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ES2774318T3 - Inhibidores de bromodominio - Google Patents

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ES2774318T3
ES2774318T3 ES14854531T ES14854531T ES2774318T3 ES 2774318 T3 ES2774318 T3 ES 2774318T3 ES 14854531 T ES14854531 T ES 14854531T ES 14854531 T ES14854531 T ES 14854531T ES 2774318 T3 ES2774318 T3 ES 2774318T3
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ES
Spain
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compound
formula
provides
another embodiment
ilo
Prior art date
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Active
Application number
ES14854531T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Bennett
Juan Betancort
Amogh Boloor
Stephen Kaldor
Jeffrey Stafford
James Veal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Quanticel Research Inc
Original Assignee
Celgene Quanticel Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Celgene Quanticel Research Inc filed Critical Celgene Quanticel Research Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que, R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X5 es C-R5 o N; X6 es C-R6 o N; X7 es C-R7 o N; X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N; R5 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en las que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R6 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en las que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R7 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en las que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo; RA es **(Ver fórmula)** X2 es N o C-R12, en la que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; R13 es -Y-Z; Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-; Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, - N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21; X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo, -CN o alcoxi; R16 es hidrógeno, halógeno, -N(H)COX o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de bromodominio
Antecedentes
Existe una necesidad en la materia de un tratamiento eficaz del cáncer y de la enfermedad neoplásica. El documento EP 1484320 A1 describe un inhibidor de JNK que contiene un compuesto que tiene una estructura de isoquinolinona o una sal del mismo. El documento WO 2013/027168 A1 describe compuestos heterocíclicos que son eficaces como inhibidores de bromodominio.
Breve sumario de la invención
En el presente documento se proporcionan compuestos derivados de heterocíclicos sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para la regulación epigenética mediante la inhibición del reconocimiento mediado por bromodominio de las regiones de proteínas de acetil lisina, tales como las histonas. Además, los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para el tratamiento del cáncer, tal como carcinoma de línea media NUT, linfoma de Burkitt, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma, y similares. Los compuestos de derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento se basan en isoquinolinonas y estructuras heterocíclicas relacionadas. Dichas isoquinolinonas y estructuras heterocíclicas relacionadas se sustituyen en la posición 4 con un grupo tal como un arilo, un heteroarilo y similares, y en el átomo de nitrógeno de la isoquinolinona o estructura heterocíclica relacionada con un pequeño grupo alquilo, tal como un grupo metilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1
Figure imgf000002_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N; X7 es C-R7 o N;
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000002_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2-, -Ch(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2 , -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SOaR21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo, -CN o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15.
Una realización proporciona un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica se puede usar como medicamento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (l) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un, una", "y" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y sus equivalentes conocidos para los expertos en la técnica, etc. Cuando se usan intervalos en el presente documento para propiedades físicas, tales como peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, pretenden incluirse todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas de los mismos. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y las expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "tener' o "que incluye") no pretende excluir que en otras realizaciones determinadas, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, procedimiento o proceso o similares, descrita en el presente documento, puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un, una", "y" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y sus equivalentes conocidos para los expertos en la técnica, etc. Cuando se usan intervalos en el presente documento para propiedades físicas, tales como peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, pretenden incluirse todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas de los mismos. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y las expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "tener" o "que incluye") no pretende excluir que en otras realizaciones determinadas, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, procedimiento o proceso o similares, descrita en el presente documento, puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Tal como se usan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los términos siguientes tienen
los significados indicados a continuación.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH2.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15). En determinadas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C13). En determinadas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C4). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C3). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C2). En otras realizaciones, un alquilo comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1-metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1-metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (/sobutilo), 1,1-dimetiletilo (ferc-butilo), 1-pentilo (npentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tO-Ra (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, en el que el alquilo es una cadena de alquilo como se ha definido anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes siguientes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. En determinadas realizaciones, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno o a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C4). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C3). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C2). En otras realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C1). En otras realizaciones, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C3-C5). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquinileno" o "cadena de alquinileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. La cadena de alquinileno se une al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. En determinadas realizaciones, un alquinileno comprende de dos a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C8). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C4). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C3). En otras realizaciones, un alquinileno comprende dos átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C3-C5). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, una cadena alquinileno está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes siguientes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Arilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un sistema aromático de anillos, monocíclico o multicíclico, mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema aromático de anillos, monocíclico o multicíclico, contiene únicamente hidrógeno y carbono, de cinco a dieciocho átomos de carbono, en el que al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillos a partir del cual se derivan los grupos arilo incluye, pero sin limitación, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo en la que Rd es una cadena de alquenileno tal como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, en la que Re es una cadena de alquinileno tal como se ha definido anteriormente. La parte de arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno.
"Aralcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-arilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.
"Carbociclilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático estable, monocíclico o policíclico, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, el cual incluye sistemas de anillo condensados o puenteados, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El carbociclo puede ser saturado, (es decir, que contiene solamente enlaces C-C sencillos) o insaturado (es decir, que contiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces.) Un radical carbociclilo completamente saturado se denomina también "cicloalquilo". Algunos ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado se denomina también "cicloalquenilo". Algunos ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Algunos radicales carbociclilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el término "carbociclilo" pretende incluir radicales carbocicliclo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa. "Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos tal como se ha definido anteriormente.
"Carbociclilalcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-carbociclilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos tal como se ha definido anteriormente.
"Carbociclilalquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo, en la que Rc es una cadena de alquinileno tal como se ha definido anteriormente. La parte carbociclilo del radical carbociclilalquinilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo carbociclilo. En algunas realizaciones el grupo carbociclilo es un grupo cicloalquilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical carbociclilalquinilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para la cadena alquinileno.
Tal como se usa en el presente documento, "bioisóstero de ácido carboxílico" se refiere a un grupo funcional o resto que muestra propiedades físicas, biológicas y/o químicas como un resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen, pero sin limitación,
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y similares.
"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo sustituyentes.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se han definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, tal como se han definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte de alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del o de los anillos. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo tal como se han definido anteriormente, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"W-heterociclilo" o "heterociclilo N-enlazado" se refiere a un radical heterociclilo tal como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical W-heterociclilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de tales radicales W-heterociclilo incluyen, pero sin limitación, 1 -morfolinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.
"C-heterociclilo" o "heterociclilo C-enlazado" se refiere a un radical heterociclilo tal como se ha definido anteriormente, que contiene al menos un heteroátomo y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de tales radicales C-heterociclilo incluyen, pero sin limitación, 2-morfolinilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3-pirrolidinilo y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heterociclilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heterociclilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en el que al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillo condensados o puenteados. El o los heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del o de los anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinnolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metan-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-feniMH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo tal como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -RbS(O)tORa (en el que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra )2 (en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo tal como se ha definido anteriormente, que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo tal como se ha definido anteriormente y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heteroarilo, en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique otra cosa, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos desvelados en el presente documento estén contempladas por la presente divulgación. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces de alqueno y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que la presente divulgación incluya ambos isómeros geométricos E y Z (por ejemplo, cis o trans.) De manera análoga, todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras y todas las formas tautoméricas, pretenden estar incluidas también. La expresión "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace de alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a isómeros estructurales en torno a un anillo central, tales como isómeros orto-, meta- y para- en torno a un anillo de benceno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en la que es posible que un protón se desplace desde un átomo de una molécula hasta otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento pueden, en determinadas realizaciones, existir en forma de tautómeros. En circunstancias en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
Figure imgf000010_0001
"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito a continuación puede suceder o no y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido " significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases. Una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento pretende incluir cualquiera y todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables. Son sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento, sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por tanto, las sales a modo de ejemplo incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. y col., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Pueden prepararse sales de adición de ácidos de compuestos básicos poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con procedimientos y técnicas con las que está familiarizado un experto en la técnica.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilenodianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge y col., citado anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o a un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. También, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
"Profármaco" significa un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiológicas o por solvolisis a un compuesto biológicamente activo descrito en el presente documento. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo a un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis. El compuesto de profármaco, frecuentemente, ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs.
7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam).
Una discusión de profármacos se proporciona en Higuchi, T., y col., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Serie Symposium, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo enlazado covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando se administra dicho profármaco a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, tal como se describen en el presente documento, se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal manera que las modificaciones se escinden, tanto por manipulación rutinaria como in vivo, para dar el compuesto activo precursor. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo libre hidroxi, libre amino o libre mercapto, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos activos y similares.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, están dentro del ámbito de la presente divulgación los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido 13C o 14C.
Los compuestos de la presente divulgación opcionalmente contienen proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar marcados con isótopos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Se contemplan todas las sustituciones isotópicas con 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
En determinadas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento tienen alguno o todos los átomos 1H sustituidos con átomos 2H. En la técnica se conocen los procedimientos de síntesis de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que contienen deuterio e incluyen, únicamente a modo de ejemplo no limitante, los procedimientos sintéticos siguientes.
Los materiales de partida deuterados están disponibles fácilmente y se someten a los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento para proporcionar la síntesis de compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que contienen deuterio. Un gran número de reactivos que contienen deuterio y bloques de construcción están disponibles en el comercio de proveedores de productos químicos, tales como Aldrich Chemical Co.
Los reactivos de transferencia de deuterio adecuados para su uso en reacciones de sustitución nucleófila, tales como yodometano-d3 (CD3 I), están fácilmente disponibles y se pueden emplear para transferir un átomo de carbono sustituido con deuterio en condiciones de reacción de sustitución nucleófila al sustrato de reacción. El uso de CD3 I se ilustra, únicamente a modo de ejemplo, en los esquemas de reacción siguientes.
Figure imgf000011_0001
Los reactivos de transferencia de deuterio, tales como deuteruro de litio y aluminio (LiAlD4), se emplear para transferir deuterio en condiciones reductoras al sustrato de la reacción. El uso de LiAlD4 se ilustra, únicamente a modo de ejemplo, en los esquemas de reacción siguientes.
Figure imgf000012_0001
El gas deuterio y el catalizador de paladio se emplean para reducir enlaces carbono-carbono insaturados y para realizar una sustitución reductora de los enlaces carbono-halógeno del arilo según se ilustra, únicamente a modo de ejemplo, en los esquemas de reacción siguientes.
Figure imgf000012_0002
En una realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen un átomo de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen dos átomos de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen tres átomos de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen cuatro átomos de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen cinco átomos de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen seis átomos de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen más de seis átomos de deuterio. En otra realización, el compuesto desvelado en el presente documento está completamente sustituido con átomos de deuterio y no contiene átomos de hidrógeno 1H no intercambiables. En una realización, el nivel de incorporación del deuterio se determina mediante procedimientos sintéticos en los cuales se usa un componente básico sintético deuterado como material de partida.
Compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
En el presente documento se describen compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que son inhibidores de bromodominio. Estos compuestos, y composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer y de enfermedades neoplásicas. Los compuestos descritos en el presente documento pueden, por lo tanto, ser útiles para tratar el carcinoma de línea media NUT, linfoma de Burkitt, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma, y similares.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000012_0003
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000013_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2-, -Ch(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2 , -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo, -CN o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es CD3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X7 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R7 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es un arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es un alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es un arilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -CON(r 22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000014_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000014_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o-N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo, -CN o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R2 es CD3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X7 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R7 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R6 es un arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R6 es un alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R6 es un arilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -c On (R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que X4 es C-R15 Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que W es -O­ . Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (Ia), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib),
Figure imgf000015_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3;
X5 es C-H;
X6 es C-R6;
X7 es C-R7;
X8 es C-H;
R6 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o halógeno;
RA es
Figure imgf000015_0002
X2 es C-H;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o-N(R22)SO3R21;
X3 es C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;
X4 es C-R15, en el que R15 es hidrógeno o halógeno;
R16 es -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R6 es halógeno y R7 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R6 es hidrógeno y R7 es halógeno. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es -CH2- y Z es -SO2R21 o -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R22 es hidrógeno o metilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace y Z es -N(R22)SO2R21 o -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace y Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es -SO2R21 y R21 es heterociclilo o heterociclilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es - SO2R21 y R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es -SO2R21, R21 es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace y Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R22 es hidrógeno o metilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es -SO2N(R22)2 y al menos un R22 es alquilo, cicloalquilo o aralquilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R21 es heterociclilo o heterociclilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R22 es hidrógeno o metilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que al menos un R22 es alquilo, cicloalquilo o aralquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que alquilo es un alquilo C1-C4. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que el alquilo C1-C4 es un alquilo C1.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R14 es hidrógeno y R15 es hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -S-. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -O-.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -NH- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es un enlace y X es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -NH- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es un enlace y X es cicloalquilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -NH- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es un enlace y X es arilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es -SO2R21, W es -O- y X es arilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es -SO2R21, W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000017_0001
en la que,
R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi, -S-alquilo, cicloalquilalcoxi, heterociclilo, aralcoxi, heteroariloxi, ariloxi, alquiniloxi o -N(H)COalquilo;
RA es
Figure imgf000017_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2 R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2 , -OSO2 N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, heteroarilalquilooxi o alquiniloxi;
R16 es hidrógeno, halógeno, -N(H)COX o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000018_0001
Fórmula (Ila)
en la que,
R2 es CH3 , CH2CH3 , CH2CF3 , CH2F, CHF2, CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi o cicloalquilalcoxi;
RA es
Figure imgf000018_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2 R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2 N(R22)2 o-N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X2 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X3 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X4 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X2 y X3 son N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X6 es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X6 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X5 es C-R5. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X5 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en el que R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -N(R22)SO2 N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X4 es C-R15 Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que el R6 es CD3.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000019_0001
en la que,
R2 es CH3 ;
X6 es C-H;
X5 es C-R5;
R5 es hidrógeno;
R6 es halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000019_0002
X2 es N;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2 R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2 N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N;
X4 es C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R6 es halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R6 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R6 es alquilo C1-C3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R6 es alquilo C1.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -SO2 R21.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -c On (R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R21 es alquilo C1-C2.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es un enlace y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es un enlace y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es un enlace y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que el R6 es CD3.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000020_0001
en la que,
R2 es CH3 , CH2CH3, CH2CF3 , CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3 ;
XI es C-H o N;
el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o nitrógeno;
RA es
Figure imgf000020_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X2 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X3 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X4 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X2 y X3 son N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), que tiene la estructura de la fórmula (IIIa):
Figure imgf000021_0001
Fórmula (IlIa)
en la que,
el anillo B es un anillo de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno;
R23 se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -COR24, -CO2R24, -CONH(R24), -CON(R24)2 o SO2R24 y
cada R24 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que XI es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X i es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIl), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X4 es C-R15. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O-y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000022_0001
Fórmula (IV)
en la que,
Q es N y T es C o, Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno, aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
XI es C-H o N;
RA es
Figure imgf000022_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2 N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2 R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2 , -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X2 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X3 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X4 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X2 y X3 son N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que el compuesto de fórmula (IV) se selecciona entre el grupo:
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que el compuesto de fórmula (IV) tiene la estructura:
Figure imgf000023_0001
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Q es N y T es C. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Q es C y T es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que XI es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X1 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X4 es C-R15. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000023_0002
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000024_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X2 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X3 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X4 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X2 y X3 son N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R2 es CD3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X5 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X6 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X7 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R7 es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R6 es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R6 es un arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R6 es un alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R6 es un arilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -CON(r 22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X4 es C-R15. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000025_0001
Fórmula (VIa)
en la que,
R2 es CH3 o CD3 ;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3 , Cl, F, Br, NH2 , N(CH3)2 , NH(alquilo) o CD3 ;
RA es
Figure imgf000025_0002
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z es -SO2R21;
R14 es hidrógeno, F o Cl;
R16 es -W-X, en la que W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5 , 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en la que Y es -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (Vía), en la que R2 es CD3.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (Víb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000025_0003
Fórmula (Víb)
en la que
R2 es CH3 o CD3 ;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3 , Cl, F, Br, NH2 , N(CH3)2 , NH(alquilo) o CD3 ;
RA es
Figure imgf000026_0001
R13 es -NHSO2R21;
R14 es hidrógeno, F o Cl;
R16 es -W-X, en la que W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5 , 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIb), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIb), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIb), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIb), en la que R2 es CD3.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIc) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
Figure imgf000026_0002
en la que,
R2 es CH3 o CD3 ;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3 , Cl, F, Br, NH2 , N(CH3)2 , NH(alquilo) o CD3 ;
RA es
Figure imgf000026_0003
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z es -SO2R21;
R16 es -W-X, en la que W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5 , 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que Y es -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que R2 es CD3.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VId) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
Figure imgf000027_0001
Fórmula (VId)
en la que,
R2 es CH3 o CD3 ;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3 , Cl, F, Br, NH2 , N(CH3)2 , NH(alquilo) o CD3 ;
RA es
Figure imgf000027_0002
R13 es -NHSO2R21;
R16 es -W-X, en la que W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 , CH(CH3)2 , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5 , 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VId), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VId), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VId), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VId), en la que R2 es CD3.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIe) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
Figure imgf000027_0003
en la que,
R2 es hidrógeno, CH3 o CHF2;
R6 es CH3 , CD3 , ciclopropilo, NH(CH3 ), NH(CH2CH3), F o Cl;
RA es
Figure imgf000027_0004
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -NH- o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21;
R14 es hidrógeno, CH3 o F;
X9 es N o CH;
R16 es -W-X, en la que W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3 , CH2CH2CH3, CH2-(ciclopropilo), CH2CH2CFH2 , 2,4-difluoro(C6H3), 2,3-difluoro(C6H3), 2-cloro-4-fluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4) y 2-cloro(C6H4) y cada R21 se selecciona independientemente entre CH3 , CH2CH3 , CH2CH2CH3 , CH2CH2CHF2, CH2-(ciclopropilo)2 (ciclopropilo) y ciclopropilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que Y es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que Y es -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que X9 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que X9 es CH. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que R2 es hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que R2 es CHF2.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000028_0001
en la que,
R2 es CH3 , CH2CH3 , CH2CF3 , CH2F, CHF2, CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000028_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2 R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2 N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi o, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X2 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X3 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X4 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X2 y X3 son N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X6 es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X6 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X5 es C-R5 Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X5 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en el que R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R6 es heterociclilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R6 es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es-N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X4 es C-R15. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O-y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que el R6 es CD3.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000029_0001
en la que,
R2 es CH3 , CH2CH3 , CH2CF3 , CH2F, CHF2, CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000030_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, -N(R22)COR21 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando R21 y R22 are alquilo, R21 y R22 conectan para formar un anillo y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X2 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X3 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (Vlla), en la que X4 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X2 y X3 are N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X6 es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X6 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X5 es C-R5. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X5 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa, en la que R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R6 es heterociclilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R6 es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R22 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que tanto R21 como R22 son alquilo y conectan para formar un anillo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X4 es C-R15. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que el R6 es CD3.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000031_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N; X7 es C-R7 o N;
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000031_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R2 es CD3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X5 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X6 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X7 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R7 es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R6 es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R6 es un arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R6 es un alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R6 es un arilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -N(R22)SO2 R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X4 es C-R15 Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000032_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N; X7 es C-R7 o N;
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000033_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, -N(R22)COR21 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando R21 y R22 are alquilo, R21 y R22 conectan para formar un anillo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VlIIa), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VlIIa), en la que R2 es CD3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VlIIa), en la que X5 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X6 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X7 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R7 es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R6 es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R6 es un arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R6 es un alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R6 es un arilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R22 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que tanto R21 como R22 son alquilo y conectan para formar un anillo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X4 es C-R15. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000034_0001
Fórmula (IX)
en la que,
Q es N y T es C o, Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno, aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000034_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2 R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2 N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X2 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X3 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X4 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X2 y X3 son N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que el compuesto de fórmula (IX) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000035_0001
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Q es N y T es C. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Q es C y T es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X1 es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X1 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -SO2 R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -N(R22)CO2 R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que R21 es alquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X4 es C-R15 Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000035_0002
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000036_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R2 es CD3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X5 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X6 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X7 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XI I), en la que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R7 es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R6 es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R6 es un arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R6 es un alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R6 es un arilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que W es -O-y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000037_0001
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000037_0002
y X2 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000037_0003
y X2 es C-R12.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000037_0004
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000037_0005
y X4 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000038_0001
y X4 es C-R14
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000038_0002
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000038_0003
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 ;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u opcionalmente, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R2 es CD3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X5 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X6 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X7 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R7 es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R6 es un heteroarilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R6 es un arilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R6 es un alquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R6 es un arilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que Z es -SO2R21.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R5 y R8son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000039_0001
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3 , CH2CF3 , CH2F, CHF2, CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2 , alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 ;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u opcionalmente, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X6 es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X6 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X5 es C-R5 Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X5 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en el que R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R6 es heterociclilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R6 es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que Z es -SO2 N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es - O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que el R6 es CD3.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000040_0001
en la que,
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre; R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3 , CH2CF3 , CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000041_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X2 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X3 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X4 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X2 y X3 son N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que el compuesto de fórmula (XV) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000041_0002
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2 , -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que el compuesto de fórmula (XV) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000041_0003
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2 , -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que el compuesto de fórmula (XV) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000042_0001
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4 , -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2 , -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X1 es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X1 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es -SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es -SO2 N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es - N(R22)SO2N(R22)2 Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que R21 es alquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X3 es C-R14. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X4 es C-R15. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000042_0002
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona
independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona
independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona
independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000043_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando
X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo,
alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X2 es N. Otra
realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X3 es N. Otra
realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X4 es N. Otra
realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X2 y X3 son N. Otra
realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X2 es C-R12, X3 es
C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R2 es CH3.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R2 es CD3.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X5 es N. Otra
realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), realización que no
Figure imgf000043_0002
parte de la invención
Figure imgf000043_0003
proporciona un compuesto de fórmula (XVI), realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que ninguno de X5, X7 o X8 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que
R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R5, R6, R7 y R8 son
hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R7
es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la
que R6 es un halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI),
en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula
(XVI), en la que R6 es un arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula
(XVI), en la que R6 es un alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula
(XVI), en la que R6 es un arilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Y es un enlace.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es -SO2R21.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que
Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la
que Z es - N(R22)SO2N(R22)2 Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula
(XVI), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X4 es C-R15 Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000044_0001
en la que,
R2 es CH3 , CH2CH3 , CH2CF3 , CH2F, CHF2, CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000044_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000045_0001
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000045_0002
y X2 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000045_0003
y X2 es C-R12
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000045_0004
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000045_0005
y X4 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000045_0006
y X4 es C-R14.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X6 es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X6 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X5 es C-R5. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X5 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en el que R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R6 es heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R6 es cicloalquilalquinMo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -SO2 R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R21 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que el R6 es CD3.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000046_0001
Fórmula (XVIII)
en la que
R2 es CH3 , CH2CH3 , CH2CF3 , CH2F, CHF2, CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o nitrógeno;
RA es
Figure imgf000046_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2 R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2 N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterocicMialquiio, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000047_0001
en la que,
Q es N y T es C o, Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno, aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000047_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2 R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2 N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X2 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X4 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X2 es C-R12. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X4 es C-R14.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que el compuesto de fórmula (XIX) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000048_0001
C. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Q es C y T es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X1 es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X1 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -SO2 R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que R21 es alquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000048_0002
en la que,
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000048_0003
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SOaR21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X2 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X4 es N. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X2 es C-R12. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X4 es C-R14.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que el compuesto de fórmula (XX) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000049_0001
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4 , -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2 , -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que el compuesto de fórmula (XX) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000049_0002
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que el compuesto de fórmula (XX) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000049_0003
y
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
O tra re a liz a c ió n q u e n o e s p a rte d e la in v e n c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to d e fó rm u la (X X ), e n la q u e R 2 e s C H 3. O tra re a liz a c ió n q u e n o e s p a rte d e la in v e n c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to d e fó rm u la (X X ), e n la q u e X1 e s C -H . O tra re a liz a c ió n q u e no e s p a rte d e la in v e n c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to d e fó rm u la (X X ), en la q u e X1 e s N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Y es un enlace. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -SO2 R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que R21 es alquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000050_0001
en la que,
R2 es CH3 , CH2CH3 , CH2CF3 , CH2F, CHF2, CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o nitrógeno;
RA es
Figure imgf000050_0002
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquil C1-C4 )-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 ;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u opcionalmente, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000051_0001
en la que,
Q es N y T es C o, Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno, aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000051_0002
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 ;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u opcionalmente, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que el compuesto de fórmula (XXII) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000051_0003
O tra re a liz a c ió n q u e n o e s p a rte d e la in v e n c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to d e fó rm u la (X X II) , en la q u e Q e s N y T e s C. O tra re a liz a c ió n q u e n o e s p a rte d e la in v e n c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to d e fó rm u la (X X II) , en la q u e Q e s C y T e s N. O tra re a liz a c ió n q u e n o e s p a rte d e la in v e n c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to d e fó rm u la (X X II) , en la q u e R 2 e s CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que X1 es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que X1 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que Z es -SO2 R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que R21 es alquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que W es -O-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXI I), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000052_0001
Fórmula (XXIII)
en la que,
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000052_0002
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 ;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u opcionalmente, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000053_0001
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4 , -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2 , -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que el compuesto de fórmula (XXIII) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000053_0002
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4 , -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2 , -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que el compuesto de fórmula (XXIII) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000053_0003
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4 , -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2 , -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que R2 es CH3. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X1 es C-H. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X1 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que Z es - SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que R21 es alquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -NH-. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000054_0001
en la que,
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2 N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2 R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2 , -OSO2N(R22)2 , -N(R22)SO3R21 o -N(R22)2 ;
R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;
R15 es halógeno o U-V, en la que U es un enlace, -O- o -CH2- y V es -CN, alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R16 es hidrógeno;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
RB es
Figure imgf000054_0002
en la que
R2 es CH3 ;
X5 es C-H;
X6 es C-R6;
X7 es C-R7;
X8 es C-H;
R6 es hidrógeno o halógeno;
R7 es hidrógeno o halógeno; o
RB es
Figure imgf000054_0003
en la que
R2 es CH3 ;
X6 es C-H;
X5 es C-R5;
R5 es hidrógeno o halógeno;
R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; o
RB es
Figure imgf000055_0001
en la que
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre;
R2 es CH3 y
X1 es C-H.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es un enlace.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -SO2R21, -N(R22)SO2R21 o -N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -SO2R21 o -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -SO2R21.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R21 es heterociclilo o heterociclilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R21 es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C4.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R22 es alquilo, cicloalquilo o aralquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R22 es hidrógeno o metilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R14 es hidrógeno.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que U es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que U es -O-.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que U es -CH2-.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es aralquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es heterociclilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es heteroarilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es heteroarilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es alquinilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es un enlace, Z es -N(R22)SO2R21, U es -O- y V es arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es un enlace, Z es - SO2R21, U es -O- y V es arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RB es
Figure imgf000056_0001
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es halógeno y R7 es hidrógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno y R7 es halógeno. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RB es
Figure imgf000056_0002
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es hidrógeno y R6 es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es metilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RB es
Figure imgf000056_0003
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene un oxígeno.
Una realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000057_0001
Fórmula (XXV)
en la que,
el anillo B es un anillo carbociclilo, no aromático, de 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X3 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000057_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 , -N(R22)SO2N(R22)2 , -CON(R22)2 , -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un anillo carbociclilo, no aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un anillo carbociclilo, no aromático, de 6 miembros, opcionalmente sustituido. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un anillo carbociclilo, no aromático, de 7 miembros, opcionalmente sustituido.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es CH3.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X3 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X3 es N.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es un -CH2-.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -N(R22)SO2R21.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -COn (R22)2. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es - N(R22)CON(R22)2.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R21 es alquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X4 es C-R15 Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -NH-.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es alquilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es cicloalquilalquilo.
Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización que no es parte de la invención proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido desvelado en el presente documento tiene la estructura proporcionada en la tabla 1.
TABLA 1
Figure imgf000059_0001
continuación
Figure imgf000060_0001
continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido desvelado en el presente documento tiene la estructura proporcionada en la tabla 2.
TABLA 2
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Ċ
continuación
Figure imgf000145_0001
Ċ
continuación
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Ċ
continuación
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Ċ
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Ċ
continuación
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Ċ
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Ċ
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Ċ
continuación
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Ċ
continuación
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Ċ
continuación
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Ċ
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Ċ
continuación
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Ċ
continuación
Figure imgf000157_0001
Ċ
continuación
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Ċ
continuación
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Ċ
continuación
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Ċ
continuación
Figure imgf000161_0001
Ċ
continuación
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Ċ
continuación
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Ċ
continuación
Figure imgf000164_0001
Ċ
continuación
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Ċ
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Ċ
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Ċ
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Ċ
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Ċ
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Figure imgf000172_0001
Ċ
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Figure imgf000173_0001
Ċ
continuación
Figure imgf000174_0001
continuación
Figure imgf000175_0001
Preparación de compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
Los compuestos utilizados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas para los expertos en esta técnica, partiendo de productos químicos disponibles en el mercado y/o a partir de compuestos descritos en la literatura química. Se obtienen "productos químicos disponibles en el mercado" de proveedores comerciales convencionales, incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, R.U.), Avocado Research (Lancashire, R.U.), b Dh Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, R.U.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, R.U), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, R.U.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, R.U.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
A través de diversos libros de referencia y bases de datos se identifican procedimientos conocidos por un experto habitual en la técnica. Algunos libros de referencia adecuados y tratados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler y col., "Organic Functional Group Preparations", 2a ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterociclic Chemistry", 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Algunos libros de referencia adecuados y tratados adicionales que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición, revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Enciclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
También pueden identificarse reactivos específicos y análogos a través de los índices de productos químicos conocidos preparados mediante el Servicio de Resúmenes Químicos (Chemical Abstract Service) de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos on -lin e (se puede contactar con la American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que son conocidos pero que no están disponibles en el mercado en catálogos pueden ser preparados por empresas de síntesis químicas personalizadas, en las que la mayoría de las casas de suministros químicos habituales (por ejemplo, los enumerados anteriormente) proporcionan servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Los procedimientos generales para la síntesis de derivados heterocíclicos sustituidos se proporcionan en, pero no se limitan a, las referencias siguientes: documento WO 2009/158396; documento WO 2005/63768; documento WO 2006/112666; Briet y col., Tetrahedron (2002), 58(29), 5761-5766; documento WO 2008/77550; documento WO 2008/77551; documento WO 2008/77556; documento WO 2007/12421; documento WO 2007/12422; documento US 2007/99911; documento WO 2008/77550; Havera y col., J. Med. Chem. (1999), 42, 3860-3873; documento WO 2004/29051 y documento US 2009/0054434. Se encuentran más ejemplos de síntesis de derivados heterocíclicos sustituidos en las referencias siguientes: documento WO 2012/171337; documento WO 2011/044157; documento WO 2009/097567; documento WO 2005/030791; documento EP 203216; Becknell y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(23), 7076-7080; Svechkarev y col., Visnik Kharkivs'kogo Natsional'nogo Universitetu im. V. N. Karazina (2007), 770, 201-207; Coskun y col., Synthetic Communications (2005), 35(18), 2435-2443; Álvarez y col., Science of Synthesis (2005), 15, 839-906; Kihara y col., Heterocicles (2000), 53(2), 359-372; Couture y col., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (7), 789-794; Kihara y col., Heterocicles (1998), 48(12), 2473-2476; Couture y col., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; Couturre y col., Tetrahedron Letters (1996), 37(21), 3697-3700; Natsugari y col., Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(16), 3106­ 20; Moehrle y col., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania) (1988), 321(10), 759-64; Gore y col., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1988), (3), 481-3; Narasimhan y col., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), (3), 191-2; Henry y col., Journal of Organic Chemistry (1975), 40(12), 1760-6; Berti, Gazzetta Chimica Italiana (1960), 90, 559-72; Berti y col., Annali di Chimica (Roma, Italia) (1959), 49, 2110-23; Berti y col., Annali di Chimica (Roma, Italia) (1959), 49, 1253-68; documento WO 2012/000595; Couture y col., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; documento WO 2010/069504; documento WO 2010/069504; documento WO 2006/030032; documento WO 2005/095384; documento US 2005/0222159; documento WO 2013/064984; Mishra y col., European Journal of Organic Chemistry (2013), 2013(4), 693-700; Vachhani y col., Tetrahedron (2013), 69(1), 359-365; Xie y col., European Journal of Medicinal Chemistry (2010), 45(1), 210-218; Mukaiyama y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15(2), 868-885; documento j P 2005/089352; Wang y col., Molecules (2004), 9(7), 574-582; documento WO 2000/023487; documento US 2006/0287341; CN 103183675; Hares y col., Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences (1991), 32(1-2), 303-14; documento DE 2356005; documento d E 2133898; documento DE 2133998; documento US 3816422; documento DE 2011970 y Staehle y col., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1973), (8), 1275-81.
En algunas realizaciones, los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos desvelados en el presente documento se preparan mediante rutas sintéticas generales descritas a continuación en los esquemas 1-6. Estos esquemas pretender servir de ejemplo a un experto en la técnica y no son limitantes. Procedimientos adicionales para la síntesis de compuestos derivados de heterocíclicos sustituidos desvelados en el presente documento están disponibles fácilmente para un experto en la técnica.
Esquema 1
Figure imgf000176_0001
En el esquema 1 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I). La 6-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (1-1) se somete a una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio para proporcionar la isoquinolinona 1-2. La bromación en condiciones ácidas proporciona el compuesto 1-3. Una reacción adicional de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con un ácido borónico o un éster, proporciona la isoquinolinona 1-4. Como alternativa, el acoplamiento cruzado catalizado por paladio del compuesto 1-3 con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano en las condiciones descritas por Miyaura (Ishiyama y col., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) proporciona el éster de boro 1-5. Una reacción adicional de acoplamiento cruzado catalizada por paladio del compuesto 1-5 con un haluro adecuado proporciona la isoquinolinona 1-6.
Esquema 2
Figure imgf000177_0001
En el esquema 2 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I). La 6-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (2-1) se somete a una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano para proporcionar éster de boro 2-2. Una reacción adicional de acoplamiento cruzado catalizada por palacio del compuesto 2-2 con un haluro adecuado proporciona el compuesto 2-3. La bromación en condiciones ácidas proporciona el compuesto 2-4. Una reacción adicional de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con un ácido borónico o un éster, proporciona la isoquinolinona 2-5.
Esquema 3
Figure imgf000177_0002
En el esquema 3 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (II). El derivado de 5-bromopiridin-2-ol (3-1) se somete a alquilación con yoduro de metilo en condiciones básicas para proporcionar el derivado de 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (3-2) relacionado. Una reacción adicional de acoplamiento cruzado catalizada por palacio del compuesto 3-2 con un haluro adecuado proporciona el compuesto 3-3.
Esquema 4
Figure imgf000178_0001
En el esquema 4 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (II). Se usa el derivado de 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 4-1 como material de partida para diversas rutas. En una ruta, el compuesto 4-1 se somete directamente a una reacción de acoplamiento cruzada catalizada por paladio para proporcionar la piridona 4-3. El grupo amino del compuesto 4-3 se somete a una aminación reductora con un aldehído y un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, para proporcionar el compuesto derivado de amino sustituido 4-7. Una segunda ruta que implica alquilación selectiva del grupo amino del compuesto 4-1 comienza con la protección del grupo amino como el BOC carbamato. La alquilación del carbamato en condiciones básicas seguido de la eliminación del BOC carbamato en condiciones ácidas proporciona el compuesto de amina secundaria 4-5. El tratamiento de 4-5 con un haluro adecuado en condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio proporciona el compuesto 4­ 6.
Esquema 5
Figure imgf000178_0002
En el esquema 5 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (IV). La 5-bromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (5-1) se somete a una reacción de anulación del imidazol mediante tratamiento con tosilmetilsocianuro (TosMIC) en condiciones básicas (Hoogenboom y col., Organic Syntheses, Coll. vol. 6, pág. 987 (1988)) para proporcionar 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (5-2). La reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio del compuesto 5-2 con un haluro apropiado proporciona el compuesto 5-3.
Esquema 6
Figure imgf000179_0001
En el esquema 6 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III). El 2,6-naftiridin-l-ol (6­ 1) se somete a alquilación con yoduro de metilo en condiciones básicas para proporcionar 2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (6-2). La cloración de 6-2 con N-clorosuccinimida proporciona el compuesto de cloro 6-3. El tratamiento de 6-3 en condiciones da acoplamiento cruzado catalizado por paladio con un haluro apropiado proporciona el compuesto 6-4. La reducción selectiva del derivado de 2,6-naftiridinona proporciona el derivado de 5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1(2H)-ona 6-5.
En cada uno de los procedimientos de reacción o esquemas anteriores, los diversos sustituyentes se pueden seleccionar de entre los diversos sustituyentes que se enseñan por otra parte en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
En determinadas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento se administra en forma de un compuesto químico puro. En otras realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en el presente documento se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento como excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado basándose en la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar tal como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El(los) vehículo(s) (o excipiente(s)) es(son) aceptable(s) o adecuado(s) si el vehículo es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (la) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (IIb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) o (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId) o (VIe) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VII) o (VIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VIII) o (VIIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XIX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5 % o menos de aproximadamente el 1 % o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas orgánicas pequeñas, tales como contaminantes intermedios o subproductos que se crean, por ejemplo, en uno o más de las etapas de un procedimiento de síntesis.
Las formas de dosificación orales adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, bolsitas o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa o de otro material adecuado fácil de disolver en el tracto digestivo. Se usan vehículos sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclicos sustituido tal como se describe en el presente documento puede diferir, dependiendo del estado del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, la etapa de la enfermedad, el estado de salud general, la edad y otros factores que una persona experta en la técnica médica utilizará para determinar la dosis.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de una manera apropiada para la enfermedad que se va a tratar (o prevenir) según lo determinen los expertos en las técnicas médicas. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas serán determinadas por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el procedimiento de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan el o las composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes o una supervivencia sin enfermedad y/o global más larga o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente se pueden determinar utilizando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen de sangre del paciente.
Las dosis orales habitualmente varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces o más, al día.
Inhibición de bromodominio
La cromatina es el complejo de ADN y proteína que forma los cromosomas. Las histonas son el componente proteico principal de la cromatina, y actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por las modificaciones covalentes de las proteínas histonas y por las proteínas de unión no histonas. Se conocen varias clases de enzimas que modifican las histonas en diversos sitios.
La epigenética es el estudio de los cambios heredables en la expresión génica causados por mecanismos distintos de la secuencia de ADN subyacente. Los mecanismos moleculares que juegan un papel en la regulación epigenética incluyen la metilación del ADN y las modificaciones de la cromatina/histona.
Los genomas de organismos eucariotas se encuentran altamente organizados dentro del núcleo de la célula. Se requiere una tremenda compactación para empaquetar los 3 mil millones de nucleótidos del genoma humano en el núcleo de una célula.
Las histonas son los componentes proteicos principales de la cromatina. Hay un total de seis clases de histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5) organizadas en dos clases: histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4) e histonas enlazadoras (H1 y H5). La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, que consiste en unos 147 pares de bases de ADN envueltos alrededor del núcleo del octámero de histona, que consiste en dos copias de cada una de las histonas centrales H2A, H2B, H3 y H4.
Las unidades básicas de nucleosomas se organizan y condensan aún más mediante la agregación y plegamiento de nucleosomas para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Una gama de diferentes estados de condensación son posibles, y lo apretado de la estructura de cromatina varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular.
La estructura de la cromatina juega un papel importante en la regulación de la transcripción génica, que no puede ocurrir eficazmente a partir de la cromatina altamente condensada. La estructura de la cromatina está controlada por una serie de modificaciones postraduccionales a las proteínas histonas, especialmente las histonas H3 y H4, y más comúnmente dentro de las colas de histonas que se extienden más allá de la estructura del nucleosoma central. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ribosilación, sumoilación, ubiquitinación, citrulinación, desiminación y biotinilación. El núcleo de las histonas H2A y H3 también se puede modificar. Las modificaciones de histonas son parte integral de diversos procesos biológicos tales como la regulación génica, la reparación del ADN y la condensación cromosómica.
A ce tila c ió n de h is to n a s y b ro m o d o m in io s
La acetilación de histonas se asocia generalmente a la activación de la transcripción génica, ya que se sabe que la modificación pierde la interacción del ADN y el octámero de histona al cambiar la electrostática. Además de este cambio físico, se sabe que proteínas específicas se unen a restos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son dominios distintos pequeños (~ 110 aminoácidos) dentro de las proteínas que se sabe que se unen comúnmente a los residuos de lisina acetilados, pero no exclusivamente, en el entorno de las histonas. Se sabe que alrededor de 50 proteínas contienen bromodominios, y tienen una variedad de funciones dentro de la célula.
La familia BET de proteínas que contienen bromodominios comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-T) que contienen bromodominios en tándem capaces de unirse a dos restos de lisina acetilados en estrecha proximidad, aumentando la especificidad de la interacción.
Las proteínas que contienen bromodominios que reconocen lisinas acetiladas en las histonas (como las proteínas BET y las proteínas no BET) se han implicado en la enfermedad proliferativa. Los ratones con genes inactivados BRD4 mueren poco después de la implantación y están comprometidos en su capacidad para mantener una masa celular interna, y los heterocigotos muestran defectos de crecimiento pre y posnatales asociados con tasas de proliferación reducidas. BRD4 regula los genes expresados durante M/GI, incluidos los genes asociados con el crecimiento, y permanece unido a la cromatina durante todo el ciclo celular (Dey y col. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909). BRd 4 también se asocia físicamente con Mediator y P-TEFb (CDK9/ciclina Tl) para facilitar la elongación transcripcional (Yang, y col. (2005) Oncogene 24:1653-1662; Yang, y col. (2005) Mol. Cell 19:535-545). CDK9 es una diana válida en leucemia linfocítica crónica (LLC) y está relacionada con la transcripción dependiente de c-Myc (Phelps, y col. Blood 113:2637-2645; Rahl y col. (2010) Cell 141:432-445).
BRD4 se transloca a la proteína NUT en pacientes con carcinoma letal de línea media, una forma agresiva de carcinoma escamoso humano (French y col. (2001) Am. J. Pathol. 159:1987-1992; French y col. (2003) Cancer Res.
63:304-307). El análisis in v itro con ARNi respalda el papel causal de BRD4 en esta translocación cromosómica recurrente t(15;19). También, se ha descubierto que la inhibición de los bromodominios BRD4 da como resultado la detención/diferenciación de las líneas celulares BRD4-NUT in v itro e in v ivo (Filippakopoulos y col. "Inhibición selectiva de los Bromodominios BET" Nature (publicado en línea el 24 de septiembre de 2010)).
Las proteínas que contienen bromodominio (tales como las proteínas BET) también se han implicado en enfermedades inflamatorias. Las proteínas BET (por ejemplo, BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) regulan el ensamblaje de complejos de cromatina dependientes de acetilación de histonas que controlan la expresión de genes inflamatorios (Hargreaves y col. (2009) Cell 138:129-145; LeRoy y col. (2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang y col. (2005) Mol. Cell 19:523-534; Yang, y col. (2005) Mol. Cell 19:535-545). Los genes inflamatorios clave (genes de respuesta secundaria) están regulados negativamente por la inhibición del bromodominio de la subfamilia BET, y los genes que no responden (genes de respuesta primaria) están preparados para la transcripción. La inhibición del bromodominio BET protege contra el choque endotóxico inducido por LPS y la sepsis inducida por bacterias in v ivo (Nicodeme y col. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic", Nature (publicado en línea el miércoles, 10 de noviembre de 2010)).
También se ha descubierto que las proteínas que contienen bromodominio (como las proteínas BET) desempeñan un papel en la infección vírica. Por ejemplo, BRD4 está implicado en la fase primaria de la infección por el virus del papiloma humano (VPH), en el que el genoma vírico se mantiene en un episoma extracromosómico en epitelios basales. En algunas cepas del VPH, la unión de BRD4 a la proteína E2 del VPH funciona para unir el genoma viral a los cromosomas. E2 es crítico tanto para la represión de E6/E7 como para la activación de los genes víricos del VPH. La interrupción de BRD4 o la interacción BRD4-E2 bloquea la activación del gen dependiente de E2. BRD4 también funciona para unir otras clases de genomas víricos para alojar la cromatina (por ejemplo, virus del herpes, virus de Epstein-Barr).
También se ha descubierto que las proteínas que contienen bromodominio se unen a restos de lisina acetilados en proteínas distintas de las histonas. Por ejemplo, el bromodominio del coactivador transcripcional de la proteína de unión a CREB (CBP) permite el reconocimiento de p53 con Lys382 acetilada. La interacción entre el bromodominio y el acetil-p53 sigue el daño del ADN y promueve la activación transcripcional inducida por p53 del inhibidor de CDK p21 y la detención del ciclo celular.
Otra nueva proteína que contiene bromodominio es BAZ2B, cuya función biológica se cree que funciona de manera similar a ACF1, el ortólogo de BAZ2B de Drosophila. Los complejos de ACF juegan un papel en el establecimiento de un espaciado regular de nucleosomas durante el ensamblaje de la cromatina e influyen en diferentes resultados de remodelación en los loci diana.
Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene un bromodominio a un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIb). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (III) o (IIIa). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (IV). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (V). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId) o (VIe). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (VII) o (VIIa). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (VIII) o (VIIIa). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (IX). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIV). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XV). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVI). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVIII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIX). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XX). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXI). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXIII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXIV). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXV).
Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIb). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (III) o (IIIa). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (IV). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (V). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId) o (VIe). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (VII) o (VIIa). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (VIII) o (VIIIa). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (IX). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIV). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de
Fórmula (XV). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVI). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVIII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIX). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XX). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXI). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXIII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXIV). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXV).
Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000183_0001
Fórmula (X)
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N;
X7 es C-R7 o N;
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo y
RA es un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
Otra realización proporciona el procedimiento para regular la transcripción génica en una célula, en el que el compuesto de fórmula (X) tiene la estructura en la que RA es un grupo fenilo sustituido.
Otra realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (X). Otra realización proporciona el procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína, en el que el compuesto de fórmula (X) tiene la estructura en la que RA es un grupo fenilo sustituido.
Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000184_0001
Fórmula (XI)
en la que,
R2 es CH3 , CH2CH3 , CH2CF3 , CH2F, CHF2 , CF3 , CH2D, CHD2 o CD3;
X3 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X3 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X3 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi o cicloalquilalcoxi y
RA es un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
Otra realización proporciona el procedimiento para regular la transcripción génica en una célula, en el que el compuesto de fórmula (XI) tiene la estructura en la que RA es un grupo fenilo sustituido.
Otra realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XI). Otra realización proporciona el procedimiento de inhibición del reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína, en la que el compuesto de Fórmula (XI) tiene la estructura en la que RA es un grupo fenilo sustituido.
Procedimientos de tratamiento
Los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento son generalmente útiles para la inhibición de la actividad de una o más proteínas implicadas en la regulación epigenética. Por lo tanto, una realización proporciona un procedimiento para modular la regulación epigenética mediada por una o más proteínas que contienen motivos de reconocimiento de acetil-lisina, también conocidos como bromodominios (por ejemplo, proteínas BET, tales como BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT, y proteínas no BET, tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o BRPF1), administrando un compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos tal como se describen en el presente documento son capaces de inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), proteínas no BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o BRPF1) o un mutante de las mismas, en una muestra biológica de manera útil para una variedad de fines que son conocidos por un experto en la materia. Los ejemplos de tales fines incluyen, aunque sin limitación, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
En algunas realizaciones se proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), proteínas no BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o Br PF1) o un mutante de las mismas, en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento, o una composición que comprende dicho compuesto.
En algunas realizaciones se proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), proteínas no BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, fA lZ, TAF1 y/o BRPF1) o un mutante de las mismas, en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la proteína que contiene bromodominio es una proteína BET. En algunas realizaciones, la proteína BET es BRD4.
En algunas realizaciones se proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), proteínas no BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, Fa Lz , TAF1 y/o BRPF1) o un mutante de las mismas, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la proteína que contiene bromodominio es una proteína BET. En algunas realizaciones, la proteína BET es BRD4.
Las enfermedades y afecciones tratables según los procedimientos de la presente invención incluyen cáncer, enfermedades neoplásicas y otros trastornos proliferativos. Por lo tanto, un aspecto es un procedimiento de tratamiento de un sujeto que tiene cáncer, una enfermedad neoplásica y otro trastorno proliferativo, comprendiendo el procedimiento la administración de un compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento al sujeto. En una realización, un paciente humano se trata con un compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que dicho compuesto está presente en una cantidad para inhibir de manera medible la actividad de la proteína que contiene el bromodominio (tal como BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT) en el paciente.
La invención proporciona además un procedimiento para tratar un sujeto, tal como un ser humano, que padece cáncer, una enfermedad neoplásica y otro trastorno proliferativo. El procedimiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos derivados heterocíclicos sustituidos tal como se describe en el presente documento, que funcionan inhibiendo un bromodominio y, en general, modulando la expresión génica, para inducir diversos efectos celulares, en particular, la inducción o represión de la expresión génica, la detención de la proliferación celular, la inducción de la diferenciación celular y/o la inducción de la apoptosis.
La invención proporciona además un procedimiento terapéutico para modular la metilación de proteínas, la expresión génica, la proliferación celular, la diferenciación celular y/o la apoptosis in v ivo en afecciones, dolencias, trastornos o enfermedades desveladas en el presente documento, en particular cáncer, enfermedad inflamatoria y/o enfermedad vírica que comprende administrar a un sujeto que necesita dicha terapia una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos derivados heterocíclicos sustituidos tal como se describe en el presente documento.
La invención proporciona además un procedimiento para regular la actividad del promotor endógeno o heterólogo poniendo en contacto una célula con un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento.
La invención se refiere además a un procedimiento para tratar o mejorar el cáncer, la enfermedad neoplásica u otro trastorno proliferativo mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento, a un mamífero, en particular, a un ser humano, que necesite dicho tratamiento. En algunos aspectos de la invención, la enfermedad a tratar por los procedimientos de la presente invención es cáncer.
En ciertas realizaciones, el cáncer es carcinoma de línea media NUT, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma. En otra realización, el cáncer es el linfoma de Burkitt.
Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (III) o (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId), o (VIe), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (VII) o (VIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (VIII), o (VIIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XIV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XVI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XVII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XVIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XXII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XXIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XXIV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XXV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otras realizaciones y usos serán evidentes para un experto en la materia a la luz de las presentes divulgaciones. Los siguientes ejemplos se proporcionan simplemente como ilustrativos de diversas realizaciones y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
I. Síntesis química
A menos que se indique otra cosa, los reactivos y disolventes se utilizaron según se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y objetos de cristal secados al horno para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. Se realizaron cromatografía en columna y cromatografía de capa fina (CCF) sobre gel de sílice a menos que se indique otra cosa. Los espectros se dan en ppm (8) y las constantes de acoplamiento (J) se indican en Hertz. Para espectros de RMN 1H, el pico de disolvente se usó como pico de referencia.
El ejemplo químico 1 es 2-metil-4-fenilisoquinolin-1-ona que se adquirió de un proveedor comercial.
Ejemplo 2: 4-(3-metoxifenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Una mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,42 mmol) y ácido (3-metoxifenil)borónico (70 mg, 0,46 mmol), PPh3 (66 mg, 0,25 mmol), Na2CÜ3 (133 mg, 1,26 mmol) y Pd(dppf)Ch (62 mg, 0,084 mmol) en dioxano (2,5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó durante una noche a 90 °C. El tratamiento de extracción con acetato de etilo seguido de CCF preparativa (PE:EA=1:1) dio el compuesto del título (18 mg, 0,07 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 17 %. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 88,30 (d, 1H, J=7,68), 7,68 (t, 1H, J=7,56), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,40 (t, 1H, J= 7,44), 6,97-7,00 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). MS (m/z, intensidad relativa): 266 (M+, 1).
Los ejemplos 3-14 en la tabla 3 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 2.
Tabla 3
Figure imgf000187_0001
(continuación)
Figure imgf000188_0001
Ejemplo 15: N-bencil-2-metoxi-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000189_0001
Durante aproximadamente 3 min, se burbujeó N2 a través de la mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (56 mg, 0,24 mmol), ácido [3-(bencilsulfamoil)-4-metoxifenil]borónico (83 mg, 0,26 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (0,375 ml) y Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,001 mmol) en dioxano (1,5 ml) que después se sometió a calentamiento por microondas a 120 °C durante 1 h y después se filtró a través de un lecho de Na2SO4 anhidro usando acetato de etilo para transferir y aclarar. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 0-60 % en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrática al 60 % dio el compuesto del título (60 mg, 0,14 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 83,57 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 4,11 (d, J = 6,32 Hz, 2 H), 7,16 -7,23 (m, 6 H), 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,72 - 7,77 (m, 1 H), 7,94 (t, J = 6,32 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 7,33 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 435.
Los ejemplos 16-17 en la tabla 4 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 15.
Tabla 4
Figure imgf000189_0003
Ejemplo 18: N-bencil-2-metoxi-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)benzamida
Etapa 1: N-bencil-5-bromo-2-metoxibenzamida
Figure imgf000189_0002
A una mezcla enfriada en un baño de hielo de ácido 5-bromo-2-metoxibenzoico (439 mg, 1,9 mmol) en 1:1 CH2Cl2 :DMF (4 ml) se le añadió bencilamina (0,228 ml, 2,1 mmol), EDCI (438 mg, 2,3 mmol), HOBt (311 mg, 2,3 mmol) y NEtiPr2 (0,496 ml, 2,85mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. El tratamiento de extracción con acetato de etilo, el lavado con NaHCO3 acuoso saturado, H2O, KHSO4 acuoso saturado y salmuera, dieron el compuesto del título (550 mg) después del aislamiento, que se llevó a cabo sin purificación. CLEM (M+H)+320, 322.
Etapa 2: N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Figure imgf000190_0001
Durante aproximadamente 3 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla del compuesto del título de N-bencil-5-bromo-2-metoxibenzamida (174 mg, 0,54 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (166mg, 0,65mmol), acetato potásico (159mg, 1,62mmol) y Pd(dppf)Cl2 (20mg, 0,03mmol) en DMF anhidra (4,2 ml). Después de calentar a 90 °C durante aproximadamente 2 h en atmósfera de N2, la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 0-40 % en hexano durante 7 min y continuando con EA isocrática al 40 % dio el compuesto del título (138 mg, 0,38 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 70 %. CLEM (M+H)+ 368.
Etapa 3: N-bencil-2-metoxi-5-(2-metil-1 -oxoisoquinolin-4-il)benzamida
Figure imgf000190_0002
Durante aproximadamente 3min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (51 mg, 0,14 mmol), 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (30mg, 0,13 mmol), K3 PO4 acuoso 1 M (0,3 ml) y Pd(dppf)Cl2 (10mg, 0,013 mmol) en dioxano (1,15 ml) que se sometió a calentamiento por microondas a 100°C durante 1 h. El tratamiento similar al del ejemplo 15 y purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 5-50 % en hexano durante 4 min y continuando con EA isocrática al 50 % dieron el compuesto del título (37 mg, 0,14 mmol) en forma de un sólido de color castaño con un rendimiento del 71 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 63,57 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,52 (d, J = 6,06 Hz, 2 H), 7,21 - 7,37 (m, 6 H), 7,47 - 7,51 (m, 2 H), 7,56 (td, J = 5,37, 2,15 Hz, 2 H), 7,68 - 7,73 (m, 1 H), 7,79 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,79 (t, J = 6,06 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 399.
Los ejemplos 19-31 en la tabla 5 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3. Para los ejemplos 20-26 la temperatura de microondas se elevó a 120 °C. Se prepararon los clorhidratos de anilina tratando la anilina con HCl anhidro en metanol como etapa final.
Tabla 5
Figure imgf000191_0001
continuación
Figure imgf000192_0002
Ejemplo 32: clorhidrato de 2-metil-4-[3-(metilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000192_0001
Al compuesto del título del ejemplo 31 (48 mg, 0,13 mmol) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml). Después de agitar aproximadamente 1 h, los componentes volátiles se eliminaron al vacío. Se añadió hexano y se evaporó (x 2). El sólido de color blanco resultante se secó al vacío para dar el compuesto del título (39 mg, 0,13 mmol) con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,85 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 7,10 (s a, 3 H), 7,44 (s a, 1 H), 7,51 7,60 (m, 3 H), 7,68 - 7,74 (m, 1 H), 8,34 (d, J = 7,58 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 265.
Ejemplo 33: N-metil-N-[3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000193_0001
Al compuesto del título del ejemplo 32 (35 mg, 0,12 mmol) en CH2Ch anhidro (0,3 ml), piridina (0,1 ml) y NEtiPr2 (0,021 ml, 0,12 mmol) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,011 ml, 0,14 mmol). Después de 0,5-1 h, se añadió hielo a la mezcla seguido de agua y acetato de etilo. El tratamiento de extracción, lavando con H2O, una solución 1:1 acuosa saturada de KHSO4:H2O y salmuera y la purificación sobre gel de sílice eluyendo con EA al 35-80 % en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrática al 80 % dieron el compuesto del título (22 mg, 0,06 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 54 %. RMN 1H (400 Mh z , DMSO-d6) 8 ppm 3,00 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 7,40 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,45 - 7,61 (m, 6 H), 7,71 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 8,21, 1,14 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 343.
Los ejemplos 34-40 en la tabla 6 se prepararon en una etapa mediante sulfonación de la anilina de los ejemplos 23­ 26 de la tabla 5 usando cloruro de metanosulfonilo de una manera similar a la del ejemplo 33 (1 etapa a partir del n.° de ejemplo indicado) o en dos etapas a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster anilín borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 23 seguido de sulfonación de la anilina con cloruro de metanosulfonilo de una manera similar a la del ejemplo 33 (2 etapas).
Tabla 6
Figure imgf000193_0002
(continuación)
Figure imgf000194_0002
_____________________
Ejemplo 41: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000194_0001
Una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (3,8 g, 16mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6,69 g, 32 mmol), CsF (7,29 g, 48 mmol), Pd(PPh3)2Ch (0,4 g, 1 mmol) en dioxano/H2O (60 /10 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1) para dar el compuesto del título (3,1 g, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,40 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,59-7,56 (dt, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1 H) 3,98 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H). CLEM: 240,0 (M+H)+
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000195_0001
Se añadió bromo (1,8 g, 11,25 mmol) en HOAc (6 ml) al compuesto del título de 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (3 g, 12,5 mmol) en HOAc (24 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 15 min, se inactivó con H2O (100 ml) y el sólido de color amarillo resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (2,04 g, 56 %). RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 28,8 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 15,6 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H). CLEM: 318,0 (M+H)+
Etapa 3: 4-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000195_0002
4-bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (35 mg, 0,11 mmol), 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (29 mg, 0,12 mmol), Pd(dppf)Ch (8 mg, 0,01 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,3 ml) en dioxano (1,2 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 120 °C durante 1,25 h. El tratamiento fue similar al descrito en el ejemplo 18, etapa 3. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 100 % seguido de metanol al 10 % en EA, dio el compuesto del título (25 mg, 0,07 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 64 %. CLEM (M+H)+ 349.
Etapa 4: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000195_0003
Se trató 4-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (25 mg, 0,07 mmol) en piridina (0,1 ml) y CH2Cl2 anhidro (0,3 ml) con cloruro de metanosulfonilo (0,007 ml, 0,09 mmol) de una manera similar a la del ejemplo 33. Después de un tratamiento similar, la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 50-100 % en hexano durante 4 min y continuando con EA isocrática al 100 %, dio el compuesto del título (24 mg, 0,06 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 78 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 83,06 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 7,22 - 7,45 (m, 4 H), 7,59 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 9,82 (s, 1 H). CLEM (M+H)+ 427.
Los ejemplos 42-45 en la tabla 7 se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2, en una etapa usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, (1 etapa) o en dos etapas a partir del ácido/éster anilín borónico, seguido de sulfonación de la anilina con el cloruro de metanosulfonilo o con cloruro de etanosulfonilo de una manera similar a la del ejemplo 41, etapas 3 y 4, (2 etapas).
Tabla 7
Figure imgf000196_0002
Ejemplo 46: 4-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno
Figure imgf000196_0001
Una mezcla de 2-bromo-4-metanosulfonilfenol (7,2 g, 29 mmol), (dorometN)ddopropano (4,3 g, 32 mmol) y K2CO3 (8 g, 58 mmol) en acetona (80 ml) se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla se inactivó con agua (40 ml). El trabajo de extracción con acetato de etilo y la purificación por CLAR preparativa dieron el compuesto del título (2,5 g, 28,6 %). RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz) 88,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J1 = 2,3 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 1,23-1,43 (m, 1 H), 0,70 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 0,44 (d, J = 5,4 Hz, 2 H). Etapa 2: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000197_0001
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2 (1,4 g, 4,41 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,24 g, 8,83 mmol), KOAc (1,08 g, 11,08 mmol), Pd(dppf)Ch (100 mg, 0,137 mmol) en dioxano (50 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1) dio el compuesto del título (200 mg, 12 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,55 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 1,40 (s, 12 H)
Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000197_0002
Una mezcla de 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno (20,8 mg, 0,068 mmol), 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (30 mg, 0,08 mmol), NaHCO3 (14,28 mg, 0,17 mmol) y Pd(dppf)Ch (10 mg, 0,014 mmol) en dioxano (2,0 ml) y H2O (0,5 ml) se sometió a calentamiento por microondas en atmósfera de N2 a 100 °C durante 30 min. La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del título (11 mg, 28 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,48 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,98-8,04 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,58-7,62 (m, 1 H), 7,19-7,21 (m, 1 H), 7,11-7,15 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,83-3,91 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 0,94-1,04 (m, 1 H), 0,30-0,40 (m, 2 H), 0,00-0,12 (m, 2 H). CLEM: 464,1 (M+H)+
Ejemplo 47: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000197_0003
Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (211 mg, 5,27 mmol) a 6-fluoro-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona (716 mg, 4,39 mmol) en DMF anhidra (6 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min a temperatura ambiente y se añadió yoduro de metilo (0,328 ml, 5,27 mmol) gota a gota. Después de 1 h, se consideró que la reacción estaba completa en un 60 % aproximadamente y se añadió más yoduro de metilo (0,2 ml, 3,2 mmol). Después de aproximadamente 1 h, se añadieron hielo y agua y acetato de etilo a la mezcla. Después del tratamiento de extracción con acetato de etilo, se obtuvo el compuesto del título (836 mg) en forma de un sólido de color crema y se usó sin purificación.
Etapa 2: 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Se añadió gota a gota bromo (232 mg, 1,45 mmol, 0,097 ml) en ácido acético (1,0 ml), rápidamente, a 6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (283 mg, 1,61 mmol) en ácido acético (7,0 ml) en atmósfera de N2 y se enfrió en un baño de hielo. El baño de hielo se retiró y la suspensión espesa se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadieron hielo y agua y acetato de etilo. El tratamiento de extracción con acetato de etilo, lavando con NaOH 0,5 N, H2O, KHSO4 acuoso saturado y salmuera, dio el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (313 mg) que se usó sin purificación.
Etapa 3: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000198_0001
Durante aproximadamente 3 min se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (41 mg, 0,16 mmol), ácido (3-metanosulfonamidofenil)borónico (38 mg, 0,18 mmol), K3 PO4 acuoso 1 M (0,3 ml) y Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,016 mmol) en dioxano (1,2 ml) que se sometió después a calentamiento por microondas durante 1 h a 120 °C. El tratamiento fue similar al descrito para el ejemplo 18, etapa 3. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 40-80 % en hexano durante 5 min y continuando con EA isocrática al 80 % dio el compuesto del título (28 mg, 0,08 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento combinado del 38 % durante las etapas 1-3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 53,06 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 7,15 - 7,22 (m, 2 H), 7,25 -7,31 (m, 2 H), 7,41 (td, J = 8,65, 2,65 Hz, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 9,09, 6,06 Hz, 1 H), 9,88 (s, 1 H). CLEM (M+H)+ 347.
Los ejemplos 48-50 en la tabla 8 se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 47, etapa 2, en una etapa usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 47, etapa 3 (1 etapa) o en dos etapas a partir del ácido/éster borónico de anilina de una manera similar a la del ejemplo 47, etapa 3 seguido de sulfonación de la anilina con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de etanosulfonilo de una manera similar a la del ejemplo 41, etapa 4 (2 etapas).
Tabla 8
Figure imgf000198_0002
continuación
Figure imgf000199_0003
Ejemplo 51: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure imgf000199_0001
Se añadió hidruro sódico (2,9 g, 72,5 mmol, 60 % en aceite) en porciones a 2H-2,7-naftiridin-1-ona (3,5 g, 24,0 mmol) en DMF seca (50 ml) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió MeI (17,0 g, 118,7 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 30 min. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (250 ml) y acetato de etilo (100 ml). El tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1 a 10:1) dieron el compuesto del título (0,5 g, 13,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 9,54 (1 H, s), 8,64-8,62 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,27-7,26 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,22-7,20 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,37-6,35 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 3,54 (3 H, s).
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure imgf000199_0002
Se añadió bromo (1,1 g, 6,87 mmol) en ácido acético (10 ml) gota a gota a 2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (1,1 g, 6,87 mmol) en ácido acético (60 ml) a 10-15 °C. Después de agitar a 15 °C durante 1 h, la mezcla se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 50:1 a 10:1) dio el compuesto del título (0,45 g, 27,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 59,61 (1 H, s), 8,86-8,85 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,62-7,60 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,56 (1 H, s), 3,63 (3 H, s).
Etapa 3: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000200_0001
Una mezcla de 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (50 mg, 0,21 mmol), ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico ( 6 8 mg, 0,31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15,3 mg, 0,021 mmol) y K3PO4 acuoso (1 M, 0,3 ml, 0,3 mmol) en dioxano (3 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 90 °C durante 40 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 100:1 a 1:1), seguida de CLAR preparativa dio el compuesto del título (48,1 mg, 69,8 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 59,56 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H). CLEM: 330,0 (M+H)+
Los ejemplos 52-56 en la tabla 9 se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 51, etapa 2, en una etapa usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 51, etapa 3.
Tabla 9
Figure imgf000200_0002
Ejemplo 57: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
Figure imgf000201_0001
Una mezcla de 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)anilina (300 mg, 1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (518 mg, 2 mmol), KOAc (300 mg, 3 mmol) y Pd(dppf)Ch (73,2 mg, 0,1 mmol) en dioxano (6 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 2 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 5:1) dio el compuesto del título (200 mg, 56 %). CLEM: 348,0 (M+H)+
Etapa 2: 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure imgf000201_0002
Durante 5 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (64,8 mg, 0,187 mmol), el compuesto del título del ejemplo 51, etapa 2 (30,0 mg, 0,124 mmol), K2CO3 (51,6 mg, 0,374 mmol) y Pd(dppf)Ch (18,3 mg, 0,025 mmol) en dioxano (2,0 ml) y agua (0,2 ml) que después se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por CCF preparativa (DCM:MeOH = 20: 1, Rf = 0,5) dio el compuesto del título (25,0 mg, 53 %) en forma de una goma de color amarillo. CLEM: 380,0 (M+H)+
Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000201_0003
Se añadió cloruro de etanosulfonilo (25,4 mg, 0,198 mmol) a 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (25,0 mg, 0,066 mmol) y TEA (20,0 mg, 0,198 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (8,5 mg, 27,4 %) en forma de una goma de color amarillo. r Mn 1H (metanol-d4, 400 MHz) 89,54 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 - 7,33 (m, 2 H), 7,09 - 6,99 (m, 2 H), 6,96 - 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,91 -6,85 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 472,1 (M+H)+
Ejemplo 58: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000201_0004
En atmósfera de N2, se añadió hidruro sódico (710 mg, 29,4 mmol) a 7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (4 g, 24,55 mmol) en DMF seca (40 ml) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 20 min, se añadió CH3 I (5,2 g, 36,7 mmol). La mezcla se agitó a 26 °C durante 2 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y después del tratamiento de extracción con acetato de etilo, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1) dio el compuesto del título (2,2 g, 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,06 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1 H), 7,38-7,36 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3 H). CLEM: 178,1 [M+H]+
Etapa 2: 4-bromo-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000202_0001
Se añadió bromo (3,8 g, 24 mmol) en ácido acético ( 6 ml) lentamente a una mezcla de 7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (4 g, 22,4 mmol) en ácido acético ( 8 ml) a 0 °C. Después de agitar a 26 °C durante 2 h, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y el sólido se recogió por filtración. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 20:1) dio el compuesto del título (1,4 g, 44 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1 H), 7,49-7,45 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 3,62 (3 H, s). CLEM: 255,9 [M+H]+
Etapa 3: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000202_0002
Se trató 4-bromo-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico de una manera similar a la del ejemplo 51, etapa 3. El aislamiento y la purificación, también de una manera similar, dieron el compuesto del título (18 mg, 26,5 %), un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,17 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 4,0 Hz 1 H), 7,50-7,45 (m, 1 H), 7,38-7,32 (m, 1 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 7,26-7,21 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,72 (s a, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H). CLEM: 347,0 (M+H)+.
Los ejemplos 59-64 en la tabla 10 se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 58, etapa 2, usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3.
Tabla 10
Figure imgf000203_0001
Ejemplo 65: 2-metiI-4-(1-metiIpirazoI-4-iI)isoquinoIin-1-ona
Figure imgf000204_0001
Durante 3 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (54 mg, 0,23 mmol), ácido (1-metilpirazol-4-il)borónico (31 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (0,375 ml) y Pd(dppf)Ch (8 mg, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml), que se sometió después a calentamiento por microondas a 120 °C durante 1 h. El tratamiento de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3 y dos cromatografías sobre gel de sílice sucesivas, eluyendo con EA al 15-80% en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrática al 80%, seguido de una segunda cromatografía con EA al 15-100 % en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrática al 100 % dieron el compuesto del título (28 mg, 0,12 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 3,54 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 7,50 (s, 1 H) 7,55 (ddd, J = 8,02, 5,87, 2,27 Hz, 1 H) 7,60 - 7,64 (m, 1 H) 7,70 - 7,80 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 7,83 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 240.
Los ejemplos 66-71 en la tabla 11 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona de una manera similar a la del ejemplo 65 usando ácidos/ésteres borónicos disponibles en el mercado o compuestos de estaño disponibles en el mercado usando condiciones de acoplamiento de tipo Stille estándar.
Tabla 11
Figure imgf000204_0002
Ejemplo 72: N -[3 -[2 -m e t i l- 6 -(6 -m e t i lp ir id in -3 - i l) -1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l ] fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Etapa 1: 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000205_0001
Una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (160 mg, 0,67 mmol), ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico (166 mg, 0,32 mmol), Pd(dppf)Ch (60 mg, 0,08 mmol) y NaHCO3 acuoso saturado (0,6 ml) en dioxano (6,5 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 110 °C durante 1,5 h. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 2:3) dio el compuesto del título (160 mg, 95,2 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: 251,2 (M+H)+ Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000205_0002
Se añadió bromo (97 mg, 0,61 mmol) en ácido acético (0,61 ml) gota a gota a 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona (160 mg, 0,64 mmol) en ácido acético (6 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 17 min, se añadió agua (22 ml) y el pH se ajustó a 7-8 con NaOH 1 M. El tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1 a 3:2) dieron el compuesto del título (135 mg, 64,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: 329,0 (M+H)+
Etapa 3: N-[3-[2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000205_0003
Una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona (135 mg, 0,41 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (141 mg, 0,62 mmol), Pd(dppf)Ch (35 mg, 0,05 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (1,03 ml) en dioxano (6 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 1:2) seguida de CLAR preparativa dieron el compuesto del título (25 mg, 14,1 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 434,1 (M+H)+.
Los ejemplos 73-74 en la tabla 12 se prepararon a partir de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona y ácido fenilborónico en tres etapas de una manera similar a la del ejemplo 72, etapas 1-3. Para el ejemplo 74, se sustituyó el ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico por ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico en la etapa 3.
Tabla 12
Figure imgf000206_0003
Ejemplo 75 : N - [3 - (2 ,6 -d im e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - il) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 2 ,6 -d im e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000206_0001
U n a m e z c la d e 6 - b ro m o -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a (200 ,0 m g , 0 ,84 m m o l), á c id o m e t i lb o ró n ic o (251 ,0 m g , 4 ,2 m m o l), P d (P P h 3)4 (93 ,0 m g , 0 ,08 m m o l) , K 2C O 3 (232 ,0 m g , 1 ,68 m m o l) y H 2O (2 g o ta s ) en d io x a n o (10 ,0 m l) se s o m e tió a c a le n ta m ie n to p o r m ic ro o n d a s a 120 °C d u ra n te 1 h. L a p u r if ic a c ió n p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s ílic e (P E :E A = 5 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (120 ,0 m g , 82 ,8 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro . C L E M : 174 ,3 (M H )+ .
E ta p a 2 : 4 - b ro m o -2 ,6 -d im e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000206_0002
S e tra tó 2 ,6 -d im e t i l is o q u in o lin -1 -o n a (120 ,0 m g , 0 ,60 m m o l) e n á c id o a c é tic o (4 m l) c o n B r2 (96 m g , 0 ,6 m m o l) e n á c id o a c é tic o (0 ,6 m l) a 0 °C d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 72 , e ta p a 2. E l a is la m ie n to , ta m b ié n d e u n a m a n e ra s im ila r , d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (145 ,0 m g , 82 ,9 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,33 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,60 (s, 1 H ), 7 ,37 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 7 ,35 (s , 1 H ), 3 ,60 (s, 3 H ), 2 ,54 (s, 3 H ). C L E M : 252 ,1 (M H )+
E ta p a 3: N -[3 -(2 ,6 -d im e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - il) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000207_0001
4 -b ro m o -2 ,6 -d im e t i l is o q u in o lin -1 -o n a (75 ,0 m g , 0 ,30 m m o l) , á c id o [3 -(e t i ls u lfo n ila m in o ) fe n il ]b o ró n ic o (82 ,0 m g , 0 ,36 m m o l) , P d (d p p f)C l2 (22 m g , 0 ,03 m m o l) y K 3 P O 4 a c u o s o 1 M (0 ,75 m l) e n d io x a n o (4 m l) s e h ic ie ro n re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 72 , e ta p a 3. E l a is la m ie n to , ta m b ié n d e u n a m a n e ra s im ila r , d ie ro n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (60 ,0 m g , 48 ,1 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C l3, 400 M H z ) 5 8 ,42 (d , J = 8 ,4 H z , 1 H ), 7 ,46 (t, J = 8 ,0 H z , 1 H ), 7 ,34 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 7 ,29 -7 ,27 (m , 2 H ), 7 ,24 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 7 ,03 (s , 1 H ), 6 ,68 (s , 1 H ), 3 ,65 (s , 3 H ), 3 ,21 (c , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 2 ,42 (s , 3 H ), 1 ,43 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ). C L E M : 357 ,0 (M H )+
L o s ejemplos 76-78 e n la ta b la 13 s e p re p a ra ro n e n tre s e ta p a s d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 75 , e ta p a s 1­ 3. P a ra lo s e je m p lo s 76 y 77 , s e s u s titu y ó e l á c id o e t ilb o ró n ic o p o r á c id o m e t ilb o ró n ic o e n la e ta p a 1. P a ra lo s e je m p lo s 77 y 78 , s e s u s t itu y ó e l á c id o [3 -(m e ta n o s u lfo n a m id o ) fe n il ]b o ró n ic o p o r á c id o [3 -(e t i ls u lfo n ila m in o ) fe n il ]b o ró n ic o e n la e ta p a 3.
Tabla 13
Figure imgf000207_0003
Ejemplo 79: 4 - (5 -e t i ls u lfo n il- 2 -m e to x ife n il) -2 -m e t i l- 6 - (1 -m e t i lp ira z o l- 4 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 2 - b ro m o -4 -e t i ls u lfa n il-1 - f lu o ro b e n c e n o
Figure imgf000207_0002
A u n a m e z c la d e 3 -b ro m o -4 - f lu o ro b e n c e n o t io l (2 ,07 g , 10 m m o l) y K 2C O 3 (4 ,14 g, 30 m m o l) e n a c e to n a (20 m l) s e le a ñ a d ió EtI (3 ,12 g, 20 m m o l) . La m e z c la se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 12 h, s e f i lt ró y lo s c o m p o n e n te s v o lá t i le s s e e l im in a ro n a l v a c ío p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (2 ,34 g ) e n fo rm a d e u n a c e ite d e c o lo r a m a r il lo c la ro q u e se u s ó s in p u r if ic a c ió n . R M N 1H (C D C ls, 400 M H z ): d 7 ,54 (d d , J 1 = 6 ,4 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,26 -7 ,25 (m , 1 H ), 7 ,05 (t, J = 8 ,4 H z , 1 H ), 2 ,91 (c , J = 7 ,6 H z , 2 H ), 1 ,30 (t, J = 7 ,6 H z , 3 H ).
Etapa 2: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenceno
Figure imgf000208_0001
A 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenceno (2,2 g, 9,36 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió m-CPBA (6,47 g, 37,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió Na2S2O3 acuoso saturado (100 ml) y el tratamiento de extracción con CH2Ch dio el compuesto del título (1,5 g, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,15 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,88-7,85 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Etapa 3: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoxibenceno
Figure imgf000208_0002
Una mezcla de 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenceno (0,6 g, 2,25 mmol) y metóxido sódico (1,2 g, 22,2 mmol) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (30 ml) y el tratamiento de extracción con acetato de etilo seguido de cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 1:1) dieron el compuesto del título (0,5 g, 79,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,87-7,84 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,11 (c, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
Etapa 4: 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000208_0003
Durante 5 min se burbujeó N2 en una mezcla de 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoxibenceno (300 mg, 1,07 mmol), el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2 (300 mg, 0,82 mmol), K3PO4 (435,6 mg, 2,05 mmol) y Pd(dppf)Ch (120,2 mg, 0,16 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (0,8 ml), que después se sometió a calentamiento por microondas a 110 °C durante 30 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:0 a 20:1) dio el compuesto del título (200 mg, 55,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz) 88,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,18 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 438,1 (M+H)+
Ejemplo 80: 4-(5-etilsulfonil-2-hidroxifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000208_0004
A -78 °C, una solución 4 M de BBr3 (2,3 ml, 9,2 mmol) en CH2Ch se añadió al compuesto del título del ejemplo 79 (200,0 mg, 0,458 mmol) en CH2CI2 seco (8 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El tratamiento de extracción con CH2Cl2 y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1 a 20:1) dieron el compuesto del título (70 mg, 36,1 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 58,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,87 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,25 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 424,0 (M+H)+
Ejemplo 81: 4-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000209_0001
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 80 (25,0 mg, 0,059 mmol), yoduro de etilo (27,7 mg, 0,177 mmol) y K2CO3 (24,5 mg, 0,177 mmol) en acetona (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después del tratamiento de extracción con CH2Cl2, la purificación por CCF preparativa (PE:EA = 2:1) dio el compuesto del título (15,8 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H: (CDCb, 400 MHz) 58,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,61 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,3 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,17 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 452,1 (M+H)+
Ejemplos 82-84 en la tabla 14, el compuesto del título del ejemplo 80 se O-alquiló con el haluro de alquilo apropiado de una manera similar a la del ejemplo 81. El ejemplo 85 en la tabla 14 se preparó en dos etapas mediante O-alquilación con N-(2-bromoetil)carbamato de tere-butilo de una manera similar a la del ejemplo 81, seguido de desprotección del grupo Boc de una manera similar a la del ejemplo 32.
Tabla 14
Figure imgf000209_0002
continuación
Figure imgf000210_0003
Ejemplo 86: N-[2-fluoro-4-metoxi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida Etapa 1: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno y 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenceno
Figure imgf000210_0001
A 0 °C, se añadió metóxido sódico (344 mg, 6,3 mmol) en MeOH seco (7 ml) gota a gota a 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenceno (1 g, 4,2 mmol) en MeOH seco (18 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y después se calentó a reflujo durante 8 h. Después del tratamiento de extracción, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0 a 10:1) dio una mezcla de los dos compuestos del título (765 mg, 72,9 %) en una relación aproximada de 2:1 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: 249,9 (M+H)+
Etapa 2: 5-bromo-2-fluoro-4-metoxianilina
Figure imgf000210_0002
Se añadió cinc en polvo (0,95 g, 14,5 mmol) a la mezcla de los dos compuestos del título de la etapa 1 (725 mg, 2,9 mmol) en 2:1 de MeOH:NH4Cl acuoso saturado (10 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, el tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0 a 10:1) dio el compuesto del título (260 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo libre del regioisómero correspondiente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 87,00 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H). CLEM: 219,9 (M+H)+
Etapa 3: N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)etanosulfonamida
Figure imgf000211_0001
A 0 °C, se añadió etansulfonilcloruro (1,4 g, 10,9 mmol) gota a gota a una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxianilina (3,5 g, 24,0 mmol) en piridina (1,3 g, 16,4 mmol) y CH2Ch seco (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 h, el tratamiento de extracción con CH2Ch y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:0 a 3:1) dio el compuesto del título (2,5 g, 73,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,10 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 334,0 (M+Na)+
Etapa 4: N-[2-fluoro-4-metoxi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000211_0002
Una mezcla de N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)etanosulfonamida (63 mg, 0,20 mmol), el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2 (75 mg, 0,21 mmol), Pd(dppf)Ch (19 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 acuoso (1 M, 0,5 ml, 0,5 mmol) en dioxano (3 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1 a 1:4) seguido de CLAR preparativa dio el compuesto del título (25 mg, 26,3 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 471,1 (M+H)+
Ejemplo 87: N-[3-(2-metil-1-oxo-6-piridin-2-ilisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000211_0003
Durante 5 min se burbujeó N2 a través de una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (0,5 g, 2,1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,8 g, 3,1 mmol), Pd(dppf)Ch (153,6 mg, 0,21 mmol) y KOAc (0,51 g, 5,2 mmol) en dioxano (5 ml), que después se sometió a calentamiento por microondas a 110 °C durante 40 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 20:1 a 5:1) dio el compuesto del título (0,45 g, 75,0 %) en forma de una goma de color amarillo.
Etapa 2: 2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000212_0001
Una mezcla de 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (420 mg, 1,47 mmol), 2-bromopiridina (698 mg, 4,42 mmol), Pd(dppf)Cl2 (107 mg, 0,15 mmol) y NaHCO3 acuoso saturado (3,5 ml) en DMSO (25 ml) se sometió a microondas a 150 °C durante 45 min. Después del tratamiento de extracción con acetato de etilo, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 3:2) dio el compuesto del título (160 mg, 46,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,76 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,85-7,82 (m, 2 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,6 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H). CLEM: 237,2 (M+H)+
Etapa 3: 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000212_0002
A 0 °C, se añadió bromo (78 mg, 0,49 mmol) en ácido acético (0,3 ml) gota a gota a 2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona (115 mg, 0,49 mmol) en ácido acético (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El tratamiento de extracción con CH2Ch y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1~1:1) dio el compuesto del título (73,0 mg, 47,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,79 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,36-7,34 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H). CLEM: 314,9 (M+H)+
Etapa 4: N-[3-(2-metil-1-oxo-6-piridin-2-ilisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000212_0003
Durante 5 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona (48,1 mg, 0,153 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (35,0 mg, 0,153 mmol), Pd(dppf)Ch (22,3 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,38 ml, 0,38 mmol, 1 M) en dioxano (5 ml), que después se sometió a calentamiento por microondas a 80 °C durante 20 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 1:2), seguida por CLAR preparativa, dio el compuesto del título (2,5 mg, 3,9 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 88,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,15-8,22 (m, 1 H), 8,10 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2 H), 7,65-7,62 (m, 1 H), 7,50-7,45 (m, 3 H), 7,38-7,30 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 420,1 (M+H)+
Ejemplo 88: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000212_0004
A 0-10 °C, se añadió Br2 (24 g, 150 mmol) en ácido acético (100 ml) gota a gota a una solución de 2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (25,5 g, 150 mmol) en ácido acético (600 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 100 %) dio el compuesto del título (32,0 g, 86,5 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 88,03 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H). CLEM: 249,1 (M+H)+
Etapa 2: 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzoato de 5-metilo
Figure imgf000213_0001
Se añadió yoduro de metilo (10,6 g, 74,9 mmol) gota a gota a 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (6,0 g, 24,1 mmol) y K2CO3 (9,98 g, 72,3 mmol) en MeCN (120 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante una noche. El tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 60:1 a 40:1) dieron el compuesto del título (5,1 g, 80,4 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó más adelante sin purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H). CLEM: 263,0 (M+H)+
Etapa 3: (5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)metanol
Figure imgf000213_0002
Se añadió DIBAL-H (45,6 ml, 1 M en tolueno) gota a gota a una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzoato de 5-metilo (5,0 g, 19,0 mmol) en CH2Ch anhidro (300 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h y después se inactivó con MeOH y agua. La mezcla se filtró y la torta de filtro se aclaró con CH2Ch. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (4,18 g, 94,4 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó más adelante sin purificación. Rm N 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 87,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,25 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H).
Etapa 4: 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoxibenceno
Figure imgf000213_0003
Se añadió PBr3 (4,7 g, 17,4 mmol) gota a gota a una solución de (5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)metanol (4,1 g, 17,4 mmol) en CH2Cl2 anhidro (40 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se vertió en agua enfriada con hielo. El pH se ajustó a 8 con NaHCO3 acuoso saturado. El tratamiento de extracción con CH2Ch dio el compuesto del título (4,9 g, 94,8 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó más adelante sin purificación. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 87,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H).
Etapa 5: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfanilmetil)benceno
Figure imgf000213_0004
Se añadió tiometóxido (1,19 g, 17,0 mmol) a una solución de 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoxibenceno (4,9 g, 16,4 mmol) en DMF anhidra (25 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se vertió en agua (40 ml). El tratamiento de extracción con acetato de etilo dio el compuesto del título (4,3 g, 99,0 %) en forma de un aceite incoloro que se usó más adelante sin purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 2,04 (s, 3 H).
Etapa 6: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)benceno
Figure imgf000214_0001
Se añadió oxona (20,9 g, 34,1 mmol) en H2O (100 ml) gota a gota a una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfanilmetil)benceno (4,3 g, 16,2 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se vertió en agua. El tratamiento de extracción con acetato de etilo, lavando con Na2SO3 acuoso saturado (40 ml) y salmuera, dio un sólido que se trituró con 1:10 de EA:MTBE para dar el compuesto del título (4,40 g, 93,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H). CLEM: 318,9 (M+Na)+
Etapa 7: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000214_0002
1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)benceno (34,0 mg, 0,114 mmol), el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2 (50,0 mg, 0,137 mmol), Pd(dppf)Ch (20,0 mg, 0,027 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,47 ml, 0,47 mmol) en dioxano (3,0 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 40 min. La CLAR dio el compuesto del título (10,0 mg, 18 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 88,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H). CLEM: 456,1 (M+H)+.
Ejemplo 89: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000214_0003
Una suspensión de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,42 mmol), bis(pinacolato)diboro (214 mg, 0,84 mmol), Pd(dppf)Ch (31 mg, 0,04 mmol) y acetato potásico (104 mg, 1,05 mmol) en dioxano (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se calentó a 90 °C durante 135 minutos. Esta se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (8 ml). La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (8 ml) y salmuera (8 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal (EtOAc al 10-90 %/hexanos) para dar el compuesto del título (44 mg, 37 %). RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz) 88,43 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 8,2 Hz, 0,9 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,65 (ddd, J = 8,2, 8,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3H), 1,38 (s, 12H). CLEM (M+H)+ 286.
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000215_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 80,09 (m, 2 H), 0,29 (m, 1H), 0,35 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8; 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H). CLEM (M+H)+ 384.
Como alternativa, se puede preparar 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona como se describe a continuación.
Etapa 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000215_0002
Una mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (8,0 g, 33,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (17,1 g, 67,2 mmol), KOAc (6,6 g, 67,2 mmol), Pd2(dba)3 (3,1 g, 3,36 mmol) y X-Phos (1,6 g, 3,36 mmol) en dioxano anhidro (200 ml) se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 15:1) para dar el compuesto del título (6,0 g, 62 %) en forma de un sólido.
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
El compuesto del título de la etapa 1 (5,0 g, 17,5 mmol), 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno (6,4 g, 21 mmol), K3PO4 (9,3 g, 43,9 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,4 g, 1,75 mmol) en una mezcla de dioxano/agua (100 ml/10 ml) se agitaron a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA:DCM = 1:4). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se volvió a cristalizar en DCM/MTBE (1:1,50 ml) para dar el compuesto del título (4,0 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 88,51 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 1,02-0,98 (m, 1 H), 0,44-0,38 (m, 2 H), 0,11-0,09 (m, 2 H). CLEM: 384,1 (M+H)+
Ejemplo 90: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000215_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1, sustituyendo 2-bromo-1 (cidopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona. RMN 1H (CDCI3 , 400 MHz) 8 0,46 (m, 2 H), 0,60 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,35 (s, 12H), 3,02 (s, 3H), 3,97 (d, J = 6,0, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7; 2,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H). CLEM (M+H)+ 353.
Etapa 2: 4-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000216_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 47, etapa 2 por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-[2-(ddopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 0,12 (m, 2 H), 0,32 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 10,5; 2,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,74; 2,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9; 6,1 Hz, 1H). CLEM (M+H)+ 402.
Ejemplo 91: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000216_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 58, etapa 2 por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 0,10 (m, 2 H), 0,30 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9; 5,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H). CLEM (M+H)+ 402.
Ejemplo 92: 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000216_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 3,27 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,5, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1, 1H). CLEM (M+H)+ 442.
Ejemplo 93: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000217_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 81,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,13 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,65 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H). CLEM (M+H)+ 471.
Ejemplo 94: N-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000217_0002
Una mezcla de 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (100 mg, 0,532 mmol), ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico (171,1 mg, 0,798 mmol), KOAc (130,0 mg, 1,326 mmol) y Pd(dppf)Ch (38,9 mg, 0,05 mmol) en dioxano/H2O (2 ml/0,5 ml) se agitó a 90 °C durante 20 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto del título (30,0 mg, 20 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,65-7,60 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,86 (s a, 1 H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 279.
Ejemplo 95: N-[3-(1,4-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000217_0003
A una solución de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol (1,12 g, 6,0 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió NaH (288,0 mg, 12.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Después, se añadió yoduro de metilo (1,7 g, 12.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NH4Cl saturado (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (1,0 g, 83,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,44 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 202.
Etapa 2: N-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000218_0001
Se trató 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico de una manera similar a la del ejemplo 94 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCI3 , 400 MHz) 8 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 293.
Ejemplo 96: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000218_0002
El compuesto del título de la etapa 1 se preparó de una manera similar a la del ejemplo 95, etapa 1, usando 5-bromo-3-metilpiridin-2-ol en lugar de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol para dar 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 202.
Etapa 2: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000218_0003
Se trató 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico de una manera similar a la del ejemplo 94 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 9,74 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 293.
Ejemplo 97: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000218_0004
A una mezcla de 5-bromo-3,4-dimetilpiridin-2-amina (0,6 g, 3,0 mmol), H2SO4 (98 %, 1,62 ml) y H2O (18 ml) se le añadió una solución de NaNO2 (243,6 mg, 4,2 mmol) en H2O (1,6 ml) gota a gota a 0 °C. Después, esta se agitó a 31 °C durante 30 minutos y se filtró. El sólido resultante se lava con agua para proporcionar el compuesto del título (375,0 mg, 62 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,48 (s, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 202.
Etapa 2: 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000219_0001
A una solución de 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-ona (402,0 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió NaH (96,0 mg, 2,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (568,0 mg, 4,0 mmol) y la reacción se agitó a 32 °C durante 3 h. Después, se añadió NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (350,0 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,38 (s, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 216.
Etapa 3: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000219_0002
Se trató 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico, de una manera similar a la del ejemplo 94, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,42 (s, 1 H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 307.
Ejemplo 98: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure imgf000219_0003
Una solución de 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (200,0 mg, 1,06 mmol), bis(pinacolato)diboro (410,0 mg, 1,61 mmol), acetato potásico (270 mg, 2,67 mmol), Pd (dppf)Ch (80 mg, 0,11 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 100 °C durante 2 h con calentamiento por microondas. La mezcla se filtró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en bruto (59,0 mg, 23,6 %). CLEM (M+H)+ 236.
Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000220_0001
Se trató 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona con 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno de una manera similar a la del ejemplo 94 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3 , 400 MHz): 87,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,68-765 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 1,28-1,25 (m, 1 H), 0,69-0,65 (m, 2 H), 0,34-0,38 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ 334.
Ejemplo 99: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000220_0002
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 1 en el ejemplo 57 (100 mg, 0,289 mmol), 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (45,27 mg, 0,240 mmol), K3 PO4 (127,6 mg, 0,60 mmol) y Pd(dppf)Ch (20 mg, 0,027 mmol) en dioxano/H2O (4/0,5 ml) se agitó a 100 °C durante 40 min con calentamiento por microondas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA =1:2) para dar el compuesto del título (60 mg, 76 %). CLEM (M+H)+ 328.
Etapa 2: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000220_0003
A una solución de 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona (30 mg, 0,09 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió TEA (27,3 mg, 0,27 mmol) y EtSO2Cl (35,39 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 12 h. Se añadió agua (4 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (4 ml x 3). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (10 mg, 26 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz) 87,68-7,66 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,13-7,10 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,00-6,92 (m, 2 H), 6,84-6,86 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 421.
Ejemplo 100: N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(1 -m e t i l- 6 -o x o p ir id in -3 - i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000221_0001
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 99, sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de etanosulfonilo en la etapa 2 para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz) 87,64-7,62 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 6,69-6,95 (m, 2 H), 6,79 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 407.
Ejemplo 101: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,4-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000221_0002
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 100, sustituyendo 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona en la etapa 1 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,21-7,16 (m, 4 H), 6,95-6,93 (m, 2 H), 6,86-6,80 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 421.
Ejemplo 102: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000221_0003
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 100, sustituyendo 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,53 (s, 2 H), 7,40 (s., 1 H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,99-6,90 (m, 2 H), 6,87-6,80 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 421.
Ejemplo 103: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000221_0004
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 100, sustituyendo 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 8 7,65 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,05-7,01 (m, 2 H), 6,94-6,91 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). CLEM (M+18+H)+ 453.
Ejemplo 104: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-ona
Etapa 1: 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona
Figure imgf000222_0001
Una solución de 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2-ona (500,0 mg, 2,46 mmol), NH3H2O (5,0 ml) en dioxano (30,0 ml) se calentó a 105 °C durante 20 h. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (300,0 mg, 79,0 %) que se usó más adelante sin purificación. CLEM (M+H)+ 204.
Etapa 2: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-ona
Figure imgf000222_0002
Una solución de 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (81,0 mg, 0,4 mmol), ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico (120,0 mg, 0,6 mmol), Cs2CO3 (391,0 mg, 1,2 mmol), Pd(PPh3)4 (20,0 mg, 0,017 mmol) en dioxano (20,0 ml) y agua (2,0 ml) se agitó a 95 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:2) para dar el compuesto del título (20,0 mg, 18 %). RMN 1H (DMSO-d6400 MHz): 8 8,35 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,93 (s a, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 280.
Ejemplo 105: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpirazin-2-ona
Figure imgf000222_0003
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 104, etapa 2, sustituyendo ácido (3-etilsulfonilfenil)borónico por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico para dar el compuesto del título. r Mn 1H (DMSO-d6 400 MHz): 88,30 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,90 (s a, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,29 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 294. Ejemplo 106: N -[5 -(6 -a m in o -4 -m e t i l- 5 -o x o p ira z in -2 - i l) -2 -m e to x ife n i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000223_0001
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 104, etapa 2, sustituyendo ácido [3-(metanosulfonamido)-4-metoxifenil]borónico por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-da 400 MHz): 88,91 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,88-6,64 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 325. Ejemplo 107: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-ona
Figure imgf000223_0002
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 104, etapa 2, sustituyendo 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 88,06 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,89-7,85 (m, 2 H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 279.
Ejemplo 108: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000223_0003
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 105, sustituyendo 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 88,01 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,88-7,83 (m, 2 H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,26 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 293.
Ejemplo 109: N -[5 -(5 -a m in o -1 -m e t i l- 6 -o x o p ir id in -3 - i l) -2 -m e to x ife n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000224_0001
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 106, sustituyendo 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 87,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,34 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 324.
Ejemplo 110: N-[2-metoxi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oxopiridin-3-il]fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000224_0002
A una solución de 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (404,0 mg, 2,0 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió (Boc)2O (654,0 mg, 3,0 mmol), Et3N (606,0 mg, 6,0 mmol) gota a gota y DMAP (123,0 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 30 °C, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml), se extrajo con EA (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1) dio el compuesto del título impuro (400,0 mg) en forma de un sólido de color verde, que se usó en la etapa siguiente. CLEM (M-55)+ 247.
Etapa 2: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N-metilcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000224_0003
A una solución de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)carbamato de ferc-butilo (150,0 mg, impuro) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (60,0 mg, 1,5 mol, 60 % en aceite) en porciones a 0 °C. Se agitó durante 30 min. Después se añadió CH3 I (231,0 mg, 1,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado (15 ml), se extrajo con EA (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (120,0 mg, en bruto) en forma de un sólido de color verde, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: 5-bromo-1-metil-3-(metilamino)piridin-2-ona
Figure imgf000224_0004
A una solución de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (94,8 mg, en bruto) en DCM (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (1 ml, 4 M) gota a gota con agitación a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y la torta de filtro se recogió. El filtrado se ajustó a pH = 9 con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color verde que se combinó con la torta de filtro para dar el compuesto del título (43,2 mg). RMN 1H (CDCh 400 MHz): 8 6 ,74 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 6 ,18 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 5 ,15 (s , 1 H ), 3 ,53 (s , 3 H ), 2 ,83 (s, 3 H ). C L E M (M H )+ 217.
E ta p a 4: N -[2 -m e to x i-5 -[1 -m e t i l-5 -(m e t i la m in o ) -6 -o x o p ir id in -3 - i l ] fe n il]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000225_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 106 , s u s t itu y e n d o e l c o m p u e s to d e l t í tu lo de la e ta p a 3 p o r 3 -a m in o -5 -b ro m o -1 -m e t ilp ira z in -2 -o n a . R M N 1H (m e ta n o l-d 4 , 400 M H z ): 8 7 ,55 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,38 (d d , J 1 = 8 ,8 , J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,13 -7 ,08 (m , 2 H ), 6 ,52 (d, J = 2 ,0 H z , 1 H ), 3 ,93 (s , 3 H ), 3 ,63 (s, 3 H ), 2 ,94 (s , 3 H ), 2 ,88 (s , 3 H ). C L E M (M H )+ 338.
Ejemplo 111: N - [5 - [5 - (e t i la m in o ) -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l ] -2 -m e to x ife n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: N -(5 -b ro m o -1 -m e t i l-2 -o x o p ir id in -3 - i l) -N -e t i lc a rb a m a to d e fe rc -b u t ilo
Figure imgf000225_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo de l e je m p lo 110, e ta p a 1 (150 ,0 m g , en b ru to ) e n D M F (10 m l) s e le a ñ a d ió N a H (60 ,0 m g , 1 ,5 m m o l, 60 % en a c e ite ) en p o rc io n e s a 0 °C y se a g itó d u ra n te 30 m in . D e s p u é s s e a ñ a d ió y o d o e ta n o (234 ,0 m g , 1 ,5 m m o l) g o ta a g o ta a 0 °C . La m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó d u ra n te 2 h a 30 °C . D e s p u é s se in a c t iv ó co n N H 4C l a c u o s o s a tu ra d o (15 m l), s e e x tra jo c o n a c e ta to d e e t ilo (20 m l), s e la v ó c o n s a lm u e ra (20 m l), s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ró y s e c o n c e n tró p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo ( 120 , 0 m g , en b ru to ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r v e rd e c la ro q u e s e u s ó m á s a d e la n te s in p u r if ic a c ió n .
E ta p a 2: 5 -b ro m o -3 -(e t i la m in o ) -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000225_0003
A u n a s o lu c ió n d e N -(5 -b ro m o -1 -m e t i l-2 -o x o p ir id in -3 - i l) -N -e t i lc a rb a m a to d e fe rc -b u t ilo (99 ,0 m g , en b ru to ) en D C M (10 m l) se le a ñ a d ió H C l/d io x a n o (1 m l, 4 M ) g o ta a g o ta c o n a g ita c ió n a 30 °C . La m e z c la de re a c c ió n se a g itó d u ra n te 30 m in a 30 °C . D e s p u é s , la m e z c la se f i lt ró y la to r ta d e f i lt ro s e re c o g ió . E l f i l t r a d o s e a ju s tó a pH = 9 c o n N a H C O 3 a c u o s o s a tu ra d o , s e e x tra jo c o n E A (20 m l), s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f iltró y s e c o n c e n tró p a ra d a r un s ó lid o d e c o lo r v e rd e q u e se c o m b in a c o n la to r ta d e f i lt ro p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (46 ,0 m g ) q u e s e u só m á s a d e la n te s in p u r if ic a c ió n . R M N 1H ( C D C M 00 M H z ): 8 6 ,72 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 6 ,20 (d , J = 1 ,6 H z, 1 H ), 3 ,51 (s , 3 H ), 3 ,09 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,27 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M (M H )+ 231.
E ta p a 3: N -[5 -[5 -(e t i la m in o ) -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l ] - 2 -m e to x ife n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000226_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 106 , s u s t itu y e n d o e l c o m p u e s to d e l t í tu lo de la e ta p a 2 p o r 3 -a m in o -5 -b ro m o -1 -m e t ilp ira z in -2 -o n a . R M N 1H (C D C h 400 M H z ): 8 7 ,63 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 6 ,16 (d d , J i = 8 ,4 H z, J i = 2 ,4 H z, 1 H ), 6 ,95 (d, J = 8 ,4 H z, 1 H ), 6 ,82 -6 ,80 (m , 1 H ), 6 ,39 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 3 ,93 (s, 3 H ), 3 ,64 (s , 3 H ), 3 ,19 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 2 ,98 (s , 3 H ), 1 ,32 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ). C L E M (M H )+ 352.
Ejemplo 112: N - [5 - [5 - (c ic lo p ro p ilm e t ila m in o ) -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l ] -2 -m e to x ife n il]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000226_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l e je m p lo 109 (64 ,6 m g , 0 ,2 m m o l) en M e O H (3 m l) y A c O H (0 ,3 m l) se le a ñ a d ió c ic lo p ro p a n o c a rb a ld e h íd o (14 ,0 m g , 0 ,2 m m o l) g o ta a g o ta c o n a g ita c ió n a 30 °C . S e a ñ a d ió N a B ^ C N (24 ,5 m g , 0 ,4 m o l) en p o rc io n e s a 30 °C . La m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó d u ra n te 2 h a 30 °C . E s ta s e in a c t iv ó d e s p u é s co n N H 4C l a c u o s o s a tu ra d o (5 m l), se e x tra jo c o n E tO A c ( 20 m l), s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f iltró y se c o n c e n tró . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to de l t í tu lo (10 ,0 m g , 13 ,2 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r v e rd e c la ro . R M N 1H (m e ta n o l-d 4 400 M H z ): 8 7 ,55 (d , J = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,36 (d d , J = 8 ,4 , 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,16 -7 ,07 (m , 2 H ), 6 ,61 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 3 ,94 (s , 3 H ), 3 ,66 (s , 3 H ), 3 ,05 (s , 2 H ), 2 ,95 (s , 3 H ), 1 ,21 -1 ,14 (m , 1 H ), 0 ,64 -0 ,56 (m , 2 H ), 0 ,35 -0 ,28 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ 378.
Ejemplo 113: N -[5 - [5 - (d im e t i la m in o ) -1 -m e t i l- 6 -o x o p ir id in -3 - i l ] - 2 -m e to x ife n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000226_0003
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l e je m p lo 109 (64 ,6 m g , 0 ,2 m m o l) en M e O H (3 m l) y A c O H (0 ,3 m l) se le a ñ a d ió H C H O (30 ,0 m g , 1 ,0 m m o l) g o ta a g o ta c o n a g ita c ió n a 30 °C . S e a ñ a d ió N a B H a C N (61 m g , 1 ,0 m o l) e n p o rc io n e s a 30 °C . L a m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó d u ra n te 2 h a 30 °C . E s ta s e in a c t iv ó d e s p u é s c o n N H 4C l a c u o s o s a tu ra d o (5 m l), se e x tra jo co n E tO A c (20 m l), s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, se f i lt ró y s e c o n c e n tró . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 2 :3 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (30 m g , 43 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r v e rd e c la ro . R M N 1H (m e ta n o l-d 4 400 M H z ): 8 7 ,54 (d, J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,47 (d, J = 2 ,4 H z, 1 H), 7 ,37 (d d , J 1 = 2 ,4 , J 2 = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,11 (d, J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,04 (d, J = 2 ,4 H z, 1 H ), 3 ,93 (s , 3 H ), 3 ,63 (s, 3 H ), 2 ,94 (s , 3 H ), 2 ,86 (s , 6 H ). C L E M (M H )+ 352.
Ejemplo 114: N - [5 - [5 - (d ie t i la m in o ) -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l ] -2 -m e to x ife n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000227_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 113 , s u s t itu y e n d o a c e ta ld e h íd o p o r fo rm a ld e h íd o . R M N 1H (m e ta n o l-d 4 400 M H z ): 8 7 ,55 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,49 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,37 (d d , J i = 8 ,4 H z, J 2= 2 , 4 H z , 1 H ), 7 ,17 -7 ,11 (m , 1 H ), 7 ,06 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 3 ,95 (s, 3 H ), 3 ,65 (s, 3 H ), 3 ,34 (m , 4 H ), 2 ,97 (s, 3 H ), 1,11 (t, J = 7 ,2 H z , 6 H ). C L E M (M H )+ 380.
Ejemplo 115: N - [3 - (5 -a m in o -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) - 4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 3 - a m in o -5 -[5 -a m in o -2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ] -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000227_0002
El c o m p u e s to de l t í tu lo d e la e ta p a 1 s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 107, s u s titu y e n d o el c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 57 , e ta p a 1 p o r á c id o (3 -m e t ils u lfo n il fe n il)b o ró n ic o . C L E M (M H )+ 344.
E ta p a 2: N -[3 -(5 - a m in o -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) - 4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000227_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 99 , e ta p a 2. R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 9 ,78 (s, 1 H ), 7 ,45 -7 ,39 (m , 1 H ), 7 ,23 -7 ,22 (m , 2 H ), 7 ,14 (d d , J 1 = 7 ,2 H z, J 2 = 1 ,6 H z, 1 H ), 7 ,10 -7 ,02 (m , 2 H ), 6 ,85 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 6 ,79 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 3 ,49 (s , 3 H ), 3 ,09 (c , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 1,21 (t, J = 7 ,6 H z , 3 H ). C L E M (M H )+ 436.
Ejemplo 116: 3 - a m in o -5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000228_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 107, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico. RMN 1H (CDCh, 400 m Hz ) 87,84-7,81 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,31-1,27 (m, 1 H), 0,68 (c, J = 5,6 Hz, 2 H), 0,37 (c, J =5,2 Hz, 2 H). CLEM (M+H)+ 349.
Ejemplo 117: 4-etoxi-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000228_0002
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 98, etapa 1 (40 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Ch (10 mg, 8 %) y 3-bromo-4-etoxibencen-1-sulfonamida (48 mg, 0,17 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (880 pl) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 pl). La mezcla se calentó a 95 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 60 min. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite, el lecho se lavó con más 1,4-dioxano (1 ml) y el filtrado combinado se purificó por CLAR prep. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del título (14 mg, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 81,33 (t, J = 6,9, 3 H), 3,49 (s, 3H), 4,15 (c, J = 6,9, 2H), 6,45 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,20-7,23 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1 H), 7,72-7,74 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ = 309.
Ejemplo 118: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)bencenosulfonamida
Etapa 1: 3-bromo-4-fluorobencenosulfonamida
Figure imgf000228_0003
Una solución de cloruro de 3-bromo-4-fluorobencenosulfonilo (1 g, 3,3 mmol, 90 % puro) en agitación a 0 °C en THF (15 ml) y DCM (5 ml) se trató con hidróxido de amonio acuoso (28 %) mediante la adición gota a gota durante 15 min. Después de agitar a 0 °C durante 210 min, la mezcla se acidificó (pH = 1) mediante la adición de HCl 1 N (ac.). Después de que la mezcla se concentrara al vacío a casi sequedad, esta se trató con agua (50 ml), se sometió a ultrasonidos durante 3 min y se filtró. Después de que la torta de filtro se lavara secuencialmente con agua (50 ml) y hexanos (100 ml), esta se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (503 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó más adelante sin purificación. CLEm (M-H)' = 253.
Etapa 2: 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)bencenosulfonamida
Figure imgf000228_0004
Una solución de 3-bromo-4-fluorobencenosulfonamida (400 mg, 1,6 mmol) y 2,4-difluorofenol (228 mg, 1,76 mmol) en DMSO (16 ml) se trató con carbonato de cesio (1 g, 3,2 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 20 min mediante irradiación por microondas (normal). La mezcla se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color castaño. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (12 g ISCO, EtOAc al 30 % en hexanos 30 ml/min) para dar el compuesto del título (340 mg, 58 %) en forma de un sólido de color castaño CLEM (M-H)- = 362.
Etapa 3: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000229_0001
3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)bencenosulfonamida (1 eq., 62 mg), el compuesto del título del ejemplo 98, etapa 1 (40 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Ch (10 mg, 8 %) en 1,4-dioxano (880 pl) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 pl) se hicieron reaccionar a 105 °C durante 30 min, de una manera similar a la del ejemplo 117. El tratamiento y la CLAr preparativa, también de una manera similar, dieron el compuesto del título (12 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 83,51 (s, 3 H), 6,49 (d, J = 9,4, 1H), 4,15 (c, J = 6,9, 2H), 6,45 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,20-7,23 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1 H), 7,72-7,74 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ = 393.
Ejemplo 119: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000229_0002
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoropiridin-2-ol (1 g, 5,2 mmol), yodometano (356 mg, 5,7 mmol) y K2CO3 (1,4 g, 10,4 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se trató con agua (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1 g, 93 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó más adelante sin purificación. CLEM (M+H)+ = 207.
Etapa 2: 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure imgf000229_0003
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (1 g, 4,9 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,5 g, 9,8 mmol), KOAc (1,2 g, 12,3 mmol) y Pd(dppf)Ch (286 mg, 8% ) se suspendió en 1,4-dioxano (15 ml). Después de purgar el recipiente de reacción con nitrógeno durante 5 min, el recipiente tapado se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se trató con agua (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (12 g ISCO, gradiente EtOAc al 05-75 % en hexanos) para dar el compuesto del título (682 mg, 55 %) en forma de un sólido de color pardo rojizo.
Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000230_0001
3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (40 mg, 0,16 mmol), 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno (49 mg, 0,16 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 10 %) en 1,4-dioxano (880 |jl) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 j l) se hicieron reaccionar, se trataron y se purificaron de una manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (22 mg, 46 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,31 - 0,42 (m, 2 H) 0,53 - 0,63 (m, 2 H) 1,17 - 1,34 (m, 1 H) 3,20 (s, 3 H) 3,58 (s, 3 H) 3,95 - 4,06 (m, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 1 H) 7,72 - 7,79 (m, 1 H) 7,80 - 7,87 (m, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,88 - 7,93 (m, 1 H) CLEM (M+H)+ = 351.
Ejemplo 120: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000230_0002
El compuesto del título del ejemplo 119, etapa 2 (40 mg, 0,16 mmol), 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno (58 mg, 0,16 mmol) y Pd(dppf)Ch (12 mg, 10%) en 1,4-dioxano (880 j l) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 j l) se hicieron reaccionar, se trataron y se purificaron de una manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (26 mg, 46 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 83,25 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 6,91 - 6,99 (m, 1 H) 7,16 - 7,30 (m, 1 H) 7,49 - 7,62 (m, 2 H) 7,76 - 7,86 (m, 2 H) 8,00 (m, 2 H) CLEM (M+H)+ = 410.
Ejemplo 121: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000230_0003
El compuesto del título del ejemplo 119, etapa 2 (40 mg, 0,16 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno (60 mg, 0,16 mmol) y Pd(dppf)Ch (12 mg, 10%) en 1,4-dioxano (880 j l) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 j l) se hicieron reaccionar, se trataron y se purificaron de una manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (18 mg, 27 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 81,13 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 3,34 (c, J = 7,33 Hz, 2 H) 3,59 (s, 3 H) 6,92 - 6,98 (m, 1 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H) 7,50 - 7,61 (m, 2 H) 7,76 - 7,84 (m, 2 H) 7,92 - 7,96 (m, 1 H) 7,97 - 8,01 (m, 1 H) CLEM (M+H)+ = 424.
Ejemplo 122: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
S e a ñ a d ió c lo ru ro d e e t ils u lfo n ilo (177 m g , 1 ,4 m m o l) g o ta a g o ta a u n a s o lu c ió n en a g ita c ió n d e 3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i)a n il in a (328 m g , 1,1 m m o l) y p ir id in a (178 p l, 2 ,2 m m o l) e n d ic lo ro m e ta n o (2 m l) a 0 °C e n a tm ó s fe ra d e n itró g e n o . D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e d e ja ra c a le n ta r a ta y e n a g ita c ió n d u ra n te u n a n o c h e , e s ta s e tra tó c o n H C l 1 N (10 m l) y se e x tra jo c o n d ic lo ro m e ta n o (3 X 10 m l); lo s e x tra c to s o rg á n ic o s c o m b in a d o s se la v a ro n c o n s o lu c ió n s a tu ra d a d e b ic a rb o n a to (a c .), se s e c ó s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f i lt ró y s e c o n c e n tró a l v a c ío p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (430 m g , 99 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r c a s ta ñ o q u e s e u s ó m á s a d e la n te s in p u r if ic a c ió n . C L E M (M -H ) -= 391.
E ta p a 2: N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(5 - f lu o ro -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000231_0001
N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a (77 m g , 0 ,2 m m o l) , e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 119, e ta p a 2 (50 m g , 0 ,2 m m o l) y P d (d p p f)C h (14 m g , 10 % ) en 1 ,4 -d io x a n o (1 m l) y s o lu c ió n s a tu ra d a d e b ic a rb o n a to (a c .) (333 p l) s e h ic ie ro n re a c c io n a r , s e t ra ta ro n y s e p u r if ic a ro n d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 117. S e o b tu v o e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (31 m g , 27 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r c a s ta ñ o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 8 1 ,22 (t, J = 7 ,3 , 3 H ) 3 ,11 (c , J = 7 ,3 H z, 2 H ) 3 ,55 (s , 3 H ) 6 , 86 (d , J = 8 , 6 H z, 1 H ) 7 ,02 - 7 ,12 (m , 1 H ) 7 ,13 - 7 ,23 (m , 2 H ) 7 ,26 (d , J = 2 ,8 H z, 1 H ) 7 ,35 - 7 ,52 (m , 1 H ) 7 ,60 (m , 1 H ) 7 ,79 (s, 1 H ) 9 ,48 - 9 ,96 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 439.
Ejemplo 123: N - [3 - (2 -m e t i l- 1 -o x o -2 ,6 -n a f t ir id in -4 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 4 -c lo ro -2 -m e t i l-2 ,6 -n a f t ir id in -1 -o n a
Figure imgf000231_0002
S e a ñ a d ió N -c lo ro s u c c in im id a (0 ,8 g, 6 ,2 m m o l) e n p o rc io n e s a u n a s o lu c ió n d e 2 -m e t i l-2 ,6 -n a f t ir id in -1 -o n a (1 ,0 g, 6 ,2 m m o l) en a c e to n itr ilo (25 m l) q u e d e s p u é s se c a le n tó a 65 °C d u ra n te 18 h. El t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n a c e ta to d e e t ilo y la p u r if ic a c ió n p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s íl ic e (P E :E A = 5 :1 -1 :1 ) d ie ro n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (0 ,6 g, 56 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1 H: (C D C l3 , 400 M H z ) 8 9 ,29 (s, 1 H ), 8 ,81 (d , J = 3 ,6 H z, 1 H ), 8 ,21 (d , J = 5 ,2 H z, 1 H ), 7 ,31 (s , 1 H ), 3 ,63 (s, 3 H ). C L E M : 195 ,0 (M H )+ .
E ta p a 2: N -[3 -(2 -m e t i l- 1 -o x o -2 ,6 -n a f t ir id in -4 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000231_0003
U n a m e z c la d e 4 -c lo ro -2 -m e t i l-2 ,6 -n a f t ir id in -1 -o n a (50 ,0 m g , 0 ,26 m m o l) , á c id o [3 -(e t i ls u lfo n ila m in o ) fe n il ]b o ró n ic o (88 ,0 m g , 0 ,38 m m o l) , P d (d p p f)C h (15 ,3 m g , 0 ,026 m m o l) y K 3P O 4 (190 m g , 0 ,9 m m o l) e n d io x a n o (3 m l) y a g u a (0 ,5 m l) s e s o m e tió a c a le n ta m ie n to p o r m ic ro o n d a s a 120 °C m e d ia n te m ic ro o n d a s d u ra n te 2 h. L a p u r if ic a c ió n p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 10:1 a 1 :1 ) s e g u id a p o r C L A R p re p a ra t iv a d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (5 ,9 m g , 6 , 8 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (m e ta n o l-d 4 , 400 M H z ) 8 8 ,99 (s a, 1 H ), 8 ,71 (d , J = 6 ,0 H z, 1 H ), 8 ,39 (d , J = 5 ,6 H z, 1H ), 7 ,62 (s, 1 H ), 7 ,51 (t, J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,41 -7 ,40 (m , 1 H ), 7 ,36 (d d , J 1 = 8 ,0 H z, J 2 = 1 ,2 H z, 1 H ), 7 ,29 (d , J = 5 ,6 H z, 1 H ), 3 ,72 (s , 3 H ), 3 ,17 (c, J = 7 ,6 H z , 2 H ), 1 ,35 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ). C L E M : 344 ,1 (M H )+ .
L o s ejemplos 124-126 e n la ta b la 15 s e p re p a ra ro n a p a r t ir d e l c o m p u e s to d e l e je m p lo 123 , e ta p a 1, u s a n d o el á c id o /é s te r fe n il b o ró n ic o a p ro p ia d o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 123 , e ta p a 2. E l e je m p lo 127 e n la ta b la 15 s e p re p a ró e n d o s e ta p a s a p a r t ir d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 123 , e ta p a 1 y e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 57 , e ta p a 1, m e d ia n te a c o p la m ie n to d e l é s te r a n ilín b o ró n ic o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 123, e ta p a 1, e x c e p to q u e la te m p e ra tu ra s e e le v ó d e 120 °C a 150 °C y s e u s ó N M P e n lu g a r d e d io x a n o (e ta p a 1), s e g u id o d e s u lfo n a c ió n d e la a n il in a d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 57 , e ta p a 3 (e ta p a 2).
Tabla 15
Figure imgf000232_0002
Ejemplo 128: 4 - [2 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l-6 - (4 -m e t i lp ira z o l-1 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 2 -m e t i l-6 -(4 -m e t ilp ir a z o l- 1 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000232_0001
6 -b ro m o -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a (300 ,0 m g , 1 ,27 m m o l) , 4 -m e t i l-1 H -p ira z o l ( 210 ,0 m g , 2 ,54 m m o l) , C u I (30 ,0 m g , 0 ,127 m m o l) y K 2C O 3 (360 ,0 m g , 2 ,54 m m o l) e n N M P (3 ,0 m l) s e s o m e tie ro n a c a le n ta m ie n to p o r m ic ro o n d a s a 195 °C d u ra n te 5 h. E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n a c e ta to d e e tilo s e g u id o d e c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 5 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (160 ,0 m g , 52 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro . R M N 1H (C D C l3, 400 M H z ) 8 8 ,49 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,84 (s, 1 H ), 7 ,83 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,74 (d d , J1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,59 (s, 1 H ), 7 ,10 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 6 ,52 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 3 ,62 (s, 3 H ), 2 ,19 (s, 3 H ). C L E M : 240 ,0 (M H )+ .
E ta p a 2 : 4 -b ro m o -2 -m e t i l- 6 -(4 -m e t i lp ira z o l-1 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000233_0001
S e a ñ a d ió b ro m o (94 m g , 0 ,59 m m o l) e n á c id o a c é t ic o (2 m l) g o ta a g o ta a u n a s o lu c ió n d e 2 -m e t i l-6 -(4 -m e t ilp ir a z o l-1 - il) is o q u in o lin -1 -o n a (140 ,0 m g , 0 ,583 m m o l) en á c id o a c é t ic o (4 m l) a 0 °C . D e s p u é s , la m e z c la se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 17 m in y s e in a c t iv ó c o n a g u a (10 m l). E l pH s e a ju s tó a a p ro x im a d a m e n te 7 -8 c o n N a O H a c u o s o 1 M . E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n a c e ta to d e e tilo s e g u id o d e p u r if ic a c ió n u s a n d o c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 1 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (120 ,0 m g , 56 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro . R M N 1H (C D C l3, 400 M H z ) 8 8 ,51 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 8 ,06 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,89 (s, 1 H ), 7 ,87 (d d , J1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,0 H z , 1 H ), 7 ,63 (s , 1 H ), 7 ,42 (s , 1 H ), 3 ,62 (s, 3 H ), 2 ,20 (s, 3 H ). C L E M : 319 ,8 (M H )+ .
E ta p a 3: 4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l-6 -(4 -m e t i lp ira z o l-1 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000233_0002
4 -b ro m o -2 -m e t i l- 6 -(4 -m e t i lp ira z o l-1 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (40 ,0 m g , 0 ,126 m m o l), e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 1 (53 ,2 m g , 0 ,152 m m o l), P d (d p p f)C h (200 ,0 m g , 0 ,05 m m o l) y K 3P O 4 a c u o s o 1 M (0 ,38 m l, 0 ,38 m m o l) en d io x a n o (3 m l) s e c a le n tó en un m ic ro o n d a s a 100 °C d u ra n te 1 h. L a p u r if ic a c ió n p o r C L A R p re p a ra t iv a d io el c o m p u e s to d e l t í tu lo (15 ,0 m g , 25 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1 H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 8 ,57 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 8 ,00 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,90 (s, 1 H ), 7 ,75 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,73 (s, 1 H ), 7 ,54 (s, 1 H ), 7 ,50 (s, 1 H), 7 ,14 (s, 1 H ), 7 ,12 (s , J = 9 ,2 H z, 1 H ), 3 ,96 -3 ,83 (m , 2 H ), 3 ,68 (s, 3 H ), 3 ,13 (s, 3 H ), 2 ,15 (s, 3 H ), 1 ,01 -0 ,94 (m , 1 H), 0 ,38 -0 ,28 (m , 2 H ), 0 ,08 -0 ,02 (m , 2 H ). C L E M : 464 ,1 (M H )+ .
Ejemplo 129: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (7 -m e t i l-8 -o x o im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -5 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 5 -b ro m o -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000233_0003
A u n a s o lu c ió n d e 5 -b ro m o -1 -m e t i lp ira z in -2 -o n a (500 ,0 m g , 2 ,65 m m o l) e is o c ia n a to d e (p - to l i ls u lfo n il)m e t ilo (573 ,0 m g , 2 ,94 m m o l) en T H F (4 m l) se le a ñ a d ió u n a s u s p e n s ió n d e N a H (235 ,0 m g , 5 ,9 m m o l) e n T H F (2 m l) a 0 °C en a tm ó s fe ra d e N 2. D e s p u é s d e a g ita r a 0 °C d u ra n te 30 m in , la m e z c la se a g itó a 30 °C d u ra n te o tra s 1 ,5 h. L a m e z c la d e re a c c ió n s e in a c t iv ó c o n H 2O (20 m l) a 0 °C y s e e x tra jo c o n E tO A c (30 m l x 2 ). L a s fa s e s o rg á n ic a s s e c o m b in a ro n , s e la v a ro n c o n s a lm u e ra (30 m l), se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y s e e v a p o ra ro n . E l p ro d u c to en b ru to se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a (P E :E A = 1 /1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (300 ,0 m g , 50 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro . R M N 1H (C D C la 400 M H z ) 8 8 ,06 (d , J = 4 ,4 H z,1 H ), 6 ,61 (s , 1 H ), 3 ,48 (s , 3 H ). C L E M (M H )+ 228.
E ta p a 2 : 5 -[5 -a m in o -2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000234_0001
U n a s o lu c ió n d e 5 - b ro m o -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a (114 ,0 m g , 0 ,5 m m o l), e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 57 , e ta p a 1 (208 ,0 m g , 0 ,6 m m o l) , P d (d p p f)2C h (37 ,0 m g , 0 ,05 m m o l), N a H C O 3 (126 ,0 m g , 1 ,5 m m o l) en d io x a n o (10 m l) y H 2O (1 m l) s e a g itó c o n ir ra d ia c ió n p o r m ic ro o n d a s a 110 °C en a tm ó s fe ra d e N 2 d u ra n te 3 h o ra s . E l d is o lv e n te s e e v a p o ró p a ra d a r e l p ro d u c to en b ru to , q u e s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a (P E :E A = 3 /1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (110 m g , 60 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o de c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (C D C h 400 M H z ) 8 7 ,94 (s , 1 H ), 7 ,82 (s, 1 H ), 6 ,93 -6 ,82 (m , 2 H ), 6 ,79 -6 ,74 (m , 4 H ), 6 ,41 (s, 1 H ), 3 ,50 (s , 3 H ). C L E M (M H )+ 369.
E ta p a 3: N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(7 -m e t i l-8 -o x o im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -5 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000234_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 99 , e ta p a 2, s u s t itu y e n d o e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 p o r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 99 , e ta p a 1. R M N 1H (C D C h 400 M H z ) 8 8 ,57 (s, 1 H ), 8 ,14 (s , 1 H ), 7 ,50 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,30 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 , 1 H ), 7 ,20 -7 ,16 (m , 1 H ), 6 ,99 -6 ,87 (m , 2 H ), 6 ,83 (s, 1 H ), 6 ,55 (d , J = 8 , 8 H z , 1 H ), 3 ,59 (s, 3 H ), 3 ,13 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,39 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ). C L E M (M H )+ 461.
Ejemplo 130: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ir a z in -8 -o n a
Figure imgf000234_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 129 , e ta p a 2, s u s t itu y e n d o 2 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o p o r 4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) - 3 -(4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) a n il in a p a ra d a r e l c o m p u e s to de l t í tu lo . R M N 1H (C D C l3 400 M H z ) 8 8 ,08 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 , 1 H ), 8 ,03 (s, 1 H ), 7 ,98 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,58 (s, 1 H ), 7 ,16 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 6 ,50 (s, 1 H ), 3 ,97 (d , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,54 (s, 3 H ), 3 ,11 (s , 3 H ), 1 ,15 -1 ,02 (m , 1 H ), 0 ,59 -0 ,49 (m , 2 H ), 0 ,26 -0 ,17 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ 374.
Ejemplo 131: 7 -m e t il-5 - (3 -m e t ils u lfo n il fe n il) im id a z o [1 ,5 -a ]p ir a z in -8 -o n a
Figure imgf000235_0001
U n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l e je m p lo 129 , e ta p a 1 (80 m g , 0 ,35 m m o l) , á c id o (3 -m e t ils u lfo n il fe n il)b o ró n ic o (77 m g , 0 ,6 m m o l) , N a 2C O 3 (106 m g , 1 m m o l) , P d (P P h 3)2C h (30 ,0 m g ) en d io x a n o (3 m l) y a g u a (0 ,5 m l) se a g itó a 120 °C d u ra n te 18 h e n a tm ó s fe ra d e N 2. D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e ra tu ra a m b ie n te , la m e z c la se f ilt ró , s e c o n c e n tró y se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (20 ,0 m g , 20 % ). R M N 1 H (m e ta n o l-d 4 400 M H z ): 8 8 ,70 -8 ,65 (m , 1 H ), 8 ,30 -8 ,20 (m , 2 H ), 8 ,16 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 8 ,05 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,88 (t, J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,22 (s, 1 H ), 3 ,56 (s, 3 H ), 3 ,24 (s, 3 H ). C L E M (M H )+ 304.
Ejemplo 132: N - [2 -m e to x i-5 - (7 -m e t i l-8 -o x o im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -5 - i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000235_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 131 , s u s t itu y e n d o á c id o [3 -(m e ta n o s u lfo n a m id o ) -4 -m e to x ife n il]b o ró n ic o p o r á c id o (3 -m e t ils u lfo n il fe n il) b o ró n ic o p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1 H (m e ta n o l-d 4 400 M H z ): 8 8 ,81 (s , 1 H ), 8 ,29 (s, 1 H ), 7 ,70 (s, 1 H ), 7 ,50 (m , 2 H ), 7 ,28 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H), 7 ,12 (s, 1 H ), 4 ,01 (s, 3 H ), 3 ,56 (s , 3 H ), 3 ,08 (s, 3 H ). C L E M (M H )+ 349.
Ejemplo 133: 5 - (3 -e t i ls u lfo n il fe n il) -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000235_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 131 , s u s t itu y e n d o á c id o (3 -e t i ls u lfo n il fe n il) b o ró n ic o p o r á c id o (3 -m e t ils u lfo n il fe n il) b o ró n ic o p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (m e ta n o l-d 4 400 M H z ): 8 8 ,83 (s, 1 H ), 8 ,27 (s , 1 H ), 8 ,21 (s , 1 H ), 8 ,10 (d , J = 7 ,6 H z , 1 H ), 8 ,05 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 7 ,89 (t, J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,24 (s, 1 H ), 3 ,56 (s, 3 H ), 3 ,31 (c, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 1 ,28 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ). C L E M (M H )+ 318.
Ejemplo 134: N - [3 - (5 - c lo ro -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) -4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000236_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 122 , s u s t itu y e n d o 3 -c lo ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e ti l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a p o r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l- 5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t iM ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a . C L E M (M H )+ 455.
Ejemplo 135: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000236_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , s u s t itu y e n d o 2 -b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -e t i ls u lfo n ilb e n c e n o p o r 2 -b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -m e t i ls u lfo n ilb e n c e n o . C L E M (M H )+ 398.
Ejemplo 136: 6 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 ,4 -d im e t ilp ir id a z in -3 -o n a
Figure imgf000236_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 90 , s u s t itu y e n d o 6 -c lo ro -2 ,4 -d im e t ilp ir id a z in -3 -o n a p o r 4 -b ro m o -6 - f lu o ro -2 -m e t i lis o q u in o lin -1 -o n a . C L E M (M H )+ 349.
Ejemplo 137: 6 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 ,5 -d im e t ilp ir id a z in -3 -o n a
Figure imgf000236_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 90 , s u s t itu y e n d o 6 -c lo ro -2 ,5 -d im e t ilp ir id a z in -3 -o n a p o r 4 -b ro m o -6 - f lu o ro -2 -m e t i lis o q u in o lin -1 -o n a . C L E M (M H )+ 349.
Ejemplo 138: N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -[1 -m e t i l- 6 -o x o -5 -( t r i f lu o ro m e t i l)p ir id in -3 - i l ] fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000237_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 122 , s u s t itu y e n d o 1 -m e t il-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -3 -( t r i f lu o ro m e t i l)p ir id in -2 -o n a p o r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n - 2 - i l)p ir id in -2 -o n a . CLe M (M H )+ 489.
Ejemplo 139: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (4 - f lu o ro -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000237_0002
E ta p a 1: 2 -c lo ro -5 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -n it ro fe n il ] -4 - f lu o ro p ir id in a
Figure imgf000237_0003
U n a m e z c la d e 2 - c lo ro - 4 - f lu o ro -5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in a (170 m g , 0 ,66 m m o l) , 2 -b ro m o -1 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 -n it ro b e n c e n o (326 m g , 0 ,98 m m o l) , P d 2(d b a ) 3 (30 m g , 5 % ) y t r ic ic lo h e x il fo s f in a ( 280 m g , 10 % ) s e s u s p e n d ió e n 1 ,4 -d io x a n o (4 m l) y K 3P O 4 a c u o s o 1 M (2 m l). La m e z c la s e c a le n tó a 70 °C u s a n d o ir ra d ia c ió n p o r m ic ro o n d a s (n o rm a l) d u ra n te 45 m in . La m e z c la d e re a c c ió n e n b ru to s e f i lt ró a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite y el le c h o d e c e lite s e la v ó c o n E tO A c (~ 50 m l). E l f i l t ra d o s e la v ó c o n a g u a (2 x 30 m l) y s a lm u e ra , s e s e c ó s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f i lt ró y se c o n c e n tró a l v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e (12 g IS C O , g ra d ie n te E tO A c a l 05 -75 % e n h e x a n o s ) p a ra p ro p o rc io n a r la b a s e lib re d e l p ro d u c to d e s e a d o , 2 -c lo ro -5 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) - 5 -n it r o fe n il] -4 - f lu o ro p ir id in a e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo (144 m g , 57 % ) . C L E M (M H )+ = 381.
E ta p a 2 : 5 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -n it r o fe n il] -4 - f lu o ro -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000237_0004
U n a m e z c la d e 2 - c lo ro -5 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -n it ro fe n il ] -4 - f lu o ro p ir id in a (140 m g , 0 ,37 m m o l), K O H (62 m g , 1,11 m m o l), P d 2(d b a )3 (17 m g , 5 % ) y X P h o s ( 18 m g , 10 % ) s e s u s p e n d ió e n 1 ,4 -d io x a n o (1 ,9 m l) y a g u a (316 j l ) . D e s p u é s d e p u rg a r e l re c ip ie n te d e re a c c ió n co n n itró g e n o d u ra n te 5 m in , e l re c ip ie n te c e r ra d o se a g itó a 100 °C d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e e n fr ia r la m e z c la a ta , e s ta se tra tó c o n H C l 1 N (a c .) (1 m l) y E tO A c (5 m l). La m e z c la b ifá s ic a s e f ilt ró a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite y e l le c h o d e c e lite se la v ó c o n E tO A c (~ 50 m l). E l f i l t ra d o s e la v ó c o n a g u a (2 x 30 m l) y s a lm u e ra , s e s e c ó s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f i l t ró y s e c o n c e n tró a l v a c ío p a ra p r o p o rc io n a r un s ó lid o d e c o lo r n a ra n ja , 5 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -n it r o fe n il] -4 - f lu o ro p ir id in -2 -o l (C L E M (M H )+ = 363 ). D e s p u é s d e q u e e l s ó lid o s e d i lu y e ra c o n D M F (2 ,4 m l), e s te s e tra tó c o n K 2 C O 3 (112 m g ) y M e l (23 j l ) . D e s p u é s d e a g ita r a ta d u ra n te 5 h, la m e z c la s e t ra tó c o n a g u a (10 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (3 x 10 m l); lo s e x t ra c to s o rg á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a ro n c o n s o lu c ió n s a tu ra d a d e b ic a rb o n a to (a c .) , s e s e c a ro n s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f i lt ra ro n , s e c o n c e n tra ro n al v a c ío . El re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re ge l d e s í lic e (4 g IS C O , g ra d ie n te E tO A c a l 05 -95 % en h e x a n o s ) p a ra p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o , 5 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -n it r o fe n il] -4 - f lu o ro -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r c a s ta ñ o (95 m g ). C L E M (M H )+ = 377.
E ta p a 3: 5 -[5 -a m in o -2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ] -4 - f lu o ro -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000238_0001
U n a m e z c la d e 5 -[2 -( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -n it r o fe n il] -4 - f lu o ro -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (90 m g , 0 ,24 m m o l), c lo ru ro d e a m o n io (26 m g , 0 ,48 m m o l) , p o lv o d e h ie r ro (67 m g , 1 ,2 m m o l) s u s p e n d id o en T H F (500 j l ) , a g u a (180 j l ) y e ta n o l (500 j l ) s e c a le n tó a 100 °C u s a n d o ir ra d ia c ió n p o r m ic ro o n d a s (n o rm a l) d u ra n te 3 h. La m e z c la d e re a c c ió n en b ru to s e f i lt ró a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite y e l le c h o d e c e lite s e la v ó c o n M e O H c a lie n te (50 °C ) (~ 10 m l). E l f i l t ra d o re s u lta n te s e c o n c e n tró a l v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te s e d ilu y ó c o n E tO A c (20 m l) y s e la v ó c o n s o lu c ió n s a tu ra d a d e b ic a rb o n a to (a c .) , s e s e c ó s o b re s u lfa to de m a g n e s io a n h id ro , s e f i lt ró y s e c o n c e n tró al v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o , 5 -[5 -a m in o -2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ] -4 - f lu o ro -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (75 m g , 90 % ). C L E M (M H )+ = 347. E l m a te r ia l s e u s ó m á s a d e la n te s in m á s p u r if ic a c ió n .
E ta p a 4: N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 - f lu o ro -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000238_0002
S e a ñ a d ió c lo ru ro d e e t i ls u lfo n ilo (177 m g , 1 ,4 m m o l) g o ta a g o ta a u n a s o lu c ió n en a g ita c ió n de 5 -[5 -a m in o -2 -(2 ,4 -d i f lu o ro fe n o x i) fe n il ] -4 - f lu o ro -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (72 m g , 0 ,21 m m o l) y p ir id in a (50 j l , 0 ,63 m m o l) en d ic lo ro m e ta n o (500 j l ) a 0 °C e n a tm ó s fe ra d e n itró g e n o . D e s p u é s d e q u e la m e z c la se d e ja ra c a le n ta r a ta y en a g ita c ió n d u ra n te 2 h, e s ta s e t ra tó c o n H C l 1 N (3 m l) y s e e x tra jo c o n d ic lo ro m e ta n o (3 x 10 m l); lo s e x t ra c to s o rg á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a ro n c o n s o lu c ió n s a tu ra d a d e b ic a rb o n a to (a c .) , s e s e c a ro n s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re ge l d e s í lic e (4 g IS C O , g ra d ie n te M e O H a l 0 - 10 % en d ic lo ro m e ta n o ) p a ra p ro p o rc io n a r e l p ro d u c to d e s e a d o , N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 - f lu o ro -1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a ( 66 m g , 72 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 8 1 ,18 - 1 , 26 (m , 3 H ), 3 ,07 - 3 , 16 (m , 2 H ), 3 ,45 (s, 3 H ), 6 ,22 - 6 , 33 (m , 1 H ), 6 ,82 - 6 ,93 (m , 1 H ), 7 ,01 - 7 , 16 (m , 2 H ), 7 ,18 - 7 ,28 (m , 2 H ), 7 ,38 - 7 ,49 (m , 1 H ), 7 ,95 - 8 ,05 (m , 1 H ), 9 ,77 - 9 ,87 (s, 1 H ). C L E M (M H )+ = 439.
Ejemplo 140: N -[3 - (5 - c ic lo p ro p il-1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) - 4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 3-ciclopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. CLEM (M+H)+ 461.
Ejemplo 141: N-{4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-(2H3)metil-6-oxopiridin-3-il]fenil}etanosulfonamida
Figure imgf000239_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 1-(2H3)metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. CLEM (M+H)+ 424.
Ejemplo 142: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000239_0002
El compuesto del título del ejemplo 127 (240 mg, 0,5 mmol) se hidrogenó (344,73 kPa) a temperatura ambiente en EtOH anhidro (30 ml) durante 18 h usando PtO2 (0,1 g). La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del título (40 mg, 16,7 %) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (metanol-d4, 400 Mh z ) 87,36 (s., 1 h ), 7,23 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz 1 H), 7,14 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,06-6,96 (m, 2 H), 6,91-6,86 (m, 2 H), 3,83-3,49 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,16-2,89 (m, 2 H), 3,08 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 476.
Ejemplo 143: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000239_0003
Al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 1 (5,00 g, 31,6 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C se le añadió NaH (1,26 g, 31,6 mmol, 60 % en aceite mineral). Se añadió formiato de etilo (2,57 g, 34,76 mmol) a 0 °C y la mezcla se calentó a 70 °C durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a ta y se añadió gota a gota una solución premezclada de 2-(metilsulfonil)-etanimidamida (6,44 g 47,4 mmol) y EtONa (4,3 g, 63,2 mmol) en etanol (50 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió agua (50 ml) al residuo y el pH se ajustó a 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogió y se lavó con agua (100 ml), etanol (50 ml) y metanol (30 ml) para dar el compuesto del título (1,9 g, rendimiento: 23,4 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,49 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,49 (s, 2 H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 1,14-1,10 (m, 1 H), 0,52-0,49 (m, 2 H), 0,27-0,24 (m, 2 H). CLEM: 259,0 (M+1)+
Etapa 2: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidina
Figure imgf000239_0004
A l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (1 ,9 g, 7 ,36 m m o l) e n M e C N (30 m l) s e le a ñ a d ió M e 4N C l (1 ,6 g, 14 ,72 m m o l) y P O C l3 (6 , 8 g, 44 ,16 m m o l) . L a m e z c la s e c a le n tó a 80 °C d u ra n te 6 h. D e s p u é s d e c o n c e n tra r a l v a c ío , e l re s id u o se s o m e tió a t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A . L a t r itu ra c ió n c o n m e ta n o l (20 m l) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 g, re n d im ie n to : 49 ,3 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C l3, 400 M H z ) 8 7 ,60 (s, 1 H ), 5 ,50 (s , 2 H ), 3 ,85 (d , J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,09 (s, 3 H ), 1 ,31 -1 ,28 (m , 1 H ), 0 ,70 -0 ,65 (m , 2 H ), 0 ,39 -0 ,36 (m , 2 H ). C L E M : 277 ,1 (M 1 )+
E ta p a 3: 4 -[5 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l)p ir im id in -4 - i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000240_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (100 m g , 0 ,36 m m o l), e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 (124 m g , 0 ,43 m m o l), P d (d p p f)C h (27 m g , 0 ,03 m m o l) y K 3P O 4 (154 m g , 0 ,72 m m o l) e n d io x a n o (5 m l) y a g u a (5 g o ta s ) se p u rg a ro n c o n N 2 y s e c a le n ta ro n a 70 °C d u ra n te 18 h. D e s p u é s d e c o n c e n tra r a l v a c ío , e l re s id u o s e p u r if ic ó u s a n d o c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e s e g u id a d e C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (61 ,7 m g , 42 ,7 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1 H (D M S O -c /6 , 400 M H z ) 8 8 ,29 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 7 ,69 -7 ,65 (m , 3 H ), 7 ,53 (t, J = 7 ,2 H z, 1 H ), 7 ,44 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 3 ,76 (d , J = 6 , 8 H z, 2 H ), 3 ,58 (s, 3 H ), 3 ,26 (s, 3 H ), 0 ,94 -0 ,88 (m , 1 H ), 0 ,35 ­ 0 ,31 (m , 2 H ), 0 ,10 -0 ,08 (m , 2 H ). C L E M : 400 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 144: 5 - [5 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l)p ir im id in -4 - i l ] -1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000240_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 143 , e ta p a 2, s e h iz o re a c c io n a r c o n 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t il-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 143 , e ta p a 3, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,49 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 8 ,18 (s, 1 H ), 7 ,60 (s , 1 H ), 3 ,86 (d , J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,67 (s , 3 H ), 3 ,11 (s, 3 H ), 2 ,24 (s, 3 H ), 1 ,29 -1 ,27 (m , 1 H ), 0 ,72 -0 ,67 (m , 2 H ), 0 ,39 -0 ,35 (m , 2 H ). C L E M : 364 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 145: 4 - [5 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l)p ir im id in -4 - i l ] -2 -m e t i l-6 - (1 -m e t i lp ir a z o l-4 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000240_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 143 , e ta p a 2, se h iz o re a c c io n a r c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 46 , e ta p a 2, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 143 , e ta p a 3, p a ra d a r el c o m p u e s to d e l t ítu lo . R M N 1H (D M S o - d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,26 (d , J = 8 ,4 H z , 1 H ), 8 ,23 (s , 1 H ), 7 ,91 (s , 1 H ), 7 ,5 (d , J = 8 ,4 H z , 1 H ), 7 ,70 (s , 1 H ), 7 ,66 (s , 1 H ), 7 ,52 (s , 1 H ), 3 ,87 (s , 3 H ), 3 ,85 -3 ,80 (m , 4 H ), 3 ,57 (s , 3 H ), 3 ,28 (s, 3 H ), 0 ,88 -0 ,87 (m , 1 H ), 0 ,30 -0 ,25 (m , 2 H ), 0 ,07 -0 ,04 (m , 2 H ). C L E M : 480 ,2 (M 1 )+
Ejemplo 146: 5 - [5 - ( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l)p ir im id in -4 - i l ] -3 -m e to x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) - 2 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) p ir im id in -4 -o l
Figure imgf000241_0001
A una suspensión en agitación de NaH (960 mg, 24 mmol, 60 % en aceite mineral) en THF anhidro (33 ml) se le añadió formiato de etilo (1,8 g, 24,3 mmol) y etil éster del ácido 2-(2,4-difluorofenoxi)acético (4,3 g, 19,9 mmol) en THF anhidro (10 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (50 ml) y se añadió 2-(metilsulfonil)-etanimidamida (3,0 g, 22,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después de concentrar al vacío, se añadió agua (50 ml) y el pH se ajustó a 5 con ácido acético. Después de tratamiento de extracción con EA, el residuo se disolvió en EA (20 ml) y se añadió PE (150 ml). El precipitado resultante (3,0 g, en bruto) se recogió en forma de un sólido de color gris para dar el compuesto del título. CLe M: 317,1 (M+1 )+
Etapa 2: 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidina
Figure imgf000241_0002
Al compuesto del título de la etapa 1 (3,0 g) y N(CH3)4Cl (1,6 g, 14,2 mmol) en MeCN anhidro (30 ml), se le añadió POCla (8,7 g, 56,9 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 h y después a 70 °C durante 6 h. Después de concentrar al vacío, se añadió agua y se realizó tratamiento de extracción con EA para dar el compuesto del título (3,0 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM: 335,1 (M+1)+
Etapa 3: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000241_0003
El compuesto del título del ejemplo 287, etapa 1, se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la indicada para el ejemplo 119, etapa 2, para dar 3-metoxi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona, que se hizo reaccionar después con el compuesto del título de la etapa 2 de una manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 8,37 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,60-7,54 (m, 1 H), 7,51-7,45 (m, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H). CLEM: 438,1 (M+1)+
Ejemplo 147: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000241_0004
El compuesto del título del ejemplo 146, etapa 2, se hizo reaccionar con 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de una manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,60-7,54 (m, 1 H), 7,52-7,46 (m, 1 H), 7,22-7,17 (m, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). CLEM: 422,1 (M+1)+ Ejemplo 148: 4 -[5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l)p ir im id in -4 - i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000242_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 146 , e ta p a 2, s e h iz o re a c c io n a r c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 143 , e ta p a 3, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,62 (s, 1 H ), 8 ,28 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,91 (s, 1 H ), 7 ,69 -7 ,68 (m , 2 H ), 7 ,58 -7 ,54 (m , 1 H ), 7 ,45 -7 ,34 (m , 2 H ), 7 ,07 ­ 7 ,03 (m , 1 H ), 4 ,83 (s, 2 H ), 3 ,58 (s, 3 H ), 3 ,17 (s, 3 H ). C L E M : 458 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 149: 5 - [5 - ( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l ] -1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) - 2 -m e t i ls u lfa n ilp ir im id in -4 -o l
Figure imgf000242_0002
A u n a s o lu c ió n d e e til é s te r d e l á c id o 2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i)a c é t ic o (8 ,0 g, 37 ,01 m m o l) y fo rm ia to d e e tilo (4 ,11 g, 55 ,51 m m o l) e n T H F s e c o (200 m l) s e le a ñ a d ió N a H (1 ,55 g, 38 ,75 m m o l) le n ta m e n te a 0 °C . D e s p u é s , la m e z c la se c a le n tó a re f lu jo d u ra n te 2 h. E n un m a tra z s e p a ra d o , se a g ita ro n e tó x id o s ó d ic o (3 ,02 g, 44 ,41 m m o l) y h e m is u lfa to d e S -m e t i lt io p s e u d o u re a (6 ,17 g, 44 ,41 m m o l) e n E tO H (100 m l) a 20 °C d u ra n te 2 h y d e s p u é s la m e z c la re s u lta n te s e a ñ a d ió a la s o lu c ió n e n T H F a n te r io r . L a m e z c la c o m b in a d a se c a le n tó a re flu jo d u ra n te 12 h. D e s p u é s d e c o n c e n tra r a l v a c ío , se a ñ a d ie ro n a g u a (20 m l) y H C l (10 m l, ac . 1 N ). L o s s ó lid o s s u s p e n d id o s se re c o g ie ro n y se la v a ro n co n a g u a (50 m l x 3 ) y E tO H (50 m l x 3 ) y s e s e c a ro n p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (6 ,0 g, 60 ,0 % d e re n d im ie n to ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 7 ,84 (s, 1H ), 7 ,42 -7 ,34 (m , 1H ), 7 ,04 -7 ,01 (m , 1H ), 6 ,95 (t, J = 9 ,6 H z, 1H ), 2 ,47 (s, 3 H ).
C L E M : 271 ,1 (M 1 )+
E ta p a 2: 4 -c lo ro -5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfa n ilp ir im id in a
Figure imgf000242_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (5 ,30 g, 19 ,63 m m o l), P O C h (18 ,06 g, 117 ,78 m m o l), (M e ) 4N C l (3 ,23 g, 29 ,47 m m o l) e n C H 3C N s e c o (60 m l) s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te 12 h. L a m e z c la s e v e r t ió e n h ie lo -a g u a (50 m l) y se s o m e tió a t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A . L a c o n c e n tra c ió n a l v a c ío d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo im p u ro (4 ,0 g), q u e s e u s ó e n la e ta p a s ig u ie n te . C L E M : 288 ,99 (M 1 )+
E ta p a 3: 4 -c lo ro -5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in a
Figure imgf000242_0004
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (4 ,60 g, 15 ,93 m m o l) e n C H 2C h (200 m l) s e le a ñ a d ió m C P B A (13 ,75 g, 79 ,68 m m o l) le n ta m e n te a 0 °C . L a m e z c la s e a g itó a 20 °C d u ra n te 12 h y d e s p u é s s e a ñ a d ió N a 2S O 3 ac. sa t. (200 m l). E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A y la c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e d ie ro n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (2 ,0 g, 39 ,1 % d e re n d im ie n to ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,18 (s , 1 H ), 7 ,31 -7 ,27 (m , 1 H ), 7 ,10 -7 ,01 (m , 2 H ), 3 ,36 (s, 3 H ). C L E M : 320 ,8 (M 1 )+
E ta p a 4: 5 -[5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l ] - 1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000243_0001
U n a m e z c la d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (100 m g , 0 ,31 m m o l), 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a (93 m g , 0 ,37 m m o l), P d (d p p f)C h (23 m g , 0 ,31 m m o l) y K 3P O 4 (199 m g , 0 ,94 m m o l) en d io x a n o /a g u a (3 m l/0 ,5 m l) s e p u rg ó c o n N 2 y s e c a le n tó a 70 °C d u ra n te 12 h. L a c o n c e n tra c ió n al v a c ío y la c ro m a to g ra f ía s o b re ge l d e s ílic e (P E :E A = 3:1 ~ 0 :1 ) s e g u id o de C L A R p rep . d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (45 m g , 35 ,4 % ). R M N 1 H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,57 (s , 1 H ), 8 ,25 (s , 1 H ), 8 ,15 (s, 1 H ), 7 ,25 -7 ,24 (m , 1 H ), 7 ,12 -7 ,07 (m , 1 H ), 7 ,03 (t, J = 8 ,0 H z, 1 H ), 3 ,68 (s , 3 H ), 3 ,38 (s, 3 H ), 2 ,25 (s , 3 H ). C L E M : 407 ,9 (M 1 )+
Ejemplo 150: 5 - [5 - ( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l ] -3 -m e to x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000243_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo de l e je m p lo 149, e ta p a 3, se h iz o re a c c io n a r co n 3 -m e to x i- 1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a (v é a s e e l e je m p lo 146 , e ta p a 3 ) d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 149 , e ta p a 4, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,35 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 8 ,18 (s, 1 H ), 7 ,70 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,25 -7 ,22 (m , 1 H ), 7 ,12 -7 ,08 (m , 1 H ), 7 ,08 -7 ,04 (m , 1 H ), 3 ,93 (s , 3 H ), 3 ,70 (s , 3 H ), 3 ,38 (s, 3 H). C L E M : 423 ,9 (M 1 )+
Ejemplo 151: 4 - [5 - ( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l ] -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000243_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 149 , e ta p a 3, s e h iz o re a c c io n a r c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 149 , e ta p a 4, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 8 ,52 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 8 ,32 (s , 1 H ), 7 ,68 (s, 3 H ), 7 ,59 -7 ,56 (m , 1 H ), 7 ,14 -7 ,08 (m , 1 H ), 7 ,05 -7 ,00 (m , 1 H ), 6 ,96 ­ 6 ,92 (m , 1 H ), 3 ,72 (s, 3 H ), 3 ,39 (s , 3 H ). C L E M : 443 ,9 (M 1 )+
Ejemplo 152: N - [5 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 - (2 -m e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)a c e ta to d e e tilo
Figure imgf000243_0004
S e a ñ a d ió e til é s te r d e l á c id o d ia z o a c é t ic o (80 ,00 g, 0 ,70 m o l) g o ta a g o ta a c ic lo p ro p a n o m e ta n o l (60 ,66 g, 0 ,84 m o l) y [R h (A c 2O ) 2]2 (3 ,1 g, 7 ,02 m m o l) en C H 2C h a n h id ro (800 m l) a 0 °C . La m e z c la s e a g itó a 0 °C d u ra n te 30 m in y a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 4 h. E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n co n C H 2C l2 y la c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í lic e (P E :E A = 100 :1 ~ 50 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (100 g, 90 ,4 % d e re n d im ie n to ) en fo rm a d e un a c e ite in c o lo ro . R M N 1 H: (C D C ls , 400 M H z ) 8 4 ,23 -4 ,19 (m , 2 H ), 4 ,09 (s , 2 H ), 3 ,38 -3 ,36 (m , 2 H ), 1 ,27 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ), 1 ,10 -1 ,07 (m , 1 H ), 0 ,57 -0 ,52 (m , 2 H ), 0 ,24 -0 ,20 (m , 2 H ).
Etapa 2: 5-(cidopropilmetoxi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
Figure imgf000244_0001
A una suspensión en agitación de NaH (35,20 g, 0,88 mol, 60 % en aceite mineral) en THF anhidro (1000 ml) se le añadió formiato de etilo (88,80 g, 0,90 mol) y el compuesto del título de la etapa 1 (126,0 g, 0,80 mol) en THF anhidro (100 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 horas y se calentó a reflujo durante 3 h. En un matraz separado, se agitaron hemisulfato de S-metiltiopseudourea (133,44 g, 0,96 mol) y etóxido sódico (65,28 g, 0,96 mol) en EtOH (200 ml) a t.a. durante 1 h, después de lo cual esta mezcla se añadió a la mezcla anterior. La mezcla combinada se calentó a reflujo durante 15 h, se enfrió y el pH se ajustó a 5 con ácido acético. Después de concentrar al vacío, la cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH=50/1~10/1) dio el compuesto del título (30,00 g, 17,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 12,08 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 3,83-3,80 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,37-1,28 (m, 1 H), 0,65-0,62 (m, 2 H), 0,37-0,34 (m, 2 H).
Etapa 3: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfanilpirimidina
Figure imgf000244_0002
Al compuesto del título de la etapa 2 (29,00 g, 136,79 mmol) y N(CH3)4Cl (22,47 g, 205,19 mmol) en MeCN anhidro(300 ml), se le añadió POCl3 (123,93 g, 820,74 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y a 70 °C durante 1 h. Después de concentrar al vacío, el tratamiento de extracción con EA y la cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 50:1~5:1) dio el compuesto del título (20 g, 63,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 8,16 (s, 1 H), 3,95 (d, J = 6 ,8 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,33-1,28 (m, 1 H), 0,72-0,70 (m, 2 H), 0,41-0,37 (m, 2 H). CLEM: 230,9 (M+1)+
Etapa 4: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidina
Figure imgf000244_0003
Al compuesto del título de la etapa 3 (19,0 g, 82,60 mmol) en CH2Ch seco (200 ml) a 0 °C, se le añadió m-CPBA (42,62 g, 247,80 mmol) durante 15 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a t.a. durante una noche. Se añadió Na2SO3 ac. sat. (100 ml) y se realizó tratamiento de extracción con CH2Cl2. La trituración con MTBE (300 ml) dio el compuesto del título (17 g, 78,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,37 (s, 1 H), 4,13 (d, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 1,39-1,35 (m, 1 H), 0,79-0,74 (m, 2 H), 0,49-0,45 (m, 2 H). CLEM: 263,0 (M+1)+
Etapa 5: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000244_0004
El compuesto del título de la etapa 4 (5,00 g, 19,08 mmol), el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 (5,98 g, 20,99 mmol), K3PO4 (12,13 g, 57,24 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,40 g, 1,91 mmol) en dioxano/H2O (50 ml / 5 ml) se purgó con N2 y se calentó a 80 °C durante 8 h. se cromatografió sobre gel de sílice (PE:EA=10/1~1/1) para dar el compuesto del título (5,01 g, rendimiento: 6 8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,53 (s, 2 H ), 7 ,67 -7 ,63 (m , 2 H ), 7 ,57 -7 ,52 (m , 2 H ), 4 ,06 (d , J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,71 (s, 3 H ), 3 ,37 (s, 3 H ), 1 ,17 (m , 1 H ), 0 ,61 (m , 2 H ), 0 ,30 (m , 2 H ). C L E M : 386 ,1 (M 1 )+
E ta p a 6 : N -[5 -(c id o p ro p ilm e to x i) -4 -(2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) p ir im id in -2 - i l]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000245_0001
S e a ñ a d ió h id ru ro s ó d ic o (0 ,93 g, 23 ,37 m m o l, 60 % en a c e ite m in e ra l) a M e S O 2N H 2 (2 ,22 g, 23 ,37 m m o l) e n D M F s e c a (30 m l) a 0 °C d u ra n te 15 m in . La m e z c la s e a g itó a 0 °C d u ra n te 1 h y s e a ñ a d ió e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 5 (3 ,00 g, 7 ,79 m m o l) . La m e z c la s e c a le n tó a 60 °C d u ra n te 6 h. D e s p u é s d e e n fr ia r , s e a ñ a d ió a g u a e n fr ia d a c o n h ie lo y s e a ju s tó e l p H a 5 c o n á c id o a c é tic o . L o s s ó lid o s s u s p e n d id o s s e re c o g ie ro n y s e la v a ro n c o n M T B E (50 m l) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to de l t í tu lo (3 g, re n d im ie n to : 96 ,7 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 6 9 ,80 (s, 1 H ), 8 ,53 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 8 ,42 (s, 1 H ), 7 ,97 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,70 (m , 2 H ), 7 ,56 (t, J = 7 ,6 H z, 1 H ), 3 ,87 (d , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,70 (s, 3 H ), 3 ,39 (s, 3 H ), 1 ,12 (m , 1 H ), 0 ,58 (m , 2 H ), 0 ,24 (m , 2 H ). C L E M : 401 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 153: N - [5 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l)p ir im id in -2 - i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000245_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152 , e ta p a 4, s e h iz o re a c c io n a r c o n 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t il-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5 y le p ro d u c to re s u lta n te s e tra tó c o n M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152, e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 6 10 ,97 (s , 1 H ), 8 ,67 (s , 1 H ), 8 ,42 (s , 1 H ), 8 ,14 (s , 1 H ), 4 ,03 (d , J = 6 ,4 H z , 2 H ), 3 ,54 (s , 3 H ), 3 ,35 (s, 3 H ), 2 ,08 (s , 3 H ), 1 ,33 -1 ,31 (m , 1 H ), 0 ,63 -0 ,61 (m , 2 H ), 0 ,38 -0 ,37 (m , 2 H ). C L E M : 365 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 154: N - [5 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 - [2 -m e t i l- 6 - (1 -m e t i lp ira z o l-4 - il) -1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l ]p ir im id in -2 -i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000245_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152 , e ta p a 4, s e h iz o re a c c io n a r c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 46 , e ta p a 2, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5 y le p ro d u c to re s u lta n te s e tra tó co n M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 6 11 ,15 (s , 1 H ), 8 ,56 (s, 1 H ), 8 ,27 (s, 1 H ), 8 ,25 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,98 (s, 1 H ), 7 ,79 (s , 1 H ), 7 ,77 (d , J = 9 ,6 H z , 1 H ), 7 ,70 (s, 1 H ), 3 ,95 (d , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 3 ,85 (s , 3 H ), 3 ,57 (s , 3 H ), 3 ,32 (s , 3 H ), 1 ,00 -0 ,99 (m , 1 H ), 0 ,37 -0 ,32 (m , 2 H ), 0 ,14 -0 ,12 (m , 2 H ). C L E M : 481 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 155: N -[5 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -4 -(2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000246_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152, e ta p a 5, s e tra tó c o n E tS O 2N H 2 en lu g a r d e M e S O 2N H 2 de u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 9 ,00 (s, 1 H ), 8 ,53 (d , J = 8.0 H z, 1 H ), 8 ,38 (s, 1 H ), 7 ,97 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,69 (m , 2 H ), 7 ,57 (t, J = 7 ,6 H z , 1 H ), 3 ,86 (d , J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,70 (s , 3 H ), 3 ,63 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,43 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ), 1 ,13 (m , 1 H ), 0 ,57 (m , 2 H ), 0 ,25 (m , 2 H ). C L E M : 415.0 (M 1 )+
Ejemplo 156: 4 - [5 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 - (1 ,1 -d io x o -1 ,2 - t ia z o lid in -2 - i l)p ir im id in -4 - i l] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000246_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5, s e tra tó c o n 1 ,1 -d io x id o is o t ia z o lid in a en lu g a r d e M e S O 2 N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,56 (s , 1H ), 8 ,30 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,86 (s , 1 H ), 7 ,77 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,67 (t, J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,55 (t, J = 7 ,6 H z, 1 H ), 3 ,93 -3 ,91 (m , 4 H ), 3 ,59 (s , 3 H ), 2 ,38 -2 ,31 (m , 2 H ), 1 ,06 -1 ,01 (m , 1 H ), 0 ,44 -0 ,39 (m , 2 H ), 0 ,20 -0 ,16 (m , 2 H ). C L E M : 427 ,1 (M H )+
Ejemplo 157: N - [5 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 - (6 - f lu o ro -2 -m e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000246_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 47 , e ta p a 2, se tra tó co n 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 2 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 y la 6 - f lu o ro -2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a re s u lta n te s e a c o p ló a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152 , e ta p a 4, d e un a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5 y la 4 -[5 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l] -6 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o l in - 1 -o n a re s u lta n te s e tra tó c o n E tS O 2 N H 2 en lu g a r d e M e S O 2 N H 2 de u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r el c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 11 ,04 (s a, 1 H ), 8 ,54 (s, 1 H ), 8 ,36 (d d , J 1 = 9 ,2 H z , J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 8 ,01 (s , 1 H ), 7 ,65 (d d , J 1 = 11 ,2 H z , J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,45 -7 ,38 (m , 1 H ), 3 ,95 (d, J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,58 (s , 3 H ), 3 ,48 (c , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 1 ,22 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ), 1 ,16 -1 ,04 (m , 1 H ), 0 ,50 -0 ,42 (m , 2 H ), 0 ,27 -0 ,20 (m , 2 H ). C L E M : 433 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 158: N - [5 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 - (7 - f lu o ro -2 -m e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000247_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 58 , e ta p a 2, se tra tó co n 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 2 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o de u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 y la 7 - f lu o ro -2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a re s u lta n te s e a c o p ló a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152 , e ta p a 4, d e un a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5 y la 4 -[5 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l] -7 - f lu o ro -2 -m e t i lis o q u in o lin -1 -o n a re s u lta n te se tra tó c o n M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152, e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 11 ,15 (s , 1 H ), 8 ,55 (s , 1 H ), 8 ,36 (d d , J 1 = 9 ,2 H z , J 2 = 6 ,0 H z , 1 H ), 8 ,00 (s , 1 H ), 7 ,60 (d d , J 1 = 11 ,2 H z , J 2 = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,44 -7 ,37 (m , 1 H ), 3 ,95 (d , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 3 ,58 (s, 3 H ), 3 ,32 (s , 3 H ), 1 ,15 -1 ,03 (m , 1 H ), 0 ,49 -0 ,42 (m , 2 H ), 0 ,26 -0 ,20 (m , 2 H ). C L E M : 419 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 159: N - [5 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 - (6 - f lu o ro -2 -m e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000247_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 47 , e ta p a 2, se tra tó co n 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 2 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 y la 6 - f lu o ro -2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a re s u lta n te s e a c o p ló a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152 , e ta p a 4, d e un a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5 y la 4 -[5 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l] -6 - f lu o ro -2 -m e t i lis o q u in o lin -1 -o n a re s u lta n te se tra tó c o n M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152, e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 11 ,14 (s a, 1 H ), 8 ,56 (s , 1 H ), 7 ,96 (d d , J 1 = 9 ,2 H z , J 2 = 3 ,2 H z, 1 H ), 7 ,88 (s , 1 H ), 7 ,85 (d d , J 1 = 9 ,2 H z, J 2 = 3 ,6 H z, 1 H ), 7 ,62 -7 ,55 (m , 1 H ), 3 ,94 (d , J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,60 (s, 3 H ), 3 ,32 (s , 3 H ), 1 ,11 -0 ,99 (m , 1 H ), 0 ,47 -0 ,40 (m , 2 H ), 0 ,23 -0 ,16 (m , 2 H ). C L E M : 419 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 160: N - [5 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 - (7 - f lu o ro -2 -m e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000247_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 58 , e ta p a 2, se tra tó co n 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 2 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o de u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 y la 7 - f lu o ro -2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a re s u lta n te s e a c o p ló a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152 , e ta p a 4, d e un a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5 y la 4 -[5 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l] -7 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o l in - 1 -o n a re s u lta n te s e tra tó c o n E tS O 2 N H 2 en lu g a r d e M e S O 2 N H 2 de u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C la 400 M H z ) 8 8 ,53 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 6 ,0 H z, 1 H ), 8 ,40 (s, 1 H ), 7 ,77 (s, 1 H ), 7 ,69 (d d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,27 -7 ,23 (m , 1 H ), 3 ,88 (d , J = 6 , 8 H z, 2 H ), 3 ,69 (s , 3 H ), 3 ,60 (c , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 1 ,43 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ), 1 ,16 -1 ,13 (m , 1 H ), 0 ,62 -0 ,56 (m , 2 H ), 0 ,27 -0 ,26 (m , 2 H ). C L E M : 433 ,2 (M 1 )+
Ejemplo 161: N -[5 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -4 -(2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ] -N -e t i lm e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000248_0001
S e a ñ a d ie ro n y o d u ro d e e t i lo (95 m g , 0 ,6 m m o l) y K 2C O 3 (55 m g , 0 ,4 m m o l) a u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152 (80 m g , 0 ,2 m m o l) e n M e C N (5 m l). D e s p u é s d e c a le n ta r a re flu jo 1 h, la m e z c la se e n fr ió , se c o n c e n tró a l v a c ío s e s o m e tió a t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n C H 2C l2. L a p u r if ic a c ió n p o r C L A R d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (13 ,42 m g , re n d im ie n to : 15 ,2 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,63 (s, 1H ), 8 ,32 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,90 (s, 1 H ), 7 ,77 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,69 (t, J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,56 (t, J = 7 ,6 H z, 1 H ), 4 ,02 (c , J = 6 , 8 H z, 2 H ), 3 ,97 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 3 ,60 (s , 3 H ), 3 ,43 (s , 3 H ), 1 ,25 (t, J = 6 , 8 H z, 1 H ), 1 ,10 -1 ,07 (m , 1 H ), 0 ,46 -0 ,42 (m , 2 H ), 0 ,24 -0 ,20 (m , 2 H ). C L E M : 429 ,1 (M H )+
Ejemplo 162: N - [5 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l)p ir im id in -2 - i l ] -N -e t i lm e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000248_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 153 s e tra tó c o n y o d u ro d e e tilo d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 161 p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 0 ,36 -0 ,42 (m , 2 H ) 0 ,60 -0 ,66 (m , 2 H ) 1 ,25 (t, J = 6 ,82 H z, 3 H ) 1 ,29 -1 ,40 (m , 1 H ) 2 ,09 (s, 3 H ) 3 ,48 (s , 3 H ) 3 ,56 (s, 3 H ) 3 ,88 - 4 , 20 (m , 4 H ) 8 ,13 (s, 1 H ) 8 ,49 (s, 1 H ) 8 ,69 (s, 1 H ).). C L E M : 393 (M H )+
Ejemplo 163: N - [5 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 - (2 -m e t i l-1 -o x o -5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -4 - i l) p ir im id in -2 -il]m e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 2 -m e t i l-5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000248_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró a p a r t ir de la N -m e tila c ió n d e 5 ,6 ,7 ,8 - te t r a h id ro is o q u in o lin -1 (2 H ) -o n a d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 47 , e ta p a 1. R M N 1H (C D C la , 400 M H z ): 8 7 ,02 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 5 ,90 (d , J = 7 ,2 H z , 1 H ), 3 ,49 (s, 3 H ), 2 ,54 -2 ,45 (m , 4 H ), 1 ,74 -1 ,69 (m , 4 H ).
E ta p a 2 : 4 -b ro m o -2 -m e t i l- 5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000248_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró a p a r t ir d e la b ro m a c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 47 , e ta p a 2. C L E M : 241 ,9 (M H )+
E ta p a 3: 2 - m e t i l - 4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -5 ,6 ,7 ,8 - te t r a h id ro is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000249_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (3 ,3 g, 13 ,7 m m o l) , 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 2 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (6 ,96 g, 27 ,4 m m o l), P d 2( d b a )3 (400 m g , 0 ,43 m m o l) , X -p h o s (400 m g , 0 ,84 m m o l) y K O A c a n h id ro (1 ,02 g, 41 ,1 m m o l) en d io x a n o a n h id ro (50 m l) se c a le n ta ro n a 50 °C en a tm ó s fe ra d e N 2 d u ra n te 12 h. La c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 5 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,5 g, re n d im ie n to : 38 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ): 8 7 ,62 (s , 1 H ), 5 ,28 (s , 3 H ), 2 ,82 -2 ,76 (m , 2 H ), 2 ,55 -2 ,33 (m , 2 H ), 1 ,72 -1 ,70 (m , 4 H ), 1,31 (s, 12 H ). C L E M : 290 ,0 (M H )+
E ta p a 4: 4 -[5 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l] -2 -m e t i l-5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000249_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (200 m g , 0 ,69 m m o l) , e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152 , e ta p a 4 (218 m g, 0 ,83 m m o l), K 3P O 4 (440 m g , 2 ,07 m m o l) y P d (d p p f)C h (51 m g, 0 ,7 m m o l) en 6:1 d io x a n o /a g u a (7 m l) s e p u rg a ro n con n it ró g e n o y se c a le n ta ro n a 70 °C d u ra n te 8 h. D e s p u é s d e la c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s ílic e (P E : E A = 1 :1 ) , se o b tu v o e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (180 m g , re n d im ie n to : 67 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro . R M N 1 H (C D C la , 400 M H z ): 8 8 ,42 (s, 1 H ), 7 ,48 (s , 1 H ), 4 ,04 (d , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,60 (s , 3 H ), 3 ,35 (s , 3 H ), 2 ,65 -2 ,62 (m , 2 H ), 2 ,54 -2 ,50 (m , 2 H ), 1 ,80 -1 ,78 (m , 2 H ), 1 ,77 -1 ,67 (m , 2 H ), 1 ,28 -1 ,25 (m , 1 H ), 0 ,73 -0 ,71 (m , 2 H ), 0 ,41 -0 ,38 (m , 2 H).
E ta p a 5: N -[5 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -(2 -m e t i l-1 -o x o -5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -4 - i l) p ir im id in -2 - il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000249_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 se tra tó co n M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to de l tí tu lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ): 8 8 ,18 (s, 1 H ), 7 ,38 (s , 1 H ), 3 ,74 (d, J = 6 ,4 H z, 2 H), 3 ,51 (s , 3 H ), 3 ,28 (s , 3 H ), 2 ,60 -2 ,53 (m , 2 H ), 2 ,50 -2 ,46 (m , 2 H ), 1 ,74 -1 ,71 (m , 2 H ), 1 ,64 -1 ,59 (m , 2 H ), 1 ,13 -1 ,10 (m , 1 H ), 0 ,60 -0 ,58 (m , 2 H ), 0 ,25 -0 ,24 (m , 2 H ). C L E M : 405 ,1 (M H )+
Ejemplo 164: N - [5 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 - (2 -m e t i l-1 -o x o -5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -4 - i l) p ir im id in -2 -i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000250_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 163, e ta p a 4, s e tra tó c o n E tS O 2N H 2 en lu g a r d e M e S O 2N H 2 de u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ): 8 8 ,32 (s, 1 H ), 7 ,64 (s, 1 H ), 3 ,83 (d , J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,44 (s, 3 H ), 3 ,30 -3 ,20 (m , 2 H ), 2 ,47 -2 ,41 (m , 4 H ), 1 ,67 -1 ,57 (m , 4 H ), 1 ,19 -1 ,13 (m , 4 H ), 0 ,51 -0 ,49 (m , 2 H ), 0 ,24 -0 ,22 (m , 2 H ). C L E M : 419 ,1 (M H )+
Ejemplo 165: N -[5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 - (2 -m e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) p ir im id in -2 - il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000250_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 151 s e tra tó c o n M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 11 ,50 (s , 1 H ), 8 ,59 (s , 1 H ), 8 ,25 (s , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 7 ,87 (s , 1 H ), 7 ,77 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,67 (t, J = 8 ,0 H z , 1 H ), 7 ,54 (t, J = 7 ,2 H z , 1 H ), 7 ,34 -7 ,28 (m , 1 H ), 7 ,20 ­ 7 ,13 (m , 1 H ), 6 ,90 (t, J = 8 , 8 H z , 1 H ), 3 ,54 (s , 3 H ), 3 ,35 (s , 3 H ). C L E M : 459 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 166: N - [5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l)p ir im id in -2 - i l]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000250_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 149 , e ta p a 4, se tra tó c o n M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152, e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,42 (s, 1 H ), 8 ,36 (s, 1 H ), 8 ,10 -8 ,12 (m , 2 H ), 6 ,98 -7 ,05 (m , 2 H ), 6 ,87 -6 ,92 (m , 1 H ), 3 ,64 (s , 3 H ), 3 ,45 (s, 3 H ), 2 ,22 (s, 3 H ). C L E M : 423 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 167: N - [5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 - (5 -m e to x i- 1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l)p ir im id in -2 - i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000250_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 150 s e tra tó c o n M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 11 ,37 (s, 1 H ), 8 ,34 (s, 1 H ), 8 ,26 (s , 1 H ), 7 ,58 (s, 1 H ), 7 ,54 -7 ,50 (m , 1 H ), 7 ,28 -7 ,23 (m , 1 H ), 7 ,10 -7 ,06 (m , 1 H ), 3 ,74 (s , 3 H ), 3 ,52 (s , 3 H ), 3 ,39 (s, 3 H ). C L E M : 439 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 168: N -[5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 -(5 -m e to x i-1 -m e t i l -6 -o x o p ir id in -3 - i l) p ir im id in -2 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000251_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 150 s e tra tó c o n E tS O 2N H 2 e n lu g a r d e M e S O 2 N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,35 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 8 ,18 (s, 1 H ), 7 ,70 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 7 ,25 -7 ,22 (m , 1 H ), 7 ,12 -7 ,07 (m , 1 H ), 7 ,04 -7 ,01 (m , 1 H ), 3 ,93 (s , 3 H ), 3 ,70 (s, 3 H ), 3 ,38 (s, 3 H ). C L E M : 423 ,9 (M 1 )+
Ejemplo 169: N - [5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l)p ir im id in -2 - i l]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000251_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 149 , e ta p a 4, se tra tó c o n E tS O 2 N H 2 e n lu g a r d e M e S O 2 N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 9 ,07 (s, 1 H ), 8 ,42 (s, 1 H ), 8 ,15 (s , 1 H ), 8 ,11 (s, 1 H ), 7 ,03 -6 ,97 (m , 1 H ), 6 ,91 -6 ,87 (m , 1 H ), 3 ,66 -3 ,61 (m , 5 H ), 2 ,22 (s, 3 H ), 1 ,44 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ). C L E M : 437 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 170: N - [5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 - (2 -m e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) p ir im id in -2 - il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000251_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 151 s e tra tó c o n E tS O 2N H 2 e n lu g a r d e M e S O 2 N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 9 ,15 (s, 1 H ), 8 ,49 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 8 ,34 (s, 1 H ), 8 ,02 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,71 -7 ,67 (m , 2 H ), 7 ,54 (t, J = 7 ,6 H z, 1 H ), 6 ,92 -6 ,86 (m , 2 H ), 6 ,79 -6 ,75 (m , 1 H ), 3 ,67 (s, 3 H ), 3 ,58 (c, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 1 ,39 (t, J = 7 ,6 H z , 3 H ). C L E M : 473 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 171: 4 - [5 - ( 2 ,4 - d if lu o ro fe n o x i) -2 - (1 ,1 -d io x o -1 ,2 - t ia z o lid in -2 - i l)p ir im id in -4 - i l ] -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000251_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 151 s e t ra tó c o n 1,1 -d io x id o is o t ia z o lid in a e n lu g a r d e M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,63 (s, 1H ), 8 ,24 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,86 (s, 1 H ), 7 ,83 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,65 (t, J = 7 ,2 H z, 1 H ), 7 ,53 (t, J = 7 ,2 H z, 1 H ), 7 ,31 ­ 7 ,26 (m , 1 H ), 7 ,13 -7 ,07 (m , 1 H ), 6 ,89 -6 ,87 (m , 1 H ), 3 ,97 (t, J = 6 ,4 H z, 2 H ), 3 ,57 (t, J = 7 ,2 H z , 2 H ), 3 ,54 (s , 3 H ), 2 ,40 -2 ,33 (m , 2 H ). C L E M : 485 ,2 (M H )+
Ejemplo 172: N -[5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 -(2 -m e t i l- 1 -o x o -5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000252_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 149 , e ta p a 3, se h iz o re a c c io n a r c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 163 , e ta p a 3, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 163 , e ta p a 4 y le p ro d u c to re s u lta n te s e tra tó c o n M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 163 , e ta p a 5, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ): 8 8 ,16 (s, 1 H ), 7 ,46 (s , 1 H ), 7 ,25 -7 ,20 (m , 1 H ), 6 ,90 -6 ,84 (m , 2 H ), 3 ,34 (s , 3 H ), 2 ,80 (s , 3 H ), 2 ,41 -2 ,29 (m , 4 H ), 1 ,60 -1 ,48 (m , 4 H ).
C L E M : 463 ,1 (M H )+
Ejemplo 173: N - [5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 - (2 -m e t i l-1 -o x o -5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 -i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000252_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 149 , e ta p a 3, se h iz o re a c c io n a r c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 163 , e ta p a 3, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 163 , e ta p a 4 y la 4 -[5 -( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l ] -2 -m e t il-5 ,6 ,7 ,8 - te t r a h id ro is o q u in o lin -1 -o n a re s u lta n te s e t ra tó c o n E tS O 2 N H 2 e n lu g a r d e M e S O 2 N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 163 , e ta p a 5, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ): 8 8 ,38 (s , 1 H ), 7 ,61 (s, 1 H ), 7 ,35 -7 ,31 (m , 1 H ), 7 ,04 -6 ,95 (m , 2 H ), 3 ,41 (s , 3 H ), 3 ,30 -3 ,20 (m , 2 H ), 2 ,42 -2 ,40 (m , 2 H ), 2 ,32 -2 ,30 (m , 2 H ), 1 ,61 -1 ,51 (m , 4 H ), 1 ,18 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 477 ,1 (M H )+
Ejemplo 174: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000252_0003
U n a m e z c la d e 4 - b ro m o -6 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a (500 ,00 m g , 1 ,95 m m o l) , 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (1 ,07 g, 2 ,92 m m o l), K3 P O 4 (1 ,24 g, 5 ,85 m m o l) y P d (d p p f)C h (0 ,1 g, c a t. ) e n d io x a n o /H 2O (30 m l / 4 m l) s e a g itó a 70 °C d u ra n te 12 h e n a tm ó s fe ra d e A r. L a m e z c la s e c o n c e n tró y e l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a (P E : A = 1 :1 ) p a ra d a r un s ó lid o d e c o lo r ro sa . E l s ó lid o d e c o lo r ro s a s e p u r if ic ó a d ic io n a lm e n te p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a (D C M :E A = 4 :1 ) p a ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (0 ,13 g, 16 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro . R M N 1 H (C D C h , 400 Mh z ) 8 8 ,54 (s a, 1 H ), 7 ,96 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,81 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,22 -7 ,20 (m , 1 H ), 7 ,15 -7 ,13 (m , 1 H ), 7,1 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 6 ,78 (d d , J 1 = 10 ,4 H z , J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 3 ,90 (t, J = 7 ,6 H z , 2 H ), 3 ,68 (s, 3 H ), 3 ,15 (c, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 1 ,33 (t, J = 7 ,6 H z , 3 H ), 1 ,06 - 1 ,02 (m , 1 H ), 0 ,50 -0 ,43 (m , 2 H ), 0 ,15 -0 ,14 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 416 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 175: 2 -m e t i l-4 - [5 -m e t i ls u lfo n il-2 - (o x o la n -3 - i lo x i) fe n il ] is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 4 -(2 - f lu o ro -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000253_0001
U n a m e z c la d e l c o m p u e s to 2 - m e t i l - 4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (4 ,1 g, 14 ,5 m m o l), 2 - b ro m o -4 -m e t i ls u lfo n il-1 - f lu o ro b e n c e n o (3 ,5 g, 13 ,8 m m o l) p re p a ra d o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 79 , e ta p a s 1-2 , C s F (6 ,3 g, 41 ,3 m m o l) y P d (d p p f)C h (1 ,0 g, 1 ,38 m m o l) e n D M E (70 m l) y M e O H (35 m l) se a g itó a 70 °C d u ra n te 12 h e n a tm ó s fe ra d e N 2. L a m e z c la s e c o n c e n tró y e l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 2 :1 ~ 0 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (3 ,4 g, 74 ,4 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r ro jo . C L E M (M H )+ = 331 ,9 (M 1 )+
E ta p a 2: 2 - m e t i l - 4 -[5 -m e t i ls u lfo n il-2 -(o x o la n -3 - i lo x i) fe n il ] is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000253_0002
A u n a s o lu c ió n d e o x o la n -3 -o l (175 ,0 m g , 1 ,99 m m o l) e n D M F a n h id ra (3 m l) s e le a ñ a d ió N a H (66 ,0 m g , 1 ,65 m m o l, 60 % en a c e ite m in e ra l) a 0 °C y d e s p u é s s e a g itó a 0 °C d u ra n te 0 ,5 h. S e a ñ a d ió 4 -(2 - f lu o ro -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) - 2 -m e t i lis o q u in o lin -1 -o n a (110 ,0 m g , 0 ,33 m m o l) . La m e z c la s e a g itó a 0 °C d u ra n te 0 ,5 h y d e s p u é s a t.a . d u ra n te 3 h. E s ta s e in a c t iv ó d e s p u é s c o n N H 4C l a c u o s o sa t. (20 m l) y s e e x tra jo c o n E A (20 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n c o n s a lm u e ra (40 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4 y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a p a ra p ro p o rc io n a r un p ro d u c to e n b ru to q u e s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (62 ,0 m g , 39 ,7 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,51 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 8 ,00 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,89 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,58 -7 ,51 (m , 2 H ), 7 ,11 -7 ,03 (m , 3 H ), 5 ,01 -4 ,98 (m , 1 H ), 3 ,97 (d d , J 1 = 10 ,4 H z, J 2 = 4 ,8 H z , 1 H ), 3 ,76 -3 ,70 (m , 2 H ), 3 ,67 (s, 3 H ), 3 ,61 -3 ,42 (m , 1 H ), 3 ,11 (s , 3 H ), 2 ,18 -1 ,88 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 400 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 176: 2 -m e t i l-4 - [5 -m e t i ls u lfo n il-2 - (o x a n -4 - i lo x i) fe n il] is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000253_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 175 , s u s t itu y e n d o o x a n -4 -o l p o r o x o la n -3 -o l en la e ta p a 2. R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,52 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 8 ,00 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,89 (d, J = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,63 -7 ,50 (m , 2 H ), 7 ,19 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,11 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,09 (s , 1 H ), 4 ,65 -4 ,61 (m , 1 H ), 3 ,71 (s, 3 H ), 3 ,53 -3 ,45 (m , 4 H ), 3 ,11 (s, 3 H ), 1 ,92 -1 ,88 (m , 2 H ), 1 ,62 -1 ,54 (m , 2 H ). C L E M (M H ) = 414 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 177: 4 - (2 -e to x i-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000254_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 175 , s u s t itu y e n d o e ta n o l p o r o x o la n -3 -o l en la e ta p a 2. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,52 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 8 ,01 (d d , J i = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,86 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,57 (t, J = 7 ,2 H z, 1 H ), 7 ,52 (t, J = 7 ,2 H z, 1 H ), 7 ,13 (t, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 7 ,08 (s , 1 H ), 4 ,12 -4 ,09 (m , 2 H ), 3 ,68 (s , 3 H ), 3 ,10 (s, 3 H ), 1 ,18 (t, J = 7 ,2 H z, 1 H ). C L E M (M H )+ = 358 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 178: 2 - m e t i l-4 - (5 -m e t ils u lfo n il-2 -p ro p o x ife n il) is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000254_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 175 , s u s t itu y e n d o p ro p a n -1 -o l p o r o x o la n -3 -o l en la e ta p a 2. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,51 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 8 ,00 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,86 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,56 (t, J = 7 ,2 H z , 1 H ), 7 ,50 (t, J = 7 ,2 H z , 1 H ), 7 ,14 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 7 ,12 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,07 (s, 1 H ), 4 ,00 -3 ,94 (m , 2 H ), 3 ,67 (s , 3 H ), 3 ,10 (s , 3 H ), 1 ,60 -1 ,52 (m , 2 H ), 0 ,68 (t, J = 7 ,2 H z, 1 H ). C L E M (M H )+ = 372 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 179: 2 -m e t i l-4 - [5 -m e t i ls u lfo n il-2 - (o x a n -3 - i lo x i) fe n il] is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000254_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 175 , s u s t itu y e n d o o x a n -3 -o l p o r o x o la n -3 -o l en la e ta p a 2. R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,51 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,98 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,88 (d, J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,56 (t, J = 7 ,2 H z, 1 H ), 7 ,52 (t, J = 7 ,2 H z , 1 H ), 7 ,18 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,12 -7 ,06 (m , 2 H ), 4 ,43 ­ 4 ,41 (m , 1 H ), 3 ,79 -3 ,78 (m , 1 H ), 3 ,67 (s , 3 H ), 3 ,66 -3 ,63 (m , 1 H ), 3 ,39 -3 ,34 (m , 2 H ), 3 ,10 (s , 3 H ), 2 ,02 -1 ,93 (m , 2 H ), 1 ,59 -1 ,48 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 414 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 180: 4 - [2 - ( t ra n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il)o x i- 5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 4 -[2 -[4 -[ te rc -b u t i l( d im e t i l) s i l i l ]o x ic id o h e x il]o x i-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
El c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 175 , s u s t itu y e n d o tra n s -4 -[ fe r c -b u t i l( d im e t i l) s i l i l ]o x ic id o h e x a n -1 -o l p o r o x o la n -3 -o l en la e ta p a 2. C L E M (M H )+ = 542 ,2 (M 1 )+
E ta p a 2: 4 -[2 -( t ra n s -4 -h id ro x ic id o h e x il) o x i-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000255_0001
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (180 ,0 m g , 0 ,33 m m o l) e n M e O H s e c o (5 m l) y D C M (3 m l) se le a ñ a d ió g o ta a g o ta H C l/M e O H (0 ,3 m l, 1 ,2 m m o l, 4 M ) a 0 °C y d e s p u é s s e a g itó a t.a . d u ra n te 20 m in . La C C F m o s tró q u e e l m a te r ia l de p a rt id a s e h a b ía c o n s u m id o c o m p le ta m e n te . La m e z c la s e c o n c e n tró y e l re s id u o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (130 ,0 m g , 97 ,8 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,50 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,98 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,8 H z, 1 H ), 7 ,86 (d , J = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,55 (t, J = 6 , 8 H z, 1 H ), 7 ,51 (t, J = 6 , 8 H z, 1 H ), 7 ,16 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,11 (d , J = 8 , 8 H z , 1 H ), 7 ,05 (s , 1 H ), 4 ,42 -4 ,35 (m , 1 H ), 3 ,67 (s, 3 H ), 3 ,65 -3 ,62 (m , 1 H ), 3 ,10 (s, 3 H ), 2 ,01 -1 ,89 (m , 2 H ), 1 ,71 -1 ,65 (m , 2 H ), 1 ,36 -1 ,34 (m , 4 H ). C L E M (M H )+ = 428 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 181: 4 - [5 -e t i ls u lfo n il-2 - ( t r a n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il)o x ife n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 4 -[2 -[4 -[ te rc -b u t i l(d im e t i l) s i l i l ]o x ic ic lo h e x il ]o x i- 5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000255_0002
E l c o m p u e s to de l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 175 s u s t itu y e n d o 2 - b ro m o -4 -e t i ls u lfo n il-1 -f lu o ro b e n c e n o p o r 2 - b ro m o -4 -m e t i ls u lfo n il-1 - f lu o ro b e n c e n o en la e ta p a 1. C L E M (M H )+ = 345 ,9 (M 1 )+
E ta p a 2: 4 -[5 -e t i ls u lfo n il-2 -( t r a n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il)o x ife n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000255_0003
A u n a s o lu c ió n de tra n s -1 ,4 -c ic lo h e x a n o d io l (504 ,0 m g , 4 ,34 m m o l) e n D M F a n h id ra (4 m l) s e le a ñ a d ió N a H (139 ,0 m g, 3 ,47 m m o l, 60 % en a c e ite m in e ra l) a 0 °C y d e s p u é s s e a g itó a 0 °C d u ra n te 1 h. S e a ñ a d ió e l c o m p u e s to d e la e ta p a 1 (100 ,0 m g , 0 ,29 m m o l). La m e z c la se a g itó a 0 °C d u ra n te 0 ,5 h y d e s p u é s a t.a . 18 h. E s ta s e in a c t iv ó co n M e O H (4 m l) y s e f i ltró . E l f i l t ra d o se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (37 ,0 m g , 30 ,0 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1H (C D C la , 40 M H z ) 8 8 ,51 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,94 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,83 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 7 ,56 (t, J = 6 , 8 H z , 1 H ), 7 ,51 (t, J = 6 , 8 H z , 1 H ), 7 ,16 (d , J = 7 ,6 H z , 1 H ), 7 ,11 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,05 (s , 1 H ), 4 ,43 -4 ,18 (m , 1 H ), 3 ,67 (s, 3 H ), 3 ,65 -3 ,62 (m , 1 H ), 3 ,16 (c, J = 7 ,6 H z , 2 H ), 2 ,00 -1 ,90 (m , 2 H ), 1 ,71 -1 ,65 (m , 2 H ), 1 ,42 -1 ,30 (m , 7 H ). C L E M (M H )+ = 442 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 182: 4 - [2 - ( t ra n s -4 -a m in o c ic lo h e x il)o x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000256_0001
Una mezcla de 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (200 mg, 0,60 mmol), trans-4-aminociclohexan-1-ol (278 mg, 2,42 mmol) y CS2CO3 (591 mg, 1,81 mmol) en DMSO (4 ml) se agitó a 120 °C durante 12 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (103,15 mg, 36,9 %) en forma de su sal clorhidrato. RMN 1H (DMSO-d6, 400 m Hz ) 88,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,10 (s, 3 H), 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,51-7,49 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,50-4,44 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,95-2,85 (m, 1 H), 2,00­ 1,94 (m, 2 H), 1,84 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 1,47-1,41 (m, 2 H), 1,20-1,12 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 427,1 (M+H)+
Ejemplo 183: 4-[2-(cis-4-aminociclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000256_0002
Al compuesto cis-4-aminociclohexan-1-ol (275 mg, 1,81 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NaH (127 mg, 3,17 mmol, 60 % en aceite mineral) en una porción a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, se añadió 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (150,00 mg, 0,45 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (2 x 20 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título en forma de su sal clorhidrato (91,01 mg, 47,1 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 3 H), 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,96-2,94 (m, 1 H), 1,85-1,82 (m, 1 H), 1,64-1,46 (m, 5 H), 1,32-1,26 (m, 1 H), 1,04-0,98 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 427,0 (M+H)+
Ejemplo 184: 4-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000256_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo but-2-in-1-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,59­ 7,50 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,11 (s, 1 H), 1,85 (s, 1 H). CLEM (M+H)+ = 382,1 (M+H)+
Ejemplo 185: 4 -(2 -b u t-2 - in o x i-5 -e t i ls u lfo n il fe n il) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000257_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 181 , s u s t itu y e n d o b u t-2 - in -1 -o l p o r t ra n s -1 ,4 -c ic lo h e x a n o d io l e n la e ta p a 2. R M N 1 H: (C D C h , 400 M H z ) 8 : 8 ,51 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 8 ,00 (d d , J i= 8 , 8 H z, J 2= 2 , 0 H z , 1 H ), 7 ,83 (s, 1 H ), 7 ,61 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,55 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,33 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,18 (d, J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,12 (s , 1 H ), 4 ,68 (s , 2 H ), 3 ,72 (s , 3 H ), 3 ,17 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,85 (s, 3 H ), 1 ,34 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M (M H )+ = 396 ,0 (M H )+
Ejemplo 186: 6 - f lu o ro -4 - [2 - ( t ra n s -4 -h id ro x ic id o h e x il) o x i-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 6 - f lu o ro -4 -(2 - f lu o ro -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000257_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 174 , s u s t itu y e n d o 2 -(2 - f lu o ro -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o p o r 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o . C L E M (M H )+ = 349 ,9 (M H )+
E ta p a 2 : 4 -[2 -[4 -[ fe rc -b u t i l(d im e t i l) s i l i l ]o x ic ic lo h e x il ]o x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il ] -6 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000257_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 180 , e ta p a 1, s u s t itu y e n d o 6 - f lu o ro -4 -(2 -f lu o ro -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a p o r 4 -(2 - f lu o ro -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a . El p ro d u c to e n b ru to s e u só d ire c ta m e n te e n la s ig u ie n te e ta p a s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. C L E M (M H )+ = 560 ,3 (M H )+ E ta p a 3: 6 - f lu o ro -4 -[2 -( t ra n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il)o x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il ] -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000257_0004
E l fe rc -b u t i l( d im e t i l) s i li l é te r se d e s p ro te g ió d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 180 e ta p a 2. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,53 -8 ,49 (m , 1 H ), 7 ,99 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,85 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 7 ,21 -7 ,18 (m , 1 H ), 7 ,12 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,08 (s, 1 H ), 6 ,78 (d d , J 1 = 10 ,0 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 4 ,46 -4 ,44 (m , 1 H ), 3 ,66 -3 ,65 (m , 4 H), 3 ,10 (s, 3 H ), 2 ,02 -1 ,99 (m , 2 H ), 1 ,73 -1 ,71 (m , 2 H ), 1 ,43 -1 ,37 (m , 4 H ). C L E M (M H )+ = 446 ,0 (M H )+
Ejemplo 187: 7-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxicidohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000258_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 186, sustituyendo 4-bromo-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona por 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,16­ 8,14 (m, 1 H), 7,99 (dd, Ji = 8 , 8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,28-7,27 (m, 1 H), 7,18-7,12 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 4,43-4,42 (m, 1 H), 3,67-3,66 (m, 4 H), 3,10 (s, 3 H), 1,98-1,97 (m, 2 H), 1,72-1,71 (m, 2 H), 1,39-1,32 (m, 4 H). CLEM (M+H)+ = 446,0 (M+H)+
Ejemplo 188: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000258_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 186, sustituyendo 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en la etapa 1. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 8,53-8,50 (m, 1 H), 7,97-7,94 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,79-6,76 (m, 1 H), 4,46-4,44 (m, 1 H), 3,70-3,64 (m, 4 H), 3,16 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,00-1,88 (m, 3 H), 1,72-1,71 (m, 2 H), 1,40-1,30 (m, 7 H). CLEM (M+H)+ = 460,1 (M+H)+
Ejemplo 189: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000258_0003
Una mezcla de 4-bromo-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,39 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (148 mg, 0,47 mmol), Pd(dppf)Ch (29 mg, 0,04 mmol) y K3PO4 (207 mg, 0,98 mmol) en dioxano ( 6 ml) y H2O (1 ml) se calentó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=1:1) para dar el compuesto 12 (70 mg, rendimiento: 49 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (m H)+ = 364,1 (M+H)+
Etapa 2: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
A una solución de trans-4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexan-1-ol (87 mg, 0,38 mmol) en DMF seca (2 ml) se le añadió NaH (15 mg, 0,38 mmol, 60 % en aceite mineral) en porciones en atmósfera de N2 a 0 °C y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. Después se añadió el compuesto del título de la etapa 1 (70 mg, 0,19 mmol) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 4 h. La mezcla se inactivó con H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo (65 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. CLEM (M+H)+ = 574,3 (M+H)+
Etapa 3: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000259_0001
El ferc-butil(dimetil)silil éter se desprotegió de una manera similar a la del ejemplo 180 etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,16 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 8 7,96 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,32-7,29 (m, 1 H), 7,18-7,11 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 4,42-4,42 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,18 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,97­ 1,88 (m, 3 H), 1,72-1,71 (m, 2 H), 1,40-1,32 (m, 7 H). CLEM (M+H)+ = 460,1 (M+H)+
Ejemplo 190: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Etapa 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina
Figure imgf000259_0002
Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenceno (0,8 g, 3,16 mmol), oxolan-3-amina (1,38 g, 15,8 mmol) y K2CO3 (0,87 g, 6,32 mmol) en DMSO (15 ml) se agitó a 100 °C durante 5 h. Se enfrió a t.a. y se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA= 50:1~3:1) para dar el compuesto del título (0,7 g, rendimiento: 69,16 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,23-4,13 (m, 1 H), 4,07-3,98 (m, 2 H), 3,96-3,87 (m, 1 H), 3,83-3,76 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,43-2,32 (m, 1 H), 1,98-1,88 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 320,0 (M+H)+, 322,0
Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000259_0003
Una mezcla de 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (100 mg, 0,35 mmol), el compuesto de la etapa 1 (102 mg, 0,32 mmol), K3PO4(186mg, 0,88 mmol) y Pd(dppf)Ch (29 mg, 0,04 mmol) en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml) se purgó 3 veces con nitrógeno y después se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (56,02 mg, rendimiento: 40,1 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. r Mn 1 H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J 1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,64-7,52 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,13-7,08 (m, 1 H), 6,78 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1 H), 4,17 (s, 2 H), 3,94-3,86 (m, 1 H), 3,79-3,72 (m, 1 H), 3,72-3,64 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,58-3,49 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,32-2,18 (m, 1 H), 1,76-1,63 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 399,1 (M+H)+
Ejemplo 191: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Etapa 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxan-4-amina
Figure imgf000260_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 190, etapa 1, sustituyendo oxan-3-amina por oxolan-3-amina. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,08-3,99 (m, 2 H), 3,69-3,60 (m, 1 H), 3,60-3,52 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,10-2,02 (m, 2 H), 1,68-1,55 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 334,0 (M+H)+, 336,0
Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000260_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 190, etapa 2, sustituyendo N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxan-4-amina por N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. Rm N 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,63-7,52 (m, 2 H), 7,16-7,11 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 4,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,93-3,82 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,63-3,54 (m, 1 H), 3,51-3,42 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 1,95-1,87 (m, 2 H), 1,37-1,24 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 413,0 (M+H)+
Ejemplo 192: 4-[2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000260_0003
Una mezcla de 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (150 mg, 0,45 mmol) y trans-4-aminociclohexan-1-ol (417 mg, 3,62 mmol) en NMP (0,2 ml) se calentó durante 20 min a 200-300 °C. El residuo de color parduzco enfriado se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (55,64 mg, 28,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,60-7,55 (m, 2 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 3,91-3,85 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,63-3,55 (m, 1 H), 3,37-3,34 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,04-1,92 (m, 5 H), 1,44-1,35 (m, 2 H), 1,11-1,02 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 427,1 (M+H)+
Ejemplo 193: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000260_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 190, etapa 2, sustituyendo 2-bromo-N-(ciclopropilmetil)-4-etilsulfonilanilina por N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz) 8 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,61-7,51 (m, 3 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,09 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,95-0,89 (m, 1 H), 0,46-0,38 (m, 2 H), 0,12-0,05 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 397,1 (M+H)+ Ejemplo 194: 4-[2-(cidopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000261_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 190, etapa 2, sustituyendo 2-bromo-N-(cidopropilmetil)-4-metilsulfonilanilina por N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, Ji = 8 , 8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,60-7,55 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 4,24-4,23 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 3,03-2,99 (m, 2 H), 0,93-0,91 (m, 1 H), 0,45-0,37 (m, 2 H), 0,12-0,054 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 383,1 (M+H)+
Ejemplo 195: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000261_0002
Una mezcla del compuesto 4-bromo-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (1,2 g, 4,69 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,38 g, 9,37 mmol), AcOK (1,38 g, 14,07 mmol), Pd2(dba)3 (429 mg, 0,47 mmol) y X-phos (224 mg, 0,47 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (0,8 g, rendimiento: 56,3 %). r Mn 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,42 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 4,2 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,42-7,35 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 1,38 (s, 12 H). CLEM (M+H)+ = 304,1 (M+H)+
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1 -ona
Figure imgf000261_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 193, sustituyendo 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,38-7,29 (m, 1 H), 7,21-7,13 (m, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,11 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,01 (d, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,99-0,85 (m, 1 H), 0,51-0,36 (m, 2 H), 0,17-0,02 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 415,1 (M+H)+
Ejemplo 196: 4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e t i la m in o ) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -7 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000262_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 195 , s u s t itu y e n d o 2 -b ro m o -N -( c id o p ro p ilm e t i l) - 4 -m e t i ls u lfo n ila n il in a p o r 2 - b ro m o -N -(c id o p ro p ilm e t i l) -4 -e t i ls u lfo n ila n il in a e n la e ta p a 2. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,19 (d d , J i = 9 ,2 H z, J 2 = 2 ,8 H z, 1 H ), 7 ,86 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,66 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,37 - 7 , 30 (m , 1 H ), 7 ,18 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 4 ,8 H z, 1 H ), 7 ,11 (s , 1 H ), 6 ,77 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 4 ,14 (s, 1 H), 3 ,68 (s , 3 H ), 3 ,06 (s , 3 H ), 3 ,01 (d , J = 6 , 8 H z , 2 H ), 0 ,98 - 0 ,84 (m , 1 H ), 0 ,51 - 0 ,37 (m , 2 H ), 0 ,16 - 0 ,02 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 401 ,1 (M H )+
Ejemplo 197: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l-6 - ( t r i f lu o ro m e to x i) is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000262_0002
U n a m e z c la d e 4 - b ro m o -2 -m e t i l- 6 -( t r i f lu o ro m e t i l) is o q u in o lin -1 -o n a (40 m g , 0 ,13 m m o l) , 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (46 m g , 0 ,13 m m o l) , K 3P O 4 ( 68 m g , 0 ,33 m m o l) y P d (d p p f)C h (10 m g , 0 ,01 m m o l) en d io x a n o (0 ,9 m l) y H 2O (0 ,09 m l) s e d e s g a s if ic ó c o n N 2 d u ra n te d ie z m in u to s y d e s p u é s se a g itó a 60 °C d u ra n te 1 ,6 h. L a m e z c la d e re a c c ió n se d ilu y ó c o n E tO A c (5 m l), se s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f iltró y se c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía d e fa s e n o rm a l e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í lic e p a ra d a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (27 m g , 46 % ). R M N 1 H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,51 (d , J 1 = 8 ,4 H z, 1 H ), 8 ,0 (d d , J 1 = 8 ,7 H z, J 2 = 2 ,5 H z , 1 H ), 7 ,87 (s , 1 H ), 7 ,85 (m , 1 H ), 7 ,72 (s, 1H ), 7 ,39 (m , 2 H ), 4 ,02 (m , 1 H ), 3 ,86 (m , 1H ), 3 ,61 (s, 3 H ), 3 ,23 (s, 3 H ), 0 ,90 (m , 1 H ), 0 ,31 (m , 2 H ), 0 ,09 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 452 ,2
Ejemplo 198: 4 - (2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 - (m e t i ls u lfo n il) fe n il) - 6 -m e to x i-2 -m e t i l is o q u in o lin -1 (2 H ) -o n a
Figure imgf000262_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 2 (30 m g , 0 ,075 m m o l) e n N ,N -d im e t i la c e ta m id a s e t ra tó c o n e x c e s o d e m e tó x id o s ó d ic o a l 25 % e n m e ta n o l y s e c a le n tó a 85 °C h a s ta c o m p le ta r . L a c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í lic e (E A al 40 -80 % e n h e x a n o d u ra n te 8 m in , d e s p u é s is o c rá t ic a ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo 23 m g , 0 ,056 m m o l, 74 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 0 ,06 -0 ,20 (m ., 2 H ) 0 ,27 -0 ,43 (m , 2 H ) 0 ,83 - 1 , 05 (m , 1 H ) 3 ,22 (s , 3 H ) 3 ,53 (s, 3 H ) 3 ,73 (s , 3 H ) 3 ,83 - 4 ,16 (m , 2 H ) 6 ,47 (s , 1 H ) 7 ,04 - 7 ,20 (m , 1 H ) 7 ,36 (d , J = 8 ,59 H z, 1 H ) 7 ,50 (s, 1 H ) 7 ,81 (s , 1 H ) 7 ,96 (d , J = 6 ,82 H z, 1 H ) 8 ,23 (d , J = 8 ,59 H z, 1 H ). C L E M : 414 (M H )+ Ejemplo 199: 4 -[3 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -2 - i l ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l
Figure imgf000263_0001
U n a m e z c la d e 6 - c lo ro p ir id in -3 -o l (2 ,00 g, 15 ,44 m m o l), M e S O 2N a (2 ,36 g, 23 ,16 m m o l), C u I (882 ,16 m g , 4 ,63 m m o l), L -p ro lin a (533 ,28 m g , 4 ,63 m m o l) y K 2C O 3 (640 ,19 m g , 4 ,63 m m o l) e n D M S O (20 m l) s e c a rg a ro n en un tu b o d e m ic ro o n d a s . E l tu b o c e r ra d o h e rm é t ic a m e n te se c a le n tó a 140 °C d u ra n te 3 h c o n c a le n ta m ie n to p o r m ic ro o n d a s . D e s p u é s d e e n fr ia r a te m p e r a tu r a a m b ie n te , s e a ñ a d ió a g u a (100 m l). L a m e z c la s e e x tra jo c o n E tO A c (100 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n c o n s a lm u e ra (100 m l), se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y se c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,2 g, 44 ,8 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo . R M N 1H (m e ta n o l-d 4 , 400 M H z ) 8 8 ,24 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H), 7 ,94 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,37 (d d , J 1 = 8 , 8 H z , J 2 = 2 ,8 H z, 1 H ), 3 ,15 (s , 3 H).
E ta p a 2 : 2 - y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l y 4 - y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l
Figure imgf000263_0002
U n a m e z c la d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (3 ,0 g, 17 ,34 m m o l) , I2 (6 , 6 g, 26 ,01 m m o l) , N a H C O 3 (2 ,2 g, 26 ,20 m m o l) y KI (0 ,72 g, 4 ,34 m m o l) e n T H F (30 m l) y H 2O (30 m l) se a g itó a 60 °C d u ra n te 18 h. S e a ñ a d ió a g u a (100 m l) y la m e z c la s e e x tra jo c o n E tO A c (100 m l x 3 ). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra (100 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, se f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p a ra t iv a p a ra d a r 4 - y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l (700 ,0 m g ) y 2 - y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l (700 ,0 m g ). 2 -y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l: R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 12 ,08 (s a, 1 H ), 7 ,86 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,31 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 3 ,19 (s, 3 H ). 4 -y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l: R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 12 ,0 (s a, 1 H ), 8 ,24 (s, 1 H), 8 ,17 (s, 1 H ), 3 ,20 (s, 3 H).
E ta p a 3: 3 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in a
Figure imgf000263_0003
U n a m e z c la d e 2 - y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l (500 ,0 m g , 1 ,67 m m o l), b ro m o m e ti lc ic lo p ro p a n o (248 ,4 m g , 1 ,84 m m o l) y K 2C O 3 (461 ,3 m g , 33 ,4 m m o l) e n A C N (15 m l) s e a g itó a 80 °C d u ra n te 4 h. S e a ñ a d ió a g u a (30 m l) y la m e z c la se e x tra jo co n E tO A c (30 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n c o n s a lm u e ra (30 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, se f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (500 ,0 m g , 84 ,8 % ). R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,96 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,52 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 4 ,09 (d , J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,22 (s , 3 H ), 1 ,36 -1 ,22 (m , 1 H ), 0 ,69 -0 ,57 (m , 2 H ), 0 ,43 -0 ,37 (m , 2 H ). C L E M : 354 ,0 (M 1 )+
E ta p a 4:
Figure imgf000263_0004
U n a m e z c la d e 3 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in a (140 ,0 m g , 0 ,40 m m o l) , 2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (136 ,5 m g , 0 ,48 m m o l), K 3P O 4 (252 ,7 m g , 1 ,19 m m o l) y P d (d p p f)C h (29 ,2 m g , 0 ,04 m m o l) e n d io x a n o (5 m l) y H 2O (1 m l) s e a g itó a 70 °C d u ra n te 18 h e n a tm ó s fe ra d e N 2. L a m e z c la se f i lt ró y se c o n c e n tró . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (81 ,0 m g , 53 ,1 % ). R M N 1 H (C D C I3 , 400 M H z ) 8 8 ,33 (d d , J i = 8 ,4 H z, J 2 = 1 ,2 H z, 1 H ), 8 ,07 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,83 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,74 (s, 1 H ), 7 ,67 (t, J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,55 (t, J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,39 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 4 ,01 (d , J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,60 (s, 3 H ), 3 ,25 (s , 3 H ), 1 ,10 -0 ,98 (m , 1 H ), 0 ,45 -0 ,37 (m , 2 H ), 0 ,23 -0 ,17 (m , 2 H ). C L E M : 385 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 200: 4 - [5 - ( c id o p ro p ilm e to x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -4 - i l ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 5 -(c id o p ro p ilm e to x i) - 4 -y o d o -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in a
Figure imgf000264_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 199 , e ta p a 3, s u s t itu y e n d o 4 -y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l p o r 2 - y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,35 (s , 1 H ), 8 ,32 (s , 1 H ), 4 ,20 (d , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,23 (s, 3 H ), 1 ,36 -1 ,25 (m , 1 H ), 0 ,67 -0 ,58 (m , 2 H ), 0 ,44 -0 ,37 (m , 2 H ). C L E M : 354 ,0 (M 1 )+
E ta p a 2: 4 -[5 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -4 - il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000264_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 199 , e ta p a 4, s u s t itu y e n d o 5 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -y o d o -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in a p o r 3 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in a . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 , 66 (s , 1 H ), 8 ,31 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,96 (s , 1 H ), 7 ,70 -7 ,66 (m , 2 H ), 7 ,57 -7 ,54 (t, J = 7 ,2 H z, 1 H), 7 ,22 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 4 ,12 (d , J = 6 , 8 H z, 2 H ), 3 ,57 (s , 3 H ), 3 ,28 (s, 3 H ), 1 ,05 -0 ,92 (m , 1 H ), 0 ,43 -0 ,27 (m , 2 H ), 0 ,18 -0 ,10 (m , 2 H ). C L E M : 385 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 201: 4 - [3 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -2 - il ] - 7 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000264_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 199 , e ta p a 4, s u s t itu y e n d o 7 - f lu o ro -2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a p o r 2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -i l) is o q u in o lin -1 -o n a . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,07 (d , J = 8 ,4 H z , 1 H ), 7 ,97 (d , J = 7 ,6 H z , 1 H ), 7 ,83 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,75 (s, 1 H ), 7 ,65 -7 ,45 (m , 2 H ), 4 ,01 (d , J = 6 ,4 H z, 2 H ), 3 ,61 (s , 3 H ), 3 ,25 (s , 3 H ), 1 ,11 -0 ,98 (m , 1 H ), 0 ,48 -0 ,35 (m , 2 H ), 0 ,27 -0 ,15 (m , 2 H ). C L E M : 403 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 202: 4 -[3 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -2 - i l ] - 6 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000265_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 199 , e ta p a 4, s u s t itu y e n d o 6 - f lu o ro -2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a p o r 2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -i l) is o q u in o lin -1 -o n a . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,37 (d d , J i = 8 , 8 H z, J 2 = 6 ,4 H z, 1 H ), 8 ,07 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,84 (s, 1 H ), 7 ,82 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,45 -7 ,36 (td , J 1 = 10 ,8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,18 (d d , J 1 = 10 ,8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 4 ,03 (d , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 3 ,59 (s , 3 H ), 3 ,25 (s , 3 H ), 1 ,15 -1 ,03 (m , 1 H ), 0 ,48 -0 ,39 (m , 2 H ), 0 ,28 -0 ,20 (m , 2 H ). C L E M : 403 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 203: 4 - [5 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -4 - il ] - 7 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000265_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró de u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 200 , e ta p a 2, s u s t itu y e n d o 7 - f lu o ro -2 -m e t i l4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a p o r 2 - m e t i l - 4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -i l) is o q u in o lin -1 -o n a . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,08 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,97 (d d , J 1 = 9 ,2 H z, J 2 = 2 ,8 H z, 1 H ), 7 ,83 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,75 (s, 1 H ), 7 ,62 -7 ,55 (td , J 1 = 9 ,2 H z, J 2 = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,50 (d d , J 1 = 9 ,2 H z, J 2 = 5 ,2 H z, 1 H ), 4 ,01 (d , J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,61 (s , 3 H ), 3 ,25 (s , 3 H ), 1 ,11 -0 ,99 (m , 1 H ), 0 ,46 -0 ,39 (m , 2 H ), 0 ,24 -0 ,18 (m , 2 H ). C L E M : 403 ,2 (M 1 )+
Ejemplo 204: 4 - (2 -e to x i-5 -e t i ls u lfo n il t io fe n -3 - i l) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000265_0003
U n a m e z c la de 3 - b ro m o -2 -e to x i-5 -e t i ls u lfo n il t io fe n o (18 ,0 m g , 0 ,06 m m o l), 2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (24 m g , 0 ,08 m m o l) , K 3P O 4 (42 m g , 0 ,20 m m o l) y P d (d p p f)C h ( 6 m g , 0 ,008 m m o l) en d io x a n o (0 ,5 m l) y H 2O (0 ,05 m l) s e a g itó a 60 °C d u ra n te 1 ,5 h. La m e z c la d e re a c c ió n s e v e r t ió d e s p u é s s o b re a g u a (6 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (2 x 5 m l). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y se c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía de fa s e n o rm a l en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (10 ,5 m g , 46 % ). R M N 1 H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,29 (d , J = 7 ,9 H z , 1 H ), 7 ,71 (d d , J = 7 ,6 , 7 ,6 H z , 1 H ), 7 ,57 (m , 3 H ), 7 ,35 (d , J = 7 ,9 H z , 1 H ), 4 ,25 (m , 2 H ), 3 ,54 (s , 3 H ), 3 ,38 (m , 2 H ), 1 ,24 (m , 6 H ). C L E M : 378 ,05 (M 1 )+
Ejemplo 205: 4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e t i la m in o ) -5 -e t i ls u lfo n il t io fe n -3 - i l ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000266_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 204 , s u s t itu y e n d o 3 -b ro m o -N -( c id o p ro p ilm e t i l) - 5 -e t i ls u lfo n il t io fe n -2 -a m in a p o r 3 -b ro m o -2 -e to x i-5 -e t i ls u lfo n il t io fe n o . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,30 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,70 (m , 1 H ), 7 ,53 (d d , J = 7 ,6 , 7 ,6 H z , 1 H ), 7 ,5 (s, 1 H ), 7 ,32 (s , 1H ), 7 ,26 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 6 ,91 (m , 1H ), 3 ,53 (s , 3 H ), 3 ,25 (m , 2 H ), 2 ,95 (m , 2 H ), 1 ,20 (d d , J = 7 ,3 , 7 ,3 H z , 3 H ), 1 ,05 (m , 1H ), 0 ,43 (m , 2 H ), 0 ,18 (m , 2 H ). C L E M : 403 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 206: 4 - [3 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -6 -e t i ls u lfo n ilp ir id in -2 - i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 5 -b ro m o -2 -e t i ls u lfa n ilp ir id in a
Figure imgf000266_0002
A u n a s o lu c ió n de 2 ,5 -d ib ro m o p ir id in a (25 g, 105 ,5 m m o l) e n D M S O a n h id ro (50 m l) a te m p e ra tu ra a m b ie n te s e le a ñ a d ió N a S E t (13 ,3 g, 158 ,3 m m o l) e n u n a p o rc ió n . La m e z c la se a g itó d u ra n te 18 h. D e s p u é s se d i lu y ó c o n a g u a (500 m l) y se e x tra jo c o n a c e ta to d e e tilo (200 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n c o n s a lm u e ra y se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i l t ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a (P E :E A = 20 :1 ~ 10 :1 ) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r a m a r i l lo c la ro (21 g re n d im ie n to : 91 ,3 % ). R M N 1 H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,49 (d d , J 1 = 2 ,0 H z, J 2 = 0 ,4 H z, 1 H ), 7 ,59 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,08 (d d , J 1 = 8 ,4 H z, J 2 = 0 ,8 H z, 1 H ), 3 ,16 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,38 (t, 3 H ). C L E M : 217 ,8 (M 1)+ ; 219 ,8
E ta p a 2 : 5 -b ro m o -2 -e t i ls u lfo n ilp ir id in a
Figure imgf000266_0003
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (21 g, 96 ,3 m m o l) en D C M (200 m l) s e le a ñ a d ió m -C P B A (58 ,2 g, 289 m m o l, 85 % d e p u re z a ) le n ta m e n te a 0 °C y d e s p u é s s e a g itó a 20 °C d u ra n te 3 h. L a m e z c la d e re a c c ió n se in a c t iv ó c o n N a 2S O 3 ac . sa t. (200 m l) y d e s p u é s s e e x tra jo c o n D C M (200 m l x 2 ). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n N a H C O 3 ac . sa t. ( 200 m l), a g u a ( 200 m l) y s a lm u e ra ( 200 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2 S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a p a ra d a r 22 g d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo en b ru to (~ 90 % d e p u re z a ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o q u e s e u s ó en la s ig u ie n te e ta p a s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. R M N 1H (C D C l3, 400 M H z ) 8 8 ,82 (d, J = 2 ,0 H z, 1 H ), 8 ,13 (d d , J 1 = 8 ,4 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 8 ,01 (d , J = 8 ,0 H z), 3 ,43 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,33 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 249 ,8 (M 1 )+ ; 251 ,8
E ta p a 3: 2 -e t i ls u lfo n il-5 -m e to x ip ir id in a
Figure imgf000266_0004
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (21 g, 84 m m o l) e n M e O H (150 m l) s e le a ñ a d ió M e O N a (11 ,3 g, 210 m m o l). La m e z c la s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te 5 h o ra s . E s ta se c a le n tó d e s p u é s a te m p e ra tu ra a m b ie n te y se c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e tr i tu ró c o n is o p ro p il é te r y s e f iltró . E l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (4 ,5 g, re n d im ie n to , 23 % d o s e ta p a s ) e n fo rm a de un a c e ite d e c o lo r a m a rillo . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,42 (d , J = 2 ,8 H z, 1 H ), 8 ,07 (d , J = 8 ,4 H z 1 H ), 7 ,37 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,8 H z, 1 H), 3 ,97 (s, 1 H ), 3 ,38 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,30 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H).
E ta p a 4 : 6 -e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l
Figure imgf000267_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (4 ,5 g, 22 ,4 m m o l) y c lo rh id ra to d e p ir id in io (26 g, 224 m m o l) se c a le n tó a 160 °C d u ra n te 4 h o ra s . S e e n fr ió a te m p e ra tu ra a m b ie n te , s e d ilu y ó c o n a g u a (100 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (100 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra (200 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4 y s e c o n c e n tra ro n . El re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (3 g, 72 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 : 8 ,87 (s, 1H ), 8 , 86 (s, 1H ), 8 ,45 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,93 (d d , J i = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 3 ,82 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,72 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 187 ,9 (M 1 )+
E ta p a 5: 6 -e t i ls u lfo n il- 2 -y o d o p ir id in -3 -o l y 6 -e t i ls u lfo n il- 4 -y o d o p ir id in -3 -o l
Figure imgf000267_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 (3 g, 16 m m o l) e n u n a m e z c la d e T H F (20 m l) y H 2O (20 m l) se le a ñ a d ió K I (662 m g , 4 m m o l) y y o d o (6 ,1 g, 24 m m o l). L a re a c c ió n se a g itó a ta d u ra n te 1 h o ra y d e s p u é s s e c a le n tó a 60 °C d u ra n te o tra s 17 h o ra s . L a m e z c la d e re a c c ió n s e e n fr ió d e s p u é s a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a p a ra e l im in a r e l T H F . L a m e z c la s e d i lu y ó c o n a g u a (100 m l) y s e e x tra jo c o n D C M (10 m l x 3 ). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n c o n s a lm u e ra , s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n . El re s id u o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r 6 -e t i ls u lfo n il- 2 -y o d o p ir id in -3 -o l y 6 -e t i ls u lfo n il-4 -y o d o p ir id in -3 -o l en fo rm a d e s ó lid o s d e c o lo r b la n c o . 6 -e t i ls u lfo n il-2 -y o d o p ir id in -3 -o l: R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 7 ,85 (d , J = 8 ,4 H z, 1H ), 7 ,31 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 3 ,30 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1,11 (t, J = 7 ,2 H z 3 H ). C L E M : 313 ,8 (M 1)+ ; 6 -e t i ls u lfo n il-4 -y o d o p ir id in -3 -o l: R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,23 (s, 1H ), 8 ,18 (s, 1 H ), 3 ,31 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H, s u p e rp u e s to c o n e l p ic o d e d is o lv e n te ) , 1 ,10 (t, J = 7 ,2 H z 3 H). C L E M : 313 ,8 (M 1 )+
E ta p a 6 : 3 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -6 -e t i ls u lfo n il-2 - y o d o p ir id in a
Figure imgf000267_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 199 , e ta p a 3, s u s t itu y e n d o 6 -e t i ls u lfo n il-2 -y o d o p ir id in -3 -o l p o r 2 -y o d o -6 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 -o l. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,98 (d , J = 8 ,4 H z , 1 H ), 7 ,06 (d , J = 8 ,4 H z 1 H ), 4 ,02 (d , J = 6 , 8 H z 2 H ), 3 ,40 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,38 -1 ,26 (m , 4 H ), 0 ,77 -0 ,73 (m , 2 H ), 0 ,49 -0 ,46 (m , 2 H ). C L E M : 367 ,8 (M 1 )+
E ta p a 7: 4 -[3 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -6 -e t i ls u lfo n ilp ir id in -2 - i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000267_0004
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 6 (45 m g , 0 ,12 m m o l) y 2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (50 m g , 0 ,16 m m o l) e n d io x a n o (2 ,5 m l) y H 2O (0 ,5 m l) s e le a ñ a d ió P d (d p p f)C h (9 m g , 0 ,013 m m o l) y K 3P O 4 ( 86 m g , 0 ,4 m m o l) e n u n a p o rc ió n a t.a . e n a tm ó s fe ra d e N 2. L a m e z c la se a g itó d u ra n te 12 h o ra s a 90 °C en a tm ó s fe ra d e N 2. S e a ñ a d ió a g u a (15 m l) y la m e z c la s e e x tra jo c o n D C M (30 m l x 3 ). L a s fa s e s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, se f i lt ra ro n y se c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a . El re s id u o se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (16 m g , re n d im ie n to : 32 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,52 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 8 ,11 (d , J = 8 , 8 H z 1 H ), 7 ,61 -7 ,56 (m , 1 H ), 7 ,53 -7 ,49 (m , 1 H ), 7 ,42 (d , J = 8 , 8 H z 1 H ), 7 ,38 (s, 1 H ), 7 ,34 (d , J = 7 ,6 H z 1 H), 3 ,92 (d , J = 7 ,2 H z 2 H), 3 ,68 (s, 3 H ), 3 ,41 (c, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 1,33 (t, 3 H), 1,08-1,02 (m, 1 H), 0,54-0,48 (m, 2 H), 0,22-0,21 (m, 2 H). CLEM: 399,1 (M+1)+ Ejemplo 207: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-etilsulfonMpiridin-4-il]-2-metilisoquinolin-1 -ona
Etapa 1: 5-(cidopropilmetoxi)-2-etilsulfonil-4-yodopiridina
Figure imgf000268_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 199, etapa 3, sustituyendo 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol por 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,48 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 4,12 (d, J = 6 , 8 Hz 2 H), 3,37 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,39-1,27 (m, 4 H), 0,76-0,73 (m, 2 H), 0,48-0,46 (m, 2 H). CLEM: 367,8 (M+1)+
Etapa 2: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-etilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilisoquinolin-1 -ona
Figure imgf000268_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 206, etapa 7, sustituyendo 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol por 3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonil-2-yodopiridina. r Mn 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,54-8,52 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,63-7,58 (m, 1 H), 7,56-7,52 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 8 , 8 Hz 1 H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,44 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,36 (t, 3 H), 1,09-1,05 (m, 1 H), 0,50-0,48 (m, 2 H), 0,19-0,18 (m, 2 H). CLEM: 399,1 (M+1)+
Ejemplo 208: 4-[5-(2-hidroxietilsulfonil)-2-metoxifenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: acetato de 2-(4-metoxifenil)sulfaniletilo
Figure imgf000268_0003
4-metoxibenceno-1-tiol (15,7 g, 0,11 mol), 2-bromoacetato de etilo (18,8 g, 0,11 mol) y K2CO3 (46,6 g, 0,34 mol) en acetona (200 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 12 h. Después, la mezcla se filtró. Después de tratamiento de extracción con CH2Ch y cromatografía sobre gel (PE: EA = 1:0 ~ 10:1) se obtuvo el compuesto del título (21,1 g, 83,3 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8 7,40 (dd, J1 = 6 , 8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 6 , 8 6 (dd, J1 = 6 , 8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,03 (s, 3 H). CLEM: 139,0 (M-87)+
Etapa 2: acetato de 2-(4-metoxifenil)sulfoniletilo
Figure imgf000269_0001
S e a ñ a d ió m -C P B A (80 ,3 g, 467 m m o l) a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (21 ,1 g, 93 ,4 m m o l) e n C H 2C I2 (500 m l). D e s p u é s d e a g ita r a t.a . d u ra n te 12 h, la m e z c la se s o m e tió a t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n C H 2C h y a c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s ílic e (P E : E A = 1 :0 ~ 1 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (20 ,0 g, 83 ,3 % ) e n fo rm a d e un a c e ite in c o lo ro . R M N 1H: (C D C la , 400 M H z ) 8 7 ,85 (d d , J 1 = 6 ,8 H z, J 2 = 2 ,0 H z , 2 H ), 7 ,04 (d d , J 1 = 6 ,8 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 2 H ), 4 ,39 (t, J = 6 ,0 H z , 2 H ), 3 ,90 (s, 3 H ), 3 ,43 (t, J = 6 ,0 H z, 2 H ), 1 ,89 (s, 3 H ). C L E M : 280 ,9 (M N a )+
E ta p a 3: 2 -(3 -b ro m o -4 -m e to x ife n il)s u lfo n ile ta n o l
Figure imgf000269_0002
S e le a ñ a d ió B r2 (25 g, 155 ,0 m m o l) g o ta a g o ta d u ra n te 30 m in a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (8 ,0 g, 31 ,0 m m o l) en á c id o a c é t ic o (100 m l) a 0 °C . La m e z c la s e c a le n tó a 50 °C d u ra n te 12 h. S e a ñ a d ió N a 2S Ü 3 a c u o s o (200 m l) y el pH s e a ju s tó a 8 c o n N a H C Ü 3 ac . s a t. L a m e z c la s e s o m e tió t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A y c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s ílic e (P E : E A = 1 :0 ~ 1 :1 ) p a ra d a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (2 ,7 g, 27 ,3 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n co . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,11 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,87 (d d , J 1 = 8 ,8 H z , J 2 = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,04 (d , J = 2 ,4 H z , 1 H ), 4 ,05 -4 ,00 (m , 5 H ), 3 ,34 -3 ,67 (m , 3 H ). C L E M : 316 ,9 , 318 ,9 (M N a )+
E ta p a 4 : 2 -[2 -(3 -b ro m o -4 -m e to x ife n il)s u lfo n ile to x i]o x a n o
Figure imgf000269_0003
A l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (1 ,0 g, 3 ,4 m m o l) e n C H 2 C h (10 m l) se le a ñ a d ió 3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ira n o (1 ,4 g, 17 ,0 m m o l) s e g u id o d e p - to lu e n s u lfo n a to d e p ir id in io (64 ,6 m g , 0 ,34 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a t.a . 12 h, la m e z c la s e s o m e tió a t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n C H 2C h y a c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í lic e (P E : E A = 1 :0 ~ 5 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,1 g, 85 ,6 % ) e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r a m a r illo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,11 (d , J = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,86 (d d , J 1 = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,00 (d , J = 8 ,8 H z , 1 H ), 4 ,51 (d d , J 1 = 4 ,0 H z , J 2 = 2 ,4 H z , 1 H ), 4 ,09 -4 ,03 (m , 1 H ), 3 ,98 (s , 3 H ), 3 ,84 -3 ,79 (m , 1 H ), 3 ,79 -3 ,74 (m , 1 H ), 3 ,50 -3 ,46 (m , 1 H ), 3 ,45 -3 ,42 (m , 2 H ), 1 ,58 -1 ,37 (m , 6 H ). C L E M : 401 ,0 , 403 ,0 (M N a )+ .
E ta p a 5: 2 -[2 -m e to x i-5 -[2 -(o x a n -2 - i lo x i)e t i ls u lfo n il ] fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o
Figure imgf000269_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 (700 m g , 1 ,8 m m o l), 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 2 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (938 m g , 3 ,6 m m o l) p d (d p p f )C l2 (263 m g , 0 ,36 m m o l) y A c O K (1 ,05 g, 10 ,8 m m o l) e n 1 ,4 -d io x a n o (7 m l) s e a g ita ro n a 70 °C d u ra n te 12 h. D e s p u é s d e c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e (P E : E A = 1 :0 ~ 1 :1 ) se obtuvo el compuesto del título (300 mg, 39,2 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,08-4,01 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82-3,74 (m, 2 H), 3,43 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 1,58-1,42 (m, 6 H), 1,35 (s, 12 H). CLEM: 343,0 (M+H-THP)+.
Etapa 6 : 4-[2-metoxi-5-[2-(oxan-2-iloxi)etilsulfonil]fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000270_0001
El compuesto del título de la etapa 5 (325 mg, 0,76 mmol), el compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2 (201 mg, 0,64 mmol), Pd(dppf)Ch ( 66 mg, 0,08 mmol) y AcOK (125 mg, 1,28 mmol) en 1,4-dioxano ( 6 ml) se calentaron a 70 °C durante 12 h. Después de cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 5:1~0:1) se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 23,6 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,58-7,69 (m, 2 H), 7,14-7,18 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 4,50 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 4,06-4,15 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,84-3,90 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,71-3,80 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,41-3,47 (m, 1 H), 1,25-1,67 (m, 6 H). CLEM: 538,2 (M+H)+; 454,1 (M+H-THP)+.
Etapa 7: 4-[5-(2-hidroxietilsulfonil)-2-metoxifenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000270_0002
El compuesto del título de la etapa 6 (80 mg, 0,15 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (59 mg, 0,31 mmol) en DCM (2 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Después de la purificación por CCF prep. (DCM: MeOH = 10:1), se obtuvo el compuesto del título (16,47 mg, 24,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H: (CDCl3 , 400 MHz) 8 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,59-7,62 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,03-4,11 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,16 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 1 H). CLEM: 454,1 (M+H)+
Ejemplo 209: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-fluoro-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000270_0003
El compuesto del título se preparó en 4 etapas de una manera similar a la del ejemplo 86 excepto porque se sustituyó el alcóxido de ciclopropilmetanol por metóxido sódico en la etapa 1. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 m Hz ) 8 9,46 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,97-3,96 (m, 2 H, superpuesto con el pico de disolvente), 3,85 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,13-3,07 (m, 2 H), 1,30-1,26 (m, 2 H), 0,91-0,90 (m, 1 H), 0,27-0,22 (m, 2 H), 0,04-0,09 (m, 2 H). CLEM: 511,1 (M+1)+
Ejemplo 210: 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000271_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 79 u s a n d o 4 -( te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) -1 H -p ira z o l e n lu g a r d e 1 -m e t i l-4 -( te tra m e ti l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 H -p ira z o l. R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,26 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 8 ,02 (s , 2 H ), 7 ,97 -8 ,00 (m , 1 H ), 7 ,75 -7 ,79 (m , 2 H ), 7 ,50 (s , 1 H ), 7 ,42 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H), 7 ,16 (d , J = 1 ,2 H z, 1 H ), 3 ,82 (s , 3 H ), 3 ,54 (s, 3 H ), 3 ,31 (c, J = 7 ,2 , 2 H ), 1 ,13 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 424 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 211: 4 - (2 -e to x i-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) -2 -m e t i l- 6 - (1 -m e t i lp ira z o l- 4 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000271_0002
S e p re p a ró 2 -(2 -e to x i-5 -m e ta n o s u lfo n il fe n il) -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 90 , e ta p a 1 y s e a c o p ló a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 41 , e ta p a 2, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 90 , e ta p a 2, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C k , 400 M H z ) 8 8 ,48 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 8 ,06 -8 ,02 (m , 1 H ), 7 ,89 (d , J = 2 ,8 H z, 1 H ), 7 ,68 (s , 1 H ), 7 ,62 (s, 1 H ), 7 ,61 (d , J = 1 ,6 H z, 1 H ), 7 ,18 (d , J = 1 ,2 H z, 1 H ), 7 ,14 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 7 ,08 (s , 1 H ), 4 ,12 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,94 (s , 3 H ), 3 ,66 (s , 3 H ), 3 ,12 (s, 3 H ), 1 ,17 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H). C L E M : 438 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 212: 2 - m e t i l -6 - (1 -m e t ilp ir a z o l- 4 - i l) -4 - (5 -m e t i ls u lfo n il-2 -p ro p o x ife n il) is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000271_0003
S e p re p a ró 2 -(5 -m e ta n o s u lfo n il-2 -p ro p o x ife n il) -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 90 , e ta p a 1 y s e a c o p ló a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 41 , e ta p a 2, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 90 , e ta p a 2, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,49 (d, J = 8 ,4 H z, 1 H ), 8 ,02 (s, J = 6 ,8 Hz, 1 H ), 7 ,90 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,68 (s , 1 H ), 7 ,61 (s, 1 H ), 7 ,60 (d , J = 6 ,8 H z, 1 H ), 7 ,18 (s , 1 H ), 7 ,15 (d , J = 8 ,8 Hz, 1 H ), 7 ,08 (s, 1 H ), 4 ,00 (m , 2 H ) 3 ,93 (s, 3 H), 3 ,66 (s, 3 H ), 3 ,12 (s, 3 H ), 1 ,56 (m , 2 H ), 0 ,65 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H). C L E M : 452 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 213: N - [2 - [2 -m e t i l-6 - (1 -m e t ilp ir a z o l- 4 - i l) -1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l ]p ir id in -4 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000272_0001
El c o m p u e s to de l t í tu lo se p re p a ró d e s p u é s d e s u lfo n a r 2 -c lo ro p ir id in -4 -a m in a c o n c lo ru ro d e e ta n o s u lfo n ilo y e l p ro d u c to re s u lta n te s e a c o p ló a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 46 , e ta p a 2. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 10 ,65 (s a, 1 H ), 8 ,56 (s , 1 H ), 8 ,29 (d , J = 8 ,4 H z , 1 H ), 8 ,22 (s , 1 H ), 8 ,01 -7 ,73 (m , 4 H ), 7 ,37 (s, 1 H ), 7 ,18 (s , 1 H ), 3 ,87 (s , 3 H ), 3 ,59 (s , 3 H ), 1 ,25 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 424 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 214: [4 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -3 - (2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) fe n il ]s u lfa m a to
E ta p a 1: [3 -b ro m o -4 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) fe n il ]s u lfa m a to
Figure imgf000272_0002
3 - b ro m o -4 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) fe n o l (970 m g , 4 ,0 m m o l) y c lo ru ro d e s u lfa m o í lo (1 ,95 g, 16 ,0 m m o l) en D M A (15 m l) se a g ita ro n a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 5 h. E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A y a g u a d ie ro n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,0 g, re n d im ie n to : 78 ,0 % ) q u e s e u s ó s in p u r if ic a c ió n . R M N 1H (C D C h , 400 Mh z ) 8 7 ,28 (d , J = 2 ,8 H z , 1 H ), 7 ,24 (d d , J 1 = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,8 H z , 1 H ), 6 ,88 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 5 ,07 (s, 2 H ), 3 ,89 (d , J = 6 ,8 H z , 2 H ), 1 ,35 -1 ,25 (m , 1 H ), 0 ,70 -0 ,63 (m , 2 H ), 0 ,43 -0 ,36 (m , 2 H ). C L E M : 322 ,0 (M 1)+ .
E ta p a 2: [4 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -3 -(2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) fe n il ]s u lfa m a to
Figure imgf000272_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (300 m g , 0 ,935 m m o l) , e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 (293 m g, 1 ,028 m m o l), K 3 P O 4(595 m g , 2 ,805 m m o l) y P d (d p p f)C h (15 m g ) en d io x a n o (5 m l) y H 2O (1 m l) s e c a le n ta ro n a 70 °C d u ra n te 18 h e n a tm ó s fe ra d e N 2 d e s p u é s d e lo c u a l s e d e s c u b r ió q u e e l g ru p o s u lfa m o í lo s e h a b ía e s c in d id o en e l fe n o l. La p u r if ic a c ió n p o r C L A R d io e l fe n o l (59 m g , 0 ,184 m m o l) q u e s e tra tó o tra v e z c o n c lo ru ro d e s u lfa m o í lo (100 m g , 0 ,87 m m o l) en D M A (3 m l) d e u n a m a n e ra s im ila r a la e ta p a 1. La C L A R p re p a ra t iv a d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (64 ,21 m g , re n d im ie n to : 87 ,02 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r g r is . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,48 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,56 (t, J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,49 (d , J = 7 ,6 H z , 1 H ), 7 ,35 (d d , J 1 = 9 ,2 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,30 -7 ,27 (m , 1 H ), 7 ,26 -7 ,22 (m , 1 H ), 7 ,04 (s, 1 H ), 6 ,98 (d , J = 9 ,2 H z , 1 H ), 5 ,14 (s , 2 H ), 3 ,82 -3 ,73 (m , 2 H ), 3 ,62 (s , 3 H ), 1 ,03 ­ 1 ,90 (m , 1 H ), 0 ,45 -0 ,32 (m , 2 H ), 0 ,13 -0 ,03 (m , 2 H ). C L E M : 401 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 215: [4 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -3 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) fe n il ]s u lfa m a to
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r al e je m p lo 214 , e ta p a 2 e x c e p to p o rq u e se s u s t itu y ó 1 ,3 -d im e t il-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 2 (1 H ) -p ir id in o n a p o r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1. R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 7 ,54 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,50 (s, 1 H ), 7 ,23 -7 ,18 (m , 2 H ), 6 ,92 -6 ,87 (m , 1 H ), 5 ,20 (s, 2 H ), 3 ,84 (d , J = 6 ,8 H z, 2 H ), 3 ,61 (s , 3 H ), 2 ,20 (s , 3 H ), 1 ,25 -1 ,17 (m , 1 H ), 0 ,66 -0 ,59 (m , 1 H ), 0 ,36 -0 ,29 (m , 1 H ). C L E M : 365 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 216: 4 - (2 -e to x i-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) -2 -m e t i l- 5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000273_0001
S e p re p a ró 2 -b ro m o -1 -e to x i-4 -m e ta n o s u lfo n ilb e n c e n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 46 , e ta p a 1 e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó y o d o e ta n o p o r (c lo ro m e ti l) c ic lo p ro p a n o . E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 163 , e ta p a 3 y 2 -b ro m o -1 -e to x i-4 -m e ta n o s u lfo n ilb e n c e n o s e h ic ie ro n re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , e ta p a 2, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ): 8 7 ,92 (d d , J 1 = 8 ,8 H z , J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,68 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,03 (d , J = 8 ,8 H z , 1 H ), 6 ,69 (d , J = 8 ,8 H z , 1 H ), 4 ,20 (c , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 3 ,59 (s , 3 H ), 3 ,08 (s , 3 H ), 2 ,70 -2 ,60 (m , 2 H ), 2 ,33 -2 ,18 (m , 2 H ), 1 ,65 -1 ,61 (m , 4 H ), 1 ,45 -1 ,02 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 362 ,0 (M H )+
Ejemplo 217: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l-5 ,6 ,7 ,8 - te t r a h id ro is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000273_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 163 , e ta p a 3 y 2 - b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -m e t i ls u lfo n ilb e n c e n o se h ic ie ro n re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , e ta p a 2, p a ra d a r e l c o m p u e s to de l tí tu lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ): 8 7 ,92 (d d , J 1 = 8 ,4 H z , J 2 = 2 ,0 H z , 1 H ), 7 ,70 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,06 (s , 1 H ), 7 ,02 (d , J = 8 ,4 H z , 1H ), 3 ,92 -3 ,87 (m , 2 H ), 3 ,62 (s , 3 H ), 3 ,08 (s , 3 H ), 2 ,70 -2 ,60 (m , 2 H ), 2 ,40 -2 ,30 (m , 2 H ), 1 ,77 -1 ,64 (m , 4 H ), 1 ,21 -1 ,17 (m , 1 H ), 0 ,63 -0 ,61 (m , 2 H ), 0 ,29 -0 ,27 (m , 2 H ). C L E M : 388 ,1 (M H )+
Ejemplo 218: N - [4 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 2 - f lu o ro -5 - (2 -m e t i l-1 -o x o -5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -4 -i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000273_0003
N -[5 -b ro m o -4 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 - f lu o ro fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a s e p re p a ró en 3 e ta p a s d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 86 e x c e p to p o rq u e e l a lc ó x id o d e c ic lo p ro p ilm e ta n o l se s u s t itu y ó p o r m e tó x id o s ó d ic o en la e ta p a 1 y el c lo ru ro d e m e ta n o s u lfo n ilo s e s u s t itu y ó p o r c lo ru ro d e e ta n o s u lfo n ilo en la e ta p a 3. E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 163 , e ta p a 3 y N -[5 -b ro m o -4 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -2 - f lu o ro fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a s e h ic ie ro n re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , e ta p a 2, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ): 8 7 ,29 (d, J = 9 ,2 H z, 1 H ), 6 ,96 (s , 1 H ), 6 ,70 (d , J = 12 ,0 H z , 1 H ), 6 ,21 (s , 1 H ), 3 ,76 -3 ,75 (m , 2 H ), 3 ,56 (s , 3 H ), 3 ,02 (s , 3 H ), 2 ,70 -2 ,60 (m , 2 H ), 2 ,36 -2 ,17 (m , 2 H ), 1 ,80 -1 ,70 (m , 2 H ), 1 ,69 -1 ,64 (m , 2 H ), 1 ,20 -1 ,10 (m , 1 H ), 0 ,60 -0 ,50 (m , 2 H ), 0 ,27 -0 ,25 (m , 2 H ). C L E M : 421 ,1 (M H )+
Ejemplo 219: 4 - [2 - ( c id o p ro p ilm e to x i) -5 -e t ils u lfo n il fe n il] -2 -m e t i l- 5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000274_0001
S e p re p a ró 2 - b ro m o -1 -(c id o p ro p ilm e to x i) -4 -(e ta n o s u lfo n il)b e n c e n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 79 , e ta p a 3 e x c e p to p o rq u e e l a lc ó x id o d e c ic lo p ro p ilm e ta n o l s e s u s t itu y ó p o r m e tó x id o s ó d ic o . El c o m p u e s to de l t í tu lo d e l e je m p lo 163 , e ta p a 3 y 2 - b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -(e ta n o s u lfo n il)b e n c e n o s e h ic ie ro n re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , e ta p a 2, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ): 8 7 ,83 (d d , J i = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,56 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,43 (s , 1 H ), 7 ,65 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 4 ,02 -3 ,90 (m , 2 H ), 3 ,43 (s, 3 H ), 3 ,29 -3 ,23 (m , 2 H ), 2 ,49 -2 ,44 (m , 4 H ), 1 ,61 -1 ,50 (m , 4 H ), 1 ,15 -1 ,08 (m , 5 H ), 0 ,53 -0 ,51 (m , 2 H ), 0 ,29 -0 ,27 (m , 2 H ). C L E M : 402 ,0 (M H )+
Ejemplo 220: N -[2 - (2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) -4 -m e t ils u lfo n il fe n il]c ic lo p ro p a n o c a rb o x a m id a
Figure imgf000274_0002
S e a c o p ló 2 -b ro m o -4 -m e ta n o s u lfo n ila n il in a a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1, de u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , e ta p a 2. E l p ro d u c to re s u lta n te se h iz o re a c c io n a r co n c lo ru ro d e c ic lo p ro p a n o c a rb o n ilo u s a n d o d i is o p ro p ile t i la m in a en T H F p a ra p re p a ra r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 9 ,38 (s, 1 H ), 8 ,34 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 8 ,23 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 7 ,96 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 7 ,83 (s , 1 H ), 7 ,53 - 7 ,64 (m , 3 H ), 6 ,94 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 3 ,59 (s , 3 H ), 3 ,25 (m , 3 H ), 1 ,64 (s a, 1 H ), 0 ,52 - 0 ,75 (m , 4 H ). C L E M : 397 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 221: N - [2 - (2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) -4 -m e t ils u lfo n il fe n il]p ro p a n a m id a
Figure imgf000274_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e la m is m a m a n e ra q u e en e l e je m p lo 220 e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó c lo ru ro d e p ro p a n o í lo p o r c lo ru ro de c ic lo p ro p a n o c a rb o n ilo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,70 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 8 ,57 (d , J = 6 ,4 H z, 1 H ), 8 ,04 (d d , J = 2 ,0 , 8 ,8 H z, 1 H ), 7 ,88 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,55 -7 ,65 (m , 2 H ), 7 ,19 (s , 1 H ), 7 ,01 -7 ,20 (m , 2 H ), 3 ,67 (s, 3 H ), 3 ,11 (s, 3 H ), 2 ,00 -2 ,21 (m , 2 H ), 0 ,93 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ). C L E M : 385 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 222: N -[2 - (2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) -4 -m e t ils u lfo n il fe n il]a c e ta m id a
Figure imgf000275_0001
S e p re p a ró e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la m is m a m a n e ra q u e e n e l e je m p lo 220 e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó c lo ru ro d e a c e tilo p o r c lo ru ro d e c ic lo p ro p a n o c a rb o n ilo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 5 8 ,67 (d, J = 8 ,8 H z, 1 H ), 8 ,51 (d, J = 7 ,6 H z, 1 H ), 8 ,03 (d d , J = 2 ,0 , 6 ,8 H z, 1 H ), 7 ,86 (d, J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,62 -7 ,67 (m , 1 H ), 7 ,57 -7 ,62 (m , 1 H ), 7 ,36 (s , 1 H ), 7 ,16 (s , 1 H ), 7 ,07 -7 ,10 (m , 1 H ), 3 ,54 (s , 3 H ), 3 ,10 (s, 3 H ), 1 ,96 (s , 3 H ). C L E M : 371 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 223: 4 - [2 - (c ic lo p ro p ilm e t i la m in o ) -5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il ] -2 -m e t i l- 5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000275_0002
El c o m p u e s to s u lfo n ilo d e l e je m p lo 194 s e a c o p ló c o m o s e d e s c r ib e e n e l e je m p lo 163 p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l títu lo . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ): 5 7 ,89 (d d , J 1 = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,51 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,10 (s , 1 H ), 6 ,69 (d , J = 8 ,8 H z, 1H ), 3 ,62 (s , 3 H ), 3 ,04 -3 ,02 (m , 5 H ), 2 ,67 -2 ,62 (m , 2 H ), 2 ,26 -2 ,24 (m , 2 H ), 1 ,78 -1 ,76 (m , 2 H ), 1 ,75 -1 ,74 (m , 2 H ), 1 ,05 -1 ,02 (m , 1 H ), 0 ,58 -0 ,54 (m , 2 H ), 0 ,23 -0 ,21 (m , 2 H ). C L E M : 387 ,0 (M H )+
Ejemplo 224: 8 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e t i l-2 - (1 -m e t i lp ira z o l-4 - i l)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a E ta p a 1: 4 -m e t il-2 -(1 -m e t ilp ir a z o l- 4 - i l) p ir im id in -5 -c a rb o x ila to d e e tilo
Figure imgf000275_0003
2 - c lo ro -4 -m e t i lp ir im id in -5 - c a rb o x ila to d e e tilo (1 ,0 g, 5 ,0 m m o l), 1 - m e t i l-4 -( te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 H -p ira z o l (1 ,24 g, 6 ,0 m m o l), s e c a le n ta ro n K3 P O 4 (3 ,18 m g , 15 ,0 m m o l) y P d (d p p f)C h (100 m g ) e n d io x a n o (15 m l) y H 2O (3 m l) a 120 °C d u ra n te 18 h e n a tm ó s fe ra d e N 2. L a c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (P E : E A = 3 :1 a 1 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (72 m g , re n d im ie n to : 32 ,0 % ). R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 5 9 ,08 (s, 1 H ), 8 ,22 (s , 1 H ), 8 ,15 (s , 1 H ), 4 ,40 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,98 (s , 3 H ), 2 ,82 (s, 3 H ), 1 ,42 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 247 ,1 (M 1 )+ .
E ta p a 2: 4 -[ (E ) -2 -(d im e t i la m in o )e te n il ] -2 -(1 -m e t ilp ira z o l- 4 - i l)p ir im id in -5 -c a rb o x ila to d e e tilo y 2 -(1 -m e t i lp ira z o l-4 - i l) -4 -[ (E ) -2 -p ir ro l id in -1 - i le te n il ]p ir im id in -5 -c a rb o x ila to d e e tilo
120 °C d u ra n te 5 h. E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A d io u n a m e z c la d e lo s c o m p u e s to s d e l t í tu lo (500 m g , ~ 70 :30 p o r C L E M ) q u e se u s a ro n s in p u r if ic a c ió n . C L E M : 328 ,1 (M 1)+ .
E ta p a 3: 6 -m e t i l-2 -(1 -m e t ilp ir a z o l- 4 - i l)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
Figure imgf000276_0001
L a m e z c la d e lo s c o m p u e s to s d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (500 m g ) s e t ra tó c o n m e t ila m in a e ta n ó lic a (15 m l, C H 3N H 2 a l 30 % en E tO H ) y s e c a le n tó a 80 °C d u ra n te 5 h. D e s p u é s d e c o n c e n tra r , los s ó lid o s re s u lta n te s s e tr i tu ra ro n co n h e x a n o (10 m l) y s e re c o g ie ro n p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (220 m g , 55 ,0 % ).R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 9 ,57 (s , 1 H ), 8 ,27 (s , 1 H ), 8 ,21 (s, 1 H ), 7 ,46 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 6 ,59 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 4 ,00 (s , 3 H ), 3 ,61 (s, 3 H). C L E M : 242 ,0 (M 1)+ .
E ta p a 4: 8 - b ro m o -6 -m e t i l- 2 -(1 -m e t i lp ira z o l-4 - i l) p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
Figure imgf000276_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (220 m g , 0 ,912 m m o l) y B r2 (146 m g , 0 ,912 m m o l) e n H O A c (15 m l) s e a g ita ro n a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 2 h. S e a ñ a d ió a g u a (150 m l) y e l s ó lid o re s u lta n te s e re c o g ió y s e t r i tu ró c o n D C M : P E = 10 :1 (10 m l) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (200 m g , re n d im ie n to : 69 ,0 % ). R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 9 ,54 (s, 1 H ), 8 ,33 (s , 1 H ), 8 ,27 (s , 1 H ), 7 ,77 (s, 1 H ), 4 ,01 (s, 3 H ), 3 ,62 (s, 3 H ).
E ta p a 5: 8 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e t i l-2 -(1 -m e t i lp ira z o l-4 - i l)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
Figure imgf000276_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 (200 m g , 0 ,627 m m o l) , e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 1 (266 m g, 0 ,752 m m o l), s e c a le n ta ro n K 3P O 4 (400 m g , 1 ,881 m m o l) y P d (d p p f)C h (10 m g ) en d io x a n o (4 m l) y H 2O (1 m l) a 70 °C d u ra n te 18 h en a tm ó s fe ra de N 2. D e s p u é s d e la C L A R p re p a ra tiv a , se o b tu v o e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (104 ,5 m g, 35 ,8 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 9 ,64 (s, 1 H ), 8 ,24 -8 ,18 (m , 2 H ), 8 ,07 (s , 1 H ), 7 ,96 (d d , J 1 = 8 , 8 H z , J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,77 (s, 1 H ), 7 ,10 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 3 ,95 (s, 3 H ), 3 ,91 (d , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,68 (s , 3 H ), 3 ,12 (s, 3 H ), 1 ,13 -1 ,01 (m , 1 H ), 0 ,54 -0 ,44 (m , 2 H ), 0 ,21 -0 ,14 (m , 1 H ). C L E M : 466 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 225: 8 - (5 -e t i ls u lfo n il- 2 -p ro p o x ife n il) - 6 -m e t i l-2 - (1 -m e t i lp ira z o l-4 - i l)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
E ta p a 1: 2 -b ro m o -4 -e t i ls u lfo n il-1 -p ro p o x ib e n c e n o
A una solución de n-propanol (224 mg, 3,74 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (112 mg, 2,80 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, Se añadió 2-bromo-4-(etanosulfonil)-1-fluorobenceno (500 mg, 1,87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La adición de NH4Cl saturado (10 ml) seguido de tratamiento de extracción con EA dio el compuesto del título (300 mg, rendimiento: 52,3 %) que se usó directamente.
Etapa 2: 2-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000277_0001
El compuesto del título de la etapa 1 (300 mg, 0,98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (622 mg, 2,45 mmol), KOAc (288 mg, 2,94 mmol), Pd2(dba) 3 (92 mg, 0,10 mmol) y X-Phos (62 mg, 0,13 mmol) en dioxano (5 ml) se purgaron con Ar y se calentaron a 70 °C durante 12 h. El tratamiento de extracción con CH2CI2 y la cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=20:1~5:1) dieron el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 57,7 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,13 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,89 (c, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 1,36-1,25 (m, 15 H), 1,12 (t, J = 6 , 8 Hz, 3 H). CLEM: 272,9 (M+1)+.
Etapa 3: 8-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000277_0002
El compuesto del título de la etapa 2 (60 mg, 0,17 mmol), el compuesto del título del ejemplo 224, etapa 4 (64 mg, 0,20 mmol), K3PO4 (108 mg, 0,51 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) en dioxano ( 8 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 18 h. El tratamiento de extracción con CH2CI2 y la CLAR preparativa dieron el compuesto del título (66,11 mg, rendimiento: 83,3 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (Cd CI3 , 400 MHz) 8 9,64 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,03-3,95 (m, 5 H), 3,67 (s, 3 H), 3,20 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,67-1,60 (m, 2 H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 468,2 (M+1)+
Ejemplo 226: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000277_0003
El compuesto del título se preparó en tres etapas de una manera similar a la del ejemplo 225 excepto porque se sustituyó ciclopropilmetanol por n-propanol en la etapa 1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 9,64 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,92 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,90 (d, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,08-1,06 (m, 1 H), 0,52-0,47 (m, 2 H), 0,21-0,17 (m, 2 H). CLEM: 480,2 (M+H)+
Ejemplo 227: 8 - (2 -e to x i-5 -e t i ls u lfo n il fe n il) -6 -m e t i l-2 - (1 -m e t i lp ir a z o l-4 - i l)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
Figure imgf000278_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró en t re s e ta p a s d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 225 e x c e p to p o rq u e se s u s t itu y ó e ta n o l p o r n -p ro p a n o l en la e ta p a 1. R M N 1H (C D C k , 400 M H z ) 8 9 ,64 (s , 1 H ), 8 ,19 (s , 1 H ), 8 ,10 (s , 1 H ), 8 ,06 (s , 1 H ), 7 ,94 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 7 ,69 (s , 1 H ), 7 ,13 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 4 ,13 (c , J = 6 ,8 H z, 2 H ), 3 ,95 (s , 3 H ), 3 ,67 (s , 3 H ), 3 ,17 (c , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 1 ,34 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ), 0 ,81 (t, J = 6 ,8 H z, 3 H ). C L E M : 454 ,1 (M H )+
Ejemplo 228: 8 - (2 -e to x i-5 -e t i ls u lfo n il fe n il) -6 -m e t i l-2 - (1 -m e t i lp ir a z o l-4 - i l)p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
Figure imgf000278_0002
S e p re p a ró 2 - b ro m o -4 -m e t i ls u lfo n il-1 -p ro p o x ib e n c e n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 46 , e ta p a 1 e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó 1 - c lo ro p ro p a n o p o r (c lo ro m e ti l) c ic lo p ro p a n o y e l p ro d u c to re s u lta n te se u s ó p a ra p re p a ra r 4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e til-2 -(5 -m e t i ls u lfo n il- 2 -p ro p o x ife n il) -1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 225 , e ta p a 2, q u e s e u s ó d e s p u é s p a ra p re p a ra r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 225 , e ta p a 3. R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 9 ,64 (s , 1 H ), 8 ,19 (s , 1 H ), 8 ,16 (d , J = 2 ,4 H z , 1 H ), 8 ,07 (s , 1 H ), 7 ,99 (d d , J 1 = 8 ,8 H z , J 2 = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,70 (s, 1 H ), 7 ,14 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 4 ,01 (t, J = 6 ,4 H z , 2 H ), 3 ,96 (s, 3 H ), 3 ,68 (s, 3 H ), 3 ,12 (s , 3 H ), 1 ,67 -1 ,61 (m , 2 H ), 0 ,78 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). CLEM: 454 ,1 (M H )+
Ejemplo 229: N -[4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) fe n il ] -N -m e t ilm e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000278_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 102 (56 m g , 0 ,13 m m o l) en D M F (0 ,2 m l) s e t ra tó c o n N a H (d is p e rs ió n a l 60 % en a c e ite , 6 m g , 0 ,16 m m o l). D e s p u é s d e a p ro x im a d a m e n te 15 m in , s e a ñ a d ió y o d u ro d e m e tilo (0 ,012 m l, 0 ,2 m m o l).
D e s p u é s d e c o m p le ta r la re a c c ió n , la c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (55 m g , 0 ,13 m m o l) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r c re m a . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 8 p p m 1 ,96 - 2 ,17 (s , 3 H ) 2 ,98 (s , 3 H ) 3 ,25 (s, 3 H ) 3 ,49 (s, 3 H ) 6 ,82 (d , J = 8 ,84 H z, 1 H ) 7 ,21 - 7 ,40 (m , 3 H ) 7 ,40 - 7 ,54 (m , 2 H ) 7 ,59 (s, 1 H ) 7 ,82 (d , J = 2 ,53 H z, 1 H ) C L E M (M H )+ 435
Ejemplo 230: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) fe n il ] -N - (o x e ta n -3 - i l)m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000279_0001
El compuesto del título del ejemplo 102 (46 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (150 mg, 0,46 mmol), KI (10 mg, 0,06 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de oxetan-3-ilo (30 mg, 0,13 mmol) en DMF (0,9 ml) se sometieron a calentamiento con microondas a 130 °C durante 2 h. Se añadió más 4-metilbencenosulfonato de oxetan-3-ilo (65 mg, 0,29 mmol) y Cs2CO3 (126 mg, 0,39 mmol) y se reanudó el calentamiento con microondas a 130 °C durante 2 h más. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EA) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol) en forma de sólidos de color crema con un 38 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,03 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 3,50 (s, 3 H) 4,41 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 4,58 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 5,30 (quint., J = 7,01 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,06 - 7,20 (m, 1 H) 7,22 - 7,35 (m, 2 H) 7,39 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,43 - 7,57 (m, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,83 (d, J = 2,27 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 477
Ejemplo 231: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Etapa 1: 6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000279_0002
En atmósfera de N2, se calentaron 3-oxobutanoato de etilo (40,12 g, 0,31 mol) y 1,3,5-triazina (25,00 g, 0,31 mol) en EtOH seco (90 ml) a 80 °C durante 2 h, se añadió EtONa (8,39 g, 0,12 mol) y el calentamiento continuó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se concentró y se añadió agua (300 ml). La acidificación con HCl concentrado (50 ml) dio como resultado un precipitado que se recogió, se lavó con acetona fría ( 20 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título (1,20 g, rendimiento: 2,6 %) en forma de un sólido de color pardo. Rm N 1H: (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 : 11,92 (s a, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 7,72 (dd, J-,=7,6 Hz, J2=6 , 4 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H).
Etapa 2: 8-bromo-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000279_0003
Al compuesto del título de la etapa 1 (200 mg, 1,36 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NBS (242 mg, 1,36 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 2 h y después se concentró y se trató con acetona (20 ml). El sólido resultante se recogió para dar el compuesto del título (220 mg, rendimiento: 71,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (DMSO-d6 , 400 MHz) 8 : 12,25 (s a, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 9,42 (s, H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Etapa 3: 8-bromo-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000279_0004
Se añadió hidruro sódico (21 mg, 0,53 mmol, 60 % en aceite mineral) al compuesto del título de la etapa 2 (100 mg, 0,44 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. Después de agitar 0,5 h, se añadió Mel (126 mg, 0,88 mmol) y la agitación continuó a 0 °C durante 2 h. Después del tratamiento de extracción con EA, se obtuvo el compuesto del título (80 mg, re n d im ie n to : 75 ,3 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1 H: (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 : 9 ,47 (s , 1 H ), 9 ,46 (s, 1 H ), 8 ,53 (s, 1 H ), 3 ,54 (s, 3 H ). C L E M : 240 ,0 , 242 ,0 (M H )+ .
E ta p a 4: 8 -[2 -( c id o p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i lp ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
Figure imgf000280_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (100 m g , 0 ,42 m m o l), e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 1 (147 m g, 0 ,42 m m o l), P d (d p p f)C h (62 m g, 0 ,08 m m o l), K 3P O 4 (221 m g , 1 ,04 m m o l) en d io x a n o (4 m l) y H 2O (0 ,5 m l) s e p u rg a ro n c o n N 2 y s e c a le n ta ro n a 100 °C d u ra n te 18 h. D e s p u é s d e l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n C ^ C h , c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s íl ic e (P E :E A = 2 :1 ~ 0 :1 ) y C L A R p re p a ra tiv a , s e o b tu v o e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (54 ,57 m g , re n d im ie n to : 34 ,2 % ) en fo rm a d e un s ó lid o de c o lo r a m a r illo . R M N 1 H: (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 : 9 ,54 (s , 1 H ), 9 ,30 (s, 1 H ), 8 ,18 (s, 1 H ), 7 ,93 (d d , J i= 8 , 8 H z, J 2= 2 , 4 H z, 1 H ), 7 ,85 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,31 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 3 ,91 (d, J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,61 (s , 3 H ), 3 ,20 (s , 3 H ), 0 ,94 -0 ,92 (m , 1 H ), 0 ,35 -0 ,30 (m , 2 H ), 0 ,10 -0 ,06 (m , 2 H ). C L E M : 386 ,0 (M H )+
Ejemplo 232: 8 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i lp ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
Figure imgf000280_0002
S e h iz o re a c c io n a r 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o , c o m o s e p re p a ró en e l e je m p lo 226 , c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l 231 , e ta p a 3, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e 231 , e ta p a 4, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l títu lo . R M N 1H: (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 : 9 ,54 (s, 1 H ), 9 ,30 (s, 1 H ), 8 ,17 (s, 1 H ), 7 ,88 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J2= 2 , 4 H z , 1 H ), 7 ,80 (d, J = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,31 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 3 ,92 (d , J = 6 , 8 H z, 2 H ), 3 ,61 (s , 3 H ), 3 ,27 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,14 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ), 0 ,94 -0 ,93 (m , 1 H ), 0 ,34 -0 ,32 (m , 2 H ), 0 ,10 -0 ,08 (m , 2 H ). C L E M : 400 ,0 (M H )+
Ejemplo 233: 8 - [2 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i lp ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
E ta p a 1: 8 -(2 - f lu o ro -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) - 6 -m e t i lp ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
Figure imgf000280_0003
S e s u s titu y ó 2 -b ro m o -1 - f lu o ro -4 -m e t i ls u lfo n ilb e n c e n o p o r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 225 , e ta p a 1 y se c o n v ir t ió en 2 -(2 - f lu o ro -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o de u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 225 , e ta p a 2 y d e s p u é s se h iz o re a c c io n a r co n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 231 , e ta p a 3, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 231 , e ta p a 4. C L E M : 333 ,9 (M H )+ .
E ta p a 2: 8 -[2 -( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i lp ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
Figure imgf000281_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (60 m g , en b ru to ) , 2 ,4 -d if lu o ro fe n o l (35 m g , 0 ,27 m m o l) y CS2C O 3 (176 m g , 0 ,54 m m o l) en D M S O (2 m l) se c a le n tó a 100 °C d u ra n te 12 h. E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n co n E A y la C L A R p re p a ra t iv a d ie ro n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (10 ,04 m g , re n d im ie n to : 13 ,6 % en d o s e ta p a s ) en fo rm a d e un s ó lid o de c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 9 ,73 (s, 1 H ), 9 ,34 (s, 1 H ), 8 ,02 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,92 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,72 (s, 1 H ), 7 ,19 -7 ,17 (m , 1 H ), 6 ,97 -6 ,89 (m , 3 H ), 3 ,72 (s, 3 H ), 3 ,12 (s, 3 H ). C L E M : 444 ,1 (M H )+
Ejemplo 234: 8 - [2 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e t i lp ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
E ta p a 1: 1 -(2 -b ro m o -4 -e t i ls u lfo n il fe n o x i) -2 ,4 -d if lu o ro b e n c e n o
Figure imgf000281_0002
2 -b ro m o -1 - f lu o ro -4 -e t i ls u lfo n ilb e n c e n o (130 m g , 0 ,49 m m o l) , 2 ,4 -d if lu o ro fe n o l (78 m g , 0 ,60 m m o l) y C s 2C O 3 (478 m g , 1 ,47 m m o l) e n D M S O (5 m l) se c a le n ta ro n a 100 °C d u ra n te 12 h. E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n co n E A d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (150 m g , re n d im ie n to : 80 ,5 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r g r is . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,18 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 8 7 ,75 (d d , J 1 = 8 ,4 H z, J 2 = 1 ,6 H z, 1 H ), 7 ,22 -7 ,16 (m , 1 H ), 7 ,06 -6 ,95 (m , 2 H ), 6 ,80 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H), 3 ,16 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,33 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ). C L E M : 395 ,8 (M N H 4)+.
E ta p a 2: 2 -[2 -( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o
Figure imgf000281_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 se s u s t itu y ó p o r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 225 , e ta p a 1 y se h iz o re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 225 , e ta p a 2. R M N 1H (C D C h , 400 Mh z ) 8 8 ,11 (d , J = 2 ,8 H z, 1 H), 8 7 ,95 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,55 -7 ,50 (m , 1 H ), 7 ,29 -7 ,23 (m , 1 H ), 7 ,16 -7 ,12 (m , 1 H ), 6 ,99 (d, J = 8 , 8 H z, 1 H ), 3 ,32 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,26 (s, 12 H ), 1 ,12 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 342 ,8 (M H ) (á c id o b o ró n ic o lib re )+
E ta p a 3: 8 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e t i lp ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -5 -o n a
Figure imgf000281_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 s e s u s t itu y ó p o r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 225 , e ta p a 2 y e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 231 , e ta p a 3 s e s u s titu y ó p o r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 224 , e ta p a 4 y se h iz o re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 225 , e ta p a 3. R M N 1H (C D C I3 , 400 M H z ) 5 9 ,60 (s , 1 H ), 9 ,27 (s, 1 H ), 8 ,12 (s, 1 H ), 8 ,02 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,94 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,32 -7 ,25 (m , 1 H ), 7 ,15 -7 ,09 (m , 1 H ), 7 ,03 ­ 6 ,97 (m , 2 H ), 3 ,70 (s , 3 H ), 3 ,27 (c , J = 7 ,6 H z, 2 H ), 1 ,30 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 458 ,0 (M H )+
Ejemplo 235: 5 - [2 - ( c id o p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -7 -m e t i l- [1 ,2 ,4 ] t r ia z o lo [4 ,3 -a ]p ira z in -8 -o n a
E ta p a 1: 5 - b ro m o -7 H -[1 ,2 ,4 ] t r ia z o lo [4 ,3 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000282_0001
A u n a s o lu c ió n d e 5 - b ro m o -8 -m e to x i-[1 ,2 ,4 ] t r ia z o lo [4 ,3 -a ]p ir a z in a (B o rc h a rd t, d o c u m e n to W O 2011 /112766 ) (500 m g , 2 ,18 m m o l) e n H O A c (3 m l) s e le a ñ a d ió H C l (1 N, 5 ,00 m l). L a m e z c la s e c a le n tó a 110 °C d u ra n te 4 h y s e c o n c e n tra ro n p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (400 m g , re n d im ie n to : 85 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo q u e s e u s ó s in p u r if ic a c ió n . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ): 5 11 ,78 (s , 1 H ), 9 ,25 (s, 1 H ), 7 ,25 (d, J = 6 ,0 H z, 1 H ). C L E M : 214 ,9 (M H )+
E ta p a 2: 5 -b ro m o -7 -m e t i l-[1 ,2 ,4 ] t r ia z o lo [4 ,3 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000282_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (400 m g , 1 ,86 m m o l) e n D M F (4 m l) s e le a ñ a d ió N a H (149 m g , 3 ,72 m m o l, 60 % e n a c e ite m in e ra l) e n p o rc io n e s a 0 °C e n a tm ó s fe ra d e N 2. L a m e z c la s e a g itó a 20 °C d u ra n te 1 h y s e a ñ a d ió y o d u ro d e m e tilo (792 m g , 5 ,58 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 20 °C d u ra n te 5 h, s e a ñ a d ió a g u a . El t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n c lo ru ro d e m e t i le n o :2 -p ro p a n o l ( 10 : 1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo ( 200 m g , re n d im ie n to : 47 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro q u e s e u s ó s in p u r if ic a c ió n . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ): 5 9 ,26 (s , 1 H ), 7 ,60 (s , 1 H ), 3 ,42 (s , 3 H ). C L E M : 228 ,9 (M H )+
E ta p a 3: 5 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 7 -m e t i l-[1 ,2 ,4 ] t r ia z o lo [4 ,3 -a ]p ir a z in -8 -o n a
Figure imgf000282_0003
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (40 m g , 0 ,175 m m o l), e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 1 (62 m g , 0 ,175 m m o l) , K 3 P O 4 (93 m g , 0 ,438 m m o l) y P d (d p p f)C l2 (13 m g , 0 ,018 m m o l) e n d io x a n o (2 m l) y H 2O (1 m l) s e p u rg a ro n c o n N 2 y s e s o m e tie ro n a c a le n ta m ie n to c o n m ic ro o n d a s a 70 °C d u ra n te 2 h. L a c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 1 :4 ), s e g u id a d e C L A R p re p a ra tiv a , d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (31 ,89 m g , re n d im ie n to : 48 ,6 % ) en fo rm a d e u n s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ): 5 8 ,91 (s, 1 H ), 8 ,06 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,96 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,43 -7 ,04 (m , 2 H ), 4 ,04 (d , J = 6 , 8 H z, 2 H ), 3 ,52 (s , 3 H ), 3 ,23 (s , 3 H ), 0 ,99 ­ 0 ,96 (m , 1 H ), 0 ,41 -0 ,36 (m , 2 H ), 0 ,23 -0 ,20 (m , 2 H ). C L E M : 375 ,0 (M H )+
Ejemplo 236: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (7 -m e t i l-8 -o x o - [1 ,2 ,4 ] t r ia z o lo [4 ,3 -a ]p ira z in -5 - il) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000283_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 235 , e ta p a 2 (40 m g , 0 ,175 m m o l), N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a (77 m g , 0 ,175 m m o l), K 3P O 4 (93 m g , 0 ,438 m m o l) y P d (d p p f)C h (13 m g , 0 ,018 m m o l) e n d io x a n o (2 m l) y H 2O (1 m l) s e p u rg a ro n c o n N 2 y s e s o m e tie ro n a c a le n ta m ie n to c o n m ic ro o n d a s a 70 °C d u ra n te 2 h. La C L A R p re p a ra t iv a d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (38 ,75 m g , re n d im ie n to : 49 ,3 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ): 8 8 ,60 (s, 1 H ), 7 ,64 (d , J = 2 ,8 H z, 1 H ), 7 ,45 (d d , J 1 = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,8 H z , 1 H ), 7 ,10 -7 ,05 (m , 1 H ), 6 ,99 -6 ,88 (m , 3 H ), 6 ,74 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 3 ,67 (s, 3 H ), 3 ,18 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,40 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 462 ,0 (M H )+
Ejemplo 237: 7 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 5 -m e t i l- [1 ,3 ]o x a z o lo [4 ,5 -c ]p ir id in -4 -o n a
E ta p a 1: 3 -n it ro -4 -h id ro x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000283_0002
A 4 -h id ro x i-3 -n it ro -1 H -p ir id in -2 -o n a (300 m g , 1 ,9 m m o l) e n D M F (5 m l) s e le a ñ a d ió N a H (176 m g , 4 ,4 m m o l, 60 % en a c e ite m in e ra l) a 0 ° C e n a tm ó s fe ra d e N 2. D e s p u é s d e a g ita r a 0 ° C d u ra n te 30 m in , s e a ñ a d ió C H 3 I (272 m g , 1 ,9 m m o l) e n D M F (5 m l) g o ta a g o ta y la m e z c la s e a g itó d u ra n te 2 h a 25 °C . S e a ñ a d ió N H 4C l a c u o s o s a tu ra d o , el pH se a ju s tó a ~ 3 c o n H C l 1 N y e l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A d io un re s id u o q u e se tr i tu ró c o n M e O H (0 ,5 m l): E A (10 m l): P E (5 m l). D e s p u é s d e la f i lt ra c ió n , e l tr i tu ra d o s e e v a p o ró p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (300 m g , 91 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H: (C D C h , 400 M H z ) 8: 7 ,75 (d , J = 7 ,2 H z , 1 H ), 6 ,17 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ) 3 ,54 (s , 3 H ). C L E M : 171 ,0 (M 1 )+
E ta p a 2 : 1 -m e t i l-3 -n it ro -4 - fe n ilm e to x ip ir id in -2 -o n a
Figure imgf000283_0003
A l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (300 m g , 1 ,7 m m o l) en C H 3C N (15 m l) s e le a ñ a d ió K 2C O 3 (726 m g , 5 ,2 m m o l) a 25 °C e n a tm ó s fe ra d e N 2. D e s p u é s d e a g ita r d u ra n te 30 m in , s e a ñ a d ió b ro m u ro d e b e n c ilo (450 m g , 2 ,6 m m o l) y la m e z c la s e c a le n tó a 50 °C d u ra n te 20 h. D e s p u é s d e l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n C H 2C h , e l re s id u o s e t r i tu ró c o n P E :E A (3 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (250 m g , 54 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo . R M N 1H: (C D C h , 400 M H z ) 8: 7 ,43 -7 ,29 (m , 6 H ), 6 ,12 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 5 ,27 (s, 2 H ), 3 ,57 (s , 3 H ). C L E M : 261 ,0 (M 1 )+
E ta p a 3: c lo rh id ra to d e 3 -a m in o -4 -h id ro x i- 1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000283_0004
A l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (2 ,00 g, 7 ,69 m m o l, 1 ,00 e q ) e n M e O H (50 m l) /E tO H (50 m l) /D M F (10 m l) s e le a ñ a d ió P d -C (10 % , 0 ,2 g ) en a tm ó s fe ra d e N 2. La s u s p e n s ió n se p u rg ó c o n H 2 tre s v e c e s y s e h id ro g e n ó c o n un g lo b o d u ra n te 5 h. E l c a ta l iz a d o r s e e lim in ó p o r f i lt ra c ió n y s e a ñ a d ió H C l a n h id ro en m e ta n o l (10 m l, 1 ,25 M ). La c o n c e n tra c ió n d e jó un re s id u o q u e s e tra tó u n a s e g u n d a v e z c o n H C l en m e ta n o l. L a e v a p o ra c ió n d e lo s c o m p o n e n te s v o lá t ile s y la t r i tu ra c ió n c o n D C M (30 m l) / h e x a n o (30 m l) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,29 g, 7 ,30 m m o l, re n d im ie n to : 95 % ) e n fo rm a d e u n a s a l d e H C l d e c o lo r ro s a d e s p u é s d e l s e c a d o . R M N 1H: (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8: 9 ,45 -8 ,02 (a , 3 H ), 7 ,64 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 3 ,27 (d , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 3 ,43 (s, 3 H ). C L E M : 163 ,0 (M N a )+
E ta p a 4 : 5 -m e t i l-[1 ,3 ]o x a z o lo [4 ,5 - c ]p ir id in -4 -o n a
Figure imgf000284_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (500 m g , 2 ,8 m m o l) en o r to fo rm ia to d e t r ie t i lo (10 m l) s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te 5 h. La m e z c la s e c o n c e n tró a l v a c ío a 55 °C y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (P E : E A = 1 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to de l tí tu lo (130 m g , re n d im ie n to : 30 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,99 (s, 1 H ), 7 ,36 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 6 ,60 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 3 ,69 (s , 3 H ).
E ta p a 5: 7 -b ro m o -5 -m e t i l-[1 ,3 ]o x a z o lo [4 ,5 -c ]p ir id in -4 -o n a
Figure imgf000284_0002
A l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 (100 m g , 0 ,7 m m o l) en C H 3C N (5 m l) s e le a ñ a d ió N B S (154 m g , 0 ,8 m m o l) a 20 °C . D e s p u é s d e 2 h, la m e z c la se c o n c e n tró a l v a c ío a 45 °C . S e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (P E : E A = 5 :1 ~ 2 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (70 m g , re n d im ie n to : 45 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,04 (s, 1 H ), 7 ,52 (s , 1 H ), 3 ,69 (s, 3 H ).
E ta p a 6 : 7 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 5 -m e t i l-[1 ,3 ]o x a z o lo [4 ,5 -c ]p ir id in -4 -o n a
Figure imgf000284_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo de la e ta p a 5 (60 m g, 0 ,3 m m o l) en d io x a n o (2 m l) y H 2O (0 ,4 m l) s e a g itó a 15 °C en a tm ó s fe ra d e N 2 d u ra n te 30 m in . P d ( d p p f ) c h (19 m g , 0 ,026 m m o l) , e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 1 (120 m g, 0 ,3 m m o l) y K 3P O 4 (166 m g , 0 ,8 m m o l,) s e a ñ a d ie ro n a 15 °C e n a tm ó s fe ra d e N 2. La m e z c la d e re a c c ió n s e c a le n tó a 60 °C d u ra n te 12 h. La p u r if ic a c ió n p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s íl ic e (E A ) y la C L A R p re p a ra t iv a d ie ro n el c o m p u e s to d e l t í tu lo (20 ,63 m g, 20 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo . Rm N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,03 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 8 ,02 (s, 1 H ), 7 ,96 (d d , J 1 = 8 ,4 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,09 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 3 ,96 (d , J = 6 , 8 H z, 2 H), 3 ,76 (s , 3 H ), 3,1 (s , 3 H ), 1 ,18 (m , 1 H ), 0 ,60 (m , 2 H ), 0 ,30 (m , 2 H ). C L E M : 375 ,1 (M H )+
Ejemplo 238: 7 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 ,5 -d im e t il- [1 ,3 ]o x a z o lo [4 ,5 -c ]p ir id in -4 -o n a
Figure imgf000284_0004
S e p re p a ró e l c o m p u e s to d e l t í tu lo a p a r t ir d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 237 , e ta p a 3 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 237 , e ta p a s 4 -6 e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó o r to a c e ta to s e t r ie t i lo p o r o r to fo rm ia to d e tr ie t i lo . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 8 p p m 0 ,25 (c , J = 4 ,72 H z, 2 H ) 0 ,48 (c, J = 5 ,89 H z , 2 H ) 1,11 (m , 1 H ) 2 ,54 (s, 3 H ) 3 ,21 (s, 3 H ) 3 ,60 (s , 3 H ) 4 ,00 (d , J = 6 ,82 H z , 2 H ) 7 ,34 (d , J = 8 ,59 H z, 1 H ) 7 ,88 - 7 ,98 (m , 3 H ). C L E M : 389 (M H )+
Ejemplo 239: 5 - m e t i l-7 - [5 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 - (2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] - [1 ,3 ]o x a z o lo [4 ,5 -c ]p ir id in -4 -o n a
Figure imgf000285_0001
El c o m p u e s to de l t í tu lo d e l e je m p lo 237 , e ta p a 5 y e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 370 , e ta p a 1 se h ic ie ro n re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 237 , e ta p a 6, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,00 (s, 1H ), 7 ,62 (s, 1 H ), 7 ,60 (s, 1 H ), 7 ,47 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,02 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 4 ,42 (c, J = 8 ,0 H z , 2 H ), 4 ,28 (s, 2 H ), 3 ,74 (s, 3 H ), 2 ,87 (s , 3 H ). C L E M : 417 ,0 (M H )+
Ejemplo 240: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (5 -m e t i l-4 -o x o - [1 ,3 ]o x a z o lo [4 ,5 -c ]p ir id in -7 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000285_0002
N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a s e p re p a ró a p a r t ir d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo de l e je m p lo 122 , e ta p a 1 y 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 2 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 208 , e ta p a 5 y se h ic ie ro n re a c c io n a r co n el c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 237 , e ta p a 5, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 237 , e ta p a 6. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,01 (s, 1H ), 7 ,31 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,67 (s , 1 H ), 7 ,48 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,22 (d d , J -,= 8 ,8 H z, J2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,18 (m , 1 H ), 7 ,03 (m , 1 H ), 6 ,84 (m , 2 H ), 3 ,74 (s, 3 H ), 3 ,17 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,43 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 462 ,1 (M H )+ Ejemplo 241: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (2 ,5 -d im e t i l-4 -o x o - [1 ,3 ]o x a z o lo [4 ,5 - c ]p ir id in -7 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000285_0003
S e h ic ie ro n re a c c io n a r la 7 -b ro m o -2 ,5 -d im e t i l-[1 ,3 ]o x a z o lo [4 ,5 -c ]p ir id in -4 -o n a p re p a ra d a en e l e je m p lo 238 y la N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a p re p a ra d a en e l e je m p lo 240 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 237 , e ta p a 6, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (400 M H z , D M s O -d 6 ) 8 p p m 1 ,23 (t, J = 6 ,95 H z, 3 H ) 2 ,45 (s, 3 H ) 3 ,13 (d , J = 7 ,83 H z , 2 H ) 3 ,58 (s , 3 H ) 6 ,95 (d , J = 8 ,59 H z, 1 H ) 7 ,03 -7 ,30 (m , 3 H ) 7 ,30 - 7 ,48 (m , 2 H ) 7 ,91 (s , 1 H ) 9 ,86 (s, 1 H ). C L E M : 476 (M H )+
Ejemplo 242: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 - ( c ic lo p ro p ilm e t i l) - 3 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 5 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 3 -m e t i l-1 H -p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000285_0004
5 -b ro m o -3 -m e t i l- 1 H -p ir id in -2 -o n a (950 m g , 5 ,05 m m o l) , e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 1 (2 ,93 g, 5 ,95 m m o l), P d (d p p f)C l2 (365 m g, 0 ,5 m m o l) y K3 P O 4 (2 ,14 g, 10 ,1 m m o l) en d io x a n o (30 m l) y a g u a (5 m l) s e p u rg a ro n c o n N 2 y s e c a le n ta ro n a 70 °C d u ra n te 12 h. La c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (p E:Dc M:EA= 3 :0 :1 to 0 :1 :3 ) d io el c o m p u e s to d e l t í tu lo im p u ro (990 m g ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo q u e se u s ó d ire c ta m e n te en la s ig u ie n te e ta p a . R M N 1H (C D C l3, 400 M H z ) 8 12 ,57 (s a, 1 H ), 7 ,84 (d , J = 8 ,8 H z , 1 H ), 7 ,82 (s, 1 H ), 7 ,65 (s , 1 H ), 7 ,03 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 3 ,96 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 3 ,07 (s, 3 H ), 2 ,24 (s, 3 H ), 1 ,40 -1 ,25 (m , 1 H ), 0 ,67 -0 ,65 (m , 2 H ), 0 ,37 -0 ,36 (m , 2 H ). C L E M : 334 ,1 (M 1 )+
E ta p a 2: 5 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 -( c ic lo p ro p ilm e t i l) - 3 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000286_0001
E l c o m p u e s to d e l t ítu lo de la e ta p a 1 (80 m g ), K 2C O 3 (77 m g, 0 ,56 m m o l) y b ro m o m e ti lc ic lo p ro p a n o (62 m g, 0 ,46 m m o l) en D M F (2 m l) se c a le n ta ro n a 70 °C d u ra n te 4 h. E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A y la C L A R p re p a ra t iv a d ie ro n el c o m p u e s to d e l t í tu lo (17 m g ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (C D C l3, 400 M H z ) 8 7 ,85 -7 ,83 (m , 2 H ), 7 ,67 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,53 (s , 1 H ), 7 ,03 (d , J = 9 ,2 H z , 1 H ), 3 ,95 (d , J = 6 ,8 H z, 1 H ), 3 ,89 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 3 ,07 (s , 3 H ), 2 ,23 (s, 3 H ), 1 ,34 -1 ,26 (m , 2 H ), 0 ,68 -0 ,65 (m , 2 H ), 0 ,65 -0 ,61 (m , 2 H ), 0 ,44 -0 ,43 (m , 2 H ), 0 ,38 -0 ,37 (m , 2 H ). C L E M : 388 ,2 (M 1 )+
Ejemplo 243: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 3 -m e t i l-1 - (2 -m e t i lp ro p il)p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000286_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 242 , e ta p a 1, s e h izo re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 242 , e ta p a 2, e x c e p to p o rq u e se s u s t itu y ó 1 -b ro m o -2 -m e t i lp ro p a n o p o r b ro m o m e t i lc ic lo p ro p a n o p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t ítu lo . R M N 1H (C D C l3, 400 M H z ) 8 7 ,85 -7 ,82 (m , 2 H ), 7 ,56 (s , 1 H ), 7 ,53 (s, 1 H ), 7 ,03 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 3 ,94 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 3 ,83 (d, J = 7 ,2 H z, 1 H ), 3 ,07 (s, 3 H ), 2 ,30 -2 ,26 (m , 1 H ), 2 ,23 (s , 3 H ), 1 ,28 -1 ,27 (m , 1 H ), 1 ,00 (s, 3 H ), 0 ,98 (s , 3 H ), 0 ,69 -0 ,65 (m , 2 H ), 0 ,38 -0 ,35 (m , 2 H ). C L E M : 390 ,2 (M 1 )+
Ejemplo 244: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 - (2 -m e to x ie t i l) -3 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000286_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 242 , e ta p a 1, s e h iz o re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 242 , e ta p a 2, e x c e p to p o rq u e s e s u s titu y ó 1 -b ro m o -2 -m e to x ie ta n o p o r b ro m o m e ti lc ic lo p ro p a n o p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t ítu lo . R M N 1H (C D C l3, 400 M H z ) 8 7 ,86 -7 ,83 (m , 2 H ), 7 ,65 (d, J = 1 ,6 H z, 1 H ), 7 ,59 (s , 1 H ), 7 ,03 (d , J = 8 ,4 H z , 1 H ), 4 ,22 (t, J = 4 ,8 H z , 1 H ), 3 ,96 (d , J = 6 ,8 H z , 1 H ), 3 ,74 (t, J = 4 ,8 H z , 1 H ), 3 ,34 (s , 3 H ), 3 ,07 (s , 3 H ), 2 ,23 (s , 3 H ), 1 ,30 ­ 1 ,27 (m , 1 H ), 0 ,70 -0 ,66 (m , 2 H ), 0 ,40 -0 ,36 (m , 2 H ). C L E M : 392 ,2 (M 1 )+
Ejemplo 245: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 3 -m e t i l-1 - (o x e ta n -3 - i lm e t il) p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000287_0001
Se añadió hidruro sódico (42 mg, 1,04 mmol, 60 % en aceite mineral) al compuesto del título del ejemplo 242, etapa 1 (80 mg) en DMF anhidra (4 ml) Después de agitar 1 h, se añadió metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo (173 mg, 1,04 mmol) y la agitación continuó durante 18 h. El tratamiento de extracción con EA a partir de HCl 1 M y la purificación con CLAR preparativa dieron el compuesto del título (24,0 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,85 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 4,83 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6 , 8 Hz, 1 H), 3,62-3,56 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,32-1,27 (m, 1 H), 0,72-0,68 (m, 2 H), 0,40-0,36 (m, 2 H). CLEM: 404,1 (M+1)+
Ejemplo 246: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000287_0002
El compuesto del título del ejemplo 242, etapa 1 se hizo reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 245 excepto porque el metanosulfonato de 1,3-oxazol-4-ilmetilo se sustituyó por metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,82 (s, 5 H), 7,52 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 3,94 (d, J = 6 , 8 Hz, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,27-1,24 (m, 1 H), 0,68-0,65 (m, 2 H), 0,37-0,36 (m, 2 H). CLEM: 415,1 (M+1)+
Ejemplo 247: N-[3-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000287_0003
Se N-alquiló 5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-ona con bromometilciclopropano para dar 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona. 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona (100 mg, 0,41 mmol), ácido [2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (217 mg, 0,5 mol), K3PO4 (263 mg, 1,24 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 41,3 umol) en dioxano ( 8 ml)/agua (1 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70-80 °C durante 12 h. La CLAR preparativa dio el compuesto del título (56,0 mg, 28,6 % rendimiento) en forma de un sólido rojo mate. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 7,74 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 6,92-7,00 (m, 2 H), 6,82-6,89 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,71 (s a, 1 H), 3,93 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,12-3,21 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,22-1,33 (m, 1 H), 0,57-0,67 (m, 2 H), 0,36-0,43 (m, 2 H). CLEM: 475,1 (M+1)+
Ejemplo 248: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona
Se añadió carbonato potásico (1,32 g, 9,57 mmol) a 5-bromo-3-metil-2-hidroxipiridina (600 mg, 3,19 mmol) y bromometilciclopropano (861 mg, 6,38 mmol) en DMF (6 ml). Después de calentar a 70 °C durante 3 h, tratamiento de extracción con EA y cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=30:1~10:1), se obtuvo el compuesto del título (510 mg, rendimiento: 66,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 0,65-0,60 (m, 2 H), 0,40-0,37 (m, 2 H). CLEM: 242,1; 244,1 (M+H)+
Etapa 2: 1-(ciclopropilmetil)-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure imgf000288_0001
El compuesto del título de la etapa 1 (480 mg, 1,98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,01 g, 3,96 mmol), KOAc (582 mg, 5,94 mmol) y Pd(dppf)Ch (146 mg, 0,20 mmol) en dioxano (9 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 8 h. Después de cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=30:1~10:1) se obtuvo el compuesto del título (415 mg, ~70 % de pureza en RMN 1H, rendimiento: 55,1 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 7,69 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 3,82 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,32 (s, 12 H), 1,27-1,1,16 (m, 1 H), 0,61 -0,56 (m, 2 H), 0,42 -0,39 (m, 2 H). CLEM: 290,3 (M+H)+
Etapa 3: 1-(ciclopropilmetil)-5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000288_0002
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3 (200 mg, 0,62 mmol), el compuesto del título de la etapa 2 (250 mg, 0,69 mmol, 70 % de pureza), Pd(dppf)Ch (88 mg, 0,12 mmol) y K3PO4 (3 M, 0,6 ml) en dioxano (6 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 4 h. Después de cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=3:1~1:1) se obtuvo el compuesto del título (220 mg, rendimiento: 78,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,24-7,22 (m, 1 H), 7,12-7,10 (m, 1 H), 7,10-7,03 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,27-1,21 (m, 1 H), 0,65-0,60 (m, 2 H), 0,42-0,38 (m, 2 H). CLEM: 448,1 (M+H)+
Etapa 4: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000288_0003
Metanosulfonamida (68 mg, 0,71 mmol), NaH (28 mg, 0,7 mmol, 60 % en aceite mineral) y el compuesto del título de la etapa 3 (80 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se hicieron reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título (45,00 mg, rendimiento: 54,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino. r Mn 1H (CDCla, 400 MHz) 88,81 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,05-6,98 (m, 2 H), 6,91­ 6,89 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,25-1,22 (m, 1 H), 0,64-0,59 (m, 2 H), 0,40-0,37 (m, 2 H). CLEM: 463,1 (M+H)+
Ejemplo 249: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000289_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 248 , e ta p a 3 s e tra tó c o n E tS O 2N H 2 en lu g a r d e M e S O 2N H 2 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 248 , e ta p a 4, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 9 ,09 (s , 1 H ), 8 ,60 (s , 1 H ), 8 ,16 (s , 1 H ), 8 ,11 (s , 1 H ), 7 ,04 -6 ,96 (m , 2 H ), 6 ,91 -6 ,89 (m , 1 H ), 3 ,87 (d , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,64 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 2 ,22 (s , 3 H ), 1 ,44 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ), 1 ,25 -1 ,23 (m , 1 H ), 0 ,62 -0 ,60 (m , 2 H ), 0 ,38 -0 ,37 (m , 2 H ). C L E M : 477 ,2 (M H )+
Ejemplo 250: 1 - (c ic lo p ro p ilm e t il) -5 - [6 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -4 -o x o c ic lo h e x a -1 ,5 -d ie n -1 - il ] - 3 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000289_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 248 , e ta p a 2, s e h iz o re a c c io n a r c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 381 , e ta p a 4, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 248 , e ta p a 3, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,47 (s, 1 H ), 7 ,41 (s, 1 H ), 7 ,37 (s , 1 H ), 7 ,18 -7 ,16 (m , 1 H ), 7 ,04 -7 ,02 (m , 1 H ), 7 ,01 -6 ,98 (m , 1 H ), 5 ,69 (s, 1 H ), 5 ,17 (s , 2 H ), 3 ,86 (d , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 2 ,99 (s , 3 H ), 2 ,20 (s , 3 H ), 1 ,28 -1 ,27 (m , 1 H ), 0 ,65 -0 ,60 (m , 2 H ), 0 ,42 -0 ,39 (m , 2 H ). C L E M : 477 ,1 (M H )+
Ejemplo 251: 1 - c ic lo p ro p il-5 - [2 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n ilfe n il ] -3 -m e t ilp ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 5 -b ro m o -1 -c ic lo p ro p il-3 -m e t ilp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000289_0003
A te m p e ra tu ra a m b ie n te , se a ñ a d ió N B S (63 m g , 0 ,35 m m o l) a 1 -c ic lo p ro p il-3 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (R a c in e , y co l. C h e m ic a l C o m m u n ic a t io n s 2013 , 49 , 67 , 7412 -7414 ) (53 m g , 0 ,36 m m o l) en C H 3 C N (0 ,7 m l). D e s p u é s d e 1 h, el t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A a p a r t ir d e N a H C O 3 a c u o s o s a tu ra d o d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo en fo rm a d e s ó lid o s d e c o lo r a m a r il lo c o n re n d im ie n to c u a n tita t iv o .
E ta p a 2: 1 -c ic lo p ro p il-5 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n ilfe n il ] -3 -m e t ilp ir id in -2 -o n a
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 se h izo re a c c io n a r co n 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 224 , e ta p a 5. L a c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (E A al 40 -75 % en h e x a n o ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (31 m g , 0 ,08 m m o l, 42 % ) e n fo rm a d e u n a e s p u m a d e c o lo r c a s ta ñ o q u e s e c o n v ir t ió e n un v id r io d e s p u é s d e un p e r io d o d e re p o s o . R M N 1H (400 M H z , C D C h ) 8 p p m 0 ,36 -0 ,42 (m , 2 H ) 0 ,60 - 0 ,75 (m , 2 H ) 0 ,81 - 1 , 02 (m , 1 H, p a rc ia lm e n te o s c u re c id o ) 1 ,05 - 1 ,37 (m , 7 H, p a rc ia lm e n te o s c u re c id o ) 2 ,22 (s, 3 H ) 3 ,12 (c, J = 7 ,41 H z, 2 H ) 3 ,43 (s a, 1 H ) 3 ,94 (d , J = 6 ,82 H z, 2 H ) 7 ,01 (d , J = 9 ,35 H z, 1 H ) 7 ,45 - 7 ,53 (m , 1 H ) 7 ,62 (s a, 1 H ) 7 ,72 - 7 ,83 (m , 2 H ).). C L E M : 388 (M 1 )+
Ejemplo 252: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i lfu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a
E ta p a 1: 4 -b ro m o -6 H - fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000290_0001
U n a m e z c la d e 6 H - fu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a (1 ,0 g, 7 ,4 m m o l) e n D M F (30 m l) se tra tó co n N B S (1 ,32 g, 7 ,4 m m o l) en t re s p o rc io n e s ig u a le s a 0 °C . D e s p u é s d e q u e la m e z c la re s u lta n te s e a g ita ra a 15 °C d u ra n te 2 h, e s ta s e tra tó co n a g u a (100 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (30 m l x 3 ). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n co n s a lm u e ra (30 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l de s í l ic e (E P /E tO A c = 3 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (600 m g , 38 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 11 ,92 (s , 1H ), 8 ,23 (s , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,47 (s , 1 H ), 6 , 88 (m , 1 H ), 6 , 88 (s , 1 H ).
E ta p a 2: 4 -b ro m o -6 -m e t i lfu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000290_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (500 m g , 2 ,3 m m o l) a g ita d o a 0 °C e n D M F (5 m l) s e le a ñ a d ió N a H ( 68 m g , 2 ,81 m m o l, 60 % e n a c e ite m in e ra l) . D e s p u é s d e a g ita r a 0 °C d u ra n te 30 m in , se a ñ a d ió y o d u ro d e m e tilo (400 m g , 2 ,8 m m o l) g o ta a g o ta . El b a ñ o d e h ie lo se e lim in ó y la m e z c la se a g itó a ta d u ra n te 4 h. L a m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó co n N H 4C l s a tu ra d o (a c . 30 m l) y se e x tra jo co n E tO A c (30 m l x 2 ). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n c o n s a lm u e ra (30 m l), se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, se f i lt ra ro n y se c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l re s id u o se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s íl ic e (E P /E tO A c = 10 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (500 m g , 94 % ). R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,78 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,30 (s, 1 H ), 6 ,70 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 3 ,66 (s, 3 H ). C L E M (M H )+ = 229.
E ta p a 3: 4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i lfu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000290_0003
U n a m e z c la d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (150 m g , 0 ,66 m m o l) , 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (336 m g , 1 ,0 m m o l), N a H C O 3 (167 m g , 1 ,99 m m o l) , p d (d p p f )C h (35 m g , 0 ,048 m m o l) en d io x a n o /H 2O (10 m l/2 ,5 m l) se b u rb u je ó co n a rg ó n d u ra n te 5 m in . E l re c ip ie n te c e r ra d o h e rm é t ic a m e n te se a g itó a 80 °C d u ra n te 18 h. L a m e z c la d e re a c c ió n se c o n c e n tró , se tra tó c o n D C M (30 m l), se la vó c o n a g u a (30 m l) y s a lm u e ra (30 m l), s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ró y se c o n c e n tró a l v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (63 m g , 25 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,90 -7 ,86 (m , 2 H ), 7 ,75 (d , J = 1 ,6 H z, 1 H ), 7 ,31 (s, 1 H ), 7 ,09 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 6 ,57 (d , J = 1 ,6 H z, 1 H ), 3 ,95 (d , J = 6 , 8 H z, 2 H ), 3 ,74 (s, 3 H ), 3 ,18 -3 ,12 (c, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 1 ,34 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ), 1 ,16 -1 ,15 (m , 1 H ), 0 ,61 -0 ,55 (m , 2 H ), 0 ,31 -0 ,27 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 388.
Ejemplo 253: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (6 -m e t i l-7 -o x o fu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -4 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000291_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 3 d e l e je m p lo 252 , s u s t itu y e n d o N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a p o r 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,74 (s, 1 H ) 7 ,38 (m , 2 H ) 7 ,15 (m , 1 H ) 6 ,93 -9 ,92 (m , 2 H ) 6 ,82 -6 ,76 (m , 3 H ) 6 ,44 (s , 1 H ) 3 ,72 (s , 3 H ) 3 ,19 -3 ,16 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ) 1 ,45 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M (M H )+ = 461.
Ejemplo 254: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e t i l fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000291_0002
U n a m e z c la d e 2 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (115 m g , 0 ,33 m m o l), 4 - b ro m o -6 -m e t i l- 6 H ,7 H - fu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a (75 m g , 0 ,33 m m o l), K 3P O 4 (175 m g , 0 ,83 m m o l), P d (d p p f)C l2 (24 m g , 10 % ) en d io x a n o /H 2O (2 ,2 m l/200 u l) s e b u rb u je ó c o n n it ró g e n o d u ra n te 5 m in . E l re c ip ie n te c e r ra d o h e rm é t ic a m e n te se a g itó a 70 °C d u ra n te 90 m in . La m e z c la d e re a c c ió n s e f i lt ró a tra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite ; e l le c h o d e c e lite s e la v ó c o n E tO A c (15 m l). E l f i l t ra d o s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e ra . La c a p a o rg á n ic a s e s e c ó s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f ilt ró y se c o n c e n tró a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r un re s id u o d e c o lo r p a rd o . E l re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (60 m g , 49 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . C L E M (M H )+ = 374.
Ejemplo 255: N - [4 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 3 - (6 -m e t i l-7 -o x o fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -4 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 2 -b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -n it ro b e n c e n o
Figure imgf000291_0003
U n a s o lu c ió n 0 ,2 M d e c ic lo p ro p il m e ta n o l (441 ul, 5 ,5 m m o l) en T H F se a g itó a 0 °C en a tm ó s fe ra d e n itró g e n o se tra tó c o n 2 p o rc io n e s ig u a le s d e K O tB u (579 m g , 5 ,2 m m o l). D e s p u é s d e 5 m in e l b a ñ o d e h ie lo s e re tiró ; la m e z c la se a g itó d u ra n te 30 m in a ta a n te s d e v o lv e r a s u m e rg ir la e n e l b a ñ o d e h ie lo y e n fr ia r a 0 °C . S e a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e 2 -b ro m o -1 - f lu o ro -4 -n it r o b e n c e n o (1 g, 4 ,5 m m o l) en T H F (3 m l) g o ta a g o ta . D e s p u é s d e 20 m in , e l b a ñ o d e h ie lo se re t iró y la m e z c la s e a g itó d u ra n te u n a n o c h e . L a m e z c la d e re a c c ió n s e in a c t iv ó c o n a g u a (50 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (3 X 50 m l). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra (30 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, se f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í lic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 5 a l 50 % ) e n h e x a n o s p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,07 g, 88 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo .
E ta p a 2 : 3 -b ro m o -4 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)a n il in a
Una mezcla de 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-nitrobenceno (1,07 g, 3,9 mmol), cloruro de amonio (421 mg, 7,8 mmol) y polvo de hierro (1,1 g, 20 mmol) suspendida en THF (6,5 ml), agua (2,5 ml) y etanol (6,5 ml) se calentó a 95 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH (~10 ml). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, (939 mg, 90 %). El material se usó más adelante sin más purificación. CLEM (M+H)+ = 242.
Etapa 3: N-[3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]etan-1-sulfonamida
Figure imgf000292_0001
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (233 ul, 2,4 mmol) a una solución en agitación de 3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)anilina (520 mg, 2,2 mmol) y piridina (520 ul, 6,5 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, esta se trató con HCl 1 N (15 ml) y se extrajo con d Cm (3 X 15 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 10 al 100 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (711 mg, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H)+ = 335.
Etapa 4: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida
Figure imgf000292_0002
Una mezcla de N-[3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]etan-1-sulfonamida (711 mg, 2,1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,1 g, 4,3 mmol), KOAc (470 mg, 4,8 mmol), Pd2(dba)3 (59 mg. 3 %) y 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (62 mg, 10 %) se suspendió en dioxano anhidro (14 ml). La mezcla en agitación se tapó y se purgó con nitrógeno durante 6 min usando un burbujeador de aceite como salida. Después de que se eliminaran la entrada y la salida de nitrógeno, el matraz cerrado se agitó a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar a aproximadamente 35 °C, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (75 ml). El filtrado se trató con agua y se extrajo con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 100 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (527 mg, 65 %). CLEM (M+H)+ = 382.
Etapa 5: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000292_0003
Una mezcla de N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida (138 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (175 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 10 %) en dioxano (2,2 ml) y H2O (200 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 4 h. Después de que la mezcla de reacción se filtrara a través de un lecho corto de celite, el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 16 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 0,15 -0,28 (m, 2 H) 0,35 -0,52 (m, 2 H) 0,95 -1,13 (m, 1 H) 1,14 - 1,26 (m, 3 H) 2,98 - 3,09 (m, 2 H) 3,57 - 3,65 (m, 3 H) 3,77 - 3,87 (m, 2 H) 7,04 - 7,22 (m, 3 H) 7,55 -7,64 (m, 1 H) 8,05 - 8,17 (m, 1 H) 9,49 - 9,57 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 403.
Ejemplo 256: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Etapa 1: 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitropiridina
Figure imgf000293_0001
Una solución de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (2,4 g, 10 mmol) y 2,4-difluorofenol (1 ml, 11 mmol) en NMP (20 ml) se trató con carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 12 h. La mezcla se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc del 5 al 30 % en hexanos) para proporcionar la base libre del compuesto del título (2 g, 59 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H)+ = 332.
Etapa 2: 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3-amina
Figure imgf000293_0002
Una mezcla de 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitropiridina (1,9 g, 5,9 mmol), cloruro de amonio (637 mg, 11,8 mmol) y polvo de hierro (1,65 g, 30 mmol) suspendida en t Hf (10 ml), agua (3 ml) y etanol (10 ml) se calentó a 90 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 5 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH (~50 ml) templado (50 °C). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, (824 mg, 46 %). CLEM (M+H)+ = 302.
Etapa 3: 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina
Figure imgf000293_0003
Una mezcla de 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3-amina (400 mg, 1,33 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (675 mg, 2,7 mmol), KOAc (325 mg, 3,3 mmol), Pd2(dba)3 (36 mg, 3 %) y 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (38 mg, 10 %) se suspendió en dioxano (9 ml). La mezcla de reacción en agitación se tapó y se purgó con nitrógeno durante de 5 a 7 min usando un burbujeador de aceite como salida. Después de que se eliminaran la entrada y la salida de nitrógeno, el recipiente tapado se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se trató con agua y se extrajo con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente (20-70 %) de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (163 mg, 35 %). CLEM (M+H)+ = 349.
Etapa 4: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000293_0004
S e a ñ a d ió c lo ru ro d e e t ils u lfo n ilo (50 ul, 52 m m o l) a u n a s o lu c ió n en a g ita c ió n de 6 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) - 5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -3 -a m in a (163 m g , 0 ,5 m m o l) y p ir id in a (113 u l) en D C M (2 ,4 m l) a 0 °C en a tm ó s fe ra d e n it ró g e n o . D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e d e ja ra c a le n ta r a ta y en a g ita c ió n d u ra n te 12 h, e s ta s e tra tó c o n a g u a (15 m l) y s e e x tra jo c o n D C M (3 X 15 m l); lo s e x tra c to s o rg á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a ro n c o n s o lu c ió n s a tu ra d a de b ic a rb o n a to (a c .) , s e s e c a ro n s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s ílic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 0 a l 100 % ) en D C M p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (181 m g , 88 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r c a s ta ñ o . C L E M (M H )+ = 441.
E ta p a 5: N -[6 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(6 -m e t i l-7 -o x o fu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -4 - i l)p ir id in -3 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000294_0001
U n a m e z c la de N -[6 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -3 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a (145 m g , 0 ,38 m m o l), 4 - b ro m o -6 -m e t i l- 6 H ,7 H - fu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a (75 m g , 0 ,33 m m o l) , K 3P O 4 (175 m g, 0 ,83 m m o l), P d (d p p f)C h (24 m g , 10 % ) en d io x a n o /H 2O (2 ,2 m l/ 200 u l) s e b u rb u je ó c o n n it ró g e n o d u ra n te 5 m in . El re c ip ie n te c e r ra d o h e rm é t ic a m e n te s e a g itó a 70 °C d u ra n te 4 h. D e s p u é s d e la m e z c la d e re a c c ió n s e f i lt ró a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e ce lite , e l le c h o s e la vó co n E tO A c (15 m l). E l f i l t ra d o s e la vó co n a g u a y s a lm u e ra , la c a p a o rg á n ic a s e s e c ó s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f iltró y s e c o n c e n tró a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r un re s id u o d e c o lo r c a s ta ñ o . E l re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (50 m g , 33 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1 H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 8 p p m 1 ,18 - 1 ,28 (m , 3 H ) 3 ,10 - 3 ,21 (m , 2 H ) 3 ,59 - 3 ,65 (m , 3 H ) 6 ,85 - 6 ,95 (m , 1 H ) 7 ,07 - 7 ,19 (m , 1 H ) 7 ,35 - 7 ,51 (m , 2 H ) 7 ,73 - 7 ,79 (m , 1 H ) 7 ,80 - 7 ,85 (m , 1 H ) 7 ,90 - 7 ,97 (m , 1 H ) 8 ,14 - 8 ,20 (m , 1 H ) 9 ,78 - 10 ,09 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 461.
Ejemplo 257: N - [6 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 - (6 -m e t i l-7 -o x o fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -4 - i l)p ir id in -3 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 3 - b ro m o -2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 -n it ro p ir id in a
Figure imgf000294_0002
U n a s o lu c ió n d e 3 - b ro m o -2 -c lo ro -5 -n it ro p ir id in a (2 ,4 g, 10 m m o l) y c ic lo p ro p ilm e ta n o l (970 ul, 12 m m o l) en T H F (50 m l) s e t ra tó c o n K O tB u (3 ,3 g, 15 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a ta d u ra n te 12 h, la m e z c la s e tra tó c o n a g u a (150 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (3 X 50 m l); lo s e x tra c to s o rg á n ic o s c o m b in a d o s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra , se s e c a ro n s o b re s u lfa to s ó d ic o , se f i lt ra ro n y se c o n c e n tra ro n a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo . E l s ó lid o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l de s íl ic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 5 a l 30 % ) en h e x a n o s p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,3 g, 48 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo . C L E M (M H )+ = 274.
E ta p a 2: 5 - b ro m o -6 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)p ir id in -3 -a m in a
Figure imgf000294_0003
U n a m e z c la d e 3 - b ro m o -2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 -n it ro p ir id in a (1 g, 3 ,7 m m o l), c lo ru ro d e a m o n io (600 m g, 11 ,1 m m o l) y p o lv o d e h ie r ro (1 ,05 g, 19 m m o l) s e s u s p e n d id a en T H F (6 , 2 m l), a g u a (2 ,3 m l) y e ta n o l (6 , 2 m l) s e c a le n tó a 100 °C u s a n d o ir ra d ia c ió n p o r m ic ro o n d a s (n o rm a l) d u ra n te 5 h. La m e z c la d e re a c c ió n en b ru to s e f i lt ró a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite ; e l le c h o d e c e lite se la v ó c o n M e O H (50 m l) te m p la d o (50 °C ). E l f i l t ra d o re s u lta n te se c o n c e n tró al v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te s e d ilu y ó co n E tO A c (100 m l) y se la vó c o n s o lu c ió n s a tu ra d a d e b ic a rb o n a to (a c .), s e s e c ó s o b re s u lfa to de m a g n e s io a n h id ro , se f iltró y s e c o n c e n tró a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo , (539 m g, 60 % ). C L E M (M H )+ = 244.
E ta p a 3: N -[5 -b ro m o -6 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) p ir id in -3 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000295_0001
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (170 ul, 1,8 mmol) a una solución en agitación de 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-amina (440 mg, 1,8 mmol) y piridina (725 ul) en DCM (4,5 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, esta se trató con HCl 1 N (15 ml) y se extrajo con d Cm (3 X 15 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (181 mg, 88 %) en forma de un sólido de color castaño. CLEM (M+H)+ = 336.
Etapa 4: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000295_0002
Una mezcla de N-[5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3 -il] etanosulfonamida (150 mg, 0,45 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (285 mg, 1,13 mmol), KOAc (132 mg, 1,35 mmol) y Pd(dppf)2(Cl)2 (33 mg, 10 %) se suspendió en dioxano anhidro (5 ml). La mezcla de reacción en agitación se tapó y se purgó con nitrógeno durante 5 min usando un burbujeador de aceite como salida. Después de que se eliminaran la entrada y la salida de nitrógeno, el recipiente tapado se agitó a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc. El filtrado se trató con agua y se separó; después la capa acuosa se lavó con EtOAC (3 X 25 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc del 5 al 70 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título (112 mg, 65 %). CLEM (M+H)+ = 383.
Etapa 5: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000295_0003
Una mezcla de N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida (145 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0 , 11 mmol), K3PO4(58 mg, 0,28 mmol), Pd(dppf)Cl2 ( 8 mg, 10 %) en dioxano/H2O (1 ml/100 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 65 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 0,23 -0,32 (m, 2 H) 0,41 -0,52 (m, 2 H) 1,08 -1,19 (m, 1 H) 1,20 - 1,29 (m, 3 H) 3,05 - 3,16 (m, 2 H) 3,58 - 3,63 (m, 3 H) 3,64 - 3,66 (m, 1 H) 4,08 - 4,17 (m, 2 H) 6,72 - 6,82 (m, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 1 H) 7,67 - 7,73 (m, 1 H) 7,95 - 8,06 (m, 1 H) 8,10 - 8,18 (m, 1 H) 9,41 - 9,86 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 404.
Ejemplo 258: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000296_0001
Una solución de 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0,88 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (447 mg, 1,76 mmol), KOAc (259 mg, 2,64 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol), X-Phos(52 mg, 0,11 mmol) en dioxano (5 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 5 minutos y después se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, se trató con DCM (30 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA=20:1~5:1) para dar el compuesto del título (130 mg, 54 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,73 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 1,35 (s, 12 H). CLEM (M+H)+ = 276.
Etapa 2: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000296_0002
Una mezcla de 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno (100 mg, 0,29 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (96 mg, 0,35 mmol), K3PO4 O 84 mg, 0,87 mmol), Pd(dppf)Ch (22 mg, 10 %) en dioxano/H2O (2 ml/1 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Rm N 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,41-7,38 (m, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,02 (d, J = 8,4, 1 H) 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 2 H) 4,37 (c, J = 8,0 Hz, 2 H) 4,27 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,89 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ = 416.
Ejemplo 259: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000296_0003
Una mezcla de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (50 mg, 0,18 mmol), 3-(ciclopropilmetoxi)-2-yodo-6-metilsulfonilpiridina (53 mg, 0,15 mmol), K3p04(114 mg, 0,54 mmol), Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0,018 mmol) en dioxano (5 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min y después se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, se trató con DCM (30 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (35 mg, rendimiento: 52 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 8,42 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 6 , 6 6 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) 4,08 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 1,26-1,19 (m, 1 H) 0,68-0,63 (m, 2 H) 0,37-0,33 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 375.
Ejemplo 260: 2-cloro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 2-cloro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina
Figure imgf000297_0001
U n a s o lu c ió n 0 ,13 M d e 7 -m e to x ifu ro [2 ,3 -c ]p ir id in a (250 m g , 1 ,7 m m o l) e n T H F s e a g itó a -78 °C e n a tm ó s fe ra d e n it ró g e n o s e tra tó c o n n -B u L i (1 ,6 M e n h e x a n o s , 450 u l, 5 ,2 m m o l) g o ta a g o ta d u ra n te 30 se c . L a m e z c la s e c a le n tó g ra d u a lm e n te a -15 °C d u ra n te un p e r io d o d e 7 a 10 m in . D e s p u é s d e 1 h a -15 °C , la m e z c la s e e n fr ió a -65 °C y se t ra tó c o n u n a s o lu c ió n 0 ,26 M d e h e x a c lo ro e ta n o (473 m g , 2 m m o l) en T H F p o r a d ic ió n g o ta a g o ta d u ra n te 3 m in . D e s p u é s d e a g ita r a -65 °C d u ra n te 15 m in , la m e z c la s e d e jó c a le n ta r g ra d u a lm e n te a ta . D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e d e ja ra en a g ita c ió n d u ra n te u n a n o c h e , e s ta se in a c t iv ó co n a g u a (5 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (3 X 15 m l). La s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n co n s a lm u e ra ( 10 m l), se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 5 a l 30 % ) e n h e x a n o s p a ra p r o p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (266 m g , 87 % ) e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r á m b a r. R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 3 ,99 - 4 , 08 (m , 3 H ) 7 ,13 (s , 1 H ) 7 ,25 (d , J = 5 ,31 H z, 1 H ) 7 ,95 (d, J = 5 ,31 H z, 1 H ). C L E M (M H )+ = 184.
E ta p a 2: 2 - c lo ro fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o l
Figure imgf000297_0002
U n a s o lu c ió n 0 ,25 M d e 2 -c lo ro -7 -m e to x ifu ro [2 ,3 -c ]p ir id in a (263 m g , 1 ,4 m m o l) e n D C M s e a g itó a -0 °C e n a tm ó s fe ra d e n itró g e n o s e tra tó c o n B B r3 (1 M e n D C M , 4 ,3 m l, 4 ,3 m m o l) g o ta a g o ta d u ra n te 5 m in . L a m e z c la s e d e jó c a le n ta r g ra d u a lm e n te a ta . D e s p u é s d e q u e la m e z c la se d e ja ra en a g ita c ió n d u ra n te u n a n o c h e , e s ta se v e r t ió en a g u a e n fr ia d a co n h ie lo y s e e x tra jo c o n D C M (3 X 15 m l). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n co n a g u a y s a lm u e ra (10 m l), se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, se f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 15 a l 75 % ) en h e x a n o s p a ra p r o p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (115 m g , 47 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro . C L E M (M H )+ = 170.
E ta p a 3: 4 - b ro m o -2 -c lo ro fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o l
Figure imgf000297_0003
U n a s o lu c ió n 0 ,15 M d e 2 - c lo ro fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o l (113 m g , 0 ,7 m m o l) e n D M F en a g ita c ió n e n o s c u r id a d a 0 °C en a tm ó s fe ra d e n it ró g e n o s e tra tó c o n N B S (120 m g , 0 ,7 m m o l) e n t re s p o rc io n e s ig u a le s . E l b a ñ o d e h ie lo s e re tiró ; la m e z c la s e a g itó a ta d u ra n te 3 h. L a m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó co n u n a s o lu c ió n a c u o s a a l 10 % d e t io s u lfa to s ó d ic o (5 m l) y se e x tra jo c o n E tO A c (3 X 30 m l). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n a g u a (15 m l) y s a lm u e ra (20 m l), se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, se f i lt ra ro n y se c o n c e n tra ro n a l v a c ío . El re s id u o se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (h e x a n o s /E tO A c = 4 :1 ) p a ra p r o p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (145 m g , 87 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . C L E M (M H )+ = 249.
E ta p a 4: 4 -b ro m o -2 -c lo ro -6 -m e t i l fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000297_0004
U n a s o lu c ió n 0 ,2 M d e 4 -b ro m o -2 -c lo ro fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o l (143 m g , 0 ,6 m m o l) y K 2C O 3 ( 200 m g , 1 ,45 m m o l) en D M F e n a g ita c ió n a 0 °C en a tm ó s fe ra d e n itró g e n o s e tra tó c o n M e l (99 m g , 0 ,7 m m o l). E l b a ñ o d e h ie lo se re tiró ; la m e z c la s e a g itó a ta d u ra n te u n a n o c h e . L a m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó a g u a (15 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (3 X 10 m l). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n co n a g u a (15 m l) y s a lm u e ra (20 m l), se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, se f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . El re s id u o se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s íl ic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 10 a l 100 % ) e n h e x a n o s p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (113 m g , 85 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . C L E M (M H )+ = 263.
E ta p a 5: 2 - d o ro -4 -[2 -( c id o p ro p ilm e to x i) - 5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i l fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000298_0001
U n a m e z c la d e 2 -[2 -( c id o p r o p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (33 m g , 0 ,09 m m o l), 4 - b ro m o -2 -d o ro -6 -m e t i lfu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a (25 m g , 0 ,09 m m o l) , K 3P O 4 (50 m g , 0 ,24 m m o l), p d (d p p f)C l2 (7 m g , 10 % ) e n d io x a n o /H 2O (700 u l/70 u l) s e b u rb u je ó c o n n it ró g e n o d u ra n te 5 m in . E l re c ip ie n te c e r ra d o h e rm é t ic a m e n te se a g itó a 70 °C d u ra n te 90 m in . L a m e z c la d e re a c c ió n s e f i lt ró a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite ; e l le c h o d e c e lite se la v ó co n E tO A c (10 m l). E l f i l t ra d o s e la v ó co n a g u a y s a lm u e ra ; la c a p a o rg á n ic a s e s e c ó s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f iltró y se c o n c e n tró a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r un re s id u o d e c o lo r c a s ta ñ o . E l re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (27 m g , 69 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1 H (400 M H z , D M S O -d a ) 8 p p m 0 ,23 - 0 ,34 (m , 2 H ) 0 ,44 - 0 ,55 (m , 2 H ) 1 ,00 - 1 , 13 (m , 1 H ) 3 ,19 - 3 ,24 (m , 3 H ) 3 ,61 (s, 3 H ) 3 ,94 -4 ,05 (m , 2 H ) 6 ,82 - 6 ,89 (m , 1 H ) 7 ,10 - 7 ,16 (m , 1 H ) 7 ,26 - 7 ,35 (m , 1 H ) 7 ,70 - 7 ,78 (m , 1 H ) 7 ,87 - 7 ,94 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 409.
Ejemplo 261: 2 - f lu o ro -4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e t i l fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
E ta p a 1: 2 - f lu o ro -7 -m e to x ifu ro [2 ,3 - c ]p ir id in a
Figure imgf000298_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 1 d e l e je m p lo 260 , s u s t itu y e n d o N -f lu o ro b e n c e n o s u lfo n a m id a p o r h e x a c lo ro e ta n o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 4 ,01 (s , 3 H ) 6 ,46 (m , 1 H ) 7 ,25 (d , J = 5 ,4 H z, 1 H ) 7 ,96 (d , J = 5 ,4 H z, 1 H ). C L E M (M H )+ = 168.
E ta p a 2: 2 - f lu o ro fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o l
Figure imgf000298_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 2 d e l e je m p lo 260 , s u s t itu y e n d o 2 - f lu o ro -7 -m e to x ifu ro [2 ,3 -c ]p ir id in a p o r 2 -c lo ro -7 -m e to x ifu ro [2 ,3 -c ]p ir id in a . C L E M (M H )+ = 154.
E ta p a 3: 4 -b ro m o -2 - f lu o ro fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o l
Figure imgf000298_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 3 d e l e je m p lo 260 , s u s t itu y e n d o 2 -f lu o ro fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o l p o r 2 -c lo ro fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o l. C L E M (M H )+ = 233.
E ta p a 4: 4 - b ro m o -2 - f lu o ro -6 -m e t i lfu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000298_0005
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 4 d e l e je m p lo 260 , s u s t itu y e n d o 4 -b ro m o -2 -f lu o ro fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o l p o r 4 -b ro m o -2 -c lo ro fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o l. C L E M (M H )+ = 247.
E ta p a 5: 2 - f lu o ro -4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e t i l fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000299_0001
U n a m e z c la de N -[6 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -3 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a (31 m g , 0 ,08 m m o l) , 4 -b ro m o -2 - f lu o ro -6 -m e t i lfu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a (20 m g , 0 ,08 m m o l), K 3P O 4 (36 m g , 0 ,17 m m o l), P d (d p p f)C l2 ( 6 m g , 8 % ) en d io x a n o /H 2O (830 u l/100 u l) se b u rb u je ó c o n n itró g e n o d u ra n te 10 m in . E l re c ip ie n te c e r ra d o h e rm é t ic a m e n te s e a g itó a 67 °C d u ra n te 90 m in . La m e z c la d e re a c c ió n se f ilt ró a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite ; e l le c h o d e c e lite s e la v ó c o n E tO A c (15 m l). E l f i l t ra d o s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e ra ; la c a p a o rg á n ic a s e s e c ó s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f i lt ró y s e c o n c e n tró a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r un re s id u o d e c o lo r c a s ta ñ o . E l re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e u s a n d o un g ra d ie n te d e M e O H (d e l 0 a l 2 % ) en D C M . L a s fra c c io n e s s e c o m b in a ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r un s ó lid o d e c o lo r b la n c o (10 m g ). E l s ó lid o te n ía u n a im p u re z a s e c u n d a r ia [C L E M (M H )+ = 578 ]; p o r lo ta n to , e s ta s e d ilu y ó en M e O H (1 m l) y N a O H 1 N(ac) (500 u l) y s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (6 m g , 17 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1 H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 0 ,28 (m , 2 H ) 0 ,43 - 0 ,58 (m , 2 H ) 0 ,56 - 0 ,58 (m , 1 H ) 1 ,24 (m , 3 H ) 3 ,09 (m , 2 H ) 3 ,60 (s , 3 H ) 4 ,12 (m , 2 H ) 6 ,16 - 6 ,34 (m , 1 H ) 7 ,52 - 7 ,72 (m , 1 H ) 7 ,77 (s , 1 H ) 7 ,90 - 8 ,14 (m , 1 H ) 9 ,37 - 10 ,62 (s a, 1 H ). C L E M (M H )+ = 422.
Ejemplo 262: N - [5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 - (6 -m e t i l-7 -o x o fu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 4 -[5 -( 2 ,4 - d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l ] -6 -m e t il fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000299_0002
U n a m e z c la de 4 - c lo ro -5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in a (155 m g , 0 ,48 m m o l), 4 - b ro m o -2 - f lu o ro -6 -m e t i lfu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a (120 m g , 0 ,44 m m o l), N a H C O 3 (92 m g , 1,1 m m o l), P d (d p p f)C l2 (32 m g , 10 % ) en d io x a n o /H 2O (4 m l/200 u l) s e b u rb u je ó c o n n it ró g e n o d u ra n te 7 m in . E l re c ip ie n te c e r ra d o h e rm é t ic a m e n te s e a g itó a 70 °C d u ra n te 8 h. E l a n á lis is p o r C L E M m o s tró e l c o n s u m o c o m p le to d e l re a c tiv o lim ita n te . La m e z c la d e re a c c ió n se f i l t ró a tra v é s de un le c h o c o r to d e c e lite ; e l le c h o d e c e lite se la vó c o n D C M . E l f i lt ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 10 a l 100 % ) e n D C M p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (151 m g , 79 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . C L E M (M H )+ = 434.
E ta p a 2: N -[5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 -(6 -m e t i l-7 -o x o fu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000299_0003
U n a s o lu c ió n d e m e ta n o s u lfo n a m id a (61 m g , 0 ,65 m m o l) en D M F (2 m l) en a g ita c ió n a 0 °C , en a tm ó s fe ra de n itró g e n o , s e t ra tó c o n N a H (99 m g , 0 ,7 m m o l) . D e s p u é s d e l b a ñ o d e h ie lo s e re tiró , la m e z c la s e a g itó a ta d u ra n te 15 m in . L a s u s p e n s ió n re s u lta n te s e tra tó c o n u n a s o lu c ió n d e 4 -[5 -( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l ] -6 -m e t il fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a (70 m g , 0 ,16 m m o l) en D M F ( 1 m l). D e s p u é s la e n tra d a d e n itró g e n o se re tiró , la m e z c la ta p a d a se c a le n tó a 70 °C d u ra n te 3 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a 0 °C , la m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó v ig o ro s a m e n te y s e t ra tó c o n agua (500 ul). Después de 5 min, la mezcla enfriada se trató con HCl 1 N(ac.) (1 ml). La suspensión resultante se filtró; la torta de filtro se lavó con más HCl 1 N(ac.) (1 ml) e isopropil éter (5 ml) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 70 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 3,34 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 7,06 (m, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,43 (m, 2 H) 11,50 (s a, 1 H). CLEM (M+H)+ = 449.
Ejemplo 263: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000300_0001
El compuesto del título (46 mg, 62 %) se preparó de una manera similar a la de la etapa 2 del ejemplo 262, sustituyendo etanosulfonamida por metanosulfonamida. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,20 -1,27 (m, 3 H) 3,43 - 3,57 (m, 2 H) 3,57 - 3,67 (s, 3 H) 7,00 - 7,13 (m, 1 H) 7,20 - 7,37 (m, 1 H) 7,41 - 7,54 (m, 1 H) 7,72 - 7,87 (m, 1 H) 8,15 - 8,28 (m, 1 H) 8,30 - 8,49 (m, 2 H) 11,25 - 11,48 (s a, 1 H). CLEM (M+H)+ = 463.
Ejemplo 264: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida Etapa 1: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000300_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 1 del ejemplo 262, sustituyendo 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidina por 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina. CLEM (M+H)+ = 376.
Etapa 2: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000300_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 2 del ejemplo 262, sustituyendo etanosulfonamida por metanosulfonamida y sustituyendo 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona por 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona. CLEM (M+H)+ = 405.
Ejemplo 265: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Etapa 1: 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000300_0004
A una solución de 4-bromo-7-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1,04 mmol) en agitación a 0 °C en D M F (6 , 6 m l) e n a tm ó s fe ra d e n itró g e n o se le a ñ a d ió K 2C O 3 (358 m g , 2 ,6 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a 0 °C d u ra n te 15 m in , s e a ñ a d ió y o d u ro d e m e tilo (177 m g , 1 ,3 m m o l) g o ta a g o ta . E l b a ñ o d e h ie lo s e re t iró y la m e z c la s e a g itó a ta d u ra n te 20 m in , a 50 °C d u ra n te 2 h y a ta d u ra n te 10 h. L a m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó c o n a g u a (8 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (30 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra (30 m l), se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l re s id u o se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 10 a l 100 % ) e n D C M p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (284 m g , 90 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . C L E M (M H )+ = 303.
E ta p a 2: 4 -b ro m o -6 -m e t i l- 7 -o x o t ie n o [2 ,3 -c ]p ir id in -2 - c a rb o x a m id a
Figure imgf000301_0001
U s a n d o un tu b o c e r ra d o h e rm é t ic a m e n te , u n a s o lu c ió n d e 4 -b ro m o -6 -m e t i l- 7 -o x o t ie n o [2 ,3 -c ]p ir id in -2 - c a rb o x ila to d e m e t ilo (250 m g , 65 m m o l) e n M e O H ( 6 m l) e n a g ita c ió n a ta s e t ra tó c o n N H 3 2 N en m e ta n o l ( 8 m l). E l tu b o c e r ra d o h e rm é t ic a m e n te se c a le n tó a 45 °C d u ra n te 60 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a 0 °C , la s u s p e n s ió n re s u lta n te s e f iltró ; la to r ta d e f i l t ro s e la v ó c o n M e O H (3 m l) f r ío (0 °C ) e is o p ro p il é te r (3 m l) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (215 m g , 95 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . C L E M (M H )+ = 288.
E ta p a 3: 4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i l- 7 -o x o t ie n o [2 ,3 -c ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000301_0002
U n a m e z c la d e 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (77 m g , 0 ,22 m m o l), 4 -b r o m o -6 -m e t i l-7 -o x o t ie n o [2 ,3 -c ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a (50 m g , 0 ,18 m m o l) , K 3P O 4 (93 m g , 0 ,44 m m o l) , P d (d p p f)C h (13 m g , 10 % ) e n d io x a n o /H 2O (1 ,6 m l/160 u l) s e b u rb u je ó c o n n itró g e n o d u ra n te 5 m in . E l re c ip ie n te c e r ra d o h e rm é t ic a m e n te se a g itó a 65 °C d u ra n te 3 h. L a m e z c la d e re a c c ió n s e f ilt ró a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite ; el le c h o d e c e lite se la v ó c o n E tO A c (15 m l). E l f i l t ra d o s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e ra ; la c a p a o rg á n ic a se s e c ó s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f ilt ró y s e c o n c e n tró a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r un re s id u o d e c o lo r c a s ta ñ o . E l re s id u o re s u lta n te se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (20 m g , 26 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n co . R M N 1 H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 0 ,20 (m , 2 H ) 0 ,36 (m , 2 H ) 0 ,98 (m , 1 H ) 1 ,14 (m , 3 H ) 3 ,21 - 3 ,31 (m , 2 H ) 3 ,61 (s, 3 H ) 3 ,98 (m , 2 H ) 7 ,38 (d , J = 8 , 6 H z, 1 H ) 7 ,65 - 7 ,75 (m , 3 H ) 7 ,78 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ) 7 ,91 (d d , J = 8 ,6 , 2 ,0 H z, 1 H ) 8 ,24 (s, 1 H ). C L E M (M H )+ = 447.
Ejemplo 266: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 - (e t i ls u lfo n ila m in o ) fe n il ] -6 -m e t i l-7 -o x o t ie n o [2 ,3 - c ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000301_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 3 d e l e je m p lo 265 , s u s t itu y e n d o N -[4 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 3 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il ]e ta n -1 -s u lfo n a m id a p o r 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 0 ,09 - 0 ,19 (m , 2 H ) 0 ,27 - 0 ,39 (m , 2 H ) 0 ,86 - 1 ,02 (m , 1 H ) 1 ,18 - 1 ,27 (m , 3 H ) 2 ,97 - 3 ,09 (m , 2 H ) 3 ,59 (s, 3 H ) 3 ,77 - 3 ,86 (m , 2 H ) 7 ,07 -7 ,16 (m , 2 H ) 7 ,21 - 7 ,27 (m , 1 H ) 7 ,53 - 7 ,58 (m , 1 H ) 7 ,61 - 7 ,67 (m , 1 H ) 7 ,67 - 7 ,72 (m , 1 H ) 8 ,19 - 8 ,30 (m , 1 H ) 9 ,46 - 9 ,60 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 462.
Ejemplo 267: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e t i l-7 -o x o t ie n o [2 ,3 -c ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000302_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 3 d e l e je m p lo 265 , s u s t itu y e n d o 2 -[2 -( c id o p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il] -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o p o r 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d a ) 8 p p m 0 ,11 - 0 ,26 (m , 2 H ) 0 ,27 - 0 ,41 (m , 2 H ) 0 ,89 - 1 ,05 (m , 1 H ) 3 ,21 (s, 3 H ) 3 ,61 (s , 3 H ) 3 ,91 - 4 ,04 (m , 2 H ) 7 ,34 - 7 ,41 (m , 1 H ) 7 ,63 - 7 ,76 (m , 3 H ) 7 ,81 - 7 ,88 (m , 1 H ) 7 ,92 - 7 ,99 (m , 1 H ) 8 ,21 - 8 ,29 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 433.
Ejemplo 268: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 - (e t i ls u lfo n ila m in o )p ir id in -3 - i l ] -6 -m e t i l-7 -o x o t ie n o [2 ,3 - c ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000302_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 3 d e l e je m p lo 265 , s u s t itu y e n d o N -[6 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -3 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a p o r 2 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 0 ,17 - 0 ,35 (m , 2 H ) 0 ,39 - 0 , 57 (m , 2 H ) 1 ,23 (m , 4 H ) 3 ,00 - 3 , 17 (m , 2 H ) 3 ,60 (s, 3 H ) 4 ,01 - 4 ,26 (m , 2 H ) 6 ,11 - 6 , 40 (m , 1 H ) 7 ,52 - 7 ,69 (m , 1 H ) 7 ,74 - 7 ,84 (m , 1 H ) 7 ,94 - 8 ,09 (m , 1 H ) 9 ,14 -10 ,31 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 463.
Ejemplo 269: N -[4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (2 ,6 -d im e t i l-7 -o x o fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -4 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 7 -m e to x i-2 -m e t i l fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in a
Figure imgf000302_0003
A u n a s o lu c ió n de 7 -m e to x ifu ro [2 ,3 - c ]p ir id in a (2 ,9 g, 19 ,6 m m o l) en T H F (20 m l) e n a g ita c ió n e n a tm ó s fe ra d e a rg ó n s e le a ñ a d ió n -B u L i (7 ,8 m l, 19 ,6 m m o l) a -78 °C ; la m e z c la se t ra n s f ir ió a un b a ñ o d e h ie lo a -30 °C y s e a g itó d u ra n te 2 h. La m e z c la s e e n fr ió a -78 °C y se a ñ a d ió M e l (4 ,2 g, 29 ,4 m m o l). D e s p u é s de q u e la m e z c la se a g ita ra a ta d u ra n te 18 h, la m e z c la d e re a c c ió n s e in a c t iv ó co n a g u a (30 m l) y s e e x tra jo c o n D C M (50 m l x 3 ). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n co n s a lm u e ra (30 m l x 3), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4 y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to de l t í tu lo (3 ,2 g, 100 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . E l m a te r ia l se u só m á s a d e la n te s in m á s p u r if ic a c ió n . C L E M (M H )+ = 164.
E ta p a 2: 4 -b ro m o -7 -m e to x i-2 -m e t i l fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in a
Figure imgf000302_0004
U n a s o lu c ió n d e 7 -m e to x i- 2 -m e t i l fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in a (3 ,2 g, 19 ,6 m m o l) e n A C N (30 m l) s e t ra tó c o n N B S (3 ,5 g, 19 ,7 m m o l). D e s p u é s d e q u e la m e z c la se a g ita ra a ta d u ra n te 18 h, e s ta se c o n c e n tró a l v a c ío y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í lic e (E P /A E = 30 :1 ~ 5 :1 ) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (3 ,0 g, 64 % ) en fo rm a d e u n s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . C L E M (M H )+ = 243.
E ta p a 3: 4 - b ro m o -2 -m e t i l- 6 H - fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000303_0001
A una mezcla de 4-bromo-7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina (3,0 g, 12,4 mmol) en DCM (30 ml) en agitación a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió BBr3 (15,5 g, 62,0 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,50 g, 88 %). El material se usó inmediatamente en la etapa siguiente sin más purificación. CLEm (M+H)+ = 229.
Etapa 4: 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000303_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 2 del ejemplo 252, sustituyendo 4-bromo-2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona por 4-bromo-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,26 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ = 243.
Etapa 5: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2,6-dimetil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000303_0003
Una mezcla de 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0,83 mol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida (364 mg, 0,99 mmol), pd(dppf)Ch ( 66 mg, 0,09 mmol), K3PO4 (527 mg, 2,49 mmol) en dioxano/agua (4 ml/1 ml) se burbujeó con argón durante 5 min. La mezcla se calentó a 70 °C durante 18 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (49 mg, 12 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,35-7,33 (m, 2 H) 7,12 (m, 1 H) 6,95-6,89 (m, 2 H) 6,81 (m, 2 H) 6,43 (s, 1 H) 6,38 (s, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 2,47 (s, 3 H) 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ = 475.
Ejemplo 270: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000303_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 5 del ejemplo 269, sustituyendo 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,89 (dd, J1 = 8 , 8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,09 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H) 6,24 (s, 1 H) 3,94 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 2,48 (s, 3 H) 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,18-1,16 (m, 1 H) 0,64-0,59 (m, 2 H) 0,32-0,28 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 402.
Ejemplo 271: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000304_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 122 , s u s t itu y e n d o N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a p o r N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d a ) 8 p p m 2 ,98 - 3 ,07 (m , 3 H ) 3 ,52 - 3 ,60 (m , 3 H ) 6 ,80 - 6 ,94 (m , 1 H ) 7 ,10 (s, 1 H ) 7 ,14 - 7 ,24 (m , 2 H ) 7 ,24 - 7 ,28 (m , 1 H ) 7 ,38 - 7 ,51 (m , 1 H ) 7 ,57 - 7 ,66 (m , 1 H ) 7 ,76 - 7 ,86 (m , 1 H ) 9 ,67 - 9 ,76 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 425.
Ejemplo 272: 3 -c lo ro -5 - [2 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000304_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 119 , s u s t itu y e n d o 3 -c lo ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e ti l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a p o r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a y 2 - b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -e t i ls u lfo n ilb e n c e n o p o r 2 - b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -m e ta n o s u lfo n ilb e n c e n o . C L E M (M H )+ = 382.
Ejemplo 273: 5 - [5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l ] -1 -m e t il- 3 -p ro p a n -2 - i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000304_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró e n tre s e ta p a s . U s a n d o c o n d ic io n e s s im ila re s a la s d e s c r ita s p o r M a lh o tra , y co l. en O rg a n ic L e tte rs 2013 , v o l. 15 , n .° 14 , p á g s . 3698 -3701 ( in fo rm a c ió n d e s o p o rte , c o m p u e s to s 4 c y 3 a ), s e a lq u iló 3 ,5 -d ib ro m o -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a e n la p o s ic ió n 3 u s a n d o b ro m u ro d e is o p ro p ilm a g n e s io p a ra d a r 5 -b ro m o -1 -m e t i l-3 -p ro p a n -2 - i lp ir id in -2 -o n a q u e s e h iz o re a c c io n a r d e s p u é s co n 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 2 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o u s a n d o c o n d ic io n e s s im ila re s a la s d e s c r ita s en e l e je m p lo 248 , e ta p a 2 p a ra d a r e l p in a c o l é s te r, 1 -m e t i l-3 -p ro p a n -2 - il- 5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a . E s te p in a c o l é s te r s e s u s t itu y ó d e s p u é s p o r e l p in a c o l é s te r d e l e je m p lo 149 , e ta p a 4 y se h iz o re a c c io n a r d e la m is m a m a n e ra p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . C L E M (M H )+ = 436.
Ejemplo 274: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -3 - f lu o ro -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000304_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 119 , s u s t itu y e n d o 2 -b ro m o -1 ( c id o p ro p ilm e to x i) -4 -e t i ls u lfo n ilb e n c e n o p o r 2 -b ro m o -1 -(c id o p ro p ilm e to x i) -4 -m e ta n o s u lfo n ilb e n c e n o . C L E M (M H )+ = 366.
Ejemplo 275: 3 -c lo ro -5 - [2 - (d d o p ro p N m e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000305_0001
E l c o m p u e s to de l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 119, s u s t itu y e n d o 3 -c lo ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a p o r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a y N -(c ic lo p ro p ilm e t i l) - 4 -e t ils u lfo n il-2 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) a n il in a p o r 2 -b ro m o -1 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -4 -m e ta n o s u lfo n ilb e n c e n o . C L E M (M H )+ = 381.
Ejemplo 276: 5 - [2 - ( 2 ,4 - d if lu o ro fe n o x i) - 5 - (m e ta n o s u lfo n ilm e t il) fe n il ] - 3 - ( 2 H 3)m e t i l - 1 -m e t i l - 1 ,2 - d ih id ro p ir id in - 2 -o n a
Figure imgf000305_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 119 , s u s t itu y e n d o 3 -( 2H 3 )m e t i l - 1 -m e t i l - 5 -( te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 ,2 -d ih id ro p ir id in -2 -o n a p o r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a y 2 - b ro m o -1 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l)b e n c e n o p o r 2 -b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -m e ta n o s u lfo n ilb e n c e n o . R M N 1 H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 2 ,93 (s , 3 H ) 3 ,49 (s , 3 H ) 4 ,42 -4.52 (m , 2 H ) 6 ,81 - 6 ,89 (m , 1 H ) 7 ,04 - 7 ,16 (m , 1 H ) 7 ,20 - 7 ,29 (m , 1 H ) 7 ,30 - 7 ,35 (m , 1 H ) 7 ,43 - 7 ,51 (m , 2 H ) 7.53 - 7 ,57 (m , 1 H ) 7 ,75 - 7 ,82 (m , 1 H ) C L E M (M H )+ 423.
Ejemplo 277: N -[4 - ( 2 ,4 - d if lu o ro fe n o x i) - 3 - [ 5 - ( 2H 3)m e t i l - 1 -m e t i l- 6 - o x o - 1 ,6 - d ih id ro p ir id in - 3 - i l ] fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000305_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 122, s u s t itu y e n d o N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a p o r N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a y 3 -( 2H 3)m e t i l - 1 -m e t i l- 5 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 1 ,2 -d ih id ro p ir id in -2 -o n a p o r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a . R M N 1 H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 2 ,98 - 3 ,05 (m , 3 H ) 3 ,44 - 3 ,50 (m , 3 H ) 6 ,84 -6 ,92 (m , 1 H ) 7 ,01 - 7 ,18 (m , 3 H ) 7 ,21 - 7 ,26 (m , 1 H ) 7 ,38 - 7 ,47 (m , 1 H ) 7 ,47 - 7 ,51 (m , 1 H ) 7 ,73 - 7 ,79 (m , 1 H ) 9 ,61 - 9 ,78 (s a, 1 H ). C L E M (M H )+ = 424.
Ejemplo 278: N -[4 - ( 2 ,4 - d if lu o ro fe n o x i) - 3 - [ 5 - ( 2H 3)m e t i l - 1 -m e t i l- 6 - o x o - 1 ,6 - d ih id ro p ir id in - 3 - i l ] fe n i l ]e ta n - 1 -s u lfo n a m id a El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 122 , s u s t itu y e n d o 3 -( 2H 3 )m e t i l - 1 -m e t i l - 5 -( te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 ,2 -d ih id ro p ir id in -2 -o n a p o r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a . R M N 1 H (400 M H z , D M S O -d a ) 8 p p m 1 ,19 - 1 ,25 (m , 3 H ) 3 ,05 - 3 ,16 (m , 2 H ) 3 ,45 -3 ,49 (m , 3 H ) 6 ,85 - 6 ,92 (m , 1 H ) 6 ,99 - 7 ,20 (m , 4 H ) 7 ,23 (m , 1 H ) 7 ,38 - 7 ,46 (m , 1 H ) 7 ,46 - 7 ,50 (m , 1 H ) 7 ,71 -7 ,79 (m , 1 H ) 9 ,60 - 9 ,85 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 438.
Ejemplo 279: N - [3 - (5 - c ic lo p ro p il-1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) - 4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000306_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 122 , s u s t itu y e n d o 3 -c ic lo p ro p il-1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a p o r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -i l)p ir id in -2 -o n a y N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a p o r N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 0 ,46 - 0 ,54 (m , 2 H ) 0 ,77 - 0 ,88 (m , 2 H ) 1 ,93 - 2 ,07 (m , 1 H ) 2 ,98 - 3 ,05 (m , 3 H ) 3 ,44 -3 ,51 (m , 3 H ) 6 ,89 - 6 , 95 (m , 1 H ) 7 ,00 - 7 ,12 (m , 3 H ) 7 ,13 - 7 , 19 (m , 1 H ) 7 ,21 - 7 ,25 (m , 1 H ) 7 ,39 - 7 ,48 (m , 1 H ) 7 ,71 (s , 1 H ) 9 ,56 - 9 ,82 (s a, 1 H ). C L E M (M H )+ = 447.
Ejemplo 280: 3 -c ic lo p ro p il-5 - [2 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n ilfe n il ] -1 -m e t ilp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000306_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 119 , s u s t itu y e n d o 3 -c ic lo p ro p il-1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a p o r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -i l)p ir id in -2 -o n a y 2 - b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -e t i ls u lfo n ilb e n c e n o p o r 2 - b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -m e ta n o s u lfo n ilb e n c e n o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6) 8 p p m 0 ,33 - 0 ,41 (m , 2 H ) 0 ,55 - 0 ,61 (m , 2 H ) 0 ,63 - 0 ,69 (m , 2 H ) 0 ,83 -0 ,91 (m , 2 H ) 1 ,07 - 1 ,14 (m , 3 H ) 1 ,19 - 1 , 25 (m , 1 H ) 2 ,01 - 2 ,12 (m , 1 H ) 3 ,23 - 3 ,30 (m , 2 H ) 3 ,52 (s , 3 H ) 3 ,92 - 4 ,00 (m , 2 H ) 7 ,22 - 7 ,29 (m , 2 H ) 7 ,70 - 7 ,80 (m , 3 H ). C L E M (M H )+ = 388.
Ejemplo 281: N -[4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (1 -m e t i l-6 -o x o -5 -p ir ro l id in -1 - ilp ir id in -3 - i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000306_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 122 , s u s t itu y e n d o 1 -m e t il-3 -p ir ro lid in -1 - i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a p o r 3 - f lu o ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -i l)p ir id in -2 -o n a y N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a p o r N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a . C L E M (M H )+ = 476.
Ejemplo 282: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -1 -m e t i l- 3 -p ir ro l id in -1 - ilp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000307_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 1-metil-3-pirrolidin-1-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0,33 - 0,40 (m, 2 H) 0,53 - 0,61 (m, 2 H) 1,08 -1,14 (m, 3 H) 1,20 -1,29 (m, 1 H) 1,81 -1,90 (m, 4 H) 3,23 - 3,30 (m, 2 H) 3,35 - 3,35 (m, 1 H) 3,35 - 3,40 (m, 3 H) 3,48 (s, 3 H) 3,94 - 4,03 (m, 2 H) 6,60 - 6 , 6 6 (m, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 1 H) 7,31 - 7,38 (m, 1 H) 7,68 - 7,79 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 417.
Ejemplo 283: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-3-yodo-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000307_0002
A una solución de 5-bromo-3-yodo-1H-piridin-2-ona (12,0 g, 40,01 mmol) en agitación en DMF seca (120 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió NaH (2,4 g, 60,02 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de que la mezcla se agitara a 0 °C durante 1 h, se añadió yodometano (11,4 g, 80,03 mmol) gota a gota. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml); el precipitado resultante se filtró, se recogió y se secó para dar el compuesto del título (12 g, 95 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. El material se usó sin ninguna purificación más. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 58,01 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ = 315.
Etapa 2: 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona
Figure imgf000307_0003
Una mezcla de 5-bromo-3-yodo-1-metilpiridin-2-ona (8,0 g, 25,48 mmol), etiniltrimetilsilano (2,7 g, 27,52 mmol), Cul (485 mg, 2,55 mmol), Pd(Pph3)2Ch (1,79 g, 2,55 mmol) y trietilamina (12,9 g, 127,4 mmol) en Th F seco (100 ml) se calentó a 60 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA=5:1) para dar el compuesto del título ( 6 g, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 57,61 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 0,25 (s, 9H). CLEM (M+H)+ = 285.
Etapa 3: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona
Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona (9,0 g, 31,67 mmol), 4,4,5,5-tetrametiI-2-(tetrametiI-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (20,1 g, 79,16mmol), Pd2(dba)3 (1,8 g, 3,17 mmol), X-Phos (1,5 g, 3,17 mmol) y KOAc (18,65 g, 189,99 mmol) en dioxano anhidro (200 ml) se agitó a 70 °C en atmósfera de argón durante 12 h. Después de la mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: Ea = 4:1) para dar el compuesto del título (3,5 g, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1 H (CDCI3, 400 MHz): 8 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 1,31 (s, 12 H), 0,25 (s, 9 H). CLEM (M+H)+ = 332 y 250.
Etapa 4: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2-trimetilsililetinil)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000308_0001
Una mezcla de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona (200 mg, 0,6 mmol), N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida (197 mg, 0,5 mmol), Pd(dppf)Ch (37 mg, 0,05 mmol) y K3PO4 (267 mg, 1,26 mmol) en dioxano ( 6 ml) y H2O (0,6 ml) se agitó a 70 °C en atmósfera de argón durante 12 h. Después de que la mezcla se concentrara, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA=2:1) para dar el compuesto del título (100 mg, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1 H (CDCla, 400 MHz): 8 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 2 H), 6,87-6,83 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 024 (s, 9 H). CLEM (M+H)+ = 517.
Etapa 5: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000308_0002
A una mezcla de N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2-trimetilsililetinil)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida (100 mg, 0,19 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió K2CO3 (157 mg, 1,14 mmol). La reacción se agitó a 20 °C durante 12 h y se vertió en H2O (30 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (Cd C|3 , 400 MHz): 8 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,14-7,11 (m, 1 H), 7,01-6,94 (m, 2 H), 6,89-6,86 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,34 (s, 1 H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ = 445.
Ejemplo 284: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-etinil-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000308_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 283, sustituyendo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida en la etapa 4. RMN 1 H (CDCI3, 400 MHz): 8 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,84-7,81 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,35 (s, 1 H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32-1,27 (m, 4 H), 0,71-0,67 (m, 2 H), 0,40-0,37 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 372.
Ejemplo 285: 5 - [2 - ( c id o p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -3 -e t in i l- 1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000309_0001
E l c o m p u e s to de l t í tu lo s e p re p a ró de u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 283 , s u s t itu y e n d o 2 -b ro m o -1 -( c id o p ro p ilm e to x i) -4 -m e t i ls u lfo n ilb e n c e n o p o r N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a en la e ta p a 4. R M N 1 H: (C D C la , 400 M H z ) 8 : 7 ,92 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 7 ,86 (d , J = 8 , 8 H z , 1 H ), 7 ,81 (s , 1 H ), 7 ,69 (d , J = 1 ,6 H z, 1 H ), 7 ,04 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 3 ,96 (d , J = 6 , 8 H z , 3 H ), 3 ,65 (s , 3 H ), 3 ,34 (s , 1 H ), 3 ,07 (s, 3 H ), 1 ,28 -1 ,27 (m , 1 H ), 0 ,70 -0 ,68 (m , 2 H ), 0 ,38 -0 ,37 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 358.
Ejemplo 286: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (5 -e t in i l-1 -m e t i l- 6 -o x o p ir id in -3 - i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000309_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 283 , s u s t itu y e n d o N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a p o r N -[3 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a en la e ta p a 4. R M N 1H (C D C la , 400 M H z ): 8 7 ,89 (d , J = 3 ,2 H z, 1 H ), 7 ,69 (d , J = 3 ,2 H z , 1 H ), 7 ,26 -7 ,25 (m , 1 H ), 7 ,15 -7 ,10 (m , 1 H ), 7 ,03 -6 ,94 (m , 2 H ), 6 ,91 -6 ,84 (m , 1 H ), 6 ,78 (d , J = 11 ,6 H z, 1 H ), 6 ,45 (s, 1 H ), 3 ,66 (s , 3 H ), 3 ,35 (s , 1 H ), 3 ,04 (s, 3 H ). C L E M (M H )+ = 431.
Ejemplo 287: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -3 - (d if lu o ro m e to x i) -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 5 -b ro m o -3 -m e to x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000309_0003
A u n a s o lu c ió n d e 5 -b ro m o -3 -h id ro x i-1 H -p ir id in -2 -o n a (5 ,00 g, 26 ,31 m m o l) en D M F (100 m l) en a g ita c ió n a 0 °C s e le a ñ a d ió N a H (2 ,16 g, 53 ,95 m m o l, 60 % en a c e ite m in e ra l) . D e s p u é s d e 30 m in , s e a ñ a d ió y o d o m e ta n o (9 ,33 g, 65 ,78 m m o l) d u ra n te un p e r io d o d e 5 m in . D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e a g ita ra a ta d u ra n te 12 h, e s ta se in a c t iv ó co n a g u a (20 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (100 m l X 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra (100 m l X 3 ), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4 y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (5 ,5 g, 96 % ). E l m a te r ia l s e u s ó m á s a d e la n te s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. C L E M (M H )+ = 219.
E ta p a 2: 5 -b ro m o -3 -h id ro x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000309_0004
A u n a s o lu c ió n d e 5 - b ro m o -3 -m e to x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (5 ,60 g, 25 ,7 m m o l) en a g ita c ió n a 0 °C en D C M (100 m l) se le a ñ a d ió B B r3 (12 ,87 g, 51 ,4 m m o l) . S e e l im in ó e l b a ñ o d e h ie lo y la m e z c la se a g itó a ta d u ra n te 5 h. D e s p u é s de e n fr ia r la m e z c la a 0 °C , e s ta se in a c t iv ó c o n M e O H (5 m l), se c o n c e n tró h a s ta c a s i s e q u e d a d y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (3 g, 57 % ) en fo rm a d e un s ó lid o de c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,49 (s , 1 H ), 6 ,80 (s , 1 H ), 3 ,44 (s , 3 H ). C L E M (M H )+ = 205.
E ta p a 3: 5 -[2 -( c id o p ro p ilm e to x i) -5 -e t ils u lfo n il fe n il] -3 -h id ro x i- 1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000310_0001
A u n a m e z c la d e 5 - b ro m o -3 -h id ro x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (1 ,00 g, 4 ,9 m m o l), 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (1 ,80 g, 4 ,9 m m o l) en d io x a n o (30 m l) y H 2O (5 m l) s e le a ñ a d ió K 3P O 4 (3 ,12 g, 14 ,7 m m o l), P d (d p p f)C h (358 m g , 0 ,49 m m o l). D e s p u é s d e p u rg a r la m e z c la c o n n itró g e n o , la m e z c la se a g itó a 90 °C c o n ir ra d ia c ió n d e m ic ro o n d a s d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f ilt ra ra , e l f i l t ra d o se c o n c e n tró a s e q u e d a d . E l re s id u o re s u lta n te se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (0 ,9 g, 51 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r p ú rp u ra . R M N 1 H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,81 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,77 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,16 ­ 7 ,15 (m , 2 H ), 3 ,95 (d , J = 6 , 8 H z, 2 H ), 3 ,70 (s , 3 H ), 3 ,12 (c , J = 7 ,6 H z , 2 H ), 1 ,32 -1 ,27 (m , 4 H ), 0 ,70 -0 ,67 (m , 2 H ), 0 ,39 -0 ,36 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 364.
E ta p a 4: 5 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -3 -(d if lu o ro m e to x i) -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000310_0002
U n a m e z c la de 5 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -3 -h id ro x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (50 m g , 0 ,14 m m o l), c lo ro d if lu o ro a c e ta to d e s o d io (252 m g , 1 ,65 m m o l) , K 2C O 3 (70 m g , 0 ,51 m m o l) e n d io x a n o (4 m l) s e a g itó a 100 °C d u ra n te 18 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i l t ra ra , e l f i l t ra d o se c o n c e n tró a l v a c ío . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (16 m g , 28 % ) en fo rm a de un s ó lid o d e c o lo r ro s a c la ro . R M N 1 H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,84 (m , 1 H ) 7 ,77 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ) 7 ,63 (d, J = 2 ,4 H z, 1 H ) 7 ,49 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ) 7 ,04 (m , 1 H ) 3 ,95 (m , 2 H ) 3 ,69 (s , 3 H ) 3 ,13 (m , 3 H ) 1 ,33 -1 ,26 (m , 4 H ) 0 ,72 -0 ,67 (m , 2 H ) 0 ,39 -0 ,36 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 414.
Ejemplo 288: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -1 -m e t i l- 3 - (2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000310_0003
U n a m e z c la de 5 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -3 -h id ro x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (50 m g , 0 ,14 m m o l), t r if lu o ro m e ta n o s u lfo n a to d e 2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e t i lo (33 m g , 0 ,14 m m o l) , C s 2C O 3 (134 ,48 m g , 0 ,42 m m o l) e n D M F (2 m l) se a g itó a 20 °C d u ra n te 2 h D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i lt ra ra , e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (29 m g , 47 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1 H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,84 (m , 1 H ), 7 ,77 (m , 1 H ), 7 ,41 (m , 2 H ), 7 ,04 (m , 1 H ), 4 ,58 (m , 2 H ), 3 ,95 (m , 2 H ), 3 ,70 (s , 3 H ), 3 ,14 (m , 2 H ), 1 ,33 -1 ,27 (m , 4 H ), 0 ,72 -0 ,69 (m , 2 H ), 0 ,39 -0 ,35 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 446.
Ejemplo 289: N - [3 - [5 - (d if lu o ro m e to x i) - 1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l ] -4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 5 -b ro m o -3 -(d if lu o ro m e to x i) -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 4 en e l e je m p lo 287 , s u s t itu y e n d o 5 -b ro m o -3 -h id ro x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a p o r 5 -[2 -(c id o p ro p ilm e to x i) -5 -e t ils u lfo n il fe n il] -3 -h id ro x i- 1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a . C L E M (M H )+ = 255.
E ta p a 2: N -[3 -[5 -(d if lu o ro m e to x i) - 1 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l ] -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000311_0001
U n a m e z c la d e 5 -b ro m o -3 -(d if lu o ro m e to x i) -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (50 m g , 0 ,20 m m o l), N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a ( 88 m g , 0 ,18 m m o l) , P d (d p p f)C h ( 11 m g ) y K 3P O 4 (85 m g , 0 ,40 m m o l) e n d io x a n o (5 m l) y a g u a (5 g o ta s ) s e p u rg ó c o n n it ró g e n o , s e ta p ó y s e c a le n tó a 70 °C d u ra n te 8 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la se f ilt ra ra , e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p r o p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (13 m g , 13 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1 H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,53 (m , 2 H ) 7 ,25 (m , 1 H ) 7 ,05 (m , 1 H ) 7 ,12 (m , 1 H ) 7 ,02 -6 ,97 (m , 2 H ) 6 ,97 -6 ,95 (m , 1 H ) 6 ,77 (m , 1 H ) 6 ,48 (s a, 1 H ) 3 ,67 (s, 3 H ) 3 ,15 (c, J = 7 ,4 H z, 2 H ) 1 ,42 (t, J = 7 ,4 H z, 3 H ). C L E M (M H )+ = 487.
Ejemplo 290: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - [1 -m e t i l-6 -o x o -5 - (2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)p ir id in -3 - i l ] fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 5 -b ro m o -1 -m e t i l- 3 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000311_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 288 , s u s t itu y e n d o 5 -b ro m o -3 -h id ro x i-1 -m e tilp ir id in -2 -o n a p o r 5 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -3 -h id ro x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a . C L E M (M H )+ = 287.
E ta p a 2: N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -[1 -m e t i l-6 -o x o -5 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)p ir id in -3 - i l ] fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000311_0003
U n a m e z c la d e 5 -b ro m o -1 -m e t i l- 3 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)p ir id in -2 -o n a (50 m g , 0 ,18 m m o l), N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a (79 m g , 0 ,18 m m o l), P d (d p p f)C h (11 m g ) y K 3P O 4 (76 m g , 0 ,36 m m o l) e n d io x a n o (5 m l) y a g u a (5 g o ta s ) s e p u rg ó c o n n it ró g e n o , s e ta p ó y s e c a le n tó a 70 °C d u ra n te 8 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la se f ilt ra ra , e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p r o p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (11 m g , 11 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,39 (m , 1 H ) 7 ,32 (m , 1 H ) 7 ,25 (d , J = 2 ,8 H z , 1 H ) 7 ,12 (d d , J 1 = 2 ,8 H z, J 2 = 8 , 8 H z, 1 H ) 6 ,99 -6 ,93 (m , 2 H ) 6 ,88 ­ 6 ,83 (m , 1 H ) 6 ,79 (d, J = 8 , 8 H z, 1 H ) 6 ,47 (s. a., 1 H ), 4 ,56 (m , 2 H ), 3 ,65 (s, 3 H ) 3 ,15 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ) 1 ,42 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M (M H )+ = 519.
Ejemplo 291: 3 - (d if lu o ro m e to x i) - 5 - [2 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 - (e t i ls u lfo n ilm e t il) fe n il ] - 1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000312_0001
U n a m e z c la de 5 -b ro m o -3 -(d if lu o ro m e to x i) -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (50 m g , 0 ,20 m m o l), 2 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (79 m g , 0 ,18 m m o l), P d (d p p f)C l2 (11 m g ) y K 3P O 4 (76 m g, 0 ,36 m m o l) e n d io x a n o (5 m l) y a g u a (5 g o ta s ) s e p u rg ó co n n itró g e n o , s e ta p ó y s e c a le n tó a 70 °C d u ra n te 8 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i lt ra ra , e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (21 m g , 22 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1 H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,62 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ) 7 ,54 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ) 7 ,40 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ) 7 ,29 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ) 7 ,09 -6 ,96 (m , 3 H ) 6 ,93 -6 ,88 (m , 1 H ) 6 ,78 (m , 1 H ) 4 ,21 (s , 2 H ) 3 ,70 (s , 3 H ) 2 ,97 (c, J = 7 ,6 H z, 2 H ) 1 ,43 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ). C L E M (M H )+ = 486.
Ejemplo 292: 5 - [2 - ( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 - (e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il] -1 -m e t i l-3 - (2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000312_0002
U n a m e z c la d e 5 - b ro m o -1 -m e t i l- 3 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)p ir id in -2 -o n a (50 m g , 0 ,18 m m o l), 2 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o ( 88 m g , 0 ,20 m m o l), P d (d p p f)C h (11 m g ) y K 3P O 4 (85 m g, 0 ,40 m m o l) e n d io x a n o (5 m l) y a g u a (5 g o ta s ) s e p u rg ó co n n itró g e n o , s e ta p ó y s e c a le n tó a 70 °C d u ra n te 8 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i lt ra ra , e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (21 m g , 22 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1 H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,41 (m , 2 H ) 7 ,35 (m , 1 H ) 7 ,30 (m , 1 H ) 7 ,07 -6 ,96 (m , 2 H ) 6 ,92 -6 ,87 (m , 1 H ) 6 ,80 (m , 1 H ), 4 ,51 (m , 2 H ) 4 ,21 (s, 2 H ) 3 ,69 (s, 3 H ) 2 ,97 (m , 2 H ) 1 ,44 (m , 3 H ). C L E M (M H )+ = 518.
Ejemplo 293: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 -m e t i l-3 - (1 -m e t i lp ira z o l-4 - i l)o x ip ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 5 -b ro m o -1 -m e t i l- 3 -(1 -m e t i lp ira z o l-4 - i l) o x ip ir id in -2 -o n a
Figure imgf000312_0003
U n a s o lu c ió n 0 ,3 M d e 5 -b ro m o -3 -c lo ro -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (124 m g , 0 ,56 m m o l) e n D M F se tra tó co n C s 2C O 3 (546 m g , 1 ,7 m m o l). L a m e z c la s e s o m e tió a u ltra s o n id o s d u ra n te 30 s a n te s d e c a le n ta r a 140 °C m e d ia n te ir ra d ia c ió n p o r m ic ro o n d a s (n o rm a l) d u ra n te 150 m in . La s u s p e n s ió n re s u lta n te s e d ilu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n E tO A c (15 m l X 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra , s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4 y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l s ó lid o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 5 a l 60 % ) en h e x a n o s p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (33 m g , 19 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r c a s ta ñ o . C L E M (M H )+ = 285.
E ta p a 2: 5 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 -m e t i l-3 -(1 -m e t i lp ira z o l-4 - i l)o x ip ir id in -2 -o n a
U n a m e z c la d e 5 - b ro m o -1 -m e t i l- 3 -(1 -m e t i lp ira z o l-4 - i l) o x ip ir id in -2 -o n a (30 m g , 0 ,11 m m o l), 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (44 m g , 0 ,16 m m o l), P d (d p p f)C h (8 m g ) a n d K 3 P O 4 (57 m g, 0 ,26 m m o l) en d io x a n o (1 ,5 m l) y a g u a (200 u l) s e p u rg ó c o n n itró g e n o , s e ta p ó y s e c a le n tó a 75 °C d u ra n te 12 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i l t ra ra a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite , e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (35 m g , 78 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d a ) 5 p p m 0 ,12 - 0 ,36 (m , 2 H ) 0 ,46 - 0 ,61 (m , 2 H ) 0 ,99 - 1 ,17 (m , 1 H ) 3 ,14 - 3 ,23 (m , 3 H ) 3 ,55 - 3 ,60 (m , 3 H ) 3 ,75 - 3 ,83 (m , 3 H ) 3 ,88 - 3 ,96 (m , 2 H ) 7 ,18 - 7 ,32 (m , 2 H ) 7 ,32 - 7 ,40 (m , 1 H ) 7 ,68 - 7 ,91 (m , 4 H ). C L E M (M H )+ = 430.
Ejemplo 294 : 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 -m e t i l-3 - (1 -p ro p a n -2 - i lp ira z o l-4 - i l)o x ip ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 1 -p ro p a n -2 - i lp ira z o l-4 -o l
Figure imgf000313_0001
U n a s o lu c ió n 0 ,4 M d e l 1 - p ro p a n -2 - i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ira z o l (472 m g , 2 m m o l) e n T H F s e a g itó a 0 °C , s e tra tó c o n u n a s o lu c ió n a c u o s a 2 ,5 M d e N a o H (1 ,6 m l, 4 m m o l) y H 2O 2 a l 30 % (a c .) (453 |jl, 4 m m o l). E l b a ñ o d e h ie lo s e re tiró y la m e z c la s e d e jó e n a g ita c ió n a ta d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e q u e e l pH s e a ju s ta ra a 3 m e d ia n te la a d ic ió n d e H 2S O 4 a c u o s o 2 N, la m e z c la s e e x tra jo c o n D C M . L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra , s e s e c a ro n s o b re M g S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l s ó lid o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e u s a n d o un g r a d ie n te d e E tO A c (d e l 5 a l 90 % ) e n h e x a n o s p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (240 m g , 95 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . C L E M (M H )+ = 127.
E ta p a 2: 5 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 3 -y o d o -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000313_0002
U n a s o lu c ió n 0 ,2 M d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (264 m g , 0 ,8 m m o l) d e l e je m p lo 98 e n D M F e n a g ita c ió n a 0 °C s e tra tó c o n t re s p a r te s ig u a le s d e N -y o d o s u c c in im id a (187 m g , 84 m m o l). D e s p u é s d e 15 m in , e l b a ñ o d e h ie lo s e re t iró y la m e z c la s e a g itó a ta d u ra n te 2 h. L a m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó c o n t io s u lfa to s ó d ic o a l 10 % (a c .) (5 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (20 m l X 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n a g u a y s a lm u e ra , s e s e c a ro n s o b re M g S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r u n s ó lid o en b ru to . E l s ó lid o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 0 al 100 % ) e n D C M p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (333 m g , 91 % ) e n fo rm a d e u n s ó lid o d e c o lo r b la n c o . C L E M (M H )+ = 460.
E ta p a 3: 5 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 -m e t i l-3 -(1 -p ro p a n -2 - i lp ira z o l-4 - i l)o x ip ir id in -2 -o n a
Figure imgf000313_0003
U n a m e z c la d e 5 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 3 -y o d o -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (91 m g , 0 ,2 m m o l), 1 -p ro p a n -2 -i lp ira z o l-4 -o l (45 m g , 0 ,36 m m o l), C u l (4 m g , 10 % ), 2 ,2 ,6 ,6 - te t r a m e t i l- 3 ,5 -h e p ta n o d io n a ( 8 ul, 0 ,04 m m o l) y K ¡P O 4 ( 85 m g , 0 ,4 m m o l) e n D M S O (1 m l) s e p u rg ó c o n n itró g e n o d u ra n te 10 m in , s e ta p ó y s e c a le n tó a 110 °C d u ra n te 13 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i l t ra ra a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite , el f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (36 m g , 40 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d a ) 5 p p m 0 ,18 - 0 ,26 (m , 2 H ) 0 ,44 - 0 ,53 (m , 2 H ) 1 ,03 - 1 , 10 (m , 1 H ) 1 ,37 - 1 ,43 (m , 6 H ) 3 ,17 - 3 ,21 (m , 3 H ) 3 ,54 - 3 ,61 (m , 3 H ) 3 ,87 - 3 ,93 (m , 2 H ) 4 ,33 - 4 ,46 (m , 1 H ) 7 ,20 - 7 ,25 (m , 1 H ) 7 ,25 - 7 ,28 (m , 1 H ) 7 ,33 - 7 ,36 (m , 1 H ) 7 ,70 - 7 ,74 (m , 1 H ) 7 ,76 - 7 ,85 (m , 4 H ). C L E M (M H )+ = 458.
Ejemplo 295: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 -m e t i l-3 - fe n o x ip ir id in -2 -o n a
Figure imgf000314_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 3 d e l e je m p lo 294 , s u s t itu y e n d o fe n o l p o r 1-p ro p a n -2 - ilp ira z o l-4 -o l. R M N 1H (400 M H z , D M S O -d a ) 8 p p m 0 ,23 - 0 ,30 (m , 2 H ) 0 ,41 - 0 ,50 (m , 2 H ) 1 ,05 - 1 ,16 (m , 1 H ) 3 ,17 - 3 ,22 (m , 3 H ) 3 ,54 - 3 ,61 (m , 3 H ) 3 ,88 - 3 ,97 (m , 2 H ) 6 ,95 - 7 ,01 (m , 2 H ) 7 ,04 - 7 ,11 (m , 1 H ) 7 ,21 - 7 ,27 (m , 1 H ) 7 ,30 - 7 ,37 (m , 2 H ) 7 ,49 - 7 ,54 (m , 1 H ) 7 ,77 - 7 ,83 (m , 1 H ) 7 ,83 - 7 ,92 (m , 2 H ). C L E M (M H )+ = 426
Ejemplo 296: N - [4 - (1 -b u t i l- 5 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) -5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i)p ir im id in -2 - i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000314_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró en c u a tro e ta p a s d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 248 e x c e p to p o rq u e se s u s t itu y ó 1 -y o d o b u ta n o p o r b ro m o m e ti lc ic lo p ro p a n o e n la e ta p a 1. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,95 (s , 1 H ), 8 ,40 (s, 1 H ), 8 ,17 (s , 1 H ), 8 ,09 (s, 1 H ), 7 ,04 -6 ,95 (m , 2 H ), 6 ,90 -6 ,88 (m , 1 H ), 4 ,01 (t, J = 6 , 8 H z , 2 H ), 3 ,45 (s, 3 H ), 2 ,22 (s, 3 H ), 1 ,75 -1 ,72 (m , 2 H ), 1 ,39 -1 ,33 (m , 2 H ), 0 ,93 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 465 ,1 (M H )+
Ejemplo 297: N - [4 - (1 -b u t i l- 5 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) -5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i)p ir im id in -2 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000314_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró en c u a tro e ta p a s d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 248 e x c e p to p o rq u e se s u s t itu y ó 1 -y o d o b u ta n o p o r b ro m o m e tilc ic lo p ro p a n o en la e ta p a 1 y s e s u s titu y ó E tS O 2N H 2 p o r M e S O 2N H 2 en la e ta p a 4. R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,83 (s , 1 H ), 8 ,38 (s , 1 H ), 8 ,16 (s , 1 H ), 8 ,08 (s , 1 H ), 7 ,04 -6 ,95 (m , 2 H ), 6 ,94 -6 ,88 (m , 1 H ), 4 ,00 (t, J = 7 ,2 H z , 2 H ), 3 ,64 (c , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 2 ,21 (s , 3 H ), 1 ,75 -1 ,72 (m , 2 H ), 1 ,45 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H), 1 ,37 -1 ,33 (m , 2 H ), 0 ,93 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 479 ,1 (M H )+
Ejemplo 298: N - [4 - [1 - (c ic lo b u t i lm e t i l) -5 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l ] -5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i)p ir im id in -2 - i l ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000314_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró en c u a tro e ta p a s d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 248 e x c e p to p o rq u e se s u s t itu y ó 1 -(b ro m o m e ti l)c ic lo b u ta n o p o r b ro m o m e ti lc ic lo p ro p a n o en la e ta p a 1. R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 8 ,96 (s, 1 H ), 8 ,39 (s , 1 H ), 8 ,14 (s, 1 H ), 8 ,09 (s, 1 H ), 7 ,02 -6 ,96 (m , 2 H ), 6 ,91 -6 ,89 (m , 1 H ), 4 ,03 (d , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,44 (s, 3 H ), 2 ,82 -2 ,74 (m , 1 H ), 2 ,21 (s, 3 H ), 2 ,04 -2 ,03 (m , 2 H ), 1 ,89 -1 ,85 (m , 2 H ), 1 ,79 -1 ,74 (m , 2 H ). C L E M : 477 ,1 (M H )+
Ejemplo 299: N - [4 - [1 - (c ic lo b u t i lm e t i l) -5 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l ] -5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i)p ir im id in -2 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000315_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró en c u a tro e ta p a s d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 248 e x c e p to p o rq u e se s u s t itu y ó -( b ro m o m e t i l)c ic lo b u ta n o p o r b ro m o m e ti lc ic lo p ro p a n o en la e ta p a 1 y s e s u s titu y ó E tS O 2N H 2 p o r M e S O 2 N H 2 en la e ta p a 4. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,38 (d , J = 2 ,4 H z , 1 H ), 8 ,13 (s , 1 H ), 8 ,08 (s , 1 H ), 7 ,04 -6 ,98 (m , 2 H ), 6 ,97 -6 ,88 (m , 1 H ), 4 ,02 (d , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,63 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 2 ,80 -2 ,76 (m , 1 H ), 2 ,20 (s, 3 H ), 2 ,04 -2 ,03 (m , 2 H ), 1 ,89 -1 ,76 (m , 4 H ), 1 ,44 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ). C L E M : 491 ,1 (M H )+
Ejemplo 300: N -[5 -e t i l-4 - (2 -m e t il- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1:
Figure imgf000315_0002
S e p re p a ró 4 - c lo ro -5 -e t i l- 2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in a d e u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 152 , e ta p a s 2 -4 e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó b u ta n o a to d e e tilo p o r 2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)a c e ta to d e e t ilo en la e ta p a 2. A s í p re p a ra d a s , la 4 -c lo ro -5 -e t i l-2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in a y e l c o m p u e s to de l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 se h ic ie ro n re a c c io n a r d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5. La c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í lic e (P E : E A = 1 :1 ~ 0 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (120 m g , re n d im ie n to : 77 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 8 ,90 (s, 1 H ), 8 ,55 (d , J = 8 H z, 1 H ), 7 ,64 -7 ,55 (m , 2 H ), 7 ,28 (s, 1 H ), 7 ,07 (d , J = 8 H z, 1 H ), 3 ,69 (s, 3 H ), 3 ,39 (s, 3 H ), 2 ,67 (c, J = 8 H z, 2 H ), 1 ,17 (t, J = 8 H z, 3 H ). C L E M : 344 ,0 (M 1 )+
E ta p a 2: N -[5 -e t i l-4 -(2 -m e t il- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l)p ir im id in -2 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000315_0003
E l c o m p u e s to de l t í tu lo de la e ta p a 1 s e tra tó c o n E tS O 2N H 2 de u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 155 p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,59 (s , 1 H ), 8 ,53 (d , J = 8 H z, 1 H ), 7 ,63 (t, J = 8 H z, 1 H ), 7 ,55 (t, J = 8 H z, 1 H ), 7 ,23 (d , J = 12 H z , 1 H ), 7 ,17 (s, 1 H ), 3 ,68 (s, 3 H ), 3 ,64 (t, J = 8 H z, 2 H ), 2 ,52 (c, J = 8 H z , 2 H ), 1 ,44 (t, J = 8 H z, 3 H ), 1 ,09 (t, J = 8 H z , 3 H).
C L E M : 373 ,0 (M 1 )+
L o s ejemplos 301, 303-305 en la ta b la 16 s e p re p a ra ro n d e u n a m a n e ra m u lt ie ta p a s im ila r a la d e l e je m p lo 300 , e ta p a 1 en la q u e e l p e n ta n o a to d e e t ilo s e c o n v ir t ió en 4 -c lo ro -2 -m e t i ls u lfo n il- 5 -p ro p ilp ir im id in a y e l h e x a n o a to d e e t ilo se c o n v ir t ió en 5 -b u t i l-4 -c lo ro -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in a . A s í p re p a ra d a s , ta n to la 4 -c lo ro -2 -m e t i ls u lfo n il- 5 -p ro p ilp ir im id in a c o m o la 5 - b u t i l-4 -c lo ro -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in a s e a c o p la ro n a m b a s a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 o a 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 2 (1 H ) -p ir id in o n a d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152, e ta p a 5, p a ra d a r los c o m p u e s to s d e l títu lo . S e p re p a ró e l e je m p lo 302 a p a r t ir d e 4 - c lo ro -5 -e t i l- 2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in a (d e s c r ita en e l e je m p lo 300 , e ta p a 1) y 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 2 (1 H ) -p ir id in o n a , q u e s e h ic ie ro n re a c c io n a r ta m b ié n d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5.
E l ejemplo 302 en la ta b la 16 s e p re p a ró a p a r t ir de 4 - c lo ro -5 -e t i l- 2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in a (d e s c r ita en e l e je m p lo 300 , e ta p a 1) y 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 2 (1 H ) -p ir id in o n a , q u e s e h ic ie ro n re a c c io n a r ta m b ié n d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5.
Tabla 16
Figure imgf000316_0001
L o s ejemplos 306-310 en la ta b la 17 s e p re p a ra ro n d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 300 , e ta p a 2, e n la q u e c a d a u n o d e lo s e je m p lo s 301 -305 s e tra ta ro n c o n E tS O 2 N H 2 p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo .
Tabla 17
Figure imgf000316_0002
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000317_0003
Ejemplo 311 : 4 - [5 - ( c id o p ro p ilm e to x i) -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in -4 - i l ] - 2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000317_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5 s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p a ra t iv a p a ra d a r un p o lv o d e c o lo r c re m a . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,53 (s, 2 H ), 7 ,67 -7 ,63 (m , 2 H ), 7 ,57 -7 ,52 (m , 2 H ), 4 ,06 (d , J = 6 , 8 H z, 1 H ), 3 ,71 (s, 3 H ), 3 ,37 (s, 3 H ), 1 ,17 (m , 1 H ), 0 ,61 (m , 2 H ), 0 ,30 (m , 2 H ). C L E M : 386 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 312: 5 - (2 -e t il-5 -m e t ils u lfo n ilfe n il) -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 1 -e t i l-4 -m e t i ls u lfo n il-2 -n it ro b e n c e n o
Figure imgf000317_0002
B ro m o -4 -m e t i ls u lfo n il-2 -n it ro b e n c e n o (2 g, 7 ,0 m m o l) , á c id o e t i lb o ró n ic o (0 ,57 g, 7 ,7 m m o l) , K 2C O 3 (3 ,0 g, 21 m m o l), Pd(dppf)Cl2 (0,29 g, 0,35 mmol) en 1,4-dioxano/agua (4:1) (24 ml) se calentaron a 85 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA =6:1) dio el compuesto del título (0,66 g, 40 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 2: 2-etil-5-metilsulfonilanilina
Figure imgf000318_0001
El compuesto del título de la etapa 1 (0,6 g, 2,6 mmol) y paladio sobre carbono (0,18 g) en CH3OH (20 ml) se hidrogenó a 101,325 kPa. durante 6 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA =6:1) dio el compuesto del título (0,49 g, 94 %) en forma de un líquido de color pardo.
Etapa 3: 1-etil-2-yodo-4-metilsulfonilbenceno
Figure imgf000318_0002
Al compuesto del título de la etapa 2 (155 mg, 0,8 mmol) en HCl 5 M (3 ml) y H2O (4 ml), enfriado a 0 °C, se le añadió NaNO2 (66 mg, 0,96 mmol). Después de agitar 0 °C durante 30 min, se añadió KI (1,33 g, 8 mmol) en agua (2 ml) y la mezcla se calentó a ta y se agitó 1 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA =3:1) dio el compuesto del título (213 mg, 86 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 4: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000318_0003
El compuesto del título de la etapa 3 (62 mg, 0,2 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (57 mg, 0,24 mmol), K2CO3 (82 mg, 0,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6,2 mg) en 1,4-dioxano/agua (4:1) (5 ml) se calentaron a 85 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA =1:1) dio el compuesto del título (56,6 mg, 97 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 81,66 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,63-2,71 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,82-7,85 (1H, m). CLEM: 292 (M+1)+
Ejemplo 313: 1-metil-5-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)piridin-2-ona
Figure imgf000318_0004
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de una manera similar a la del ejemplo 312, etapas 1-4 excepto porque se sustituyó ácido propilborónico por ácido etilborónico en la etapa 1. RMN 1H (c Dc I3, 400 MHz): 87,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,74­ 2,78 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 0,93-0,90 (m, 3H).). CLEM: 306 (M+1)+
E je m p lo 314 : 2 -m e t i l-4 -(5 -m e t ils u lfo n il-2 -p ro p ilfe n il) is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000319_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró en c u a tro e ta p a s d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 312 , e ta p a s 1 -4 e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó á c id o p ro p ilb o ró n ic o p o r á c id o e t ilb o ró n ic o en la e ta p a 1 y e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 s e s u s titu y ó p o r 1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a en la e ta p a 4. R M N 1H (C D 3 O D , 400 M H z ): 8 8 ,67 (d , J = 8 ,0 H z, 1H ), 8 ,20 (d d , J 1 = 1 ,6 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1H ), 7 ,84 (s, 1H ), 7 ,71 -7 ,67 (m , 2 H ), 7 ,63 -7 ,59 (m , 1H ), 7 ,42 (s, 1H ), 7 ,08 (d , J = 8 , 8 H z , 1 H ), 3 ,71 (s , 3 H ), 3 ,18 (m , 3 H ), 2 ,64 -2 ,57 (m , 1H ), 2 ,51 -2 ,44 (m , 1H ), 1 ,59 -1 ,50 (m , 2 H ), 0 ,82 -0 ,78 (m , 3 H ).) . C L E M : 356 (M 1 )+
Ejemplo 315: 5 - [2 - (2 -c ic lo p ro p ile t i l) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 2 -(2 -c ic lo p ro p ile t in i l) -5 -m e t i ls u lfo n ila n il in a
Figure imgf000319_0002
b ro m o -4 -m e t i ls u lfo n il- 2 -n it ro b e n c e n o (1 ,5 g, 5 ,36 m m o l), e t in ilc ic lo p ro p a n o (0 ,7 g, 10 ,72 m m o l) , K 2C O 3 (1 ,5 g, 10 ,72 m m o l) e n C H 3C N (30 m l), P d (A C N )2C h (55 ,5 m g , 0 ,21 m m o l) y X -p h o s (128 m g , 0 ,27 m m o l) en a tm ó s fe ra de N 2 s e c a le n ta ro n a 45 °C d u ra n te 3 h. E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n co n E A y la C C F p re p a ra t iv a (P E : E tO A c = 5 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo ( 1, 2 g).
E ta p a 2: 2 -(2 -c ic lo p ro p ile t i l) -5 -m e t ils u lfo n ila n il in a
Figure imgf000319_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo de la e ta p a 1 (1 ,2 g ) s e h id ro g e n ó en M e O H (45 m l) de u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 312 , e ta p a 2. La C L A R p re p a ra t iv a d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (422 m g , 41 % ). R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ): 8 7 ,19 ­ 7 ,13 (m , 3 H ), 2 ,95 (s, 3 H ), 2 ,60 -2 ,56 (m , 2 H ), 1 ,50 -1 ,44 (m , 2 H ) 0 ,68 -0 ,65 (m , 1H ), 0 ,43 -0 ,38 (m , 2 H ), 0 ,03 -0 ,01 (m , 2 H ).
E ta p a 3: 1 -(2 -c ic lo p ro p ile t i l) -2 -y o d o -4 -m e t i ls u lfo n ilb e n c e n o
Figure imgf000319_0004
El c o m p u e s to d e l t í tu lo de la e ta p a 2 (442 m g , 1 ,85 m m o l) en H C l 5 M (10 m l) se tra tó co n N a N O 2 (167 m g , 2 ,41 m m o l) s e g u id o d e KI (3 ,07 g, 18 ,50 m m o l) en H 2O ( 8 m l) d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 312 , e ta p a 3. E l t ra b a jo d e e x tra c c ió n c o n E A y la c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í lic e (P E : E A = 10 :1 ) d ie ro n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (600 m g , 93 % ). R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ): 8 8 ,27 (d , J = 1 ,6 H z, 1H ), 7 ,74 (d d , J 1 = 1 ,6 H z, J 2 = 6 ,4 H z, 1H ), 7 ,32 (d , J = 7 ,6 H z, 1H ), 2 ,98 (s , 3 H ), 2 ,86 -2 ,82 (m , 2 H ), 1 ,47 -1 ,41 (m , 2 H ), 0 ,69 -0 ,64 (m , 1 H ), 1 ,42 -0 ,37 (m , 2 H ), 0 ,04 -0 ,01 (m , 2 H ).
E ta p a 4: 5 -[2 -(2 -c ic lo p ro p ile t il) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000320_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (120 m g , 0 ,34 m m o l), 1 -m e t il-5 - (4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a (89 m g , 0 ,37 m m o l), N a 2C O 3 (72 m g , 0 ,68 m m o l) y P d (d p p f)C l2 (15 m g ) en D M F /H 2O ( 6 m l/1 ,5 m l) en a tm ó s fe ra d e N 2 se c a le n ta ro n a 100 °C d u ra n te 1 h. El tra b a jo d e e x tra c c ió n co n E A y la C C F p re p a ra t iv a (P E : E tO A c = 0 :1 ) d ie ro n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (62 m g , 55 % ). R M N 1H (C D 3 O D , 400 M H z ): 8 7 ,92 (d d , J 1 = 2 ,4 H z, J 2 = 5 ,6 H z, 1H ), 7 ,81 (d , J = 2 H z, 1H ), 7 ,78 (d , J = 2 ,4 H z , 1H ), 7 ,65 -7 ,61 (m , 2 H ), 6 ,69 (m , J = 9 ,2 H z , 1 H ), 3 ,69 (s, 3 H ), 3 ,17 (s , 3 H ), 2 ,89 -2 ,86 (m , 2 H ), 1 ,51 -1 ,45 (m , 2 H ), 0 ,68 -0 ,65 (m , 1H ), 0 ,45 -0 ,40 (m , 2 H ), 0 ,04 -0 ,00 (m , 2 H ). C L E M : 332 (M 1 )+ Ejemplo 316: 4 - (2 -e t i l-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000320_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 312 , e ta p a 3, s e h iz o re a c c io n a r c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1, d e u n a m a n e ra s im ila r a la de l e je m p lo 312 , e ta p a 4, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (400 M H z , C D C l3): 8 1 ,10 (3 H , t, J = 8 ,0 H z ), 2 ,51 -2 ,56 (2 H , m ), 3 ,10 (3 H , s ), 3 ,67 (3 H , s ), 6 ,97 -7 ,02 (2 H , m ), 7 ,52 -7 ,59 (3 H , m ), 7 ,80 (1 H , s), 7 ,97 (1 H , d, J = 8 ,0 H z), 8 ,54 (1 H , d, J = 8 ,0 H z ). C L E M : 342 (M 1 )+
Ejemplo 317 : 5 - (2 -b u t il-5 -m e t ils u lfo n ilfe n il) -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000320_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró e n c u a tro e ta p a s d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 312 , e ta p a s 1-4, e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó e l á c id o b u t i lb o ró n ic o p o r á c id o e t i lb o ró n ic o en la e ta p a 1. R M N 1H (400 M H z , M e O H -d 4): 8 0 ,89 (3 H , t, J = 8 ,0 H z), 1 ,28 -1 ,35 (2 H , m ), 1 ,54 -1 ,58 (2 H , m ), 2 ,73 -2 ,77 (2 H , m ), 3 ,16 (3 H , s), 3 ,67 (3 H , s), 6 ,67 (1 H , d, J = 4 ,0 H z ), 7 ,58 -7 ,62 (2 H , m ), 7 ,78 (2 H , d, J = 12 ,0 H z ), 7 ,89 -7 ,92 (1 H , m ). C L E M : 320 (M 1)+
Ejemplo 318: 4 - (2 -b u t i l-5 -m e t ils u lfo n il fe n il) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000320_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró e n c u a tro e ta p a s d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 312 , e ta p a s 1-4, e x c e p to p o rq u e se s u s t itu y ó e l á c id o b u t ilb o ró n ic o p o r á c id o e t ilb o ró n ic o en la e ta p a 1 y e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 s e s u s titu y ó p o r 1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a en la e ta p a 4. R M N 1H (300 M H z , M e -O H -d 4): 8 0 ,73 (3 H , t, J = 7 ,5 H z), 1 ,14 -1 ,21 (2 H , m ), 1 ,43 -1 ,51 (2 H , m ), 2 ,45 -2 ,64 (2 H , m ), 3 ,17 (3 H , s), 3 ,70 (3 H , s), 7 ,07 (1 H , d, J = 9 ,0 H z), 7 ,41 (1 H , s), 7 ,57 -7 ,70 (3 H , m ), 7 ,82 (1 H , d, J = 3 ,0 H z ), 7 ,98 -8 ,01 (1 H , m ), 8 ,44 ­ 8 ,47 (1 H , m ). C L E M : 370 (M 1 )+
Ejemplo 319: 4 - [2 - (2 -c ic lo p ro p ile t i l) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000321_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 315 , e ta p a 3, s e h iz o re a c c io n a r c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 315 , e ta p a 4, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (C D 3 O D , 400 M H z ): 8 8 ,67 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 8 ,21 (d d , J1 = 2 ,0 H z , J 2 = 6 ,0 H z , 1H ), 8 ,03 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 7 ,92 -7 ,86 (m , 2 H ), 7 ,82 ­ 7 ,79 (m , 1 H ), 7 ,61 (s , 1H ), 7 ,28 (d , J = 8 ,0 H z, 1H ), 3 ,91 (s , 3 H ), 3 ,38 (s, 3 H ), 2 ,94 -2 ,89 (m , 1H ), 2 ,83 -2 ,77 (m , 1H ), 1 ,64 -1 ,55 (m , 2 H ), 0 ,75 -0 ,71 (m , 1H ), 0 ,51 -0 ,47 (m , 2 H ), 0 ,01 -0 ,00 (m , 2 H ). C L E M : 382 (M 1)+
Ejemplo 320: N - [6 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 - (2 -m e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l)p ir id in -3 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000321_0002
U n a m e z c la d e N -[5 -b ro m o -6 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) p ir id in -3 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a (60 m g , 0 ,21 m m o l), 2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (77 m g , 0 ,23 m m o l), P d 2(d b a )3 (7 m g ), X P h o s (7 m g ) y K 3 P O 4 (111 m g , 0 ,51 m m o l) en d io x a n o (1 ,2 m l) y a g u a (140 u l) se p u rg ó c o n n itró g e n o , s e ta p ó y s e c a le n tó a 70 °C d u ra n te 2 h. D e s p u é s de q u e la m e z c la se f i lt ra ra a t ra v é s de un le c h o c o r to de ce lite , el f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (45 m g , 52 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 8 p p m 0 ,09 - 0 ,15 (m , 2 H ) 0 ,29 - 0 ,40 (m , 2 H ) 0 ,97 - 1 ,08 (m , 1 H ) 1 ,20 - 1 ,28 (m , 3 H ) 3 ,07 - 3 ,16 (m , 2 H ) 3 ,56 (s , 3 H ) 4 ,02 - 4 ,18 (m , 2 H ) 7 ,17 - 7 ,22 (m , 1 H ) 7 ,52 (s , 3 H ) 7 ,62 - 7 ,69 (m , 1 H ) 8 ,06 - 8 ,11 (m , 1 H ) 8 ,27 - 8 ,33 (m , 1 H ) 9 ,47 -10 ,31 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 414.
Ejemplo 321: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 - il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 3 -b ro m o -2 -c lo ro -5 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in a
Figure imgf000321_0003
U n a s o lu c ió n 0 ,5 M d e c lo ru ro d e 5 -b ro m o -6 -c lo ro p ir id in -3 -s u lfo n ilo (1 ,5 g, 5 ,2 m m o l) en T H F s e a ñ a d ió g o ta a g o ta a u n a m e z c la d e N a H C O 3 (521 m g ) y s u lf ito s ó d ic o (847 m g ) y s e a g itó a ta en a g u a (15 m l). L a m e z c la d e re a c c ió n se c a le n tó a 70 °C d u ra n te 2 h. D e s p u é s de e n fr ia r a ta , la m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó co n y o d o m e ta n o (1 ,5 m l, 23 m m o l) y d e s p u é s s e c a le n tó a 50 °C d u ra n te 12 h. L a m e z c la d e re a c c ió n se e x tra jo c o n E tO A c (20 m l X 3); la s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n co n a g u a y s a lm u e ra , s e s e c a ro n s o b re M g S O 4, s e f i l t r a ro n y se c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l s ó lid o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l de s í l ic e (E tO A c al 20 % en h e x a n o s ) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (952 m g , 68 % ). C L E M (M H )+ = 271.
E ta p a 2: 3 -b ro m o -2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in a
Figure imgf000322_0001
U n a s o lu c ió n d e c ic lo p ro p ilm e ta n o l (146 ul, 1 ,8 m m o l) en a g ita c ió n en D M F (3 m l) a 0 °C s e tra tó co n N a H (75 m g, 1 ,9 m m o l, 60 % en a c e ite m in e ra l) . D e s p u é s d e a g ita r a 0 °C d u ra n te 30 m in , la m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó c o n u n a s o lu c ió n d e 3 -b ro m o -2 -c lo ro -5 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in a (400 m g , 1 ,5 m m o l) e n D M F (3 m l) m e d ia n te a d ic ió n g o ta a g o ta . D e s p u é s d e l b a ñ o d e h ie lo s e re tiró , la m e z c la s e a g itó a ta d u ra n te 14 h. L a m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó c o n a g u a y s e e x tra jo co n E tO A c (30 m l x 2 ). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n co n s a lm u e ra , se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y se c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l de s íl ic e u s a n d o un g ra d ie n te de E tO A c (d e l 5 a l 85 % ) en h e x a n o s p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (298 m g , 65 % ). C L E M (M H )+ = 307.
E ta p a 3: 4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 - il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000322_0002
U n a m e z c la d e 3 -b ro m o -2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 -m e t i ls u lfo n ilp ir id in a (67 m g , 0 ,22 m m o l), 2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (60 m g , 0 ,21 m m o l), P d 2(d b a )3 (6 m g ), X P h o s (7 m g ) y K 3P O 4 (111 m g, 0 ,51 m m o l) en d io x a n o (1 ,2 m l) y a g u a (140 u l) s e p u rg ó co n n itró g e n o , se ta p ó y se c a le n tó a 70 °C d u ra n te 2 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i lt ra ra a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite , e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (58 m g , 73 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 8 p p m 0 ,12 - 0 ,26 (m , 2 H ) 0 ,28 - 0 ,47 (m , 2 H ) 1 ,02 - 1 ,15 (m , 1 H ) 3 ,30 - 3 ,32 (m , 3 H ) 3 ,54 - 3 ,62 (m , 3 H ) 4 ,02 - 4 ,41 (m , 2 H ) 7 ,17 - 7 ,27 (m , 1 H ) 7 ,52 - 7 ,59 (m , 1 H ) 7 ,60 - 7 ,64 (m , 1 H ) 7 ,64 - 7 ,71 (m , 1 H ) 8 ,16 - 8 ,22 (m , 1 H ) 8 ,26 - 8 ,35 (m , 1 H ) 8 ,70 - 8 ,79 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 385.
Ejemplo 322: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n ilp ir id in -3 - i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000322_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 321 , s u s t itu y e n d o y o d o e ta n o p o r y o d o m e ta n o en la e ta p a 1. R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 8 p p m 0 ,09 - 0 , 15 (m , 2 H ) 0 ,31 - 0 , 40 (m , 2 H ) 0 ,98 - 1 ,07 (m , 1 H ) 1 ,20 - 1 ,28 (m , 3 H ) 3 ,07 - 3 ,17 (m , 2 H ) 3 ,54 - 3 ,58 (m , 3 H ) 3 ,99 - 4 ,16 (m , 2 H ) 7 ,16 - 7 ,23 (m , 1 H ) 7 ,50 - 7 ,59 (m , 3 H ) 7 ,63 - 7 , 70 (m , 1 H ) 8 ,06 - 8 ,11 (m , 1 H ) 8 ,27 - 8 ,32 (m , 1 H ) 9 ,40 - 10 ,08 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 399.
Ejemplo 323 : 5 - [3 - [ ( 4 -m e to x ife n il)m e to x i] -5 -m e t ils u lfo n il fe n il] -1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000322_0004
U n a m e z c la d e 1 -b ro m o -3 -[ (4 -m e to x ife n il)m e to x i] -5 -m e t i ls u lfo n ilb e n c e n o (450 m g , 1 ,2 m m o l), 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e ti l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a (300 m g , 1 ,2 m m o l) , P d (d p p f)C h (88 m g ) y K 3P O 4 (654 m g , 3 m m o l) en d io x a n o (8 m l) y a g u a (800 u l) se p u rg ó co n n itró g e n o d u ra n te 7 m in , s e ta p ó y s e c a le n tó a 75 °C d u ra n te 1 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i lt ra ra a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite , e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s ílic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 5 a l 100 % ) e n D C M p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (416 m g , 83 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r c a s ta ñ o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 2 ,05 - 2 ,14 (s, 3 H ) 3 ,25 - 3 ,28 (s, 3 H ) 3 ,49 - 3 ,57 (s, 3 H ) 3 ,74 - 3 ,81 (s, 3 H ) 5 ,12 - 5 ,22 (s , 2 H ) 6 ,93 - 7 ,03 (m , 2 H) 7 ,34 - 7 ,47 (m , 3 H ) 7 ,52 - 7 ,59 (m , 1 H ) 7 ,64 - 7 ,72 (m , 1 H ) 7 ,82 - 7 ,90 (m , 1 H ) 8 ,14 - 8 ,22 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 414.
Ejemplo 324: 1 ,3 -d im e t i l-5 - (3 -m e t i ls u lfo n il-5 - fe n ilm e to x ife n il) p ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 5 -(3 -h id ro x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il) - 1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000323_0001
U n a s o lu c ió n d e 5 -[3 -[ ( 4 -m e to x ife n il)m e to x i] -5 -m e t ils u lfo n il fe n il] -1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a (410 m g , 1 m m o l) e n A c O H (10 m l) s e c a le n tó a 100 °C d u ra n te 8 h. D e s p u é s d e e n fr ia r a ta , la m e z c la d e re a c c ió n s e e v a p o ró a s e q u e d a d al v a c ío . E l re s id u o re s u lta n te s e d i lu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n E tO A c (50 m l X 3 ); la s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra , s e s e c a ro n s o b re M g S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . El s ó lid o re s u lta n te s e s u s p e n d ió e n e til é te r, s e s o m e tió a u lt ra s o n id o s d u ra n te 3 m in y s e filtró . La to r ta d e f i lt ro s e re c o g ió p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (290 m g , 68 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r g r is . C L E M (M H )+ = 294.
E ta p a 2 : 1 ,3 -d im e t i l-5 -(3 -m e t i ls u lfo n il-5 - fe n ilm e to x ife n il) p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000323_0002
U n a m e z c la ta p a d a d e 5 -(3 -h id ro x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il) - 1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a (25 m g , 0 ,085 m m o l) , b ro m u ro d e b e n c ilo (20 m g , 0 ,12 m m o l) y N a 2C O 3 (18 m g , 0 ,17 m m o l) e n D M F (600 u l) s e c a le n tó a 80 °C d u ra n te 90 m in . La m e z c la s e f i lt ró y la to r ta d e f i lt ro s e la v ó c o n A C N (500 u l), e l f i l t ra d o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (8 m g , 25 % ) e n fo rm a d e u n s ó lid o d e c o lo r c a s ta ñ o . R M N 1H (400 M H z , DM SO -CÍ6) 5 p p m 2 ,08 - 2 ,13 (m , 3 H ) 3 ,26 - 3 ,28 (m , 3 H ) 3 ,51 - 3 ,57 (m , 3 H ) 5 ,22 - 5 ,34 (m , 2 H ) 7 ,33 - 7 ,47 (m , 4 H ) 7 ,48 - 7 ,53 (m , 2 H ) 7 ,54 - 7 ,60 (m , 1 H ) 7 ,67 - 7 ,71 (m , 1 H ) 7 ,83 - 7 ,88 (m , 1 H ) 8 ,17 - 8 ,22 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 384.
Para los ejemplos 325-340 e n la ta b la 18, e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 e n e l e je m p lo 324 s e O -a lq u iló c o n el h a lu ro d e a lq u ilo a p ro p ia d o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e la e ta p a 2 d e l e je m p lo 324. P a ra lo s e je m p lo s 332 -340 , s e s u s t itu y e C s 2C O 3 p o r N a 2C O 3.
Figure imgf000323_0003
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000324_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000325_0002
Ejemplo 341 : 1 ,3 -d im e t i l-5 - [3 -m e t i ls u lfo n il- 5 - [ ( 1 R ) -1 - fe n ile to x i] fe n il ]p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000325_0001
U n a s o lu c ió n d e (1 S ) -1 - fe n ile ta n -1 -o l (14 m g , 0 ,11 m m o l) e n T H F (1 m l) e n a g ita c ió n a ta en a tm ó s fe ra d e n it ró g e n o s e t ra tó c o n tr i fe n il fo s f in a (38 m g , 0 ,15 m m o l) y 5 -(3 -h id ro x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il) - 1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a (33 m g , 0 ,11 m m o l). D e s p u é s d e 30 m in , la m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó c o n D IA D (29 m g , 0 ,15 m m o l). La e n tra d a d e n itró g e n o s e re t iró y la m e z c la s e a g itó ( s is te m a c e r ra d o ) d u ra n te 18 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la d e re a c c ió n s e d i lu y e ra c o n E tO A c (10 m l), e s ta s e la v ó c o n a g u a , u n a s o lu c ió n s a tu ra d a d e b ic a rb o n a to s ó d ic o (a c .) , s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f i l t ró y s e c o n c e n tró a l v a c ío . E l re s id u o e n b ru to s e d ilu y ó c o n A C N (1 m l) y s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (21 m g , 48 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 1,61 (d . J = 6 ,4 , 3 H ) 2 ,08 (s, 3 H ) 3 ,20 (s, 3 H ) 3 ,52 (s, 3 H ) 5 ,70 - 5 ,80 (c. J = 6 ,4 , 1 H ) 7 ,23 - 7 ,31 (m , 2 H ) 7 ,35 - 7 ,41 (m , 2 H ) 7 ,44 - 7 ,51 (m , 3 H ) 7 ,56 - 7 ,63 (m , 1 H ) 7 ,73 - 7 ,80 (m , 1 H ) 8 ,08 - 8 ,15 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 398.
Ejemplo 342: N - [3 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 1 -(3 -b ro m o -5 -n it ro fe n o x i) -2 ,4 -d if lu o ro b e n c e n o
Figure imgf000326_0001
Una mezcla de 2,4-difluorofenol (286 mg, 2,2 mmol) y 1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenceno (440 mg, 2 mmol) en DMF (4,5 ml) se trató con K2CO3 (304 mg, 2,2 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C mediante irradiación por microondas (normal) durante 5 h. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (15 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (ac.) (15 ml), agua (15 ml) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 25 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 30 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H)+ = 339.
Etapa 2: 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)anilina
Figure imgf000326_0002
Una mezcla de 1-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-2,4-difluorobenceno (54 mg, 0,16 mmol), cloruro de amonio (18 mg, 0,32 mmol) y polvo de hierro (45 mg, 0,80 mmol) suspendida en THF (300 ul), agua (100 ul) y etanol (300 ul) se calentó a 100 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH (~ 5 ml). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 20 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (m H)+ = 301.
Etapa 3: N-[3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000326_0003
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (15 ul, 0,16 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)anilina (48 mg, 0,16 mmol) y piridina (40 ul, 0,48 mmol) en DCM (320 ul) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, esta se trató con HCl 1 N (1 ml) y se extrajo con DCM (3 X 5 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 60 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 95 %) en forma de un sólido de color castaño. CLEM (M+H)+ = 393.
Etapa 4: N-[3-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000326_0004
Una mezcla de N-[3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida (70 mg, 0,17 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (44 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Ch (12 mg) and K3PO4 (92 mg, 0,42 mmol) en dioxano (1 ml) y agua (133 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 75 °C durante 1 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH (del 0 al 10 %) en DCM para proporcionar e l c o m p u e s to de l t í tu lo (69 m g , 94 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 1 ,13 - 1 , 22 (m , 3 H ) 2 ,07 (s , 3 H ) 3 ,08 - 3 , 20 (m , 2 H ) 3 ,50 (s, 3 H ) 6 ,65 - 6 , 70 (m , 1 H ) 6 ,92 - 6 ,96 (m , 1 H ) 7 ,05 -7 ,10 (m , 1 H ) 7 ,12 - 7 ,19 (m , 1 H ) 7 ,28 - 7 ,37 (m , 1 H ) 7 ,47 - 7 ,55 (m , 1 H ) 7 ,56 - 7 ,59 (m , 1 H ) 7 ,87 - 7 ,95 (m , 1 H ) 9 ,76 - 9 ,94 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 435.
Ejemplo 343: 4 - [3 - [ ( 4 -m e to x ife n il)m e to x i] -5 -m e t ils u lfo n il fe n il] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000327_0001
U n a m e z c la de 1 -b ro m o -3 -[ (4 -m e to x ife n il)m e to x i] -5 -m e t i ls u lfo n ilb e n c e n o (103 m g , 0 ,28 m m o l), 2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (79 m g , 0 ,28 m m o l), P d (d p p f)C h (20 m g ) y K 3P O 4 (153 m g, 0 ,7 m m o l) en d io x a n o (1 ,9 m l) y a g u a (100 u l) s e p u rg ó c o n n it ró g e n o d u ra n te 10 m in , s e ta p ó y se c a le n tó a 75 °C d u ra n te 15 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i lt ra ra a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e ce lite , el f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í lic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 5 a l 100 % ) en D C M p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (100 m g , 80 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r c a s ta ñ o . R M N 1H (400 M H z , D M S O -d 6 ) 5 p p m 3 ,30 (s, 3 H ) 3 ,58 (s , 3 H ) 3 ,77 (s, 3 H ) 5 ,14 - 5 ,28 (m , 2 H ) 6 ,88 - 7 ,04 (m , 2 H ) 7 ,32 - 7 ,80 (m , 9 H ) 8 ,29 - 8 ,43 (m , 1 H ). C L E M (M H )+ = 450.
Ejemplo 344 : 2 - m e t i l-4 - (3 -m e t ils u lfo n il-5 - fe n ilm e to x ife n il) is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 4 -(3 -h id ro x i-5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000327_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 324 , s u s t itu y e n d o 4 -[3 -[(4 -m e to x ife n il)m e to x i] -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a p o r 5 -[3 -[ ( 4 -m e to x ife n il)m e to x i] -5 -m e t ils u lfo n il fe n il] -1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a en la e ta p a 1. C L E M (M H )+ = 330.
E ta p a 2: 2 - m e t i l-4 -(3 -m e t ils u lfo n il-5 - fe n ilm e to x ife n il) is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000327_0003
U n a m e z c la ta p a d a d e 4 -(3 -h id ro x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il) - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a (25 m g , 0 ,076 m m o l), b ro m u ro d e b e n c ilo (20 m g , 0 ,12 m m o l), y C s 2C O 3 (50 m g , 0 ,15 m m o l) en D M F (600 u l) s e c a le n tó a 80 °C d u ra n te 3 h. La m e z c la s e filtró y la to r ta d e filtro se la vó co n A C N (500 u l), e l f ilt ra d o s e p u r if ic ó p o r C L A R p rep . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (12 m g , 38 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r c a s ta ñ o . C L E M (M H )+ = 420.
Ejemplo 345: 4 - [3 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 - ona
Figure imgf000328_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 344, sustituyendo bromuro de ciclopropilmetilo por bromuro de bencilo en la etapa 2. CLEM (M+H)+ = 384. Ejemplo 346: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5 -dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il] etanosulfonamida
Etapa 1: 5-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000328_0002
Una mezcla de 2,4,6-tricloropirimidina (275 mg, 1,5 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (246 mg, 1 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg), trifenilfosfina (16 mg) y Na2CO32 M (1 ml, 2 mmol) en THF (6,7 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 min, se tapó y se calentó a 80 °C durante 3 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente (del 0 al 100 %) de EtOAc en DCM para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. Cl EM (M+H)+ = 271.
Etapa 2: 5-[2-cloro-6-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona y 5-[6-cloro-2-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000328_0003
Una mezcla de 2,4-difluorofenol (25 mg, 0,19 mmol) y 5-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (50 mg, 0,19 mmol) en DMF (0,5 ml) y THF (0,5 ml) se trató con K2CO3 (304 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (ac.) (5 ml), agua (15 ml) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 50 %) en DCM para proporcionar una mezcla sin separar de los compuestos del título regioisoméricos ( 6 6 mg, 96 % combinados) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 364 para ambos regioisómeros.
Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Una solución de etanosulfonamida (80 mg, 0,73 mmol) en DMF (2 ml) se trató con NaH (27 mg, 0,68 mmol, 60 % en peso). Después de 15 min, la mezcla se trató con una solución en DMF (1 ml) de los compuestos del título obtenidos en la etapa 2. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 14 h. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. La CLAR preparativa aisló ambos regioisómeros en forma de los ejemplos 346 y 347. El compuesto del título ( 6 mg, 8 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 Mh z , DMSO-d6) 8 ppm 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 3,11 (c, J = 7,1 Hz, 2 H) 3,54 (s, 3 H) 6,81 (s, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 7,47 (s, 2 H) 7,79 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 11,37 (s a, 1 H). CLEM (M+H)+ = 437.
Ejemplo 347: N-[2-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-4-il]etanosulfonamida
Figure imgf000329_0001
La CLAR preparativa del ejemplo 346, etapa 3 también aisló este regioisómero. El compuesto del título (2 mg, 3 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,06 - 1,13 (m, 3 H) 2,08 - 2,12 (m, 3 H) 3,11 - 3,23 (m, 2 H) 3,54 - 3,57 (m, 3 H) 7,14 - 7,28 (m, 2 H) 7,45 -7,54 (m, 2 H) 8,04 - 8,09 (m, 1 H) 8,52 -8,57 (m, 1 H) 10,92 - 11,26 (m, 1 H), ambos en forma de sólidos de color blanco. Cl EM (M+H)+ = 437.
Ejemplo 348: 4-[3-[[2-(difluorometoxi)fenil]metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000329_0002
Una mezcla de 1-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilbenceno (470 mg, 1,27 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (316 mg, 1,15 mmol), Pd(dppf)Ch (84 mg) y K3PO4 (610 mg, 2,9 mmol) en dioxano (7 ml) y agua (700 ul) se purgó con nitrógeno durante 7 min, se tapó y se calentó a 70 °C durante 2 h y a ta durante 48 h. Después de que la mezcla se diluyera con EtOAc (5 ml) y agua (5 ml), esta se filtró a través de un lecho corto de celite. Después de que el filtrado se separara, la capa acuosa se lavó con EtOAc (25 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (375 mg, 74 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 440.
Etapa 2: 4-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000329_0003
Una solución de 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (370 mg, 0,84 mmol) en AcOH ( 6 ml) se calentó a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (20 ml X 3); las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se s u s p e n d ió en u n a m e z c la 1:1 d e E tO A c y h e x a n o s , se s o m e tió a u ltra s o n id o s d u ra n te 1 m in y s e f iltró . L a to r ta d e f iltro s e re c o g ió p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (210 m g , 78 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r g r is . C L E M (M H )+ = 320.
E ta p a 3: 4 -[3 -[ [2 -(d if lu o ro m e to x i) fe n il]m e to x i] -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i l fu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000330_0001
U n a m e z c la ta p a d a d e 4 -(3 -h id ro x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il) - 6 -m e t i l fu ro [2 ,3 - c ]p ir id in -7 -o n a (25 m g , 0 ,08 m m o l), 1-(b ro m o m e t i l) -2 -(d if lu o ro m e to x i)b e n c e n o (28 m g , 0 ,12 m m o l) y C s 2C O 3 (50 m g , 0 ,15 m m o l) en D M F (900 u l) s e c a le n tó a 80 °C d u ra n te 3 h. L a m e z c la se f i lt ró y la to r ta d e f i l t ro s e la v ó c o n A C N (500 u l), e l f i l t ra d o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (22 m g , 58 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . C L E M (M H )+ = 476.
Ejemplo 349: 6 -m e t i l-4 - (3 -m e t ils u lfo n il-5 - fe n ilm e to x ife n il) fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000330_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 348 , s u s t itu y e n d o b ro m u ro d e b e n c ilo p o r 1 -(b ro m o m e t i l) -2 -(d if lu o ro m e to x i)b e n c e n o e n la e ta p a 2. C L E M (M H )+ = 410.
Ejemplo 350: 4 - [3 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e t i l fu ro [2 ,3 -c ]p ir id in -7 -o n a
Figure imgf000330_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 348 , s u s t itu y e n d o b r o m o m e t i lc ic lo p ro p a n o p o r 1 -(b ro m o m e ti l) -2 -(d if lu o ro m e to x i)b e n c e n o e n la e ta p a 3. C L E M (M H )+ = 374.
Los ejemplos 351-356 e n la ta b la 19 s e p re p a ra ro n d e u n a m a n e ra m u lt ie ta p a s im ila r a la d e l e je m p lo 300 , e ta p a 1 en la q u e o b ie n e l p e n ta n o a to d e e tilo s e c o n v ir t ió e n 4 -c lo ro -2 -m e t i ls u lfo n il- 5 -p ro p ilp ir im id in a o b ie n e l h e x a n o a to d e e t ilo s e c o n v ir t ió e n 5 -b u t i l-4 -c lo ro -2 -m e t i ls u lfo n ilp ir im id in a , c a d a u n a d e la s c u a le s s e h iz o re a c c io n a r d e s p u é s c o n a ) 3 - m e to x i- 1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) p ir id in -2 -o n a (d e s c r ita en e l e je m p lo 146 , e ta p a 3), b ) el c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 98 , e ta p a 1 o c ) 3 - c lo ro -1 -m e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a (d e s c r ita e n e l e je m p lo 134 ) d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 5, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l títu lo .
Tabla 19
Figure imgf000330_0004
Figure imgf000331_0001
L o s ejemplos 357-362 en la ta b la 20 se p re p a ra ro n d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 300 , e ta p a 2, en la q u e c a d a u n o d e lo s e je m p lo s 351 -356 s e tra ta ro n co n E tS O 2N H 2 p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo .
El ejemplo 363 en la ta b la 20 s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 152 , e ta p a 6 , en la q u e e l e je m p lo 305 s e tra tó c o n M e S O 2N H 2 p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t ítu lo .
Tabla 20
Figure imgf000332_0001
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000333_0001
Ejemplo 364: 4 -[2 -(c id o p r o p i lm e to x i) -5 -p ro p a n -2 - i ls u lfo n il fe n i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a E ta p a 1: 5 -b ro m o -7 H -[1 ,2 ,4 ] t r ia z o lo [4 ,3 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000334_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró en t re s e ta p a s a p a r t ir d e 3 -b ro m o -4 - f lu o ro b e n c e n o t io l d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 79 , e ta p a s 1 -3 e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó 2 - y o d o p ro p a n o p o r y o d u ro d e e t ilo en la e ta p a 1 y e l a lc ó x id o d e c ic lo p ro p ilm e ta n o l se s u s titu y ó p o r m e tó x id o s ó d ic o en la e ta p a 3. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,05 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,76 (d d , J 1 = 2 ,4 H z, J 2 = 8 ,4 , 1 H ), 6 ,97 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 3 ,18 (m , 1 H ), 1 ,29 (d , J = 6 ,8 H z , 6 H ), 0 ,86 (m , 1 H ), 0 ,71 (d , J = 6 ,8 H z , 2 H ), 0 ,45 (d , J = 5 ,6 H z , 2 H ). C L E M : (M H ): 333 ,0 ; 335 ,0
E ta p a 2: 4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -p ro p a n -2 - i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000334_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 s e a c o p ló a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 89 , e ta p a 1 d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 89 , e ta p a 2 p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,52 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 7 ,91 (d d , J 1 = 6 ,4 H z, J 2 = 8 ,4 , 1 H ), 7 ,80 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,51 -7 ,57 (m , 2 H ), 7 ,15 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,09 (t, J = 8 ,4 H z, 1 H ), 3 ,89 (s, 2 H ), 3 ,67 (s , 3 H ), 3 ,18 -3 ,25 (m , 1 H ), 1 ,33 (d , J = 6 ,8 H z, 6 H ), 0 ,99 -1 ,02 (m , 1 H ), 0 ,414 (m , 2 H ), 0 ,11 (s , 2 H ). C L E M : (M H ) : 412
Ejemplo 365: 8 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i l- 4 H -p ir id o [4 ,3 -b ] [1 ,4 ]o x a z in -3 ,5 -d io n a
E ta p a 1: 6 - m e t i l-4 H -p ir id o [4 ,3 -b ] [1 ,4 ]o x a z in -3 ,5 -d io n a
Figure imgf000334_0003
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 237 , e ta p a 3 (1 ,6 g, 9 ,01 m m o l, 1 ,00 e q ) en C H 2C h (150 m l) a 0 °C en a tm ó s fe ra d e N 2 s e le a ñ a d ió c lo ru ro d e c lo ro a c e t ilo (0 ,75 m l, 9 m m o l) g o ta a g o ta . D e s p u é s s e a ñ a d ió p ir id in a (2 ,2 m l, 37 m m o l) y la m e z c la s e a g itó d u ra n te 5 h a te m p e ra tu ra a m b ie n te . S e a ñ a d ió K H S O 4 a c u o s o s a tu ra d o (100 m l) y la c a p a a c u o s a se e x tra jo un to ta l d e tre s v e c e s c o n C H 2O 2. L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y d e s p u é s se a ñ a d ió a c e to n a (200 m l) s e g u id a d e c a rb o n a to de c e s io (14 ,6 g, 45 m m o l) d ire c ta m e n te a l f i l t ra d o (250 m l). D e s p u é s , la m e z c la s e c a le n tó a 50 °C d u ra n te 2 h. E l v o lu m e n s e re d u jo y se a ñ a d ió a g u a . E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n 3:1 C H 2C h : is o p ro p a n o l, s e g u id o d e tr itu ra c ió n co n 1 :2 E A /P E d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (400 m g , re n d im ie n to : 24 ,67 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H: (C D C h , 400 M H z ) 8: 8 ,17 ­ 8 ,14 (a , 1H ), 7 ,01 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 6 ,07 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 4 ,69 (s, 1 H ), 3 ,59 (s, 3 H ). C L E M : 181 ,0 (M H )+
E ta p a 2: 8 -b ro m o -6 -m e t i l- 4 H -p ir id o [4 ,3 -b ] [1 ,4 ]o x a z in -3 ,5 -d io n a
Figure imgf000334_0004
A te m p e ra tu ra a m b ie n te , a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (90 m g , 0 ,5 m m o l) en C H 3C N a n h id ro (1 m l) se le a ñ a d ió N B S (89 m g , 0 ,5 m m o l). D e s p u é s de a g ita r a p ro x im a d a m e n te 2 h, s e a ñ a d ió m á s N B S (75 m g , 0 ,4 m m o l) y la re a c c ió n s e c o m p le tó d u ra n te 20 m in . E l t ra ta m ie n to de e x tra c c ió n c o n E A y la c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s íl ic e d ie ro n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (51 m g , 0 ,39 m m o l) c o n un 39 % d e re n d im ie n to .
E ta p a 3: 8 -[2 -( c id o p ro p ilm e to x i) -5 -e t ils u lfo n il fe n il] -6 -m e t i l- 4 H -p ir id o [4 ,3 -b ] [1 ,4 ]o x a z in -3 ,5 -d io n a
Figure imgf000335_0001
E l c o m p u e s to d e l t ítu lo d e la e ta p a 2 se h izo re a c c io n a r co n 2 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 224 , e ta p a 5. L a c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (E A al 40 -100 % e n h e x a n o d u ra n te 8 m in ) d io e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H: (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 p p m 0 ,27 -0 ,33 (m , 2 H ) 0 ,51 -0 ,57 (m , 2 H ) 1,11 (t, J = 7 ,33 H z, 3 H ) 1 ,14 - 1 ,22 (m , 1H , p a rc ia lm e n te o s c u re c id o ) 3 ,22 - 3 ,28 (m , 2 H ) 3,51 (s, 3 H ) 3 ,96 (d, J = 7 ,07 H z, 2 H ) 4 ,54 (s, 2 H ) 7 ,27 (d , J = 8 ,84 H z, 1 H ) 7 ,52 (s, 1 H ) 7 ,67 (d, J = 2 ,02 H z, 1 H ) 7 ,79 -7 ,92 (m , 1 H ) 10 ,10 (s, 1 H ) C L E M : 419 (M H )+
Ejemplo 366: 8 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 -m e t i l- 3 ,4 ,4 a ,8 a - te t ra h id ro -2 H -p ir id o [4 ,3 -b ] [1 ,4 ]o x a z in -5 -o n a
Figure imgf000335_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 365 , e ta p a 3 en T H F a n h id ro se tra tó co n e x c e s o d e L A H 1 M en T H F a te m p e ra tu ra a m b ie n te . D e s p u é s d e a p ro x im a d a m e n te 30 m in , s e a ñ a d ie ro n h ie lo , a g u a , m e ta n o l y H C l 1 M , s e g u id o s d e N a H C O 3 a c u o s o s a tu ra d o y t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A . La c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s íl ic e (E A , s e g u id o d e m e ta n o l al 5 % en E A ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo e n fo rm a d e un v id r io t ra n s p a re n te . R M N 1H: (D M s O -d 6 , 400 M H z ) 8 p p m 0 ,32 (s a, 2 H ) 0 ,54 (s a, 2 H ) 1 ,03 - 1 ,30 (m , 4 H ) 3 ,45 (s a, 3 H ) 3 ,94 (s a, 2 H ) 4 ,09 (s a, 2 H ) 5 ,03 (s a, 1 H ) 7 ,05 (s a, 1 H ) 7 ,22 (s a, 1 H ) 7 ,62 (s a, 1 H ) 7 ,78 (s a, 1 H ). R M N 1H: (D M S O -d 6 /D C l, 400 M H z ) 8 p p m 0 ,29 (s a, 2 H ) 0 ,55 (s a, 2 H ) 1 ,10 (s a, 4 H ) 3 ,25 (s a, 2 H ) 3 ,45 (s a, 2 H ) 3 ,51 (s a, 3 H ) 3 ,93 (s a, 2 H ) 4 ,43 (s a, 2 H ) 7 ,27 (s a, 1 H ) 7 ,69 (s a, 1 H ) 7 ,84 (s a, 2 H ). C L E M : 405 (M H )+
Ejemplo 367: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (7 -m e t i l-8 -o x o im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -5 - i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000335_0003
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 129 , e ta p a 2 (140 m g, 0 ,38 m m o l) e n T H F (20 m l) s e le a ñ a d ió p ir id in a (152 m g , 1 ,90 m m o l). D e s p u é s se a ñ a d ió c lo ru ro d e m e ta n o s u lfo n ilo (48 m g , 0 ,46 m m o l) a la s o lu c ió n a 0 °C . La s o lu c ió n s e d e jó c a le n ta r a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te u n a n o c h e . La m e z c la d e re a c c ió n s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a p a ra p ro d u c ir e l p ro d u c to en b ru to , q u e se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (75 ,26 m g, 44 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,60 (s, 1 H ), 8 ,15 (s, 1 H ), 7 ,50 (d , J = 2 ,8 H z , 1 H ), 7 ,30 (d d , J = 8 ,8 , 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,18 (td , J = 8 ,8 , 5 ,3 H z, 1 H ), 7 ,00 -6 ,88 (m , 2 H ), 6 ,83 (s , 1 H ), 6 ,78 (d , J = 8 ,8 H z, 1), 3 ,60 (s , 3 H ), 3 ,03 (s , 3 H ). C L E M : 447 ,0 (M 1 )+ .
Ejemplo 368: 5 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n i l ] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000336_0001
A u n re c ip ie n te d e m ic ro o n d a s q u e c o n t ie n e 5 - b ro m o -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a (150 m g , 0 ,66 m m o l), 2 -[2 -( c id o p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (290 m g , 0 ,80 m m o l) y N a H c O 3 (1 m l, 2 M ) e n d io x a n o (3 m l) s e le a ñ a d ió P d (d p p f)C h (80 m g , 0 ,10 m m o l) . L a m e z c la s e p u rg ó c o n N 2 d u ra n te 2 m in y s e c e r ró h e rm é t ic a m e n te . L a re a c c ió n s e ir ra d ió e n un m ic ro o n d a s a 100 °C d u ra n te 2 h. S e a ñ a d ió a g u a (20 m l) y la m e z c la s e e x tra jo c o n E tO A c (20 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra (20 m l), s e s e c a ro n c o n N a 2S O 4, s e f i l t ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a (P E : E A = 5 :1 to 1 :1 ) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (55 ,3 m g , 22 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r i l lo c la ro . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 5 8 ,03 (d d , J 1 = 8 ,4 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 2 H ), 7 ,94 (d, J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,56 (s, 1 H ), 7 ,15 (d, J = 8 ,8 H z, 1 H ), 6 ,49 (s, 1 H ), 3 ,96 (d , J = 6 ,4 H z, 2 H ), 3 ,54 (s , 3 H ), 3 ,16 (c , J = 7 ,6 H z, 1 H ), 1 ,33 (t, J = 7 ,6 H z, 1 H ), 1 ,08 (s , 1 H ), 0 ,54 (d , J = 7 ,2 H z , 2 H ), 0 ,54 (d , J = 4 ,4 H z, 2 H ). C L E M : 388 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 369: 5 - [2 - ( 2 ,4 - d if lu o ro fe n o x i) -5 - (e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
E ta p a 1: 2 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o
Figure imgf000336_0002
U n a m e z c la d e 2 -b ro m o -1 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 -(e t i ls u lfo n ilm e t il) b e n c e n o (250 m g , 0 ,64 m m o l), b is (p in a c o la to )d ib o ro (255 m g , 0 ,96 m m o l), K O A c (189 m g , 1 ,92 m m o l) y P d (d p p f)C h (44 m g , 0 ,06 m m o l) e n d io x a n o (5 m l) s e a g itó a 70 °C d u ra n te 18 h e n a tm ó s fe ra d e N 2. L a m e z c la s e c o n c e n tró y e l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (150 m g , 53 ,4 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . C L E M : 439 ,2 (M 1 )+
E ta p a 2: 5 -[2 -( 2 ,4 - d if lu o ro fe n o x i) -5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000336_0003
U n a m e z c la d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (150 m g , 0 ,34 m m o l), e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 129 e ta p a 1 (87 m g , 0 ,38 m m o l) , K 3 P O 4 (217 m g , 1 ,02 m m o l) y P d (d p p f)C h (22 m g , 0 ,03 m m o l) e n d io x a n o (5 m l) y H 2O (1 m l) s e a g itó a 70 °C d u ra n te 18 h e n a tm ó s fe ra d e N 2. L a m e z c la re s u lta n te s e f i lt ró y s e c o n c e n tró . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (70 ,0 m g , 45 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r illo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 5 8 ,83 (s , 1 H ), 8 ,33 (s , 1 H ), 7 ,64 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,57 (d d , J 1 = 8 ,8 H z , J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,53 -7 ,41 (m , 2 H ), 7 ,37 (s, 1 H ), 7 ,20 -7 ,12 (m , 1 H ), 6 ,93 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 4 ,54 (s , 2 H ), 3 ,45 (s, 3 H ), 3 ,09 (c , J = 7 ,6 H z, 2 H ), 1 ,23 (t, J = 7 ,6 H z , 3 H ). C L E M : 460 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 370: 7 - m e t i l -5 - [5 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 - (2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
E ta p a 1: 4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t i l- 2 -[5 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) - 2 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] -1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o
Figure imgf000337_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 369 , e ta p a 1, s u s t itu y e n d o 2 -b ro m o -4 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n c e n o p o r 2 -b ro m o -1 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 -(e t i ls u lfo n ilm e t il) b e n c e n o . C L E M : 395 ,2 (M 1 )+
E ta p a 2: 7 - m e t i l-5 -[5 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000337_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 369 , e ta p a 2, s u s t itu y e n d o 4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l-2 -[5 -(m e t ils u lfo n ilm e t i l) - 2 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] -1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o p o r 2 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,64 (s , 1 H ), 8 ,32 (s , 1 H ), 7 ,64 (d d , J 1 = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 1H ), 7 ,56 (s , 1 H ), 7 ,39 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 7 ,25 (s , 1 H ), 4 ,86 (c , J = 8 ,8 H z, 2 H ), 4 ,53 (s , 2 H ), 3 ,44 (s , 3 H ), 2 ,94 (s, 3 H ). C L E M : 416 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 371: 5 - [5 - (e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 - (2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
E ta p a 1: 2 -[5 -( e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o
Figure imgf000337_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 369 , e ta p a 1, s u s t itu y e n d o 2 -b ro m o -4 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n c e n o p o r 2 -b ro m o -1 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 -(e t i ls u lfo n ilm e t il) b e n c e n o . C L E M : 409 ,2 (M 1 )+
E ta p a 2: 5 -[5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000337_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 369 , e ta p a 2, s u s t itu y e n d o 2 -[5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o p o r 2 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,99 (s , 1 H ), 8 ,47 (s , 1 H ), 7 ,61 (d , J = 8 ,8 H z , 1 H ), 7 ,52 (s , 1 H ), 7 ,35 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 7 ,31 (s , 1 H ), 4 ,82 (c , J = 8 ,4 H z , 2 H ), 4 ,48 (s , 2 H ), 3 ,42 (s , 3 H ), 3 ,04 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 2 ,94 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ). C L E M : 430 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 372: 5 - [2 - ( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il ] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
E ta p a 1: 2 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o
Figure imgf000338_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 369 , e ta p a 1, s u s t itu y e n d o 2 -b ro m o -1 -(2 ,4 -d i f lu o ro fe n o x i) -4 -(m e t i ls u lfo n ilm e t il) b e n c e n o p o r 2 -b ro m o -1 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 -(e t i ls u lfo n ilm e t il) b e n c e n o . C L E M : 442 ,2 (M 18 )+
E ta p a 2: 5 -[2 -( 2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il ] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000338_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 369 , e ta p a 2, s u s t itu y e n d o 2 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(m e t i ls u lfo n ilm e t il) fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o p o r 2 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,59 (s , 1 H ), 8 ,19 (s , 1 H ), 7 ,65 (d , J = 2 ,0 H z, 1H ), 7 ,57 (d d , J 1 = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,52 -7 ,39 (m , 2 H ), 7 ,30 (s , 1 H ), 7 ,18 -7 ,11 (m , 1 H ), 6 ,94 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 4 ,55 (s, 2 H ), 3 ,44 (s , 3 H ), 2 ,96 (s, 3 H ). C L E M : 446 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 373: 5 - [2 - (4 ,4 -d if lu o ro c ic lo h e x il) o x i-5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ir a z in -8 -o n a
E ta p a 1: 2 -(5 -e t i ls u lfo n il- 2 - f lu o ro fe n il) -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o
Figure imgf000338_0003
b ro m o -4 -e t i ls u lfo n il-1 - f lu o ro b e n c e n o (5 ,00 g, 18 ,72 m m o l), A c O K (3 ,88 g, 56 ,16 m m o l, 3 e q u iv .) , p in a c o l é s te r (9 ,51 g, 37 ,44 m m o l, 2 e q u iv .) , P d 2(d b a )3 (17 ,14 g, 18 ,72 m m o l, 1 e q u iv .) y X P h o s (9 ,24 g, 18 ,72 m m o l, 1 e q u iv .) en d io x a n o (300 m l) s e d e s g a s if ic ó y d e s p u é s s e c a le n tó a 60 °C d u ra n te u n a n o c h e e n a tm ó s fe ra d e N 2. L a m e z c la d e re a c c ió n s e v e r t ió en H 2O (300 m l). La m e z c la s e e x tra jo c o n E A (3 x 250 m l). L a s fa s e s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n co n s a lm u e ra s a tu ra d a (300 m l), s e s e c a ro n s o b re M g S O 4 a n h id ro , s e f i l t ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a p a ra d a r un re s id u o q u e s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re ge l d e s í l ic e p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,87 g, 32 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r g r is . R M N 1H: (C D C la , 400 M H z ) 8: 8 ,34 -8 ,31 (m , 1 H ), 8 ,01 -7 ,98 (m , 1 H ), 7 ,22 (d , J = 8 ,8 H z, 1H ), 3 ,14 (c, J = 7 ,6 H z , 2 H ), 1 ,37 (s , 12 H ), 1 ,27 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ).
E ta p a 2: 5 -(5 -e t i ls u lfo n il- 2 - f lu o ro fe n il) -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000338_0004
5 - b ro m o -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a (600 m g , 2 ,63 m m o l, 0 ,83 e q ), e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (1 ,00 g, 3 ,18 m m o l, 1 ,00 e q ), K 3P O 4 (2 ,03 g, 9 ,55 m m o l, 3 ,00 e q ) y P d (d p p f)C h (118 m g , 0 ,16 m m o l, 0 ,05 e q ) en d io x a n o (20 m l) s e d e s g a s if ic ó y d e s p u é s s e c a le n tó a 60 °C d u ra n te u n a n o c h e en a tm ó s fe ra d e N 2. La m e z c la d e re a c c ió n se v e r t ió en a g u a . La m e z c la s e e x tra jo co n E A (3 x 25 m l). La fa s e o rg á n ic a s e la v ó c o n s a lm u e ra (30 m l), s e s e c ó s o b re M g S O 4 a n h id ro , se f i l t ró y s e c o n c e n tró a l v a c ío p a ra d a r un re s id u o q u e s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s ílic e p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (600 m g , re n d im ie n to : 56 ,24 % ). R M N 1 H: (C D C I3 , 400 M H z ) 8 : 8 ,50 (s, 1 H ), 8 ,17 (s , 1 H ), 8 ,12 -8 ,08 (m , 2 H ), 7 ,50 (t, J = 8 , 8 H z , 1 H ), 6 ,90 (s , 1 H ), 3 ,59 (s, 3 H ), 3 ,17 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 0 ,89 -0 ,83 (m , 3 H ).
E ta p a 3: 5 -[2 -(4 ,4 -d if lu o ro c id o h e x il)o x i- 5 -e t ils u lfo n il fe n il] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000339_0001
A u n a s o lu c ió n d e 4 ,4 -d if lu o ro c ic lo h e x a n -1 -o l (162 m g , 1 ,19 m m o l) en T H F (10 m l) se le a ñ a d ió N a H (48 m g, 1 ,19 m m o l, 60 % e n a c e ite m in e ra l) en u n a p o rc ió n a 25 °C e n a tm ó s fe ra d e N 2. La m e z c la se a g itó a 25 °C d u ra n te 30 m in u to s . D e s p u é s s e a ñ a d ió e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (200 m g , 0 ,6 m m o l) y la m e z c la s e a g itó a 25 °C d u ra n te 18 h o ra s . L o s c o n te n id o s d e la re a c c ió n s e v e r t ie ro n en h ie lo -a g u a (v /v = 1 /1 ) (150 m l) y s e a g ita ro n d u ra n te 20 m in u to s . La fa s e a c u o s a s e e x tra jo c o n E A (40 m l x 3). La fa s e o rg á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n s a lm u e ra (20 m l x 2 ), s e s e c ó s o b re N a 2S O 4 a n h id ro , s e f i lt ró y se c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r C L A R p rep . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (57 ,35 m g , 22 % ) en fo rm a de un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,63 (s, 1H ), 8 ,26 (s , 1 H ), 8 ,04 (d d , J1 = 8 , 8 H z , J 2 = 2 ,4 H z 1 H ), 7 ,95 (d , J = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,56 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,31 (s , 1 H ), 4 ,90 -4 ,84 (s a, 1 H ), 3 ,44 (s , 3 H ), 3 ,32 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,85 -1 ,83 (m , 4 H ), 1 ,69 -1 ,61 (m , 4 H ), 1 ,15 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 452 ,2 (M H )+
Ejemplo 374: 5 - (2 -c ic lo p e n t ilo x i- 5 -e t i ls u lfo n il fe n il) -7 -m e t il im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000339_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 373 , s u s t itu y e n d o c ic lo p e n ta n o l p o r 4 ,4 -d if lu o ro c ic lo h e x a n -1 -o l en la e ta p a 3. R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,34 (s, 1H ), 8 ,16 (s , 1H ), 8 ,02 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,91 (s , 1 H ), 7 ,42 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,24 (s , 1 H ), 5 ,04 -5 ,01 (s a, 1 H ), 3 ,43 (s , 3 H ), 3 ,31 (c , J = 6 , 8 H z, 2 H), 1 ,91 -1 ,80 (m , 2 H ), 1 ,62 -1 ,30 (m , 6 H ), 1 ,14 (t, J = 6 , 8 H z, 3 H ). C L E M : 402 ,2 (M H )+
Ejemplo 375: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e t i la m in o ) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000339_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 373 , s u s t itu y e n d o c ic lo p ro p ilm e ta n a m in a p o r 4 ,4 -d if lu o ro c ic lo h e x a n -1 -o l en la e ta p a 3. R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,28 -8 ,24 (m , 2 H ), 7 ,76 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,64 (s , 1 H ), 6 ,98 (d , J = 8 , 8 H z, 1 H ), 6 ,47 -6 ,41 (s a, 1 H ), 3 ,44 (s , 3 H ), 3 ,18 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,06 -3 ,01 (m , 2 H ), 1 ,12 (t, J = 6 , 8 H z , 3 H ), 1 ,06 -0 ,98 (m , 1 H ), 0 ,42 -0 ,37 (m , 2 H ), 0 ,16 -0 ,11 (m , 2 H ). C L E M : 387 ,2 (M H )+
Ejemplo 376: 5 - [2 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 7 -m e t i l im id a z o [1 ,5 -a ]p ira z in -8 -o n a
Figure imgf000340_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 373 , s u s t itu y e n d o 2 ,4 -d if lu o ro fe n o l p o r 4 ,4 -d i f lu o ro c ic lo h e x a n -1 -o l en la e ta p a 3. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,05 (d , J = 2 ,4 H z , 1H ), 8 ,03 (s , 1H ), 7 ,97 (d d , J1 = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,4 H z 1 H), 7 ,16 -7 ,10 (m , 1 H ), 7 ,05 -7 ,00 (m , 1 H ), 6 ,98 -6 ,93 (m , 1 H ), 7 ,97 (d d , J1 = 8 ,8 H z, J 2 = 1 ,2 H z 1 H ), 3 ,55 (s , 3 H ), 3 ,18 (c, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,36 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ). C L E M : 446 ,1 (M H )+
Ejemplo 377: 7 - [2 - (c id o p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -5 -m e t i l fu ro [3 ,2 -c ]p ir id in -4 -o n a
E ta p a 1: 7 -b ro m o -5 -m e t i lfu ro [3 ,2 - c ]p ir id in -4 -o n a
Figure imgf000340_0002
A u n a s u s p e n s ió n d e 7 -b ro m o -5 H - fu ro [3 ,2 -c ]p ir id in -4 -o n a (250 m g , 1 ,17 m m o l) en D M F (5 m l) e n fr ia d a a 0 °C s e le a ñ a d ió H N a (56 m g , 1 ,4 m m o l, 60 % d e d is p e rs ió n en a c e ite m in e ra l) en tre s p o rc io n e s . D e s p u é s de a g ita r a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 45 m in , se a ñ a d ió M e l (87 pl, 1 ,4 m m o l) g o ta a g o ta d u ra n te c in c o m in u to s . L a re a c c ió n s e d e jó c a le n ta r a ta en a g ita c ió n d u ra n te 2 h. D e s p u é s s e e n fr ió a 0 °C s e g u id o d e la a d ic ió n d e N H 4C l ac . sa t. (5 m l) g o ta a g o ta . La m e z c la re s u lta n te se e x tra jo co n E tO A c (3 x 5 m l). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . C L E M : 227 ,9 (M H )+
E ta p a 2: 5 - m e t i l-7 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fu ro [3 ,2 -c ]p ir id in -4 -o n a
Figure imgf000340_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 255 , e ta p a 4, s u s t itu y e n d o 7 -b ro m o -5 -m e t i lfu ro [3 ,2 -c ]p ir id in -4 -o n a p o r N -[4 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 3 -( te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il ]e ta n -1 -s u lfo n a m id a . C L E M : 276 ,1 (M H )+
E ta p a 3: 7 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 5 -m e t i l fu ro [3 ,2 -c ]p ir id in -4 -o n a
Figure imgf000340_0004
E l c o m p u e s to de l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 197, s u s t itu y e n d o 5 -m e t i l-7 -(4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fu ro [3 ,2 -c ]p ir id in -4 -o n a p o r 2 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o y 2 - b ro m o -1 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 4 -m e t i ls u lfo n ilb e n c e n o p o r 4 -b ro m o -2 -m e t i l-6 -( tr if lu o ro m e ti l) is o q u in o lin -1 -o n a . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,05 (s , 1 H ), 7 ,92 (d d , J 1 = 8 ,6 H z, J 2 = 1 ,8 H z, 1 H), 7 ,50 (m , 2 H ), 7 ,07 (m , 2 H ), 3 ,95 (d , J = 6 ,7 H z, 2 H ), 3 ,70 (s , 3 H ), 3,1 (s, 3 H ), 1 ,15 (m , 1 H ), 0 ,57 (m , 2 H ), 0 ,28 (m , 2 H ). C L E M : 374 ,1 (M H )+
Ejemplo 378: 7 - [2 - ( c id o p ro p ilm e to x i) -5 -e t ils u lfo n il fe n il] -5 -m e t i l fu ro [3 ,2 -c ]p ir id in -4 -o n a
Figure imgf000341_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 197 , s u s t itu y e n d o 2 -[2 -( c id o p r o p i lm e to x i) -5 - e t i ls u lfo n ilfe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o p o r 2 -[2 -( d d o p ro p i lm e to x i) -5 - m e t i ls u lfo n i l fe n i l ] - 4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o y 7 -b ro m o -5 -m e t i lfu ro [3 ,2 - c ]p ir id in -4 -o n a p o r 4 -b ro m o -2 -m e t i l-6 -( t r i f lu o ro m e t i l ) is o q u in o l in - l-o n a . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 7 ,88 (m , 4 H ), 7 ,33 (d , J = 9 ,4 H z, 1 H ), 7 ,01 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 4 ,02 (d , J = 6 ,8 H z , 2 H ), 3 ,58 (s , 3 H ), 3 ,28 (m , 2 H ), 1 ,12 (t, J = 7 ,4 H z, 3 H ), 1 ,08 (m , 1H ), 0 ,45 (m , 2 H ), 0 ,24 (m , 2 H ). C L E M : 388 ,1 (M H )+
Ejemplo 379: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (5 -m e t i l-4 -o x o fu ro [3 ,2 - c ]p ir id in -7 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000341_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 197 , s u s t itu y e n d o N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a p o r 2 -[2 -( d d o p ro p i lm e to x i) -5 - m e t i ls u lfo n i l fe m l] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o y 7 -b ro m o -5 -m e t i lfu ro [3 ,2 - c ]p ir id in -4 -o n a p o r 4 -b ro m o -2 -m e t i l-6 -( t r i f lu o ro m e ti l) is o q u in o lin -1 -o n a . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 9 ,83 (s , 1 H ), 7 ,85 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,78 (s , 1H ), 7 ,37 (m , 2 H ), 7 ,24 (d d , J 1 = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,7 H z, 1 H ), 7 ,14 (m , 1H ), 7 ,03 (m , 1H ), 6 ,97 (d , J = 2 ,1 H z, 1 H ), 6 ,93 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 3 ,54 (s , 3 H ), 3 ,12 (c, J = 7 ,3 H z, 2 H ), 1 ,12 (t, J = 7 ,3 H z , 3 H ). C L E M : 461 ,2 (M H )+
Ejemplo 380: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (5 -m e t i l-4 -o x o fu ro [3 ,2 - c ]p ir id in -7 - i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000341_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 197 , s u s t itu y e n d o N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a p o r 2 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o y 7 -b ro m o -5 -m e t i lfu ro [3 ,2 - c ]p ir id in -4 -o n a p o r 4 -b ro m o -2 -m e t i l-6 -( t r i f lu o ro m e ti l) is o q u in o lin -1 -o n a . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 9 ,77 (s , 1 H ), 7 ,85 (d , J = 2 ,1 H z, 1 H ), 7 ,79 (s , 1H ), 7 ,38 (m , 2 H ), 7 ,25 (d d , J 1 = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,8 H z, 1 H ), 7 ,12 (m , 1H ), 7 ,04 (m , 1H ), 6 ,97 (d , J = 2 ,1 H z, 1 H ), 6 ,94 (d , J = 8 ,8 H z , 1 H ), 3 ,54 (s , 3 H ), 3 ,02 (s, 3 H ). C L E M : 447 ,1 (M H )+
Ejemplo 381: 4 - (c ic lo p r o p ilm e to x i) -5 - (1 -m e t il- 6 -o x o p ir id in -3 - il) -1 - (m e t i ls u lfo n ilm e t il) p ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 5 -b ro m o -4 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 2 -m e to x ip ir id in a
A una solución de ciclopropilmetanol (446 mg, 6,18 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (247 mg, 6,18 mmol, 60 % en aceite mineral) en una porción a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 20 °C durante un periodo de 30 min y se agitó a 20 °C durante 10 min. Después se añadió 5-bromo-4-cloro-2-metoxipiridina (550 mg, 2,47 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a 70 °C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de amonio (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 70,6 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8 : 8,11 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,89-3,88 (m, 2 H), 1,39-1,27 (m, 1 H), 0,70 -0,67 (m, 2 H), 0,46 -0,43 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 258,0 (M+1)+; 260,0
Etapa 2: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-ol
Figure imgf000342_0001
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (450 mg, 1,74 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron LiCl (370 mg, 8,72 mmol) y TsOHH2O (1,52 g, 8,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 120 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada ( 2 x 2 0 0 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (380 mg, rendimiento: 88,9 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz) 8 7,49 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 1,36-1,22 (m, 1 H), 0,71 -0,67 (m, 2 H), 0,46 -0,42 (m, 2 H). CLEM: 244,0 (M+1)+; 246,0
Etapa 3: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfanilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000342_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (330 mg, 1,35 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaH (40 mg, 2 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después, se añadió clorometil metil sulfuro (131 mg, 1,35 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con EA (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada ( 20 ml x 2 ), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 3:1) para proporcionar el compuesto del título (205 mg, 50 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz) 8 7,60 (s, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 3,84 (d, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,32-1,25 (m, 1 H), 0,70 -0,67 (m, 2 H), 0,41 -0,39 (m, 2 H).
Etapa 4: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000342_0003
A una solución del compuesto del título de la etapa 3 (150 mg, 0,5 mmol) en DCM (5 ml), se le añadió mCPBA (340 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a 15 °C durante 2,5 horas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (120 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 5:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 72 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,60 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,89 (d, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 0,90-0,86 (m, 1 H), 0,75 - 0,70 (m, 2 H), 0,45 -0,42 (m, 2 H). CLEM: 335,9 (M+1)+; 337
Etapa 5: 4-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000343_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 (50 m g , 0 ,15 m m o l), 1 -m e t i l-5 - (4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a (42 m g , 0 ,18 m m o l), P d (d p p f)C h (11 m g , 14 ,9 u m o l) y K 3P O 4 (63 m g , 0 ,3 m m o l) e n d io x a n o (5 m l) y a g u a ( 5 g o ta s ) s e d e s g a s if ic a ro n y d e s p u é s se c a le n ta ro n a 70 °C en a tm ó s fe ra d e N 2 d u ra n te u n a n o c h e . D e s p u é s , la m e z c la de re a c c ió n s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a (P E :D C M :E A = 3 :0 :1 a 0 :1 :4 ) s e g u id o d e C L A R p re p a ra t iv a p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (17 ,09 m g , 31 ,5 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,50 (d d , J 1 = 9 ,2 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,43 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 6 ,71 (d , J = 9 ,2 H z, 1 H ), 5 ,96 (s, 1 H ), 5 ,16 (s , 2 H ), 3 ,86 (d , J = 6 ,8 H z, 1 H ), 3 ,63 (s, 3 H ), 2 ,99 (s, 3 H ), 1 ,26 ­ 1,21 (m , 1 H ), 0 ,70 -0 ,66 (m , 2 H ), 0 ,36 -0 ,32 (m , 2 H ). C L E M : 365 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 382: 5 - [4 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -1 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -6 -o x o p ir id in -3 - i l ] -1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000343_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 381 , s u s t itu y e n d o 1 ,3 -d im e t i l-5 - (4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a p o r 1 -m e t i l-5 - (4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a en la e ta p a 5. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,35 (s , 1 H ), 7 ,32 (s , 2 H ), 5 ,97 (s , 1 H ), 5 ,16 (s , 2 H ), 3 ,87 (s , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,62 (s , 3 H ), 2 ,99 (s , 3 H ), 2 ,20 (s, 3 H ), 1 ,25 -0 ,24 (m , 1 H ), 0 ,70 -0 ,65 (m , 2 H ), 0 ,36 -0 ,35 (m , 2 H ). C L E M : 379 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 383: 4 - [4 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) -1 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -6 -o x o p ir id in -3 - i l ] -7 - f lu o ro -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000343_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 381 , s u s t itu y e n d o 7 - f lu o ro -2 -m e t i l-4 - (4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a p o r 1 -m e t i l-5 - (4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a e n la e ta p a 5. R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,13 (d d , J 1 = 9 ,2 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,37 (s , 1 H ), 7 ,35 -7 ,32 (m , 1 H ), 7 ,30 -7 ,28 (m , 1 H ), 7 ,03 (s , 1 H ), 5 ,99 (s, 3 H ), 5 ,13 (d , J = 13 ,6 H z, 1 H ), 4 ,91 (d , J = 13 ,6 H z, 1 H ), 3 ,78 (t, J = 6 ,4 H z, 2 H ), 3 ,65 (s, 3 H ), 3 ,04 (s , 3 H ), 1 ,03 -0 ,97 (m , 1 H ), 0 ,48 -0 ,42 (m , 2 H ), 0 ,11 (s, 2 H ). C L E M : 433 ,1 (M 1 )+
Ejemplo 384: 4 - [4 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -1 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -6 -o x o p ir id in -3 - i l ] -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000343_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 381, sustituyendo 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,45 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,79 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,02-0,96 (m, 1 H), 0,46-0,39 (m, 2 H), 0,10 (s, 2 H). CLEM: 415,1 (M+1)+
Ejemplo 385: 5-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000344_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 381, etapas 1 a 4, sustituyendo 2,4-difluorofenol por ciclopropilmetanol en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 Mh z ) 8 7,71 (s, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 2,96 (s, 3 H).
Etapa 2: 5-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000344_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 382, sustituyendo el compuesto del título de la etapa 1 por 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,40 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,21-7,11 (m, 1 H), 7,07-6,93 (m, 2 H), 5,68 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H). CLEM: 437,0 (M+1)+
Ejemplo 386: 4-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000344_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 381, sustituyendo 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona por 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,53 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,19-7,13 (m, 1 H), 7,07-7,00 (m, 1 H), 7,00-6,93 (m, 1 H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H). CLEM: 423,0 (M+1)
Ejemplo 387: 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
El c o m p u e s to d e l t í tu lo se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 384 , s u s t itu y e n d o 5 -b ro m o -4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -1 -(m e t i ls u lfo n ilm e t il) p ir id in -2 -o n a p o r 5 -b ro m o -4 -(c id o p ro p ilm e to x i) -1 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) p ir id in -2 -o n a . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,50 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,72 -7 ,67 (m , 1 H ), 7 ,57 -7 ,52 (m , 1 H ), 7 ,49 (d , J = 9 ,2 H z, 2 H ), 7 ,20 (s , 1 H ), 7 ,08 -7 ,02 (m , 1 H ), 7 ,01 -6 ,94 (m , 1 H ), 6 ,93 -6 ,86 (m , 1 H ), 5 ,74 (s , 1 H ), 5 ,46 (d , J = 14 ,4 H z , 1 H ), 4 ,92 (d , J = 14 ,4 H z , 1 H ), 3 ,68 (s, 3 H ), 3 ,05 (s, 3 H ). C L E M : 473 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 388: 5 - (2 -b u t-2 - in o x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il) - 1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 5 -(2 - f lu o ro -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) - 1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000345_0001
U n a m e z c la d e 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a (2 ,50 g, 10 ,0 m m o l), 2 -b ro m o -1 -f lu o ro -4 -m e t i ls u lfo n ilb e n c e n o (2 ,54 g, 10 ,0 m m o l), C s F (3 ,8 g, 25 ,0 m m o l), P d (d p p f)C h (0 ,73 g, 1 ,0 m m o l) en D M E (50 m l) y M e O H (25 m l) s e a g itó a 80 °C d u ra n te 18 h en a tm ó s fe ra d e N 2. La m e z c la s e c o n c e n tró y e l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 2 :1 ~ 0 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,8 g, 61 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r ro jo . C L E M : 295 ,9 (M H )+
E ta p a 2: 5 -(2 -b u t-2 - in o x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il) - 1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000345_0002
A u n a s o lu c ió n d e b u t-2 - in -1 -o l (191 m g , 2 ,72 m m o l) e n D M F a n h id ra (3 m l) s e le a ñ a d ió N a H (109 m g , 2 ,72 m m o l, 60 % e n a c e ite m in e ra l) a 0 °C . La m e z c la s e a g itó a e s ta te m p e ra tu ra d u ra n te 1 h. E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (200 m g , 0 ,68 m m o l) s e a ñ a d ió y la m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a 0 °C d u ra n te 2 h. D e s p u é s d e e s te t ie m p o , se in a c t iv ó c o n s o lu c ió n sa t. d e N H 4C l (20 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (20 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n c o n s a lm u e ra (40 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n p a ra d a r un p ro d u c to en b ru to q u e s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (56 ,01 m g , 23 ,9 % ) en fo rm a de un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo c la ro . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 7 ,88 (d d , J 1 = 8 , 8 H z, J 2 = 2 ,0 H z , 1 H ), 7 ,81 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,46 (s, 2 H ), 7 ,24 (d , J = 8 , 8 H z , 1 H ), 4 ,79 (d , J = 2 ,0 H z, 2 H ), 3 ,62 (s, 3 H ), 3 ,08 (s , 3 H ), 2 ,22 (s, 3 H ), 1 ,87 (s , 3 H ). C L E M : 346 ,0 (M H )+
Ejemplo 389: 5 - (2 -b u t-2 - in o x i- 5 -e t i ls u lfo n il fe n il) -3 -m e to x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: 5 -(5 -e t i ls u lfo n il- 2 - f lu o ro fe n il) -3 -m e to x i-1 -m e t ilp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000345_0003
A u n a s o lu c ió n d e 5 -b ro m o -3 -m e to x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a (694 m g , 3 ,18 m m o l), 2 -(5 -e t i ls u lfo n il- 2 - f lu o ro fe n il) -4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (1 g, 3 ,18 m m o l) , P d (d p p f)C l2 (233 m g , 318 ,00 u m o l) en d io x a n o (26 m l) y H 2O (2 ,6 m l) s e le a ñ a d ió K 3P O 4 (2 ,02 g, 9 ,54 m m o l, 3 ,00 eq ). La re a c c ió n s e a g itó a 70 °C en a tm ó s fe ra de N 2 d u ra n te 6 h. La m e z c la s e c o n c e n tró y e l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e (E P /A E = 3 /1 a 1 /2 ) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (0 ,9 g, 87 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r p a rd o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,93 (d d , J - i= 7 ,2 H z , J2= 2 , 0 H z , 1 H ), 7 ,88 -7 ,84 (m , 1 H ), 7 ,35 (d d , J -,= 10 ,0 H z , J 2= 8 , 8 H z, 1 H ), 7 ,23 (d , J = 1 ,6 H z , 1 H ), 6 ,83 (s, 1 H ), 3 ,89 (s, 3 H ), 3 ,67 (s, 3 H ), 3 ,16 (c, J = 7 ,6 H z , 2 H ), 1 ,33 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ). C L E M : 325 ,9 (M H )+
E ta p a 2 : 5 -(2 -b u t-2 - in o x i- 5 -e t i ls u lfo n il fe n il) -3 -m e to x i-1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000346_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 388 , e ta p a 2, s u s t itu y e n d o 5 -(5 -e t i ls u lfo n il-2 - f lu o ro fe n il) -3 -m e to x i- 1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a p o r 5 -(2 - f lu o ro -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) -1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,88 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 7 ,80 (s , 1 H ), 7 ,23 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,19 (s , 1 H ), 6 ,97 (s, 1 H ), 4 ,78 (s , 2 H ), 3 ,83 (s, 3 H ), 3 ,70 (s, 3 H ), 3 ,15 (c, J = 7 ,2 H z , 2 H ), 1 ,87 (s, 3 H ), 1 ,32 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 376 ,0 (M H )+
Ejemplo 390: 5 - (5 -e t i ls u lfo n il- 2 -p e n t-2 - in o x ife n il) - 3 -m e to x i-1 -m e t ilp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000346_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 389 , s u s t itu y e n d o p e n t-2 - in -1 -o l p o r b u t-2 -in -1 -o l e n la e ta p a 2. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,86 (d d , J 1 = 8 ,8 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,79 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,23 (d , J = 8 ,8 H z, 1 H ), 7 ,18 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 6 ,94 (d , J = 1 ,6 H z, 1 H ), 4 ,80 (s, 2 H ), 3 ,87 (s , 3 H ), 3 ,67 (s , 3 H ), 3 ,15 (c , J = 7 ,6 H z, 2 H ), 2 ,24 (c, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 1 ,32 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ), 1 ,14 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ). C L E M : 390 ,2 (M H )+
Ejemplo 391: 5 - [2 - (3 -c ic lo p ro p ilp ro p -2 - in o x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 3 -m e to x i-1 -m e t ilp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000346_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 389 , s u s t itu y e n d o 3 -c ic lo p ro p ilp ro p -2 - in -1 -o l p o r b u t-2 - in -1 -o l e n la e ta p a 2. R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 7 ,87 (d , J = 8 ,8 H z , 1 H ), 7 ,79 (s, 1 H ), 7 ,22 -7 ,20 (m , 2 H ), 7 ,00 (s, 1 H ), 4 ,77 (s , 2 H ), 3 ,88 (s, 3 H ), 3 ,70 (s, 3 H ), 3 ,15 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,32 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ), 1 ,31 -1 ,29 (m , 1 H ), 0 ,84 -0 ,81 (m , 2 H ), 0 ,69 -0 ,67 (m , 2 H ). C L E M : 402 ,0 (M H )+
Ejemplo 392: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - [1 -m e t i l-6 -o x o -5 - ( t r i f lu o ro m e t i l) p ir id in -3 - i l ] fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 5 -b ro m o -1 -m e t i l- 3 -( t r i f lu o ro m e t i l)p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000346_0004
A u n a s o lu c ió n d e 5 -b ro m o -3 -( t r i f lu o ro m e t i l)p ir id in -2 -o l (6 g, 25 m m o l) en a g ita c ió n a ta e n T H F (5 m l) se le a ñ a d ió N aH (1 ,5 g, 37 m m o l, 60 % en a c e ite m in e ra l) . D e s p u é s d e a g ita r d u ra n te 30 m in , s e a ñ a d ió y o d u ro d e m e tilo (7 ,1 g, 50 m m o l). D e s p u é s de a g ita r a ta d u ra n te 3 h, la m e z c la d e re a c c ió n s e tra tó co n a g u a (100 m l) y se e x tra jo co n E tO A c (100 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n co n s a lm u e ra (100 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f ilt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (6 g, 97 % ) en fo rm a d e un s ó lid o de c o lo r c a s ta ñ o . E l s ó lid o s e u s ó m á s a d e la n te s in m á s p u r if ic a c ió n . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,79 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 7 ,65 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 3 ,60 (s , 3 H ). C L E M (M H )+ = 256.
E ta p a 2: 1 -m e t il-5 -(3 ,3 ,4 ,4 - te t ra m e t i lb o ro la n -1 - i l) - 3 -( t r i f lu o ro m e t i l) p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000347_0001
U n a s u s p e n s ió n de l c o m p u e s to 5 - b ro m o -1 -m e t i l- 3 -( t r i f lu o ro m e t i l)p ir id in -2 -o n a (3 g, 11 ,8 m m o l), 4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e ti l-2 -( te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) -1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o (3 ,6 g, 14,1 m m o l), K O A c (3 g, 30 ,6 m m o l) y P d (d p p f)2C h (200 m g ) en d io x a n o (50 m l) s e a g itó a 90 °C d u ra n te 4 h. D e s p u é s de q u e la m e z c la de re a c c ió n s e c o n c e n tra ra a l v a c ío , e l re s id u o re s u lta n te s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 3 :1 ~ 1 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,2 g, 34 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r ro jo . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 8 ,02 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,94 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 3 ,60 (s, 3 H ), 1 ,32 (s , 12 H ). C L E M (M H )+ = 304.
E ta p a 3: 5 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] - 1 -m e t i l-3 -( t r i f lu o ro m e t i l)p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000347_0002
U n a m e z c la d e 1 -m e t i l-5 -(3 ,3 ,4 ,4 - te t ra m e t i lb o ro la n -1 - i l) - 3 -( t r i f lu o ro m e t i l) p ir id in -2 -o n a
(100 m g , 0 ,33 m m o l), 1 -(2 -b ro m o -4 -e t i ls u lfo n il fe n o x i) -2 ,4 -d if lu o ro b e n c e n o (100 m g , 0 ,27 m m o l), P d (d p p f)C h (24 m g ) y K 3P O 4 (107 m g , 0 ,80 m m o l) en d io x a n o (4 m l) y a g u a (1 m l) s e p u rg ó c o n n itró g e n o , s e ta p ó y s e c a le n tó a 90 °C d u ra n te 4 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i lt ra ra a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite , e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p ., p ro p o rc io n ó e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (43 m g , 34 % ) en fo rm a de un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) □ p p m 8 ,11 (s , 1 H ) 7 ,88 (s , 2 H ) 7 ,80 (m , 1 H ), 7 ,23 - 7 ,10 (m , 1 H ) 7 ,09 - 6 ,91 (m , 2 H ) 6 ,91 - 6 ,78 (m , 1 H ) 6 ,25 (s, 1 H ) 3 ,70 (s, 3 H ) 3 ,15 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ) 1 ,31 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ). C L E M (M H )+ = 474.
Ejemplo 393: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -p ro p a n -2 - i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e to x i-2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000347_0003
S e h iz o re a c c io n a r b ro m o -6 -m e to x i- 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a (p re p a ra d a p re v ia m e n te en e l d o c u m e n to W O 2013 /142390 ) co n 4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t i l- 2 -( te t ra m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 248 , e ta p a 2, p a ra d a r 6 -m e to x i- 2 -m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) is o q u in o lin -1 -o n a , q u e s e h iz o re a c c io n a r d e s p u é s c o n e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 364 , e ta p a 1, d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 364 , e ta p a 2, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l tí tu lo . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 8 ,45 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 7 ,91 (d d , J1 = 2 ,0 H z , J 2 = 8 ,8 , 1 H ), 7 ,06 -7 ,27 (m , 3 H ), 6 ,53 (d , J = 2 ,8 H z , 1 H ), 3 ,89 (m , 2 H ), 3 ,78 (s, 3 H ), 3 ,65 (s, 3 H ), 3 ,22 (m , 1 H ), 1 ,33 (d , J = 6 ,4 H z , 6 H ), 1 ,03 (c , J = 6 ,8 H z, 1 H ), 0 ,45 (m , 2 H ), 0 ,14 (s, 2 H ). C L E M : 442 ,0 (M H )
Ejemplo 394: 5 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -p ro p a n -2 - i ls u lfo n il fe n il ] - 1 ,3 -d im e t ilp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000348_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 364 , e ta p a 1 s e h iz o re a c c io n a r c o n 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t il-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 364 , e ta p a 2, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,75 -7 ,79 (m , 2 H ), 7 ,59 (s, 1 H ), 7 ,03 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 3 ,96 (d , J = 6 ,8 H z, 2 H ), 3 ,67 (s , 3 H ), 3 ,15 -3 ,25 (m , 1 H ), 2 ,24 (s, 3 H ), 1 ,31 (d , J = 7 ,2 H z, 6 H ), 1 ,27 (d , J = 7 ,2 H z , 1 H ), 0 ,66 -0 ,70 (m , 2 H ), 0 ,38 (c, J = 5 ,2 H z, 2 H ). C L E M : 376 ,0 (M H )
Ejemplo 395: N -[3 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) -5 - fe n ilm e to x ife n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: N -(3 -b ro m o -5 - fe n ilm e to x ife n il) e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000348_0002
S e a ñ a d ió c lo ru ro d e e t ils u lfo n ilo (113 ul, 1 ,2 m m o l) g o ta a g o ta a u n a s o lu c ió n en a g ita c ió n d e 3 -b ro m o -5 -fe n ilm e to x ia n il in a (284 m g , 1 ,0 m m o l) y p ir id in a (247 ul, 3,1 m m o l) en D C M (5 m l) a 0 °C , en a tm ó s fe ra d e n itró g e n o . D e s p u é s d e q u e la m e z c la se d e ja ra c a le n ta r a ta y en a g ita c ió n d u ra n te 14 h, e s ta s e tra tó c o n H C l 1 N (1 m l) y se e x tra jo co n D C M (3 X 5 m l); lo s e x tra c to s o rg á n ic o s c o m b in a d o s se la v a ro n co n s o lu c ió n s a tu ra d a de b ic a rb o n a to (a c .), s e s e c a ro n s o b re s u lfa to s ó d ic o , s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a l v a c ío . E l s ó lid o e n b ru to s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l de s í l ic e u s a n d o un g ra d ie n te d e E tO A c (d e l 5 a l 95 % ) en h e x a n o s p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (345 m g , 94 % ) e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r á m b a r, q u e s o lid if ic ó d e s p u é s d e un p e r io d o d e re p o s o . C L E M (M H )+ = 371.
E ta p a 2: N -[3 -(1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) -5 - fe n ilm e to x ife n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000348_0003
U n a m e z c la d e N -(3 -b ro m o -5 - fe n ilm e to x ife n il) e ta n o s u lfo n a m id a (60 m g , 0 ,16 m m o l), 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t il-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a (40 m g , 0 ,16 m m o l), P d (d p p f)C h (12 m g ) a n d K 3P O 4 ( 88 m g , 0 ,40 m m o l) en d io x a n o (1 ,5 m l) y a g u a (150 u l) s e p u rg ó c o n n itró g e n o , s e ta p ó y s e c a le n tó a 75 °C d u ra n te 2 h. D e s p u é s d e q u e la m e z c la s e f i l t ra ra a t ra v é s d e un le c h o c o r to d e c e lite , e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s ílic e u s a n d o un g ra d ie n te d e M e O H (d e l 0 a l 10 % ) e n D C M p a ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to d e l t í tu lo (69 m g , 94 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1 H (400 M H z , D M s O - d 6 ) 8 p p m 1 ,15 - 1 , 24 (m , 3 H ) 2 ,04 - 2 ,13 (m , 3 H ) 3 ,04 - 3 ,17 (m , 2 H ) 3 ,48 - 3 ,54 (m , 3 H ) 5 ,08 - 5 ,17 (m , 2 H ) 6 ,74 - 6 ,80 (m , 1 H ) 6 ,90 -6 ,98 (m , 2 H ) 7 ,33 - 7 ,49 (m , 5 H ) 7 ,59 - 7 ,63 (m , 1 H ) 7 ,90 - 7 ,95 (m , 1 H ) 9 ,57 - 10 ,01 (s . a ., 1 H ). C L E M (M H )+ = 413.
Los ejemplos 396-482 en la ta b la 21 s e p re p a ra ro n u s a n d o c o n d ic io n e s d e S u z u k i p a ra u n ir un g ru p o a r ilo s u s titu id o d e m a n e ra a p ro p ia d a a u n a p ir id in o n a s u s titu id a d e m a n e ra a d e c u a d a . La m a n ip u la c ió n q u ím ic a p o s te r io r a la re a c c ió n d e S u z u k i ta m b ié n s e lle v ó a c a b o s e g ú n s e n e c e s itó p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l títu lo .
Tabla 21
Figure imgf000349_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000350_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000351_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000352_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000353_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000354_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000355_0001
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000356_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000357_0001
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000358_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000359_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000360_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000361_0001
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000362_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000363_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000364_0002
Ejemplo 483: 1 - c id o b u t i l- 5 - [2 - (c id o p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -3 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
E ta p a 1: c lo ru ro d e 1 -c ic lo b u t i l-3 -m e t i lp ir id in -1 - io
Figure imgf000364_0001
S e a ñ a d ió c ic lo b u t i la m in a (2 ,3 g, 32 m m o l) a c lo ru ro d e 1 - (2 ,4 -d in it ro fe n il) -3 -m e t i lp ir id in io (J. O rg . C h e m . 1997 , 62 , 729 -33 ) (8 ,0 g, 31 m m o l) e n n -b u ta n o l (120 m l) a 20 °C y la s o lu c ió n d e c o lo r ro jo o s c u ro s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te u n a n o c h e . La c o n c e n tra c ió n a l v a c ío d e jó un re s id u o q u e s e tra tó c o n a g u a (20 m l) y el p re c ip ita d o s e e lim in ó p o r f i lt ra c ió n y la o p e ra c ió n s e re p it ió d o s v e c e s . L a fa s e a c u o s a c o m b in a d a s e b a s if ic ó c o n a m o n ia c o c o n c e n tra d o (2 m l) y s e la v ó d o s v e c e s c o n E tO A c . S e e v a p o ró e l a g u a p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (3 ,2 g, 70 % ) e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r p a rd o . C L E M : 148 M+
E ta p a 2: 1 -c ic lo b u t i l-3 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
U n a s o lu c ió n e n a g ita c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo a p a r t ir d e la e ta p a 2 (2 ,8 g, 18 ,9 m m o l) e n a g u a (30 m l) s e e n fr ió a 5 °C y s e a ñ a d ió K ¡F e (C N )6 e n a g u a (30 m l) g o ta a g o ta d u ra n te 1 h. D e s p u é s s e a ñ a d ie ro n K O H (16 ,7 g, 298 ,6 m m o l) e n a g u a (5 m l) y to lu e n o (30 m l) y la m e z c la s e c a le n tó a 40 °C d u ra n te 30 m in . L a c a p a o rg á n ic a s e s e p a ró y la c a p a a c u o s a s e e x tra jo c o n D C M . L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n a g u a y s a lm u e ra y s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i l t ra ro n y s e c o n c e n tra ro n . L a c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (D C M ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,9 g, 62 % ) e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r a m a r il lo . C L E M : 164 (M H )+
E ta p a 3: 5 - b ro m o -1 -c ic lo b u t i l- 3 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000365_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (1 ,5 g, 9 ,2 m m o l) e n á c id o a c é t ic o (30 m l) s e a g itó a ta d u ra n te 10 m in . D e s p u é s s e a ñ a d ió b ro m o (1 ,51 g , 9 ,5 m m o l) le n ta m e n te y, d e s p u é s d e a p ro x im a d a m e n te 2 h, la m e z c la s e d i lu y ó c o n a g u a y s e e x tra jo c o n D C M . L a s o lu c ió n o rg á n ic a s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e ra y s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e filtró , s e c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (D C M ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (2 ,0 g, 82 % ) e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r a m a r il lo . C L E M : 242 , 244 (M H )+
E ta p a 4: 1 -c ic lo b u t i l-5 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t ils u lfo n il fe n il] -3 -m e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000365_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 (27 m g , 0 ,11 m m o l), e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 1 (46 m g, 0 ,13 m m o l), K 2C O 3 (46 m g , 0 ,33 m m o l) y P d (d p p f)2C h (8 m g , 0 ,011 m m o l) e n D M F (2 m l) s e p u rg ó c o n N 2 y s e c a le n tó p o r m ic ro o n d a s a 100 °C . D e s p u é s d e 2 h, la m e z c la s e c o n c e n tró a l v a c ío y s e a ñ a d ió D C M , q u e s e la v ó c o n a g u a y s a lm u e ra y s e s e c ó s o b re N a 2S O 4. L a p u r if ic a c ió n p o r C C F p re p a ra t iv a d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (25 m g , 58 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ): 5 7 ,85 -7 ,81 (m , 2 H ), 7 ,79 (d , J = 1 ,6 H z , 1 H ), 7 ,47 (s, 1H ), 7 ,02 (d, J = 8 ,4 H z , 1 H ), 5 ,27 -5 ,23 (m , 1H ), 3 ,94 (d, J = 8 ,0 H z, 2 H ), 3 ,07 (s, 3 H ), 2 ,57 -2 ,50 (m , 2 H ), 2 ,32 -2 ,24 (m , 2 H ), 2 ,21 (s , 3 H ), 1 ,93 -1 ,84 (m , 2 H ), 1 ,31 -1 ,25 (m , 1H ), 0 ,70 -0 ,65 (m , 2 H ), 0 ,40 -0 ,36 (m , 2 H ). C L E M : 388 (M H )+
Ejemplo 484: N - [3 - (1 - c ic lo b u t il- 5 -m e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) -4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000365_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 483 , e ta p a 3 (27 m g , 0 ,11 m m o l), N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a (55 m g , 0 ,13 m m o l), K 2C O 3 (46 m g, 0 ,33 m m o l) y P d (d p p f)2C h (8 m g , 0 ,011 m m o l) e n D M F (2 m l) s e h ic ie ro n re a c c io n a r y s e p u r if ic a ro n d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 483 , e ta p a 4, p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (16 m g , 32 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ): 5 7 ,65 (s, 1H ), 7 ,42 (s, 1H ), 7 ,26 -7 ,27 (m , 1H ), 7 ,13 (d d , J = 8 ,8 , 2 ,8 H z, 1H ), 6 ,97 -6 ,89 (m , 2 H ), 6 ,83 (d , J = 9 ,2 H z, 2 H ), 6 ,54 (s , 1H ), 5 ,09 -5 ,18 (m , 1H ), 3 ,04 (s , 3 H ), 2 ,53 -2 ,46 (m , 2 H ), 2 ,23 -2 ,18 (m , 2 H ), 2 ,16 (s, 3H ), 1 ,87 -1 ,81 (m , 2 H ).
C L E M : 461 (M H )+
Ejemplo 485 : 1 -b e n c il- 5 - [2 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -3 -m e t ilp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000366_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 483, etapas 1-4 excepto porque se sustituyó bencilamina por ciclobutilamina en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49­ 7,51 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 4H), 7,29-7,32 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,89-3,94 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,13-1,18 (m, 1H), 0,58-0,62 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H). CLEM: 424 (M+H)+
Ejemplo 486: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-ona
Etapa 1: 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Figure imgf000366_0002
Una mezcla de 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofurano (1,0 g, 4,72 mmol), CH3SO2Na (730 mg, 7,08 mmol), L-prolina (110 mg, 0,94 mmol), K2CO3 (120 mg, 0,94 mmol) y Cul (89 mg, 0,47 mmol) en DMSO (10 ml) se irradió a 140 °C durante 2 h con microondas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 2/1) para dar el compuesto del título (500 mg, 50 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,71-7,70 (m, 2 H), 6,86-6,82 (m, 1 H), 5,08-5,03 (m, 1 H), 3,41-3,35 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,89-2,83 (m, 1 H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
Etapa 2: 7-bromo-2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Figure imgf000366_0003
A una mezcla del compuesto del título de la etapa 1 (300 mg, 1,42 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Fe (159 mg, 2,84 mmol) y Br2 (454 mg, 2,84 mmol) en una porción en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se lavó con Na2SO3 acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 3/1) para dar el compuesto del título (300 mg, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,20-5,14 (m, 1 H), 3,53-3,47 (m, 1 H), 3,01-2,95 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). CLEM: 291,0 (M+1)+; 293,0.
Etapa 3: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-ona
Figure imgf000366_0004
Una solución del compuesto del título en la etapa 2 (300 mg, 1,03 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (309 mg, 1,24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (76 mg, 0,103 mmol), Na2cO 3 (328 mg, 3,09 mmol) en dioxano ( 8 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 80 °C en atmósfera de N2 durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 1/2) para dar el compuesto del título (60,0 mg, 18 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 m Hz ) 8 8,02 (s , 1 H ), 7 ,76 (s , 1 H ), 7 ,74 (s , 1 H ), 7 ,66 (s , 1 H ), 5 ,15 -5 ,13 (m , 1 H ), 3 ,51 (s , 3 H ), 3 ,49 -3 ,42 (m , 1 H ), 3 ,19 (s , 3 H ), 2 ,94 -2 ,88 (m , 1 H ), 2 ,07 (s, 3 H ), 1 ,44 (d , J = 5 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 334 ,1 (M 1)+ .
Ejemplo 487: 4 - [5 - ( e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 - (2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 3 - b ro m o -4 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n z o a to d e m e tilo
Figure imgf000367_0001
A u n a s o lu c ió n d e 3 -b ro m o -4 - f lu o ro b e n z o a to d e m e tilo (100 m g , 0 ,43 m m o l) e n D M F se le a ñ a d ió 2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e ta n o l (52 m g , 0 ,52 m m o l) , K 2C O 3 (119 m g , 0 ,86 m m o l) y la m e z c la s e a g itó a 60 °C d u ra n te 2 h. La m e z c la s e e n fr ió y se a ñ a d ió a g u a (50 m l). L a c a p a a c u o s a s e e x tra jo c o n E tO A c (30 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n a g u a (30 m l x 3 ) y s a lm u e ra (30 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4 a n h id ro , se f iltra ro n , s e c o n c e n tra ro n y se p u r if ic a ro n p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 20 :1 ) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to 3 (95 m g , 88 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 8 ,29 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 8 ,00 (d d , J 1 = 8 ,4 H z , J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 6 ,93 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 4 ,48 (c , J = 8 ,0 H z, 2 H ), 3 ,92 (s, 3 H ). C L E M : 313 ,0 (M 1 )+
E ta p a 2: [3 -b ro m o -4 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ]m e ta n o l
Figure imgf000367_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (2 ,00 g, 5 ,85 m m o l) e n T H F (20 ,0 m l) s e le a ñ a d ió L iA 1H 4 (0 ,18 g, 4 ,68 m m o l) en v a r ia s p o rc io n e s a -40 °C . L a m e z c la s e m a n tu v o a -40 °C y s e a g itó d u ra n te 45 m in . La re a c c ió n se in te r ru m p ió c o n a g u a (0 ,2 m l), N a O H a c u o s o a l 15 % (0 ,2 m l) y m á s a g u a (0 ,6 m l). L a m e z c la s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 15 m in . D e s p u é s se s e c ó s o b re N a 2S O 4 y s e f iltró . El f i l t ra d o s e c o n c e n tró y e l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í lic e (P E :E A = 5 :1 ~ 3 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (1 ,62 g, 89 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 7 ,55 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,31 -7 ,28 (m , 1 H ), 7 ,19 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 4 ,83 (c, J = 8 ,8 H z, 2 H ), 4 ,44 (s, 2 H ).
E ta p a 3: 2 -b ro m o -4 -(c lo ro m e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) b e n c e n o
Figure imgf000367_0003
U n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (300 m g , 1 ,05 m m o l) en D C M (10 m l) s e e n fr ió a 0 °C y s e tra tó c o n tr ie t i la m in a (91 m g , 1 ,15 m m o l) y c lo ru ro d e m e ta n o s u lfo n ilo (142 m g , 1 ,25 m m o l). L a m e z c la d e re a c c ió n se c a le n tó a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e a g itó d u ra n te u n a n o c h e . D e s p u é s se d ilu y ó c o n D C M (10 m l) y se la v ó c o n á c id o c lo rh íd r ic o 1 M (10 m l) y N a H C O 3 sa t. (10 m l). La fa s e o rg á n ic a se s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ró y s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o e n b ru to s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (260 m g , 82 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,63 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H), 7 ,32 (d d , J 1 = 8 ,4 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 6 ,92 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 4 ,53 (s, 2 H ), 4 ,42 (c, J = 8 ,0 H z, 2 H )
E ta p a 4 : 2 - b ro m o -4 -(e t i ls u lfa n ilm e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n c e n o
Figure imgf000367_0004
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (2 ,00 g, 6 ,59 m m o l) e n D C M (200 m l) s e le a ñ a d ió T E A (1 g, 9 ,89 m m o l), N a l (898 m g , 5 ,99 m m o l) y E tS H (613 m g , 9 ,89 m m o l). La m e z c la se a g itó a 30 °C d u ra n te 4 h. La re a c c ió n s e v e r t ió en a g u a (10 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (10 m l x 3). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra (30 m l), se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4 a n h id ro y se f iltra ro n . L o s d is o lv e n te s se re t ira ro n a p re s ió n re d u c id a y e l re s id u o se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í lic e (P E :E A = 1 :0 ~ 3 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (2 ,1 g, 96 ,8 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,55 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,24 (d d , J 1 = 8 ,4 H z, J 2 = 2 ,0 H z, 1 H ), 6 ,89 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 4 ,42 (c , J = 8 ,0 H z, 2 H ), 3 ,66 (s , 2 H ), 2 ,47 -2 ,41 (m , 2 H ), 1 ,26 -1 ,22 (m , 3 H ).
E ta p a 5: 2 - b ro m o -4 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n c e n o
Figure imgf000368_0001
A u n a s o lu c ió n de l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 (2 ,10 g, 6 ,38 m m o l) en D C M (210 m l) s e le a ñ a d ió M C P B A (4 ,41 g, 25 ,53 m m o l) en v a r ia s p o rc io n e s . L a m e z c la s e a g itó a 25 °C d u ra n te 12 h. La re a c c ió n s e v e r t ió e n N a 2S O 3 ac. sa t. (100 m l) y s e e x tra jo c o n D C M (80 m l x 3 ). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la v a ro n co n N a H C O 3 sa t. (100 m l x 2 ) y s a lm u e ra (100 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2 S O 4 a n h id ro , s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a . El re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 1 :0 ~ 2 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (2 ,10 g, 91 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,64 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,37 (d d , J 1 = 8 ,4 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 6 ,95 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 4 ,43 (c, J = 8 ,0 H z , 2 H ), 4 ,15 (s, 2 H ), 2 ,91 (c, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 1 ,39 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H).
E ta p a 6: 4 -[5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 -(2 ,2 ,2 - tr i f lu o ro e to x i) fe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000368_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 5 (200 m g , 0 ,58 m m o l), 2 - m e t i l - 4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -i l) is o q u in o lin -1 -o n a (197 m g , 0 ,69 m m o l), P d (P P h 3)4 (67 m g , 58 ,0 u m o l) y N a 2C O 3 (184 m g , 1 ,74 m m o l) en d io x a n o (6 m l) y a g u a (6 g o ta s ) s e d e s g a s if ic ó y d e s p u é s s e c a le n tó a 70 °C d u ra n te 18 h o ra s en a tm ó s fe ra d e N 2. La m e z c la d e re a c c ió n se c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a y e l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a (P E :E A = 5 :1 -1 :1 ) s e g u id o d e p u r if ic a c ió n p o r C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (164 ,44 m g , 67 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o de c o lo r b la n q u e c in o . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 8 ,52 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,58 -7 ,48 (m , 3 H ), 7 ,40 (d , J = 2 ,4 H z , 1 H ), 7 ,22 (d , J = 8 ,0 , 1 H ), 7 ,07 (t, J = 8 ,0 , 2 H ), 4 ,30 (c , J = 8 ,0 H z , 2 H ), 4 ,23 (s , 2 H ), 3 ,67 (s, 3 H ), 2 ,98 (c, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 1 ,43 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ). C L E M : 440 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 488: 2 - m e t i l-4 - [5 - (m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 - (2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 2 -b ro m o -4 -(m e t i ls u lfa n ilm e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n c e n o
Figure imgf000368_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 487 , e ta p a 4 , s u s t itu y e n d o m e ta n o t io l p o r e ta n o tio l. R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,56 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,25 (d d , J 1 = 8 ,4 H z, J 2 = 2 ,0 H z , 1 H ), 6 ,93 -6 ,90 (m , 1 H ), 4 ,44 -4 ,35 (m , 2 H ), 3 ,63 (s, 2 H ), 2 ,02 (s , 3 H ).
E ta p a 2: 2 -b ro m o -4 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n c e n o
Figure imgf000368_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 487 , e ta p a 5, s u s t itu y e n d o 2 -b ro m o -4 -(m e t i ls u lfa n ilm e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n c e n o p o r 2 -b ro m o -4 -(e t i ls u lfa n ilm e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n c e n o . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 8 7 ,65 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,38 (d d , J 1 = 8 ,4 H z, J 2 = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,12 -7 ,06 (m , 1 H ), 4 ,43 (c , J = 8 ,0 H z, 2 H ), 4 ,19 (s , 2 H ), 2 ,82 (s, 3 H ).
E ta p a 3: 2 - m e t i l -4 -[5 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000369_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 487 , e ta p a 6, s u s t itu y e n d o 2 -b ro m o -4 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n c e n o p o r 2 -b ro m o -4 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) -1 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i)b e n c e n o . R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 5 8 ,52 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,60 -7 ,49 (m , 3 H ), 7 ,41 (d , J = 2 ,0 H z, 1 H ), 7 ,22 (d, J = 8 ,0 , 1 H ), 7 ,08 -7 ,06 (m , 2 H ), 4 ,33 -4 ,27 (m , 4 H ), 3 ,67 (s , 3 H ), 2 ,87 (s , 3 H ). C L E M : 426 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 489 : 1 ,3 -d im e t i l-5 - (7 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in -5 - i l)p ir id in -2 -o n a
Figure imgf000369_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 486 , s u s t itu y e n d o 6 -b ro m o -2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in a p o r 5 -b ro m o -2 -m e t i l- 2 ,3 -d ih id ro -1 -b e n z o fu ra n o e n la e ta p a 1. R M N 1H (C D C l3 , 400 M H z ) 5 7 ,51 (m , 2 H ), 7 ,44 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 7 ,42 (d , J = 2 ,4 H z , 1 H ), 4 ,38 (m , 4 H ), 3 ,68 (s , 3 H ), 3 ,08 (s , 3 H ), 2 ,24 (s , 3 H ). C L E M : 336 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 490: N - [2 -e t i l-8 - (2 -m e t il- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) -3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -6 - i l]m e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -2 - i lm e ta n o l
Figure imgf000369_0003
U n a m e z c la d e á c id o 4 -o x o c ro m e n -2 -c a rb o x í l ic o (20 ,0 g, 105 m m o l) y P d /C (3 ,0 g, p /p = 10 % ) e n A c O H (200 m l) s e p u s o e n un a p a ra to d e h id ro g e n a c ió n P a rr e n a tm ó s fe ra d e H 2 (344 ,73 k P a ) y s e a g itó d u ra n te 25 h a ta . D e s p u é s s e f i l t ró y s e c o n c e n tró . El re s id u o s e s u s p e n d ió e n a g u a (300 m l), s e a g itó d u ra n te 10 m in , s e f i lt ró y s e s e c ó p a ra d a r á c id o 3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -2 -c a rb o x í l ic o (13 ,5 g, 72 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . S e a ñ a d ió B H 3 (57 m l, 114 m m o l, 2 ,0 M e n T H F ) le n ta m e n te a u n a s o lu c ió n d e e s te á c id o c a rb o x í l ic o e n T H F (120 m l) a 0 °C . L a m e z c la d e re a c c ió n s e c a le n tó d e s p u é s a ta y s e a g itó d u ra n te 5 h a e s ta te m p e ra tu ra . S e a ñ a d ió T H F /H 2O (30 m l, 1 :1 ) g o ta a g o ta m ie n tra s s e m a n te n ía la te m p e ra tu ra e n tre 0 -5 °C y s e a g itó d u ra n te 20 m in . S e a ñ a d ió K 2C O 3 (26 ,0 g, 189 m m o l) y la re a c c ió n s e a g itó v ig o r o s a m e n te d u ra n te 30 m in . L a c a p a d e T H F s e s e p a ró y s e c o n c e n tró p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (11 ,0 g , 89 % ) e n fo rm a d e u n a c e ite d e c o lo r p a rd o . R M N 1H (400 M H z , C D C h ) : 5 7 ,10 -7 ,03 (m , 2 H ), 6 ,86 -6 ,81 (m , 2 H ), 4 ,14 -4 ,08 (m , 1H ), 3 ,85 -3 ,68 (m , 2 H ), 2 ,92 -2 ,84 (m , 1H ), 2 ,80 -2 ,73 (m , 1H ), 1 ,98 -1 ,92 (m , 1 H ), 1 ,90 -1 ,79 (m , 1H ). C L E M : 165 (M 1)+
E ta p a 2: t r i f lu o ro m e ta n o s u lfo n a to d e 3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -2 - i lm e t i lo
Figure imgf000369_0004
S e a ñ a d ió a n h íd r id o t r i f lu o ro m e ta n o s u lfó n ic o (19 ,6 g, 69 ,5 m m o l) en D C M (15 m l) a u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (9 ,50 g, 57 ,9 m m o l) e n D C M (100 m l) y p ir id in a (11 ,0 g , 139 m m o l), e n fr ia d a a -5 °C . D e s p u é s , la re a c c ió n s e a g itó a 0 °C d u ra n te 1 h. S e a ñ a d ió a g u a (150 m l) y la re a c c ió n s e e x tra jo c o n D C M (150 m l). L a c a p a o rg á n ic a s e la v ó c o n H C l 1 M (180 m l), a g u a (100 m l) y s o lu c ió n a c u o s a d e N a H C O 3 (100 m l). L a fa s e o rg á n ic a s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f i l t ró y s e c o n c e n tró p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (13 ,5 g , 79 % ) e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r p a rd o c la ro . R M N 1H (400 M H z , C D C h ): 5 7 ,12 -7 ,04 (m , 2 H ), 6 ,90 -6 ,83 (m , 2 H ), 4 ,66 -4 ,61 (m , 2 H ), 4 ,36 -4 ,31 (m , 1 H ), 2 ,96 -2 ,79 (m , 2 H ), 2 ,09 -2 ,03 (m , 1H ), 1 ,95 -1 ,84 (m , 1 H ). C L E M : 314 (M N H 4)+
E ta p a 3: 2 -e t i l-3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n o
Figure imgf000370_0001
S e a ñ a d ió M e M g B r (45 ,6 m l, 137 m m o l, 3 M en é te r) a u n a m e z c la d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (13 ,5 g, 45 ,6 m m o l) y C u B r -M e 2S (1 ,61 g, 7 ,74 m m o l) en T H F (150 m l) a -5 °C . La re a c c ió n s e a g itó a ta d u ra n te 2 h. D e s p u é s s e v e r t ió s o b re u n a s o lu c ió n d e N H 4C l (55 g, 1 ,04 m o l) e n a g u a (200 m l) y s e e x tra jo c o n D C M (3 x 150 m l). La c a p a o rg á n ic a s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ró y se c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a p a ra d a r e l c o m p u e s to de l t í tu lo (6 ,66 g, 90 % ) e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r p a rd o . R M N 1H (400 M H z , C D C h ): 6 7 ,09 -7 ,02 (m , 2 H ), 6 ,82 -6 ,78 (m , 2 H ), 3 ,93 ­ 3 ,87 (m , 1H ), 2 ,84 -2 ,72 (m , 2 H ), 2 ,02 -1 ,96 (m , 1H ), 1 ,81 -1 ,61 (m , 3 H ), 1 ,04 (t, J = 7 ,2 H z , 3 H ).
E ta p a 4: 2 - e t i l-6 -n it ro -3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n o y 2 - e t i l-8 -n it ro -3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n o
Figure imgf000370_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (1 ,0 g, 6 ,17 m m o l) s e a ñ a d ió a H N O 3 (5 m l, 65 -68 % ) a 0 °C , s e c a le n tó a ta y se a g itó d u ra n te 1 h. D e s p u é s se v e r t ió s o b re u n a m e z c la d e h ie lo -a g u a , s e e x tra jo c o n E tO A c (50 m l), s e s e c ó s o b re N a 2S O 4 y s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í lic e (E P /A E 100 :1 a 50 :1 ) p a ra d a r u n a m e z c la d e lo s c o m p u e s to s d e l t í tu lo (600 m g ) q u e s e u s ó en la e ta p a s ig u ie n te .
E ta p a 5: N -(2 -e t i l- 3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -6 - i l)m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000370_0003
L a m e z c la d e lo s c o m p u e s to s d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 (600 m g ) s e s u s p e n d ió en M e O H (6 m l) y s o lu c ió n sa t. d e N H 4C l (2 m l). S e a ñ a d ió F e (810 m g , 14 ,5 m m o l) y la m e z c la s e c a le n tó a 85 °C d u ra n te 2 ,5 h. D e s p u é s s e f i lt ró y s e e x tra jo c o n E tO A c . La c a p a o rg á n ic a s e s e c ó y s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a p a ra d a r u n a m e z c la en b ru to d e 2 -e t i l-3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -6 -a m in a y 2 -e t i l - 3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -8 -a m in a . E s ta m e z c la s e d is o lv ió e n D C M (10 m l) y se a ñ a d ie ro n T E A (0 ,8 m l) y c lo ru ro d e m e ta n o s u lfo n ilo (400 m g , 3 ,50 m m o l). La m e z c la s e a g itó a ta d u ra n te 1 h. D e s p u é s , s e e x tra jo c o n D C M (45 m l x 2 ), s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ró y s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a y se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a (E P /A E 50 :1 a 20 :1 a 10 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (190 m g , 12 % en tre s e ta p a s ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (300 M H z , C D C la ): 6 6 ,99 -6 ,80 (m , 2 H ), 6 ,78 (d , J = 8 ,7 H z, 1H ), 6 ,16 (s, 1H ), 3 ,95 -3 ,90 (m , 1H ), 2 ,96 (s, 3 H ), 2 ,83 -2 ,76 (m , 2 H ), 2 ,04 -1 ,97 (m , 1H ), 1 ,81 -1 ,64 (m , 3 H ), 1 ,05 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 273 (M N H 4)+
E ta p a 6 : N -(8 -b ro m o -2 -e t i l-3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -6 - i l)m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000370_0004
A u n a s o lu c ió n de l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 5 (170 m g , 0 ,667 m m o l) en A C N (6 m l) se le a ñ a d ió N B S (156 m g, 0 ,867 m m o l). La m e z c la s e a g itó d u ra n te 7 h a ta . D e s p u é s , s e e x tra jo c o n D C M , s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f i l t ró y se c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó c o n C C F p re p . (E P /A E 3 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (105 m g , 47 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r g r is . R M N 1H (400 M H z , C D C h ): 6 7 ,23 (d , J = 2 ,4 H z, 1H ), 6 ,96 (d , J = 2 ,4 H z, 1H ), 6 ,24 (s, 1H ), 4 ,01 -3 ,99 (m , 1H ), 2 ,97 (s, 3 H ), 2 ,84 -2 ,77 (m , 2 H ), 2 ,04 -1 ,99 (m , 1H ), 1 ,85 -1 ,66 (m , 3 H ), 1 ,09 (t, J = 7 ,2 H z, 3H ).
E ta p a 7: N -[2 -e t i l -8 -(2 -m e t il- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) -3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -6 - i l]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000371_0001
U n a m e z c la d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 6 (105 m g , 0 ,315 m m o l) , 2 -m e t i l-4 - (4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (108 m g , 0 ,379 m m o l), K 2C O 3 (131 m g , 0 ,949 m m o l) y P d (d p p f)C h (23 ,1 m g , 0 ,032 m m o l) e n d io x a n o /H 2 O (10 m l/ 3 m l) s e c a le n tó a 85 °C d u ra n te 2 h. D e s p u é s s e f i l t ró y s e e x tra jo c o n E tO A c . L a c a p a o rg á n ic a s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e (E P /A E 50 :1 a 20 :1 a 10 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (25 m g , 19 % ). R M N 1H (400 M H z , C D 3O D ) 8 8 ,31 (d , J = 8 ,4 H z, 1H ), 7 ,59 -7 ,55 (m , 1H ), 7 ,47 -7 ,43 (m , 1H ), 7 ,31 -7 ,23 (m , 2 H ), 7 ,05 (s, 1H ), 6 ,95 (d , J = 2 ,8 H z, 1H ), 3 ,77 ­ 3 ,71 (m , 1H ), 3 ,60 (s, 3 H ), 2 ,95 -2 ,75 (m , 5 H ), 1 ,95 -1 ,92 (m , 1 H ), 1 ,66 -1 ,54 (m , 1H ), 1 ,38 -1 ,22 (m , 2 H ), 0 ,59 -0 ,55 (m , 1 ,25 H ), 0 ,42 -0 ,38 (m , 1 ,75 H ). C L E M : 413 ,0 (M 1)+ .
Ejemplo 491: N -[2 -e t i l-8 - (2 -m e t il- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) -3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -6 - i l]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000371_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 490 s u s t itu y e n d o c lo ru ro d e e ta n o s u lfo n ilo p o r c lo ru ro d e m e ta n o s u lfo n ilo en la e ta p a 5. R M N 1H (400 M H z , C D 3O D ): 8 8 ,39 (d , J = 7 ,6 H z, 1H ), 7 ,67 -7 ,63 (m , 1H ), 7 ,56 -7 ,52 (m , 1H ), 7 ,37 -7 ,30 (m , 2 H ), 7 ,12 (s, 1H ), 7 ,03 (d , J = 2 ,8 H z, 1H ), 3 ,86 -3 ,81 (m , 1H ), 3 ,69 (s, 3 H ), 3 ,10 (c , J = 7 ,2 H z, 2 H ), 3 ,02 -2 ,81 (m , 2 H ), 2 ,03 -1 ,99 (m , 1H ), 1 ,75 -1 ,41 (m , 3 H ), 1 ,36 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ), 0 ,67 -0 ,62 (m , 1 ,25 H ), 0 ,51 -0 ,48 (m , 1 ,75 H ). C L E M : 427 ,0 (M 1)+ .
Ejemplo 492: N - [8 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) -2 -e t i l-3 ,4 -d ih id ro -2 H -c ro m e n -6 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000371_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 491 s u s t itu y e n d o 1 ,3 -d im e t i l-5 - (4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e ti l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) p ir id in -2 -o n a p o r 2 - m e t i l-4 - (4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a . R M N 1H (400 M H z , C D 3O D ): 8 7 ,69 (s , 1H ), 7 ,66 (s , 1 H ), 7 ,02 (m , 1H ), 7 ,0 (s, 1H ), 3 ,96 -3 ,93 (m , 1H ), 3 ,65 (s, 3 H ), 3 ,07 (c, J = 7 ,5 H z, 2 H ), 2 ,93 -2 ,82 (m , 2 H ), 2 ,18 (s , 3 H ), 2 ,08 -2 ,04 (m , 1H ), 1 ,72 -1 ,66 (m , 3 H ), 1 ,34 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ), 1 ,04 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 391 ,0 (M 1)+ .
Ejemplo 493: 4 - (2 -c ic lo p ro p il- 5 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 -b e n z o fu ra n -7 - i l) - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 7 -b ro m o -2 -c ic lo p ro p il-5 -m e t ils u lfo n il-1 -b e n z o fu ra n
Figure imgf000371_0004
A u n a s o lu c ió n d e 2 ,6 -d ib ro m o -4 -m e t i ls u lfo n il fe n o l (1 g, 3 ,30 m m o l) en p ir id in a (40 m l) s e le a ñ a d ió e t in ilc ic lo p ro p a n o (240 m g , 3 ,64 m m o l) y CU2O (260 m g , 1 ,82 m m o l). La m e z c la d e re a c c ió n s e d e s g a s if ic ó c o n N 2. La m e z c la s e c a le n tó a 130 °C d u ra n te 3 h o ra s . D e s p u é s s e c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a (P E a E P /A E = 3 /1 ) p a ra d a r e l p ro d u c to d e l t í tu lo (510 m g , 53 % ) e n fo rm a d e u n s ó lid o d e c o lo r g r is . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,99 (s , 1 H ), 7 ,93 (s, 1 H ), 6 ,52 (s, 1 H ), 3 ,07 (s, 3 H ), 2 ,13 -2 ,11 (m , 1 H ), 1 ,13 -1 ,05 (m , 4 H).
E ta p a 2: 7 - b ro m o -2 -c ic lo p ro p il-5 -m e t ils u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 -b e n z o fu ra n o
Figure imgf000372_0001
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (250 m g , 0 ,7 9 m m o l) e n E taS iH (516 m g , 4 ,44 m m o l) a 0 °C se le a ñ a d ió T F A (5 ,43 g, 47 ,59 m m o l) e n u n a p o rc ió n . L a m e z c la d e re a c c ió n se c a le n tó a ta y s e a g itó d u ra n te 48 h o ra s . S e a ñ a d ió s o lu c ió n a c u o s a d e N a O H (10 m l, 1 N ) le n ta m e n te a la s o lu c ió n a n te r io r . L a m e z c la s e e x tra jo c o n E tO A c (10 m l). L a c a p a o rg á n ic a s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ró y s e c o n c e n tró . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a (P E a E P /A E = 2 /1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (83 m g , 33 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 7 ,90 (s, 1 H ), 7 ,64 (s, 1 H ), 4 ,47 -4 ,43 (m , 1 H ), 3 ,51 -3 ,47 (m , 1 H ), 3 ,23 -3 ,17 (m , 1 H ), 3 ,04 (s, 3 H ), 1 ,24 -1 ,22 (m , 1 H ), 0 ,74 ~ 0 ,55 (m , 3 H ), 0 ,44 ~ 0 ,41 (m , 1 H).
E ta p a 3: 4 -(2 -c ic lo p ro p il- 5 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 -b e n z o fu ra n -7 - i l) - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000372_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (80 m g , 252 u m o l) e n d io x a n o (10 ,00 m l) y H 2O (1 ,00 m l) s e le a ñ a d ió P d (d p p f)C h (9 m g , 12 ,61 u m o l) , K a P O 4 (134 m g , 631 u m o l) y 2 - m e t i l -4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (79 m g , 278 u m o l) e n u n a p o rc ió n . L a m e z c la d e re a c c ió n s e d e s g a s if ic ó c o n N 2 y s e c a le n tó a 90 °C d u ra n te 3 h o ra s . D e s p u é s se c o n c e n tró y s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (18 ,36 m g , 19 % d e re n d im ie n to ) . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,53 -8 ,51 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,79 (s, 1 H ), 7 ,75 (s , 1 H ), 7 ,63 ­ 7 ,56 (m , 2 H ), 7 ,33 -7 ,31 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,15 (s , 1 H ), 4 ,43 -4 ,37 (m , 1 H ), 3 ,68 (s, 3 H ), 3 ,50 -3 ,46 (m , 1 H ), 3 ,32 ­ 3 ,16 (m , 1 H ), 3 ,09 (s, 3 H ), 1 ,21 -1 ,06 (m , 1 H ), 0 ,60 -0 ,59 (m , 2 H ), 0 ,39 -0 ,32 (m , 2 H ). C L E M : 396 ,0 (M 1 )+
Ejemplo 494: 4 - (2 -e t i l - 5 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 -b e n z o fu ra n -7 - i l) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 2 -e t i l-7 - y o d o -5 -m e t i ls u lfo n il-1 -b e n z o fu ra n o
Figure imgf000372_0003
A u n a s o lu c ió n d e 2 ,6 -d iy o d o -4 -m e t i ls u lfo n il fe n o l (1 ,00 g, 2 ,36 m m o l) e n p ir id in a (10 m l) a 25 °C s e le a ñ a d ió b u t-1 - in a (128 m g , 2 ,36 m m o l) y CU2O (135 m g , 0 ,944 m m o l). La m e z c la se a g itó a 130 °C d u ra n te 3 h en a tm ó s fe ra d e n itró g e n o . E l re s id u o s e e n fr ió a 25 °C , se d ilu y ó c o n H C l 1 N (200 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (30 m l x 2 ). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra (100 m l), se s e c a ro n s o b re N a 2S O 4, s e f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n . El re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a (P E :E A = 10 :1 a 5 :1 ) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (400 m g , 48 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 8 ,14 (d , J = 1 ,6 H z, 1 H ), 8 ,06 (d , J = 1 ,6 H z, 1 H ), 6 ,62 (s, 1 H ), 3 ,09 (s, 3 H ), 2 ,90 (c, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 1 ,38 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ). C L E M : 350 ,9 (M H )
E ta p a 2: 4 -(2 -e t i l-5 -m e t ils u lfo n il- 1 -b e n z o fu ra n -7 - i l) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000373_0001
A u n a s o lu c ió n d e 2 -m e t il-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a (82 m g , 286 u m o l) y el c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (100 m g , 286 u m o l) en H 2O (2 m l) y d io x a n o (20 m l) s e le a ñ a d ió P d (d p p f)C h (21 m g , 28 ,6 u m o l, 0 ,10 e q ) y N a 2C O 3 (61 m g , 572 u m o l). La m e z c la se d e s g a s if ic ó c o n n itró g e n o y s e c a le n tó a 90 °C d u ra n te 4 h. D e s p u é s se e n fr ió a ta y se c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . El re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e (P E :E A = 3 :1 a 1 :1 ) s e g u id o d e C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (35 ,57 m g , 33 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 8 ,56 (d , J = 7 ,2 H z, 1 H ), 8 ,19 (d , J = 1 ,6 H z, 1 H ), 7 ,83 (d , J = 1 ,6 H z, 1 H ), 7 ,60 -7 ,57 (m , 2 H ), 7 ,29 -7 ,27 (m , 2 H ), 6 ,60 (s, 1 H ), 3 ,73 (s , 3 H ), 3 ,15 (s, 3 H ) 2 ,75 (c, J = 7 ,2 H z , 2 H ), 1 ,28 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ). C L E M : 382 ,0 (M H )
E ta p a 3: 4 -(2 -e t i l - 5 - m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 -b e n z o fu ra n -7 - i l) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000373_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (130 m g , 340 u m o l) e n M e O H (3 m l) s e le a ñ a d ió P d /C (70 m g , 10 % p /p ) e n u n a p o rc ió n . L a m e z c la d e re a c c ió n se a g itó a 25 °C e n a tm ó s fe ra d e H 2 (103 ,421 k P a ) d u ra n te 8 h. D e s p u é s d e e s te t ie m p o , la m e z c la s e f i lt ró a t ra v é s d e c e lite . E l d is o lv e n te s e e lim in ó a p re s ió n re d u c id a y e l re s id u o s e p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (12 ,4 m g ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r g r is . R M N 1H (C D C la , 300 M H z ) 8 8 ,54 -8 ,51 (d , J = 7 ,5 H z, 1 H ), 7 ,79 -7 ,75 (m , 2 H ), 7 ,75 -7 ,54 (m , 2 H ), 7 ,32 -7 ,29 (d , J = 8,1 H z , 1 H ), 7 ,16 (s, 1 H ), 4 ,90 -4 ,85 (m , 1 H ), 3 ,69 (s, 3 H ), 3 ,49 -3 ,41 (m , 1 H ), 3 ,06 -3 ,00 (m , 1 H ), 1 ,85 -1 ,70 (m , 2 H ), 0 ,96 -0 ,91 (t, J = 7 ,5 H z, 3 H ). C L E M : 384 ,0 (M 1 )
Ejemplo 495: N - [7 - (1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) -2 -p ro p il-2 ,3 -d ih id ro -1 -b e n z o fu ra n -5 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
E ta p a 1: 2 -c ic lo p ro p il-7 -y o d o -5 -n it ro -1 -b e n z o fu ra n o
Figure imgf000373_0003
U n a s o lu c ió n d e 2 ,6 -d iy o d o -4 -n it r o fe n o l (10 g, 25 ,6 m m o l) , e t in ilc ic lo p ro p a n o (1 ,9 g, 28 ,8 m m o l) y C U 2O (1 ,9 m g , 13 ,2 m m o l) en 100 m l d e p ir id in a s e c a s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te 2 h. L a m e z c la d e re a c c ió n se v e r t ió e n 1 l d e a g u a y s e a g itó d u ra n te 10 m in . L a m e z c la re s u lta n te s e f ilt ró . L a to r ta s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a s o b re g e l d e s í l ic e e lu y e n d o c o n E tO A c /P E (0 -20 % ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (6 ,6 g, 78 % d e re n d im ie n to ) e n fo rm a d e un s ó lid o de c o lo r a m a r illo . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ): 8 8 ,47 (d , J = 2 ,4 H z, 1H ), 8 ,32 (d , J = 2 ,4 H z, 1H ), 6 ,58 (s, 1H ), 2 ,13 -2 ,07 (m , 1H ), 1 ,14 -1 ,04 (m , 4 H ).
E ta p a 2 : 2 - c ic lo p ro p il-7 -y o d o -1 -b e n z o fu ra n -5 -a m in a
Figure imgf000373_0004
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (2 ,0 g, 6 ,0 m m o l) y F e (1 ,0 g, 18 m m o l) e n M e O H (80 m l) s e le a ñ a d ió s o lu c ió n s a t. d e N H 4C l (10 m l). L a m e z c la d e re a c c ió n s e c a le n tó a re f lu jo d u ra n te 1 h. L a m e z c la s e e n fr ió a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e v e r t ió e n 400 m l d e D C M . L a m e z c la re s u lta n te s e f i lt ró y e l f i l t ra d o s e la v ó c o n a g u a (100 m l) y s a lm u e ra . La c a p a o rg á n ic a s e s e c ó s o b re N a 2S O 4 a n h id ro , s e f i lt ró y s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo en b ru to (1 ,5 g, 83 % re n d im ie n to ) en fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r ro jo q u e s e u s ó en la e ta p a s ig u ie n te d ire c ta m e n te . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ): 8 6 ,87 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 6 ,61 (d , J = 2 ,0 H z, 1H ), 6 ,19 (s, 1H ), 3 ,45 (a , 2 H ), 1 ,97 -1 ,90 (m , 1H ), 0 ,95 -0 ,85 (m , 4 H ). C L E M : 300 (M 1)+ .
E ta p a 3: N -(2 -c ic lo p ro p il-7 -y o d o -1 -b e n z o fu ra n -5 - i l)e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000374_0001
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to de l t í tu lo d e la e ta p a 2 (1 ,0 g, 3 ,3 m m o l) en 20 m l de D C M s e c o se le a ñ a d ió u n a so lu c ió n d e p ir id in a (793 m g , 10 m m o l) en D C M (10 m l), s e g u id o d e la a d ic ió n d e E tS O 2C l (473 m g , 3 ,7 m m o l) . La m e z c la d e re a c c ió n s e a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 1 h. S e d ilu y ó c o n D C M (20 m l) y se la vó c o n a g u a (20 m l x 2 ) y s a lm u e ra . L a c a p a o rg á n ic a s e s e c ó s o b re N a 2S O 4, se f i lt ró y s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo en b ru to (1 ,3 g, 100 % de re n d im ie n to ) , q u e s e u só d ire c ta m e n te en la s ig u ie n te e ta p a . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ): 8 7 ,42 (d , J = 2 ,0 H z, 1H ), 7 ,38 (d , J = 2 ,0 H z, 1H ), 6 ,88 (a , 1H ), 6 ,40 (s , 1H ), 3 ,09 (c, J = 7 ,2 H z , 2 H ), 1 ,37 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ), 2 ,04 -2 ,08 (m , 1H ), 1 ,06 -0 ,97 (m , 4 H ). C L E M : 409 (M 18 )+ .
E ta p a 4: N -[2 -c ic lo p ro p il-7 -(1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) -1 -b e n z o fu ra n -5 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000374_0002
A u n a s o lu c ió n d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (500 m g , 1 ,3 m m o l) y 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t il-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a (380 m g , 1 ,5 m m o l) en 10 m l d e D M F se le a ñ a d ió K 2C O 3 (50 m g , 3 ,8 m m o l), a g u a (2 m l) y P d (d p p f)C l2 (30 m g ) en a tm ó s fe ra d e N 2. La m e z c la d e re a c c ió n s e c a le n tó a 100 °C d u ra n te 1 h. La m e z c la re s u lta n te se v e r t ió e n 100 m l d e a g u a y s e e x tra jo co n D C M (100 m l x 2). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se s e c a ro n s o b re s u lfa to s ó d ic o a n h id ro , se f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í lic e e lu y e n d o co n E tO A c p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (230 m g , 47 % re n d im ie n to ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ): 8 7 ,81 (d , J = 3 ,6 H z , 1H ), 7 ,67 -7 ,66 (m , 1H ), 7 ,26 (t, J = 1 ,2 H z, 1H ), 7 ,12 (d , J = 3 ,2 H z, 1H ), 6 ,54 (a , 1H ), 6 ,36 (d , J = 0 ,8 H z, 1H ), 3 ,67 (s, 3 H ), 3 ,14 -3 ,06 (m , 2 H ), 2 ,25 (s, 3 H ), 2 ,11 -2 ,00 (m , 1H ), 1 ,38 -1 ,43 (m , 3 H ), 1 ,09 -0 ,92 (m , 4 H ). C L E M : 387 (M 1)+ .
E ta p a 5: N -[7 -(1 ,5 -d im e t i l-6 -o x o p ir id in -3 - i l) -2 -p ro p il-2 ,3 -d ih id ro -1 -b e n z o fu ra n -5 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000374_0003
U n a m e z c la d e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 (70 m g , 0 ,18 m m o l) y 10 m g d e P d /C en 40 m l d e M e O H s e a g itó en a tm ó s fe ra de H 2 a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 1 h. La m e z c la re s u lta n te s e f i l t ró y e l f i l t ra d o s e c o n c e n tró a p re s ió n re d u c id a . E l re s id u o se p u r if ic ó p o r C L A R p re p . p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (10 m g , 14 % re n d im ie n to ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C la , 300 M H z ): 8 7 ,77 (d , J = 2 ,1 H z , 1 H ), 7 ,56 (s , 1 H ), 7 ,04 (s , 1H ), 7 ,01 (s, 1H ), 6 ,26 (d , J = 2 ,7 H z, 1H ), 4 ,88 -4 ,84 (m , 1H ), 3 ,61 (s, 3 H ), 3 ,34 -3 ,26 (m , 1H ), 3 ,09 (c, J = 7 ,5 H z, 2 H ), 2 ,90 ­ 2 ,84 (m , 1 H ), 2 ,21 (s , 3 H ), 1 ,87 -1 ,82 (m , 1H ), 1 ,72 -1 ,63 (m , 1H ), 1 ,56 -1 ,43 (m , 2 H ), 1 ,38 (t, J = 7 ,2 H z, 3 H ), 0 ,98 (t, J = 7 ,5 H z, 3 H ). C L E M : 391 (M 1)+ .
Ejemplo 496: N -[2 -c ic lo p ro p il-7 -(1 ,5 -d im e t i l- 6 -o x o p ir id in -3 - i l) -2 ,3 -d ih id ro -1 -b e n z o fu ra n -5 - i l ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000375_0001
A una mezcla del compuesto del título del ejemplo 495, etapa 4, (30 mg, 0,08 mmol) en EtsSiH (1 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió TFA (0,2 ml) a 0 °C. Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar a partir de EtOAc para dar el compuesto del título (3 mg, 10 % rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 87,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,04 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,37-3,29 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26-1,14 (m, 1H), 0,71-0,33 (m, 4H). CLEM: 389 (M+1)+.
Ejemplo 497: 4-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanol y (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-il)metanol
Figure imgf000375_0002
A una mezcla de NaOH (1,6 g, 39,7 mmol) en THF (120 ml) y H2O (40 ml) se le añadió 4-bromobencen-1,2-diol (5 g, 26,5 mmol). Se añadió oxiran-2-ilmetanol (7,35 g, 79,5 mmol) en porciones a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Después se enfrió a ta y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 5/1) para dar una mezcla de los compuestos del título (4,7 g, 73 %). CLEM: 166 (M-80)+.
Etapa 2: (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanol y (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-il)metanol
Figure imgf000375_0003
La mezcla de la etapa 1 (1 g, 4,08 mmol) se sometió a las condiciones experimentales descritas en el ejemplo 486, etapa 1, para dar una mezcla de los compuestos del título (650 mg, 65 %). CLEM: 245,1 (M+1)+.
Etapa 3: 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina y 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Figure imgf000375_0004
A una solución de la mezcla de la etapa 2 (2,5 g, 10,23 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NaH (614 mg, 15,35 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió CH3 I (1,45 g, 10,23 mmol) a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura interna alrededor a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 h. Después se inactivó con hielo y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/a E = 3/1) para dar una mezcla de los compuestos del título (1,5 g, 57 %) en forma de un aceite. La mezcla se separó adicionalmente en sus cuatro componentes individuales mediante CFS para dar los dos enantiómeros de 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (200 mg cada uno) y los dos enantiómeros de 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (200 y 120 mg, respectivamente). Sus estereoquímicas absolutas no se asignaron. 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,44 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,42-4,31 (m, 2 H), 4,10 (dd, J1 = 11,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1 H), 3,71-3,58 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H). CLEM: 259 (M+1)+.3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4 ,40 -4 ,30 (m , 2 H ), 4 ,18 -4 ,10 (d d , J i = 11 ,2 H z, J 2 = 7 ,2 H z, 1 H ), 3 ,70 -3 ,58 (m , 2 H ), 3 ,42 (s, 3 H ), 3 ,00 (s, 3 H ). C L E M : 259 (M 1)+ .
E ta p a 4: 5 - b ro m o -3 -(m e to x im e t i l) -7 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in a
Figure imgf000376_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo (e n a n t ió m e ro in d iv id u a l, e s te re o q u ím ic a a b s o lu ta no a s ig n a d a ) se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 486 , e ta p a 2, s u s t itu y e n d o 2 -(m e to x im e t i l) -6 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in a p o r 2 -m e t il- 5 -m e t i ls u lfo n il- 2 ,3 -d ih id ro -1 -b e n z o fu ra n o . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,70 (d , J = 2 ,0 H z, 1H ), 7 ,46 (d , J = 2 ,0 H z , 1 H ), 4 ,53 (d d , J 1 = 2 ,2 H z , J 2 = 11 ,4 H z, 1 H ), 4 ,39 -4 ,34 (m , 1 H ), 4 ,26 -4 ,21 (m , 1 H ), 3 ,73 -3 ,63 (m , 2 H ), 3 ,45 (s, 3 H ), 3 ,03 (s, 3 H ).
E ta p a 5: 4 -[3 -(m e to x im e t i l) - 7 -m e t i ls u lfo n il- 2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in -5 - i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000376_0002
U n a m e z c la de l c o m p u e s to d e l t í tu lo de la e ta p a 4 (20 m g , 0 ,06 m m o l), 2 - m e t i l-4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) is o q u in o lin -1 -o n a (20 m g , 0 ,07 m m o l), N a 2C O 3 (19 m g , 0 ,18 m m o l) , P d (d p p f)C h (7 m g , 0 ,01 m m o l) en d io x a n o (2 m l) y H 2O (0 ,2 m l) s e a g itó a 80 °C d u ra n te 12 h e n a tm ó s fe ra d e N 2. L a m e z c la d e re a c c ió n s e v e r t ió s o b re H 2O (10 m l) y s e e x tra jo c o n E tO A c (3 x 10 m l). L a s fa s e s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e la v a ro n c o n s a lm u e ra (10 m l), s e s e c a ro n s o b re N a 2S O 4 a n h id ro , se f i lt ra ro n y s e c o n c e n tra ro n a p re s ió n re d u c id a p a ra d a r un re s id u o q u e s e p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s e g u id o d e C L A R p re p . p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (12 m g , 24 % ). E s te re o q u ím ic a a b s o lu ta no a s ig n a d a . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,30 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,68 -7 ,63 (m , 1 H ), 7 ,55 -7 ,52 (m , 3 H ), 7 ,42 (s , 1 H ), 7 ,28 (d , J = 8 ,4 H z, 1 H ), 4 ,43 -4 ,35 (m , 2 H ), 4 ,21 -4 ,12 (m , 1 H ), 3 ,56 (s , 3 H ), 3 ,44 ­ 3 ,41 (m , 2 H ), 3 ,23 (s, 3 H ), 3 ,09 (s, 3 H ). C L E M : 416 ,0 (M H )+
Ejemplo 498: 5 - [3 - (m e to x im e t i l) - 7 -m e t i ls u lfo n il- 2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in -5 - i l ] -1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000376_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo (e n a n t ió m e ro in d iv id u a l, e s te re o q u ím ic a a b s o lu ta no a s ig n a d a ) se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 497 , s u s t itu y e n d o 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a p o r 2 -m e t i l- 4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a en la e ta p a 5. R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,53 (s, 1 H ), 7 ,49 (s , 1 H ), 7 ,43 (m , 2 H ), 4 ,45 -4 ,37 (m , 2 H ), 4 ,18 -4 ,17 (m , 1 H ), 3 ,68 -3 ,62 (m , 5 H ), 3 ,44 (s , 3 H ), 3 ,07 (s , 3 H ), 2 ,21 (s, 3 H ). C L E M : 380 (M H )+
E je m p lo 499 : 4 -[3 -( m e to x im e t i l) - 7 -m e t i ls u lfo n il- 2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in -5 - i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000377_0001
El c o m p u e s to d e l t í tu lo (e n a n t ió m e ro in d iv id u a l, e s te re o q u ím ic a a b s o lu ta n o a s ig n a d a ) se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 497 , s u s t itu y e n d o e l c o m p u e s to u s a d o e n la e ta p a 4 p o r su e n a n t ió m e ro . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,30 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,68 (t, J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,55 -7 ,51 (m , 3 H ), 7 ,42 (s, 1 H ), 7 ,28 (d , J = 8 ,0 H z , 1 H ), 4 ,42 -4 ,35 (m , 2 H ), 4 ,21 -4 ,14 (m , 1 H ), 3 ,56 (s, 3 H ), 3 ,44 -3 ,39 (m , 2 H ), 3 ,24 (s , 3 H ), 3 ,09 (s , 3 H ). C L E M : 416 ,0 (M H )+
Ejemplo 500: 5 - [3 - ( m e to x im e t i l) - 7 -m e t i ls u lfo n il- 2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in -5 - i l ] -1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000377_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo (e n a n t ió m e ro in d iv id u a l, e s te re o q u ím ic a a b s o lu ta n o a s ig n a d a ) se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 498 p e ro u s a n d o e l o tro e n a n t ió m e ro d e 5 -b ro m o -3 -(m e to x im e t i l) -7 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in a . R M N 1H (C D C la , 400 M H z ) 8 7 ,59 (s, 1 H ), 7 ,58 (s, 1 H ), 7 ,44 (m , 2 H ), 4 ,41 -4 ,37 (m , 2 H ), 4 ,20 -4 ,18 (m , 1 H ), 3 ,71 -3 ,63 (m , 5 H ), 3 ,44 (s, 3 H ), 3 ,07 (s, 3 H ), 2 ,24 (s, 3 H ). C L E M : 380 ,0 (M H )+
Ejemplo 501: 4 - [2 - ( m e to x im e t i l) - 7 -m e t i ls u lfo n il- 2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in -5 - i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
E ta p a 1: 5 - b ro m o -2 -(m e to x im e t i l) -7 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in a
Figure imgf000377_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo (e n a n t ió m e ro in d iv id u a l, e s te re o q u ím ic a a b s o lu ta n o a s ig n a d a ) se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 497 , e ta p a 4, s u s t itu y e n d o 2 -(m e to x im e t i l) -6 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in a p o r 3 -(m e to x im e t i l) -6 -m e t ils u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in a . C L E M : 359 (M 23 )+
E ta p a 2 : 4 -[2 -( m e to x im e t i l) - 7 -m e t i ls u lfo n il- 2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in -5 - i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000377_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo (e n a n t ió m e ro in d iv id u a l, e s te re o q u ím ic a a b s o lu ta n o a s ig n a d a ) se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 497 , e ta p a 5, s u s titu y e n d o 5 - b ro m o -2 -(m e to x im e t i l) -7 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in a p o r 5 -b ro m o -3 -(m e to x im e t i l) -7 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in a . R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ) 8 8 ,31 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,66 -7 ,63 (m , 1 H ), 7 ,56 -7 ,51 (m , 3 H ), 7 ,40 (s, 1 H ), 7 ,30 -7 ,16 (m , 1 H ), 4 ,53 -4 ,44 (m , 1 H ), 4 ,36 -4 ,28 (m , 1 H ), 4 ,12 -4 ,01 (m , 1 H ), 3 ,61 -3 ,56 (m , 5 H ), 3 ,34 (s, 3 H ), 3 ,24 (s , 3 H ). C L E M : 416 ,0 (M H )+
Ejemplo 502: 5 - [2 - (m e to x im e t i l) - 7 -m e t i ls u lfo n il- 2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in -5 - i l ] -1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000378_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo (e n a n t ió m e ro in d iv id u a l, e s te re o q u ím ic a a b s o lu ta no a s ig n a d a ) se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 501 , s u s t itu y e n d o 1 ,3 -d im e t i l-5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a p o r 2 -m e t il- 4 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) is o q u in o lin -1 -o n a . R M N 1H (C D C h , 400 M H z ) 8 7 ,48 (m , 3 H ), 7 ,41 (d , J = 2 ,4 H z, 1 H ), 4 ,47 -4 ,34 (m , 2 H ), 4 ,19 -4 ,16 (m , 1 H ), 3 ,71 -3 ,65 (m , 5 H ), 3 ,45 (s, 3 H ), 3 ,05 (s, 3 H ), 2 ,22 (s, 3 H ). C L E M : 380 ,0 (M H )+
Ejemplo 503: 4 - [2 - ( m e to x im e t i l) - 7 -m e t i ls u lfo n il- 2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in -5 - i l ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000378_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo (e n a n t ió m e ro in d iv id u a l, e s te re o q u ím ic a a b s o lu ta no a s ig n a d a ) se p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 501 , s u s t itu y e n d o e l c o m p u e s to u s a d o en la e ta p a 1 p o r su e n a n t ió m e ro . R M N 1H (C D 3O D , 400 M H z ) 8 8 ,41 (d , J = 8 ,0 H z, 1 H ), 7 ,70 (t, J = 7 ,6 H z, 1 H ), 7 ,58 -7 ,54 (m , 2 H ), 7 ,48 (s , 1 H ), 7 ,42 (s , 1 H ), 7 ,33 -7 ,30 (m , 1 H ), 4 ,52 -4 ,41 (m , 2 H ), 4 ,20 -4 ,12 (m , 1 H ), 3 ,67 (s, 3 H ), 3 ,47 (m , 2 H ), 3 ,19 -3 ,15 (m , 6 H ). C L E M : 416 ,0 (M H )+
Ejemplo 504: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l-6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -1 -o n a
E ta p a 1: 6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -1 -c a rb o x ila to d e e tilo
Figure imgf000378_0003
1 ,2 ,4 - t r ia z in -3 -c a rb o x ila to d e e tilo (7 g, 45 ,8 m m o l), c ic lo p e n ta n o n a (4 ,9 m l, 55 ,0 m m o l) y p irro lid in a (4 ,6 m l, 55 ,0 m m o l) en to lu e n o (100 m l) s e c a le n ta ro n a re f lu jo d u ra n te 12 h. L a m e z c la se p u r if ic ó p o r c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a s o b re g e l d e s í lic e (E P /E tO A c = 5 :1 ) p a ra d a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (2 ,02 g, 25 % ) e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r p a rd o . C L E M : 192 (M 1 )+
E ta p a 2 : á c id o 6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -1 -c a rb o x í l ic o
Figure imgf000378_0004
U n a s o lu c ió n 2 N de L iO H (50 m l) en a g u a s e a ñ a d ió le n ta m e n te a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 1 (10 g, 52 ,4 m m o l) en M e O H (250 m l) a 0 °C . La m e z c la s e d e jó c a le n ta r a ta y s e a g itó d u ra n te 30 m in . E l M e O H s e re d u jo a l v a c ío y la s o lu c ió n a c u o s a re s id u a l s e la v ó c o n E tO A c . L a fa s e o rg á n ic a s e e x tra jo d e n u e v o c o n a g u a . L o s e x tra c to s a c u o s o s c o m b in a d o s s e a c id if ic a ro n a pH = 2 co n H C l 1 N . E l a g u a s e e lim in ó y la C L A R p re p a ra tiv a d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (5 ,4 g, 63 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D 3O D , 400 M H z ): 8 8 ,45 (d , J = 5 ,6 H z, 1H ), 7 ,88 (d , J = 5 ,6 H z, 1H ), 3 ,39 (t, J = 8 ,0 , 7 ,6 H z, 2 H ), 3 ,16 (d , t, J = 8 ,0 , 7 ,6 H z, 2 H ), 2 ,16 -2 ,20 (m , 2 H ).
E ta p a 3: N -(6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -1 - i l) c a rb a m a to d e fe rc -b u tilo
Figure imgf000379_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 2 (1 ,0 g, 6 ,1 m m o l), d ife n il fo s fo r il a z id a (2 ,64 m l 12 ,2 m m o l) y t r ie t i la m in a (1 ,64 m l, 12 ,2 m m o l) en tB u O H (50 m l) en a tm ó s fe ra d e N 2 se c a le n ta ro n a 80 °C d u ra n te 2 h. La c ro m a to g ra f ía s o b re g e l de s í l ic e (E P /E tO A c = 5 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (570 m g , 40 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D C la , 300 M H z ): 8 8 ,18 (d , J = 4 ,8 H z, 1 H ), 7 ,04 (d , J = 4 ,8 H z, 1H ), 2 ,90 -2 ,97 (m , 4 H ), 2 ,06 -2 ,12 (m , 2 H ), 1 ,49 (s, 9 H ). C L E M : 235 (M 1 )+
E ta p a 4: c lo rh id ra to d e 6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -1 -a m in a
Figure imgf000379_0002
S e a ñ a d ió H C l 1 M a n h id ro e n D C M (20 m l) le n ta m e n te a l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 3 (570 m g , 2 ,43 m m o l) en D C M (10 m l) a 0 °C . D e s p u é s d e a g ita r a ta d u ra n te 1 ,5 h, la e v a p o ra c ió n d e lo s c o m p o n e n te s v o lá t ile s d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (400 m g , 96 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D 3O D , 300 M H z ): 8 7 ,66 (d , J = 6 ,6 H z, 1H ), 6 ,88 (d , J = 6 ,6 H z, 1H ), 3 ,04 (t, J = 7 ,8 , 7 ,2 H z , 2 H ), 2 ,86 (t, J = 7 ,8 , 7 ,2 H z, 2 H ), 2 ,17 -2 ,27 (m , 2 H ). C L E M : 135 (M 1 )+
E ta p a 5: 2 ,5 ,6 ,7 - te t r a h id ro c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -1 -o n a
Figure imgf000379_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 4 (400 m g , 2 ,33 m m o l) s e d is o lv ió e n a g u a (6 ,5 m l) y s e a ñ a d ió H 3P O 2 (2 m l, 50 % p /p en a g u a , 18 ,64 m m o l) . L a m e z c la se e n fr ió a 0 °C y se a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e N a N O 2 (180 m g 2 ,68 m m o l) en a g u a (6 ,5 m l) g o ta a g o ta . L a m e z c la se a g itó a 0 °C d u ra n te 1 h y d e s p u é s a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te u n a n o ch e . E l pH s e a ju s tó a a p ro x im a d a m e n te 7 m e d ia n te la a d ic ió n c u id a d o s a d e N a H C O 3. E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n u s a n d o a c e ta to d e e t ilo d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (300 m g , 95 % ) e n fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r a m a r il lo . R M N 1H (C D C l3 , 300 M H z ): 8 12 ,55 (s , 1H ), 7 ,24 (d , J = 6 ,3 H z, 1H ), 6 ,26 (d , J = 6 ,3 H z, 1H ), 2 ,84 -2 ,89 (m , 4 H ), 2 ,04 -2 ,11 (m , 2 H ). C L E M : 136 (M 1 )+
E ta p a 6: 2 - m e t i l-6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -1 -o n a
Figure imgf000379_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 5 (260 m g , 1 ,93 m m o l) s e d is o lv ió e n D M F (5 m l) y s e e n fr ió a 0 °C . S e a ñ a d ió N a H (94 m g , 2 ,31 m m o l) y la m e z c la s e a g itó d u ra n te 30 m in . S e a ñ a d ió y o d u ro d e m e tilo (146 p l, 2 ,31 m m o l) y la m e z c la s e a g itó a ta d u ra n te 2 h. L o s c o m p o n e n te s v o lá t ile s se e lim in a ro n a l v a c ío y la c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s í l ic e (E P /E tO A c = 1 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (192 ,6 m g , 67 % ) e n fo rm a d e un a c e ite d e c o lo r p a rd o . R M N 1H (C D aC l, 300 M H z ): 8 7 ,13 (d , J = 6 ,6 H z, 1H ), 6 ,13 (d , J = 6 ,6 H z, 1H ), 3 ,53 (s, 3 H ), 2 ,79 -2 ,85 (m , 4 H ), 2 ,01 -2 ,11 (m , 2 H ). C L E M : 150 (M 1 )+
E ta p a 7: 4 - b ro m o -2 -m e t i l- 6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -1 -o n a
Figure imgf000379_0005
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 6 (140 m g , 1 ,04 m m o l) s e d is o lv ió e n A C N (5 m l) y se a ñ a d ió N B S (188 m g , 1 ,06 m m o l). D e s p u é s d e a g ita r a ta d u ra n te 1 ,5 h, la p u r if ic a c ió n p o r c ro m a to g ra f ía s o b re g e l d e s ílic e (E P /E tO A c = 1 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (196 m g , 89 ,5 % ) en fo rm a d e un s ó lid o d e c o lo r b la n c o . R M N 1H (C D 3CI, 300 M H z ): 8 7 ,33 (s , 1H ), 3 ,53 (s , 3 H ), 2 ,85 -2 ,97 (m , 4 H ), 2 ,05 -2 ,13 (m , 2 H ).
C L E M : 228 , 230 (M 1 )+
E ta p a 8 : 4 -[2 -( c id o p r o p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t i l- 6 ,7 -d ih id ro -5 H -c id o p e n ta [c ]p ir id in -1 -o n a
Figure imgf000380_0001
A u n a s o lu c ió n de l c o m p u e s to d e l tí tu lo d e la e ta p a 7 (60 m g , 0 ,26 m m o l), e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 1 (111 ,2 m g , 0 ,32 m m o l) y K 2C O 3 (107 m g , 0 ,78 m m o l) en d io x a n o (4 m l) y a g u a (1 m l) s e le a ñ a d ió p d (d p p f)C h (6 m g ) en a tm ó s fe ra d e N 2. La m e z c la se c a le n tó a 85 °C d u ra n te u n a n o c h e . E l t ra ta m ie n to d e e x tra c c ió n c o n E A s e g u id o de C C F p re p . (D C M /M e O H = 25 :1 ) d io e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (47 m g , 48 % ) en fo rm a d e un s ó lid o de c o lo r a m a r illo . R M N 1H (D M S O -d 6 , 300 M H z ): 8 7 ,83 (d d , J = 8 ,7 , 2 ,7 H z , 1H ), 7 ,66 (d , J = 2 ,9 H z, 1 H ), 7 ,58 (s , 1H ), 7 ,25 (d , J = 8 ,7 H z, 1 H ), 3 ,95 (d , J = 6 ,9 H z, 2 H ), 3 ,46 (s, 3 H ), 3 ,17 (s , 3 H ), 2 ,65 -2 ,70 (m , 4 H ), 1 ,91 -1 ,97 (m , 2 H ), 1 ,13 -1 ,18 (m , 1H ), 0 ,50 -0 ,54 (m , 2 H ), 0 ,26 -0 ,30 (m , 2 H ). C L E M : 374 (M 1 )+
Ejemplo 505: 4 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t i l- 6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -1 -o n a
Figure imgf000380_0002
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a l e je m p lo 504 , e ta p a 8 , e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó 2 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) - 5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o p o r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 1. R M N 1H (C D 3 O D , 400 M H z ): 8 7 ,91 (d d , J = 8 ,4 , 2 ,0 H z , 1H ), 7 ,73 (d , J = 2 ,0 H z , 1H ), 7 ,56 (s, 1H ), 7 ,27 (d , J = 8 ,4 H z, 1H ), 4 ,01 (d , J = 6 ,8 H z, 2 H ), 3 ,66 (s, 3 H ), 3 ,23 (c, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 2 ,88 (t, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 2 ,82 (t, J = 7 ,6 H z, 2 H ), 2 ,08 -2 ,14 (m , 2 H ), 1 ,26 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ), 1 ,08 -1 ,27 (m , 1H ), 0 ,60 -0 ,65 (m , 2 H ), 0 ,33 -0 ,37 (m , 2 H ). C L E M : 388 (M 1 )+
Ejemplo 506: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (2 -m e t i l-1 -o x o -6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -4 -i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000380_0003
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a l e je m p lo 504 , e ta p a 8 , e x c e p to p o rq u e se s u s t itu y ó N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a p o r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e l e je m p lo 90 , e ta p a 1. R M N 1H (D M S O -d 6 , 400 M H z ): 8 9 ,72 (s , 1 H ), 7 ,58 (s , 1 H ), 7 ,34 -7 ,42 (m , 1H ), 7 ,24 -7 ,10 (m , 2 H ), 7 ,00 -7 ,08 (m , 2 H ), 6 ,91 (d , J = 8 ,4 H z, 1H ), 3 ,43 (s, 3 H ), 3 ,01 (s, 3 H ), 2 ,71 (t, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 2 ,65 (t, J = 7 ,2 H z, 2 H ), 1 ,88 -1 ,96 (m , 2 H ). C L E M : 447 (M 1 )+
Ejemplo 507 : N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (2 -m e t i l- 1 -o x o -6 ,7 -d ih id ro -5 H -c id o p e n ta [c ]p ir id in -4 - il) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000381_0001
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a l e je m p lo 504 , e ta p a 8, e x c e p to p o rq u e s e s u s t itu y ó N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t r a m e t i l- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a p o r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo de l e je m p lo 90 , e ta p a 1. R M N 1H (C D 3C l, 400 M H z ): 5 7 ,30 (s, 1 H ), 7 ,19 (d , J = 3 ,2 H z , 1 H ), 7 ,14 (d d , J = 8 ,8 , 3 ,2 H z , 1H ), 6 ,89 -6 ,96 (m , 2 H ), 6 ,79 -6 ,85 (m , 1 H ); 6 ,77 (d , J = 8 ,8 H z , 1H ), 6 ,60 (s , 1H ), 3 ,65 (s , 3 H ), 3 ,15 (c , J = 7 ,6 H z , 2 H ), 2 ,96 (t, J = 7 ,6 H z , 2 H ), 2 ,82 (t, J = 7 ,6 H z , 2 H ), 2 ,02 -2 ,06 (m , 2 H ), 1,41 (t, J = 7 ,6 H z, 3 H ).
C L E M : 461 (M 1 )+
Ejemplos 508-511
L o s e je m p lo s 508 -511 ta l c o m o se d e s c r ib e n en la ta b la 22 s e p re p a ra ro n en tre s e ta p a s . U s a n d o c o n d ic io n e s s im ila re s a la s d e s c r ita s en e l d o c u m e n to W O 2005 /40151 (P re p a ra c ió n 6 ), e l 5 -b ro m o -3 -m e t i lp ir id in -2 -o l s e N -a lq u iló co n b ro m u ro d e is o p ro p ilo p a ra d a r 5 -b ro m o -3 -m e t i l- 1 -p ro p a n -2 - i lp ir id in -2 -o n a , q u e s e h iz o re a c c io n a r d e s p u é s c o n 4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e til-2 -( te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o u s a n d o c o n d ic io n e s s im ila re s a la s d e s c r ita s e n el e je m p lo 248 , e ta p a 2 p a ra d a r e l p in a c o l é s te r, 3 - m e t i l - 1 -p ro p a n -2 - il- 5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a . E s te p in a c o l é s te r s e s u s t itu y ó d e s p u é s p o r e l p in a c o l é s te r d e l e je m p lo m o s tra d o e n la c o lu m n a P ro c e d im ie n to S in té t ic o e n la T a b la 22 y s e h iz o re a c c io n a r d e l m is m o m o d o q u e e n e l e je m p lo p a ra o b te n e r lo s c o m p u e s to s d e l t í tu lo .
Tabla 22
Figure imgf000381_0002
Ejemplos 512-514
L o s e je m p lo s 512 -514 ta l c o m o se d e s c r ib e n e n la ta b la 23 s e p re p a ra ro n e n tre s e ta p a s . U s a n d o c o n d ic io n e s s im ila re s a la s d e s c r ita s p o r M a lh o tra , y c o l. e n O rg a n ic L e tte rs 2013 , v o l. 15 , n .° 14 , p á g s . 3698 -3701 ( in fo rm a c ió n d e s o p o rte , c o m p u e s to s 4 c y 3 a ), s e a lq u iló 3 ,5 -d ib ro m o -1 -m e t i lp ir id in -2 -o n a e n la p o s ic ió n 3 u s a n d o b ro m u ro d e is o p ro p ilm a g n e s io p a ra d a r 5 - b ro m o -1 -m e t i l- 3 -p ro p a n -2 - i lp ir id in -2 -o n a q u e s e h iz o re a c c io n a r d e s p u é s c o n 4 ,4 ,5 ,5 -te t ra m e til-2 -( te t r a m e t il- 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l) - 1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o u s a n d o c o n d ic io n e s s im ila re s a la s d e s c r ita s en e l e je m p lo 248 , e ta p a 2 p a ra d a r e l p in a c o l é s te r, 1 -m e t i l-3 -p ro p a n -2 - il- 5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -2 -o n a . E s te p in a c o l é s te r s e s u s t itu y ó d e s p u é s p o r e l p in a c o l é s te r d e l e je m p lo m o s tra d o e n la c o lu m n a P ro c e d im ie n to S in té t ic o e n la T a b la 23 y s e h iz o re a c c io n a r d e l m is m o m o d o q u e e n e l e je m p lo p a ra o b te n e r lo s c o m p u e s to s d e l t í tu lo .
Tabla 23
Figure imgf000382_0001
II. Evaluación biológica
Ejemplo 1: E n s a y o d e in h ib ic ió n e n z im á t ic a in v itro
L a d e te rm in a c ió n d e la C I50 p a ra lo s in h ib id o re s B R D 4 d e l d e r iv a d o h e te ro c íc lic o d e s v e la d o s e n e l p re s e n te d o c u m e n to s e re a liz ó c o m o s ig u e . S e c lo n ó B R D 4 m a rc a d o c o n H is , s e e x p re s ó y s e p u r if ic ó h a s ta h o m o g e n e id a d (P . F i l ip a k o p o u lo s y co l. N a tu re 468 , 1067 -1073 , 2010 ). L a u n ió n e in h ib ic ió n d e B R D 4 s e e v a lu ó c o n tro la n d o la in te ra c c ió n d e l p é p t id o H 4 - te tra a c e t il b io t in i la d o (A n a S p e c , H 4 K 5 /8 /12 /16 (A c ), m a rc a d o c o n b io t in a ) c o n la d ia n a u t il iz a n d o la te c n o lo g ía A lp h a S c re e n (L ife T e c h n o lo g ie s ) . E n u n a p la c a P ro x iP la te d e 384 p o c il lo s s e c o m b in ó B R D 4 (B D 1 ) (2 nM f in a l) c o n p é p t id o (15 n M f in a l) e n H E P E S 50 m M (p H 7 ,3 ), N a C l 10 m M , T C E P 0 ,25 m M , B S A a l 0,1 % (p /v ), y B r ij-35 a l 0 ,005 % (p /v ) e n p re s e n c ia d e D M S O (D M S O a l 0 ,4 % fin a l) o s e r ie s d e d ilu c ió n d e c o m p u e s to s en D M S O . D e s p u é s d e 20 m in u to s d e in c u b a c ió n a te m p e ra tu ra a m b ie n te , s e a ñ a d ie ro n p e r la s d o n a d o ra s d e a lfa e s tre p ta v id in a y p e r la s a c e p to ra s d e q u e la to d e n íq u e l a u n a c o n c e n tra c ió n f in a l d e 5 ^ g /m l. D e s p u é s d e d o s h o ra s d e e q u il ib r io , la s p la c a s s e le y e ro n e n un in s tru m e n to E n v is io n y la C I50 s e c a lc u ló u t i l iz a n d o u n a ju s te d e c u rv a n o lin e a l d e c u a tro p a rá m e tro s . E je m p lo d e q u ím ic a 1 (2 -m e t il- 4 - fe n il is o q u in o lin -1 -o n a ) tu v o u n a C I50 d e 2 ,782 ^ M e n e s te fo rm a to d e e n s a y o .
S e c u a n t if ic ó la c a p a c id a d d e lo s c o m p u e s to s d e s v e la d o s e n e l p re s e n te d o c u m e n to p a ra in h ib ir la a c t iv id a d d e B R D 4 y s e d e te rm in ó e l v a lo r d e C I50. L o s v a lo re s d e C I50 d e d iv e rs o s c o m p u e s to s d e s v e la d o s e n e l p re s e n te d o c u m e n to se p ro p o rc io n a n e n la T a b la 24.
Ejemplo 2: E n s a y o in v itro b a s a d o e n c é lu la s
S e re a liz ó un e n s a y o c o lo r im é tr ic o d e p ro life ra c ió n c e lu la r (e n s a y o C e ll-M T S ) p a ra e v a lu a r la c a p a c id a d d e lo s in h ib id o re s B R D 4 d e d e r iv a d o s h e te ro c íc l ic o s d e s v e la d o s e n e l p re s e n te d o c u m e n to p a ra e fe c tu a r la p ro life ra c ió n d e lín e a s c e lu la re s d e c á n c e r e s ta b le c id a s .
P rin c ip io d e l en sa yo
E l e n s a y o C e ll-M T S e s un e n s a y o c o lo r im é tr ic o b a s a d o e n p la c a d e 7 d ía s q u e c u a n t if ic a la c a n t id a d d e N A D H re c ié n g e n e ra d o e n p re s e n c ia o a u s e n c ia d e l c o m p u e s to d e p ru e b a . E l n iv e l d e N A D H s e u s a p a ra la c u a n t if ic a c ió n d e la p ro l i fe ra c ió n d e c é lu la s c a n c e ro s a s .
P ro ce d im ie n to de e n sayo
L a s lín e a s c e lu la re s d e c á n c e r e s ta b le c id a s c o n u n a v a r ie d a d d e m u ta c io n e s im p u ls o ra s s e o b tu v ie ro n d e la A m e r ic a n T y p e C u ltu re C o lle c t io n (A T C C ) y s e p a s a ro n d e fo rm a ru t in a r ia d e a c u e rd o co n lo s p ro to c o lo s d e A T C C . P a ra e l e n s a y o d e ru tin a , e s ta s c é lu la s s e s e m b ra ro n a d e n s id a d e s q u e p e rm it ie ro n ~ 90 % d e c o n f lu e n c ia d e s p u é s d e 7 d ía s d e c u lt iv o . R a ji, c é lu la s d e lin fo m a d e B u rk it t h u m a n a s , (c M Y C ) s e s e m b ra ro n a 15.000 c é lu la s p o r 96 p o c illo s . H L -60 , c é lu la s d e p ro le u c e m ia h u m a n a , (N R A S , p 16 , p 53 , c -M y c a m p lif ic a d o ) s e s e m b ra ro n a 5.000 c é lu la s p o r 96 p o c il lo s . N C I-H 460 , c é lu la s d e c á n c e r d e p u lm ó n n o m ic ro c ít ic o h u m a n o , (K R A S , P IK 3 C A , S T L K 11 , p 16 ) s e s e m b ra ro n a 3.000 c é lu la s p o r 96 p o c il lo s . 24 h o ra s d e s p u é s d e la c o lo c a c ió n e n p la c a s , la s c é lu la s re c ib ie ro n u n a d ilu c ió n d e 11 p u n to s d e l c o m p u e s to d e p ru e b a co n ra n g o s d e c o n c e n tra c ió n f in a l d e 100 pM a 2 ,0 nM . L a s c é lu la s s e in c u b a ro n e n p re s e n c ia d e c o m p u e s to d u ra n te 168 h o ra s a 37 °C y C O 2 a l 5 % . A l f in a l d e e s te p e r ío d o d e in c u b a c ió n , se e l im in a ro n 80 p l d e m e d io y s e a ñ a d ie ro n 20 p l d e s o lu c ió n d e e n s a y o d e p ro life ra c ió n c e lu la r no ra d ia c t iv a C e llT ite r 96 ® A Q u e o u s (P ro m e g a ) . L a s c é lu la s se in c u b a ro n h a s ta q u e la D O 490 fu e > 0 ,6. L o s v a lo re s d e C I50 se c a lc u la ro n u s a n d o el p a q u e te in fo rm á t ic o ID B S X L f i t e in c lu y e n v a lo re s d e D O 490 s u s tra íd o s d e fo n d o y la n o rm a liz a c ió n a c o n tro le s de D M S O . L o s v a lo re s d e C I50 d e p ro life ra c ió n c e lu la r s e c a rg a ro n y a rc h iv a ro n u t il iz a n d o la p la ta fo rm a C h e m B io g ra p h y P la tfo rm .
L a T a b la 24 p ro p o rc io n a lo s re s u lta d o s d e e x p e r im e n to s in v itro d e e n s a y o d e in h ib ic ió n e n z im á t ic a y d e e x p e r im e n to s in v itro d e e n s a y o b a s a d o s e n c é lu la s re a liz a d o s co n lo s c o m p u e s to s d e s v e la d o s e n e l p re s e n te d o c u m e n to .
Tabla 24
Figure imgf000383_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000384_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000385_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000386_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000387_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000388_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000389_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000390_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000391_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000392_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000393_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000394_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000395_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000396_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000397_0001
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000398_0001
continuación
Figure imgf000399_0001
Ejemplo 3: Estudio de xenografía in vivo: eficacia antitumoral en modelos de xenoinjerto de carcinoma de línea media NUT (NMC)
En el presente estudio se utilizan modelos de xenoinjerto de NMC en ratones. Las cohortes de ratones emparejados con tumores establecidos se asignan al azar al tratamiento con un compuesto o vehículo de prueba, administrado por inyección intraperitoneal diaria. Antes de la aleatorización y después de 4 días de terapia, los ratones se evalúan mediante obtención de imágenes por PET con 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG). También se realizan mediciones de volumen tumoral, como son las medidas de toxicidad o pérdida de peso. Los tumores se obtienen y se seccionan y se examinan inmunohistoquímicamente para detectar la oncoproteína BRD4-NUT, la propagación celular, la expresión de queratina, la Ki67 nuclear y la tinción de TUNEL. Las muestras emparejadas de ratones tratados y no tratados se preparan y analizan usando protocolos estandarizados y el programa informático disponible comercialmente (es decir, ImageScopt; Aperio Technologies).
Ejemplo 4: Estudio de xenografía in vivo: eficacia antitumoral en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama MCF-7
Los gránulos de liberación prolongada que contienen 0,72 mg de estradiol 17-p se implantan subcutáneamente en ratones nu/nu. Las células MCF-7 se cultivan en RPMI que contiene FBS al 10 % a CO2 al 5 %, a 37 °C. Las células se centrifugan y se resuspenden en RPMI al 50 % (sin suero) y Matrigel al 50 % a 1x107 células/ml. Las células MCF-7 se inyectan por vía subcutánea (100 pl/animal) en el flanco derecho 2-3 días después de la implantación de los gránulos y el volumen del tumor (largo x ancho2/2) se controla cada dos semanas. Cuando los tumores alcanzan un volumen promedio de 200 mm3 los animales se asignan al azar y se inicia el tratamiento. Los animales se tratan con un compuesto de prueba o vehículo diariamente durante 4 semanas. El volumen tumoral y el peso corporal se controlan cada dos semanas durante todo el estudio. Al final del período de tratamiento, se toman muestras de plasma y tumor para análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos, respectivamente.
Ejemplo 5: Estudio de xenografía in vivo: eficacia antitumoral en el modelo de xenoinjerto del modelo de linfoma de Burkitt humano Raji
Procedimiento: Los ratones hembra SCID CB17 (6-8 semanas de vida, Charles River Laboratories) se inocularon por vía subcutánea en la región del flanco derecho con células Raji (a 3,5 x 106 células/ratón) y se permitió que el tumor creciera hasta aproximadamente 150 mm3. Los ratones se aleatorizaron en cohortes de tratamiento (N = 8) y se t ra ta ro n p o r v ía o ra l u n a v e z a l d ía c o n c o n tro l d e v e h íc u lo o c o m p u e s to d e p ru e b a d u ra n te 21 d ía s . E l c o m p u e s to d e p ru e b a se a d m in is tró c o m o u n a s u s p e n s ió n en T w e e n 80 a l 1 % , P E G 400 a l 40 % y: e l 59 % d e H P M C a l 0 ,5 % , o b ie n e l 9 % d e D M S O e l 50 % d e H P M C al 0 ,5 % . La lo n g itu d y la a n c h u ra d e lo s tu m o re s se m id ió en m ilím e tro s t re s v e c e s p o r s e m a n a . L o s v o lú m e n e s tu m o ra le s s e c a lc u la ro n m e d ia n te la fó rm u la V = L x A x A /2. L a in h ib ic ió n d e l c re c im ie n to tu m o ra l ( IC T ) s e c a lc u ló co n la fó rm u la :
IC T = 100 - (vo lu m e n tu m o ra l m e d io d e l g ru p o de tra ta m ie n to /v o lu m e n tu m o ra l m e d ia n o d e l g ru p o de c o n tro l de l veh ícu lo ) x 100
S e re a liz a ro n m e d ic io n e s d e IC T h a s ta q u e e l v o lu m e n d e un tu m o r e n e l g ru p o d e c o n tro l a lc a n z ó lo s 3.000 m m 3 E l a n á lis is e s ta d ís t ic o se re a liz ó u t i l iz a n d o la p ru e b a T d e 2 c o la s . L o s p -v a lo re s d e < 0 ,05 se c o n s id e ra ro n e s ta d ís t ic a m e n te s ig n if ic a t iv o s .
R e s u lta d o s p re lim in a re s : s e s e le c c io n a ro n s ie te c o m p u e s to s d e la T a b la 1 y s e a d m in is tra ro n a d o s is q u e v a r ía n d e 5 m g /k g a 50 m g /k g . S e d e te rm in ó q u e la IC T o s c ila b a e n tre e l 42 % y e l 80 % . L o s re s u lta d o s so n p re lim in a re s y no re f le ja n p a u ta s d e d o s if ic a c ió n o p tim iz a d a s .
111. Preparación de formas de dosificación farmacéutica
Ejemplo 1: C o m p r im id o o ra l
S e p re p a ra un c o m p r im id o m e z c la n d o e l 48 % e n p e s o d e un c o m p u e s to d e F ó rm u la (I) o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , e l 45 % e n p e s o d e c e lu lo s a m ic ro c r is ta lin a , e l 5 % en p e s o d e h id ro x ip ro p ilc e lu lo s a d e b a ja s u s titu c ió n y e l 2 % e n p e s o d e e s te a ra to d e m a g n e s io . L o s c o m p r im id o s s e p re p a ra n p o r c o m p re s ió n d ire c ta . E l p e s o to ta l d e lo s c o m p r im id o s s e m a n t ie n e a 250 -500 m g.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. U n c o m p u e s to d e fó rm u la ( I) o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o ,
Figure imgf000401_0001
F ó rm u la (I)
e n la q u e ,
R 2 *s e s e le c c io n a e n tre C H 3, C H 2C H 3, C H 2C F 3, C H 2 F, C H F 2 , C F 3 , C H 2D, C H D 2 o C D 3;
X 5 e s C -R 5 o N
X 6 e s C -R 6 o N
X 7 e s C -R 7 o N
X 8 e s C -R 8 o N e n la q u e n o m á s d e d o s d e X 5 , X 6 , X 7 o X 8 p u e d e n s e r N;
R 5 e s h id ró g e n o , h a ló g e n o , -C N , -O R 61, -N H R 61, -N (R 61)2 , a lq u ilo , c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r ila lq u ilo , en la s q u e c a d a R 61 se s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te e n tre a lq u ilo c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r ila lq u ilo ;
R 6 e s h id ró g e n o , h a ló g e n o , -C N , -O R 61, -N H R 61, -N (R 61)2 , a lq u ilo , c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r ila lq u ilo , en la s q u e c a d a R 61 se s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te e n tre a lq u ilo c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r ila lq u ilo ;
R 7 e s h id ró g e n o , h a ló g e n o , -C N , -O R 61, -N H R 61, -N (R 61)2 , a lq u ilo , c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r ila lq u ilo , en la s q u e c a d a R 61 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te e n tre a lq u ilo , c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r ila lq u ilo ;
R 8 e s h id ró g e n o , h a ló g e n o o a lq u ilo ;
R A e s
Figure imgf000401_0002
X 2 e s N o C -R 12, e n la q u e R 12 e s h id ró g e n o , h a ló g e n o , a lq u ilo o a lc o x i;
R 13 e s -Y -Z ;
Y s e s e le c c io n a e n tre un e n la c e , -C H 2- o -C H (a lq u il C 1 -C 4)-;
Z s e s e le c c io n a e n tre -S O 2 R 21, -N (R 22)S O 2 R 21, -S O 2N (R 22)2 , -N (R 22)S O 2 N (R 22)2 , -C O N (R 22)2 , -N (R 22)C O 2R 21, -N (R 22)C O N (R 22)2 , -N (R 22)C O R 21, -C O R 21, -O C (O )N (R 22)2 , -O S O 2N (R 22)2 o -N (R 22)S O 3 R 21;
X 3 e s N o C -R 14, e n e l q u e R 14 e s h id ró g e n o , h a ló g e n o , -C N , a lq u ilo , c ic lo a lq u ilo o a lc o x i;
X 4 e s N o C -R 15, e n e l q u e R 15 e s h id ró g e n o , h a ló g e n o , a lq u ilo , -C N o a lc o x i;
R 16 e s h id ró g e n o , h a ló g e n o , -N (H )C O X o -W -X , e n e l q u e W e s un e n la c e , -O -, -S - o -N H - y X se s e le c c io n a e n tre a lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a lq u in ilo , c ic lo a lq u ila lq u in ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r ila lq u ilo ;
c a d a R 21 se s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te e n tre a lq u ilo , c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r i la lq u ilo y
c a d a R 22 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te e n tre h id ró g e n o , a lq u ilo , c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r ila lq u ilo .
2. E l c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 1, q u e t ie n e la e s tru c tu ra d e fó rm u la (Ib ),
Figure imgf000402_0001
F ó rm u la (Ib )
e n la q u e ,
R 2 s e s e le c c io n a e n tre C H 3;
X 5 e s C -H ;
X 6 e s C -R 6;
X 7 e s C -R 7;
X 8 e s C -H ;
R 6 e s h id ró g e n o o h a ló g e n o ; R 107 e s h id ró g e n o o h a ló g e n o ;
R A e s
Figure imgf000402_0002
X 2 e s C -H ;
R 13 e s -Y -Z ;
Y s e s e le c c io n a e n tre un e n la c e o -C H 2-;
Z s e s e le c c io n a e n tre -S O 2 R 21, -N (R 22)S O 2 R 21, -S O 2N (R 22)2 , -N (R 22)S O 2 N (R 22)2 , -C O N (R 22)2 , -N (R 22)C O 2R 21, -N (R 22)C O N (R 22)2 , -N (R 22)C O R 21, -O C (O )N (R 22)2 , -O S O 2N (R 22)2 o -N (R 22)S O 3 R 21;
X 3 e s C -R 14, e n e l q u e R 14 e s h id ró g e n o , h a ló g e n o , a lq u ilo C 1 -C 3 o a lc o x i C 1 -C 3;
X 4 e s C -R 15, e n e l q u e R 15 e s h id ró g e n o o h a ló g e n o ;
R 16 e s -W -X , e n e l q u e W es un e n la c e , -O -, -S - o -N H - y X se s e le c c io n a e n tre a lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r ila lq u ilo ;
c a d a R 21 se s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te e n tre a lq u ilo , c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r i la lq u ilo y
c a d a R 22 s e s e le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te e n tre h id ró g e n o , a lq u ilo , c ic lo a lq u ilo , c ic lo a lq u ila lq u ilo , a r ilo , a ra lq u ilo , h e te ro c ic li lo , h e te ro c ic li la lq u ilo , h e te ro a r ilo o h e te ro a r ila lq u ilo .
3. E l c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 2, e n e l q u e R 6 e s h a ló g e n o y R 7 e s h id ró g e n o o e n e l q u e R 6 e s h id ró g e n o y R 7 e s h a ló g e n o o e n e l q u e R 6 e s h id ró g e n o y R 7 e s h id ró g e n o .
4. E l c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 2, e n e l q u e Y e s un e n la c e .
5. E l c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 4 , e n e l q u e Z e s -N (R 22)S O 2R 21 o -N (R 22)S O 2N (R 22)2.
6. E l c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 4, e n e l q u e Z e s -S O 2 R 21.
7. E l c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 6 , e n e l q u e R 21 e s h e te ro c ic li lo o h e te ro c ic li la lq u ilo .
8. E l c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 5, e n e l q u e R 22 e s h id ró g e n o o m e tilo .
9. E l c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 6, e n e l q u e R 21 e s a lq u ilo , un a lq u ilo C 1 -C 4, c ic lo a lq u ilo o c ic lo a lq u ila lq u ilo .
10. E l c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 2 , e n e l q u e W e s un e n la c e , e n e l q u e W e s -O - o e n e l q u e W e s -N H -.
11. E l c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 10, en e l q u e X e s a lq u ilo , X e s c ic lo a lq u ila lq u ilo o X e s a r ilo .
12. E l c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 9, e n e l q u e e l a lq u ilo C 1 -C 4 e s un a lq u ilo C 1.
13. E l c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 2, e n e l q u e Y e s un e n la c e , Z e s -S O 2R 21, W e s -O - y X e s a r ilo o c ic lo a lq u ila lq u ilo .
14. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , s e le c c io n a d o e n tre :
N -[4 -m e t il- 3 -(2 -m e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) fe n il ]m e ta n o s u lfo n a m id a ;
4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 7 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
N -[4 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 -(2 -m e t i l-1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) fe n il ]e ta n o s u lfo n a m id a ;
4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -6 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
2 -m e t i l-4 -[5 -m e t i ls u lfo n il-2 -(o x o la n -3 - i lo x i) fe n il ] is o q u in o lin -1 -o n a ;
2 -m e t i l-4 -[5 -m e t i ls u lfo n il-2 -(o x a n -4 - i lo x i) fe n il] is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -(2 -e to x i-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
2 -m e t i l-4 -(5 -m e t ils u lfo n il-2 -p ro p o x ife n il) is o q u in o lin -1 -o n a ;
2 -m e t i l-4 -[5 -m e t i ls u lfo n il-2 -(o x a n -3 - i lo x i) fe n il] is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( t ra n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il)o x i- 5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[5 -e t i ls u lfo n il-2 -( t r a n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il)o x ife n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( t ra n s -4 -a m in o c ic lo h e x il)o x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( c is -4 -a m in o c ic lo h e x il)o x i- 5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -(2 -b u t-2 - in o x i- 5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il) - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -(2 -b u t-2 - in o x i- 5 -e t i ls u lfo n il fe n il) -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a ;
6 - f lu o ro -4 -[2 -( t ra n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il) o x i-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
7 - f lu o ro -4 -[2 -( t ra n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il) o x i-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[5 -e t i ls u lfo n il-2 -( t r a n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il)o x ife n il ] -6 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[5 -e t i ls u lfo n il-2 -( t r a n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il)o x ife n il ] -7 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
2 -m e t i l-4 -[5 -m e t i ls u lfo n il-2 -(o x o la n -3 - i la m in o ) fe n il ] is o q u in o lin -1 -o n a ;
2 -m e t i l-4 -[5 -m e t i ls u lfo n il-2 -(o x a n -4 - i la m in o ) fe n il ] is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -[ ( t ra n s -4 -h id ro x ic ic lo h e x il)a m in o ]-5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e t i la m in o ) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e t i la m in o ) -5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e t i la m in o ) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -7 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e t i la m in o ) -5 -m e t i ls u lfo n ilfe n il ] -7 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l-6 -( t r i f lu o ro m e t i l) is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e to x i-2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
[4 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -3 -(2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) fe n il ]s u lfa m a to ;
N -[2 -(2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) -4 -m e t ils u lfo n il fe n il] -c ic lo p ro p a n o c a rb o x a m id a ;
N -[2 -(2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) -4 -m e t ils u lfo n il fe n il]p ro p a n a m id a ;
N -[2 -(2 -m e t i l- 1 -o x o is o q u in o lin -4 - i l) -4 -m e t ils u lfo n il fe n il]a c e ta m id a ;
2 -m e t il-4 -(5 -m e t ils u lfo n il-2 -p ro p ilfe n il) is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -(2 -e t i l-5 -m e t i ls u lfo n il fe n il) - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -(2 -b u t i l-5 -m e t ils u lfo n il fe n il) -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -(2 -c ic lo p ro p ile t i l) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -p ro p a n -2 - i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -p ro p a n -2 - i ls u lfo n il fe n il ] - 6 -m e to x i-2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ;
4 -[5 -(e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a y
2 -m e t il-4 -[5 -(m e t i ls u lfo n ilm e t i l) -2 -(2 ,2 ,2 - t r i f lu o ro e to x i) fe n il ] is o q u in o lin -1 -o n a .
15. El c o m p u e s to o la sa l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e la re iv in d ic a c ió n 1, q u e t ie n e u n a e s tru c tu ra s e le c c io n a d a e n tre e l g ru p o q u e c o n s is te en
4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ,
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 6 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ,
4 -[2 -( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] - 7 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a ,
4 -[2 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -5 -m e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a y
4 -[2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n il fe n il ] -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a .
16. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u t ic a q u e c o m p re n d e e l c o m p u e s to o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , d e a c u e rd o c o n u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 15 y un e x c ip ie n te fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le .
17. E l c o m p u e s to o u n a s a l fa r m a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , s e g ú n u n a c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 15 o u n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u t ic a s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 16 p a ra su u so c o m o un m e d ic a m e n to p a ra e l tra ta m ie n to d e l c á n c e r o p a ra re g u la r la t ra n s c r ip c ió n e n u n a c é lu la .
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