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ES2630319T3 - Derivados de etinilo - Google Patents

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ES2630319T3
ES2630319T3 ES14781474.3T ES14781474T ES2630319T3 ES 2630319 T3 ES2630319 T3 ES 2630319T3 ES 14781474 T ES14781474 T ES 14781474T ES 2630319 T3 ES2630319 T3 ES 2630319T3
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ES
Spain
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dione
phenylethynyl
phenyl
chloro
methyl
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Active
Application number
ES14781474.3T
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English (en)
Inventor
Barbara BIEMANS
Wolfgang Guba
Georg Jaeschke
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Eric Vieira
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

Compuestos de fórmula I**Fórmula** en la que Y es N o C-R1'; G es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halógeno o NRR'; R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1-7, o pueden formar junto con el átomo de N al que están unidos un grupo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxígeno, NH o grupo N-alquilo C1-C7 adicional; R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7 sustituido con halógeno; R1' es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7 sustituido con halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxialquilo C1-7, cicloalquilo o heterocicloalquilo; o R2 puede formar junto con el átomo de carbono más próximo del grupo G un grupo**Fórmula** en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-, R3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes; o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de etinilo
La presente invencion se refiere a compuestos de formula I
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en la que
Y es N o C-R1;
G es un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halogeno o NRR';
R y R' son independientemente entre si hidrogeno o alquilo inferior, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxigeno, NH o grupo N-alquilo inferior adicional;
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R2 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
o R2 puede formar junto con el atomo de carbono mas proximo del grupo G un grupo
imagen2
en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-,
R3 es fenilo o piridinilo, en el que el atomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
o a una sal o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, a una mezcla racemica, o a su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero de los mismos.
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de formula general I son moduladores alostericos positivos (PAM) del receptor metabotropico de glutamato 4 (mGluR4).
El receptor metabotropico de glutamato 4 es una proteina que, en humanos, esta codificada por el gen GRM4.
Junto con GRM6, GRM7 y GRM8, pertenece al grupo III de la familia de receptores metabotropicos de glutamato, y esta acoplado negativamente a la adenilato ciclasa mediante la activacion de la proteina Gai/o. Se expresa principalmente en terminales presinapticos, funcionando como un autoreceptor o heteroreceptor y su activacion conduce a disminuciones en la liberacion del transmisor desde los terminales presinapticos. mGluR4 esta recibiendo actualmente mucha atencion debido principalmente a su distribucion unica y a la evidencia reciente de que la activacion de este receptor desempena un papel modulador clave en muchas vias del SNC y no-SNC (Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012).
La similitud en los dominios de union al ligando de los mGluR del grupo III crea un desafio para la identificacion de
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agonistas ortostericos selectivos de este receptor, aunque se han hecho algunos progresos en esta area. Sin embargo, la seleccion como diana de moduladores alostericos positivos (PAM) en lugar de a agonistas ortostericos proporciona una oportunidad mas amplia para identificar moleculas que son exclusivamente selectivas entre los mGluR.
El PAM de mGluR4 esta surgiendo como una diana prometedora para el tratamiento de sintomas motores (y no motores), asi como un agente modificador de la enfermedad en la enfermedad de Parkinson a traves de un enfoque no dopaminergico.
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que da como resultado perdida de neuronas dopaminergicas en la sustancia negra (SN). Una consecuencia del agotamiento de la dopamina en esta enfermedad es una serie de trastornos del movimiento, incluyendo bradicinesia, acinesia, temblores, trastornos de la marcha y problemas con el equilibrio. Estas alteraciones motoras forman el sello distintivo de la EP, aunque hay muchos otros sintomas no motores que estan asociados a la enfermedad. En las primeras fases de la enfermedad, los sintomas de la EP se tratan eficazmente mediante reemplazo o aumento de dopamina, con el uso de agonistas de receptores de dopamina D2, levodopa o inhibidores de la monoamina oxidasa B. Sin embargo, a medida que la enfermedad evoluciona, estos agentes se vuelven menos eficaces en el control de los sintomas motores. Ademas, su uso esta limitado por la aparicion de efectos adversos, incluyendo discinesias inducidas por agonistas dopaminergicos.
En consecuencia, sigue habiendo una necesidad de nuevos enfoques para el tratamiento de la EP que mejoren la eficacia del control de los sintomas motores.
La activacion del receptor metabotropico de glutamato 4 (mGluR4) se ha propuesto como un enfoque terapeutico potencial para la enfermedad de Parkinson. Un miembro de los mGluR del grupo III, el mGluR4, es predominantemente un receptor presinaptico de glutamato que se expresa en varias localizaciones clave de los circuitos de los ganglios basales que controlan el movimiento. La activacion de mGluR4 con agonistas que prefieren el grupo III disminuye los potenciales postsinapticos inhibitorios y excitatorios, presumiblemente al disminuir la liberacion de GABA y glutamato, respectivamente.
Es de particular interes la busqueda de farmacos novedosos que alivien los sintomas motores del parkinsonismo al tiempo que atenuen la degeneracion en curso de las neuronas nigroestriatales. El agonista ortosterico de mGluR4, L-AP4, ha demostrado tener efectos neuroprotectores en un modelo de roedores 6-OHDA de EP y el primer modulador alosterico positivo (-)-PHCCC redujo la degeneracion nigroestriatal en ratones tratados con 1 -metil-4- fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Esos estudios proporcionan evidencias preclinicas que sugieren que los activadores de mGluR4 constituyen un enfoque solido no solo para los tratamientos sintomaticos de la EP, sino tambien potencialmente como modificadores de la enfermedad.
El efecto neuroprotector de mGluR4 selectivo tambien se describio en Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008, Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003 y J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 y Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008.
Los trastornos de ansiedad se encuentran entre los trastornos psiquiatricos mas prevalentes del mundo, y son comorbidos con la enfermedad de Parkinson (Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24). La neurotransmision glutamatergica excesiva es una caracteristica importante de la fisiopatologia de la ansiedad. Basandose en la localizacion presinaptica de mGluR4 en areas cerebrales implicadas en trastornos de ansiedad y de humor, y modulando la excitabilidad cerebral excesiva, los activadores de mGluR4 pueden representar una nueva generacion de tratamientos ansioliticas (Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004).
Addex ha informado en 2010 que ADX88178 estaba activo en dos modelos preclinicos de roedores de ansiedad: la prueba de enterramiento de marmol en ratones y EPM en ratones y ratas. ADX88178 tambien mostro un perfil de tipo ansiolitico en la prueba de EPM en ratas despues de la administracion oral.
Tambien se demostro que los moduladores de mGluR4 ejercen acciones antidepresivas (Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004).
Ademas, tambien se demostro que mGluR4 estaba implicado en la inhibicion de la secrecion de glucagon (Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004). Por lo tanto, los moduladores alostericos positivos u ortostericos de mGluR4 tienen potencial para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 a traves de su efecto hipoglucemico.
Ademas, se demostro que mGluR4 se expresa en la linea celular de cancer de prostata (Anticancer Res. 29( 1), 3717, 2009) o carcinoma colorrectal (Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005). Por lo tanto, los moduladores de mGluR4 pueden tener tambien un papel potencial en el tratamiento de canceres.
Cabe esperar otros efectos propuestos de PAM de mGluR4 para el tratamiento del vomito, trastorno obsesivo compulsivo y autismo.
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Los compuestos de formula I se distinguen por tener propiedades terapeuticas valiosas. Se pueden usar en el tratamiento o prevencion de trastornos relacionados con los moduladores alostericos para el receptor mGluR4.
Las indicaciones lo mas preferentes para compuestos que son moduladores alostericos para el receptor mGluR4 son enfermedad de Parkinson, ansiedad, vomito, trastorno obsesivo compulsivo, autismo, neuroproteccion, cancer, depresion y diabetes de tipo 2.
La presente invencion se refiere a compuestos de formula I y a sus sales farmaceuticamente aceptables, a estos compuestos como sustancias farmaceuticamente activas, a los procedimientos para su produccion, asi como a los compuestos para su uso en el tratamiento o prevencion de trastornos relacionados con los moduladores alostericos para el receptor mGluR4, tales como enfermedad de Parkinson, ansiedad, vomito, trastorno obsesivo compulsivo, autismo, neuroproteccion, cancer, depresion y diabetes de tipo 2 y a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula I.
Ademas, la invencion incluye todas las mezclas racemicas, todos sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos.
Las siguientes definiciones de los terminos generales usados en la presente descripcion se aplican independientemente de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combinacion.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo inferior" designa un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2- butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferentes son grupos con 1 a 4 atomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el termino "alcoxi inferior" designa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, que esta enlazado con un atomo de O.
El termino "cicloalquilo" designa un anillo saturado que contiene de 3 a 7 atomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo.
El termino "heterocicloalquilo" designa un anillo cicloalquilo como se ha definido anteriormente, en el que al menos un atomo de carbono esta reemplazado por O, N o S, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo u oxetanilo.
El termino "halogeno" designa cloro, yodo, fluor y bromo.
El termino "alquilo inferior sustituido con halogeno" designa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en el que al menos un atomo de hidrogeno esta reemplazado por un atomo de halogeno, por ejemplo, los siguientes grupos: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 o CH(CH2F)CH2F. El grupo "alquilo inferior sustituido con halogeno" preferente es CF3.
El termino "alcoxi inferior sustituido con halogeno" designa un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente, en el que al menos un atomo de hidrogeno esta reemplazado por halogeno. Un grupo preferente es OCH2CHF2.
El termino "grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener oxigeno, NH o grupo N- alquilo inferior adicional" designa un grupo piperidino, un grupo piperazino o un grupo morfolino.
El termino "alcoxialquilo inferior" designa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente y que esta enlazado con un grupo alcoxi.
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significa
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en el que estos
grupos pueden estar sustituidos como se ha descrito anteriormente para "G"
anteriormente y N^ es un grupo piridino, en el que el atomo de N puede estar en decir el grupo
R2 es como se ha definido posiciones diferentes, o quiere
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, en el que A es como se ha definido anteriormente.
El termino "sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables" abarca sales con acidos inorganicos y organicos, tales como acido clorhidrico, acido nitrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido citrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succinico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p- toluensulfonico y similares.
Un modo de realizacion de la invencion son compuestos de formula IA
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en la que
G es un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halogeno o NRR';
R y R' son independientemente entre si hidrogeno o alquilo inferior, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxigeno, NH o grupo N-alquilo inferior adicional;
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior sustituido con halogeno;
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R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R2 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
o R2 puede formar junto con el atomo de carbono mas proximo del grupo G un grupo
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en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-,
0 una sal o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona 8-Cloro-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona
7- Cloro-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-etil-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -metil-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -metil-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diona
1 -[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,7-dimetil-purina-2,6-diona
2- (2-Cloro-4-(feniletinil)fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolina-1,3(2H)-diona
3- [2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-etil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pteridina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-fluoro-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-7,8-difluoro-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-pteridina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona 3-(2,6-Difluoro-4-feniletinil-fenil)-1 -metil-1 H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-quinazolina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
2- (2,6-Difluoro-4-(feniletinil)fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolina-1,3(2H)-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4H-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,4-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,4-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-isopropil-1 -metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona
3- [2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,8-dimetil-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-isopropil-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidina-5,7-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,5-dimetil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-(2-metoxietil)quinazolina-2,4-diona 6-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-2-morfolino-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona 6-(2-Cloro-4-feniletinil-fenil)-4-metil-4H-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-ciclobutil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-isopropil-1-metil-quinazolina-2,4-diona
8- Cloro-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 5-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,7-dimetil-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diona 5-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diona 5-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-7-isopropil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-metoxi-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-(oxetan-3-il)quinazolina-2,4-diona
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6-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-tiazolo[5,4-d]pirimidina-5,7-diona
3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-pteridina-2,4-diona
1-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,7-dimetil-purina-2,6-diona
3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-metoxi-1-metil-quinazolina-2,4-diona
3-[2-Fluoro-4-(2-feniletinil)-6-(trifluorometil)fenil]-1-isopropil-quinazolina-2,4-diona u
8-(2,2-Difluoroetoxi)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona.
Un modo de realizacion de la invencion son compuestos adicionales de formula IB
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en la que
G es un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halogeno o NRR';
R y R' son independientemente entre si hidrogeno o alquilo inferior, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxigeno, NH o grupo N-alquilo inferior adicional;
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R2 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
o R2 puede formar junto con el atomo de carbono mas proximo del grupo G un grupo
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en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-,
o una sal o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos
3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1 -isopropil-quinazolina-2,4-diona 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona
2- (3-Cloro-5-(feniletinil)piridin-2-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolina-1,3(2H)-diona
1-Metil-3-[5-(2-feniletinil)-3-(trifluorometil)-2-piridil]quinazolina-2,4-diona
3- [3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona 1-Isopropil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]quinazolina-2,4-diona
6-[3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona o 6-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diona.
Un modo de realizacion de la invencion son compuestos de formula IC
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en la que
G es un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halogeno o NRR';
R y R' son independientemente entre si hidrogeno o alquilo inferior, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxigeno, NH o grupo N-alquilo inferior adicional;
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R2 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
o R2 puede formar junto con el atomo de carbono mas proximo del grupo G un grupo
imagen12
en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-,
o una sal o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos
3-[2-Cloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-isopropil-pteridina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
2- (2,6-Difluoro-4-(piridin-3-iletinil)fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolina-1,3(2H)-diona
3- [2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-isopropil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona 6-[2,6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona 3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-(oxetan-3-il)quinazolina-2,4-diona o 3-[2,6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona.
Un modo de realizacion de la invencion son compuestos de formula ID
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en la que
G
R1
R2
es un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halogeno o NRR';
R y R' son independientemente entre si hidrogeno o alquilo inferior, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxigeno, NH o grupo N-alquilo inferior adicional;
es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior sustituido con halogeno;
es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
o R2
puede formar junto con el atomo de carbono mas proximo del grupo G un grupo
imagen14
en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-,
o una sal o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero de los mismos, por ejemplo, el siguiente compuesto
6-[3-Cloro-5-[2-(3-piridil)etinil]-2-piridil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona.
La preparacion de compuestos de formula I de la presente invencion se puede llevar a cabo en via de sintesis secuenciales o convergentes. Las sintesis de los compuestos de la invencion se muestran en el siguiente esquema 1. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reaccion y purificacion de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la tecnica. Los sustituyentes e indices usadosen la siguiente descripcion de los procedimientos tienen la significacion dada anteriormente en el presente documento.
Los compuestos de formula I se pueden fabricar por los procedimientos dados a continuacion, por los procedimientos dados en los ejemplos o por procedimientos analogos. Las condiciones de reaccion apropiadas para las etapas de reaccion individuales son conocidas por el experto en la tecnica. La secuencia de reaccion no esta limitada a la que se muestra en los esquemas; sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva, la secuencia de las etapas de reaccion se puede alterar libremente. Los materiales de partida estan disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos analogos a los procedimientos dados a continuacion, por procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripcion o en los ejemplos, o por procedimientos conocidos en la tecnica.
Los presentes compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar por procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, mediante la variante de procedimiento descrita a continuacion, comprendiendo el procedimiento
a) hacer reaccionar un compuesto de formula 2
con un compuesto de formula
para obtener un compuesto de formula I
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3^
R 4
10
R
i
imagen16
I
en la que los sustituyentes se describen anteriormente, o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
La preparacion de compuestos de formula I se describe adicionalmente en mas detalle en el esquema 1 y 2, y en los 15 ejemplos 1-74.
5
Esquema 1
imagen17
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Un compuesto de pirimidina diona sustituida con etinil-fenilo, etinil-piridilo de formula I se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar una anilina o aminopiridina 1 apropiadamente sustituida con un ortoaminoester 2 aromatico o heteroaromatico apropiado con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno o carbonildiimidazol (CDI) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como tolueno 25 o dioxano para formar la pirimidina diona correspondiente de formula 3. El acoplamiento de Sonogashira de la bromo o yodo-pirimidina diona 3 con un arilacetileno 4 apropiadamente sustituido proporciona los compuestos de etinilo deseados de formula general I (esquema 1). La introduccion del sustituyente R2 tambien se puede realizar en varios puntos de la secuencia de sintesis mediante alquilacion del correspondiente intermedio en el que R2 = H.
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Esquema 2
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En general, la secuencia de etapas usadas para sintetizar los compuestos de formula I tambien se puede modificar en ciertos casos, por ejemplo, ejecutando primero el acoplamiento de Sonogashira con una bromo o yodo-anilina o aminopiridina 1 apropiadamente sustituida con un arilacetileno 4 apropiadamente sustituido para producir los correspondientes compuestos de etinilo 5. Hacer reaccionar 5con un ortoaminoester 2 aromatico o heteroaromatico apropiado con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno o carbonildiimidazol (CDI) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como tolueno o dioxano, proporciona los compuestos de etinilo deseados de formula general I (esquema 2). La introduccion del sustituyente R2 tambien se puede realizar en varios puntos de la secuencia de sintesis mediante alquilacion del correspondiente intermedio en el que R2 = H.
Ensayo biologico y datos:
Determinacion de los valores de CE50 usando un ensayo de movilizacion in vitro de Ca2+ sobre mGlu4 humano recombinante expresado en celulas HEK293:
Se genero una linea celular monoclonal HEK-293 transfectada de forma estable con un ADNc que codifica para el receptor mGlu4 humano; para el trabajo con los moduladores alostericos positivos (PAM) de mGlu4, se selecciono una linea celular con bajos niveles de expresion del receptor y baja actividad del receptor constitutivo para permitir la diferenciacion de la actividad agonistica frente a la de pAm. Las celulas se cultivaron de acuerdo con los protocolos estandar (Freshney, 2000) en medio Eagle modificado por Dulbecco con altos niveles de glucosa complementada con glutamina 1 mM, suero de ternera inactivado por calor al 10 % (vol/vol), penicilina/estreptomicina, higromicina 50 pg/ml y blasticidina 15 pg/ml (todos los reactivos de cultivo celular y antibioticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).
Alrededor de 24 horas antes de un experimento, 5 x 104 celulas/pocillo se sembraron en placas de 96 pocillos de fondo negro/transparente recubiertas con poli-D-lisina. Las celulas se cargaron con Fluo-4AM 2,5 pM en tampon de carga (1 x HBSS, HEPES 20 mM) durante 1 h a 37 °C y se lavaron cinco veces con tampon de carga. Las celulas se transfirieron a un Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, Francia), se anadieron 11 diluciones en serie semilogaritmicas del compuesto de prueba a 37 °C y las celulas se incubaron durante 10-30 min con registro en linea de fluorescencia. Despues de esta etapa de preincubacion, se anadio el agonista acido (2S)-2- amino-4-fosfonobutanoico (L-AP4) a las celulas a una concentracion correspondiente a CE20 con registro en linea de fluorescencia; con el fin de explicar las variaciones diarias en el grado de respuesta de las celulas, la CE20 de L-AP4 se determino inmediatamente antes de cada experimento mediante el registro de una curva dosis-respuesta completa de L-AP4.
Las respuestas se midieron como el aumento del pico de fluorescencia con respecto al nivel basal (es decir, fluorescencia sin adicion de L-AP4), normalizado para el efecto estimulador maximo obtenido con concentraciones de saturacion de L-AP4. Los graficos se representaron con el % de efecto estimulador maximo usando XLfit, un programa de ajuste de curvas que representa iterativamente los datos usando el algoritmo de Levenburg Marquardt. La ecuacion de analisis de competicion de un solo sitio usada fue y = A + ((B-A)/(l+((x/C)D))), donde y es el efecto
estimulador maximo en %, A es el y minimo, B es el y maximo, C es la CE50, x es el log10 de la concentracion del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas, se calculo la CE50 (concentracion de farmaco a la que se alcanzo el 50 % de la activacion maxima del receptor), el coeficiente de Hill, asi como la respuesta maxima en % del efecto estimulador maximo obtenido con las concentraciones de 5 saturacion de L-AP4 (vease la fig. 1).
Las senales positivas obtenidas durante la preincubacion con los compuestos de prueba de PAM (es decir, antes de la aplicacion de una concentracion CE20 de L-AP4) eran indicativas de una actividad agonistica, de forma que la ausencia de tales senales demostraba la ausencia de actividades agonisticas. Una disminucion de la senal 10 observada despues de la adicion de la concentracion CE20 de L-AP4 era indicativa de una actividad inhibitoria del compuesto de prueba.
Fig. 1: Ilustracion del esbozo experimental para el ensayo de deteccion de movilizacion de Ca2 + de PAM de mGlu4 y la determinacion de valores de CE50 y % de Emax.
15
Lista de ejemplos y datos:
Ej.
Estructura Denominacion CE50 (nM) PAM de mGlu4 Efec. (%)
1
1 01 0YnYY YY ° 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 -metil-quinazolina-2,4-diona 150 102
2
VYJO 0 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1,8-dimetil-quinazolina-2,4- diona 94 99
3
JIY 0 8-Cloro-3-[2-cloro-4-(2- feniletinil)fenil]-1 -metil- quinazolina-2,4-diona 137 93
4
1 a YVY 0 7-Cloro-3-[2-cloro-4-(2- feniletinil)fenil]-1 -metil- quinazolina-2,4-diona 220 120
5
1 xx YY ° 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1,7-dimetil-quinazolina-2,4- diona 93 108
6
----------------------------------H------------ 01 Y Y rVNV^ o U 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4- diona 179 104
7
1 ci Y Y ^ jfVNV^ (T^ ° 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 -metil-pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4-diona 222 101
8
oJI Cl 1 ^1 1 cr ° " 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 8-etil-1 -metil-quinazolina-2,4- diona 65 100
9
T Cl °yn YY yy AA o Oi^ 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 -metil-pirido[3,2-d]pirimidina- 2,4-diona 308 167
10
a VyY Yay^n 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 -metil-pirido[4,3-d]pirimidina- 2,4-diona 399 180
11
i r °y V> iVyi CT^ ° 1-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 3,7-dimetil-purina-2,6-diona 175 122
12
Cl XJ O rA^ 2-(2-Cloro-4-(feniletinil)fenil)- 5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,2,1- il]quinazolina-1,3(2H)-diona 80 106
13
T Cl °Yn'YY jVy^ 0 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 -isopropil-quinazolina-2,4- diona 57 115
14
" r Ox/Nv /X Cl 1 ^ |Vy^ o 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 -etil-quinazolina-2,4-diona 172 97
15
l ci °ynYn^i iVY 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 -metil-pteridina-2,4-diona 110 111
16
H Cl i Y JU O 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4- diona 152 98
17
O. .N. -N. f YYS1 cY° 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 -metil-pirimido[4,5-d]pirimidina- 2,4-diona 143 101
18
u_ -ft Oonh )~\ 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 6-fluoro-1-metil-quinazolina-2,4- diona 148 86
19
AxV XJ 0 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 7,8-difluoro-1-metil-quinazolina- 2,4-diona 134 73
20
fVv^8 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1,7-dimetil-tieno[3,2- d]pirimidina-2,4-diona 50 74
21
" Y Cl 1 Y 1 rW Y7" 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 -isopropil-pteridina-2,4-diona 52 89
22
Y 0-. -N.. ,I\L a V MV ° rj^y 3-[2-Cloro-4-[2-(3- piridil)etinil]fenil]-1 -isopropil- pteridina-2,4-diona 167 88
23
1 lYfi jrVNV^ (T^F° 3-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-1 -metil- quinazolina-2,4-diona 203 168
24
f vY a^F° " 3-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-1,8-dimetil- quinazolina-2,4-diona 26 101
25
i F °ynY^i iYV^ cr F° 3-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-1 -metil- pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona 89 109
26
i Ya 3-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil )fe nil]-1,7-dimetil- quinazolina-2,4-diona 115 108
27
iW5 3-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil )fe nil]-1,7-dimetil- tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 16 83
28
cr ’’ 3-[2,6-Difluoro-4-[2-(3- piridil)etinil]fenil]-1,7-dimetil- tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 29 86
29
F °r^ 2-(2,6-Difluoro-4- (feniletinil)fenil)-5,6-dihidro-1 H- pirrolo[3,2,1-il]quinazolina- 1,3(2H)-diona 52 78
30
f°tV^ fry 2-(2,6-Difluoro-4-(piridin-3- iletinil)fenil)-5,6-dihidro-1 H- pirrolo[3,2,1-il]quinazolina- 1,3(2H)-diona 91 89
31
H f °t“y\ /W*■ , ° 6-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-4h-tiazolo[4,5- d]pirimidina-5,7-diona 187 85
32
I I °rY> iVV- 6-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil )fe nil]-4-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7- diona 33 104
33
1 f Yrv /Vy^ 6-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-2,4-dimetil- pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7- diona 47 86
34
I I Vy\ iVA 6-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-1,4-dimetil- pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7- diona 74 85
35
" Y cr'° 6-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-4-isopropil-2- metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina- 5,7-diona 30 89
36
^ Y X°yny> jfV" '\ crf° 6-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-4-isopropil-1- metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina- 5,7-diona 155 89
37
Y xXO rr^F° 3-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil )fe nil]-1 -isopropil- pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona 88 73
38
r yVS Y5Y'N‘V^'N^ Jl o 3-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil )fe nil]-1,8-dimetil- pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 108 108
39
f YYs iVny^' 6-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil )fe nil]-4-metil- [1,2,5]tiadiazolo[3,4- d]pirimidina-5,7-diona 17 107
40
" Y f Y'y lfVNT N' 6-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-4-isopropil- [1,2,5]tiadiazolo[3,4- d]pirimidina-5,7-diona 23 104
41
1 rW Cr ° 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1,5-dimetil-quinazolina-2,4- diona 231 98
42
Y ££0 o 3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3- piridil)etinil]fenil]-1 -isopropil- quinazolina-2,4-diona 83 80
43
rxi6 Ny 3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3- piridil)etinil]fenil]-1,8-dimetil- quinazolina-2,4-diona 74 107
44
T rCv° Ci^ 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2- piridil]-1 -metil-quinazolina-2,4- diona 372 180
45
" Y CK. .N^ /x XfcO JL^N o 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2- piridil]-1 -isopropil-quinazolina- 2,4-diona 137 92
46
xXjO Jl^N O Cr 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2- piridil]-1,8-dimetil-quin azo lina- 2,4-diona 141 113
47
.X {YQ Ji o Or^ 2-(3-Cloro-5-(feniletinil)piridin-2- il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,2,1- il]quinazolina-1,3(2H)-diona 187 110
48
>v u." o—v y 1 -Metil-3-[5-(2-feniletinil)-3- (trifluorometil)-2- piridil]quinazolina-2,4-diona 175 95
49
[VY^i Jl^N o 3-[3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2- piridil]-1,8-dimetil-quin azo lina- 2,4-diona 302 111
50
o'" roo o 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1-(2-metoxietil)quinazolina-2,4- diona 499 110
51
1 xXiK> 0 6-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 4-metil-2-morfolino-tiazolo[4,5- d]pirimidina-5,7-diona 164 127
52
1 °y N N ryi 8 6-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 4-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidina- 5,7-diona 200 110
53
? iXO Jl O 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 1 -ciclobutil-quinazolina-2,4- diona 102 123
54
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 8-isopropil-1-metil-quinazolina- 2,4-diona 179 97
55
T 1-Isopropil-3-[5-(2-feniletinil)-2- piridil]quinazolina-2,4-diona 766 123
56
T i vrv (Vi' 6-[3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2- piridil]-4-isopropil-2-metil- pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7- diona 121 120
57
Y s°yYv jfV ¥ ~ N 6-[2,6-Difluoro-4-[2-(3- piridil)etinil]fenil]-4-isopropil-2- metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina- 5,7-diona 65 134
58
T y YV\- nr <" N 6-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3- piridil)etinil]fenil]-4-isopropil-2- metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina- 5,7-diona 37 120
59
T y °r V>- fSrNY^N O NCy 6-[3-Cloro-5-[2-(3-piridil)etinil]-2- piridil]-4-isopropil-2-metil- pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7- diona 169 146
60
T fVVy. jf\^NY^N ° 6-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2- piridil]-4-isopropil-2-metil- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7- diona 189 150
61
fVlS ^ 1 8-Cloro-3-[2,6-difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-1 -metil- pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 91 129
62
xxp- 5-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-2,7-dimetil- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6- diona 137 145
63
5-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil )fe nil]-1,7-dimetil- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6- diona 26 146
64
Y JX& 5-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-7-isopropil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6- diona 121 120
65
1 r fro cY' 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 8-metoxi-1 -metil-quinazolina- 2,4-diona 32 97
66
? F °ynY^ /Vy^ rr^F° 3-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil )fe nil]-1 -(oxetan-3- il)quinazolina-2,4-diona 75 184
67
^ l g?> 6-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]- 4-metil-tiazolo[5,4-d]pirimidina- 5,7-diona 246 188
68
" Y fYYN jrVY^ 3-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil )fe nil]-1 -isopropil- pteridina-2,4-diona 48 225
69
1 f Vy\ jOCf5 ' 1-[2,6-Difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]-3,7-dimetil- purina-2,6-diona 50 113
70
imagen19
3-[2,6-Difluoro-4-(2-
feniletinil )fe n i l]-8-metoxi-1 -metil-
quinazolina-2,4-diona
38
152
71
imagen20
3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-
piridil)etinil]fenil]-1-(oxetan-3-
il)quinazolina-2,4-dion
86
103
72
3-[2-Fluoro-4-(2-feniletinil)-6- (trifluorometil)fenil]-1 -isopropil- quinazolina-2,4-diona
63
134
73
3-[2,6-Difluoro-4-[2-(3- piridil)etinil]fenil]-1,8-dimetil- quinazolina-2,4-diona
154
197
74
8-(2,2-Difluoroetoxi)-3-[2,6-
difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-
metil-quinazolina-2,4-diona
60
122
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas se pueden administrar por via oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas de 5 gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administracion tambien se puede lograr por via rectal, por ejemplo, en forma de supositorios o, por via parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con 10 vehiculos inorganicos u organicos, farmaceuticamente inertes para la produccion de preparaciones farmaceuticas. Se puede usar lactosa, almidon de maiz o derivados del mismo, talco, acido estearico o sus sales y similares, por ejemplo, como dichos vehiculos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y capsulas de gelatina dura. Los vehiculos adecuados para las capsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisolidos y liquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa; sin embargo, 15 habitualmente no se requieren vehiculos en el caso de capsulas de gelatina blanda. Los vehiculos adecuados para la produccion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azucar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden usar para soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de compuestos de formula (I), pero como norma no son necesarios. Los vehiculos adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, 20 ceras, grasas, polioles semiliquidos o liquidos y similares.
5
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Ademas, las preparaciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para modificar la presion osmotica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Tambien pueden contener todavia otras sustancias terapeuticamente valiosas.
Como se menciona anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapeuticamente inerte tambien son un objetivo de la presente invencion, asi como un procedimiento para la produccion de dichos medicamentos, que comprende introducir uno o mas compuestos de formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o mas de otras sustancias terapeuticamente valiosas, en una forma de dosificacion galenica junto con uno o mas vehiculos terapeuticamente inertes.
Como se ha mencionado anteriormente en detalle, el uso de los compuestos de formula (I) para la preparacion de medicamentos utiles en la prevencion y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente es tambien un objetivo de la presente invencion.
La dosificacion puede variar dentro de limites amplios y, por supuesto, se puede ajustar a las necesidades individuales en cada caso particular. En general, la dosificacion eficaz para la administracion oral o parenteral esta entre 0,01-20 mg/kg/dia, siendo preferente una dosificacion de 0,1-10 mg/kg/dia para todas las indicaciones descritas. En consecuencia, la dosificacion diaria para un ser humano adulto que pesa 70 kg se encuentra entre 0,7 y 1400 mg por dia, preferentemente entre 7 y 700 mg por dia.
Preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la invencion:
Los comprimidos de la siguiente composicion se producen de una manera convencional: mg/comprimido

Principio activo 100

Lactosa en polvo 95

Almidon de maiz blanco 35

Polivinilpirrolidona 8

Carboximetilalmidon de Na 10

Estearato de magnesio 2

Peso del comprimido 250
Seccion experimental:
Ejemplo 1
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona
imagen21
Etapa 1: 2-Cloro-4-yodo-1-isocianato-benceno
El 2-cloro-4-yodoanilina (500 mg, 1,97 mmol) se disolvio en tolueno (5 ml) y se anadio carbonato de bis(triclorometilo) (234 mg, 0,79 mmol, 0,4 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 16 horas a 110 0C. La mezcla de reaccion se evaporo y el residuo se suspendio en 5 ml de heptano. La suspension se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad. El 2-cloro-4-yodo-1-isocianato-benceno deseado (400 mg, 73 % de rendimiento) se obtuvo como un solido amarillo claro y se uso en la siguiente etapa sin caracterizacion adicional.
Etapa 2: 3-(2-Cloro-4-vodo-fenil)-1H-quinazolina-2.4-diona
El 2-aminobenzoato de metilo (100 mg, 0,66 mmol) se disolvio en dioxano (1,5 ml) y se anadieron 2-cloro-4-yodo-1- isocianato-benceno (ejemplo 1, etapa 1) (203 mg, 0,73 mmol, 1,1 equiv.) y trietilamina (250 pl, 1,79 mmol, 2,7 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 16 horas a 85 0C. La mezcla de reaccion se evaporo y el residuo se cristalizo en heptano y acetato de etilo para producir la 3-(2-cloro-4-yodo-fenil)-1H-quinazolina-2,4-diona
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deseada (155 mg, 59 % de rendimiento) como un solido blanco. EM: m/e = 399,0/401,0 (M+H+).
Etapa 3: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 H-auinazolina-2.4-diona
El dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) (8 mg, 11,7 pmol, 0,03 equiv.) se disolvio en 2 ml de DMF. Se anadieron la 3-(2-cloro-4-yodo-fenil)-1H-quinazolina-2,4-diona (155 mg, 389 pmol) (ejemplo 1, etapa 2) y fenilacetileno (79 mg, 85 pl, 0,778 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente. Se anadieron trietilamina (157 mg, 217 pl, 1,56 mmol, 4 equiv.), trifenilfosfina (6 mg, 23,4 pmol, 0,06 equiv.) y yoduro de cobre(I) (2 mg, 7,8 pmol, 0,02 equiv.) y la mezcla se agito durante 2 horas a 50 °C. La mezcla de reaccion se enfrio y se extrajo con solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatografia flash en una columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano 0:100 a 50:50. La 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H- quinazolina-2,4-diona (135 mg, 93 % de rendimiento) se obtuvo como un solido amarillo claro. EM: m/e = 373,1/375,1 (M+H+).
Etapa 4: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 -metil-quinazolina-2,4-diona
La 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H-quinazolina-2,4-diona) (110 mg, 295 pmol)(ejemplo 1, etapa 3) se disolvio en acetona (3 ml) y se anadieron carbonato potasico (82 mg, 0,59 mmol, 2 equiv.) y yodometano (251 mg, 111 pl, 1,77 mmol, 6 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad y el producto en bruto se purifico directamente por cromatografia flash en una columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano 0:100 a 50:50. La 3-[2-cloro-
4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona (92 mg, 81 % de rendimiento) se obtuvo como un solido amarillo claro. EM: m/e = 387,1/389,2 (M+H+).
Ejemplo 2
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona
imagen22
Etapa 1: 3-(2-Cloro-4-yodo-fenil)-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 413,0/415,0 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 a partir de 2-cloro-4-yodo-1-isocianato-benceno (ejemplo 1, etapa 1) y 2-amino-3- metilbenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 387,1/389,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 a partir de 3-(2-cloro-4-yodo-fenil)-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (ejemplo 2, etapa 1) y fenilacetileno.
Etapa 3: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 ,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona
Ejemplo 3
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imagen23
Etapa 1: 8-Cloro-3-(2-cloro-4-yodo-fenil)-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 433.0/435.0 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 2 a partir de 2-cloro-4-yodo-1-isocianato-benceno (ejemplo 1, etapa 1) y 2-amino-3-clorobenzoato de metilo.
Etapa 2: 8-Cloro-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 H-quinazolina-2,4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 405.2/407.2 (M-H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 8-cloro-3-(2-cloro-4-yodo-fenil)-1H-quinazolina-2.4-diona (ejemplo 3, etapa 1) y fenilacetileno.
Etapa 3: 8-Cloro-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 -metil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 421.1/423.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 8-cloro-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 H-quinazolina-2.4- diona (ejemplo 3, etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 4
7-Cloro-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona
imagen24
Etapa 1: 2-Cloro-4-(2-feniletinil)anilina
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 228.1/230.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 2-cloro-4-yodoanilina y fenilacetileno.
Etapa 2: 2-Cloro-1-isocianato-4-(2-feniletinil)benceno
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido ceroso de color marron oscuro usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 4, etapa 1).
Etapa 3: 7-Cloro-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 H-quinazolina-2.4-diona
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amino-4-clorobenzoato de metilo.
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 421.1/423.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 7-cloro-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H-quinazolina-2,4-diona (ejemplo 4, etapa 3) y yodometano.
Ejemplo 5
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-7-metil-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 387.1/389.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 2 a partir de 2-cloro-1-isocianato-4-(2-feniletinil)benceno (ejemplo 4, etapa 2) y 2- amino-4-metilbenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1.7-dimetil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 401.1/403.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-7-metil-1 H-quinazolina-2.4- diona (ejemplo 5, etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 6
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona
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El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 374.1/376.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 2 a partir de 2-cloro-1-isocianato-4-(2-feniletinil)benceno (ejemplo 4, etapa 2) y 2-aminonicotinato de metilo.
Ejemplo 7
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona
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El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 388,1/390,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H-pirido[2,3-d1pirimidina-2,4- diona (ejemplo 6) y yodometano.
Ejemplo 8
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-etil-1-metil-quinazolina-2,4-diona
imagen28
Etapa 1: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-8-etil-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron (EM: m/e = 401,2/403,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 a partir de 2-cloro-1 -isocianato-4-(2-feniletinil)benceno (ejemplo 4, etapa 2) y 2- amino-3-etilbenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-8-etil-1 -metil-quinazolina-2,4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 415,1/417,2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-etil-1H-quinazolina-2,4-diona (ejemplo 8, etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 9
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
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El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 388.2/390.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 H-pirido[3.2-d]pirimidina-2.4- diona (ejemplo 9. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 10
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-(2-Cloro-4-yodo-fenil)-1 H-pirido[4.3-d1pirimidina-2.4-diona
La 2-cloro-4-yodoanilina (200 mg. 0.79 mmol) se disolvio en tolueno (2.0 ml) y se anadieron 4-aminonicotinato de metilo (120 mg. 0.79 mmol. 1.0 equiv.) y CDI (154 mg. 0.95 mmol. 1.2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 16 horas a 110 °C. La mezcla de reaccion se cargo directamente en una columna de gel de silice. El producto en bruto se purifico por cromatografia flash eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano 0:100 a 100:0. La 3-(2-cloro-4-yodo-fenil)-1H-pirido[4.3-d]pirimidina-2.4-diona deseada (110 mg. 35 % de rendimiento) se obtuvo como un solido blanco. EM: m/e = 400.0/402.0 (M+H+).
Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 H-pirido[4.3-d1pirimidina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 374.1/376.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 3-(2-cloro-4-yodo-fenil)-1H-pirido[4.3-d]pirimidina-2.4-diona (ejemplo 10. etapa 1) y fenilacetileno.
Etapa 3: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 -metil-pirido[4.3-d1pirimidina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 388.1/390.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1H-pirido[4.3-d1pirimidina-2.4- diona (ejemplo 10. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 11
1-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,7-dimetil-purina-2,6-diona
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Etapa 1: 5-[(2-Cloro-4-yodo-fenil)carbamoilamino1-3-metil-imidazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 449.1/451.1 (M-H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2-cloro-4-yodoanilina y amino-1-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo.
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El 5-[(2-cloro-4-yodo-fenil)carbamoilamino]-3-metil-imidazol-4-carboxilato de etilo (ejemplo 11. etapa 1) (330 mg. 0.74 mmol) se disolvio en THF (5.0 ml) y se anadio KOtBu (124 mg. 1.1 mmol. 1.5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con solucion saturada de NaHCO3 y dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas se lavaron con solucion saturada de NaCl. se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. La 1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-7-metil-3H-purina- 2.6-diona (220 mg. 74 % de rendimiento) se obtuvo como un solido amarillo claro. EM: m/e = 403.0/405.0 (M+H+).
Etapa 3: 1 -[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-7-metil-3H-purina-2.6-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 377.1/379.0 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-7-metil-3H-purina-2.6-diona (ejemplo 11. etapa 2) y fenilacetileno.
Etapa 4: 1 -[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-3.7-dimetil-purina-2.6-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 391.1/393.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 1 -[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-7-metil-3H-purina-2.6-diona (ejemplo 11. etapa 3) y yodometano.
Ejemplo 12
2-(2-Cloro-4-(feniletinil)fenil)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolina-1,3(2H)-diona
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El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 399.1/401.0 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 2 a partir de 2-cloro-1-isocianato-4-(2-feniletinil)benceno (ejemplo 4. etapa 2) e indolino-7-carboxilato de metilo.
Ejemplo 13
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-quinazolina-2,4-diona
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El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite amarillo (EM: m/e = 401,2/403,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H-quinazolina-2,4-diona (ejemplo 1, etapa 3) y yodoetano.
Ejemplo 15
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pteridina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 H-pteridina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 375,2/377,2 (M-H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 4, etapa 1) y 3- aminopirazina-2-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 -metil-pteridina-2,4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 389,1/391,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H-pteridina-2,4-diona (ejemplo 15, etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 16
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona
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aminopirimidina-5-carboxilato de metilo.
Ejemplo 17
5 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona
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El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 389,2/391,1 (M+H )) usando quimica 10 similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H-pirimido[4,5-d]pirimidina-
2,4-diona (ejemplo 16) y yodometano.
Ejemplo 18
15 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-fluoro-1 -metil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-6-fluoro-1 H-quinazolina-2.4-diona
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El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 391,1/393,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 a partir de 2-cloro-1-isocianato-4-(2-feniletinil)benceno (ejemplo 4, etapa 2) y 2-amino-5-fluorobenzoato de metilo.
25 Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-6-fluoro-1 -metil-quinazolina-2,4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 405,1/407,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-fluoro-1 H-quinazolina-2,4- diona (ejemplo 18, etapa 1) y yodometano.
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Ejemplo 19
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-7,8-difluoro-1-metil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-7.8-difluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona
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El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 407,2/409,2 (M-H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 4, etapa 1) y 2-amino-3,4- difluorobenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-7.8-difluoro-1 -metil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 423,2/425,2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-7,8-difluoro-1 H-quinazolina-2,4- diona (ejemplo 19, etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 20
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-(2-Cloro-4-feniletinil-fenil)-7-metil-1 H-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 391,1/393,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 4, etapa 1) y 3-amino-
4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 ,7-dimetil-tieno[3,2-d1pirimidina-2,4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 407,2/409,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-(2-cloro-4-feniletinil-fenil)-7-metil-1H-tieno[3,2-d]pirimidina-
2,4-diona (ejemplo 20, etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 21
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-pteridina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-(2-Cloro-4-vodo-fenil)-1H-pteridina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 401,1/403,1 (M-H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 2-cloro-4-yodoanilina y 3-aminopirazina-2-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 3-(2-Cloro-4-yodo-fenil)-1 -isopropil-pteridina-2,4-diona
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El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 443,2/445,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-(2-cloro-4-yodo-fenil)-1 H-pteridina-2,4-diona (ejemplo 21, etapa 1) y 2-yodopropano.
Etapa 3: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 -isopropil-pteridina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido morado (EM: m/e = 417,3/419,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 a partir de 3-(2-cloro-4-yodo-fenil)-1-isopropil-pteridina-2,4-diona (ejemplo 21, etapa 2) y fenilacetileno.
Ejemplo 22
3-[2-Cloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-isopropil-pteridina-2,4-diona
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El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 418,3/420,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 a partir de 3-(2-cloro-4-yodo-fenil)-1-isopropil-pteridina-2,4-diona (ejemplo 21, etapa 2) y 3-etinilpiridina.
Ejemplo 23
3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-(2.6-Difluoro-4-yodo-fenil)-1H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 401,0 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 2,6-difluoro-4-yodoanilina y 2-aminobenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 H-quinazolina-2,4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 375,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 a partir de 3-(2,6-difluoro-4-yodo-fenil)-1H-quinazolina-2,4-diona (ejemplo 23, etapa 1) y fenilacetileno.
Etapa 3: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 -metil-quinazolina-2,4-diona
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3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-(2.6-Difluoro-4-yodo-fenil)-8-metil-1 H-auinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 415.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2,6-difluoro-4-yodoanilina y 2-amino-3-metilbenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-(2.6-Difluoro-4-feniletinil-fenil)-8-metil-1 H-auinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 389.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 3-(2.6-difluoro-4-yodo-fenil)-8-metil-1H-quinazolina-2.4-diona (ejemplo 24. etapa 1) y fenilacetileno.
Etapa 3: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1.8-dimetil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 403.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-(2.6-difluoro-4-feniletinil-fenil)-8-metil-1H-quinazolina-2.4-diona (ejemplo 24. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 25
3-(2,6-Difluoro-4-feniletinil-fenil)-1-metil-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona
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Etapa 1: 2.6-Difluoro-4-feniletinil-fenilamina
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 230.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 2.6-difluoro-4-yodoanilina y fenilacetileno.
Etapa 2: 3-(2.6-Difluoro-4-feniletinil-fenil)-1 H-pirido[2.3-d1pirimidina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 376.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina y 2-aminonicotinoato de metilo.
Etapa 3: 3-(2.6-Difluoro-4-feniletinil-fenil)-1 -metil-1 H-pirido[2.3-d1pirimidina-2.4-diona
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Ejemplo 26
3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-(2.6-Difluoro-4-feniletinil-fenil)-7-metil-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 389.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y 2-amino-4- metilbenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1.7-dimetil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 403.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-(2.6-difluoro-4-feniletinil-fenil)-7-metil-1H-quinazolina-2.4-diona (ejemplo 26. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 27
3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-(2.6-Difluoro-4-feniletinil-fenil)-7-metil-1 H-tieno[3.2-d1pirimidina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 395.0 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y 3-amino-4- metiltiofeno-2-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1.7-dimetil-tieno[3.2-d1pirimidina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 409.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-(2.6-difluoro-4-feniletinil-fenil)-7-metil-1H-tieno[3.2-d]pirimidina-2.4- diona (ejemplo 27. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 28
3-[2,6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
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imagen48
Etapa 1: 2.6-Difluoro-4-piridin-3-iletinil-fenilamina
El compuesto del tftulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 231.1 (M+H+)) usando qrnmica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 2,6-difluoro-4-yodoanilina y 3-etinilpiridina.
Etapa 2: 3-(2.6-Difluoro-4-piridin-3-iletinil-fenil)-7-metil-1 H-tieno[3.2-dlpirimidina-2.4-diona
El compuesto del tftulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 396.2 (M+H+)) usando qrnmica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-piridin-3-iletinil-fenilamina (ejemplo 28. etapa 1) y 3- amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo.
Etapa 3: 3-[2.6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1fenil1-1.7-dimetil-tieno[3.2-d1pirimidina-2.4-diona
El compuesto del tftulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 410.2 (M+H+)) usando qrnmica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-(2.6-difluoro-4-piridin-3-iletinil-fenil)-7-metil-1H-tieno[3.2-dlpirimidina-
2.4-diona (ejemplo 28. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 29
2-(2.6-Difluoro-4-(feniletinil)fenil)-5.6-dihidro-1 H-pirrolo[3.2.1-il]quinazolina-1.3(2H)-diona
imagen49
El compuesto del tftulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 401.2 (M+H+)) usando qrnmica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) e indolino-7- carboxilato de metilo.
Ejemplo 30
2-(2,6-Difluoro-4-(piridin-3-iletinil)fenil)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolina-1,3(2H)-diona
imagen50
El compuesto del tftulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 402.2 (M+H+)) usando qrnmica similar a la
descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 2,6-difluoro-4-piridin-3-iletinil-fenilamina (ejemplo 28, etapa 1) e indolino-7-carboxilato de metilo.
Ejemplo 31
5
6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4H-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona
imagen51
10 El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 380,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25, etapa 1) y 4- aminotiazol-5-carboxilato de metilo.
Ejemplo 32
15
6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona
imagen52
20 El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 396,2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 6-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4H-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona (ejemplo 31) y yodometano.
Ejemplo 33
25
6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,4-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona
imagen53
30 Etapa 1: 4-[[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1carbamoilamino]-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metilo
La 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25, etapa 1) (200 mg, 0,87 mmol) se disolvio en tolueno (6,0 ml) y se anadio carbonato de bis(triclorometilo) (104 mg, 0,35 mmol, 0,4 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 1 hora a 110 °C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se anadieron Et3N (440 mg, 0,61 ml, 35 4,36 mmol, 5 equiv.) y 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (135 mg, 0,87 mmol, 1,0 equiv.) a
temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 16 horas a 110 °C. La mezcla de reaccion se cargo directamente en una columna de gel de silice. El producto en bruto se purifico por cromatografia flash eluyendo con un gradiente
5
10
15
20
25
30
35
40
de acetato de etilo:heptano 5:95 a 100:0. El 4-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]carbamoilamino]-1 -metil-pirazol-3- carboxilato de metilo (223 mg, 65 % de rendimiento) se obtuvo como un solido amarillo claro. EM: m/e = 409,4 (M+H+).
Etapa 2: 6-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-2-metil-4H-pirazolo[4.3-d]pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 377,3 (M-H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 11. etapa 2 a partir de 4-[[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]carbamoilamino]-1-metil-pirazol-3- carboxilato de metilo (ejemplo 33. etapa 1).
Etapa 3: 6-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-2.4-dimetil-pirazolo[4.3-d1pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 393.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 6-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2-metil-4H-pirazolo[4.3-d]pirimidina-
5.7-diona (ejemplo 33. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 34
6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,4-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona
imagen54
Etapa 1: 6-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -metil-4H-pirazolo[4.3-d]pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 379.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 33. etapa 1 y etapa 2 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y 4- amino-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 6-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1.4-dimetil-pirazolo[4.3-d]pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 393.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 6-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-4H-pirazolo[4.3-d]pirimidina-
5.7-diona (ejemplo 34. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 35
6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona
imagen55
6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-isopropil-1-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona
imagen56
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 421,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 6-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1-metil-4H-pirazolo[4,3-d1pirimidina- 10 5,7-diona (ejemplo 34, etapa 1) y 2-yodopropano.
Ejemplo 37
3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona
15
imagen57
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 418,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-(2,6-difluoro-4-feniletinil-fenil)-1 H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona 20 (ejemplo 25, etapa 2) y 2-yodopropano.
Ejemplo 38
3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,8-dimetil-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
25
imagen58
Etapa 1: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-8-metil-1 H-pirido[3.2-d1pirimidina-2.4-diona
30 El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 388,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25, etapa 1) y acido 3- amino-4-metilpicolinico.
Etapa 2: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 ,8-dimetil-pirido[3,2-d1pirimidina-2,4-diona 35
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25
30
35
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 404,2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-8-metil-1H-pirido[3.2-d1pirimidina-
2,4-diona (ejemplo 38, etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 39
6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidina-5,7-diona
imagen59
Etapa 1: 6-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-4H-[1.2.51tiadiazolo[3.4-d1pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 381.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y acido 4- amino-1 .2.5-tiadiazol-3-carboxilico.
Etapa 2: 6-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-4-metil-[1.2.51tiadiazolo[3.4-d1pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 397.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 6-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-4H-[1.2.51tiadiazolo[3.4-d1pirimidina-
5.7-diona (ejemplo 39. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 40
6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-isopropil-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidina-5,7-diona
imagen60
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 425.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 6-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-4H-[1.2.51tiadiazolo[3.4-d1pirimidina-
5.7-diona (ejemplo 39. etapa 1) y 2-yodopropano.
Ejemplo 41
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,5-dimetil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-5-metil-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 387.1/389.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 4. etapa 1) y 2-amino-6- metilbenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-1.5-dimetil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 401.2/403.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-5-metil-1H-quinazolina-2.4- diona (ejemplo 41. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 42
3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-isopropil-quinazolina-2,4-diona
imagen62
Etapa 1: 2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1anilina
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido naranja (EM: m/e = 247.1/249.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 2.6-difluoro-4-yodoanilina y 3-etinilpiridina.
Etapa 2: 2-(Isopropilamino)benzoato de metilo
El 2-aminobenzoato de metilo (2 g. 13.2 mmol) se disolvio en diclorometano (6.0 ml) y se anadieron acido trifluoroacetico (2.0 ml. 26.5 mmol. 2.0 equiv.). acetona (2.91 ml. 39.7 mmol. 3 equiv.) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (5.22 g. 19.8 mmol. 1.5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con solucion saturada de NaHCC>3 y dos veces con diclorometano. Las fases organicas se combinaron y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatografia flash en una columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano 0:100 a 20:80. El 2-(isopropilamino)benzoato de metilo deseado (2.43 g. 90 % de rendimiento ) se obtuvo como un aceite incoloro. EM: m/e = 194.2 (M+H+).
Etapa 3: 3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1fenil1-1 -isopropil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 434.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1anilina (ejemplo 42. etapa 1) y 2- (isopropilamino)benzoato de metilo (ejemplo 42. etapa 2).
Ejemplo 43
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imagen63
Etapa 1: 3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinillfenill-8-metil-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 406.2/408.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 42. etapa 1) y 2- amino-3-metilbenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinillfenill-1.8-dimetil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 420.2/422.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-8-metil-1H- quinazolina-2.4-diona (ejemplo 43. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 44
3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona
imagen64
Etapa 1: 3-Cloro-5-(2-feniletinil)piridin-2-amina
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 229.1/231.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 5-bromo-3-cloropiridin-2-amina y fenilacetileno.
Etapa 2: 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridill-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 374.2/376.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 3-cloro-5-(2-feniletinil)piridin-2-amina (ejemplo 44. etapa 1) y 2- aminobenzoato de metilo.
Etapa 3: 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil-1 -metil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 388.2/390.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[3-cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridill-1H-quinazolina-2.4-diona (ejemplo 44. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 45
5
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25
30
35
imagen65
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 416,3/418,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 3-cloro-5-(2-feniletinil)piridin-2-amina (ejemplo 44, etapa 1) y 2- (isopropilamino)benzoato de metilo (ejemplo 42, etapa 2).
Ejemplo 46
3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona
imagen66
Etapa 1: 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil-8-metil-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 388,3/390,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 3-cloro-5-(2-feniletinil)piridin-2-amina (ejemplo 44, etapa 1) y 2-amino-3-metilbenzoato de metilo.
Etapa 3: 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil1-1 ,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 402,2/404,2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-[3-cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-8-metil-1 H-quinazolina-2,4- diona (ejemplo 46, etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 47
2-(3-Cloro-5-(feniletinil)piridin-2-il)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolina-1,3(2H)-diona
imagen67
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 400,1/402,2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 3-cloro-5-(2-feniletinil)piridin-2-amina (ejemplo 44, etapa 1) e indolino-7-carboxilato de metilo.
Ejemplo 48
1-Metil-3-[5-(2-feniletinil)-3-(trifluorometil)-2-piridil]quinazolina-2,4-diona
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45
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Etapa 1: 3-[5-Bromo-3-(trifluorometil)-2-piridil1-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 386.1/388.1 (M-H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-amina y 2-aminobenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[5-(2-Feniletinil)-3-(trifluorometil)-2-piridil1-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 408.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 3-[5-bromo-3-(trifluorometil)-2-piridil]-1H-quinazolina-2.4-diona (ejemplo 48. etapa 1) y fenilacetileno.
Etapa 3: 1-Metil-3-[5-(2-feniletinil)-3- (trifluorometil)-2-piridil1-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 422.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[5-(2-feniletinil)-3-(trifluorometil)-2-piridil]-1H-quinazolina-2.4-diona (ejemplo 48. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 49
3-[3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona
imagen69
Etapa 1: 3-Fluoro-5-(2-feniletinil)piridin-2-amina
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron (EM: m/e = 213.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 5-bromo-3-fluoropiridin-2-amina y fenilacetileno.
Etapa 2: 3-[3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil1-8-metil-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 372.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 3-fluoro-5-(2-feniletinil)piridin-2-amina (ejemplo 49. etapa 1) y 2- amino-3-metilbenzoato de metilo.
Etapa 3: 3-[3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil1-1.8-dimetil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite incoloro (EM: m/e = 386.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil1-8-metil-1H-quinazolina-2.4-diona (ejemplo 49. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 50
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-(2-metoxietil)quinazolina-2,4-diona
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10
15
20
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30
35
imagen70
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 431,2/433,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H-quinazolina-2,4-diona (ejemplo 1, etapa 3) y 1 -bromo-2-metoxietano.
Ejemplo 51
6-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-2-morfolino-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona
imagen71
Etapa 1: 4-[[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1carbamoilamino1-2-morfolino-tiazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 497,3/499,3 (M-H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 4, etapa 1) y 4-amino-2- morfolinotiazol-5-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 6-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-2-morfolino-4H-tiazolo[4.5-d]pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 463,3/465,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 11, etapa 2 a partir de 4-[[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]carbamoilamino]-2-morfolino- tiazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 51, etapa 1).
Etapa 3: 6-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-4-metil-2-morfolino-tiazolo[4.5-d1pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 479,2/481,2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de 6-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-2-morfolino-4H-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7- diona (ejemplo 51, etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 52
6-(2-Cloro-4-feniletinil-fenil)-4-metil-4H-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona
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45
Etapa 1: 6-(2-Cloro-4-feniletinil-fenil)-4H-tiazolo[4.5-dlpirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 378.2/380.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(feniletinil)-anilina (ejemplo 4. etapa 1) y 4- aminotiazol-5-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 6-(2-Cloro-4-feniletinil-fenil)-4-metil-4H-tiazolo[4.5-dlpirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanquecino (EM: m/e = 394.1/396.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 6-(2-cloro-4-feniletinil-fenil)-4H-tiazolo[4.5-d]pirimidina-5.7- diona (ejemplo 52. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 53
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-ciclobutil-quinazolina-2,4-diona
imagen73
El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma blanca (EM: m/e = 427.2/429.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 4. etapa 1) y 2- (ciclobutilamino)benzoato de metilo.
Ejemplo 54
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-isopropil-1-metil-quinazolina-2,4-diona
imagen74
Etapa 1: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenill-8-isopropil-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 415.2/417.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 4. etapa 1) y 2-amino-3- isopropilbenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenill-8-isopropil-1 -metil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 429.2/431.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-isopropil-1 H-quinazolina-2.4- diona (ejemplo 54. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 55
1-Isopropil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]quinazolina-2,4-diona
Etapa 1: 3-(5-Bromo-2-piridil)-1 -isopropil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 360.1/362.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 5-bromopiridin-2-amina y 2-(isopropilamino)benzoato de metilo (ejemplo 42. etapa 2).
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45
Etapa 2: 1 -Isopropil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil1quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 382.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 3-(5-bromo-2-piridil)-1 -isopropil-quinazolina-2,4-diona (ejemplo 55. etapa 1) y fenilacetileno.
Ejemplo 56
6-[3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona
imagen75
Etapa 1: 4-(Isopropilamino)-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite azul claro (EM: m/e = 198.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 42. etapa 2 a partir de 4-amino-1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 6-[3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil1-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4.3-d1pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 404.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 3-fluoro-5-(2-feniletinil)piridin-2-amina (ejemplo 49. etapa 1) y 4- (isopropilamino)-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metilo (ejemplo 56. etapa 1).
Ejemplo 57
6-[2,6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona
imagen76
Etapa 1: 2.6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1anilina
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 231.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 2.6-difluoro-4-yodoanilina y 3-etinilpiridina.
Etapa 2: 6-[2.6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1fenil1-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4.3-d1pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 422.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1anilina (ejemplo 57. etapa 1) y 4- (isopropilamino)-1-metil-pirazol-3 carboxilato de metilo (ejemplo 56. etapa 1).
Ejemplo 58
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imagen77
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 438,3/440,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 42, etapa 1) y 4- (isopropilamino)-1-metil-pirazol-3 carboxilato de metilo (ejemplo 56, etapa 1).
Ejemplo 59
6-[3-Cloro-5-[2-(3-piridil)etinil]-2-piridil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona
imagen78
Etapa 1: 6-(5-Bromo-3-cloro-2-piridil)-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4.3-d1pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 398,1/400,1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10, etapa 1 a partir de 5-bromo-3-cloropiridin-2-amina y 4-(isopropilamino)-1-metil-pirazol-3 carboxilato de metilo (ejemplo 56, etapa 1).
Etapa 2: 6-[3-Cloro-5-[2-(3-piridil)etinil1-2-piridil1-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4.3-d1pirimidina-5.7-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 421,2/423,2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 a partir de 6-(5-bromo-3-cloro-2-piridil)-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3- d]pirimidina-5,7-diona (ejemplo 59, etapa 1) y 3-etinilpiridina.
Ejemplo 60
6-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diona
imagen79
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron claro (EM: m/e = 420,3/422,3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 a partir de 6-(5-bromo-3-cloro-2-piridil)-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3- d]pirimidina-5,7-diona (ejemplo 59, etapa 1) y fenilacetileno.
Ejemplo 61
8-Cloro-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
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Etapa 1: 8-Cloro-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 H-pirido[3.2-dlpirimidina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 410.3/412.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y acido 3- amino-4-cloropicolinico.
Etapa 2: 8-Cloro-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1-metil-piridof3.2-d1pirimidina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 424.2/426.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 8-cloro-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 H-pirido[3.2-d]pirimidina-2.4- diona (ejemplo 61. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 62
5-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,7-dimetil-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diona
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Etapa 1: 3-[[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1carbamoilamino1-1-metil-pirazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 411.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y 3-amino-1 - metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 5-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-2-metil-7H-pirazolo[3.4-d1pirimidina-4.6-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 379.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 11. etapa 2 a partir de 3-[[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1carbamoilamino1-1 -metil-pirazol-4- carboxilato de metilo (ejemplo 62. etapa 1).
Etapa 3: 5-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-2.7-dimetil-pirazolo[3.4-d1pirimidina-4.6-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 393.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 5-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-2-metil-7H-pirazolo[3.4-d1pirimidina- 4.6-diona (ejemplo 62. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 63
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Etapa 1: 5-[[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenillcarbamoilaminol-1-metil-pirazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 411.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y 5-amino-1 - metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 5-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenill-1-metil-7H-pirazolo[3.4-dlpirimidina-4.6-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 379.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 11. etapa 2 a partir de 5-[[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]carbamoilamino]-1 -metil-pirazol-4- carboxilato de metilo (ejemplo 63. etapa 1).
Etapa 3: 5-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenill-1.7-dimetil-pirazolo[3.4-dlpirimidina-4.6-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 393.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 5-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenill-1-metil-7H-pirazolo[3.4-dlpirimidina- 4.6-diona (ejemplo 63. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 64
5-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-7-isopropil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diona
imagen83
Etapa 1: 3-(Isopropilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite azul claro (EM: m/e = 184.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 42. etapa 2 a partir de 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 5-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenill-7-isopropil-2H-pirazol [3.4-dlpirimidina-4.6-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 407.5 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y 3- (isopropilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (ejemplo 64. etapa 1).
Ejemplo 65
3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-metoxi-1-metil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-8-metoxi-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 403.2/405.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 4. etapa 1) y 2-amino-3- metoxibenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-8-metoxi-1 -metil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 417.2/419.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-metoxi-1H-quinazolina-2.4- diona (ejemplo 65. etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 66
3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-(oxetan-3-il)quinazolina-2,4-diona
imagen85
Etapa 1: 2-(Oxetan-3-ilamino)benzoato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite incoloro (EM: m/e = 208.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 42. etapa 2 a partir de 2-aminobenzoato de metilo y oxetan-3-ona.
Etapa 2: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 -(oxetan-3-il)quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 431.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y 2-(oxetan-3- ilamino)benzoato de metilo (ejemplo 65. etapa 1).
Ejemplo 67
6-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-tiazolo[5,4-d]pirimidina-5,7-diona
imagen86
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 394.1/396.1 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 4. etapa 1) y 5- (aminometil)tiazol-4-carboxilato de etilo.
5
10
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20
25
30
35
40
45
Ejemplo 68
3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-pteridina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 H-pteridina-2.4-diona
usando quimica similar a la (ejemplo 25. etapa 1) y 3-
usando quimica similar a la
descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1H-pteridina-2,4-diona (ejemplo 68. etapa 1) y 2-yodopropano.
Ejemplo 69
1-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,7-dimetil-purina-2,6-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 377.1 (M+H+)) descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina aminopirazina-2-carboxilato de metilo.
Etapa 2: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 -isopropil-pteridina-2.4-diona El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 419.3 (M+H+))
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Etapa 1: 5-[(2.6-Difluoro-4-yodo-fenil)carbamoilamino1-3-metil-imidazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 425.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y 4-amino-1- metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo.
Etapa 2: 1 -[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-7-metil-3H-purina-2.6-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo claro (EM: m/e = 379.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 11. etapa 2 a partir de 5-[(2.6-difluoro-4-yodo-fenil)carbamoilamino]-3-metil-imidazol-4- carboxilato de etilo (ejemplo 69. etapa 1) y usando hidruro de sodio en lugar de KOtBu.
Etapa 3: 1 -[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-3.7-dimetil-purina-2.6-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 393.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 1-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-7-metil-3H-purina-2.6-diona (ejemplo 69. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 70
3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-metoxi-1-metil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-8-metoxi-1 H-quinazolina-2.4-diona
5 El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 403.2 (M-H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y 2-amino-3- metoxibenzoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2.6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-8-metoxi-1 -metil-quinazolina-2.4-diona
10
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 419.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-metoxi-1H-quinazolina-2.4-diona (ejemplo 70. etapa 1) y yodometano.
15 Ejemplo 71
3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-(oxetan-3-il)quinazolina-2,4-dion
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20
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 448.2/450.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 42. etapa 1) y 2- (oxetan-3-ilamino)benzoato de metilo (ejemplo 65. etapa 1).
25 Ejemplo 72
3-[2-Fluoro-4-(2-feniletinil)-6-(trifluorometil)fenil]-1-isopropil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 3-[4-Bromo-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil1-1 -isopropil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite incoloro (EM: m/e = 445.2/447.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 4-bromo-2-fluoro-6-(trifluorometil)anilina y 2-(isopropilamino)benzoato 35 de metilo (ejemplo 42. etapa 2).
Etapa 2: 3-[2-Fluoro-4-(2-feniletinil)-6-(trifluorometil)fenil]-1 -isopropil-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite incoloro (EM: m/e = 468.3 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3 a partir de 3-[4-bromo-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1-isopropil-quinazolina-2.4- 5 diona (ejemplo 72. etapa 1) y fenilacetileno.
Ejemplo 73
3-[2,6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona
10
imagen92
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 404.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-piridin-3-iletinil-fenilamina (ejemplo 28. etapa 1) y 3-metil- 15 2-(metilamino)benzoato de metilo.
Ejemplo 74
8-(2,2-Difluoroetoxi)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona
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Etapa 1: 8-(2.2-Difluoroetoxi)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1 H-quinazolina-2.4-diona
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo (EM: m/e = 455.1 (M+H+)) usando quimica similar a la 25 descrita en el ejemplo 10. etapa 1 a partir de 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 25. etapa 1) y 2-amino-3- (2.2-difluoroetoxi)benzoato de metilo.
Etapa 2: 8-(2.2-Difluoroetoxi)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-1-metil-quinazolina-2.4-diona
30 El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco (EM: m/e = 469.2 (M+H+)) usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4 a partir de 8-(2.2-difluoroetoxi)-3-[2.6-dif luoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 H-quinazolina- 2.4-diona (ejemplo 74. etapa 1) y yodometano.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula I
    imagen1
    en la que
    Y es N o C-R1’;
    G es un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno o NRR'; R y R' son independientemente entre si hidrogeno o alquilo C1-7, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxigeno, NH o grupo N-alquilo C1-C7 adicional;
    R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxialquilo C1-7, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
    o R2 puede formar junto con el atomo de carbono mas proximo del grupo G un grupo
    imagen2
    en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-,
    R3 es fenilo o piridinilo, en el que el atomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
    o una sal o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero de los mismos.
  2. 2. Un compuesto de formula IA de acuerdo con la reivindicacion 1
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    en la que
    G es un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno o NRR';
    R y R' son independientemente entre si hidrogeno o alquilo C1-7, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxigeno, NH o grupo N-alquilo C1-7 adicional;
    R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxialquilo C1-7, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
    o R2 puede formar junto con el atomo de carbono mas proximo del grupo G un grupo
    imagen4
    en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-,
    o una sal o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero del mismo.
  3. 3. Un compuesto de formula IA de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que los compuestos son
    3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona
    3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona
    8-Cloro-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona
    7-Cloro-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona
    3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-quinazolina-2,4-diona
    3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona
    3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona
    3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-etil-1-metil-quinazolina-2,4-diona
    3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -metil-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
    3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diona
    1- [2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,7-dimetil-purina-2,6-diona
    2- (2-Cloro-4-(feniletinil)fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolina-1,3(2H)-diona
    3- [2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-etil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-pteridina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -metil-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-fluoro-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-7,8-difluoro-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-pteridina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona 3-(2,6-Difluoro-4-feniletinil-fenil)-1 -metil-1 H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-quinazolina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
    2- (2,6-Difluoro-4-(feniletinil)fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolina-1,3(2H)-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4H-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,4-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,4-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-isopropil-1-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona
    3- [2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -isopropil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona
    5
    10
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    30
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    40
    45
    3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,8-dimetil-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-isopropil-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidina-5,7-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,5-dimetil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-(2-metoxietil)quinazolina-2,4-diona 6-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-2-morfolino-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona 6-(2-Cloro-4-feniletinil-fenil)-4-metil-4H-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-ciclobutil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-isopropil-1-metil-quinazolina-2,4-diona 8-Cloro-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -metil-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 5-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,7-dimetil-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diona 5-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7-dimetil-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diona
    5- [2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-7-isopropil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diona 3-[2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-metoxi-1 -metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -(oxetan-3-il)quinazolina-2,4-diona
    6- [2-Cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-4-metil-tiazolo[5,4-d]pirimidina-5,7-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -isopropil-pteridina-2,4-diona
    1 -[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,7-dimetil-pu rina-2,6-diona 3-[2,6-Difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-metoxi-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Fluoro-4-(2-feniletinil)-6-(trifluorometil)fenil]-1-isopropil-quinazolina-2,4-diona u 8-(2,2-Difluoroetoxi)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1 -metil-quinazolina-2,4-diona.
  4. 4. Un compuesto de formula IB de acuerdo con la reivindicacion 1
    imagen5
    en la que
    G es un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno o NRR';
    R y R' son independientemente entre si hidrogeno o alquilo C1-7, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxigeno, NH o grupo N-alquilo C1-7 adicional;
    R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxialquilo C1-7, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
    o R2 puede formar junto con el atomo de carbono mas proximo del grupo G un grupo
    imagen6
    en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-,
    o una sal o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  5. 5. Un compuesto de formula IB de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que los compuestos son 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1-metil-quinazolina-2,4-diona 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1 -isopropil-quinazolina-2,4-diona 3-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona
    2- (3-Cloro-5-(feniletinil)piridin-2-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,2,1 -il]quinazolina-1,3(2H)-diona 1 -Metil-3-[5-(2-feniletinil)-3-(trifluorometil)-2-piridil]quinazolina-2,4-diona
    3- [3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona 1 -Isopropil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]quinazolina-2,4-diona
    6-[3-Fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona o 6-[3-Cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diona.
  6. 6. Un compuesto de formula IC de acuerdo con la reivindicacion 1
    imagen7
    en la que
    G es un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno o NRR';
    R y R' son independientemente entre si hidrogeno o alquilo C1-7, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxigeno, NH o grupo N-alquilo C1-C7 adicional;
    R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxialquilo C1-7, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
    o R2 puede formar junto con el atomo de carbono mas proximo del grupo G un grupo
    imagen8
    en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-,
    o una sal o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero del mismo.
  7. 7. Un compuesto de formula IC de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que los compuestos son 3-[2-Cloro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-isopropil-pteridina-2,4-diona 3-[2,6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,7-dimetil-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
    2- (2,6-Difluoro-4-(piridin-3-iletinil)fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,2,1-il]quinazolina-1,3(2H)-diona
    3- [2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-isopropil-quinazolina-2,4-diona 3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona 6-[2,6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona 6-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona 3-[2-Cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-(oxetan-3-il)quinazolina-2,4-diona o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    3-[2,6-Difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,8-dimetil-quinazolina-2,4-diona.
  8. 8. Un compuesto de formula ID de acuerdo con la reivindicacion 1
    imagen9
    en la que
    G es un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo con diferentes posiciones de N, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo, que estan opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno o NRR';
    R y R' son independientemente entre si hidrogeno o alquilo C1-7, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que puede contener un oxigeno, NH o grupo N-alquilo C1-7 adicional;
    R1 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxialquilo C1-7, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
    o R2 puede formar junto con el atomo de carbono mas proximo del grupo G un grupo
    imagen10
    en el que A es -CH2-, -CH2CH2, o -C(CH3)2-,
    o una sal o sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica, o su correspondiente enantiomero y/o isomero optico y/o estereoisomero del mismo.
  9. 9. Un compuesto de formula ID de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el compuesto es 6-[3-cloro-5-[2- (3-piridil)etinil]-2-piridil]-4-isopropil-2-metil-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5,7-diona.
  10. 10. Un procedimiento para la fabricacion de un compuesto de formula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo el procedimiento
    hacer reaccionar un compuesto de formula 3
    con un compuesto de formula
    imagen11
    imagen12
    para obtener un compuesto de formula I
    5
    imagen13
    en la que los sustituyentes se describen en la reivindicacion 1, o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
    10 11. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso como
    sustancias terapeuticamente activas.
  11. 12. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ansiedad, vomito, trastorno obsesivo compulsivo, autismo,
    15 neuroproteccion, cancer, depresion y diabetes de tipo 2.
  12. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y excipientes farmaceuticamente aceptables.
    20 14. El uso de un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la
    preparacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ansiedad, vomito, trastorno obsesivo compulsivo, autismo, neuroproteccion, cancer, depresion y diabetes de tipo 2.
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