ES2633291T3 - Bioconjugados antitumorales de ácido hialurónico o sus derivados obtenidos por conjugación química indirecta - Google Patents
Bioconjugados antitumorales de ácido hialurónico o sus derivados obtenidos por conjugación química indirecta Download PDFInfo
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Abstract
Conjugados químico-farmacéuticos de ácido hialurónico y/o sus derivados obtenidos a través de un enlazamiento indirecto entre el polisacárido y un fármaco con una acción antitumoral, a través de un espaciador molecular que forma un enlace éster o amida con el grupo carboxílico de HA y/o su derivado, con la condición de que dicho separador no es una hidrazida o un polipéptido, siendo el fármaco un alcaloide seleccionado de vincristina, vinblastina y el metabolito activo de irinotecan SN38; en donde el grado de sustitución en el carboxilo de ácido hialurónico y/o uno de sus derivados varía entre 1 a 20%; siendo dichos derivados del ácido hialurónico seleccionados de - HA salificado con bases orgánicas y/o inorgánicas que tiene un peso molecular de 50-730 KDa o un alto peso molecular de 750-1230 KDa; - ésteres de HA con alcoholes de las series alifática, aralifática, cicloalifática, aromática, cíclica y heterocíclica, con un porcentaje de esterificación que varía dependiendo del tipo y la longitud del alcohol utilizado, de 1 a 75%; - amidas de HA con aminas de las series alifática, aralifática, cicloalifática, aromática, cíclica y heterocíclica, con un porcentaje de amidación que varía desde 1 a 10%; - derivados O-sulfatados de HA hasta el 4º grado de sulfatación; - ésteres internos de HA con un porcentaje de esterificación interna que va desde 0.5 a 10% y preferiblemente 5%; - desacetilatos de HA que se derivan de la desacetilación de la fracción de N-acetil-glucosamina con un porcentaje de desacetilación que varía preferiblemente de 0.1 a 30%; - derivados percarboxilados de HA obtenidos a partir de la oxidación del hidroxilo primario de la fracción de N-acetilglucosamina con un grado de percarboxilación que oscila de 0.1 a 100%.
Description
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DESCRIPCION
Bioconjugados antitumorales de acido hialuronico o sus derivados obtenidos por conjugacion qmmica indirecta
El desarrollo de un tumor, su crecimiento y la progresion hacia metastasis primarias y secundarias son procesos biologicos altamente complejos que requieren una organizacion secuencial de eventos celulares (organo-selectiva) coordinados entre st
La diseminacion de las celulas tumorales que conduce a la formacion de una metastasis se produce como un resultado de su separacion del sitio de crecimiento primario seguido por su penetracion en el lecho circulatorio y/o en el sistema linfatico.
En los ultimos anos, el conocimiento progresivo de los procesos vitales que causan el inicio, desarrollo, diseminacion e implantacion de un tumor y sus metastasis, no solamente ha ofrecido a los investigadores la posibilidad de estudiar, sintetizar y/o experimentar nuevas moleculas qmmicas como nuevos agentes antitumorales sino que tambien ha facilitado el estudio y el perfeccionamiento de nuevas terapias de tratamiento que superen los problemas relacionados con la toxicidad de los farmacos antineoplasicos y, sobre todo, la comprension de los mecanismos qmmico-biologicos que causan resistencia al farmaco anterior.
Uno de los principales problemas relacionados con el tratamiento de tumores se relaciona de hecho con la posible "resistencia" del tumor al tratamiento farmacologico despues de una respuesta inicial positiva.
Estas "resistencias" estan asociadas con variaciones biologicas/bioqmmicas en el funcionamiento de la celula tumoral, tales como, por ejemplo:
• alteraciones en el transporte celular del farmaco;
• cambios de afinidad con respecto a esto por parte de un posible inhibidor metabolico;
• incremento sustancial en la capacidad de la propia celula de inactivar la droga.
Experimentaciones cientfficas publicadas recientemente (Misra et al., The Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(28):25285-25288) han demostrado como el pre/cotratamiento in vitro de celulas tumorales resistentes a algunos farmacos de quimioterapia con oligomeros de acido hialuronico que tienen un peso molecular muy bajo, restablecio la sensibilidad inicial de la celula al farmaco. Los datos experimentales obtenidos hasta ahora, sin embargo, no tienen completamente aclarado como/por que se restablece la sensibilidad a la quimioterapia, incluso si se ha observado que estos oligomeros son capaces de interferir con diversos eventos moleculares dentro de la celula responsable de la adquisicion de resistencia al farmaco y por tanto del crecimiento y la difusion del tumor.
La accion farmacologica del oligomero anterior se hace posible porque, en tanto se enlaza a sf mismo al receptor de CD-44 (espedficamente de acido hialuronico), consigue interferir negativamente con el enlace del receptor nativo de HA, una interaccion que es responsable de la coordinacion de las numerosas funciones de las celulas y, sobre todo, de la celula tumoral.
A traves de su enlazamiento (e internalizacion subsecuente) con su receptor presente en la membrana celular, el HA que de hecho no participa en la activacion de muchos eventos que son de importancia fundamental para la vida de la celula, tales como, por ejemplo, la regulacion de los procesos de adhesion/ crecimiento y la migracion celular, entra en el mecanismo quimiotactico durante los procesos inflamatorios, juega un papel principal en los procesos de cicatrizacion y, como se menciono mas arriba, en la migracion de las celulas tumorales para la formacion de metastasis.
De hecho muchos tumores solidos han demostrado grandes cantidades de HA que pueden facilitar consecuentemente, la invasion de otros tejidos y organos por parte de las celulas tumorales.
Las formas tumorales, tales como, por ejemplo, carcinomas, melanomas, linfomas, tumores de mama, tumores de colon-rectal y pulmonares, sobreexpresan el receptor transmembrana CD-44: en estas lmeas celulares, experimentaciones efectuadas con anticuerpos antirreceptores (que consecuentemente “bloquean" el receptor que previene de su enlazamiento al HA nativo) han demostrado la capacidad efectiva de la inhibicion del crecimiento y la metastasis tumorales, esto demuestra como la" interferencia "de la union de HA con su receptor provoca una perturbacion de numerosos eventos de importancia fundamental para el vida de la celula y que muestra, consecuentemente, la participacion real del hA en el desarrollo de la masa tumoral.
Se sabe que algunos farmacos antitumorales que se han utilizado durante anos en el campo oncologico con resultados clmicos satisfactorios se han modificado qmmicamente para:
• superar el problema de su toxicidad intrmseca con el objetivo de efectuar una nueva estrategia de tratamiento que consiste en guiar el farmaco antineoplasico directamente a la celula tumoral enlazandolo al HA porque, como se describe completamente mas arriba, muchos fenotipos tumorales sobreexpresan el receptor CD-44 para HA en su superficie celular (esto es un mecanismo de direccionamiento activo que incrementa la eficacia celular del farmaco
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mediante la reduccion de su toxicidad sistemica). La union y la internalizacion del poKmero tambien llevar al farmaco dentro de la celula tumoral que incrementa su eficacia;
• incrementar su solubilidad (se ha demostrado que la union de los farmacos liposolubles con moleculas fuertemente hidrofflicas tales como, por ejemplo, HA, incrementa considerablemente la solubilidad del farmaco por sf mismo en el sistema circulatorio).
La solubilidad de los farmacos de quimioterapia en el lecho circulatorio, de hecho, representa la condicion esencial para su eficacia farmacologica, algunos farmacos, sin embargo, que han demostrado ser extremadamente activos en diversos tipos de tumores tales como, por ejemplo, camptotecinas y sus derivados de irinotecan y topotecan, paclitaxel y alcaloides, los derivados de vinca, como resultado de su alta insolubilidad tienen problemas relacionados con la administracion intravenosa (y, para las hormonas y anti-hormonas tambien intramuscular) que pueden limitar y restringir su aplicacion clmica.
Por las razones antes citadas (solubilidad y toxicidad) han sido sintetizados nuevos farmacos de quimioterapia, que se crean a partir del enlace qmmico (directa o indirecta por medio de un espaciador que consta de aminoacidos o peptidos con una cadena corta de aminoacidos) o simple asociacion de algunos farmacos antineoplasicos que contienen un anillo lactonico (tales como, por ejemplo, doxorrubicina, paclitaxel, vincristina, vinblastina y derivados de camptotecinas) con acido hialuronico (HA) (patente de Estados Unidos 6,291,671).
Otros conjugados comprenden farmacos antineoplasicos tales como paclitaxel y camptotecinas unidos a un polfmero que consiste de acido poliglutamico, posiblemente asociado con HA (patente U.S. 5,977,163).
Tambien se conocen otros nuevos tipos de farmacos de quimioterapia, representados por la doxorrubicina antitumoral unida covalentemente tanto a HA (modificado qmmicamente con dihidrazida) como a un vehmulo tal como el polfmero de hidroxi-propil-metacrilamida (solicitud de patente internacional WO 02/090390).
Tambien se conocen nuevos farmacos portadores, que consisten de polisacaridos conjugados qmmicamente a cadenas de aminoacidos a su vez enlazados covalentemente a farmacos antineoplasicos tales como doxorrubicina (patente U.S. 5,688,931). Adicionalmente, por la misma razon, otros sistemas de liberacion se han perfeccionado, que consisten, por ejemplo, en la encapsulacion de la doxorrubicina en los liposomas que contienen derivados lipfdicos de HA (Peer D. et al., Neoplasia, 2004, 6(4):343-353; Eliaz R.E. et al., Cancer Research, 2001,61:2592-2601).
Se sabe, por ejemplo, que para superar los problemas de los derivados de camptotecinas, para alternar su perfil farmacocinetico y reducir su toxicidad que incrementa su eficacia terapeutica, el irinotecan ha sido conjugado con el polfmero/portador carboxi-metil-dextrano por medio de un espaciador representados por un peptido de triglicina (Satoshi Okuno et al, Cancer Research, 2000, 60: 2988-2995; patente de Estados Unidos 5,892,043.).
El profarmaco resultante ha demostrado ser activo en su eficacia terapeutica, ya que permanece en circulacion durante un penodo prolongado de tiempo incrementando su acumulacion en la masa tumoral, reduciendo contemporaneamente su toxicidad sistemica; para muchos de los conjugados descritos previamente, sin embargo, los datos experimentales definidos no estan disponibles todavfa, lo que documenta su eficacia con respecto al farmaco no conjugado.
Ademas, el documento WO2004/035629 divulga conjugados de acido hialuronico y/o sus derivados a taxol a traves de un espaciador molecular que forma un enlace ester o amida con el grupo carboxflico de HA y/o su derivado, mientras que US2004/087488 divulga la conjugacion de acido hialuronico a vinblastina con divinil sulfona.
El derivado de paclitaxel tambien se conoce, unido covalentemente a HA previamente derivado con hidrazida (patente US 5,874,417), o unido directamente a HA, o indirectamente por medio de un espaciador de una naturaleza variable capaz de formar diferentes tipos de enlaces qmmicas que incrementan la solubilidad y consecuentemente la eficacia del farmaco (solicitud de patente EP 1560854).
La presente invencion describe y reivindica nuevos conjugados de HA obtenidos a partir de la union indirecta entre el polisacarido y los farmacos liposolubles antineoplasicos o con farmacos de quimioterapia solubles tales como Irinotecan y alcaloides Vinca, para superar los problemas vinculados a su solubilidad (si esta presente), su toxicidad y, sobre todo, a restablecer e incrementar la eficacia terapeutica del farmaco en las celulas tumorales que han adquirido resistencia farmacologica al farmaco en sf mismo. El estado de la tecnica representado por los derivados descritos previamente es consecuentemente superado aqm a medida que el Solicitante es capaz de demostrar la superioridad farmacologica de los nuevos conjugados, objeto de la presente invencion, gracias a la extremadamente alta capacidad citotoxica de estos derivados hacia las celulas neoplasicas.
Esta nueva eficacia farmacologica permite la aplicacion en farmacologfa clmica de terapias quimioterapeuticas innovadores, para el tratamiento de tumores primarios y/o secundarios que ya no responden a ningun tratamiento medico tras la formacion de Resistencia a Multiples Farmacos (MDR) que generalmente ponen en peligro la posibilidad de un tratamiento efectivo del paciente y consecuentemente, en el analisis anterior, reduce drasticamente su esperanza de vida.
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Al resolver/superar la MDR, los nuevos derivados, objeto de la presente invencion, cambian el pronostico final del paciente, lo que permite consecuentemente la solucion/reduccion de la patolog^a tumoral.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion describe y reivindica un nuevo grupo de conjugados/derivados y su proceso de preparacion, que consiste en acido hialuronico (HA) (y/o sus derivados) y farmacos antitumorales, conjugados indirectamente por medio de un puente molecular llamado "espaciador" que consiste de una cadena alifatica, aralifatica, alidclica, o heterodclica, lineal o ramificada con o sin heteroatomos.
En particular, son objeto de la presente conjugados qmmico-farmaceuticas de la invencion de acido hialuronico y/o sus derivados, obtenidos a traves de una union indirecta entre el polisacarido y un farmaco con una accion antitumoral, a traves de un espaciador molecular que forma un enlace ester o amida con el grupo carboxflico de HA y/o su derivado, con la condicion de que dicho separador no es una hidrazida o un polipeptido, siendo el farmaco un alcaloide seleccionado de vincristina, vinblastina y el metabolito activo de irinotecan SN38; en donde el grado de sustitucion en el carboxilo de acido hialuronico y/o uno de sus derivados vana entre 1 y 20%; siendo dichos derivados del acido hialuronico seleccionados de
- HA salificado con bases organicas y/o inorganicas que tienen un peso molecular de 50-730 KDa o un peso molecular alto de 750-1230 KDa;
- esteres de HA con alcoholes de las series alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, dclica y heterodclica, con un porcentaje de esterificacion que vana dependiendo del tipo y longitud del alcohol utilizado, del 1 al 75%;
- amidas de HA con aminas de las series alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, dclica y heterodclica, con un porcentaje de amidacion que vana entre 1 y 10%;
- derivados O-sulfatados de HA hasta el 4° grado de sulfatacion;
- esteres internos de HA con un porcentaje de esterificacion interno que vana entre 0.5 y 10% y preferentemente 5%;
- desacetilatos de HA derivados de la desacetilacion de la fraccion de N-acetil-glucosamina con un porcentaje de desacetilacion preferiblemente que vana entre 0.1 a 30%;
- derivados percarboxilados de HA obtenidos de la oxidacion del hidroxilo primario de la fraccion N-acetil-glucosamina con un grado de percarboxilacion que vana entre 0.1 a 100%.
El HA (y/o uno de sus derivados) y el farmaco son por lo tanto indirectamente conjugados por medio de uno o mas enlaces covalentes del tipo ester o amida que parcial o totalmente involucran los grupos carboxflicos del polisacarido y una funcion qmmica (por ejemplo, un hidroxilo, un carboxilo, un grupo amino, etc.), que pertenece al espaciador el cual a su vez esta unido al farmaco antitumoral seleccionado, como se describe en detalle a continuacion.
Los derivados que se pueden obtener de acuerdo con la presente invencion tienen diferentes propiedades ffsico- qmmicas que pueden ser moduladas a traves de la seleccion del tipo de enlace y el grado de sustitucion, a fin de mejorar las caractensticas del farmaco de quimioterapia de partida, tales como:
• solubilidad,
• caractensticas mecanicas y reologicas,
• resistencia a la degradacion hidrolftica, haciendo el nuevo conjugado mas eficiente en su accion citotoxica, un derivado que tendra un nuevo mecanismo de accion superando asf la resistencia farmacologica del farmaco en sf mismo adquirida por la celula tumoral (como se describe mas arriba).
Como se sabe, muchos farmacos quimioterapeuticos antitumorales tienen una limitada, si no inexistente, solubilidad en agua o soluciones salinas; esto significa que para su administracion, debe recurrirse a solventes organicos y aceites que, aunque llevan el farmaco a la solucion, tienen una toxicidad intnnseca con efectos colaterales que requieren intervenciones de la medicacion antes de la administracion del producto.
En algunos casos, para el farmaco de quimioterapia irinotecan, la forma activa (SN38) esta incluso modificada qmmicamente (profarmaco) para que sea soluble y para promover la liberacion de su metabolito que es activo despues de la administracion intravenosa. Esto sin embargo, causa una baja disponibilidad del metabolito SN38 en el sitio objetivo requiriendo por lo tanto la alta administracion de dosificaciones citotoxicas con la consecuente amplificacion de los efectos colaterales no deseados.
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La literatura internacional (Mathijssen RH et al., Clin Cancer Res, 2001, 7 :2182-2194) indica que la actividad antitumoral de SN38 es de 100 a 1000 veces mayor con respecto a su profarmaco comercial; consecuentemente, la posibilidad de conjugar SN38 con acido hialuronico o uno de sus derivados de acuerdo con la presente invencion, permite que se obtengan compuestos con una mayor eficacia y, gracias a la necesidad de dosificaciones de administracion mas bajas, con menores efectos colaterales vinculados a la dispersion del farmaco en las areas no golpeadas por neoplasia. La conjugacion de farmacos de quimioterapia antitumoral con HA tambien permite que el principio activo sea "dirigido" hacia su objetivo, y consecuentemente hacia el tejido neoplasico. Por lo tanto, el enfasis se da a un mecanismo de direccionamiento activo entre el conjugado y la celula neoplasica que incrementa la concentracion local de farmaco cerca al area neoplasica y consecuentemente la eficacia. De esta manera, por otra parte, mediante la reduccion de la distribucion del derivado a los tejidos sanos, se garantiza una mayor tolerabilidad del producto con respecto al farmaco libre.
Una segunda ventaja fundamental que se deriva de la presente invencion es la posibilidad, principalmente gracias a la presencia de hA qmmicamente modificado, de transformar tecnologicamente el conjugado en un biomaterial tridimensional (para ser aplicado de forma local) procesado en diversas formas, tales como, por ejemplo, hidrogel, nano o microesferas o de fibras a su vez hiladas como productos tejidos o no tejidos; en este caso, la matriz de polisacarido modificado qmmicamente esta en estrecho contacto con la masa tumoral, actua como un sistema de liberacion controlada del farmaco en el sitio de aplicacion y por lo tanto favorece una mayor eficacia por parte del farmaco en sf mismo. Una vez que la accion antineoplasica ha sido ejercida, el derivado se degrada de forma natural y segura para el organismo, liberando completamente el principio activo antitumoral y el acido hialuronico. Los productos generados por la invencion, ya sea en la forma de composiciones farmaceuticas clasicas o biomateriales degradables, son por lo tanto caracterizados por una mayor tolerabilidad con respecto al principio activo no modificado y una mayor actividad farmacologica, en algunos casos incluso en varias ordenes de magnitud con respecto al expresado por el principio activo que los forma; ambos efectos se pueden atribuir a la afinidad espedfica de acido hialuronico hacia los receptores, tales como CD44 presente en las celulas tumorales. Estos efectos se ponen de relieve cuando el farmaco conjugado se administra en forma de un material tridimensional, en contacto directo con la neoplasia. La combinacion de estas caractensticas es tal que los derivados/conjugados de la presente invencion claramente superan lo que esta disponible en el estado de la tecnica en la terapia local o sistemica de diversos tipos de neoplasia y de diferentes ongenes, que tambien se han hecho resistentes a las tradicionales terapias quimioterapeuticas.
El acido hialuronico utilizado en la presente invencion tiene un peso molecular que vana de 400 a 3,000,000 Da, preferiblemente en el rango de 5,000 a 1,000,000 Da, e incluso mas preferiblemente de 30,000 a 500,000 Da, que puede ser de un origen extractivo, fermentativo o biosintetico. El enlace covalente con el espaciador involucra el grupo carboxflico de acido D-glucuronico de la unidad repetitiva del polfmero, en un porcentaje que vana de 1 a 100% (grado de sustitucion), que forma un enlace ester con el grupo funcional del espaciador molecular seleccionado que consecuentemente actua como una conexion entre el acido hialuronico y el farmaco quimioterapeutico.
El agente espaciador consiste de una cadena alifatica, aralifatica, alidclica, o heterodclico, lineal o ramificada que contiene o no contiene heteroatomos, que pueden comprender grupos hidroxilo, carboxilo, carbonilo, grupos amina (con la exclusion de las hidrazidas y polipeptidos), grupos epoxi, cloruros de acidos, tioles, nitrilos, halogenos, anddridos, isocianatos, e isotiocianatos; bromuros, yoduros y cloruros de acidos carboxflicos siendo las preferidas una cadena alifatica de C2 a C10, y, en particular, bromuros, tales como el acido bromopropionico o acido bromobutirico. El grado de sustitucion vana de 1 a 20%, por conjugacion con SN38 se prefiere una sustitucion de 1 a 10%.
Los derivados de HA que se pueden usar en los nuevos conjugados, objeto de la presente invencion, se listan a continuacion:
1. HA salificado con bases organicas y/o inorganicas que tienen un peso molecular de 50-730 KDa (EP0138572 B1) o un alto peso molecular de 750-1230 KDa, (EP 535200 B1);
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2. Hyaff®: esteres de HA con alcoholes de las series alifatica, aralifatica, serie de ciclo-alifaticas, aromaticas, dclicas y heterodclicas, con un porcentaje de esterificacion que puede variar dependiendo del tipo y la longitud del alcohol utilizado, de 1 a 75%, preferiblemente de 30 a 50% (EP 216453 B1);
3. Hyadd™: amidas de HA con aminas de las series alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, dclica y heterodclica, con un porcentaje de amidacion que vana desde 1 a 10%, preferiblemente 4% (EP 1095064 B1);
4. Los derivados O-sulfatados de HA hasta el 4° grado de sulfatacion (EP 0702699 B1);
5. ACP®: esteres internos de HA con un porcentaje de esterificacion interna que vana desde 0.5 a 10% y preferiblemente 5% (EP 0341745 B1);
6. Desacetilatos de HA: se derivan de la desacetilacion de la fraccion de N-acetil-glucosamina con un porcentaje de desacetilacion que vana preferiblemente de 0.1 a 30%, mientras que todos los grupos carboxilo del Ha se pueden salificar con bases organicas y/o inorganicas (EP 1313772 B1);
7. Hyoxx™: derivados percarboxilados de HA obtenidos a partir de la oxidacion del hidroxilo primario de la fraccion N- acetilglucosamina, con un grado de percarboxilacion que vana de 0.1 a 100%, preferiblemente de 25 a 75%. Todos los grupos carboxflicos del HA pueden ser salificados con bases organicas y/o inorganicas (solicitud de patente EP 1339753).
Los farmacos utilizados en la reaccion de conjugacion con HA pertenecen a la siguiente categonas:
• alcaloides: vincristina y vinblastina (alcaloides Vinca) y el metabolito activo del irinotecan, SN38,
El metabolito de irinotecan, SN38, es particularmente adecuado para los propositos de la presente invencion.
Los farmacos identificados y el acido hialuronico (y/o uno de sus derivados) estan enlazados indirectamente por medio de un espaciador a traves de la formacion de enlaces ester con los siguientes procedimientos:
1. un grupo funcional del separador adecuadamente seleccionado (tal como, por ejemplo, un grupo carboxilo, un grupo amino, un haluro, etc.), que contiene tambien un segundo grupo (llamado "grupo saliente") capaz de reaccionar con la funcion carboxilo de HA (por ejemplo, un haluro de: bromo, yodo o cloro) reacciona con un grupo funcional que pertenece a la molecula antitumoral representado, por ejemplo, por un hidroxilo, una amina, un carboxilo o un mercaptano. La reaccion puede requerir posiblemente la activacion de una de las funciones involucradas por medio de un agente de activacion (por ejemplo la activacion de un grupo carboxilo por medio de carbodiimidas). En una segunda fase, por contacto directo con una sal de tetra-alquilamonio (preferiblemente de tetrabutilamonio) de HA en un ambiente anhidro, el compuesto que consiste del farmaco modificado reacciona dando lugar a una sustitucion nucleofflica del grupo saliente (por ejemplo bromuro) en el carboxilo del HA, causando la formacion de un enlace ester entre el HA y el espaciador;
2. el grupo carboxilo del acido hialuronico o uno de sus derivados esta enlazado por union nucleofflica a un espaciador adecuado que se une subsecuentemente a una funcion de la molecula antitumoral (en todas las formas conocidas por los expertos en el campo);
3. el grupo carboxilo de HA o uno de sus derivados se activa con un agente activante, por ejemplo una carbodiimida, y se hace reaccionar con una funcion hidroxilo del espaciador seleccionado adecuadamente, previamente o subsecuentemente enlazado al farmaco (en todas las formas conocidas para expertos en la materia). Los farmacos identificados y el acido hialuronico (y/o uno de sus derivados) estan unidos indirectamente por medio de un espaciador a traves de la formacion de enlaces amida con los siguientes procedimientos:
1. el grupo carboxilo de acido hialuronico o uno de sus derivados se activa con un agente activante tal como, por ejemplo, una carbodiimida, y se hace reaccionar con una funcion amina del espaciador seleccionado adecuadamente, previamente o subsecuentemente unido al farmaco seleccionado (en todas las formas conocidas por los expertos en la materia).
Las aplicaciones oncologicas que se relacionan con el uso de conjugados que consisten de acido hialuronico (y/o uno de sus derivados) y principio activo antitumoral estan estrechamente enlazadas a la respuesta de la neoplasia al farmaco conjugado. De conformidad con los usos previstos, los bioconjugados por lo tanto se pueden administrar por via oral, por via intravenosa, intraarterial, intratecal, intramuscular, subcutanea, intraperitoneal, intra-articular, topica, transdermica, loco-regional, o en una combinacion de los mismos (ambos, un procedimiento de administracion local y sistemico, por lo tanto, se reivindica). Las neoplasias involucradas en el tratamiento pueden ser, por ejemplo (sin ffmites) tumores del pancreas, mama, colon-recto, pulmon y sistema respiratorio in toto, cabeza-cuello, tffgado, estomago, tesffculos, ovario, endometrio, prostata, vejiga, cerebro, leucemia, linfomas, melanoma, sarcoma de Kaposi, osteosarcoma, neuroblastoma y cancer de piel.
Se proveen a continuacion parapropositos ilustativos algunos ejemplos de preparacion de bioconjugados entre el acido hialuronico y/o sus derivados, y farmacos de quimioterapia con una actividad antitumoral.
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Ejemplo 1: preparacion de un derivado de ester de acido hialuronico que tiene un MW de 200 kDa y SN-38 con un grado de sustitucion de aproximadamente 15% (Figura 1)
Se disuelven 199 mg de SN-38 se disuelven en 50 ml de acetonitrilo y 383 mg de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC), se anaden a la solucion 258 mg de acido 4-bromobutmco y 40 mg de DMAP. El desarrollo de la solucion es seguido por medio de cromatograffa TLC (fase estacionaria de sffice con indicador de fluorescencia y eluyente cloroformoacetonitrilo 60:40). El producto se recupera mediante precipitacion y se purifica mediante cromatograffa en columna de sflice utilizando cloroformo: metanol 99:1 como eluyente. El intermediario asf obtenido se seca a temperatura ambiente bajo alto vado. Se disuelven 0.84 g de sal de tetrabutilamonio del acido hialuronico (HATBA) en 43 ml de N-metil-2-pirrolidona (NMP) a temperatura ambiente. El intermediario se anade a la solucion y toda la mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente. Despues de 7 dfas de reaccion, la solucion se diluye con
5 ml de agua y 5 ml de cloruro de sodio saturado. Toda la mezcla se deja bajo agitacion durante 1 hora para permitir el intercambio del sodio con el ion de TBA. El etanol se anadio subsecuentemente gota a gota, y el producto filamentoso obtenido se disuelve en agua, se dializa y, al final, se liofiliza.
Ejemplo 2: preparacion de un derivado de ester de acido hialuronico (MW 31 kDa) y SN-38 con un grado de sustitucion en el carboxilo de aproximadamente el 10%
Se disuelven 200 mg de SN-38 en 50 ml de DMSO y se anaden 1.00 g de carbonato de etileno a la solucion. La solucion se calienta hasta 50°C y el desarrollo de la solucion se sigue por medio de cromatograffa en TLC sobre placas de silica. Al final de la reaccion, el producto se recupera por medio de la precipitacion y se seca a temperatura ambiente bajo un alto vado. Se disuelven 175 mg de intermediario asf obtenido en una mezcla anhidra de DMSO/piridina 90:10 con 85 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo. Cuando el intermediario ha sido convertido en el toxilato correspondiente, se recupera por precipitacion y se disuelve en una solucion de HATBA en NMP (0.68 g de poffmero en 34 ml de NMP). Toda la mezcla se deja reaccionar durante 7 dfas a temperatura ambiente. Se anaden 4 ml de una solucion saturada de NaCl a la solucion y la mezcla se deja bajo agitacion durante 1 hora para permitir el intercambio del sodio con el ion de TBA. El etanol se anade subsecuentemente gota a gota, y el producto filamentoso obtenido se disuelve en agua, se dializa y, al final, se liofiliza.
Ejemplo 3: preparacion de un derivado de ester de acido hialuronico con un MW de 55 kDa con vinblastina con un grado de sustitucion en el carboxilo de aproximadamente el 10%
Se disuelven 308 mg de vinblastina en 30 ml de cloroformo y 120 mg de acido 4-bromobuffrico y se anaden entonces 150 mg de EDC. Despues de un tiempo, se anade agua a la solucion para la eliminacion del bromuro y carbodiimida. La solucion organica se anhidrificada por medio de sulfato de sodio y se elimina el solvente en un rotavapor. Se anaden 300 mg de intermediario asf obtenido a 1.70 g de HATBA disuelto en NMP anhidro y la solucion se mantiene bajo agitacion a temperatura ambiente durante siete dfas. Al final, toda la mezcla se deja bajo agitacion durante 1 hora con
6 ml de solucion saturada de NaCl para permitir el intercambio del sodio con el ion de TBA. El etanol se anade subsecuentemente gota a gota, y el producto filamentoso obtenido se disuelve en agua, se dializa y, al final, se liofiliza.
Ejemplo 4: preparacion de un derivado de ester de acido hialuronico con un MW de 440 kDa y 5-fluorouracilo con un grado de sustitucion en el carboxilo de aproximadamente el 15% (no de acuerdo con la invencion)
Se anaden 680 mg de carbonato de etileno y aproximadamente 10 mg de NaOH a 510 mg de fluorouracilo disuelto en 15 ml de DMF. Toda la mezcla se calienta y la reaccion se deja continuar durante 1 hora a temperatura de reflujo. El producto recuperado por precipitacion se disuelve en una mezcla anhidra de DMSO/piridina 50/50 con 1.00 g de cloruro de p-toluenosulfonilo. Despues de aproximadamente 15 horas, el producto es recuperado por precipitacion y se anade a una solucion de HATBa disuelto en DMSO (3.60 g en 180 ml de DMSO). La solucion se mantiene bajo agitacion a 38°C durante aproximadamente 3 dfas y al final se anaden 20 ml de agua milliQ y 7 ml de una solucion saturada de NaCl. Toda la mezcla se deja bajo agitacion durante 1 hora para permitir el intercambio del sodio con el ion de TBA. El etanol se anade subsecuentemente gota a gota, y el producto filamentoso obtenido se disuelve en agua, se dializa y se liofiliza.
Ejemplo 5: Preparacion de un derivado de ester de acido hialuronico con un MW de 200 kDa y 1-p-D- arabinofuranosilcitosina (Ara- C) con un grado de sustitucion en el carboxilo de aproximadamente 18% (no de acuerdo con la invencion).
Se disuelven 100 mg de Ara-C, 80 mg de EDC y 69 mg de acido 4-bromo-butmco en 10 ml de agua. se hace reaccionar toda la mezcla durante aproximadamente 1 hora y al final se elimina el solvente por evaporacion bajo presion reducida en un rotavapor. El producto se purifica por medio de separacion cromatografica de columna. El intermediario asf obtenido se disuelve en una solucion a 20 mg/ml de 1.10 g de HATBA en DMSO y se hacen reaccionar durante 7 dfas a temperatura ambiente. Se anaden 5 ml de una solucion saturada de NaCl con el fin de recuperar el producto, permitiendo asf que la salificacion con sodio de los carboxilos de acido hialuronico. El poffmero es precipitado mediante la adicion de etanol gota a gota, y despues de filtrar y redisolver en agua, se dializa para eliminar los residuos de solvente y sal y finalmente se liofiliza.
Ejemplo 6: preparacion de un derivado de ester de acido hialuronico con un peso molecular de 120 kDa y 17p-extradiol con un grado de sustitucion en el carboxilo de aproximadamente el 20% (no de acuerdo con la invencion)
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Se disuelven 140 mg de 17p-extradiol se disuelven en 50 ml de DMSO y 380 mg de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC), se anaden 262 mg de acido 4-bromobuffrico a la solucion. El producto se recupera por precipitacion y se purifica por cromatograffa en una columna de s^lica. El intermediario asf obtenido se seca a temperatura ambiente bajo un alto vado. Se disuelven 0.80 g de sal de tetrabutilamonio del acido hialuronico (HATBA) en 40 ml de N-metil-2-pirrolidona (NMP) a temperatura ambiente. El intermediario se anade a la solucion y toda la mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente. Despues de 7 dfas de reaccion, la solucion se diluye con 5 ml de agua y 5 ml de una solucion saturada de cloruro de sodio. Toda la mezcla se deja en agitacion durante 1 hora para permitir el intercambio del sodio con el ion TBA. El etanol se anade entonces gota a gota y el producto filamentoso obtenido se disuelve en agua, se dializa y, al final, se liofiliza.
Ejemplo 7: Preparacion del ester parcial entre el acido hialuronico 200 kDa y SN38 y auto-entrecruzamiento de derivado de HA
Se disuelven 200 mg de SN38 se disuelven en 50 ml de DMSO y 375 mg de 1-(3-dimetilaminpropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), se anaden 330 mg de acido 4-bromobuffrico a la solucion. El desarrollo de la solucion se monitoriza por medio de cromatograffa de TLC (fase estacionaria de silica con indicador de fluorescencia y cloroformo-acetonitrilo 60:40 eluyente). El producto se recupera mediante precipitacion y se purifica mediante cromatograffa en columna de silica utilizando cloroformo: metanol 99:1 como eluyente. El intermediario asf obtenido se seca a temperatura ambiente bajo alto vado. Se disuelven 0.84 g de sal de tetrabutilamonio del acido hialuronico (HATBA) en 43 ml de N-metil-2- pirrolidona (NMP) a temperatura ambiente. Despues de dejar la solucion a reaccionar durante 7 dfas, se anaden 34 mg de trietilamina a la solucion de reaccion y toda la mezcla se agita durante 30'.
Se anade gota a gota lentamente una solucion de 87 mg de yoduro de 2-cloro-1-metil-piridina en 10 ml de DMSO durante un peffodo de 45' y la mezcla se mantiene a 30° durante 15 h.
Se anade entonces una solucion que consiste de 15 ml de agua y 0.5 g de cloruro de sodio y la mezcla resultante se vierte lentamente en 300 ml de acetona bajo agitacion continua. Se forma un precipitado que se filtra y lava tres veces con 25 ml de acetona-agua 5: 1 y tres veces con acetona (50 ml). El producto se seca bajo un alto vado a 38°C.
Ejemplo 8: preparacion de un derivado de amida de acido hialuronico de 220 kDa con doxorrubicina con un grado de sustitucion en el carboxilo de aproximadamente 5% (Figura 2) (no de acuerdo con la invencion).
Se disuelven 2.00 g de HATBA en 100 ml de DMSO con un bajo contenido de agua. La solucion es insuflada con acido clortffdrico gaseoso hasta que, al eliminar una parte alfcuota de la solucion y diluyendo con agua 1:10, el pH demuestra estar entre 4.5 y 5. Se anade subsecuentemente carbonildiimidazol (55 mg) a la solucion y la mezcla completa se deja bajo agitacion a temperatura ambiente durante 1 h. Al final, se anaden 1,4 g de doxorrubicina a la solucion y la mezcla se deja reaccionar durante 24 horas a temperatura ambiente. Se anaden 5 ml de una solucion saturada de NaCl para recuperar el producto, permitiendo asf la salificacion con sodio de los carboxilos de acido hialuronico. El poffmero se precipita mediante la adicion de etanol gota a gota y, despues de filtrarlo y redisolucion en agua, se dializa para eliminar los residuos de solvente y sal y finalmente se liofiliza.
Ejemplo 9: Preparacion del ester parcial entre el acido hialuronico y doxorrubicina y el auto-entrecruzamiento con condensacion Ugi (no de acuerdo con la invencion).
Se disuelven 500 mg de polfmero obtenido de acuerdo con el ejemplo 8 en 5 ml de agua destilada. El pH de la solucion se redujo hasta aproximadamente 4 mediante la adicion de acido clortffdrico concentrado. Se anaden 15 mg de diclorhidrato de etil ester lisina, se anaden a la solucion 250 pl de solucion acuosa de formaldetffdo en 40% y 250 ml de ciclohexilisocianida. Despues de 15' de reaccion, el gel se pone en dialisis en una solucion basica de carbonato de sodio durante aproximadamente 24 h, y al final se dializa frente a agua hasta una conductividad de la solucion de menos de 40 ps. El polfmero se recupera por liofilizacion.
Ejemplo 10: preparacion de un derivado de ester de acido hialuronico con un MW de 200 kDa y doxorrubicina con un grado de sustitucion en el carboxilo de aproximadamente el 10% (no de acuerdo con la invencion).
Se disuelven 325 mg de clorhidrato de doxorubicina en 50 ml de NMP, despues de anadir 0.3 ml de Et3N, se agregan subsecuentemente a la solucion 420 mg de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimmida (EDC) y 280 mg de acido 4- bromobuffrico. El desarrollo de la solucion se monitoriza por medio de cromatograffa de TLC (fase estacionaria de silica con indicador de fluorescencia y eluyente diclorometano-metanol 80:20). El producto se purifica por cromatograffa en una columna usando cloroformo:metanol 99:1 como eluyente.
El intermediario asf obtenido se seca a temperatura ambiente bajo alto vado. Se disuelven 0.75 g de sal de tetrabutilamonio del acido hialuronico (HATBA) en 40 ml de N-metil-2-pirrolidona (NMP) a temperatura ambiente. Se anade el intermediario a la solucion y toda la mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente. Despues de 7 dfas de reaccion, la solucion se diluye con 5 ml de agua y 5 ml de cloruro de sodio saturado. Toda la mezcla se deja bajo agitacion durante 1 hora para permitir el intercambio del sodio con el ion de TBA. El etanol se anade subsecuentemente gota a gota, y el producto filamentoso obtenido se disuelve en agua, se dializa y, al final, se liofiliza.
Experimentacion in vitro:
Evaluacion de la actividad antiproliferativa del conjugado de ester de HA/SN38 que tiene un grado de sustitucion igual a 10% y 15%, en la lmea celular de adenocarcinoma colico
Las almuotas de los derivados obtenidos a partir de los ejemplos 1 y 2 se caracterizan por medio de una prueba de citotoxicidad in vitro en una lmea de celulas tumorales colicas llamadas HT29. La comparacion se efectuo con SN38 5 disuelto en DMSO. Los derivados de HA se solubilizan en una solucion glucosada al 5% a una concentracion de 5 mg/ml. La prueba es efectuada mediante el deposito en una placa con 96 cavidades, 3000 celulas por cavidad; despues de 24 horas de incubacion a 37°C, las celulas se ponen en contacto con las soluciones y despues de 48 horas adicionales se determina la vitalidad celular por medio de un ensayo colorimetrico MTT (Dezinot F. et al., J. Immunol Methods, 1986, 22(89):271-277).
10 Las curvas de proliferacion que se refieren a los dos conjugados de ester de HA se muestran en las siguientes graficas (a la izquierda la actividad citotoxica del derivado al 15%, a la derecha al 10%), vease la figura 3.
Mediante la comparacion de los datos de EC50 con SN38 en dimetilsulfoxido (DMSO) se obtienen los siguientes resultados:
- Compuesto
- EC50(nM)
- HA-SN38 15%
- 5.2
- HA-SN38 10%
- 8.5
- SN38 in DMSO
- 5.0
15 Los resultados in vitro confirman que los nuevos derivados de HA/SN38 muestran la misma actividad citotoxica del metabolito activo SN38 que, como se ha descrito anteriormente, tiene de 100 a 1,000 veces la actividad de su profarmaco comercial, Irinotecan. La experimentacion efectuada por lo tanto afirma una eficacia mucho mayor del nuevo derivado con respecto al farmaco de referencia utilizado actualmente en la practica clmica.
Claims (16)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Conjugados qmmico-farmaceuticos de acido hialuronico y/o sus derivados obtenidos a traves de un enlazamiento indirecto entre el polisacarido y un farmaco con una accion antitumoral, a traves de un espaciador molecular que forma un enlace ester o amida con el grupo carboxflico de HA y/o su derivado, con la condicion de que dicho separador no es una hidrazida o un polipeptido, siendo el farmaco un alcaloide seleccionado de vincristina, vinblastina y el metabolito activo de irinotecan SN38; en donde el grado de sustitucion en el carboxilo de acido hialuronico y/o uno de sus derivados vana entre 1 a 20%; siendo dichos derivados del acido hialuronico seleccionados de- HA salificado con bases organicas y/o inorganicas que tiene un peso molecular de 50-730 KDa o un alto peso molecular de 750-1230 KDa;- esteres de HA con alcoholes de las series alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, dclica y heterodclica, con un porcentaje de esterificacion que vana dependiendo del tipo y la longitud del alcohol utilizado, de 1 a 75%;- amidas de HA con aminas de las series alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, dclica y heterodclica, con un porcentaje de amidacion que vana desde 1 a 10%;- derivados O-sulfatados de HA hasta el 4° grado de sulfatacion;- esteres internos de HA con un porcentaje de esterificacion interna que va desde 0.5 a 10% y preferiblemente 5%;- desacetilatos de HA que se derivan de la desacetilacion de la fraccion de N-acetil-glucosamina con un porcentaje de desacetilacion que vana preferiblemente de 0.1 a 30%;- derivados percarboxilados de HA obtenidos a partir de la oxidacion del hidroxilo primario de la fraccion de N-acetil- glucosamina con un grado de percarboxilacion que oscila de 0.1 a 100%.
- 2. Los conjugados qmmico-farmaceuticos de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el farmaco es SN38 y el grado de sustitucion en el carboxilo del acido hialuronico del espaciador unido a SN38 vana de 3 a 15%.
- 3. Los conjugados qmmico-farmaceuticos de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el acido hialuronico y/o uno de sus derivados tiene un peso molecular que vana de 400 a 3x106 Da.
- 4. Los compuestos qmmico-farmaceuticos de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde el acido hialuronico tiene preferiblemente un peso molecular que vana de 5,000 a 1x106 Da.
- 5. Los compuestos qmmico-farmaceuticos de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el acido hialuronico tiene preferiblemente un peso molecular que vana de 30.000 a 0,5x106 Da.
- 6. Los conjugados qmmico-farmaceuticos de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el espaciador consiste de una cadena alifatica, aralifatica, alidclica, heterodclica, lineal o ramificada que contiene opcionalmente heteroatomos, que tienen grupos hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amina, epoxi, cloruros de acidos, tioles, nitrilos, halogenos, anhfdridos, isocianatos, e isotiocianatos.
- 7. Los conjugados qmmico-farmaceuticos de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde el espaciador esta representado por acidos carboxflicos con un numero de atomos de carbono que vanan de 2 a 10.
- 8. Los conjugados qmmico-farmaceuticos de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el separador es acido bromopropionico.
- 9. Los conjugados qmmico-farmaceuticos de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el separador es acido bromobutmco.
- 10. Composiciones farmaceuticas que tienen uno o mas de los conjugados qmmico-farmaceuticos de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, como principio activo.
- 11. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la reivindicacion 10 para administracion oral, intravenosa, intraarterial, intratecal, intramuscular, subcutanea, intraperitoneal, intraarticular, topica, transdermica o para administracion directa en el sitio de la neoplasia.
- 12. Conjugado qmmico-farmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 1 transformado en un material tridimensional procesado en forma de hidrogeles, nano- y microesferas, fibras hiladas tejidas o no tejidas.
- 13. Uso de los conjugados qmmico-farmaceuticos de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 para la preparacion de composiciones farmaceuticas para ser utilizadas en el campo oncologico.
- 14. Uso de acuerdo con la reivindicacion 13 para el tratamiento local o sistemico de los tumores del pancreas, mama, colon-recto, pulmon y el sistema respiratorio in toto, cabeza-cuello, Idgado, estomago, testfculos, ovario, endometrio,510152025prostata, vejiga, cerebro, leucemia, linfomas, melanoma, sarcoma de Kaposi, osteosarcoma, neuroblastoma y cancer de piel.
- 15. Un proceso para la preparacion de los conjugados qmmico-farmaceuticos de acuerdo con las reivindicaciones 19 por la conjugacion indirecta de acido hialuronico o uno de sus derivados y un farmaco que tiene una actividad antitumoral por medio de un espaciador que forma un enlace ester con el grupo carboxilo del acido hialuronico de acuerdo con los siguientes procedimientos alternativos a), b) o c):-I a) un grupo funcional del espaciador adecuadamente seleccionado que contiene tambien un segundo grupo saliente capaz de reaccionar con la funcion carboxilo del HA, reacciona con un grupo funcional que pertenece a la molecula antitumoral seleccionada;-II a) la reaccion puede requerir posiblemente la activacion de una de las funciones involucradas por medio de un agente de activacion tal como carbodiimidas;- III a) en una segunda fase, por contacto directo con una sal de tetra-alquilamonio (preferiblemente tetrabutil amonio) de HA en un ambiente anhidro, el compuesto que consiste del farmaco modificado reacciona dando lugar a una sustitucion nucleofflica del grupo saliente en el carboxilo del HA, dando lugar a la formacion de un enlace ester entre HA y el espaciador;- I b) el grupo carboxilo del acido hialuronico esta enlazado por union nucleofflica a un espaciador adecuado que se enlaza subsecuentemente a una funcion de la molecula antitumoral;- I c) el grupo carboxilo de HA se activa con un agente de activacion y se hace reaccionar con una funcion hidroxilo del espaciador seleccionado adecuadamente, previamente o subsecuentemente enlazado al farmaco.
- 16. Un proceso para la preparacion de los conjugados qmmico-farmaceuticos de acuerdo con las reivindicaciones 19 por la conjugacion indirecta de acido hialuronico o uno de sus derivados y un farmaco que tiene una actividad antitumoral por medio de un espaciador que forma un enlace amida con el grupo carboxilo de acido hialuronico de acuerdo con el siguiente procedimiento:- el grupo carboxilo de acido hialuronico es activado con un agente activador y se hace reaccionar con una funcion amina del espaciador seleccionado adecuadamente, previamente o subsecuentemente unido al farmaco.
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