ES2713196T3

ES2713196T3 - Compuestos de biarilo útiles para el tratamiento de enfermedades humanas en oncología, neurología e inmunología

Info

Publication number: ES2713196T3
Application number: ES14825000T
Authority: ES
Inventors: Brian T Hopkins; Bin Ma; Timothy Raymond Chan; Gnanasambandam Kumaravel; Hua Miao; Andrea Bertolotti-Ciarlet; Kevin Otipoby
Original assignee: Sunesis Pharmaceuticals Inc; Biogen MA Inc
Current assignee: Biogen MA Inc; Viracta Therapeutics Inc
Priority date: 2013-12-11
Filing date: 2014-12-11
Publication date: 2019-05-20
Anticipated expiration: 2034-12-11
Also published as: EP3080122A1; EP3444251B1; US10280169B2; HK1230183A1; EP3080122B1; WO2015089327A1; US20160318935A1; EP3444251A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I': **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: uno de A1 y A3 es N-R5, O, o S, y: i) A2es N, O, o S, y el otro de A1 y A3 es CH; o ii) A2es C-R6, y el otro de A1 y A3 se selecciona de entre C-R5 y N; A4 se selecciona de entre C-H y N; Q1 se selecciona de entre C-R7 y N; Q2 se selecciona de entre C-R7 y N; Q3 se selecciona de entre C-R7 y N; donde, a lo sumo, uno de Q1, Q2, y Q3 es N; R1 se selecciona de entre -N(R)2, fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, carbociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, donde dicho fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, carbociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y arilo bicíclico de 8 a 10 miembros son opcionalmente sustituidos por uno o más R10; R2 es H o alifático C1-6, o R1 y R2, junto con sus átomos intervinientes, forman un anillo seleccionado de entre heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, heterociclilo bicíclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, o heteroarilo bicíclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más R20; R3 se selecciona de entre H, halógeno, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, y alifático C1-6, donde el grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido por hidroxilo; R4 se selecciona de entre H, halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, y alifático C1-6, donde dicho alifático C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más R40; o R3 y R4, junto con sus átomos intervinientes, forman el Anillo A fusionado seleccionado de entre un carbociclo monocíclico fusionado de 5 a 7 miembros, un heterociclo monocíclico fusionado de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, donde dicho Anillo A fusionado está opcionalmente sustituido por uno o más R40; cada R5 se selecciona de entre H y alifático C1-6; R6 se selecciona de entre H, fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, heterociclilo bicíclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, donde dicho fenilo, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, heterociclilo bicíclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, son opcionalmente sustituidos por uno o más R60; o R5 y R6, tomados en conjunto con sus átomos intervinientes, forman un carbociclo monocíclico fusionado de 5 a 7 miembros o un heterociclo monocíclico fusionado de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; donde dicho carbociclo o heterociclo monocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más R60; cada R7 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, o alifático C1-6; y cada R es independientemente hidrógeno o alifático C1-6, fenilo, anillo carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con 25 entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, donde dicho alifático C1-6, fenilo, anillo carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, están opcionalmente sustituidos por uno o más R60; o dos grupos de R en el mismo nitrógeno se toman en conjunto con sus átomos intervinientes para formar un anillo seleccionado de entre heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por uno o más R60; cada R10se selecciona independientemente de entre halógeno, -OR10a, alifático C1-6, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, donde dicho alifático C1-6, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, están opcionalmente sustituidos por uno o más R15; cada R15 se selecciona independientemente de entre halógeno y -OR15a; R10a es alquilo C1-6; R15a es alquilo C1-6; cada R20se selecciona independientemente de entre halógeno, alifático C1-6, carbociclilo saturado o parcialmente 45 insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, donde dicho alifático C1-6, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, están opcionalmente sustituidos por uno o más R15; cada R40 está independientemente seleccionado de entre halógeno, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)(R40b), -N(R40a)C(O)2(R40a), -OR40a, -SR40a, y -C(O)2R40a; cada R40a se selecciona independientemente de entre H y alquilo C1-6; o dos grupos de R40a en el mismo nitrógeno se toman en conjunto con sus átomos intervinientes para formar un anillo seleccionado de entre heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; cada R40b se selecciona independientemente de entre alquenilo C2-6 y heterociclilo de 5 o 6 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, donde dicho heterociclilo de 5 o 6 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, está opcionalmente sustituido por uno o más R45; R45 es alquilo C1-6; cada R60 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6, -OR60a, -N(R60a)2, -C(O)N(R60a)2; -C(O)2R60a; -C(O)R60b, carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre 5 oxígeno, nitrógeno, o azufre, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, donde dicho carbociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno, o azufre, están opcionalmente sustituidos por uno o más R65; R60a se selecciona de entre H y alquilo C1-6; o dos grupos de R60a se toman en conjunto con sus átomos intervinientes para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno, o azufre; R60b es un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros; cada R65 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6, -OR65a, -N(R65a)2, -C(O)2R65a, -S(O)2R65b, y -S(O)2(NR65a)2; R65a se selecciona de entre H y alquilo C1-6; y R65b es alquilo C1-6; donde el compuesto es diferente a: **Fórmula**

Description

DESCRIPCION

Compuestos de biarilo utiles para el tratamiento de enfermedades humanas en oncologfa, neurologfa e inmunologfa Referenda cruzada a solicitudes relacionadas

La presente invencion reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos N.° 61/914.891, presentada el 11 de diciembre de 2013.

Antecedentes de la invencion

Las protefnas quinasas son una gran familia multigenica compuesta por mas de 500 protefnas que desempenan una funcion fundamental en el desarrollo y tratamiento de varias enfermedades humanas en los campos de oncologfa, neurologfa e inmunologfa. Las quinasas Tec son tirosina quinasas no receptoras compuestas por cinco miembros (Tec (tirosina quinasa expresada en carcinoma hepatocelular), Btk (tirosina quinasa de Bruton), Itk (quinasa de celulas T inducible por interleucina 2 (IL-2); tambien conocida como Emt o Tsk), Rlk (quinasa de linfocitos en reposo; tambien conocida como Txk) y Bmx (gen en el cromosoma X de la tirosina quinasa de la medula osea; tambien conocido como Etk)) y estan principalmente expresadas en celulas hematopoyeticas, aunque la expresion de Bmx y Tec se ha detectado en celulas endoteliales y hepaticas. Las quinasas Tec (Itk, Rlk y Tec) se expresan en celulas T y todas ellas se activan cadena abajo del receptor de celulas T (TCR). La Btk es un mediador cadena abajo de senalizacion de receptor de celulas B (BCR) que esta implicado en la regulacion de la activacion, proliferacion y diferenciacion de celulas B. Mas especfficamente, la Btk contiene un dominio PH que se une a fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3). La union al PIP3 induce a la Btk a fosforilar la fosfolipasa C (PLC^y), que a su vez hidroliza el PIP2 para producir dos mensajeros secundarios, inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), que activan la protefna quinasa PKC, que posteriormente induce la senalizacion de celulas B adicional. Las mutaciones que desactivan la actividad enzimatica de Btk producen el sfndrome ALX (agammaglobulinemia ligada al cromosoma X), una inmunodeficiencia primaria. Teniendo en cuenta las funciones clave que desempenan las quinasas Tec en la senalizacion de tanto las celulas B como las celulas T, las quinasas Tec son objeto de interes para los trastornos autoinmunes.

En consecuencia, existe una gran necesidad en la tecnica de disponer de inhibidores eficaces de Btk. La presente invencion satisface esta y otras necesidades.

Resumen de la invencion

En ciertas realizaciones, la presente invencion proporciona un compuesto de la formula I:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de R1, R2 R3, R4, Q1, Q2, Q3, A1, A2, A3, y A4 es como se define y se describe en la reivindicacion 1.

En algunas realizaciones, la presente invencion tambien proporciona procedimientos para utilizar los compuestos de la formula I. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona procedimientos para detectar la actividad de la tirosina quinasa de Bruton (Btk) en sangre entera.

Breve descripcion de los dibujos

Las ensenanzas descritas en el presente documento se comprenderan mejor a partir de la siguiente descripcion de diversas realizaciones ilustrativas, cuando se analicen junto con los dibujos que la acompanan. Los dibujos descritos a continuacion tienen fines ilustrativos.

La Fig. 1 es un grafico de BTK fosforilada en sangre entera murina puesta en contacto con diversas concentraciones del agente de prueba Compuesto A (estructura representada).

La Fig. 2 es un grafico de porcentaje de inhibicion de BTK fosforilada medida en sangre entera murina respecto de la concentracion de agente de prueba Compuesto A administrado por via oral.

La Fig. 3A es un grafico que representa la CI50 para el agente de prueba Compuesto A despues de entrar en contacto con sangre entera de un control sano.

La Fig. 3B es un grafico que representa la CI50 para el agente de prueba Compuesto A despues de entrar en contacto con sangre entera de 19 controles sanos.

La Fig. 3C es un grafico que representa la CI50 para el agente de prueba Compuesto A despues de entrar en contacto con sangre entera de un paciente de LES.

Descripcion detallada de ciertas realizaciones

En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un compuesto de la formula I:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define adicionalmente en la reivindicacion 1, donde:

uno de A1 y A3 es N-R5, O, o S, y:

i) A2 es N, O, o S, y el otro de A1 y A3 es CH; o

ii) A2es C-R6, y el otro de A1 y A3 se selecciona de entre C-R5 y N;

A4 se selecciona de entre C-H y N;

Q1 se selecciona de entre C-R7 y N;

Q se selecciona de entre C-R y N;

donde, a lo sumo, uno de Q1, Q2, y Q3 es N;

R1 es -N(R⁾²o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, carbociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y arilo bicfclico de 8 a 10 miembros;

R2 es H o alifatico C^1-6opcionalmente sustituido,

o R1 y R2, junto con sus atomos intervinientes, forman un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de entre heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno;

R3 se selecciona de entre H, halogeno, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, y alifatico Ci -6 opcionalmente sustituido; R4 se selecciona de entre H, halogeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, y alifatico C1-6 opcionalmente sustituido;

o R3 y R4 , junto con sus atomos intervinientes, forman un Anillo A fusionado opcionalmente sustituido, donde el Anillo A fusionado se selecciona de entre un carbociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros y un heterociclo fusionado de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre; cada R5 se selecciona de entre H y alifatico Ci - 6;

R6 se selecciona de entre H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre; o

R5 y R6 , junto con sus atomos intervinientes, forman un carbociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre;

cada R7 se selecciona independientemente de entre H, halogeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, o alifatico C1-6 opcionalmente sustituido; y

cada R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alifatico C1-6, fenilo, anillo carbocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o:

dos grupos R en el mismo nitrogeno se toman en conjunto con sus atomos intervinientes para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de entre heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre;

donde el compuesto es diferente a:

Definiciones

Los compuestos de la presente invencion incluyen los descritos anteriormente en terminos generales, y se ilustran adicionalmente con las clases, subclases y especies descritas en el presente documento. Como se utilizan en el presente documento, las siguientes definiciones seran aplicables a menos que se indique lo contrario. A los efectos de la presente invencion, los elementos qufmicos se identifican de acuerdo con la Tabla periodica de los elementos, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Por otra parte, los principios generales de qufmica organica se describen en «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y «March's Advanced Organic Chemistry», ⁵a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyo contenido completo se incorpora al presente documento como referencia.

Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen su significado convencional en las tecnicas qufmica y biologica. Las estructuras y formulas qufmicas expuestas en el presente documento se construyen de acuerdo con las reglas estandar de Valencia qufmica conocidas en las tecnicas qufmicas.

Los terminos «alifatico» o «grupo alifatico», como se utilizan en el presente documento, significan una cadena de hidrocarburos lineal (es decir, sin ramificaciones), o ramificada, sustituida o sin sustituir que esta completamente saturada o que contiene una o mas unidades de insaturacion, o un hidrocarburo monocfclico o hidrocarburo bicfclico que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico (tambien denominado en la presente invencion «carbociclilo», «cicloalifatico» o «cicloalquilo»), que tiene un unico punto de union con el resto de la molecula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifaticos contienen de 1 a 6 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, los grupos alifaticos contienen de 1 a 5 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, los grupos alifaticos contienen de 1 a 4 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, los grupos alifaticos contienen de 1 a 3 atomos de carbono alifaticos, e incluso en otras realizaciones, los grupos alifaticos contienen de 1 a 2 atomos de carbono alifaticos. En algunas realizaciones, «cicloalifatico» (o «carbociclilo» o «cicloalquilo») se refiere a un hidrocarburo C3-C7 monocfclico que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico, que tiene un unico punto de union con el resto de la molecula. Los grupos alifaticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir e hfbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.

El termino «carbociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros» se refiere a un hidrocarburo monocfclico que comparte dos o tres atomos con la estructura central. A modo de ilustracion, el Compuesto 154 tiene un carbociclo monocfclico fusionado de 5 miembros, como se indica con las lfneas punteadas a continuacion:

El termino «heteroatomo» significa uno o mas de oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo, o silicona (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrogeno, azufre, fosforo, o silicona; la forma cuaternizada de cualquier nitrogeno basico o; un nitrogeno sustituible de un anillo heterocfclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+(como en pirrolidinilo sustituido en N)).

El termino «insaturado», como se utiliza en el presente documento, significa que una fraccion tiene una o mas unidades de insaturacion.

El termino «alquileno» hace referencia a un grupo alquilo bivalente. Una «cadena de alquileno» es un grupo polimetileno, es decir, -(CH²)n-, donde n es un numero entero positivo, preferentemente entre 1 y 6, entre 1 y 4, entre 1 y 3, entre 1 y 2, o entre 2 y 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el cual uno o mas atomos de hidrogeno de metileno son reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes apropiados incluyen los descritos a continuacion para un grupo alifatico sustituido.

El termino «halogeno» significa F, Cl, Br o I.

El termino «arilo» utilizado solo o como parte de una fraccion mayor como en «aralquilo», «aralcoxi», o «ariloxialquilo» se refiere a sistemas de anillos monocfclicos y bicfclicos que tienen un total de 5 a 10 miembros de anillo, donde al menos un anillo del sistema es aromatico y donde cada anillo del sistema contiene de tres a siete miembros de anillo. El termino «arilo» se puede utilizar de manera intercambiable con el termino «anillo arilo». En algunas realizaciones, un grupo arilo bicfclico de 8 a 10 miembros es un anillo de naftilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones de la presente invencion, «arilo» se refiere a un sistema de anillos aromaticos que incluye, sin caracter restrictive, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden tener uno o mas sustituyentes. Tambien queda comprendido dentro del alcance del termino «arilo», como se utiliza en el presente documento, un grupo en el cual un anillo aromatico se fusiona con uno o mas anillos no aromaticos, tales como indanilo, ftalidimidilo, naftimidilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo, y similares.

Los terminos «heteroarilo» y «heteroar-» utilizados solos o como parte de una fraccion mayor, p. ej., «heteroaralquilo» o «heteroaralcoxi», se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 atomos de anillo, preferentemente 5, 6 o 9 atomos de anillo; con 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz dclica; y que tienen, ademas de atomos de carbono, de uno a cinco heteroatomos. Los grupos heteroarilo incluyen, sin caracter restrictivo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, y pteridinilo. Los terminos «heteroarilo» y «heteroar-», como se utilizan en el presente documento, tambien incluyen grupos en los cuales un anillo heteroaromatico se fusiona con uno o mas anillos arilo, cicloalifaticos o heterociclilo, donde el radical o punto de union esta en el anillo heteroaromatico. Los ejemplos no restrictivos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[2,3-b]-1,4-oxacin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono o bicfclico. El termino «heteroarilo» se puede utilizar de manera intercambiable con los terminos «anillo heteroarilo», «grupo heteroarilo», o «heteroaromatico», cualquiera de los cuales incluye anillos que son opcionalmente sustituidos. El termino «heteroaralquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, donde, de manera independiente, las porciones alquilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidas.

Como se utiliza en el presente documento, los terminos «heterociclilo», «radical heterocfclico», y «anillo heterocfclico» se utilizan de manera intercambiable y se refieren a una fraccion monocfclica de 5 a 7 miembros o una fraccion heterocfclica bicfclica de 7 a 10 miembros estables que estan o bien saturadas o parcialmente insaturadas, y que tienen, ademas de atomos de carbono, uno o mas, preferentemente de uno a cuatro, heteroatomos, como se define mas arriba. Cuando se utiliza en este contexto con referencia a un atomo de anillo, el termino «nitrogeno» incluye un nitrogeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, azufre o nitrogeno, el nitrogeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en pirrolidinilo sustituido en N).

Un anillo heterocfclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una estructura estable y cualquiera de los atomos del anillo puede ser opcionalmente sustituido. Entre los ejemplos de dichos radicales heterocfclicos saturados o parcialmente insaturados se incluyen, sin caracter restrictivo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenil pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, y quinuclidinilo. Los terminos «heterociclilo», «anillo heterociclilo», «grupo heterocfclico», «fraccion heterocfclica», y «radical heterocfclico» se utilizan de manera intercambiable en el presente documento, y tambien incluyen grupos en los cuales un anillo heterociclilo se fusiona con uno o mas anillos arilo, heteroarilo o cicloalifatico, tal somo indolinilo, 3H-indolilo; cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de union esta en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono o bicfclico. El termino «heterociclilalquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, donde, de manera independiente, las porciones alquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidas.

El termino «heterociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros» se refiere a una fraccion heterocfclica monocfclica que comparte dos o tres atomos con la estructura central.

Como se utiliza en el presente documento, el termino «parcialmente insaturado» se refiere a una fraccion de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. El termino «parcialmente insaturado» pretende abarcar anillos que tienen multiples sitios de insaturacion, pero no pretende incluir fracciones arilo o heteroarilo, tal como se define en el presente documento.

Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invencion pueden contener fracciones «opcionalmente sustituidas». En general, el termino «sustituido», ya sea precedido por el termino «opcionalmente» o no, significa que uno o mas hidrogenos de la fraccion designada son reemplazados por un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo «opcionalmente sustituido» puede tener un sustituyente adecuado en cada posicion sustituible del grupo, y cuando mas de una posicion en cualquier estructura dada puede ser sustituida por mas de un sustituyente seleccionado de un grupo especffico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posicion. Las combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invencion son preferentemente aquellas que dan como resultado la formacion de compuestos estables o qufmicamente viables. El termino «estable», como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su produccion, deteccion y, en ciertas realizaciones, su recuperacion, purificacion y uso para uno o mas de los propositos descritos en el presente documento.

Los sustituyentes monovalentes adecuados en un atomo de carbono sustituible de un grupo «opcionalmente sustituido» son, independientemente halogeno; -(CH²)o-⁴R°; -(CH²)o-⁴OR°; -O(CH²)o-⁴R°, -O-(CH²)o-⁴C(O)OR°; -(CH²)o-⁴CH(OR°)²; -(CH²)o-⁴SR°; -(CH²)o-⁴Ph, que se pueden sustituir por R°; -(CH²)o-⁴O(CH²)o-iPh que se puede sustituir por R°; -CH=CHPh, que se puede sustituir por R°; -(CH²)o-⁴O(CH²)o-i-piridilo que se puede sustituir por R°; -NO²; -CN; -N³; -(CH²)o-⁴N(R°)²; -(CH²)o-⁴N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH²)o-⁴N(R°)C(O)NR°²; -N(R°)C(S)NR°²; -(CH²)o-⁴N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°²; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH²)o-⁴C(O)R°; -C(S)R°; -(CH²)o-⁴C(O)OR°; -(CH²)o-⁴C(O)SR°; -(CH²)o-⁴C(O)OSiR°³; -(CH²)o-⁴OC(O)R°; -OC(O)(CH²)o-⁴SR-, SC(S)SR°; -(CH²)o-⁴SC(O)R°; -(CH²)o-⁴C(O)NR°²; -C(S)NR°²; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH²)o-⁴OC(O)NR°²; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH²C(O)R°-C(NOR°)R°; -(CH²)o-⁴SSR°; -(CH²)o-⁴S(O)²R°; -(CH²)o-⁴S(O)²OR°; -(CH²)o-⁴OS(O)²R°; -S(O)²NR°²; -(CH²)o-⁴S(O)R°; -N(R°)S(O)²NR°²; -N(R°)S(O)²R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°²; -P(O)²R°; -P(O)R°²; -OP(O)R°²; -OP(O)(OR°)²; SiR°³; -(alquileno Ci-⁴lineal o ramificado)O-N(R°)²; o -(alquileno Ci^-4lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)², donde cada R° se puede sustituir como se define mas adelante y es independientemente hidrogeno, alifatico C¹-⁶, -CH²Ph, -O(CH²)o-iPh, -CH²-(anillo heteroarilo de 5 a ⁶miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a ⁶miembros que tiene de o a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre, o, independientemente de la definicion anterior, dos ocurrencias independientes de R°, tomadas en conjunto con su uno o mas atomos intervinientes forman un anillo mono o bicfclico saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3 a 12 miembros con entre o y 4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre, que se pueden sustituir como se indica a continuacion.

Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos ocurrencias independientes de R° junto con sus atomos intervinientes), son independientemente halogeno, -(CH²)o-²R\ -(haloR^), -(CH²)o-²OH, -(CH²)o-²OR\ -(CH²)o-²CH(OR^)²; -O(haloR^), -CN, -N³, -(CH²)o-²C(O)R\ -(CH²)o-²C(O)OH, -(CH²)o-²C(O)OR -(CH²)o-²SR^ , -(CH²)o-²SH, -(CH²)o-²NH², -(CH²)o-²NHR\ -(CH²)o-²NR ^{2^}, -NO², -S iR \ -OSiR\ -C(O)SR\ -(alquileno C^1.4lineal o ramificado)C(O)OR\ o -SSR ^ donde cada R^ esta sin sustituir o cuando esta precedido por «halo» se sustituye unicamente por uno o mas halogenos, y se selecciona independientemente de entre alifatico C¹-⁴, -CH²Ph, -O(CH²)o-¹Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a 6 miembros con entre o y 4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un atomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.

Los sustituyentes divalentes adecuados en un atomo de carbono saturado de un grupo «opcionalmente sustituido» incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*², =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)²R*, =NR , =NOR*, -O(C(R*²))^mO-, o -S(C(R*²))²-³S-, donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de entre hidrogeno, alifatico C^1-6que se puede sustituir como se indica mas adelante, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a 6 miembros con entre o y 4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que estan unidos a carbonos sustituibles vednales de un grupo «opcionalmente sustituido» incluyen: -O(CR*²)²-³O-, donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de entre hidrogeno, alifatico C^1-6que puede ser sustituido como se define a continuacion, o un anillo de 5 a 6 miembros sin sustituir, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene de o a 4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre.

Los sustituyentes adecuados en el grupo alifatico de R* incluyen halogeno,-R\ -(haloR^), -OH, -OR\ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR\ -NH², -NHR\ -NR^, o -NO², donde cada R^ esta sin sustituir o donde esta precedido por «halo» se sustituye unicamente por uno o mas halogenos, y es independientemente alifatico C¹-⁴, -CH²Ph, -O(CH²)o-¹Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a 6 miembros con entre o y 4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre.

Los sustituyentes adecuados en un nitrogeno sustituible de un grupo «opcionalmente sustituido» incluyen -Rf , -NRf ², -C(O)Rf , -C(O)ORf , -C(O)C(O)Rt , -C(O)CH²C(O)Rf , -S(O)²Rf , -S(O^NRf², -C(S)NRf², -C(NH)NRf², o -N(Rf )S(O)²Rf ; donde cada Rf es independientemente hidrogeno, alifatico C^1-6que se puede sustituir como se indica mas adelante, -OPh sin sustituir, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a 6 miembros con entre o y 4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre, o, independientemente de la definicion anterior, dos ocurrencias independientes de Rf , tomadas en conjunto con su uno o mas atomos intervinientes, forman un anillo mono o bicfclico sin sustituir, saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3 a 12 miembros con entre o y 4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre.

Los sustituyentes adecuados en el grupo alifatico de Rf son independientemente halogeno,-R\ -(haloR^), -OH, -OR\ -O(haloR )^, -CN, -C(O)OH, -C(O)OR\ -NH2, -NHR\ -NR^, o -NO2, donde cada R^ esta sin sustituir o donde esta precedido por «halo» se sustituye unicamente por uno o mas halogenos, y es independientemente alifatico C1.4, -CH2Ph, -O(CH2)o -iPh, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a 6 miembros con entre 0 y 4 heteroatomos seleccionados independientemente de entre nitrogeno, oxfgeno o azufre.

Como se usa en el presente documento, el termino «sal farmaceuticamente aceptable» se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del buen criterio medico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritacion, respuesta alergica y similares, y son proporcionales con una relacion razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmaceuticamente aceptables son conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col., describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.

En ciertas realizaciones, las formas neutras de los compuestos se regeneran poniendo la sal en contacto con una base o acido y aislando el compuesto parental de la forma convencional. En algunas realizaciones, la forma parental del compuesto difiere de las diversas formas de sales en ciertas propiedades ffsicas, tales como solubilidad en disolventes polares.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir todas las formas isomericas (por ejemplo, enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, los isomeros de doble enlace Z y E y los isomeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isomeros estereoqufmicos simples, asf como las mezclas enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales) de los presentes compuestos estan dentro del alcance de la invencion. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautomericas de los compuestos de la invencion estan comprendidas dentro del alcance de la invencion. Ademas, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente invencion, incluida la sustitucion de hidrogeno por deuterio o tritio, o la sustitucion de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C estan comprendidos dentro del alcance de esta invencion. Dichos compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas analfticas, como sondas en ensayos biologicos o como agentes terapeuticos de acuerdo con la presente invencion.

El termino «oxo», como se utiliza en el presente documento, significa un oxfgeno con un enlace doble a un atomo de carbono, formando de este modo un carbonilo.

Un experto en la materia apreciara que los procedimientos sinteticos, como se describen en el presente documento utilizan una variedad de grupos protectores. Con el termino «grupo protector», como se utiliza en el presente documento, se hace referencia a que una fraccion funcional particular, p. ej., O, S, o N se enmascara o bloquea permitiendo, si se desea, que se lleve a cabo una reaccion de manera selectiva en otro sitio reactivo en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos en la tecnica e incluyen los descritos en detalle en «Protecting Groups in Organic Synthesis», T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edicion, John Wiley & Sons, 1999. En ciertas realizaciones, un grupo protector reacciona de manera selectiva con buen rendimiento para ofrecer un sustrato protegido que sea estable a las reacciones proyectadas; el grupo protector se puede eliminar, preferentemente, de manera selectiva, mediante reactivos preferentemente no toxicos y faciles de conseguir que no atacan los otros grupos funcionales; el grupo protector forma un derivado separable (mas preferentemente sin la generacion de nuevos centros estereogenicos); y el grupo protector preferentemente tendra un mfnimo de funcionalidad adicional para evitar sitios adicionales de reaccion. Como se detalla en el presente documento, se pueden utilizar grupos protectores de oxfgeno, azufre, nitrogeno y carbono. Los grupos aminoprotectores incluyen carbamato de metilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(W,W-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de f-butilo (BOC), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de /V-hidroxipiperidinilo, alquilditiocarbamato, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato dep-nitobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2 trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de m-cloro-p-aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de fenil(onitrofenil)metilo, derivado de V-p-toluensulfonilaminocarbonilo, derivado de V-fenilaminotiocarbonilo, carbamato de f-amilo, carbamato de p-cianobencilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de p-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de isoborinilo, carbamato de isobutilo, carbamato de 1 -metil-1 -feniletilo, carbamato de 1 -metil-1 -(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, derivado de W-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de W-acetilmetionina, onitrobenzamida, o-(benzoiloximetil)benzamida, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, W-ftalimida, W-2,5-dimetilpi rro l, W-metilamina, W-alilamina, W-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), W-3-acetoxipropilamina, W-bencilamina, W-trifenilmetilamina (Tr), N'-oxido de W-2-picolilamino, W-1,1-dimetiltiometilenamina, W-bencilideneamina, W-p-metoxibencilideneamina, W-(W'W'-dimetilaminometilen)amina, WW-isopropilidenediamina, W-p-nitrobencilideneamina, W-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina, W-ciclohexilideneamina, W-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de W-borano, derivado de acido W-difenilborfnico, W-nitroamina, W-nitrosoamina, W-oxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), dialquil fosforamidatos, dibencil fosforamidato, difenil fosforamidato, bencenosulfonamida, o-nitrobencenosulfonamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfonamida, pentaclorobencenosulfonamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfonamida, trifenilmetilsulfonamida, p-toluensulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4 metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), metanosulfonamida (Ms), ptrimetilsililetanosulfonamida (SES), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, y fenacilsulfonamida. En el presente documento se detallan grupos protectores ejemplares; no obstante, se apreciara que la presente invencion no pretende estar limitada a estos grupos protectores; mas bien, es posible identificar una variedad de grupos protectores equivalentes adicionales utilizando los criterios mencionados y utilizados en el procedimiento de la presente invencion. Asimismo, Greene y Wuts (ver mas arriba) describen una variedad de grupos protectores.

El simbolo «'/w '», salvo cuando se utiliza como un enlace para representar estereoquimica desconocida o mixta, denota el punto de union de una fraccion qufmica al resto de una molecula o formula qufmica.

Los artfculos «un» y «una» se usan en el presente documento para referirse a un o mas de un (es decir, por lo menos uno) objeto gramatical del artfculo. A modo de ejemplo, «un elemento» significa un elemento o mas de un elemento.

Un «regimen de dosificacion» (o «regimen terapeutico»), como se utiliza en el presente documento, es un conjunto de dosis unitarias (normalmente mas de una) que se administran individualmente a un sujeto, normalmente separadas por perfodos de tiempo. En algunas realizaciones, un agente terapeutico determinado tiene un regimen de dosificacion recomendado, que puede implicar una o mas dosis. En algunas realizaciones, un regimen de dosificacion comprende una pluralidad de dosis cada una de las cuales estan separadas unas de otras por un perfodo de tiempo de la misma duracion; en algunas realizaciones, un regimen de dosificacion comprende una pluralidad de dosis y al menos dos perfodos de tiempo diferentes que separan dosis individuales.

Tal y como se desprendera del contexto, una muestra de «referencia» o sujeto es una que es suficientemente similar a una muestra o sujeto de interes particular como para permitir una comparacion pertinente. En algunas realizaciones, la informacion sobre una muestra de referencia se obtiene simultaneamente con informacion sobre una muestra particular. En algunas realizaciones, la informacion sobre una muestra de referencia es historica. En algunas realizaciones, la informacion sobre una muestra de referencia se almacena, por ejemplo, en un medio legible por ordenador. En algunas realizaciones, la comparacion de una muestra de interes particular con una muestra de referencia establece identidad, similitud o diferencia de la muestra de interes particular respecto de la referencia.

Como se utiliza en el presente documento, el termino «muestra» se refiere a una muestra biologica obtenida o derivada de una fuente de interes, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una fuente de interes comprende un organismo, tal como un animal o un ser humano. En algunas realizaciones, una muestra biologica comprende tejido o fluido biologico. En algunas realizaciones, una muestra biologica puede ser o comprender medula osea; sangre, p. ej., sangre entera, celulas sangufneas; ascitis; muestras de biopsia con aguja fina o de tejido; fluidos corporales que contienen celulas; acidos nucleicos de flotacion libre; esputo; saliva; lfquido cefalorraqufdeo; lfquido peritoneal; fluido pleural; heces; linfa; fluidos ginecologicos; muestras cutaneas; muestras vaginales; muestras bucales; muestras nasales; lavados tales como lavados intestinales o lavados broncoalveolares; aspirados; raspados; muestras de medula osea; muestras de biopsia de tejido; muestras quirurgicas; heces, otros fluidos corporales, secreciones, y/o excreciones; y/o celulas de estos, etc. En algunas realizaciones, una muestra biologica es o comprende celulas obtenidas de un sujeto. En algunas realizaciones, las celulas obtenidas son o incluyen celulas de un sujeto del cual se obtiene la muestra. En algunas realizaciones, una muestra es una «muestra primaria» obtenida directamente de una fuente de interes mediante medios apropiados. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una muestra biologica primaria se obtiene mediante procedimientos seleccionados de entre el grupo compuesto por biopsia (p. ej., aspiracion con aguja fina o biopsia de tejido), cirugfa, extraccion de fluido corporal (p.

ej., sangre (p. ej., sangre entera), linfa, heces, etc). En algunas realizaciones, como indicara el contexto, el termino «muestra» se refiere a una preparacion que se obtiene procesando (p. ej., eliminando uno o mas componentes de y/o anadiendo uno o mas agentes a) una muestra primaria. Por ejemplo, filtrando con una membrana semipermeable. Dicha «muestra procesada» puede comprender, por ejemplo, acidos nucleicos o protefnas extrafdos de una muestra u obtenidos sometiendo una muestra primaria a tecnicas tales como amplificacion o transcripcion inversa de ARNm, aislamiento y/o purificacion de ciertos componentes, etc.

En general, una «molecula pequena» es una molecula cuyo tamano es inferior a alrededor de 5 kilodaltons (kD). En algunas realizaciones, la molecula pequena es inferior a 4 kD, 3 kD, 2 kD, o 1 kD. En algunas realizaciones, la molecula pequena es inferior a 800 daltons (D), 600 D, 500 D, 400 D, 300 D, 200 D, o 100 D. En algunas realizaciones, las moleculas pequenas son no polimericas.

Como se utiliza en el presente documento, la frase «agente terapeutico» se refiere a cualquier agente que tiene un efecto terapeutico y/o provoca un efecto biologico y/o farmacologico deseado, cuando se administra a un sujeto. Como se utiliza en el presente documento, el termino «cantidad terapeuticamente efectiva» se refiere a una cantidad de un agente terapeutico que confiere un efecto terapeutico en el sujeto tratado, con una relacion beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico. El efecto terapeutico puede ser objetivo (es decir, cuantificable mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicacion de, o siente, un efecto). En particular, la «cantidad terapeuticamente efectiva» se refiere a una cantidad de un agente terapeutico efectivo para tratar, mejorar o impedir una enfermedad o afeccion deseada, o para exhibir un efecto terapeutico o preventivo detectable, tal como mejorando sfntomas asociados con la enfermedad, impidiendo o retrasando el inicio de la enfermedad, y/o tambien disminuyendo la gravedad o frecuencia de los sfntomas de la enfermedad. Una cantidad terapeuticamente efectiva se administra comunmente con un regimen de dosificacion que puede comprender multiples dosis unitarias. Para cualquier agente terapeutico particular, una cantidad terapeuticamente efectiva (y/o una dosis unitaria apropiada dentro de un regimen de dosificacion eficaz) puede variar, por ejemplo, de acuerdo con la via de administracion, en combinacion con otros agentes farmaceuticos. Asimismo, la cantidad especffica terapeuticamente efectiva (y/o dosis unitaria) para cualquier sujeto en particular puede depender de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se esta tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del agente terapeutico especffico empleado; la composicion especffica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del sujeto; el tiempo de administracion, la via de administracion, y/o la tasa de excrecion o metabolismo del agente terapeutico especffico empleado; la duracion del tratamiento; y factores similares bien conocidos en la tecnica medica.

Como se utiliza en el presente documento, el termino «tratamiento» (asf como tambien «tratar» o «tratando») se refiere a cualquier administracion de una sustancia (p. ej., composiciones proporcionadas) que, parcial o totalmente, alivien, mejoren, disminuyan, inhiban, retrasen el inicio de, reduzcan la gravedad de, y/o reduzcan la incidencia de uno o mas sfntomas, rasgos y/o causas de, una enfermedad, trastorno y/o afeccion en particular. Dicho tratamiento puede ser de un sujeto que no muestra signos de la enfermedad, trastorno y/o afeccion correspondiente y/o de un sujeto que muestra unicamente signos de la enfermedad, trastorno y/o afeccion. Como alternativa o de manera adicional, dicho tratamiento puede ser de un sujeto que muestra uno o mas signos establecidos de la enfermedad, trastorno y/o afeccion correspondiente. En algunas realizaciones, el tratamiento puede ser de un sujeto que ha sido diagnosticado como que padece la enfermedad, trastorno, y/o afeccion correspondiente. En algunas realizaciones, el tratamiento puede ser de un sujeto conocido por tener uno o mas factores de susceptibilidad que estan estadfsticamente correlacionados con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, trastorno, y/o afeccion correspondiente.

1. Compuestos

Como se describio anteriormente, en ciertas realizaciones los compuestos proporcionados son de la formula I:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de R1, R2, R3 R4, Q1, Q2, Q3, A1, A2, A3, y A4 es como se define anteriormente y se describe de acuerdo con las clases y subclases del presente documento, tanto solo como en combinacion.

Como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, las referencias a la formula I tambien incluyen todos los subgeneros de la formula I definidos y descritos en el presente documento (p. ej., formulas I', Il-a, Il-b, II-c, Il-d, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-d, IVa, IV-b, IV-c, IV-d, V-a, V-b, V-c, V-d, Vl-a, Vl-b, VI-c, Vl-d, VII-a, Vll-b, Vll-c, Vll-d, Vll-e, y Vll-f).

En algunas realizaciones, uno de A1 y A3 es N-R5 , O, o S, A2 es N, O, o S, y el otro de A1 y A3 es CH. En algunas realizaciones, uno de A1 y A3 es N-R5 , O, o S, A2 es N, y el otro de A1 y A3 es CH. En algunas realizaciones, uno de A1 y A3 es N-R5 , A2 es N, y el otro de A 1 y A3 es CH.

^E2 ^{A es C-R}6 ^{, y}^ ^{el otro de A 1 y A}3 ^{se selecciona de entre C-} _R ⁿ5 _y ^al

_N^^g

_. ^un

_E ^a

_n ^s

_a ^r

_l ^e

_g ^a

_u ^l

_n ^iz

_a ^a

_s ^ci

_r ^o

_e ⁿ

_a ^e

_l ^s

_z ^,

_ac ^u

_i ^no

_n ^{de A y J} _d ^A

_{e A} ^es1 ^N

_A ^-R3 _e ^,

_s ^O,

_N- ^o

_R ^S5^,

_{i o es, uno y , A es C-R , y el otro de A y A se selecciona de entre C-}R5 y N.

En algunas realizaciones, A4 es C-H. En otras realizaciones, A4 es N.

En algunas realizaciones, Q ¹, Q , ²y Q ³son ⁷C-R . En algunas realizaciones, Q ¹es N, y Q ²y Q ³son ⁷C-R . En algunas realizaciones, Q2 es N, y Q1 y Q3 son C-R7. En algunas realizaciones, Q3 es N, y Q1 y Q2 son C-R7.

En ciertas realizaciones, R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, fenilo, o heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre.

En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido por halogeno, -CF3, f-butilo, o una combinacion de los mismos.

En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. En algunas realizaciones, R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre tiazolilo, tiofenilo, tiadiazolilo o imidazolilo. En algunas realizaciones, R1 es tiazolilo sustituido por f-butilo, /-propilo, metilo, o -CF3.

En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido de 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. En algunas realizaciones, R1 es piridilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 es piridilo sustituido por f-butilo o -CF3.

En otras realizaciones, R1 es heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. En algunas realizaciones, R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre piperidinilo o azetidinilo. En algunas realizaciones, R1 es piperidinilo sustituido por f-butilo o -CF3. En algunas realizaciones, R1 es azetidinilo sustituido por alquilo -OC1-6.

En algunas realizaciones, R1 es heterociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo bicfclico opcionalmente sustituido de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. En algunas realizaciones, R1 es carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros.

En algunas realizaciones, R1 esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de entre halogeno, carbocfclico C3-7, alifatico C1-6 opcionalmente sustituidos por halogeno, u -OR.

En algunas realizaciones, R1 se selecciona de entre:

En algunas realizaciones, R1 es

En ciertas realizaciones, R1 es

En algunas realizaciones, R1 es -N(R)². En algunas realizaciones, R1 es -N(R⁾²y R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre fenilo, anillo carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. En algunas realizaciones, R1 es -N(R⁾²y R es un anillo carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros.

En algunas realizaciones, R2 es hidrogeno. En algunas realizaciones, R2 es alifatico C^1-6opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es metilo.

En algunas realizaciones, R1 y R2, junto con sus atomos intervinientes, forman un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de entre heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre.

En algunas realizaciones, cuando R1 y R2 se toman en conjunto forman un heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, opcionalmente sustituidos por alifatico C^1-6o halogeno. En algunas realizaciones, cuando R1 y R2 se toman en conjunto forman un heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, opcionalmente sustituidos por halogeno, f-butilo o ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 y R2 se toman en conjunto para formar un heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros:

En algunas realizaciones, R3 es hidrogeno. En algunas realizaciones, R3 es -C(O)N(R)². En algunas realizaciones, R3 es -C(O)N(R⁾²y R es H. En ciertas realizaciones, R3 es -C(O)OR. En algunas realizaciones, R3 es alifatico C^1-6opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C¹-⁶. En algunas realizaciones, R3 es metilo. En algunas realizaciones, R3 es hidroximetilo.

En ciertas realizaciones, R4 es halogeno, -OR, -SR, -N(R)², -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)²R, -C(O)N(R)², -SO²N(R)², -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO²R, -OC(O)N(R)², o alifatico C^1.6opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es -C(O)N(R)².

En algunas realizaciones, R4 es alifatico C^1-6opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C¹-⁶. En algunas realizaciones, R4 es metilo. En algunas realizaciones, R4 es etilo. En algunas realizaciones, R4 es trifluorometilo.

En algunas realizaciones, R4 es halogeno.

En algunas realizaciones, R4 es hidrogeno.

En ciertas realizaciones, R3 y R4, junto con sus atomos intervinientes, forman el Anillo A fusionado opcionalmente sustituido (indicado por las lfneas punteadas de la siguiente estructura):

El Anillo A fusionado se selecciona de entre un carbociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros y un heterociclo monocfclico de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A fusionado es un carbociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros. Se ha de entender que en el contexto del «Anillo A fusionado», la cadena de carbonos formada por R3 y R4 es una cadena de carbonos saturada. Por ejemplo, en el compuesto I-154, el Anillo A fusionado (indicado con las lfneas punteadas en la estructura que se muestra a continuacion) es un anillo de cinco miembros en el cual R3 y R4 forman una cadena -CH2-CH2-:

En algunas realizaciones, el Anillo A fusionado es un heterociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros con 1 heteroatomo seleccionado de entre oxfgeno o nitrogeno. Se ha de entender que en el contexto del «Anillo A fusionado», la cadena formada por R3 y R4 es una cadena saturada.

En algunas realizaciones, el Anillo A fusionado es un heterociclo monocfclico fusionado de 5 miembros que tiene 1 oxfgeno. En algunas realizaciones, el Anillo A fusionado es un heterociclo monocfclico fusionado de 6 miembros que tiene 1 oxfgeno. En algunas realizaciones, el Anillo A fusionado es un heterociclo monocfclico fusionado de 7 miembros que tiene 1 oxfgeno. En algunas realizaciones, el Anillo A fusionado es un heterociclo monocfclico fusionado de 5 miembros que tiene 1 nitrogeno. En algunas realizaciones, el Anillo A fusionado es un heterociclo monocfclico fusionado e 6 miembros que tiene 1 nitrogeno. En algunas realizaciones, el Anillo A fusionado es un heterociclo monocfclico fusionado de 7 miembros que tiene 1 nitrogeno.

En algunas realizaciones, R5 es H. En otras realizaciones, R5 es alifatico C¹-⁶. En algunas realizaciones, R5 es metilo.

En algunas realizaciones, R6 es H.

En algunas realizaciones, R6 es fenilo opcionalmente sustituido.

En algunas realizaciones, R6 es heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, y azetidinilo. En algunas realizaciones, R6 es morfolinilo opcionalmente sustituido por -C(O)OH. En algunas realizaciones, R6 es piperidinilo opcionalmente sustituido por metilo, dimetilamino, -C(O)NMe2, o -C(O)OH. En algunas realizaciones, R6 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido por dimetilamino o -C(O)OH. En algunas realizaciones, R6 es piperazinilo opcionalmente sustituido por metilo. En algunas realizaciones, R6 es azetidinilo opcionalmente sustituido por dimetilamino.

En algunas realizaciones, R6 es un grupo sulfona cfclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros. En algunas realizaciones, R6 es un heterociclilo bicfclico opcionalmente sustituido de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es un heterociclilo bicfclico opcionalmente sustituido de 9 miembros con entre 2 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre.

En ciertas realizaciones, R6 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. En algunas realizaciones, R6 es pirazolilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es pirazolilo opcionalmente sustituido por metilo o etilo. En algunas realizaciones, R6 se selecciona de entre:

En algunas realizaciones, R6 es

En algunas realizaciones, R5 y R6 , tomados en conjunto con sus atomos intervinientes, forman un carbociclo monocfclico fusionado opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros o un heterociclo monocfclico fusionado opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre. Por ejemplo, en el compuesto I-141, el anillo fusionado (indicado con las lfneas punteadas en la estructura que se muestra a continuacion) es un carbociclo monocfclico de cinco miembros en el cual R5 y R6 forman una cadena -CH2-CH2-CH²-:

En ciertas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente de entre hidrogeno o halogeno. En algunas realizaciones, cada R7 es hidrogeno. En algunas realizaciones, cuando R4 es halogeno, un R7es halogeno y otros grupos de R7 son hidrogeno.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados son de la formula I':

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:

uno de A1 y A3 es N-R5 , O, o S, y:

i) A2es N, O, o S, y el otro de A1 y A3 es CH; o

ii) A2es C-R6 , y el otro de A1 y A3 se selecciona de entre C-R5 y N;

A4 se selecciona de entre C-H y N;

Q1 se selecciona de entre C-R7 y N;

Q se selecciona de entre C-R y N;

Q ³se selecciona ⁷de entre C-R y N;

donde, a lo sumo, uno de Q1 , Q2 , y Q3es N;

R1 se selecciona de entre -N(R)2, fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, carbociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y arilo bicfclico de 8 a 10 miembros, donde dicho fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, carbociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y arilo bicfclico de 8 a 10 miembros son opcionalmente sustituidos por uno o mas R10;

R2 es H o alifatico C¹-⁶,

o R1 y R2, junto con sus atomos intervinientes, forman un anillo seleccionado de entre heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido por uno o mas R20; R3 se selecciona de entre H, halogeno, -C(O)N(R)², -C(O)OR, -C(O)R, y alifatico C¹-⁶, donde el grupo alifatico C^1-6esta opcionalmente sustituido por hidroxilo;

R4 se selecciona de entre H, halogeno, -NO², -CN, -OR, -SR, -N(R)², -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)²R, -C(O)N(R)², -SO²N(R)², -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO²R, -OC(O)N(R)², y alifatico C¹.⁶, donde dicho alifatico C^1-6esta opcionalmente sustituido por uno o mas R40;

o R3 y R4, junto con sus atomos intervinientes, forman el Anillo A fusionado seleccionado de entre un carbociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros, fusionado con un heterociclo monocfclico de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho Anillo A fusionado esta opcionalmente sustituido por uno o mas R40;

cada R5 se selecciona de entre H y alifatico C¹-⁶;

R6 se selecciona de entre H, fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, son opcionalmente sustituidos por uno o mas R60; o

R5 y R6, tomados en conjunto con sus atomos intervinientes, forman un carbociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros o un heterociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre; donde dicho carbociclo o heterociclo monocfclico esta opcionalmente sustituido por uno o mas R60;

cada R7 se selecciona independientemente de entre H, halogeno, -NO², -CN, -OR, -SR, -N(R)², -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)²R, -C(O)N(R)², -SO²N(R)², -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO²R, -OC(O)N(R)², o alifatico C¹-⁶; y

cada R es independientemente hidrogeno o alifatico C¹-⁶, fenilo, anillo carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho alifatico C¹-⁶, fenilo, anillo carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, estan opcionalmente sustituidos por uno o mas R60; o

dos grupos de R en el mismo nitrogeno se toman en conjunto con sus atomos intervinientes para formar un anillo seleccionado de entre heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido por uno o mas R60;

cada R10se selecciona independientemente de entre halogeno, -OR10a, alifatico C¹-⁶, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho alifatico C-i.

6, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, estan opcionalmente sustituidos por uno o mas R15;

cada R15 se selecciona independientemente de entre halogeno y -OR15a;

R10a es alquilo C¹-⁶;

R es alquilo C¹-⁶;

cada R20se selecciona independientemente de entre halogeno, alifatico C¹-⁶, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho alifatico C¹-⁶, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, estan opcionalmente sustituidos por uno o mas R15;

cada R40 esta independientemente seleccionado de entre halogeno, heterociclilo monocfclico de 4 a 6 miembros, -N(R40a)², -N(R40a)C(O)(R40b), -N(R40a)C(O)²(R40a), -OR40a, -SR40a, y -C(O)²R40a;

cada R40a se selecciona independientemente de entre H y alquilo C¹-⁶; o dos grupos de R40a en el mismo nitrogeno se toman en conjunto con sus atomos intervinientes para formar un anillo seleccionado de entre heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre;

cada R40b se selecciona independientemente de entre alquenilo C^2-6y heterociclilo de 5 o 6 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho heterociclilo de 5 o 6 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, esta opcionalmente sustituido por uno o mas R45;

R45 es alquilo C¹-⁶;

cada R60 se selecciona independientemente de entre alquilo C¹-⁶, -OR60a, -N(R60a)², -C(O)N(R60a)²; -C(O)²R60a; -C(O)R60b, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, estan opcionalmente sustituidos por uno o mas R65;

R60a se selecciona de entre H y alquilo C¹-⁶; o dos grupos de R60a se toman en conjunto con sus atomos intervinientes para formar un heterociclilo de 3 a 6 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre;

R60b es un heterociclilo monocfclico de 5 o 6 miembros;

cada R65 se selecciona independientemente de entre alquilo C¹-⁶, -OR65a, -N(R65a)², -C(O)²R65a, -S(O)²R65b, y -S(O)2(NR65a)2;

R65a se selecciona de entre H y alquilo C¹-⁶; y

R65b es alquilo C¹-⁶;

donde el compuesto es diferente a:

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados son de las formulas Il-a, Il-b, II-c, o Il-d:

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde cada uno de R ¹, R ², R ³, R ⁴, R ⁵, ⁶R , ¹Q , ²Q , y Q ³es como se define anteriormente y se describe de acuerdo con las clases y subclases del presente documento, tanto solo como en combinacion.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados son de las formulas Ill-a, Ill-b, III-c, o Ill-d:

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde cada uno de R ¹, R ², R ³, R ⁴, R ⁶, ¹Q , ²Q y Q ³es como se define anteriormente y se describe de acuerdo con las clases y subclases del presente documento, tanto solo como en combinacion.

En ciertas realizaciones, Q1, Q2, y Q3 son CR7. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados son de las formulas IV-a, IV-b, IV-c, o IV-d:

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde cada uno de R ¹, R ², R ³, R ⁴, ⁶R , ¹Q , ²Q y Q ³es como se define anteriormente y se describe de acuerdo con las clases y subclases del presente documento, tanto solo como en combinacion.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados son de las formulas V-a, V-b, V-c, o V-d:

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde cada uno de R1, R2, R3, y R6 es como se define anteriormente y se describe de acuerdo con las clases y subclases del presente documento, tanto solo como en combinacion.

En ciertas realizaciones, los compuestos proporcionados son de las formulas Vl-a, Vl-b, VI-c, o Vl-d:

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde cada uno de R1, R2 y R6 es como se define anteriormente y se describe de acuerdo con las clases y subclases del presente documento, tanto solo como en combinacion.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados son de las formulas Vll-a, Vll-b, VII-c, Vll-d, Vll-e, o Vll-f:

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde:

R3 es metilo, hidrogeno, o -CH2OH, y R6 es como se define anteriormente y se describe de acuerdo con las clases y subclases del presente documento.

En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado es un compuesto seleccionado de entre los siguientes, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos: 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-1), 4-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida (I-2), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)-4-(terc-butil)benzamida (I-3), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)-5-(terc-butil)picolinamida (I-4), 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-5), 5-(terc-butil)-N-(2-ciano-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-⁶), 5-(tercbutil)-N-(2-carbamoil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-7), 4-(terc-butil)-N-(2-ciano-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida (I-⁸), 4-(terc-butil)-N-(2-carbamoil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida (I-9), 4-(terc-butil)-N-(2-etil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida (I-^{1 0}), 5-(terc-butil)-N-(2-etil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-11), terc-butil 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato (I-12), 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-5-fluoro-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-13), N-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(tercbutil)benzamida (I-14), N-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-5-(terc-butil)picolinamida (I-15), N-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-16), N-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-17), 5-(terc-butil)-N-(4-(6-(1-(dimetilcarbamoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-2-carboxamida (I-1⁸), 2-(terc-butil)-N-(4-(6-(1-(dimetilcarbamoil) 1.2.3.6- tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-19), metil 4-(4-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoato (I-20), 2-(terc-butil)-N-(4-(6-(1,1-dioxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-21), 2-(terc-butil)-N-(4-(6-(1,1-dioxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-22), 2-(terc-butil)-N-(4-(6-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-23), 2-(terc-butil)-N-(4-(6-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-5-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-24), 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(1 -metilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-25), 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-^{2 6}), 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(7-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-27), 2-(terc-butil)-N-(4-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-28), 2-(terc-butil)-N-(1-(4-(6-(1,1 -dioxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-hidroxietil)tiazol-5-carboxamida (I-29), 2-(terc-butil)-N-(1-(4-(6-(1,1 -dioxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-hidroxietil)tiazol-5-carboxamida (I-30), 2-(terc-butil)-N-(2-hidroxi-1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-31), N-(2-hidroxi-1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-32), N-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-33), 2-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-methy)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)tiazol-5-carboxamida (I-34), N-(⁶-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-35), 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-2-carboxamida (I-36), 2-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)tiazol-5-carboxamida (I-37), 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(5-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-38), 2-(terc-butil)-N-(4-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-39), 5-(terc-butil)-N-(4-(6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-2-carboxamida (I-40), N-(4-(6-(1 H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)-5-(terc-butil)tiazol-2-carboxamida (I-41 ),N-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-42), 3-isopropoxi-N-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)azetidina-1-carboxamida (I-43), 2-(terc-butil)-N-(2-hidroxi-1- (2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-44), N-(2-hidroxi-1 -(2-metil-4-(6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2- carboxamida (I-45), 2-(terc-butil)-N-(1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-46), 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(8-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-purin-6-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-47), 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(8-morfolino-7H-purin-6-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-48), 2-(tercbutil)-N-(4-(8-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-7H-purin-6-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-49), 2-(terc-butil)-N-(4-(8-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7H-purin-6-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-50), acido 1-(6-(4-((2-(tercbutil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-purin-8-il)pirrolidina-3-carboxilico (I-51), acido 1-(6-(4-((2-(tercbutil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-purin-8-il)piperidina-4-carboxflico (I-52), 2-(terc-butil)-N-(4-(8-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-7H-purin-6-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-53), acido 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(8-(1-metilpiperidin-4-il)-7H-purin-6-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-54), 1-(6-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-purin-8-il)pirrolidina-2-carboxflico (I-55), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4-(terc-butil)benzamida (I-56), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida (I-57), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxamida (I-58), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carboxamida (I-59), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamida (I-60), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-61), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-62), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-5-cloro-4-(trifluorometil)picolinamida (I-63), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (I-64), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-65), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4-(trifluorometil)benzamida (I-^{6 6}), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-⁶-(terc-butil)nicotinamida (I-67), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-5-(terc-butil)picolinamida (I-^{6 8}), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)isoindolina-2-carboxamida (I-69), N-((5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4-(terc-butil)benzamida (I-70), N-((5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-²-carboxamida (I-71), N-((6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-3-il)metil)-5-(tercbutil)picolinamida (I-72), N-((6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-3-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-73), (R)-N-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-74), (s)-N-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-75), hidrocloruro de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-76), N-(1-(2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4.5.6.7- tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-77), N-(1-(2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-78), N-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)etil)4.5.6.7- tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-79), N-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-80), (R)-N-(6-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-81), N-(7-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)isocroman-4-il)-5-(terc-butil)picolinamida (I-82), N-(7-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)isocroman-4-il)-4-(terc-butil)benzamida (I-83), N-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencil)-4-(terc-butil)benzamida (I-84), N-(2-metil-4-⁽¹H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-85), (R)-N-(6-(1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-^{8 6}), (S)-N-(6-(1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-^{8 7}), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(terc-butil)benzamida (I-^{8 8}), (S)-N-(⁶-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-89), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-cloro-3-fluorobenzamida (I-90), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (I-91), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-cloro-4-(trifluorometil)benzamida (I-92), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3,4-diclorobenzamida (I-93), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-carboxamida (I-94), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5-dimetiltiazol-2-carboxamida (I-95), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-isopropiltiazol-2-carboxamida (I-96), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (I-97), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro naftalen-1-il)-4-(terc-butil)tiazol-2-carboxamida (I-98), (R)-N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(terc-butil)tiazol-2-carboxamida (I-99), (R)-N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(terc-butil)tiazol-2-carboxamida (I-100), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (I-^{1 0 1}), ²-(terc-butil)-N-(²-metil-4-(6-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-102), N-(6-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-5-(terc-butil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (I-103), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(tercbutil)ciclohexanocarboxamida (I-104), trans-N-((R)-6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxamida (I-105), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-106), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-107), N-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-108), N-((3-fluoro-5-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4.5.6.7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-109), N-((3-fluoro-5-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piridin-2-il)metil)-4.5.6.7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-110), 4-(terc-butil)-N-(4-(6-(4-(morfolino-4-carbonil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida (I-111), 2-(terc-butil)-N-(1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-112), N-(1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-113), 2-(terc-butil)-N-(1-(4.-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-114), 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-115), N-(2-metil-4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)-4.5.6.7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-116), N-((4-metil-6-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piridin-3-il)metil)-4.5.6.7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-117), N-((2-metil-6-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piridin-3-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-118), 2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-bencilamida del acido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzotiazol-2-carboxflico (I-119), N-(6-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)benzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-120), N-(1-(2-metil-4-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4.5.6.7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-^{1 2 1}), N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)-4.5.6.7- tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-^{1 2 2}), N-(1-(2-metil-4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-123), acido 4-(6-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-purin-8-il)morfolino-2-carboxflico (I-124), N-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4.5.6.7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-125), N-((3-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)metil)-4.5.6.7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-1^{2 6}), N-(1-(2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4.5.6.7- tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-127), 2-(terc-butil)-N-(1-(2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-128), N-(6-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(tercbutil)tiazol-5-carboxamida (I-129), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-carboxamida (I-130), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-(terc-butil)picolinamida (I-131), N-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-132), 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-133), 2-(terc-butil)-N-(1-(2-metil-4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-134), N-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-²-carboxamida (I-135), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-136), N-(^{6 - ( 1}H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-137), 2-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-¹,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-⁶-ciclopropil-⁸-fluoroisoquinolin^-1(²H)-ona (I-138), N-((3-metil-5-(1 H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-139), N-((3-metil-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-140), N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6-(terc-butil)nicotinamida (I-142), N-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)propil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-143), (R)-N-(3-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida (I-144), N-(1-(4-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-145), N-(^{6 - ( 1}H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-(trifluorometil)picolinamida (I-147), N-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-149), N-(6-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(terc-butil)picolinamida (I-150), N-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-amino-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-151), (S)-N-(3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida (I-152), N-((3-metil-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-153), N-(5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(terc-butil)benzamida (1-154), 1-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (I-156), 3-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirrolidina-1-carboxamida (I-157), 3-isopropoxi-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)azetidina-1-carboxamida (I-158), 3-(terc-butoxi)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)azetidina-1-carboxamida (I-159), 1-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (I-160), 2-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)tiazol-5-carboxamida (I-161), 3-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)pirrolidina-1-carboxamida (I-162), 3-isopropoxi-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)azetidina-1-carboxamida (I-163), y 3-(terc-butoxi)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)azetidina-1-carboxamida (I-164).

En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado es un compuesto seleccionado de entre los siguientes, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos:

que se pueden producir utilizando procedimientos similares a los que se incluyen en los Ejemplos mas adelante.

Procedimientos generales para proporcionar los compuestos de la presente invencion

Los compuestos de la invencion se sintetizan mediante una combinacion apropiada de procedimientos sinteticos generalmente conocidos. Las tecnicas utiles para la sfntesis de los compuestos de la invencion son tanto evidentes como accesibles para los expertos en la materia correspondiente. La explicacion que se incluye a continuacion se ofrece con el proposito de ilustrar varios de los diversos procedimientos disponibles para utilizar en el ensamblaje de los compuestos de la invencion. Sin embargo, la explicacion no pretende definir el alcance de las reacciones o secuencias de reacciones que son utiles para preparar los compuestos de la presente invencion.

En ciertas realizaciones, por lo general, los compuestos de la presente invencion se preparan de acuerdo con el Esquema A que se incluye a continuacion:

Esquema A

En un aspecto, la presente invencion proporciona procedimientos para preparar compuestos de la formula I, de acuerdo con las etapas representadas en el Esquema A anterior donde cada variable es como se define y se describe en el presente documento y cada PG¹es un grupo protector adecuado. Para los compuestos que tienen un grupo Xao Xb, Xa y Xb se definen como una fraccion adecuada para acoplamiento de biarilos con un grupo arilo de formula E, o un grupo capaz de convertirse en dicha fraccion. En algunas realizaciones, Xa y Xb son iguales. En algunas realizaciones, Xa es un grupo que se convierte en Xb para facilitar el acoplamiento con un compuesto de la formula E. En algunas realizaciones, Xa es halogeno. En algunas realizaciones, Xb es halogeno, un acido boronico, o un ester boronico. En algunas realizaciones, Xc es halogeno, un acido boronico, o un ester boronico. Sera evidente que los correactivos en un acoplamiento de biarilos seran complementarios y, por lo tanto, la identidad de Xb dependera de la eleccion de Xc en la formula E. Por ejemplo, en algunas realizaciones, Xb es un acido o ester boronico, y Xc es halogeno. En otras realizaciones, Xc es un acido o ester boronico, y Xb es halogeno.

En la etapa E-1, el nitrilo A se reduce en condiciones adecuadas para formar la amina B. Las condiciones de reduccion de nitrilo adecuadas son bien conocidas en la tecnica. En algunas realizaciones, las condiciones comprenden borano.

En la etapa E-2, la amina B se protege utilizando un grupo protector amino adecuado. Los grupos protectores amino adecuados son bien conocidos en la materia e incluyen los descritos en detalle en «Protecting Groups in Organic Synthesis», T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edicion, John Wiley & Sons, 1999. Las aminas monoprotegidas adecuadas incluyen las definidas en el presente documento. En algunas realizaciones, PG1 es un grupo protector Boc.

En la etapa E-3, la amina C protegida se convierte opcionalmente en la amina D protegida, de acuerdo con la eleccion de qufmica de acoplamiento de biarilos que se describio anteriormente. En algunas realizaciones, Xa es halogeno y se convierte en un ester boronico en la etapa E-3 para acoplarse con un compuesto de formula E. Las condiciones adecuadas para la preparacion de esteres y acidos arilboronicos son bien conocidas en la tecnica. En algunas realizaciones, la etapa E-3comprende bis(pinacolato) diboro y paladio catalftico. En algunas realizaciones, tales como cuando la formula E comprende un ester boronico, Xa es halogeno y la etapa E-3 se omite.

En la etapa E-4, la amina D protegida se acopla con un compuesto de formula E para producir la formula de biarilo F. En algunas realizaciones, la etapa E-4 comprende un acoplamiento de Suzuki y Xb y Xc son seleccionados en consecuencia. En algunas realizaciones, Xd es igual que Xc. Los procedimientos para llevar a cabo acoplamientos de Suzuki son bien conocidos en la tecnica e incluyen los descritos por March (ver mas arriba). Las condiciones apropiadas para la reaccion de Suzuki emplean un catalizador de paladio. En algunas realizaciones, un catalizador de paladio es PdC^dppf. La etapa E-4 normalmente emplea una base. En algunas realizaciones, la base es K2CO3.

En la etapa E-5, el grupo amino de formula F se desprotege para proporcionar la amina G. Las condiciones adecuadas para la eliminacion de un grupo protector amino son conocidas en la tecnica e incluyen las descritas por Greene (ver mas arriba).

En la etapa E-6, la amina G se acopla con un acido carboxflico para proporcionar un compuesto de formula I. Las condiciones de acoplamiento de péptidos adecuadas son conocidas en la tecnica. En algunas realizaciones, la etapa E-6 comprende un reactivo de acoplamiento de péptidos seleccionado de entre un reactivo activador de carbodiimida o triazol, en presencia de una base tal como DIEA u otras bases que les resultaran familiares a los expertos en la materia.

En ciertas realizaciones, cada una de las etapas sinteticas mencionadas anteriormente se pueden llevar a cabo de manera secuencial aislando cada producto intermedio realizado despues de cada etapa. De manera alternativa, cada una de las etapas E-1, E-2, E-3, E-4, E-5, y E-6 como se representan en el Esquema A anteriormente se pueden llevar a cabo de forma que no se produzca aislamiento de uno o mas productos intermedios B, C, D, F, o G.

En ciertas realizaciones, todas las etapas de la sfntesis antes mencionada se pueden llevar a cabo para preparar el producto final deseado. En otras realizaciones, dos, tres, cuatro, cinco o mas etapas secuenciales se pueden llevar a cabo para preparar un producto intermedio o el producto final deseado.

En otras realizaciones, por lo general, los compuestos de la presente invencion se preparan de acuerdo con el Esquema B que se incluye a continuacion:

Esquema B

En un aspecto, la presente invencion proporciona procedimientos para preparar compuestos de la formula I, de acuerdo con las etapas representadas en el Esquema B anterior donde cada variable es como se define y se describe en el presente documento.

En la etapa E-8, la amina B se acopla con un acido carboxflico para proporcionar un compuesto de formula K. Las condiciones de acoplamiento de péptidos adecuadas son conocidas en la tecnica. En algunas realizaciones, la etapa E-8 comprende un reactivo de acoplamiento de péptidos seleccionado de entre un reactivo activador de carbodiimida o triazol, en presencia de una base tal como DIEA u otras bases que les resultaran familiares a los expertos en la materia.

En la etapa E-9, la formula K se convierte opcionalmente en la formula L, de acuerdo con la eleccion de qufmica de acoplamiento de biarilos que se haga en la etapa E-10, como se describio anteriormente para el Esquema A y la etapa E-3.

En la etapa E-10, la formula L se acopla con la amina E para proporcionar la formula M de una manera similar a la de la etapa E-4 descrita anteriormente en el Esquema A.

En ciertas realizaciones, cada una de las etapas sinteticas mencionadas anteriormente se pueden llevar a cabo de manera secuencial aislando cada producto intermedio realizado despues de cada etapa. De manera alternativa, cada una de las etapas E-8, E-9, y E-10, como se representan en el Esquema B anteriormente, se pueden llevar a cabo de forma que no se produzca aislamiento de uno o mas productos intermedios K, o L.

En ciertas realizaciones, todas las etapas de la sfntesis antes mencionada se pueden llevar a cabo para preparar el producto final deseado. En otras realizaciones, se pueden llevar a cabo dos, tres o cuatro etapas secuenciales para preparar un producto intermedio o el producto final deseado.

Los compuestos de la formula I tambien se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas 1-25 de los Ejemplos siguientes.

II. Uso para tratamiento

En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invencion son para uso en medicina. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion son utiles como inhibidores de quinasa. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invencion son inhibidores selectivos de Btk. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para uso en la disminucion de la actividad enzimatica de Btk. Dichos procedimientos incluyen poner en contacto una Btk con una cantidad efectiva de un inhibidor de Btk. Por lo tanto, la presente invencion ademas comprende compuestos para uso en la inhibicion de la actividad enzimatica de Btk poniendo en contacto una Btk con un inhibidor de Btk de la presente invencion.

En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos para uso en la disminucion de la actividad enzimatica de Btk. En algunas realizaciones, dichos usos incluyen poner en contacto una Btk con una cantidad efectiva de un inhibidor de Btk. Por lo tanto, la presente invencion ademas comprende compuestos para uso en la inhibicion de la actividad enzimatica de Btk poniendo en contacto una Btk con un inhibidor de Btk de la presente invencion.

La actividad enzimatica de Btk, como se utiliza en el presente documento, se refiere a actividad enzimatica de quinasa Btk. Por ejemplo, cuando disminuye la actividad enzimatica de Btk, disminuye la union a PIP3 y/o fosforilacion de PLC^y. En algunas realizaciones, la concentracion inhibitoria maxima media (CI50) del inhibidor de Btk contra Btk es menos de 1 pM. En algunas realizaciones, la CI50 del inhibidor de Btk contra Btk es menos de 500 nM. En algunas realizaciones, la CI50 del inhibidor de Btk contra Btk es menos de 100 nM. En algunas realizaciones, la CI50 del inhibidor de Btk contra Btk es menos de 10 nM. En algunas realizaciones, la CI50 del inhibidor de Btk contra Btk es menos de 1 nM. En algunas realizaciones, la CI50 del inhibidor de Btk contra Btk oscila entre 0,1 nM y 10 pM. En algunas realizaciones, la CI50 del inhibidor de Btk contra Btk oscila entre 0,1 nM y 1 pM. En algunas realizaciones, la CI50 del inhibidor de Btk contra Btk oscila entre 0,1 nM y 100 nM. En algunas realizaciones, la CI50 del inhibidor de Btk contra Btk oscila entre 0,1 nM y 10 nM.

En algunas realizaciones, los inhibidores de Btk son utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos que se pueden aliviar inhibiendo (es decir, disminuyendo) la actividad enzimatica de Btk. Con el termino «enfermedades» se hace referencia a enfermedades o sfntomas de enfermedades. Por lo tanto, la presente invencion proporciona compuestos para uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios y cancer en un sujeto que los necesite. Dichos usos incluyen administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de un inhibidor de Btk.

La presente descripcion incluye procedimientos para seleccionar un regimen de tratamiento basado en el nivel cuantificado de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk. Por ejemplo, es sabido en la tecnica que ciertas enfermedades o trastornos, p. ej., las enfermedades o trastornos descritos en el presente documento, son mediados por, o estan asociados a, un nivel aumentado de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, respecto de la actividad en sujetos sanos, no enfermos. La presente descripcion proporciona procedimientos para identificar y/o seleccionar sujetos basados en actividad de quinasa Tec aberrante, p. ej., actividad de Btk, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en particular.

En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento son utiles para evaluar el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento, p. ej., una enfermedad o trastorno relacionado con quinasa Tec. Se puede evaluar cualquier agente, p. ej., cualquier compuesto proporcionado u otro agente de prueba descrito en el presente documento. El agente puede tener actividades farmacologicas conocidas o dichas actividades pueden ser previamente desconocidas para dicho agente.

Los tratamientos se pueden evaluar por su eficacia para tratar una o mas enfermedades o uno o mas trastornos descritos en el presente documento midiendo el efecto sobre una o mas quinasas Tec, p. ej., Btk, p. ej., actividad de Btk. En algunas realizaciones, la actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de quinasa Btk, se mide en una muestra biologica, p. ej., una muestra de sangre entera, de un sujeto en uno o mas puntos de tiempo (p. ej., antes de, simultaneamente con, y/o despues del tratamiento) para evaluar la eficacia del tratamiento. En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente descripcion se utilizan para medir el nivel de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, en sangre entera despues del tratamiento para facilitar la seleccion de un regimen de tratamiento mas informado.

En algunas realizaciones, los procedimientos para evaluar la eficacia de un compuesto proporcionado, un agente farmaceutico de prueba, o un agente biologico en un sujeto incluye determinar el nivel de actividad de quinasa Tec (p. ej., actividad de Btk) en una muestra de sangre entera de un sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye obtener una muestra de sangre entera del sujeto. Algunos de dichos procedimientos tambien pueden incluir administrar un compuesto proporcionado o agente de prueba al sujeto y determinar el nivel de actividad de quinasa Tec (p. ej., actividad de Btk) en una segunda muestra de sangre entera del sujeto, p. ej., una segunda muestra de sangre entera obtenida del sujeto en un penodo de tiempo despues de la administracion del compuesto proporcionado o agente de prueba. En algunas realizaciones, la segunda muestra de sangre entera se obtiene en y/o a continuacion de un penodo de tiempo despues de la administracion de un compuesto proporcionado o agente de prueba suficiente para mostrar un cambio cuantificable y/o significativo en actividad de quinasa Tec, p. ej., en sangre entera. El penodo de tiempo puede variar de acuerdo con diversos factores incluyendo la eficacia esperada del compuesto proporcionado o agente de prueba, tiempo de respuesta esperado de actividad de quinasa Tec, y/u otros factores peculiares para otros elementos o indicios en el procedimiento. El penodo de tiempo puede variar, p. ej., puede oscilar entre alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dfas y alrededor de uno o dos anos, pero podna ser de cualquier longitud de tiempo apropiada de acuerdo con el compuesto proporcionado o agente de prueba y el protocolo de prueba. En algunas realizaciones, se comparan los niveles de quinasa Tec de las dos muestras. El nivel de quinasa Tec en la segunda muestra de sangre entera podna aumentar o disminuir en comparacion con el nivel de quinasa Tec de la primera muestra de sangre entera. La eficacia del compuesto proporcionado, agente farmaceutico de prueba, o agente biologico de prueba para tratar la afeccion se indica si el nivel de actividad de quinasa Tec disminuye en la segunda muestra de sangre entera respecto de la primera muestra de sangre entera.

En algunas realizaciones, despues de que el primer nivel de actividad de quinasa Tec se compara con el segundo nivel de actividad de quinasa Tec para determinar si el compuesto proporcionado o agente de prueba es eficaz para tratar una enfermedad o trastorno, tambien se puede tomar una determinacion en cuanto a dosificacion o regimen de dosificacion del compuesto proporcionado, agente farmaceutico de prueba o agente biologico de prueba. Por ejemplo, se puede tomar la determinacion de que la dosificacion debena aumentarse o administrarse con un patron en el tiempo, o reducirse.

De manera adicional o alternativa, los procedimientos de la presente descripcion se pueden llevar a cabo in vitro. Por ejemplo, una muestra de sangre entera se puede poner en contacto con un compuesto proporcionado o agente de prueba descrito en el presente documento, y se puede determinar el nivel de actividad de quinasa Tec. En algunas realizaciones, el nivel de actividad de quinasa Tec se compara con un nivel de referencia (p. ej., nivel de actividad de quinasa Tec en una muestra de sangre entera sin contacto con un compuesto proporcionado o agente de prueba), y se determina el efecto del compuesto proporcionado o agente de prueba sobre la actividad de quinasa Tec.

En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento se utilizan para determinar los perfiles farmacocineticos y/o farmacodinamicos de un compuesto proporcionado o agente de prueba descrito en el presente documento, p. ej., un agente farmaceutico o biologico sometido a revision reglamentaria. Se pueden utilizar farmacocinetica y/o farmacodinamica para determinar la administracion de un compuesto proporcionado o agente de prueba a un sujeto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los procedimientos de la presente descripcion facilitan el analisis de eficacia de un compuesto proporcionado o agente de prueba para inhibir una actividad de quinasa Tek, p. ej., actividad Btk, p. ej., en el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, una muestra de sangre entera es de un sujeto que se esta tratando como parte de un ensayo clmico, y la determinacion de la actividad de quinasa Tec se utiliza para evaluar si un compuesto proporcionado o agente de prueba es eficaz en seres humanos.

En algunas realizaciones, los resultados se utilizan para tomar una decision, p. ej., seleccionar entre una primera y una segunda lmea de accion. En una realizacion preferida, la decision incluye comparar los datos con una referencia y tomar la decision de acuerdo con la relacion de los datos respecto de la referencia. Por ejemplo, los datos pueden ser un valor u otro termino para la probabilidad de respuesta y si el valor u otro termino tiene una relacion preseleccionada respecto de la referencia, p. ej., si el valor o termino en los datos es superior respecto de una referencia, seleccionar una primera lmea de accion y si los datos son inferiores a una referencia seleccionar una segunda lmea de accion. Una lmea de accion puede ser, p. ej., proporcionar o no proporcionar servicio o tratamiento, p. ej., un inhibidor de quinasa Tec, o pagar o no pagar todo o parte de un servicio o tratamiento, un inhibidor de quinasa Tec.

En algunas realizaciones, la primera lmea de accion es sugerir o proporcionar un primer ciclo de tratamiento medico, p. ej., tratamiento con un inhibidor de quinasa Tec, y la segunda lmea de accion es sugerir o decidir que el tratamiento no ha de ser practicado o proporcionado.

En algunas realizaciones, la primera lmea de accion incluye o da como resultado la autorizacion o transferencia de fondos para pagar por un servicio o tratamiento, p. ej., tratamiento con un inhibidor de quinasa Tec, proporcionado a un sujeto y la segunda lmea de accion incluye o da como resultado la negacion de pagar por un servicio o tratamiento proporcionado a un sujeto. Por ejemplo, una entidad, p. ej., un hospital, cuidador, entidad publica o companfa aseguradora u otra entidad que paga o reembolsa gastos medicos puede utilizar el resultado de un procedimiento descrito en el presente documento para determinar si un tercero, p. ej., un tercero que no sea el sujeto, pagara por los servicios o tratamiento proporcionados al sujeto. Por ejemplo, una primera entidad, p. ej., una companfa aseguradora, puede utilizar el resultado de un procedimiento descrito en el presente documento para determinar si se ha de proporcionar una contraprestacion financiera a, o en nombre de, un paciente, p. ej., si se ha de reembolsar a un tercero, p. ej., un proveedor de mercancfas o servicios, un hospital, un medico u otro cuidador, por un servicio o tratamiento proporcionado a un paciente.

El termino «trastornos autoinmunes» incluye enfermedades o trastornos que implican respuesta inmune inapropiada contra antfgenos nativos, tales como encefalomielitis aguda diseminada (EAD), enfermedad de Addison, alopecia areata, sfndrome de anticuerpos antifosfolfpidos (SAF), anemia hemolftica, hepatitis autoinmune, penfigoide ampolloso (PA), enfermedad celfaca, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, sfndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, sfndrome de Guillain-Barre (SGB), enfermedad de Hashimoto, purpura trombocitopenica idiopatica, lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo, esclerosis multiple, miastenia gravis, penfigo vulgar, hemofilia con inhibidores, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, sfndrome de Sjogren, arteritis temporal, y granulomatosis de Wegener.

El termino «trastornos inflamatorios» incluye enfermedades o trastornos que implican inflamacion aguda o cronica tal como, sin caracter restrictivo, alergias, asma (p. ej., asma alergico), dermatitis atopica, prostatitis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria pelvica (EIP), enfermedad intestinal inflamatoria (EII, p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), lesion por reperfusion, artritis reumatoide, rechazo de trasplante (incluyendo pacientes de trasplante con prueba cruzada positiva) y vasculitis. En ciertas realizaciones, la presente descripcion proporciona procedimientos para evaluar el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones con tratamiento aprobado con rituximab (un anticuerpo monoclonal contra CD20), incluyendo linfoma no Hodgkin (LNH), leucemia linfocftica cronica (LLC), AR, granulomatosis de Wegener (GW), y poliangeftis microscopica (PM). En algunas realizaciones, la presente descripcion proporciona procedimientos para evaluar el tratamiento de artritis reumatoide (AR), LES, y/o dermatitis atopica que utilizan uno o mas inhibidores de quinasa Tec.

El termino «cancer» incluye enfermedades o trastornos que implican crecimiento y/o proliferacion celular anormal, tal como glioma, carcinoma de tiroides, carcinoma de pecho, cancer de pulmon (p. ej., carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma de pulmon de celulas no pequenas), carcinoma gastrico, tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma pancreatico, carcinoma de celulas renales, linfoma (p. ej., linfoma anaplasico de celulas grandes), leucemia (p. ej., leucemia mieloide aguda, leucemia de celulas T, leucemia linfocftica cronica), mieloma multiple, mesotelioma maligno, melanoma maligno, linfoma derivado de celulas T (p. ej., ABC-DLBCL, GC-DLBCL, Burkitt, folicular, LLC, y Mantle Zone), y cancer de colon (p. ej., cancer colorrectal con inestabilidad de microsatelites alta). En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un procedimiento para tratar leucemia o linfoma.

El termino «sujeto», como se utiliza en el presente documento, se refiere a un mamffero al cual se administra una composicion farmaceutica. Los sujetos ejemplares incluyen humanos, asf como animales de veterinaria y de laboratorio tales como caballos, cerdos, ganado, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y mamfferos acuaticos.

III. Composiciones farmaceuticas

En otro aspecto, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I o un compuesto de formula I en combinacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable (p. ej., vehfculo).

Las composiciones farmaceuticas incluyen isomeros opticos, diastereomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de los inhibidores descritos en el presente documento. El compuesto de formula I incluido en la composicion farmaceutica puede estar unido de manera covalente a una fraccion transportadora, como se describe mas arriba. De manera alternativa, el compuesto de formula I incluido en la composicion farmaceutica no esta unido de manera covalente a una fraccion transportadora.

Un «vehfculo farmaceuticamente aceptable», como se utiliza en el presente documento, se refiere a excipientes farmaceuticos, por ejemplo, sustancias transportadoras organicas o inorganicas farmaceutica y fisiologicamente aceptables apropiadas para aplicacion enteral o parenteral que no reaccionan de manera perjudicial con el agente activo. Entre los vehfculos farmaceuticamente aceptables adecuados se incluyen agua, soluciones salinas (tal como solucion de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas y carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidon, esteres de acido graso, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidina. Dichas preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influenciar presion osmotica, tampones, colorantes, y/o sustancias aromaticas y similares que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos de la invencion.

Los compuestos de la invencion se pueden administrar solos o se pueden coadministrar al sujeto. La coadministracion pretende incluir administracion simultanea o secuencial de los compuestos individualmente o en combinacion (mas de un compuesto). Las preparaciones tambien se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (p. ej., para reducir degradacion metabolica).

En algunas realizaciones, un agente de prueba como se describe en el presente documento se puede incorporar a una composicion farmaceutica para administracion mediante los procedimientos conocidos para los expertos en la materia y descritos en el presente documento para compuestos proporcionados.

IV. Formulaciones

Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar y administrar con una amplia variedad de formas de dosificacion oral, parenteral y topica. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar mediante inyeccion (p. ej., intravenosa, intramuscular, intracutanea, subcutanea, intraduodenal o intraperitoneal). Asimismo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por inhalacion, por ejemplo, por via intranasal. De manera adicional, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar por via transdermica. Tambien se preve que se puedan utilizar multiples vfas de administracion (p. ej., intramuscular, oral, transdermica) para administrar los compuestos de la invencion. Por consiguiente, la presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable y uno o mas compuestos de la invencion.

Para preparar las composiciones farmaceuticas a partir de los compuestos de la presente invencion, los vehfculos farmaceuticamente aceptables puede ser o bien solidos o lfquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, pfldoras, capsulas, obleas, supositorios, y granulos dispersables. Un vehfculo solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante.

En los polvos, el vehfculo es un solido finamente dividido en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehfculo que tiene las propiedades de union necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamano deseados.

Los polvos y comprimidos preferentemente contienen entre 5 % y 70 % del compuesto activo. Los vehfculos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, una cera de bajo punto de fusion, manteca de cacao, y similares. El termino «preparacion» pretende incluir la formulacion del compuesto activo con material encapsulante como vehfculo que proporciona una capsula en la cual el componente activo con o sin otros vehfculos esta rodeado por un vehfculo que, por ende, esta asociado a el. De manera similar, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, capsulas, pfldoras, obleas y pastillas para chupar se pueden utilizar como formas de dosificacion solida apropiadas para administracion oral.

Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusion, tal como una mezcla de gliceridos de acidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa de manera homogenea dentro de ella, por ejemplo, mediante agitacion. La mezcla homogenea fundida se vierte a continuacion en moldes de tamano conveniente, se deja enfriar y, por ende, solidificar.

Las preparaciones de forma lfquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o disoluciones de agua/propilenglicol. Para las inyecciones parenterales, las preparaciones lfquidas se pueden formular en disolucion, en disolucion de polietilenglicol acuosa.

Cuando se necesita o desea aplicacion parenteral, las mezclas particularmente apropiadas para los compuestos de la invencion son disoluciones inyectables, esteriles, preferentemente disoluciones oleosas o acuosas, asf como suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo supositorios. En particular, entre los vehfculos para administracion parenteral se incluyen disoluciones acuosas de dextrosa, solucion salina, agua purificada, etanol, glicerol, propilenglicol, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, polfmeros en bloque de polioxietileno y similares. Las ampollas son formas de dosificacion unitaria convenientes. Los compuestos de la invencion tambien se pueden incorporar en liposomas o administrarse mediante bombas o parches transdermicos. Las mezclas farmaceuticas adecuadas para uso en la presente invencion incluyen las descritas, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences (17a ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) y en la publicacion internacional WO 96/05309.

Las disoluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y anadiendo colorantes, sabores, estabilizantes y agentes espesantes adecuados de acuerdo con se desee. Las 5 suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, y otros agentes de suspension bien conocidos.

Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que estan concebidas para convertirse, momentos antes de su 0 uso, en preparaciones en forma lfquida para administracion oral. Dichas formas lfquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, ademas del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.

5 Preferentemente, la preparacion farmaceutica es en forma de dosificacion unitaria. En dicha forma la preparacion se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, conteniendo el envase cantidades diferenciadas de preparacion, tales como comprimidos y capsulas empaquetados, y polvos en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificacion unitaria puede ser una capsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar propiamente dichos, o puede ser la ⁰cantidad apropiada de cualquiera de estos en su envase.

La cantidad de componente activo en una preparacion de dosis unitaria se puede variar o ajustar entre 0,1 mg y 10.000 mg, mas normalmente entre 1,0 mg y 1.000 mg, lo mas normalmente entre 10 mg y 500 mg, de acuerdo con la aplicacion particular y la potencia del componente activo. Ademas, la composicion puede, si se desea, contener 5 otros agentes terapeuticos compatibles.

Algunos compuestos pueden tener solubilidad limitada en agua y, por ende, pueden requerir un tensioactivo u otro codisolvente apropiado en la composicion. Dichos codisolventes incluyen: Polisorbato 20, 60, y 80; Pluronic F-^{6 8}, F-84, y P-103; ciclodextrina; y aceite de ricino polioxi 35. Dichos codisolventes se emplean normalmente a un nivel que 0 oscila entre 0,01 % y 2 % en peso.

La viscosidad mayor que la de las disoluciones acuosas simples puede ser deseable para disminuir la variabilidad para dispensar las formulaciones, para disminuir la separacion ffsica de los componentes de una suspension o emulsion de formulacion, y/o de otro modo para mejorar la formulacion. Dichos agentes de generacion de viscosidad 5 incluyen, por ejemplo, alcohol polivinflico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, sulfato de condroitina y sales del mismo, acido hialuronico y sales del mismo, y combinaciones de estos. Dichos agentes se emplean normalmente a un nivel que oscila entre ^{0 ,01}% y ²% en peso.

0 Las composiciones de la presente invencion pueden incluir, adicionalmente, componentes para proporcionar liberacion sostenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen peso molecular elevado, polfmeros mucomimeticos anionicos, polisacaridos gelificantes y sustratos transportadores de farmaco finamente dividido. Estos componentes se describen con mayor detalle en las patentes de EE. UU. N.° 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; y4.861.760.

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V. Dosificaciones efectivas

Las composiciones farmaceuticas proporcionadas por la presente invencion incluyen composiciones donde el ingrediente activo esta contenido en una cantidad terapeuticamente efectiva, es decir, en una cantidad efectiva para 0 conseguir el fin buscado. La cantidad real efectiva para una aplicacion en particular dependera, inter alia, de la afeccion que se este tratando. Por ejemplo, cuando se administre en procedimientos para tratar cancer, dichas composiciones contendran una cantidad de ingrediente activo efectiva para conseguir el resultado deseado (p. ej., reducir el numero de celulas cancerfgenas en un sujeto).

5 La dosificacion y la frecuencia (dosis unica o multiples) de compuesto administrado puede variar de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo via de administracion; tamano, edad, sexo, estado de salud, peso corporal, fndice de masa corporal, y dieta del receptor; naturaleza y alcance de los sfntomas de la enfermedad que se esta tratando (p. ej., la enfermedad que responde a la inhibicion de Btk); presencia de otras enfermedades u otros problemas de salud; tipo de tratamiento concurrente y complicaciones a partir de cualquier enfermedad o regimen de tratamiento.

0 Se pueden utilizar otros regfmenes o agentes terapeuticos junto con los procedimientos y compuestos de la invencion.

Para cualquier compuesto proporcionado o agente de prueba, la cantidad terapeuticamente efectiva se puede determinar inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Las concentraciones meta seran aquellas concentraciones de compuesto o compuestos activos que sean capaces de disminuir la actividad enzimatica de la quinasa medida, por ejemplo, utilizando los procedimientos descritos.

Las cantidades terapeuticamente efectivas para uso en seres humanos pueden determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, una dosis para seres humanos puede formularse para conseguir una concentracion que se ha descubierto que es efectiva en animales. La dosificacion en seres humanos se puede ajustar monitorizando la inhibicion de la quinasa y aumentando o disminuyendo la dosificacion como se describio anteriormente.

Las dosificaciones se pueden modificar de acuerdo con los requerimientos del paciente y el compuesto que se este utilizando. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invencion, deberfa ser suficiente para producir una respuesta terapeutica beneficiosa en el paciente con el tiempo. El tamano de la dosis tambien se determinara mediante la existencia, naturaleza y alcance de cualquier efecto secundario. Como regla general, el tratamiento se inicia con dosis mas pequenas, que son menores que la dosis optima del compuesto. A partir de entonces, la dosificacion se aumenta poco a poco hasta que se alcance el efecto optimo bajo las circunstancias. En algunas realizaciones, el intervalo de dosificacion es de 0,001 % a 10 % p/v. En algunas realizaciones, el intervalo de dosificacion es de 0,1 % a 5 % p/v.

Las cantidades e intervalos de dosificacion se pueden ajustar de manera individual para proporcionar niveles del compuesto administrado efectivos para la indicacion clfnica particular que se esta tratando. Esto proporcionara un regimen terapeutico que sea proporcional a la gravedad del estado de enfermedad del individuo.

VI. Ensayos

Para desarrollar inhibidores de la familia de quinasas Tec, los inhibidores candidato capaces de disminuir la actividad enzimatica de la familia de quinasas Tec se pueden identificar in vitro. La actividad de los compuestos inhibidores se puede analizar utilizando procedimientos conocidos en la tecnica y/o los procedimientos presentados en el presente documento.

Los compuestos que disminuyen la actividad enzimatica de los miembros de la familia de quinasas Tec se pueden identificar y analizar utilizando un miembro de la familia de quinasas Tec biologicamente activo, ya sea recombinante o de origen natural. Las quinasas Tec se pueden encontrar en celulas nativas, aisladas in vitro, o coexpresadas o expresadas en una celula. La medicion de la reduccion en la actividad enzimatica de los miembros de la familia de quinasas Tec en presencia de un inhibidor respecto de la actividad en ausencia del inhibidor se puede llevar a cabo utilizando una variedad de procedimientos conocidos en la tecnica, tales como los ensayos POLYGAT-LS descritos mas adelante en los Ejemplos. En la tecnica se conocen otros procedimientos para analizar la actividad de Btk y otras quinasas Tec. La seleccion de procedimientos de ensayo apropiados esta comprendida ampliamente dentro de las aptitudes de los expertos en la materia.

Una vez que se identifica que los compuestos son capaces de reducir la actividad enzimatica de los miembros de la familia de quinasas Tec, los compuestos se pueden analizar adicionalmente en cuanto a su habilidad para inhibir de manera selectiva un miembro de la familia de quinasas Tec respecto de otras enzimas. La inhibicion mediante un compuesto de la invencion se mide utilizando ensayos in vitro o in vivo estandar tales como los que son bien conocidos en la tecnica o como se describen de otro modo en el presente documento.

Los compuestos se pueden analizar de manera adicional en modelos celulares o modelos animales en cuanto a su habilidad para producir cambios detectables en fenotipo relacionados con la actividad de un miembro de la familia de quinasas Tec. Ademas de cultivos celulares, los modelos animales se pueden utilizar para analizar inhibidores de miembros de la familia de quinasas Tec en cuanto a su habilidad para tratar trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios o cancer en un modelo animal.

Los estados de activacion de las quinasas Tec se determinan mediante estados de fosforilacion en uno o mas residuos de aminoacidos (vease, p. ej., Joseph y col., J. Mol. Biol. 403:231-242 (2010);Joseph y col., J. Mol. Biol.

373:1281-1292 (2007); Wahl y col.,Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 94:11526-33 (1997)). Por ejemplo, la actividad de Btk esta mediada por transfosforilacion en Tyr551 y autofosforilacion en Tyr223. Por consiguiente, en algunos procedimientos descritos en el presente documento, la actividad de quinasa Tec se determina midiendo o detectando nivel de fosforilacion en uno o mas de dichos residuos de aminoacidos.

En algunas realizaciones, la descripcion proporciona procedimientos para determinar el nivel de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, y correlacionar los resultados obtenidos con un diagnostico o evaluacion de pronostico de una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la descripcion proporciona procedimientos para determinar la eficacia de un agente de prueba para modular el nivel de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, y correlacionar los resultados obtenidos con la efectividad del agente de prueba para tratar una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento.

Como regla general, dichos procedimientos incluyen una etapa para detectar actividad de una quinasa Tec, p. ej., Btk, en una muestra de sangre entera. En ciertas realizaciones puede resultar ventajoso combinar la deteccion de la actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, con deteccion de uno o mas parametros de diagnostico para una enfermedad o trastorno particular descrito en el presente documento.

a. Analisis de quinasa Tec

Como es bien sabido en la tecnica, un polipéptido se puede detectar utilizando cualquiera de una variedad de tecnicas y agentes de union. Una o uno cualquiera de dicha tecnica y/o dicho agente se puede utilizar en procedimientos para determinar actividad de quinasa Tec de acuerdo con la presente descripcion. En ciertas realizaciones, un agente de union es un anticuerpo que se une especfficamente a una quinasa Tec, p. ej., Btk, p. ej., una Btk fosforilada. Por ejemplo, la presencia de una quinasa Tec, p. ej., Btk se puede detectar poniendo en contacto una muestra biologica, p. ej., una muestra de sangre entera, con un anticuerpo que reconoce especfficamente el polipéptido de la quinasa Tec, p. ej., utilizando tecnicas estandar de electroforesis e inmunodiagnostico lfquido o solido, incluyendo inmunoensayos tales como ensayos de competencia, reaccion directa o de tipo sandwich. Dichos ensayos incluyen, sin caracter restrictivo, Western blots; pruebas de aglutinacion; inmunoensayos de marcado enzimatico y mediados, como los ELISA; ensayos tipo biotina/avidina; radioinmunoensayos; inmunoelectroforesis e inmunoprecipitacion. En algunas realizaciones, la quinasa Tec se detecta en una muestra biologica utilizando inmunoprecipitacion con un anticuerpo que reconoce especfficamente una quinasa Tec, seguida de medicion de quinasa Tec fosforilada utilizando un anticuerpo antifosfotirosina.

La descripcion tambien engloba el uso de matrices de protefnas, incluyendo matrices de anticuerpo, para deteccion de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk. El uso de matrices de anticuerpo se describe, por ejemplo, en Haab y col., Genome Biol. 2(2):RESEARCH0004 (2001). En la tecnica se conocen otros tipos de matrices de protefnas. En general, los anticuerpos que se unen especfficamente a una quinasa Tec, p. ej., quinasa Tec fosforilada, se pueden generar mediante procedimientos bien conocidos en la tecnica y descritos, por ejemplo, en Harlow, E, Lane, E, y Harlow, E, (eds.) Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 1998. Los detalles y las referencias para la produccion de anticuerpos tambien se pueden encontrar en la patente de EE. UU. N.° 6.008.337. Los anticuerpos pueden incluir, sin caracter restrictivo, anticuerpos policlonales, monoclonales, quimericos (p. ej., «humanizados»), monocatenarios, fragmentos Fab, anticuerpos generados utilizando tecnologfa de expresion en fagos, etc. Los anticuerpos que reconocen las quinasas Tec, p. ej., Btk, son conocidos y estan disponibles en el mercado (p. ej., D3H5 y C82B8 en Cell Signaling Technology, Danvers, MA; E-9 de Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX; 7F12H4 en Novus Biologicals, Littleton, CO; y 53/BTK en BD Biosciences, San Jose, CA); los anticuerpos antifosfotirosina son conocidos y estan disponibles en el mercado (p. ej., anticuerpo fosfo-Btk de conejo (Tyr223) 5082 en Cell Signaling Technology, Danvers, MA; anti-Btk de conejo (fosfo Y223) (ab68217) disponible en Abcam, Cambridge, MA; Wahl y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:11526-11533 (1997); Nisitani y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 96:2221-6 (1999)).

Los procedimientos de deteccion de anticuerpos son bien conocidos en la tecnica e incluyen, sin caracter restrictivo, ensayos de inmunoabsorcion ligada a enzimas (ELISA) y Western blots. Algunos de dichos procedimientos son susceptibles de ser practicados en un formato de matriz.

Asimismo, en algunas realizaciones, las quinasas Tec, p. ej., Btk, se detectan utilizando otros agentes de union especfficos conocidos en la tecnica para la deteccion de polipéptidos, tales como aptameros (Aptamers, Molecular Diagnosis, Vol. 4, N.° 4, 1999), reactivos derivados de bibliotecas combinatorias para deteccion especffica de protefnas en mezclas complejas, reactivos de afinidad de péptidos aleatorios, etc. En general, cualquier agente de union apropiado para detectar un polipéptido se puede utilizar junto con procedimientos descritos en el presente documento, aunque los anticuerpos pueden representar una modalidad particularmente apropiada.

En ciertas realizaciones, se utiliza un agente de union unico (p. ej., anticuerpo) mientras que en otras realizaciones se pueden utilizar multiples agentes de union, dirigidos o bien contra las mismas o distintas quinasas Tec para aumentar la sensibilidad o especificidad de la tecnica de deteccion o para proporcionar mas informacion detallada que la proporcionada por un unico agente de union. Por lo tanto, la descripcion engloba el uso de un conjunto de agentes de union que se unen a quinasas Tec.

En general, la actividad de las quinasas Tec, p. ej., actividad de Btk, se detecta en una muestra de sangre entera 5 que se ha obtenido de un sujeto. Se pueden aplicar procedimientos similares a otras muestras biologicas, p. ej., ascitis, orina, saliva, etc.

En ciertas realizaciones, la union de un agente de union de quinasa Tec a una quinasa Tec (p. ej., la union de un agente de union de Btk a Btk) se puede detectar anadiendo una etiqueta detectable a un agente de union. En ⁰algunas realizaciones, la union se puede detectar utilizando un agente de union secundario etiquetado que se asocia especfficamente con un agente de union primario, p. ej., como se conoce en la tecnica de deteccion de antfgeno/anticuerpo. La etiqueta detectable puede ser directamente detectable o indirectamente detectable, p. ej., mediante accion combinada con uno o mas miembros adicionales de un sistema productor de senales. Entre los ejemplos de etiquetas directamente detectables se incluyen etiquetas radioactivas, paramagneticas, fluorescentes, 5 de dispersion de luz, de absorcion y clorimetricas. Las etiquetas indirectamente detectables incluyen etiquetas quimioluminiscentes, p. ej., enzimas capaces de convertir un sustrato en un producto cromogenico tal como fosfatasa alcalina, peroxidasa de rabano picante y similares.

Una vez que un agente de union etiquetado se ha unido a una quinasa Tec, el complejo se puede visualizar o ⁰detectar de diversas formas, eligiendose la forma particular de deteccion de acuerdo con la etiqueta detectable particular. Los medios de deteccion representativos incluyen, p. ej., recuento de centelleo, autorradiograffa, medicion de paramagnetismo, medicion de fluorescencia, medicion de absorcion de luz, medicion de dispersion de luz y similares. De acuerdo con la naturaleza de la muestra, entre las tecnicas de deteccion apropiadas se incluyen, sin caracter restrictivo, inmunohistoqufmica (IHQ), radioinmunoensayo, ELISA, inmunotransferencia y clasificacion 5 celular activada por fluorescencia (FACS). Entre los procedimientos de deteccion ejemplares adicionales se incluyen inmunoensayos de electroquimioluminiscencia como se describen y se ofrecen en, p. ej., Meso Scale Discovery, Rockville, ^mD.

En ciertas realizaciones, las tecnicas de deteccion de los procedimientos descritos en el presente documento 0 incluyen un control negativo, que puede implicar analizar actividad de quinasa Tec en una muestra de referencia (p. ej., de un sujeto al cual no se le ha administrado un agente de prueba) de modo que la senal obtenida de este modo se pueda comparar con la senal obtenida de una muestra de sangre entera analizada. En pruebas en las cuales se utiliza un agente de union secundario para detectar un agente de union primario que se une a una quinasa Tec, un control negativo apropiado puede implicar llevar a cabo la prueba en una porcion de una muestra omitiendo el 5 agente de union primario.

En general, los resultados de los procedimientos de deteccion descritos en el presente documento se pueden presentar en cualquiera de una variedad de formatos. Los resultados se pueden presentar de forma cualitativa. Por ejemplo, el informe de la prueba puede indicar unicamente si se detecta o no actividad de quinasa Tec, tal vez 0 tambien con una indicacion de los lfmites de deteccion. Los resultados se pueden presentar de forma semicuantitativa. Por ejemplo, se pueden definir diversos intervalos, y a los intervalos se les puede asignar una puntuacion (p. ej., entre 0 y 3 donde 0 significa ausencia de actividad y 3 significa nivel elevado de actividad detectado) que proporciona cierto grado de informacion cuantitativa. Dicha puntuacion puede reflejar diversos factores, p. ej., el numero de celulas en las cuales se detecta actividad, la intensidad de la senal (que puede indicar 5 el nivel de actividad), etc. Los resultados se pueden presentar de forma cuantitativa, p. ej., como concentracion de protefnas, etc. Como apreciara un experto en la materia, el tipo de resultado proporcionado por una prueba variara de acuerdo con las limitaciones tecnicas de la prueba y la importancia biologica asociada a la deteccion de actividad de quinasa Tec. En algunas realizaciones, un resultado puramente cualitativo (p. ej., si se detecta actividad a cierto nivel de deteccion) proporciona informacion significativa. En otras realizaciones, se determina un resultado mas 0 cuantitativo (p. ej., una proporcion del nivel de actividad en la muestra que se esta analizando contra el nivel normal).

b. Fracciones detectables

En algunas realizaciones, ciertos agentes de union utilizados en procedimientos de la descripcion comprenden una o 5 mas entidades o fracciones detectables, es decir, dichas moleculas se «etiquetan» con dichas entidades o fracciones. Cualquiera de una amplia variedad de entidades o fracciones detectables se puede utilizar en la practica de los procedimientos de la presente descripcion. Entre las entidades o fracciones detectables adecuadas se incluyen, sin caracter restrictivo, diversos ligandos, radionuclidos; colorantes fluorescentes; agentes quimioluminiscentes (tales como, por ejemplo, esteres de acridinio, dioxetanos estabilizados y similares); agentes 0 bioluminiscentes; nanocristales semiconductores fluorescentes inorganicos espectralmente solubles (es decir, puntos cuanticos); micropartfculas; nanopartfculas metalicas (p. ej., oro, plata, cobre, platino, etc.); nanoclusters, iones metalicos paramagnéticos; enzimas; etiquetas clorimetricas (tales como, por ejemplo, colorantes, oro coloidal y similares); biotina, dioxigenina; haptenos; y protefnas para las cuales existen antisueros o anticuerpos monoclonales.

En algunas realizaciones, la fraccion detectable es biotina. La biotina se puede unir a avidinas (tal como estreptavidina), que normalmente se conjugan (directa o indirectamente) con otras fracciones (p. ej., fracciones fluorescentes) que son detectables por si solas.

En algunas realizaciones, una fraccion detectable es un colorante fluorescente. Existen diversos colorantes fluorescentes conocidos de una amplia variedad de estructuras qufmicas y caracterfsticas ffsicas que son adecuados para poner en practica los procedimientos de la presente descripcion. Una fraccion detectable fluorescente se puede estimular mediante un laser con la luz emitida capturada por un detector. El detector puede ser un dispositivo de carga acoplada (CCD, por su sigla en ingles) o un microscopio confocal, que registra su intensidad.

Entre los colorantes fluorescentes adecuados se incluyen, sin caracter restrictivo, fluorescefna y colorantes de fluorescefna (p. ej., isotiocianina de fluorescefna o FITC, naftofluorescefna, 4',5'-dicloro-2',7'-dimetoxifluorescefna, ⁶-carboxifluorescefna o FAM, etc.), carbocianina, merocianina, colorantes de estirilo, colorantes de oxonol, ficoeritrina, eritrosina, eosina, colorantes de rodamina (p. ej., carboxitetrametil-rodamina o TAMRA, carboxirodamina ⁶G, carboxi-X-rodamina (ROX), lisamina rodamina B, rodamina 6G, rodamina Green, rodamina Red, tetrametilrodamina (TMR), etc.), cumarina y colorantes de cumarina (p. ej., metoxicumarina, dialquilaminocumarina, hidroxicumarina, aminometilcumarina (AMCA), etc.), Oregon Green Dyes (p. ej., Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514., etc.), Texas Red, Texas Red-X, SPECTRUM RED™, SPECTRUM GREEN™, cyanine dyes (p. ej., CY-3™, CY-5™, CY-3.5™, CY-5.5™, etc.), colorantes ALEXA FLUOR™ (p. ej., ALEXA FLUOR™ 350, ALEXA FLUOR™ 488, ALEXA FLUOR™ 532, ALEXA FLUOR™ 546, ALEXA FLUOR™ 568, ALEXA FLUOR™ 594, ALEXA FLUOR™ 633, ALEXA FLUOR™ 660, ALEXA FLUOR™ 680, etc.), colorantes BODIPY™ (p. ej., BODIPY™ FL, BODIPY™ R⁶G, BODIPY™ TMR, BODIPY™ TR, BODIPY™ 530/550, BODIPY™ 558/568, BODIPY™ 564/570, BODIPY™ 576/589, BODIPY™ 581/591, BODIPY™ 630/650, BODIPY™ 650/665, etc.), IRDyes (p. ej., IRD40, IRD 700, IRD 800, etc.), y similares. Para mas ejemplos de colorantes y procedimientos adecuados para acoplar colorantes fluorescentes a otras entidades qufmicas tales como protefnas y péptidos, vease, por ejemplo, «The Handbook of Fluorescent Probes and Research Products», 9ª Ed., Molecular Probes, Inc., Eugene, OR. Las propiedades favorables de los agentes de marcaje fluorescente incluyen coeficiente de absorcion molar elevado, rendimiento cuantico de fluorescencia elevado, y fotoestabilidad. En algunas realizaciones, los fluoroforos de marcaje muestran longitudes de onda de absorcion y emision en la gama visible (es decir, entre 400 y 750 nm) mas que en la gama ultravioleta del espectro (es decir, inferior a 400 nm).

Una fraccion detectable puede incluir mas de una entidad qufmica tal como en transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia (FRET). La transferencia por resonancia da como resultado una mejora general de la intensidad de la emision. Vease, p. ej., Ju y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 4347 (1995). Para conseguir transferencia de energfa por resonancia, la primera molecula fluorescente (el fluor «donante») absorbe luz y la transfiere a traves de la resonancia de electrones excitados a la segunda molecula fluorescente (el fluor «aceptor»). En un enfoque, los colorantes tanto donantes como aceptores pueden estar ligados entre sf y unidos al cebador oligo. Los procedimientos para unir colorantes donantes y aceptores a un acido nucleico se han descrito previamente, por ejemplo, en la patente de EE. UU. N.° 5.945.526. Entre los pares de colorantes donante/aceptor que se pueden utilizar se incluyen, por ejemplo, fluorescefna/tetrametilrodamina, IAEDANS/fluorescefna, EdANS/dAbCYL, fluorescefna/fluorescefna, BODIPY FL/BODIPY FL, y fluorescefna/colorante QSY 7. Vease, p. ej., la patente de EE. UU. N.° 5.945.526. Muchos de estos colorantes tambien estan disponibles, por ejemplo, en Molecular Probes Inc. (Eugene, Oreg.). Los fluoroforos donantes adecuados incluyen ⁶-carboxifluorescefna (FAM), tetracloro-⁶-carboxifluorescefna (TET), 2'-cloro-7'-fenil-1,4-dicloro-6-carboxifluorescefna (VIC) y similares.

En algunas realizaciones, una fraccion detectable es una enzima. Entre los ejemplos de enzimas apropiadas se incluyen, sin caracter restrictivo, las utilizadas en un ensayo ELISA, p. ej., peroxidasa de rabano picante, betagalactosidasa, luciferasa, fosfatasa alcalina, etc. Otros ejemplos incluyen beta-glucuronidasa, beta-D-glucosidasa, ureasa, glucosa oxidasa, etc. Una enzima se puede conjugar con una molecula utilizando un grupo enlazador tal como una carbodiimida, un diisocianato, un glutaraldehfdo y similares.

En algunas realizaciones, una fraccion detectable es un isotopo radioactivo. Por ejemplo, una molecula puede ser marcada isotopicamente (es decir, puede contener uno o mas atomos que se han reemplazado por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa distinto de la masa atomica o numero de masa normalmente encontrados en la naturaleza) o se puede unir un isotopo a la molecula. Los ejemplos no restrictivos de isotopos que se pueden incorporar a las moleculas incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, fluor, fosforo, cobre, galio, itrio, tecnecio, indio, yodo, renio, talio, bismuto, astatina, samario y lutecio (p. ej., H, C, C , ¹⁸F, ¹⁹F, ³²P, ³⁵S, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ⁹⁰Y, ⁹⁹mTc, 111In , ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁹I, ¹³¹I, ¹³⁵I, l ⁸sRe, ¹⁸⁷Re, ²⁰¹Tl, ²l ²Bi, ²l³Bi, ²l ¹At, ¹⁵³Sm, ¹⁷⁷Lu).

c. Ensayos de sangre entera

Entre otros aspectos, la presente descripcion incluye la demostracion de que la actividad de la quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, se puede medir en sangre entera sin tener que aislar celulas particulares o tener que simular o activar la quinasa Tec, p. ej., Btk, antes de la medicion. La capacidad para determinar el nivel (p. ej., un nivel inferior) de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, en sangre entera sin pre-estimulacion se puede utilizar en una variedad de procedimientos que, entre otros aspectos, son mas rapidos, faciles y menos complicados que los procedimientos estandar. De acuerdo con la presente invencion, el nivel de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, en sangre entera se puede utilizar en procedimientos diagnosticos y terapeuticos, tales como procedimientos para evaluar eficacia de tratamiento.

En algunas realizaciones, el nivel de una o mas actividades de quinasa Tec en sangre entera, p. ej., una muestra de sangre entera, es util para el diagnostico y pronostico de enfermedades y trastornos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los niveles de actividad de quinasa Tec en sangre entera son utiles para determinar la probabilidad de un sujeto de desarrollar una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento.

En algunas realizaciones, la descripcion incluye procedimientos que comprenden determinar un nivel de una quinasa Tec, p. ej., Btk en una muestra de sangre entera de un sujeto; comparar el nivel de actividad de quinasa Tec determinado, p. ej., nivel de actividad de Btk, con el de una referencia correlacionada con probabilidad predeterminada de tener, o correr el riesgo de desarrollar, una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento; y basandose en la comparacion, determinar que el sujeto tiene una probabilidad mayor o menor, respecto de la referencia, de tener o correr el riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento. Asimismo, la presente descripcion ofrece la posibilidad de proporcionar diagnostico, pronostico o informacion predictiva adicional de acuerdo con la modificacion de los protocolos existentes para incluir la determinacion de la actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento.

En algunas realizaciones, el analisis de la actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, comprende identificar si la actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, en una muestra de sangre entera aumenta o disminuye respecto de una referencia o una lfnea de base. La referencia puede derivarse de actividad de quinasa Tec promedio en una poblacion de individuos o puede ser actividad de quinasa Tec en al menos una muestra de sangre entera anterior derivada del sujeto. Los analisis de muestras de individuos o de toda una poblacion (es decir, un gran grupo de individuos) proporciona un banco de conjuntos de datos para utilizar como referencia o lfnea de base. A continuacion se pueden determinar distintos niveles de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, respecto de la referencia, lo cual proporciona un valor comparativo cualitativo o cuantitativo que informa sobre el diagnostico de una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento, el pronostico a largo plazo, la respuesta a terapia, etc. Los niveles de actividad de quinasa Tec pueden relacionarse por referencia cruzada con analisis de uno o mas marcadores o indicadores de una enfermedad o trastorno para proporcionar un diagnostico sinergico. Los niveles de actividad de quinasa Tec respecto de una referencia tambien se pueden anotar con informacion medica sobre el sujeto.

La determinacion de si el nivel de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, en una muestra de sangre entera aumenta o disminuye, respecto de una referencia, se puede llevar a cabo utilizando un analisis estadfstico para determinar significacion estadfstica de cualquier diferencia observada y/o medida: En algunas realizaciones, la significacion estadfstica se determina utilizando un analisis estadfstico parametrico. El analisis estadfstico parametrico puede comprender, por ejemplo, un diseno factorial fraccional, analisis de varianza (ANOVA), una prueba T, mfnimos cuadrados, una correlacion de Pearson, regresion lineal simple, regresion no lineal, regresion lineal multiple, o regresion no lineal multiple. De manera adicional o alternativa, el analisis estadfstico parametrico puede comprender un analisis unidireccional de varianza, un analisis bidireccional de varianza, o medidas reiteradas de analisis de varianza. En algunas realizaciones, la significacion estadfstica se determina utilizando un analisis estadfstico no parametrico. Entre los ejemplos se incluyen, sin caracter restrictivo, una prueba de rangos con signos de Wilcoxon, una prueba de Mann-Whitney, una prueba de Kruskal-Wallis, una prueba de Friedman, un coeficiente de correlacion de orden por rangos de Spearman, un analisis de coeficiente de correlacion de Kendall, y una prueba de regresion no parametrica. En algunas realizaciones, la significacion estadfstica se determina con un valor de p de menos de 0,05, 0,01, 0,005, 0,001, 0,0005, o 0,0001.

En algunas realizaciones, la determinacion de si el nivel de actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, en una muestra de sangre entera aumenta o disminuye respecto de una referencia, tambien se puede llevar a cabo analizando el grado de cualquier diferencia en actividad. Por ejemplo, puede considerarse que la actividad de quinasa Tec, p. ej., actividad de Btk, aumenta en una muestra de sangre entera cuando el cambio en veces en el nivel de actividad es al menos 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7,1,⁸, 1,9, 2,0, 2,2, 2,5, 2,7, 3,0, 4, 5, ⁶, 7, ⁸, 9 o 10 veces en comparacion con una referencia.

d. Agentes de prueba

En algunas realizaciones, la actividad de quinasa Tec (p. ej., actividad de Btk) se determina en sangre entera (p. ej., una muestra de sangre entera) despues de entrar en contacto con un agente de prueba. En algunas realizaciones, la actividad de quinasa Tec (p. ej., actividad de Btk) se determina en sangre entera (p. ej., una muestra de sangre entera) de un sujeto a quien se le ha administrado un agente de prueba. Es posible utilizar cualquier agente de prueba en procedimientos descritos en el presente documento, y los procedimientos de la descripcion no estan limitados a ningun agente de prueba en particular. En algunas realizaciones, se pueden evaluar uno o mas agentes de prueba en combinacion. Por ejemplo, un agente de prueba se puede evaluar en combinacion con un segundo agente, p. ej., un segundo agente que tiene un efecto conocido sobre la actividad de la quinasa Tec.

En algunas realizaciones, un agente de prueba es un inhibidor de quinasa Tec conocido o supuesto, p. ej., inhibidor de Btk. Entre los inhibidores de Btk ejemplares se incluyen, sin caracter restrictivo, Ibrutinib (Pharmacyclics/Janssen), CC-292 (anteriormente AVL-292, Avila/Celgene), CGI-1746 (CGI Pharmaceuticals), GDC-0834 (Genentech), Rn486 (Roche/Genenetech), y Dasatinib (anteriormente BMS-354825, BMS). En algunas realizaciones, un agente de prueba puede ser cualquier agente farmaceutico o terapeutico clfnicamente aceptable para analizar en seres humanos o animales en un esfuerzo por tratar una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, un agente de prueba es un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, un agente de prueba es un compuesto descrito en la publicaciones internacionales WO 2011/029043, oWO 2012/058645.

Un agente de prueba puede ser, p. ej., una molecula pequena o un agente biologico. Un agente biologico puede ser cualquier molecula biologicamente activa, que tambien tiene el potencial para actuar como un farmaco en el cuerpo, pero la actividad de un agente biologico es una actividad biologica tal como, por ejemplo, capacidad para unirse a otra molecula con la cual entra en contacto. Los agentes biologicos pueden ser, por ejemplo, protefnas, o partes de protefnas, péptidos, polipéptidos, acidos nucleicos, lfpidos, acidos grasos, u otras moleculas que se originan en moleculas que se encuentran en el cuerpo. En algunas realizaciones, el agente de prueba se puede considerar candidato para estudio clfnico si se cree que puede servir para tratar una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento, o un sfntoma de los mismos.

Los agentes de prueba que se pueden utilizar en procedimientos descritos en el presente documento incluyen, p. ej., extractos impuros o parcial o sustancialmente purificados de fuentes organicas, p. ej., extractos botanicos (p. ej., de plantas) y extractos de algas, elementos o compuestos inorganicos, asf como agentes sinteticos o parcial o sustancialmente purificados, p. ej., moleculas pequenas, polipéptidos, anticuerpos y polinucleotidos, y bibliotecas de los mismos.

En un ejemplo, se pueden producir u obtener bibliotecas qufmicas combinatorias que muestran los compuestos qufmicos que estan estructural o qufmicamente relacionados o no relacionados. La preparacion y el cribado de bibliotecas qufmicas combinatorias son bien conocidos para los expertos en la materia. Dichas bibliotecas qufmicas combinatorias incluyen, sin caracter restrictivo, bibliotecas de péptidos (vease, p. ej., la patente de EE. UU. N.° 5.010.175; Furka, Int. J. Pept. Prot. Res. 37:487-493 (1991); y Houghton y col., Nature 354:84-88 (1991)). Tambien se pueden utilizar otras qufmicas para generar bibliotecas de diversidad qufmica. Dichas qufmicas incluyen, sin caracter restrictivo: peptoides (p. ej., publicacion del PCT N.° WO 91/19735), péptidos codificados (p. ej., publicacion del PCT N.° WO 93/20242), bio-oligomeros aleatorios (p. ej., publicacion del PCT N.° ^wO 92/00091), benzodiacepinas (p. ej., patente de EE. UU. N.° 5.288.514), diversomeros tales como hidantofnas, benzodiacepinas y dipéptidos (Hobbs y col., Proc. Nat. Acad. Sci. EE. UU. 90:6909-6913 (1993)), polipéptidos vinflogos (Hagihara y col., J. Amer. Chem. Soc. 114:6568 (1992)), péptidomimeticos no peptfdicos con andamiaje de glucosa (Hirschmann y col., J. Amer. Chem. Soc. 114:9217-9218 (1992)), sfntesis organicas analogas de bibliotecas de compuestos pequenos (Chen y col., J. Amer. Chem. Soc. 116:2661 (1994)), oligocarbamatos (Cho y col., Science 261:1303 (1993)), y/o peptidil fosfonatos (Campbell y col., J. Org. Chem. 59:658 (1994)), bibliotecas de acidos nucleicos, bibliotecas de acidos péptidonucleicos (vease, p. ej., la patente de EE. UU. N.° 5.539.083), bibliotecas de anticuerpos (vease, p. ej., Vaughn y col., Nature Biotechnology, 14(3):309-314 (1996) y pCt/US96/10287), bibliotecas de carbohidratos (vease, p. ej., Liang y col., Science, 274:1520-1522 (1996) y la patente de EE. UU. N.° 5.593.853), y bibliotecas de moleculas organicas pequenas (vease, p. ej., benzodiacepinas, Baum C&EN, 18 de enero, pagina 33 (1993); isoprenoides, patente de EE. UU. N.° 5.569.588; tiazolidinonas y metatiazanonas, patente de EE. UU. EE. UU. 5.549.974; pirrolidinas, patentes de EE. UU. N.° 5.525.735 y 5.519.134; compuestos de morfolino, patente de EE. UU. N.° 5.506.337; benzodiacepinas, patente de EE. UU. N.° 5.288.514, y similares).

Por lo tanto, la presente invencion proporciona, entre otros aspectos, las siguientes realizaciones, tanto por separado como combinadas:

i. un procedimiento para detectar actividad de tirosina quinasa de Bruton (Btk) en sangre entera, comprendiendo el procedimiento poner en contacto una muestra de sangre entera con un agente de union de Btk; y detectar la union del agente de union de Btk a Btk, detectando de este modo actividad de Btk, donde el procedimiento no incluye activar la Btk;

ii. el procedimiento de la realizacion i, donde el agente de union de Btk detecta Btk fosforilada;

iii. el procedimiento de la realizacion i o ii, donde el agente de union de Btk es un anticuerpo;

iv. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones i-iii, donde la muestra de sangre entera es una muestra de sangre entera humana;

v. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones i-iv, donde la muestra de sangre entera es de un sujeto que tiene o corre riesgo de desarrollar un trastorno autoinmune;

vi: el procedimiento de cualquiera de las realizaciones i-v, donde la muestra de sangre entera es de un sujeto tratado con un inhibidor de Btk;

vii. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones i-vi, que ademas comprende comparar un nivel de actividad de Btk detectada respecto de un nivel de referencia;

viii. el procedimiento de la realizacion vii, donde el nivel de referencia es un nivel de actividad de Btk detectado en una muestra de sangre entera de un sujeto que no tiene o que no corre riesgo de desarrollar un trastorno autoinmune;

ix. el procedimiento de la realizacion vii, donde el nivel de referencia es un nivel de actividad de Btk detectado en una muestra de sangre entera de un sujeto no tratado con un inhibidor de Btk;

x. un procedimiento para detectar la modulacion de actividad de Btk en sangre entera, comprendiendo el procedimiento poner en contacto una muestra de sangre entera con un agente de prueba, donde la muestra de sangre entera comprende Btk; medir el nivel de actividad de Btk en la muestra de sangre entera despues del paso de poner en contacto; y comparar el nivel de actividad de Btk medido respecto de un nivel de referencia, donde una diferencia del nivel de actividad de Btk medido respecto del nivel de referencia indica que el agente de prueba modula la actividad de Btk;

xi. el procedimiento de la realizacion x, donde la etapa de medicion comprende poner en contacto la muestra de sangre entera con un agente de union de Btk;

xii. el procedimiento de la realizacion xi, donde el agente de union de Btk detecta Btk fosforilada;

xiii. el procedimiento de la realizacion xi o xii, donde el agente de union de Btk es un anticuerpo;

xiv. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones x-xiii, donde el agente de prueba es una molecula pequena o un producto biologico;

xv. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones x-xiv, donde el agente de prueba es un inhibidor de Bkt; xvi. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones x-xv, donde la muestra de sangre entera es una muestra de sangre entera humana;

xvii. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones x-xvi, donde un nivel de actividad de Btk medido que es reducido respecto del nivel de referencia indica que el agente de prueba inhibe la actividad de Btk;

xviii. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones x-xvii, donde el procedimiento no comprende activar la Btk; xix. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones x-xviii, donde el nivel de referencia es el nivel de actividad de Btk en una muestra de sangre entera no puesta en contacto con el agente de prueba;

xx. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones x-xix, donde la muestra de sangre entera es de un sujeto que tiene o corre riesgo de desarrollar un trastorno autoinmune;

xxi. un procedimiento para detectar la modulacion de la actividad de Btk en sangre entera, comprendiendo el procedimiento administrar un agente de prueba a un sujeto; medir el nivel de actividad de Btk en una muestra de sangre entera del sujeto despues del paso de la administracion; y comparar el nivel de actividad de Btk medido respecto de un nivel de referencia, donde una diferencia del nivel de actividad de Btk medido respecto del nivel de referencia indica que el agente de prueba modula la actividad de Btk;

xxii. el procedimiento de la realizacion xxi, donde la etapa de medicion comprende poner en contacto la muestra de sangre entera con un agente de union de Btk;

xxiii. el procedimiento de la realizacion xxii, donde el agente de union de Btk detecta BTK fosforilada;

xxiv. el procedimiento de la realizacion xxii o xxiii, donde el agente de union de Btk es un anticuerpo;

xxv. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones xxi-xxiv, donde el agente de prueba es una molecula pequena o un producto biologico;

xxvi. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones xxi-xxv, donde el agente de prueba es un inhibidor de Bkt; xxvii. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones xxi-xxvi, donde el sujeto es un ser humano;

xxviii. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones xxi-xxvii, donde un nivel de actividad de Btk medido que es reducido respecto del nivel de referencia indica que el agente de prueba inhibe la actividad de Btk;

xxix. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones xxi-xxviii, donde el procedimiento no comprende activar la Btk;

xxx. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones xxi-xxix, donde el nivel de referencia es el nivel de actividad de Btk en una muestra de sangre entera de un sujeto a quien no se le ha administrado el agente de prueba; xxxi. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones xxi-xxx, donde el sujeto tiene o corre el riesgo de desarrollar un trastorno autoinmune;

xxxii. el procedimiento de cualquiera de las realizaciones xxi-xxxi, que ademas comprende repetir la etapa de medicion en una segunda muestra de sangre entera del sujeto;

xxxiii. un procedimiento para detectar actividad de Btk en sangre entera, comprendiendo el procedimiento medir un primer nivel de actividad de Btk en una primera muestra de sangre entera de un sujeto; administrar un agente de prueba al sujeto; medir un segundo nivel de actividad de Btk en una segunda muestra de sangre entera del sujeto; y comparar el primer y segundo nivel de actividad de Btk;

xxxiv. el procedimiento de la realizacion xxxiii, donde el procedimiento no comprende activar la Btk;

xxxv. un procedimiento para evaluar la eficacia de un agente de prueba para inhibir la actividad de Btk, comprendiendo el procedimiento proporcionar una muestra de sangre entera de un sujeto tratado con un agente de prueba; medir el nivel de actividad de Btk en la muestra; y comparar el nivel de actividad de Btk con una referencia, evaluando de este modo la eficacia del agente de prueba;

xxxvi. el procedimiento de la realizacion xxxv, donde un nivel de actividad de Btk medido que ha disminuido respecto de la referencia identifica el agente de prueba como un inhibidor de Btk.

EJEMPLOS

Los ejemplos que se incluyen a continuacion pretenden ilustrar ciertas realizaciones de la invencion, y no limitar el alcance de la invencion. A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en este documento tienen el mismo significado que entienden normalmente los expertos en la materia a la que pertenece esta invencion.

Se observara que cuando un Ejemplo se refiere a otro Ejemplo como «Ejemplo I-XX», se esta haciendo referencia a la sfntesis del respectivo Compuesto I-XX, o a la porcion pertinente de la sfntesis.

Los ejemplos que se refieren a compuestos no cubiertos por las reivindicaciones son ejemplos de referencia.

Ejemplo 1

Esquema 1

Reactivo y condiciones:(a) BH³, THF 0 - 80 °C. (B) anhfdrido de Boc, Et³N, DCM. (c) 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), PdCl²(dppf), K²CO³, dioxano/agua 90 °C, 2 h. (d) 4-Cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina, PdCl²(dppf), K²CO³, dioxano/agua 90 °C, 2 h. (e) N²H⁴, EtOH, TA. (e) TFA, DCM, TA, 30 min. (f) acido 5-(terc-butil)picolfnico, CDI, Et³N, DMF, TA, 12 h.

Sfntesis de (4-bromo-2-metilfenil)metanamina. A una disolucion de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (3 g, 15 mmol) en THF (20 mL) se le agrego BH³THF (45 mL, 45 mmol) a 0 °C. La disolucion se agito durante 1 h y se calento a 80 °C durante 2 h. La mezcla se inactivo con H²O y se extrajo con AcOEt (50 mL x 3). La capa organica se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se suspendio en HCI/AcOEt saturado y se filtro. La torta del filtro se lavo con eter dietflico (20 mL x 3) y se seco al vacfo para proporcionar el producto deseado (2,1 g, rendimiento 69 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 200,1.

Sintesis de 4-bromo-2-metilbencilcarbamato de terc-butilo. A una disolucion de amina (1,2 g, ⁶mmol) en CH2Ch(30 mL) se anadio TEA (1,82 g, 18 mmol) y Boc²O (1,43 g, ^{6 , 6}mmol). La mezcla se agito a TA durante 1 h, se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con CH²Ch (50 mL x 2). La fase organica se lavo con salmuera (50 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el producto del tftulo (1,7 g, rendimiento 95 %) en forma de un solido blanco, que se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 300,1.

Sfntesis de 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato de ferc-butilo. A una disolucion de bromuro de arilo (1,5 g, 5,0 mmol) en DMF ^{( 6}mL) se le anadio 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,52 g, 6,0 mmol), KOAc (1,75 g, 18 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (407 mg, 0,5 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 100 °C durante 2 h, se dejo enfriar a TA, se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 3). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco, se concentro al vacfo y se purifico mediante columna de gel de sflice (eter de petroleo/AcOEt, 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,2 g, rendimiento: 69 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 348,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl³) 5: 7,61-7,59 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,68 (br, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,34 (s, 12H).

Sfntesis de 2-metil-4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo. A una disolucion de boronato (1,7 g, 4,9 mmol) en dioxano/H²O (4:1) (15 mL) se anadio 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,5 g, 4,9 mmol) y a continuacion Pd(dppf)C^DCM (457 mg, 0,5 mmol) y K²CO³(^{2 , 0}g, 14,7 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 90 °C durante ⁶h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). La fase organica se lavo con salmuera (80 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt, 3:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,8 g, rendimiento: 75 %) en forma de un aceite naranja. ESI-MS (M+H)+: 493,2

Sfntesis de 2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de terc-butilo. A una suspension de 2 metil-4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (1,1 g, 2,2 mmol) en CH³OH (10,0 mL) se anadio N²H⁴.H²O (5 mL). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 horas. A continuacion el disolvente se concentro mediante un rotavapor y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt, 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (567 mg, rendimiento 77 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 339,2. ¹H RMN (400 MHz, CDCfj) 5: 10,48 (br, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,88 (br, 1H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).

Sfntesis de (2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)metanamina. Una disolucion de 2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (567 mg, 1,7 mmol) en CH²CI²(5 mL)/TFA (5 mL) se agito a TA durante 2 h. La mezcla de concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (305 mg, rendimiento 76 %) en forma de aceite naranja que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional, ESI-MS (M+H)+:239.2

Sfntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-1). Una disolucion de acido carbox^Iico (80 mg, 0,45 mmol) y CDI (145 mg, 0,90 mmol) en DMF (4 mL) se agito a TA durante 0,5 h, y a continuacion se anadio la amina (110 mg, 0,45 mmol) y Et³N (137 mg, 1,35 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de diluirse con agua (5 mL), la mezcla se extrajo con AcOEt (5 mL x 2). Las fases organicas combinadas se concentraron al vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa (MeOH/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo (26 mg, rendimiento 15 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 400,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,77-8,74 (m, 2H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 2H), ^{6 , 8 6}(d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).

Sfntesis de 4-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida (I-2). El compuesto I-2 se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para el compuesto I-1 a excepcion de que el acido 4-(ferc-butil)benzoico se sustituyo por acido 5-(ferc-butil)picolmico. ESI-M^s(M+H)+: 399,2. 1H RMN (400 MHz, CDCla)5: 9,43 (br, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (br, 1H), 4,75 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).

Sfntesis de W-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)-4-(terc-butil)benzamida (I-3). El compuesto I-3 se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para el compuesto I-1 a excepcion de que el 4-bromo-2-(trifluorometil)benzonitrilo se sustituyo por 4-bromo-2-metilbenzonitrilo. ESI-MS (M+H)+: 453,1.

¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,83 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 2H), 7,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), ^{6 , 8 8}(d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).

Sfntesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)-5-(terc-butil)picolinamida(I-4). El compuesto I-4 se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para el compuesto I-1 a excepcion de que el 4-bromo-2-(trifluorometil)benzonitrilo se sustituyo por 4-bromo-2-metilbenzonitrilo. ESI-MS (M+H)+: 454,2.

¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,83 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09-8,04 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).

Sfntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-cloro-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-5). El compuesto I-5 se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para el compuesto I-1 a excepcion de que la (4-bromo-2-clorofenil)metanamina (Haddenham, D. et. Al. JOC 2009, 74, 1964-1970) se sustituyo por (4-bromo-2-metilfenil)metanamina. ESI-MS (M+H)+: 420,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,80 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 1,42 (s, 9H)

Esquema 2

Reactivo y condiciones:(a) NBS, AIBN, CCI⁴, 80 °C, 16 h. (b) B⁰C²NH, NaH, THF, 0 °C a TA, 16 h. (c) BuaSn-SnBu³, Pd(PPh³)⁴, PhCH 90 °C, 2 h. (d) CS²CO³, THF/MeOH TA, 2 h. (e) TFA, DCM, TA, 30 min. (f) cloruro de 5-(ferc-butil)picoMnoiIo Et³N, DCM, TA, 16 h . (g) H²O², NaOH, DMSO, agua, TA, 1 h.

Sfntesis de 5-bromo-2-(bromometil)benzonitrilo. A una disolucion de 5-bromo-2-metiIbenzonitriIo ^{( 8}g, 40,8 mmol, 1,0 eq) en CCU (50 mL) se anadio n Bs (7,26 g, 40,81 mmol, 1,0 eq) y AIBN (1,34 g, 8,16 mmol, 0,2 eq), la mezcla se agito a 80 °C durante 16 h. Se retiro el disolvente y el residuo se disolvio en AcOEt (200 mL), se lavo con agua (100 mL) y se seco, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo que se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 4,80 (s, 2H).

Sfntesis de 4-bromo-2-cianobencilcarbamato de di-terc-butilo. A una disolucion de B⁰C²NH (13 g, 58 mmol, 1,2 eq) en THF (150 mL) se anadio NaH (2,9 g, 73 mmol, 1,5 eq) a 0 °C y la mezcla se agito a ^tA durante 2 h. A la mezcla se anadio 5-bromo-2-(bromometil)benzonitrilo y la reaccion se agito a TA durante 16 h, se inactivo con la adicion de agua (250 mL), y se extrajo con AcOEt (250 mL * 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacfo para proporcionar un solido que se purifico mediante cromatograffa (eter de petroleo AcOEt 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (6,2 g, rendimiento 37 %) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (M+H)+: 411,0

Sfntesis de 2-ciano-4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de di-terc-butilo. A una disolucion de 4-bromo-2-cianobencilcarbamato de di-terc-butilo (2,0 g, 4,9 mmol, 1,0 eq), se anadio 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,5 g, 4,9 mmol, 1,0 eq) en tolueno (15 mL), Bu³Sn-SnBu³(5,7 g, 9,8 mmol, 2,0 eq) y Pd(PPh³⁾⁴(400 mg, 0,2 eq). La mezcla se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla se diluyo con AcOEt (200 mL) y se lavo con salmuera (100 mL x 2). La fase organica se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (eter de petroleo: AcOEt 4:1) para proporcionar el compuesto deseado (1,8 g, rendimiento 14 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 604,2. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 9,09 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).

Sfntesis de 2-ciano-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de di-terc-butilo. Una mezcla de 2-ciano-4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de di-terc-butilo (300 mg, 0,5 mmol) y Cs²CO³(325 mg, 1,0 mmol) en THF/MeOH (1:1, 5 mL) se agito a TA durante 2 h. Despues de diluirse con agua (12 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron al vacfo y se purificaron mediante cromatograffa (eter de petroleo/AcOEt 3:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (100 mg, rendimiento 51 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 450,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD): 5: 8,84 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,60 (m, 2H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 1,49 (s, 18H).

Sfntesis de 2-(aminometil)-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzonitrilo. Una disolucion de 2-ciano-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de di-terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq) en TFA/DCM (1:2, 3 mL) se agito a TA durante 1 h. El disolvente se redujo al vacfo para proporcionar un residuo (55 mg, solido marron, rendimiento: 100 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 250,1

Sfntesis de 4-(ferc-butil)-N-(2-ciano-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il)bencil)benzamida (I-⁸). A una suspension de 2-(aminometil)-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzonitrilo (150 mg, 0,6 mmol) en CH²Ch^{( 10}mL) se anadio Et³N (0,4 mL, 1,8 mmol) y cloruro de 4-terc-butil benzoflo (118 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h, se diluyo con agua (2 mL) y se extrajo con CH²Ch (3 mL x 2). La capa organica se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento: 44 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 410,2

Sfntesis de 4-(ferc-butil)-N-(2-carbamoil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il)bencil)benzamida (I-9). A una disolucion de 4-(terc-butil)-W-(2-ciano-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida (40 mg, 0,10 mmol. 1,0 eq) en DMSO (3 mL) y agua (0,5 mL) se anadio H²O²(17 mg, 0,50 mmol, 5,0 eq) y NaOH ^{( 8}mg, 0,2 mmol, 2,0 eq) y se agito a TA durante 1 h. La mezcla se diluyo con AcOEt (5 mL) y la fase organica se lavo con agua (5 mL), salmuera (5 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en fase inversa (MeOH/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo I-9 (28 mg, rendimiento: 67 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 428,2. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,27 (s, 1H), 9,01 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,24-8,19 (m, 3H), 7,87 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 7,67 7,51 (m, 5H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 1,31 (s, 9H).

Sfntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-ciano-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-⁶). El compuesto I^{- 6}se preparo de manera similar a como se describio anteriormente en el Ejemplo I^{- 8}a excepcion de que el cloruro de 5-(terc-butil)picolinoflo se sustituyo por cloruro de 4-(terc-butil)benzoflo. E^sI-MS (M+H)+: 411,2. HPLC: (214 nm: 100 %, 254 nm: 100 %). ¹H RMN (400 MHz, CD³OD): 5: 8,70 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,25-8,23 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 1,30 (s, 9H).

Sfntesis de 5-(ferc-butil)-N-(2-carbamoil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-7). El compuesto I-7 se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para el compuesto I-9 a excepcion de que la 5-(terc-butil)-W-(2-ciano-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida se sustituyo por 4-(fercbutil)-N-(2-ciano-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida. ESI-MS (M+H)+: 429,2. 1H RMN (400 MHz, CDaOD&DMSO-d⁶): 5: 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 0,49 (s, 9H).

Esquema 3

Reactivos y condiciones: (a) CgH^LiN, CH³I, THF, 0 °C, TA, 16 h. (b) BH³, THF TA, 16 h. (c) Isoindolina-1,3-diona, DIAD, PPh³, THF, TA, 16 h. (d) 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), Pd(dppf)ChKOAc, DMF, 100 °C, 1,5 h. (e) 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, Pd(dppf)Cl², K²CO³, dioxano/H²O (4:1), MO, 130 °C, 2 h. (f) i. NH²NH².H²O, EtOH, TA 1 h. ii. Cs²CO³, MeOH/agua. (g) cloruro de 4-terc-butil benzoflo, Et³N, CH²Ch, TA.

Sfntesis de acido 4-bromo-2-etilbenzoico. A una disolucion de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -ida de litio (3,23 g, 22,0 mmol) en THF (40 mL) a -78 °C en atmosfera de N²se anadio gota a gota una disolucion de acido 4-bromo-2-metilbenzoico (2,13 g, 10,0 mmol) en THF (20 mL) y se agito durante 1 h a -78 °C, y a continuacion se anadio CH³I (4,41 g, 30,0 mmol) en THF (10 mL). La disolucion se dejo calentar a TA y se agito durante 16 h mas. La reaccion se inactivo con la adicion de 2 N HCl (pH final = 3~4 para la disolucion), y se extrajo con AcOEt (150 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacfo para proporcionar el producto deseado (2,3 g, rendimiento 60 %) en forma de un solido amarillo, que se utilizo en una etapa posterior sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 230,0.

Sfntesis de (4-bromo-2-etilfenil)metanol. A una disolucion de acido (2,10 g, 9,2 mmol) en THF (20 mL) se anadio 1N BH3 en THF (9,20 mL, 18,4 mmol) a -78 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de diluirse con agua (100 mL), la mezcla se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt 4:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,3 g, rendimiento: 61 % para dos etapas) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H-18)+: 1 g8,1. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ⁶: 7,35-7,31 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Sfntesis de 2-(4-bromo-2-etilbencil)isoindolina-1,3-diona. A una disolucion de alcohol bencflico (1,3 g, 6,1 mmol) y amida ftalica (0,9 g, 6,1 mmol) en THF (100 mL) se anadio PPh³(2,34 g, 9,2 mmol) en nitrogeno. Despues de enfriar a 0 °C, se anadio DIAD (1,86 g, 9,2 mmol) en una porcion. La mezcla resultante se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2), se separo, se seco (Na²SO⁴) y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt =8:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,7 g, rendimiento: 81 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 344,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl³) ⁶: 7,86-7,84 (m, 2H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,85 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Sfntesis de 2-(2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)isoindolina-1,3-diona. A una disolucion de bromuro de arilo (1,5 g, 5,0 mmol) en DMF ^{( 6}mL) se le anadio 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,52 g, 6,0 mmol), KOAc (1,75 g, 18 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (407 mg, 0,5 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 100 °C durante 2 h, se dejo enfriar a TA, se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 3). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco, se concentro al vacfo y se purifico mediante columna de gel de sflice (eter de petroleo/AcOEt, 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,5 g, rendimiento: 90 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 392,0.

Sfntesis de 2-(2-etil-4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)isoindolina-1,3-diona. A una disolucion del ester de boronato (1,7 g, 4,9 mmol) en dioxano/H²O (4:1) (15 mL) se anadio 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,5 g, 4,9 mmol) y a continuacion se anadio Pd(dppf)C^DCM (457 mg, 0,5 mmol) y K²COa(^{2 , 0}g, 14,7 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 90 °C durante ⁶h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). La fase organica se lavo con salmuera (80 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt, 3:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (650 mg, rendimiento de 28 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 537,0. ¹H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,03 (s, 1H), 8,11 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 7,89-7,85 (m, 3H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Sfntesis de (2-etil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)metanamina. A una suspension de ftalimida sustituida en N (0,5 mmol) en EtOH (40 mL) se anadio hidrato de hidrazina (0,5 mL). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 5 h, se enfrio a TA y se concentro al vacfo para proporcionar la amina impura. La amina (300 mg, 0,5 mmol) y Cs²CO³(325 mg, 1,0 mmol) en THF/MeOH (1:1, 5 mL) se agito a TA durante 2 h, se diluyo con agua (12 mL) y se extrajo con AcOEt (10 mL x 2). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron al vacfo y se purificaron mediante cromatograffa en fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (140 mg, rendimiento 73 %) en forma de un solido amarillo que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 253,1

Sfntesis de 4-(terc-butil)-N-(2-etil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida (I-10). A una suspension de amina (150 mg, 0,6 mmol) en CH²Ch (10,0 mL) se anadio Et³N (0,4 mL, 1,8 mmol) y cloruro de 4-terc-butil benzoflo (118 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. A continuacion la mezcla se inactivo con agua (20 mL) y se extrajo con CH²Ch (30 mL x 2). La capa organica se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en fase inversa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo I-10 (77 mg, rendimiento 31 %) en forma de un solido gris. ESI-MS (M+H)+: 413,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,81 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59-7,51 (m, 4H), ^{6 , 8 8}(d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,87 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35-1,25 (m, 12H).

Sfntesis de 5-(ferc-butil)-N-(2-etil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-11). El compuesto I-11 se preparo de manera similar a como se describio anteriormente en el Ejemplo ⁶a excepcion de que el cloruro de 5-(terc-butil)picolinoflo se sustituyo por cloruro de 4-(terc-butil)benzoflo (28 mg, rendimiento: 28 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 414,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶: 12,28 (s, 1H), 9,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,04-7,99 (m, 3H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,64 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), ^{6 , 8 6}(d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Sintesis de (5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metanol. A una disolucion de acido 5-bromo-3-cloropicolfnico (2,3 g, 10,0 mmol) en DME (10 mL) se anadieron carbonoclorhidrato de isobutilo y NMM (1,5 g, 10,0 mmol) a -10 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min, se filtro y la filtracion resultante se trato con NaBH⁴(740 mg, 20 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 1 h. La reaccion se diluyo con agua (80 mL), la mezcla se extrajo con AcOEt (80 mL x 2), se separo, se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (petroleo-AcOEt = 4:1) para proporcionar el producto del tftulo (1,4 g, rendimiento 72 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 221,9.

Sfntesis de 2-((5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metil)isoindolina-1,3-diona. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para el compuesto I-10 a excepcion de que el (5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metanol se sustituyo por (4-bromo-2-etilfenil)metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (1,1g, rendimiento 50 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 350,9. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1^,6Hz, 1H), 7,95-7,88 (m, 4H), 4,97 (s, 2H).

Sfntesis de ((5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo. A una disolucion de amida ftalica (1,2 g, 3,3 mmol) en EtOH (15 mL) se anadio metilamina 2N en metanol (10 mL). La mezcla resultante se agito a 60 °C durante 16 h, se enfrio a TA y se retiro el disolvente al vacfo para proporcionar la bencilamina (1,2 g). La bencilamina (0,76 g, 3,3 mmol) se disolvio en CH²Ch (30 mL) y se anadio T^eA (1,82 g, 18 mmol) y Boc²O (1,43 g, ^{6 , 6}mmol). La mezcla se agito a TA durante 1 h, se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con CH²Cl²(50 mL x 2). La fase organica se lavo con salmuera (50 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (740 mg, rendimiento 70 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 320,94. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).

2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (I-12). El compuesto I-12 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo 1 a excepcion de que el ((5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo se sustituyo por 4-bromo-2-metilbencilcarbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del tftulo (28 mg, rendimiento 40 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 421,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶: 12,43 (s, 1H), 9,31-9,27 (m, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,77 (t, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1^,6Hz, 2H), 7,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).

Sfntesis de (4-bromo-2-cloro-5-fluorofenil)metanol. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para el compuesto I-10 a excepcion de que el acido 4-bromo-2-cloro-5-fluorobenzoico se sustituyo por acido 4-bromo-2-etilbenzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (1,1 g, rendimiento 85 %) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 7,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,66 (br, 1H), 2,26 (s, 2H).

Sfntesis de 2-(4-bromo-2-cloro-5-fluorobencil)isoindolina-1,3-diona. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para el compuesto I-12 a excepcion de que el (4-bromo-2-cloro-5-fluorofenil)metanol se sustituyo por (5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metanol para proporcionar el compuesto del tftulo (1,2 g, rendimiento 81 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 369,1. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,91-7,89 (m, 2H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,59 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = ^{8 , 8}Hz 1H), 4,91 (s, 2H).

Sfntesis de terc-butil 4-bromo-2-cloro-5-fluorobencilcarbamato. Se prepare como se describio anteriormente para el compuesto I-12 a excepcion de que la 2-(4-bromo-2-cloro-5-fluorobencil)isoindolina-1,3-diona se sustituyo por (2-((5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metil)isoindolina-1,3-diona para proporcionar el compuesto del tttulo (1,1 g, rendimiento: 92 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 338,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl³) 5: 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).

Sfntesis de 5-(ferc-butil)-N-(2-cloro-5-fluoro-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)picolinamida (I-13). El compuesto I-13 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo 1 a excepcion de que el 4-bromo-2-cloro-5-fluorobencilcarbamato de terc-butilo se sustituyo por 4-bromo-2-metilbencilcarbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del tftulo (42 mg, rendimiento: 67 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 438,14. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) ⁶: 8,83 (s, 1H), 8,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09-8,04 (m, 2H), 7,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).

Sfntesis de (R)-W-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-74). El compuesto I-74 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo ⁶a excepcion de que la (R)-1-(4-bromofenil)etanamina se sustituyo por (4-bromofenil)metanamina para proporcionar el compuesto del tftulo I-74 (34 mg, rendimiento 32 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 404,1. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 12,0 (br, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,40-5,32 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 4H), 1,90-1,88 (m, 4H), 1,67 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Sfntesis de (S)-N-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-75). El compuesto I-75 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo ⁶a excepcion de que la SJ-1-(4-bromofenil)etanamina se sustituyo por (4-bromofenil)metanamina para proporcionar el compuesto del tftulo (62 mg, rendimiento 40 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 404,1. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,78 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,33-5,27 (m, 1H), 2,89-2,83 (m, 4H), 1,92-1,90 (m, 4H), 1,66 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 2

Esquema 4

Reactivos y condiciones: (a) NaBH⁴, MeOH, TA, 30 min. (b) DPPA, DBU, PhCHs, TA, 16 h. (c) SnCh.^O MeOH, TA, 16 h. (d) Boc²O, EfeN, DCM, TA, 16 h. (e) 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), PdCh(dppf), KOAc, DMF, MO 100 °C, 2 h. (f) 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, PdCl²(dppf), K²CO³, dioxano/agua MO 130 °C, 2 h. (g) TFA, DCM, TA 1 h. (h) cloruro de 4-(terc-butil)benzoflo, EtaN, THF, TA 2 h.

Sfntesis de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol. A una disolucion de 6-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,5 g, 6,7 mmol) en MeOH (30 mL) se anadio NaBH⁴(540 mg, 14,22 mmol) y se agito a TA durante 30 min. Se retiro el disolvente al vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (AcOEt/hexano = 1:2) para proporcionar el alcohol (1,5 g, rendimiento 100 %) en forma de un solido blanco. ESI-mS: 209,0, 211,1 (M+H-H²O).

¹H RMN (400 MHz, CDCl³) 5: 7,32 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,73 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,82-2,67 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 3H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,62 (br, 1H).

Sfntesis de 1-azido-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. A una disolucion refrigerada de alcohol (1,4 g, 6,7 mmol) en PhCH³(30 mL) se anadio DPPA (2,17 g, 7,88 mmol) y DBU (1,2 g, 7,88 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura debajo de 5 °C. La temperatura de reaccion se mantuvo a 0 °C durante 1 h y a continuacion se calento a TA durante 16 h, se diluyo con AcOEt (50 mL), se lavo con HCl 2N (2 * 30 mL), salmuera y la capa organica se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa de sflice (eter de petroleo) para proporcionar la azida (1,1 g, rendimiento 72 %) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (M+H)+: 252,01H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,35-7,30 (m, 2H), 7,18-7,16 (m, 1H), 4,52 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,86-2,68 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 3H), 1,85-1,56 (m, 1H).

Sfntesis de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina. Una disolucion de azida (1,34 g, 5,3 mmol) en MeOH (30 mL) se trato con SnCl².H²O (2,53 g, 11,26 mmol). La mezcla se agito a TA durante 16 h, se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se trato con NaOH 2N (100 mL), y se extrajo con AcOEt (4 x 30 mL). Los extractos organicos combinados se filtraron a traves de Celite, se lavaron con HCl 1 N (30 mL x 4), y a continuacion con agua (30 mL). Las capas acuosas se enfriaron a 0 °C y se ajustaron a pH 11 con disolucion de NaOH sat. La disolucion se extrajo con AcOEt (3 x 30 mL), se separo, se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (0,65 g, rendimiento 59 %) en forma de un aceite amarillo, que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M-NH²)+: 210,0. ¹H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,29-7,28 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 3,92 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, ¹H).

Sfntesis de (6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de ferc-butilo. A una disolucion de amina (1,02 g, 4,5 mmol) en CH²Ch (30 mL) se anadieron Et³N (0,73 g, 7,22 mmol) y Boc²O (1,15 g, 5,29 mmol). La disolucion de reaccion se agito a TA durante 16 h y la mezcla se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (1,24 mg, rendimiento 84 %) para proporcionar un solido blanco. ESI-MS (M-56+H)+: 270,0. 1H RMN (400 MHz, CDCfa) 5: 7,29-7,27 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 4,80-4,71 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,03-2,01 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).

Sfntesis de (6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo 1 a excepcion de que el (⁶ bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo se sustituyo por 4-bromo-2-metilbencilcarbamato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,86-4,74 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,34 (s, 12H).

Sfntesis de (6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-1 a excepcion de que el (6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetra hidronaftalen-1-il)carbamato de ferc-butilo se sustituyo por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del tftulo (130 mg, rendimiento 38 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 365,1. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,99 (br, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,96-4,82 (m, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).

Sfntesis de 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo 1 a excepcion de que el (6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo se sustituyo por 2-ciano-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de di-terc-butilo para proporcionar el compuesto del tftulo (94 mg, rendimiento 100 %) que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 265,1

Sfntesis de W-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(terc-butil)benzamida (I-14).

El compuesto I-14 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo 1 a excepcion de que la 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina se sustituyo por 2-(aminometil)-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzonitrilo para proporcionar el compuesto del tftulo I-14 (20 mg, rendimiento: 13 %). ESI-MS (M+H)+: 425,2¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,22 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,50 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,87 (m, 1H), 5,35-5,31 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).

Sfntesis de W-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-(terc-butil)picolinamida (I-15). El compuesto I-15 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo 1 a excepcion de que la 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina se sustituyo por 2-(aminometil)-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzonitrilo para proporcionar el compuesto del tftulo I-15 (52 mg, rendimiento: 36 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 426,22. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,77 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 8,02 (m, 2H), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,53 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), ^{6 , 8 6}(d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,42-5,40 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,06-1,98 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).

Sfntesis de W-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (l-16). El compuesto I-16 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo 2 a excepcion de que el cloruro de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carbonilo (Mitschke, U. «European JOC» 2000, 3, 425.) se sustituyo por cloruro de 4-(ferc-butil)benzoflo para proporcionar el compuesto del tftulo (41 mg, R: 32 %). ESI-MS (M+H)+: 429,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 9,03 (s, 1H), 7,94-7,93 (m, 1H), 7,87 7,84 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,40-5,38 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 4H).

Sfntesis de W-(5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(terc-butil)benzamida (I-154). El compuesto I-154 se preparo de manera similar a como se describio para I-14 a excepcion de que la 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona se sustituyo por 6-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona para proporcionar el compuesto del tftulo (140 mg, rendimiento 61 %). ESI-MS (M+H)+: 411,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,26 (br, 1H), 8,81-8,79 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,66 (q, J= 8,0 Hz, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).

(S)-W-(6-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-89). I-89 se purifico a partir de I-16 mediante cromatograffa de fluidos supercrfticos (SFC, por su sigla en ingles) y HPLC (ACN 10-90 % agua/TFA 0,1 %, 2 min, 3ml/min, xterra 4,6x20 mm 2,5 um): 1,23 min (95 % pureza). ES (+) MS m/e = 429,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5: 9,25 (br. s., 1H), 8,98 (br. s., 1H), 7,85 - 7,98 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,39 (br. s., 1H), 7,21 (s, 1H), ^{6 , 8 6}(br. s., 1H), 6,09 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 5,38 - 5,54 (m, 1H), 2,97 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 2,13 - 2,29 (m, 1H), 1,95 (br. s., 3H), 1,74 - 1,90 (m, 4H).

(R)-W-(6-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-81). I-81 se purifico a partir de I-16 mediante cromatograffa de fluidos supercrfticos (SFC, por su sigla en ingles) y HPLC (ACN 10-90 % agua/TFA 0,1 %, 2 min, 3ml/min, xterra 4,6x20 mm 2,5 um): 1,24 min (95 % pureza). ES (+) MS m/e = 429,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5: 9,25 (br. s., 1H), 8,98 (br. s., 1H), 7,85 - 7,98 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,39 (br. s., 1H), 7,21 (s, 1H), ^{6 , 8 6}(br. s., 1H), 6,09 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 5,38 - 5,54 (m, 1H), 2,97 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 2,13 - 2,29 (m, 1H), 1,95 (br. s., 3H), 1,74 - 1,90 (m, 4H).

Ejemplo 3

Sfntesis de 4-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo. A una disolucion de bromuro de arilo (233 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano ^{( 8}mL) y H²O (2 mL) se anadio 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (Eunkyung, K. y col. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18, 4993-4996) (245 mg, 0,8 mmol), Pd(dppf)Ch.DCM (41 mg, 0,05 mmol) y K2CO3(276 mg, 2,0 mmol) en N². La mezcla se agito a 110 °C durante 4 h, se enfrio a TA, se diluyo con H²O (80 mL) y se extrajo con AcOEt (60 mL x 3). Las capas organicas se separaron, se secaron (Na²SO⁴) se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt = 5:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (77 mg, rendimiento 23 %) en forma de un solido amarillo ESI-MS (M+H)+: 335,2. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 10,82 (br, 1H), 8,71 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,68-6,56 (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 2H), 3,70-3,65 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

Sfntesis de N-(4-bromo-2-metilbencil)-2-(ferc-butil)tiazol-5-carboxamida. A una disolucion de acido (185 mg, 1,0 mmol) en DMF (5 mL) se anadio HBTU (455 mg, 1,2 mmol) y DIPEA (387 mg, 3,0 mmol) y se agito a tA durante 15 min, y a continuacion se anadio 4-bromo-2-metilfenil)metanamina (300 mg, 1,5 mmol), y la disolucion se agito a TA durante 16 h. Despues de diluirse con agua (40 mL), la mezcla se extrajo con AcOEt (80 mL x 2). La fase organica se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eter de petroleo/AcOEt = 10:1-4:1) para proporcionar el compuesto del tftulo ^{( 2 2 0}mg, rendimiento: 60 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 367,1. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tiazol-5-carboxamida. Una mezcla de bromuro de arilo (220 mg, 0,6 mmol), KOAc (176 mg, 1,8 mmol) y Pd(dppf)ChDCM (130 mg, 0,06 mmol), bis(pinacolato)diboro (168 mg, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano seco ^{( 6}mL) se agito a 100 °C durante 16 h en nitrogeno. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con AcOEt (50 mL x 2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco (Na²SO⁴), se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (eter de petroleo: AcOEt 4:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (188 mg, rendimiento: 75 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 415,0. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,02 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0, 1H), 6,00 (br, 1H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s, 12H).

Sfntesis de 4-(4-(4-((5-(ferc-butil)tiazol-2-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo. A una disolucion de 4-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (67 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y H²O (1 mL), se anadio 2-(ferc-butil)-W-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (83 mg, 0,2 mmol), Pd(dppf)Cl².DCM (17 mg, 0,02 mmol) y K²CO³(55 mg, 0,4 mmol) en atmosfera de N². La mezcla se agito a 110 °C durante 3 h, se dejo enfriar a TA, se diluyo con H²O (20 mL) y se extrajo con AcOEt (60 mL x 2). Se recogieron las capas organicas, se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt = 1:1 a 1:2) para proporcionar el compuesto del tftulo (70 mg, rendimiento: 60 %) en forma de un solido amarillo ESI-MS (M+H)+: 587,1. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,60 (br, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,50-3,48 (m, 2H), 2,44-2,40 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).

Sfntesis de 5-(terc-butil)-N-(4-(6-(1-(dimetilcarbamoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-2-carboxamida (I-18). Una disolucion de amina de Boc (70 mg, 0,12 mmol) en DCM/TFA (4 mL, 1:1) se agito a TA durante 2 h. La mezcla se concentro al vacfo y el residuo se disolvio en THF (4 mL) y se trato con Et³N (60 mg, 0,6 mmol) y cloruro dimetilcarbamico (16 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agito a TA durante 2 h, se diluyo con AcOEt (80 mL), y se lavo con agua (60 mL). La capa organica se recogio, se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en fase inversa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo I-18 (50 mg, rendimiento: 75 %) en forma de un solido amarillo ESI-MS (M+H)+: 558,2. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,74 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,95-3,92 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,85 (s, ⁶H), 2,64-2,60 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(4-(6-(1-(dimetilcarbamoil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-19). El compuesto I-19 se preparo de manera similar a como se describio para I-18 a excepcion de que la 6-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se sustituyo por 6-bromo-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (55 mg, rendimiento 55 %) en forma de un solido marron. ESI-MS (M+H)+: 558,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 12,36 (s, 1H), 9,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), ^{6 , 8 8}(s, 1H), 6,58-6,56 (m, 1H), 4,52 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90-3,89 (m, 2H), 3,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (s, ⁶H), 2,61-2,59 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

Esquema ⁶

Reactivo y condiciones: (a) Pd(dppf)Cl². 1,4-dioxano/agua, K²CO³, DMF, 110 °C, 4 h. (b) Pd(dppf)Cl².DCM, 1,4 dioxano/agua, K²CO³, DMF, 110 °C, 4 h. (c) i. NaOH, EtOH, TA, 2 h. ii. Morfolino, HATU, DMF, Et³N, TA, 2 h.

Sfntesis de 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoato de metilo. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio para I-18 a excepcion de que la 6-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo se sustituyeron por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo y 6-bromo-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (140 mg, rendimiento 48 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 287,8. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,13 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,49 (s, 3H).

Sfntesis de 4-(4-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoato de metilo (I-20). El compuesto I-21 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo ⁶a excepcion de que la 2-(ferc-butil)-W-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tiazol-5-carboxamida se sustituyo por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento 46 %) ESI-MS (M+H)+: 595,3. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,77 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,80-3,46 (m, ⁸H), 2,51 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

Reactivo y condiciones: (a) 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metano sulfonamida, LDA, THF, -78 °C, TA, 16 h. (b) Pd(dppf)Cl². DCM, KOAc, DMF, 80 °C, 16 h, rendimiento 80 %. (c) Pd(dppf)Cl². 1,4-dioxano/agua, Cs²COa, DMF, 90 °C, 16 h, rendimiento 33 %. (d) Pd(dppf)Cl². 1,4-dioxano/agua, Cs²CO³, DMF, 100 °C, 16 h, rendimiento 65 %. (e) monopersulfato de potasio, THF/agua, TA a 60 °C, 1 h.

Sfntesis de 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il trifluorometanosulfonato. A una disolucion de LDA (6,5 mL, 13 mmol, 1,5 eq, 2M en THF) en THF (10 mL) a -78 °C en N²se anadio dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona (1 g, 8,62 mmol) en THF (10 mL) gota a gota durante 20 minutos y se agito a -78 °C durante 20 minutos. A la disolucion se anadio N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (3,39 g, 9,5 mmol, 1,1 eq) y se dejo calentar a TA y se agito durante 16 h. La reaccion se diluyo con eter dietilico (80 mL), se lavo con NaOH (1M, 20 mL), agua (30 mL), y salmuera (30 mL), se seco (Na²SO⁴) y se concentro al vado. El producto impuro se purifico mediante cromatograffa en columna (AcOEt/eter de petroleo, 1/20) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,4 g, rendimiento 65 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl³) 5: 6,01-5,98 (m, 1H), 3,30-3,28 (m, 2H), 2,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,64-2,59 (m, 2H).

Sfntesis de 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il trifluorometanosulfonato. Llevada a cabo como se muestra mas arriba para producir el compuesto del tftulo (1,06 g, rendimiento 80 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 227,2.

Sfntesis de 4-cloro-6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo 3 a excepcion de que el 2-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano se sustituyo por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del tftulo (55 mg, rendimiento 33 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 252,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,41 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,47-6,46 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 2H), 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,75-2,73 (m, 2H).

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(4-(6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-18 a excepcion de que la 4-cloro-6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se sustituyo por 4-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo para proporcionar el compuesto del tftulo (60 mg, rendimiento: 65 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 504,1.

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(4-(6-(1,1-dioxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-21). A una disolucion de 2-(terc-butil)-N-(4-(6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (50 mg, 0,1 mmol) en THF y agua ^{( 8}mL, 3:1) se anadio monopersulfato de potasio (92 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agito a TA hasta 60 °C durante 1 h, se dejo enfriar a TA, se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con AcOEt (50 mL x 2). La capa organica se seco (Na²SO⁴), se concentro al vacfo y se purifico mediante cromatograffa en columna (MeOH/DCM = 1/15) para proporcionar el compuesto del tftulo (13 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 536,1. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,53 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,04-4,03 (m, 2H), 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).

5

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(4-(6-(1,1-dioxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-22). El compuesto I-22 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo 3 a excepcion de que la 6-bromo-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 6-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (43 mg, rendimiento: 46 %) en forma de un solido 0 blanco. ESI-MS (M+H)+: 536,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,41 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,84-3,83 (m, 2H), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).

5

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-W-(4-(6-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-23). Una disolucion de 2-(terc-butil)-W-(4-(6-(1,1-dioxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (54 mg, 0,1 mmol) en 20 mL de EtOH se trato con Pd/C ^{( 22}mg, 40 % en peso) a 50 °C durante 16 h en atmosfera de hidrogeno (40 atm). El solido se filtro ⁰y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (MeOH/DCM = 1/15) para proporcionar el compuesto del tftulo (4 mg, rendimiento 9 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 538,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: ^{8 , 68}(s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,32-3,25 (m, 3H), 3,10-3,09 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,36-2,31 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).

5

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(4-(6-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-5-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (1-24). El compuesto I-24 se prepare de manera similar a como se describio en 0 el Ejemplo 3 a excepcion de que la 6-bromo-4-cloro-5-metil-5H-pirroio[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 6-bromo-4cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg, rendimiento 55 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 552,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,63 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 1^{, 6}Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,32-3,24 (m, 3H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32-2,18 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(1-metilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-25). El compuesto I-25 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-23 a excepcion de que la 1-metilpiperidin-4-ona se sustituyo por dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona para proporcionar el compuesto del tftulo (13 mg, rendimiento: 33 %) en forma de un solido amarillo. ESI-Ms (M+H)+: 502,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: ^{8 , 66}(s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 1H), 2,51-2,46 (m, 5H), 2,40 (s, 3H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,87 1,84 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).

Esauema ⁸

Reactivos y condiciones: (a) PhSO²Cl, NaH, THF, 0 °C, TA 16 h. (b) LDA, 12, THF, -78 °C, 0.5 h, TA, 2 h. (c) Cs²COa, THF-MeOH, 0°C a TA. (d) 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, Pd(dppf)Cl2, K²CO³, ¹,⁴-dioxano/H²O, ^{11 0}°C 4h . (e) 2-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tiazol-5-carboxamida, Pd(dppf)Cl2, K²CO³, 1,4-dioxano/agua, 100 °C 2h.

Sfntesis de 4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. A una disolucion de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina (5,0 g, 33 mmol) en THF (50 mL) se anadio NaH (870 mg, 36 mmol) a 0 °C. La disolucion se agito a TA durante 30 m y a continuacion se anadio cloruro de bencenosulfonilo (5,8 g, 33 mmol) y la reaccion se agito a TA durante 16 h. La reaccion se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con AcOEt (80 mL x 2). La capa organica se lavo con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (AcOEt/eter de petroleo = 1:2) para proporcionar el compuesto del tftulo (7,5 g, rendimiento 79 %) ESI-MS (M+H)+: 293,9. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,71 (s, 1H), 8,24-8,22 (m, 2H), 8,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), ^{6 , 8 8}(d, J = 4,0 Hz, 1H).

Sfntesis de 4-cloro-6-yodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. A una disolucion de 4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,0 g, 17 mmol) en THF (100 mL) se anadio LDA (10,2 mL, 20 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 0,5 h y a continuacion se anadio ¹²(^{8 , 6}g, 34 mmol) y se dejo calentar a TA mientras se agito durante 2 h mas. Luego se diluyo con agua (80 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). La capa organica se lavo con agua (60 mL), salmuera (60 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (AcOEt/eter de petroleo = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,2 g, rendimiento 59 %) ESI-MS (M+H)+: 419,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 8,78 (s, 1H), 8,12-8,10 (m, 2H), 7,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,39 (s, 1H).

Sfntesis de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-18 a excepcion de que el 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se sustituyo por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del tftulo (2,12 g, rendimiento 54 %). ESI-MS (M+H)+: 373,7. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,80 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,57(s, 1H), 4,03 (s, 3H).

Sfntesis de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. A una disolucion de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,0 g, 2,7 mmol) en THF-MeOH (24 mL, 2:1) se anadio Cs²COa (1,32 g, 4,1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a TA durante 0,5 h, se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con AcOEt (80 mL x 2). La capa organica se lavo con agua (50 mL), salmuera (40 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (AcOEt/eter de petroleo = 1:2) para proporcionar el compuesto del tftulo (485 mg, rendimiento 71 %). ESI-MS (M+H)+: 233,9. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 10,59 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-26). El compuesto I-26 se preparo de una manera similar a como se describio en el Ejemplo 3 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se sustituyo por 4-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento 20 %). ESI-MS (M+H)+: 485,8. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,70 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).

Sfntesis de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. A una disolucion de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (120 mg, 0,52 mmol) en THF (10 mL) se anadio NaH (14 mg, 0,57 mmol) y CH³I (220 mg, 1,53 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a TA durante 16 h, se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con AcOEt (60 mL x 2). La capa organica se lavo con agua (50 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (AcOEt/eter de petroleo = 1:2) para proporcionar el compuesto del tftulo (156 mg, rendimiento 92 %) ESI-MS (M+H)+: 247,9. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,43 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(7-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-27). El compuesto I-27 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I-26 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento 33 %). ESI-MS (M+H)+: 500,1. HPLC: (214 nm: 96 %, 254 nm: 100 %). ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,64 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82-7.77 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).

Sfntesis de 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I-26 en el Ejemplo 3 a excepcion de que el 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se sustituyo por 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para proporcionar el compuesto del tftulo (120 mg, rendimiento 20 %). ESI-MS (M+H)+: 248,0. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 10,09 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).

Sfntesis de 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I-26 en el Ejemplo 3 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (156 mg, rendimiento 92 %). ESI-MS (M+H)+: 261,9

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(4-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-28). El compuesto I-28 se prepare de manera similar a como se describio para I-26 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del titulo (31 mg, rendimiento 32 %). ESI-MS (M+H)+: 514,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: ^{8 , 68}(s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81-7,60 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), ^{6 , 6 8}(s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-112). El compuesto I-112 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-15 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y el acido 2-(terc-buiil)tiazol-5-carboxflico se sustituyeron por 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y acido 5-(terc-butil)picolmico para proporcionar el compuesto del tftulo (32 mg, rendimiento 32 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 500,2.

¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,59 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,35 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,50 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 3H), 1,35 (s, 9H).

Sfntesis de N-(1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-113). El compuesto I-113 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-112 a excepcion de que el acido 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxflico se sustituyo por acido 2-(terc-butil)tiazol-5-carboxflico para proporcionar el compuesto del tftulo (62 mg, rendimiento 65 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 499,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,45 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 4

Esquema 9

Reactivos y condiciones: (a) Na²BH⁴, THF, I², 0 °C. (b) TBSCl, imidazol, CH²Cl², TA, 3 h. (c) acido 2-(terc-butil)tiazol-5-carboxflico, HATU, DIPEA, DMF, TA, 3h. (d) 4,4,4',4',5,5,5,,5,-octametil-2,2,-bi(1,3,2-dioxaborolano), Pd(dppf)Ch(0,1 eq), KOAc, 1,4-dioxano, MO 100 °C, 1 h. (e) 4-cloro-6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, Pd(dppf)Cl², K²CO³, 1-4 dioxano/agua, 100 °C, 16 h. (f) Monopersulfato de potasio, THF/MeOH/agua, 60 °C, 2 h.

Sfntesis de 2-amino-2-(4-bromofenil)etanol. A una disolucion de acido 2-amino-2-(4-bromofenil)acetico (0,9 g, 3,93 mmol) en THF (30 mL) se anadio NaBH⁴(291 mg, 7,86 mmol) y I²(994 mg, 3,93 mmol). La mezcla se agito a 60 °C durante 16 h, la disolucion se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se disolvio en AcOEt (200 mL), se lavo con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se separo, se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (650 mg, rendimiento 77 %) en forma de un aceite incoloro que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 215,0. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 7,50-7,44 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 1H).

Sfntesis de 1-(4-bromofenil)-2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etanamina. A una disolucion de 2-amino-2-(4-bromofenil)etanol (650 mg, 3,02 mmol) en CH2Ch(30 mL) se anadio TBSCl (768 mg, 4,53 mmol) e imidazol (561 mg, 6,04 mmol). La mezcla se agito a TA durante 2 h, se diluyo con CH²Ch^{( 2 0 0}mL), se lavo con agua (80 mL) y salmuera (100 mL). La fase organica se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (780 mg, rendimiento 78 %) en forma de un solido blanco, que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 330,1.

Sfntesis de N-(1-(4-bromofenil)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-(ferc-butil)tiazol-5-carboxamida. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio en I-20 a excepcion de que la 1-(4-bromofenil)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etanamina se sustituyo por (4-bromo-2-metilfenil)metanamina para proporcionar el compuesto del tftulo (220 mg, rendimiento 49 %). ESI-MS (M+H)+: 497,2.

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-23 a excepcion de que la W-(1-(4-bromofenil)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida se sustituyo por W-(4-bromo-2-metilbencil)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida para proporcionar el compuesto del tftulo (160 mg, rendimiento ^{6 6}%). ESI-MS (M+H)+: 545,3.

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-W-(1-(4-(6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-hidroxietil)tiazol-5-carboxamida. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-21 a excepcion de que la 2-(ferc-butil)-W-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida se sustituyo por 2-(terc-butil)-W-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tiazol-5-carboxamida para proporcionar el compuesto del tftulo (160 mg, rendimiento: 47 %). ESI-MS (M+H)+: 520,2

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-W-(1-(4-(6-(1,1-dioxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-hidroxietil)tiazol-5-carboxamida (I-29). El compuesto I-29 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-21 a excepcion de que la 2-(ferc-butil)-W-(1-(4-(6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-hidroxietil)tiazol-5-carboxamida se sustituyo por 2-(ferc-butil)-W-(4-(6-(1,1-dioxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida para proporcionar el compuesto del tftulo (9 mg, rendimiento: 20 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 552,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 9,01 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,72-6,71 (m, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,00-3,95 (m, 4H), 3,44-3,41 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-W-(1-(4-(6-(1,1-dioxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-hidroxietil)tiazol-5-carboxamida (I-30). El compuesto I-30 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-29 a excepcion de que la 4-cloro-6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (45 mg, rendimiento 43 %). ESI-MS (M+H)+: 552,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 9,00 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,54-6,53 (m, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 4H), 3,44-3,26 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(2-hidroxi-1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-31). El compuesto I-31 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-112 a excepcion de que el (1-(4-bromo-2-metilfenil)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)carbamato de terc-butilo se sustituyo por (1-(4-bromo-2-metilfenil)etil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del tftulo (52 mg, rendimiento 91 %). ESI-MS (M+H)+: 516,0. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,92-7,91 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,90-3,87 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

Sfntesis de N-(2-hidroxi-1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-32). El compuesto I-32 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-31 a excepcion de que el acido 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxflico se sustituyo por acido 2-(ferc-butil)tiazol-5-carboxflico para proporcionar el compuesto del tftulo (56 mg, rendimiento ⁸⁶%). ESl-MS (M+H)+: 515,0. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,70 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,48 (t, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H).

Sfntesis de N-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-6,7-dihidro-4H tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-33). El compuesto I-33 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-26 a excepcion de que el acido 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxflico se sustituyo por acido 2-(tercbutil)tiazol-5-carboxflico para proporcionar el compuesto del tftulo (28 mg, rendimiento 52 %). ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,79 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79-7,78 (m, 2H), 7,52 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,88-3,86 (m, 5H), 2,80 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)tiazol-5-carboxamida (I-34). El compuesto I-34 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-26 a excepcion de que la 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina se sustituyo por (4-bromo-2-metilfenil)metanamina para proporcionar el compuesto del tftulo (128 mg, rendimiento: 81 %). ESI-MS (M+H)+: 512,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,40 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,22-8,21 (m, 1H), 8,03-8,02 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,95 (m, 1H), 5,28-5,27 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,04-2,03 (m, 2H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

Sfntesis de N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-35). El compuesto I-35 se preparo de manera similar a como se describio para el Ejemplo I-34 a excepcion de que el acido 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxflico se sustituyo por acido 5-(terc-butil)tiazol-2-carboxflico para proporcionar el compuesto del tftulo (110 mg, rendimiento: 70 %). eSI-MS (M+H)+: 511,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 12,5 (s, 1H), 8,80 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,26-5,25 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (t, J =5,6 Hz, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,04-2,02 (m, 2H), 1,86-1,84 (m, 2H).

Esquema 10

Sfntesis de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina. tetrahidronaftalen-1-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-18 a excepcion de que la 6-bromo-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-yodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tttulo (110 mg, rendimiento 35 %). ESI-MS (M+H)+: 415,2

Smtesis de 5-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-2-carboxamida (I-36). El compuesto I-36 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-18 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-(4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del tttulo (90 mg, rendimiento 70 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 486,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,64 (s, 1H), 8,15-8,13 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-46). El compuesto I-46 se preparo de manera similar a como se describio para I-36 a excepcion de que la (4-bromo-2-metilfenil)metanamina se sustituyo por 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanamina para proporcionar el compuesto del tftulo (83 mg, rendimiento 83 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 500,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,64 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,36 (q, J = 7,2 Hz,, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(1-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-114). El compuesto I-114 se preparo de manera similar a como se describio para I-36 a excepcion que la 1-(4-bromofenil)etanamina se sustituyo por 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanamina para proporcionar el compuesto del tftulo (65 mg, rendimiento 42 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 486,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,73 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,28-5,26 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)tiazol-5-carboxamida (I-37). El compuesto I-37 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-36 a excepcion de que la (4-bromo-2-metilfenil)metanamina se sustituyo por 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (48 mg, rendimiento: 42 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+1)+: 512,21H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 9,99 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,27-5,22 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,67-2,55 (m, 2H), 2,08-1,83 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-115). El compuesto I-115 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I-1 a excepcion de que la 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y el acido 2-(terc-butil)tiazol-5-carboxflico se sustituyo por acido 5-(terc-butil)picolfnico para proporcionar el compuesto del tftulo (70 mg, rendimiento 41 %) en forma de un solido gris. ESI-MS (M+H)+: 405,9. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,74 (s, 1H), 8,15 (s 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

Sfntesis de W-(2-metil-4-(5H-pirrolo[3,2-d]pinmidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-116). El compuesto I-116 se prepare de manera similar a como se describio para I-115 a excepcion de que el acido 2-(terc-butil)tiazol-5-carboxflico se sustituyo por acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico para proporcionar el compuesto del tftulo (122 mg, rendimiento ^{6 8}%) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 403,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 11,93 (s, 1H), 8,89-8,87 (m, 2H), 7,90-7,88 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70-6,69 (m, 1H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,79-1,73 (m, 4H).

Sfntesis de 4-cloro-5-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-22 en el Ejemplo I-36 a excepcion de que la 6-bromo-4-cloro-5-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 6-bromo-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (130 mg, rendimiento 43 %). ESI-MS (M+H)+: 248,1. 1H ^rMⁿ(400 MHz, cDch) 5: 8,65 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), ^{6 , 6 8}(s, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,03 (s, 3H).

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-W-(2-metil-4-(5-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-38). El compuesto I-38 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-36 a excepcion de que la 4-cloro-5-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (65 mg, rendimiento 65 %) en forma de un solido marron. ESI-MS (M+H)+: 500,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,65 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).

Sfntesis de 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol. A una disolucion de 1,3-dimetil-1H-pirazol (3,92 g, 40,80 mmol) en acido acetico (10 mL) se anadio bromo (2,0 mL, 40,80 mmol) gota a gota a TA. La mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 1 h, se enfrio y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se ajusto a pH = 7~8 con disolucion de carbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con AcOEt (50 mL x 3) y la fase organica combinada se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatografta en columna (AcOEt/eter de petroleo = 1/6 a 1/4) para proporcionar el compuesto del tftulo (3,30 g, rendimiento: 46 %) en forma de un aceite. ESI-MS (M+H)+: 175,1. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,30 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).

Sfntesis de 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. Este compuesto se preparo de manera similar a como describieron Sturino, Claudio y col, solicitud de patente internacional del PCT WO/2013091096 para proporcionar el compuesto del tftulo (2,52g, rendimiento 85 %). ESI-MS (M+H)+: 223,2.

Sfntesis de 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-36 a excepcion de que el 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-feframetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se sustituyo por 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para proporcionar el compuesto del tftulo (24 mg, rendimiento 17 %). ESI-MS (M+H)+: 248,0.

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-W-(4-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-39). El compuesto I-39 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-36 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (12 mg, rendimiento 24 %). ESI-MS (M+H)+: 500,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,77 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

Sfntesis de 5-(ferc-butil)-W-(4-(6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)tiazol-2-carboxamida (I-40). El compuesto I-40 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-36 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (13 mg, rendimiento: 33 %). ESI-MS (M+H)+: 500,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,74 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,53-1,46 (m, 12H).

Sfntesis de W-(4-(6-(1 H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-metilbencil)-5-(terc-butil)tiazol-2-carboxamida (I-41). El compuesto I-41 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-36 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (13 mg, rendimiento: 23 %). ESI-MS (M+H)+: 472,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,75 (s, 1H), 8,26-8,24 (m, 3H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,0Hz, 1H), ^{6 , 8 6}(s, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

Sfntesis de W-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)bencil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-42). El compuesto I-42 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-33 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4 cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (85 mg, rendimiento 87 %). ESI-MS (M+H)+: 485,0. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,74 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H).

Sfntesis de 3-isopropoxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una disolucion de 3-hidroxi-1-Boc-azetidina (3,46 g, 20 mmol) en DMSO (60 mL) se anadio NaH (960 mg, 24 mmol, 1,2 eq) a 0 °C y a continuacion se anadio 2-yodopropano ^{( 6}g, 35 mmol, 1,75 eq). La mezcla se calento a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfrio a TA, se diluyo con AcOEt (200 mL), se lavo con agua (60 mL), salmuera (60 mL x 2) y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (AcOEt/eter de petroleo =1/20) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (345 mg, rendimiento 7 %). ESI-MS (M+H-56)+: 160,1. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 4,30-4,24 (m, 1H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,83-3,79 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, ⁶H).

Sfntesis de W-(4-bromo-2-metilbencil)-3-isopropoxiazetidina-1-carboxamida. A una disolucion de 3-isopropoxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (345 mg, 1,6 mmol) en MeOH (30 mL) se anadio SOCI²(1,88 g, 16 mmol, 10 eq) gota a gota. La mezcla se agito a 65 °C durante 1 h y el disolvente se evaporo para proporcionar un residuo que se disolvio en DCM ^{( 6}mL) y se trato con trifosgeno (189 mg, 0,64 mmol) y TEA (800 mg, 8,0 mmol). Despues de que la mezcla se agito a TA durante 0,5 h se anadio 4-bromo-2-metilbencil amina (312 mg, 1,57 mmol, 1 eq) y la mezcla se agito durante 3 h mas. El disolvente se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa (CH³CN/H²O con TFA al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo (150 mg, 27 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 341,0.

Sfntesis de 3-isopropoxi-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)azetidina-1-carboxamida. A una disolucion de bromuro de arilo (1,5 g, 5,0 mmol) en DMF ^{( 6}mL) se anadio 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,52 g, 6,0 mmol), KOAc (1,75 g, 18 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (407 mg, 0,5 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 100 °C durante 2 h, se dejo enfriar a TA, se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 3). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco, se concentro al vacfo y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (AcOEt/eter de petroleo = 1/1) para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento 50 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: ^{3 8 9},².

Sfntesis de 3-isopropoxi-W-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pmmidin-4-il)bencil)azetidina-1-carboxamida (I-43). El compuesto I-43 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-36 a excepcion de que la 3-isopropoxi-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)azetidina-1-carboxamida se sustituyo por 2-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tiazol-5-carboxamida para proporcionar el compuesto del tftulo (25 mg, rendimiento 40 %). ESI-MS (M+H)+: 460,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,63 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,34-4,31 (m, 3H), 4,10-4,06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,57-3,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, ⁶H).

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(2-hidroxi-1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-44). El compuesto I-44 se preparo de manera similar a como se describio para I-31 a excepcion de que la 4-cloro-6-(1-meti]-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tttulo (45 mg, rendimiento 75 %). ESI-MS (M+H)+: 516,0. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,74 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90-3,86 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).

Sfntesis de W-(2-hidroxi-1-(2-metil-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxamida (I-45). El compuesto I-45 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-44 a excepcion de que el acido 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-carboxflico se sustituyo por acido 2-(terc-butil)tiazol-5-carboxflico para proporcionar el compuesto del tftulo (52 mg, rendimiento 74 %). ESI-MS (M+H)+: 515,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 11,70 (s, 1H), 8,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,81 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,32-5,29 (m, 1H), 5,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,75-3,64 (m, 2H), 2,82 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).

Ejemplo 5

Esquema 11

Sfntesis de 4-metilpiperazina-1-carboximidamida. A una disolucion de 1-metilpiperazina (2 g, 20,0 mmol) y 1H-pirazol-1-carboximidamida (2,92 g, 20,0 mmol) en DMF (5 mL) se anadio DIPEA (2,58 g, 2,0 mmol). La mezcla se agito a TA durante 24 h, se diluyo con eter dietflico (80 mL) y se agito a TA durante 2 h. El precipitado resultante se recogio y se lavo con eter dietflico (20 mL) y se seco para proporcionar el producto del tftulo (2,2 g, rendimiento 78 %) en forma de un solido blanco, que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Sfntesis de N-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-4-metilpiperazina-1-carboximidamida. A una disolucion de 4 metilpiperazina-1-carboximidamida (284 mg, 2,0 mmol) y 5-bromo-4,6-dicloropirimidina (454 mg, 2,0 mmol) en DMSO (5 mL) se anadio K²CO³(552 mg, 4,0 mmol). La mezcla se agito a TA durante 16 h, se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con AcOEt (60 mL x 2). La fase organica se lavo con agua (80 mL), se concentro al vacfo y el producto impuro se purifico mediante cromatograffa en fase inversa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo (133 mg, rendimiento 20 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 333,1. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 8,52 (br, 2H), 8,27 (s, 1H), 3,67-3,65 (m, 4H), 2,36-2,33 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).

Sfntesis de 6-cloro-8-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-purina. A una disolucion de W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-4-metilpiperazina-1-carboximidamida (333 mg, 1,0 mmol) y NaH (80 mg, 2,0 mmol) en THF ^{( 8}mL) se anadio Cul (19 mg, 0,10 mmol). La mezcla se agito a reflujo durante 3 h en N², se inactivo con agua y se concentro al vacfo y se purifico mediante cromatograffa en fase inversa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo (286 mg, rendimiento 75 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 253,2. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 8,30 (s, 1H), 3,64 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,42 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(8-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-purin-6-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-47). El compuesto I-47 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-36 a excepcion de que la ⁶-cloro-8-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-purina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (55 mg, rendimiento ¹⁰%). ESI-m S (M+H)+: 505,2. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-de) 5: 9,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,66-3,65 (m, 4H), 2,42-2,22 (m, 7H), 2,22 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).

Sfntesis de morfolino-4-carboximidamida. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para 4-metilpiperazina-1-carboximidamida a excepcion de que el morfolino se sustituyo por 1-metilpiperazina para proporcionar el compuesto del tftulo. ESI-MS (M+H)+: 130,0.

Sfntesis de W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)morfolino-4-carboximidamida. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-4-metilpiperazina-1-carboximidamida a excepcion de que la morfolino-4-carboximidamida se sustituyo por 4-metilpiperazina-1-carboximidamida para proporcionar el compuesto del tftulo (120 mg, rendimiento 17 %). ESI-MS (M+H)+: 319,8.

Sfntesis de 4-(6-cloro-7H-purin-8-il)morfolino. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente a excepcion de que la W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)morfolino-4-carboximidamida se sustituyo por W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-4-metilpiperazina-1-carboximidamida para proporcionar el compuesto del tftulo (78 mg, rendimiento ⁸⁶%). ESI-MS (M+H)+: 240,1.

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(8-morfolino-7H-purin-6-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-48). El compuesto I-48 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-47 a excepcion de que el 4-(6-cloro-7H-purin-8-il)morfolino se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (55 mg, rendimiento 36 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 9,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,37-8,34 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,75-3,70 (m, ⁸H), 2,43 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).

Sfntesis de N-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-4-(dimetilamino)piperidina-1-carboximidamida. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente para W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-4 metilpiperazina-1-carboximidamida a excepcion de que la 4-(dimetilamino)piperidina-1-carboximidamida se sustituyo por 4-metilpiperazina-1-carboximidamida para proporcionar el compuesto del tftulo (198 mg, rendimiento 28 %). ESI-MS (M+H)+: 361,1.

Sfntesis de 1-(6-cloro-7H-purin-8-il)-W,N-dimetilpiperidin-4-amina. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente en este Ejemplo a excepcion de que la W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-4-(dimetilamino)piperidina-1-carboximidamida se sustituyo por W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-4-metilpiperazina-1-carboximidamida para proporcionar el compuesto del tftulo (131 mg, rendimiento 85 %). ESI-MS (M+H)+: 280,9.

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(4-(8-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-7H-purin-6-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida(I-49). El compuesto I-49 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-47 a excepcion de que el 4-(6-cloro-7H-purin-8-il)morfolino se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (16 mg, rendimiento 16 %). ESI-MS (M+H)+: 532,9.¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55-4,51 (m, 4H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,81 (s, ⁶H), 2,43 (s, 3H), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).

Sfntesis de N-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboximidamida. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente en este Ejemplo a excepcion de que la 3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboximidamida se sustituyo por 4-metilpiperazina-1-carboximidamida para proporcionar el compuesto del tftulo (282 mg, rendimiento 27 %). ^eS|-M^s(M+H)+: 346,8.

Sfntesis de 1-(6-cloro-7H-purin-8-il)-W,W-dimetilpirrolidin-3-amina Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente en este Ejemplo a excepcion de que la W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-l-carboximidamida se sustituyo por W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-4-metilpiperazina-1-carboximidamida para proporcionar el compuesto del tftulo (152 mg, rendimiento 85 %). ESI-MS (M+H)+: 267,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,04 (s, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,36 (s, ⁶H), 2,32-2,26 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-W-(4-(8-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-7H-purin-6-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-50). El compuesto I-50 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo 3 a excepcion de que la 1-(6-cloro-7H-purin-8-il)-W,W-dimetilpirrolidin-3-amina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (16 mg, rendimiento 16 %). ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,44 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88-7,87 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,89-2,88 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, ⁶H), 2,24-2,23 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).

Sfntesis de 1-(clorocarbonil)pirrolidina-3-carboxilato de metilo. A una disolucion de trifosgeno (bis(triclorometil) carbonato (376 mg, 1,28 mmol) en DCM (20 ml) se anadio pirrolidina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 3,88 mmol) y TEA (392 mg, 3,88 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a TA durante 3 h, se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con CH²Cl²(50 mL x 3). La capa organica se lavo con agua (50 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el producto impuro (350 mg, rendimiento 47 %) que se utilizo sin purificacion adicional.

Sfntesis de 1-(6-cloro-7H-purin-8-il)pirrolidina-3-carboxilato de metilo. A una disolucion de 6-cloropirimidina-4,5-diamina (220 mg, 1,53 mmol) en POCl^{3 ( 4}ml) se anadio 1-(clorocarbonil)pirrolidina-3-carboxilato de metilo (350 mg, 1,83 mmol). La mezcla se agito a 110 °C durante 4 h, se enfrio a TA, y se vertio en agua helada lentamente, se neutralizo con Na²CO³saturado a pH 7-8. La mezcla se concentro y se purifico mediante cromatograffa en fase inversa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo (180 mg, rendimiento 42 %). ESI-MS (M+H)+: 282,0.

Sfntesis de acido 1 -(6-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-purin-8-il)pirrolidina-3-carboxflico (I-51). El compuesto I-51 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-47 a excepcion de que el 1-(6-cloro-7H-purin-8-il)pirrolidina-3-carboxilato de metilo se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (15 mg, rendimiento ⁶%). ESI-MS (M+H)+: 520,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 9,08 (t , J = 5,2 Hz, 1H), 8,59-8,52 (m, 3H), 8,33 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78-3,76 (m, 2H), 3,66-3,59 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,23-2,18 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

Sfntesis de 1-(6-cloro-7H-purin-8-il)piperidina-4-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente en este Ejemplo a excepcion de que el piperidina-4-carboxilato de etilo se sustituyo por pirrolidina-3-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del tftulo (50 mg, rendimiento 23 %). ESI-MS (M+H)+: 310,1.

Sfntesis de acido 1-(6-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-purin-8-il)piperidina-4-carboxflico (I-52). El compuesto I-52 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-47 a excepcion de que el 1-(6-cloro-7H-purin-8-il)piperidina-4-carboxilato de etilo se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (30 mg, rendimiento 81 %). ESI-MS (M+H)+: 534,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 9,08 (t , J = 5,2 Hz, 1H), 8,58-8,41 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,28-4,25 (m, 2H), 3,09-3,07 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,31-2,30 (m, 1H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

Sfntesis de W-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-3-(dimetilamino)azetidina-1-carboximidamida. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio anteriormente en este Ejemplo a excepcion de que la N,N-dimetilazetidin-3-amina se sustituyo por 1-metilpiperazina para proporcionar el compuesto del tftulo (80 mg, rendimiento 6,9 %). ESI-MS (M+H)+: 332,9.

Sfntesis de N-(5-bromo-6-cloropinmidin-4-il)-3-(dimetilamino)azetidina-1-carboximidamida. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio anteriormente en este Ejemplo a excepcion de que la N-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-3-(dimetilamino)azetidina-1-carboximidamida se sustituyo por N-(5-bromo-6-cloropirimidin-4-il)-4-metilpiperazina-1-carboximidamida para proporcionar el compuesto del tftulo (80 mg, rendimiento 83 %). ESI-MS (M+H)+: 252,9.

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-W-(4-(8-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-7H-puNn-6-il)-2-metilbencil)tiazol-5-carboxamida (I-53). El compuesto I-53 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-47 a excepcion de que el 1-(6-cloro-7H-purin-8-il)piperidina-4-carboxilato de etilo se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (18 mg, rendimiento: 12 %). ESI-MS (M+H)+: 505,2. ' ^hRMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,32 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92-7,91 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,19-4,18 (m, 2H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, ⁶H), 1,36 (s, 9H).

Sintesis de 6-cloro-8-(1-metilpiperidin-4-il)-7H-purina. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio anteriormente en este Ejemplo a excepcion de que el piperidina-4-carboxilato de etilo se sustituyo por pirrolidina-3-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del tftulo (112 mg, rendimiento 43 %).

Sfntesis de 2-(ferc-butil)-N-(2-metil-4-(8-(1-metilpiperidin-4-il)-7H-purin-6-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-54). El compuesto I-54 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-47 a excepcion de que la ⁶ cloro-8-(1-metilpiperidin-4-il)-7H-purina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (31 mg, rendimiento 19 %). ESI-MS (M+H)+: 504,2. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,89 (s, 1H), 8,38-8,36 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,49 (d , J = 8,4 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,88-2,87 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,47-2,43 (m, 2H), 2,26-2,13 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

Sfntesis de 1-(clorocarbonil)pirrolidina-2-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente en este Ejemplo a excepcion de que el pirrolidina-2-carboxilato de etilo se sustituyo por pirrolidina-3-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del tftulo (720 mg, rendimiento 69 %) que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Sfntesis de 1-(6-cloro-7H-purin-8-il)pirrolidina-2-carboxilato de etilo. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio anteriormente en este Ejemplo a excepcion de que el piperidina-4-carboxilato de etilo se sustituyo por pirrolidina-3-carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto del tftulo (58 mg, rendimiento 20 %). ESI-MS (M+H)+: 296,0.

Sfntesis de acido 1 -(6-(4-((2-(ferc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-purin-8-il)pirrolidina-2-carboxflico (I-55). El compuesto I-55 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-52 a excepcion de que el 1-(6-cloro-7H-purin-8-il)piperidina-4-carboxilato de etilo se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (58 mg, rendimiento: 20 %). ESI-MS (M+H)+: 520,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 9,11 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,51-8,19 (m, 3H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78-3,64 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,14-1,97 (m, 3H), 1,39 (s, 9H).

Ejemplo ⁶

Esquema 12

Reactivo y condiciones: (a) i. anhfdrido de Boc, THF, 1 h, TA. ii. PdCl²(dppf), KOAc, bis(pinacolato)diboro, DMSO, 85 °C 12 h. (b) 4-Cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, PdCh(dppf), K²CO³, dioxano/agua 90 °C, 2h. (c) Cs²CO³, THF/MeOH TA, 2 h. (d) TFA, DCM, TA, 30 min. (e) acido 4-(Terc-butil)benzoico, CDI, Et³N, DMF, TA, 12 h.

Sfntesis de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato de ferc-butilo. Una disolucion de 4-bromobencilamina (40,0g, 217,0 mmol) en THF (150 mL) se trato con dicarbonato de di-terc-butilo (46,0g, 217 mmol) y se agito a TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado para proporcionar un solido que se purifico mediante cromatograffa (80:20 Hexanos: AcOEt) para proporcionar la amina de Boc protegida (63,0 g, 95 %) en forma de un solido blanco. Una disolucion del bromuro de arilo (30,0 g, 98,0 mmol) en DMSO (100 mL) se trato con bis(pinacolato)diboro (30,0 g, 118 mmol), KOAc (30,0 g, 306 mmol), y PdCl²(dppf) (0,2 mmol) y se calento a 85 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con AcOEt (250 mL) y se lavo con agua (2 x 150 mL) y salmuera (100 mL). La capa organica se seco (Na²SO⁴) y se concentro al vado para proporcionar un solido que se purifico mediante cromatograffa (80:20 hexanos: AcOEt) para proporcionar el compuesto deseado (31,0 g, rendimiento 97 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 334.

Sfntesis de 4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo. A una disolucion de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (320 mg, 0,96 mmol, 1,0 eq) en DMF (3 mL) se anadio K²CO³(187 mg, 1,4 mmol, 1,5 eq), Pd(dppf)Cl²(81 mg, 0,1 mmol, 0,01 eq) y 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina (340 mg, 1,1 mmol, 1,2 eq). La mezcla de agito a 100 °C en un tubo sellado N²durante 16 h. Despues de enfriar a TA, el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo/AcOEt = 5:1) para proporcionar t4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (370 mg, rendimiento: 80 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 479,17. ¹H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,06 (s, 1H), 8,13 (d , J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d , J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

Sfntesis de 4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (47 mg, 0,098 mmol) en THF (2 mL) y CS²CO³(80 mg, 0,2 mmol, 3,0 eq) se agito a temperatura ambiente durante 16 h y a continuacion se concentro al vado. Se anadio AcOEt (10 mL) y la mezcla se lavo con NaHCO^{3 ( 5}mL x2) saturado y salmuera (5 mL), y la fase organica se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vado para proporcionar un solido, que se purifico mediante HPLC preparativa (MeOH/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)bencilcarbamato de ferc-butilo (23 mg, rendimiento: 72 %). ESI-MS (M+H)+: 325,16. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,24 (s, 1H), 8,89-8,81 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,56-7,47 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96-6,88 (m, 1H), 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).

Sfntesis de (4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)metanamina. Una mezcla de 4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (120 mg, 0,36 mmol) en TFA (2 mL) y DCM (2 mL) se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuacion se concentro al vacfo, se diluyo con AcOEt (10 mL) y se lavo con NaHCO³saturado (5 mL x 2) y salmuera (5 mL). El producto impuro (83 mg, rendimiento: 100 %) se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESl-MS (M+H)+: 225,11.

Sfntesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4-(ferc-butil)benzamida (I-56). A una disolucion de acido 4-(ferc-butil)benzoico (78 mg, 0,44 mmol) en DMF (10 mL) y CDI (142 mg, 0,88 mmol) se anadio Et³N (101 mg, 1,0 mmol) y la disolucion se agito a TA durante 30 min. La sal de TFA de (4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)metanamina ^{( 66}mg, 0,29 mmol) se anadio y la disolucion se agito a TA durante 12 h. La mezcla se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4-(terc-butil)benzamida (I-56) (278 mg, rendimiento: 82 %). ESI-MS (M+H)+: 385.

Ejemplo 7

Esquema 13

Reactivo y condiciones: a) C⁴H⁵NO², ciclopentadienil-Cobalto(I)-dicarbonilo, 1-4-dioxano, reflujo, 18 h. b) NaOH, THF/agua 2h reflujo. c) sal de TFA de (4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)metanamina, CDI, Et³N, 100 °C, 2 h.

Sfntesis de 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilato de etilo. Una disolucion de 1,7-octadieno (4,00 ml, 30,1 mmol) y cianoformato de etilo (2,95 ml, 30,1 mmol) en 1,4-dioxano seco desgasificado (500 ml) en nitrogeno a TA se trato con ciclopentadienil-cobalto(I)-dicarbonilo (0,814 g, 4,52 mmol) y se calento a reflujo durante 18 h. A continuacion la mezcla se concentro al vacfo, se trato con PhCH^{3 ( 1 0 0}ml), se concentro al vacfo, se disolvio en CH²Ch^{( 1 0 0}ml), se filtro a traves de una almohadilla corta de Celite, se eluyo con CH²Ch, se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eter de petroleo/AcOEt = 4:1) para proporcionar el producto en forma de un aceite marron (90 mg, rendimiento: 3 %). ESI-MS (M+H+): 206,1.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,42 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,60 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,81-2,74 (m, 4H), 1,85-1,84 (m, 4H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Sintesis de acido 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilico. A una disolucion de 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilato de etilo (90 mg, 0,44 mmol) en EtOH/H²O (4:1, 20 mL) se anadio NaOH (35 mg, 0,88 mmol) y la mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar a TA la disolucion se acidifico con HCl 1 M a pH = 4 y el volumen se redujo para proporcionar un residuo que se disolvio en MeOH, se filtro y el disolvente se concentro al vacfo para proporcionar el acido (78 mg. rendimiento: 100 %) en forma de un solido amarillo, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 178,1.

Sfntesis de W-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida (I-57). El compuesto I-57 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-3-carbox[lico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico. ESI-MS (M+H)+: 384,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,67 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,76-2,73 (m, 4H), 1,77-1,75 (m, 4H).

Ejemplo ⁸

Esquema 14

Reactivo y condiciones: a) SOCl², MeOH, reflujo, 3 h. b) PtO², H², TFA, TA. c) NaOH, EtOH, reflujo, 1 h. d) amina, CDI, EtaN, DMF, TA.

Sfntesis de hidrocloruro de quinolina-2-carboxilato de metilo. A una disolucion de acido quinolina-2-carboxflico (3,46 g, 20 mmol) en MeOH (40 mL) se anadio SOCl²(7,08 g, 60 mmol, 3 eq). La mezcla se calento hasta reflujo durante 3 h y se concentro al vacfo para proporcionar el producto impuro (6,5 g, rendimiento 95 %), que se utilizo en la etapa siguiente sin purificacion adicional. ESI-MS: 188,1 (M+H)+.

Sfntesis de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxilato de metilo. A una disolucion de quinolina-2-carboxilato de metilo (446 mg, 2 mmol) en TFA ^{( 6}mL) se anadio PtO²(136 mg, 0,6 mmol, 0,3 eq) en N². La mezcla se agito a TA durante 4 h en atmosfera de H², se filtro a traves de una almohadilla de Celite, se lavo con metanol (5 mL x 3), y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (205 mg, rendimiento 54 %) en forma de un solido blanco palido. ESI-MS: 192,1 (M+H)+. ¹H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H).

Sfntesis de acido 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxflico. A una disolucion de ester (205 mg, 1,07 mmol) en EtOH (5 mL) se anadio NaOH (1N, 3,22 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agito a reflujo durante 1 h y se enfrio a TA, se ajusto a pH = 3 con HCI (1N). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua (1 mL) para proporcionar el acido (140 mg, rendimiento 70 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS: 178,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,83-1,72 (m, 4H).

Sintesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxamida (I-58). El compuesto I-58 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico. ESI-MS: 384,0 (M+H)+. HPLC: (214 nm: 100 %, 254 nm: 100 %). ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 9,04 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,96-1,87 (m, 4H).

Ejemplo 9

Esquema 15

Reactivo y condiciones: a) Pirrolidina, acetonitrilo, TA, 1 h. b) PhN²BF⁴acetonitrilo, TA, 1 h, Et³N. c) NaOH, EtOH/agua, reflujo 16 h. d) amina, CDI, EtaN, DMF, TA.

Sintesis de (E)-metil 3-(pirrolidin-1-il)acrilato. A una disolucion de propiolato de metilo (4,2 g, 0,05 mol) en acetonitrilo (100 mL) se anadio pirrolidina (3,55 g, 0,05 mol) gota a gota a TA. Despues de agitar a TA durante 1 h, la mezcla se concentro al vacfo para proporcionar el ester (7,6 g, rendimiento 98 %) en forma de un solido amarillo, que se utilizo en la etapa siguiente sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 156,1. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,66 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,48-3,12 (m, 4H), 2,01-1,93 (m, 4H).

Sintesis de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carboxilato de metilo. A una disolucion (£)-metil 3-(pirrolidin-1-il)acrilato de (3,1 g, 0,02 mol) en MeCN seco (50 mL), se anadio tetrafluoroborato de bencenodiazonio (3,84 g, 0,02 mol) y la mezcla se agito durante 1 h a TA. A la mezcla se anadio Et³N (4,04 g, 0,04 mol) y la disolucion se sometio a reflujo durante 2 h. El disolvente se concentro y el residuo resultante se purifico en una columna de gel de sflice (eter de petroleo y AcOEt, 1:1) para proporcionar el ester (650 mg, rendimiento 20 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 167,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 7,80 (s, 1H), 3,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54-2,49 (m, 2H).

Sintesis de acido 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carboxilico. A una disolucion de ester (205 mg, 1,07 mmol) en EtOH (5 mL) se anadio NaOH (1N, 3,22 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agito a reflujo durante 1 h y se enfrio a TA, se ajusto a pH = 3 con HCI (1N). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua (1 mL) para proporcionar el acido impuro (170 mg, rendimiento 93 %) en forma de un solido amarillo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H+): 153,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 7,69 (s, 1H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54-2,49 (m, 2H).

Sintesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carboxamida (I-59). El compuesto I-59 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(ferc-butil)benzoico. ESI-MS (M+H)+: 359,2. HPLC: (214 nm: 97,4 %, 254 nm: 99,3 %). ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,78 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68-2,60 (m, 2H).

Sfntesis de W-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxamida (I-60). El compuesto I-60 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carbox[lico se sustituyo por acido 4-(ferc-butil)benzoico. ESI-MS: 369,0 (M+H)+. HPLC: (214 nm: 100 %, 254 nm: 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 12,26 (br, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66-7,65 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,91-6,90 (m, 1H), 4,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 3,13-3,11 (m, 4H).

Sfntesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-61). El compuesto I-61 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido benzo[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico. Es I-MS: 384,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMsO-cfe) 5: 12,27 (br, 1H), 9,45 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,19-8,17 (m, 3H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J= ^{6 , 8}Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 6,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H).

Sfntesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-62). El compuesto I-62 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico. ESI-MS: 389,0 (M+H)+. HPLC: (214 nm: 100 %, 254 nm: 100 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,26 (br, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 4,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 1,89-1,87 (m, 4H).

Ejemplo 10

Esquema 16

Reactivo y condiciones: a) BINAP, Pd(dppf)Cl², DIEA, CO, EtOH 60 °C, 20 atm 16h. b) LiOH, THF/MeOH/agua, TA, 2 h. c) Amina, CDI, Et³N, DMF, TA.

Sfntesis de 5-cloro-4-(trifluorometil)picolinato de etilo. A una disolucion de 2,5-dicloro-4-(trifluorometil)piridina (150 mg, 0,69 mmol, 1,0 eq) en EtOH (40 mL), se anadio BINAP (87 mg, 0,14 mmol, 0,2 eq), Pd(dppf)Cl²(102 mg, 0,14 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (178 mg, 1,38 mmol, 2,0 eq) y la mezcla se agito a 60 °C en atmosfera de CO (20 atm) durante 16 h. Se retiro el disolvente y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo/AcOEt = 10:1) para proporcionar el ester deseado (100 mg, rendimiento: 57 %) en forma de un solido amarillento. ESI-MS (M+H)+: 254,01. ¹H RMN (400 MHz, CDCla) 5:8,88 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 4,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

Sfntesis de acido 5-cloro-4-(trifluorometil)picolfnico. A una disolucion de ester (96 mg, 0,38 mmol) en EtOH (3 mL) se anadio NaOH (1N, 1,1 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agito a reflujo durante 1 h y se enfrio a TA, se ajusto a pH = 3 con HCI (1N). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua (1 mL) para proporcionar el acido impuro (64 mg, rendimiento 73 %) en forma de un solido blanco que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 225,98.

Sfntesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-5-cloro-4-(trifluorometil)picolinamida (I-63). El compuesto I-63 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetral îdrobenzo[d]tiazol-2-carbox^lico se sustituyo por acido 4-(ferc-butil)benzoico. ESI-MS (M+H)+: 432,08.

¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H).

Sfntesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (I-64). El compuesto I-64 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(ferc-butil)benzoico. ESI-MS (M+H)+: 372,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,78 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59-7,54 (m, 4H), 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,03-1,95 (m, 4H).

Sfntesis de W-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-65). El compuesto I-65 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[bjtiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(ferc-butil)benzoico. ESI-MS (M+H)+: 389,14.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,22 (s, 1H), 8,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), ^{6 , 8 8}(d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,60-2,54 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 4H).

Sfntesis de W-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4-(trifluorometil)benzamida (I-^{6 6}). El compuesto I^{- 66}se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido 4-(trifluorometil)benzoico se sustituyo por acido 4-(ferc-butil)benzoico. ESI-MS (M+H)+: 397,12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,24 (s, 1H), 9,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,20-8,08 (m, 4H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 7,62 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,2 Hz, 2H).

Sfntesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-6-(terc-butil)nicotinamida (I-67). El compuesto I-67 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido ⁶-(ferc-butil)nicotmico se sustituyo por acido 4-(ferc-butil)benzoico. ESI-MS (M+H)+: 386,19. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 9,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,03 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65-7,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 3H), 6,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H).

Sfntesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-5-(terc-butil)picolinamida (I-^{6 8}). El compuesto I^{- 68}se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que el acido 5-(ferc-butil)picolfnico se sustituyo por acido 4-(ferc-butil)benzoico. ESI-MS (M+H)+: 386,19. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,24 (s, 1H), 9,38 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,64 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H).

Sfntesis de N-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)isoindolina-2-carboxamida (I-69). A una disolucion de amina (50 mg, 0,22 mmol) en THF anhidro (3 mL) a 0 °C en nitrogeno se anadio bis(triclorometil)carbonato BTC (39 mg, 0,13 mmol) y Et³N (50 mg, 0,5 mmol). Despues de agitar durante 1 h, se anadio isoindolina (31 mg, 0,26 mmol) y la disolucion resultante se dejo calentar a TA y se agito durante 2 h. La disolucion se diluyo con agua (3 mL), la mezcla se extrajo con AcOEt (5 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado I-69 ^{( 8}mg, rendimiento 9 %). ESI-MS (M+H)+: 370,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶: 12,26 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 4H), 4,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H).

Sfntesis de N-((5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4-(terc-butil)benzamida (I-70). El compuesto I-70 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-56 a excepcion de que la (5-bromopiridin-2-il)metanamina se sustituyo por (4-bromofenil)metanamina para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg, rendimiento: 20 %). ESI-MS (M+H)+: 387,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 9,13 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 2H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,30 (s, 9H).

Sfntesis de W-((5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-71). El compuesto I-71 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I-70 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 5-(terc-butil)picolfnico para proporcionar (48 mg, rendimiento: 56 %). ESI-MS (M+H)+: 390,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 9,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), ^{8 , 8 8}(s, 1H), 8,53 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61(t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,85-1,78 (m, 4H).

Sfntesis de N-((6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-3-il)metil)-5-(terc-butil)picolinamida (I-72). El compuesto I-72 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-1 a excepcion de que la (6-bromopiridin-3-il)metanamina y la 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se sustituyeron por (4-bromo-2-metilfenil)metanamina y 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (30 mg, rendimiento: 25 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 386,19. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,77 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,07-8,00 (m, 4H), 7,52-7,49 (m, 2H), 6,89 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 1,41 (s, 9H).

Sfntesis de W-((6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-3-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-73). El compuesto I-73 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-72 a excepcion de 5 que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 5-(terc-butil)picolfnico para proporcionar (38 mg, rendimiento: 36 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 389,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 11,79 (s, 1H), 8,98 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,57-7,56 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,97-6,96 (m, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,78-1,72 (m, 4H).

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Ejemplo 11

Esquema 17

5

Reactivos y condiciones: (a) i. hidrocloruro de W,0-Dimetilhidroxilamina, HBTU, DIPEA, DMF, 16 h. ii. MeMgCl, THF, - 78 °C~ TA, 7 h. (b) NaBH⁴, CH³OH, 0°C~ TA, 1 h. (c) lsoindolina-1,3-diona, DIAD, PPha, THF, TA, 16 h. (d) 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), Pd(dppf)Cl²KOAc, DMF, 100 °C, 1.5 h. (e) 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, Pd(dppf)Cl², K²CO³, dioxano/H²O (4:1), MO, 130 °C, 2 h. (f) i. NH²NH².H²O, EtOH, TA 1 h. ii.

⁰Cs²CO³, MeOH/agua. (g) cloruro de 4-terc-butil benzoflo, Et³N, CH²Cl², TA.

Sfntesis de 4-bromo-W-metoxi-W,2-dimetilbenzamida. A una disolucion de acido 4-bromo-2-metilbenzoico (5,3 g, 24,8 mmol) en DMF (50 mL) se anadio HBTU (11,3 g, 30,0 mmol), DIPEA (9,6 g, 74,4 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (2,9 g, 30 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h, se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 3). La capa organica se lavo con salmuera (100 mL x 3), se seco (Na²SO⁴) y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo/AcOEt = ⁸: 1 a ⁶: 1) para proporcionar el compuesto del tftulo (5,1, rendimiento 79 %) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (M+H)+: 258,0. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,38 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

Sfntesis de 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanona. A una disolucion de 4-bromo-N-metoxi-N,2-dimetilbenzamida (5,1 g, 20,0 mmol) en THF (80 mL) se anadio gota a gota MeMgCl (20 mL, 60,0 mmol, 3 M en THF) a -78 °C en nitrogeno. La disolucion se dejo agitar a -78 °C durante 1 h y a continuacion se calento a TA y se agito durante ⁶h. La mezcla se inactivo con agua (100 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). Las capas organicas combinadas se separaron, se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo/AcOEt = 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite ligeramente amarillo (2,4 g, rendimiento: 57 %). ESI-MS (M+H)+: 312,9. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

Sfntesis de 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanol. A una disolucion de 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanona (2,4 g, 11,3 mmol) en MeOH (20 mL) se anadio NaBH4(836 mg, 22,6 mmol) a 0 °C. La disolucion de reaccion se agito a TA durante 1 h y el disolvente se concentro para proporcionar un residuo que a continuacion se disolvio en agua (80 mL). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (100 mL x 2), se combino y se lavo con salmuera (100 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (2,2 g, rendimiento 90 %), que se utilizo directamente en la fase siguiente sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 215,0.

Sfntesis de W-(1-(2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-77). El compuesto I-77 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo 1 para el compuesto I-62 a excepcion de que la 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanamina se sustituyo por (4-bromofenil)metanamina para proporcionar el compuesto del tftulo (36 mg, rendimiento 16 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 418,2.

¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,78 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,48 (q, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 2,89-2,83 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 1,93-1,91 (m, 4H), 1,62 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Sfntesis de W-(1-(2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-78). El compuesto I-78 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-77 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzoJfdjtiazol-2-carboxflico para proporcionar el compuesto del tftulo (120 mg, rendimiento 62 %). ESI-MS (M+H)+: 417,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 6,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,31-5,27 (m, 1H), 2,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,77-1,72 (m, 4H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Sfntesis de W-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (l-79). El compuesto I-79 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-77 a excepcion de que el acido 4-Bromo-2-(trifluorometil)benzoico se sustituyo por acido 4-bromo-2-metilbenzoico para proporcionar el compuesto del tttulo (188 mg, rendimiento 42 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 472,0. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: ^{8 , 8 8}(s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,61 (q, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 2,92-2,80 (m, 4H), 1,94-1,88 (m, 4H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Sfntesis de W-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-^{8 0}). El compuesto I^{- 80}se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-79 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[djtiazol-2-carboxflico para proporcionar el compuesto del tftulo I-80 (63 mg, rendimiento 33 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 471,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,83 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,58 (q, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,87-1,80 (m, 4H), 1,61 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 3H).

Ejemplo 12

Esquema 18

Reactivos y condiciones: (a) LiOH, THF/MeOH/l-hO, TA, 16 h. (b) NaH, Nal, THF, reflujo, 16 h. (c) i. KOAc, AC²O, reflujo, 2 h. ii. EtOH, NaOH, TA, 2 h. (d) NaBH⁴, MeOH, TA, 1 h. (e) DPPA, DBU, PhCH³, TA, 16 h. (f) LiAlH⁴, THF, reflujo, 1 h. (g) Boc²O, Et³N (3,0 eq), DCM, TA, 2 h. (h) Pd(dppf)Cl²KOAc cat., DMF, 100 °C, 1,5 h. (i) Pd(dppf)Cl², K²CO³, dioxano/H²O (4:1), microondas, 130 °C, ²h. (j) TFa /d CM, TA, 30 min. (k) acido 5-(ferc-butil)picolfnico, Et³N, DCM.

Sfntesis de acido 4-bromo-2-(hidroximetil)benzoico. Se anadio hidroxido de litio (3,45 g, 70,42 mmol, 3,0 eq) a una disolucion de 5-bromoftalida (5,0 g, 23,47 mmol, 1,0 eq) en THF/MeOH/H²O (2:1:1,80 mL) y se agito a TA durante 16 h, y a continuacion se concentro el disolvente para proporcionar un residuo que se diluyo con agua ^{( 10 0}mL), se ajusto a pH = 3 con HCl (2 N) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 3). Se recogieron las capas organicas, se secaron (Na²SO⁴), se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar el producto del tftulo (3,47 g, rendimiento: 94 %) en forma de un solido blanco, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 231,1 ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 7,88-7,86 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H)

Sfntesis de acido 4-bromo-2-((carboximetoxi)metil)benzoico. El hidruro de sodio (3,46 g, 86,56 mmol, 4,0 eq) se anadio en porciones pequenas en el transcurso de 0,5 h a TA a una mezcla de acido 4-bromo-2-(hidroximetil)benzoico (5,0 g, 21,64 mmol, 1,0 eq) y acido bromoacetico (2,99 g, 21,64 mmol) en THF (60 mL), y a continuacion se anadio yoduro de sodio (324,6 mg, 2,164 mmol, 0,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 16 h, se enfrio a TA, se diluyo con agua (150 mL) y se extrajo con eter dietflico (100 mL x 3). La fase acuosa se acidifico con acido hidroclorico al 10 % a pH = 3-4 y se extrajo con AcOEt (200 mL x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (150 mL) y salmuera, se secaron (Na²SO⁴), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (4,37 g, rendimiento 70 %), que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 7,93-7,87 (m, 2H), 7,55-7,52 (m, 1H), 4,98 (s, 2 H), 4,23 (s, 2H).

Sfntesis de 7-bromoisocroman-4-ona. Una disolucion de acido 4-bromo-2-((carboximetoxi)metil)benzoico (5,2 g, 18,06 mmol, 1,0 eq) en anhfdrido acetico (100 mL) que contiene KOAc (7,61g, 77,64 mmol, 4,3 eq) se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se concentro bajo presion reducida, y el residuo se fracciono entre AcOEt (200 mL) y agua (100 mL). A continuacion la fase acuosa se separo y se extrajo con AcOEt (100 mL x 3). Posteriormente, las fases de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na²SO⁴), se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se disolvio en EtOH (50 mL) y se trato con NaOH (2,89 g, 72,24 mmol, 4,0 eq). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h, se concentro y el residuo se separo en porciones entre AcOEt (200 mL) y agua (100 mL). La fase organica se separo, se lavo con salmuera saturada, se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo/AcOEt = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (725 mg, rendimiento: 18 %) en forma de un solido ligeramente amarillo. ESI-mS (M+H)+: 227,0. 1H RMN (400 MHz, CdCI³) 5: 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,36 (s, 2H).

Sfntesis de 7-bromoisocroman-4-ol. A una disolucion de 7-bromoisocroman-4-ona (1,5 g, 6,7mmol) en MeOH (30 mL) se anadio NaBH⁴(540 mg, 14,22 mmol) y se agito a TA durante 30 min. Se retiro el disolvente al vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (AcOEt/hexano = 1:2) para proporcionar el alcohol (1,5 g, rendimiento 100 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 229,0¹H RMN (400 MHz, CDCI³) 5: 7,42-7,40 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,66 (ABq, J = 20,4, 15,2 Hz, 2H), 4,51-4,50 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 1H), 3,84 3,80 (m, 1H).

Sfntesis de 4-azido-7-bromoisocroman. A una disolucion refrigerada de alcohol (1,4 g, 6,7 mmol) en PhCH³(30 mL) se anadio DPPA (2,17 g, 7,88 mmol) y DBU (1,2 g, 7,88 mmol) gota a gota manteniendo la temperature por debajo de 5 °C. La temperatura de reaccion se mantuvo a 0 °C durante 1 h y a continuacion se calento a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyo con AcOEt (50 mL), se lavo con HCl 2N (2 * 30 mL), salmuera, y la capa organica se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa de sflice (sflice, eter de petroleo/AcOEt = 50:1) para proporcionar la azida (0,59 g, rendimiento 39 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H-28)+: 226,0. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,47-7,44 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 4,77 (q, J = 20,4, 15,6 Hz, 2H), 4,22-4,16 (m, 2 H), 3,96-3,92 (m, 1H).

Sfntesis de 7-bromoisocroman-4-amina. A una disolucion de 4-azido-7-bromoisocroman (207 mg, 0,82 mmol, 1,0 eq) en THF (5 mL), se anadio LiAlH⁴1N (0,82 mL , 0,82 mmol, 1,0 eq) a 0 °C. A continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 1 h. Despues de enfriar a TA, se anadio Na²SO^{4 .10}H²O y la mezcla se agito durante 0,5 h mas. El solido se filtro y el filtrado se concentro para proporcionar el producto del tftulo (153 mg, rendimiento: 82 %), que se utilizo directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 228,0.

Sfntesis de W-(7-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)isocroman-4-il)-4-(terc-butil)benzamida (I-83). El compuesto I-83 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-14 a excepcion de que la 7-bromoisocroman-4-amina se sustituyo por 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina para proporcionar el compuesto del tftulo I-83 (45 mg, rendimiento: 45 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 427,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 8,85 8,82 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 3H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,37-5,36 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).

Sfntesis de W-(7-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)isocroman-4-il)-5-(ferc-butil)picolinamida (I-82). El compuesto I-82 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-15 a excepcion de que la 6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina se sustituyo por 7-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)isocroman-4-amina para proporcionar el compuesto del tftulo I-82 (42 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 428,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,26 (s, 1H), 8,83-8,80 (m, 2H), 8,68-8,67 (m, 1H), 8,07-8,02 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J =3,6 Hz, 1H), 5,33-5,29 (m, 1H), 4,93 (ABq, J = 29,2, 11^{, 6}Hz, 2H), 4,07-3,98 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).

Ejemplo 13

Esquema 19

Reactivo y condiciones: a) 4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, PdCl²(dppf), K²CO³, dioxano/agua 90 °C, 2h. c) Cs²CO³, THF/MeOH TA, 2 h. TFA, Dc M, TA, 30 min. e) acido 4-(Terc-butil)benzoico, CDI, EtaN, DMF, TA, 12 h.

Sfntesis de 4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de ferc-butilo. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I-56 a excepcion de que la 4 cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]. ESI-MS (M+H)+: 456. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,10 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 4,44-4,42 (m, 2H), 3,68 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,95 (t, J = 8,4 Hz, 2H), -0,05 (s, 9H).

Sfntesis de (4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)metanamina. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I-56. ESI-MS (M+H)+: 356.

Sfntesis de 4-(terc-butil)-N-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida. Este compuesto se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I-56 a excepcion de que la sal de TFA de (4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)metanamina se sustituyo por (4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)metanamina . ESI-MS (M+H)+: 386, 516.

Sfntesis de W-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencil)-4-(terc-butil)benzamida (I-84). A una disolucion de 4-(terc-butil)-N-(4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida (80 mg, 1,0 eq) en THF (2 mL) se anadio HCI (2 mL) concentrado y se agito durante 16 h a TA. La disolucion se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se disolvio en AcOEt (10 mL) y se lavo con NaHCO³(10 mL x2) saturado y salmuera (10 mL). La capa organica se concentro al vacfo para proporcionar un solido que se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado I-84 (39 mg, rendimiento: ^{6 6}%) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 386. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 14,18 (s, 1H), 9,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 4,60 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,31 (s, 9H).

Sfntesis de N-(2-metil-4-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-85). El compuesto I-85 se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-84 a excepcion de que la (4-bromo-2-metilfenil)metanamina y el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por (4-bromofenil)metanamina y acido 4-(terc-butil)benzoico. ES (+) MS m/e = 404,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,17 (br. s., 1H), 9,01 (s, 1H), ^{8 , 8 8}(t, J = 5,65 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,06 - 8,20 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,27 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,27 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,63 - 1,90 (m, 4H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(ferc-butil)benzamida (I-^{8 8}). El compuesto I^{- 88}se preparo de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-84 a excepcion de que la ⁶ bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina se sustituyo por (4-bromofenil)metanamina para proporcionar el compuesto del tftulo (26 mg, rendimiento: 50 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 425,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,18 (br, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,11-8,08 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,63-1,88 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).

Sfntesis de W-(6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-17). El compuesto I-17 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 8 8}a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (39 mg, rendimiento: 30 %). ESI-MS (M+H)+: 430,16. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) ⁶: 8,76 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,36-5,34 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 7H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-cloro-3-fluorobenzamida (I-90). El compuesto I-90 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 8 8}a excepcion de que el acido 3-fluoro-4-clorobenzoico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (34 mg, rendimiento 25 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,20 (s, 1H), 9,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,11-8,08 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,35-5,32 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (I-91). El compuesto I-91 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico se sustituyo por acido 4-(tercbutil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (36 mg, rendimiento: 18 %) ESI-MS (M+H)+: 456,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 14,20 (s, 1H), 9,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 8,02 7,93 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37-5,32 (m, 1H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-cloro-4-(trifluorometil)benzamida (I-92). El compuesto I-92 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 3-cloro-4-(trifluorometil)benzoico se sustituyo por acido 4-(tercbutil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg, rendimiento: 35 %) ESI-MS (M+H)+: 472,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,15 (br, 1H), 9,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 3H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,35-5,33 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,08-1,84 (m, 4H).

Sfntesis de N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3,4-diclorobenzamida (I-93). El compuesto I-93 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 8 8}a excepcion de que el acido 3,4-di-clorobenzoico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (11 mg, rendimiento 18 %). ESI-MS (M+H)+: 438,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5:14.15 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09-8,07 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-carboxamida (I-94). El compuesto I-94 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 8 8}a excepcion de que el acido 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (15 mg, rendimiento: 10 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 417,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,34 (s, 1H), 9,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 4H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,52-2,48 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 3H), 1,98-1,94 (m, 1H).

Sfntesis de N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5-dimetiltiazol-2-carboxamida (I-95). El compuesto I-95 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 4,5-dimetiltiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (33 mg, rendimiento 26 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 405,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 3H).

Sfntesis de N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-isopropiltiazol-2-carboxamida (I-96). El compuesto I-96 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 8 8}a excepcion de que el acido 4-isopropiltiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento 40 %) en forma de un solido blanco, ESI-MS (M+H)+: 418,9.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 14,19 (s, 1H), 9,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 3H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,29-1,27 (d, J = ^{6 , 8}Hz, ⁶H)

Sfntesis de N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (I-97). El compuesto I-97 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 4-trifluorometilbenzoico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (50 mg, rendimiento: 55 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 437,2. 1H RMN (400 ^mH^z, DMSO-d⁶) 5: 14,19 (br, 1H), 9,18 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,16-8,09 (m, 4H), 7,87 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 7,45 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 5,37-5,33 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro naftalen-1-il)-4-(ferc-butil)tiazol-2-carboxamida (I-98). El compuesto I-98 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 5-(terc-butil)tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento: 27 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 433,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,17 (br, 1H), 9,05-9,02 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,13-8,09 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,32-5,30 (m, 1H), 2,97-2,96 (m, 2H), 2,06-1,82 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).

(R)-W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]piNmidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(ferc-butil)tiazol-2-carboxamida (I-99). La separacion quiral de I-98 utilizando separacion de SFC (IA(2 x 25 cm), isopropanol al 30 %, DCM al 10 % (DEA al 0,1 %)/C^o2, 100 bar, 70 mL/min, 220 nm. vol. iny.: 3 mL, 3,5 mg/mL 1:1 DCM:etanol) proporciono el compuesto I-99 (22mg , pureza qufmica >99 %, ee >99 %). LC/MS (214 nm): TR = 1,71 min, m/z = 433,00. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁶8,96 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,91 - 8,09 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,40 (t, J = 6,78 Hz, 1H), 2,86 - 3,16 (m, 2H), 1,84 - 2,37 (m, 4H).

(R)-W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]piNmidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(ferc-butil)tiazol-2-carboxamida (I-100). La separacion quiral de I-98 utilizando separacion de SFC (IA(2 x 25 cm), isopropanol al 30 %, DCM al 10 % (DEA al 0,1 %)/CO2, 100 bar, 70 mL/min, 220 nm. vol. iny.: 3 mL, 3,5 mg/mL 1:1 DCM:etanol) proporciono el compuesto I-100 (23mg , pureza qufmica >99 %, ee >99 %). L^c/MS (214 nm): TR = 1,71 min, m/z = 433,00. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁶8,98 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,94 - 8,13 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,42 (t, J = 6,90 Hz, 1H), 2,84 - 3,19 (m, 2H), 1,85 - 2,47 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (I-101). El compuesto I-101 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I-^{8 8}a excepcion de que el acido 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxflico se sustituyo por cloruro de acido 4-(fercbutil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (5 mg, rendimiento: 2 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 424,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,21 (br, 1H), 9,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 3H), 5,34-5,32 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 2,96-2,95 (m, 2H), 2,07-1,86 (m, 4H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-(terc-butil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (I-103). El compuesto I-103 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 5-(ferc-butil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (18 mg, rendimiento 16 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 434,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 9,02 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,11-8,08 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,32-5,29 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,14-2,96 (m, 2H), 2,07-1,83 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(tercbutil)ciclohexanocarboxamida (I-104). El compuesto I-104 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 4-(terc-butil)ciclohexanocarboxflico se sustituyo por acido 4-(fercbutil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (26 mg, rendimiento: 18 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 432,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,17 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,16 (d, J = ⁶.⁸Hz, 1H), 8,09 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,02-5,07 (m, 1H), 2,90-2,89 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,95-1,67 (m, ⁸H), 1,48-1,36 (m, 2H), 1,02-0,92 (m, 3H), 0,84 (s, 9H).

frans-W-((R)-6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxamida (I-105). El compuesto I-105 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 8 8}a excepcion de que el acido frans-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo. ESI-MS (M+H)+:444,10. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4): ⁶= 8,99 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,46 - 8,31 (m, 1 H), 8.01 (s, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,26 - 5,09 (m, 1 H), 3,05 - 2,90 (m, 2 H), 2,40 - 0,99 (m, 14 H).

Sfntesis de N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)benzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-106). El compuesto I-106 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I^{- 8 8}a excepcion de que el acido benzo[d]tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(ferc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido (19 mg, rendimiento 36 %). ESI-MS (M+H)+: 427,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,11 (s, 1H), 9,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,14-8,08 (m, 3H), 7,64 7,60 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,34-5,32 (m, 1H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,09-1,74 (m, 4H).

La sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tefrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-107). El compuesto I-107 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (19 mg, rendimiento 15 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 430,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,18 (br, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,74-8,71 (m, 2H), 8,11-8,07 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,25-5,24 (m, 1H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,74-2,73 (m, 2H), 2,56-2,54 (m, 2H), 2,03-2,01 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, ⁶H).

(R)-W-(6-(1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-^{8 6}). La separacion de SFC de I-107 utilizando (OJ-H(2 x 25 cm), etanol al 40 % (DEA al 0,1 %)/CO2, 100 bar, 50 mL/min, 220 nm. vol. iny.: 3 mL, 0,76mg/mL 2:3 DcM:etanol) proporciono el compuesto I^{- 8 6}(94 mg, pureza qufmica >99 %, ee >99 %). LC/MS (214 nm): TR = 1,60 min, m/z = 430,00. 1H RMN (400 ^mH^z, METANOL-d⁴) ⁶8,98 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,96 - 8,14 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,26 - 5,49 (m, 1H), 2,50 -3,12 (m, ⁶H), 1,71 - 2,36 (m, ⁸H).

(S)-W-(6-(1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-87). La separacion de SFC de I-107 utilizando (OJ-H(2 x 25 cm), etanol al 40 % (DEA al 0,1 %)/CO2, 100 bar, 50 mL/min, 220 nm. vol. iny.: 3 mL, 0,76 mg/mL 2:3 DCM:etanol) proporciono el compuesto I-87 (106 mg, pureza qufmica >99 %, ee >99 %). LC/MS (214 nm): TR = 1,60 min, m/z = 430,00. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁶8,98 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,92 - 8,15 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,27 - 5,46 (m, 1H), 2,54 - 3,10 (m, ⁶H), 1,74 - 2,31 (m, ⁸H).

Sfntesis de N-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-108). El compuesto I-108 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-17 a excepcion de que la (4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)metanamina se sustituyo por 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina para proporcionar el compuesto del tftulo (30 mg, rendimiento: 18 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 459,11. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶: 9,58 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62-8,61 (m, 2H), 7,74 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,87-2,81 (m, 4H), 1,87-1,84 (m, 4H).

Sfntesis de W-((3-fluoro-5-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-109). El compuesto I-109 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-107 a excepcion de que la (5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)metanamina se sustituyo por 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina para proporcionar el compuesto del tftulo (12 mg, rendimiento: 26 %) en forma de un solido. ESI-MS (M+H)+: 409,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 14,34 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,97 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,50-8,48 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,70 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,76-1,72 (m, 4H).

Sfntesis de N-((3-fluoro-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-110). El compuesto I-110 se prepare de manera similar a como se describio en el Ejemplo I-109 a excepcion de que la 4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sustituyo por 4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo. ESI-MS (M+H)+: 408,1. "H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 13,92 (s, 1H), 8,95-8,90 (m, 2H), 8,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,76-1,72 (m, 4H).

Ejemplo 14

Esauema 20

Reactivos y condiciones: (a) i. EtOH/HCl, TA, 16 h. ii. K²CO³, Et²O/H²O, TA, 1 h, rendimiento ⁸⁸%. (b) NH⁴CI, 5 EtOH, 80 °C, 16 h, rendimiento 84 %. (c) 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo, EtONa, EtOH, TA, 16 h, rendimiento 80 %. (d) H²NCHO: HCOOH (4:1), DMF, 120 °C, 36 h, rendimiento 63 %. (e) POCl³, 110 °C, 3 h, rendimiento 93 %. (e) Pd(dppf)Cl². DCM, K²CO³, DMF, 100 °C, 3 h, rendimiento 60 %. (g) NaOH, EtOH, reflujo. (h) Morfolino, HBTU, DIPEA, DMF, TA, 16 h, rendimiento 76 %. (i) CF³COOH: CH²Cl², TA, 2 h, rendimiento ⁸⁶%. (j) Cloruro de 4-(terc-Butil)benzoilo, NEt³, CH²Cl², TA, ⁸h, rendimiento 78 %.

0

Sfntesis de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo. Se anadio 2-cianoacetato de etilo (10,0 g, 88,5 mmol, 1,0 eq) a una disolucion de HCl/EtOH (1:1, 7,3 g, 1,0 eq), la mezcla se enfrio a < 5 °C y se agito durante 1 h. La reaccion se 5 calento a TA durante 16 h para proporcionar una suspension que se anadio a una mezcla de eter dietilico y una disolucion de K²CO³(10,6 g, 76,9 mmol, 1,5 eq) en agua (20 mL). La capa de eter dietilico se separo, se seco (Na²SO⁴), se filtro al vacio para proporcionar el compuesto del titulo (7,2 g, rendimiento ⁸⁸%) en forma de un aceite incoloro.

⁰

Sfntesis de hidrocloruro de 3-amino-3-iminopropanoato de etilo. Una mezcla del compuesto 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (3,0 g, 18,9 mmol, 1,0 eq) y NH⁴Cl (1,5 g, 28,3 mmol, 1,5 eq) en EtOH (50 mmol) se calento a reflujo durante 16 h. La reaccion se filtro y el filtrado se concentro al vacio para proporcionar un residuo que se 5 lavo con eter dietilico y acetona para proporcionar 3-amino-3-iminopropanoato de etilo (2,6 g, rendimiento: 84 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 131,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 9,38 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Sintesis de 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo. El 4-acetilbenzoato de metilo (8,0 g, 45,0 mmol, 1,0 eq) se suspendio en AcOH (80 mL) y se agito hasta que todo el solido se disolvio. Se anadio bromo (8,5 g, 54,0 mmol, 1,2 eq) gota a gota a la mezcla y se agito a TA hasta que el bromo se consumio. La disolucion se enfrio a 0 °C tras lo cual se formo un precipitado cuyo solido se recogio y se lavo con MeOH acuoso al 50 %, y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (8,5 g, rendimiento 74 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 258,1.

1H RMN (400 MHz, CDaCl) 5: 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).

Sintesis de 2-amino-5-(4-(metoxicarbonil)fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo. Se disolvio metal sodico (0,5 g, 21,6 mmol, 2,0 eq) en EtOH (50 mL) seco, la disolucion se enfrio a 0 °C. A esto se anadio hidrocloruro de 3-amino-3-iminopropanoato de etilo (1,8 g, 10,8 mmol, 1,0 eq) y se agito durante 0,5 h, y a continuacion se anadio 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo (5,5 g, 21,6 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agito a T^adurante 16 h y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se disolvio con AcOEt (50 mL), se filtro y el filtrado se lavo con H²O (20 mL), se separo y la fase acuosa se re-extrajo con AcOEt (20 mL X 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron (Na²SO⁴), se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,5 g, rendimiento: 80 %) en forma de un solido amarillo claro. ESI-MS (M+H)+: 289,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 10,95 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Sintesis de 4-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoato de metilo. Una mezcla de 2-amino-5-(4-(methoxicarbonil)fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (3,0 g, 18,9 mmol, 1,0 eq), acido formico (5,0 mL) y formamida (20 mL) en DMF (20 mL) se calento a 120 °C durante 36 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se diluyo con /sopropanol y el precipitado se aislo, se lavo con isopropanol y hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (1,3 g, rendimiento 63 %) en forma de un solido amarillo claro. ^eS|-MS (M+H)+: 170,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 12,55 (s, 1H), 11,97 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,99-7,94 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).

Sintesis de 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoato de metilo. Una mezcla del compuesto 4-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoato de metilo (1,3 g, 4,5 mmol, 1,0 eq) y POCl³(10 mL) se calento a reflujo durante 3 h. El exceso de POCl³se elimino a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOEt, se lavo con disolucion de NaHCO³acuosa, salmuera, se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (1,0 g, rendimiento: 93 %) en forma de un solido amarillo claro. ESI-MS (M+H)+: 288,0. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 14,01 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,99 (d, J= ^{8 , 8}Hz, 2H), 8,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).

Sfntesis de 4-(4-(4-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoato de metilo. A una disolucion de 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoato de metilo (0,95 g, 3,3 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 mL), se anadio 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (1,3 g, 3,9 mmol, 1,2 eq), Pd(dppf)Cl².DCM (0,2 g, 0,33 mmol, 0,1 eq) y K²CO³(0,9 g, ^{6 , 6}mmol, 2,0 eq). La disolucion de reaccion se agito a 100 °C durante 3 h, se enfrio a TA y se diluyo con agua (20 mL) y AcOEt (50 mL). Se separo la fase organica y se extrajo la fase acuosa con AcOEt (50 mL x 2). Las capas organicas combinadas se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt= 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,9 g, rendimiento: 60 %). ESI-MS (M+H-56)+: 459,1. ¹H RMN (400 Mhz, DMSO-d⁶) 5: 12,89 (s, 1H), ^{8 , 86}(s, 1H), 8,26-8,22 (m, 4H) 8,05 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,48 -7,46 (m, 2H), 4,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

Sfntesis de acido 4-(4-(4-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoico. A una disolucion de ester (0,9 g, 2,0 mmol, 1,0 eq) en EtOH (20 mL) se anadio NaOH (0,32 g, 8,0 mmol, 4,0 eq) y la disolucion se agito a 80 °C durante 1 h. Se retiro el disolvente al vacfo y el residuo se disolvio con H²O (20 mL) y se ajusto a pH = ⁶con HCl (4 N). El precipitado se separo y se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (0,8 g, rendimiento 87 %) en forma de un solido amarillo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 445,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,85 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,05-8,02 (m, 4H), 7,57-7,46 (m, 5H), 4,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).

Sfntesis de 4-(6-(4-(morfolino-4-carbonil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de terc-butilo. A una disolucion de acido (0,795 g, ^{1 , 8}mmol, ^{1 , 0}eq) en DMF (5 mL) se anadio morfolino (0,47 g, 5,4 mmol, 3,0 eq), HBTU (1,4 g, 3,6 mmol, 2,0 eq) y DIPEA (0,7 g, 5,4 mmol, 3,0 eq). La disolucion se agito a TA durante 16 h, se diluyo con AcOEt (20 mL) y se lavo con H²O (20 mL), salmuera (20 mL). La fase organica se separo, se seco (Na²SO⁴) y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,7 g, rendimiento: 76 %) en forma de un solido amarillo claro. ESI-MS (M+H+): 514,3. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,82 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, ⁶H), 4,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H) 3,72-3,42 (s, ⁸H), 1,43 (s, 9H).

Sfntesis de (4-(4-(4-(aminometil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)(morfolino)metanona. A la disolucion del carbamato (650 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq) en CH²Cl²(^{2 , 0}mL) se anadio CF³COOH (2,0 mL) a TA. La disolucion de reaccion se agito a TA durante 2 h, se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (450 mg, rendimiento ⁸⁶%) que se utilizo sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 414,2.

Sfntesis de 4-(ferc-butil)-W-(4-(6-(4-(morfolino-4-carbonil)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida (I-111). A la disolucion de amina (0,44 g, 1,1 mmol, 1,0 eq) en CH²Cl^{2 ( 5}mL) se anadio cloruro de 4-terc-butilbenzofto (0,26 g, 1,3 mmol, 1,2 eq) y NEt³(0,22 g, 2,2 mmol, 2,0 eq). La reaccion se agito a TA durante ⁸h, se diluyo con AcOEt (20 mL) y se lavo secuencialmente con H²O (20 mL), salmuera (20 mL) y se concentro al va^do en un solido que se purifico mediante cromatograffa en columna (sflice, CH²Ch/MeOH = ^{1 0}:¹) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,48 g, rendimiento: 78 %) en forma de un solido amarillo claro. ESI-MS (M+H)+: 537,27. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 12,82 (s, 1H), 9,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55-7,50 (m, 7H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H) 3,70-3,50 (m, ⁸H), 1,31 (s, 9H).

Sfntesis de N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6-(ferc-butil)nicotinamida (I-142). El compuesto I-142 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 8 8}a excepcion de que el acido ⁶-(terc-butil)nicotmico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (30 mg, rendimiento: 23 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 427,0. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,65 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,35-5,32 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 2H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-carboxamida (I-130). El compuesto I-130 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 8 8}a excepcion de que el acido 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (15 mg, rendimiento: 10 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 417,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,34 (s, 1H), 9,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 4H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,52-2,48 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 3H), 1,98-1,94 (m, 1H).

Sfntesis de N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-(trifluorometil)picolinamida (I-147). El compuesto I-147 se prepare de manera similar al compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 5-(trifluorometil)picolfnico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (7 mg, rendimiento 10 %), ESI-MS (M+H)+: 439,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 9,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08-8,05 (m, 3H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,36-5,34 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 4H).

Sfntesis de N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4-(terc-butil)picolinamida (I-150). El compuesto I-150 se prepare de manera similar al compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 4-(fercbutil)picolmico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (38 mg, rendimiento 28 %). ESI-MS (M+H)+: 427,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,15 (br, 1H), 9,01-8,98 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09-8,07 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,35-5,29 (m, 1H), 296-2,95 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 3H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,34 (s, 9H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-137). El compuesto I-137 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 8 8}a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (42 mg, rendimiento: 26 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M)+: 430,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,97 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03-8,02 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38-5,35 (m, 1H), 3,31-2,99 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 4H), 2,22-2,16 (m, 2H), 2,06 1,95 (m, 2H), 1,92-1,90 (m, 4H).

Sfntesis de W-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-136). El compuesto I-136 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 8 8}a excepcion de que el acido 6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (33 mg, rendimiento 17 %) en forma de un solido blanco palido. ESI-MS (^m+H)+: 459,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 14,18 (s, 1H), 9,08 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,03-2,01 (m, 3H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,00 (s, ⁶H).

Sfntesis de N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)benzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-120). El compuesto I-120se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido benzo[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg, rendimiento 18 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 426,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,18 (br, 1H), 9,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 5,33-5,32 (m, 1H), 2,97-2,96 (m, 2H), 2,08-1,89 (m, 4H).

Esquema 21

Reactivos y condiciones: (a) DIPEA, HBTU, DMF, TA, 16 h. (b) Bis(pinacolato)diborano, Pd(dppf)Cl², KOAc, microondas, 1,4-dioxano, ^{10 0}°C, 1,5 h. (c) Pd(dppf)Ch, K²CO³, 1,4-Dioxano/agua, 130 °C, ²h.

Sfntesis de W-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida. A una disolucion de (5-bromo-3-metilpiridin-2-il)metanamina (802 mg, 4,0 mmol) en DMF (5,0 mL) se anadio HBTU (2,27 g, 6,0 mmol), DlpEA (1,37 mL, 8,0 mmol) y acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico (728 mg, 4,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h, se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con AcOEt (80 mL x ²). La fase organica se separo, se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eter de petroleo/AcOEt = ¹:¹) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (800 mg, rendimiento 55 %). ESI-MS (M+H)+: 365,0.

Sfntesis de acido (5-metil-6-((4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamido)metil)piridin-3-il)boronico. A una disolucion de bromuro de arilo (800 mg, 2,19 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) en N²se anadio bis(pinacolato)diboro (667 mg, 2,63 mmol), KOAc (448 mg, 4,68 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (38 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se calento en un microondas a 100 °C durante 1,5 h. Se retiro el solido por filtracion y el filtrado se purifico mediante cromatograffa en columna de fase inversa (MeOH/H²O con TFA al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo (660 mg, rendimiento 80 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 331,1

Sfntesis de W-((3-metil-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-153). A una disolucion de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (214 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano ^{( 8}mL) y H²O (2 mL), se anadio acido boronico (373 mg, 1,0 mmol), Pd(dppf)Cl²(7,5 mg, 0,01 mmol) y K²CO³(414 mg, 3,0 mmol) en N². Se agito la mezcla a 100 °C durante ⁶h, se diluyo con agua (80 mL) y se extrajo con AcOEt (60 mL x 3). Se recogieron las capas organicas, se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/AcOEt = ¹:¹) para proporcionar el compuesto del tftulo (30 mg, rendimiento 21 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 404,2. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,34 (br, 1H), 9,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), ^{8 , 86}(s, 1H), 8,77 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,78-1,74 (m, 4H).

Sfntesis de W-((3-metil-5-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-l40). El compuesto I-140se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-153 a excepcion de que la 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (32 mg, rendimiento 21 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 404,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,15 (br, 1H), 9,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,80 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,78-1,74 (m, 4H).

Sfntesis de W-((3-metil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida. A una disolucion de 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (238 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2,5 mL), se anadio acido boronico (373 mg, 1,0 mmol), Pd(dppf)Cl²(7,5 mg, 0,01 mmol) y K²CO³(414 mg, 3,0 mmol) en N². La mezcla se agito a 100 °C durante ⁶h, se diluyo con agua (80 mL) y se extrajo con AcOEt (60 mL x 3) y las capas organicas se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (eter de petroleo/AcOEt = 4:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (65 mg, rendimiento 44 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 489,2.

Sfntesis de W-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-125). Una mezcla de W-((3-metil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiofen-2-carboxamida (65 mg, 0,13 mmol) en ^tF^a/DCM (3:1, 4 mL) se agito a TA durante 1 h, el disolvente se redujo y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (MeOH/l-UO con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo (30 mg, rendimiento: 57 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 405,1. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,23 (br, 1H), 9,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,81-8,79 (m, 2H), 8,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,78-1,72 (m, 4H).

Sfntesis de W-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-139). El compuesto I-139se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-125 a excepcion de que la 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sustituyo por 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (30 mg, rendimiento 51 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 404,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 13,89 (br, 1H), ^{8 , 8 8}(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,78-1,74 (m, 4H).

W-((4-metil-6-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piridin-3-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-117). (55 mg, rendimiento ^{6 8}%). ESI-MS (M+H)+: 404,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,60 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,77-1,71 (m, 4H).

Sfntesis de W-((2-metil-6-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piridin-3-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-118). (70 mg, rendimiento 59 %). ESI-MS (M+H)+: 404,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,62 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,54 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,76-1,73 (m, 4H).

Sfntesis de W-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)propil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[6]tiofen-2-carboxamida (I-143). El compuesto I-143 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-85 a excepcion de que la 1-(4-bromofenil)propan-1-amina se sustituyo por (4-bromo-2-metilfenil)metanamina para proporcionar el compuesto del tftulo (70 mg, rendimiento 40 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 418,1. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,10 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,16-5,11 (m, 1H), 2,78 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 4H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Sfntesis de W-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-metilpropil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-149). El compuesto I-149 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-85 a excepcion de que la 1-(4-bromofenil)-2-metilpropilamina se sustituyo por (4-bromo-2-metilfenil)metanamina para proporcionar el compuesto del tftulo (95 mg, rendimiento 33 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 432,1.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 14,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,71-2,70 (m, 2H), 2,59-2,58 (m, 2H), 2,22 2,14 (m, 1H), 1,75-1,73 (m, 4 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Esauema 22

Reactivo y condiciones: (a) Bis(pinacolato)diboro, KOAc, Pd(dppf)Cl².DCM, 1,4-dioxano, 90 °C, 2 h. (b) Pd(dppf)Cl².DCM, K²CO³, 1,4-dioxano/agua (4: 1), microondas 130 °C, 2 h. (c) TFA, DCM. (d) acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiofen-2-carboxflico, HBTU, DIPEA, DMF, TA, 2 h. (e) NH³H²O, 50 °C, 3 h.

Sfntesis de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato. Una mezcla de bromuro de arilo (205 mg, 0,6 mmol), KOAc (176 mg, 1,8 mmol) y Pd(dppf)Cl².DCM (130 mg, 0,06 mmol), bis(pinacolato)diboro (168 mg, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano ^{( 6}mL) se agito a 90 °C durante 2 h en nitrogeno. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con AcOEt (50 mL x 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na²SO⁴), se concentraron al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico mediante columna de gel de sflice (eter de petroleo: AcOEt 4:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (187 mg, rendimiento 83 %) en forma de un aceite amarillo claro. ESI-m S (M+H)+: 391,2. ¹H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,57 (br, 1H), 5,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,33 (s, 12H), 1,26 (s, 9H).

Sfntesis de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)acetato. A una disolucion de boronato (1,7 g, 4,9 mmol) en dioxano/H²O (4:1) (15 mL) se anadio 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (2,3 g, 4,9 mmol) seguida de Pd(dppf)Cl².DCM (457 mg, 0,5 mmol) y K²CO³(^{2 , 0}g, 14,7 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 130 °C durante 2 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). La fase organica se lavo con salmuera (80 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo/AcOEt = 5:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,15 g, rendimiento 82 %) en forma de un aceite amarillo. ESI-MS (M+H)+: 468,2. ¹H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,11 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,16-6,13 (m, 1H), 5,71 (br, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,85-1,81 (m, 3H), 1,66-1,62 (m, 3H),1,45 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-aminoacetato de metilo. Una mezcla de 2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)acetato de metilo (1,1 g, 2,4 mmol) en TFA/DCM (3:1, 40 mL) se agito a TA durante 1 h, el disolvente se redujo para proporcionar un residuo (662 mg, rendimiento 95 %) que se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 284,2.

Sintesis de 2-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamido)acetato de metilo. Este compuesto se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-1 a excepcion de que el 2-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-aminoacetato de metilo se sustituyo por (2-metil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil)metanamina (940 mg, rendimiento 90 %) en forma de un aceite amarillo. ESI-MS (M+H)+: 448,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 9,01 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,64 (t , J = 5,6 Hz, 2H), 1,87-1,83 (m, 4H).

Sintesis de W-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-amino-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-151). Una mezcla de ester (50 mg, 0,11 mmol) en amonfaco (3 mL) y MeOH (2 mL) se agito a 50 °C durante 3 h. La mezcla se purifico mediante HPLC preparativa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,4 mg, rendimiento 4 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+Na)+: 455,0. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,21 (br, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 5,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,72 (t , J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,78-1,72 (m, 4H).

Sintesis de N-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)-2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-132). El compuesto I-132 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-107 a excepcion de que el 2-amino-2-(4-bromofenil)etanol se sustituyo por 2-amino-2-(4-bromofenil)etanol para proporcionar el compuesto del tftulo (30 mg, rendimiento 10 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 419,8. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 9,00 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,25 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,87-1,83 (m, 4H)

Sfntesis de W-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-122). El compuesto I-122 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-3 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento: 21 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 458,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,83 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), ^{6 , 8 8}(d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,90-2,84 (m, 4H), 1,94-1,92 (m, 4H).

Sfntesis de W-(1-(2-metil-4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-123). El compuesto I-123 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-78 a excepcion de que la 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (32 mg, rendimiento 20 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 417,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,71 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,59 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,33-5,30 (m, 1H), 2,66-2,63 (m, 2H), 2,52-2,49 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,73-1,67 (m, 4H), 1,45 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 3H).

Sfntesis de W-(1-(2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxamida (I-127). El compuesto I-127 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-128 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 2-(terc-butil)tiazol-5-carboxflico para proporcionar el compuesto del tftulo (46 mg, rendimiento 32 %). ESI-MS (M+H)+: 419,2.

¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,98 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,08-8,07 (m, 2H), 7,71 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,49 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 2,89-2,84 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 1,93-1,92 (m, 4H), 1,63 (d, J = 5,6 Hz, 3H).

Sfntesis de W-(1-(2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-^{1 2 1}). El compuesto I-¹²¹se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-128 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 2-(tercbutil)ti azol-5-ca rboxfli co para proporcionar el compuesto del tftulo (57 mg, rendimiento 36 %). ESI-MS (M+H)+: 418,1.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 14,17 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,31-5,27 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,74 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 1,47 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 3H).

Sfntesis de W-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-²-carboxamida (I-145). El compuesto I-145 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-108 a excepcion de que la 1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)etanamina se sustituyo por (4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)metanamina para proporcionar el compuesto del tftulo ESI-MS (M+H)+: 473,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 14,32 (br, 1H), 9,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,62-8,56 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50-5,45 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 4H), 1,57 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 3H).

Sfntesis de W-(1-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)etil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-135). El compuesto I-135se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-145 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico se sustituyo por acido 2-(terc-butil)tiazol-5-carboxflico para proporcionar el compuesto el tftulo (44 mg, rendimiento 20 %). ESI-MS (M+H)+: 472,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 9,02 (s, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,54 (q, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,87 1,80 (m, 4H), 1,59 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 3H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(1-(2-metil-4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-134). El compuesto I-134 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-46 a excepcion de que la 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (26 mg, rendimiento 22 %) en forma de un solido gris. ESI-MS (M+H)+: 420,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 11,95 (s, 1H), 9,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 3H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (br, 1H), 5,33 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,50 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

Sfntesis de W-(6-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(terc-butil)tiazol-5 carboxamida (I-129). El compuesto I-129 se prepare de manera similar a como se describio para el compuesto I-37 a excepcion de que la 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina se sustituyo por 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (70 mg, rendimiento 45 %). ESI-MS (M+H)+: 432,2.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 11,93 (s, 1H), 9,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 2,95-2,94 (m, 2H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

Ejemplo 15

Esquema 23

Reactivo y condiciones:(a) SOCh(3,0 eq), tolueno, 60 °C, 5h. (b). NaH (2,0 eq), DMF (seco), Nal (cat), 80 °C, 3 h. (c) Pd(dppf)Cl²(^{0 , 01}eq), KOAc (3,0 eq), 1,4-dioxano, 100 °C, 2 h. (d) Pd(dppf)Ch (0,01 eq), K²CO³(2,0 eq), dioxano/H²O (4: 1), tubo sellado, 130 °C, 16 h. (e) TFA/DCM (3:1), TA, 2 h

2-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona

Preparacion de 6-bromo-1-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. A una disolucion de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (100 mg, 0,45 mmol) en MeOH (10 mL) se anadio SOCI²(318 g, 2,7 mmol, 6,0 eq). La mezcla se agito a 70 °C durante 1,5 h. La mezcla se concentro para proporcionar 6-bromo-1-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno en forma de un solido amarillo (60 mg, rendimiento 56 %). ESI-MS (M+H)+: 245,0.

Preparacion de 2-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona. A una disolucion de 6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (205 mg, 0,5 mmol) en DMF (seco, 10 mL) se anadio NaH (40 mg, 2 mmol, 2 eq) y se agito a TA durante 1 h., y a continuacion se agrego 6-bromo-1-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (244 mg, 2,0 eq) y Nal (cat). La mezcla se agito a 80 °C durante 2 h en N². Posteriormente, la mezcla se enfrio a TA, se diluyo con agua (30 mL) y se extrajo con AcOEt (50 mL x 3). La capa organica se lavo con H²O (50 mL) y salmuera (50 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante columna de gel de sflice (AcOEt/EP = 1:5) para proporcionar 2-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona en forma de un solido amarillo (200 mg, rendimiento 49 %). ESI-MS (M+H)+: 412,1.

Preparacion de 6-ciclopropil-8-fluoro-2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)isoquinolin-1(2H)-ona. A una disolucion de 2-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (205 mg, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se anadio 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (152 mg, 0,6 mmol), KOAc (98 mg, 1,0 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (41 mg, 0,05 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 100 °C durante 2 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco y se concentro y purifico mediante columna de gel de sflice (EP: AcOEt=4:1) para proporcionar 6-ciclopropil-8-fluoro-2-(6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)isoquinolin-1(2H)-ona en forma de un solido amarillo (200 mg, rendimiento 89 %). ESI-MS (M+H)+: 460,1.

Preparacion de 6-ciclopropil-8-fluoro-2-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)isoquinolin-1(2H)-ona. A una disolucion de 6-ciclopropil-8-fluoro-2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)isoquinolin-1(2H)-ona (200 mg, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano/agua (5 mL, 4:1) se anadio 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (123 mg, 0,52 mmol), K²CO³(123 mg, 0,9 mmol) y Pd(dppf)Cl²DCM (41 mg, 0,05 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 130 °C durante 16 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco, se concentro y se purifico mediante columna de gel de sflice (EP: AcOEt=3:1) para proporcionar 6-ciclopropil-8-fluoro-2-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)isoquinolin-1(2H)-ona en forma de un solido amarillo (40 mg, rendimiento 49 %). ESI-MS (M+H)+: 536,1.

Preparacion de 2-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (1-138). A una disolucion de 6-ciclopropil-8-fluoro-2-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)isoquinolin-1(2H)-ona (55 mg, 0,10 mmol) en DCM (1 mL) se anadio TFA (3 mL). La mezcla se agito a TA durante 1 h. Despues de concentrarse, el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 2-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona en forma de un solido amarillo (20 mg, rendimiento 43 %). ESI-MS (M+H)+: 452,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,85 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,21-2,95 (m, 2H), 2,20-1,87 (m, 5H), 1,20-1,01 (m, 2H), 0,78 0,67 (m, 2H).

Ejemplo 16

Esauema 24

Reactivo y condiciones:(a) hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina, HBTU (1,2 eq), DIPEA (3,0 eq), DMF, 16 h. rendimiento 79 %. (b) MeMgCl (3,0 eq), THF, -78 °C~ TA, 7 h, rendimiento 57 %. (c) Ph³P (1,5 eq), DIAD (1,5 eq), THF, TA, 3 h, rendimiento 31 %. (d) isoindolina-1,3-diona, Ph³P (1,5 eq), DIAD (1,5 eq), THF, TA, 3 h, rendimiento 31 %. (e) Pd(dppf)Cl²(0,01 eq), KOAc (3,0 eq), 1,4-dioxano seco, MO, 100 °C, 16 h, rendimiento 45 %. (f) Pd(dppf)Cl²(0,01 eq) K²CO³(2,0 eq), dioxano/H²O (4: 1), tubo sellado, 120 °C, 16 h, rendimiento 31 %. (g) 1) N²H⁴.H²O (10,0 eq), EtOH, TA, 3 h, 2) TFA/DCM, TA, 1 h. (h) HBTU (1,5 eq), DIPEA, (4,0 eq), DMF, TA, 16 h, rendimiento 25 %.

2-(terc-butil)-N-(1-(2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida

Preparacion de 4-bromo-N-metoxi-N,2-dimetilbenzamida. A una disolucion de acido 4-bromo-2-metilbenzoico (5,3 g, 24,8 mmol) en DMF (50 mL) se anadio HBTU (11,3 g, 30,0 mmol), DIPEA (9,6 g, 74,4 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (2,9 g, 30 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. A continuacion la mezcla se inactivo con H²O (50 mL), y se extrajo con AcOEt (100 mL x3). La fase organica se lavo con salmuera (100 mL x 3), se seco y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo/AcOEt = ⁸: 1 a ⁶: 1) para proporcionar 4-bromo-N-metoxi-N,2-dimetilbenzamida (5,1 g, rendimiento 79 %) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (M+H)+: 258,0. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 7,38 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

Preparacion de 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanona. En un matraz Schlenk separado secado sobre llama, se disolvio 4-bromo-N-metoxi-N,2-dimetilbenzamida (5,1 g, 20,0 mmol) en THF seco (80 mL) y se anadio MeMgCl (20 mL, 60,0 mmol) por medio de una jeringa a -78 °C en nitrogeno. Despues de agitar a esta temperatura durante 1 h, la mezcla se dejo calentar a TA y se agito durante ⁶h mas. A continuacion, la mezcla se inactivo con H²O (100 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron con Na²SO⁴y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo/AcOEt = 10:1) para proporcionar 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanona en forma de un aceite amarillento (2,4 g, rendimiento: 57 %). ESI-MS (M+H)+: 312,9. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

Preparacion de 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanol. A una disolucion de 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanona (2,4 g, 11,3 mmol) en CH³OH (20 mL) a 0 °C, se anadio NaBH⁴(836 mg, 22,6 mmol) cuidadosamente. La disolucion de reaccion se agito a TA durante 1 h. A continuacion el disolvente se concentro mediante un rotavapor y el residuo se inactivo con H²O (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na²SO⁴), se filtraron y se concentraron mediante el rotavapor. El producto impuro (2,2 g, rendimiento 90 %) se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 215,0.

Preparacion de 2-(1-(4-bromo-2-metilfenil)etil)isoindolina-1,3-diona. A una disolucion de 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanol (1,3 g, 6,1 mmol) y amida ftalica (0,9 g, 6,1 mmol) en THF (100 mL) se anadio PPh³(2,34 g, 9,2 mmol) en nitrogeno. Despues de enfriar a 0 °C con agua helada, se anadio DIAD (1,86 g, 9,2 mmol) en una porcion. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/AcOEt = 8:1) para proporcionar el compuesto del tftulo 2-(1-(4-bromo-2-metilfenil)etil) isoindolina-1,3-diona (0,64 g, rendimiento 31 %) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,80-7,78 (m, 2H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = ⁶,⁸, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,64 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,85 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

PreparaciOn de 2-(1-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona. A una disolucion de 2-(1-(4-bromo-2-metilfenil)etil) isoindolina-1,3-diona (1,72 g, 5,0 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se anadio 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,52 g, 6,0 mmol), KOAc (1,75 g, 18 mmol) y Pd(dppf)Cl²DCM (407 mg, 0,5 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 100 °C durante 2 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 3). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco, se concentro y se purifico mediante columna de gel de sflice (eter de petroleo/AcOEt = 4:1) para proporcionar 2-(1-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona (0,88 g, rendimiento 45 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 392,2. ¹H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,79-7,77 (m, 3H), 7,69-7,66 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 5,70 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,87 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32-1,24 (m, 12H).

Preparacion de 2-(1-(2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona. A una disolucion de 2-(1-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona (391 mg, 1,5 mmol) en 1,4-dioxano/agua (5 mL, 4:1) se anadio 4-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (428 mg, 1,8 mmol), K²CO³(414 mg, 3,0 mmol) y Pd(dppf)ChDCM (61 mg, 0,075 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 120 °C durante 2 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco, se concentro y se purifico mediante columna de gel de sflice (eter de petroleo/AcOEt = 3:1) para proporcionar 2-(1-(2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona en forma de un aceite naranja (217 mg, rendimiento 31 %). ESI-MS (M+H)+: 468,2.

Preparacion de 1-(2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etanamina. Una mezcla de 2-(1-(2-metil-4-(1(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 0,43 mmol) y N²H⁴.H²O (206 mg, 4,3 mmol) en etanol (10 mL) se agito a TA durante 3 h. Se filtro y elimino el precipitado blanco y se concentro el filtrado. El residuo se disolvio en TFA/DCM ^{( 6}mL, 1:1) y se agito a TA durante 1 h. Despues de concentrarse, el producto impuro 1-(2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etanamina (97 mg, rendimiento 80 %) en forma de un aceite naranja se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional, ESI-MS (M+H)+:254,1

Preparacion de 2-(terc-butil)-N-(1-(2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil)etil)tiazol-5-carboxamida (I-128). Una mezcla de 1-(2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)fenil) etanamina (114 mg, 0,45 mmol), acido 2-(terc-butil)tiazol-5-carboxflico (83 mg, 0,45 mmol), HbTu (255 mg, 0,67 mmol) y DIPEA (232 mg, 1,8 mmol) en DMF (4 mL) se agito a TA durante 16 h. Despues de diluirse con agua (20 mL), la mezcla se extrajo con AcOEt (50 mL x 2). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), se concentraron y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el producto del tftulo (47 mg, rendimiento 25 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 421,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,84 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,35-5,33 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,48 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H).

Ejemplo 17

Esquema 25

Reactivo y condiciones: (a) cianocarbonimidoditioato de dimetilo, DIPEA (3,0 eq), DMF, 100 °C, 24 h, rendimiento: 89 %. (b) Acetato de amonio (1,3 eq), acido formico, reflujo, 46 h. (c) Formato de amonio (3,0 eq), formamida, 140 °C, 2 h.(d) POCI³, 140 °C, 4 h, rendimiento: 30 %. (e) m-CPBA (3,0 eq), DCM, TA, 16 h, Rendimiento: 70 %. (f) 1-Metilpiperazina, K²CO³(^{3 , 0}eq), DMF, TA, 2 h, rendimiento: 46 %. (g) Pd(dppf)Cl²(0,01 eq), K²CO³(3,0 eq), Dioxano/hhO, 100 °C, 16 h. Rendimiento: 44 %.

2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)bencil)tiazol-5-carboxamida

Preparacion de 4-amino-2-(metiltio)tiazol-5-carboxilato de etilo. El 2-mercaptoacetato de etilo (5 g, 42 mmol, 1,0 eq) se disolvio en DMF (50 mL) y se anadio con N-tienodi-tioimino carbonato (6,1 g, 42 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (16,3 g, 126 mmol, 3,0 eq). Despues de calentar a 100 °C durante 5 h, la mezcla se diluyo con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco y se concentro. El solido se lavo con n-hexano y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo ^{( 8}g, rendimiento: 89 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 219,0.

Preparacion de 4-formamido-2-(metiltio)tiazol-5-carboxilato de etilo. El 4-amino-2-(metiltio)tiazol-5-carboxilato de etilo (1,7 g, 7,8 mmol) y el acetato de amonio (780 mg, 10,1 mmol, 1,3 eq) se mezclaron con acido formico (20 mL) y la mezcla se sometio a reflujo durante 46 h. Despues de concentrarse, la mezcla se concentro al vacfo para eliminar el acido formico y se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). La capa organica combinada se lavo con NaHCO³(sat), se seco y se concentro. El compuesto impuro del tftulo (1,6 g) se obtuvo en forma de un solido amarillo, que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 247,0.

PreparaciOn de 2-(metiltio)tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona. El 4-formamido-2-(metiltio)tiazol-5-carboxilato de etilo (1,6 g, 6,5 mmol), formato de amonio (1,2 g, 19,5 mmol, 3,0 eq) y formamida (1,8 g, 39 mmol, 6,0 eq) se mezclaron y la mezcla se calento a 140 °C durante ²h. Despues de anadir H²O ^{( 1 00}mL) y eter dietflico ^{( 2 00}mL), la mezcla se agito a TA durante 0,5 h mas. La fase organica se separo y se concentro. El solido se lavo con n-hexano y se seco al vacfo para proporcionar 2-(metiltio)tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona (650 mg, rendimiento: 43 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 200,0.

PreparaciOn de 7-cloro-2-(metiltio)tiazolo[4,5-d]pirimidina. Se calento 2-(metiltio)tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona (650 mg, 3,3 mmol) en cloruro de fosforilo (10 mL) a 130 °C durante 4 h. Despues de eliminar el cloruro de fosforilo por concentracion al vacfo, se anadio agua helada (100 mL) y la mezcla se agito durante 0.5 h. El solido se recogio por filtracion y se lavo con agua y n-hexano para proporcionar 7-cloro-2-(metiltio)tiazolo[4,5-d]pirimidina (210 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un solido amarillo. ESI-M^s(M+H)+: 218,0.

PreparaciOn de 7-cloro-2-(metilsulfonil)tiazolo[4,5-d]pirimidina. A una mezcla de 7-cloro-2-(metiltio)tiazolo[4,5-d]pirimidina (130 mg, 0,6 mmol) en DCM (10 mL) se anadio m-CPBA (310 mg, 1,8 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de diluirse con agua (30 mL), la mezcla se extrajo con DCM ^{( 80}mL x 2). La capa organica se lavo con H²O (30 mL x 2) y salmuera (50 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (AcOEt/eter de petroleo = 1:6) para proporcionar 7-cloro-2-(metilsulfonil)tiazolo[4,5-d]pirimidina en forma de un solido amarillo (145 mg, rendimiento: 70 %). ESI-MS (M+H)+: 250,0.

Preparacion de 7-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazolo[4,5-d]pirimidina. A una disolucion de 7-cloro-2-(metilsulfonil)tiazolo[4,5-d]pirimidina (140 mg, 0,56 mmol) en DMF ^{( 6}mL) se anadio 1-metilpiperazina (50 mg, 0,50 mmol, 0,9 eq) y K²CO³(232 mg, 1,68 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agito a TA durante 2 h. Despues de diluirse con agua (50 mL), la mezcla se extrajo con AcOEt (100 mL x 2). La capa organica se lavo con H²O (60 mL) y salmuera (50 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (AcOEt/EP = 1:2) para proporcionar 7-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazolo[4,5-d]pirimidina en forma de un solido amarillo (70 mg, rendimiento: 46 %). ESI-MS (M+H)+: 270,0.

Preparacion de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-133). A una disolucion de 7-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazolo[4,5-d]pirimidina (70 mg, 0,25 mmol) en 1,4-dioxano/agua (5 mL, 4:1) se anadio 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (104 mg, 0,25 mmol), K²CO³(70 mg, 0,5 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (20 mg, 0,025 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a ^{10 0}°C durante 16 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco, se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar el compuesto 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (60 mg, rendimiento: 44 %) en forma de un solido amarillo. ESl-MS (M+H)+: 522,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,77 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,76 (br, 4H), 2,53 (br, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).

Acido 4-(6-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-purin-8-il)morfolino-2-carboxflico

Sfntesis de 4-(clorocarbonil)morfolino-2-carboxilato de etilo. A una disolucion de trifosgeno (376 mg, 1,28 mmol) en DCM (20 mL) se anadio morfolino-2-carboxilato de etilo (618 mg, 3,88 mmol) y TEA (392 mg, 3,88 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a TA durante 3 h. Despues de diluirse con agua (50 mL), la mezcla se extrajo con DCM (50 mL x 3). La capa organica se lavo con H²O (50 mL), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro. El producto impuro (220 mg, rendimiento: 25 %) se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Sfntesis de 4-(6-cloro-7H-purin-8-il)morfolino-2-carboxilato de etilo. A una disolucion de 4-(clorocarbonil)morfolino-2-carboxilato de etilo (220 mg, 1,0 mmol) en POCl³(4 mL) se anadio 6-cloropirimidina-4,5-diamina (144 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agito a 110 °C durante 4 h. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertio lentamente en agua helada y se neutralizo con Na²CO³saturado a pH basico (pH 7-8). La mezcla se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 4-(6-cloro-7H-purin-8-il)morfolino-2-carboxilato de etilo en forma de solido blanco (80 mg, rendimiento: 26 %). ESI-MS (M+H)+: 312,0.

Sfntesis de acido 4-(6-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-purin-8-il)morfolino-2-carboxflico (I-124). A una disolucion de 4-(6-cloro-7H-purin-8-il)morfolino-2-carboxilato de etilo (80 mg, 0,25 mmol) en 1,4-dioxano/agua (5 mL, 4:1) se anadio 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (104 mg, 0,25 mmol), K²CO³(70 mg, 0,5 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (20 mg, 0,025 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a ¹⁰⁰°C durante 16 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (100 mL). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco, se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar acido 4-(6-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-purin-8-il)morfolino-2-carboxflico en forma de un solido blanco (3 mg, rendimiento: 2 %). ESI-MS (M+H)+: 536,1. HP^lC: (214 nm: 100 %, 254 nm: 100 %). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 9,10 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57-8,39 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).

(R)-N-(3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida

Sfntesis de (R)-N-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida. A una disolucion de hidrocloruro de (R)-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-amina (158 mg, 0,70 mmol) en 5 mL de DMF se anadio acido 2-(terc-butil)tiazol-5-carbox^lico (130 mg, 0,70 mmol), HAt U (319 mg, 0,84 mmol) y DIPEA (271 mg, 2,10 mmol). La mezcla se agito a TA durante 2 h. Despues de diluirse con agua (20 mL), la mezcla se extrajo con AcOEt (60 mL x 2). La capa organica combinada se lavo con H²O (40 mL x 2), se seco (Na²SO⁴), se filtro y se concentro y purifico mediante columna cromatografica de gel de silice (eter de petroleo/AcOEt = 4:1) para proporcionar (R)-N-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida en forma de un solido blanco (220 mg, rendimiento: 84 %). ESI-MS (M+H)+: 394,1. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 7,63 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 4,50-4,96 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,76 1,67 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-((8R)-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)tiazol-5-carboxamida. A una disolucion de (R)-N-(3-bromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida (120 mg, 0,3 mmol) en 1,4-dioxano/agua (5 mL, 4:1) se anadio acido (1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)boronico (74 mg, 0,3 mmol), K²CO³(83 mg, 0,6 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (24 mg, 0,03 mmol) en nitrogeno. La mezcla se agito a 120 °C durante 2 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco, se concentro y se purifico mediante columna cromatografica de gel de sflice (eter de petroleo/AcOEt = 2:1) para proporcionar 2-(terc-butil)-N-((8R)-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)tiazol-5-carboxamida en forma de un solido blanco (82 mg, rendimiento: 53 %). ESI-MS (M+H)+: 516,9.

Sfntesis de (R)-N-(3-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida (I-144). Una mezcla de 2-(terc-butil)-N-((8R)-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)tiazol-5-carboxamida ^{( 82}mg, 0,16 mmol) en TFA/DCM ^{( 6}mL, 1:1) se agito a TA durante 1 h. Despues de concentrarse, el producto impuro se purifico mediante HPLC preparativa (CH³CN/H²O con NH³.H²O al 0,05 % como fase movil) para proporcionar (R)-N-(3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida en forma de un solido blanco (28 mg, rendimiento: 38 %). ESI-MS (M+H)+: 432,9. HPLC: (214 nm: 100 %, 254 nm: 99 %). ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,96-2,91 (m, 2H), 2,19-2,15 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).

(S)-N-(3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida

La sfntesis de (S)-N-(3-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamida (I-152) fue similar a la del compuesto I-144 a excepcion de que el hidrocloruro de (S)-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-⁸-amina se sustituyo por hidrocloruro de (R)-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-amina. Solido blanco (36 mg, rendimiento: 42 %). ESI-MS (M+H)+: 432,9. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5:8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).

2-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-bencilamida del acido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzotiazol-2-carboxflico (I-119). El compuesto I-119 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I-85 a excepcion de que el acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxflico se sustituyo por acido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxflico para proporcionar el compuesto del tftulo (12 mg, rendimiento: 13 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 405,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) Desplazamiento 13,14 (br. s., 1H), 8,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,02 Hz, 2H), 2,76 - 2,91 (m, 2H), 2,65 - 2,76 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,74 - 1,91 (m, 4H).

N-((3-metil-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (I-126). La sfntesis del compuesto I-126 fue similar a la del compuesto I-153 a excepcion de que la 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se sustituyo por 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para proporcionar el compuesto del tftulo (35 mg, rendimiento: 23 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 403,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5;8,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,76-1,72 (m, 4H).

N-(6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-5-(terc-butil)picolinamida (I-131). El compuesto I-131 se preparo de manera similar a como se describio para el compuesto I^{- 88}a excepcion de que el acido 5-(terc-butil)picolfnico se sustituyo por acido 4-(terc-butil)benzoico para proporcionar el compuesto del tftulo (18 mg, rendimiento: 18 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 427,2. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,32-5,29 (m, 1H), 2,94-2,90 (m, 2H), 1,93-1,88 (m, 4H), 1,29 (s, 9H).

Ejemplo 18

2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida

Sfntesis de terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato (I-76). A una mezcla de 3-bromo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (5,0 g, 16 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,6 g, 18 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (1:1) (1,4 g, 1,6 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL, 200 mmol) se anadio acetato de potasio (4,9 g, 50 mmol). La mezcla se desgasifico durante 15 min y se agito en N²durante 12 horas a 100 °C. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con una disolucion acuosa de NaHCO³saturado, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Se separo la fase organica y se combino, se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴anhidro. La disolucion organica seca se concentro y el residuo se sometio a cromatograffa de gel de sflice con acetato de etilo/heptano (0 a 70 %) para proporcionar 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (2,7 g; rendimiento: 42 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,75 (s, 1H), 4,75 - 4,87 (m, 2H), 4,12 - 4,22 (m, 2H), 3,82 - 3,95 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,22 - 1,31 (m, 16H); LC/MS: TR 1,71 min, MS: (M+H)+: 350,2.

Sfntesis de 3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (1,100 mg, 3,1 mmol), 6-Bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (880 mg, 3,8 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), en complejo con diclorometano (1:1) (260 mg, 0,31 mmol) en 1,4-Dioxano (5 mL, 60 mmol) se anadio carbonato de potasio (1,3 g, 9,4 mmol) y agua (1 mL, 60 mmol). La mezcla se desgasifico durante 15 min y se agito en N²durante 12 horas a 90 °C. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con una disolucion acuosa de NaHCO³saturado, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Se separo la fase organica y se combino, se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴anhidro. La disolucion organica seca se concentro y el residuo se sometio a cromatograffa de gel de sflice con acetato de etilo/heptano ^{( 0}a ^{10 0}%) para proporcionar 3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (0,41 g; Rendimiento = 31 %) en forma de un solido blanco. 1H ^rMⁿ(400 MHz, CLOROFORMO-d) d 11,72 - 11,89 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,30 - 6,41 (m, 1H), 4,92 (br. s., 2H), 4,31 (br. s., 2H), 4,00 (br. s., 2H), 1,40 - 1,61 (m, 12H); LC/MS: TR - 1,45 min, MS: (M+H)+: 375,5.

Sfntesis de 3-(4-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (40 mg, 0,10 mmol), 3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (33 mg, 0,09 mmol) y [1,1' Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (1:1) (7,2 mg, 0,009 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL, 20 mmol) y agua (0,13 mL, 7,2 mmol) se anadio carbonato de potasio (36 mg, 0,26 mmol). La mezcla se desgasifico y se agito en N². La reaccion se calento con microondas a 120 °C durante 60 minutos. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con una disolucion acuosa de NaHCO³saturado, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Se separo la fase organica y se combino, se lavo con salmuera y se seco sobre Na²SO⁴anhidro. La disolucion organica seca se concentro y el residuo se sometio a cromatograffa de gel de sflice con acetato de etilo/heptano (0 a 100 %) para proporcionar 3-(4-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (34 mg; rendimiento: 62 %) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,70 - 8,85 (m, 1H), 8,14 - 8,24 (m, 1H), 7,69 - 7,97 (m, 3H), 7,29 - 7,38 (m, 1H), 6,36 - 6,51 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,80 (br. s., 2H), 4,60 - 4,73 (m, 2H), 4,20 - 4,31 (m, 2H), 3,89 - 4,00 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,36 - 1,55 (m, 18H); LC/MS: TR - 1,37 min, MS: MS: (M+H)+: 627,3.

Sfntesis de hidrocloruro de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-76). A una mezcla de 3-(4-(4-((2-(terc-butil)tiazol-5-carboxamido)metil)-3-metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (32 mg, 0,05 mmol) en cloruro de metileno (2 mL, 30 mmol) se anadio 4 M de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (0,038 mL, 0,15 mmol) . La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y la reaccion se completo de acuerdo con indico la LC/MS. A continuacion la disolucion se concentro y el residuo se trato con eter, y despues se filtro para proporcionar hidrocloruro de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (21 mg; rendimiento: 69 %) en forma de un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁶9,04 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,87 - 8,01 (m, 2H), 7,63 - 7,76 (m, 1H), 6,93 - 7,11 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,59 (br. s., 2H), 3,84 - 3,96 (m, 2H), 3,72 - 3,79 (m, 1H), 3,68 (d, J = 5,27 Hz, 2H), 3,57 - 3,62 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); LC/MS: TR - 0,96 min, MS: (M+H)+: 527,3.

Sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (I-102). A una disolucion de hidrocloruro de 2-(terc-butil)-N-(2-metil-4-(6-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (200 mg, 0,40 mmol) en cloruro de metileno (3 mL, 50 mmol), metanol (2 mL, 50 mmol) se anadio trietilamina (0,050 mL, 0,40 mmol), acido acetico (0,020 mL, 0,40 mmol), formaldehfdo (0,53 mL, 7,1 mmol). La mezcla se agito durante 15 min y a continuacion se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg, 1,1 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante ²horas al cabo de las cuales todavfa quedaba una cantidad considerable de material de partida. La reaccion se calento con microondas a 100 °C durante 10 minutos y el residuo se concentro. El residuo impuro se sometio a cromatograffa de gel de sflice con metanol/diclorometano (0 a ¹⁰%) dos veces para proporcionar ²-(tercbutil)-N-(2-metil-4-(6-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)tiazol-5-carboxamida (50 mg, rendimiento: 20 %) en forma de un polvo blanco. ¹H RMN (400 MHz, CLoRoFORMO-d) ⁶11,39 - 11,54 (m, 1H), 8,70 - 8,91 (m, 1H), 8,08 - 8,39 (m, 1H), 7,54 - 7,96 (m, 3H), 7,16 - 7,46 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,51 - 4,74 (m, ⁶H), 4,28 (br. s., 2H), 3,56 - 3,91 (m, 2H), 2,96 (br. s., 2H), 2,24 - 2,62 (m, ⁶H), 1,46 (d, J = 2,01 Hz, 9H); ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) d 12,34 - 12,51 (m, 1H), 9,07 - 9,20 (m, 1H), 8,69 - 8,91 (m, 1H), 8,35 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,95 - 8,09 (m, 3H), 7,33 - 7,50 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,51 - 6,69 (m, 1H), 5,56 - 5,76 (m, 1H), 4,53 (d, J = 5,27 Hz, 2H), 4,11 - 4,27 (m, 2H), 3,66 - 3,98 (m, 1H), 2,64 - 2,96 (m, 1H), 2,45 (s, 5H), 1,39 (s, 9H); LC/MS: TR - 0,97 min, MS: (M+H)+: 541,3.

Ejemplo 19

1-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H- pirazol-4-carboxamida

1. Sintesis de (6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo

La sintesis de (6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo fue similar a la del compuesto I-26 a excepcion de que el (6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo se sustituyo por 2-(terc-butil)-W-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)tiazol-5-carboxamida. Despues de la concentracion, el residuo se purifico mediante cromatografia en columna (DCM/MeOH, 60:1 a 25:1) para proporcionar el compuesto (6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (241 mg, rendimiento: ⁸⁸%) en forma de un solido amarillo claro. ESI-MS (M+H)+: 445,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: ^{8 , 6 8}(s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), ^{6 , 8 6}(s, 1H), 5,24-5,23 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,08-2,06 (m, 1H), 1,99-1,98 (m, 1H), 1,85-1,84 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

2. Sintesis de 6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina

A una disolucion de (6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (1,5 g, 3,38 mmol) en DCM (20 mL) se anadio TFA (20 mL). La mezcla se agito a TA durante 2 h. A continuacion se concentro el disolvente y el residuo se disolvio en AcOEt (100 mL). La capa organica se lavo con NaHCO³acuoso (20 mL), se seco sobre Na²SO⁴, se filtro y se concentro para proporcionar el producto impuro 6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina ^{( 9 8 5}mg, rendimiento: 85 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 345,2.

3. Sintesis de 1-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamida

Una mezcla de 6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (200 mg, 0,58 mmol), acido 1-terc-butil-1H-pirazol-4-carboxflico (108 mg, 0,64 mmol), HATU (243 mg, 0,64 mmol) y TEA (131 mg, 1,28 mmol) en DMF (5 mL) se agito a TA durante 2 h. A continuacion la reaccion se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con AcOEt (30 mL x 2). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H²O con NH⁴OH al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 1-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (53 mg, rendimiento: 18 %) en forma de un solido amarillo palido. ESI-MS (M+H)+: 495,3. ¹H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 10,08 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56-5,43 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,08-2,84 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 3H), 1,61 (s, 9H).

Ejemplo 20

Sfntesis de 3-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirrolidina-1-carboxamida

A una disolucion de CDI (424 mg, 2,62 mmol) y DIPEA (338 mg, 2,62 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C se anadio ⁶-(⁶-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (300 mg, 0,87 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. A continuacion la reaccion se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (40 mL x 2). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvio en DCM (20 mL), y a continuacion se anadio la disolucion de hidrocloruro de 3-(terc-butil)pirrolidina (214 mg, 1,31 mmol) y DIPEA (338 mg, 2,62 mmol) en DCM (10 mL). La mezcla se agito a TA durante 2 h y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (MeOH/H²O con NH⁴OH al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 3-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirrolidina-1-carboxamida (129 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un solido amarillo palido. ESI-MS (M+H)+: 498,3. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,46-6,36 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 1H), 3,03-2,83 (m, 2H), 2,22-2,00 (m, 3H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,80-1,67 (m, 1H), 0,98 (s, 9H).

Ejemplo 21

3-isopropoxi-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)azetidina-1-carboxamida

La sfntesis de 3-isopropoxi-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)azetidina-1-carboxamida fue similar a la del Ejemplo 20. El producto impuro se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H²O con NH⁴HCO³al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 3-isopropoxi-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)azetidina-1-carboxamida (200 mg, rendimiento: 47 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 486,2. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93-6,21 (m, 1H), 5,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,21-4,16 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,11-1,82 (m, 4H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, ⁶H)

Ejemplo 22

3-(terc-butoxi)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)azetidina-1-carboxamida

La sfntesis de 3-(terc-butoxi)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)azetidina-1-carboxamida fue similar a la de 3-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirrolidina-1-carboxamida. El producto impuro se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H²O con NH⁴HCO³al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 3-(terc-butoxi)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)azetidina-1-carboxamida en forma de un solido amarillo (61 mg, rendimiento: 14 %). ESI-MS (M+H)+: 500,3. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: ^{8 , 68}(s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,61-4,56 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,97 (s, 3H) 3,82-3,78 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,91-1,82 (s, 2H), 1,21 (s, 9H).

Ejemplo 23

1-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida

1. Sintesis de acido (E)-5-(3-bromofenil)pent-4-enoico

A una disolucion de (3-carboxipropil)trifenilfosfonio (428 g, 1 mol) en DMSO seco (1 L) se anadio NaH (60 % en aceite, 100 g, 2,5 mol) en porciones a 0 °C. La reaccion se agito a temperature ambiente durante 30 min y a continuacion se anadio 3-bromobenzaldehfdo (184 g, 1 mol) gota a gota. La mezcla se agito a temperature ambiente durante 2 h mas y a continuacion se vertio en agua (2 L) y se extrajo con acetato de etilo (500 mL x 3). La disolucion acuosa se acidifico con HCI concentrado y se extrajo con acetato de etilo (800 mL x 3). La capa organica combinada se lavo con salmuera (100 mL x 3). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante columna de gel de sflice (EP/AcOEt = 2: 1) para proporcionar acido (E)-5-(3-bromofenil)pent-4-enoico (180 g, rendimiento: 71 %) en forma de un solido amarillo palido. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,48 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,39-6,35 (m, 1H), 6,23-6,19 (m, 1H), 2,55-2,53 (m, 4H); ESI-MS (M+1)+: 254,9.

2. Sintesis de acido 5-(3-bromofenil)pentanoico

A una disolucion de acido (E)-5-(3-bromofenil)pent-4-enoico (24,0 g, 94 mmol) en etanol (200 mL) se anadio PtO²(1,2 g, 5 % en peso). La mezcla se agito durante 1 h en atmosfera de hidrogeno. Despues de filtrar a traves de Celite, el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto buscado acido 5-(3-bromofenil)pentanoico (21,0 g, rendimiento: 87 %) en forma de un solido amarillo, que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 7,24 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 2,50 (t, J = ^{6 , 8}Hz, 2H), 2,20 (t, J = ^{6 , 8}Hz, 2H), 1,53-1,51 (m, 4H); ESI-MS (M+1)+: 256,9.

3. Sintesis de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona

Una mezcla de acido 5-(3-bromofenil)pentanoico (21 g, 82 mmol) en PPA (50 mL) se agito a 130 °C durante 1 h. Despues de enfriarse, la mezcla se alcalinizo a pH = 7~8 con NaOH (1 N). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa organica combinada se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante columna de gel de sflice (EP/AcOEt = 20: 1) para proporcionar 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (11,0 g, rendimiento: 56 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 2,89 (t, J= ^{6 , 8}Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,90-1,79 (m, 4H); ESI-MS (M+H)+: 239,0.

4. Sintesis de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amina

A una disolucion de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (30 g, 126 mmol) en 'PrOH (500 mL), se anadio NH⁴OAc (190 g, 2,5 mol) y NaBHaCN (40 g, 630 mmol). La mezcla se agito a 80 °C durante 12 h. Despues de enfriarse, la mezcla se alcalinizo a pH>12 con NaOH (1 N) y se extrajo con DCM (200 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se trato con HCl/dioxano (4 M) para proporcionar 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amina (25 g, rendimiento: 83 %) en forma de un solido blanco. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 7,27 (dd, Ji = 8,4 Hz, Ji = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 2,80-2,74 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 1H), 1,32-1,19 (m, 1H); ESI-MS (M-16)+: 223,0.

5. Sintesis de (2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo

A una disolucion de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amina (50,0 g, 18,2 mmol) en DCM (500 mL) se anadio TEA (55,0 g, 54,5 mmol) y (Boc)²O (43,6 g, 20 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 1 h a TA, se lavo con disolucion de acido cftrico, disolucion de NaHCO³saturado y salmuera. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante columna de gel de sflice (EP/AcOEt = 10: 1) para proporcionar (2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (56,0 g, rendimiento: 91 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+H)+: 340,1.

6. Preparacion de (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo

A una disolucion de (2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (56,0 g, 16,5 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (500 mL) se anadio bis(pinacolato)diboro (50,0 g, 19,8 mmol), KOAc (49,0 g, 0,5 mol) y Pd(dppf)Cl²DCM (1,5 g, 1,66 mmol) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 100 °C durante ⁶h en atmosfera de nitrogeno. Despues de enfriarse a TA, la mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 mL) y se filtro a traves de Celite. El filtrado se lavo con salmuera (200 mL x 2), se seco sobre sulfato sodico, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante columna de gel de sflice (EP/AcOEt = 10: 1) para proporcionar (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (40,0 g, rendimiento: ^{6 6}%) en forma de un solido blanco. ¹H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,97-4,90 (m, 2H), 2,91-2,81 (m, 2H), 1,90-1,61 (m, ⁶H), 1,49 (s, 9H), 1,26 (s, 12H); ESI-MS (M+H)+: 388,3.

7. Sintesis de (2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo

A una mezcla de 4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,33 g, 10 mmol) y (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (3,87 g, 10 mmol) en dioxano/agua (40 mL, 5:1), se anadio K²CO³(2,76 g, 20 mmol) y Pd(dppf)Cl².DCM (408 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 24 h en N². Despues de enfriarse, la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite. Se concentro el filtrado y se purifico mediante columna de gel de sflice (DCM: MeOH = 30:1) para proporcionar (2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (1,83 g, rendimiento: 40 %) en forma de un solido marron. ESI-MS (M+H)+: 459,2. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 5: 12,94 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,81 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) 3,33-2,88 (m, 2H), 1,91 1,78 (m, 4H), 1,58-1,55 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,34-1,32 (m, 2H).

8. Sintesis de (2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amina

La sfntesis de 2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amina fue similar a la de 6-(6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina. El producto impuro (830 mg, rendimiento: 87 %) se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+H)+: 359,2.

9. Sfntesis de -1-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida

La sfntesis de 1-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida fue similar a la de 1-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. El producto impuro se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H²O con NH⁴OH al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 1 -(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (70 mg, rendimiento: 47 %) en forma de un solido amarillo palido. ESI-mS (m H)+:509,3. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,74-8,65 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,47-5,36 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,18-3,01 (m, 2H), 2,15-1,79 (m, 5H), 1,66 (s, 9H), 1,55 1,41 (m, 1H).

Ejemplo 24

2-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)tiazol-5-carboxamida

La sfntesis de 2-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H benzo[7]anulen-5-il)tiazol-5-carboxamida fue similar a la de 1-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. El producto impuro se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H²O con NH⁴OH al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 2-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)tiazol-5-carboxamida (64 mg, rendimiento: 21 %) en forma de un solido amarillo palido. ESI-MS (m H)+:526,2. ¹H RMN (400 MHz, d⁶-DMSO) 5: 12,48 (s, 1H), 9,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05 7,94 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,27 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,09-2,93 (m, 2H), 2,07-1,69 (m, ⁶H), 1,42 (s, 9H).

Ejemplo 25

3-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)pirrolidina-1-carboxamida

La sfntesis de 3-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)pirrolidina-1-carboxamida fue similar a la de 3-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirrolidina-1-carboxamida. El producto impuro se purifico mediante HpLC preparativa (MeCN/H²O con NH⁴OH al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 3-(terc-butil)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)pirrolidina-1-carboxamida (56 mg, rendimiento: 26 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+:512,3. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,67 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 6,4 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71-3,52 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,07 2,94 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 5H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 1H), 0,99 (s, 9H).

Ejemplo 26

3-isopropoxi-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)azetidina-1-carboxamida

La sfntesis de 3-isopropoxi-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)azetidina-1-carboxamida fue similar a la de 3-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirrolidina-1-carboxamida. El producto impuro se purifico mediante HpLC preparativa (MeCN/H²O con NH⁴HCO³al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 3-isopropoxi-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)azetidina-1carboxamida (200 mg, rendimiento: 47 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 500,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: 8,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,50-4,48 (m, 1H), 4,30-4,22 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,49-1,35 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,0 Hz, ⁶H).

Ejemplo 27

3-(terc-butoxi)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)azetidina-1-carboxamida

La sfntesis de 3-(terc-butoxi)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)azetidina-1-carboxamida fue similar a la de 3-(terc-butil)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)pirrolidina-1-carboxamida. El producto impuro se purifico mediante HPLC preparativa (MeCN/H²O con NH⁴OH al 0,05 % como fase movil) para proporcionar 3-(terc-butoxi)-N-(2-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)azetidina-1-carboxamida (117 mg, rendimiento: 41 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+H)+:514,3. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 5: ^{8 , 6 8}(s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), ^{6 , 8 8}(s, 1H), 5,10 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,03-2,99 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 4H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 1,23 (s, 9H).

Ejemplo 28

Protocolo para estimulacion de celulas B humanas.

Las celulas B se purifican a partir de 150 ml de sangre. En resumen, la sangre se diluye 1/2 con PBS y se centrifuga a traves de un gradiente de densidad de Ficoll. Las celulas B se afslan a partir de celulas mononucleares mediante seleccion negativa utilizando el kit II de aislamiento de celulas B de Milenyi (Auburn, CA). A continuacion, 50.000 celulas B por pocillo son estimuladas con 10 pg/ml de anticuerpos anti-IgM humana F(ab')2 de cabra (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) en una placa de 96 pocillos. Los compuestos se diluyen en DMSO y se anaden a las celulas. La concentracion final de DMSO es 0,5 %. La proliferacion se mide al cabo de 3 dfas utilizando el ensayo Promega CellTiter-Glo (Madison, WI).

Ejemplo 29

Ensayo de quinasa BTK in vitro: ENSAYO BTK-POLYGAT-LS.

El proposito del ensayo de BTK in vitro es determinar la potencia del compuesto contra BTK mediante la medicion de la CI ⁵⁰. La inhibicion del compuesto se mide despues de monitorizar la cantidad de fosforilacion de un péptido polyGAT marcado con fluorescefna (Invitrogen PV3611) en presencia de la enzima BTK activa (Upstate 14-552), ATP, e inhibidor. La reaccion de quinasa BTK se llevo a cabo en una placa negra de 96 pocillos (costar 3694). Para un ensayo tfpico, a cada pocillo se anadio una alfcuota de 24 pL de una mezcla maestra de ATP/péptido (concentracion final; ATP 10 pM, polyGAT 100 nM) en tampon de quinasa (Tris-HCl 10 mM pH 7,5, MgCh 10 mM, Na³PO⁴200 pM, DTT 5 mM, Triton X-100 al 0,01 %, y 0,2 mg/ml casefna). A continuacion se anadio 1 pL de una titulacion de compuesto 40X en cuatro veces en disolvente DMSO al 100 %, y a continuacion se anadio 15 uL de mezcla de enzima BTK en tampon de quinasa 1X (con una concentracion final de 0,25 nM). El ensayo se incubo durante 30 minutos antes de detenerse con 28 pL de una disolucion de EDTA 50 mM. Las alfcuotas (5 pL) de la reaccion de quinasa se transfieren a una placa blanca de 384 pocillos de poco volumen (Corning 3674), y se anaden 5 |jL de un tampon de deteccion 2X (Invitrogen PV3574, con anticuerpo Tb-PY204 nM, Invitrogen PV3552). La placa se cubre y se incuba durante 45 minutos a temperature ambiente. Se mide la fluorescencia resuelta en el tiempo (TRF, por su sigla en ingles) en dispositivos moleculares M5 (excitacion 332 nm; emision 488 nm; emision de fluorescefna 518 nm). Los valores de CI⁵⁰se calculan utilizando un ajuste de cuatro parametros con ^{10 0}% de actividad enzimatica determinada a partir del control de DMSO y 0 % de actividad a partir del control de EDTA.

La Tabla 1 muestra la actividad de compuestos seleccionados de la presente invencion en el ensayo de quinasa BTK in vitro, donde cada numero de compuesto corresponde a la numeracion de compuestos indicada en los Ejemplos 1-27 del presente documento expuestos anteriormente. Los compuestos con una actividad designada como «A» dieron una CI⁵⁰< 10 nM; los compuestos con una actividad designada como «B» dieron una CI⁵⁰de 10-99 nM; los compuestos con una actividad designada como «C» dieron una CI⁵⁰de 100-999 nM; y los compuestos con una actividad designada como «D» dieron una CI⁵⁰de 1.000-10.000 nM; y los compuestos con una actividad designada como «E» dieron una CI⁵⁰de >10.000 nM. En algunos casos donde un compuesto analizado tiene una actividad «E», otros compuestos estructuralmente similares mas alla de los lfmites cuantificables del ensayo no se incluyen en la Tabla 1.

T l 1. D inhi i i n r m m l r

Ejemplo 30

Inhibicion in vitro de actividad de BTK en sangre entera de raton

Las placas MSD anti-conejo (Meso Scale Discovery, Rockville, MD) se revisten con 35 uL/pocillo de C82B8 anti-BTK de conejo (Cell Signaling Technology, Danvers, mA) diluido 1:50 en PBS. Las placas se incuban durante 2 horas ± 1 hora a temperatura ambiente, con agitacion (configuracion 3-5) o durante la noche a 4°C. Las placas se bloquean con Bloqueador A de MSD (Meso Scale Discovery, Rockville, MD) utilizando Bloqueador A de ^mS^dal 3 % en TBST. En primer lugar, las placas revestidas se lavan 3 veces con 250 uL/pocillo de TBST y a continuacion se anaden 200 uL/pocillo de Bloqueador A al 3 %/TBST. Las placas se bloquean durante >2 horas a TA, con agitacion o durante la noche a 4 °C.

Se extrae sangre entera de ratones DBA/1 en tubos de heparina sodica 16 x 100 (Becton Dickinson, N.° Cat.

367874). Se acumula sangre de multiples ratones DBA/1. 96 uL de sangre entera por pocillo se repartieron en partes iguales en una placa de fondo redondo de 96 pocillos cambiando las puntas cada vez. Se anaden 4 uL de compuesto de prueba diluido a cada muestra, se mezclan y se incuban durante 30 min a 37 °C.

Para diluciones en serie de compuesto de prueba, se produce la placa 1000x con diluciones en serie de compuesto de prueba en DMSO al 100 %. Diez diluciones, hechas 1:3, empezando a 10 mM se consiguen de la siguiente forma: anadiendo 15 uL de compuesto de prueba a 10 mM en DMSO al 100 % al pocillo A1; anadiendo 10 uL de DMSO al 100 % a los pocillos A2-A12; diluyendo 5 uL del pocillo A1 al pocillo A2 y mezclando; continuando con las diluciones en serie 1:3, cambiando las puntas entre las transferencias, hasta el pocillo A10. Los pocillos A11 y A12 contienen DMSO al 100 % sin compuesto de prueba.

Para la dilucion 1, se crea una placa 1:40. Utilizando una pipeta multicanal de 12 pocillos, cada concentracion de compuesto de prueba o DMSO se diluye 1:40 anadiendo 2 uL de cada pocillo de placa de disolucion madre 1000x a 78 uL de agua y mezclando.

Para la dilucion 2, se anade el compuesto de prueba o DMSO a sangre entera diluyendo 1:25. Utilizando una pipeta multicanal de 12 pocillos, se anaden 4 uL de la placa 1:40 (B) a 96 uL de sangre entera y se mezcla.

La concentracion final de los compuestos de prueba se muestra mas abajo. La concentracion final de DMSO es 0,1 % en cada pocillo.

i+Pfi! -fPi

El tampon de lisis utilizado para producir la lisis de la sangre entera se prepara de la siguiente forma. Un tampon de lisis 10X se prepara utilizando NaCl 1.500 mM; Tris 200 mM, pH 7,5; ^eD^tA 10 mM; EGTA 10 mM; y Triton-X-100 al 10 %. El tampon de lisis 10 X se diluye a 1 X en dH²O, y el tampon de lisis completo (+/- inhibidores de fosfatasa) se prepara de la siguiente forma:

Se anaden 100 uL de tampon de lisis completo (+/- inhibidores de fosfatasa) a cada pocillo, y se mezcla bien pipeteando hacia arriba y hacia abajo varias veces. Los pocillos 1-10 y 12 recibieron tampon de lisis 1X con inhibidores de fosfatasa (+PPi) y el pocillo 11 recibe tampon de lisis 1X sin inhibidores de fosfatasa (-PPi). Las muestras se incuban durante 1 hora en hielo o a 4 °C. Las muestras se mezclan nuevamente a la mitad de tiempo para que se produzca la lisis completa.

El tampon de bloqueo se lava tres veces de las placas MSD bloqueadas con 250 uL de TBST por pocillo. Se anaden 100-150 uL de lisados de sangre entera a cada pocillo de las placas MSD revestidas y bloqueadas y a continuacion se incuban durante la noche en una habitacion frfa con agitacion.

Posteriormente, las placas se lavan 4 veces con 250 pL de TBST por pocillo. Se diluyo AcM de raton de fosfotirosina biotinilado (pY100, Cell Signaling Technology, Danvers, MA) 1:125 en Bloqueador A al 1 %. Se diluye AcM anti-BTK de raton (Fitzgerald Industries International, Acton, MA) 1:900 en Bloqueador A al 1 %. Se anaden 35 pL de pY100 diluido o AcM anti-BTK diluido a cada pocillo y se incuba durante 2 horas a temperatura ambiente, con agitacion.

Posteriormente, las placas se lavan 3 veces con 250 uL de TBST por pocillo. Se anaden 35 uL de anticuerpo marcado con Sulfo-Tag-estreptavidina 1:500 en Bloqueador A al 3 % a cada pocillo. Para anti-BTK, se anaden 35 uL de anticuerpo marcado con Tag anti-raton 1:500 en Bloqueador A al 3 % a cada pocillo. Las placas se incuban durante 1 hora a TA, con agitacion.

Para desarrollar y leer las placas, se prepara tampon de lectura 1X en dh^O a partir de disolucion madre 4X. Las placas se lavan 3 veces con 250 uL de TBST por pocillo. Se anaden 150 uL de tampon de lectura MSD 1X a cada pocillo. Las placas se leen en un lector SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Rockville, MD).

Materiales

Resultados

La Figura 1 muestra los niveles de pBTK en sangre entera de raton despues de entrar en contacto con las concentraciones indicadas del Compuesto A. La sangre entera heparinizada de ratones DBA/2 se acumulo, se repartio en partes iguales en una placa de 96 pocillos y se anadio la concentracion final indicada del Compuesto A. A dos pocillos adicionales, utilizados como control, no se les anadio ningun farmaco. La concentracion final de DMSO se mantuvo constante a 0,1 % para todos los pocillos, incluidos los de control. Las muestras se incubaron durante 30 min a 37 °C. Los pocillos a los cuales se anadio farmaco y uno de los pocillos de control con DMSO (+PPi) se sometieron a lisis en tampon de lisis con inhibidores de proteasa y fosfatasa. El pocillo de control con DMSO restante (-PPi) se sometio a lisis en la misma disolucion a excepcion de que se excluyeron los inhibidores de fosfatasa. La sangre entera lisada se transfirio a una placa MSD y se capturo BTK total. Despues de eliminar material no unido con lavado, se detecto BTK fosforilada con tirosina con un anticuerpo antifosfotirosina. La muestra PPi sirve como control alto para senal ECL maxima y la -PPi sirve como control bajo para senal ECL minima. Como se muestra en la Figura 1, el Compuesto A inhibio la fosforilacion de BTK de una manera dependiente de la dosis. Se calculo una curva de ajuste optimo en Prism y la concentracion de farmaco que produce una inhibicion de 50 % de fosforilacion de BTK (CI⁵⁰) se estimo a partir de la curva por interpolacion. Se determino que el valor de CI⁵⁰era 443 nM y el valor de R², 0,84.

Ejemplo 31

Correlacion FC/FD en ratones DBA1

A los ratones se les suministro por via oral (PO) el compuesto de prueba en CMC-Tween y se los sacrifico por asfixia con CO²en distintos momentos durante la dosificacion. La sangre entera heparinizada se recogio de inmediato mediante puncion cardfaca y se dividio en dos muestras. Una muestra se utilizo para cuantificar la cantidad de compuesto de prueba presente y la otra se sometio a lisis en tampon de lisis MSD en presencia de inhibidores de fosfatasa. La sangre entera heparinizada de las punciones cardfacas de los ratones a los cuales se les suministro vetnculo (CMC-Tween) se somete a lisis o bien en presencia (control alto) o ausencia (control bajo) de inhibidores de fosfatasa. Las muestras de sangre entera lisada se analizaron para fosfo-BTK como se describio anteriormente. El porcentaje de inhibicion de fosfo-BTK en cada muestra de sangre entera de ratones que recibieron dosis se calculo de la siguiente forma: (1-((pBTK(x PPi) - pBTK(vetnculo -PPi))/(pBTK(vetnculo PPi))))*100, donde pBTK(x PPi) es la senal ECL para sangre entera de cada raton tratado con compuesto de prueba, pBTK(vetnculo -PPi) es la senal ECL promedio de sangre entera de ratones tratados con vetnculo lisada en ausencia de inhibidores de fosfatasa (control bajo) y pBTK (vetnculo PPi) es la senal ECL promedio de sangre entera de ratones tratados con vetnculo lisada en presencia de inhibidores de fosfatasa (control alto).

Resultados

A los ratones se les suministro por via oral o bien vetnculo, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 o 30 mg farmaco/kg peso corporal y se los sacrifico al cabo de una hora. La Figura 2 muestra la correlacion FC/FD para el Compuesto A. La sangre entera heparinizada de ratones individuales se utilizo para cuantificar la cantidad de Compuesto A en el plasma y para determinar el nivel de fosfo-BTK en sangre entera. Cada punto representa un raton individual. Los datos se representaron como % de inhibicion de fosfo-BTK versus concentracion de plasma de Compuesto A en Prism y se trazo una curva de ajuste optimo con la inhibicion maxima a 100 % y la minima a 0 %. La curva de ajuste optimo se utilizo para determinar la CE⁵⁰ in vivo. Se determino que el valor de CE⁵⁰era 218 nM, con una pendiente de 0,35 y el valor de R², 0,61.

Ejemplo 32

Ensayo FD in vitro en sangre entera

Se compro sangre venosa heparinizada en Bioreclamation, Inc. o SeraCare Life Sciences y se recibio de un dfa a otro. La sangre entera se repartio en partes iguales en una placa de 96 pocillos y se anadieron diluciones en serie de compuesto de prueba en ^dM^sO o ^dM^sO sin farmaco. La concentracion final de DMSO en todos los pocillos fue 0,1 %. La placa se incubo a 37 °C durante 30 min. El tampon de lisis con inhibidores de proteasa y fosfatasa se anadio a las muestras con farmaco y a una de las muestras con solo DMSO (+PPi, control alto), mientras que el tampon de lisis con inhibidores de proteasa se anadio a las otras muestras con solo DMSO (-PPi, control bajo). Todas las muestras de sangre entera lisada se sometieron a captura de BTK total y al procedimiento de deteccion de fosfotirosina descrito en el Ejemplo 30. Los valores de ^eC^lse trazaron en Prism y una curva de ajuste optimo con restricciones en el maximo y el mmimo definida por los controles alto PPi y bajo -PPi se utilizo para determinar la concentracion de compuesto de prueba que resulta en 50 % de inhibicion de senal ECL mediante interpolacion. La Tabla 2 muestra la actividad de compuestos seleccionados en el ensayo de pBTK, donde cada numero de compuesto corresponde a la numeracion de compuestos indicada en los Ejemplos 1-27 del presente documento expuestos anteriormente. Los compuestos con una actividad designada como «A» dieron una CI⁵⁰< 500 nM; los compuestos con una actividad designada como «B» dieron una CI⁵⁰de 500-1.499 nM; los compuestos con una actividad designada como «C» dieron una CI⁵⁰de 1.500-10.000 nM; y los compuestos con una actividad designada como «D» dieron una CI⁵⁰de >10.000 nM. En algunos casos donde un compuesto analizado tiene una actividad «D», otros compuestos estructuralmente similares mas alla de los lfmites cuantificables del ensayo no se incluyen en la Tabla 2.

T l 2. D inhi i i n BTK r m m l r

Ejemplo 33

Ensayo FD in vitro en sangre entera de donantes sanos o de pacientes con LES

Procedimientos

Se obtuvo sangre venosa heparinizada de controles sanos (HC, por su sigla en ingles) a partir de donantes internos. Se compro sangre de un paciente diagnosticado con lupus eritematoso sistemico (LES) en Bioreclamation, Inc. y se recibio de un dfa al otro. El ensayo se llevo a cabo como se describio mas arriba en el Ejemplo 32, utilizando el Compuesto A como un compuesto de farmaco de prueba.

Resultados

La Figura 3A representa inhibicion mediada por farmaco de fosforilacion de BTK analizada en sangre entera de un control sano. Se determino que la concentracion estimada de Compuesto A que inhibe 50 % de senal ECL (CI⁵⁰) era 400 nM, con un valor de R²de 0,75.

La Figura 3B representa los valores de CI⁵⁰de 19 HC. Cada sfmbolo representa datos derivados de sangre entera de un HC. La barra representa el valor de CI⁵⁰promedio de 401 nM.

La Figura 3C representa inhibicion mediada por farmaco de fosforilacion de BTK analizada en sangre entera de un paciente con LES. Se determino que la concentracion estimada de Compuesto A que inhibe 50 % de senal ECL (CI⁵⁰) era 1.700 nM, con un valor de R²de 0,98.

Ejemplo 34

Ensayo FD in vitro en sangre entera de mono cinomolgus

Procedimientos

Se compro sangre venosa heparinizada de un mono cinomolgus en Bioreclamation, Inc. y se recibio de un dfa a otro. La sangre entera se repartio en partes iguales en una placa de 96 pocillos y se anadieron diluciones en serie de Compuesto A en DMSO o DMSO sin farmaco. La concentracion final de DMSo en todos los pocillos fue 0,1 %. La placa se incubo a 37 °C durante 30 min. El tampon de lisis con inhibidores de proteasa y fosfatasa se anadio a las muestras con farmaco y a una de las muestras con solo DMSO (+PPi, control alto), mientras que el tampon de lisis con inhibidores de proteasa se anadio a las otras muestras con solo DMSO (-PPi, control bajo). Todas las muestras de sangre entera lisada se sometieron a captura de BTK total y al procedimiento de deteccion de fosfotirosina descrito en el Ejemplo 30. Los valores de ECL se trazaron en Prism y una curva de ajuste optimo con restricciones en el maximo y el mfnimo definida por los controles alto PPi y bajo -PPi se utilizo para determinar la concentracion de farmaco que resulta en 50 % de inhibicion de senal ECL mediante interpolacion.

Resultados

La Figura 4 representa inhibicion mediada por farmaco de fosforilacion de BTK analizada en sangre entera de un mono cinomolgus. Se determino que la concentracion estimada de compuesto A que inhibe 50 % de senal ECL (CI⁵⁰) era 589 nM, con un valor de R²de 0,23.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula I':

0 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:

uno de A¹y A³es N-R5, O, o S, y:

i) A2es N, O, o S, y el otro de A¹y A³es CH; o

ii) A2es C-R6, y el otro de A¹y A³se selecciona de entre C-R⁵y N;

A⁴se selecciona de entre C-H y N;

Q¹se selecciona de entre C-R⁷y N;

Q se selecciona de entre C-R y N;

donde, a lo sumo, uno de Q1, Q2, y Q³es N;

R¹se selecciona de entre -N(R)², fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, heteroarilo de 5 a ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, carbociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y arilo bicfclico de ⁸a 10 miembros, donde dicho fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heteroarilo de 5 a ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, carbociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, heterociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y arilo bicfclico de ⁸a 10 miembros son opcionalmente sustituidos por uno o mas R10;

R2 es H o alifatico C¹-⁶,

o R¹y R2, junto con sus atomos intervinientes, forman un anillo seleccionado de entre heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido por uno o mas R20; R³se selecciona de entre H, halogeno, -C(O)N(R)², -C(O)OR, -C(O)R, y alifatico C¹-⁶, donde el grupo alifatico C^1-6esta opcionalmente sustituido por hidroxilo;

R⁴se selecciona de entre H, halogeno, -NO², -CN, -OR, -SR, -N(R)², -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)²R, -C(O)N(R)², -SO²N(R)², -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO²R, -OC(O)N(R)², y alifatico C¹.⁶, donde dicho alifatico C^1-6esta opcionalmente sustituido por uno o mas R40;

o R3 y R4, junto con sus atomos intervinientes, forman el Anillo A fusionado seleccionado de entre un carbociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros, un heterociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho Anillo A fusionado esta opcionalmente sustituido por uno o mas R40;

cada R5 se selecciona de entre H y alifatico Ci_a;

R6 se selecciona de entre H, fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre ¹y ²heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y heteroarilo de 5 a ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y heteroarilo de 5 a ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, son opcionalmente sustituidos por uno o mas R60; o

cada R7 se selecciona independientemente de entre H, halogeno, -NO², -CN, -OR, -SR, -N(R)², -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)²R, -C(O)N(R)², -SO²N(R)², -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO²R, -OC(O)N(R)², o alifatico C1-6; y

cada R es independientemente hidrogeno o alifatico C^1-6, fenilo, anillo carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a ⁸miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo de 5 a ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho alifatico C^1-6, fenilo, anillo carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo de 5 a ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, estan opcionalmente sustituidos por uno o mas R60; o

dos grupos de R en el mismo nitrogeno se toman en conjunto con sus atomos intervinientes para formar un anillo seleccionado de entre heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo de 5 a ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido por uno o mas R60;

cada R10se selecciona independientemente de entre halogeno, -OR10a, alifatico C^1-6, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho alifatico C¹-6, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre ¹y ²heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, estan opcionalmente sustituidos por uno o mas R15;

cada R15 se selecciona independientemente de entre halogeno y -OR15a;

R10a es alquilo C^1-6;

R es alquilo C^1-6;

cada R20se selecciona independientemente de entre halogeno, alifatico C^1-6, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre ¹y ²heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho alifatico C^1-6, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, estan opcionalmente sustituidos por uno o mas R15;

cada R40 esta independientemente seleccionado de entre halogeno, heterociclilo monocfclico de 4 a ⁶miembros, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)(R40b), -N(R40a)C(O)2(R40a), -OR40a, -SR40a, y -C(O)2R40a;

cada R40a se selecciona independientemente de entre H y alquilo C^1-6; o dos grupos de R40a en el mismo nitrogeno se toman en conjunto con sus atomos intervinientes para formar un anillo seleccionado de entre heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo de 5 a ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre;

cada R40b se selecciona independientemente de entre alquenilo C^2-6y heterociclilo de 5 o ⁶miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho heterociclilo de 5 o ⁶miembros con entre ¹y ²heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, esta opcionalmente sustituido por uno o mas R45;

R45 es alquilo C-i-a;

cada R60 se selecciona independientemente de entre alquilo Ci-a, -OR60a, -N(R60a)², -C(O)N(R60a)²; -C(O)²R60a; -C(O)R60b, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a ⁶miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a ⁶miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a ⁶miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a ⁶miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre, estan opcionalmente sustituidos por uno o mas R65;

R60a se selecciona de entre H y alquilo C ^ ; o dos grupos de R60a se toman en conjunto con sus atomos intervinientes para formar un heterociclilo de 3 a ⁶miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno, o azufre;

R60b es un heterociclilo monocfclico de 5 o ⁶miembros;

cada R65 se selecciona independientemente de entre alquilo C ^, -OR65a, -N(R65a)², -C(O^R65a, -S(O)²R65b, y -S(O)2(NR65a)2;

R65a se selecciona de entre H y alquilo C^1-6; y

R65b es alquilo C^1-6;

donde el compuesto es diferente a:

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde uno de A1 y A3 es N-R5, A2 es N, y el otro de A1 y A3 es CH, o:

donde uno de A¹y A³es N-R5, A²es C-R6, y el otro de A¹y A³se selecciona de entre C-R⁵y N.

3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A⁴es N, o:

donde A4es CH.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Q1, Q2, y Q³son C-R7, o:

donde Q¹es N, y Q²y Q³son C-R7, o:

donde Q²es N, y Q¹y Q³son C-R7, o:

donde Q³es N, y Q²y Q¹son C-R7.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde (i) R¹fenilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas R10, preferentemente

donde cada R¹⁰se selecciona independientemente de entre halogeno, o alifatico C ^ opcionalmente sustituido por uno o mas R15, donde R¹⁵es halogeno; o:

donde (ii) R¹se selecciona de entre heteroarilo de 5 a ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, fenilo, o heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde R¹esta opcionalmente sustituido por uno o mas R10, preferentemente

donde (a) R¹es heteroarilo de 5 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, opcionalmente sustituido por uno o mas R10, ademas preferentemente donde R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre tiazolil, tiofenil, tiadiazolil, o imidazolil, donde R1 esta opcionalmente sustituido1 p 1or uno o ma 1s0 R10, ademas 1 preferentemente 1 5 1 5

donde R es tiazolil y R es alifatico C^1-6opcionalmente sustituido por uno o mas R , donde R es halogeno, o: donde (b) R1 es heteroarilo de ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde R1 esta opcionalmente sustituido por uno o mas R10, ademas preferentemente

donde R1 es piridil opcionalmente sustituido por uno o mas R10, ademas preferentemente

donde R1 es piridil y R10 es alifatico C^1-6opcionalmente sustituido por uno o mas R15, donde R15es halogeno; o: donde (iii) R1 es heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde R1 esta opcionalmente sustituido por uno o mas R10, preferentemente

donde R1 se selecciona de entre piperidinil o azetidinil, donde R1 esta opcionalmente sustituido por uno o mas R10, ^{ademas p}1^{referentemente}

donde (a) R 1 es piperidinil y R 10 es alifatico C_1-6opcionalmente sustituido por uno o mas R 15 , donde R 15 es halogeno, 0

donde (b) R1 es azetidinil y R10 es -OR10a; o:

donde (iv) R1 es heterociclilo bicfclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, donde R1 esta opcionalmente sustituido por uno o mas R10, preferentemente

donde cada R10 se selecciona independientemente de entre halogeno, carbociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros, alifatico C^1-6opcionalmente sustituido por uno o mas R , o -OR , donde R es halogeno; o:

donde (v) R1 se selecciona de entre los siguientes:

preferentemente

donde R1 es

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es hidrogeno.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R1 y R2, junto con sus atomos intervinientes, forman un anillo seleccionado de entre heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, o heteroarilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho anillo esta opcionalmente sustituido por uno o mas R20, preferentemente

donde el anillo formado por R1 y R2 es alifatico C^1-6o halogeno, donde el grupo alifatico C^1-6esta opcionalmente sustituido por uno o mas R20.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R3 es hidrogeno; o:

donde (ii) R3 es -C(O)N(R)², -C(O)N(R)², -C(O)OR, o alifatico C^1-6opcionalmente sustituido por hidroxilo, preferentemente

donde R3es metilo o hidroximetilo.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R4 es halogeno, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -ⁿ(^r)SO²R, -O^c(O)N(R)², o alifatico C^1-6opcionalmente sustituido por uno o mas R40, preferentemente

donde R4 es alifatico C^1.6opcionalmente sustituido por uno o mas R40, donde R40 es halogeno.10

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 y R4, junto con sus atomos intervinientes, forman el anillo A fusionado opcionalmente sustituido por uno o mas R40, preferentemente

donde el anillo A fusionado es carbociclo monocfclico fusionado de 5 a 7 miembros.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R5 es hidrogeno.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R6 es hidrogeno; o:

donde (ii) R6 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o mas R60, preferentemente donde R60 es -C(O)R60b, o: donde (iii) R6 es heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde R6 esta opcionalmente sustituido por uno o mas R60, preferentemente

donde (a) R6 se selecciona de entre morfolinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil, y azetidinil, donde R6 esta opcionalmente sustituido por uno o mas R60, ademas preferentemente

donde cada R60 se selecciona independientemente de entre -N(R60a)², -C(O)N(R60a)², -C(O)²R60a, o alquilo C¹-⁶, donde R60a es hidrogeno o alquilo C¹-⁶; o:

donde (b) R6 es un grupo sulfona cfclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros; o:

donde (iv) R6 es un heterociclilo bicfclico de 9 miembros con entre 2 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, opcionalmente sustituido por uno o mas R60, donde R60 es alquilo C¹-⁶; o:

donde (v) R6 es heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde R6 esta opcionalmente sustituido por uno o mas R60, preferentemente

donde R6 es pirazolil y R60 es alquilo C¹-⁶; o:

donde (vi) R6 se selecciona de entre H, fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y heteroarilo de 5 a 6 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, donde dicho fenilo, carbociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, heterociclilo monocfclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, heterociclilo bicfclico de 7 a 10 miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, y heteroarilo de 5 a ⁶miembros con entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, estan opcionalmente sustituidos por uno o mas R60; o:

donde (vii) R⁶se selecciona de entre los siguientes:

preferentemente

donde R⁶es

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cada R⁷es hidrogeno, o: donde al menos un R es halogeno.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto tiene la formula II-a, Il-b, II-c, o Il-d:

5 o:

donde el compuesto tiene la formula: formulalll-a, Ill-b, III-c, o Ill-d:

o

donde el compuesto tiene la formula IV-a, IV-b, IV-c, o IV-d:

o:

donde el compuesto tiene la formula V-a, V-b, V-c, o V-d:

5 o:

donde el compuesto tiene la formula: Vl-a, Vl-b, VI-c, o Vl-d:

o:

donde el compuesto tiene la formula Vll-a, Vll-b, VII-c, Vll-d, Vll-e, o Vll-f:

15. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composicion del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibicion de la tirosina quinasa de Bruton, donde dicho trastorno se selecciona de entre el grupo que consiste en trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios, y cancer, preferentemente:

donde el trastorno es artritis reumatoide, o:

donde el trastorno es lupus eritematoso sistemico, o:

donde el trastorno es dermatitis atopica, o:

donde el trastorno es leucemia o linfoma.

17. Un procedimiento para detectar actividad de tirosina quinasa de Bruton (Btk) en sangre entera, comprendiendo el procedimiento:

poner en contacto una muestra de sangre entera con un compuesto de acuerdo con la reivindicacion ¹; y detectar la union del agente de union de Btk a Btk, detectando de este modo actividad de Btk,

donde el procedimiento no incluye activar la Btk.

18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en medicina.