ES2750751T3 - Composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria - Google Patents
Composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria Download PDFInfo
- Publication number
- ES2750751T3 ES2750751T3 ES15839636T ES15839636T ES2750751T3 ES 2750751 T3 ES2750751 T3 ES 2750751T3 ES 15839636 T ES15839636 T ES 15839636T ES 15839636 T ES15839636 T ES 15839636T ES 2750751 T3 ES2750751 T3 ES 2750751T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- urinary incontinence
- pharmaceutical composition
- use according
- prevention
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- MQXWPWOCXGARRK-UHFFFAOYSA-N reldesemtiv Chemical compound C1=C(C(=O)N)C=CN1C(C=N1)=CN=C1NCC1(C=2C(=CC=CN=2)F)CC(F)C1 MQXWPWOCXGARRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- -1 3-fluoropyridin-2 -yl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 37
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 23
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 18
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 14
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 12
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 11
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 6
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 6
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000009975 Urodyn Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N nisoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004211 nisoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 1
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un agente terapéutico para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria, de manera que el agente terapéutico comprende 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H- pirrol-3-carboxamida o una sal de este compuesto.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria
CAMPO TÉCNICO
[0001] La presente invención está relacionada con la aplicación farmacéutica novedosa de un compuesto -que provoca una rápida activación de la troponina del músculo esquelético-, como una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria.
TÉCNICA ANTERIOR
[0002] La 'incontinencia urinaria' es un trastorno percibido de forma objetiva en el que se pierde orina involuntariamente, y es un problema tanto higiénico como social ('J. Clin. Pharm. Ther.', 25(4), 251-263 (2000)). Los tipos más habituales de incontinencia urinaria son la incontinencia urinaria de urgencia, la incontinencia urinaria de esfuerzo y la incontinencia urinaria mixta, que es una mezcla de las dos primeras.
[0003] El tipo más común de incontinencia urinaria es la incontinencia urinaria de esfuerzo y se estima que alrededor de un 50% de las mujeres que padecen incontinencia urinaria sufren incontinencia urinaria de esfuerzo ('Int. Urogynecol. J.', 11(5), 301-319 (2000)). La 'incontinencia urinaria de esfuerzo' es un trastorno en el que se pierde orina de forma involuntaria, independientemente de la contracción de la vejiga, de manera que hay una elevada presión abdominal que está asociada con la tos, los estornudos, el movimiento y similares. Las causas de la incontinencia urinaria de esfuerzo se dividen principalmente en dos tipos. Una causa es la hipermovilidad uretral y del cuello vesical o cuello de la vejiga, en la que la transmisión de presión abdominal a la uretra es pobre porque el cuello vesical desciende debido a la relajación del músculo del suelo pélvico, de manera que, cuando la presión abdominal aumenta, también aumenta la presión intravesical pero no hay una presión uretral mayor, lo que provoca la pérdida de orina. Otra causa es una función del esfínter reducida que se debe a una insuficiencia intrínseca del esfínter uretral, lo que provoca la pérdida de orina cuando aumenta la presión abdominal. La aparición de la incontinencia urinaria de esfuerzo está relacionada muy probablemente con la fragilización o debilitamiento del músculo del suelo pélvico y/o la disminución o reducción de la función del esfínter debido a los partos o la edad. Más particularmente, los traumas de la pelvis debidos al embarazo o los partos vaginales son un factor de riesgo conocido para la aparición de la incontinencia urinaria de esfuerzo duradera, y se estima que la incidencia de la incontinencia urinaria de esfuerzo en los 5 años siguientes al primer parto es de alrededor de un 30% ('Neurourol. Urodyn.', 21(1), 2-29 (2002)).
[0004] La 'incontinencia urinaria de urgencia' es un trastorno en el que se pierde orina de forma involuntaria después de experimentar un deseo -o necesidad- de orinar fuerte, irresistible y repentino (urgencia urinaria). La 'incontinencia urinaria mixta' es un trastorno en el que se combinan diferentes tipos de incontinencia urinaria y, en la mayoría de los casos, es una mezcla de la incontinencia urinaria de urgencia y la incontinencia urinaria de esfuerzo.
[0005] La incontinencia urinaria tiene un impacto significativo en la calidad de vida. Los pacientes que son completamente conscientes de los síntomas de la incontinencia tienen una actividad limitada y se sienten solos y aislados socialmente.
[0006] Los fármacos o medicamentos que supuestamente tienen un efecto terapéutico sobre la incontinencia urinaria de esfuerzo son aquellos medicamentos que tienen un efecto de inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina (o noradrenalina) (IRSN o SNRI, por sus siglas en inglés), aquellos que tienen un efecto de inhibición selectivo de la recaptación de norepinefrina (IRN o NRI, por sus siglas en inglés), y similares. El aumento repentino de la presión abdominal y la presión intravesical que se produce con la tos, los estornudos, el movimiento y similares contrae el esfínter uretral externo mediante los reflejos espinales, pero la norepinefrina y la serotonina aumentan la excitabilidad del núcleo de Onuf intraespinal, que es el núcleo de origen del nervio motor somático que rige o controla el esfínter uretral externo. Más específicamente, se supone que las medicaciones de SNRI y NRI excitan el nervio pudendo que comprende el nervio motor somático y aumentan la contracción del esfínter uretral externo acelerando la excitabilidad del núcleo de Onuf (documentos no patentados nos 1 y 2).
[0007] Si bien la duloxetina de SNRI supuestamente resultó ser eficaz contra la incontinencia urinaria de esfuerzo en un estudio clínico, también se informó acerca de reacciones adversas -y no deseadas- al medicamento como intentos de suicidio. Los países en los que la duloxetina está aprobada como agente terapéutico contra la incontinencia urinaria se limitan al continente europeo. Si bien en un estudio preclínico la nisoxetina de NRI supuestamente aumentó la presión interna de la uretra y mejoró la incontinencia provocada por los estornudos (documento no patentado n° 2), no se ha llevado a cabo ningún estudio clínico sobre la incontinencia urinaria de esfuerzo. La (S,S)-reboxetina de NRI supuestamente aumentó la resistencia uretral en un estudio clínico y supuestamente es eficaz contra la incontinencia urinaria de esfuerzo (documentos no patentados nos 3 y 4), pero aún no ha recibido la aprobación de comercialización farmacéutica como agente terapéutico contra la incontinencia urinaria.
[0008] Los medicamentos que tienen un efecto agonista del receptor a l contraen la uretra a través de los receptores a l presentes en el músculo liso uretral y en un estudio clínico se ha demostrado que son eficaces contra la incontinencia urinaria de esfuerzo, pero aún no han recibido la aprobación de comercialización farmacéutica como agentes terapéuticos contra la incontinencia urinaria de esfuerzo debido a algunas reacciones cardiovasculares adversas a los medicamentos, como una elevada presión sanguínea (documento no patentado n° 5).
[0009] Tal y como se ha señalado anteriormente, aumentar la resistencia uretral para mantener el control sobre la incontinencia urinaria parece ser una terapia farmacológica eficaz contra la incontinencia urinaria de esfuerzo, y se han estudiado al respecto diversos fármacos o medicamentos basados en diferentes mecanismos de acción. No obstante, debido a los problemas como las reacciones adversas a los medicamentos, aún no se ha aprobado globalmente ningún agente terapéutico contra la incontinencia, de manera que el desarrollo de un agente terapéutico contra la incontinencia urinaria de esfuerzo basado en un mecanismo de acción novedoso sería enormemente positivo.
[0010] El esfínter uretral externo y el músculo del suelo pélvico que sujeta las estructuras relacionadas con la vejiga, la uretra y similares son tipos de músculos esqueléticos. Las miofibrillas, que son órganos contráctiles de los músculos esqueléticos, unen unas unidades denominadas sarcómeros que contienen filamentos delgados de actina y filamentos gruesos de actina. El músculo esquelético se contrae por la interacción repetida de un filamento de actina y un filamento de miosina, de tal manera que ambos filamentos se deslizan una al lado del otro.
[0011] La respuesta contráctil del músculo esquelético es causada por la liberación de iones de calcio del retículo sarcoplásmico intracelular según la excitación del nervio motor somático que controla cada músculo esquelético. El hecho de que los iones de calcio se unan a un complejo de troponina, que es una proteína componente de un filamento de actina, modifica la estructura del complejo de troponina para permitir que el filamento de actina interactúe con un filamento de miosina. De este modo, el complejo de troponina actúa en el filamento de actina como una proteína reguladora que regula la respuesta contráctil del músculo esquelético, que depende de la concentración de iones de calcio.
[0012] Los músculos esqueléticos se clasifican en músculos de contracción rápida y músculos de contracción lenta, de manera que los músculos rápidos se caracterizan funcionalmente por una tasa o ritmo contráctil más rápido y una mayor tensión muscular que los músculos lentos. Los complejos de troponina combinan diferentes isoformas de troponina en los músculos rápidos y lentos para formar complejos de troponina de músculos rápidos y músculos lentos.
[0013] Se sabe que los medicamentos que provocan una activación de la troponina de los músculos esqueléticos rápidos actúan sobre los complejos de troponina de los músculos rápidos para aumentar la sensibilidad de los complejos de troponina a los iones de calcio intracelular, de manera que también aumenta la fuerza contráctil de los músculos rápidos (documento no patentado n° 6).
[0014] 1-[2-({[Trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidi n-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida (en adelante también denominado 'compuesto A') es un compuesto que provoca una activación rápida de la troponina del músculo esquelético (documento de patente n° 1). Se ha demostrado que el compuesto A modifica hacia la izquierda la curva de concentración-respuesta de la concentración de los iones de calcio intracelular y la tensión muscular en las miofibrillas del diafragma de rata y el músculo extensor largo de los dedos de rata que incluyen un componente de músculo rápido (documentos de patente nos 2 y 3). Asimismo, supuestamente el compuesto A refuerza la respuesta contráctil de un diafragma de rata inducida 'in vitro' mediante una estimulación eléctrica transmural, y también refuerza la respuesta contráctil del músculo extensor largo de los dedos mediante la estimulación eléctrica 'in vivo' del nervio fibular de rata (documentos de patente nos 2 y 3).
[0015] El esfínter uretral externo y el músculo del suelo pélvico son músculos esqueléticos que, según se ha informado, incluyen un componente de músculo rápido (documentos no patentados nos 7 y 8).
DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTOS DE PATENTE
[0016]
Documento de Patente n° 1: Solicitud de Patente Internacional n° WO2011/133888.
Documento de Patente n° 2: Solicitud de Patente Internacional n° WO2013/155262.
Documento de Patente n° 3: Solicitud de Patente Internacional n° WO2013/151938.
DOCUMENTOS NO PATENTADOS
[0017]
Documento no patentado n° 1: 'Int. Urogynecol. J.', 14(6), 367-372 (2003).
Documento no patentado n° 2: 'Am. J. Physiol. Renal. Physiol.', 292(2), 639-646 (2007).
Documento no patentado n° 3: 'J. Urol.', 181(6), 2628-2633 (2009).
Documento no patentado n° 4: 'American Urological Association'., doc. ('poster') 1667 (2008).
Documento no patentado n° 5: 'Urology', 62(4 Supl. 1), 31-38 (2003).
Documento no patentado n° 6: 'Nat. Med.', 18(3), 452-455 (2012).
Documento no patentado n° 7: 'Acta Neuropathol.', 60(3-4), 278-282 (1983).
Documento no patentado n° 8: 'Neurourol. Urodyn.', 17(3), 197-205 (1998).
RESUMEN DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS QUE LA INVENCIÓN PRETENDE RESOLVER
[0018] El problema que la invención pretende resolver es proporcionar una composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria; en un aspecto, una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta; de manera que la composición difiere de los fármacos o medicamentos convencionales.
MODO DE RESOLVER LOS PROBLEMAS
[0019] Como resultado de exhaustivos estudios para resolver estos problemas, los autores de la presente invención han descubierto que una composición farmacéutica que contiene 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de esta, como ingrediente activo es útil para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria, de modo que han perfeccionado la presente invención.
[0020] Más específicamente, la presente invención está relacionada con una composición farmacéutica que se usa en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria; en un aspecto, una composición farmacéutica que se usa en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, una composición farmacéutica que se usa en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta; que contiene 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de esta, y un excipiente farmacéuticamente aceptable o una sal de este.
[0021] La presente invención también está relacionada con un agente terapéutico que se usa en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria; en un aspecto, un agente terapéutico que se usa en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, un agente terapéutico que se usa e prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta; que contiene 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de esta.
[0022] La presente invención también está relacionada con un agente terapéutico que se usa en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria; en un aspecto, un agente terapéutico que se usa en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, un agente terapéutico que se usa e prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta; que contiene 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de esta, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0023] En el presente documento también se describe el uso de 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de esta, para fabricar una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria, en un aspecto, una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta; el uso de 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de esta, para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria, en un aspecto, para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta;
1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de esta, para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria, en un aspecto, para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta; y un método terapéutico para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria, en un aspecto, un método terapéutico para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, un método terapéutico para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta, que consiste en administrar a un sujeto una dosis eficaz de 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de esta. El término 'sujeto' hace referencia a un humano u otro animal que requiera la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria y, en algunos aspectos, hace referencia a un humano que requiera la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria.
EFECTOS DE LA INVENCIÓN
[0024] Se espera que el compuesto A, o una sal de este, que es el ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención, sea el ingrediente activo de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria, en un aspecto, una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta, ya que el compuesto A reforzó la respuesta contráctil del esfínter uretral externo inducida mediante la estimulación eléctrica transmural de una uretra de rata extraída y reforzó la reacción para aumentar la presión interna de la uretra mediante la estimulación eléctrica de un nervio pudendo de rata.
[0025] La presente descripción incluye los contenidos de la descripción, las reivindicaciones y las ilustraciones de la Solicitud de Patente Japonesa n° 2014-183434, que es un documento prioritario para la presente solicitud.
BREVE EXPLICACIÓN DE LAS ILUSTRACIONES
[0026]
La Figura 1 (Fig. 1) es un gráfico que muestra los resultados del Ejemplo 1. El eje vertical muestra el porcentaje (%) (promedio±error estándar) de la respuesta contráctil de un esfínter uretral externo inducida por la estimulación eléctrica transmural de una uretra de rata extraída después de añadir una sustancia de prueba y antes de añadir la sustancia de prueba. * indica que se halló una diferencia significativa respecto a un grupo con solvente añadido cuando se hicieron pruebas en busca de un nivel estadístico de menos de un 5% usando el procedimiento de comparación múltiple de Dunnett (p < 0,05), y ** indica que se halló una diferencia significativa respecto al grupo con solvente añadido cuando se hicieron pruebas en busca de un nivel estadístico de menos de un 1% usando el mismo procedimiento (p < 0,01).
La Figura 2 es un gráfico que muestra los resultados del Ejemplo 2. El eje vertical muestra el porcentaje (%) (promedio±error estándar) de la reacción que aumenta la presión interna de la uretra inducida mediante la estimulación eléctrica del nervio pudendo de rata después de administrar una sustancia de prueba y antes de administrar la sustancia de prueba. * indica que se halló una diferencia significativa respecto a un grupo con solvente añadido cuando se hicieron pruebas en busca de un nivel estadístico de menos de un 1% usando el procedimiento de comparación múltiple de Dunnett (p < 0,01), y ** indica que se halló una diferencia significativa respecto a un grupo con solvente añadido cuando se hicieron pruebas en busca de un nivel estadístico de menos de un 0,1% usando el procedimiento de comparación múltiple de Dunnett (p < 0,001).
REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
[0027] La presente invención se describirá con detalle a continuación.
[0028] Tal y como se ha explicado previamente, el compuesto A tiene el nombre químico de 1-[2-({[Trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, y es el compuesto químico que se describe en el ejemplo 14 del documento de patente n° 1 mencionado previamente. La estructura química del compuesto A es la siguiente:
Representación química 1
[0029] En la presente especificación, la 'incontinencia urinaria' es un trastorno en el que se pierde orina de forma involuntaria; los ejemplos incluyen la incontinencia urinaria de esfuerzo, la incontinencia urinaria de urgencia, la incontinencia urinaria mixta, la incontinencia urinaria funcional y la incontinencia urinaria refleja.
[0030] La 'incontinencia urinaria de esfuerzo' es un trastorno en el que se pierde orina de forma involuntaria, independientemente de la contracción de la vejiga, de manera que hay una elevada presión abdominal que está asociada con la tos, los estornudos, el movimiento y similares, y la 'incontinencia urinaria de urgencia' es un trastorno en el que se pierde orina de forma involuntaria después de experimentar un deseo -o necesidad- de orinar que es fuerte, irresistible y repentino (urgencia urinaria). La 'incontinencia urinaria mixta' es un trastorno que aúna la
incontinencia urinaria de esfuerzo y la incontinencia urinaria de urgencia.
[0031] La solicitud de la composición farmacéutica de la presente invención es para la incontinencia urinaria, en un aspecto, para la incontinencia urinaria de esfuerzo o la incontinencia urinaria mixta, en otro aspecto, para la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, para la incontinencia urinaria mixta. La solicitud de la composición farmacéutica de la presente invención es para enfermedades que pueden prevenirse o tratarse mediante la contracción reforzada del esfínter uretral externo.
[0032] La presente invención se compone de lo siguiente:
(1) Una composición farmacéutica que se usa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria y que contiene el compuesto A y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, una composición farmacéutica que se usa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y que contiene el compuesto A y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, una composición farmacéutica que se usa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta y que contiene el compuesto A y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
(2) Un agente que se usa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria y que contiene el compuesto A. En un aspecto, un agente que se usa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y que contiene el compuesto A. En otro aspecto, un agente que se usa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta y que contiene el compuesto A.
(3) El compuesto A, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria. En un aspecto, el compuesto A, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo. En otro aspecto, el compuesto A, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta.
[0033] El compuesto A, o una sal del mismo, pueden obtenerse siguiendo el método que se describe en el ejemplo 14 del documento de patente n° 1 citado anteriormente (Solicitud de Patente Internacional n° WO2011/133888), o mediante una modificación de este método.
[0034] Una 'sal del compuesto A' es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto A; más específicamente, es una sal de adición de ácido con una sal inorgánica como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o una sal orgánica como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido málico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido láctico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido esteárico o ácido salicílico. El 'compuesto A o una sal de este' incluye los solvatos del compuesto A, específicamente, por ejemplo, un hidrato o un etanolato; y las sales de adición de ácido de solvatos del compuesto A.
[0035] Una modalidad del 'compuesto A o una sal de este' es el compuesto A.
[0036] Una composición farmacéutica que contiene el compuesto A, o una sal del mismo, puede prepararse con un método que se usa habitualmente utilizando un excipiente usado habitualmente en este campo; es decir, un excipiente farmacológico, un vehículo o portador farmacológico o similares.
[0037] La composición puede administrarse por vía oral usando un comprimido, una pastilla, una cápsula, gránulos, un polvo, un líquido o similares, o por cualquier vía que no sea oral, como, por ejemplo, intraarticular, intravesicular, intravenosa o intramuscular, o mediante una inyección, un supositorio, una solución transdérmica, un ungüento, un parche transdérmico, una solución transmucosa, un parche transmucoso o un inhalante.
[0038] Los comprimidos, los polvos, los gránulos o similares se usan como composición sólida para la administración oral. Uno o más ingredientes activos de esta composición sólida se mezclan con al menos un excipiente inerte. La composición puede contener aditivos inertes, como un lubricante o un desintegrador, un estabilizador o un solubilizante, según los métodos convencionales. Los comprimidos o las cápsulas pueden revestirse -si es necesario- con un revestimiento de azúcar o una película de material entérico o gastroentérico.
[0039] Una composición líquida de administración oral contiene una emulsión, una solución, una suspensión, un jarabe, un elixir -o similares- que sean farmacéuticamente aceptables, y contiene un diluyente -o disolvente- que se usa habitualmente, como agua purificada o etanol. La composición líquida también puede contener un solubilizante diferente al diluyente inerte, un hidratante, un adyuvante como una suspensión, un edulcorante, un saborizante, una fragancia o un conservante.
[0040] Una inyección de administración no oral contiene un solvente acuoso o no acuoso, una suspensión o una emulsión esterilizados. Los solventes acuosos incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyectarse o suero fisiológico. Los solventes no acuosos incluyen, por ejemplo, los alcoholes como el etanol. Estas composiciones
también pueden contener un agente de tonicidad, un conservante, un hidratante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizador o un solubilizante. La composición se esteriliza, por ejemplo, filtrándola por un filtro de retención de bacterias o irradiándola. La composición también puede fabricarse en forma de composición sólida esterilizada, y disolverse o suspenderse en agua esterilizada o un solvente de inyección esterilizado antes de usarse.
[0041] En el caso de las dosis orales estándares, la dosis diaria adecuada es de alrededor de 0,001-100 mg/kg, preferiblemente 0,01-30 mg/kg y, más preferiblemente, 0,1-10 mg/kg por peso corporal, de manera que se administra de una sola vez o se divide y se administra en 2-4 veces. En el caso de las dosis intravenosas, de 0,0001-10 mg/kg por peso corporal, se administran una vez al día o se dividen y se administran varias veces al día. En cuanto a los agentes transmucosos, se administran alrededor de 0,001-100 mg/kg por peso corporal. La dosis puede determinarse adecuadamente dependiendo de las condiciones individuales del sujeto y teniendo en cuenta sus síntomas, su edad y su sexo.
[0042] Si bien esto diferirá dependiendo de la vía de administración, la forma de la dosis, el sitio de administración y el tipo de excipientes y aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene un 0,01-99 en porcentaje de peso -y, en algunas modalidades, un 0,01-50 en porcentaje de peso- de compuesto A, o una sal de este, como ingrediente activo.
[0043] La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse en combinación con diversos tipos de agentes terapéuticos que se consideran eficaces contra la incontinencia urinaria, especialmente la incontinencia urinaria de esfuerzo o la incontinencia urinaria mixta. El agente terapéutico puede administrarse de forma simultánea, posteriormente de forma separada o después de un período de tiempo arbitrario. Si se administra de forma simultánea, el agente terapéutico puede prepararse o formularse junto con la composición farmacéutica o de forma separada de esta.
EJEMPLOS
[0044] Los efectos farmacológicos de la composición farmacéutica de la presente invención se confirmaron mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Prueba para evaluar la acción de refuerzo del compuesto A sobre la respuesta contráctil del esfínter uretral externo inducida mediante la estimulación eléctrica transmural utilizando una uretra de rata extraída.
Método experimental
[0045] La uretra se extrajo de una rata hembra SD de 10 semanas (Japan SLC, Inc.). La uretra extraída se abrió verticalmente, y después se cortó para obtener tiras de muestra con una anchura de alrededor de 3 mm que se colgaron en una dirección circular en recipientes de tejido de 10 mL rellenos con un 'buffer' o tampón de Krebs-Henseleit. El tampón de Krebs-Henseleit se aireó con un 95% de O2 y un 5% de CO2, y se mantuvo caliente a 37° C. La tensión en reposo se estableció en alrededor de 0,5 g, y se registró la contracción isométrica usando un transductor de tensión (TB-611T; Nihon Kohden), un amplificador (AP-621G; Nihon Kohden) y una interfaz (PowerLab 8/30; AD Instruments). Después de que se hubo estabilizado la tensión en reposo, se confirmó la respuesta contráctil (mg) del esfínter uretral externo mediante estimulación eléctrica transmural (voltaje de la estimulación: 20 V; ancho o amplitud de pulsos: 30 ps; frecuencia de estimulación: 0,2 Hz; tiempo de estimulación: 15 s). Después de provocar tres veces la respuesta contráctil del esfínter uretral externo a intervalos de 30 segundos mediante estimulación eléctrica transmural (voltaje de la estimulación: 20 V; ancho o amplitud de pulsos: 30 ps; frecuencia de estimulación: 20 Hz; tiempo de estimulación: 1 s) en ausencia de la sustancia de prueba, se añadió a los recipientes de tejidos un solvente (dimetilsulfóxido: DMSO) o el compuesto A disuelto en DMSO hasta unas concentraciones finales de 10 o 30 pmol/L, y 15 minutos más tarde se provocó tres veces la respuesta contráctil a intervalos de 30 segundos mediante estimulación eléctrica transmural en las mismas condiciones. Se calculó el promedio de las respuestas contráctiles -por estimulación eléctrica- tres veces antes y después de añadir la sustancia de prueba, y se calculó para cada grupo de concentración el porcentaje de las respuestas contráctiles después de añadir la sustancia de prueba en comparación con las respuestas contráctiles antes de añadir la sustancia de prueba. Después de realizar la prueba n = 6 en cada grupo, los grupos a los que se había añadido el compuesto A se compararon el (los) grupo(s) al (a los) que se había añadido solvente mediante el procedimiento de comparación múltiple de Dunnett, y se observaron diferencias significativas cuando p < 0,05.
Efecto(s)
[0046] Tal y como se muestra en la Figura 1 (Fig. 1), el compuesto A reforzó la respuesta contráctil del esfínter uretral externo inducida mediante la estimulación eléctrica transmural de una uretra de rata extraída.
Ejemplo 2
Prueba para evaluar la acción de refuerzo del compuesto A sobre la reacción para aumentar la presión interna de la uretra inducida mediante la estimulación eléctrica del nervio pudendo de rata.
Método experimental
[0047] Unas ratas hembra SD (Japan SLC, Inc.) que tenían un peso corporal de 200-350 g se anestesiaron con uretano (1,2 g/kg, sc; Sigma-Aldrich) y se colocó un catéter (PE-50; Becton Dickinson) en la vena yugular para administrar la sustancia de prueba. Se llevaron a cabo laparotomías y se abrió la cúpula de la vejiga para permitir la descarga de la orina de la vejiga. Un catéter transductor de presión con microchip (3,5Fr; Millar Instruments) se introdujo desde el orificio uretral externo hacia la vejiga para medir la presión interna de la uretra. Las ratas se colocaron boca abajo, se les abrió la espalda y diversos nervios pudendos izquierdos y derechos se aislaron y se mantuvieron en su sitio con electrodos de estimulación. El catéter transductor de presión con microchip se conectó a un amplificador (AP-601G; Nihon Kohden) y una interfaz (PowerLab 8/30; AD Instruments), y la parte del transductor de presión situada dentro de la uretra se fijó en un punto cercano al sitio que presentaba la mayor presión interna de la uretra (a alrededor de 10-15 mm del orificio uretral) mientras se medía la presión interna de la uretra. Los nervios pudendos se estimularon eléctricamente (voltaje de la estimulación: un máximo de 10 V; ancho o amplitud de pulsos: 50 |js; frecuencia de estimulación: 20 Hz; tiempo de estimulación: 400 ms) cada minuto y, después de confirmar una reacción estable que aumentaba la presión interna de la uretra (mmHg), un solvente (13,3% de DMSO, 13,3% de polietilenglicol 400, 13,3% de Tween 20 y 60% de agua destilada) o el compuesto A disuelto en el solvente a 1 mL/kg se administraron por vía intravenosa hasta unas dosis finales de 3 o 10 mg/kg. Se calculó el promedio de las reacciones para aumentar la presión interna de la uretra mediante estimulación eléctrica tres minutos antes de administrar la sustancia de prueba como el nivel previo a la administración de la sustancia de prueba, y se calculó para cada uno de los grupos de tratamiento el porcentaje de las reacciones para aumentar la presión interna de la uretra mediante estimulación eléctrica unos tres minutos después de administrar la sustancia de prueba en comparación con el valor previo a la administración de la sustancia de prueba. Después de realizar la prueba n = 6 en cada grupo, los grupos del compuesto A se compararon con el grupo del solvente mediante el procedimiento de comparación múltiple de Dunnett, y se observaron diferencias significativas cuando p < 0,05.
Efecto(s)
[0048] Tal y como se muestra en la Figura 2, el compuesto A reforzó la reacción para aumentar la presión interna de la uretra mediante la estimulación eléctrica del nervio pudendo de rata.
[0049] Tal y como se ha explicado previamente, el compuesto A aumenta claramente la presión interna de la uretra reforzando la fuerza contráctil del esfínter uretral externo, que depende de los estímulos del nervio dominante del esfínter uretral externo, lo cual sugiere que la incontinencia urinaria puede controlarse aumentando la resistencia uretral. Por consiguiente, se espera que el compuesto A -que provoca la activación de la troponina de los músculos rápidos- sea un agente terapéutico y/o un profiláctico para la incontinencia urinaria, especialmente la incontinencia urinaria de esfuerzo o la incontinencia urinaria mixta.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
[0050] Se espera que el compuesto A, o una sal de este, que es el ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención, sea el ingrediente activo de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria, en un aspecto, una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y, en otro aspecto, una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria mixta.
Claims (15)
1. Un agente terapéutico para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria, de manera que el agente terapéutico comprende 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida o una sal de este compuesto.
2. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria, de manera que la composición farmacéutica comprende 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida o una sal de este compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. El agente terapéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, de manera que la incontinencia urinaria es incontinencia urinaria de esfuerzo.
4. El agente terapéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, de manera que la incontinencia urinaria es incontinencia urinaria mixta.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, de manera que la composición se administra por vía oral.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, de manera que la composición se administra por vía oral usando un comprimido, una pastilla, una cápsula, gránulos, un polvo o un líquido.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, de manera que la composición se administra por vía oral usando comprimidos o cápsulas revestidos con un revestimiento de azúcar o una película de material entérico o gastroentérico.
8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, de manera que la composición se administra por vía oral usando un líquido que contiene una emulsión, una solución, una suspensión, un jarabe y un elixir que sean farmacéuticamente aceptables y un diluyente -o disolvente- que se use habitualmente, como agua purificada o etanol.
9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, de manera que el líquido también comprende un solubilizante diferente al diluyente inerte, un hidratante, un adyuvante como una suspensión, un edulcorante, un saborizante, una fragancia o un conservante.
10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, de manera que la composición no se administra por vía oral.
11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, de manera que la composición se administra por una vía que no sea oral, como, por ejemplo, una vía intraarticular, o mediante una inyección, un supositorio, una solución transdérmica, un ungüento, un parche transdérmico, una solución transmucosa, un parche transmucoso o un inhalante.
12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, de manera que la composición se administra por una vía que no sea oral usando una inyección, de manera que la inyección contiene un solvente acuoso o no acuoso, una suspensión o una emulsión esterilizados.
13. 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de este compuesto, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria.
14. 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de este compuesto, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, de manera que la incontinencia urinaria es incontinencia urinaria de esfuerzo.
15. 1-[2-({[trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil]metil}amino)pirimidin-5-il]-1H-pirrol-3-carboxamida, o una sal de este compuesto, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, de manera que la incontinencia urinaria es incontinencia urinaria mixta.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014183434 | 2014-09-09 | ||
| PCT/JP2015/075567 WO2016039367A1 (ja) | 2014-09-09 | 2015-09-09 | 尿失禁予防用及び／又は治療用新規医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2750751T3 true ES2750751T3 (es) | 2020-03-27 |
Family
ID=55459111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15839636T Active ES2750751T3 (es) | 2014-09-09 | 2015-09-09 | Composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9987279B2 (es) |
| EP (1) | EP3192512B1 (es) |
| JP (1) | JP6573618B2 (es) |
| KR (1) | KR102460731B1 (es) |
| CN (1) | CN106687115B (es) |
| AU (1) | AU2015313221B2 (es) |
| BR (1) | BR112017004505A2 (es) |
| CA (1) | CA2957804C (es) |
| ES (1) | ES2750751T3 (es) |
| IL (1) | IL250919B (es) |
| MX (1) | MX2017002853A (es) |
| PH (1) | PH12017500436A1 (es) |
| PL (1) | PL3192512T3 (es) |
| PT (1) | PT3192512T (es) |
| RU (1) | RU2738886C9 (es) |
| SG (1) | SG11201701019UA (es) |
| WO (1) | WO2016039367A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201701671B (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR081331A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| KR20180120701A (ko) | 2016-02-12 | 2018-11-06 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 |
| CN112236415B (zh) * | 2017-12-26 | 2023-11-14 | 赛特凯恩蒂克公司 | 氨基嘧啶的制备方法和其中间体 |
| JP2023548342A (ja) | 2020-11-06 | 2023-11-16 | サイトキネティックス， インコーポレイテッド | 二環式１，４－ジアゼパノン及びその治療的使用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2391636T3 (es) | 2004-03-05 | 2012-11-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopirimidinas como antagonistas de P2X3 y P2X2/3 |
| US20080009538A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-01-10 | Phil Skolnick | Methods and compositions for the treatment of urinary incontinence |
| JP2007176933A (ja) * | 2005-11-29 | 2007-07-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| JP2007290970A (ja) * | 2006-04-21 | 2007-11-08 | Astellas Pharma Inc | 腹圧性及び混合型尿失禁治療剤 |
| JPWO2008072778A1 (ja) | 2006-12-13 | 2010-04-02 | あすか製薬株式会社 | 尿路系疾患の処置剤 |
| CA2704298C (en) * | 2007-11-02 | 2015-07-21 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for treating overactive bladder |
| JP5553547B2 (ja) | 2009-07-14 | 2014-07-16 | 俊一 梶岡 | トロポニン含有医薬組成物 |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| MX354965B (es) * | 2012-04-02 | 2018-03-27 | Cytokinetics Inc | Metodo para mejorar la funcion del diafragma. |
| CN104395458A (zh) | 2012-04-11 | 2015-03-04 | 赛特凯恩蒂克公司 | 改善对骨骼肌疲劳的抵抗力 |
-
2015
- 2015-09-09 BR BR112017004505-2A patent/BR112017004505A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-09-09 RU RU2017111848A patent/RU2738886C9/ru active
- 2015-09-09 JP JP2016547468A patent/JP6573618B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-09 WO PCT/JP2015/075567 patent/WO2016039367A1/ja not_active Ceased
- 2015-09-09 KR KR1020177009425A patent/KR102460731B1/ko active Active
- 2015-09-09 MX MX2017002853A patent/MX2017002853A/es active IP Right Grant
- 2015-09-09 EP EP15839636.6A patent/EP3192512B1/en active Active
- 2015-09-09 CN CN201580048573.4A patent/CN106687115B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-09 AU AU2015313221A patent/AU2015313221B2/en not_active Ceased
- 2015-09-09 PT PT158396366T patent/PT3192512T/pt unknown
- 2015-09-09 CA CA2957804A patent/CA2957804C/en active Active
- 2015-09-09 US US15/509,394 patent/US9987279B2/en active Active
- 2015-09-09 ES ES15839636T patent/ES2750751T3/es active Active
- 2015-09-09 SG SG11201701019UA patent/SG11201701019UA/en unknown
- 2015-09-09 PL PL15839636T patent/PL3192512T3/pl unknown
-
2017
- 2017-03-02 IL IL25091917A patent/IL250919B/en active IP Right Grant
- 2017-03-08 ZA ZA2017/01671A patent/ZA201701671B/en unknown
- 2017-03-08 PH PH12017500436A patent/PH12017500436A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL3192512T3 (pl) | 2020-03-31 |
| SG11201701019UA (en) | 2017-03-30 |
| AU2015313221B2 (en) | 2019-11-21 |
| CN106687115A (zh) | 2017-05-17 |
| CA2957804A1 (en) | 2016-03-17 |
| WO2016039367A1 (ja) | 2016-03-17 |
| EP3192512A4 (en) | 2018-02-07 |
| ZA201701671B (en) | 2019-06-26 |
| EP3192512B1 (en) | 2019-08-14 |
| RU2017111848A (ru) | 2018-10-08 |
| IL250919B (en) | 2019-10-31 |
| KR102460731B1 (ko) | 2022-10-28 |
| JPWO2016039367A1 (ja) | 2017-06-15 |
| MX2017002853A (es) | 2018-01-12 |
| PT3192512T (pt) | 2019-10-29 |
| BR112017004505A2 (pt) | 2018-01-23 |
| RU2017111848A3 (es) | 2019-07-17 |
| US9987279B2 (en) | 2018-06-05 |
| JP6573618B2 (ja) | 2019-09-11 |
| IL250919A0 (en) | 2017-04-30 |
| CN106687115B (zh) | 2019-07-19 |
| EP3192512A1 (en) | 2017-07-19 |
| RU2738886C2 (ru) | 2020-12-18 |
| KR20170045353A (ko) | 2017-04-26 |
| PH12017500436A1 (en) | 2017-07-31 |
| AU2015313221A1 (en) | 2017-03-09 |
| RU2738886C9 (ru) | 2021-12-06 |
| US20170273979A1 (en) | 2017-09-28 |
| CA2957804C (en) | 2023-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2750751T3 (es) | Composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria | |
| ES2733954T3 (es) | Composición que comprende torasemida y baclofeno para tratar trastornos neurológicos | |
| TWI353835B (en) | Novel methods for identifying improved, non-sedati | |
| ES2460617T3 (es) | Combinación de pilocarpina y tiamazol para tratar la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y los trastornos relacionados | |
| JPH11509844A5 (es) | ||
| KR20140041457A (ko) | 신경 장애 치료용 신규 조성물 | |
| WO2012022730A1 (en) | Diazoxide for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) | |
| CN113164421A (zh) | 含有4-苯基丁酸的老视的治疗或预防剂 | |
| US20020094975A1 (en) | Tricyclic antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics | |
| US10980767B2 (en) | Estrogen receptor ligands, compositions and methods related thereto | |
| JP2006502234A (ja) | ジスキネジーの治療 | |
| RU2635766C2 (ru) | Лекарственное средство от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни | |
| TWI356699B (en) | Agent for treating interstitial cystitis and agent | |
| ES2844899T3 (es) | Métodos para el tratamiento de enfermedades de las neuronas motoras | |
| US11974992B2 (en) | Use of serotonin 5-HT1A receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
| Kan et al. | Role of prostanoid EP3/1 receptors in mechanisms of emesis and defaecation in ferrets | |
| KR20060072127A (ko) | 세로토닌 재흡수 억제제 및 록사핀의 조합 | |
| US7091249B2 (en) | Drugs for spinal anesthesia | |
| WO2024033946A1 (en) | Compositions and use in methods for treating a cognitive deficit | |
| EP2760448A1 (en) | Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of muscle atrophy | |
| EP2131651B1 (en) | Topical corneal analgesia using neurotensin receptor agonists | |
| Friedland et al. | P2-003 Cholesterol feeding enhances cerebral amyloid beta pathology in beagles | |
| JP2007290970A (ja) | 腹圧性及び混合型尿失禁治療剤 | |
| Munoz et al. | P2-002 S 18986, a positive modulator of AMPA receptors, crosses the blood brain barrier and it mainly distributes into brain hippocampal cells in rat | |
| KR20060072126A (ko) | 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합 |