, -OR', -NHCH²CO²R', -NH(CH²)^qOR', -NH(CH2CH2O)^pR'-, -NH(CH2CH2CH2O)^pR',

q es de 0 a 4;

p es de 1 a 5.000;

R' se selecciona independientemente del grupo consistente en H, alquilo C¹-C¹⁸, alquenilo C²-C¹⁸, alquilarilo C^s-C¹⁴, bencilo, y bencilo sustituido;

R²es independientemente una fraccion alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, alquilarileno, alquil eter o aril eter bivalente, lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, que tiene entre 1 y 30 atomos de carbono; -(R⁵)^qO((CR^aR⁴)^rO)^s(R⁵)^q-; o -(R⁵)^qCO²((CR^aR⁴)^rO)^sCO(R⁵)^q-;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrogeno y un alquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene entre 1 y 10 atomos de carbono; y

R5 se selecciona independientemente de un grupo consistente en un alquileno inferior o alquenileno inferior, lineal o ramificado.

[0054] Lo compuestos difenol se pueden seleccionar de entre los monomeros de difenol derivados de tirosina de las patentes de Estados Unidos n.° 5. 587. 507 y 5. 670. 602. En algunas realizaciones, los poliarilatos de Formula I se preparan usando monomeros de difenol derivados de tirosina que tiene la estructura de la Formula II:

en donde Rⁱe Y son iguales a los descritos anteriormente con respecto a la Formula I.

[0055] En otras realizaciones de esta invencion, los monomeros de difenol son acidos desaminotirosiltirosin carboxflicos y esteres de los mismos, en donde Rⁱes -CH²CH²-, a los que se hace referencia en la presente como esteres de DT. A efectos de la presente invencion, al ester etflico (Y = OR²; R²= etilo) se le hace referencia como DTE; al ester ben^dlico (Y = OR²; R²= bencilo) se le hace referencia como DTBn; cuando Y = -NH²CH²CO²CH³, (ester medico de glicina enlazado a traves del grupo amino de glicina) al compuesto se le hace referencia como DTGM; cuando Y=OR²y R²= propil parabeno, al compuesto se le hace referencia como DTPP, y asf sucesivamente. Las patentes de Estados Unidos tanto n.° 5.587.507 como 5.670.602 dan a conocer metodos mediante los cuales pueden prepararse estos monomeros. A efectos de la presente invencion, al acido carboxflico libre de desaminotirosil-tirosina (Y = OH) se le hace referencia como DT.

[0056] Se cree que puede que no sea posible polimerizar los poliarilatos que tienen grupos de acido carboxflico libres colgantes de los difenoles correspondientes con grupos de acido carboxflico libres colgantes sin reaccion cruzada de los grupos de acido carboxflico libres con el comonomero. Por consiguiente, los poliarilatos que son homopolfmeros o copolfmeros monomeros de bencil ester difenilo, tales como DTBn, se pueden convertir en copolfmeros y homopolfmeros del acido carboxflico libre correspondiente a traves de la eliminacion selectiva de los grupos bencilo con el metodo de hidrogenolisis catalizada con paladio que se da a conocer en la patente de Estados Unidos n.° 6.120.491. En la mayona de realizaciones, la hidrogenolisis catalttica es necesaria ya que la labilidad del esqueleto polimerico evita la utilizacion de tecnicas de hidrolisis mas severas.

[0057] En realizaciones particulares de la invencion, los acidos dicarboxflicos se obtienen a partir de poli(oxidos de alquileno), tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, polibutilenglicol, y Pluronics. En realizaciones espedficas, los diacidos son polietilenglicol diacidos.

[0058] Se cree que los poliarilatos de la presente invencion se degradan por hidrolisis en los materiales de partida originales, es decir, los difenoles derivados de tirosina y los acidos dicarboxflicos de poli(oxido de alquileno). Los acidos dicarboxflicos de poli(oxido de alquileno) que son poli(oxidos de alquileno) bifuncionalizados con acidos dicarboxflicos se degradan adicionalmente en los poli(oxidos de alquileno) y acidos dicarboxflicos de partida.

[0059] Se cree que los poliarilatos de la presente invencion son altamente hidrofilos, lo cual resulta ventajoso para sistemas de administracion de farmacos, polimericos. No obstante, el equilibrio hidrofilo:hidrofobo de los poliarilatos se puede variar de varias maneras. El ester de la cadena colgante del difenol se puede cambiar, aumentando la hidrofobicidad los grupos ester de cadena mas larga. El aumento del peso molecular del poli(oxido de alquileno) o el aumento del numero de carbonos en el grupo alquileno del poli(oxido de alquileno) tambien hara que aumente la hidrofobicidad. El cambio del acido dicarboxflico usado para bifuncionalizar el poli(oxido de alquileno) tambien hara que cambie el equilibrio hidrofilo:hidrofobo.

[0060] En algunas realizaciones, los poliarilatos tienen pesos moleculares medios en peso entre 1.000 y 500.000 daltons. En otras realizaciones, los poliarilatos tienen pesos moleculares medios en peso entre 3.000 y 50.000 daltons. Todavfa en otras realizaciones, los poliarilatos tienen pesos moleculares medios en peso entre 5.000 y 15.000 daltons. Los pesos moleculares se calculan por cromatograffa de permeacion en gel con respecto a patrones de poliestireno en tetrahidrofurano sin ninguna correccion adicional.

[0061] Los pesos moleculares de los poliarilatos se pueden controlar o bien limitando el tiempo de reaccion o bien las relaciones de cualquiera de los componentes. Los pesos moleculares tambien se pueden controlar por medio de la cantidad del reactivo de acoplamiento de carbodiimida que se use. Las viscosidades de los poliarilatos de la presente invencion tambien se pueden reducir por mezclado con agua para formar o bien una solucion acuosa o bien una emulsion del polfmero.

[0062] Tal como se usa en la presente, DTE es el monomero de difenol, ester etnico de desaminotirosil-tirosina; DTBn es el monomero de difenol, ester bendlico de desaminotirosil-tirosina; DT es la forma de acido libre correspondiente, concretamente desaminotirosil-tirosina. BTE es el monomero de difenol, ester tirosil etilico de acido 4-hidroxi benzoico; BT es la forma de acido libre correspondiente, concretamente acido 4-hidroxi benzoico-tirosina.

[0063] P22 es un copolfmero de poliarilato producido por condensacion de DTE con succinato. P22-10, P22-15, P22-20, P22-xx, etcetera, representan, cada uno de ellos, copolfmeros producidos por condensacion de (1) una mezcla de DTE y DT usando el porcentaje indicado de DT (es decir, 10, 15, 20 y xx% de DT, etcetera) con (2) succinato. El copolfmero P22 puede contener de un 0 al 50%, de un 5 a un 50%, de un 5 a un 40%, de un 1 a un 30% o de un 10 a un 30% de DTE, incluyendo un 1, un 2, un 5, un 10, un 15, un 20, un 25, un 27,5, un 30, un 35, un 40%, un 45% y un 50% de DT.

[0064] Otros poliarilatos basados en tirosina adecuados son los copolfmeros de desaminotirosiltirosina (DT) y un desaminotirosil-tirosil ester (DT ester), en donde el copolfmero comprende de un 0,001% de DT a un 80% de DT y la fraccion ester puede ser un grupo eter de alquileno, alquilarilo o alquilo ramificado o no ramificado que tenga hasta 18 atomos de carbono, pudiendo tener, opcionalmente, cualquier grupo de ellos un oxido de polialquileno en el mismo. De manera similar, otro grupo de poliarilatos adecuados son los mismos que los anteriores pero la fraccion desaminotirosil se sustituye por una fraccion 4-hidroxibenzoil. En realizaciones particulares, el contenido de DT o BT incluye aquellos copolfmeros con desde un 1% a un 30%, desde un 5% a un 30% desde un 10 a un 30% de DT o BT. Los diacidos preferidos (usados en la formacion de los poliarilatos) incluyen succinato, glutarato y acido glicolico.

[0065] Son polfmeros biodegradables adicionales utiles para la presente invencion los poliarilatos y policarbonatos reabsorbibles y biodegradables que se dan a conocer en la solicitud provisional de Estados Unidos n.° de serie 60/733.988, presentada el 3 de noviembre de 2005 y en su solicitud PCT correspondiente n.° PCT/US06/42944, presentada el 3 de noviembre de 2006. Estos polfmeros incluyen glutarato de BTE, glutarato de DTM, glutarato de DT propilamida, glutarato de DT glicinamida, succinato de BTE, succinato de BTM, succinato de BTE PEG, succinato de BTM PEG, succinato de DTM PEG, succinato de DTM, succinato de DT N-hidroxisuccinimida, succinato de DT glucosamina, glutarato de DT glucosamina, succinato de DT PEG ester, succinato de DT PEG amida, glutarato de DT PEG ester y succinato de DT PEG ester.

[0066] Adicionalmente, los polfmeros de poliarilato usados en la presente invencion pueden tener entre un 0,1 y un 99,9% de diacido de PEG para promover el proceso de degradacion segun se describe en la solicitud provisional de Estados Unidos n.° de serie 60/733.988. En realizaciones particulares, los poliarilatos adecuados comprenden mezclas de poliarilatos, o mezclas de otros polfmeros biodegradables con poliarilatos.

Poliesteramidas lineales

[0067] Los recubrimientos de la presente invencion tambien pueden comprender polfmeros de poliesteramidas (PEA) biodegradables. Estos polfmeros sinteticos comprenden una o mas unidades repetitivas representadas por la formula

en donde

R se selecciona del grupo consistente en -(CR3R4)a y -CR3=CR4-;

R1 se selecciona del grupo consistente en hidrogeno y alquilo, arilo, alquilarilo o alquil eter saturado o insaturado que tiene de 1 a 20 atomos de carbono y -(R5)qO((CR3R4)rO)s-R6;

R2 se selecciona independientemente del grupo consistente en una fraccion alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, alquilarileno, alquil eter y aril eter bivalente, lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono; -(R5)qO((CR3R4)rO)s(R5)q-; y - (R5)qCO((CR3R4)rO)s(Rs)q-;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrogeno y grupos alquilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, que tienen de 1 a 10 atomos de carbono;

R5 se selecciona independientemente del grupo consistente en un grupo alquileno inferior y alquenileno inferior, lineal y ramificado;

R6 se selecciona independientemente del grupo consistente en un grupo alquilo inferior lineal y ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado;

en donde el anillo aromatico tiene de cero a cuatro sustituyentes Z1, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo consistente en haluro, alquilo inferior, alcoxi, nitro, alquil eter, un grupo hidroxilo protegido, un grupo amino protegido y un grupo acido carbox^lico protegido;

Y se selecciona del grupo consistente en

a es de 0 a 10;

q es independientemente de 1 a 4;

r es independientemente de 1 a 4; y

s es independientemente de 1 a 5.000.

[0068] Se cree que estos polfmeros son polfmeros de PEA biodegradables que tienen unidades de aminofenol y unidades de diacido que se pueden representar en general con la formula p(-Ap-X-)n donde n es el numero real o el numero medio en peso de unidades repetitivas en el polfmero.

[0069] Los aminofenoles (AP) tienen la estructura mostrada en la Formula III:

los diacidos (X) tienen la estructura mostrada en la Formula (IV):

[0070] Cuando estas unidades monomericas se polimerizan en condiciones de condensacion (u otros precursores dependiendo de la via de smtesis), los polfmeros resultantes presentan esqueletos con enlaces tanto ester como amida, y cadenas laterales con ester o acidos libres (en funcion de la eleccion de R1). Aunque el patron de repeticion del polfmero tiene la estructura AP-X, esta representacion simple del polfmero no refleja las diversas permutaciones de acoplamiento del aminofenol y el diacido, es decir, si el acoplamiento entre el aminofenol y el diacido se produce por medio de la reaccion del grupo funcional amina del AP con uno de los grupos acidos para producir un enlace amida o por medio de la reaccion del grupo funcional hidroxilo del AP con uno de los grupos acidos para producir un enlace ester. Por tanto, la unidad repetitiva AP-X se puede representar por una de las dos estructuras siguientes (“repeticion a” o “repeticion b”, respectivamente).

[0071] No obstante, esta representacion estructural simple (-AP-X-) no muestra la relacion relativa de estas unidades entre sf ya que estas unidades se pueden unir ademas conjuntamente por medio de un enlace o bien amida o bien ester. Por lo tanto, las estructuras reales de los polfmeros de la presente invencion que contienen las fracciones aminofenol y diacido descritas en la presente dependen de la eleccion de la via de smtesis, la eleccion de los agentes de acoplamiento y de la reactividad selectiva en la formacion de enlaces amida o ester.

[0072] Por consiguiente, los poKmeros de la invencion son copoKmeros aleatorios de repeticiones a y b o copoKmeros estrictamente alternados de repeticion a, repeticion b o de las dos repeticiones a y b, quedando determinada la estructura polimerica particular por el metodo de smtesis segun se escribe en la presente.

[0073] A afectos de la nomenclatura, los copolfmeros aleatorios de repeticiones a y b se denominan con la formula simple p(-AP-X-), AP-X o como polfmeros ab aleatorios, usandose de manera intercambiable dichas denominaciones. Las denominaciones para esta clase de polfmeros se basan en estas representaciones de manera que los polfmeros ab aleatorios se denominan por la fraccion aminofenol seguida por la fraccion diacido, con independencia de los materiales de partida. Por ejemplo, a un polfmero realizado por copolimerizacion aleatoria de ester etilico de tirosina (TB) como fraccion aminofenol, con acido succmico como fraccion diacido, se le hace referencia como p (succinato de TE) o succinato de TE. Si la fraccion diacido se cambiase a acido glutarico, este copolfmero aleatorio sena p(glutarato de TE) o glutarato de TE. Para mayor claridad o enfatizacion, la palabra aleatorio se puede anadir a la denominacion del polfmero, por ejemplo, succinato de TE aleatorio o p(succinato de 1'E) aleatorio, si el polfmero se designa sin nada despues de la denominacion, entonces el polfmero es un copolfmero aleatorio.

[0074] Hay dos clases de copolfmeros estrictamente alternados que se pueden obtener a partir de estas unidades monomericas: (1) una cadena lineal de una unica repeticion, o bien la “repeticion a”, por lo tanto en formato (a) n o bien la “repeticion b”, por lo tanto en formato (b)n, que son formatos equivalentes; o (2) una cadena lineal de una “repeticion a” y una “repeticion b” alternadas, por lo tanto en forma (ab)n o (ba)n, que son representaciones equivalentes de estos polfmeros. En todos los casos, n es el numero de unidades repetitivas. Para los potimeros, n se calcula habitualmente a partir del peso molecular medio del polfmero dividido por el peso molecular de la unidad repetitiva.

[0075] A efectos de nomenclatura, a los potimeros estrictamente alternados de la forma (a)n se les hace referencia como p(-O-AP-X-) o como potimeros “a” alternados. Los potimeros “a” alternados se producen cuando las condiciones de reaccion son tales que la amina libre del aminofenol reacciona primero con el diacido (u otro reactivo apropiado) segun control ejercido por la condicion de reaccion, formando un enlace amida y dejando el hidroxilo libre para una reaccion posterior. Por ejemplo, un potimero realizado por copolimerizacion de ester etilico de tirosina (TE) como fraccion aminofenol con anttidrido succmico (para proporcionar la fraccion diacido) conduce a un potimero “a” alternado y se le hace referencia en la presente como p(O-succinato de TE) u O-succinato de TE.

[0076] A efectos de nomenclatura, a los potimeros de la forma (ab)n se les hace referencia como p(-AP-Xi-AP-X²), p(AP-Xi-APX²) o como AP-Xi-AP X², cuando tienen repeticiones a y b con diacidos diferentes o como “p(-AP-X-) alternado” o como AP-X alternado, cuando las repeticiones a y b tienen el mismo diacido.

[0077] Los potimeros con dos diacidos diferentes se pueden realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar dos equivalentes de un aminofenol con un equivalente de un primer diacido bajo condiciones que favorezcan la formacion de enlaces amida y aislando el producto de la reaccion, un compuesto que presenta la estructura AP-Xi-AP, al cual tambien se le hace referencia, en la presente, como tnmero ya que consiste en dos unidades aminofenol y una unidad diacido. Este tnmero se hace reaccionar con un segundo diacido bajo condiciones de polimerizacion para producir el potimero p(-AP-X¹-AP-X²-), si el segundo diacido es diferente del primer diacido, o para producir el potimero p(-AP-X-) alternado si el segundo diacido es igual al primer diacido. Como ilustracion, a un tnmero inicial realizado a partir de TE y acido succmico se le denomina TE-succinato-TE. La reaccion de TE-succinato-TE con acido glutarico produce el potimero p(glutarato de TE-succinato-TE), mientras que la reaccion con acido succmico produce el potimero p(succinato de TE) alternado.

[0078] De manera similar, p(TE-DG-TE-glutarato) se puede realizar a partir de un tnmero inicial realizado a partir de TE y acido diglicolico, TE-DG-TE, el cual a continuacion se hace reaccionar con acido glutarico para producir p(TE-DG-TE-glutarato).

[0079] Los potimeros de la invencion tambien incluyen potimeros realizados con repeticiones de aminofenol mezcladas, repeticiones de diacido mezcladas y repeticiones trimericas mezcladas, o cualquier combinacion de estas mezclas. Para estos potimeros complejos, la fraccion mezclada se designa colocando dos puntos entre las denominaciones de las dos fracciones e indicando el porcentaje de una de las fracciones. Por ejemplo, p(TE:10 succinato de TBz) aleatorio es un potimero realizado usando una mezcla de 90% de ester etilico de tirosina y 10% de ester benctiico de tirosina con una cantidad equimolar del acido succmico diacido bajo condiciones de smtesis aleatoria. Un ejemplo de un potimero (ab)n estrictamente alternado con un segundo diacido mezclado es p(TE-diglicolato-'1'E 10PEG-bis-succinato:adipato). Este potimero se realiza preparando el tnmero 'i'E-diglicolato-TE y copolimerizandolo con una mezcla de 10% de PEG-acido bisuccmico y 90% de acido adfpico. Un ejemplo de un potimero (ab)n estrictamente alternado con tnmeros mezclados es p(TE-succinato-TE:35 succinato de TE-glutarato-TE). Este potimero se realiza efectuando una smtesis independiente para cada tnmero, mezclando los tnmeros aislados en la relacion indicada (65% molar de TE-succinato-TE:35% molar de TE-glutarato-TE) y copolimerizando con una cantidad equimolar de acido succmico.

[0080] Pueden encontrarse otros ejemplos de esta clase de potimeros en la publicacion de patente de Estados Unidos n.° 2010/0074940.

Polimeros derivados de dihidroxibenzoato y resorcinol

[0081] Los recubrimientos de la presente invencion tambien pueden comprender poUmeros biocompatibles, biodegradables y/o reabsorbibles derivados de dihidroxibenzoato (DHB) y resorcinol. Estos polfmeros se describen detalladamente en la publicacion de patente de Estados Unidos n.° 2010/0129417.

[0082] Los poKmeros derivados de DHB comprenden una o mas unidades monomericas representadas por la formula

en donde

A se selecciona del grupo consistente en C(O), C(O)-Rⁱ-C(O), C(=N), C(O)-NH-Rⁱ-NH-C(O) y C(S);

W se selecciona del grupo consistente en O, NH y S;

R se selecciona del grupo consistente en hidrogeno, un grupo protector de ester o amida, un grupo saliente, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, alcoxieter, heteroarilo, heteroalquilo y cicloalquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, (R²)^rO((CR³R⁴)^aO)^s(R²)^r, un azucar, un compuesto farmaceuticamente activo, y un compuesto biologicamente activo, en donde cada a es independientemente de 1 a 4, cada b es independientemente 0 o 1, r es independientemente de 1 a 4, y cada s es independientemente de 1 a 5.000;

R¹se selecciona independientemente del grupo consistente en una fraccion alquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, oxido de alquileno y oxido de arileno, bivalente, lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, (R²)^rO((CR³R⁴)^aO)^s(R²)^r, o (R²)^rCO²((CR³R⁴)^aO)^sCO(R²)^r, donde cada a es independientemente de 1 a 4, cada r es independiente de 1 a 4 y s es de 1 a 5.000;

R²se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo inferior lineal y ramificado; y

R³y R⁴se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrogeno y alquilo inferior lineal o ramificado.

[0083] En algunas realizaciones, los polfmeros derivados de DHB son aquellos en los que W es O; A es C(O)-RrC(O); R se selecciona del grupo consistente en hidrogeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo o alcoxieter lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, y (R²)^rO((CR³R⁴)^aO)^s(R²)^r; y cada R¹se selecciona independientemente del grupo consistente en un alquilo bivalente, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, (R²)^rO((CR³R⁴)^aO)^s(R²)^r, o (R²)^rCO²((CR³R⁴)^aO)^sCO(R²)^r.

[0084] Los polfmeros derivados de resorcinol comprenden una o mas unidades monomericas representadas por la formula

en donde

A se selecciona del grupo consistente en C(O), C(O)-RrC(O) , C(=N), C(O)-NH-R-i-NH-C(O) o C(S);

R se selecciona del grupo consistente en hidrogeno, halo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, alcoxieter, heteroarilo, heteroalquilo o cicloalquilo, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, (R2)rO((cRaR4)aO)s(R2)r, un azucar, una fraccion farmaceuticamente activa, o una fraccion biologicamente activa, en donde cada a es independientemente de 1 a 4, cada b es independientemente de 1 a 4, r es independientemente de 1 a 4, y cada s es independientemente de 1 a 5.000;

Rⁱse selecciona independientemente del grupo consistente en una fraccion alquilo, alquenilo, oxido de alquileno u oxido de arileno, bivalente, lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, (R²)^rO((CR³R⁴)^aO)^s(R²)^r, o (R²)^rCO²((CR³R⁴)^aO)^sCO(R²)^r, donde cada a es independientemente de 1 a 4, cada r es independientemente de 1 a 4 y s es de 1 a 5.000;

R²se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo inferior lineal o ramificado; y

[0085] Los polfmeros derivados de resorcinol incluyen aquellos en los que A es C(O)-R¹-C(O); R es hidrogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono; y cada R1 se selecciona independientemente del grupo consistente en un alquilo bivalente, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 30 atomos de carbono, (R²)^rO((CR³R⁴)^aO)^s(R²)^r, o (R²)^rCO²((CR³R⁴)^aO)^sCO(R²)^r.

[0086] La nomenclatura asociada a estos polfmeros tiene una primera parte que identifica la fraccion polifenolica (derivados de DHB o resorcinol) y una segunda parte que identifica la porcion A de la unidad repetitiva.

[0087] Si la primera parte de la unidad monomerica es un ester o amida, o un sustituyente, ese grupo en general se enumera primero en las abreviaturas. Por tanto, MeDHB es la forma ester, a saber ester metflico de dihidroxibenzoato. Cuando hay presencia de un acido libre (en lugar o ademas de un ester), no hay necesidad de un grupo inicial. Por lo tanto, DHB es la forma de acido libre.

[0088] La segunda parte de la denominacion identifica el grupo con el cual se polimeriza la fraccion polifenolica, tal como el diacido, el carbonato y el iminocarbonato. Por tanto, ejemplos espedficos incluyen poli(glutarato de DHB), y poli(carbonato de DHB).

[0089] Si, en el polfmero, hay presencia de una mezcla de fracciones polifenol o de grupos copolimerizados (tales como dos diacidos), entonces esa parte de la denominacion puede incluir la designacion “co” o puede tener un guion, junto con una indicacion del porcentaje de una de las dos fracciones. Por ejemplo, poli(MeDHB:10DHB-co- succinato) y poli(MeDHB-10-succinato de DT) se pueden usar de manera intercambiable para significar un polfmero realizado copolimerizando una mezcla del 90% de ester metflico de dihidroxibenzoato y el 10% de acido dihidroxibenzoico con el acido succmico diacido. Un ejemplo de un diacido mezclado es poli(MeDHB-co-50:50 PEG600-bis-glutarato glutarato).

[0090] Pueden encontrarse otros ejemplos de esta clase de polfmeros en la publicacion de patente de Estados Unidos n.° 201010129417.

[0091] El polfmero polifenolico esta presente en entre un 80% y un 90% en peso, sobre la base del peso combinado del polietilenglicol (o pluronic o compuesto similar) y el polfmero polifenolico. En algunas realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 80% en peso combinado. En otras realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 81% en peso combinado. En otras realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 82% en peso combinado. En otras realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 83% en peso combinado. En otras realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 84% en peso combinado. En otras realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 85% en peso combinado. En otras realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 86% en peso combinado. En otras realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 87% en peso combinado. En otras realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 88% en peso combinado. En otras realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 89% en peso combinado. En otras realizaciones, el polfmero polifenolico esta presente en un 90% en peso combinado.

PEG

[0092] En los recubrimientos de la presente invencion, los polfmeros polifenolicos antes descritos se mezclan con polietilenglicol (PEG), polfmeros/copolfmeros de Pluronic® (poloxameros o copolfmeros tribloque no ionicos compuestos por una cadena hidrofoba central de polioxipropileno flanqueada por dos cadenas hidrofilas de polioxietileno), o compuestos similares (a los que se hace referencia en la presente, en conjunto, como “PEG” o “polietilenglicol”). Los polfmeros de Pluronic® estan disponibles en BASF (Florham Park, NJ), e incluyen copolfmeros en bloque basados en oxido de etileno y/u oxido de propileno. Los PEGs utilizados como parte de la presente invencion pueden tener cualquier peso molecular y aquellos versados en la materia podran seleccionar un PEG adecuado con el fin de proporcionar el resultado deseado.

[0093] En algunas realizaciones, los PEGs tienen por lo menos un grupo funcional terminal diferente que no es un grupo hidroxilo terminal. Por ejemplo, los PEGs pueden tener por lo menos un grupo funcional terminal que comprende un eter, por ejemplo un grupo eter metilico.

[0094] Los PEGs adecuados incluyen PEG-400 (una calidad de PEG de bajo peso molecular que tiene, en general, un peso molecular entre 380 y 420 g/mol), PEG-1000 (que tiene un peso molecular entre 950 y 1.050 g/mol), y PEG-3350 (que tiene un peso molecular entre 3.200 y 3.500 g/mol).

PEG-acido

[0095] El PEG, Pluronic®, o compuesto similar esta presente en entre un 10% y un 20% en peso, sobre la base del peso combinado del polietilenglicol (o Pluronic® o compuesto similar) y el polfmero polifenolico, por ejemplo, un 10% en peso, un 11% en peso, un 12% en peso, un 13% en peso, un 14% en peso, un 15% en peso, un 16% en peso, un 17% en peso, un 18% en peso, un 19% en peso, o un 20% en peso.

Farmacos

[0096] La presencia de un farmaco en los recubrimientos de la presente invencion es opcional. No obstante, cuando este presente un farmaco, en los recubrimientos de la presente invencion se puede incorporar cualquier farmaco, agente biologico o ingrediente activo compatible con el proceso de depositar el recubrimiento sobre la superficie de un dispositivo medico. Las dosis de dichos farmacos y agentes son conocidas para aquellos con habilidades comunes en la tecnica. Aquellos versados en la materia pueden determinar facilmente la cantidad de un farmaco particular para incluir en los recubrimientos sobre las mallas de la invencion.

[0097] Los ejemplos de farmacos adecuados para su uso con la presente invencion incluyen anestesicos, antibioticos (antimicrobianos), agentes antiinflamatorios, agentes inhibidores de la fibrosis, agentes anticicatrizantes, inhibidores/antagonistas de los leucotrienos e inhibidores del crecimiento celular, asf como combinaciones de los mismos. Tal como se usa en la presente, "farmacos" se usa para incluir todos los tipos de agentes terapeuticos, ya sean moleculas pequenas o moleculas grandes tales como protemas, y acidos nucleicos. Los farmacos de la invencion se pueden usar solos o en combinacion.

[0098] En la presente invencion se puede utilizar cualquier forma farmaceuticamente aceptable de los farmacos de la presente invencion, por ejemplo, una base libre o una sal farmaceuticamente aceptable o ester de los mismos. Las sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, incluyen sulfato, lactato, acetato, estearato, clorhidrato, tartrato, maleato, citrato y fosfato.

[0099] Ejemplos de antiinflamatorios no esteroideos incluyen naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, asf como diclofenaco; celecoxib; sulindaco; diflunisal; piroxicam; indometacina; etodolaco; meloxicam; r-flurbiprofeno; mefenamico; nabumetona; tolmetina, y sales sodicas de cada uno de los anteriores; brometamina ketorolaco; trometamina brometamina ketorolaco; trisalicilato de magnesio y colina; rofecoxib; valdecoxib; lumiracoxib; etoricoxib; aspirina; acido salidlico y su sal sodica; esteres de salicilato de alfa, beta, gamma-tocoferoles y tocotrienoles (y todos sus isomeros D, f, y racemicos); y los esteres medico, etflico, propflico, isopropflico, n-budico, sec-budico, t-budico de acido acetilsalidlico.

[0100] Los ejemplos de anestesicos incluyen lidocama, bupivacama y mepivacama. Ejemplos adicionales de analgesicos, anestesicos y narcoticos incluyen acetaminofeno, clonidina, benzodiacepina, el antagonista benzodiacepfnico flumazenil, lidocama, tramadol, carbamazepina, meperidina, zaleplon, maleato de trimipramina, buprenorfina, nalbufina, pentazocama, fentanilo, propoxifeno, hidromorfona, metadona, morfina, levorfanol, e hidrocodona. Los anestesicos locales tienen propiedades antibacterianas debiles y pueden jugar un papel dual en la prevencion del dolor agudo y la infeccion.

[0101] Los ejemplos de antimicrobianos incluyen triclosan, clorhexidina, rifampicina, minociclina (u otros derivados de la tetraciclina), vancomicina, daptomicina, gentamicina, y cefalosporinas. En realizaciones particulares, los recubrimientos contienen rifampicina y otro agente antimicrobiano, por ejemplo, un derivado de la tetraciclina. En otra realizacion preferida, los recubrimientos contienen una cefalosporina y otro agente antimicrobiano. Las combinaciones preferidas incluyen rifampicina y minociclina, rifampicina y gentamicina, y rifampicina y minociclina. Tal como se usan en la presente, los terminos antibiotico y antibacteriano se pueden usar de manera intercambiable con el termino antimicrobiano.

[0102] Otros antimicrobianos incluyen aztreonam; cefotetan y su sal disodica; loracarbef; cefoxitina y su sal sodica; cefazolina y su sal sodica; cefaclor; ceftibuteno y su sal sodica; ceftizoxima; sal sodica de ceftizoxima; cefoperazona y su sal sodica; cefuroxima y su sal sodica; cefuroxima axetilo; cefprozil; ceftazidima; cefotaxima y su sal sodica; cefadroxilo; ceftazidima y su sal sodica; cefalexina; nafato de cefamandol; cefepima y su sal clorhidrato, sulfato, y fosfato; cefdinir y su sal sodica; ceftriaxona y su sal sodica; cefixima y su sal sodica; cefpodoxima proxetilo; meropenem y su sal sodica; imipenem y su sal sodica; cilastatina y su sal sodica; azitromicina; claritromicina; diritromicina; eritromicina y sus sales clorhidrato, sulfato, o fosfato, y formas etilsuccinato y estearato de las mismas; clindamicina; sal clorhidrato, sulfato, o fosfato de clindamicina; lincomicina y sal clorhidrato, sulfato, o fosfato de la misma; tobramicina y su sal clorhidrato, sulfato, o fosfato; estreptomicina y su sal clorhidrato, sulfato, o fosfato; vancomicina y su sal clorhidrato, sulfato, o fosfato; neomicina y su sal clorhidrato, sulfato, o fosfato; acetil sulfisoxazol; colistimetato y su sal sodica; quinupristina; dalfopristina; amoxicilina; ampicilina y su sal sodica; acido clavulanico y su sal sodica o potasica; penicilina G; sal benzatmica o procamica de penicilina G; sal sodica o potasica de penicilina G; carbenicilina y su sal disodica o indanil disodica; piperacilina y su sal sodica; ticarcilina y su sal disodica; sulbactam y su sal sodica; moxifloxacina; ciprofloxacina; ofloxacina; levofloxacinas; norfloxacina; gatifloxacina; trovafloxacina mesilato; alatrofloxacina mesilato; trimetoprim; sulfametoxazol; demeclociclina y su sal clorhidrato, sulfato, o fosfato; doxiciclina y su sal clorhidrato, sulfato o fosfato; minociclina y su sal clorhidrato, sulfato, o fosfato; tetraciclina y su sal clorhidrato, sulfato o fosfato; oxitetraciclina y su sal clorhidrato, sulfato o fosfato; clortetraciclina y su sal clorhidrato, sulfato, o fosfato; metronidazol; dapsona; atovacuona; rifabutina; linezolide; polimixina B y su sal clorhidrato, sulfato, o fosfato; sulfacetamida y su sal sodica; y claritromicina.

[0103] Los ejemplos de antifungicos incluyen anfotericina B; pirimetamina; flucitosina; acetato de caspofungina; fluconazol; griseofulvina; terbinafina y su sal clorhidrato, sulfato o fosfato; ketoconazol, micronazol; clotrimazol; econazol; ciclopirox; naftifina; e itraconazol.

[0104] Otros farmacos que se pueden incorporar en los recubrimientos en las bolsas de malla de la invencion incluyen keflex, aciclovir, cefradina, malfalen, procama, efedrina, adriamicina, daunomicina, plumbagina, atropina, quinina, digoxina, quinidina, peptidos biologicamente activos, cefradina, cefalotina, cis-hidroxi-L-prolina, melfalan, penicilina V, aspirina, acido nicotmico, acido quenodesoxicolico, clorambucilo, paclitaxel, sirolimus, ciclosporinas, y 5-fluorouracilo.

[0105] Los ejemplos de compuesto antiinflamatorio incluyen acetato de anecortive; tetrahidrocortisol, 4,9(11)-pregnadien-17.alfa.,21-diol-3,20-diona y su sal -21-acetato; 11 -epicortisol; 17.alfa.-hidroxiprogesterona; tetrahidrocortexolona; cortisona; acetato de cortisona; hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; fludrocortisona; acetato de fludrocortisona; fosfato de fludrocortisona; prednisona; prednisolona; fosfato sodico de prednisolona; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; succinato sodico de metilprednisolona; triamcinolona; triamcinolona-16,21-diacetato; acetonido de triamcinolona y sus formas -21-acetato, -21-fosfato de disodio, y -21-hemisuccinato; benetonido de triamcinolona; hexacetonido de triamcinolona; fluocinolona y acetato de fluocinolona; dexametasona y sus formas -21-acetato, -21 -(3,3-dimetilbutirato), sal disodica de -21-fosfato, -21-dietilaminoacetato, -21-isonicotinato, -21-dipropionato, y -21-palmitato; betametasona y sus sales disodicas de -21-fosfato, -21-acetato, -21-adamantoato, -17-benzoato, -17,21-dipropionato, y -17-valerato; beclometasona; dipropionato de beclometasona; diflorasona; diacetato de diflorasona; furoato de mometasona; y acetazolamida.

[0106] Los ejemplos de inhibidores/antagonistas de los leucotrienos incluyen antagonistas de receptores de los leucotrienos, tales como acitazanolast, iralukast, montelukast, pranlukast, verlukast, zafirlukast, y zileuton.

[0107] Otro farmaco util que se puede incorporar en los recubrimientos de la invencion es el 2-mercaptoetano sulfonato sodico (Mesna). Se ha demostrado que Mesna disminuye la formacion de miofibroblastos en estudios animales de contractura capsular con implantes mamarios [Ajmal et al. (2003) Plast. Reconstr. Surg. 112:1455-1461] y, por lo tanto, puede actuar como agente antifibrotico.

[0108] Aquellos con conocimientos habituales en la materia apreciaran que cualesquiera de los farmacos anteriores dados a conocer se pueden usar en combinacion o mezclados con recubrimientos de la presente invencion.

[0109] En algunas realizaciones, la presente invencion comprende polietilenglicol, un polfmero polifenolico, y rifampicina. En otras realizaciones, la presente invencion comprende polietilenglicol, un polfmero polifenolico y minociclina. Todavfa en otras realizaciones, la presente invencion comprende polietilenglicol, un polfmero polifenolico, y rifampicina y minociclina.

[0110] En algunas realizaciones, al menos un farmaco esta presente a entre un 20% y un 70% del peso combinado del polietilenglicol (o pluronic o compuesto similar), el polfmero polifenolico, y el farmaco, por ejemplo, el 20% en peso, el 25% en peso, el 30% en peso, el 35% en peso, el 40% en peso, el 45% en peso, el 50% en peso, el 55% en peso, el 60% en peso, el 65% en peso o el 70% en peso.

[0111] En otras realizaciones, en las que por lo menos un farmaco esta presente a entre el 20% y el 70% del peso combinado del polietilenglicol (o pluronic o compuesto similar), del polfmero polifenolico y del farmaco, el polietilenglicol (o pluronic o compuesto similar) esta presente a entre un 3% y un 16% del peso combinado del polietilenglicol, del polfmero polifenolico, y del farmaco, por ejemplo, a un 3% en peso, un 4% en peso, un 5% en peso, un 6% en peso, un 7% en peso, un 8% en peso, un 9% en peso, un 10% en peso, un 11% en peso, un 12% en peso, un 13% en peso, un 14% en peso, un 15% en peso, un 16% en peso.

[0112] En realizaciones particulares de la invencion, en donde por lo menos un farmaco esta presente a entre un 20% y un 70% del peso combinado del polietilenglicol (o pluronic o compuesto similar), del polfmero polifenolico y del farmaco, el polfmero polifenolico esta presente a entre un 20% y un 75% del peso combinado del polietilenglicol, del polfmero polifenolico y el farmaco, por ejemplo, a un 20% en peso, un 25% en peso, un 30% en peso, un 35% en peso, un 40% en peso, un 45% en peso, un 50% en peso, un 55% en peso, un 60% en peso, un 65% en peso, un 70% en peso o un 75% en peso.

Dispositivos medicos

[0113] Los recubrimientos de la presente invencion se pueden usar para recubrir una variedad de diferentes tipos de dispositivos medicos que incluyen protesis implantables usadas para reconstruir, reforzar, puentear, sustituir, reparar, sustentar, estabilizar, posicionar o fortalecer cualquier defecto de tejido blando.

[0114] Los dispositivos medicos adecuados son conocidos en la tecnica y pueden incluir un dispositivo que presente cualquier forma, tamano y funcion. Los dispositivos medicos adecuados se pueden construir a partir de cualquier material conocido en la tecnica y adecuado para el uso final particular que se pretenda.

[0115] En algunas realizaciones, los dispositivos medicos comprenden un material seleccionado de entre un metal que incluye acero inoxidable y titanio. En otras realizaciones, el dispositivo medico comprende un material organico y/o un polfmero natural o sintetico, incluyendo polietileno, acidos polilacticos, acidos poliglicolicos y celulosa. Por ejemplo, uno de los polfmeros que se puede utilizar esta disponible en MAST Biosurgery, y el cual resulta particularmente util para aplicaciones de tejido duro (hueso) y de tejido blando, y el cual comprende Polilactida, que es un copolfmero de 70:30 Poli(L-lactida-co-D,L-lactida). Hay disponibles otros polfmeros biorreabsorbibles en Boehringer Ingelheim, y los mismos incluyen la familia Resomer® de copolfmeros basados en polilactida. Todavfa en otras realizaciones, el dispositivo medico esta compuesto por un material de origen biologico, tal como materiales de origen porcino (por ejemplo, valvulas cardiacas porcinas). En otras realizaciones, los dispositivos medicos pueden comprender una Matriz de Tejido Regenerativo AlloDerm® o una Matriz de Tejido Reconstructivo StratticeTM, estando ambas disponibles en LifeCell.

[0116] Las protesis que comprenden el recubrimiento de la presente invencion se pueden usar para reparar defectos de tejido blanco incluyendo hernias, tales como inguinales, femorales, umbilicales, abdominales, incisionales, intramusculares, diafragmaticas, abdominotoracicas y toracicas.

[0117] Las protesis recubiertas tambien se pueden usar para refuerzo estructural de colgajos musculares, con el fin de proporcionar integridad vascular, para reparacion/sustitucion de ligamentos y para sustentacion/posicionamiento/reposicionamiento de organos, tal como se realiza con un cabestrillo para la vejiga, una elevacion de pecho, o una bolsa/envoltura para organos. Las protesis se pueden usar en procedimientos de reconstruccion que impliquen tejido blando, tales como una sustentacion/estabilizacion de injertos ortopedicos, como soportes para injertos quirurgicos reparadores y como soportes para fracturas oseas. Las protesis son, en general, mallas, membranas o parches, e incluyen mallas tejidas o no tejidas.

[0118] Adicionalmente, los recubrimientos de la presente invencion se pueden usar para recubrir adyuvantes para cierre de heridas, tales como grapas, suturas, chinchetas, anillos y tornillos. Asimismo, los recubrimientos pueden proporcionar la funcion de barrera, preferentemente una barrera biodegradable temporal, que evita o mitiga el contacto o la adherencia entre un sustrato (por ejemplo, un dispositivo medico) y materiales o tejido circundante.

[0119] En algunas realizaciones, los recubrimientos de la presente invencion tienen la capacidad de adaptarse a sustratos flexibles y/o deformables (por ejemplo, stents plegables, y sutura), preferentemente sin deteriorar el recubrimiento o alterar la liberacion del farmaco opcional desde el recubrimiento. De manera similar, el recubrimiento puede actuar para rigidizar un dispositivo, incluyendo un sustrato deformable, dandole una forma predeterminada. Se cree que a medida que el recubrimiento se biodegrada, la rigidez impartida puede deteriorarse y el dispositivo puede adoptar una segunda forma o rigidez diferente.

[0120] Los recubrimientos de la presente invencion tambien se pueden usar para recubrir mallas a las que se le da la forma de o forman bolsas, fundas y bolsillos para dispositivos medicos implantables. Dichos dispositivos medicos implantables incluyen dispositivos de gestion del ritmo cardiaco tales como un marcapasos, un desfibrilador, un generador de impulsos asf como otros dispositivos implantables tales como sistemas de acceso implantables, neuroestimuladores, estimuladores de la medula espinal, implantes mamarios o cualquier otro dispositivo medico implantable. Por tanto, las fundas, bolsas y bolsillos pueden servir para afianzar dichos dispositivos en su posicion, proporcionar alivio del dolor, inhibir la cicatrizacion o fibrosis, inhibir o prevenir el crecimiento o infeccion bacterianos (o, mas particularmente, prevenir la colonizacion microbiana de un sustrato de bacterias), y administrar otros farmacos al sitio de implantacion.

[0121] En algunas realizaciones, los dispositivos recubiertos se pueden usar para prevenir, tratar o mitigar la colonizacion bacteriana. En algunas realizaciones, el recubrimiento comprende un agente antimicrobiano, de tal manera que el agente antimicrobiano se puede eluir a lo largo del tiempo. En algunas realizaciones, el recubrimiento comprende minociclina, rifampicina o una mezcla de minociclina y rifampicina. En algunas realizaciones, el agente antimicrobiano se eluye desde el recubrimiento a lo largo del tiempo. En otras realizaciones, el agente antimicrobiano se eluye durante un periodo de por lo menos 24 horas. Todav^a en otras realizaciones, la liberacion acumulada de agente antimicrobiano es de por lo menos el 30% durante 24 horas. Todavfa en realizaciones adicionales, la liberacion acumulada de agente antimicrobiano es de por lo menos un 40% durante 24 horas. Todavfa en otras realizaciones, la liberacion acumulada de agente antimicrobiano es de por lo menos el 50% durante 25 horas. Todavfa en realizaciones adicionales, al menos el 80% del agente antimicrobiano se libera despues de 3 dfas.

[0122] Los recubrimientos de la presente invencion tambien se pueden usar conjuntamente con cualesquiera dispositivos medicos implantables o insertables que respondan a una necesidad terapeutica temporal, o limitada de alguna manera en el tiempo, asf como con aquellos con funcion permanente (tales como sustituciones articulares).

[0123] Otros ejemplos de dispositivos medicos sobre los cuales se pueden aplicar como recubrimiento las composiciones de recubrimiento descritas en la presente pueden incluir cateteres (por ejemplo, cateteres renales o vasculares, tales como cateteres balon), alambres gma, balones, filtros (por ejemplo, filtros de vena cava, stents (incluyendo stents vasculares coronarios), stents cerebrales, uretrales, ureterales, biliares, traqueales, gastrointestinales y esofagicos), stents recubiertos, espirales de relleno para aneurisma cerebral (incluyendo espirales desprendibles de Guglilmi y espirales metalicas), injertos vasculares, tapones miocardicos (myocardial plugs), tapones femorales, parches, marcapasos y conductores de marcapasos, valvulas cardiacas, valvulas vasculares, dispositivos de biopsia, parches para la administracion de agente terapeutico a piel intacta y piel rota (incluyendo heridas); andamiajes de ingeniena tisular para cartflago, hueso, piel y regeneracion de otro tejido in vivo; suturas, anclajes de sutura, clips y anillos para anastomosis, grapas de tejido y clips de ligadura en sitios quirurgicos; dispositivos de fijacion ortopedica, tales como tornillos interferenciales en areas del tobillo, la rodilla y la mano, chinchetas para la fijacion de ligamentos y reparacion meniscal, varillas y clavos para fijacion de fracturas, tornillos y placas para reparacion craneomaxilofacial; dispositivos dentales, tales como rellenos de cavidades tras una extraccion dental y pelfculas membranosas de regeneracion tisular guiada tras una cirugfa periodontal; y diversos sustratos recubiertos que se implantan o insertan en el cuerpo.

[0124] Todavfa en otras realizaciones, los recubrimientos se pueden aplicar a los apositos usados en terapia de presion negativa en heridas. Los apositos usados en una terapia de este tipo incluyen espumas (espumas de celda abierta y cerrada), mallas, gasas u otros tejidos que tienen una superficie de contacto con las heridas texturizada o con hoyuelos. En algunas realizaciones, los apositos adecuados incluyen apositos Simplace V.A.C., apositos Granufoam con Puente V.A.C., un Sistema de Aposito Abdominal V.A.C., y apositos WhiteFoam V.A.C., disponibles en Kinetic Concepts, Inc. (San Antonio, TX). En otras realizaciones, los apositos adecuados incluyen aquellos de Smith & Nephew y comercializados con los nombres comerciales Espuma RENASYS-F y Gasa ^rEⁿASIS-G (St. Petersburg, FL). Todavfa en otras realizaciones, los apositos adecuados incluyen aquellos disponibles en Prospea (Forth Worth, TX).

[0125] El recubrimiento se puede aplicar en cualquier superficie del aposito de la terapia de presion negativa en heridas. En algunas realizaciones, el recubrimiento cubre al menos parcialmente la superficie del aposito que esta en contacto con la herida, incision, etcetera, de sujeto. En algunas realizaciones, el recubrimiento aplicado al aposito de la terapia de presion negativa en heridas incluye por lo menos un farmaco. En otras realizaciones, el recubrimiento aplicado al aposito de la terapia de presion negativa en heridas incluye por lo menos un compuesto antimicrobiano. Todavfa en otras realizaciones, el recubrimiento aplicado al aposito de la terapia de presion negativa en heridas incluye rifampicina y minociclina. Se cree que el farmaco incluido en cualquier recubrimiento aplicado a un aposito se puede eluir durante un periodo de tiempo predeterminado, de tal manera que a la herida o incision del sujeto se administran cantidades eficaces del farmaco. Se cree ademas que la inclusion de un compuesto antimicrobiano en el recubrimiento del aposito podna prevenir, tratar o mitigar cualesquiera infecciones presentes en la herida o incision.

[0126] En otras realizaciones, las composiciones de recubrimiento de la presente invencion se pueden usar como parte de un metodo para implantar un dispositivo medico con vistas a la administracion local de farmacos, tales como factores de crecimiento nervioso con el fin de estimular la regeneracion nerviosa o agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer. Todavfa en otra realizacion de la invencion, se pueden usar tapones lagrimales recubiertos para administracion ocular.

[0127] En otras realizaciones, las composiciones de recubrimiento de la presente invencion se pueden usar como parte de un metodo para implantar una malla quirurgica con el fin de reconstruir, reforzar, puentear, sustituir, reparar, sustentar, estabilizar, posicionar o fortalecer cualquier defecto de tejido blando, incluyendo una hernia.

[0128] Todavfa en otras realizaciones, las composiciones de recubrimiento de la presente invencion se pueden usar como parte de un metodo para implantar un conjunto de dispositivo medico, tal como un CRM en una funda o bolsa, un neuroestimulador en una bolsa o funda, o un implante mamario en una bolsa o funda.

Aplicacion

[0129] Las composiciones de la presente invencion se pueden aplicar a la superficie (interior o exterior) de un dispositivo medico mediante cualquier tecnica adecuada conocida en el sector. En una realizacion particular de la invencion, la composicion de recubrimiento se pulveriza sobre la superficie del dispositivo. Todavfa en otra realizacion de la invencion, el dispositivo se sumerge en la composicion de recubrimiento.

[0130] En una cierta realizacion de la invencion, el recubrimiento se cura despues de su aplicacion mediante cualquier tecnica adecuada conocida en el sector, incluyendo exposicion a radiacion ultravioleta, haces de electrones, haces de microondas o calor. En una realizacion particular de la invencion, el recubrimiento polimerico se cura entre 40° y 70° C al vacm.

[0131] En otra realizacion de la invencion, el recubrimiento se moldea obteniendo una lamina, a continuacion esta lamina se coloca sobre el dispositivo, y el recubrimiento se adhiere al dispositivo mediante curado. En una realizacion particular de la invencion, este curado puede tener lugar a entre 40 y 70° C al vacm.

[0132] En una realizacion adicional de la invencion, el recubrimiento se moldea obteniendo un tubo, a continuacion el dispositivo se coloca en el tubo, y el recubrimiento se adhiere al dispositivo por curado. En una cierta realizacion de la invencion, este curado puede tener lugar a entre 40° y 70° C al vacm.

[0133] Este planteamiento de, en primer lugar, fabricar pelmulas que comprenden las composiciones de la presente invencion, a continuacion aplicar dichas pelmulas a un dispositivo o sustrato, puede resultar ventajoso al simplificar el control de calidad (por ejemplo, permitiendo la fabricacion de un unico lote de pelmula que se puede cualificar mediante un unico test de control de calidad, mientras que el recubrimiento directo de varias partidas de dispositivos puede requerir multiples tests de control de calidad), o permitiendo que el recubrimiento se monte en el dispositivo de manera personalizada durante un procedimiento medico. El grado de pegajosidad del recubrimiento tambien se puede ajustar modificando el tipo de polfmero PEG usado en la composicion. Por ejemplo, con el uso de PEG se proporcionan recubrimientos mas pegajosos, mientras que, con la utilizacion de copoifmeros de oxido de polietileno/oxido de polipropileno, tales como polfmeros PLURONIC, se pueden obtener niveles reducidos de pegajosidad. Los recubrimientos menos pegajosos pueden resultar utiles en situaciones en las que pueda surgir la necesidad de retirar el recubrimiento. En una realizacion particular de la invencion, en la que el recubrimiento comprende PLURONIC, un recubrimiento aplicado se puede retirar y/o sustituir.

[0134] Todavfa en otra realizacion de la invencion, un clavo ortopedico se puede recubrir con el recubrimiento de la presente invencion y a continuacion se puede cortar al tamano adecuado para su insercion.

[0135] En algunas realizaciones, el dispositivo medico se cubre, al menos parcialmente, con los recubrimientos de la presente invencion. En otras realizaciones, al menos el 25% de la superficie del dispositivo medico se cubre con los recubrimientos de la presente invencion. Todavfa en otras realizaciones, al menos el 30% de la superficie del dispositivo medico se cubre con los recubrimientos de la presente invencion. Todavfa en realizaciones adicionales, al menos el 40% de la superficie del dispositivo medico se cubre con los recubrimientos de la presente invencion.

Aplicaciones medicas

[0136] Tal como se ha descrito anteriormente, las infecciones tras una artroplastia articular total representan una complicacion clmicamente devastadora. Estas infecciones son extremadamente difmiles de tratar debido a que los materiales implantados proporcionan superficies a vasculares a las cuales se adhieren bacterias, y forman biopelmulas, las cuales bloquean la penetracion de celulas inmunes y antibioticos. Un dispositivo medico recubierto con un recubrimiento impregnado con antibiotico, que contenga minociclina y rifampicina, reduce eficazmente la infeccion, hace que disminuya la inflamacion y evita la formacion de biopelmulas en implantes.

[0137] Los recubrimientos de la presente invencion, de polfmero derivado de tirosina, biorreabsorbibles e impregnados con antibiotico, tales como P22-27.5 mezclado con PEG400, que eluyen lentamente minociclina y rifampicina, son clmicamente eficaces en la reduccion de la carga bacteriana, en la prevencion de la infeccion, en la disminucion de la infiltracion de neutrofilos/la inflamacion y en la prevencion de la formacion de biopelmulas en los implantes.

[0138] Un estudio previo en un modelo de osteomielitis por S. aureus con tornillo intramedular en conejos, revelo que la minociclina y la rifampicina pulverizadas sobre el implante sin ningun polfmero de elucion eran solo parcialmente eficaces en la prevencion de la colonizacion del implante y la infeccion del hueso. El recubrimiento polimerico de la presente invencion es mas eficaz en la prevencion de la infeccion bacteriana, y, por lo tanto, en las subsiguientes complicaciones, que los metodos usados previamente los cuales no preven una liberacion extendida, continua, de farmacos despues de la implantacion. Estos resultados sugieren que este recubrimiento se puede usar para prevenir infecciones asociadas al uso de implantes ortopedicos.

Ejemplos

[0139] Los recubrimientos se describen sobre la base del contenido polimerico del recubrimiento. Por ejemplo, un recubrimiento en el que el 90% del contenido polimerico es P(22-27.5) y el 10% es PEG-1000 se describina como “P(22-27.5) :10% PEG-1000”.

I. Recubrimiento

A. Preparacion de solucion de recubrimiento sin farmaco

[0140] P22-27.5(0,85 g) y PEG 1000(0,15 g) se pesaron en un vial ambar limpio de 20 mL. Se adicionaron 3,5 mL de diclorometano y 1,5 mL de metanol, y a continuacion la mezcla se agito para disolver los componentes usando un agitador vortex. La mezcla se filtro y la solucion se transfirio a un vial de centelleo limpio de 7 mL usando una jeringa de polipropileno provista de un filtro de jeringa de 1 micra. El vial se tapo y se dejo reposar por lo menos 5 minutos antes de hacer uso del mismo.

B. Preparacion de solucion de recubrimiento con farmaco

[0141] P22-27.5(0,85 g), PEG-1000 (0,15 g), Rifampicina (0,40 g) y Minociclina HCL (0,4 g) se pesaron en un vial ambar limpio de 20 mL. Se adicionaron 3,5 mL de diclorometano y 1,5 mL de metanol, y, a continuacion, la mezcla se agito para disolver los componentes usando un agitador vortex. Cuando la solucion se aclaro, la misma se filtro en un vial de centelleo limpio de 7 mL usando una jeringa de polipropileno provista de un filtro de jeringa de 1 micra. El vial se tapo y se dejo reposar durante por lo menos 5 minutos antes de usarlo.

C. Procedimiento de inmersion para un clavo de 1 pulgada

[0142] Una porcion minima (2 mm) del clavo se inserto en una punta de pipeta de 200 pL. El lado expuesto del clavo se sumergio manualmente en la solucion preparada (al menos 3/4 de la superficie del clavo debena quedar cubierta por la solucion). El clavo se saco lentamente de la solucion y se dejo en la punta de pipeta hasta que se seco. El clavo se extrajo cuidadosamente de la punta de pipeta, se le dio la vuelta, y el lado recubierto se inserto en la punta de pipeta. La porcion sin recubrimiento del clavo se introdujo nuevamente en la solucion preparada. El clavo se saco lentamente y se dejo en la punta de pipeta de 200 pL hasta que quedo seco. Si fuera necesario adicionar mas recubrimiento en el extremo cortado del clavo, el procedimiento se repetina. Los clavos se secaron al vado hasta que se obtuvieron niveles de disolvente aceptables. Los clavos se almacenaron en recipientes sellado hermeticamente a ~15 C.

D. Procedimiento de inmersion automatizado

[0143] Una porcion minima (2 mm) del clavo se inserto en una punta de pipeta de 200 pL tal como se ha descrito anteriormente. La pipeta se enrosco en un vastago de aluminio realizado para la maquina de recubrimiento diptech. El vastago se inserto en la plataforma de la maquina de recubrimiento diptech. La maquina se puso en marcha y se dio inicio a una inmersion dclica del clavo en la solucion preparada.

E. Procedimiento de pulverizacion:

[0144] P22-27.5 (1,48 g), Rifampicina (0,26 g) y Minociclina (0,26 g) se pesaron en un frasco ambar de 250 mL. Se adicionaron 180 mL de diclorometano y 20 mL de metanol, y a continuacion, los mismos se disolvieron usando un agitador magnetico. 50 mL de solucion se extrajeron hacia una jeringa hermetica que estaba conectada a un pulverizador Sonotek. La jeringa se coloco en una bomba de jeringa que tema una velocidad de empuje designada. A continuacion, el clavo se inserto en la punta de pipeta de 200 pL tal como se ha descrito anteriormente, y la pipeta se fijo a un agitador mecanico. Cuando el agitador comenzo a girar, el pulverizador y la bomba de jeringa se pusieron en marcha para recubrir el clavo.

F. Recubrimiento de polietileno por moldeo y curado a 70° C

[0145] P22-27.5 (0,85 g) y PEG 1000 (0,15 g) se pesaron en un vial ambar limpio de 20 mL. Se adicionaron 9 mL de diclorometano y 1 mL de metanol, y los mismos se agitaron para su disolucion usando un agitador vortex. La solucion se vertio sobre una lamina nivelada de vidrio recubierto con TEFLON. La pelfcula humeda se cubrio y se dejo secar en condiciones ambientales. Despues de que la pelfcula quedase seca, la misma se transfirio sobre la lamina de polietileno que debe recubrirse. La pelfcula se curo a 70° C al vado hasta que se obtuvo el nivel requerido de disolvente residual.

[0146] Podnan usarse metodos similares para formular recubrimientos que comprendan diversas cantidades y tipos de polfmeros polifenolicos, PEGs y farmacos. El curado es tambien posible a otras temperaturas, incluyendo aproximadamente 40°C.

G. Recubrimiento de clavos ortopedicos

[0147] Clavos ortopedicos de acero inoxidable se recubrieron segun se ha descrito anteriormente con P(22-27,5), P(22-27.5) y 10% de PEG-1000 en peso, o P(22-27,5) y 10% de Pluronic L44 en peso. La Figura 1 muestra un clavo sin recubrimiento y los tres clavos recubiertos.

II. Propiedades

A. Esterilizacion

[0148] Dispositivos medicos recubiertos con P (22-27,5), 10% de PEG-1000 en peso, o mezcla de P (22-27,5) : 10% Pluronic l44 se esterilizaron con irradiacion gamma. La Figura 2 muestra que la esterilizacion tuvo un efecto mmimo sobre el recubrimiento segun se midio por el peso molecular y el contenido del farmaco.

B. Liberacion de minociclina y rifampicina desde clavos recubiertos

[0149] Se prepararon, tal como se ha descrito anteriormente, clavos ortopedicos recubiertos con P (22-27,5), P (22-27.5) :10% PEG-1000 en peso, o P (22-27,5):10% Pluronic L44 en combinacion con minociclina o rifampicina. Los clavos se colocaron en PBS a 37° C, y se extrajo periodicamente una muestra con vistas a la determinacion del contenido de minociclina o rifampicina por HPLC. La Figura 3 muestra la liberacion acumulada de minociclina o rifampicina a la PBS desde los clavos recubiertos en funcion del tiempo. La Figura 4 muestra la cantidad de antibiotico liberado en cada instante de tiempo.

C. Estudios de la zona de inhibicion

[0150] Se determino la ZOI para mallas recubiertas con antibiotico de acuerdo con el metodo de Kirby-Bauer. Se inocularon Staphylococcus epidermidis o Staphylococcus aureus en Caldo Tripticasa Soja (TSB) desde un cultivo madre y los mismos se incubaron a 37° C hasta que la turbidez llego a un patron McFarland n.° 0,5 (1 a 2 horas). Se prepararon placas estriando las bacterias sobre un agar Mueller-Hinton II (MHA) tres veces, pasando un hisopo sobre la placa cada vez de izquierda a derecha para cubrir la placa completa y girando la placa entre las pasadas del hisopo para cambiar la direccion de las estnas.

[0151] Una pieza precortada (1-2 cm2) de malla recubierta por pulverizacion se presiono firmemente en el centro de placas de agar Mueller-Hinton II precalentadas, y la misma se incubo a 37°C. Cada 24 h se transfirieron trozos de ella a placas de agar Mueller-Hinton II precalentadas, frescas, usando pinzas esteriles. Se midio cada 24 h la distancia de la muestra al borde exterior de la zona de inhibicion, y se informa de ella en la fila inferior de la Tabla 2 y 3 para cada muestra. La fila superior para cada muestra representa la diferencia entre el diametro de la ZOI y la diagonal de la malla. La Tabla 2 muestra los resultados de la ZOI para mallas colocadas sobre cespedes de S. epidermidis, y la Tabla 3 muestra los resultados de la ZOI para mallas colocadas sobre cespedes de S. aureus. Adicionalmente, se extrajeron tres trozos cada 24 h para un analisis de la minociclina y la rifampicina residuales.

[0152] La Figura 5 muestra la ZOI total en S. aureus para mallas recubiertas con P (22-27.5), P(22-27.5) :10% PEG-1000 en peso, o P(22-27.5): 10% Pluronic L44 en combinacion con minociclina o rifampicina.

D. P (Succinato de DTE) con porcentajes variables de carboxilato libre

[0153] Dispositivos de titanio, acero inoxidable, polietileno de peso molecular ultra-alto y polietileno de peso molecular muy alto se recubrieron con P-22 (p(succinato de DTE)), P22-10 (p (DTE co 10% succinato de DT)), o P22-15 (p (DTE co 10% succinato de DT)) mezclado con 10% de PEG-400, PEG-400-acido, PEG-1000, PEG-3350 y Pluronic L44 segun se ha descrito anteriormente.

[0154] La Figura 6 muestra la “pegajosidad” del sustrato recubierto en comparacion con Teflon. De acuerdo con los datos, se produce un aumento de por lo menos 6 veces, en la pegajosidad, para sustratos metalicos, y un aumento de 4 veces para sustratos de polietileno.

E. P(adipato de DTH)

[0155] Dispositivos de titanio, acero inoxidable, polietileno de peso molecular ultra-alto y polietileno de peso molecular muy alto se recubrieron con P64 (p(adipato de DTH)) o P (hexil adipato de DT)) mezclado con 10% de PEG-400, PEG-acido, PEG-1000 o PEG 3350 segun se ha descrito anteriormente.

[0156] La Figura 7a muestra la “pegajosidad” del sustrato recubierto en comparacion con Teflon. De acuerdo con los datos, se produce un aumento de 3-6 veces en la pegajosidad para sustratos metalicos y un aumento de 3 a 4 veces para sustratos de polietileno.

F. P (dodecil dodecanoato de DT)

[0157] Dispositivos de titanio, acero inoxidable, polietileno de peso molecular ultra-alto y polietileno de peso molecular muy alto se recubrieron con P1012 (p(DTD DD) o p(dodecil dodecanoato de DT)) mezclado con un 10% de PEG-400, PEG-acido, PEG-1000 o PEG 3350 segun se ha descrito anteriormente.

[0158] La Figura 7b muestra la “pegajosidad” del sustrato recubierto en comparacion con Teflon. De acuerdo con los datos, se produce un aumento de 5 veces en la pegajosidad para sustratos metalicos y un aumento de 2 a 4 veces para sustratos de polietileno. Esto muestra que incluso un polfmero con una energfa superficial menor, tal como p1012, presenta un aumento de la pegajosidad incluso sobre una superficie de baja energfa tal como los polietilenos.

G. Recubrimientos de P (glutarato de DTPP), P(MeDHB-15 glutarato de DHB), y P(TE-DG-TE-glutarato)

[0159] Dispositivos de titanio, acero inoxidable, polietileno de peso molecular ultra-alto y polietileno de peso molecular muy alto se recubrieron con p(glutarato de DTPP), p(MeDHB-15 glutarato de DHB) o p(TE-DG-TE-glutarato) mezclado con un 10% de PEG-400, PEG-acido, PEG-1000 o PEG-3350 segun se ha descrito anteriormente.

[0160] La Figura 8 muestra la “pegajosidad” del sustrato recubierto en comparacion con Teflon. De acuerdo con los datos, se produce un aumento de 5 a 7 veces en la pegajosidad para sustratos metalicos y un aumento de 3 a 4 veces para sustratos de polietileno.

IN. Implantacion de un clavo ortopedico recubierto

Cepa bioluminiscente de S. aureus

[0161] En todos los experimentos se uso la cepa SH1000 de S. aureus bioluminiscente, ALC 2906, que contema el plasmido lanzadera pSK236 con el promotor de protema de union a penicilina 2 (pbp2) fusionado con el casete reportero luxABCDE de Photorhabdus luminescens. Esta cepa de S. aureus emitfa de manera natural senales bioluminiscentes de bacterias activamente metabolizantes, vivas, en todas las fases del ciclo de vida del S. aureus. Preparacion de S. aureus para su inoculacion en el espacio articular

[0162] La cepa bioluminiscente de S. aureus ALC2960 tiene un marcador de seleccion para resistencia a cloranfenicol, y todos los cultivos se complementaron con cloranfenicol (10 sg/ml; Sigma-Aldrich). Se estrio S. aureus sobre placas de agar con soja tnptica (caldo de soja tnptico [TSB] 1,5% de bacto agar [BD Biosciences]) y el mismo se dejo crecer a 37°C durante la noche. Colonias individuales de S. aureus se cultivaron en TSB y se dejaron crecer durante la noche a 37°C en un incubador agitador (240 rpm) (MaxQ 4450; Thermo). Despues de un subcultivo de 2 h de una dilucion 1150 del cultivo durante la noche se obtuvieron bacterias en fase logantmica central. Se peletizaron celulas bacterianas, las mismas se resuspendieron y se lavaron por 3x en PBS. Se estimaron las concentraciones bacterianas midiendo la absorcion a 600 nm (A6oo; Biomate 3 [Thermo]). Despues del cultivo de placas durante la noche se verificaron las unidades formadoras de colonias (CPUs).

Ratones

[0163] Se usaron ratones tipo salvaje C57BL/6 macho de 12 semanas de edad (Jackson Laboratories). En algunos experimentos, se usaron ratones LysEGFP machos de 12 semanas de edad, una lmea de ratones modificada por ingeniena genetica con un origen C57BL/6 que posefan celulas mieloides verdes fluorescentes (mayormente neutrofilos) como consecuencia de un “knockin” de protema verde fluorescente mejorada (EGFP) en el gen M de la lisozima.

Procedimientos quirurgicos con ratones

[0164] Se anestesiaron ratones por medio de inhalacion de isoflurano (2%). El procedimiento quirurgico se modifico con respecto a trabajos previos. Se realizo una incision en la piel sobre la rodilla derecha (Figura 9A). Se accedio al femur derecho distal a traves de una artrotoirna parapatelar medial con desplazamiento lateral del complejo cuadriceps-patelar (Figura 9B). Despues de localizar la escotadura intercondflea del femur (Figura 9B), el canal intramedular femoral se escario manualmente con una aguja de calibre 25 (Figura 9C). Un alambre de Kirschner (K) de acero inoxidable y calidad ortopedica (diametro 0,6 mm) (Synthes) se coloco quirurgicamente de una manera retrograda y se corto, sobresaliendo 1 mm hacia el espacio articular (Figura 9D). Un inoculo de S. aureus en 2 pl de solucion salina normal se pipeteo hacia el espacio articular que contema el extremo cortado del implante (Figura 9E). El complejo cuadricepspatelar se redujo a la lmea media (Figura 9F) y el sitio quirurgico se cerro con suturas Dexon 5-0 (Figura 9G). Una radiograffa representativa muestra claramente la posicion del implante con una buena fijacion intramedular del vastago y prominencia de la superficie cortada en la articulacion (Figura 9H). Se administro buprenorfina (0,1 mg/kg) subcutaneamente cada 12 horas, como analgesico, mientras duro el experimento.

Cuantificacion de S. aureus in vivo (formacion de imagenes por bioluminiscencia in vivo y unidades formadoras de colonias [CFUs])

[0165] Se anestesiaron ratones por medio de inhalacion de isoflurano (2%) y se llevo a cabo una formacion de imagenes por bioluminiscencia in vivo usando el sistema de formacion de imagenes in vivo Xenogen (Xenogen IVIS®; Caliper Life Sciences). Los datos se presentan en una escala de color superpuesta sobre una fotograffa, en escala de grises, de ratones, y los mismos se cuantifican como flujo maximo (fotones por segundo (s) por centfmetro por estereorradian (sr) [p/s/cm /sr]) dentro de una region circular de interes (1x103 pfxeles) usando el software Living Image® (Xenogen). Para confirmar que las senales de bioluminiscencia se correspondfan con la carga bacteriana in vivo, se cuantificaron las bacterias adheribles a los implantes desprendiendo las bacterias del implante por sonicacion en 1 ml de Tween-80 al 0,3% en TSB durante 10 minutos, seguido por una agitacion vorticial durante 5 minutos segun se ha descrito previamente. Ademas, se confirmaron bacterias en el tejido articular mediante la homogeneizacion de tejido oseo y articular (homogeneizador de la Serie Pro200®; Pro Scientific). Se determino el numero de CFUs bacterianas que eran adheribles al implante y en el tejido articular mediante el recuento de CFUs despues de un cultivo de placas durante la noche, y el mismo se expreso como CPUs total recolectadas del implante y del tejido articular. Cuantificacion del reclutamiento de neutrofilos en la articulacion infectada postoperacion (formacion de imagenes por fluorescencia in vivo)

[0166] Para obtener una medicion de la infiltracion de neutrofilos, se usaron ratones LysEGFP. Despues de una obtencion de imagenes por bioluminiscencia in vivo, se llevo a cabo una formacion de imagenes por fluorescencia in vivo usando el Xenogen IVIS® (Caliper Life Sciences). Se visualizaron neutrofilos que expresaban la EGFP dentro del sitio postoperatorio, usando el filtro de GFP para la excitacion (445-490 nm) y la emision (515-575 nm) con un tiempo de exposicion de 0,5 segundos. Los datos se presentan en una escala de color superpuesta sobre una fotograffa en escala de grises de ratones, y se cuantificaron como flujo total (fotones/s) dentro de una region circular de interes (1 x 103 pfxeles) usando el softWare Living Image® (Xenogen).

Analisis histologico

[0167] Se eutanasiaron ratones por inhalacion de dioxido de carbono, y muestras articulares se fijaron en formalina (10%) durante la noche. Se descalcificaron muestras mediante incubacion en una solucion Decalcifier II® (Surgipath) durante 6 h, y se procesaron muestras y las mismas se embebieron en parafina. Se cortaron secciones sagitales de un grosor de 4 pm, y, a continuacion, las mismas se tineron con hematoxilina y eosina (H&E) y tincion de Gram.

Microscopia electronica de barrido de presion variable

[0168] Se uso un microscopio electronico de barrido de emision de campo con presion variable (FE-SEM Zeiss Supra VP40) para obtener una imagen digital del extremo cortado de los implantes. Para posicionar los clavos en un tocon de grafito se uso pegamento de grafito conductor. La presion en la camara de microscopio se mantuvo a 25 Pa, lo cual permitio el examen de la superficie del implante sin la necesidad de recubrimiento por bombardeo. Para revelar las caractensticas topograficas de las superficies se usaron detectores secundarios y en la lente. El examen del implante se produjo a intervalos regulares inclinando el clavo entre -4 y 10 grados y girandolo cada 30 grados durante un total de 360 grados.

Recubrimiento de implantes metalicos con un polimero biorreabsorbible impregnado con antibiotico [0169] Se uso un polfmero biorreabsorbible impregnado con rifampicina y minociclina. Para recubrir los implantes de alambre de Kirschner de acero inoxidable con este polfmero impregnado con antibiotico, los alambres de Kirschner se sumergieron a mano en una mezcla de poliesteramida derivada de tirosina, biorreabsorbible (P22-27.5), PEG400, rifampicina y minociclina y cloruro de metileno segun se describe en el Ejemplo I. El recubrimiento de vehfculo consistio en poliesteramida derivada de tirosina, biorreabsorbible, PEG400 y cloruro de metileno solamente (ningun antibiotico). Los clavos recubiertos se secaron con calor durante al menos 12 h hasta que el disolvente residual fue inferior a 600 ppm, se almacenaron a ~15°C y se esterilizaron por irradiacion gamma. Se generaron tres formulaciones diferentes (Recubrimientos A, B y C) con las siguientes concentraciones de antibiotico aproximadas: Recubrimiento A: 32,5 pg/mm3 de rifampicina y 36,1 pg/mm3 de minociclina; Recubrimiento B: 46,1 pg/mm3 de rifampicina y 47,7 pg/mm3 de minociclina; y Recubrimiento C: 97,4 pg/mm3 de rifampicina y 104,2 pg/mm3 de minociclina. Los recubrimientos se sumergieron repetidamente hasta que el grosor del recubrimiento A y de recubrimiento B fue de -40-45 pm mientras que el Recubrimiento C fue de -80-90 pm. De este modo, los Recubrimientos A y B producinan una elucion a la misma velocidad mientras que el Recubrimiento C producina una elucion mas lenta puesto que tema el doble de grosor de recubrimiento.

Analisis estadistico

[0170] Los datos se compararon usando una prueba t de Student (bilateral). Todos los datos se expresan como la media ± error tipico de la media (sem) cuando asf se indique. Los valores de p < 0,05, p < 0,01 y p < 0,001 se consideraron estadfsticamente significativos.

Formacion de imagenes por bioluminiscencia in vivo para medir la carga bacteriana en tiempo real

[0171] Para modelar una infeccion postartroplastia, un alambre de Kirschner de calidad ortopedica (Synthes, Inc., West Chester, PA) se coloco quirurgicamente en el femur con el extremo cortado sobresaliendo hacia la articulacion de la rodilla, y se pipeteo un inoculo de S. aureus en el espacio articular antes del cierre (Figura 9). Para medir la carga bacteriana en las articulaciones infectadas postoperacion en tiempo real, se uso una cepa de S. aureus bioluminiscente (SH1000) que emite de manera natural luces desde bacterias productoras de ATP, vivas, en todas las fases del ciclo vital del S. aureus. Posteriormente, se midio la carga bacteriana en los dfas postoperacion 0, 1, 3, 5, 7 y 10 en ratones anestesiados, en tiempo real, usando el sistema de formacion de imagenes en vivo Xenogen (Xenogen IVIS®; Caliper Life Sciences).

[0172] Para determinar el inoculo bacteriano optimo con el fin de producir una infeccion cronica del implante ratones C57BL/6 se inocularon con concentraciones logantmicas crecientes de S. aureus (5x102, 5x103 y 5x104 CFUs/2 jl). Durante los primeros 5 dfas tras la inoculacion, los ratones que recibieron 5x103 o 5x104 CFUs presentaban senales de bioluminiscencia de 20 a 50 veces mayores que los ratones no infectados (Figura 10A, B). Clmicamente, ambos grupos mencionados de ratones desarrollaron una inflamacion notable segun se caracterizo por un aumento de la hinchazon y una reduccion de la movilidad de la pata afectada, y se eutanasiaron en el dfa postoperacion 5. Asf, inoculos de 5x103 o 5x104 CFUs de S. aureus indujeron senales bioluminiscentes notablemente elevadas y produjeron signos clmicos de infeccion que eran congruentes con una infeccion purulenta aguda de la articulacion. Por contraposicion, los ratones que recibieron un inoculo de 5x102 CFUs desarrollaron en la pata afectada signos de infeccion que eran solo mmimamente diferentes con respecto a los ratones no infectados. Estos ratones presentaban senales bioluminiscentes de hasta entre 6 y 8 veces mayores que los niveles de fondo de ratones de control no infectados en todos los dfas postoperacion hasta el dfa 10 (Figura 10^a, B). Los hallazgos clmicos de intensidad moderada combinados con el bajo nivel de bioluminiscencia bacteriana nos permitieron seguir la infeccion en los ratones que recibieron el inoculo de 5x102 CFUs durante por lo menos 10 dfas, que recordo mas estrechamente a una infeccion cronica y persistente. De este modo, en la totalidad de los experimentos posteriores se uso el inoculo de 5x102 CFUs.

[00173] Para confirmar que las senales de bioluminiscencia in vivo representaban de manera precisa la carga bacteriana in vivo, se llevaron a cabo recuentos bacterianos tradicionales el dfa postoperacion 5, de bacterias adheribles al implante y presentes en el tejido articular (Figura 10C). Los ratones a los que se les inocularon 5x104, 5x103 y 5x105 CFUs presentaban una carga bacteriana total ex vivo de 8,3x145, 1x105 y 2,4x104 CFUs, respectivamente (Figura 10C). Adicionalmente, las senales bioluminiscentes in vivo estaban en correlacion con las CFUs bacterianas ex vivo correspondientes (coeficiente de determinacion de la correlacion: R2 0,9873; Figura 10D), lo cual sugiere que las senales bioluminiscentes in vivo al menos hasta el dfa 5 proporcionaban una aproximacion de la carga bacteriana real in vivo. No obstante, puesto que la cepa bacteriana usada terna los genes lux en un plasmido que se mantiene in vitro bajo seleccion de cloranfenicol, probablemente el plasmido se pierde durante la infeccion in vivo a lo largo del tiempo. En cultivo en caldo sin seleccion, el plasmido era estable durante los 3 primeros dfas in vitro con mas del 97% de bacterias conteniendo todavfa el plasmido mientras que solamente el 53%, el 38% y el 21% de las bacterias todavfa conternan el plasmido los dfas 5, 7 y 10, respectivamente (datos no mostrados). De este modo, aunque las senales bioluminiscentes obtenidas con esta cepa proporcionan una aproximacion de la carga bacteriana in vivo, se trata, probablemente, de una infravaloracion de la carga bacteriana real, especialmente en instantes de tiempo posteriores.

Formacion de imagenes por fluorescencia in vivo para medir la infiltracion de neutrofilos en tiempo real

[0174] Se midio el grado de inflamacion en las articulaciones de la rodilla postoperacion cuantificando la infiltracion de neutrofilos, un correlato clave para la inflamacion y la infeccion. Esto se logro usando formacion de imagenes por fluorescencia in vivo, de ratones LysEGFP, una cepa de ratones modificada por ingeniena genetica que posee neutrofilos verdes fluorescentes. La cepa de S. aureus bioluminiscente que infecto las articulaciones de rodilla de los ratones LysEGFP permitio una medicion simultanea tanto de la carga bacteriana como de la infiltracion de neutrofilos en los dfas postoperacion 0, 1, 3, 5, 7 y 10 (Figura 11). De manera similar a los ratones C57B/16 en la Figura 2, ratones LysEGFP infectados por S. aureus (5x102 CFUs) desarrollaron senales de bioluminiscencia que eran de hasta 8 veces superiores a los niveles de fondo de ratones de control no infectados hasta el dfa 10 (Figura 11A). Ademas, los ratones LysEGFP infectados con S. aureus presentaban senales fluorescentes de neutrofilos con EGFP entre un 20 y un 40% mayores que los ratones de control no infectados en todos los dfas postoperacion del 1 a 10 (Figura 11B). Este grado de reclutamiento de neutrofilos confirma nuestras observaciones clmicas de que el inoculo de 5x102 CFUs produjo una respuesta inflamatoria leve, lo cual sugiere que la fluorescencia de neutrofilos con EGFP proporciona una medicion cuantificable de la informacion clmica observada en nuestro modelo.

Analisis histologico de articulaciones de rodilla postoperacion

[0175] Para determinar la localizacion del infiltrado inflamatorio y el inoculo bacteriano dentro de las articulaciones infectadas postoperacion, se extrajeron secciones histologicas de ratones inoculados con S. aureus (5x102 CFUs) y de control no infectados el d^ a postoperacion 1 (Figura 12). Los ratones inoculados con S. aureus presentaban un aumento de neutrofilos en el tejido articular segun se observa en las secciones tenidas con hematoxilina y eosina (H&E). Adicionalmente, se pudieron detectar facilmente bacterias gram-positivas (tincion de azul) en areas de celulas inflamatorias. Por contraposicion, los ratones de control no infectados que solamente teman el implante quirurgico aplicado presentaban una infiltracion de neutrofilos minima y no se detectaron bacterias mediante la tincion de Gram. estos hallazgos histologicos corroboran nuestros datos de formacion de imagenes por fluorescencia y bioluminiscencia in vivo demostrando que el inoculo de 5x102 CFUs de S. aureus indujo una infiltracion de neutrofilos y una proliferacion bacteriana en el tejido articular en el area del implante.

Deteccion de formacion de biopelfculas en los implantes metalicos

[0176] Para evaluar si se produjo formacion de biopelfculas en los implantes en nuestro modelo de ratones, se recolectaron implantes de ratones eutanasiados en los dfas postoperacion 7 y 14 (Figura 13). Para evaluar la formacion de biopelfculas, hicimos uso de la microscopfa electronica de barrido de presion variable (VP-SEM), que permite una visualizacion de muestras biologicas en su estado natural, ya que no hay necesidad de recubrirlas con una pelfcula conductora la cual es necesaria para la SEM tradicional. De este modo, la VP-SEM permitio la visualizacion de biopelfculas en los implantes sin artefactos tfpicos (deshidratacion, desplome, distorsion, contraccion, condensacion y agregacion) asociados a las SEMs convencionales que requieren fijacion y recubrimiento por bombardeo. Los ratones a los que se les inoculo S. aureus presentaban una formacion notoria de biopelfculas en el extremo cortado de los implantes recolectados los dfas postoperacion 7 y 14. Por contraposicion, los ratones no infectados, que no teman ninguna inoculacion bacteriana en el momento de la cirugfa, no presentaban una formacion detectable de biopelfculas, y la superficie visualizada del implante metalico era virtualmente identica a implantes antes de la cirugfa (Dfa 0). De este modo, las bacterias infectaron el tejido articular (Figura 13) y tambien formaron una biopelfcula en el implante, lo cual es congruente con la formacion de biopelfculas que se produce en infecciones postartroplastia en pacientes.

Un recubrimiento novedoso para implantes impregnado con antibiotico con el fin de tratar una infeccion articular postoperacion por S. aureus

[0177] Este modelo de ratones se utilizo para determinar la eficacia de un polfmero biorreabsorbible impregnado con rifampicina y minociclina en la prevencion del desarrollo de una infeccion en la articulacion. Alambres de Kirschner de acero inoxidable se recubrieron con tres formulaciones de recubrimiento (Recubrimientos A, B y C), que conteman concentraciones crecientes de los antibioticos, y un recubrimiento de control de vetuculo (sin antibiotico) (Figura 14A). Ademas, los Recubrimientos A y B teman el mismo grosor y producinan una elucion de los antibioticos a una velocidad similar mientras que el Recubrimiento C tema el doble de grosor y producina una elucion mas lenta.

[0178] Estos implantes recubiertos con antibiotico se colocaron quirurgicamente en los femures distales de ratones LysEGFP y en el espacio articular de la rodilla se inocularon 5x102 CFUs de S. aureus. Se llevo a cabo una obtencion de imagenes in vivo los dfas postoperacion 0, 1, 3, 5, 7 y 10 segun la Figura 11. Los recubrimientos B y C dieron como resultado senales de bioluminiscencia que teman el valor mas alto en el momento de la inoculacion y que se redujeron a niveles de fondo antes del dfa 3 (Figura 14B). El recubrimiento A dio como resultado senales de bioluminiscencia que eran inferiores al vetuculo solo, pero no aumentaron entre los dfas 0 y 3 antes de su reduccion a niveles de fondo antes del dfa 7. Segun lo esperado, el recubrimiento de control de vetuculo, que contema antibioticos, no inhibio el crecimiento bacteriano y dio como resultado senales bioluminiscentes que eran hasta 20 veces mayores que el inoculo inicial y hasta 50 veces mayores que los dos recubrimientos de implante mas eficaces impregnados con antibioticos (Recubrimientos B y C). De este modo, los recubrimientos impregnados con antibiotico redujeron sustancialmente la carga bacteriana y previnieron la infeccion en articulaciones postoperacion segun se midio por formacion de imagenes por bioluminiscencia in vivo. Puesto que el Recubrimiento A dio como resultado cierto crecimiento bacteriano, mientras que no se detecto ningun crecimiento con los Recubrimientos B o C, es probable que tanto la concentracion del farmaco como la velocidad de elucion contribuyesen a la eficacia de estos recubrimientos.

[0179] Los implantes recubiertos con elucion de antibioticos tambien redujeron sustancialmente los signos clmicos de inflamacion. Los ratones con los Recubrimientos B y C deambularon con una accion de proteccion de la pata operativa notablemente menor que los ratones con implantes recubiertos con vetuculo. Para obtener una medicion cuantificable de la respuesta inflamatoria inducida por infeccion, se midio la fluorescencia in vivo de neutrofilos con EGFP en estos ratones LysEGFP (Figura 14C). Los Recubrimientos B y C, que fueron los mas eficaces en la reduccion de la carga bacteriana, presentaban senales fluorescentes de neutrofilos con EGFP que se redujeron a niveles de fondo (es decir, ninguna inflamacion detectable) antes del dfa postoperacion 5. Estos datos demuestran que los recubrimientos de implante impregnados con antibiotico redujeron notablemente el reclutamiento de neutrofilos y la inflamacion inducidos por infeccion, de una manera que dependfa de la concentracion y de la elucion.

[0180] Para determinar si los recubrimientos de implante impregnados con antibiotico teman algun impacto sobre la formacion de biopeKculas, los implantes se recolectaron de ratones el dfa postoperacion 7, y se evaluo la formacion de biopelfculas mediante VP-SEM (Figura 14D). La totalidad de los tres recubrimientos de implante impregnados con antibiotico (A, B y C) previno la formacion de biopelfculas en la superficie cortada del clavo dentro de la articulacion de la rodilla. Por contraposicion, el clavo recubierto con vefnculo presentaba una formacion de biopelfculas facilmente detectable.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Recubrimiento que comprende una mezcla de polietilenglicol y por lo menos un poKmero polifenolico, en donde dicho recubrimiento comprende de un 10% a un 20% de polietilenglicol y de un 80% a un 90% de por lo menos un polfmero polifenolico sobre la base del peso combinado del polietilenglicol y el polfmero polifenolico, en donde el polfmero polifenolico se selecciona del grupo consistente en poliarilatos derivados de tirosina, poliesteramidas lineales, polfmeros de dihidroxibenzoato, y polfmeros derivados de resorcinol.

2. Recubrimiento de la reivindicacion 1, en el que el polietilenglicol se selecciona del grupo consistente en PEG-3350, PEG-1000 y PEG-400, preferentemente es un poloxamero.

3. Recubrimiento de la reivindicacion 1, en el que el polietilenglicol comprende por lo menos un grupo terminal bloqueado con un eter metilico, preferentemente es un copolfmero en bloque que comprende unidades de polioxietileno y polioxipropileno.

4. Recubrimiento de la reivindicacion 1, en el que el poliarilato derivado de tirosina comprende un copolfmero producido por condensacion de (1) una mezcla de monomero de difenol, ester etflico de desaminotirosil-tirosina (DTE) y desaminotirosil-tirosina (DT) con (2) succinato.

5. Recubrimiento de la reivindicacion 4, en el que el recubrimiento comprende, ademas, por lo menos un ingrediente antimicrobiano, preferentemente seleccionado del grupo consistente en minociclina, rifampicina y mezclas de los mismos.

6. Recubrimiento de la reivindicacion 4, en el que el poliarilato derivado de tirosina tiene un porcentaje de acido libre en el intervalo del 10% al 30%, preferentemente, el porcentaje de acido libre es el 27,5%.

7. Recubrimiento de la reivindicacion 1, que comprende, ademas, entre un 20% y un 70% de por lo menos un farmaco, sobre la base del peso combinado del farmaco, polietilenglicol y polfmero polifenolico.

8. Recubrimiento de la reivindicacion 7, en el que el por lo menos un farmaco

(i) se selecciona del grupo consistente en agentes antimicrobianos, anestesicos, analgesicos, agentes antiinflamatorios, agentes anticicatrizantes, agentes antifibroticos e inhibidores de leucotrienos,

(ii) es un agente antimicrobiano seleccionado del grupo consistente en antibioticos, antisepticos y desinfectantes, o

(iii) es un antibiotico seleccionado del grupo consistente en rifampicina, minociclina, plata/clorhexidina y combinaciones de los mismos.

9. Recubrimiento de la reivindicacion 8, en el que el antibiotico comprende rifampicina y minociclina.

10. Dispositivo medico que comprende el recubrimiento de la reivindicacion 1.

11. Dispositivo medico de la reivindicacion 10, en el que el dispositivo medico comprende un material seleccionado del grupo consistente en un metal, un material organico, un polfmero o copolfmero natural o sintetico, y un material de origen biologico.

12. Dispositivo medico de la reivindicacion 10, en el que el grosor del recubrimiento esta en un intervalo de 10 pm a 250 pm, preferentemente de 15 pm a 125 pm.

13. Dispositivo medico de la reivindicacion 10, en el que el recubrimiento comprende un agente antimicrobiano y por lo menos un 30%, por lo menos un 40%, preferentemente por lo menos un 50% del agente antimicrobiano se eluye desde el recubrimiento despues de 24 horas.

14. Dispositivo medico de la reivindicacion 13, en el que por lo menos un 80% del agente antimicrobiano se eluye desde el recubrimiento antes de 3 dfas.