ES2636262T3

ES2636262T3 - Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina que tienen actividad inhibidora en las proteínas cinasas

Info

Publication number: ES2636262T3
Application number: ES11737323.3T
Authority: ES
Inventors: Jung Beom Son; Seung Hyun Jung; Wha Il Choi; Young Hee Jung; Jae Yul Choi; Ji Yeon Song; Kyu Hang Lee; Jae Chul Lee; Eun Young Kim; Young Gil Ahn; Maeng Sup Kim; Hwan Geun Choi; Tae Bo Sim; Young Jin Ham; Dong-Sik Park; Hwan Kim; Dong-Wook Kim
Original assignee: Catholic Univ Ind Acad Coop Found; Korea Institute of Science and Technology KIST; Industry Academic Cooperation Foundation of Catholic University of Korea; Hanmi Science Co Ltd
Current assignee: Catholic Univ Ind Acad Coop Found; Korea Institute of Science and Technology KIST; Industry Academic Cooperation Foundation of Catholic University of Korea; Hanmi Science Co Ltd
Priority date: 2010-01-29
Filing date: 2011-01-31
Publication date: 2017-10-05
Anticipated expiration: 2031-01-31
Also published as: CN102725296B; JP2013518099A; RU2012132426A; WO2011093684A3; KR101347303B1; JP5676650B2; EP2528925A4; RU2524210C2; CA2786438A1; AU2011210116A1; KR20110089108A; WO2011093684A2; US20130053370A1; AU2011210116B2; SG182361A1; EP2528925B1; CA2786438C; CN102725296A; US8999973B2; EP2528925A2

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un derivado de tieno[3,2-d] pirimidina de fórmula (I), y una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato y solvato del mismo: en la que, Y es -CH>=CR1-, -CC-, o -C(>=O)NR1-; L es -C(>=O)NR2-, -NR2C(>=O)-, o -NR2C(>=O)NR2-; cada uno de R1 y R2 es independientemente H, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-8; R es H, halógeno, metilo, o metoxi; E es arilo de hasta 14 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -NH2, -OH, -CF3, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)n-alquilamino C1-6, -(CH2)n-dialquilamino C1-6, -(CH2)nalcoxi C1-6,-(CH2)n-OS(>=O)2-alquilo C1-6, -(CH2)n-Q, donde Q es arilo de hasta 14 átomos de C y -(CH2)n-heterocicloalquilo C2-13, en la que n es un número entero de 0 a 3, y el arilo y heterocicloalquilo están cada uno independientemente sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, halógeno, dialquilamino C1-6, y alcoxi C1-6; o E es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoxazlilo, o pirazolilo, que está sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -NH2, -OH, -CF3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)n-alquilamino C1-6, -(CH2)n-dialquilamino C1-6, -(CH2)nalcoxi C1-6, -(CH2)n- OS(>=O)2-alquilo C1-6, -(CH2)n-Q, donde Q es arilo de hasta 14 átomos de C y -(CH2)n-heterocicloalquilo C2-13, en la que n es un número entero de 0 a 3; y Z es H, -C(>=O)R3, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-7, arilo de hasta 14 átomos de C, en la que el arilo y heterocicloalquilo están cada uno independientemente sin sustituir o sustituido por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, R3-heterocicloalquilo C2-7 o heterocicloalquilo C2-7, y R es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o fenilo.

Description

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125) N-(3-((4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)-4-metilfenil)-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)benzamida; 126) 3-((4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)-4-metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3(trifluorometil)fenil)benzamida; 127) 3-((4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4metilbenzamida; 128) 3-((4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)-4-metil-N-(4-(1-metilpiperazin-1-iloxi)-3(trifluorometil)fenil)benzamida; y

una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato y solvato de los mismos.

En la preparación del compuesto de la invención de fórmula (I), el material de partida o intermedio pueden ser los compuestos de fórmulas (II) a (V):

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en las que,

A es halógeno, -OR4, -SR4, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NR4R5, o -NR4C(=O)R5; cada uno de R4 y R5 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -C(=O)R6, heterocicloalquilo C2-7, arilo de hasta 14 átomos de C, en las que el arilo y heterocicloalquilo están cada uno independientemente sin sustituir o sustituido por el sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C2-7, alcoxi C1-6 y heterocicloalquilo C2-7; R6 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C2-7. X es -NH2 o -C(O)OH; Y es -CHCR7-, -CC-, o -C(O)NR7-, donde R7 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8; y R es H, halógeno, metilo o metoxi.

El compuesto de la invención de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo muestra una excelente actividad inhibidora sobre las proteínas cinasas.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de crecimiento celular anómalo resultantes de la sobreexpresión de una proteína cinasa, que comprende el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo como un principio activo.

La proteína cinasa puede comprender Bcr-Abl, FGFR, Flt, KDR, PDGFR, Fms, Kit, Raf, Tie2, Src, y Ret. La composición farmacéutica de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora sobre estas cinasas.

La enfermedad de crecimiento celular anómalo puede comprender cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado; cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer óseo, melanoma, cáncer de mama, adenosis esclerosante, cáncer de útero, cáncer de cuello del útero, cáncer de cabeza y

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Se disolvió (E)-7-(2-metil-5-nitrostiril)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (0,3 g, 0,96 mmol) en acetato de etilo (5 ml) y después se añadieron SnCl2·2H2O (1 g, 4,81 mmol) y HCl conc. (0,5 ml) a la misma, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que se completase la reacción, se añadió una solución de NH4OH a la misma a pH 5. Después, se añadió a la misma Na2CO3 anhidro a pH 7. La mezcla de reacción se filtró

5 con Celite y se lavó con acetato de etilo varias veces. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (260 mg, rendimiento del 84%) sin purificación adicional.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,57 (d, 2H), 2,98 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,65 (m, 2H); MS m/z 309,32 [M+1].

10 Etapa 3: (E)-N-(3-(2-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-il)vinil)-4-metilfenil)-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)benzamida

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15 Se disolvieron (E)-7-(5-amino-2-metilstiril)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,354 mmol) y ácido 3-(4-metil-1Himidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico (96 mg, 0,354 mmol) en DMF (1,5 ml), se añadieron HATU (404 mg, 1,063 mmol) y TEA (0,248 ml, 1,7728 mmol) a la misma y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y

20 se concentró. La mezcla resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (142 mg, rendimiento del 75%).

MS m/z [M+1] 535,15.

25 Ejemplo 5: (E)-N-(3-(2-(4-aminotieno[3,2-d] pirimidin-7-il)vinil)-4-metilfenil)-4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3(trifluorometil)benzamida

El procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 4 se repitió, excepto por el uso de ácido 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico para obtener el 30 compuesto del título (véase la Tabla 1).

Ejemplo 6: (E)-N-(3-(2-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-il)vinil)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida

Se disolvió (E)-7-(5-amino-2-metilstiril)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,354 mmol) en THF anhidro, se

35 añadieron TEA (0,1 ml, 0,709 mmol) y cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (81 mg, 0,390 mmol) a la misma a temperatura ambiente y se agitaron durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. La mezcla resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (138 mg, rendimiento del 86 %) (véase la Tabla 1).

40 Ejemplo 7: (E)-N-(3-(2-(4-aminotieno [3,2-d] pirimidin-7-il)vinil)-4-metilfenil)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3(trifluorometil)benzamida

El procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 4 se repitió, excepto por el uso de ácido 4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-345 (trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

El compuesto del Ejemplo de preparación 2 se preparó de acuerdo con el Esquema de reacción 4 que se muestra a continuación: 50 Esquema de reacción 4

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Etapa 3: 3-(4-Aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamido)-4-metil benzoato de etilo

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5 El procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 8 para obtener el compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,32 (c, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,33 (t, 3H); MS m/z [M+1] 356,9. 10 Etapa 4: Ácido 3-(4-Aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamido)-4-metilbenzoico

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15 El procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 8 para obtener el compuesto del título. MS m/z [M+1] 329,1. 20 Etapa 5: 4-Amino-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

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El procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 4 del 25 Ejemplo 8 para obtener el compuesto del título.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,208,17 (m, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,95-8,95 (s a, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).

30 Ejemplo 9: 4-Amino-N-(5-(3-metoxifenilcarbamoil)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

El procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso de ácido 3-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin7-carboxamido)-4-metilbenzoico obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 8 y 3-metoxianilina para obtener el compuesto

35 del título (véase la Tabla 1).

Ejemplo 10: 4-Amino-N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazoI-1-il)-5-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

40 El procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso de ácido 3-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin7-carboxamido)-4-metilbenzoico obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 8 y 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)anilina para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

Ejemplo 11: 4-Amino-N-(5-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-2-metilfenil)tieno[3,245 d]pirimidin-7-carboxamida

El procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso de ácido 3-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin7-carboxamido)-4-metilbenzoico obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 8 y 4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3(trifluorometil)bencenamina para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

50 Ejemplo 12: 4-Amino-N-(5-(3,5-dimetoxifenilcarbamoil)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

El procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso de ácido 3-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin7-carboxamido)-4-metilbenzoico obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 8 y 3,5-dimetoxianilina para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

El compuesto del Ejemplo 13 se preparó de acuerdo con el Esquema de reacción 6 que se muestra a continuación:

Esquema de reacción 6

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10 Ejemplo 13: 4-(4-Metoxifenilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

Etapa 1: N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(metiltio)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida 15

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El procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 8 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en el Ejemplo de preparación 2 y 3-amino-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida para obtener el compuesto del título. MS m/z [M+1] 503,09. Etapa 2: N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(metilsulfinil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

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25 El procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 8 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 13 para obtener el compuesto del título. 30 MS m/z [M+1] 519,08.

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Se disolvió N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(metilsulfinil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida (30 mg, 0,060 mmol) en dioxano (1 ml) y se añadieron DIPEA (20 µl, 0,119 mmol) y 4-metoxibencenoamina (37 mg, 0,298 mmol) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se

5 concentró a presión reducida. La mezcla resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 81%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,63-7,57 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); MS 10 m/z [M+1] 578,07.

Ejemplo 14: N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-7carboxamida

15 El procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 13 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 13 y 3,4,5-trimetoxianilina para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

Ejemplo 15: N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(6-metilpiridin-3-ilamino)tieno [3,2-d] pirimidin-7carboxamida

20 El procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 13 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 13 y 6-metilpiridin-3-amina para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

Ejemplo 16: 4-(4-(4-Etilpiperazin-1-il)fenilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,225 d]pirimidin-7-carboxamida

El procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 13 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 13 y 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

30 Ejemplo 17: 4-(Isopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

El procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 13 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 13 e isopropilamina para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

35 Ejemplo 18: N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(metilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

El procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 13 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 13 y clorhidrato de metilamina para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

40 Ejemplo 19: 4-(2-Hidroxietilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

El procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 13 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 13 y 2-aminoetanol para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

45 Ejemplo 20: N-(2-Metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(2-morfolinoetilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-7carboxamida

El procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 13 se repitió, excepto por el uso del compuesto obtenido en la Etapa 2 50 del Ejemplo 13 y 2-morfolino etanoamina para obtener el compuesto del título (véase la Tabla 1).

El compuesto del Ejemplo de preparación 3 se preparó de acuerdo con el Esquema de reacción 7 que se muestra a continuación:

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El procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 1 se repitió, excepto por el uso del ácido 3-((4(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)-4-metilbenzoico obtenido en la Etapa 6 del Ejemplo 124 y 4-(15 metilpiperidin-4-iloxi)-3-(trifluorometil)anilina para obtener el compuesto del título.

1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 10,41(s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).

10 Las estructuras, datos m/z de RMN y MS de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 128 se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

1: imagen46 MS m/z [M+1] 455,20

(E)-3-(2-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-il)vinil)-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida

2: imagen47 MS m/z [M+1] 582,23.

(E)-3-(2-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-il)vinil)-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4metilbenzamida

3: imagen48 MS m/z [M+1] 567,21.

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

(E)-3-(2-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-il)vinil)-N-(3-(4-etilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4metilbenzamida

4: imagen49 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (s, 2H), 2,58 (s, 3H); MS m/z [M+1] 313,25.

(E)-N-(3-(2-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-il)vinil)-4-metilfenil)-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)benzamida

5: imagen50 MS m/z [M+1] 568,21.

(E)-N-(3-(2-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-il)vinil)-4-metilfenil)-4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3(trifluorometil)benzamida

6: imagen51 MS m/z [M+1] 455,11.

(E)-N-(3-(2-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-il)vinil)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida

7: imagen52 MS m/z [M+1] 581,23.

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

(E)-N-(3-(2-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-il)vinil)-4-metilfenil)-4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3(trifluorometil)benzamida

8: imagen53 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,208,17 (m, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,958,95 (s a, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).

4-amino-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

9: imagen54 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 1,6Hz), 8,52 (s, 1H), 7,87 (s a, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,6Hz), 3,68 (s, 3H)

4-amino-N-(5-(3-metoxifenilcarbamoil)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

10: imagen55 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1 H), 10,68 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,91 (s a, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,94 (s a, 2 H), 7,71 (m, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H); MS m/z [M+1] 552,38

4-amino-N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

11: imagen56 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,078,05 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,72-7,69 (d, 2H), 7,48-7,46 (d, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,40 (s, 8H), 2,34-2,27 (c, 2H), 1,00-0,96 (t, 3H)

4-amino-N-(5-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-2-metilfenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

12: imagen57 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,85-8,80 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95 (a, 2H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,11-7,10 (m, 2H), 6,30-6,20 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 2,54 (s, 3H),

4-amino-N-(5-(3,5-dimetoxifenilcarbamoil)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

13: imagen58 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,63-7,57 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); MS m/z [M+1] 578,07.

4-(4-metoxifenilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

14: imagen59 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,15 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,56 (s, 3H); MS m/z [M+1] 638,08

N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

15: imagen60 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,98 (s a, 1H), 8,87 (d, 2H), 8,30 -8,26 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,53-7,45 (m, 3H), 2,56 (s a, 6H); MS m/z [M+1] 563,06

N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(6-metilpiridin-3-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-7carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

16: imagen61 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,507,45 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 3,89 (d, 3H), 3,29-3,14 (m, 5H), 2,98 (c, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,27 (t, 3H); MS m/z [M+1] 660,21

4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

17: imagen62 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,81 (s a, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,47 (t, 2H), 4,56-4,48 (m, 1H), 2,53 (s, 1H), 1,27 (d, 6H); MS m/z [M+1] 514,08

4-(isopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

18: imagen63 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,47 (t, 2H), 3,04 (d, 3H), 2,55 (s, 3H); MS m/z [M+1] 486,01

N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(metilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

19: imagen64 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,51 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,47 (t, 2H), 4,83 (s, 1H), 3,65-3,58 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,45 (s, 3H); MS m/z [M+1] 516,07

4-(2-hidroxietilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

20: imagen65 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,47 (dd, 2H), 3,40 (s, 4H), 3,30 (s, 4H), 2,55-2,53 (m, 7H); MS m/z [M+1] 585,12

N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)-4-(2-morfolinoetilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

21: imagen66 MS m/z [M+1] 512,06

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

22: imagen67 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(2-metil-l H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

23: imagen68 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,99 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,69 (s a, 1H), 8,53 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,06-3,04 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 0,85-0,80 (m, 2H), 0,700,64 (m, 2H); MS m/z [M+1] 584,04.

Acetato de 4-(3-(4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamido)-4-metilbenzamido)-2(trifluorometil)bencilo

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

24: imagen69 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,99 (s a, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,68 (s a, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 5,44 (s a, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 0,92-0,80 (m, 2H), 0,76-0,65 (m, 2H); MS m/z [M+1] 541,96.

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-2-metilfenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

25: imagen70 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,99 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,68 (s a, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,49 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,92-0,87 (m, 2H), 0,74-0,60 (m, 2H); MS m/z [M+1] 619,98

Metanosulfonato de 4-(3-(4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamido)-4-metilbenzamido)2-(trifluorometil)bencilo

26: imagen71 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6) δ 11,94 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,99 (s a, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,68 (s a, 1H), 8,53 (s a, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,17-1,00 (m, 2H), 0,85-0,78 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-((4-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-3(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

27: imagen72 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1 H), 10,67 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 3,12 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 0,84 (m, 2 H), 0,69 (m, 2 H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

28: imagen73 MS m/z [M+1] 589,69, 591,67

N-(5-(3-bromo-5-(trifluorometilcarbamoil)fenil)-2-metilfenil)-4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

29: imagen74 MS m/z [M+1] 530,14

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(6-morfolinopiridin-3-ilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

30: imagen75 MS m/z [M+1] 557,12

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-ilcarbamoil)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin7-carboxamida

31: imagen76 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

32: imagen77 MS m/z [M+1] 638,1

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)-3(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

33: imagen78 MS m/z [M+1] 638,11

(S)-4-(ciclopropilamino)-N-(5-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

34: imagen79 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(4-hidroximetil)-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

35: imagen80 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,88(s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,24 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

36: imagen81 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (a, 1H), 10,67 (a, 1H), 9,17 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 0,89 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metoxi-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

37: imagen82 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,36 (a, 8H), 2,21 (s, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

38: imagen83 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,53 (s, 5H), 2,39 (a, 8H), 0,97 (t, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

39: imagen84 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,94 (s, 2 H), 7,77 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 2,44 (s, 3 H).

4-amino-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

40: imagen85 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,26 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-morfolino-3-(trifluorometil)benzamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

41: imagen86 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,69 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(3-(dimetilamino)propilamino)-5-(trifluorometil)benzamido)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

42: imagen87 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11,75 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (m, 4 H), 7,65 (m, 4 H), 7,24 (d, 1H), 2,43 (s, 3 H); MS m/z [M+1] 403,96

4-amino-N-(5-benzamido-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

43: imagen88 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,92 (s a, 2 H), 7,55 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,14 (s a, 2 H), 6,70 (s, 1H), 3,83 (s, 6 H), 2,44 (s, 3 H)

4-amino-N-(5-(3,5-dimetoxibenzamido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

44: imagen89 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,25 (d, 1 H), 7,98 (d, 2 H), 7,90 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,56 (m, 4 H), 7,31 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H); MS m/z [M+1] 516,91

N-(5-benzamido-2-metilfenil)-4-(5-metilpiridin-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

45: imagen90 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 2 H), 7,64 (m, 2 H), 7,60 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,36 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H)

N-(5-(3-(1H-pirrol-1-il)-5-(trifluorometil)benzamido)-2-metilfenil)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

46: imagen91 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,86-8,62 (m, 2 H), 8,07-7,78 (m, 2 H), 7,63-7,48 (m, 3 H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 3,00 (s, 6 H), 2,43 (s, 3 H)

4-amino-N-(5-(3-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)benzamido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

47: imagen92 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,75-8,65 (m, 1H), 8,59-8,53 (m, 2H), 8,35-8,25 (m, 1H), 8,25-8,15 (m, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 8,01-7,90 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 2,47 (s, 3H)

N-(5-(3-(1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzamido)-2-metilfenil)-4-aminotbieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

48: imagen93 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,31 (s, 2 H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,94 (m, 2 H), 7,60 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 2,46 (s, 3 H); MS m/z [M+1] 489,95

4-amino-N-(5-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzamido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

49: imagen94 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1 H), 8,27 (m, 2 H), 7,95 (m, 3 H), 7,59 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,68 (s, 2 H), 2,45-2,27 (m, 10 H), 0,98 (m, 3 H); MS m/z [M+1] 597,92

4-amino-N-(5-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)benzamido)-2-metilfenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

50: imagen95 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (m, 2 H), 7,93 (m, 2 H), 7,59 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,69 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H)

Acetato de 1-(4-(3-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxiamido)-4-metilfenilcarbamoil)-2(trifluorometil)bencil)piperidin-4-ilo

51: imagen96 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80-7,73 (m, 3 H), 7,68 (d, 1H), 7,41 (m, 2 H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 2,46 (s, 3 H); 548

N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)-4-(fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

52: imagen97 MS m/z [M+1] 571

N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)-4-(piridin-4-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

53: imagen98 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,31 (m, 3 H), 6,43 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H); MS m/z [M+1] 549,77

N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)-4-(piridin-2-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

54: imagen99 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,81 (d a, 2 H), 8,62 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 2,45 (s, 3 H)

4-amino-N-(5-(isoquinolin-1-carboxiamido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

55: imagen100 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,937,81 (m, 5 H), 7,66 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 2,44 (s, 3 H)

4-amino-N-(5-(isoquinolin-3-carboxiamido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

56: imagen101 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (m, 2 H), 7,95 (s a, 2 H), 7,88 (t, 1H), 7,68 (m, 3 H), 7,30 (d, 1H), 2,45 (s, 3 H)

4-amino-N-(5-(4-metoxiquinolin-2-carboxiamido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

57: imagen102 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,92 (s a, 2 H), 7,65 (m, 2 H), 7,46 (m, 2 H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 2,44 (s, 3H)

N-(5-(1H-indolo-2-carboxiamido)-2-metilfenil)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

58: imagen103 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,81-8,73 (m, 3 H), 8,54 (s, 1H), 8,19 (m, 2 H), 8,07 (t, 1H), 7,67 (t a, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 2,42 (s, 3 H)

4-amino-N-(2-metil-5-(picolinamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

59: imagen104 MS m/z [M+1] 405,41

4-amino-N-(2-metil-5-(nicotinamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

60: imagen105 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,77 (m, 2 H), 8,69 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,86 (m, 2 H), 7,57 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,43 (s, 3 H)

4-amino-N-(5-(isonicotinamido)-2-metilfenil)tMeno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

61: imagen106 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,35 (d, 2 H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (s a, 2 H), 7,59 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,44 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H); MS m/z [M+1] 551,88

4-amino-N-(2-metil-5-(3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzamido)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

62: imagen107 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,93 (m, 2 H), 7,81 (m, 2 H), 7,57 (m, 2 H), 7,43 (t a, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,43 (s, 3 H)

4-amino-N-(5-(3-fluorofenilamido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

63: imagen108 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,59 (m, 2 H), 7,97 (m, 2 H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1 H), 7,69 (t a, 2 H), 7,47 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 2,45 (s, 3 H)

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

4-amino-N-(2-metil-5-(2-(trifluorometil)benzamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

64: imagen109 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,91 (m, 2 H), 7,55 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,65-3,51 (m, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 2,38 (s, 6 H), 2,28 (m,2H), 1,95 (m, 1H)

(R)-4-amino-N-(5-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzamido)-2-metilfenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

65: imagen110 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,92 (s a, 2 H), 7,54 (m, 3 H), 7,42 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 3,83 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H)

4-amino-N-(5-(3-metoxibenzamido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

66: imagen111 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,16 (d, 2 H), 7,91 (m, 4 H), 7,57 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 2,44 (s, 3 H)

4-amino-N-(2-metil-5-(4-(trifluorometil)benzamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

67: imagen112 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H) 10,58 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,92 (s a, 2 H), 7,41 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,42 (s, 3 H), 2,12 (m, 1H), 1,10 (m, 2 H), 0,97 (m, 2 H); MS m/z [M+1] 435,26

N-(3-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxiamido)-4-metilfenil)-5-ciclopropilisoxazol-3-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

68: imagen113 MS m/z [M+1] 516,22

4-amino-N-(5-(1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxiamido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7carboxamida

69: imagen114 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,66 (s, 2 H), 8,29 (m, 3 H), 7,95 (d, 1H), 7,77 (t, 1 H), 7,58 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,01 (d, 3 H), 2,44 (s, 3 H); MS m/z [M+1] 486,39

N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)-4-(metilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

70: imagen115 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (s a, 2 H), 8,48 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,44 (s, 3 H), 0,83 (m, 2 H), 0,68 (s a, 2 H); MS m/z [M+1] 512,25

4-(cicloamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

71: imagen116 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,27 (m, 3 H), 7,95 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,44 (s, 3 H), 2,01-1,47 (m, 8 H)

4-(ciclopentilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

72: imagen117 MS m/z [M+1] 563,07

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)-4-(6-metilpiridin-3-ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-7carboxamida

73: imagen118 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,43 (s a, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 3,89 (d, 3H), 3,24-3,11 (m, 5H), 2,98 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,27 (t, 3H); MS m/z [M+1] 660,07

4-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)-N-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)benzamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin7-carboxamida

74: imagen119 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (s a, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,50 (s a, 1H), 8,46 (s, 1 H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,45 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 0,85 (m, 2 H), 0,68 (m, 2 H); MS m/z [M+1] 614,0

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)benzamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

75: imagen120 MS m/z [M+1] 610,67

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)benzamido)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

76: imagen121 MS m/z [M+1] 638,58

(S)-4-(ciclopropilamino)-N-(5-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)benzoamido)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

77: imagen122 MS m/z [M+1] 606,57

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-((4-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-3(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

78: imagen123 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,66 (s, 2 H), 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,33 (c a, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,03 (d, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H); MS m/z [M+1] 566,49

N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)-4-(metilamino)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

79: imagen124 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,55 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,22 (t, 3 H); MS m/z [M+1] 580,58

4-(etilamino)-N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

80: imagen125 MS m/z [M+1] 620,59

4-(ciclopentilamino)-N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

81: imagen126 MS m/z [M+1] 726,77

N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)-4-(4-(4-metilpiperazin-1il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

82: imagen127 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,47 (s, 2H), 8,39 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,66 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

83: imagen128 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,70 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

84: imagen129 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,04 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 0,77 (m, 6H)

(R)-4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

85: imagen130 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,66 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

86: imagen131 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,43 (m, 4H), 0,83 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(morfolino-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin7-carboxamida

87: imagen132 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,70 (m, 8H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,69 (m, 2H); MS m/z [M+1] 638,62

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)-3(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

88: imagen133 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (d, 2H), 8,48 (m, 2H), 8,39 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)benzoamido)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

89: imagen134 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,07(s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-fluoro-5-(3-(4-metil-1,4-diazepano-1-il)-5(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

90: imagen135 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,33 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,70 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

91: imagen136 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (d, 2H), 8,55 (m, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,70 (m, 2H)

N-(5-(3-(1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)-2-metilfenil)-4-(ciclopropilamino)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

92: imagen137 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,22 (s,6H), 1,89 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)

(S)-4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

93: imagen138 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-5(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

94: imagen139 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,63 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,52 (m, 5H), 3,04 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,68 (m, 2H)

(R)-4-(ciclopropilamino)-N-(5-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-(trifluorometil)benzoamido)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

95: imagen140 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,63 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,52 (m, 5H), 3,04 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,68 (m, 2H)

(S)-4-(ciclopropilamino)-N-(5-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-(trifluorometil)benzoamido)-2metilfenil)tieno [3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

96: imagen141 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 11,74(s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,19 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,17 (d, 6H), 1,96 (m, 4H), 1,65 (m, 2H).

N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)-4-(1-metilpiperidin-4ilamino)tieno [3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

97: imagen142 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 11,75(s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,02 (c, 4H), 2,43 (s, 3H), 0,94 (t, 6H), 0,82 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(4-(dietilamino)-3-(trifluorometil)benzoamido)-2-metilfenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

98: imagen143 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 11,72(s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,67 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

99: imagen144 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21(s, 1H), 10,72 (s, 1H), 9,00 (d, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,46 (8, 1H), 8,40 (8, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 0,83 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).

N-(2-cloro-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)-4(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

100: imagen145 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 12,14(s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,84 (dd, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,47 (m, 4H), 3,02 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,16 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).

(R)-4-(ciclopropilamino)-N-(5-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-(trifluorometil)benzoamido)-2fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

101: imagen146 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 0,78 (m, 2H), 0,64 (m, 2H).

N-(2-cloro-5-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)-4(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

102: imagen147 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 11,75(s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,76 (a, 4H), 3,30 (a, 4H), 3,03 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(morfolinoamino)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

103: imagen148 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 11,70(s, 1H), 10,66 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (t, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)-4-(fenilamino)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

104: imagen149 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 12,05(s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 3,26 (m, 4H), 3,04-2,91 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 0,78 (m, 2H), 0,63 (m, 2H).

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

4-(ciclopropilamino)-N-(2-fluoro-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

105: imagen150 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 11,78(s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,20 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(2-(dimetilamino)etilamino)-5-(trifluorometil)benzoamido)-2metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

106: imagen151 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 12,14(s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,84 (dd, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,47 (m, 4H), 3,02 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,16 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 0,82 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).

(S)-4-(ciclopropilamino)-N-(5-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-(trifluorometil)benzoamido)-2fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

107: imagen152 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 12,16(s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,13 (t, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,63 (m, 2H).

(S)-4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)-2fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

108: imagen153 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 12,20(s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)-2fluorofenil)tieno [3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

109: imagen154 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,04 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,73 (m, 6H), 0,84 (m, 2H), 0,68 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

110: imagen155 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,30 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,37 (c, 2H), 1,04 (t, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(4-etilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)-2-metilfenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

111: imagen156 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,95 (m, 4H), 0,84 (m, 2H), 0,68 (m, 2H); MS m/z [M+1] 625,18

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

112: imagen157 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,04 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,97 (m, 4H), 0,82 (m, 2H), 0,68 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

113: imagen158 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,98 (m, 4H), 0,84 (m, 2H), 0,68 (m, 2H)

(R)-4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(2-metilpirrolidin-1-il)-5(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

114: imagen159 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,45 (c, 4H), 3,04 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,12 (t, 6H), 0,82 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(dietilamino)-5-(trifluorometil)benzoamido)-2-metilfenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

115: imagen160 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,36 (t, 1H), 3,14 (c, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,18 (t, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,68 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(5-(3-(etilamino)-5-(trifluorometil)benzoamido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin7-carboxamida

116: imagen161 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, ,1H), 2,44 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,83 (m, 4H), 0,69 (m, 2H)

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-5(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

117: imagen162 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,93(a, 1H), 10,61 (a, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

4-(ciclopropilamino)-N-(3-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

118: imagen163 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (a, 1H), 10,50 (a, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metoxi-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

119: imagen164 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (a, 1H), 11,64 (a, 1H), 10,57 (a, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,30 (d, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,01 (m, 4H)

4-(ciclopropilcarboxiamido)-N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

120: imagen165 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (a, 1H), 10,58 (a, 1H), 9,20 (d, 2H), 8,72 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,34 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,20 (s, 3H)

4-benzoamido-N-(2-metil-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2d]pirimidin-7-carboxamida

121: imagen166 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (a, 1H), 10,64 (a, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,89 (dd, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-fluoro-5-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)benzoamido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

122: imagen167 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (s a, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,40 (s, 3H)

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

4-amino-N-(5-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)ureido)-2-metilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

123: imagen168 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (a, 2H), 9,06 (d, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).

4-(ciclopropilamino)-N-(2-metil-5-(3-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

124: imagen169 MS m/z: 573,17 [M+1].

3-((4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)-4-metil-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)fenil)benzamida

125: imagen170 MS m/z: 573,19 [M+1].

N-(3-((4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)-4-metilfenil)-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5(trifluorometil)benzamida

126: imagen171 MS m/z: 605,15 [M+1]

3-((4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)-4-metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3(trifluorometil)fenil)benzamida

Ejemplo N.º: Estructura m/z de RMN y/o MS

Nombre químico

127: imagen172 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 10,54(s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (m, 3H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (m, 10H), 0,97 (t, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,64 (m, 2H)

3-((4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida

128: imagen173 1H RMN (DMSO, 300 MHz); δ 10,41(s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,69 (m, 2H)

3-((4-(ciclopropilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)etinil)-4-metil-N-(4-(1-metilpiperazin-1-iloxi)-3(trifluorometil)fenil)benzamida

Ensayo 1: Ensayo de activación de cinasa (CI50)

Se utilizaron un dominio cinasa (Millipore) que comprendía las secuencias citoplásmicas completas de cinasas de

5 mutación Bcr-Ablwt y Bcr-AblT315I, y un kit de ensayo de tirosina cinasa (Panvera, P2837) para medir una activación inhibitoria sobre Bcr-abl. Otras cinasas, tales como FGFR, Flt, KDR, PDGFR, Fms, Kit, Raf, Tie2, Src, y Ret se midieron también por el mismo método. Con el fin de preparar una muestra, cada compuesto obtenido en los Ejemplos 1 a 128 se diluyó 10 veces con un tampón de cinasa hasta una concentración de 10~0,0001 µM.

10 Cada cinasa se diluyó con un tampón de cinasa hasta una concentración de 30~300 ng/ensayo usando el valor de cada Kd. El tampón de cinasa consistía en HEPES 100 mM (pH 7,4), MgCl2 25 mM, MnCl2 10 mM y Na3VO4 250 µM, manteniéndose refrigerado después del filtrado.

El ensayo se realizó en placas de 96 pocillos de fondo redondo de poliestireno. En primer lugar, se combinaron 10 μl

15 de la muestra diluida con 10 μl de la solución de enzima a temperatura ambiente durante 10 minutos usando un agitador. Se añadieron 10 μl de solución de matriz de Poly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma) en una concentración apropiada y se añadieron 10 μl de una solución de ATP (5~300 μM) a la muestra y se sometió a una reacción a temperatura ambiente durante 60 minutos en un agitador. Después de 60 minutos, se añadió una solución de EDTA para completar la reacción de cinasa y la mezcla de reacción se dejó en un agitador durante 5 minutos a temperatura

20 ambiente. Se mezclaron un trazador, un anticuerpo, y una solución de reacción diluida de polarización de fluorescencia (FP) se mezclaron en una relación de 1:1:3 para preparar una solución de detección, 50 µl de la cual se añadieron a cada muestra y se sometió a una reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos en un agitador. A medida que surgía fluorescencia, se bloqueó la luz y el valor de FP se midió con un instrumento FP (longitud de onda de excitación: 485 nm, y longitud de onda de emisión: 530 nm).

25 Y la inhibición sobre la reacción de cinasa se calculó para la muestra en el intervalo de 0~100 % en comparación con el grupo de control, y la concentración en el eje x con una inhibición del 50 % se obtuvo como un valor de concentración inhibidora (CI50).

30 Concentración inhibitoria al 50 % (CI50)

Y = inferior + (superior-inferior)/(1 + 10exp(X-logCI50))

Los valores de CI50 de las cinasas Bcr-Ablwt y Bcr-AblT315I para los compuestos obtenidos en los ejemplos se 35 resumieron en la Tabla 2.

imagen174

Claims

imagen1

imagen2

imagen3

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