DE2356005A1

DE2356005A1 - Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2356005A1
Application number: DE2356005A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Helmut Dr Staehle; Klaus Dr Dr Stockhaus
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1973-11-09
Filing date: 1973-11-09
Publication date: 1975-05-22

Description

235600

Case 1/501
Dr. Cr./sa

C. H. BOEKRIl JGER SOHN, Ingelheia am "Rhein

Neue 7-Amino-imidazo[l,2-a]pyrimidine,diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung;

Die Erfindung "betrifft neue 7-Amino-imidazo[l,2-a]pyrimidine der allgemeinen Formel I

in der R₁ einen -unsubstituierten oder durch Fluor-, Chloroder Bromatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen ein- bis dreifach substituierten Phenyl-oder Benzylrest und Rp Wasserstoff, einen Niederalkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder den Rest - (CHp)-A bedeutet, wobei A einen Dialkylaminorest mit bis zu 4. Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinrest darstellt und η für die Zahl 2 oder 3 steht.

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Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch Umsetzung eines substituierten 2-Aminoimidazolins-(2) der allgemeinen Formel II

II

in der FL die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

^C-pH-C_v
R₂ ^X III

worin R₂ wie oben angegeben definiert ist und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine Alkoxy-, oder Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet.

Die Kondensationen v/erden normalerweise in polaren Solventien, wie beispielsweise Alkoholen, oder aber ohne Anwendung eines Lösungsmittels, durch Erhitzen der beiden Komponenten auf Temperaturen zwischen 40° und 180°, vorzugsweise 60° und 140 C, durchgeführt. Basische Katalysatoren wie beispielsweise Natriumäthylat, Natriummethylat und dergleichen erweisen sich bei der Umsetzung als vorteilhaft bzw. erforderlieh. Die bei der Kondensation auftretenden Zwischenstufen sind normalerweise nicht isolierbar. Sie cyclisieren sehr leicht zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I.

50 9 8 21/10 14 bad OR!Gf_NAL

Die Strukturen wurden aufgrund der NMR-, IR- und Massenspektren zugeordnet.

Ausgangsverbindungen der Formel II sind z.B. in den UeIg. Patentschriften 623 305,687 656, 687 657 und 705 9.44-beschrieben.

Ausgangsverbindungen der Formel III in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, sind käufliche Handelsprodukte. Die übrigen Verbindungen der Formel III , worin Rp nicht Wasserstoff bedeutet, können durch Alkylierung bzw. Aminoalkylierung des o:-C-Atoms von Cyanessigsäureestern oder anderen Cyanessigsäurederivaten nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen 7-Amino-imidazo[l,2-a]pyrimi<iine der allgemeinen Formel I sind basische Verbindungen und können daher auf übliche Weise in Säureadditionssalze überführt werden, z.B. durch Lösen der Basen in Alkohol und Versetzen mit ätherischer Säurelösung. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff saure ,Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salizylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure, 8-Chlor-theophyllin und der gleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie entfalten insbesondere eine starke analgetische Wirkung. Die Wirkungsstärke kommt bei mehreren Vertretern 'an diejenige des Morphins heran, ohne daß die unerwünschten Nebenwirkungen des Morphins wie

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Atemdepression, Suchtwirkung, Obstipation beobachtet werden. Eine blutdrucksenkende Wirkung fehlt weitestgehend. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt bei 0,1- 20 mg, vorzugsweise 2-10 mg.

Die Verbindungen der Formel I bzw.ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise innerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat ,oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine , Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat der Polyvinylacetat erhalten v/erden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidonoder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxid oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben, bei den Tabletten

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erwähnten Hiifsstoffe Anwendung finden können.

Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven S,ubstanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien wie Lactose, Saccharose,Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine enthalten.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw.Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, zum Beispiel unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatine--Rektalkapseln, welche die aktive Substanz in Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.

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λ. nerstex-ungsbeispiele

Beispiel 1

7-Amino-e- (2-chlor-o-methyl-phenyl) -2,3-dihydro-5-oxoimidazo-[1,2-a]pyrimidin.

Zu der Mischung aus 1,15 Natrium und 5,65 g Cyanessigsäureäthylester in 50 ml absolutem Äthanol werden unter Rühren 10,5 g 2-[(2-Chlor-6-methylphenyl)-amino]-2-iraidazolin zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden lang am -Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten über Nacht wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der hinterbleibende feste Rückstand wird mit Wasser versetzt und die unlösliche Substanz abgesaugt. Diese wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. (Ausbeute 11,0 g). Zur Reinigung wird das so erhaltene Imidazo[l,2-a]pyrimidin-Derivat mit etwa 50 ml Benzol ausgerührt. Nach dem Absaugen, Waschen mit Benzol und Trocknen erhält man eine Ausbeute von 6,8 g entsprechend 49,2 f der Theorie.Pp. 241⁰C. Die Substanz ist dünnschichtchromatographisch rein. Sie ist unlöslich in Wasser und Benzol, löslich in Methanol und verdünnter Mineralsäure.

Beispiel 2

7-Amino-S-(2,6-dichlorphenyl)-2,5-dihydro-5-oxo-6-(3-piperidino-n-propyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidin

Zu der Lösung von 0,57 g Natrium in 25 ml absolutem Äthylalkohol werden 5,95 g 5—Piperidino—{.■l)-2-cyano-valerian— säureäthylester zugegeben und die Mischung mit zusätzlichen 5,75 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin versetzt. Hierauf wird unter guter Rührung 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt. Die sich hierbei abscheidende viskose Masse

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kristallisiert nach einiger Zeit durch. Es wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, getrocknet, mit Benzol-ausgerührt, erneut abgesaugt, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,2 g entsprechend 30,4 $ der Theorie» Pp. 232 - 235°C. .

Die Substanz ist dünnschichtchromatographisch rein, sie löst sich in Methanol, Chloroform sowie verdünnter Mineralsäure und ist unlöslich in Wasser und Benzol.

Weitere Beispiele analog Beispiel 1 und 2 enthält die nachfolgende Tabelle:

/8

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Beispiel Nr.

L°

?p.L°c]

Ausbeute

[# der Theorie]

7 8

10

11

12

13

Cl

,C

CH

OCH

CH θ

Cl

243

"H

202-203 127-128

157-158

225-226

140-141

211-214

228

191-194 156-159 149-152

16,2

20,3

79,0

37,2

24,2 43,5

9,3

35,8

13,5

33,7

46,1

S09821/10U

/9

Beispiel Nr.	R₁	Cl	Cl	R₂	[^fec] [	msbeute .% der Theorie]
		W-CHp-		229-232
it		i" \ TT r~\ ^f f\ -^_ γλ TT	H	219-221	45,8 .
15		1	H	223-224	27,0
16	Cl	H -		10,1

	\l		202-203
17	(°/ ^CH₃	H	211-212	45,0
18		H	238-239	44,3
19	H		54,5
		227-228
20	-CH₂-CH₂-I^J)		10,5
		204-206
21		201-202	33,5
22 -	-WO	11,2 -

&03821/10U

/10

Beispiel

Nr.

R,

LSp-.

Ausbeute £ der Theorie j

23 24

25

26

27.

28

29

30

J-J

N ι'

^C2^H5

CH₀-CH₀-R^

-CH_o-CH_o-CH 2 2

-ir

CH

105-109

196-198

180-182

199-202

220-222

181-183

222-225

53,3

11,1

26,6

42,7

12,4

18,0

9,3

118-120

12,4

509821/1014

/11

B. Formulierungsbeispiele Beispiel 31

Tabletten'

7-Amino-8-(2-chlor-6-methyl-phenyl)-

2,3-dihydro-5-oxo-imidazo-[l,2-a] 5,0 mg

pyrimidin

Milchzucker 23,5 mg

Maisstärke ■ 20,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg

Herstellung:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 %igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bis 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben.Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird mit. Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.

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Beispiel 3? Dragees

7-Amino-(2,6-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5-0X0-6-(3-piperidino-n-propyl)-imidazo 10,0 mg [l,2-a]pyrimidin

Maisstärke 25,0 mg

Sekundär-CaIciumphosphat 100,0 mg

Magnesiumstearat 15,0 mg

150,0 mg

Herstellung;

Die Mischung der Wirksübstanz mit Maisstärke und Sekundär-CaIciumphosphat wird angeteigt und in üblicher Weise granuliert. Das erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat vermischt und zu Drageekernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen werden, die aus einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum besteht.

Beispiel 33 Suppositorien

7-Amino-(2,6-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5-oxo-6-(3-piperidino-n-propyl)-imidazo 10,0 mg [l,2-a]pyrimidin

Milchzucker 190,0 mg

Suppositorienmasse 1500,0 mg

/13 509 821/1014

Herstellung:

Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40° abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

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Claims

Patentansprüche

. Neue 7-Amino-imidazo[l,2-a]pyrimidine der allgemeinen Formel 1

in der R-, einen unsubstituierten oder durch Fluor-, Chloroder Bromatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen ein- bis dreifach substituierten Phenyl- oder Benzylrest und R₀ Wasserstoff, einen Niederalkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder den Rest -(CHp) -A bedeutet, wobei A eino Dialkylaminorest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinrest darstellt und η für die Zahl 2 oder 3 steht sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes 2-Aminoimidazolin der allgemeinen Formel II

II

in der R-, die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer

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Verbindung der allgemeinen Formel III

worin R₂ wie oben angegeben definiert ist und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine Alkoxy-, oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,daß man die Umsetzung in polaren Solventien oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels durch Erhitzen der beiden Komponenten auf Temperaturen zwischen 40° und 180⁰C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2 und/oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Katalysators vornimmt.

5. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt· an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz.

6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung

' . zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen,Emulsionen oder Pulver verarbeitet.

kennzeichnet, jlaJ3.~=msfi^e"ine Verbindung der allgemeinen

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