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ES2628386T3 - Ureas asimétricas y usos médicos de las mismas - Google Patents

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ES2628386T3
ES2628386T3 ES12749383.1T ES12749383T ES2628386T3 ES 2628386 T3 ES2628386 T3 ES 2628386T3 ES 12749383 T ES12749383 T ES 12749383T ES 2628386 T3 ES2628386 T3 ES 2628386T3
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ES
Spain
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ethyl
compound
urea
methyl
methylpiperidin
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Application number
ES12749383.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Silvina Garcia Rubio
Claudio Pietra
Claudio Giuliano
Zhigang Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Helsinn Healthcare SA
Original Assignee
Helsinn Healthcare SA
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o aducto del mismo, **Fórmula** en la que: R es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R103 independientes; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidroxialquilo, alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R103 independientes; R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R103 independientes; o R4 es OR103; R6, R7, R8, R9 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R103 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, -NO2, -OR104, hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R104 -C(O)OR104 -C(O)NR104R105, -NR104R105, -NR104S(O)2R105,-NR104C(O)R105, -S(O)2R104, -SR104 y -S(O)2NR104R105, cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R103 independientes; y cada uno de R104 y R105 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, NO2, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, halógeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo.

Description

5
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15
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25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Ureas asimetricas y usos medicos de las mismas.
Campo de la invencion
1. La presente invencion se refiere a compuestos novedosos basados en ureas asimetricas, y a los mismos compuestos para uso medico.
Antecedentes
2. El receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento (GHS-R) regula varios procesos fisiologicos, que incluyen la liberacion de la hormona de crecimiento (GH), el metabolismo y el apetito. La ghrelina, una hormona circulante producida predominantemente por las celulas endocrinas en el estomago, es su ligando endogeno. La ghrelina es un peptido de 28 aminoacidos con una cadena lateral de acilo requerida para la actividad biologica (Kojima et al., Nature, 402, 656-660, 1999). Se ha mostrado que la ghrelina estimula la liberacion de la hormona de crecimiento (GH) y aumenta la ingesta de alimentos cuando se administra central y perifericamente (Wren et al., Endocrinology, 141, 4325-4328, 2000).
3. Los niveles endogenos de ghrelina aumentan con el ayuno y disminuyen con la re-alimentacion en seres humanos (Cummings et al., Diabetes, 50, 1714-1719, 2001). La ghrelina tambien parece tener un papel en el mantenimiento del equilibrio de energfa a largo plazo y la regulacion del apetito. La administracion cronica de ghrelina en roedores conduce a hiperfagia y ganancia de peso de forma independiente de la secrecion de hormona de crecimiento (Tschop et al., Nature, 407, 908-913, 2000). Los niveles de ghrelina circulante disminuyen en respuesta a sobrealimentacion cronica y aumentan en respuesta a un balance de energfa negativo cronico asociado con anorexia o el ejercicio. Las personas obesas generalmente tiene niveles plasmaticos bajos de ghrelina (Tschop et al., Diabetes, 50, 707-709, 2001) en consecuencia a la respuesta fisiologica del cuerpo para reducir la ingesta de calorfas. La ghrelina intravenosa es eficaz en la estimulacion de la ingesta de alimento en seres humanos. Un estudio reciente mostro un aumento de la ingesta de alimento del 28 % de una comida estilo buffet con una infusion de ghrelina en comparacion con el control salino (Wren et al., J Clin Endocrinology and Metabolism, 86, 5992, 2001).
4. En vista de la evidencia experimental anterior, se han propuesto los compuestos que modulan la actividad del receptor de ghrelina para prevenir y/o tratar trastornos asociados con la fisiologfa del receptor de ghrelina. Por ejemplo, los antagonistas del receptor de ghrelina pueden reducir el apetito, reducir la ingesta de alimentos, inducir la perdida de peso y tratar la obesidad sin afectar o reducir los niveles circulantes de hormona de crecimiento. Por otra parte, los agonistas del receptor de ghrelina pueden ser utiles para estimular la ingesta de alimentos y, por lo tanto, ser utiles para tratar trastornos alimentarios, por ejemplo, anorexia nerviosa, o en el tratamiento de caquexia resultante de cancer, SIDA o enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC). Los agonistas de ghrelina tambien pueden ser utiles como agentes gastroprocineticos que pueden potenciar la motilidad gastrointestinal aumentando la frecuencia de contracciones en el intestino delgado o hacerlas mas fuertes, pero sin alterar su ritmo. Los agentes gastroprocineticos se usan para aliviar los sfntomas gastrointestinales tales como molestia abdominal, hinchamiento, estrenimiento, acidez, nauseas y vomitos, y se usan para tratar varios trastornos gastrointestinales, incluyendo, pero sin limitacion, sfndrome del intestino irritable, gastritis, enfermedad de reflujo acido, gastroparesis y dispepsia funcional. Ademas, los compuestos que modulan la actividad del receptor de ghrelina tambien pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con abuso de sustancias, por ejemplo, abuso de alcohol o drogas (por ejemplo, anfetaminas, barbituricos, benzodiazepinas, cocafna, metacualona y opioides), que se refiere a un patron maladaptivo de uso de una sustancia que no es considerada dependiente.
5. Se han informado en la bibliograffa varios compuestos que actuan sobre el receptor de ghrelina. YIL-781, por ejemplo, es un antagonista del receptor de ghrelina de molecula pequena de Bayer que supuestamente mejora la tolerancia a la glucosa, suprime el apetito y promueve la perdida de peso (Esler et al., Endocrinology 148 (11): 51755185); LY444711 es un agonista del receptor de ghrelina oralmente activo de Lilly que supuestamente induce adiposidad por estimulacion del consumo de alimentos y restringe la utilizacion de grasa (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5873-5876); La anamorelina es un agonista de molecula pequena del receptor de ghrelina oralmente disponible de Helsinn Therapeutics que se encuentra en ensayos clfnicos para el tratamiento de anorexia y caquexia en pacientes con cancer. Pueden encontrarse otros modulares del receptor de ghrelina de molecula pequena en los documentos WO 2008/092681, US 2009/0253673, WO 2008/148853, WO 2008/148856, US 2007/0270473 y US 2009/0186870.
6. En vista de lo anterior, se desea encontrar nuevos compuestos que modulen la actividad del receptor de ghrelina con eficacia mejorada y menos efectos secundarios no deseados.
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25
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40
Sumario
7. En vista de lo anterior, los inventores han desarrollado una novedosa clase de compuestos particularmente aptos
imagen1
con R y R1, R4, R6, R7, R8, R94 como se define en el presente documento, y sales farmaceuticamente aceptables o aductos de los mismos. El alcance de la invencion se define por las reivindicaciones adjuntas.
8. Los compuestos de formula (I), tambien conocidos como ureas asimetricas, son particularmente utiles para prevenir y/o tratar enfermedades que estan relacionados fisiopatologicamente con el receptor de ghrelina en un sujeto, seleccionadas de obesidad, sobrepeso, trastorno alimentario, diabetes, sfndrome metabolico, trastorno metabolico, caquexia resultado de cancer, insuficiencia cardiaca congestiva, debilitamiento debido al envejecimiento o al SIDA, fallo hepatico cronico, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad gastroinstestinal, trastorno gastrico o abuso de sustancias. En consecuencia, en otra realizacion, la invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad que esta mediada por el receptor de ghrelina, comprendiendo dicho uso administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo.
9. Tambien se desvelan composiciones farmaceuticas para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades que estan relacionadas fisiopatologicamente con el receptor de ghrelina en un sujeto, como se especifica por las presentes reivindicaciones, que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Descripcion detallada
Materiales
A. Compuestos
10. El alcance de la invencion se define por las reivindicaciones adjuntas.
11. Se desvelan compuestos, y sales farmaceuticamente aceptables o aductos de los mismos, representados por la formula (I):
imagen2
en la que:
103
R se selecciona del grupo que consiste en arilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R independientes;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidroxialquilo, alquilo, cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno o mas sustituyentes R103 independientes;
5
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30
R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R103 independientes;
R6, R7, R8, R9 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo R103 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, ciano, -NO2, -OR104, hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, halogeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R104, -C(O)OR104, -C(O)NR104R105, -NR104R105, - NR104S(O)2R105, -NR104C(O)R105, -S(O)2R104, -SR104 y -S(O)2NR104R105, cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno o mas sustituyentes R103 independientes; y
cada uno de R104 y R105 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, -NO2, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, halogeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo.
En algunas formas, los compuestos como se desvelan en la presente son compuestos de formula (I), o sales farmaceuticamente aceptables o aductos de los mismos, en la que R es fenilo o naftaleno que esta independientemente sustituido opcionalmente con uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, cloro, fluor, bromo, trifluorometilo, ciano, metoxi, etoxi, metilo y etilo. En algunas otras formas, los compuestos como se desvelan en la presente son compuestos de formula (I), o sales farmaceuticamente aceptables o aductos de los mismos, en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, -CH2OH y -CH2-O-CH2-fenilo.
12. En algunas otras formas, los compuestos como se desvelan en la presente son compuestos de formula (I), o sales farmaceuticamente aceptables o aductos de los mismos, en la que R4 es metilo, etilo, bencilo, o bencilo sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluor, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano e hidroxi.
13. En algunas otras formas, los compuestos como se desvelan en la presente son compuestos de formula (I), o sales farmaceuticamente aceptables o aductos de los mismos, en la que cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrogeno, metilo, etilo. En algunas formas, los compuestos como se desvelan en la presente son compuestos de formula (I), o sales farmaceuticamente aceptables o aductos de los mismos, en la que el compuesto de formula (I) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
imagen3
imagen4
imagen5
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA16
o 0 .Me. .. 0 Me |j r* "V 1-bencil-3-((R)-1-(naftalen-1-il)elil)-1-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)urea,
GA17
o 0 Agl. ^Me 0 Me n ^•vcy r1 HXr 1-bencil-3-(1-(naftalen-1-il)etil)-1-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)urea;
GA18
Me'N'^N o Ip -Meo rMec, vn^n^y\-ci Me H U 3-(1 -(2,3-diclorofenil)propil)-1-metil-1 -(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)urea,
GA19
Me'N^ O /let, "Me0 Me F ^«VvF lie H lJ 3-(1 -(2,3-difluorofenil)etil)-1-metil-1 -(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)urea.
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
Compuesto n °
Estructura quimica Nombre quimico
GA40
O e .Me „ 0 Me F "AW" M® H 3-(1-(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)etil)-1-metiM-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)urea,
GA44
9 . de P°0 Me Cl ^N^N'\i^Y'CI Me H 1-oxido de 4-(3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-metilureido)-1,3,3-trimetilpiperidina,
GA46
Me'N^ M 1 O Me Kk^X> <> H V 1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)etil)urea,
GA47
Me'0. 0 Me r^ii 1 T X J Me H OMe 3-(1-(4-metoxinaftalen-1-il)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA48
Me'N^ l A XX) ^nan\V 1 H Me 3-(2-hidroxi-1-(naftalen-1-il)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre qulmico
GA49
o r0Hr^ii ^ H OMe 3-(2-hidroxi-1-(4-metoxinaftalen-1-il)etil)-1“metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA50
Me'N^i 0 Me |^j| ex’ 1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{1-(naftalen-1-il)etil)-1-(piridin-3-ilinetil)Lirea,
GA57
MeN'^N| 0 Me rf^i OvVW o’ ^ 1 -(ciclahexilmetil)-l -(1 -metilpiperidin-4-il)-3-(1 -(naftalen-1 -il)etil}urea,
GA58
Me'N^ 0 Me ^ 0^nan/TJ Y H [1 j Me^Me 1-isopropil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)etil)urea,
imagen10
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimica
GA69
o rMer^ri Me H U 1-metil-1-(-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)propil)urea,
GA73
Me'N^ O Me ^NAN^rj cV HXr N (S)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)etil)-1-(piridin-3-ilmetil)urea,
GA74
Me'N^N 0 Me r^i ^nVVV (V BXr N (R)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)etil)-l-(piridin-3-ilmetil)urea,
GA75
Me'N^ 0 Me O.AXXJ Me-Y H IJ Me 1-isobutil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)etil)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA76
O-a.-W c/>Xr 1 -(ciclobutilmetil)-l -(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1 -(naftalen-1 -il)etil)urea.
GA77
Me'N^ 0 Me rf^i AaVt1 /" u N\e 1-butil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)etil)urea,
GA79
0^nanaIJ rV 1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)etil)-1-(piridin-2-ilmetil)urea.
GA80
Me'N^| 0 Me O^kAJJ rV N^i 1 -(1-metilpjperidin-4-il)-3-(1-(naflalen-1-il)etil)-1-(piriclin-4-jlmetil)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA82
Me'lXX 0 Me 1 H Me^ ^ (R)-1 -etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-M)etil)urea,
GA83
Me'N^N 0 r°Hr^ 1 H Me ‘OMe 3-(2-hidroxi-1-(4-metoxinaftalen-1-il)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA84
o r°V OxXX (V "x N J 3-(2-hidroxi-1-(naftalen-1-il)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(piridin-3-ilmetil)urea,
GA85
Me'N^X 0 r°M^ Ae H UL ‘OMe 3-(2-metoxM-(4-metoxinaftalen-1-il)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il}urea,
GA86
Me"N'^X 0 Me Cl Ubam H X /Cl 3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(3-hidroxibencil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
imagen11
imagen12
Compuesto n.°
Estructura qulmica Nombre quimico
GA99
Me'N^> 0 Me Cl 3-(1-(2:3-diclorofenil)etil)-1-(3-fluorobencil)-1-(1 -metilpiperidin-4-il)urea:
GA100
M6"N^ O Me Cl ol^ 1-(2-clorobencil)-3-(1-(2,3-didorofenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea:
GA101
0 Me v'»'*'nVyF i» H IJ F 3-(1-(3.5-difluorofenil)etil)-1 -metil-1-(1 -metilpiperidin-4-il)urea,
GA102
Me"N'^x| O Me Cl Me H 3-(1-(2-dorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA103
MesN^i 0 Me *Vv^n^n'^vy^VF Me H U 3-(1-(3-fluorofenil)etil)-1-metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)urea;
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA104
M0'‘Nj^Ss| 0 Me *. H ULCI 3-(1-(4-clorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il}urea,
GA105
Me'N^i 0 Me F Me H UF 3-(1-(2,4-difluorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA106
Me"N'^i 0 Me Me Uka»U Me H IJ 1 metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(o-tolil)etil}urea
GA107
Me"N^ 0 Me ** ” U'SO.Me 1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(l-(4-(metilsulfonil)fenil)etil)urea,
GA108
Me"N^i 0 Me Cl o'HXr 1-(ciclohexilmetil)-3-(1-{2,3-diclorofenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimica
GA109
Me"N^ 0 Me Cl 1-(ciclopropilmetil)-3-(1-(2,3-diclorofenil)e1il}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA110
Me'N^ 0 Me Cl L^'N'U'N'\r^VCI ^ H u 3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA111
0 Me Cl L->-NAN'SrVcl (V HXr 3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(piridirv3-ilmetil)urea,
GA112
0 Me 1^-n-^n'^YVCI Me H U 3-(1 -(3-clorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA113
O Me o'HXr 1-bencil-3-(1-(3-clorofenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
imagen13
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA118
0 Me Cl 3-(1-(2,3-diclorofenil)etll)-1-(2-fluorobencil)-1-(1-metilpiperidin-4-ll)urea,
GA119
Me"N'^| 0 Me Cl 1-(4-clorobencil)-3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA120
Me'N^ 0 Me L^^n^n^YVci Me H ULC| 3-(1-(3,4-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidirv4-il)urea,
GA121
Me"N'^. 0 Me Cl xynXr MeCT^ 3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(4-metoxibencil)-1-(1-metilpiperidirv4-il)urea,
GA122
Me^N^| 0 Me^ 3-(1-(2,3-diclorofenil)propil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimioo
GA123
0 rMeCI cy<Xr 1-(ciclohexilmetil}-3-(1-(2,3-diclorofenil}propil}-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA124
0 Me F ^»VvVf Me H \J 3-(1 -(2,3-d if1uorofenjl)etil)-1-metil-1 -(1 -metjlpiperidin-4-il)urea,
GA125
Me'N'^si 0 Me F O' " u 1 -bencil-3-( 1 -(2,3-d ifluorofenil)etil)-1-{1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA126
Me"N'^| 0 Me F aXr 1-(ciclohexilmetil)-3-(1-(2,3-d ifluorofenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA127
Me'N^| 0 Me Cl *^-N'^N'l'Y^VCI Me^ H U (R)-3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-etil-1-(1-netilpiperidin-4-il)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA128
Me"N^YMeO Me Cl & ^ 1-bencil-3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)urea,
GA129
Me'N^MeO Me Cl ^n^nWCI Me H U 3-(1 -{2,3-diclorofenil)etil)-1 -(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-1 -metilurea.
GA130
Me‘'N'^vi O Me Cl Me^ (S)-3-(1-(2:3-diclorofenil)etil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA131
Me'N'^vi O Me Cl Me"^ (R)-3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea
GA132
Me'N'^| O Me Cl L^N^r^yVCI Me^ 3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea:
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA133
Me'N^MeO Me Cl MsO^wJ H IUL0Me 3-((R)-l-(2,3-dicloro-4-metoxifenil)etil)-1-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-(3- meloxibencil)urea,
GA134
Me.N^,Me0 Me C| Me°xV H ^oMe 3-((S)-1-(2,3-didoro-4-metoxifenil)etil)-1-(1,3-dimetilpiperid in-4-jl)-1 -(3- metoxibencil)urea,
GA135
Me'N-^YMeO Me Cl MeO^J H l^QMe 3-(1 -(2,3-dicloro~4-metoxifenil)etil)-1-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-(3- metoxibencil)urea,
GA136
Me.N^,Me0 Me f ^'n^h/Wf MeCV'^''J H K*? u 3-(1 -{2,3-d ifluorofenil)etil)-1 -(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-1 -(3-metoxibencil)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA137
Me'N'^N| 0 Me Cl ^-Xr 3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(4-(hidroximetil) bencil>-1-(1 -metilpiperidin-4-il)urea,
GA138
Me"N'^i 0 Me Cl xy MeOaC^^ 4-((3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)metil)benzoa1o de metilo,
GA139
0 Xci yy^N^N-y|fyr'a Me H U 3-(2-ciclopropil-1-(2,3-diclorofenil}etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA140
“Sl'-'l o r^tl yy-N'^N-y^yY'01 ^e H \J 3-(1-(2,3-diclorofenil)-2-hidroxietil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)iirea,
GA141
Me"N'^v| O Me Cl Ol"^ (R)-1-(2-clorobencil)-3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-l-(1-metilpiperidin-4-il)ureal
Compuesto n.c
Estructura quimica Nombre quimico
GA142
Me'N^ 0 Me ai" Cl 6* (S)-1 -(2-clorobencil)-3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(1-metilpjperidin-4-il)urea!
GA143
Me"N^ 0 Me kANANA Gd" Cl Cr” 1-(2-clorobencil)-3-(1-(2I3-diclorofenil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA144
Me'N^N 0 Me O^AA Me H I OMe A^OMe 3-(1-(2.3-dimetoxifenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA145
O Me 0^nana Me H I F 3-(1-(2.3-difluoro-4-metoxifenil)elil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA146
0 /*CI Me H IJ 3-(1-(2,3-diclorofenil)-2-metoxietil)-1-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA147
O Me Cl Me UCNHAc N-(2,3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)acetamida,
GA148
0 Me Cl ^ H UCNHz 3-(1 -(4-amino-2,3-djclorofenil)etil}-1 -metil-1 -(1-metilpiperjdin-4-il)urea,
GA149
Me'N'^Ni 0 Me Cl H ^OMe 3-(1-(2,3'dicloro-4-metoxifenil)etil)-1-metil-1-(1-melilpiperidin-4-il)urea,
GA150
CTO "XX a Xx) I H l| I Me^ 1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)-3-(3-(piridin-3- iloxi)fenil)propil)urea,
GA151
(|^N 1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)-3-(piridin-3-il)propil)urea,
T
M"Q X XjO ^nanA/V
lie H l
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA152
0 N Me H 1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(3-rnorfolino-1-(naftalen-1-il)propil)urea,
GA153
^A)Me M6'Ol X Zo ^anan\V I H l| Me ^ 1 -etil-3-(3-(3-metoxifenil)-1 -(naftalen-1 -il)propil)-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)urea,
GA154
^.OBn Me'Q X jCO ^ANAN/YV j H IJ 3-(3-(3-(benciloxi)fenil)-1-(naftalen-1-il)propil)-1-etil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
imagen14
Compuesto n.°
Estruclura quimica Nombre quimico
GA159
rO A* H U 3-(2-(bencilamino}-1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA160
fXX^ M6'N^ 0 C° Cl °H l^'N^N'\^VCI Me H U 3- (1-(2,3-diclorofenil)-2-((3-(hidroximetil)bencil)oxi)etil)-1-metiM-(1-metilpiperidir> 4- il)urea,
GA161
o r°Bnc, 3-(2-(benciloxi)-1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(2-clorobencil)-1-(1-metilpiperidin-4- il)urea,
GA162
Me'N^, O 3- (2-(benciloxi)-1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(4-(hidroximetil)bencil)-1-(1-me1ilpiperidin- 4- il)urea,
Coinpuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA163
r-U Me'N^ O f° Cl ^n^nW0 Me H U 3-(1-(2,3-diclorofenil)-2-((4-metoxibencil)oxi)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4- il)urea.
GA164
,0" Me'N'-'1 0 Cl V'/mW' H u 3-(1-(2,3-diclorofenil)-2-(piridin-4-ilmetoxi)etil)-1-me1il-1-(1-me1ilpiperidin-4-il)urea,
GA165
Me'N-^| 0 Me Cl ^A'yy'1 iMeH H^L.0Me 3-(1-(2,3-dicloro-4-metoxifenil)etil)-1-metoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA166
MevN'^vi 0 Me Cl ^n^nWCI OMe H OMe (S)-3-(1-(2,3-dicloro-4-meloxifenil)elil)-1-metoxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea!
GA167
Me-N^ 0 Me Cl <wH lA0kte (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-metoxifenil)etil)-1-metoxi-1-(1-metilplperidin-4-il)urea,
imagen15
Compuesto n.°
Estructura qulmica Nombre quimico
GA174
Me"N^ 0 Me 0-nanaXJ i H OMe " a ^ OMe 1-metoxi-3-(1-(4-metoxinaftalen-1 -il)etil)-1 (1 metilpiperidin 4-il)urea,
GA175
Me"N'^< 0 Me OMe H v OMe (R)-1-metoxi-3-(1-(4-rnetoxinaftalen-1-il)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA176
Me"N^ 0 Me r^i i H OMe OMe (S)-1-metoxi-3-(1-(4-metoxinaftalen-1-il)e1il)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea:
GA177
M6vN'^i O Me Cl AAnAnAAT'-ci OH H IJ 3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-hidroxM-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA178
Me"N^i O Me Cl N N^lsV^VCI OH H U (R)-3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA179
Me'N^ 0 Me Cl 1^^n^n^yV'CI OH H U (S)-3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA180
Me'N'^Nv| O Me Cl - H lAOMe 3-(1-{2,3-dicloro-4-metoxifenil)etil)-1 -hidroxi-1 -(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA181
Me"N^ 0 Me Cl lv-^'N'U'N*’WCI (R)-3-(1-(2,3-dicloro-4-metoxifenil)etil)-1-hidroxi-1-(1-metilpiperidin-4-il>urea.
GA182
Me'N'^i 0 Me Cl ™ H U^OMe (S)-3 (1 (2,3-dicloro-4-metoxjfenjl)etll)-1-hidroxi 1 (1 -metilpiperidin-4-il)urea.
GA183
Me"N'^i 0 Me Cl Me H U^LN,Me Me 3-(1-(2,3-dicloro-4-(dimetilamino)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA184
Me'N^ 0 Me ^^OMe 3-(1-(4-((4-metoxibencil)oxi)naftalen-1-il)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA185
0 Me ' H Me ^OH 3-(1-(4-hidroxinaftalen-1-il)etil)-1-metil-1-(1-inetilpiperidin-4-il)urea,
GA186
Me'N'^i O Me rj^i ^N'Yr OMe i H Me OMe 3-(1 -(4,5-dimetoxinaftalen-1-il)etil)-1-metil-1 -(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA187
p. M6xN^ O f'0 Cl ^nAn-Vvci tie H \J 3-(1-(2,3-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilmetoxi}etil}-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA189
Me"N'^| 0 Me Cl N'^Nr^V'0Me Me H lQxOMe 3-(1-(2-cloro-3,4-dimetoxifenil)etil)-1-metil-1-(1-rnetilpiperidin-4-il)urea,
GA190
Me'N'^i 0 Me Cl Me H \^C| 1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(2.3,44riclorofenil)etil)urea,
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA191
Me'N^ 0 Me fi^S| "e H ^^0 1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3-{1-(4-(piridin-4-ilmetoxi)naftalen-1-il)etil)urea;
GA192
0 J^f v'n^nW1 Me H IJ 3-(1-(6-cloro-[1,1’-bifenil]-2-il)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
GA193
N Me'N'~'1 0 Me Y ^uK\\-a Me H 3-(1-(3-clQro-2-(piridin~4-il)fenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-ll)urea,
GA194
We"N'^| 0 Me Cl *^AWCI Me H XJLMb 3-(1-(2,3-dicloro-4-metjlfenil)etil)-1 -metil-1 -(1-metilpiperidin—4-il>urea,
GA195
Me''N',~Nv| 0 Me Me rile H U 3-(l-(3-cloro-2-metilfenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
imagen16
Compuesto n.°
Estructura quimica Nombre quimico
GA201
Me'N^N o "Me0 Me Cl i h’’Yyci “e H 'UAoMe 3-((R)-1-(2,3-dicloro-4-metoxifenil) 1 etil}-1 -metil-1 -(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)urea,
GA202
“’A u /le Me Cl ^nW01 -H XA, 3-((S)-1-(2,3-dicloro-4-metoxifenil) 1 etil)-1 -metil-1 -(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)urea, y
GA203
Me"N'^vi 0 Me A"vjj Me n 3-(1 -(4-(2-(benciloxi)etoxi)naftalen-1-il)etil)-1 -metil-1 -(1-metilpiperidin-4-il)urea.
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1. Isomeros
14. Cuando un centro asimetrico esta presente en un compuesto de formula (I), en lo sucesivo en el presente documento denominado como los compuestos desvelados, el compuesto puede existir en forma de isomeros opticos (enantiomeros). En algunas formas, los compuestos y composiciones que se desvelan pueden comprender enantiomeros y mezclas, incluyendo mezclas racemicas de los compuestos de formula (I). En algunas formas, para los compuestos de formula (I) que contienen mas de un centro asimetrico, los compuestos y composiciones que se desvelan pueden comprender formas diastereomericas (diastereomeros individuales y mezclas de los mismos) de los compuestos. Cuando un compuesto de formula (I) contiene un grupo o resto alquenilo, pueden surgir isomeros geometricos.
2. Formas tautomericas
15. Las composiciones y compuestos que se desvelan comprenden las formas tautomericas de compuestos de formula (I). Cuando los isomeros estructurales son interconvertibles a traves de una barrera de baja energfa, puede aparecer isomerfa tautomerica ("tautomerfa"). Este puede adoptar la forma de tautomerfa de protones en compuestos de formula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomerfa de valencia en compuestos que contienen un resto aromatico. Por lo tanto, un unico compuesto puede mostrar mas de un tipo de isomerfa. Las diferentes relaciones de los tautomeros en forma solida y lfquida dependen de los diversos sustituyentes en la molecula, asf como la tecnica particular de cristalizacion usada para aislar un compuesto.
3. Sales
16. Las composiciones y compuestos que se desvelan pueden usarse en forma de sales obtenidas a partir de acidos inorganicos u organicos. Dependiendo del compuesto particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o mas propiedades ffsicas de la sal, tal como estabilidad farmaceutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, tambien se puede usar una sal de un compuesto como un auxiliar en el aislamiento, purificacion y/o resolucion del compuesto.
17. Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en oposicion a, por ejemplo, usarse en un contexto in vitro), la sal preferiblemente es farmaceuticamente aceptable. La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto, tal como los compuestos desvelados, con un acido cuyo anion, o una base cuyo cation, se considera generalmente adecuado para consumo humano. Las sales farmaceuticamente aceptables son particularmente utiles como productos de los usos desvelados debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto al compuesto precursor. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos desvelados son "sales farmaceuticamente aceptables" no toxicas. Las sales incluidas en la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a sales no toxicas de los compuestos desvelados que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un acido organico o inorganico adecuado.
18. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos desvelados,
cuando es posible incluyen los obtenidos a partir de acidos inorganicos, tales como acido clorhfdrico, bromhfdrico, fluorhfdrico, borico, fluoroborico, fosforico, metafosforico, nftrico, carbonico, sulfonico y sulfurico, y acidos organicos, tales como acido acetico, bencenosulfonico, benzoico, cftrico, etanosulfonico, fumarico, gluconico, glicolico, isotionico, lactico, lactobionico, maleico, malico, metanosulfonico, trifluorometanosulfonico, succfnico,
toluenosulfonico, tartarico y trifluoroacetico. Los acidos organicos adecuados incluyen en general, por ejemplo, clases alifaticas, cicloalifaticas, aromaticas, aralifaticas, heterocfclicas, carboxflicas y sulfonicas de acidos organicos.
19. Los ejemplos especfficos de acidos organicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, acido tartarico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, acido antranflico, mesilato, estearato, salicilato, p- hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, acido algenico, acido p- hidroxibutfrico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2- naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
20. Ademas, cuando los compuestos desvelados llevan un resto acido, las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo, sales de cobre, calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En algunas formas, las sales de bases se forman a partir de bases que forman sales no toxicas, incluyendo sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y cinc.
21. Las sales organicas pueden hacerse a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como
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trometamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocafna, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procafna. Los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C1-C6) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, dimetilo, sulfatos de dimetilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. En algunas formas, tambien pueden formarse hemisales de acidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Los compuestos desvelados pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. Un "solvato" como se usa en el presente documento, es una solucion no acuosa o dispersoide en la que hay una combinacion no covalente o que se puede dispersar facilmente entre el solvente y el soluto, o medio de dispersion y fase dispersa.
6. Esquemas sinteticos generales
24. Los compuestos de la formula (I) (y otros compuestos desvelados), o sus sales farmaceuticamente aceptables o aductos, pueden prepararse por los metodos como se ilustran por los ejemplos descritos en la seccion de "Ejemplos", junto con metodos sinteticos conocidos en la tecnica de la qufmica organica, o modificaciones y derivaciones que son conocidas por los expertos en la tecnica. Los materiales de partida usados en el presente documento se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse por metodos de rutina conocidos en la tecnica (tal como los metodos desvelados en libros de referencia convencionales tal como Compendium of Organic Synthesis Methods, Vol. I-VI (publicado por Wiley-Interscience)). Los metodos preferidos incluyen, aunque no de forma limitativa, los que se describen a continuacion. Durante cualquiera de las siguientes secuencias de sfntesis puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas involucradas Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los desvelados en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, y P. G. M. Wuts y T.W.Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006. El aislamiento y purificacion de los productos se logra por procedimientos estandares, que se conocen por un qufmico con experiencia ordinaria.
7. Definicion de terminos
25. El termino "alquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo por la eliminacion de un hidrogeno) que contiene de uno a veinte atomos de carbono; en una realizacion de uno a doce atomos de carbono; en otra realizacion, de uno a diez atomos de carbono; en otra realizacion, de uno a seis atomos de carbono; y en otra realizacion, de uno a cuatro atomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo), pentilo, iso-amilo, hexilo y similares.
26. El termino "alquenilo" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o mas dobles enlaces y de uno a veinte atomos de carbono; en otra realizacion, de dos a doce atomos de carbono; en otra realizacion, de dos a seis atomos de carbono; y en otra realizacion, de dos a cuatro atomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo (tambien conocido como vinilo), alilo, propenilo (incluyendo 1-propenilo y 2- propenilo) y butenilo (incluyendo 1 -butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo). El termino "alquenilo" incluye sustituyentes que tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z".
27. El termino "bencilo" se refiere a un radical metilo sustituido con fenilo, es decir, la siguiente estructura:
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28. La expresion "anillo carbocfclico" se refiere a un anillo cfclico saturado, cfclico parcialmente saturado, o aromatico que contiene de 3 a 14 atomos de carbono en el anillo ("atomos en el anillo" son los atomos unidos juntos para formar el anillo). Un anillo carbocfclico contiene tfpicamente de 3 a 10 atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y fenilo. Un "sistema anular carbocfclico" como alternativa, puede ser 2 o 3 anillos condensados entre sf, tales como naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (tambien conocido como "tetralinilo"), indenilo, isoindenilo, indanilo, biciclodecanilo, antracenilo, fenantreno, benzonaftenilo (tambien conocido como "fenalenilo"), fluorenilo y decalinilo.
29. La expresion "anillo heterocfclico" se refiere a un anillo cfclico saturado, cfclico parcialmente saturado, o
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aromatico que contiene de 3 a 14 atomos en el anillo ("atomos en el anillo" son los atomos unidos juntos para formar el anillo). en el que al menos uno de los atomos en el anillo es un heteroatomo que es oxfgeno, nitrogeno o azufre, estando los atomos en el anillo restantes independientemente seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxfgeno, nitrogeno y azufre.
30. El termino "cicloalquilo" se refiere a un sustituyente carbodclico saturado que tiene de tres a catorce atomos de carbono. En una realizacion, un sustituyente cicloalquilo tiene de tres a diez atomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
31. El termino "cicloalquilo" tambien incluye sustituyentes que estan condensados a un anillo aromatico C6-C10 o a un anillo heteroaromatico de 5-10 miembros, en el que un grupo que tiene tal grupo cicloalquilo condensado como un sustituyente esta unido a un atomo de carbono del grupo cicloalquilo. Cuando tal grupo cicloalquilo condensado esta sustituido con uno o mas sustituyentes, el uno o mas sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, estan unidos cada uno a un atomo de carbono del grupo cicloalquilo. El anillo aromatico C6-C10 condensado o un anillo heteroaromatico de 5-10 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 u =O.
32. El termino "cicloalquenilo" se refiere a un sustituyente carbodclico parcialmente insaturado que tiene de tres a catorce atomos de carbono, tfpicamente de tres a diez atomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
33. Un cicloalquilo o cicloalquenilo puede ser un anillo individual, que tfpicamente contiene de 3 a 6 atomos en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y fenilo. Como alternativa, 2 o 3 anillos pueden condensarse entre sf, tales como biciclodecanilo y decalinilo.
34. El termino "arilo" se refiere a un sustituyente aromatico que contiene un anillo o dos o tres anillos condensados. El sustituyente arilo puede tener de seis a dieciocho atomos de carbono. Como ejemplo, el sustituyente arilo puede tener de seis a catorce atomos de carbono. El termino "arilo" puede referirse a sustituyentes tales como fenilo, naftilo y antracenilo. El termino "arilo" tambien incluye sustituyentes tales como fenilo, naftilo y antracenilo que estan condensados a un anillo carbodclico C4-C10, tal como un anillo carbodclico C5 o C6, o a un anillo heterodclico de 410 miembros, en el que un grupo que tiene tal grupo arilo condensado como un sustituyente esta unido a un carbono aromatico del grupo arilo. Cuando tal grupo arilo condensado esta sustituido con uno o mas sustituyentes, el uno o mas sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario, estan unidos cada uno a un carbono aromatico del grupo arilo condensado. El anillo condensado carbodclico C4-C10 o heterodclico de 4-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, o =O. Por consiguiente, los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (tambien conocido como "tetralinilo"), indenilo isoindenilo, indanilo, antracenilo, fenantrenilo, benzonaftenilo (tambien conocido como "fenalenilo"), y fluorenilo
35. En algunos casos, el numero de atomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, etc.) se indica por el sufijo "Cx-Cy", en el que x es el irnnimo e y es el maximo numero de atomos de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Para mayor ilustracion, cicloalquilo C3-C6 se refiere a cicloalquilo saturado que contiene de 3 a 6 atomos de carbono en el anillo.
36. En algunos casos, la cantidad de atomos en un sustituyente dclico que contiene uno o mas heteroatomos (por ejemplo, heteroarilo o heterocicloalquilo) se indica con el sufijo "X-Y miembros", en el que x es el irnnimo e y es la cantidad maxima de atomos que forman el resto dclico del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, heterocicloalquilo de 5-8 miembros se refiere a un heterocicloalquilo que contiene de 5 a 8 atomos, incluyendo uno o mas heteroatomos, en el resto dclico del heterocicloalquilo.
37. El termino "hidrogeno" se refiere a un sustituyente de hidrogeno, y puede representarse como -H.
38. El termino "hidroxi" se refiere a -OH. Cuando se usa junto con otros terminos, el prefijo "hidroxi" indica que el sustituyente al que el prefijo esta unido esta sustituido con uno o mas sustituyentes hidroxi. Los compuestos que llevan un carbono al que se une uno o mas sustituyentes hidroxi incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenol.
39. El termino "hidroxialquilo" se refiere a un alquilo que esta sustituido con al menos un sustituyente hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo.
40. El termino "nitro" significa -NO2.
41. El termino "ciano" (tambien denominado como "nitrilo") -CN, que tambien puede representarse:
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42. El termino "carbonilo" significa -C(O)-, que tambien puede representarse como:
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43. El termino "amino" se refiere a -NH2.
44. El termino "alquilamino" se refiere a un grupo amino, en el que al menos una cadena alquilo esta unida al nitrogeno amino en lugar de un atomo de hidrogeno. Los ejemplos de sustituyentes alquilamino incluyen monoalquilamino tal como metilamino (ilustrado por la formula -NH(CH3)), que tambien puede representarse:
imagen19
y dialquilamino tal como dimetilamino, (ilustrado por la formula -N(CH3)2), que tambien puede representarse:
^CH3 ^ch3
45. El termino "aminocarbonilo" significa -C(O)-NH2, que tambien puede representarse como:
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46. El termino "halogeno" se refiere a fluor (que puede representarse como -F), cloro (que puede representarse como -Cl), bromo (que puede representarse como -Br), o yodo (que puede representarse como -I). En una realizacion, el halogeno es cloro. En otra realizacion, el halogeno es un fluor.
47. El prefijo "halo" indica que el sustituyente al que esta unido el prefijo esta sustituido con uno o mas sustituyentes halogeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, haloalquilo se refiere a un alquilo que esta sustituido con al menos un sustituyente halogeno. Cuando mas de un hidrogeno se reemplaza con halogenos, los halogenos pueden ser identicos o diferentes. Los ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, diclorometilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, triclorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, difluoroetilo, pentafluoroetilo, difluoropropilo, dicloropropilo y heptafluoropropilo. Para mayor ilustracion, "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi que esta sustituido con al menos un sustituyente halogeno. Los ejemplos de sustituyentes haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1-bromoetoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi (tambien conocido como "perfluorometiloxi"), y 2,2,2-trifluoroetoxi. Ha de reconocerse que si un sustituyente esta sustituido con mas de un sustituyente halogeno, los sustituyentes halogeno pueden ser identicos o diferentes (a menos que se indique otra cosa).
48. El prefijo "perhalo" indica que cada sustituyente hidrogeno en el sustituyente al que esta unido el prefijo se reemplaza con un sustituyente halogeno independientemente seleccionado. Si todos los sustituyentes halogeno son identicos, el prefijo puede identificar el sustituyente halogeno. Por lo tanto, por ejemplo, el termino "perfluoro" significa que cada sustituyente hidrogeno en el sustituyente al que esta unido el prefijo se reemplaza con un
5 sustituyente fluor. Para ilustracion, el termino "perfluoroalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo en el que un sustituyente fluor esta en el lugar de cada sustituyente hidrogeno. Los ejemplos de sustituyentes perfluoroalquilo incluyen trifluorometilo (-CF3), perfluorobutilo, perfluoroisopropilo, perfluorododecilo y perfluorodecilo. Para mas ilustracion, el termino "perfluoroalcoxi" se refiere a un sustituyente alcoxi en el que cada sustituyente hidrogeno se reemplaza con un sustituyente fluor. Los ejemplos de sustituyentes perfluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi (-O-CF3), 10 perfluorobutoxi, perfluoroisopropoxi, perfluorododecoxi y perfluorodecoxi.
49. El termino "oxo" se refiere a =O.
50. El termino "oxi" se refiere a un sustituyente eter, y puede representarse como -O-.
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51. El termino "alcoxi" se refiere a un alquilo unido a un oxfgeno, que tambien puede representarse como -O-R, en el que R representa el grupo alquilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
52. El termino "alquiltio" significa -S-alquilo. Por ejemplo, "metiltio" es -S-CH3. Otros ejemplos de alquiltio incluyen 20 etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio.
53. El termino "alquilcarbonilo" significa -C(O)-alquilo. Por ejemplo, "etilcarbonilo" puede representarse como:
imagen22
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Los ejemplos de otro alquilcarbonilo incluyen metilcarbonilo, propilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcabonilo y hexilcarbonilo.
54. El termino "aminoalquilcarbonilo" significa -C(O)-alquil-NH2. Por ejemplo, "aminometilcarbonilo" puede 30 representarse como:
imagen23
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55. El termino "alcoxicarbonilo" significa -C(O)-O-alquilo. Por ejemplo, "etoxicarbonilo" puede representarse como:
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Los ejemplos de otro alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo. En otra realizacion, cuando el atomo de carbono del carbonilo esta unido a un 40 atomo de carbono de un segundo alquilo, el grupo funcional resultante es un ester.
56. Los terminos "tio" y "tia" se refieren a un atomo de azufre divalente y tal sustituyente puede representarse como - S-. Por ejemplo, un tioeter se representa como "alquil-tio-alquilo" o, como alternativa, alquil-S-alquilo.
45 57. El termino "tiol" se refiere a un sustituyente sulfhidrilo, y puede representarse como -SH.
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58. El termino "tiona" se refiere a =S.
59. El termino "sulfonilo" se refiere a -S(0)2-, que tambien puede representarse como:
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Por lo tanto, por ejemplo, "alquil-sulfonil-alquilo" se refiere a alquil-S(O)2-alquilo. Los ejemplos de alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo.
60. El termino "aminosulfonilo" significa -S(O)2-NH2, que tambien puede representarse como:
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61. El termino "sulfinilo" o "sulfoxido" significa -S(O)-, que tambien puede representarse como:
o O
62. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilsulfinilalquilo" o "alquilsulfoxidoalquilo" se refiere a alquil-S(O)-alquilo. Los grupos alquilsulfinilo ejemplares incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo.
63. El termino "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura anular saturada o parcialmente saturada que contiene un total de 3 a 14 atomos en el anillo. Al menos uno de los atomos en el anillo es un heteroatomo (es decir, oxfgeno, nitrogeno o azufre), estando los atomos en el anillo restantes independientemente seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxfgeno, nitrogeno y azufre. Como alternativa, un heterocicloalquilo puede comprender 2 o 3 anillos condensados entre si, en el que al menos uno de dichos anillos contiene un heteroatomo como un atomo en el anillo (por ejemplo, nitrogeno, oxfgeno o azufre). En un grupo que tiene un sustituyente heterocicloalquilo, el atomo en el anillo del sustituyente heterocicloalquilo que esta unido al grupo puede ser el al menos un heteroatomo, o puede ser un atomo de carbono del anillo, donde el atomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroatomo, o donde el atomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroatomo. De manera similar, si el sustituyente heterocicloalquilo esta a su vez sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido al menos a un heteroatomo, o puede estar unido a un atomo de carbono del anillo, donde el atomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroatomo, o donde el atomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroatomo.
64. El termino "heterocicloalquilo" tambien incluye sustituyentes que estan condensados a un anillo aromatico C6-C10 o a un anillo heteroaromatico de 5-10 miembros, en el que un grupo que tiene tal grupo heterocicloalquilo condensado como un sustituyente esta unido a un heteroatomo del grupo heterocicloalquilo o a un atomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. Cuando tal grupo heterocicloalquilo condensado esta sustituido con uno o mas sustituyentes, el uno o mas sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario, estan unidos cada uno a un heteroatomo del grupo heterocicloalquilo o a un atomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. El anillo aromatico C6-C10 condensado o un anillo heteroaromatico de 5-10 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con halogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 u =O.
65. El termino "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo aromatico que contiene de 5 a 14 atomos en el anillo en la que al menos uno de los atomos en el anillo es un heteroatomo (es decir, oxfgeno, nitrogeno o azufre), estando los atomos en el anillo restantes independientemente seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxfgeno, nitrogeno y azufre. Un heteroarilo puede ser un anillo sencillo o 2 o 3 anillos condensados. Los ejemplos de
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sustituyentes heteroarilo incluyen sustituyente anulares de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; sustituyentes anulares de 5 miembros tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes anulares condensados de 6/5 miembros tales como benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y anillos condensados de 6/6 miembros tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo y 1,4-benzoxazinilo. En un grupo que tiene un sustituyente heteroarilo, el atomo en el anillo del sustituyente heteroarilo que esta unido al grupo puede ser el al menos un heteroatomo, o puede ser un atomo de carbono del anillo, donde el atomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroatomo, o donde el atomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroatomo. De manera similar, si el sustituyente heteroarilo esta a su vez sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido al menos a un heteroatomo, o puede estar unido a un atomo de carbono del anillo, donde el atomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroatomo, o donde el atomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroatomo. El termino "heteroarilo" tambien incluye N-oxidos de piridilo y grupos que contienen un anillo N-oxido de piridina.
66. Los ejemplos de heteroarilos de un unico anillo incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo (tambien conocido como "tiofuranilo"), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiaediazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo (tambien conocido como "azoximilo"), 1,2,5-oxadiazolilo (tambien conocido como "furazanilo"), o 1,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo o 1,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2- dioxazolilo, o 1,3,4-dioxazolilo), oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1,2-piranilo o 1,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo (tambien conocido como "azinilo"), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (tambien conocido como "1,2-diazinilo"), pirimidinilo (tambien conocido como "1,3-diazinilo" o "pirimidilo"), o pirazinilo (tambien conocido como "1,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (tambien conocido como "1,3,5- triazinilo"), as-triazinilo (tambien conocido como 1,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (tambien conocido como "1,2,3- triazinilo")), oxazinilo (incluyendo 1,2,3-oxazinilo, 1,3,2-oxazinilo, 1,3,6-oxazinilo (tambien conocido como "pentoxazolilo"), 1,2,6-oxazinilo, o 1,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo o pisoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1,2,5-oxatiazinilo o 1,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1,4,2- oxadiazinilo o 1,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo.
67. Los ejemplos de heteroarilos de 2 anillos condensados incluyen, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H- quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, o pirido[4,3- b]-piridinilo), y pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo y tetrahidroisoquinolinilo.
68. Los ejemplos de heteroarilos de 3 anillos condensados o heterocicloalquilos incluyen 5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina, 4,5-dihidroimidazo[4,5,1-hi]indol, 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1]benzazepina, y dibenzofuranilo.
69. Otros ejemplos de heteroarilos de anillos condensados incluyen heteroarilos benzo-condensados tales como indolilo, isoindolilo (tambien conocido como "isobenzazolilo" o "pseudoisoindolilo"), indoleninilo (tambien conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (tambien conocido como "benzopirazolilo"), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (tambien conocido como "1-benzazinilo") o isoquinolinilo (tambien conocido como "2-benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinnolinilo (tambien conocido como "1,2-benzodiazinilo") o quinazolinilo (tambien conocido como "1,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromanilo" o "isocromanilo"), benzotiopiranilo (tambien conocido como "tiocromanilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (tambien conocido como "benzoisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (tambien conocido como "coumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (tambien conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", o "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (tambien conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", o "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo
1.3.2- benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo, o 3,1,4-benzoxazinilo), benzoisoxazinilo (incluyendo
1.2- benzoisoxazinilo o 1,4-benzoisoxazinilo), tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo.
70. El termino "heteroarilo" tambien incluye sustituyentes tales como piridilo y quinolinilo que estan condensados a un anillo carbocfclico C4-C10, tal como un anillo carbocfclico C5 o C6, o a un anillo heterocfclico de 4-10 miembros, en el que un grupo que tiene tal grupo arilo condensados como un sustituyente esta unido a un carbono aromatico del grupo heteroarilo o a un heteroatomo del grupo heteroarilo. Cuando tal grupo heteroarilo condensado esta sustituido con uno o mas sustituyentes, el uno o mas sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario, estan unidos cada uno a un carbono aromatico del grupo heteroarilo o a un heteroatomo del grupo heteroarilo. El anillo condensado carbocfclico C4-C10 o heterocfclico de 4-10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo C1-
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71. El termino "etileno" se refiere al grupo -CH2-CH2-. El termino "etineleno" se refiere al grupo -CH=CH-. El termino "propileno" se refiere al grupo -CH2-CH2-CH2-. El termino "butileno" se refiere al grupo -CH2-CH2-CH2-CH2-. El termino "metilenoxi" se refiere al grupo -CH2-O-. El termino "metilenotioxi" se refiere al grupo -CH2-S-. El termino "metilenamino" se refiere al grupo -CH2-N(H)-. El termino "etilenoxi" se refiere al grupo -CH2-CH2-O-. El termino "etilenotioxi" se refiere al grupo -CH2-CH2-S-. El termino "etilenamino" se refiere al grupo -CH2-CH2-N(H)-.
72. Un sustituyente es "sustituible" si comprende al menos un atomo de carbono, azufre, oxfgeno o nitrogeno que esta unido a uno o mas atomos de hidrogeno. Por lo tanto, por ejemplo, hidrogeno, halogeno, y ciano no estan dentro de esta definicion. Si un sustituyente se describe como que esta "sustituido", un sustituyente diferente de hidrogeno esta en el lugar de un sustituyente hidrogeno en un carbono, oxfgeno, azufre o nitrogeno del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el que al menos un sustituyente distinto de hidrogeno esta en el lugar de un sustituyente hidrogeno en el sustituyente alquilo. Para ilustracion, monofluoroalquilo es un alquilo sustituido con un sustituyente fluor, y difluoroalquilo es un alquilo sustituido con dos sustituyentes fluor. Se debe reconocer que si hay mas de una sustitucion en un sustituyente, cada sustituyente distinto de hidrogeno puede ser identico o diferente (a menos que se especifique otra cosa).
73. Si un sustituyente se describe como "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar (1) no sustituido, o (2) sustituido. Si un carbono de un sustituyente se describe como opcionalmente sustituido con uno o mas de una lista de sustituyentes, uno o mas de los hidrogenos en el carbono (en la medida de que haya alguno) pueden ser reemplazados por separado y/o juntos por un sustituyente opcional independientemente seleccionado. Si un nitrogeno de un sustituyente se describe como opcionalmente sustituido con uno o mas de una lista de sustituyentes, uno o mas de los hidrogenos en el nitrogeno (en la medida de que haya alguno) pueden reemplazarse cada uno por un sustituyente opcional independientemente seleccionado. Un sustituyente ejemplar puede representarse como - NR'R", en el que R' y R" junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico. El anillo heterodclico formado de R' y R" junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos puede estar parcial o completamente saturado. En una realizacion, el anillo heterocfclico consiste en 3 a 7 atomos. En otra realizacion, el anillo heterocfclico se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, piridilo y tiazolilo.
74. Esta memoria descriptiva usa los terminos "sustituyente", "radical" y "grupo" de forma intercambiable. Si un grupo de sustituyentes se describen colectivamente como opcionalmente sustituidos por uno o mas de una lista de sustituyentes, el grupo puede incluir: (1) sustituyentes insustituibles, (2) sustituyentes sustituibles que no estan sustituidos por los sustituyentes opcionales, y/o (3) sustituyentes sustituibles que estan sustituidos por uno o mas de los sustituyentes opcionales. Si se describe un sustituyente como opcionalmente sustituido con hasta un numero particular de sustituyentes distintos de hidrogeno, ese sustituyente puede estar (1) no sustituido; o (2) sustituido por hasta ese numero particular de sustituyentes distintos de hidrogeno o hasta el maximo numero de posiciones sustituibles en el sustituyente, cualquiera que sea menor. Por lo tanto, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes distintos de hidrogeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles podrfa estar opcionalmente sustituido por hasta solo tantos sustituyentes distintos de hidrogeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Para ilustracion, tetrazolilo (que tiene solo una posicion sustituible) podrfa estar opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente distinto de hidrogeno. Para mas ilustracion, si se describe un nitrogeno amino como opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes distintos de hidrogeno, entonces el nitrogeno estara opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes distintos de hidrogeno si el nitrogeno amino es un nitrogeno primario, mientras que el nitrogeno amino estara opcionalmente sustituido con hasta solo 1 sustituyente distinto de hidrogeno si el nitrogeno amino es un nitrogeno secundario.
75. Un prefijo unido a un sustituyente multi-resto solo se aplica al primer resto. Para ilustracion, el termino "alquilcicloalquilo" contiene dos restos: alquilo y cicloalquilo. Por lo tanto, un prefijo C1-C6 en alquilcicloalquilo C1-C6 significa que el resto alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 atomos de carbono; el prefijo C1-C6 no describe el resto cicloalquilo. Para mas ilustracion, el prefijo "halo" en haloalcoxialquilo indica que solo el resto alcoxi del sustituyente alcoxialquilo esta sustituido con uno o mas sustituyentes halogeno. Si la sustitucion de halogeno puede ocurrir solo en el resto alquilo, el sustituyente se describira como "alcoxihaloalquilo". Si la sustitucion de halogeno puede ocurrir tanto en el resto alquilo como el resto alcoxi, el sustituyente se describira como "haloalcoxihaloalquilo".
76. Cuando un sustituyente esta compuesto por multiples restos, a menos que se indique otra cosa, la intencion del resto final es servir como el punto de union para el resto de la molecula. Por ejemplo, en un sustituyente A-B-C, el resto C esta unido al resto de la molecula. En un sustituyente A-B-C-D, el resto D esta unido al resto de la molecula. De forma analoga, en un sustituyente aminocarbonilmetilo, el resto metilo esta unido al resto de la molecula, donde el sustituyente puede representarse tambien como
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En un sustituyente trifluorometilaminocarbonilo, el resto carbonilo esta unido al resto de la molecula, donde el sustituyente puede representarse como
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77. Si los sustituyentes se describen como "independientemente seleccionados" de un grupo, cada sustituyente se selecciona independiente del otro. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser identico a o diferente del otro u otros sustituyentes.
B. Composiciones farmaceuticas
78. Ademas se proporcionan composiciones farmaceuticas para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de un sujeto que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
79. Un excipiente "farmaceuticamente aceptable" es uno que no es biologicamente o de otro modo indeseable, es decir, el material puede administrarse a un sujeto sin causar ningun efecto biologico no deseado o sin que interactue de un modo perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composicion farmaceutica en la que esta contenido. El vehfculo puede seleccionarse para minimizar cualquier degradacion del principio activo y para minimizar cualquier efecto secundario adverso en el sujeto, como se conocera bien por un experto en la tecnica. El vehfculo puede ser un solido, un lfquido, o ambos.
80. Los compuestos desvelados pueden administrarse por cualquier via adecuada, preferentemente en la forma de una composicion farmaceutica adaptada a dicha ruta, en una dosis eficaz para el tratamiento o prevencion pretendida. Los compuestos activos y composiciones, por ejemplo, pueden administrarse por via oral, rectal, parenteral, ocular, inhalacion o topica. En particular, la administracion puede ser epicutanea, por inhalacion, enema, conjuntiva, gotas oculares, gotas oticas, alveolar, nasal, intranasal, vaginal, intravaginal, transvaginal, ocular, intraocular, transocular, enteral, oral, intraoral, transoral, intestinal, rectal, intra-rectal, transrectal, inyeccion, infusion, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intracardiaca, subcutanea, intraosea, intradermica, intratecal, intraperitoneal, intravesical, intracavernosa, intramedular, intraocular, intracraneal, transdermica, transmucosal, transnasal, por inhalacion, intracisternal, epidural, peridural, intravftrea, etc.
81. Los vehfculos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19a ed.) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995. La administracion oral de una dosis solida puede presentarse, por ejemplo, en unidades discretas, tal como capsulas duras o blandas, pfldoras, obleas, pastillas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de al menos uno del compuesto o composiciones que se desvelan. En algunas formas, la administracion oral puede estar en forma de polvo o granulos. En algunas formas, la forma de dosis oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla. En dichas formas farmaceuticas solidas, los compuestos de formula I se combinan de forma ordinaria combinada con uno o mas adyuvantes. Dichas capsulas o comprimidos pueden contener una formulacion de liberacion controlada. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes tamponantes o pueden prepararse con revestimientos entericos.
82. En algunas formas, la administracion oral puede estar en forma dos dosis lfquida. Las formas de dosificacion lfquida para administracion oral incluyen, por ejemplo, emulsiones farmaceuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones tambien pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes de suspension, saporfferos (por ejemplo, edulcorantes), y/o perfumantes.
83. En algunas formas, las composiciones desveladas pueden comprender una forma de dosis parenteral. La
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"administracion parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutaneas, inyecciones intravenosas, intraperitoneal, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusion. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones esteriles inyectables acuosas u oleaginosas) pueden formularse de acuerdo la tecnica conocida usando agentes de dispersion, agentes humectantes, y/o agentes de suspension adecuados. Tfpicamente, se usa una cantidad apropiada de un vehfculo farmaceuticamente aceptable en la formulacion para hacer isotonica la formulacion. Los ejemplos de vehfculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, solucion salina, disolucion de Ringer y solucion de dextrosa. Otros excipientes aceptables incluyen, pero sin limitacion, espesantes, diluyentes, tampones, conservantes, agentes tensioactivos y similares.
84. En algunas formas, las composiciones desveladas pueden comprender una forma de dosis topica. La "administracion topica" incluye, por ejemplo, administracion transdermica, tal como a traves de parches transdermicos o dispositivos de iontoforesis, administracion intraocular, o administracion intranasal o inhalacion. Las composiciones para la administracion topica tambien incluyen, por ejemplo, geles topicos, pulverizaciones, pomadas y cremas. Una formulacion topicas pueden incluir un compuesto que potencia la absorcion o penetracion del principio activo a traves de la piel u otras zonas afectadas. Cuando se administran los compuestos y composiciones por medio de un dispositivo transdermico, la administracion se lograra usando un parche del tipo de deposito y membrana porosa o de una diversidad de matriz solida. Las formulaciones tfpicas para este proposito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, pelfculas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Tambien se pueden usar liposomas. Los vehfculos tfpicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina lfquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporan potenciadores de penetracion - vease, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
85. Las formulaciones adecuadas para administracion topica en el ojo incluyen, por ejemplo, gotas para ojos en las que el compuesto o composicion que se desvela se disuelve o se suspende en un vehfculo adecuado. Una formulacion tfpica adecuada para administracion ocular o aural puede estar en la forma de gotas de una suspension o solucion micronizada en una solucion salina esteril isotonica, con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administracion ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colageno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polfmero tal como acido poliacrflico reticulado, alcohol polivinflico, acido hialuronico, un polfmero celulosico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metil celulosa, o un polfmero heteropolisacarido, por ejemplo, goma gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones tambien se pueden administrar mediante iontoforesis.
86. Tambien se pueden usar otros materiales de vehfculo y modos de administracion conocidos en la tecnica farmaceutica. Las composiciones farmaceuticas divulgadas se pueden preparar mediante cualquiera de las tecnicas bien conocidas de farmacia, tales como formulacion eficaz y procedimientos de administracion. Las consideraciones anteriores con respecto a las formulaciones y procedimientos de administracion se conocen bien en la tecnica y se describen en libros de texto estandar. Las formulaciones de farmacos se analizan en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
87. Los compuestos desvelados pueden usarse, en solitario o en combinacion con otros agentes terapeuticos, en el tratamiento o prevencion de diversas afecciones o patologfas. La administracion de dos o mas compuestos "en combinacion" significa que los dos compuestos se administran en un tiempo suficientemente cercano como para que la presencia de uno altere los efectos biologicos del otro. Los dos o mas compuestos se pueden administrar simultaneamente, concurrentemente o secuencialmente.
88. Se desvelan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion o una sal, solvato, clatrato farmaceuticamente aceptado del mismo; y un portador o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Estas composiciones pueden comprender ademas agentes adicionales. Estas composiciones son utiles para modular la actividad del receptor de ghrelina, para mejorar asf la prevencion y tratamiento de enfermedades humanas asociadas con el receptor de ghrelina tales como obesidad y/o trastornos metabolicos.
Usos medicos
89. Todos los usos de la invencion se pueden poner en practica con un compuesto de la invencion en solitario, o en combinacion con otros agentes.
A. Tratamiento
90. Los compuestos y composiciones que se han descrito anteriormente son utiles para la inhibicion, reduccion,
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prevencion, y/o tratamiento de enfermedades que se modulan fisiopatologicamente por el receptor de ghrelina. En consecuencia, en algunas formas, se divulgan compuestos para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades que estan moduladas fisiopatologicamente por el receptor de ghrelina, comprendiendo dicho uso administrar a un sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) como se ha desvelado anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo.
91. Los sujetos adecuados pueden incluir sujetos mamfferos. Los mamfferos incluyen, pero sin limitacion, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates, y similares, e incluyen mamfferos en el utero. En algunas formas, los seres humanos son los sujetos. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier genero y pueden estar en cualquier fase de desarrollo.
92. Las enfermedades moduladas por el receptor de ghrelina, y que se pueden tratar mediante los metodos desvelados en el presente documento, se seleccionan entre obesidad, sobrepeso, trastorno alimentario, diabetes, sfndrome metabolico, trastornos metabolicos, caquexia resultado de cancer, insuficiencia cardfaca congestiva, debilitamiento debido al envejecimiento o al SIDA, fallo hepatico cronico, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad gastroinstestinal, trastorno gastrico o abuso de sustancias. Los trastornos metabolicos que se pueden tratar mediante los presentes usos incluyen diabetes, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad, envejecimiento, Sfndrome X, ateroesclerosis, enfermedad cardfaca, ictus, hipertension y enfermedad vascular periferica. Los trastornos gastricos que se pueden tratar mediante los presentes usos incluyen fleo postoperatorio (POI), gastroparesia diabetica, y disfuncion intestinal inducida por opioides. Las enfermedades gastrointestinales que se pueden tratar mediante los presentes usos incluyen a sfndrome de intestino irritable, gastritis, enfermedad de reflujo acido, gastroparesis y dispepsia funcional. Los abusos de sustancias que se pueden tratar mediante los presentes usos incluyen abuso de alcohol y farmacos, y dichos farmacos incluyen anfetaminas, barbituricos, benzodiacepinas, cocafna, metacualona y opioides.
93. En algunos usos, el compuesto de Formula (I) es un modulador del receptor de ghrelina. En algunos otros usos, el compuesto de Formula (I) es un agonista del receptor de ghrelina. En algunos usos, el compuesto de Formula (I) es un antagonista del receptor de ghrelina. En algunos usos, el compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo, se administra por una o mas vfas seleccionadas del grupo que consiste en administracion rectal, bucal, sublingual, intravenosa, subcutanea, intradermica, transdermica, intraperitoneal, oral, gotas oculares, parenteral y topica. En algunos otros usos, la administracion se realiza administrando una forma oral del compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo.
94. Una cantidad terapeuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y estado de salud relativo del sujeto, la potencia del compuesto utilizado asf como de otros factores. Las cantidades terapeuticamente eficaces de compuestos de Formula (I) pueden variar de aproximadamente 0,01 microgramos por kg (pg/kg) de peso corporal al dfa a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al dfa, o de aproximadamente 0,1 pg/kg/dfa a aproximadamente 10 mg/kg/dfa, o de aproximadamente 1 pg/kg/dfa a aproximadamente 5 mg/kg/dfa, o de aproximadamente 10 pg/kg/dfa a aproximadamente 5 mg/kgMa, o de aproximadamente 100 pg/kg/dfa a aproximadamente 5 mg/kg/dfa, o de aproximadamente 500 pg/kg/dfa a aproximadamente 5 mg/kg/dfa.
95. Un experto en la tecnica de tratar dichas enfermedades sera capaz, sin experimentacion innecesaria y apoyandose en el conocimiento personal y en la divulgacion de esta solicitud, de determinar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) para una enfermedad determinada. En algunas otras formas, se desvelan compuestos para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de un sujeto, que comprenden ademas el uso de uno o mas agentes terapeuticos.
B. Mas definiciones de terminos
1. Un, una, el, la
96. Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una" y "el" o "la" incluyen referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un transportador farmaceutico" incluye mezclas de dos o mas de dichos transportadores y similares.
2. Abreviaturas
97. Se pueden usar abreviaturas que se conocen bien por un experto en la tecnica, (por ejemplo, "h" para hora u horas, "g" o para gramo(s), "ml" para mililitros, y "ta" para temperatura ambiente, "nm" para nanometros, "M" para molar, y abreviaturas similares).
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3. Aproximadamente
98. El termino "aproximadamente", cuando se lo usa para modificar la cantidad de un ingrediente en una composicion, concentraciones, volumenes, temperatura de proceso, tiempo de proceso, rendimientos, caudales, presiones, y valores similares, e intervalos de los mismos, empleados en la descripcion de las realizaciones de la divulgacion, se refiere a la variacion en la cantidad numerica que puede existir, por ejemplo, por ejemplo, a traves de una medida tfpica y procedimientos de manipulacion usados para hacer los compuestos, composiciones, concentrados o formulaciones de uso; a traves de errores inadvertidos en estos procedimientos; a traves de diferencias en la fabricacion, fuente, o pureza de los materiales de partida o ingredientes que se usan para realizar los metodos; y consideraciones similares. El termino "aproximadamente" tambien incluye cantidades que difieren debido al envejecimiento de una composicion o formulacion con una concentracion inicial o mezcla, y cantidades que difieren debido a la mezcla o procesamiento de una composicion o formulacion con una concentracion inicial o mezcla. En tanto modificadas por el termino "aproximadamente", las reivindicaciones adjuntas en la presente incluyen equivalentes de esas cantidades.
4. Comprender
99. A lo largo de la descripcion y reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la palabra "comprender" y variaciones de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende", significa "incluyendo, pero sin limitacion" y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, numeros enteros o etapas.
5. Agonista del receptor de ghrelina
Un agonista de receptor de ghrelina es cualquier molecula que se une a y que activa el receptor de ghrelina en las celulas.
6. Antagonista del receptor de ghrelina
100. Un antagonista de receptor de ghrelina es cualquier molecula que se une a e inhibe la actividad del receptor de ghrelina.
7. fisiopatologicamente mediado por el receptor de ghrelina
101. Algo esta "fisiopatologicamente mediado por el receptor de ghrelina" si el receptor de ghrelina esta implicado en los cambios funcionales en el cuerpo que estan asociados con, o que resultan de una enfermedad o dano.
8. Obesidad
102. La obesidad es una afeccion medica en la que se ha acumulado exceso de grasa corporal en una extension en la que puede tener un efecto adverso sobre la salud, lo que conduce a una menor expectativa de vida y/o un aumento de los problemas de salud. El tratamiento para la obesidad incluye inducir la perdida de peso, reducir el peso corporal, reducir la ingesta de alimento, reducir el apetito, aumentar la tasa metabolica, reducir la ingesta de grasas, reducir el antojo por hidratos de carbono; o inducir la saciedad. Los trastornos relacionados con la obesidad en el presente documento se asocian con, estan causados por, o son resultado de la obesidad. Los ejemplos de trastornos relacionados con la obesidad incluyen sobrealimentacion, comer con desenfreno, y bulimia, hipertension, diabetes, concentraciones elevadas de insulina en plasma y resistencia a la insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cancer de endometrio, mama, prostata y colon, osteoartritis, apnea del sueno obstructiva, colelitiasis, calculos biliares, enfermedad cardfaca, ritmos cardiacos anormales y arritmias, infarto de miocardio, insuficiencia cardfaca congestiva, enfermedad coronaria, muerte subita, ictus, enfermedad de ovario poliqufstico, craneofaringioma, sfndrome de Prader-Willi, sfndrome de Frohlich, sujetos con deficiencia de GH, estatura baja variante normal, sfndrome de Turner, y otras afecciones patologicas que muestran actividad metabolica reducida o una disminucion del gasto de energfa en reposo como un porcentaje de la masa total libre de grasas, por ejemplo, ninos con leucemia linfoblastica aguda. Otros ejemplos de trastornos relacionados con la obesidad son sfndrome metabolico, sfndrome de resistencia a la insulina, disfuncion sexual y reproductiva, tal como infertilidad, hipogonadismo en varones e hirsutismo en mujeres, trastornos de movilidad gastrointestinal, tal como reflujo gastroesofagico relacionado con la obesidad, trastornos respiratorios, tales como sfndrome de hipoventilacion relacionado con la obesidad (sfndrome de Pickwickian), trastornos cardiovasculares, inflamacion, tal como inflamacion sistemica de la vasculatura, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dolor de espalda inferior, enfermedad de vesfcula biliar, gota, y cancer de rinon, adiccion a la nicotina, adiccion a sustancias y alcoholismo. Las composiciones de la presente invencion tambien son utiles para reducir el riesgo de resultados secundarios de la obesidad, tales como reduccion del riesgo de hipertrofia de ventrfculo izquierdo.
9. Trastorno metabolico
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103. Un trastorno metabolico es un trastorno del metabolismo, tales como diabetes, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad, envejecimiento, Sfndrome X, aterosclerosis, enfermedad cardfaca, ictus, hipertension y enfermedad vascular periferica.
10. Insuficiencia cardiaca congestiva
104. La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) es una afeccion en la que la funcion del corazon como bomba para administrar sangre rica en oxfgeno es inadecuada para cumplir con las necesidades del cuerpo. La insuficiencia cardiaca congestiva puede estar causada por enfermedades que debilitan el musculo cardiaco, o enfermedades que causan endurecimiento de los musculos del corazon, o enfermedades que aumentan la demanda de oxfgeno por parte de los tejidos del cuerpo mas alla de la capacidad del corazon para poder administrarlo. Muchas enfermedades pueden alterar la accion del bombeo de los ventrfculos. Por ejemplo, los musculos de los ventrfculos se pueden debilitar por ataques cardiacos o infecciones (miocarditis). La capacidad de bombeo disminuida de los ventrfculos debido al debilitamiento muscular se denomina disfuncion sistolica. Despues de cada contraccion ventricular (sfstole), los musculos ventriculares necesitan relajarse para permitir que la sangre del atrio llene los ventrfculos. Esta relajacion de los ventrfculos se llama diastole. Enfermedades tales como hemocromatosis o amiloidosis pueden causar debilitamiento del musculo cardiaco y alterar la capacidad de los ventrfculos para relajarse y llenarse; esto se denomina disfuncion diastolica. La causa mas comun de esto es la alta presion sangufnea a largo plazo que da como resultado un corazon mas grueso (hipertrofiado). Ademas, en algunos pacientes, a pesar de que la accion de bombeo y la capacidad de llenado del corazon pueden ser normales, una demanda de oxfgeno anormalmente alta por parte de los tejidos del cuerpo (por ejemplo, con hipertiroidismo) puede hacer diffcil para el corazon suministrar un flujo sangufneo adecuado (denominado insuficiencia cardiaca por alto rendimiento). En algunos pacientes, uno o mas de estos factores pueden estar presentes para causar una insuficiencia cardiaca congestiva. La insuficiencia cardiaca congestiva puede afectar a muchos organos del cuerpo. Por ejemplo, los musculos cardiacos debilitados pueden no ser capaces de suministrar sangre suficiente a los rinones, los que despues comienzan a perder su capacidad normal para excretar sal (sodio) y agua. Esta funcion renal disminuida puede causar que el cuerpo retenga mas fluido. Los pulmones se pueden congestionar con fluido (edema pulmonar) y disminuye la capacidad de la persona para el ejercicio. De forma similar, el fluido se puede acumular en el hfgado, alterando asf su capacidad para eliminar las toxinas del cuerpo y producir protefnas esenciales. Los intestinos se pueden volver menos eficientes para absorber nutrientes y medicinas. Con el tiempo, la insuficiencia cardiaca congestiva, sin tratar, en empeoramiento, afectara virtualmente a cada organo del cuerpo.
11. Accion agonista
105. La accion agonista se refiere a la union de una molecula a un receptor que conduce a la activacion del receptor, activando de esa forma una respuesta celular similar a la respuesta celular para un agonista conocido para el receptor.
12. Accion antagonista
106. La accion antagonista se refiere a la union de una molecula a un receptor que conduce a la inhibicion del receptor,
13. Modular
107. Modular, o las formas de la misma, significa aumentar, disminuir, o mantener una actividad celular mediada a traves de una diana celular. Se comprende que cada vez que se use una de estas palabras, tambien se desvela que puede ser del 1 %, 5 %, 10 %, 20 %, 50 %, 100 %, 500 %, o 1000 % de aumento de un control, o puede ser del 1 %, 5 %, 10 %, 20 %, 50 %, o 100 % de disminucion de un control.
14. Opcional
108. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento posteriormente descrito o circunstancia puede existir o no, y que la descripcion incluye casos en los que dicho evento o circunstancia se produce y casos en los que no.
15. O
109. La palabra "o" o terminos similares, como se usan en el presente documento, se refiere a un miembro cualquiera de una lista particular y tambien incluye cualquier combinacion de miembros de esa lista.
16. Sujeto
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110. Como se usa todo el tiempo, por "sujeto" se refiere a un individuo. Por lo tanto, el "sujeto" puede incluir, por ejemplo, animales domesticos, tales como gatos, perros, etc., ganado (por ejemplo, ganado bovino, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, raton, conejo, rata, cobaya, etc.), mamfferos, mamfferos no humanos, primates, primates no humanos, roedores, pajaros, reptiles, anfibios, peces, y cualquier otro animal. El sujeto puede ser un mamffero tal como un primate o un ser humano. El sujeto tambien puede ser distinto de un ser humano.
17. Tratar
111. Por "tratar" o "tratamiento" se refiere al manejo medico de un paciente con la intencion de curar, mejorar, estabilizar, o prevenir una enfermedad, afeccion patologica o trastorno. Estos terminos incluyen tratamiento activo, es decir, tratamiento dirigido especfficamente hacia la mejora de una enfermedad, afeccion patologica, o trastorno, y tambien incluye a tratamiento causal, es decir, tratamiento dirigido hacia la eliminacion de la causa de la enfermedad, condicion patologica, o trastorno asociado. Estos terminos pueden significar que se reducen los sfntomas de la enfermedad subyacente, y/o que se reducen una o mas de las causas o mecanismos celulares, fisiologicos, o bioqufmicas subyacentes que causan los sfntomas. Se comprende que reducido, como se usa en este contexto, significa con respecto al estado de la enfermedad, incluyendo el estado molecular de la enfermedad, no solo el estado fisiologico de la enfermedad. En ciertas situaciones, un tratamiento puede causar dano en forma inadvertida. Ademas, estos terminos incluyen tratamiento paliativo, es decir, tratamiento designado para el alivio de los sfntomas mas que para la cura de la enfermedad, afeccion patologica, o trastorno; tratamiento preventivo, es decir, tratamiento dirigido a minimizar o inhibir parcial o completamente el desarrollo de la enfermedad, afeccion patologica, o trastorno asociado; y tratamiento de soporte, es decir, tratamiento que se emplea para complementar otra terapia especffica que esta dirigida a la mejora de la enfermedad, afeccion patologica, o trastorno asociado. Estos terminos se refieren tanto un tratamiento que tiene un proposito de cura o de alivio como un tratamiento que tiene un proposito preventivo. El tratamiento se puede hacer de forma aguda o cronica. Se entiende que tratamiento puede referirse a una reduccion de uno o mas sfntomas o caracterfsticas en al menos el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,9 %, 99,99 %, 100 %, con respecto a un control. En el contexto de estos terminos, prevenir se refiere a la capacidad de un compuesto o composicion (tales como los compuestos y composiciones desveladas) para prevenir una enfermedad identificada en el presente documento en pacientes diagnosticados como poseedores de la enfermedad o en riesgo de desarrollar dicha enfermedad. En este contexto, prevenir incluye el retraso del inicio de la enfermedad con respecto a un control. Estos terminos no requieren que el tratamiento sea de hecho eficaz para producir cualquiera de los resultados pretendidos. Es suficiente con que los resultados sean pretendidos.
18. Terapeuticamente eficaz
112. La expresion "terapeuticamente eficaz" significa que la cantidad de la composicion que se usa es de una cantidad suficiente para tratar a un sujeto como se define en el presente documento.
19. Toxicidad
113. La toxicidad es el grado al que una sustancia, molecula, es capaz de danar algo, tal como una celula, un tejido, un organo, o un organismo en su totalidad, que se ha expuesto a la sustancia o molecula. Por ejemplo, el hfgado, o las celulas del hfgado, los hepatocitos, pueden danarse por ciertas sustancias. Ejemplos
114. Los siguientes ejemplos se han incluido para proporcionar a los expertos en la tecnica una divulgacion y descripcion completas de como se elaboran y se evaluan los compuestos, composiciones, artfculos, dispositivos y/o metodos reivindicados en el presente documento. Se han realizado esfuerzos para asegurar la precision con respecto a los numeros (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura esta en °C o es una temperatura ambiente, y la presion esta en o cerca de la atmosferica.
C. Ejemplo 1
1. Preparacion de compuestos de formula (I)
115. Los siguientes son ejemplos de preparacion de compuestos de formula (I). Este ejemplo pretende ser meramente ejemplar y no pretende limitar la divulgacion.
Sfntesis del Compuesto 1 (un compuesto intermedio)
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Etapa 1:
116. Una solucion de 1a (5 g, 25 mmol) en THF seco (10 ml) se enfrio a 5 °C en atmosfera de nitrogeno. Se anadio NaH al 60 % (2,4 g, 60 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 30 min. Despues, a la mezcla se le anadio CH3I (8,5 g, 60 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/eter de petroleo, 1:15, v:v) para proporcionar
el compuesto 1b (2,9 g, rendimiento del 51 %). 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 6 = 3,74 (t, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,06 (s, 6H). LC-MS: 228 [M+1]+.
Etapa 2:
117. Una solucion de 1b (2,0 g, 8,8 mmol) en THF (30 ml) se trato con 1,5 ml de HCl conc. a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a 60 °C durante 3 h, despues se enfrio a temperatura ambiente. Dio como resultado un precipitado de color blanco y se recogio por filtracion y se seco para obtener el compuesto 1c (1,1 g, rendimiento del 78 %) en forma de sal HCl. Este producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3:
118. A una mezcla de 1c (1,0 g, 6,1 mmol) y K2CO3 (2,5 g, 18,3 mmol) en CH3CN seco (20 ml) se le anadio gota a gota CH3I (0,95 g, 6,7 mmol) en una atmosfera de N2. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/eter de petroleo, 1:10, v:v) para proporcionar el compuesto 1d (0,69 g, rendimiento del 81 %). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): 6 = 2,65 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,14 (s, 6H). LC-MS: 142 [M+1]+.
Etapa 4:
119. Una mezcla de 1d (0,5 g, 3,5 mmol) y metil amina (30 % en MeOH, 5 ml) se hidrogeno (50 psi, 60 °C) en presencia de Pd al 5 %/C (50 mg) en MeOH (5 ml). Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla de reaccion se filtro, el disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, MeOH/CH2Cl2 1:15, v:v) para proporcionar el Compuesto 1 (0,21 g, rendimiento del 39 %). 1H RMN (CDCh, 300 MHz): 6 = 2,65 (t, 2H), 2,56 (d, 3H), 2,51 (t, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,14 (s, 6H). LC-MS: 157 [M+1]+.
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Etapa 1:
120. A una solucion de AICI3 (800 mg, 6 mmol) en CH2CI2 seco (12 ml) se le anadio cloruro de acilo (236 mg, 3 mmol) a 0 °C en una atmosfera de N2. La mezcla se agito durante 10 min a temperatura ambiente, despues se anadio el compuesto 2a (474 mg, 3 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Tras la inactivacion del agua, la fase organica se separo, se seco con Na2SO4 anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/eter de petroleo, 1:15, v:v) para proporcionar el compuesto 2b (338 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 6 = 9,01-9,96 (m, 1H), 8,32-8,35 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). LC-MS: 201 [M+1]+.
Etapa 2:
121. A una solucion del compuesto 2b (167 mg, 0,84 mmol) en MeOH (5 ml) a 0 °C se le anadio NaBH4 (127 mg, 3,34 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y despues la reaccion se interrumpio con agua. La mezcla de reaccion se concentro y se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se separo, se seco con Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para dar 2c (170 mg, rendimiento del 100 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (CdCI3, 300 MHz): 6 = 8,30-8,33 (m, 1H). 8,12-8,16 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 5,59 (c, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,66 (d, 3H). LC-MS: 203 [M+1]+.
Etapa 3:
122. A una mezcla de 2c (170 mg, 0,84 mmol), ftalimida (186 mg, 1,26 mmol) y PPh3 (441 mg, 1,68 mmol) en THF seco (12 ml) se le anadio DIAD (340 mg, 1,68 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de N2. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche y despues se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/eter de petroleo, 1:15, v:v) para proporcionar el compuesto 2d (113 mg, rendimiento del 41 %). 1H RMN (CDCfj, 300 MHz): 6 = 8,28-8,30 (m, 1H),. 8,12 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,74-7,76 (m, 2H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,43-7,45(m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,24 (c, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,01 (d, 3H).
Etapa 4:
123. Una solucion del compuesto 2d (113 mg, 0,34 mmol) en MeOH (4 ml) se trato con hidrazina hidrato (98 %, 68 mg, 1,36 mmol) a reflujo durante 2 h. Despues, la mezcla se enfrio y se concentro. El residuo se repartio entre CH2Cl2 y agua. La fase organica se separo, se seco con Na2SO4 anhidro y se concentro para dar el Compuesto 2 (65 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz): 6 = 8,32 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 4,86 (c, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,64 (s, 2H), 1,52 (d, 3H). LC-MS: 202 [M+1 ]+.
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124. El Compuesto 3 se preparo usando un procedimiento sintetico analogo al del Compuesto 2 para producir el compuesto diana en forma de un aceite de color amarillo claro (8,6 g, rendimiento del 55 %). 1H RMN (CDCh, 300 MHz,): 6 = 7,42 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,52 (c, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,66 (s, 2H), 1,36 (d, 3H). LC-MS: 220 [M+1]+.
Sfntesis del Compuesto 4
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Etapa 1:
125. A una solucion de 4a (1 g, 5 mmol) en MeOH (50 ml) se le anadieron acido acetico (0,5 ml, 8,7 mmol), acetato sodico (0,5 g, 6 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (340 mg, 5 mmol) seguido de NaBHaCN (640 mg, 10 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se lavo con una solucion acuosa de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2Ch (3 x 30). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/eter de petroleo, 1:1, v:v) para proporcionar el compuesto 4b (650 mg, rendimiento del 60 %). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 6 = 4,03-4,07 (m, 2H), 2,91-3,01 (m, 1H), 2,76-2,84 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,23-1,35 (m,2H). LC-MS: 217 [M+1]+.
Etapa 2:
126. A una solucion del Compuesto 2 (45 mg, 0,72 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) a 0 °C se le anadieron TEA (1,5 ml, 10,4 mmol) y trifosgeno (210 mg, 0,72 mmol). La mezcla se agito durante 15 min, despues se anadio 4b (155 mg, 0,72 mmol). La mezcla resultante se calento a temperatura ambiente y se agito durante 30 min. Tras la concentracion, el residuo se lavo con una solucion acuosa de NaHCO3 y se extrajo con CH2Ch. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron para proporcionar la urea en bruto 4c, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS: 444 [M+1]+.
Etapa 3:
127. A una solucion de 4c (300 mg 0,92 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C se le anadio HCl anhidro en MeOH (2 N, 10
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ml). La mezcla se agito a temperature ambiente durante 2 h. Despues de la concentracion, el residuo se disolvio en MeOH (30 ml) y se anadieron acetato sodico (0,5 g, 6 mmol), acido acetico (0,5 ml, 8,7 mmol) y una solucion al 38 % de formaldehfdo (2 ml, 25 mmol), seguido de NaBH3CN (87 mg, 1,3 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche y despues se concentro a presion reducida. El residuo se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (40 ml), y se extrajo con CH2Ch (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida para producir un residuo que se purifico por cromatograffa en columna (sflice, MeOH/CH2Cl2, 1:20, v:v) para proporcionar el Compuesto 4 (130 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 6 = 8,26-8,29 (m, 1H); 8,03-8,06 (m, 1H), 7,36-7,52 (m, 3H), 6,72-6,74 (d, 1H), 6,26-6,29 (d, 1H), 5,64-5,69 (m, 1H), 4,06-4,08 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,892,93 (m, 2H), 1,93-2,20 (m, 4H), 2,08 (s, 3H) 1,53-1,68 (m, 2H), 1,57 (d, 3H). LC-MS: 358 [M+1]+.
Sintesis del Compuesto 5
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128. A una solucion de 5a (5,65 g, 50 mmol) y metoxiamina (5 g, 60 mmol) en MeOH (150 ml) se le anadieron acido acetico (5 ml, 87,5 mmol), acetato sodico (5,0 g, 60 mmol) seguido de NaBHaCN (640 mg, 10 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 h, y despues se inactivo con NaHCO3 acuoso sat. (anadir volumen). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 160 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para proporcionar el producto 5b (rendimiento en bruto del 21 %) en forma de un aceite incoloro, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS: 145 [M+1]+.
Etapa 2:
129. A una solucion del Compuesto 3 (250 mg, 1,14 mmol) en CH2Ch (60 ml) a 0 °C se le anadieron TEA (3,5 ml, 25,21 mmol) y trifosgeno (203 mg, 0,68 mmol). La mezcla se agito durante 15 min, despues se anadio en bruto 5b (329 mg, 2,28 mmol). La mezcla resultante se agito durante 30 min y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, MeOH/CH2Cl2, 1:20, v:v) para proporcionar el Compuesto 5 (100 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 6 = 7,17 (d, 1H); 6,84 (d, 1H), 6,21-6,30 (m, 1H), 5,16-5,24 (m, 1H), 4,00-4,16 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,18-3,29 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,21-2,50 (m, 4H), 1,69-1,90 (m, 2H), 1,50 (d, 3H). LC-MS: 390 [M+1]+.
Sintesis del Compuesto 6
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130. Un procedimiento analogo a la ultima etapa de la sintesis del Compuesto 5 proporciono el Compuesto 6 diana (120 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN (CDCh, 300 MHz): 6 = 8,14 (d, 1H); 7,91 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,47-7,56 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 5,63-5,72 (m, 1H), 3,83-3,97 (m, 1H), 3,16 (c, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,55-1,66 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 1,40-1,48 (m, 2H), 0,99 (t, 3H). LC-MS: 340 [M+1 ]+.
Sintesis del Compuesto 7
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131. Siguiendo un procedimiento sintetico analogo a la ultima etapa en la preparation del Compuesto 5, se obtuvo el compuesto 7 (140 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 6 = 7,32-7,35 (m, 1H); 7,16-7,23 (m, 2H), 5,22-5,36 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,04-4,17 (m, 1H), 2,82-2,92 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 4H), 1,46 (d, 3H). LC-MS: 344 [M+1 ]+.
Sintesis del Compuesto 8
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132. Siguiendo un procedimiento sintetico analogo a la ultima etapa en la preparation del Compuesto 5, se obtuvo el compuesto 8 (101 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un solido de color amarillo. 1H RmN (CDCh, 300 MHz): 6 = 8,30-8,32 (m, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,43-7,48 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 5,72-5,76 (m, 1H), 4,56 (t, 1H), 4,36-4,38 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,12-3,15 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,36-2,39 (m, 5H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,60-1,66 (m, 5H); LC-MS: 356 [M+1]+.
Sintesis del Compuesto 9
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133. Siguiendo un procedimiento sintetico analogo a la ultima etapa en la preparation del Compuesto 5, se obtuvo el compuesto 9 (100 mg, rendimiento del 64 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 6 = 7,40-7,25 (m, 6H); 7,06-7,01 (t, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 4,70-4,68 (d, 1H), 4,40-4,38 (m, 3H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 4H), 1,22-1,19 (d, 3H). LC-MS: 420 [M+1]+.
Sintesis del Compuesto 10
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134. Siguiendo un procedimiento sintetico analogo a la ultima etapa en la preparation del Compuesto 5, se obtuvo el compuesto 10 (176 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RmN (CDCl3, 300 MHz): 6 = 7,28-7,37 (m, 2H); 6,97-7,11 (m, 4H), 6,81-6,85 (m, 1H), 5,24-5,29 (m, 1H), 4,67-4,70 (m, 1H), 4,30-4,47 (m, 3H), 2,90-2,98 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10-2,21 (m, 2H), 1,31-1,98 (m, 4H), 1,22 (d, 3H). LC-MS: 438 [M+1]+.
Sintesis del Compuesto 11
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135. Siguiendo un procedimiento sintetico analogo a la ultima etapa en la preparacion del Compuesto 5, se obtuvo el compuesto 11 (105 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un solido de color blanco. 1H -RmN (CDCh, 300 MHz): 6 = 7,40-7,42 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 3H), 7,05-7,10 (m, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,37-4,44 (m, 3H), 2,91-3,01 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,17-2,23 (m, 2H), 1,65-1,82 (m, 4H), 1,33 (d, 3H). 10 LC-MS: 454 [M+1]+.
Sintesis del Compuesto 12
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136. Siguiendo un procedimiento sintetico analogo a la ultima etapa de la preparacion del Compuesto 5, se obtuvo el compuesto 12 (120 mg, rendimiento del 46 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RmN (CDCh, 300 MHz): 6 = 7,32-7,36 (m, 1H); 7,13-7,25 (m, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 4,82-4,92 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 2,94-3,00 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,02-2,12 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 1H), 1,41-1,49 (m, 3H), 1,33-1,37 (m, 20 1H), 1,07 (s, 3H), 0,82 (d, 3H). LC-MS: 372,1 [M+1]+.
Sintesis del Compuesto 13
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25 137. Siguiendo un procedimiento sintetico analogo a la ultima etapa de la preparacion del Compuesto 5, se obtuvo
el compuesto 13 (70 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H RMN (CDCh, 300 MHz): 6 = 8,28-8,31 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,26-7,54 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 5,70-5,79 (m, 1H), 4,56 (c, 1H), 4,16-4,28 (m, 1H), 4,00 (d, 3H), 2,96-3,00 (m, 1H), 2,67 (d, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,25-2,26 (m, 3H), 1,92-2,11 (m, 3H), 1,63 -1,67 (m, 3H), 1,40-1,48 (m, 1H), 1,05 (d, 3H), 0,90 (d, 3H); LC-MS: 384 [M+1]+
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Sintesis del Compuesto 14
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Etapa 1:
138. Una mezcla de 1d (0,5 g, 3,5 mmol) y bencil amina (0,34 g, 3,19 mmol) en MeOH (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Despues, se anadio NaBHaCN (0,45 g, 7,0 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se disolvio en CH2Cl2 (50 ml). La mezcla se lavo con 100 ml de salmuera (100 ml) y las fases organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, MeOH:CH2Cl2, 1:20 a 1:10) para proporcionar el intermedio 11a (0,2 g, rendimiento del 27 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. LC- MS: 234 [M+1]+.
Etapa 2:
139. Este procedimiento es analogo a la etapa final de la sfntesis de Compuesto 5 y proporciono el Compuesto 14 (80 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (CDCh, 300 MHz,): 6 = 8,05-8,10 (m, 1H); 7,76-7,85 (m, 2H), 7,64-7,66 (m, 2H), 6,33-7,79 (m, 7H), 5,73-5,79 (m, 1H), 4,31-4,67 (m, 4H), 3,00-3,05 (m, 1H), 2,51-2,55 (m, 1H), 1,97-2,30 (m, 6H), 1,59-1,69 (m, 1H), 1,29-1,33 (m, 3H), 0,95-1,15 (m, 6H). LC-MS: 430 [M+1 ]+.
Sfntesis del Compuesto 15
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Etapa 1 :
140. Analogo a la preparacion de 11a, se obtuvo el compuesto 12b (2,1 g, rendimiento del 63 %) y se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. LC-MS: 263 [M+1]+.
Etapa 2:
141. Esta etapa es analoga a la etapa final en la sfntesis del Compuesto 5 y proporciono el Compuesto 15 (140 mg, rendimiento del 57 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (CDCh, 300 MHz): 6 = 7,22-7,31 (m, 2H); 7,09 (t, 1H), 6,79-6,95 (m, 4H), 5,15-5,30 (m, 1H), 4,64-4,78 (m, 1H), 4,36-4,46 (m, 3H), 3,76-3,79 (d, 3H), 3,94-3,96 (m, 1H), 2,39-2,42 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 2H), 1,20-1,25 (m, 2H), 1,07-1,09 (m, 6H), 0,86-0,97 (m, 3H). LC-MS: 378 [M+1]+.
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Etapa 1:
142. La sfntesis es similar a la de 11b y proporciono 13b (1,0 g, rendimiento del 46 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS: 251 [M+1]+.
Etapa 2:
143. El Compuesto 16 se sintetizo usando un procedimiento similar a la etapa final en la preparacion del Compuesto 5. El Compuesto 16 se obtuvo en forma de un solido de color blanco (195 mg, rendimiento del 49 %). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 6 = 7,25-7,40 (m, 6H); 7,01-7,06 (m, 3H), 6,72-6,75 (m, 1H), 5,25-5,28 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,38-4,40 (m, 3H), 2,83-2,87 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,01-2,05 (m, 2H), 1,67-1,74 (m, 4H), 1,21 (d, 3H). LC-MS: 466 [M+1]+.
Sfntesis del Compuesto 17
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Etapa 1:
144. Una mezcla de 1b (2 g, 8,8 mmol) y metil amina (30 % en MeOH, 4 ml) se hidrogeno (50 psi, 60 °C) en presencia de Pd al 5 %/C (2000 mg) en MeOH (25 ml) durante una noche. Despues del enfriamiento, la mezcla se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/eter de petroleo, 1:10, v:v) para proporcionar el compuesto 14a (1,0 g, rendimiento del 48 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 6 = 4,07-4,09 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,14 (s, 6H). LC-MS: 243 [M+1]+.
Etapa 2:
145. A una solucion del Compuesto 3 (382 mg, 1,74 mmol) en CH2Ch (50 ml) se le anadieron TEA (351 mg) y trifosgeno (309 mg, 1,04 mmol). La mezcla se agito durante 15 min a 0 °C, despues se anadio 14a (407 mg, 1,92 mmol). La mezcla resultante se agito durante 30 min a 0 °C y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, MeOH/CH2Ch, 1:20, v:v) para proporcionar 14b (701 mg,
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rendimiento del 82 %). LC-MS: 488 [M+1]+. Etapa 3:
146. A una solucion de 14b (701 mg, 1,44 mmol) en THF (20 ml) se le anadio HCl conc. (2 ml). La mezcla se calento a 75 °C durante 2 h, despues el disolvente se evaporo para obtener en bruto 14c (580 mg), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4:
147. A la solucion de 14c en bruto (580 mg) en MeOH (15 ml) se le anadieron formaldehfdo acuoso (38 %, 4 ml, 24 mmol), acetato sodico (200 mg, 2,4 mmol) y acido acetico (2 ml, 26 mmol), seguido de NaBH3CN (135 mg, 2,9 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche, y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, MeOH/CH2Ch, 1:20 v:v) para proporcionar el Compuesto 17 (262 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un solido de color blanco. 1H rMn (CDCl3, 300 MHz): 5 = 7,17-7,22 (m, 1H); 6,81-6,84 (m, 1H), 5,21-5,26 (m, 1H), 4,81-4,92 (m, 1H), 4,07-4,10 (m, 1H), 3,88-3,91 (m, 3H), 2,90-2,93 (m, 1H), 2,81-2,82 (m, 3H), 2,38-2,42 (m, 1H), 2,21-2,22 (m, 3H), 1,85-2,05 (m, 4H), 1,42-1,50 (m, 3H), 1,06-1,07 (m, 3H), 0,77-0,87 (m, 3H). LC-MS: 402 [M+1]+.
Sfntesis del Compuesto 18
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Etapa 1:
148. A una solucion de 15a (5,04 g, 26,8 mmol) en CH2Ch (80 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de Br2 (3,81g, 24,1 mmol) en CH2Ch. La solucion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se lavo con una solucion acuosa de Na2SO3, una solucion de NaHCO3 y agua sucesivamente. La fase organica se seco con Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre sflice (sflice, acetato de etilo/eter de petroleo, 1:60, v:v) para proporcionar el compuesto 15b (7,1 g, rendimiento cuantitativo).
Etapa 2:
149. A una solucion del compuesto 15b (3 g, 11,2 mmol) en MeOH (90 ml) a -20 °C a -10 °C se le anadio NaBH4 (936 mg, 24,5 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 1,5 h, despues el disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se separo, se seco con Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/eter de petroleo, 1:30, v:v) para proporcionar el compuesto 15c (2,2 g, rendimiento del 73 %). "h RMN (CDCl3, 300 MHz): 5 = 7,54-7,57 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 5,29-5,34 (m, 1H), 3,81 (dd,
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1H), 3,43 (dd, 1H), 2,84 (d, 1H). Etapa 3:
150. A una solucion del compuesto 15c (1,0 g, 3,72 mmol) en THF (100 ml) se le anadio KOH 1 N (5,6 ml, 5,58 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio acetato de etilo (100 ml) y la fase organica se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, eter de petroleo) para proporcionar el compuesto 15d (432 mg, rendimiento del 62 %). 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 6 = 7,38-7,42 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 4,19-5,21 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H).
Etapa 4:
151. Se anadio sodio metalico (11 mg, 0,53 mmol) a alcohol bencflico (2 ml) a temperatura ambiente en una atmosfera de N2 y la mezcla se agito hasta que el sodio se disolvio por completo. Despues, a la solucion se le anadio el Compuesto 15d (100 mg, 0,53 mmol), que se agito entonces a 70 °C durante una noche. La reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/eter de petroleo, 1:4, v:v) para proporcionar el compuesto 15e (44 mg, rendimiento del 28 %). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 6 = 7,53-7,56 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 6H), 7,24-7,26 (m, 1H), 5,35 (c, 1H), 4,61 (c, 2H), 3,78 (c, 1H), 3,38 (c, 1H), 3,00 (s, 1H).
Etapa 5:
152. A una solucion del compuesto 15e (480 mg, 1,6 mmol), ftalimida (286 mg, 1,9 mmol) y PPh3 (629 mg, 2,4 mmol) en THF seco (20 ml) a temperatura ambiente en una atmosfera de N2, se le anadio DIAD (485 mg, 2,4 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, acetato de etilo/eter de petroleo, 1:30, v:v) para proporcionar 15f (570 mg, rendimiento del 83 %). 1H RMN (CDCb, 300 MHz): 6 = 7,79-7,85 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,24-7,27 (m, 5H), 7,19 (t, 1H), 6,07 (dd, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,46 (t, 1H), 4,00 (dd, 1H).
Etapa 6:
153. Una solucion del compuesto 15h (570 mg, 1,34 mmol) e hidrazina hidrato (98 %) (270 mg, 5,36 mmol) en MeOH (10 ml) se calento a reflujo durante 2 h. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida, el residuo se disolvio en CH2Ch y se lavo con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2 (3 x 30 ml) y las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar 15g (350 mg, rendimiento del 88 %). LC-MS: 296 [M+1]+.
Etapa 7:
154. A una solucion de 15g (350 mg, 1,19 mmol) en CH2Ch seco (10 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno se le anadio trifosgeno (353 mg, 1,19 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 min, seguido de la adicion de 7a (235 mg, 1,43 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, MeOH/CH2Cl2, 1:20, v:v) para proporcionar el compuesto 18 (450 mg, rendimiento del 84 %) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (CDCb, 300 MHz): 6 = 7,28-7,36 (m, 8H), 5,43-5,48 (m, 2H), 4,50 (c, 2H), 4,26-4,30 (m, 1H), 3,79 (c, 1H), 3,62 (c, 1H), 3,10 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 2H), 1,65-1,70 (m, 2H). LC-MS: 450 [M+1]+.
Sfntesis del Compuesto 19
imagen47
155. Una solucion de 5a (115 mg, 0,584 mmol), 5b (98 mg, 0,596 mmol) y TEA (0,5 ml) en DCM seco (20 ml) se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de N2 durante 30 min. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio agua (10 ml). La fase organica se separo, se seco con Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, MeOH:DCM = 1:20) para proporcionar el Compuesto 19 (108 mg, rendimiento del 57 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 6 = 8,14 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57-7,45 (m, 4H), 6,71 (d, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5,71-5,60 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,17 (a, 2H); 2,72-2,61 (m, 5H), 2,50 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,58-1,51 (m, 5H). LC-MS: 326 [M+1]+
Sfntesis del Compuesto 20
imagen48
156. A una solucion de 6a (100 mg, 0,584 mmol), TEA (1,5 ml) en DCM seco (20 ml) se anadio le trifosgeno (104 mg, 0,350 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de N2. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min, despues se anadio 5b (98 mg, 0, 596 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se anadio agua (10 ml) y la fase organica se separo, se seco con Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice, MeOH:DCM = 1:20) para proporcionar el Compuesto 20 (109 mg, rendimiento del 57 %). rH RMN (300 MHz, DMSO-de): 6 = 8,13 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,56-7,45 (m, 4H), 6,70-6,68 (d, 1H), 5,70-5,61 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 2,93 (a, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (a, 2H), 1,761,63 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 5H). LC-MS: 326 [M+1]+.
2. Materiales y metodos
i. Ensayo de FLIPR de calcio
157. El ensayo de calcio intracelular se realizo en una lfnea de celulas HEK293/GHSR1a en formato de 384 pocillos FLIPR™ (Molecular Device) sobre la lfnea celular HEK293/GHSRla. Se sembraron las celulas 24 horas antes de los experimentos a una densidad optima por pocillo. La preincubacion con el colorante de calcio seleccionado duro entre 30-60 minutos a temperatura ambiente o 37 °C. Los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, se anadieron en el momento apropiado y se incubaron durante 15 minutos seguido de la adicion de ghrelina con FlexStation o FLIPR. Se controlo la fluorescencia relativa mediante el FLIPR™ Molecular Device. Se estimaron los valores de CE50 y CI50 a partir de los datos de dosis-respuesta usando el software GraphPad Prism. Para verificar el agonismo de GHSR- 1a, se anadio el compuesto en t = 20 s, y se siguio la respuesta del calcio durante 2 minutos. Para comprobar el antagonismo de GHSR-1a, se anadio el compuesto y ghrelina (10 nM) a las celulas en t = 20 s, y se midio la respuesta del calcio durante 2 minutos. Se calculo la potencia del antagonista mediante su capacidad para reducir la respuesta a ghrelina. Se hicieron curvas de dosis-respuesta para los antagonistas relevantes.
ii. Evaluacion de antagonistas de GHSRIa sobre el ensayo de ingesta de alimento en raton
158. Se mantuvieron en ayunas ratones C57BL/6J, de 18-22 g de peso corporal, durante una noche (16 horas antes de la administracion de compuesto) y se pusieron en un ciclo regular de luz y oscuridad (luz de 6:00 a 18:00/oscuridad de 18:00 a 6:00). Despues de una 1 semana de aclimatacion, los animales se clasificaron en dos grupos (n = 6 cada uno, 2 por jaula) en base a su peso corporal. Los animales en el grupo uno se trataron con vehfculo y los animales en el grupo 2 se trataron con el agente de ensayo (n = 6 para cada grupo). Se evaluo la ingesta acumulada de alimento en 1, 2, 4, 8 y 24 h despues de tratamiento con farmaco o vehfculo. Se midio la ingesta de alimento mediante la resta del alimento sin comer del alimento inicial medido previamente.
3. Resultados
159. La siguiente tabla presenta compuestos representativos de formula (I) con datos biologicos que incluyen la actividad antagonista/agonista de ghrelina in vitro y los resultados de ingesta de alimento en ratones. Los datos demuestran claramente que los compuestos de formula (I) son moduladores del receptor de ghrelina y que son utiles para prevenir y/o tratar enfermedades asociadas con el receptor de ghrelina, por ejemplo, obesidad.
Tabla 1.
Estructura
imagen49
CI50 de actividad antagonista FLIPR (pM)
0,021
0,005
0,320
0,120
0,040
0,910
0,022
0,075
0,066
0,065
0,012
CE50 de actividad agonista FLIPR (pM/Emax)
Ingesta de alimento de raton (% de inhibicion. Dosis como mg/kg i.p.
0,009/1081
47 % de inhib. en 4 h, actividad hasta 8 h (30 mg/kg)
0,006/1268 NSE (30 mg/kg)
28 % de inhibicion en 1 h, actividad hasta 24 h (30 mg/kg)
0,009/138 NSE (10 mg/kg)
0,030/2316
NSE (10 mg/kg), 70 % de aumento de ingesta de alimento en 1 h, actividad hasta 24 h (30 mg/kg)
0,49/689
27 % de inhibicion en 24 h (10 mg/kg)
16,76/497
47 % de inhibicion en 1 h (10 mg/kg)
18,70/118,5
74 % de inhibicion en 1 h, actividad hasta 24 h (10 mg/kg)
0,020/3945
47 % de inhibicion en 1 h (10 mg/kg)
30/NA
44 % de inhibicion en 1 h (10 mg/kg)
26 % de inhibicion en 1 h (10 mg/kg)
Estructura
CI50 de actividad antagonista FLIPR (pM)
imagen50
0,070
imagen51
imagen52
* NSE: efecto no significativo.
0,038
0,005
0,012
0,003
0,007
0,005
0,004
n/a
CE50 de actividad agonista FLIPR (pM/Emax)
Ingesta de alimento de raton (% de inhibicion. Dosis como mg/kg i.p.
30/1573
30/NA
NSE (3 mg/kg), 40 % de inhibicion en 1 h, actividad hasta 4 h (10 mg/kg) 50 % de inhibicion en 1 h, actividad hasta 2 h (30 mg/kg)
39 % de inhibicion en 1 h, sin actividad hasta despues de h (3 mg/kg), 95 % de inhibicion en 1 h, actividad hasta 24 h (10 mg/kg)
70 % de inhibicion en 2 h, actividad hasta 24 h (30 mg/kg)
30/NA NSE (10 mg/kg)
0,010/3208
0,010/2921
30/NA
30/NA
0,0082/4239
0,0021/4203
NSE (10 mg/kg)
NSE (10 mg/kg)
NSE (10 mg/kg)
NSE (10 mpk)
N/A
N/A

Claims (22)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo,
    imagen1
    en la que:
    R es arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R103 independientes;
    Ri se selecciona del grupo que consiste en hidroxialquilo, alquilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R103 independientes;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R103 independientes; o R4 es OR103;
    R6, R7, Rs, R9 se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;
    R103 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, -NO2, -OR104, hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, halogeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R104 -C(O)OR104 -C(O)NR104R105, -NR104R105, -NRl04S(O)2R105,-NR10X(O)R105, -S(O)2R104, -SR104 y -S(O)2NR104R105, cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno o mas sustituyentes R103 independientes; y
    cada uno de R104 y R105 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, NO2, hidroxi, hidroxialquilo, amino, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, halogeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, donde R se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftaleno, tetrahidronaftalenilo, indenilo isoindenilo, indanilo, antracenilo, fenantrenilo, benzonaftenilo, fluorenilo, estando dicho R opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes R103 independientes.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R es fenilo o naftaleno que esta independientemente sustituido opcionalmente con uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro, fluor, bromo, metoxi y etoxi.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, -CH2OH y -CH2- O-CH2-fenilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R4 es metilo, etilo, bencilo o bencilo sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluor, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano e hidroxi.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que cada uno de Re y R9 es independientemente hidrogeno, metilo o etilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1:
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    GA38
    .. Me Me.N^.,Me0 Me Q ,/iy" ^ 3-((R)-1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)-1-(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)urea,
    GA39
    .. M k^' ^Me0 Me F ^ H XyC0Me 3-(1-(2,3-difluoro-4-me1oxifenil)etil)-1-metil-1-(1,3:3-trimetilpiperidin-4-il)urea,
    GA40
    o de Me F ^Aw *• H u0H 3-(1-(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)etil)-1-metil-1-(1,3.3-trimetilpiperidin-4-il)urea.
    GA44
    0 m4^ Me Cl yiW8 Me H Xj 1-oxido de 4-(3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-metilureido)-1,3,3-trimetilpiperidina,
    GA46
    Me.N/v M 1 O Me K\\V y H u 1-etil-1-(-metilpiperidin-4-il)-3-(1-(naftalen-1-il)etil)urea,
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    GA85
    0.nanIXJ - H U^CMe 3-(2-me1oxi-1-(4-metoxlnaftalen-1-il)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il}urea,
    GA86
    Me"N-^| 0 Me Cl ^n^n\Vci "XT' 3-(1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-(3-hidroxibencil)-1-(1-metilpiperidiri-4-il)urea,
    GA87
    Me, Ate ,-js. N Y O Me ^]\ o' "v 1-bencil-1-(1:3-dimetilpiperidin-4-il)-3-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)urea:
    GA88
    Me"N-^YMeO Me Me H KJ 1 - (1,3-di meti I p iperidi n-4-il)-1-m etil-3- ((R)-1 -(n aflale n-1 -il)e1i I) u rea,
    GA89
    Me'N^ o Me A lie H 11 OMe 3-(1-(4-metoxinaftalen-1-il)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
    GA90
    O Me [^''jl i H Me ... ^ OMe (R>-3-(1-(4-metoxinaftalen-1 -il)etil>-1 -metil-1-(1 -me(ilpiperidin-4-il>urea,
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    GA134
    Me'N-^YMeO Me Cl ^QMe 3-((S)-1-(2,3-dicloro4-metoxifenil)etil)-1-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-(3-metoxibencil}urea,
    GA135
    Me.N^,MeQ Me C| A^n^n-A\'ci -W H ^OMe 3-(1-(2,3-dicloro-4-metoxifenil)etil)-1-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-(3-me1oxibencil)urea,
    GA136
    Me'N'Y'Me° Me F MeO^^J H ^ 3-(1-(2,3-d ifluorofenil)etil}-1-(1,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-(3-me1oxibencil)urea,
    GA137
    Me"N'^A 0 Me Cl >xr 3-(1-(2:3-diclorofenil)etil)-1-(4-(hidroximetil)bencil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
    GA138
    CD o , w S O (B 0^ O 4-((3-(1-(2,3-dicloroferil)etil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)metil)benzoato de metilo,
    imagen21
    GA144
    Me'N^ 0 Me OMe Me H 3-(1-(2,3-dimetoxifenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
    GA145
    Me'U^ 0 Me F Me H £f OMe 3-(1-(2,3-difluoro-4-metoxifenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
    GA146
    Me OMe Me'N^| 0 ( Cl ^/nVy01 Me H U 3-(1-(2,3-didorofenil)-2-metoxietil)-1-metiM-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
    GA147
    Me'N^ O Me Cl U-nAnAA b* H Ks r NHAc N-(2:3-dicloro-4-(1-(3-metil-3-(1-me1ilpiperidin-4-il)ureido)etil)fenil)acetamida,
    GA148
    O Me C Me H xcl ^nh2 3- (1 -(4-am i no-2,3-d icl o rofe n i l)eti I)-1 -m etil-1 -(1 -met ilpi peri din-4-il)urea,
    GA14S
    Me'N^VNi 0 Me Cl Me H U xci OMe 3-(1-(2,3-didoro-4-metoxifenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
    imagen22
    imagen23
    GA157
    o fa ^NANVya M» H U 3-(3-(3-(benciloxi)fenil)-1-(2,3-diclorofenil)propil)-1 -metil-1 -(1-metilpiperidin—4-il)urea,
    GA158
    Me'N^ 0 r°BS, A^AnAA-01 Me H U 3-(2-(benciloxi)-1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea,
    GA159
    rO o rNHc. Me H \J 3-(2-(bencilamino)-1-(2,3-diclorofenil)etil)-1-metil-1-{1-metilpiperidiri-4-il)urea,
    GA160
    A Me'N^ O r'0 Cl 0H AnAALxi Me H U 3-(1 (2,3-diclorofenil)-2-((3-(hidroximetil)bencil)oxi)etil)-1 -metil-1 -(1 -metilpiperidin-4-il)urea,
    imagen24
    imagen25
    imagen26
    imagen27
    imagen28
    imagen29
    imagen30
    imagen31
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  8. 8. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmaceuticamente aceptable o un aducto del mismo para su uso en un metodo para prevenir y/o tratar un sujeto que tiene una enfermedad que esta mediada fisiopatologicamente por el receptor de ghrelina, en el que dicha enfermedad se selecciona entre obesidad, sobrepeso, trastorno alimentario, diabetes, sfndrome metabolico, trastorno metabolico, caquexia resultado de cancer, insuficiencia cardfaca congestiva, debilitamiento debido al envejecimiento o al SIDA, fallo hepatico cronico, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad gastroinstestinal, trastorno gastrico o abuso de sustancias.
  9. 9. El compuesto para el uso de la reivindicacion 8, en el que dicho trastorno metabolico se selecciona del grupo que consiste en diabetes, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad, envejecimiento, Sfndrome X, aterosclerosis, enfermedad cardfaca, ictus, hipertension y enfermedad vascular periferica.
  10. 10. El compuesto para el uso de la reivindicacion 8, en el que dicho trastorno gastrico se selecciona del grupo que consiste en fleo postoperatorio (POI), gastroparesia diabetica, y disfuncion intestinal inducida por opioides.
  11. 11. El compuesto para el uso de la reivindicacion 8, en el que dicha enfermedad gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en sfndrome del intestino irritable, gastritis, enfermedad de reflujo acido, gastroparesis y dispepsia funcional.
  12. 12. El compuesto para el uso de la reivindicacion 8, en el que dicho abuso de sustancias es abuso de alcohol o drogas.
  13. 13. El compuesto para el uso de la reivindicacion 12, en el que dicho farmaco se selecciona del grupo que consiste en anfetaminas, barbituricos, benzodiacepinas, cocafna, metacualona y opioides.
  14. 14. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que dicho compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo, es un modulador del receptor de ghrelina.
  15. 15. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que dicho compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo, se administra por una o mas vfas seleccionadas del grupo que consiste en administracion rectal, bucal, sublingual, intravenosa, subcutanea, intradermica, transdermica, intraperitoneal, oral, gotas oculares, parenteral y topica.
  16. 16. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en el que dicha administracion se realiza administrando una forma oral de dicho compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo.
  17. 17. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en el que dicho compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable o aducto del mismo, se administra en una cantidad de 0,01 microgramos por kg (pg/kg) de peso corporal al dfa a 100 mg/kg de peso corporal al dfa, de 0,1 pg/kgMa a 10 mg/kgMa, de 1 pg/kgMa a 5 mg/kg/dfa, de 10 pg/kgMa a 5 mg/kg/dfa, de 100 pg/kgMa a 5 mg/kgMa, o de 500 pg/kg/dfa a 5 mg/kgMa.
  18. 18. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, que comprende ademas administrar uno o mas agentes terapeuticos.
  19. 19. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 18, en el que el sujeto es un ser humano.
  20. 20. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 19, en el que el sujeto se ha identificado como que necesita el tratamiento para la enfermedad o la administracion.
  21. 21. Una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de un sujeto que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  22. 22. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y un portador o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012113103A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
EP3689370A1 (en) 2012-12-21 2020-08-05 Aveo Pharmaceuticals Inc. Anti-gdf15 antibodies
TWI703130B (zh) 2014-03-07 2020-09-01 瑞士商赫爾辛保健股份有限公司 對位取代的不對稱脲及其醫療用途
RU2686317C2 (ru) * 2015-04-24 2019-04-25 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
MX391461B (es) 2016-03-22 2025-03-21 Helsinn Healthcare Sa Ureas bencenosulfonil-asimetricas y usos medicos de las mismas.
JPWO2019031471A1 (ja) * 2017-08-07 2020-11-26 国立大学法人広島大学 脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤
SG11202001062XA (en) 2017-08-21 2020-03-30 Acadia Pharm Inc Compounds, salts thereof and methods for treatment of diseases
US11440884B2 (en) 2017-08-21 2022-09-13 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds, salts thereof and methods for treatment of diseases
MX2020006026A (es) 2017-12-11 2020-08-17 Helsinn Healthcare Sa Sal de fumarato de (r)-3-(1-(2,3-dicloro-4-(pirazin-2-il)fenil)-2, 2,2-trifluoroetil)-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea, metodos de preparacion y sus usos.
EP3542799A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-25 Helsinn Healthcare SA New centrally-active ghrelin agonist and medical uses thereof
IL305262A (en) 2021-03-10 2023-10-01 Jnana Therapeutics Inc Small molecule inhibitors of mammalian SLC6A19 function
MA64831B1 (fr) 2021-06-02 2025-05-30 Helsinn Healthcare Sa Dérivés d'urée pipéridine pour une utilisation en tant qu'agents inotropiques
WO2023048762A1 (en) * 2021-09-22 2023-03-30 Duke University Compositions for the treatment of food and chemical addiction and methods of making and using same
WO2024158862A1 (en) * 2023-01-25 2024-08-02 University Of North Texas Health Science Center Thiourea antioxcompounds with neuroprotective activity

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5285174A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Novel urea or thiourea derivatives
AU7545894A (en) 1993-09-02 1995-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
WO1998006709A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic urea compounds, their production and use as herbicides
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU780006B2 (en) * 2000-03-06 2005-02-24 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030022891A1 (en) * 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
EP1368314A1 (en) 2001-03-01 2003-12-10 AstraZeneca AB N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6673829B2 (en) * 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200919D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2498272A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
JPWO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2006-03-16 アステラス製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
IN2006CH00378A (en) * 2003-06-30 2007-05-11 Sumitomo Chemical Co Asymmetric urea compound and process for producing asymmetric compound by asymmetric conjugate addition reaction with the same as catalyst
US7115767B2 (en) * 2003-07-18 2006-10-03 Abbott Laboratories Tetraline derivatives as ghrelin receptor modulators
CA2555227A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridazinone ureas as antagonists of .alpha.4 integrins
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
GB0412865D0 (en) 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401971D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
WO2006020959A2 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
WO2006049941A2 (en) * 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as cb1 antagonists
EP1831194A4 (en) 2004-12-21 2009-12-02 Astrazeneca Ab HETEROCYCLIC ANTAGONISTS OF MCHr1 AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
WO2007029086A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US20090124598A1 (en) * 2005-11-01 2009-05-14 Henrik Sune Andersen Pharmaceutical use of substituted amides
AR058277A1 (es) * 2005-12-09 2008-01-30 Solvay Pharm Gmbh N- sulfamoil - piperidin - amidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y procedimiento para su preparacion
WO2008008286A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists
JP2008042298A (ja) 2006-08-02 2008-02-21 Olympus Corp 固体撮像装置
GB0701992D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 7Tm Pharma As Grehlin Receptor Modulators
WO2008141057A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pimavanserin 1- (4-flu0r0benzyl) -3- (4-isobutoxybenzyl) -1- ( l-methyl-piperidin-4-yl) -urea
GB0710865D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0710863D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009020960A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 The Regents Of The University Of California Preparation of novel 1,3-substituted ureas as inhibitors of soluble epoxide hydrolase
AU2008302079A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of pimavanserin with other agents
UA100527C2 (en) * 2007-10-10 2013-01-10 Астразенека Аб Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators
WO2009089659A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
WO2009092293A1 (en) 2008-01-18 2009-07-30 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
USRE49686E1 (en) * 2008-09-19 2023-10-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
WO2010111353A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
WO2011060397A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Substituted amino heterocycles useful as hiv antagonists
WO2012113103A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof

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Publication number Publication date
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US8658797B2 (en) 2014-02-25
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WO2012113103A1 (en) 2012-08-30
AR085398A1 (es) 2013-09-25
CA2820767C (en) 2019-06-25
UA113510C2 (uk) 2017-02-10
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EP2678017A4 (en) 2015-05-20
EA201300946A1 (ru) 2014-06-30
ZA201307071B (en) 2014-06-25

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