ES2710907T3

ES2710907T3 - Terapia de reducción de volumen pulmonar usando polímeros no naturales entrecruzados

Info

Publication number: ES2710907T3
Application number: ES08755145T
Authority: ES
Inventors: Edward P Ingenito; James A Krom; Alexander Schwarz; Larry W Tsai
Original assignee: Aeris Therapeutics LLC
Current assignee: Aeris Therapeutics LLC
Priority date: 2007-05-11
Filing date: 2008-05-08
Publication date: 2019-04-29
Anticipated expiration: 2028-05-08
Also published as: JP2010526914A; US20130325061A1; EP2152779A2; US20080281352A1; CN101730714A; CN101730714B; US8198365B2; US9999701B2; BRPI0811442A2; US20170239385A1; EP2152779B1; AU2008251535A1; EP2152779A4; US20120245627A1; WO2008141059A2; AU2008251535B2; WO2008141059A3; MX2009012103A; US20150217020A1; US9561301B2

Abstract

Un hidrogel para uso en reducir el volumen pulmonar en un paciente, en donde dicho hidrogel se prepara a partir de un primer polímero no natural y un primer entrecruzador; dicho primer polímero no natural comprende una pluralidad de primeros grupos nucleofílicos colgantes; dicho primer entrecruzador comprende una pluralidad de primeros grupos electrofílicos colgantes; y dicho primer polímero no natural consiste esencialmente en una pluralidad de subunidades independientemente seleccionadas del grupo que consiste en**Fórmula** y en donde independientemente para cada suceso X es -(C(R)2)n-, -(CH2OCH2)nCH2-, -(CH2)n-(cicloalquilo)-(CH2)n-, o -(CH2)n-(arilo)-(CH2)n-; R es H o alquilo de C1-10; Y es -NHR', -OH o -SH; R' es hidrógeno, NH2, alifático, aromático, heterocíclico, cicloalifático o una fracción heterocíclica saturada; n es 1-20; y del 60% molar al 99% molar de las subunidades son**Fórmula**

Description

DESCRIPCION

Terapia de reduccion de volumen pulmonar usando poftmeros no naturales entrecruzados

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad respecto a la solicitud de patente provisional en los Estados Unidos con numero de serie 60/917.419, presentada el 11 de mayo, 2017.

Antecedentes

El enfisema es una forma comun de enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) que afecta a entre 1,5 y 2 millones de americanos, y de 3 a 4 veces ese numero de pacientes en el mundo [American Thoracic Society Consensus Committee "Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease", Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1995, 152, 78-83; y Pauwels, R., et al. "Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease", Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001, 163, 1256-1271]. Se caracteriza por la destruccion de las vfas respiratorias pequenas y parenquima pulmonar debido a la liberacion de enzimas de celulas inflamatorias en respuesta a toxinas inhaladas. [Stockley, R. "Neutrophils and protease/antiprotease imbalance", Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1999, 160, S49-S52]. Aunque este proceso inflamatorio habitualmente se inicia por tabaquismo, una vez el enfisema alcanza un estadio avanzado, tiende a evolucionar de una forma implacable, incluso en ausencia de tabaquismo continuado. [Rutgers, S.R., et al. "Ongoing airway inflammation inpatients with COPD who do not currently smoke", Thorax 2000, 55, 12-18].

La clase de enzimas que son responsables para producir dano tisular en enfisema se conocen como proteasas. Estas enzimas son sintetizadas por celulas inflamatorias en el cuerpo y cuando se liberan, actuan para degradar las fibras de colageno y elastina que proporcionan integridad mecanica y elasticidad al pulmon [Jeffery, P. "Structural and inflammatory changes in COpD: a comparison with asthma", Thorax 1998, 53, 129-136]. Los cambios estructurales que resultan de la accion de estas enzimas son irreversibles, acumulativos y estan asociados con perdida de funcion pulmonar que finalmente deja pacientes con reserva respiratoria limitada y capacidad funcional reducida. [Spencer, S. et al. "Health status deterioration inpatients with chronic obstructive pulmonary disease", Am. J. Resp. Crit. Care Med.

2001, 163, 122-128; y Moy, M.L., et al. "Health-related quality of life improves following pulmonary rehabilitation and lung volume reduction surgery", Chest 1999, 115, 383-389].

En contraste con otras formas comunes de EPOC, tal como asma y bronquitis cronica para las que existen tratamientos medicos eficaces, el tratamiento medico convencional es de valor limitado en pacientes con enfisema. Aunque enfisema, asma, y bronquitis cronica causan cada uno obstruccion cronica del flujo de aire, limitan la capacidad de ejercicio, y producen dificultad para respirar, el sitio y naturaleza de las anomaftas en asma y bronquitis cronica son fundamentalmente diferentes de las de enfisema. En asma y bronquitis cronica, la limitacion de flujo de aire esta causada por estrechamiento de las vfas respiratorias debido a constriccion del musculo liso e hipersecrecion de moco. Los agentes farmacologicos que relajan el musculo liso de las vfas respiratorias y sueltan las secreciones acumuladas son eficaces en mejorar la funcion respiratoria y aliviar smtomas. Los agentes que actuan de esta manera incluyen inhaladores de agonistas beta y anticolinergicos, preparaciones orales de teofilina, antagonistas de leucotrieno, esteroides y farmacos mucolfticos.

En contraste, la limitacion del flujo de aire en enfisema no es debido principalmente a estrechamiento u obstruccion de las vfas respiratorias, sino debido a la perdida de presion de retroceso elastico como consecuencia de la destruccion de tejido. La perdida de presion de retroceso compromete la capacidad para exhalar por completo, y produce hiperinsuflacion y atrapamiento de gas. Aunque broncodilatadores, agentes antiinflamatorios y agentes mucolfticos se recetan con frecuencia para pacientes con enfisema, en general son de utilidad limitada ya que se pretenden principalmente para la obstruccion causada por enfermedad de las vfas respiratorias; estas clases de compuestos no hacen nada para abordar la perdida de retroceso elastico que es principalmente responsable para la limitacion del flujo de aire en enfisema. [Barnes, P. "Chronic Obstructive Pulmonary Disease", N. Engl. J. Med. 2000, 343(4), 269-280].

Mientras que los tratamientos farmacologicos para enfisema avanzado han sido decepcionantes, recientemente ha surgido un tratamiento no medico de enfisema, que ha demostrado eficacia clrnica. Este tratamiento es cirugfa de reduccion del volumen pulmonar (CRVP) [Flaherty, K.R. y F J. Martinez "Lung volume reduction surgery for emphysema", Clin. Chest Med. 2000, 21(4), 819-48].

La CRVP se propuso originalmente a finales de la decada de 1950 por el Dr. Otto Brantigan como un remedio quirurgico para enfisema. El concepto surgio de las observaciones clrnicas que sugenan que en enfisema el pulmon era “demasiado grande” para la cavidad toracica ngida, y que la extirpacion de tejido pulmonar representaba el mejor metodo de tratamiento ya que reducina el tamano del pulmon, permitiendolo ajustarse y funcionar mejor en el pecho. Las experiencias iniciales con CRVP confirmaron que muchos pacientes se beneficiaron sintomatica y funcionalmente del procedimiento. Desafortunadamente, el fracaso para proporcionar medidas de desenlace objetivas de mejora, acoplado con una mortalidad operativa del 16%, llevaron al abandono inicial de la CRVP.

La CRVP se acepto para aplicacion clmica general en 1994 mediante los esfuerzos del Dr. Joel Cooper, que aplico criterios de evaluacion preoperatorios mas rigurosos y esquemas de tratamiento posoperatorio modernos para pacientes de enfisema [Cooper, J.D., et al. "Bilateral pneumonectomy for chronic obstructive pulmonary disease", J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995, 109, 106-119]. Cooper describio mejoras drasticas en la funcion pulmonar y capacidad de ejercicio en una cohorte de 20 pacientes con enfisema avanzado que se hadan sometido a CRVP. No hubo muertes el d^a 90 de seguimiento, y las mejoras fisiologicas y funcionales eran marcadamente mejores de lo que se hadan logrado con terapia medica sola.

Mientras que se han descrito beneficios menos drasticos por la mayona de otros centros, la CRVP ha demostrado, no obstante, ser eficaz para mejorar la funcion respiratoria y capacidad de ejercicio, aliviar smtomas incapacitantes de disnea, y mejorar la calidad de vida en pacientes con enfisema avanzado. [Gelb, A.F., et al. "Mechanism of short-term improvement in lung function after emphysema resection", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 154, 94551; Gelb, A.F., et al. "Serial lung function and elastic recoil 2 years after lung volume reduction surgery for emphysema", Chest 1998, 113(6), 1497-506; Criner, G. y G.E. D'Alonzo, Jr., "Lung volume reduction surgery: finding its role in the treatment of patients with severe COPD", J. Am. Osteopath. Assoc. 1998, 98(7), 371; Brenner, M., et al. "Lung volume reduction surgery for emphysema", Chest 1996, 110(1), 205-18; e Ingenito, E.P., et al. "Relationship between preoperative inspiratory lung resistance and the outcome of lung-volume-reduction surgery for emphysema", N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1181-1185]. Los beneficios de la reduccion de volumen se han confirmado en numerosos estudios de cohortes, varios ensayos clmicos aleatorizados pequenos recientemente completados y el National Emphysema Treatment Trial (NETT). [Goodnight-White, S., et al. "Prospective randomized controlled trial comparing bilateral volume reduction surgery to medical therapy alone inpatients with severe emphysema", Chest 2000, 118(Supl 4), 1028; Geddes, D., et al. "L-effects of lung volume reduction surgery inpatients with emphysema", N. Eng. J. Med. 2000, 343, 239-245; Pompeo, E., et al. "Reduction pneumoplasty versus respiratory rehabilitation in severe emphysema: a randomized study", Ann. Thorac. Surg. 2000, 2000(70), 948-954; y Fishman, A., et al. "A randomized trial comparing lung-volumereduction surgery with medical therapy for severe emphysema", N. Eng. J. Med. 2003, 348(21): 2059-73]. De media, el 75-80% de los pacientes han experimentado una respuesta clmica beneficiosa a CRVP (en general definida como una mejora del 12% o mayor en VEF, en seguimiento de 3 meses). Las respuestas pico en general se producen entre 3 y 6 meses posoperatoriamente, y la mejora ha durado varios anos. [Cooper, J.D. y S.S. Lefrak "Lung-reduction surgery: 5 years on", Lancet 1999, 353(Supl 1), 26-27; y Gelb, A.F., et al. "Lung function 4 years after lung volume reduction surgery for emphysema", Chest 1999, 116(6), 1608-15]. Los resultados de NETT han mostrado ademas que en un subconjunto de pacientes con enfisema, espedficamente esos con enfermedad en el lobulo superior y capacidad de ejercicio reducida, la mortalidad a 29 meses se reduce.

En conjunto, estos datos indican que la CRVP mejora la calidad de vida y capacidad de ejercicio en muchos pacientes, y reduce la mortalidad en una fraccion menor de pacientes, con enfisema avanzado. Desafortunadamente, NETT tambien demostro que el procedimiento es muy caro cuando se considera en terminos de desenlaces de ano de vida ajustado a calidad, y confirmo que la CRVP esta asociada con una mortalidad del 5-6% a 90 dfas. [Chatila, W., S. Furukawa, y G.J. Criner, "Acute respiratory failure after lung volume reduction surgery", Am. J. Respir. Crit. Care Med.

2000, 162, 1292-6; Cordova, F.C. y G.J. Criner, "Surgery for chronic obstructive pulmonary disease: the place for lung volume reduction and transplantation", Curr. Opin. Pulm. Med. 2001, 7(2), 93-104; Swanson, S.J., et al. "No-cut thoracoscopic lung placation: a new technique for lung volume reduction surgery", J. Am. Coll. Surg. 1997, 185(1), 25 32; Sema, D.L., et al. "Survival after unilateral versus bilateral lung volume reduction surgery for emphysema", J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999, 118(6), 1101-9; y Fishman, A., et al. "A randomized trial comparing lung-volumereduction surgery with medical therapy for severe emphysema", N. Engl. J. Med. 2003, 348(21), 2059-73]. Ademas, la morbilidad despues de CRVP es comun (40-50%) e incluye una alta incidencia de perdidas de aire posoperatorias, insuficiencia respiratoria, neumoma, arritmias cardiacas, y complicaciones gastrointestinales prolongadas. Son deseables alternativas menos invasivas y menos caras que podnan producir el mismo efecto fisiologico.

Un sistema basado en hidrogel para alcanzar reduccion del volumen pulmonar se ha desarrollado y ensayado, y su eficacia confirmado tanto en ovejas sanas, como ovejas con enfisema experimental [Ingenito, E.P., et al. "Bronchoscopic Lung Volume Reduction Using Tissue Engineering Principles", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167, 771-778]. Este sistema usa un hidrogel basado en fibrina, de polimerizacion rapida que se puede administrar a traves de un cateter de luz dual en el pulmon usando un broncoscopio. El sistema basado en fibrina bloquea de forma eficaz la ventilacion colateral, inhibe la funcion surfactante para fomentar el colapso, e inicia un proceso de remodelacion que procede durante un periodo de 4-6 semanas. El tratamiento produce reduccion del volumen pulmonar eficaz, consistente. Estos estudios han confirmado la seguridad y eficacia de usar hidrogeles basados en fibrina en el pulmon para alcanzar terapia de reduccion de volumen.

Mientras que los estudios mencionados anteriormente confirmaron la eficacia de un sistema basado en fibrina para la reduccion del volumen pulmonar, el sistema es complejo, comprende mas de 5 componentes diferentes, y fibrinogeno y trombina son derivados de sangre. Ademas, la potencial poblacion de pacientes es tan grande que el uso extendido podna consumir todo el fibrinogeno producido en el mundo. Ademas, puesto que el producto deriva de sangre, la contaminacion con patogenos transmitidos por la sangre es siempre una preocupacion. Por ultimo, los sistemas basados en fibrinogeno son caros. Segun esto, hay una necesidad para desarrollar un sistema menos caro para reduccion de volumen pulmonar basado en polfmeros sinteticos.

Compendio

El objeto de la presente invencion se define en las reivindicaciones 1-12 adjuntas. Las formas de realización descritas en el presente documento que no estan cubiertas por las reivindicaciones solamente sirven para ilustrar el contexto tecnico de la presente invencion.

La invencion se refiere a un hidrogel para uso en reducir el volumen pulmonar en un paciente, en donde dicho hidrogel se prepara a partir de un primer poffmero no natural y un primer entrecruzador, dicho primer poffmero no natural comprende una pluralidad de primeros grupos nucleofflicos colgantes; dicho primer entrecruzador comprende una pluralidad de primeros grupos electrofflicos colgantes; y dicho primer poffmero no natural consiste esencialmente en una pluralidad de subunidades independientemente seleccionadas del grupo que consiste en

en donde independientemente para cada suceso

X es -(C(R)²)ⁿ-, -(CH²OCH²)ⁿCH²-, -(CH²)ⁿ-(cicloalquilo)-(CH²)ⁿ-, o -(CH²)ⁿ-(arilo)-(CH²)ⁿ-;

R es H o alquilo de C1-10;

Y es -NHR', -OH o -SH;

R' es hidrogeno, NH2, alifatico, aromatico, heterodclico, cicloalifatico o una fraccion heterodclica saturada;

n es 1-20; y

del 60% molar al 99% molar de las subunidades son

Se divulga un hidrogel que comprende un poffmero no natural que comprende una pluralidad de grupos nucleofflicos colgantes y un entrecruzador que comprende al menos dos grupos electrofflicos colgantes. Se divulga un hidrogel que comprende un poffmero no natural que comprende una pluralidad de grupos electrofflicos colgantes y un entrecruzador que comprende al menos dos grupos nucleofflicos colgantes.

Se divulga un hidrogel que comprende un poffmero no natural que comprende una pluralidad de grupos amina primaria colgantes y un entrecruzador. Se divulga una matriz tridimensional de un hidrogel formado uniendo qmmicamente cadenas de poffmero no natural con aminas primarias colgantes usando un polialdehido. En ciertas formas de realización, la composicion de hidrogel se mezcla con un gas para formar una espuma.

Se divulga un hidrogel que comprende un poffmero no natural que comprende una pluralidad de grupos amina primaria colgantes (que se han formado a partir de grupos hidroxilo colgantes por reaccion con un compuesto que contiene amina) y un entrecruzador. Se divulga una matriz tridimensional de un hidrogel formado uniendo qmmicamente cadenas de poffmero no natural con aminas primarias colgantes usando un polialdehido. En ciertas formas de realización, la composicion de hidrogel se mezcla con un gas para formar una espuma.

Se divulga un metodo para reducir el volumen pulmonar en un paciente que comprende la etapa de administrar una composicion de hidrogel como se describe en el presente documento. En ciertas formas de realización, la composicion de hidrogel comprende una primera cantidad de un poffmero no natural que contiene una pluralidad de aminas primarias colgantes y una segunda cantidad de un entrecruzador, formando de esta manera un hidrogel en dicha region. En ciertas formas de realización, el entrecruzador es un dialdetffdo. En ciertas formas de realización el entrecruzador es glutaraldetffdo. En cierta forma de realización, dicha composicion de hidrogel comprende ademas un gas. En ciertas formas de realización dicho gas es aire u oxfgeno.

Se divulga un metodo para reducir el volumen pulmonar en un paciente que comprende la etapa de administrar una composicion de hidrogel como se describe en el presente documento, En ciertas formas de realización, la composicion de hidrogel comprende una primera cantidad de un poffmero no natural que contiene una pluralidad de aminas primarias colgantes, en donde dicho poffmero no natural que contiene una pluralidad de aminas primarias colgantes deriva de un poffmero no natural que contiene una pluralidad de grupos hidroxilo colgantes, y una segunda cantidad de un entrecruzador, formando de esta manera un hidrogel en dicha region. En ciertas formas de realización, el poffmero que contiene una pluralidad de grupos hidroxilo colgantes es alcohol polivirnlico. En ciertas formas de realización, el entrecruzador es un dialdetndo. En ciertas formas de realización el entrecruzador el glutaraldetndo. En cierta forma de realización, dicha composicion de hidrogel comprende ademas un gas. En ciertas formas de realización dicho gas es aire u oxfgeno.

Se debe apreciar que las composiciones de la invencion tambien pueden incluir uno o mas compuestos adicionales (por ejemplo, compuesto(s) terapeutico(s), compuesto(s) estabilizante(s), antibiotico(s), factor(es) de crecimiento, etc.), tampones, sales, tensioactivos, antitensioactivos, lfpidos, excipientes, y/u otros compuestos adecuados. En ciertas formas de realización, las composiciones de la invencion se pueden esterilizar.

En ciertas formas de realización, las composiciones de la invencion se pueden usar para lograr pleurodesis, sellar fistulas broncopleurales, sellar una perdida de aire en un pulmon, alcanzar hemostasia, sellado de tejido (por ejemplo, vasos sangumeos, organos internos), o cualquier combinacion de las mismas. En ciertas formas de realización, las composiciones y metodos descritos en el presente documento se pretenden para uso en el tratamiento de pacientes con enfisema.

En ciertas formas de realización, las composiciones y metodos causan toxicidad minima, son inyectables a traves de un cateter, y polimerizan suficientemente rapido para prevenir que la solucion de vierta de vuelta en las vfas respiratorias despues de la inyeccion. Ventajas adicionales y caractensticas novedosas de la presente invencion seran aparentes de la siguiente descripcion detallada de varias formas de realización no limitantes de la invencion.

Breve descripcion de las figuras

La figura 1 representa una reaccion de alcohol polivimlico (PVA) con un agente de aminacion (por ejemplo, electrofilo anclado a una amina primaria) para formar un PVA aminado (aPVA); reaccion del PVA aminado con un agente de entrecruzamiento (por ejemplo, un dialdetndo); y entrecruzamiento del producto resultante con un aPVA.

La figura 2 tabula (Tabla 1) artfculos de prueba; grupos de tratamiento (Tabla 2); hallazgos de escaner TAC (Tabla 3).

La figura 3 representa graficamente el contenido en nitrogeno de varios PVA modificados con ABA. Vease el ejemplo tres.

La figura 4 representa graficamente el tiempo hasta la solidificacion para mezclas de ABA-PVA de 150 kDa y GA como funcion del porcentaje de aminacion del ABA-PVA y la concentracion de GA. Vease el ejemplo cuatro.

La figura 5 representa graficamente el tiempo hasta la solidificacion para mezclas de ABA-PVA de 100 kDa y GA como funcion del porcentaje de aminacion del ABA-PVA y la concentracion de GA. Vease el ejemplo cuatro.

La figura 6 representa graficamente el tiempo hasta la solidificacion para mezclas de ABA-PVA de 150 kDa al 4% y GA como funcion del pH y la concentracion de GA. Vease el ejemplo cuatro.

La figura 7 representa graficamente la reduccion de volumen normalizada media por sitio de tratamiento de integracion de TAC. Las barras de error representan una desviacion estandar. Vease el ejemplo 5.

La figura 8 representa tiempos de polimerizacion tabulados (Tabla 5) para aPVA/glutaraldehndo.

Descripcion detallada

Un aspecto de la invencion se refiere a composiciones para uso en el tratamiento de pacientes con enfisema avanzado. Se divulga un sistema para alcanzar terapia de reduccion de volumen pulmonar, en donde una composicion inventiva se inyecta en el pulmon.

La composicion sirve varias funciones clave que son beneficiosas para fomentar reduccion de volumen pulmonar: bloquea la ventilacion colateral recubriendo los intersticios de la superficie pulmonar, una etapa que previene la rapida reinsuflacion del area de tratamiento; ayuda a asegurar que los reactivos permanecen localizados en el area del tratamiento, ya que tras la polimerizacion, la composicion queda atrapada en las vfas respiratorias pequenas y alveolos del pulmon, lo que previene el flujo mas alla del sitio de tratamiento pretendido; y llena el area de tratamiento, desplazando aire y formando un puente entre regiones adyacentes de tejido pulmonar.

En ciertas formas de realización, la composicion es biodegradable o reabsorbible; por tanto, los tejidos circundantes pueden responder degradando la composicion y las celulas pueden empezar a crecer en la composicion. La matriz biologica depositada por estas celulas une las areas adyacentes de tejido y puede proporcionar un puente de tejido permanente que asegura una respuesta de reduccion de volumen durable.

En ciertas formas de realización, para ser eficaz como un agente reductor de volumen en el pulmon, los precursores de la composicion deben tener cinetica de polimerizacion lo suficientemente rapida y propiedades ffsicas que permitan la administracion endoscopica. Las composiciones deben mostrar polimerizacion rapida, y tener propiedades mecanicas de modo que despues de la polimerizacion la firmeza de la composicion no dane mecanicamente los tejidos pulmonares blandos adyacentes. Ademas, las composiciones deben tener viscosidades iniciales que las permitan ser inyectadas a traves de un cateter de pequeno calibre. Ademas, la composicion debe tener perfiles de degradacion farmacocinetica aceptables in vivo. Las composiciones inventivas descritas en el presente documento que poseen alguna o todas de estas caractensticas deben ser satisfactorias para alcanzar terapia de reduccion de volumen pulmonar broncoscopica.

En el presente documento se describen composiciones que poseen algunas o todas de estas propiedades. Ademas, en ciertas formas de realización, las composiciones de polfmero entrecruzado de la invencion pueden mostrar propiedades superiores a algunas composiciones de TRVP conocidas debido a adhesion a tejido mejorada; las composiciones de la invencion pueden tener filtracion minima y pueden ser autocurativas (es decir, se podnan formar sustancialmente menos grietas o roturas en la masa solidificada).

Hay muchas ventajas para las composiciones y metodos descritos en el presente documento, En algunos respectos, las composiciones descritas en presente documento son qmmicamente mas sencillas que varias composiciones de TRVP actuales. En ciertas formas de realización, las sustancias qmmicas son menos caras. En ciertas formas de realización, las composiciones de la invencion tienen mejores caractensticas para rellenar espacios que los sistemas de hidrogel basados en fibrina, lo que significa que se pueden usar cantidades menores de material para colapsar un volumen pulmonar determinado. Ademas, en ciertas formas de realización, parece haber potencial disminuido para toxicidad sistemica que con algunos otros enfoques que TRVP.

En general, para que un sistema de polfmero entrecruzado sea util para TRVP, el sistema de polfmero debe tener un numero de cualidades, incluyendo:

1. Tiempo de polimerizacion lo suficientemente largo para permitir la administracion al pulmon a traves de cateter colocado broncoscopicamente (aproximadamente > 1 min);

2. Propiedades mecanicas de fluido que permitan la inyeccion a traves de cateter de pequeno calibre guiado broncoscopicamente; y

3. Tiempo de polimerizacion lo suficientemente corto para permitir la longitud de procedimiento practico sin fuga del sitio de tratamiento (aproximadamente < 10 min).

Definiciones

Por conveniencia, ciertos terminos empleados en la especificacion y reivindicaciones adjuntas se recogen aqrn. Estas definiciones se deben leer a la luz de la divulgacion entera y entender como un experto en la materia.

Los artfculos indefinidos “un” y “una”, como se usan en el presente documento en la especificacion y reivindicaciones adjuntas, a menos que claramente se indique lo contrario, se deben entender que significan “al menos uno/a”.

La frase “y/o”, como se usa en el presente documento en la especificacion y reivindicaciones adjuntas, se debe entender que significa “cualquiera o ambos” de los elementos asf unidos, es decir, elementos que estan presentes conjuntamente en algunos casos y disyuntivamente presentes en otros casos. Multiples elementos enumerados con “y/o” se deben interpretar de la misma manera, es decir, “uno o mas” de los elementos asf unidos. Otros elementos pueden estar opcionalmente presentes diferentes de los elementos espedficamente identificados por la clausula “y/o”, esten relacionados o no relacionados con esos elementos espedficamente identificados. Por tanto, como ejemplo no limitante, una referencia a “A y/o B”, cuando se usa junto con lenguaje abierto tal como “comprender” puede hacer referencia, en una forma de realización, a A solo (opcionalmente incluyendo elementos diferentes de B); en otra forma de realización, a B solo (opcionalmente incluyendo elementos diferentes de A); en aun otra forma de realización tanto a A como B (opcionalmente incluyendo otros elementos); etc.

Como se usa en el presente documento en la especificacion y en las reivindicaciones, la frase “al menos uno”, en referencia a una lista de uno o mas elementos, se debe entender que significa al menos un elemento seleccionado de uno cualquiera o mas de los elementos en la lista de elementos, pero no necesariamente incluyendo al menos uno de cada uno de los elementos espedficamente enumerados en la lista de elementos y sin excluir cualquier combinacion de elementos en la lista de elementos. Esta definicion tambien permite que puedan estar presentes opcionalmente elementos diferentes de los elementos espedficamente identificados en la lista de elementos a la que la frase “al menos uno” se refiere, esten relacionados o sin relacionar con esos elementos espedficamente identificados. Por tanto, como un ejemplo no limitante, “al menos uno de A y B” (o, de forma equivalente, “al menos uno de A o B”, o de forma equivalente, “al menos de A y/o B”) se puede referir, en una forma de realización, a al menos uno, opcionalmente incluyendo mas de uno, A, sin B presente (y opcionalmente incluyendo elementos diferentes de B); en otra forma de realización, a al menos uno, opcionalmente incluyendo mas de uno, B, sin A presente (y opcionalmente incluyendo elementos diferentes de A); en aun otra forma de realización, a al menos uno, opcionalmente incluyendo mas de uno, A, y al menos uno, opcionalmente incluyendo mas de uno, B (y opcionalmente incluyendo otros elementos); etc.

Se debe entender que, a menos que claramente se indique lo contrario, en cualquier metodo reivindicado en el presente documento que incluya mas de una etapa o acto, el orden de las etapas o actos del metodo no esta necesariamente limitado al orden en que las etapas o actos del metodo se enumeran.

En las reivindicaciones, asf como en la especificacion anterior, todas las frases transicionales tal como “que comprende”, “que incluye”, “que porta”, “que tiene”, “que contiene”, “que implica”, “que mantiene”, “compuesto de”, y similares se debe entender que son abiertas, es decir, que significan incluyendo, pero no limitado a. Solo las frases transicionales “que consiste en” y “que consiste esencialmente en” deben ser frases transicionales cerradas, respectivamente, como se expone en el Manual de Oficina de Patentes de los Estados Unidos de Procedimientos de Examen de Patentes, Seccion 2111.03.

El termino “biodegradable” se pretende que signifique cualquier componente capaz de desparecer por degradacion progresiva (metabolismo).

El termino “potenciador de contraste” se refiere a materiales capaces de ser seguidos durante la inyeccion a un sujeto mairnfero por metodos para seguir y detectar tales materiales, por ejemplo, por radiograffa o fluoroscopia. Un ejemplo de un agente potenciador de contraste es un material radiopaco. Los agentes potenciadores de contraste incluyendo materiales radiopacos pueden ser solubles en agua o insolubles en agua. Los ejemplos de materiales radiopacos solubles en agua incluyen metrizamida, yopamidol, yotalamato sodico, yodamida sodica, y meglumina. Los ejemplos de materiales radiopacos insolubles en agua incluyen metales y oxidos metalicos tal como oro, titanio, plata, acero inoxidable, oxidos de los mismos, oxido de aluminio, oxido de circonio, etc.

El termino “alquilo” esta reconocido en la tecnica, e incluye grupos alifaticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alidclicos) grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En ciertas formas de realización, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene aproximadamente 30 o menos atomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C1-C30 para cadena lineal, C1-C30 para cadena ramificada), y alternativamente, aproximadamente 20 o menos. Asimismo, los cicloalquilos tienen desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 atomos de carbono en su estructura de anillo, y alternativamente aproximadamente 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo.

A menos que el numero de carbonos se especifique de otra manera, “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, pero que tiene desde uno hasta aproximadamente diez carbonos, alternativamente desde uno hasta aproximadamente seis atomos de carbono en su estructura esqueleto. Asimismo, “alquenilo inferior” y “alquinilo inferior” tienen longitudes de cadena similares.

El termino “aralquilo” esta reconocido en la tecnica y se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromatico o heteroaromatico).

Los terminos “amina” y “amino” estan reconocidos en la tecnica y se refieren a aminas tanto sin sustituir como sustituidas.

El termino “amido” esta reconocido en la tecnica como un carbonilo sustituido con amino.

Los terminos “alcoxilo” o “alcoxi” estan reconocidos en la tecnica y se refieren a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical oxfgeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, tert-butoxi y similares. Un “eter” es dos hidrocarburos covalentemente unidos por un oxfgeno.

Se pueden hacer sustituciones analogas a grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos, tioalquenilos, tioalquinilos, alquenilos o alquinilos sustituidos con carbonilo.

La definicion de cada expresion, por ejemplo, alquilo, m, n, y similares, cuando se produce mas de una vez en cualquier estructura, se pretende que sea independiente de su definicion en cualquier otro sitio en la misma estructura.

Alifatico es una cadena C1-C12, en donde uno o mas atomos de carbono esta opcionalmente sustituido con un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en oxfgeno, nitrogeno o azufre. Cada carbono esta opcionalmente sustituido con un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, tiol, amino, alquilo, alcoxi, tioalquilo, aminoalquilo, ariilo, ariloxi, tioarilo, arilamino, heteroarilo y cicloalquilo. Alifatico tambien incluye grupos alquenilo y alquinilo de C1-C12 opcionalmente sustituidos. Un grupo alquilo de C1-C12de cadena lineal o ramificado se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetillbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 -etil-2-metilpropilo, nheptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 2-etilpenilo, 1 -propilbutilo, n-octilo, 2-etilhexilo, 2-propilheptilo, nonilo y decilo.

Cicloalifatico es un cicloalquilo de C³-C⁷seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El cicloalquilo de C³-C⁷esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, tiol, amino, alquilo, alcoxi, tioalquilo, aminoalquilo, arilo, ariloxi, tioarilo, arilamino, heteroarilo y cicloalquilo.

Aromatico es un grupo arilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, naftilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, piridilo y naftacenilo, en donde el grupo arilo esta opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, tioalquilo, amino, nitro, trifluorometilo, arilo, halo y ciano. Los dialdehfdos aromaticos incluyen isoftalaldelmdo, ftalaldelmdo y tereftalaldelmdo.

Heterocicloalifatico es un anillo de C⁴-C⁷opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en oxfgeno, nitrogeno y azufre. Cada carbono esta opcionalmente sustituido con un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, tiol, amino, alquilo, alcoxi, tioalquilo, aminoalquilo, ariilo, ariloxi, tioarilo, arilamino, heteroarilo y cicloalquilo. El grupo heterocicloalifatico incluye pirrolidinilo, piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, morfolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, piperacinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y dioxanilo.

Heterodclico es un heterocicloaromatico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, quinolinilo, acridinilo, piradacinilo, pirimidinilo y piracinilo, en donde el heterocicloaromatico esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, tioalquilo, amino, nitro, trifluorometilo, arilo, halo y ciano.

Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfunilo, respectivamente. Una lista mas exhaustiva de las abreviaturas utilizadas por los qrnmicos organicos expertos en la materia aparece en el primer numero de cada volumen de Journal of Organic Chemistry; esta lista tfpicamente se presenta en una tabla titulada Lista de Abreviaturas Estandar.

Se entendera que “sustitucion” o “sustituido con” incluye la condicion implfcita de que tal sustitucion es segun la valencia permitida del atomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitucion produce un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta de forma espontanea transformacion tal como por reorganizacion, ciclacion, eliminacion, u otra reaccion.

Tambien se contempla que el termino “sustituido” incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos organicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes adclicos y dclicos, ramificados y sin ramificar, carbodclicos y heterodclicos, aromaticos y no aromaticos de compuestos organicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos en el presente documento anteriormente. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o mas y el mismo o diferente para compuestos organicos apropiados. Para los fines de esta invencion, los heteroatomos tal como nitrogeno pueden tener sustituyentes hidrogeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos organicos descritos en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroatomos. No se pretende que esta invencion este limitada en ninguna manera por los sustituyentes permisibles de los compuestos organicos.

El termino “nucleofilo” esta reconocido en la tecnica, y como se usa en el presente documento significa una fraccion qrnmica que tiene un par de electrones reactivos. Los ejemplos de nucleofilos incluyen compuestos sin cargar tal como agua, aminas, mercaptanos y alcoholes, y fracciones cargadas tal como alcoxidos, tiolatos, carbaniones, y una variedad de aniones organicos e inorganicos. De interes particular en el presente documento, el grupo hidroxilo libre en poli (alcohol vimlico) son nucleofilos.

El termino “electrofilo” esta reconocido en la tecnica y se refiere a fracciones qrnmicas que pueden aceptar un par de electrones de un nucleofilo como se ha definido anteriormente. Los electrofilos utiles en el metodo de la presente invencion incluyen compuestos dclicos tal como epoxidos, aziridinas, episulfuros, sulfatos dclicos, carbonatos, ester de hidrosuccinimidilo, lactonas, lactamas, maleimidas, y similares. Los electrofilos no dclicos incluyen aldehfdos, iminas, cetonas, fosfatos, yodoacetamidas, sulfatos, sulfonatos (por ejemplo, tosilatos), haluros tal como cloruros, bromuros, yoduros, y similares.

Como se usa en el presente documento, el termino “polfmero” significa una molecula, formada por la union qrnmica de dos o mas unidades monomericas u oligomericas. Las unidades qrnmicas normalmente estan unidas por enlaces covalentes. Las dos o mas unidades que se combinan en un polfmero pueden ser todas iguales, en cuyo caso el polfmero se denomina un homopolfmero. Tambien pueden ser diferentes y, por tanto, el polfmero sera una combinacion de las diferentes unidades. Estos polfmeros se denominan copolfmeros. La relacion entre las subunidades del polfmero puede estar orientada para ser cabeza a cabeza o cabeza a cola relativa a cada subunidad.

Los polfmeros no naturales para uso en la presente invencion comprenden o bien una pluralidad de grupos electrofflicos o nucleofflicos colgantes. Los ejemplos de los polfmeros no naturales para uso en la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, polialcoholes tal como etileno alcohol vimlico (EVAL), acrilato de hidroxietilo, poli(etilenglicol), poM(alcohol vimlico), poli(hidroxipropilmetilacrMamida), poli(propilengMcol); poliaminas (tal como polivinilamina, polialilamina, tetrametilenamina, pentametilenamina, hexametilenamina, bis(2-hidroxietil)amina, bis(2-aminoetil)amina, tris(2-aminoetil)amina, polietilenimina ramificada o lineal -por ejemplo, LubrasolsTM- y sales de las mismas, y derivados de polietilenimina tal como polietilenimina acilada); dendnmeros (tal como dendnmeros PAMAM Starburst); derivados de polialquilenglicol (tal como polietilen y polipropilenglicoles sustituidos con amina); poliacrilatos (tal como poliacrilatos sustituidos con amina y sustituidos con alcohol); PEG multiamino; poffmeros donde la estructura polimerica esqueleto esta sustituida con los siguientes grupos nucleofflicos o electrofflicos colgantes tal como PEG sustituido con aminas, hidroxilamina, hidracinas, tioles, xantatos, amidas, hidracidas, sulfonamidas, oximas, malonatos, imidas, aldehffdos, succinimidilo, isocianatos, vinilsulfonas, oxiranos, arilhaluros, alilhaluros, haluros de alquilo, esteres, eteres o anhffdridos.

Por tanto, como se usa en el presente documento “un poffmero con una pluralidad de grupos hidroxilo colgantes” es un poffmero, como se ha discutido anteriormente, en donde grupos hidroxilo estan directamente unidos al esqueleto del poffmero, o estan unidos al esqueleto del poffmero a traves de un anclaje, o ambos. Un ejemplo de un poffmero con una pluralidad de grupos hidroxilo colgantes es poli(alcohol vimlico).

La frase “mdice de polidispersidad” se refiere a la proporcion del “peso molecular medio en peso” respecto al “peso molecular medio en numero” para un poffmero particular; refleja la distribucion de pesos moleculares individuales en una muestra de poffmero.

La frase “peso molecular medio en peso” se refiere a una medida particular del peso molecular de un poffmero. El peso molecular medio en peso se calcula como sigue: se determina el peso molecular de un numero de moleculas de poffmero; se anaden los cuadrados de estos pesos; y despues se divide por el peso total de las moleculas.

La frase “peso molecular medio en numero” se refiere a una medida particular del peso molecular de un poffmero. El peso molecular medio en numero es el promedio comun de los pesos moleculares de las moleculas de poffmero individuales. Se determina midiendo el peso molecular de n moleculas de poffmero, sumando los pesos y dividiendo por n.

Alcoholes polivinilicos

El alcohol polivinilico (PVA) es un poffmero soluble en agua que se puede sintetizar por hidrolisis de un ester polivimlico, tal como el acetato. PVA se puede referir a una hidrolisis completa o parcial de un ester polivimlico tal como acetato de polivinilo, que produce la sustitucion de algunos o todos los grupos acetato con grupos hidroxilo. Por ejemplo, se puede producir alcohol polivinilico (PVA) por polimerizacion de acetato de vinilo seguido por hidrolisis del poffmero de acetato de polivinilo. El grado de polimerizacion determina el peso molecular y la viscosidad en solucion. El grado de hidrolisis (saponificacion) indica el nivel de conversion de las fracciones acetato de acetato de polivinilo a fracciones hidroxilo. Por ejemplo, el grado de hidrolisis puede estar en el intervalo desde aproximadamente el 60% molar hasta aproximadamente el 99,9% molar y el Mw (peso molecular medio en peso) puede variar desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 250.000.

Subunidades de poffmero no natural

Se divulga la formacion y entrecruzamiento de poffmeros no naturales que comprenden una pluralidad de una pluralidad de grupos nucleofflicos (tal como PVA) o grupos electrofflicos colgantes. Un enfoque para convertir poffmeros que comprenden una pluralidad de grupos hidroxilo colgantes en poffmeros que contienen una pluralidad de aminas primarias colgantes es hacer reaccionar los poffmeros que comprenden una pluralidad de grupos hidroxilo colgantes con compuestos que contienen aminas primarias. En ciertas formas de realización, dichos compuestos que contienen aminas primarias consisten en una o mas aminas ancladas a uno o mas electrofilos, en donde dicho electrofilo puede reaccionar con un grupo hidroxilo. En ciertas formas de realización, dichos compuestos que contienen aminas primarias son amino-aldehffdos o amino-acetales. Vease, por ejemplo, la patente en EE UU No. 2.960.384 (Osugi et al.). Para otro enfoque para formar derivados funcionales amina de poffmeros con una pluralidad de hidroxilos colgantes, vease, la patente en EE UU No. 6.107.401 (Dado et al.), en donde se usaron aminas dclicas en lugar de compuestos que contienen aminas primarias.

Se divulga un poffmero no natural o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el poffmero no natural consiste esencialmente en una pluralidad de subunidades independientemente seleccionadas del grupo que consiste en

en donde independientemente para cada suceso

R es H o alquilo inferior;

Y es -NHR', -OH o -SH;

R' es hidrogeno, NH2, fraccion alifatica, aromatica, heterodclica, cicloalifatica o heterodclica saturada;

n es 1-20; y desde aproximadamente el 60% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

En ciertas formas de realización, en el polfmero anteriormente mencionado, en donde X es -C(R)2)n-; y R es H. En ciertas formas de realización, en el polfmero anteriormente mencionado, en donde Y es NHR'; y R' es H.

En ciertas formas de realización, en el pohmero anteriormente mencionado, en donde X es -(C(R)2)n-; R es H; Y es NHR'; y R' es H.

Tambien se divulga un pohmero no natural o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el pohmero no natural consiste esencialmente en una pluralidad de subunidades independientemente seleccionadas del grupo que consiste en

en donde independientemente para cada suceso

R es H o alquilo inferior;

Z es -C(O)R'', -C(S)R'', haluro, -C(NR” )R” , -OP(O)(OR'')2, -OP(O)(OR” )(R” ), -OS(O)2(OR''), o -OS(O)2R'';

R'' es hidrogeno alifatico, aromatico o heterodclico;

En ciertas formas de realización, existe el pohmero no natural anteriormente mencionado, en donde X es -(C(R)2)n-; y R es H.

En ciertas formas de realización, existe el polfmero no natural anteriormente mencionado, en donde Z es un aldefudo. En ciertas formas de realización, existe el polimero no natural anteriormente mencionado, en donde desde

aproximadamente el 75% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

En ciertas formas de realización, existe el polimero no natural anteriormente mencionado, en donde desde

aproximadamente el 80% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

aproximadamente el 85% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

.

aproximadamente el 90% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

.

aproximadamente el 95% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

En ciertas formas de realización, existe el pohmero no natural anteriormente mencionado, en donde n es 1-10. En ciertas formas de realización, existe el pohmero no natural anteriormente mencionado, en donde n es 2-8.

En ciertas formas de realización, existe el pohmero no natural anteriormente mencionado, en donde n es 3-7.

En ciertas formas de realización, existe el pohmero no natural anteriormente mencionado, en donde n es 4-6.

Entrecruzadores

Se divulga el entrecruzamiento de polfmeros no naturales. Se sabe bien en la tecnica que los reactivos de “entrecruzamiento” bifuncionales contienen dos grupos reactivos, proporcionando de esta manera un medio de unir de forma covalente dos grupos diana. Los grupos reactivos del reactivo de “entrecruzamiento” pueden ser electrofflicos o nucleofflicos. Cuando el polimero no natural que se va a entrecruzar comprende fracciones nucleofflicas, los grupos reactivos en un reactivo de entrecruzamiento qmmico tfpicamente pertenecen a las clases de grupos funcionales electrofflicos, por ejemplo, esteres de hidroxisuccinimidilo, maleimidas, yodoacetamidas, cetonas y aldefudos. Sin embargo, cuando el polimero no natural que se va a entrecruzar comprende fracciones electrofflicas, los grupos reactivos en un entrecruzador qmmico pueden ser grupos funcionales nucleofflicos, por ejemplo, alcoholes, tioles y aminas.

Los entrecruzadores tambien pueden ser bifuncionales. Los reactivos de entrecruzamiento bifuncionales se pueden dividir en reactivos de entrecruzamiento homobifuncionales, heterobifuncionales y bifuncionales de longitud cero. En reactivos de entrecruzamiento homobifuncionales, los grupos reactivos son identicos. En los reactivos de entrecruzamiento heterobifuncionales, los grupos reactivos no son identicos. El reactivo de entrecruzamiento de “longitud cero” forma un enlace qmmico entre dos grupos utilizando un unico grupo funcional (por ejemplo, una fraccion carbonilo derivada de carbonil diimidazol) o sin incorporarse el mismo en el producto. Por ejemplo, se puede usar una carbodiimida soluble en agua (EDAC) para acoplar acidos carboxflicos a aminas. Ademas de los reactivos de entrecruzamiento bifuncionales tradicionales, una interaccion no covalente entre dos moleculas que tiene una cinetica de disociacion muy lenta tambien puede funcionar como un entrecruzador. Por ejemplo, se pueden usar derivados reactivos de fosfolfpidos para unir los liposomas o membranas celulares a anticuerpos o enzimas. Tambien se puede pensar de los reactivos de biotinilacion y haptenilacion como reactivos de entrecruzamiento heterobifuncionales ya que comprende un grupo qmmicamente reactivo, asf como una fraccion biotina o hapteno que se une con alta afinidad a avidina o un anticuerpo anti-hapteno, respectivamente.

En ciertas formas de realización, los entrecruzadores son entrecruzadores homobifuncionales. En otras formas de realización, los entrecruzadores son reactivos de entrecruzamiento homopolifuncionales.

En ciertas formas de realización, los entrecruzadores son polialdefudos. Polialdefudos, como se usa en el presente documento, incluye compuestos que contienen dos o mas fracciones aldehfdo. En ciertas formas de realización, el entrecruzador es un dialdehfdo. Como apreciara el experto en la materia, los aldehfdos descritos en el presente documento pueden existir como hidratos en solucion acuosa, por ejemplo, existir como hemiacetales en solucion acuosa. En ciertas formas de realización, tales hidratos pueden revertir al correspondiente aldehfdo para el entrecruzamiento. En algunas formas de realización, los hidratos de aldehfdos y/o hidratos de otras fracciones que activan el entrecruzamiento son ellos mismos capaces de producir entrecruzamiento.

En ciertas formas de realización, el entrecruzador es glutaraldehfdo. Se ha encontrado que la concentracion local absoluta de glutaraldehfdo se debe mantener a o por debajo de un nivel que no produzca toxicidad local excesiva indeseada. A una concentracion final del 0,75% o mayor, el glutaraldehfdo produce necrosis tisular significativa en el pulmon. Concentraciones por debajo de este nivel producen toxicidad local limitada asociada con efectos secundarios clmicamente aceptables. En otras formas de realización, se pueden usar otros polialdefudos, tal como glioxal.

En ciertas formas de realización, el entrecruzador esta representado por la siguiente formula:

en donde independientemente para cada suceso

n es 0-12;

m es 0-12; y

T es un dirradical de una fraccion alifatica, cicloalifatica, aromatica, heterocicloalifatica o heterodclica.

en donde independientemente para cada suceso

n es 0-12;

m es 0-12; y

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrogeno, fraccion alifatica, cicloalifatica, aromatica, heterocicloalifatica o heterodclica.

En ciertas formas de realización, el entrecruzador es soluble en agua a una concentracion de aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml. En ciertas formas de realización, el entrecruzador es de origen biologico. En ciertas formas de realización, dicho aldehndo es un polisacarido oxidado. En ciertas formas de realización, el aldehndo es un polisacarido oxidado, el polisacarido es al menos uno del grupo de dextrano, quitina, almidon, agar, celulosa, acido algmico, glucosaminoglucanos, acido hialuronico, sulfato de condroitina y derivados de los mismos. En ciertas formas de realización, el aldehndo es dextranaldehndo. El aldehndo, especialmente el dextranaldehndo, preferiblemente tiene un peso molecular desde aproximadamente 60.000 hasta aproximadamente 600.000, en particular, aproximadamente 200.000. Pesos moleculares mayores, en particular de al menos 200.000, pueden producir grados altos de entrecruzamiento.

Hidrogeles

El termino “hidrogeles”, como se usa en el presente documento, se refiere a una red de cadenas de polfmero que son solubles en agua, algunas veces encontradas como un gel coloidal en el que el agua es el medio de dispersion. En otras palabras, los hidrogeles son sistemas de dos o multiples componentes que consisten en una red tridimensional de cadenas de polfmeros y agua que llena el espacio entre las macromoleculas. Como se usa en el presente documento, los hidrogeles son redes tridimensionales formadas por subunidades qmmicas entrecruzadas que tras el entrecruzamiento atrapan una cantidad sustancial de agua, de modo que la mayona de su masa (tfpicamente mayor de aproximadamente el 80%) esta contribuida por el agua atrapada.

Los hidrogeles adecuados para uso en la invencion, preferiblemente se entrecruzan tras la adicion del entrecruzador, es decir, sin la necesidad para una fuente de energfa separada. Tales sistemas permiten buen control del proceso de entrecruzamiento, porque la gelacion no se produce hasta que la mezcla de las dos soluciones tiene lugar. Si se desea, las soluciones de polfmero pueden contener colorantes u otros medios para visualizar el hidrogel. Las soluciones entrecruzables tambien pueden contener un farmaco bioactivo o compuesto terapeutico que esta atrapado en el hidrogel resultante, de modo que el hidrogel se convierte en un vehnculo de administracion de farmaco.

La invencion se refiere a un hidrogel para uso en reducir el volumen pulmonar en un paciente, en donde dicho hidrogel se prepara a partir de un primer polfmero no natural y un primer entrecruzador, dicho primer polfmero no natural comprende una pluralidad de primeros grupos nucleofflicos colgantes; dicho primer entrecruzador comprende una pluralidad de primeros grupos electrofflicos colgantes; y dicho primer polfmero no natural consiste esencialmente en una pluralidad de subunidades independientemente seleccionadas del grupo que consiste en

en donde independientemente para cada suceso

R es H o alquilo de C1.10;

Y es -NHR', -OH o -SH;

n es 1-20; y

del 60% molar al 99% molar de las subunidades son

En ciertas formas de realización, los grupos nucleofflicos se seleccionan del grupo que consiste en alcoholes, aminas, hidracinas, cianuros y tioles. En ciertas formas de realización, los grupos nucleofflicos se seleccionan del grupo que consiste en alcoholes, tioles y aminas. En ciertas formas de realización, los grupos nucleofflicos son aminas. En ciertas formas de realización, los grupos electrofflicos se seleccionan del grupo que consiste en aziridinas, episulfuros, sulfatos dclicos, carbonatos, iminas, esteres, lactonas, haluros, epoxidos, esteres de hidroxisuccinimidilo, maleimidas, yodoacetamidas, fosfatos, sulfatos, sulfonatos, cetonas y aldehffdos. En ciertas formas de realización, los grupos electrofflicos son aziridinas, epoxidos, esteres de hidroxisuccinimidilo, haluros, sulfonatos o aldehffdos. En ciertas formas de realización, los grupos electrofflicos son aldehffdos.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde X es -(C(R)²)ⁿ-; y R es H.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde Y es NHR'; y R' es H.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde X es -(C(R)²)ⁿ-; R es H; Y es NHR'; y R' es H.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde

desde aproximadamente el 75% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

desde aproximadamente el 80% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

desde aproximadamente el 85% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

desde aproximadamente el 90% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

desde aproximadamente el 95% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde n es 1-10.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde n es 2-8.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde n es 3-7.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde n es 4-6.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde n es 2.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde n es 3.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde n es 4.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde n es 5.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde n es 6.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el peso molecular medio en peso del polfmero no natural esta entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 500.000.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el peso molecular medio en peso del polfmero no natural esta entre aproximadamente 50.000 y aproximadamente 250.000.

En ciertas formas de realización, a presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el entrecruzador es un polialdehfdo

En ciertas formas de realización, a presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el entrecruzador es un dialdehfdo.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el entrecruzador es glutaraldetndo.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el entrecruzador esta representado por la siguiente formula:

en donde independientemente para cada suceso

n es 0-12;

m es 0-12; y

en donde independientemente para cada suceso

n es 0-12;

m es 0-12; y

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde dicho entrecruzador es soluble en agua a una concentracion de aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, que comprende ademas un antiinfeccioso.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde dicho antiinfeccioso es tetraciclina.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, que comprende ademas un agente potenciador de contraste.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde dicho agente potenciador de contraste se selecciona del grupo que consiste en materiales radiopacos, materiales paramagneticos, atomos pesados, metales de transicion, lantanidos, actmidos, colorantes y materiales que contienen radionuclidos.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde tras la combinacion del polfmero no natural y el entrecruzador se produce entrecruzamiento sustancial en de aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 10 minutos.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde tras la combinacion del polfmero no natural y el entrecruzador se produce entrecruzamiento sustancial en de aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 8 minutos.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde tras la combinacion del polfmero no natural y el entrecruzador se produce entrecruzamiento sustancial en de aproximadamente 2 minutos hasta aproximadamente 8 minutos.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde tras la combinacion del polfmero no natural y el entrecruzador se produce entrecruzamiento sustancial en de aproximadamente 3 minutos hasta aproximadamente 8 minutos.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde tras la combinacion del polfmero no natural y el entrecruzador se produce entrecruzamiento sustancial en de aproximadamente 4 minutos hasta aproximadamente 8 minutos.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 1,0% hasta aproximadamente el 10,0%.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 1,0% hasta aproximadamente el 6,0%.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 1,0% hasta aproximadamente el 4,0%.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 1,5% hasta aproximadamente el 3,0%.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del poKmero no natural es de aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 5,0%.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 0,25% hasta aproximadamente el 4,0%.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 1,0% hasta aproximadamente el 2,0%.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el pH es de aproximadamente 4,5 hasta aproximadamente 9.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el pH es de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel esta en contacto con un tejido de mairnfero.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel esta en contacto con tejido pulmonar de m ai^ero.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel esta en contacto con una superficie interior de tejido pulmonar de marnffero.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel esta en contacto con una superficie interior de alveolos de mam^era.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel esta en contacto con una superficie interior de alveolos de mamffero y llena parcial o completamente los alveolos de m ai^ero.

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel comprende ademas mas de aproximadamente el 90% de agua (p/p).

En ciertas formas de realización, la presente invencion se refiere al hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel comprende ademas mas de aproximadamente el 95% de agua (p/p).

Se divulga un hidrogel preparado a partir de un polfmero no natural y un entrecruzador; en donde dicho polfmero no natural comprende una pluralidad de grupos electrofflicos colgantes; y en donde dicho entrecruzador comprende al menos dos grupos nucleofflicos colgantes.

En ciertas formas de realización, los grupos electrofflicos se seleccionan del grupo que consiste en aziridinas, episulfuros, sulfatos dclicos, carbonatos, iminas, esteres, lactonas, haluros, epoxidos, esteres de hidroxisuccinimidilo, maleimidas, yodoacetamidas, fosfatos, sulfatos, sulfonatos, cetonas y aldehfdos. En ciertas formas de realización, los grupos electrofflicos son aziridinas, epoxidos, esteres de hidroxisuccinimidilo, haluros, sulfonatos, o aldeffldos. En ciertas formas de realización, los grupos electrofflicos son aldehfdos.

En ciertas formas de realización, los grupos nucleofflicos se seleccionan del grupo que consiste en alcoholes, aminas, hidracinas, cianuros, o tioles. En ciertas formas de realización, los grupos nucleofflicos se seleccionan del grupo que consiste en alcoholes, tioles y aminas. En ciertas formas de realización, los grupos nucleofflicos son aminas.

Se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el polfmero no natural consiste esencialmente en una pluralidad de subunidades independientemente seleccionadas del grupo que consiste en

en donde independientemente para cada suceso

R es H o alquilo inferior;

Z es -C(O)R'', -C(S)R'', haluro, -C(NR” )R” , -OP(O)(OR'')², -OP(O)(OR” )(R” ), -OS(O)²(OR''), o -OS(O)²R'';

R'' es hidrogeno alifatico, aromatico o heterodclico;

n es independientemente para cada aparicion 1-20; y

desde aproximadamente el 60% molar hasta aproximadamente el 99% molar de las subunidades son

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde X es -(C(R)2)n-; y R es H.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde Z es un aldehndo. En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el entrecruzador es una poliamina, un polialcohol o politiol.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el entrecruzador es una diamina, un dialcohol o ditiol.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el entrecruzador esta representado por la siguiente formula:

en donde independientemente para cada suceso

n es 0-12;

m es 0-12;

R6 se selecciona de un grupo que consiste en alcoholes, aminas, hidracinas, cianuros y tioles; y

Y es un dirradical de una fraccion alifatica, cicloalifatica, aromatica, heterocicloalifatica o heterodclica.

en donde independientemente para cada suceso

n es 0-12;

m es 0-12;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrogeno, fraccion alifatica, cicloalifatica, aromatica, heterocicloalifatica o heterodclica; y

R6 se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, aminas, hidracinas, cianuros y tioles.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el entrecruzador es soluble en agua a una concentracion de aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, que comprende ademas un antiinfeccioso.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde dicho antiinfeccioso es tetraciclina.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, que comprende ademas un agente potenciador de contraste.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde dicho agente potenciador de contraste se selecciona del grupo que consiste en materiales radiopacos, materiales paramagneticos, atomos pesados, metales de transicion, lantanidos, actmidos, colorantes y materiales que contienen radionuclidos.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde tras la combinacion del polfmero no natural y el entrecruzador se produce entrecruzamiento sustancial en de aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 10 minutos.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde tras la combinacion del polfmero no natural y el entrecruzador se produce entrecruzamiento sustancial en de aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 8 minutos.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde tras la combinacion del polfmero no natural y el entrecruzador se produce entrecruzamiento sustancial en de aproximadamente 2 minutos hasta aproximadamente 8 minutos.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde tras la combinacion del polfmero no natural y el entrecruzador se produce entrecruzamiento sustancial en de aproximadamente 3 minutos hasta aproximadamente 8 minutos.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde tras la combinacion del polfmero no natural y el entrecruzador se produce entrecruzamiento sustancial en de aproximadamente 4 minutos hasta aproximadamente 8 minutos.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 1,0% hasta aproximadamente el 10,0%.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 1,0% hasta aproximadamente el 6,0%.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 1,0% hasta aproximadamente el 4,0%.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 1,5% hasta aproximadamente el 3,0%.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 5,0%.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 0,25% hasta aproximadamente el 4,0%.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde la concentracion del polfmero no natural es de aproximadamente el 1,0% hasta aproximadamente el 2,0%.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el pH es de aproximadamente 4,5 hasta aproximadamente 9.

En ciertas formas de realización, se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el pH es de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7.

Se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel esta en contacto con un tejido de mairnfero. Se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel esta en contacto con tejido pulmonar de marnffero.

Se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel esta en contacto con una superficie interior de tejido pulmonar de mamnfero.

Se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel esta en contacto con una superficie interior de alveolos de mamffero.

Se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel esta en contacto con una superficie interior de alveolos de mairnfero y llena parcial o completamente los alveolos de m ai^ero.

Se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel ademas comprende mas de aproximadamente el 90% de agua (p/p).

Se divulga el hidrogel anteriormente mencionado, en donde el hidrogel ademas comprende mas de aproximadamente el 95% de agua (p/p).

Proporcion de polfmero no natural respecto a entrecruzador

Se divulgan hidrogeles preparados a partir de los componentes anteriormente mencionados, en donde la proporcion del polfmero no natural respecto al entrecruzador es mayor de 5:1 (p/p). En ciertas formas de realización, la proporcion del polfmero no natural respecto al entrecruzador es mayor de aproximadamente 10:1, aproximadamente 20:1, o aproximadamente 50:1 (p/p). Todas las proporciones son proporciones en peso; en otras palabras, una proporcion de 10:1 significa que el peso del polfmero no natural es diez veces el peso del entrecruzador.

Formacion de espuma

En ciertas formas de realización, el hidrogel de la invencion se administra a un paciente como una espuma. En otras formas de realización, una espuma del hidrogel de la invencion se forma en un pulmon de un paciente.

En ciertas formas de realización, se usa un gas para formar una espuma del hidrogel de la invencion. En ciertas formas de realización, la proporcion en volumen del hidrogel respecto al gas es aproximadamente 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 o 1:5.

En ciertas formas de realización, el gas es no toxico. En ciertas formas de realización, el gas es aire, helox (es decir, 79% de helio y 21% de oxfgeno), u oxfgeno. En ciertas formas de realización, el gas es oxfgeno.

En ciertas formas de realización, dicha espuma se forma fuera del cuerpo a traves del cizallamiento de una composicion lfquida de la invencion o un componente de la misma con un gas a traves de una pluralidad de jeringas. En ciertas formas de realización, dicha espuma se forma fuera del cuerpo a traves del cizallamiento de una composicion lfquida de la invencion o un componente de la misma con un gas a traves de dos jeringas. En ciertas formas de realización, dicha espuma se forma dentro de un pulmon por la accion de un gas desprendido de un agente de formacion de espuma (por ejemplo, un carbonato) en la composicion lfquida de la invencion.

Modificadores de espuma

En ciertas formas de realización, en donde se anade un gas a los componentes de los que se forma una composicion anteriormente mencionada, tambien se puede anadir un modificador de espuma. Un modificador de espuma es uno que facilita la generacion de una espuma estable. En otras palabras, en ciertas formas de realización, se puede introducir un modificador de espuma en la mezcla de la que se forma una composicion, para facilitar la formacion de una composicion espumada. Los ejemplos de tal modificador de espuma incluyen tensioactivos compatibles con tejido, tiloxapol, poloxameros, poloxaminas, fosfolfpidos, y glicerol. Ilustrativos de estos modificadores de espuma son tensioactivos no toxicos incluyendo, pero no limitados a, grasas o protemas en espumas comestibles. Sin embargo, el tensioactivo puede ser un tensioactivo ionico o no ionico dependiendo de la aplicacion pretendida.

Metodos seleccionados

Aspectos de la invencion se refieren a composiciones de hidrogel que son utiles para reduccion de volumen pulmonar no quirurgica. Segun la invencion, la reduccion de volumen pulmonar, un procedimiento que reduce el tamano del pulmon eliminando regiones danadas (por ejemplo, sobredilatadas) del pulmon, se puede lograr no quirurgicamente por procedimientos llevados a cabo a traves de la traquea del paciente (por ejemplo, insertando dispositivos y sustancias a traves de un broncoscopio), mas que por procedimientos que afectan la integridad de la pared del pecho [Ingenito et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001, 164, 295-301; Ingenito et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161, A750; e Ingenito et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001, 163, A957]. Se divulga un metodo para reducir el volumen pulmonar en un paciente, que comprende la etapa de administrar a un paciente en necesidad de ello una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones de hidrogel anteriormente mencionadas.

En ciertas formas de realización de los metodos anteriormente mencionados, el hidrogel se administra usando un broncoscopio. En otras formas de realización, el hidrogel se administra usando un cateter.

Se divulga reduccion del volumen pulmonar no quirurgica realizada introduciendo un material (por ejemplo, un hidrogel) en una region diana del pulmon para fomentar el colapso de la region diana. En una forma de realización, el material fomenta el colapso estable adhiriendose al tejido colapsado y/o fomentando la cicatrizacion del tejido colapsado.

Los broncoscopios adecuados incluyen los fabricados por Pentax, Olympus, y Fujinon, que permiten la visualizacion de un campo iluminado. El medico gma el broncoscopio en la traquea y a traves del arbol bronquial de modo que la punta abierta del broncoscopio se coloque en la entrada a la region diana (es decir, a la region del pulmon que se reducira en volumen). El broncoscopio se puede guiar a traves de ramas cada vez mas estrechas del arbol bronquial para alcanzar varios subsegmentos de cualquier pulmon. Por ejemplo, el broncoscopio se puede guiar a un subsegmento en el lobulo superior del pulmon izquierdo del paciente.

En ciertas formas de realización, un cateter globo se puede guiar a traves del broncoscopio a una region diana del pulmon. Cuando el cateter esta colocado en el broncoscopio, el globo se infla de modo que el material pasado a traves del cateter estara contenido en regiones del pulmon distales al globo.

En ciertas formas de realización, un metodo produce una reduccion del volumen pulmonar global de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 40%. En ciertas formas de realización, un metodo produce una reduccion del volumen pulmonar global de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 30%. En ciertas formas de realización, un metodo produce una reduccion del volumen pulmonar global de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 20%. En ciertas formas de realización, un metodo produce una reduccion del volumen pulmonar global de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10%. Tal reduccion se puede lograr tras una administracion unica o multiple de composiciones de la presente invencion.

Se divulga un metodo de sellar una fuga de aire en un pulmon, que comprende la etapa de administrar a un pulmon de un paciente en necesidad de ello una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones de hidrogel anteriormente mencionadas, sellando de esta manera la fuga de aire en el pulmon.

Kits seleccionados de la invencion

Tambien se divulgan kits para implementar de forma conveniente y eficaz los metodos divulgados. Consistente con las definiciones en las secciones precedentes, tales kits comprenden un polfmero que tiene una pluralidad de aminas colgantes y una pluralidad de grupos hidroxilo colgantes, un entrecruzador, e instrucciones para su uso; y opcionalmente un medio para facilitar su uso consistente con los metodos divulgados. Tales kits proporcionan un medio conveniente y eficaz para asegurar que los metodos se practican de una manera eficaz. El medio de conformidad de tales kits incluye cualquier medio que facilite practicar un metodo divulgado. Tales medios de conformidad incluyen instrucciones, embalaje, y medios de dispensar, y combinaciones de los mismos. Los componentes del kit pueden estar embalados para la practica manual o parcial o totalmente automatizada de los metodos anteriores. En otras formas de realización, se divulga un kit que incluye polfmeros y/o entrecruzadores divulgados, y opcionalmente instrucciones para su uso.

Cualquiera de estos kits puede contener dispositivos usados en reduccion de volumen pulmonar no quirurgica. Por ejemplo, tambien pueden contener un cateter (por ejemplo, un cateter de luz unica o multiple (por ejemplo, luz dual) que, opcionalmente, incluye un globo u otro dispositivo adecuado para inhibir el flujo de aire en el aparato respiratorio), tubos u otros conductos para eliminar material (por ejemplo, soluciones, incluyendo las que portan celulas epiteliales desbridadas) del pulmon, una endoprotesis vascular o una valvula u otro dispositivo que se pueda colocar en una via respiratoria para bloquear o reducir el flujo de aire dentro o fuera de un pulmon o region pulmonar, y/o un broncoscopio.

Se divulga un kit que comprende un primer envase que comprende una primera cantidad de una primera mezcla que comprende un polfmero no natural; un segundo envase que comprende una segunda cantidad de una segunda mezcla que comprende un entrecruzador; e instrucciones para su uso en terapia de reduccion de volumen pulmonar.

En ciertas formas de realización, se divulga el kit anteriormente mencionado, que comprende ademas una tercera cantidad de un antiinfeccioso.

En ciertas formas de realización, se divulga el kit anteriormente mencionado, en donde dicho antiinfeccioso es tetraciclina.

En ciertas formas de realización, se divulga el kit anteriormente mencionado, que comprende ademas una cuarta cantidad de un agente potenciador de contraste.

Indicaciones terapeuticas

Ademas de ser util para tratar enfisema (por ejemplo, como se ha descrito anteriormente y en los siguientes ejemplos), las composiciones de hidrogel de la invencion se pueden usar en otras aplicaciones terapeuticas.

Se divulga el uso de las composiciones de hidrogel para sellar fistulas broncopleurales. Las fistulas broncopleurales pueden surgir de, por ejemplo, fugas en las vfas respiratorias despues de cirugfa, traumatismo pulmonar o infeccion invasiva. Las aplicaciones medicas de las composiciones de hidrogel se pueden aplicar al pulmon de un paciente para sellar fugas de vfas respiratorias, llenando las vfas respiratorias y los alveolos.

Se divulga un metodo de sellar una ffstula broncopleural en un paciente, que comprende la etapa de administrar a un paciente en necesidad de ello una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones de hidrogel anteriormente mencionadas, sellando de esta manera la ffstula.

En ciertas formas de realización, el hidrogel se administra usando un broncoscopio. En otras formas de realización, el hidrogel se administra usando un cateter.

Se divulga el uso de las composiciones inventivas para lograr pleurodesis. La necesidad para pleurodesis puede surgir de terapia medica resistente, tal como derrames neoplasicos y enfermedades del espacio pleural. Las composiciones inventivas se pueden usar para llenar el espacio pleural y desplazar mediante ello los derrames recurrentes en el espacio pleural. Se divulga un metodo de alcanzar pleurodesis en un paciente, que comprende la etapa de administrar a un paciente en necesidad de ello una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones de hidrogel anteriormente mencionadas. En ciertas formas de realización, el hidrogel se administra usando una jeringa. En ciertas formas de realización, el hidrogel se administra usando un cateter.

Se divulga el uso de las composiciones inventivas como un sellador para sellar fugas de aire en un pulmon despues de cirugfa, por ejemplo. Una forma de realización se refiere a un metodo de sellar una fuga de aire en un pulmon, que comprende la etapa de administrar a un pulmon de un paciente en necesidad de ello una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones de hidrogel anteriormente mencionadas, sellando de esta manera la fuga de aire en el pulmon.

Se divulga un metodo de unir un primer tejido a un segundo tejido de un paciente en necesidad de ello que comprende, aplicar a dicho primer tejido o dicho segundo tejido o ambos una cantidad eficaz de las composiciones inventivas, uniendo de esta manera dicho primer tejido a dicho segundo tejido.

Se divulga el uso de las composiciones inventivas como un hemostasico topico general. Las composiciones inventivas se pueden usar para controlar la hemorragia de, por ejemplo, un vaso sangumeo desgarrado. Se divulga un metodo de alcanzar hemostasia, que comprende la etapa de aplicar a un vaso sangumeo de un paciente en necesidad de ello una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones de hidrogel anteriormente mencionadas, alcanzando de esta manera hemostasia.

Se divulga el uso de las composiciones de hidrogel para realizar taponamiento de urgencia de vasos que sangran. Los ejemplos de vasos que sangran incluyen, pero no estan limitados a, vasos de extremidades internos principales, hemorragia gastrointestinal o hemorragia de organos internos. Las composiciones inventivas se pueden usar para tratar vasos que sangran despues de traumatismo, cirugfa o hemorragia gastrointestinal. El hidrogel se puede aplicar para sellar de forma permanente un vaso sangrante. El hidrogel se puede aplicar a una hemorragia gastrointestinal posquirurgica sellando de esta manera el vaso y previniendo la perdida de sangre en marcha.

Se divulga un metodo de administrar un taponamiento de urgencia a un vaso sangrante en un paciente, que comprende la etapa de administrar a un vaso sangrante de un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones de hidrogel anteriormente mencionadas, sellando de esta manera el vaso.

Se divulga un metodo de administrar un taponamiento de urgencia a un vaso gastrointestinal en un paciente, que comprende la etapa de administrar a un vaso gastrointestinal de un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones de hidrogel anteriormente mencionadas, sellando de esta manera el vaso.

Se divulga un metodo de administrar un taponamiento de urgencia a un organo interno en un paciente, que comprende la etapa de administrar a un organo interno de un paciente en necesidad de ello una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones de hidrogel anteriormente mencionadas, previniendo de esta manera la hemorragia del organo.

Se divulga el uso de las composiciones de hidrogel para sellar fistulas. Los ejemplos de fistulas incluyen, pero no estan limitados a, fistulas que surgen de tumores gastrointestinales y fistulas gastrointestinales posquirurgicas. Las composiciones de hidrogel se pueden usar para sellar fistulas en el aparato digestivo que surgen de tumores o cirugfa y prevenir de esta manera la fuga de fluido en el sitio circundante. Las composiciones inventivas se pueden aplicar para sellar de forma permanente una ffstula gastrointestinal. En una forma de realización de la invencion se refiere a un metodo de sellar una ffstula en un paciente, que comprende la etapa de administrar al aparato digestivo de un paciente en necesidad de ello una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones de hidrogel anteriormente mencionadas, sellando de esta manera la ffstula.

Ejemplificacion

La invencion que se describe ahora en general, se entendera mas facilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen solamente para fines de ilustracion de ciertos aspectos y formas de realización de la presente invencion, y no se pretende que limiten la invencion.

Ejemplo uno

Smtesis de alcohol polivimlico funcionalizado con 4-aminobutiraldeh^do al 2% (ABA-PVA2%). Se preparo una solucion acuosa al 7,5% de alcohol polivimlico (PVA; MW de aproximadamente 100.000) disolviendo 37,5 g de PVA en 462,50 g de agua DI a 90°C. la solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente despues de que el PVA se hubiera disuelto por completo. A la solucion de PVA se anadieron 0,91 ml (4,66 mmol) de 4-aminobutiraldelmdo dimetil acetal (ABA acetal), seguido por 4,46 g (45,2 mmol) de acido clorlmdrico acuoso al 37%. La solucion se agito durante la noche, y el pH se ajusto a aproximadamente 7 usando hidroxido de sodio 10 M. Se requirieron aproximadamente 6,10 g (45,8 mmol) de solucion de hidroxido de sodio para la neutralizacion. La solucion se anadio lentamente a 2 l de isopropanol al 99% con agitacion vigorosa. El precipitado solido se recogio y disolvio en 450 ml de agua DI. La precipitacion de isopropanol se repitio dos veces mas, y el producto solido se recogio y liofilizo.

Smtesis de alcohol polivimlico funcionalizado con 4-aminobutiraldeimdo al 4% (ABA-PVA 4%). Se siguio el mismo procedimiento que para ABA-PVA 2%, excepto que se usaron 1,83 ml (9,32 mmol) de ABA acetal y 4,92 g (49,9 mmol) de HCl acuoso al 37%.

Smtesis de alcohol polivimlico funcionalizado con 4-aminobutiraldeh^do al 6% (ABA-PVA 6%). Se siguio el mismo procedimiento que para ABA-PVA 2%, excepto que se usaron 2,73 ml (13,98 mmol) de ABA acetal y 5,84 g (59,2 mmol) de HCl acuoso al 37%.

Ejemplo dos

Experimentos in vivo de PVA aminado/GA en oveja. Se usaron los siguientes procedimientos para determinar la eficacia y seguridad de pegamentos de tejido basados en alcohol polivimlico aminado (aPVA) y glutaraldehndo (GA) para reduccion de volumen pulmonar broncoscopica (RVPB). Se identificaron mezclas aPVA/GA con las propiedades deseables para RVPB mediante una serie de experimentos in vitro (descritos posteriormente). Estas formulaciones se usaron despues para realizar RVPB en ovejas.

Procedimientos generales. Se indujo la anestesia con ketamina 2 mg/kg, midazolam 0,3 mg/kg, y propofol 70 mg IV y se mantuvo con infusion continua de propofol. Los animales se intubaron fibroopticamente con un tubo endotraqueal oral de 10 mm y se ventilaron mecanicamente con RR 12, TV 500. Se obtuvo un escaner TAC basal a presion transpulmonar de 25 cmH2O, medida con un globo esofagico.

El broncoscopio se encajo en una via respiratoria segmentaria diana. El cateter de administracion se paso a traves del canal de trabajo del broncoscopio hasta que la punta fue visible 1-2 cm mas alla del final del broncoscopio. Se anadio la solucion de GA a la solucion de aPVA. Para tratamientos de espuma, se genero espuma empujando el lfquido y oxfgeno desde una fuente de la pared repetidamente a traves de dos jeringas conectadas por una llave de tres vfas. Para los tratamientos con gel, se mezclaron el aPVA y GA usando dos jeringas conectadas por una llave de tres vfas, pero no se anadio gas. La espuma o gel se saco en una de las jeringas que estaba unida al extremo proximal del cateter y se inyecto a mano. El cateter se retiro despues y se inyecto aire a traves del canal de trabajo para empujar la espuma/gel distal. Despues de 2-3 minutos, el broncoscopio se retiro de la posicion de cuna y el sitio se inspecciono pata evidencia de polimerizacion apropiada de la espuma/gel. El broncoscopio se encajo despues en el siguiente segmento diana donde se repitio el procedimiento. Despues de la terminacion del ultimo tratamiento, se obtuvo un TAC repetido a presion transpulmonar de 25 cmH2O. Se interrumpio la anestesia y el animal se extubo y se dejo recuperar.

Todas las ovejas se trataron con 4 dfas de antibioticos de amplio espectro (Baytril) empezando inmediatamente antes de la RVP. Se realizaron TAC de seguimiento -TAC repetidos en puntos de tiempo seleccionados antes de la eutanasia/necropsia. De 6-85 dfas despues de la RVP, los TAC repetidos se realizaron a presion transpulmonar de 25 cmH2O. Los animales se sometieron despues a eutanasia y necropsia. Los organos abdominales y toracicos se inspeccionaron. Los pulmones se retiraron en bloque y se insuflaron y los sitios de tratamiento se evaluaron de forma semicuantitativa. Los sitios se disecaron despues y se evaluo la evidencia de hemorragia, necrosis, u otra evidencia macroscopica de toxicidad. Se tomaron muestras de tejido de cada sitio de tratamiento del pulmon, asf como de sitios controles sin tratar y se conservaron en formalina tamponada al 10% para procesamiento histologico posterior. Tambien se recogieron muestras de corazon, hngado, rinon, y bazo y se procesaron de manera similar.

Se trataron tres ovejas con tres formulaciones que conteman un intervalo de concentraciones de aPVA desde el 2,025 al 2,5% y concentraciones de GA desde el 0,20 al 0,25%. Las ovejas 343 y 385 recibieron tratamientos de espuma en el pulmon derecho y tratamientos de gel en el izquierdo (vease la figura 2, tabla 1 y tabla 2).

Resultados. Todos los animales sobrevivieron a la eutanasia/necropsia planificada. Los escaneres de TAC inmediatamente despues de RVP revelaron infiltrados brumosos en los sitios de tratamiento en todos los animales (vease la figura 2, Tabla 3). Muchos de los sitios tratados con espuma tambien teman areas de aspecto lineal mas densas. Los sitios tratados con espuma en general eran mayores y estaban distribuidos mas perifericamente. Los TAC a una semana revelaron evolucion hacia infiltrados mas lineales, mas densos. La reduccion del volumen de 8 a 44,7 ml por sitio tratado se detecto por integracion de TAC postratamiento y 32,9 a 63,4 ml en una semana, lo que representa reduccion del volumen del 5,3 al 12,7%.

No hubo adhesiones pleurales en ningun animal. Los sitios de tratamiento se identificaron facilmente y se localizaron bien. Los sitios tratados con espuma eran en general mayores que los sitios tratados con gel. El porcentaje de sitios con hemorragia/necrosis vario del 25 al 100%. Para los animales 343 y 385, aunque un mayor porcentaje de sitios de espuma tuvieron evidencia de hemorragia/necrosis, la cantidad real de hemorragia/necrosis en estos sitios era pequena y poco probable que fuera de significancia clmica.

Tanto las mezclas de aPVA/GA de espuma como de gel ensayadas fueron eficaces en producir reduccion de volumen pulmonar boncoscopicamente.

Ejemplo tres

Smtesis de PVA aminado

Cada uno de los experimentos descritos a continuacion se completo de forma independiente con alcohol polivimlico de 150 kDa, 100 kDa, y 50 kDa.

PVA funcionalizado con 4-aminobutiraldeh'ido al 2% (ABA-PVA 2%)

Se preparo una solucion acuosa al 7,5% de alcohol polivimlico (PVA) disolviendo 37,5 g de PVA en 462,50 g de agua DI a 90°C. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente despues de que el PVA se hubiera disuelto por completo. A la solucion de PVA se anadieron 0,91 ml (4,66 mmol) de 4-aminobutiraldelmdo dimetil acetal (ABA acetal), seguido por 4,46 g (45,2 mmol) de acido clorhndrico acuoso al 37%. La solucion se agito durante la noche. A continuacion, el pH se ajusto a aproximadamente 7 usando hidroxido de sodio 10 M. Se requirieron aproximadamente 6,10 g (45,8 mmol) de solucion de hidroxido de sodio para la neutralizacion. La solucion se anadio lentamente a 2 l de isopropanol al 99% con agitacion vigorosa. El precipitado solido se recogio y disolvio en 800 ml de agua DI calentando a 90°C. Cuando todo el PVA esta en solucion, la muestra se enfrio a temperatura ambiente y se transfirio a una garrafa de 3 l. El volumen de la muestra se aumento a aproximadamente 2 l usando agua DI adicional. La muestra se purifico por diafiltracion a traves de una columna de fibra hueca de MW de 10 k, consistente en cinco intercambios de volumen. ABA-PVA 4%

Se siguio el mismo procedimiento que para ABA-PVA 2% excepto que se usaron 1,83 ml (9,32 mmol) de ABA acetal y 4,92 g (49,9 mmol) de HCl acuoso al 37%.

ABA-PVA 6%

Se siguio el mismo procedimiento que para ABA-PVA 2% excepto que se usaron 2,73 ml (13,9 mmol) de ABA acetal y 5,37 g (54,5 mmol) de HCl acuoso al 37%.

ABA-PVA 8%

Se siguio el mismo procedimiento que para ABA-PVA 2% excepto que se usaron 3,66 ml (18,6 mmol) de ABA acetal y 5,84 g (59,2 mmol) de HCl acuoso al 37%.

ABA-PVA 10%

Se siguio el mismo procedimiento que para ABA-PVA 2% excepto que se usaron 4,57 ml (23,3 mmol) de ABA acetal y 6,29 g (63,8 mmol) de HCl acuoso al 37%.

Los contenidos en nitrogeno de los productos de las varias smtesis se determinaron por analisis elemental. Vease la figura 3.

Ejemplo cuatro

Entrecruzamiento de PVA aminado con dialdehfdo glutarico

En este ejemplo, el termino “tampon” se refiere a solucion de fosfato de sodio dibasico 40 mmol que se ha ajustado a pH de 9,2 a 8,0 usando acido clorhfdrico acuoso 1 N.

Se uso dialdehfdo glutarico (GDA), solucion acuosa al 50%, para hacer las siguientes soluciones madre: GA al 1% = 0,2 ml de GA 9,8 ml de tampon; GA al 2% = 0,4 ml de GA 9,6 ml de tampon; y GA al 3% = 0,6 ml de GA 9,4 ml de tampon.

Los poUmeros ABA-PVA se disolvieron como soluciones acuosas al 5%, despues se diluyeron adicionalmente a soluciones al 2% con tampon.

Las soluciones GA y ABA-PVA se combinaron como sigue: 900 pl de solucion de poKmero 100 pl de solucion de GA. Esta combinacion produjo soluciones con las concentraciones tabuladas a continuacion.

Tabla 1: Concentraciones de las soluciones

Los experimentos se llevaron a cabo segun el siguiente procedimiento: se anadieron 900 pl de solucion de polfmero y 100 pl de solucion de GA a un tubo Eppendorf de 2 ml y se agito con el vortex durante 5 segundos. El tubo se invirtio hasta que la solucion no flma y representaba un solido. Se midio el tiempo hasta la solidificacion. Las concentraciones de las soluciones dieron los resultados presentados en la figura 4. Los datos para las muestras de ABA-PVA de 150 kDa muestran una tendencia muy marcada.

En este sistema tanto la cantidad de aminacion como la concentracion de GA influyen en el tiempo requerido para el entrecruzamiento. Todas las muestras en este conjunto mostraron una diferencia significativa en el tiempo requerido hasta el entrecruzamiento entre la muestra de g A al 0,1% y las dos muestras relacionadas en el mismo nivel de aminacion. Tambien hay una gran diferencia entre el tiempo de entrecruzamiento de ABA-PVA al 2% y el tiempo requerido para las muestras de ABA-PVA al 4% y 6%, lo que muestra que el tiempo requerido hasta el entrecruzamiento tambien es una funcion de la aminacion.

Los datos para las muestras de ABA-PVA de 100 kDa muestran la misma tendencia de disminuir el tiempo requerido para entrecruzar el polfmero. Vease la figura 5. En este conjunto de experimentos la cantidad de aminacion parece ser el factor principal en el tiempo requerido para entrecruzar. La muestra con el porcentaje mas bajo de grupos amino no entrecruzo en 10 minutos. En los grupos de ABA-PVA al 4% y 6%, las muestras de GA al 0,1% necesitaron 5,5 minutos y 3,75 minutos, respectivamente, para solidificar. Las muestras de GA al 0,2% y 0,3% necesitaron aproximadamente un minuto para entrecruzar.

Efecto del pH sobre los tiempos de entrecruzamiento

Se prepararon tampones fosfato a 40 mmol usando fosfato de sodio dibasico (SPD) y despues se ajustaron a valores de pH entre 6 y 9. La muestra ensayada era un PVA de 150 kDa con ABA al 4% en la materia prima y un contenido en nitrogeno del 0,24%. El polfmero de ABA-PVA al 4% se disolvio como una solucion acuosa al 5%, despues se diluyo adicionalmente a una solucion al 2,5% con los varios tampones. Se anadieron 900 pl de solucion de polfmero y 100 pl de solucion de GA a un tubo Eppendorf de 2 ml y se agito con el vortex durante 5 segundos. El tubo se invirtio hasta que la solucion no flma y representaba un solido. Se midio el tiempo hasta la solidificacion. El pH tuvo un efecto significativo sobre el tiempo que necesitaban las muestras para entrecruzar. Los datos indican que el tiempo requerido para entrecruzar aumenta segun disminuye el pH. Vease la figura 6.

La muestra de ABA-PVA de 150 kDa al 4% entrecruzo rapidamente en el intervalo de pH mayor, entre 7 y 9. A una concentracion de GA del 0,2%, el entrecruzamiento aun se produda a los 37 segundos a pH 7. Sin embargo, una vez el pH se ajusta a 6,5 necesitaba casi cuatro veces mas, 2 minutos 31 segundos, para entrecruzar por completo. A pH 6 una muestra necesito mas de 8 minutos para entrecruzar. Las muestras que correspondfan a GA al 0,1% segman la misma tendencia, aunque a un paso mas gradual hasta pH 7. Por debajo de pH 7 las muestras no solidificaron a los 10 minutos.

Ejemplo cinco

Experimentos in vivo - Parte I

Se trataron cuatro animales con el sistema de reduccion de volumen pulmonar polimerico (RVPP) en 5-6 sitios en un pulmon. Se evaluaron observaciones clmicas, patologfa clmica, TAC de torax y fisiologfa inmediatamente despues del tratamiento y en las semanas 1, 4, 8, y 12. Se analizaron TAC de torax y fisiologfa cuantitativamente para evaluar la eficacia. Las observaciones clmicas, patologfa clmica, y hallazgos por TAC de torax se usaron para evaluar la seguridad. Los animales se sometieron a eutanasia y necropsia a las 12 semanas. Se prepararon muestras de tejidos para evaluacion histologica.

Los materiales de prueba se formularon como dos componentes:

aPVA: una solucion al 5% de aPVA (sustitucion con amina del 1,25%) en tampon fosfato, pH ~ 6,5 se diluyo en agua esteril a una concentracion del 2,2%. Para cada sitio de tratamiento, se sacaron 4,5 ml en una jeringa de 20 ml.

Glutaraldetndo (GA): una solucion de glutaraldetndo al 25% se diluyo en agua esteril a una concentracion del 2,5%. Para cada sitio de tratamiento, se sacaron 0,5 ml en una jeringa de 3 ml.

Despues de la reconstitucion final en el momento de administracion, las concentraciones finales fueron aPVA al 2% y GA al 0,25%. Se combinaron cinco ml de esta solucion con 15 ml de oxfgeno para generar 20 ml de espuma para cada sitio de tratamiento. La espuma entrecruzo en 2-4 minutos en pruebas de laboratorio.

El broncoscopio se dirigio en posicion de cuna en un segmento o subsegmento pulmonar predeterminado. Para verificar que el broncoscopio estaba en la posicion de cuna apropiada, se aplico succion y el colapso de la via respiratoria distal respecto a la punta del alcance se confirmo visualmente.

Se inserto un cateter de luz unica (calibre frances 5.5) a traves del canal del instrumento del broncoscopio hasta que la punta del cateter fue visible mas alla de la punta del broncoscopio. El cateter no se avanzo mas de 2 cm mas alla del final del broncoscopio. Si se encontro resistencia, el cateter se retiro de 0,5 a 1 cm, asegurando que la punta del cateter se vefa mas alla de la punta del broncoscopio.

Se preparo la espuma para inyeccion como sigue:

La solucion de glutaraldetndo al 2,5% (0,5 ml de volumen) se anadio a la solucion de aPVA (4,5 ml de volumen) por inyeccion a traves de una llave de 3 vfas en una jeringa de 20 ml.

Se anadieron 15 ml de oxfgeno al 100% de una fuente de pared a una segunda jeringa de 20 ml. Se genero espuma empujando el lfquido (volumen inicial de 5 ml) y gas (volumen inicial de 15 ml) repetidamente (aproximadamente 20 veces atras y adelante) a traves de las jeringas conectadas por una llave de 3 vfas.

La inyeccion de los reactivos de RVPP y la formacion in situ de una espuma estable se realizo como sigue:

La espuma (que contiene aPVA, GA y oxfgeno) se saco en una de las jeringas y despues se unio al extremo proximal del cateter y se inyecto a mano durante aproximadamente 30-40 segundos. El cateter se retiro despues y se inyecto aire a traves de canal de trabajo del broncoscopio para empujar la espuma distal.

Despues de 2-3 minutos, el broncoscopio se retiro de la posicion de cuna y el sitio se inspecciono para evidencia de polimerizacion apropiada de la espuma. La polimerizacion apropiada se confirmo observando que ni lfquido libre ni espuma flrnan hacia atras desde el sitio de administracion.

Los TAC inmediatamente despues del tratamiento revelaron infiltrados focales en los sitios de tratamiento con evidencia de perdida de volumen en algunos sitios. Los TAC a 1 semana revelaron infiltrados que parecen mas lineales, densos en los sitios de tratamiento con perdida de volumen obvia y desplazamiento mediastmico acompanante hacia el lado de tratamiento. Los TAC a las 8 y 12 semanas mostraron persistencia de infiltrados en los sitios de tratamiento con alguna disminucion en el desplazamiento mediastmico.

La integracion del volumen de TAC revelo una reduccion de volumen medio pico por sitio tratado de 154,6 ml en la semana 1. En la semana 12, la reduccion de volumen por sitio parecio alcanzar una meseta a 75,0 ml por sitio. Los cambios a doce semanas desde el basal en volumen pulmonar D absoluto y volumen pulmonar D normalizado a volumen pulmonar I fueron estadfsticamente significativos (p<0,008 y 0,007, respectivamente).

La RVPP produjo reduccion de volumen pulmonar eficaz evaluada por integracion de volumen de TAC y fisiologfa. (Vease la figura 7). Las observaciones clmicas, patologfa clmica, t Ac y patologfa macroscopica y microscopica no revelaron evidencia de toxicidad pulmonar, renal, cardiaca, hepatica, o hematologica.

Experimentos in vivo - Parte II

Se realizaron los mismos experimentos in vivo con los artmulos de prueba tamponados con tampon citrato a pH 5,0. El tiempo de polimerizacion de la espuma fue aproximadamente 9 minutos en pruebas de laboratorio. Esta formulacion de RVPP produjo reduccion de volumen pulmonar eficaz evaluada por integracion de volumen TAC y fisiologfa. La reduccion de volumen media encontrada por integracion de volumen TAC fue 158,7 ml/sitio a 1 semana y 65,8 ml/sitio a las 4 semanas. Las observaciones clmicas, patologfa clmica, TAC, y patologfa macroscopica y microscopica no revelaron evidencia de toxicidad pulmonar, renal, cardiaca, hepatica o hematologica. Las reducciones de volumen pulmonar alcanzadas con este sistema fueron comparables a las de la parte 1.

Experimentos in vivo - Parte III

Se realizaron los mismos experimentos in vivo con los artmulos de prueba tamponados con tampon fosfato a pH 6,0. El tiempo de polimerizacion de la espuma fue aproximadamente 2 minutos en pruebas de laboratorio. Esta formulacion de RVPP produjo reduccion de volumen pulmonar eficaz evaluada por integracion de volumen TAC y fisiologfa. La reduccion de volumen media encontrada por integracion de volumen TAC fue 125,6 ml/sitio a 1 semana y 98 ml/sitio a las 4 semanas. Las observaciones clmicas, patologfa clmica, TAC, y patologfa macroscopica y microscopica no revelaron evidencia de toxicidad pulmonar, renal, cardiaca, hepatica o hematologica. Las reducciones de volumen pulmonar alcanzadas con este sistema fueron comparables a las de la parte 1.

Experimented in vivo - Parte IV

Se realizaron los mismos experimentos in vivo con los artteulos de prueba tamponados con tampon fosfato a pH 6,0 y en lugar de oxfgeno se uso aire para formar espuma del lfquido. El tiempo de polimerizacion de la espuma fue aproximadamente 2 minutos en pruebas de laboratorio. Esta formulacion de RVPP produjo reduccion de volumen pulmonar eficaz evaluada por integracion de volumen TAC y fisiologfa. La reduccion de volumen media encontrada por integracion de volumen TAC fue 182,3 ml/sitio a 1 semana y 103,6 ml/sitio a las 4 semanas. Las observaciones clmicas, patologfa clmica, TAC, y patologfa macroscopica y microscopica no revelaron evidencia de toxicidad pulmonar, renal, cardiaca, hepatica o hematologica. Las reducciones de volumen pulmonar alcanzadas con este sistema fueron comparables a las de la parte 1.

Experimentos in vitro

Smtesis y purificacion de aPVA

Un vaso de precipitado de 1 l y una barra agitadora se enjuagaron con WFI y al vaso de precipitado se anadieron 497,27 g de una solucion de PVA al 7,5% (MW 85-124 kDa, 87-89% hidrolizado) y 7,43 g de 4-aminobutiraldehndo dietil acetal (calidad tecnica, mmimo 90%). El vaso se cubrio con papel de aluminio y la solucion se agito a temperatura ambiente. Despues de una hora, se anadieron 36,98 g de acido clorhndrico al 10% al vaso, y la solucion se cubrio de nuevo con papel de aluminio y se dejo agitar a temperatura ambiente.

Despues de aproximadamente 24 horas, se anadio hidroxido de sodio 1 N a la solucion hasta que se alcanzo pH neutro, indicado por papel de pH y la solucion se agito a temperatura ambiente hasta homogeneidad. 1 litro de la solucion de PVA aminado (“aPVA”) se diafiltro usando una membrana de lfmite de 10 kDa a traves de 9,5 intercambios con WFI. La solucion final de aPVA se diluyo al 2,1% con tampon fosfato, pH 6,0. Se determino que el contenido en amina del aPVA por analisis elemental era el 1,43%.

Aumentando o disminuyendo la cantidad de 4-aminobutiraldetndo dietil acetal, el contenido en amina del polfmero aPVA se pudo controlar entre aproximadamente el 0,75% y el 3%. Se usaron materiales de partida de PVA de mayor (146-186 kDa, MW medio 170 kDa, 87-89% hidrolizado) y menor (31-50 kDa, MW medio 40 kDa, 87-89% hidrolizado) peso molecular para obtener aPVA utilizando las mismas condiciones de reaccion.

Equivalentes

Mientras que varias formas de realización de la presente invencion se describen e ilustran en el presente documento, los expertos en la materia concebiran facilmente una variedad de otros medios y/o estructuras para realizar las funciones y/o obtener los resultados y/o una o mas de las ventajas descritas en el presente documento.

Mas en general, los expertos en la materia apreciaran que todos los parametros, dimensiones, materiales y configuraciones descritas en el presente documento se pretende que sean ejemplares y los parametros, dimensiones, materiales y/o configuraciones reales dependeran de la aplicacion o aplicaciones espedfica(s) para la(s) que las ensenanzas de la presente invencion se use(n). Los expertos en la materia reconoceran, o seran capaces de confirmar usando nada mas que experimentacion rutinaria, muchos equivalentes a las formas de realización espedficas de la invencion descritas en el presente documento.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un hidrogel para uso en reducir el volumen pulmonar en un paciente, en donde dicho hidrogel se prepara a partir de un primer poffmero no natural y un primer entrecruzador; dicho primer poffmero no natural comprende una pluralidad de primeros grupos nucleofflicos colgantes; dicho primer entrecruzador comprende una pluralidad de primeros grupos electrofflicos colgantes; y dicho primer poffmero no natural consiste esencialmente en una pluralidad de subunidades independientemente seleccionadas del grupo que consiste en

en donde independientemente para cada suceso

R es H o alquilo de C1-10;

Y es -NHR', -OH o -SH;

R' es hidrogeno, NH2, alifatico, aromatico, heterodclico, cicloalifatico o una fraccion heterodclica saturada; n es 1-20; y

del 60% molar al 99% molar de las subunidades son

.

2. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde el hidrogel se administra usando un broncoscopio.

3. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde el hidrogel se administra usando un cateter.

4. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde X es -(C(R)2)n-; y R es H.

5. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde Y es NHR'; y R' es H.

6. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde X es -(C(R)2)n-; R es H; Y es NHR'; y R' es H.

7. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde dichos grupos electrofflicos se seleccionan del grupo que consiste en aziridinas, episulfuros, sulfatos dclicos, carbonatos, iminas, esteres, lactonas, epoxidos, esteres de hidroxisuccinimidilo, haluros, maleimidas, yodoacetamidas, fosfatos, sulfatos, sulfonatos, cetonas y aldehfdos.

8. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde dicho primer entrecruzador es un polialdehido.

9. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde dicho primer entrecruzador es un dialdehfdo.

10. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde dicho primer entrecruzador es glutaraldehfdo.

11. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde dicho primer entrecruzador esta representado por la siguiente formula:

en donde independientemente para cada suceso

n es 0-12;

m es 0-12; y

12. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en donde dicho primer entrecruzador esta representado por la siguiente formula:

en donde independientemente para cada suceso

n es 0-12;

m es 0-12; y