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ES2525252T3 - Agentes antihelmínticos y su uso - Google Patents

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ES2525252T3
ES2525252T3 ES10709007.8T ES10709007T ES2525252T3 ES 2525252 T3 ES2525252 T3 ES 2525252T3 ES 10709007 T ES10709007 T ES 10709007T ES 2525252 T3 ES2525252 T3 ES 2525252T3
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Spain
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alkyl
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Christophe Pierre Alain Chassaing
Thorsten Meyer
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Intervet International BV
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Abstract

Un compuesto o sal del mismo, donde: el compuesto se corresponde en estructura con la Fórmula (I):**Fórmula** X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de miembros, heteroarilo de 6 miembros y alquilo C3-C6, en donde: el heteroarilo de miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo en donde: el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, arilalcoxi, arilo, ciano y ariloxi, en donde: el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente; el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; y el fenilo está opcionalmente sustituido en las posiciones orto con uno o dos halógenos seleccionados independientemente; X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-O-, -C(O)-, -N(H)- y -C(S)-; X3 es un engarce, en donde R3 se selecciona entre el grupo de engarces que consiste en:**Fórmula** X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, en donde: el -CH2- está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2- y cicloalquilo, en donde: el -CH2- está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; X7 se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -S(O)2- y -C(O)-NHen donde: el -NH-C(O)- y el -NH-C(S)- están opcionalmente sustituidos con alquilo; X8 es piperidinilo o pirrolidinilo; X4-X5-X6 -X7 no comprende ninguna cadena de menos de 3 átomos que una X3 a X8; X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, en donde: el -NH- está opcionalmente sustituido en una posición que se puede sustituir con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, en donde: cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente: Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, en donde: el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, aminosulfonilo y alcoxicarbonilo en el donde: el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, heteroarilo y aminosulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, en donde: el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfanilo y haloalquilsulfanilo; Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y Z5 10 es CH; y solamente uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 pueden ser N, para su uso en el tratamiento de una infección parasítica en un animal.

Description

Agentes antihelmínticos y su uso
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos (y sus sales) que son útiles de manera general como agentes antihelmínticos o como compuestos intermedios en procedimientos para fabricar agentes antihelmínticos. La presente invención se refiere también a procedimientos para fabricar los compuestos y sales, composiciones farmacéuticas y kits que comprenden los compuestos y sales, usos de los compuestos y sales para preparar medicamentos, y a los tratamientos que comprenden la administración de los compuestos y sales a los animales que necesitan los tratamientos.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades parasíticas en seres humanos y animales ocasionan sufrimiento notable y pérdidas económicas en todo el planeta. De esta manera, el control de las infecciones parasíticas sigue siendo un importante desafío global. Los organismos causantes incluyen endoparásitos, tales como nematodos, cestodos, y trematodos. Estos organismos pueden infectar, por ejemplo, el estómago, tracto intestinal, sistema linfático, tejidos, de hígado, pulmones, corazón, y cerebro.
Existen muchos fármacos conocidos (o "agentes antihelmínticos" disponibles para tratar varias infecciones endoparasíticas. Entre los notificados se incluyen, por ejemplo, varias avermectinas (por ejemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina, y eprinomectina); milbemmicinas (moxidectina y milbemicina oxima); pro-bencimidazoles (por ejemplo, febantel, netobimin, y tiofanato); derivados de tiazol bencimidazol (por ejemplo, tiabendazol y cambendazol); derivados de carbamato bencimidazol (por ejemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol, y triclabendazol); imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol y tetramisol); tetrahidropirimidina (morantel y pirantel), organofosfatos (por ejemplo, triclorfon, haloxon, dihlorvos, y naftalofos); salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida, y niclosamida); compuestos nitrofenólicos (por ejemplo, nitroxinilo y nitroscanato); bencenodisulfonamidas (por ejemplo, clorsulon); pirazino isoquinolina y benzazepina (por ejemplo, praziquantel y epsiprantel); compuestos heterocíclicos (por ejemplo, piperazina, dietilcarbamazina, y fenotiazina); derivados de arsénico (por ejemplo, tiacetarsamida, melorsamina, y arsenamida); ciclooctadepsipéptidos (por ejemplo, emodépsido); y paraherquamidas. Véase, por ejemplo, McKellar, Q.A., et al., "Veterinary anthelmintics: old and new," Preview: Trends in Parasitology, 20(10), 456-61 (octubre de 2004).
Aunque muchas infecciones endoparasíticas se pueden tratar con fármacos conocidos, el desarrollo evolutivo de resistencia por los parásitos puede convertir estos fármacos en obsoletos con el tiempo. Véase, por ejemplo, Jabbar, A., et al., "Anthelmintic resistance: the state of play revisited," Life Sciences, 79, 2413-31 (2006). Además, los fármacos conocidos pueden tener otras deficiencias, tales como un espectro de actividad limitado y la necesidad de tratamientos repetidos. De esta manera, sigue existiendo necesidad de nuevos agentes antihelmínticos para garantizar un tratamiento seguro, eficaz, y cómodo de una amplia gama de infecciones endoparasíticas durante un periodo de tiempo prolongado. La siguiente memoria descriptiva describe un grupo de dichos agentes, así como métodos para prepararlos y utilizarlos.
Sumario de la invención
En resumen, la presente invención se refiere a compuestos (y sus sales) que se pueden utilizar de manera general como agentes antihelmínticos. Los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula I:
En la Formula (I), X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y alquilo C3-C6, en donde:
el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos, en donde:
el alquilo está opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente,
el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, arilalcoxi, arilo, ciano y ariloxi, en donde:
el alquilo y alcoxi independientemente;
están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados
5
el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; y el fenilo está opcionalmente sustituido en las posiciones orto con independientemente; uno o dos halógenos seleccionados
10
X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-O-, -C(O)-, -N(H)-y -C(S)-; X3 es un engarce, en donde R3 se selecciona entre el grupo de engarces que consiste en:
X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, donde: 15 el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-y cicloalquilo, en donde:
20 el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; X7 se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, C(S)-NH-, -S(O)2-y -C(O)-NH-, en el que: el -NH-C(O)-y -NH-C(S)-están opcionalmente sustituidos con alquilo;
25 X8 es piperidinilo o pirrolidinilo; X4-X5-X6 -X7 no comprende ninguna cadena de menos de 3 átomos que una X3 a X8; X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, donde:
el -NH-está opcionalmente sustituido en una posición que se puede sustituir con un sustituyente seleccionado 30 entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, donde:
cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente:
35 Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, aminosulfonilo y alcoxicarbonilo en el que:
40 el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, heteroarilo y aminosulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo;
Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
45 el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfanilo y haloalquilsulfanilo;
Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y Z5 es CH; y solamente uno de Z1, 50 Z2, Z3 y Z4 pueden ser N, para tratar una infección parasítica en un animal.
La presente invención también se refiere, en parte, a métodos para fabricar los compuestos anteriormente citados y las sales de la presente invención.
La presente invención también se refiere, en parte, al uso de al menos un compuesto o sal de la presente invención para preparar un medicamento para tratar una enfermedad (por ejemplo, una infección parasítica) en un animal.
La presente invención también se refiere, en parte, a un kit. El kit comprende al menos un compuesto o sal de la presente invención. Además, el kit comprende al menos otro compuesto adicional, tal como otro ingrediente (por ejemplo, un excipiente o principio activo), instrucciones y/o un aparato para combinar el compuesto o la sal con otro ingrediente, instrucciones y/o un aparato para administrar el compuesto o la sal, y/o una herramienta diagnóstica.
Oros beneficios adicionales de la invención de los solicitantes serán evidentes para el experto en la materia a partir de la lectura de la presente memoria descriptiva.
Descripción detallada de las realizaciones descritas mediante la invención
La presente descripción detallada de realizaciones solo pretende dar a conocer a otros expertos en la materia la invención de los solicitantes, sus principios y su aplicación práctica de forma que otros expertos en la materia puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas maneras, según se adapte mejor a los requisitos de un uso concreto.
I. COMPUESTOS DESCRITOS POR LA INVENCIÓN
Los compuestos de la presente invención corresponden de manera general a la estructura de la Fórmula (I):
Los sustituyentes de la Fórmula (I) se definen como se ha indicado en el SUMARIO DE LA INVENCIÓN
A. Realizaciones de X1
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C3-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, heterocicloalquilo de 5 miembros, heterocicloalquenilo de 5 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquenilo de 6 miembros, y heteroarilo de 6 miembros.
El alquilo C3-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, ciclopentilo, heterocicloalquilo de 5 miembros, heterocicloalquenilo de 5 miembros, y heteroarilo de 5 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo. Los sustituyentes alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfanilo, y haloalquilsulfanilo.
El ciclohexilo, fenilo, heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquenilo de 6 miembros, y heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo. Los sustituyentes alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfanilo, y haloalquilsulfanilo.
En algunas realizaciones, el ciclohexilo, fenilo, heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquenilo de 6 miembros, y heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo. Los sustituyentes alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfanilo, y haloalquilsulfanilo. El ciclohexilo, fenilo, heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquenilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones orto por uno o más halógenos seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, X1 es alquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, X1 es alquilo C3-C4. En algunas realizaciones, X1 es alquilo C3. En algunas de dichas realizaciones, X1 es isopropilo. En estas
En algunas realizaciones, X1 es alquilo C4. En algunas de dichas realizaciones, X1 es butilo. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es cicloalquilo C3-C6. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es cicloalquilo C6 (es decir, ciclohexilo). En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
15 En algunas realizaciones, X1 es fenilo opcionalmente sustituido en las posiciones meta y para con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo. Los sustituyentes alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi,
20 arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfanilo, y haloalquilsulfanilo. El fenilo también está opcionalmente sustituido en las posiciones orto con uno o más halógenos seleccionados independientemente.
25 En algunas realizaciones, X1 es fenilo. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con un sustituyente. 30 En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con un sustituyente en la posición orto.
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con un sustituyente halógeno en la posición orto. En algunas de dichas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con cloro la posición orto. Dichas realizaciones están abarcadas por la 35 siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con un sustituyente en una posición meta.
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con haloalquilo en una posición meta. En alguna de dichas realizaciones X1 es fenilo sustituido con haloalquilo en una posición meta. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
10 En otras de dichas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con cloro en una posición meta. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En otras de dichas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con haloalcoxi -C1-C6 en una posición meta. En algunas de 15 dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con fluoroalcoxi-C1-(es decir, -OCF3, Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con un sustituyente en la posición para.
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con haloalquilo -C1-C6 en la posición para. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con trifluorometilo -C1-(es decir, -CF3) en la posición para. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con alquilo -C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1
es fenilo sustituido con terc-butilo en la posición para. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En otras de dichas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con alquilo C3 (es decir propilo) en la posición para. En dichas
En otras más de dichas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con alquilo C1 (es decir metilo) en la posición para. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con halo en la posición para. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con cloro en la posición para. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En otras de dichas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con flúor en la posición para. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con alcoxi -C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con alcoxi C2 (es decir etoxi) en la posición para. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con alcoxi C1 (es decir metoxi) en la posición
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con ciano en la posición para. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con arilo en la posición para. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con fenilo en la posición para. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con ariloxi en la posición para. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con fenoxi en la posición para. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con arilo -C1-C6 en la posición para. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con fenilmetoxi en la posición para. Dichas realizaciones están
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con alcoxi -C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo parasustituido con alcoxi-C4-(es decir, isobutiloxi). Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente 10 fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con haloalquil halo-C1-C6-arilalcoxi-C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con triflouro alquilfenil-C1alcoxi-C1 (es decir, trifluorometilfenilmetoxi). 15 Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con dos sustituyentes.
20 En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido en las posiciones orto y para.
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido en las posiciones orto y para con dos sustituyentes halo seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con dos sustituyentes cloro. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En otras de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con dos sustituyentes flúor Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En otras más de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con un flúor en la posición orto y un cloro en la posición para. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
10 En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido en las posiciones meta y para.
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido en posiciones meta y para. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con dos sustituyentes cloro. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente 15 fórmula:
En otras de dichas realizaciones, por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con dos sustituyentes alcoxi CrC6 seleccionados independientemente. Por ejemplo, X1 es fenilo sustituido con dos sustituyentes alcoxi-C1 (es decir, metoxi). Dichas 20 realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En otras de dichas realizaciones, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En otras más de dichas realizaciones, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido en ambas posiciones meta.
En algunas realizaciones, X1 es fenilo sustituido con dos sustituyentes haloalquilo C1-C6. Por ejemplo, algunas de 10 dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo,
15 ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo. Los sustituyentes alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfanilo, y haloalquilsulfanilo.
20 En algunas realizaciones, R1 es tiadiazolilo opcionalmente sustituido; opcionalmente sustituido con un sustituyente X1
haloalquilo. En algunas de dichas realizaciones, es tiadiazolilo sustituido con trifluorometilo. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
25 En algunas realizaciones, X1 es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo. Los sustituyentes alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo,
30 arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfanilo, y haloalquilsulfanilo. El ciclohexilo, fenilo, heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquenilo de 6 miembros, heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones orto por uno o más halógenos seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido;
En algunas realizaciones, X1 es 2-piridinilo. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es 2-piridinilo sustituido con haloalquilo. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es 2-piridinilo sustituido con cloro en la posición para. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es 3-piridinilo. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es 3-piridinilo sustituido con haloalquilo-C1-C6. En dichas realizaciones, por ejemplo, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X1 es 3-piridinilo sustituido con alcoxi C1-C6. En dichas realizaciones, por ejemplo, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En otras más de dichas realizaciones, X1 es 4-piridinilo. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
B. Realización de X2
X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-,
10 -CH2CH2-, -C(O)-CH2-, -CH2-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-, -S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-, -S(O)2-CH2-, y -CH2-S(O)2-. Aquí, el -NH-está opcionalmente sustituido con alquilo. El -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)-CH2-, -CH2-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-, -S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-, -S(O)2-CH2-, y -CH2-S(O)2 están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilos seleccionados independientemente.
15 En algunas realizaciones, X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)-CH2-, -CH2-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-, -S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-, -S(O)2-CH2-, y -CH2-S(O)2-. Aquí, el -NH-está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6. El -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)-CH2-, -CH2-C(O)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-, -S(O)-CH2-,
20 -CH2-S(O)-, -S(O)2-CH2-, y -CH2-S(O)2 están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-C6 seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, X2 es un enlace simple. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -O-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
30 En algunas realizaciones, X2 es -C(O)-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -C(S)-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -NH-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -S-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
10 En algunas realizaciones, X2 es -S(O)-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -S(O)2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -CH2CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente 20 fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -C(O)-CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -CH2-C(O)-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -O-CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -CH2-O-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente 10 fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -NH-CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -CH2NH-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -S-CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
25 En algunas realizaciones, X2 es -CH2-S-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -S(O)-CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -CH2-S(O)-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -S(O)2-CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente 10 fórmula:
En algunas realizaciones, X2 es -CH2-S(O)2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
C. Realización de X3
X3 es un enlazador. El enlazador es un grupo hidrocarburo, excepto: (a) el enlazador comprende uno o más átomos de
20 nitrógeno, y (b) uno o más de los átomos de carbono del hidrocarburo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, halógeno, hidroxi, alquilo, y alcoxi. El enlazador comprende al menos una cadena de 3 a 6 átomos que une X2 a X4. De 1 a 2 átomos de la cadena son nitrógeno. El enlazador ti tiene ninguna cadena de menos de 3 átomos que una X2 y X4.
25 En algunas realizaciones, el enlazador es un grupo hidrocarburo, excepto: (a) el enlazador comprende uno o más átomos de nitrógeno, y (b) uno o más de los átomos de carbono del hidrocarburo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, halógeno, alquilo, y alcoxi. El enlazador comprende al menos una cadena de 3 a 5 átomos que une X2 a X4. De 1 a 2 átomos de la cadena son nitrógeno. El enlazador ti tiene ninguna cadena de menos de 3 átomos que una X2 y X4.
30 En algunas realizaciones, el enlazador es un grupo hidrocarburo, excepto: (a) el enlazador comprende uno o más átomos de nitrógeno, y (b) uno o más de los átomos de carbono del hidrocarburo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6.
35 En algunas realizaciones, el enlazador es un grupo hidrocarburo, excepto: (a) el enlazador comprende uno o más átomos de nitrógeno, y (b) uno más de los átomos de carbono del hidrocarburo están sustituidos opcionalmente con oxo.
40 En algunas realizaciones, el enlazador es un grupo hidrocarburo, excepto: (a) el enlazador comprende uno o más átomos de nitrógeno, y (b) un átomo de carbono del hidrocarburo está sustituido con oxo.
En algunas realizaciones, el enlazador es un grupo hidrocarburo, excepto en que comprende uno o más átomos de nitrógeno.
En algunas realizaciones, el enlazador no comprende más de un átomo de nitrógeno. En otras realizaciones,el enlazador no comprende más ni menos de dos átomos de nitrógeno.
5 En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos una cadena de 3 a 6 átomos que une X2 a X4. En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos una cadena de 3 átomos que une X2 a X4. En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos una cadena de 4 átomos que une X2 a X4. En algunas de
10 dichas realizaciones, el enlazador ti tiene ninguna cadena de menos de 4 átomos que una X2 y X4. En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos una cadena de 5 átomos que une X2 a X4. En algunas de dichas realizaciones, el enlazador ti tiene ninguna cadena de menos de 5 átomos que una X2 y X4. 15 En algunas realizaciones, X3 se selecciona entre el grupo de enlazadores que consiste en los mostrados en la Tabla I: Tabla I Ejemplo de enlazantes de X3
20 Cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, oxo, y tiocarbonilo.
En algunas realizaciones, X3 se selecciona entre grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos una cadena de 3 átomos que une X2 a X4. A modo de ilustración, los siguientes son algunas de las estructuras de la Tabla I que ilustran dichos enlazadores:
En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos una cadena de 4 átomos que une X2 a X4. A modo de ilustración, los siguientes son algunas de las estructuras de la Tabla I que ilustran dichos enlazadores:
En algunas realizaciones, el enlazador comprende al menos una cadena de 5 átomos que une X2 a X4. A modo de ilustración, los siguientes son algunas de las estructuras de la Tabla I que ilustran dichos enlazadores:
En algunas realizaciones, las estructuras de la Tabla I no están sustituidas con ningún alquilo C1-C6u oxo.
En algunas realizaciones, X3 no comprende un anillo. En algunas de dichas realizaciones, X6 es un enlazador 20 seleccionado entre el grupo que consiste en:
25 Cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y oxo.
En algunas realizaciones, X3 es una de las estructuras de anillo simple o doble de la Tabla I. El(los) anillo(s) es/están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno,
hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, oxo, y tiocarbonilo.
En algunas realizaciones, X3 es una de las estructuras de anillo simple de 4 a 7 miembros de la Tabla I. El(los) anillo(s) es/están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en 5 halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, oxo, y tiocarbonilo.
En algunas realizaciones, X3 es una de las estructuras de anillo simple de 4 a 7 miembros de la Tabla I. El(los) anillo(s) es/están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, y oxo.
10 En algunas realizaciones, X3 es una de las estructuras de anillo simple de 4 a 7 miembros de la Tabla I. El(los) anillo(s) es/están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y oxo.
15 En algunas realizaciones, X3 es:
En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X3 es:
En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X3 es:
En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X3 es:
En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X3 es:
10 En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X3 es:
En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, uno o más de los átomos de carbono del enlazador están sustituidos opcionalmente con uno
20 o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, oxo, y tiocarbonilo.
En algunas realizaciones, uno o más de los átomos de carbono del enlazador están sustituidos opcionalmente con uno
o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, 25 alcoxi C1-C6, y oxo.
En algunas realizaciones, X3 es una de las estructuras de anillo simple o doble de la Tabla I, y uno o dos de los átomos del anillo de la estructura del anillo están sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en metilo y oxo. A modo de ilustración, en algunas realizaciones, un átomo del anillo está sustituido
30 con un sustituyente oxo. El enlazador en dicho caso puede ser, por ejemplo:
En otras realizaciones, por ejemplo, uno o dos de los átomos del anillo están sustituidos con metilo. A modo de ilustración, el enlazador en dicho caso puede ser, por ejemplo:
Para ilustrar adicionalmente, el enlazador puede ser alternativamente, por ejemplo:
D. Realizaciones de X4
X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -C(S)-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-. El -CH2-está 15 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y carbociclilo.
En algunas realizaciones, X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -C(S)-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del 20 grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y carbociclilo C3-C6.
En algunas realizaciones, X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -C(S)-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y cicloalquilo C3-C6.
25 En algunas realizaciones, X4 es un enlace simple. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
30 En algunas realizaciones, X4 es -CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X4 es -O-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X4 es -C(S)-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X4 es -C(O)-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X4 es -S(O)-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
10 En algunas realizaciones, X4 es -S(O)2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
E. Realizaciones de X5
15 X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, y carbociclilo. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y carbociclilo.
En algunas realizaciones, X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, y carbociclilo. El -CH2-está 20 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y carbociclilo C1-C6.
X5 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y carbociclilo.
25 En algunas realizaciones, X5 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y carbociclilo C1-C6.
30 En algunas realizaciones, X5 es un enlace simple. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X5 es -CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X5 es -CH2-sustituido con hasta dos alquilo C1-C6 seleccionados independientemente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, X5 es -CH2-sustituido con alquilo C1 (es decir, metilo). En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En otras realizaciones, X5 es -CH2-sustituido con dos grupos alquilo C1 (es decir, metilo). En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X5 es carbociclilo. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, X5 es cicloalquilo C6 (por
X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, y carbociclilo. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y carbociclilo.
15 En algunas realizaciones, X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, y carbociclilo. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y carbociclilo C1-C6.
20 X6 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y carbociclilo.
En algunas realizaciones, X6 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, 25 alquenilo C2-C6, y carbociclilo C1-C6.
En algunas realizaciones, X6 es un enlace simple. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X6 es -CH2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X6 es -CH2-sustituido con hasta dos alquilo C1-C6 seleccionados independientemente. Por 35 ejemplo, en algunas realizaciones, X6 es -CH2-sustituido con alquilo C1 (es decir, metilo). En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En otras realizaciones, X5 es -CH2-sustituido con dos grupos alquilo C1 (es decir, metilo). En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X6 es carbociclilo. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, X6 es cicloalquilo C6 (por
X7 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -NH-C(O)-, y -NH-C(S)-. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y carbociclilo. El -NH-está
15 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, donde cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente:
En algunas realizaciones, X7 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-,
20 -S(O)2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -NH-C(O)-, y -NH-C(S)-. El -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y carbociclilo C3-C6. el -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, carbociclilo C3-C6, y carbociclil C3-C6-alquilo C1-C6, donde cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos
25 seleccionados independientemente:
En algunas realizaciones, X7 es -CH2-. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, X7 es -CH2-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es -O-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es -C(O)-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es -C(S)-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
. En algunas realizaciones, X7 es -S-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es -S(O)-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es -S(O)2-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es -NH-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es fenilo sustituido con alquilo -C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Z7 es CH sustituido con alquilo C1 (es decir, metilo). En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es -C(O)-NH-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
25 En algunas realizaciones, X7 es -C(S)-NH-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es -NH-C(O)-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es tiadiazolilo sustituido con trifluorometilo. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es -NH-C(S)-. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X7 es tiadiazolilo sustituido con trifluorometilo. En estas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
20 H. Realizaciones de X4, X5, X6 y X7 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
15 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
10 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
10 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto corresponde en su estructura a la siguiente fórmula:
I. Realizaciones de X8 ,
5 X8 se selecciona entre grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, y pirrolidinilo. El piperidinilo, piperazinilo, homopiperacinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos seleccionados independientemente.
10 En algunas realizaciones, X8 es piperidinilo o pirrolidinilo. El piperidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, X8 es piperidinilo o pirrolidinilo. El piperidinilo o pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 seleccionados independientemente.
15 En algunas realizaciones, X8 es piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 seleccionados independientemente. A modo de ilustración, en alguna de dichas realizaciones, X8 es piperidinilo. En algunas de dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En otras de dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X8 es piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 seleccionados independientemente. A modo de ilustración, en alguna de dichas realizaciones, X8 es piperidinilo. En algunas de dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X8 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilos independientemente seleccionados. A modo de ilustración, en alguna de dichas realizaciones, X8 es pirrolidinilo. En algunas de dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X8 es piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilos independientemente seleccionados. A modo de ilustración, en alguna de dichas realizaciones, X8 es piperazinilo. En algunas de dichas 40 realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
X8
En algunas realizaciones, es homopiperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilos independientemente seleccionados. A modo de ilustración, en alguna de dichas realizaciones, X8 es homopiperazinilo. En algunas de dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
J. Realizaciones de X9 ,
10 X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, preferentemente -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-. Aquí, El -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo. Cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente.
15 En algunas realizaciones, X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, preferentemente -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-. Aquí, el -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, carbociclilo C3-C6, y carbociclil C3-C6-alquilo C1-C6. Cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente.
20 En algunas realizaciones X9 es diferente de un enlace.
En algunas realizaciones, X9 es -NH-opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, carbociclilo C3-C6, y carbociclil
25 C3-C6-alquilo C1-C6. Cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. A modo de ilustración, en alguna de dichas realizaciones, X1 es -NH-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
30 En otras de dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, por ejemplo, X9 es un enlace simple. Aquí, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X9 es -O-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X9 es -C(O)-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X9 es -S-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X9 es -S(O)-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones, X9 es -S(O)2-. En dichas realizaciones, el compuesto está abarcado por la siguiente fórmula:
K. Realizaciones de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5
Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH. El CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, aminosulfonilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, 25 alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilsulfanilo, heteroarilsulfinilo, y heteroarilsulfonilo. El alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilsulfanilo, heteroarilsulfinilo, y heteroarilaulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo. El aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con hasta dos alquilos seleccionados
30 independientemente.
En algunas realizaciones, Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH. El CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, aminosulfonilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, arilo, arilsulfanilo, 35 arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilsulfanilo, heteroarilsulfinilo, y heteroarilsulfonilo. El alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, C1-C6-alquilsulfanilo C1-C6-, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, arilo, arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilsulfanilo, heteroarilsulfinilo, y heteroarilsulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6. El aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con hasta dos alquilos C1-C6-seleccionados
independientemente. En algunas realizaciones, Z1 es N. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, Z1 es CH. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
10 En otras realizaciones, Z1 es CH sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilsulfonilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, halógeno, nitro, haloarilsulfonilo, haloalquilsulfanilo, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, heteroarilo de 5 miembros, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, y dialquilaminosulfonilo, donde el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.
15 En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con un sustituyente electronegativo. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo, halógeno, nitro, ciano, halo-alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C6, y heteroaril-alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, y dialquilaminosulfonilo,
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con un halógeno. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es 20 CH sustituido con cloro. Estas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con nitro. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente 25 estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con ciano. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con halo-alquilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1
es CH sustituido con trifluoroalquilo C1 (es decir, trifluorometilo). Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con alcoxi C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es CH sustituido con alcoxi C1 (es decir, metoxi). Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con alquilsulfanilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es CH sustituido con alquilsulfanilo C1 (es decir, metilsulfinilo). Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con haloalcoxi C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es CH sustituido con fluoroalcoxi C1. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con haloalquilsulfanilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es CH sustituido con fluoroalquilsulfanilo C1. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente 15 estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con alquilsulfinilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es CH sustituido con alquilsulfinilo C1l (es decir, metilsulfinilo). Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente 20 estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con alquilsulfonilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es CH sustituido con alquilsulfinilo C1l (es decir, metilsulfonilo), Dichas realizaciones están abarcadas 25 por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con dialquilaminosulfonilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es CH sustituido con dialquilaminosulfonilo C1(es decir, dimetilaminosulfonilo). Dichas realizaciones 30 están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con haloarilsulfonilo. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es CH sustituido con 4-fluoro-fenil-sulfonilo. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con C1-C6-alcoxicarbonilo. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es CH sustituido con alcoxicarbonilo C2 (es decir, etoxicarbonilo), Dichas realizaciones están 10 abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1 es CH sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z1 es CH sustituido con metiltetrazoilo). Y está abarcado por la siguiente estructura:
Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH. El CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, haloalquilo, y haloalquilsulfanilo.
20 En algunas realizaciones, Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH. El CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halosulfanilo C1-C6.
En algunas realizaciones, Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH. El CH está opcionalmente sustituido
25 con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halosulfanilo CrC6.
En algunas realizaciones, Z2 es N. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z2 es CH sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6, y haloalquilsulfanilo C1-C6. En alguna de dichas realizaciones, por ejemplo, Z2 es CH. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z2 es CH sustituido con halo-alquilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z2 es CH sustituido con fluoroalquilo C1-C6. A modo de ilustración, Z2 puede ser, por ejemplo, CH sustituido con trifluorometilo de tal forma que el compuesto quede abarcado por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z2 es CH sustituido con ciano. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente 10 estructura:
En algunas realizaciones, Z2 es CH sustituido con halógeno. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z2 es CH sustituido con cloro. Estas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z2 es CH sustituido con alquilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z2 es CH sustituido con alquilo C1 (es decir, metilo). Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z2 es CH sustituido con alcoxi C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z2 es CH sustituido con alcoxi C4 (es decir, isobutoxi). Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En otras de dichas realizaciones, Z2 es CH sustituido con alcoxi C2 (es decir, etoxi). Dichas realizaciones están
En otras más de dichas realizaciones, Z2 es CH sustituido con alcoxi C1 (es decir, metoxi). Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z2 es CH sustituido con haloalquilsulfanilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z2 es CH sustituido con fluoroalquilsulfanilo C1-C6. trifluorometanosulfonilo). Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
Cada uno de Z3, Z4, y Z5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH. El CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro,
10 alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, haloalquilo, haloalcoxi, y haloalquilsulfanilo.
En algunas realizaciones, cada uno de Z3, Z4, y Z5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH. El CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, halo-alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C6, y haloalquilsulfanilo
15 C1-C6.
En algunas realizaciones, Z3 es haloalquilo C1-C6. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, Z3 es trifluorometilo. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z2, Z3, Z4, y cada uno de Z5 es CH. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
25 En algunas realizaciones, Z1, Z3, Z4, y cada uno de Z5 es CH. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z2, Z4, y cada uno de Z5 es CH. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente 30 estructura:
En algunas realizaciones, Z2, Z4, y cada uno de Z5 es CH y Z3 es N. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z3, Z4, y cada uno de Z5 es CH y Z1 es N. Dichas realizaciones están abarcadas por la
siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z1, Z3, y cada uno de Z4 es CH y Z2 es N. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
En algunas realizaciones, Z2, Z4, y cada uno de Z5 es CH y Z5 es N. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
15 En algunas realizaciones, cada uno de Z2 y Z4 son CH y Z3 es N. Dichas realizaciones están abarcadas por la siguiente estructura:
L. Realizaciones de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5
20 En algunas realizaciones, ninguno de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son N. En alguna de dichas realizaciones, Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 6 miembros, donde solamente uno de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es CH sustituido. La Tabla II muestra ejemplos de dichos grupos.
25 Tabla II Ejemplo de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5
En otras de dichas realizaciones, solamente dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son CH sustituido. La Tabla III muestra ejemplos de dichos grupos:
Tabla III Ejemplo de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5
En algunas realizaciones, al menos uno de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 es N.
En algunas realizaciones, dos de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 son cada uno N. En otras realizaciones, solamente uno de Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5es N. La Tabla IV muestra ejemplos de dichos grupos.
Tabla IV Ejemplo de Z1, Z2 Z3, Z4, y Z5
M. Ejemplos de varias realizaciones específicas
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas de dichas realizaciones,
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y 20 alquilo, donde:
el heteroarilo de 5 miembros está sustituido con haloalquilo;
el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, 25 haloalcoxi, fenilalcoxo, arilo, ciano y fenoxi donde:
el fenilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo; y
X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-O-, -C(O)-, -N(H)-y -C(S)-; 30 X3 se selecciona entre el grupo que consiste en
X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, donde el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos alquilos seleccionados independientemente; X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-y cicloalquilo donde el -CH2-está opcionalmente
5 sustituido con hasta dos alquilos seleccionados independientemente; X7 se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -S(O)2-y -C(O)-NHdonde:
el -NH-C(O)-y -NH-C(S)-están opcionalmente sustituidos con alquilo;
10 X8 se selecciona entre grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, y pirrolidinilo; Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, 15 halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, aminosulfonilo y alcoxicarbonilo en el que:
el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, heteroarilo y aminosulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; 20 Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, y haloalquilsulfanilo; 25 Z3, Z4, y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas de dichas realizaciones,
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y 35 alquilo donde: el heteroarilo de 5 miembros está sustituido con haloalquilo;
el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, fenilalcoxo, arilo, ciano y fenoxi donde:
40 el fenilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo; y
X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-O-, -C(O)-, -N(H)-y -C(S)-; X3 se selecciona entre el grupo que consiste en
X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, donde el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos alquilos seleccionados independientemente; X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-y cicloalquilo donde el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos alquilos seleccionados independientemente;
X7 se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -S(O)2-y -C(O)-NHdonde: el -NH-C(O)-y -NH-C(S)-están opcionalmente sustituidos con alquilo; X8 es piperidinilo o pirrolidinilo;
Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde: el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, aminosulfonilo y alcoxicarbonilo en el que:
el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, heteroarilo y aminosulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo;
Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde: el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, y haloalquilsulfanilo; Z3, Z4, y Z5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH. En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas de dichas realizaciones, el compuesto no tienen un plano de simetría especular. En algunas de dichas realizaciones, X9 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, donde el -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, donde cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente: En algunas de dichas realizaciones, X9 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, donde el -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, donde cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, y el compuesto no tienen un plano de simetría especular. En algunas de dichas realizaciones, al menos uno de X4, X5, X6 es diferente de un enlace y de -CH2-, o X7 es diferente de -CH2-. En algunas de dichas realizaciones, al menos uno de X4, X5, X6 es diferente de un enlace y de -CH2-, o X7 es diferente de -CH2-, y el compuesto no tienen un plano de simetría especular. En algunas de dichas realizaciones, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y alquilo C3-C6, en donde: el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo donde: el alquilo está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, arilalcoxi, arilo, ciano y ariloxi, en donde:
el alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente; el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; y el fenilo está opcionalmente sustituido en las posiciones orto con uno o dos halógenos seleccionados independientemente;
X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-O-, -C(O)-, -N(H)-y -C(S)-; X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, donde:
el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-y cicloalquilo, en donde:
el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
X7 se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -S(O)2-y -C(O)-NHdonde:
el -NH-C(O)-y -NH-C(S)-están opcionalmente sustituidos con alquilo;
X8 es piperidinilo o pirrolidinilo; X9 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, donde el -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, donde cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, aminosulfonilo y alcoxicarbonilo en el que:
el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, heteroarilo y aminosulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo;
Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfanilo y haloalquilsulfanilo;
Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y Z5 es CH.
En algunas de dichas realizaciones,
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y alquilo C3-C6, en donde:
el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo donde: el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, arilalcoxi, arilo, ciano y ariloxi, en donde:
el alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente; el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; y el fenilo está opcionalmente sustituido en las posiciones orto con uno o dos halógenos seleccionados independientemente;
X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-O-, -C(O)-, -N(H)-y -C(S)-; X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, donde:
el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-y cicloalquilo, en donde:
el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
X7 se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -S(O)2-y -C(O)-NHdonde:
el -NH-C(O)-y -NH-C(S)-están opcionalmente sustituidos con alquilo;
X8 es piperidinilo o pirrolidinilo; X9 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, donde el -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, donde cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, aminosulfonilo y alcoxicarbonilo en el que:
el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, heteroarilo y aminosulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo;
Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfanilo y haloalquilsulfanilo;
Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y Z5 es CH, y el compuesto no tienen un plano de simetría especular.
En algunas de dichas realizaciones,
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo y tiadiazoilo, sustituido con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalquiloxi (C1-C6), feniloxi, halofeniloxi, benciloxi y halobenciloxi, preferentemente alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalquiloxi (C1-C6), X2 es un enlace. X3 es piperazinilo. X4 es -CH2-, X5 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-y -CH(alquilo C1-C6), X6 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-y un enlace, X7 es CO o CS, X8 es piperidinilo, X9 es NH o S, preferiblemente NH,
Z1
se selecciona del grupo que consiste en C-NO2, C-CN, C-S-alquilo(C1-C6) y C-S-haloalquilo(C1-C6), preferiblemente C-NO2 o C-CN, Z2 es C-CF3 o CH, Z3 es CHo N, Z4 es CH, y Z5es CH.
En algunas de dichas realizaciones,
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo y tiadiazoilo, sustituido con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalquiloxi (C1-C6), feniloxi, halofeniloxi, benciloxi y halobenciloxi, preferentemente alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalquiloxi (C1-C6), X2 es un enlace. X3 es piperazinilo. X4 es -CH2-, X5 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-y -CH(alquilo C1-C6), X6 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-y un enlace, X7 es CO o CS, X8 es piperidinilo, X9 es NH o S, preferiblemente NH,
Z1
se selecciona del grupo que consiste en C-NO2, C-CN, C-S-alquilo(C1-C6) y C-S-haloalquilo(C1-C6),
preferiblemente C-NO2 o C-CN,
Z2 es C-CF3 o CH,
Z3 es CHo N,
Z4 es CH, y
Z5 es CH, y el compuesto no tienen un plano de simetría especular.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas de dichas realizaciones,
el compuesto no tienen un plano de simetría especular. En algunas de dichas realizaciones, X9 se selecciona entre
15 el grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, donde el -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, donde cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente:
20 En algunas de dichas realizaciones,
X9 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, donde el -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, donde cualquiera de dichos sustituyentes está
25 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, y el compuesto no tienen un plano de simetría especular.
En algunas de dichas realizaciones,
30 al menos uno de X4, X5, X6 es diferente de un enlace y de -CH2-, o X7 es diferente de -CH2-.
En algunas de dichas realizaciones,
al menos uno de X4, X5, X6 es diferente de un enlace y de -CH2-, o X7 es diferente de -CH2-, y el compuesto no 35 tienen un plano de simetría especular.
En algunas de dichas realizaciones,
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y 40 alquilo C3-C6, en donde:
el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo donde: el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno
45 o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, arilalcoxi, arilo, ciano y ariloxi, en donde:
el alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente; el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; y 50 el fenilo está opcionalmente sustituido en las posiciones orto con uno o dos halógenos seleccionados independientemente;
X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-O-, -C(O)-, -N(H)-y -C(S)-; X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, donde: 55 el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-y cicloalquilo, en donde: 60 el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
X7 se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -S(O)2-y -C(O)-NHdonde:
el -NH-C(O)-y -NH-C(S)-están opcionalmente sustituidos con alquilo;
X9 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, donde el -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, donde cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente,
Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, aminosulfonilo y alcoxicarbonilo en el que:
el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, heteroarilo y aminosulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo;
Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfanilo y haloalquilsulfanilo;
Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y Z5 es CH.
En algunas de dichas realizaciones,
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y alquilo C3-C6, en donde:
el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo donde: el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, arilalcoxi, arilo, ciano y ariloxi, en donde:
el alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente; el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; y el fenilo está opcionalmente sustituido en las posiciones orto con uno o dos halógenos seleccionados independientemente;
X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-O-, -C(O)-, -N(H)-y -C(S)-; X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, donde:
el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-y cicloalquilo, en donde:
el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
X7 se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -S(O)2-y -C(O)-NHdonde:
el -NH-C(O)-y -NH-C(S)-están opcionalmente sustituidos con alquilo;
X9 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, donde el -NH-está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, donde cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, aminosulfonilo
y alcoxicarbonilo en el que:
el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, heteroarilo y aminosulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; 5 Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfanilo y haloalquilsulfanilo;
10 Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y Z5 es CH, y el compuesto no tienen un plano de simetría especular.
En algunas de dichas realizaciones,
15 X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo y tiadiazoilo, sustituido con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalquiloxi (C1-C6), feniloxi, halofeniloxi, benciloxi y halobenciloxi, preferentemente alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalquiloxi (C1-C6), X2 es un enlace.
20 X3 es piperazinilo. X4 es -CH2-, X5 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-y -CH(alquilo C1-C6), X6 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-y un enlace, X7 es CO o CS,
25 X8 es piperidinilo, X9 es NH o S, preferiblemente NH, Z1
se selecciona del grupo que consiste en C-NO2, C-CN, C-S-alquilo(C1-C6) y C-S-haloalquilo(C1-C6), preferiblemente C-NO2 o C-CN, Z2 es C-CF3 o CH,
30 Z3esCHoN, Z4 es CH, y Z5es CH.
En algunas de dichas realizaciones,
35 X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo y tiadiazoilo, sustituido con halógeno, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalquiloxi (C1-C6), feniloxi, halofeniloxi, benciloxi y halobenciloxi, preferentemente alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalquiloxi (C1-C6), X2 es un enlace. X3 es piperazinilo.
40 X4 es -CH2-, X5 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-y -CH(alquilo C1-C6), X6 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-y un enlace, X7 es CO o CS, X8 es piperidinilo,
45 X9 es NH o S, preferiblemente NH, Z1
se selecciona del grupo que consiste en C-NO2, C-CN, C-S-alquilo(C1-C6) y C-S-haloalquilo(C1-C6), preferiblemente C-NO2 o C-CN, Z2 es C-CF3 o CH, Z3 es CHo N,
50 Z4esCH,y Z5 es CH, y el compuesto no tienen un plano de simetría especular.
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
55 En algunas de dichas realizaciones, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, y heteroarilo de 6 miembros, y 60 alquilo C3-C6 donde:
el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo donde: el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi y 5 ciano donde:
el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente: el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; el fenilo está opcionalmente sustituido en la posición orto con uno o más halógenos; X2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-,
10 y -CH2-O-;
X3 se selecciona entre el grupo que consiste en
X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, donde:
el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; 20
X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-;
X6 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-. donde:
el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; 25 X7 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, S(O)2, y -C(S)-NH-donde:
el -NH-C(O)-está opcionalmente sustituido con alquilo;
30 X8 se selecciona entre el grupo que consiste en
X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -NH-, y -O-; Z1 se selecciona entre el grupo que consiste 35 en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilalcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, y heteroarilo de 5 miembros, donde:
40 el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, y heteroarilo de 5 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo.
45 Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi haloalquilo y haloalquilsulfanilo; y
50 Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH;
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
5 En algunas de dichas realizaciones,
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, y heteroarilo de 6 miembros, y alquilo C3-C6 donde:
10 el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo donde: el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi y ciano donde:
15 el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente: el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; el fenilo está opcionalmente sustituido en la posición orto con uno o más halógenos; X2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, y -CH2-O-;
20 X3 se selecciona entre el grupo que consiste en
X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, donde: el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; 30 X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-. donde: el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; 35 X7 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, S(O)2, y -C(S)-NH-donde: el -NH-C(O)-está opcionalmente sustituido con alquilo; X8 se selecciona entre el grupo que consiste en
X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -NH-, y -O-; Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
45 el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, y heteroarilo de 5 miembros, donde: el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, y heteroarilo de 5 miembros están opcionalmente
50 sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
halógeno y alquilo. Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde: 5 el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo y haloalquilsulfanilo; y Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; 10 En algunas realizaciones, el compuesto o sal corresponde a una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en:
15 X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, y heteroarilo de 6 miembros, donde el heteroarilo de 5 miembros está sustituido con trifluorometilo;
el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno 20 o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, trifluorometilo, halógeno, fenoxi, alcoxi, y trifluorometilfenilalcoxi donde:
X2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-O-; X3 es un enlazador seleccionado entre el grupo que consiste en: 25
X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-. donde: 30 el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
X7 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, y -C(S)-NH-donde: el -NH-C(O)-está opcionalmente sustituido con alquilo; 35 X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -NH-, y -O-; Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilsulfanilo, trifluorometanosulfonilo, alquilsulfonilo, 40 trifluorometilsulfonilo, fenilsulfonilo y heteroarilo de 5 miembros, donde:
el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.
Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, donde: 45
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, trifluorometilo y trifluorometilsulfanilo; y Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH. Los compuestos abarcados en estas realizaciones incluyen, por ejemplo:
En algunas realizaciones, el compuesto o sal corresponde a una estructura seleccionada entre el grupo que consiste
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, y heteroarilo de 6 miembros, 10 donde:
el heteroarilo de 5 miembros está sustituido con trifluorometilo; el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en la posición para por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, trifluorometilo, y trifluorofenilalcoxi C1-C3;
15 X3 es un enlazador seleccionado entre el grupo que consiste en:
20 X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 es -CH2-, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; X7 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S), -C(O)-NH-, y -C(S)-NH-; X9 se selecciona del grupo que consiste en -NH-y -O-; Z1 es CH, donde:
25 el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, ciano, alquilo, alquilsulfanilo y alquilsulfonilo, donde:
el alquilo y el alquilsulfanilo están opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; 30 Z2 es CH, donde:
el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en trifluorometilo y alcoxi C1-C3; y 35 Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH.
Los compuestos abarcados en estas realizaciones incluyen, por ejemplo:
10 En algunas realizaciones, el compuesto o su sal se compuesto se corresponde en estructura con:
donde X9 se selecciona del grupo que consiste en -NH-y -O-. En algunas realizaciones, el compuesto o su sal se compuesto se corresponde en estructura con:
En algunas realizaciones, el compuesto o su sal se compuesto se corresponde en estructura con:
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, y heteroarilo de 6 miembros, donde:
el heteroarilo de 5 miembros está sustituido con trifluorometilo; el fenilo y heteroarilo de 6 miembros están sustituidos en la posición para con trifluorometilo; X3 es un enlazador seleccionado entre el grupo que consiste en:
X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 es -CH2-, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; X7 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-y -C(S); y
20 Z1 es CH sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro y ciano.
Los compuestos abarcados en estas realizaciones incluyen, por ejemplo:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su 10 estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
25 En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
15 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su 20 estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su
En algunas otras realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
15 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la 20 siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
15 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la 20 siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna de estas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En alguna otra realización de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
15 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la 20 siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la 10 siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la
siguiente fórmula:
15 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la 20 siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
15 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la 20 siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
15 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la 20 siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la siguiente fórmula:
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se define como correspondiente en su estructura a la En otras realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
15 En otras realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
N. Isómeros
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención puede tener dos o más estructuras conformacionales o geométricas. Por ejemplo, el siguiente compuesto puede tener una configuración cis o trans:
En algunas realizaciones, este compuesto tiene la configuración trans de forma tal que el compuesto queda abarcado 10 por la siguiente fórmula:
En otras realizaciones, este compuesto tiene la configuración cis de forma tal que el compuesto queda abarcado por la siguiente fórmula:
Salvo que se indique de otra forma, está previsto que la estructura de un compuesto que no indica una conformación particular abarque composiciones de todos los posibles isómeros conformacionales del compuesto, así como composiciones que comprendan menos de todos los posibles isómeros conformacionales.
20 En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es un compuesto quiral. Por ejemplo, el siguiente compuesto puede tener una configuración R o S:
En algunas realizaciones, este compuesto es un enantiómero de forma tal que el compuesto queda abarcado por la siguiente fórmula:
50 En algunas realizaciones, este compuesto es el otro enantiómero de forma tal que el compuesto queda abarcado por la
En algunas realizaciones, el compuesto de la presente invención es un compuesto no quiral.
Salvo que se indique de otra forma, está previsto que la estructura de un compuesto quiral que no indica un enantiómero particular abarque composiciones de todos los posibles enantiómeros, diastereómeros, y estereoisómeros del compuesto, así como composiciones que comprendan menos de todos los posibles enantiómeros, diastereómeros, y estereoisómeros, incluyendo las mezclas racémicas.
II SALES DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN
Una sal de los compuestos anteriormente descritos puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tal como la estabilidad farmacéutica en diferentes temperaturas y humedades; propiedades cristalinas; y/o la solubilidad deseable en agua, aceite, u otro disolvente. En algunos casos, se puede utilizar una sal como auxiliar en el aislamiento, purificación, y/o resolución del compuesto. Las sales de ácido y base se pueden formar normalmente mediante, por ejemplo, mezclado del compuesto con un ácido o una base, respectivamente, utilizando varios métodos conocidos en la materia. En la medida que una sal del compuesto está prevista para ser administrada in vivo (es decir, a un animal) para conseguir un beneficio terapéutico, la sal es preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable.
En general, una sal de adición de ácido se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto en forma de base libre con una cantidad aproximadamente estequiométrica de un ácido orgánico o inorgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos frecuentes adecuados para preparar sales farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos frecuentes adecuados para preparar sales farmacéuticamente aceptables incluyen por lo general, por ejemplo, clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas, y sulfónicas de ácidos orgánicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados habituales incluyen los ácidos cólico, sórbico, láurico, acético, trifluoroacético, fórmico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, diglucónico, láctico, málico, ácido tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, ácido arilcarboxílico (por ejemplo, benzoico), ácido antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), alquilsulfónico (por ejemplo, etanosulfónico), arilsulfónico (por ejemplo, bencenosulfónico), pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, β-hidroxibutírico, galactárico, galacturónico, adípico, algínico, butírico, alcanfórico, alcanforsulfónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfico, glicoheptanoico, glicerofósfico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, tiociánico, tosílico, y ácido undecanoico. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, la sal comprende una sal de trifluoroacetato, mesilato, o tosilato. En otras realizaciones, la sal comprende una sal de ácido clorhídrico.
En general, una sal de adición de base se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto en forma de ácido libre con una cantidad aproximadamente estequiométrica de una base orgánica o inorgánica. Los ejemplos de sales de adición de base pueden incluir, por ejemplo, sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas, por ejemplo, incluyen sales de metal alcalino (grupo Ia), sales de metal alcalinotérreo (grupo IIa), y otras sales metálicas fisiológicamente aceptables. Dichas sales pueden prepararse a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, de potasio, sodio, y cinc. Por ejemplo, un compuesto en forma de ácido libre se puede mezclar con hidróxido de sodio para formar dicha sal de adición de base. Las sales orgánicas se pueden preparar a partir de aminas, tal como trimetilamina, dietilamina, N,N’-dibencilidendiamina, cloroprocaína, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo CrC6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, y cloruros de butilo, bromuros, y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, bromuros, y yoduros), haluros de alquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
III. MÉTODOS DE TRATAMIENTO
USANDO LOS COMPUESTOS Y SALES DE LA PRESENTE INVENCIÓN
Los compuestos y sales de la presente invención se pueden utilizar de manera general como antihelmínticos. De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que estos compuestos y sales son especialmente útiles para tratar infecciones por helmintos, tales como infecciones por nematodos, cestodos o trematodos, especialmente infecciones por nematodos, tales como infecciones por Trichostrohgylus axei, Trichostrohgylus colubriformis, Haemohchus contortus, Ascaridia galli, y/u Oesophagostomum dentatum. Se contempla que los compuestos y sales de la presente invención se puedan utilizar para tratar una gama de animales, especialmente mamíferos. Tales mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos. Otros mamíferos incluyen, por ejemplo, mamíferos de granja o de ganado (por ejemplo, cerdos, bovinos, ovejas, cabras, etc.), mamíferos de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, gerbo, etc.), mamíferos de compañía (por ejemplo, perros, gatos, equinos, etc.), y mamíferos salvajes y de zoológico (por ejemplo, búfalos, ciervos, etc.). En algunas realizaciones, los compuestos y sales se utilizan para tratar cabras. En otras realizaciones, los compuestos y sales se utilizan para tratar ovejas. Se contempla que los compuestos y sales de la presente invención se puedan utilizar también para tratar animales no mamíferos, como aves (por ejemplo, pavos, pollos, etc.) y peces (por ejemplo, salmón, trucha, koi, etc.).
En algunas realizaciones, uno o más compuestos o sales de la presente invención se utilizan para tratar una infección por un nematodo (por ejemplo, H. contortus) que es resistente a uno o más antihelmínticos. En algunas realizaciones, el compuesto o sal es activo contra un nematodo (por ejemplo, H contortus) resistente a uno o más de los siguientes: una avermectina (por ejemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina, y eprinomectina); una milbemicina (moxidectina y milbemicina oxima); un probencimidazol (por ejemplo, febantel, netobimin, y tiofanato); un derivado de bencimidazol, tal como un derivado de tiazol bencimidazol (por ejemplo, tiabendazol y cambendazol) o un derivado de carbamato d bencimidazol (por ejemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol, y triclabendazol); un imidazotiazol (por ejemplo, levamisol y tetramisol); una tetrahidropirimidina (morantel y pirantel), un organofosfato (por ejemplo, triclorfon, haloxon, dihlorvos, y naftalofos); una salicilanilida (por ejemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida, y niclosamida); un compuesto nitrofenólico (por ejemplo, nitroxinilo y nitroscanato); bencenodisulfonamida (por ejemplo, clorsulon); una pirazino isoquinolina y benzazepina (por ejemplo, praziquantel y epsiprantel); un compuesto heterocíclico (por ejemplo, piperazina, dietilcarbamazina, y fenotiazina); un derivado de arsénico (por ejemplo, tiacetarsamida, melorsamina, y arsenamida); un ciclooctadepsipéptido (por ejemplo, emodépsido); y una parahercamida. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, el compuesto o sal es activo contra un nematodo (por ejemplo, H contortus) resistente a una avermectina, como ivermectina. En otras realizaciones, el compuesto o sal es de manera alternativa o adicional activo contra un nematodo (por ejemplo, H contortus) resistente a un derivado de bencimidazol, como fenbendazol. En otras realizaciones, el compuesto o sal es de manera alternativa o adicional activo contra un nematodo (por ejemplo, Hcontortus) resistente a levamisol. Y, en otras realizaciones, el compuesto o sal es de manera alternativa o adicional activo contra un nematodo (por ejemplo, H contortus) resistente a pirantel.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en varias formas farmacéuticas. El término "forma farmacéutica" significa que el principio o principios activos se formulan en un producto adecuado para administrarse al animal mediante la vía de dosificación prevista.
Los compuestos y sales de la presente invención se pueden administrar por vía oral. Por ejemplo, el compuesto o sal se puede añadir al alimento del receptor previsto, tanto directamente como formando parte de una mezcla. El compuesto o sal se puede administrar, de manear alternativa, como por ejemplo, una forma farmacéutica sólida independiente (por ejemplo, un comprimido, una cápsula sura o blanda, gránulos, polvos, etc.), pasta, o forma farmacéutica líquida (por ejemplo, una solución, suspensión, jarabe, etc.). Se han desarrollado sistemas de administración de liberación modificada, que aprovechan la anatomía única de la panza de los rumiantes. Estos sistemas consisten de manera general en un bolo intrarruminal con una velocidad controlada de liberación y se administran mediante una pistola para bolos. Como alternativa, los compuestos se pueden administrar a una animal no humano con el pienso y con este fin se puede preparar un aditivo alimentario o premezcla concentrado para mezclar con el alimento normal del animal o bien un concentrado (líquido o seco) se mezcla con el agua de bebida del animal. Otras formas de administración oral no directa incluyen, por ejemplo, la aplicación de la composición sobre el pelo del animal y su posterior ingestión durante el autoaseo del animal.
Una forma farmacéutica puede comprender uno o más excipientes adecuados. Dichos excipientes incluyen de manera general, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes conservantes, diluyentes inertes (por ejemplo, carbonato cálcico, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, fosfato de sodio, o caolín), agentes de granulación y desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico), agentes aglutinantes (por ejemplo, gelatina, goma arábiga, o carboximetilcelulosa), y agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco). Las composiciones líquidas comprenderán por lo general un disolvente, tal como, por ejemplo, uno o más de dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, pirrolidona, N-metilpirrolidona, polietilenglicol, dietilenglicolmonoetil éster, dimetilsulfóxido, lactato de andetilo. El disolvente tiene preferentemente suficientes propiedades químicas y cantidad para mantener el compuesto o sal solubilizados en condiciones de almacenamiento normales. En algunos casos, puede ser deseable que las composiciones comprendan uno o más conservantes. La presencia de un conservante puede, por ejemplo, permitir que las composiciones se almacenen durante periodos más prolongados. Cada excipiente de la composición es, preferentemente, farmacéuticamente aceptable.
Se contempla que los compuestos y sales de la presente invención se puedan administrar alternativamente por vías no orales, tal como la vía rectal, por inhalación (por ejemplo, con una niebla o aerosol), vía transdérmica (por ejemplo, mediante un parche transdérmico), o vía parenteral (por ejemplo, inyección subcutánea, la inyección intravenosa, inyección intramuscular, etc.). Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía típica usando una formulación transdérmica (es decir una formulación que atraviese la piel). Alternativamente los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía tópica mediante la mucosa. Las formulaciones típicas para administración transdérmica y mucosal incluyen, por ejemplo, formulaciones de vertido, formulaciones de manchado, formulaciones para mojar, pulverizadores, espumas, champús, polvos, geles, hidrogeles, lociones, disoluciones, cremas, pomadas, formulaciones para empolvado, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, bandas para las piernas, collares, crótalos, obleas, esponjas, fibras, vendajes, y microemulsiones. Los métodos de vertido o manchado, por ejemplo, comprende aplicar la composición a una ubicación específica sobre la piel y el pelo, tal como el cuello o la espalda del animal. Esto se puede conseguir, por ejemplo, aplicando un hisopo o gota de la formulación para vertido o manchado en una zona relativamente pequeña de la piel o pelo del animal receptor (es decir, generalmente no superior a aproximadamente 10 % de la piel o pelo del animal receptor). En algunas realizaciones, el compuesto de la presente invención se dispersa desde el punto de aplicación a zonas más amplias del pelo debido a la naturaleza de dispersión de los componentes de la formulación y el movimiento del animal al mismo tiempo que, en paralelo, queda absorbido a través de la piel y se distribuye mediante los fluidos y/o tejidos del animal receptor.
Las formas farmacéuticas parenterales y los sistemas de vías no orales incluyen inyectables (disoluciones, suspensiones, emulsiones, y polvos secos para reconstitución), e implantes. Una solución para inyección es una mezcla de dos o más componentes que constituyen una sola fase que es homogénea hasta el nivel molecular. Una suspensión para inyección consiste en partículas sólidas insolubles dispersadas en un medio líquido, donde las partículas sólidas representan de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 30 % de la suspensión. El líquido puede ser acuoso, oleoso, o ambos. Una emulsión para inyección es una dispersión heterogénea de un líquido inmiscible en otro; se basa en un agente emulsionante para determinar la estabilidad. Un polvo seco para administración parenteral se reconstituye en forma de solución o como una suspensión inmediatamente antes de la inyección. La ventaja principal de esta forma farmacéutica es que supera el problema de la inestabilidad en solución. La mayoría de los implantes utilizados en medicina veterinaria son comprimidos fabricados por compresión o sistemas de matriz dispersa donde el fármaco está dispersado de manera uniforme en el interior de un polímero no degradable.
En general, las composiciones de la presente invención se administran en una forma farmacéutica que proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal en el sitio de la infección. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad que es suficiente para mejorar, suprimir, o erradicar la infección por un patógeno o patógenos diana. En general, la cantidad terapéuticamente eficaz se define como la cantidad necesaria para conseguir una concentración eficaz para controlar el patógeno o patógenos diana en el punto de la infección. La concentración en el punto de la infección es, preferentemente, al menos igual al nivel de CIM90 (concentración mínima inhibitoria, es decir, la concentración que inhibe el crecimiento del 90 % del patógeno diana) del compuesto o sal del mismo para el patógeno diana. En la medida que el compuesto o sal se administra con otro(s) principio(s) activo(s) (por ejemplo, uno
o más agentes antihelmínticos adicionales), la dosificación comprende preferentemente una cantidad de compuesto o sal que, junto con la cantidad del otro(s) principio(s) activo(s), constituye una cantidad terapéuticamente eficaz.
Una sola administración del compuesto o sal es habitualmente suficiente para tratar una infección por nematodo. Aunque se prefieren de forma típica dicha dosis única, se contempla que se pueden utilizar múltiples dosis. Cuando el compuesto o sal se administra por vía oral, la dosis total para tratar una infección es por lo general de aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, miligramo del compuesto o sal por kilogramo de peso corporal). En algunas de dichas realizaciones, la dosis total es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/kg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20. Para ovejas, por ejemplo, la dosis es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 mg/kg, o aproximadamente 10 mg/kg. El mismo intervalo de dosis puede ser adecuado para otras vías de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el mismo intervalo de dosis se utiliza para administración subcutánea. La dosis deseada, sin embargo, puede ser inferior en algunos casos cuando el compuesto o sal se administran por vía parenteral, especialmente por vía intravenosa. Por ejemplo, en alguna de dichas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10. Para ovejas, por ejemplo, una dosis intravenosa adecuada es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg, o aproximadamente 1 mg/kg.
Si el compuesto o sal se administran por vía parenteral mediante una inyección, la concentración del compuesto o la sal en la forma farmacéutica es preferentemente suficiente para proporcionar la cantidad terapéuticamente eficaz deseada del compuesto o la sal en un volumen que es aceptable para administración parenteral.
Los factores que afectan la dosificación preferida pueden incluir, por ejemplo, el tipo (por ejemplo, especie y raza), edad, tamaño, sexo, dieta, actividad, y estado del receptor previsto; la vía de administración; consideraciones farmacológicas, tal como los perfiles de actividad, eficacia, farmacocinética, y toxicología de la composición concreta administrada; y si el compuesto o la sal se va a administrar como parte de una combinación de principios activos. De esta manera, la cantidad preferida del compuesto o la sal pueden variar, y, por lo tanto, se pueden desviar de las dosificaciones típicas definidas anteriormente. La determinación de dichos ajustes de dosis está generalmente comprendida entre las capacidades de la materia.
La presente invención también se dirige a combinaciones que son útiles para composiciones farmacéuticas que comprenden a) uno o más compuestos de la presente invención con b) uno o más compuestos activos que se diferencian en su estructura del componente a). Los compuestos activos b) son preferentemente compuestos antihelmínticos, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en avermectinas (por ejemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina, y eprinomectina); milbemmicinas (moxidectina y milbemicina oxima); pro-bencimidazoles (por ejemplo, febantel, netobimin, y tiofanato); derivados de bencimidazol, tal como un derivado de tiazol bencimidazol (por ejemplo, tiabendazol y cambendazol) o un derivado de carbamato de bencimidazol (por ejemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol, y triclabendazol); un imidazotiazol (por ejemplo, levamisol y tetramisol); una tetrahidropirimidina (morantel y pirantel), organofosfatos (por ejemplo, triclorfon, haloxon, dihlorvos, y naftalofos); salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida, y niclosamida); compuestos nitrofenólicos (por ejemplo, nitroxinilo y nitroscanato); bencenodisulfonamidas (por ejemplo, clorsulon); pirazinaisoquinolinas (por ejemplo, praziquantel y epsiprantel); compuestos heterocíclicos (por ejemplo, piperazina, dietilcarbamazina, diclorofeno, y fenotiazina); derivados de arsénico (por ejemplo, tiacetarsamida, melorsamina, y arsenamida); ciclooctadepsipéptidos (por ejemplo, emodépsido); paraherquamidas (por ejemplo derquantel); compuestos de aminoacetonitrilo (por ejemplo monepantel, AAD 1566); y compuestos de amidina (por ejemplo, amidantel y tribendimidina) (incluyendo todas las formas farmacéuticamente aceptables, tal como sales).
En los tratamientos combinados previstos, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar antes, simultáneamente, y/o después de los demás principio(s) activo(s). Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar en la misma composición que el resto de principio(s) activo(s) y/o en composiciones diferentes al resto de principio(s) activo(s). Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención y el resto de principio(s) activo(s) se pueden administrar por la misma vía y/o por vías de administración diferentes.
La presente invención también se dirige a kits que, por ejemplo, son adecuados para su uso para llevar a cabo los métodos de tratamiento anteriormente descritos. El kit comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto o sal de la presente invención, y un componente adicional. El componente o componentes adicionales pueden ser, por ejemplo, uno o más de lo siguiente: otro ingrediente (por ejemplo, un excipiente o principio activo), instrucciones para combinar el compuesto o la sal con otro ingrediente, un equipo para combinar el compuesto o la sal con otro ingrediente y/o administrar el compuesto o sal, instrucciones para utilizar un equipo para combinar el compuesto o la sal con otro ingrediente y/o administrar el compuesto o sal, o una herramienta diagnóstica.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitan el resto de la presente divulgación de forma alguna.
Ejemplo 1. Protocolos para analizar compuestos preparados de acuerdo con la presente invención.
Los solicitantes han preparado muchísimos compuestos de la presente invención. Las identidades y purezas se caracterizaron y se verificaron usando varios protocolos de cromatografía líquida de alto rendimiento ("HPLC") y espectroscopía de masas ("MS"). Estos protocolos se describen a continuación.
Sistema I
En algunos casos, el análisis del compuesto se llevó a cabo en un equipo HPLC/MSD 1100 (Agilent, Santa Clara, CA, USA) provisto de una bomba binaria (G1312A) con desgasificador1379A), un muestreador de placa de pocillo (G1367A), un horno de columna (G1316A), un detector de matriz de diodos (G1315B), un detector de masas (G1946D SL) con fuente ESI, y un detector evaporativo de luz (Sedex 75). En este sistema se utilizaron cuatro columnas y métodos de detección diferentes:
Protocolo I-A
La columna usada para este protocolo fue una Zorbax SB-C18 (Agilent), con un diámetro de 4,6 mm, longitud de 30 mm, y empaquetamiento de 3,5 µm. La columna se hizo funcionar a 30 ºC (temperatura ambiente). El volumen de inyección fue 5,0 µl, el caudal fue 1,0 ml/min, y el tiempo de análisis fue de 8 min (incluye equilibrio). Se utilizaron dos eluyentes con los siguientes gradientes:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) agua/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v) Disolvente B (%) acetonitrilo/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v)
0,0
90 10
0,2
90 10
4,2
2 98
5,5
2 98
Las muestras se diluyeron en una mezcla 1:1 de los disolventes A y B antes del análisis. Los métodos de detección fueron UV a 210 y 254 nm; ESI/MS (100-1000 m/z), iones positivos; y ELSD (Sedex 75).
5 Protocolo I-B
La columna usada para este protocolo fue una Atlantis dC18 (Waters, Milford, MA, EE.UU.), con un diámetro de 4,6 mm, longitud de 50 mm, y empaquetamiento de 3 µm. La columna se hizo funcionar a 30 ºC. El volumen de inyección fue 2,0 µl, el caudal fue 1,0 ml/min, y el tiempo de análisis fue de 10 min (incluye equilibrio). Se utilizaron dos eluyentes
10 con los siguientes gradientes:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) agua/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v) Disolvente B (%) acetonitrilo/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v)
0,0
95 5
1,0
95 5
5,0
2 98
7,0
2 98
Las muestras se diluyeron en una mezcla 1:1 de los disolventes A y B antes del análisis. Los métodos de detección fueron UV a 210 y 254 nm; ESI/MS (100-1000 m/z), iones positivos; y ELSD (Sedex 75).
15 Protocolo I-C
La columna usada para este protocolo fue una Atlantis dC18, con un diámetro de 4,6 mm, longitud de 50 mm, y empaquetamiento de 3 µm. La columna se hizo funcionar a 30 ºC. El volumen de inyección fue 2,0 µl, el caudal fue 1,5
20 ml/min, y el tiempo de análisis fue de 6 min (incluye equilibrio). Se utilizaron dos eluyentes con los siguientes gradientes:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) agua/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v) Disolvente B (%) acetonitrilo/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v)
0,0
90 10
0,5
90 10
3,0
2 98
4,0
2 98
Las muestras se diluyeron en una mezcla 1:1 de los disolventes A y B antes del análisis. Los métodos de detección 25 fueron UV a 210 y 254 nm; ESI/MS (85-1000 m/z), iones positivos; y ELSD (Sedex 75).
Protocolo I-D
La columna usada para este protocolo fue una Chromolith Fast Gradient, RP-18e, con 2 mm de diámetro y una longitud 30 de 50 mm. La columna se hizo funcionar a 35 ºC. El volumen de inyección fue 1,0 µl, el caudal a 1,2 ml/min, y el tiempo de análisis fue de 3,5 min (incluye equilibrio). Se utilizaron dos eluyentes con los siguientes gradientes:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) agua/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v) Disolvente B (%) acetonitrilo/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v)
0,0
90 10
2,0
0 100
2,7
0 100
3,0
90 10
Las muestras se diluyeron en una mezcla 1:1 de A y B antes del análisis. Los métodos de detección fueron UV a 210 y 35 254 nm; ESI/MS (100-1000 m/z), iones positivos; y ELSD (Sedex 75).
Sistema II
En algunos casos, el análisis del compuesto se llevó a cabo en un equipo LC/MSD Trap 1100 (Agilent, Santa Clara, 40 CA, USA) provisto de una bomba binaria (G1312A) con desgasificador1379A), un muestreador de placa de pocillo
(G1367A), un horno de columna (G1316A), un detector de matriz de diodos (G1315B), un detector de masas (G2445D SL) con una fuente APCI, y un detector evaporativo de luz ((Alltech ELSD2000). En este sistema se utilizaron tres columnas y métodos de detección diferentes:
Protocolo II-A
5 La columna usada para este protocolo fue una Zorbax SB-C18 (Agilent), con un diámetro de 4,6 mm, longitud de 30 mm, y empaquetamiento de 3,5 µm. La columna se hizo funcionar a 30 ºC. El volumen de inyección fue 5,0 µl, el caudal fue 1,0 ml/min, y el tiempo de análisis fue de 8 min (incluye equilibrio). Se utilizaron dos eluyentes con los siguientes gradientes:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) agua/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v) Disolvente B (%) acetonitrilo/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v)
0,0
90 10
0,2
90 10
4,2
2 98
5,5
2 98
Las muestras se diluyeron en una mezcla 1:1 de los disolventes A y B antes del análisis. Los métodos de detección fueron UV a 210 y 254 nm; y APCI/MS (80-1000 m/z), iones positivos.
15 Protocolo II-B
La columna usada para este protocolo fue una XBridge C18 (Waters), con un diámetro de 4,6 mm, longitud de 50 mm, y empaquetamiento de 2,5 µm. La columna se hizo funcionar a 40 ºC. El volumen de inyección fue 2,0 µl, el caudal fue 1,0 ml/min, y el tiempo de análisis fue de 10 min (incluye equilibrio). Se utilizaron dos eluyentes con los siguientes
20 gradientes:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) agua/amoniaco, 99,9/0,1 (v/v) Disolvente B (%) acetonitrilo
0,0
75 25
5,0
0 100
7,0
0 100
7,5
75 25
Las muestras se diluyeron en una mezcla 1:1 de los disolventes A y B antes del análisis. Los métodos de detección fueron UV a 254 y 210 nm; y APCI/MS (100-1500 m/z), iones positivos.
25 Protocolo II-C
La columna usada para este protocolo fue una Atlantis dC18 (Waters), con un diámetro de 4,6 mm, longitud de 150 mm, y empaquetamiento de 3 µm. La columna se hizo funcionar a 40 ºC. El volumen de inyección fue 5,0 µl, el caudal
30 fue 1,0 ml/min, y el tiempo de análisis fue de 16 min (incluye equilibrio). Se utilizaron dos eluyentes con los siguientes gradientes:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) agua/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v) Disolvente B (%) acetonitrilo/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v)
0,0
98 2
10
0 100
12
0 100
13
98 2
Las muestras se diluyeron en una mezcla 1:1 de los disolventes A y B antes del análisis. Los métodos de detección 35 fueron UV a 254 y 210 nm; y APCI/MS (100-1000 m/z), iones positivos.
Protocolo II-D
La columna usada para este protocolo fue una Atlantis C18 (Waters), con un diámetro de 4,6 mm, longitud de 50 mm,
40 y empaquetamiento de 3 µm. La columna se hizo funcionar a 40 ºC. El volumen de inyección fue 5,0 µl, el caudal fue 1,0 ml/min, y el tiempo de análisis fue de 8 min (incluye equilibrio). Se utilizaron dos eluyentes con los siguientes gradientes:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) agua/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v) Disolvente B (%) acetonitrilo/ácido fórmico, 99,9/0,1 (v/v)
0,0
90 10
10
0 100
12
0 100
13
90 10
Las muestras se diluyeron en una mezcla 1:1 de los disolventes A y B antes del análisis. Los métodos de detección fueron UV a 254 y 210 nm; y APCI/MS (100-1000 m/z), iones positivos.
5 Protocolo II-E
La columna usada para este protocolo fue una Phenomenex (Gemini), con un diámetro de 4,6 mm, longitud de 150 mm, y empaquetamiento de 5 µm. La columna se hizo funcionar a 35 ºC. El volumen de inyección fue 1,0 µl, el caudal fue 1,0 ml/min. Se utilizaron dos eluyentes con los siguientes gradientes:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) ácido fórmico 10 mM/acetonitrilo Disolvente B (%) ácido fórmico 10 mM/agua
0,0
2 98
10,5
98 2
18
98 2
Las muestras se diluyeron en una mezcla 1:1 de los disolventes A y B antes del análisis. Los métodos de detección fueron UV a 320 y 220 nm; y ESI/MS (100-800 m/z), iones positivos y negativos.
15 Protocolo II-F
La columna usada para este protocolo fue una Phenomenex (Gemini), con un diámetro de 4,6 mm, longitud de 150 mm, y empaquetamiento de 5 µm. La columna se hizo funcionar a 35 ºC. El volumen de inyección fue 1,0 µl, el caudal fue 1,0 ml/min. Se utilizaron dos eluyentes con los siguientes gradientes:
Tiempo (min)
Disolvente A (%) amoniaco 10 mM/acetonitrilo Disolvente B (%) amoniaco 10 mM/agua
0,0
2 98
10,5
98 2
18
98 2
Las muestras se diluyeron en una mezcla 1:1 de los disolventes A y B antes del análisis. Los métodos de detección fueron UV a 320 y 220 nm; y ESI/MS (100-800 m/z), iones positivos y negativos.
25 Ejemplo 2. Preparación del compuesto intermedio éster etílico del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico.
30 4-Bromobutirato de etilo (390 mg, 2,00 mmol) y trietilamina (280 µl; 2,00 mmol) se añadieron a una solución de 1-(4-trifluorometilfenil)-piperazina (460 mg; 2,00 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). Yoduro de potasio (332 mg, 2,00 mmol) se añadió a lo anterior y la suspensión resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 2 horas a 100 ºC. La suspensión se diluyó a continuación con diclorometano (15 ml) y se lavó dos veces con agua (5 ml). A continuación, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto
35 deseado (660 mg; 1,96 mmol).
En muchos casos, el método del Ejemplo 2 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
Aquí X1, X2, X3, X4, X5 y X6 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi y oxo. Ra es alquilo. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
Ejemplo 3. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico.
El éster etílico del ácido 4-[4-(4-trifuorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (660 mg; 1,92 mmol, preparado de acuerdo
10 con el Ejemplo 2) e hidróxido de litio se disolvieron en una mezcla de tetrahidrofurano (2,8 ml) y agua (1,2 ml). La mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 70 ºC. A continuación, la mezcla se diluyó con acetonitrilo (20 ml) y el precipitado formado se filtró y se enjuagó con acetonitrilo (10 ml). El sólido obtenido se secó a continuación a alto vacío para suministrar el producto deseado (584 mg; 1,81 mmol).
15 En muchos casos, el método del Ejemplo 3 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
20 Aquí X1, X2, X3, X4, X5 y X6 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi y oxo. Ra se selecciona independientemente entre alquilo. M se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, litio, sodio, y potasio. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones
25 rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
Ejemplo 4. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de (4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina.
4-Metilsulfanil-3-trifluorometil-fenilamina (414 mg; 2,00 mmol), terc-butil éster del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (400 mg; 2,00 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,27 g; 6,00 mmol) se suspendieron en diclorometano (10 ml) y 35 la mezcla resultante se agitó durante 2 días. A continuación la suspensión se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (30 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto intermedio deseado. El compuesto intermedio en bruto se disolvió a continuación en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml). Después de un tiempo de reacción de 90 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó
40 simultáneamente dos veces con diclorometano (10 ml). El residuo bruto se trituró a continuación en una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano (5 ml) hasta formación de un precipitado. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (354 mg; 1,09 mmol).
En muchos casos, el método del Ejemplo 4 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como
45 intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
Aquí R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, 5 heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo, donde los sustituyentes alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfanilo, y haloalquilsulfanilo. Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, y Rh se seleccionan cada uno independientemente del
10 grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi y oxo. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
Ejemplo 5. Preparación de
15 1-[4-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan1-ona.
20 La sal del litio del ácido -[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), diisopropiletil amina (18 µl; 0,10 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de
25 (4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 4) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado
30 en forma pura (5 mg; 0,01 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 589; masa observada = 589; Tiempo de retención de HPLC = 4,83 min.
En muchos casos, el método del Ejemplo 5 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la 35 siguiente forma:
40 Aquí X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
Ejemplo 6. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de 3-(piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo.
5 Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (33 mg; 0,04 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (67 mg; 0,11 mmol), terc-butóxido de sodio (259 mg; 2,70 mmol), 3-bromobenzonitrilo (331 mg; 1,80 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (400 mg; 2,0 mmol) se suspendieron en tolueno seco (1 ml) y la mezcla se irradió en un horno microondas en mono único durante 20 minutos a 120 ºC. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se diluyó a
10 continuación en diclorometano (15 ml) y se filtró con una almohadilla pequeña de gel de sílice. El producto deseado se eluyó de la almohadilla de gel de sílice con dietil éter (aproximadamente 30 ml) y la capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto intermedio deseado. El compuesto intermedio se disolvió en una mezcla 1 a 1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (10 ml), y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró a continuación a presión reducida y se evaporó simultáneamente con
15 diclorometano (2 x 10 ml). El residuo resultante se diluyó en dietil éter (5 ml) y se añadió una solución molar de ácido clorhídrico en dietil éter (10 ml). Se formó un precipitado, que se filtró y se secó a alto vacío para obtener el producto deseado en forma de clorhidrato (303 mg; 1,28 mmol).
En muchos casos, el método del Ejemplo 6 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como
20 intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
25 Aquí, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención, y al menos uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 debe ser ciano. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi y oxo. Ra es hidrógeno. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las
30 capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
Ejemplo 7. Preparación de 3-(1-{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butiril}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (120 mg; 0,37 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (150 µl; 0,85 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (129 mg; 0,34 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y 40 tetrahidrofurano (2,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de 3-(piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo (80 mg; 0,34 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 6) en dimetilformamida (850 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 60 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida.
45 El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (67 mg; 0,14 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 500; masa observada = 500; Tiempo de retención de HPLC = 4,40 min.
Ejemplo 8. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina.
Una solución del éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (47,8 g; 0,23 mol), 5-fluoro-2-nitrobenzotrifluoruro (50,0 g; 0,23 mol) y carbonato potásico (99,7 g, 0,69 mol) en dimetilsulfóxido (600 ml) se calentó a 100 ºC durante 3,5 horas. La mezcla se diluyó a continuación con diclorometano (200 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 55 ml) y con salmuera (25 ml). La capa orgánica se secó a continuación con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió a continuación en un volumen mínimo dietil éter se añadió éter de petróleo hasta observar precipitación. El precipitado se filtró, se lavó con éter de petróleo (10 ml) y se secó a alto vacío para dar el producto deseado (75,4 g; 0,19 moles). El producto se disolvió en una mezcla 1 a 1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (600 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó la conversión completa. Se añadió una solución de hidróxido sódico 4 N hasta que el pH de la capa acuosa alcanza 8-9. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se diluyó en dietil éter (200 ml) y se añadió una solución molar de ácido clorhídrico en dietil éter (150ml). El precipitado obtenido se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (59,0 g; 0,18 moles).
En muchos casos, el método del Ejemplo 8 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
Aquí, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi y oxo. Ra es hidrógeno. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
Ejemplo 9. Preparación del compuesto intermedio l-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ol.
Una mezcla de 4-hidroxipiperidina (100 mg; 0,99 mmol), 4-bromobenzotrifluoruro (0,167 ml, 1,19 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (37 mg; 0,04 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2-metilbifenilo (29 mg; 0,08 mmol) se lavaron abundantemente con argón y se añadió tetrahidrofurano (1 ml). Una solución molar de amida de bis-(trimetilsilil)-litio en tetrahidrofurano (1,9 ml, 1,90 mmol) se añadió a lo anterior, y la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC. Después de un tiempo de reacción de 17 horas, Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (7,5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de neutralizar por adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La combinación de capas orgánicas se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el 1-(4-triffuorometil-fenil)-piperidin-4-ol en bruto.
En muchos casos, el método del Ejemplo 9 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
Aquí R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo, donde los sustituyentes alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, arilsulfanilo, arilalquilfulfanilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilsulfanilo, y heteroarilalquilsulfanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfanilo, y haloalquilsulfanilo. Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf Ra, y Rh se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi y oxo. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
Ejemplo 10. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido [1-(4-trifluorometilfenil)-piperidin-4-iloxi]-acético.
Bromuro de tetrabutilamonio (275 mg; 0.85 mmol) se añadió a una solución del 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ol en bruto (627 mg, preparado de acuerdo con el Ejemplo 9) en tolueno (8 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 35 % (8 ml) seguido por la adición gota a gota de bromoacetato de terc-butilo (749 mg; 3,84 mmol). A continuación, la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas a esta temperatura. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (4 ml), se secó con sulfato de sodio, se concentró a vacío y se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 4 ml). La purificación del material bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:heptano 2:8) proporciona el material puro deseado (769 mg; 2,14 mmol).
En muchos casos, el método del Ejemplo 10 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
Aquí, X1, X2, X3, X4, X5 y X6 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. R es alquilo. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
Ejemplo 11. Preparación del compuesto intermedio ácido [(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-iloxi]-acético.
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido [1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-iloxi]-acético (769 mg; 2,14 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 10) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta observar la conversión completa, se concentró a continuación a presión reducida y se evaporó simultáneamente en tolueno (10 ml) para dar el producto deseado (985 mg, 2,14 mmol).
Ejemplo 12. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-iloxi]-etanona.
Ácido [1-(4-Trifluorometil-fenil)-piperidin-4-iloxi]-acético (186 mg; 0,61 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 11, disopropiletil amina (220 µl; 1,22 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (232 mg; 0,61 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (18 ml) y la solución resultante se agitó
durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (200 mg; 0,61 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) in dimetilformamida (6 ml)se añadió y la reacción se agitó durante 3 horas más a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (50 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (15 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (15 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto deseado (209 mg; 0,36 mmol) se aisló en forma pura después de su purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol de 100:0 a 95:5). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-E. Masa calculada = 575; masa observada = 576; Tiempo de retención de HPLC = 11,52 min.
Clorhidrato de 4-(4-Trifluorometilfenil)-piperidina (797 mg; 3,0 mmol) y trietilamina (420 µl; 3,0 mmol) se suspendieron en agua (1,2 ml), Se añadió acrilato de metilo (301 mg; 3,5 mmol) y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 20 minutos a 120 ºC.
Hidróxido de litio (143 mg, 6,0 mmol) se añadió a lo anterior y se aplicó una segunda irradiación durante 10 minutos a 100 ºC. La reacción se diluyó con acetonitrilo (15 ml), el precipitado se filtró y se secó en un horno de vacío. El producto deseado se obtuvo como una sal de litio (906 mg; 2,95 mmol).
Ejemplo 14. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.
La sal del litio del ácido 3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-propiónico (118 mg; 0,38 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 13), disopropiletil amina (137 µl; 0,76 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (145 mg; 0,38 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (12 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (114 mg; 0,35 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (4 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (50 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (15 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (15 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto deseado se obtuvo finalmente en forma pura (103 mg; 0,18 mmol) tras su purificación mediante HPLC preparativa. La estructura se confirmó usando el Protocolo II-A. Masa calculada = 572; masa observada = 573; Tiempo de retención de HPLC = 3,62 min.
Ejemplo 15. Preparación del compuesto intermedio terc-butil éster del ácido 4-(4-cloro-3-trifluorometilsulfanil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico
4-Cloro-3-trifluorometilsulfanil-fenilamina (683 mg; 3,00 mmol), terc-butil éster del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (598 mg; 3,00 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,9 g; 9,00 mmol) se suspendieron en dicloroetano (25 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 día. Se añadió a continuación ácido acético (0,18 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 9 días más. La suspensión se diluyó a continuación con diclorometano (10 ml) y se lavó con agua (20 ml). A continuación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (10 ml), agua (10 ml) y a continuación se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación del producto en bruto mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano) proporcionó el producto deseado (580 mg; 1,41 mmol).
Ejemplo 16. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de (4-cloro-3-trifluorometilsulfanil-fenil)-piperidin-4-il-amina
El éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-3-trifluorometilsulfanil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico (580 mg; 1,41 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 15b) se disolvió en diclorometano (8 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) se añadió lentamente con agitación. Después de un tiempo de reacción de 60 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó simultáneamente dos veces con diclorometano (10 ml). El residuo bruto se diluyó a continuación en dioxano (2 ml) y se añadió con agitación una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 ml). Se formó un sólido, que a continuación se filtró y se secó a alto vacío para obtener el producto deseado en forma de clorhidrato (484 mg; 1,40 mmol).
Ejemplo 17. Preparación de 1-[4-(4-cloro-3-trifluorometilsulfanil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluor-ometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan -1-ona.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (18 µl; 0,10 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-cloro-3-trifluorometilsulfanil-fenil)-piperidin-4-il-amina (17 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 16) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 90 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (5 mg; 0,01 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 609; masa observada = 609; Tiempo de retención de HPLC = 4,89 min.
Ejemplo 18. Preparación del compuesto intermedio 5-(4-bromo-fenil)-2-metil-1H-tetrazol.
4-Bromofeniltetrazol (225 mg; 1,0 mmol) y carbonato potásico (140 mg; 1,0 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (3 ml), y una solución de yoduro de metilo (140 mg; 1,0 mmol) en dimetilformamida (1 ml) se añadió gota a gota con agitación. Después de un tiempo de reacción de 2 horas a temperatura ambiente, yoduro de metilo (28 mg; 0,2 mmol) se añadió a lo anterior y la mezcla se agitó adicionalmente durante 90 minutos. La reacción se diluyó a continuación con agua (4 ml), el precipitado de color blanco se eliminó por filtración y se enjuagó una vez con agua. Tras secado a alto vacío, el producto deseado se obtuvo como mezcla 95:5 de regioisómeros (188 mg; 0,79 mmol).
Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (30 mg; 0,03 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (62 mg; 0,10 mmol), terc-butóxido de sodio (240 mg; 2,50 mmol), 5-(4-bromofenil)-1-metil-1H-tetrazol (406 mg; 1,70 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 18)y terc-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (421 mg; 2,1 mmol) se suspendieron en tolueno seco (1 ml) y la mezcla se irradió en un horno microondas en mono único durante 20 min a 120 ºC. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó finalmente mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol 100:0 a 98:2) para conseguir el producto deseado (401 mg; 1,12 mmol).
Terc-butil éster del ácido 4-[4-(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-piperidin-1-carboxílico (401 mg; 1,12 mmol,
10 preparado de acuerdo con el Ejemplo 19) se disolvió en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) se añadió lentamente con agitación. Después de un tiempo de reacción de 60 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó simultáneamente dos veces con diclorometano (10 ml). El residuo bruto se diluyó a continuación en dioxano (2 ml) y se añadió con agitación una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 ml). El sólido formado se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (257 mg; 0,87 mmol).
15 En muchos casos, el método del Ejemplo 20 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
20 Aquí, X8, X9, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
25 Ejemplo 21. Preparación de 1-{4-[4-(2-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-piperidin-1-il}-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-on
a.
30 La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (18 µl; 0,10 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de
35 [4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 20) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 45 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto
40 deseado en forma pura (19 mg; 0,03 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 557; masa observada = 557; Tiempo de retención de HPLC = 4,36 min.
5 1-(4-benciloxi-fenil)-piperazina (800 mg; 2,98 mmol) y acrilato de metilo (774 mg; 9,00 mmol) se diluyeron en una mezcla 4 a 1 de tetrahidrofurano y agua (1,5 ml). La mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 20 minutos a 120 ºC.
10 Hidróxido de litio (290 mg, 12,1 mmol) se añadió a lo anterior y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 2 horas. La reacción se diluyó con acetonitrilo (100 ml), el precipitado obtenido se filtró y se secó en un horno de vacío. El producto deseado se obtuvo como una sal de litio en forma pura (585 mg; 1,69 mmol).
Ejemplo 23. Preparación de 15 3-[4-(4-benciloxi-fenil)-piperazin-1-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.
La sal de litio del ácido 3-[4-(4-benciloxi-fenil)-piperazin-1-il]-propiónico (134 mg; 0,39 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 22), disopropiletil amina (174 µl; 0,35 mmol) y hexafluorofosfato de 20 tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (133 mg; 0,35 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (114 mg; 0,35 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución
25 acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (61 mg; 0,10 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-A. Masa calculada = 612; masa observada = 612; Tiempo de retención de HPLC = 3,57 min.
30 Ejemplo 24. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de l-(4-isobutoxi-fenil)-piperazina.
Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazina-1-carboxílico (1,5 g; 5,39 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (647 mg de una suspensión al 60 % en aceite;
35 16,2 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) bajo atmósfera inerte. La mezcla resultante se agitó durante 5 minutes y una solución de 1-bromo-2-metil-propano (1,1 g; 8,09 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió a lo anterior. La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), y agua (10 l). Se separó la capa orgánica, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida.
40 El producto en bruto se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). Después de un tiempo de reacción de 60 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó simultáneamente dos veces con diclorometano (10 ml). El residuo bruto se diluyó a continuación en dietil éter (4 ml) y se añadió con agitación una solución de ácido clorhídrico 1 M en dietil éter (10 ml). El sólido formado se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (600 mg; 2,22 mmol).
Ejemplo 25. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-[4-(4-isobutoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propiónico.
5 1-(4-Isobutoxi-fenil)-piperazina [(800 mg; 3,41 mmol, base libre del Ejemplo 24) y acrilato de metilo (774 mg; 9,00 mmol) se diluyeron en una mezcla 4 a 1 de tetrahidrofurano y agua (1,5 ml). La mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 20 minutos a 120 ºC. Hidróxido de litio (290 mg, 12,1 mmol) se añadió a lo anterior y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 2 horas. La reacción
10 se diluyó con acetonitrilo (100 ml), el precipitado obtenido se filtró y se secó en un horno de vacío. El producto deseado se obtuvo como una sal de litio en forma pura (515 mg; 1,65 mmol).
En muchos casos, el método del Ejemplo 25 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la 15 siguiente forma:
Aquí, X1, X2, X3, X4, X5 y X6 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. R
20 es alquilo. R1, R2, y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo y carbocíclico. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
25 Ejemplo 26. Preparación de 3-[4-(4-isobutoxi-fenil)-piperazin-1-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilami-no)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.
30 La sal de litio del ácido 3-[4-(4-Isobutoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propiónico (35 mg; 0,11 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 25), disopropiletil amina (50 µl; 0,10 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (38 mg; 0,10 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (33 mg; 0,10 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la
35 reacción se agitó a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (30 mg; 0,05 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-A. Masa calculada = 578; masa observada = 578; Tiempo de retención de HPLC = 3,54
40 min.
Ejemplo 27. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico
4-Metilsulfanil-3-trifluorometil-fenilamina (828 mg; 4,00 mmol), terc-butil éster del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (876 mg; 4,40 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,52 g; 12,00 mmol) se suspendieron en diclorometano (18 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 día. A continuación la suspensión se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (30 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de
5 magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para suministrar el producto deseado en presencia de trazas remanentes del disolvente (1,8 g; 4,6 mmol).
Ejemplo 28. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido
4-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico.
El éster terc-butílico del ácido 4-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico (1,8 g; 4,6 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 27) y el ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (2,09 g 70 % p/p; 12,1 mmol) se
15 disolvieron en diclorometano previamente enfriado (22 ml) y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 3 días. Tras la filtración, el filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (15 ml), se secó con sulfato de magnesio y se con centró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó a continuación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol 1:0 a 3:2) para conseguir el producto deseado (650 mg; 1,54 mmol).
20 En muchos casos, el método del Ejemplo 28 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
Aquí, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxi y oxo. Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y haloalquilo. La
30 determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
Ejemplo 29. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico.
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico (490 mg; 1,16 mmol, preparado de acuerdo con
40 el Ejemplo 28) en diclorometano (1ml) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a continuación a presión reducida y se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El residuo obtenido se disolvió en dioxano (5 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 ml). El precipitado formado se filtró, se trituró con acetato de etilo (5 ml) y se filtró. Tras secado con alto vacío, el producto deseado se obtuvo como un clorhidrato (390 mg; 1,09 mmol).
45 La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (120 mg; 0,38 mmol, preparada de acuerdo
con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (174 µl; 1,00 mmol) y hexafluorofosfato de
tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (121 mg; 0,28 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y 10 tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de
(4-metanosulfonil-3-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il-amina (103 mg; 0,32 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo
29) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 2 horas a
temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5
ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró 15 a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto
deseado en forma pura (36 mg; 0,06 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B.
Masa calculada = 621; masa observada = 621; Tiempo de retención de HPLC = 4,39 min.
20 Ejemplo 31. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-fluoro-bencenosulfonil)-fenilamino]-piperidin-1-carboxílico.
25 Una solución del éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (427 mg; 2,13 mmol), bis(4-fluorofenil) sulfona (493 mg; 1,94 mmol) y carbonato potásico (1,01 g, 7,76 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se calentó a 100 ºC durante la noche. La temperatura se aumentó a continuación hasta 120°C y la mezcla se hizo reaccionar a dicha temperatura durante 24 horas. La reacción se diluyó a continuación con diclorometano (100 ml), se filtró y el filtrado se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (2 x 20 ml), y agua (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó con
30 sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol 100:0 (200 ml) y a continuación a 98:2 (150 ml)) para conseguir el producto deseado (653 mg; 1,50 mmol).
Ejemplo 32. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de 35 [4-(4-fluoro-bencenosulfonil)-fenil]-piperidin-4-il-amina.
Terc-butil éster del ácido 4-[4-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-fenilamino]-piperidin-1-carboxílico (640 mg; 1,47 mmol,
40 preparado de acuerdo con el Ejemplo 31) se disolvió en una mezcla 1 a 1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó la conversión completa (aproximadamente 90 minutos).. Tras concentrar a presión reducida, el residuo obtenido se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El residuo bruto se diluyó a continuación en acetato de etilo (2 ml) y se añadió con agitación una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 ml). El sólido formado se filtró y se secó a alto vacío para
45 proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (546 mg; 1,47 mmol).
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (18 µl; 0,10 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución
10 resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de [4-(4-fluoro-bencenosulfonil)-fenil]-piperidin-4-il-amina (19 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 32) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 45 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con
15 sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (16 mg; 0,03 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 633; masa observada = 633; Tiempo de retención de HPLC = 4,90 min.
Ejemplo 34. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 20 3-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-propiónico.
1-(4-terc-Butil-fenil)-piperazina (436 mg; 2,00 mmol) y acrilato de metilo (198 µl; 2,00 mmol) se diluyeron con agua (1,6 ml), La mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 120 ºC.
25 La reacción se diluyó con agua (3,4 ml) y añadió hidróxido de litio (96 mg; 4,0 mmol). La mezcla se irradió seguidamente dos veces en un horno microondas en mono único durante 10 minutos a 100 ºC. La reacción se diluyó con acetonitrilo (50 ml), el precipitado obtenido se filtró y se secó en un horno de vacío. El producto deseado se obtuvo como una sal de litio en forma pura (410 mg; 1,39 mmol).
30 Ejemplo 35. Preparación de 3-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.
La sal de litio del ácido 3-[4-(4-terc-Butil-fenil)-piperazin-1-il]-propiónico (114 mg; 0,39 mmol, preparada de acuerdo
35 con el Ejemplo 34), disopropiletil amina (174 µl; 1,0 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (133 mg; 0,35 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (114 mg; 0,35 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 2 horas a temperatura
40 ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (18 mg; 0,05 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-F. Masa calculada = 562; masa observada = 563; Tiempo de retención de HPLC = 12,14 min.
Ejemplo 36. Preparación del compuesto intermedio 1-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperazina.
5 Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazina-1-carboxílico (1,5 g; 5,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (431 mg, al 60 % en aceite, 10,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (35 ml). Después de un tiempo de reacción de 15 minutos, una solución de 1-bromometil-4-trifluorometil-benceno (1,9 g, 8,1 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió a lo anterior. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se diluyó con
10 acetato de etilo (40 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla 1 a 1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (30 ml), y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío a continuación, y se destiló simultáneamente en diclorometano (30 ml). El residuo resultante se diluyó en dietil éter (5 ml) y se añadió una solución molar de ácido clorhídrico en dietil éter (10 ml). El precipitado formado se filtró, se lavó con dietil éter (10 ml) y se secó a vacío. El
15 producto deseado se aisló en forma de sal de clorhidrato como un sólido incoloro en presencia de trazas de disolvente.
1-[4-(4-Trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperazina (277 mg; 0,82 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 36)y acrilato de metilo (189 mg; 1,37 mmol) se diluyeron con agua (1,5 ml), La mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 120 ºC.
25 La reacción se diluyó con agua (2,5 ml) y añadió hidróxido de litio (47 mg; 0,90 mmol). La mezcla se irradió seguidamente dos veces en un horno microondas en mono único durante 10 minutos a 100 ºC. La reacción se diluyó con diclorometano (20 ml); el precipitado obtenido se filtró y se secó en un horno de vacío. El producto deseado se obtuvo como una sal de litio en forma pura (163 mg; 0,40 mmol).
30 Ejemplo 38. Preparación del compuesto intermedio 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno.
5-Fluoro-2-nitrofenol (3,14 g; 20 mmol) y carbonato potásico (2,76 g, 20 mmol) se introdujeron en un matraz de fondo redondo y se purgaron con argón. Se añadió dimetilformamida seca (60 ml) seguido de dimetilsulfato (3,8 ml; 40
35 mmol). La reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. A continuación se añadieron diclorometano (120 ml) y agua (60 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y el combinado de capas orgánicas se lavó tres veces con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml), dos veces con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (50 ml) y con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El producto deseado se aisló en presencia de dimetilformamida (4.39 g).
Ejemplo 39. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de (3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-il-amina
45 El 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno bruto (2,10 g; 12,3 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 38) se disolvió en dimetilsulfóxido (15 ml) y terc-butil éster del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (2.40 g; 12,0 mmol) seguido de carbonato potásico (3,31 g; 24.0 mmol) se añadieron a lo anterior. La mezcla resultante se calentó a 100 ºC y se hizo
reaccionar durante 17 horas. Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó a continuación con agua (50 ml), solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto intermedio deseado protegido con Boc. El producto en bruto se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) lentamente con agitación vigorosa. Después de un tiempo de reacción de 1 hora, la mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó simultáneamente dos veces con diclorometano (20 ml cada vez). El residuo obtenido se trituró en una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano (20 ml). El precipitado formado se filtró a continuación y se secó a vacío para proporcionar la (3-Metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-il-amina deseada como clorhidrato (3,22 g; 11,2 mmol).
El compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-{4-[4-(4-Trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperazin-1-il}-propiónico (160 mg; 0,39 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 37), disopropiletil amina (134 µl; 0,77 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (127 mg; 0,39 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-il-amina (100 mg; 0,35 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 39) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (29,5 mg; 0,05 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-A. Masa calculada = 642; masa observada = 642; Tiempo de retención de HPLC = 3,68 min.
Ejemplo 41. Preparación del compuesto intermedio 1-bencil-4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin-4-ol.
Una solución de bromuro de 4-fenoxifenilmagnesio en tetrahidrofurano (30 ml, 15 mmol) se introdujo en un matraz seco a la llama bajo atmósfera de argón. Una solución de 1-bencil-4-piperidona (2,84 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano seco (12 ml) se añadió gota a gota, mientras que la temperatura se mantenía por debajo de 20 ºC con un baño de hielo. Tras finalizar la adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. A continuación se añadió hielo a la mezcla de reacción, y se añadió ácido clorhídrico 1 N hasta que el precipitado formado se disolvió por completo. A continuación, la reacción se diluyó con dietil éter (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). A continuación, la capa acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 50 ml) y el combinado de capas orgánicas se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 50 ml) y con agua (50 ml), y se secó a continuación con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano y posteriormente dietil éter). El producto deseado se obtuvo como un sólido incoloro (1,74 g; rendimiento del 33 %).
Ejemplo 42. Preparación del compuesto intermedio trifluoroacetato de 4-(4-fenoxi-fenil)-piperidina.
El alcohol de partida (3,47 g, 9,6 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 41) se trató con ácido trifluoroacético (6 ml) y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 15 minutos a 130 ºC. La mezcla se concentró a vacío, el residuo obtenido se trituró con dietil éter (20 ml) y el disolvente se eliminó finalmente a presión reducida. El producto aislado (6,6 g) se disolvió en metanol (350 ml) y se añadió paladio al 10 % sobre platino (800 mg). La suspensión resultante se hizo reaccionar a continuación bajo presión de hidrógeno (4 bares) durante 5 horas a 75 ºC. Tras eliminar el catalizador mediante filtración, el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se trituró con dietil éter (50 ml). El precipitado se filtró y finalmente se secó a vacío. El producto deseado se obtuvo como un sólido de color amarillo claro (3,26 g; rendimiento del 92 %).
5 Ejemplo 43. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-[4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-propiónico
10 Trifluoroacetato de 4-(4-fenoxifenil)-piperidina (900 mg; 3,0 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 42) y acrilato de metilo (301 mg; 3,5 mmol) se diluyeron con agua (3,5 ml), La mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 120 ºC. La reacción se diluyó con agua (2,5 ml) y añadió hidróxido de litio (143 mg; 6,0 mmol). La mezcla se irradió seguidamente dos veces en un horno microondas en mono único durante 10 minutos a 100 ºC. La reacción se diluyó con diclorometano (20 ml); el precipitado obtenido se filtró y se secó en un
15 horno de vacío. El producto deseado se obtuvo como una sal de litio en forma pura (810 mg; 2,44 mmol).
Ejemplo 44. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de 4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidina
20 Una solución del éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (2,2 g; 11,0 mmol), 5-fluoro-2-nitrobenzotrifluoruro (2,5 g; 11,9 mmol) y carbonato potásico (3,0 g, 22,0 mmol) en dimetilsulfóxido (25 ml) se calentó a 100 ºC durante la noche. La mezcla se diluyó a continuación con diclorometano (200 ml) y se lavó con agua (25 ml), solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 ml) y dos veces con agua (25 ml). La capa orgánica
25 se filtró a continuación y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto se disolvió en una mezcla 1 a 1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (16 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó la conversión completa (aproximadamente 30 minutos). Tras concentrar a presión reducida, el residuo obtenido se evaporó simultáneamente con diclorometano (3 x 30 ml). El producto bruto se diluyó a continuación en dietil éter (25 ml) y se añadió con agitación una solución de ácido clorhídrico
30 1 M en dietil éter (15 ml). El sólido obtenido finalmente se filtró y se secó a alto vacío para dar el producto deseado en forma de clorhidrato (1,86 g; 5,7 mmol).
Ejemplo 45. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.
La sal del litio del ácido 3-[4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-propiónico (115 mg; 0,36 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 43), disopropiletil amina (124 µl; 0,71 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio 40 (117 mg; 0,36 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de 4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidina (103 mg; 0,32 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 44) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x
45 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (56 mg; 0,09 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 598; masa observada = 598; Tiempo de retención de HPLC = 5,22 min.
Ejemplo 46. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(4-trifluorometilsulfanil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico
Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (23 mg; 0,03 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (46 mg; 0,07 mmol), terc-butóxido de sodio (176 mg; 1,83 mmol), 1-bromo-4-trifluorometilsulfanil-benceno (314 mg; 1,22 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (302 mg; 1,51 mmol) se suspendieron en tolueno seco (5 ml) y la mezcla se irradió en un horno microondas en mono único durante 20 minutos a 120 ºC. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se diluyó a continuación en diclorometano (15 ml) y se filtró con una almohadilla pequeña de gel de sílice. El producto deseado se eluyó de la almohadilla de gel de sílice con diclorometano y las fracciones de interés se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (220 mg; 0,59 mmol).
El éster terc-butílico del ácido 4-(4-Trifluorometilsulfanil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico (200 mg; 0,53 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 46) se disolvió en una mezcla 1 a 1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (2 ml), y se agitó durante 90 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El residuo resultante se diluyó a continuación en acetato de etilo (5 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 ml). Se obtuvo un precipitado, que se filtró y se secó a alto vacío para obtener el producto deseado en forma de clorhidrato (168 mg; 0,53 mmol).
Ejemplo 48. Preparación de 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-1-[4-(4-trifluorometilsulfanil-fenilamino)-piperidin-1-il]-butan-1-ona.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 3) en diisopropiletilamina (18 µl; 0,10 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de piperidin-4-il-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 47) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 105 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (10 mg; 0,02 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-A. Masa calculada = 575; masa observada = 575; Tiempo de retención de HPLC = 3,65 min.
Ejemplo 49. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico.
Una solución del éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (400 mg; 2,0 mmol), 2-cloro-5-trifluorometil-piridina (362 mg; 2,0 mmol) y carbonato potásico (280 mg; 2,0 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) 5
se calentó a 120 ºC durante 10 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y el pH se configuró a 4-5 por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La capa acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano (4 x 20 ml), la combinación de capas orgánicas se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano y después diclorometano:acetato de etilo 8:1) para dar el producto deseado (380 mg; 1,10 mmol).
Ejemplo 50. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de piperidin-4-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
El éster terc-butílico del ácido 4-(5-Trifluorometil-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico (460 mg; 1,33 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 49) se disolvió en diclorometano (6 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) se añadió lentamente con agitación. Después de un tiempo de reacción de 30 minutos, la solución se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se evaporó simultáneamente con diclorometano (5 ml). El producto aislado se disolvió en dioxano (2 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 ml). El precipitado formado se filtró, se enjuagó rápidamente con una pequeña cantidad de dioxano y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (352 mg; 1,25 mmol).
Ejemplo 51. Preparación de 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-1-[4-(5-trifluorometil-pyndm-2-ilamino)-piperidin-1-il]-butan-1-ona.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (18 µl; 0,10 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 50) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de piperidin-4-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (14 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 150 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (14 mg; 0,03 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 544; masa observada = 544; Tiempo de retención de HPLC = 4,47 min.
Ejemplo 52. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico.
Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (30 mg; 0,03 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (62 mg; 0,1 mmol), terc-butóxido de sodio (240 mg; 2,5 mmol), 1-bromo-4-trifluorometoxibenceno (410 mg; 1,7 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (421 mg; 2,1 mmol) se suspendieron en tolueno seco (5 ml) y la mezcla se irradió en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 120 ºC. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se filtró con Celite y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se diluyó a continuación en diclorometano (15 ml) y se filtró con una almohadilla pequeña de gel de sílice. El producto deseado se eluyó de la almohadilla de gel de sílice (diclorometano (150 ml) seguido por diclorometano: metanol 98:2 (100 ml)). Las fracciones de interés se recogieron, se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (396 mg; 1,1 mmol).
Ejemplo 53. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de piperidin-4-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina
5 El éster terc-butílico del ácido 4-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico (380 mg; 1,06 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 52) se disolvió en una mezcla 1 a 1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (2 ml), y se agitó durante 90 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El residuo resultante se diluyó a continuación en acetato de etilo (5 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 ml). Se obtuvo un precipitado, que se filtró y se secó a alto vacío para
10 obtener el producto deseado en forma de clorhidrato (275 mg; 0,93 mmol).
Ejemplo 54. Preparación de
1-[4-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (18 µl; 0,10 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio 20 (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de piperidin-4-il-(4-trifluorometoxifenil)-amina (15 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 53) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 105 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
25 sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (23 mg; 0,04 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 559; masa observada = 559; Tiempo de retención de HPLC = 4,78 min.
30 Ejemplo 55. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de 4-(4-trifluorometil-benciloxi)-piperidina.
Una solución del éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (2 g; 9,9 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml)
35 se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (1,19 g de una suspensión al 60 % en aceite; 29,8 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) bajo atmósfera inerte. Tras 10 minutos, una solución de 1-bromometil-4-trifluorometil-benceno (3,6 g; 14,9 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió a lo anterior y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), y agua (10 l). Se separó la capa orgánica, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a
40 presión reducida.
El producto en bruto se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). Después de un tiempo de reacción de 30 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó simultáneamente dos veces con diclorometano (10 ml). El residuo bruto se diluyó a continuación en dietil éter (4 ml) y se añadió con agitación una
45 solución de ácido clorhídrico 1 M en dietil éter (10 ml). El sólido formado se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (1,3 g; 4,41 mmol).
Ejemplo 56. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido3-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-piperidin-1-il]-propiónico
5 Clorhidrato de 4-(4-Trifluorometil-benciloxi)-piperidina (910 mg; 3,09 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 55) y trietilamina (433 µl; 3,09 mmol) se suspendieron en agua (1,2 ml), Se añadió acrilato de metilo (310 mg; 3,6 mmol) y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 20 minutos a 120 ºC. Hidróxido de litio (148 mg, 6,2 mmol) se añadió a lo anterior y se aplicó una segunda irradiación durante 10 minutos a
10 100 ºC. La reacción se diluyó con acetonitrilo (15 ml), el precipitado se filtró y se secó en un horno de vacío. El producto deseado se obtuvo como una sal de litio (587 mg; 1,74 mmol).
Ejemplo 57. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-piperidin-1-il]-propan-115 ona.
La sal del litio del ácido 3-[4-(4-Trifluorometil-benciloxi)-piperidin-1-il]-propiónico (130 mg; 0,36 mmol, preparada de
20 acuerdo con el Ejemplo 56), disopropiletil amina (87 µl; 0,50 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (132 mg; 0,35 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (15 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 105 minutos a
25 temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (96 mg; 0,16 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 603; masa observada = 603; Tiempo de retención de HPLC = 5,038 min.
30 Ejemplo 58. Preparación de 3-[4-(4-benciloxi-fenil)-piperazin-1-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.
35 La sal de litio del ácido 3-[4-(4-benciloxi-fenil)-piperazin-1-il]-propiónico (34 mg; 0,10 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 22), disopropiletil amina (35 µl; 0,20 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (38 mg; 0,10 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de 4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidina (33
40 mg; 0,10 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 44) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (19 mg; 0,03 mmol). La estructura se
45 confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 613; masa observada = 613; Tiempo de retención de HPLC = 4,74 min.
Ejemplo 59. Preparación del compuesto intermedio éster metílico del ácido 3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico.
5 1-(4-Cloro-fenil)-piperazina (392 mg; 2,0 mmol) y etóxido de sodio (150 mg; 2,21 mmol) se disolvieron en etanol (2 ml) y se irradió en un horno microondas en mono único durante 5 min a 60 ºC. El éster metílico de ácido 2-metil-acrílico (400 µl; 4,0 mmol) se añadió a continuación y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 50 min a 100 ºC. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó en acetato de etilo (10 ml) y se extrajo
10 con agua (2 x 5 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (586 mg; 1,98 mmol).
Ejemplo 60. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico.
El éster metílico del ácido 3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico (586 mg; 1,98 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 59) e hidróxido de litio (60 mg; 2,50 mmol) se suspendieron en una mezcla de tetrahidrofurano
20 (4 ml) y agua (1 ml). La mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 50 minutos a 100 ºC. La mezcla se diluyó a continuación con acetonitrilo hasta que se produjo la precipitación. El sólido formado se filtró a continuación y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado (238 mg; 0,83 mmol).
Ejemplo 61. Preparación de 25 3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.
La sal de litio del ácido3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico (62 mg; 0,22 mmol, preparada de acuerdo
30 con el Ejemplo 60), disopropiletil amina (87 µl; 0,50 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (76 mg; 0,20 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (63 mg; 0,20 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 60 minutos a
35 temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (47 mg; 0,08 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-A. Masa calculada = 554; masa observada = 554; Tiempo de retención de HPLC = 3,45 min.
40 Ejemplo 62. Preparación del compuesto intermedio éster metílico del ácido 3-[4-(4-trifuorometil-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico.
1-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina (460 mg; 2,0 mmol) y etóxido de sodio (150 mg; 2,21 mmol) se disolvieron en etanol (2 ml) y se irradió en un horno microondas en mono único durante 5 min a 60 ºC. El éster metílico de ácido 2-metil-acrílico (400 µl; 4,0 mmol) se añadió a continuación y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 50 min a 100 ºC. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó en acetato de etilo (10 ml) y se extrajo con agua (2 x 5 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (623 mg; 1,89 mmol).
Ejemplo 63. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico
El éster metílico del ácido 3-[4-(4-Trifuorometil-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico (623 mg; 1,89 mmol, preparado
10 de acuerdo con el Ejemplo 62) e hidróxido de litio (60 mg; 2,50 mmol) se suspendieron en una mezcla de tetrahidrofurano (4 ml) y agua (1 ml). La mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 50 minutos a 100 ºC. La mezcla se diluyó a continuación con acetonitrilo hasta que se produjo la precipitación. El sólido formado se filtró a continuación y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado (465 mg; 1,44 mmol).
15 Ejemplo 64. Preparación de 2-metil-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluor-ometil-fenil)-piperazin-1-il]-propa n-1-ona.
20 La sal de litio del ácido 3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico (70 mg; 0,22 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 63), disopropiletil amina (87 µl; 0,50 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (76 mg; 0,20 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de
25 (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (63 mg; 0,20 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 60 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto
30 deseado en forma pura (64 mg; 0,11 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-A.
Masa calculada = 588; masa observada = 588; Tiempo de retención de HPLC = 3,51 min.
Ejemplo 65. Preparación del compuesto intermedio 35 (S)-2-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ol.
Una solución de 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (52,0 g; 221 mmol); (R)-3-bromo-2-metil-propan-1-ol (36,0 g; 226
40 mmol) y trietilamina (61,7 µl, 443 mmol) en N,N-dimetilformamida (350 ml) se calentó a 120 ºC durante 45 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con diclorometano (500 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (500 ml), con salmuera (500 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo bruto obtenido se recristalizó en etanol (200 ml), el producto recristalizado se lavó con etanol frío (100 ml). El licor madre se concentró a presión reducida y se cristalizó en etanol (100 ml). El
45 precipitado obtenido se lavó con etanol frío (50 ml). El combinado de fracciones se secó durante la noche a 40 ºC con 3 mbar para suministrar el producto enantiopuro (53,7 g; 178 mmol).
5 Una solución de dicloruro de oxalilo 2 M en diclorometano (4,96 ml; 13,2 mmol) se diluyó con diclorometano (3,5 ml), se enfrió a -70 ºC y se añadió dimetilsulfóxido (0,94 ml; 13,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, Se dejó que la temperatura alcanzara -60 ºC y una solución de (S)-2-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ol (2,0 g; 6,6 mmol, preparado de acuerdo con el
10 Ejemplo 65) en diclorometano (20 ml) se añadió durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a -60 ºC durante 2 horas antes de añadir trietilamina (4,61 ml; 33,1 mmol). Después de un tiempo de reacción de 10 minutos, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente. La reacción se trató con agua (100 ml), la capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 100 ml) y se concentró para dar el producto deseado (1,99 g; 6,6 mmol). El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
15 En muchos casos, el método del Ejemplo 66 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
Aquí, X1, X2, X3, X4, X5, X6 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
30 (S)-2-Metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propionaldehído (1,99 g; 6,6 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 66) se suspendió en una mezcla de terc-butanol (48 ml) y agua (12 ml); dihidrogenofosfato de sodio (1,59 g; 13,3 mmol) y 2-metilbuteno (13,94 g; 199 mmol) se añadieron a lo anterior y la mezcla resultante se agitó hasta obtener una solución. Se añadió clorito de sodio (1,12 g, 9,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
35 hora. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó a 40 ºC bajo 3 mbar. Se añadió al filtrado una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), que se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). El combinado de capas orgánicas se lavó con salmuera (50 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se secó a 40 ºC bajo 3 mbar. El producto enantiopuro se obtuvo como un sólido incoloro (1,3 g; 4,1 mmol).
40 En muchos casos, el método del Ejemplo 67 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
Aquí, X1, X2, X3, X4, X5, X6 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. M se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, litio y potasio.
Hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (8,74 g; 22,6 mmol) se añadió a una solución de ácido (S)-2-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propiónico (13,0 g; 41,1 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 67) en una mezcla de diclorometano (540 ml) y dimetilsulfóxido (10 ml). Tras agitar durante 10 minutos, 10 (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (11,32 g; 39,1 mmol, base libre del Ejemplo 8) y diisopropiletilamina (15,15 g; 39,1 mmol) se añadieron a lo anterior y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a continuación a presión reducida y se disolvió en diclorometano (250 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 500 ml), solución saturada acuosa de carbonato de potasio (250 ml) y con salmuera (250 ml), a continuación se secó con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido 15 se diluyó a continuación con acetato de etilo (250 ml), la fase orgánica se lavó con agua (2 x 1500 ml) y se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : acetona 1:0 y después 9:1). Tras concentrar las fracciones de interés, el producto se disolvió en metanol caliente (800 ml), y la solución se concentró a vacío. El sólido obtenido finalmente se secó a 40 ºC bajo 3 mbar para suministrar el producto deseado (15,56 g; 26,5 mmol). La estructura se confirmó usando
20 el Protocolo I-B. Masa calculada = 588; masa observada = 588; Tiempo de retención de HPLC = 5,03 min.
Ejemplo 69. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(4-metil-5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico .
Una mezcla del éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (440 mg; 2,2 mmol), trietilamina (420 µl, 3,0 mmol) y 2-cloro-4-metil-5-nitro-piridina (346 mg; 2,0 mmol) se irradió en un horno microondas en mono único durante 10 horas a 120 ºC. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (5 ml) y el pH se configuró
30 a 4-5 por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Tras extracción con diclorometano (2 x 10 ml), la combinación de capas orgánicas se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo 1:0 ; 12:1 ; 2:1) para dar el producto deseado (480 mg; 1,43 mmol).
35 Ejemplo 70. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de (4-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina.
40 Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-metil-5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico (170 mg; 0,51 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 69) en diclorometano con agitación (5 ml) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a continuación a presión reducida y se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El residuo obtenido se diluyó con dioxano (3 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3
45 ml). El precipitado formado se filtró y se trituró con un pequeño volumen de acetona y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (120 mg; 0,44 mmol).
Ejemplo 71. Preparación de 1-[4-(4-metil-5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona.
5 La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (122 mg; 0,39 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (175 µl; 1,0 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (133 mg; 0,35 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de
10 (4-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina (95 mg; 0,35 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 70) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado
15 en forma pura (33 mg; 0,06 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-A. Masa calculada = 535; masa observada = 535; Tiempo de retención de HPLC = 3,29 min.
Una solución del éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (400 mg; 2,0 mmol), 5-fluoro-2-nitrobenzotrifluoruro (418 g; 2,0 mmol) y carbonato potásico (1,11 g, 8,0 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se
25 calentó a 100 ºC durante 5 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se filtró., El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 10 ml) y con agua (10 ml). A continuación, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado (797 mg; 2,0 mmol). El éster terc-butílico del ácido [1-(4-Nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-carbámico obtenido (797 mg; 2,0 mmol) se
30 disolvió en una mezcla 1 a 2 de diclorometano y ácido trifluoroacético (5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras concentrar a presión reducida, el residuo obtenido se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml), se disolvió a continuación en dietil éter (2 ml) y se añadió una solución molar de ácido clorhídrico en dietil éter (5ml). El precipitado formado se trituró en acetato de etilo (5 ml), se filtró y se secó a alto vacío para dar el producto deseado en forma de clorhidrato (624 mg; 1,6 mmol).
35 Ejemplo 73. Preparación de N-[1-(4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butiramida.
40 La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (17 µl; 0,1 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de 1-(4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ilamina
45 (16 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 72) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 90 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (27 mg; 0,05 mmol). La
50 estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 588; masa observada = 588; Tiempo de retención de HPLC = 5,09 min.
Ejemplo 74. Preparación del compuesto intermedio terc-butil éster del acido 4-{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butirilamino}-piperidin-1-carboxílico.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (425 mg; 1,32 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 3) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (500 mg; 1,32 mmol) se diluyeron en
10 una mezcla 5 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (6 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. El éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (264 mg; 1,32 mmol, base libre del Ejemplo 73)y diisopropiletilamina (460 µl; 2,64 mmol) se añadieron a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 90 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con acetato de etilo (30 ml), la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3x10 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró
15 a presión reducida para dar el producto deseado (660 mg; 1,32 mmol).
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido4-{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butirilamino}-piperidin-1-carboxílico (660 mg; 1,32 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 74) en diclorometano (4 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente.
25 Después de un tiempo de reacción de 3 horas, el exceso de ácido se neutralizó por adición de carbonato de potasio, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y la fase orgánica se extrajo con agua (2 x 10 ml), La combinación de capas acuosas se extrajo con diclorometano (10 ml) y dietil éter (10 ml). La combinación de capas acuosas se secó con sulfato de magnesio y los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar el producto deseado (417 mg; 1,05 mmol).
30 Ejemplo 76. Preparación de 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-N-[1-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-piperidin-4-il]-butiramida.
35 Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (13 mg; 0,01 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (26 mg; 0,04 mmol), terc-butóxido de sodio (120 mg; 1,20 mmol), 1-bromo-4-trifluorometilsulfanil-benceno (160 mg; 0,62 mmol) y N-piperidin-4-il-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butiramida (300 mg; 0,75 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 75) se suspendieron en tolueno seco (10 ml) y la mezcla se irradió en un horno microondas en mono único
40 durante 90 minutos a 120 ºC. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:alcohol isopropílico 9:1) para conseguir el producto deseado (155 mg; 0,27 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 575; masa observada = 575; Tiempo de retención de HPLC = 5,26 min.
5 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (576 mg; 2,5 mmol) y trietilamina (348 µl; 2,5 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano seco (5 ml) y éster metílico del ácido clorocarbonilacético (355 mg; 2.6 mmol) se añadió lentamente. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente para alcanzar la conversión completa de los eductos. A continuación, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 5 ml). A continuación, el producto bruto se disolvió en una mezcla de
10 tetrahidrofurano (3,5 ml) y agua (1,5 ml) y se añadió hidróxido de litio (120 mg; 5 mmol). La mezcla resultante se agitó a40 ºC durante 15 minutos, y se enfrió a temperatura ambiente. Tras dilución con acetonitrilo (30 ml), se formó un precipitado, que se filtró y se secó a alto vacío para obtener el producto deseado en forma de sal de litio (514 mg; 1,6 mmol).
15 En muchos casos, el método del Ejemplo 77 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
20 Aquí, X1, X2, X3, X4, X5 y X6 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. R es alquilo. La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
25 Ejemplo 78. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propano-1,3-di ona.
30 La sal del litio del ácido 3-oxo-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propiónico (633 mg; 1,97 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 77), disopropiletil amina (685 µl; 3,93 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (670 mg; 1,77 mmol) se diluyeron en una mezcla 5 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (7,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 2 minutos. Una solución de clorhidrato de
35 (4-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina (576 mg; 1,77 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (2,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (50 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (25 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 25 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto
40 deseado en forma pura (382 mg; 0,65 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 588; masa observada = 588; Tiempo de retención de HPLC = 5,57 min.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (18 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (19 µl; 0,11 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (21 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de 4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidina (18 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 44) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (20 mg; 0,03 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-C. Masa calculada = 589; masa observada = 589; Tiempo de retención de HPLC = 3,08 min.
Ejemplo 80. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de piperidin-4-il-(3-trifluorometil-fenil)-amina
El terc-butil éster del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (500 mg; 2,51 mmol), 3-trifluorometil-fenilamina (404 mg; 2,51 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,59 g; 7,53 mmol) se suspendieron en dicloroetano (25 ml), Después de un día de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano (100 ml) y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 50 ml) y con agua (3 x 50 ml), se secó a continuación con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con dietil éter frío (10 ml) hasta observar precipitación. El precipitado se filtró y se secó a vacío. El producto en bruto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) lentamente con agitación vigorosa. Después de un tiempo de reacción de 30 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El residuo obtenido se disolvió a continuación en dietil éter (5 ml) y se añadió una solución molar de ácido clorhídrico en dietil éter (5ml). El precipitado formado se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (289 mg; 1,03 mmol).
Ejemplo 81. Preparación de 1-[4-(3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (26 mg; 0,08 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (26 µl; 0,15 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (28 mg; 0,08 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de piperidin-4-il-(3-trifluorometilfenil)-amina (21 mg; 0,08 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 80) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 4 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (14 mg; 0,03 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 543; masa observada = 543; Tiempo de retención de HPLC = 5,20 min.
Ejemplo 82. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de 4-(piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo.
El éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (300 mg; 1,50 mmol), 4-fluoro-benzonitrilo (480 mg; 3,96 mmol) y carbonato potásico (415 mg; 3,0 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 120 ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (40 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (2 x 15 ml), solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 15 ml) y agua (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto precipitó del dietil éter frío (10 ml) para dar el compuesto intermedio deseado.
El producto en bruto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) lentamente con agitación vigorosa. Después de un tiempo de reacción de 30 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El residuo obtenido se disolvió a continuación en dietil éter (5 ml) y se añadió una solución molar de ácido clorhídrico en dietil éter (5ml). El precipitado formado se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (154 mg; 0,65 mmol).
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (26 mg; 0,08 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (26 µl; 0,15 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (28 mg; 0,08 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de 4-(piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo (18 mg; 0,08 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 82) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 4 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (21 mg; 0,04 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 500; masa observada = 500; Tiempo de retención de HPLC = 4,90 min.
El terc-butil éster del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (797 mg; 4,0 mmol), 4-cloro-3-trifluorometil-fenilamina (782 mg; 4,0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,54 g; 12,0 mmol) se suspendieron en dicloroetano (20 ml), Después de 8 días de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml), se añadió agua (20 ml) y el pH de la fase acuosa se configuró a 4 por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol 1:0 y a continuación 95:5) para conseguir el compuesto intermedio deseado. El producto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) lentamente con agitación vigorosa. Después de un tiempo de reacción de 30 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El residuo obtenido se disolvió a continuación en dietil éter (5 ml) y se añadió una solución molar de ácido clorhídrico en dietil éter (5ml). El precipitado formado se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (316 mg; 1,0 mmol).
Ejemplo 85. Preparación de 1-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (40 mg; 0,12 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (45 µl; 0,26 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (48 mg; 0,12 mmol) se diluyeron en una mezcla 5 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 2 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (35 mg; 0,11 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 84) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 4 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (44 mg; 0,08 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 577; masa observada = 577; Tiempo de retención de HPLC = 5,38 min.
El compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-{4-[4-(4-Trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperazin-1-il}-propiónico (41 mg; 0,10 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 37), disopropiletil amina (35 µl; 0,20 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (38 mg; 0,10 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de 4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidina (36 mg; 0,11 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 44) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 4 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (19 mg; 0,03 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 795; masa observada = 681; Tiempo de retención de HPLC = 4,90 min.
El compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-{4-[4-(4-Trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperazin-1-il}-propiónico (41 mg; 0,10 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 37), disopropiletil amina (35 µl; 0,20 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (38 mg; 0,10 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de 4-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)-piperidina (32 mg; 0,11 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 4 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x
5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (17 mg; 0,03 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 643; masa observada = 643; Tiempo de retención de HPLC = 4,66 min.
Ejemplo 88. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona.
La sal del litio del ácido 3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propiónico (33 mg; 0,11 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 13), disopropiletil amina (37 µl; 0,22 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (36 mg; 0,10 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (33 mg; 0,10 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 4 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (34 mg; 0,06 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-F. Masa calculada = 574; masa observada = 575; Tiempo de retención de HPLC = 11,47 min.
Ejemplo 89. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (25 µl; 0,15 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (19 mg; 0,03 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-C. Masa calculada = 588; masa observada = 588; Tiempo de retención de HPLC = 3,03 min.
Ejemplo 90. Preparación de 4-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilami-no)-piperidin-1-il]-butan-1-ona.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-terc-Butil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (15 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 167), disopropiletil amina (25 µl; 0,15 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (16 mg; 0,03 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-C. Masa calculada = 576; masa observada = 576; Tiempo de retención de HPLC = 3,16
5 min.
El compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-{4-[4-(4-Trifluorometil-benciloxi)-fenil]-piperazin-1-il}-propiónico (134 mg; 0,32 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 13), disopropiletil amina (174 µl; 1,0 mmol) y hexafluorofosfato
15 de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (133 mg; 0,35 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (114 mg; 0,30 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución
20 acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (34 mg; 0,05 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-A. Masa calculada = 680; masa observada = 680; Tiempo de retención de HPLC = 3,84 min.
25 Ejemplo 92. Preparación de 4-(1-{2-metil-3-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-propionil}-piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzonitri lo.
30 El ácido 2-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propiónico (57 mg; 0,18 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 67), disopropiletil amina (140 µl; 0,8 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (65 mg; 0,17 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de 4-(Piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzonitrilo (50 mg; 0,17
35 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Tras la adición de acetonitrilo al residuo obtenido se observó una precipitación. El precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo (2 x 3 ml) y se secó a alto
40 vacío para dar el producto deseado (98 mg; 0,17 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-B. Masa calculada = 568; masa observada = 568; Tiempo de retención de HPLC = 4,812 min.
Ejemplo 93. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 45 4-(6-nitro-piridin-3-ilamino)-piperidin-1-carboxílico.
Una mezcla del éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (500 mg; 2,5 mmol), 50 5-bromo-2-nitro-piridina (406 mg, 2,0 mmol), Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (36 mg; 0,04 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (75 mg; 0,12 mmol), y terc-butóxido de sodio (280 mg, 3,00 mmol) se suspendió en
tolueno (5 ml) y se irradió en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 120 ºC. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo 1:0 y después 4:1). El producto deseado se obtuvo con una pureza del 78 % (200 mg; 0,62 mmol).
Ejemplo 94. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de (6-nitro-piridin-3-il)-piperidin-4-il-amina.
El éster terc-butílico del ácido 4-(6-nitro-piridin-3-ilamino)-piperidin-1-carboxílico (200 mg; 0,62 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 93) se disolvió en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) se añadió lentamente con agitación. Tras 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El producto se diluyó a continuación en dioxano (3 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 ml). El precipitado formado se filtró y se secó a alto vacío a 40 ºC para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (159 mg; 0,61 mmol).
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (35 mg; 0,11 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (174 µl; 1,0 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (37 mg; 0,1 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (6-nitro-piridin-3-il)-piperidin-4-il-amina (27 mg; 0,1 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 94) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 90 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (48 mg; 0,09 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-A. Masa calculada = 521; masa observada = 521; Tiempo de retención de HPLC = 3,08 min.
Ejemplo 96. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico.
Una mezcla del éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (440 mg; 2,2 mmol), 2-cloro-5-nitro-piridina (316 mg; 2,0 mmol), y trietilamina (420 µl; 3,0 ml) se disolvió en tetrahidrofurano (6 ml) y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 6 horas a 120 ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación con agua (10 ml) y el pH de la fase acuosa se ajustó a 4-5 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano (2 x 20 ml), La combinación de capas orgánicas se lavó con salmuera (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo 1:0 y a continuación 5:1) para conseguir el producto deseado (533 mg; 1,65 mmol).
Ejemplo 97. Preparación del compuesto intermedio diclorhidrato de (5-nitro-piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina.
El éster terc-butílico del ácido 4-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico (533 mg; 1,65 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 96) se disolvió en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) se añadió lentamente con agitación. Tras 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El producto se diluyó a continuación en dioxano (3 ml) y se añadió una
5 solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 ml). El precipitado formado se filtró y se secó a alto vacío a 40 ºC para proporcionar el producto deseado en forma de diclorhidrato (436 mg; 1,48 mmol).
Ejemplo 98. Preparación de
1-[4-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (35 mg; 0,11 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (174 µl; 1,0 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio 15 (37 mg; 0,1 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de diclorhidrato de (5-nitro-piridin-4-il)-piperidin-4-il-amina (29 mg; 0,1 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 97) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 90 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml),
20 se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (41 mg; 0,08 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-A. Masa calculada = 521; masa observada = 521; Tiempo de retención de HPLC = 3,20 min.
25 Ejemplo 99. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(6-metil-5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico .
30 Una mezcla del éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (440 mg; 2,2 mmol), 6-cloro-2-metil-3-nitro-piridina (346 mg; 2,0 mmol), y trietilamina (420 µl; 3,0 ml) se disolvió en dimetilformamida (6 ml) y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 14 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (5 ml), el precipitado formado se filtró, se enjuagó a continuación con agua (2 ml) y se secó a alto vacío para dar el producto deseado (590 mg; 1,75 mmol).
35 Ejemplo 100. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de (6-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina.
40 El éster terc-butílico del ácido 4-(6-metil-5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico (590 mg; 1,75 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 99) se disolvió en diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) se añadió con agitación. Tras 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 10 ml). El producto se diluyó a continuación en dioxano (6 ml) y se
45 añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 ml). El precipitado formado se filtró y se secó a alto vacío a 40 ºC para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (477 mg; 1,75 mmol).
Ejemplo 101. Preparación de 1-[4-(6-metil-5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona.
5 La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (35 mg; 0,11 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (174 µl; 1,0 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (37 mg; 0,1 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de (6-metil-5-nitro-piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina
10 (27 mg; 0,1 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 100) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 90 minutos a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (42 mg; 0,08 mmol). La
15 estructura se confirmó usando el Protocolo II-A. Masa calculada = 535; masa observada = 535; Tiempo de retención de HPLC = 3,39 min.
Ejemplo 102. Preparación de 2-trifluorometil-4-(1-{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butiril}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparada en, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (25 µl; 0,15 mmol) y hexafluorofosfato de 25 tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de 4-(piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzonitrilo (15 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de
30 hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (23 mg; 0,04 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 568; masa observada = 568; Tiempo de retención de HPLC = 5,10 min.
35 Ejemplo 103. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(3-cloro-4-ciano-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico.
40 Una mezcla del éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (427 mg; 2,13 mmol), 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (302 mg; 1,94 mmol) y carbonato potásico (1,07 g, 7,76 mmol) se diluyó en dimetilsulfóxido (5 ml) y se calentó a 120 ºC durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (2 x 15 ml), con agua (20 ml) y a continuación se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El
45 producto bruto se purificó finalmente mediante cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol 1:0 a 98:2) para conseguir el producto deseado (290 mg; 0,87 mmol).
Ejemplo 104. Preparación del compuesto intermedio 2-cloro-4-(piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo.
5 El éster terc-butílico del ácido 4-(3-cloro-4-ciano-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico (290 mg; 0,87 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 103) se disolvió en diclorometano (1,3 ml) y ácido trifluoroacético (0,7 ml) se añadió lentamente con agitación. Tras 60 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se evaporó simultáneamente con diclorometano (2 x 5 ml). El producto se diluyó a continuación en dioxano (1 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (2 ml). El precipitado formado se filtró y se secó a alto
10 vacío a 40 ºC para proporcionar el producto deseado en forma de clorhidrato (210 mg; 0,77 mmol).
Ejemplo 105. Preparación de 2-cloro-4-(1-{4-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butiril}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo.
La sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 3), disopropiletil amina (25 µl; 0,15 mmol) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución 20 resultante se agitó durante 5 minutos. Una solución de clorhidrato de 2-cloro-4-(piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo (14 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 104) en dimetilformamida (0.5 ml) se añadió a lo anterior y la reacción se agitó a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la dilución con diclorometano (10 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 5 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó finalmente
25 mediante HPLC preparativa para suministrar el producto deseado en forma pura (12 mg; 0,02 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 534; masa observada = 534; Tiempo de retención de HPLC = 4,52 min.
Ejemplo 106. Preparación del éster terc-butílico del ácido [1-(4-etoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]carbámico . 30
Una suspensión del éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (1,0 g; 4,67 mmol), 1-bromo-4-etoxi-benceno (1,87 g; 9,33 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (174 mg, 0,19 mmol), terc-butóxido de sodio (524 mg; 4,67 35 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2-metilbifenilo (135 mg; 0,37 mmol) en tolueno (30 ml) se purgó completamente con argón. La mezcla de reacción se calentó a continuación a 70 ºC durante 17 horas. Tras dilución con acetato de etilo (50 ml), la suspensión se filtró sobre Celite y el filtrado se lavó con solución saturada acuosa de cloruro de amonio (2 x 25 ml), se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:heptano 25:75) para dar el producto deseado
40 (963 mg; 2,88 mmol).
Ejemplo 107. Preparación del compuesto intermedio metil-[l-(4-etoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-amina.
El éster terc-butílico del ácido [1-(4-etoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico (963 mg, 2,88 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 106) se añadió a una solución molar de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (10 ml, 10 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Tras enfriar en un baño de hielo, se añadió cuidadosamente agua (1 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró a continuación y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se secó a alto vacío para suministrar el producto deseado (701 mg; 2,83 mmol).
Ejemplo 108. Preparación de [1-(4-etoxi-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-metil-amida del ácido 4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico.
Trifosgeno (60 mg; 0.20 mmol) se añadió a una solución de metil-[1-(4-trifluorometilfenil)-piperidin-4-ilmetil-amina (150
10 mg; 0,60 mmol) y trietilamina (185 µl; 1,33 mmol) en acetonitrilo (6 µl). Tras agitar durante 15 minutos una solución de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (173 mg; 0,60 mmol, en acetonitrilo (10 ml) se añadió a lo anterior. Después de 2 horas de tiempo de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua (10 m) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La combinación de capas orgánicas se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
15 sílice (acetato de etilo:heptano 8:2) para dar el producto deseado (267 mg; 0,45 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo II-E. Masa calculada = 564; masa observada = 564; Tiempo de retención de HPLC = 7,73 min.
Ejemplo 109. Preparación de 4-(1-{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-tiobutiril}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo.
4-(l-{4-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butiril}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo (7 mg; 0,014 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 83) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (3 mg; 0,007 mmol) y la mezcla
25 resultante se calentó a entre 95 y 110 ºC durante 2 horas. En los casos en que se observó una conversión incompleta de la amida de partida, se añade una porción adicional de reactivo de Lawesson y la mezcla se calienta adicionalmente hasta que no se observa evolución de la conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (1 mg; 0,002 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 516; masa observada = 516; Tiempo de retención de HPLC = 4,53 min.
30 En muchos casos, el método del Ejemplo 109 se puede adaptar para preparar otros compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos y sales de la presente invención. Un esquema genérico ilustrativo es de la siguiente forma:
Aquí, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X8, X9, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la presente invención. R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un enlace y -NH-La determinación de la adecuabilidad del método (y de cualesquiera adaptaciones rutinarias necesarias) está
40 generalmente entre las capacidades de los expertos en la materia tras la lectura de la presente patente.
Ejemplo 110. Preparación de 1-[4-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butano-1-tiona.
1-[4-(5-Nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona (20 mg; 0,038 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 95) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (8 mg; 0,019 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (8 mg; 0,015 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 537; masa observada = 537; Tiempo de retención de HPLC = 4,39 min.
Ejemplo 111. Preparación de 1-[4-(4-metil-5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butano-1-tiona.
1-[4-(4-Metil-5-nitro-piridin-2-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona (23 mg; 0,043 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 71) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (9 mg; 0,043 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la
15 purificación mediante HPLC preparativa HPLC (9 mg; 0,016 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 551; masa observada = 551; Tiempo de retención de HPLC = 4,45 min.
Ejemplo 112. Preparación de 3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-propano-1-tion 20 a.
3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (6 mg;
25 0,011 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 61) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (2 mg; 0,005 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (2 mg; 0,004 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 570; masa observada = 570; Tiempo de retención de HPLC = 4,69 min.
30 Ejemplo 113. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-propano-1-tion
a.
35 1-[4-(4-Nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (20 mg; 0,035 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 14) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (7 mg; 0,018 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (6 mg; 0,010 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B.
40 Masa calculada = 589; masa observada = 589; Tiempo de retención de HPLC = 4,74 min.
Ejemplo 114. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butano-1-tiona.
1-[4-(4-Nitro-3-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona (24 mg; 0,041 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 79) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (8 mg; 0,020 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (8 mg; 0,013 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 605; masa observada = 605; Tiempo de retención de HPLC = 4,72 min.
Ejemplo 115. Preparación de 4-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilami-no)-piperidin-1-il]-butano-1-tiona.
4-[4-(4-terc-Butil-fenil)-piperazin-1-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-butan-1-ona (28 mg; 0,049 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 90) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (10 mg; 0,024 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la
15 purificación mediante HPLC preparativa HPLC (13 mg; 0,023 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 592; masa observada = 592; Tiempo de retención de HPLC = 4,811 min.
Ejemplo 116. Preparación de 1-[4-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-but 20 ano-1-tiona.
1-[4-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona
25 (7 mg; 0,011 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 30) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (2 mg; 0,006 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (2 mg; 0,004 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 637; masa observada = 637; Tiempo de retención de HPLC = 4,48 min.
30 Ejemplo 117. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-piperidin-1-il]-propano1-tiona.
35 1-[4-(4-Nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)-piperidin-1-il]-propan-1-ona (26 mg; 0,043 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 57) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (9 mg; 0,022 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (7 mg; 0,011 mmol). La estructura se confirmó usando el
40 Protocolo I-B. Masa calculada = 619; masa observada = 619; Tiempo de retención de HPLC = 4,79 min.
Ejemplo 118. Preparación de 2-metil-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propan o-1-tiona.
2-Metil-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propan-1-tiona (24 mg; 0,041 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 68) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (8 mg; 0,020 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo
10 tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (11 mg; 0,018 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 604; masa observada = 604; Tiempo de retención de HPLC = 4,74 min.
Ejemplo 119. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butano-115 tiona.
1-[4-(4-Nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona (20 mg;
20 0,034 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 165) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (7 mg; 0,017 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (11 mg; 0,018 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 604; masa observada = 604; Tiempo de retención de HPLC = 4,64 min.
25 Ejemplo 120. Preparación de 2-cloro-4-(1-{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-tiobutiril}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo.
30 2-cloro-4-( 1 -{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butiril}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo (5 mg; 0,009 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 105) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (2 mg; 0,005 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (2 mg; 0,004 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 550; masa observada = 550; Tiempo de retención de HPLC = 4,56 min.
35 Ejemplo 121. Preparación de 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-N-[1-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-piperidin-4-il]-tiobutiramida.
4-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-N-[1-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-piperidin-4-il]-butiramida (10 mg; 0,017 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 48) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (4 mg; 0,009 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (4 mg; 0,007 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B.
Masa calculada = 591; masa observada = 591; Tiempo de retención de HPLC = 4,85 min.
Ejemplo 122. Preparación de 4-(1-{2-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-tiopropionil}-piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzo nitrilo.
4-(1-{2-Metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propionil}-piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzonitrilo (15 mg; 0,026 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 92) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (5 mg; 0,013 mmol) de acuerdo con las condiciones generales descritas en el Ejemplo 109. El producto deseado se obtuvo tras la purificación mediante HPLC preparativa HPLC (9 mg; 0,015 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-B. Masa calculada = 584; masa observada = 584; Tiempo de retención de HPLC = 4,68 min.
Ejemplo 123. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-propiónico
El éster metílico del ácido acrílico (189 mg; 2,20 mmol) se añadió a 1-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazina (476 mg; 2,00 mmol) en agua (1,6 ml) y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 120 ºC. Hidróxido de litio (92 mg, 4,00 mmol) en agua (2 ml) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se irradió de nuevo en un horno microondas en mono único durante 10 minutos a 100 ºC. A continuación, la mezcla se diluyó con acetonitrilo y el precipitado formado se filtró, se recogió y se secó a alto vacío para dar el compuesto deseado (580 mg; 1,84 mmol).
Ejemplo 124. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-p ropan-1-ona.
La sal de litio del ácido 3-[4-(5-Trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-propiónico (15 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 123) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (0,75 ml). Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a lo anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 4 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (16 mg; 0,027 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 582; masa observada = 582; Tiempo de retención de HPLC = 1,41 min.
Ejemplo 125. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-propiónico.
El éster metílico del ácido acrílico (189 mg; 2,20 mmol) y trietilamina (0,2 ml) se añadieron a 1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazina (420 mg; 1,82 mmol) en una mezcla de 1 a 1 de agua y tetrahidrofurano (1,6
ml) y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 120 ºC. Hidróxido de litio (92 mg, 3,84 mmol) en agua (5 ml) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se irradió de nuevo en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 100 ºC. A continuación, la mezcla se diluyó con acetonitrilo y el precipitado formado se filtró, se recogió y se secó a alto vacío para dar el producto deseado (363 mg; 1,20 mmol).
Ejemplo 126. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-propan1-ona.
La sal del litio del ácido 3-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-propiónico (15 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 125) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (0,75 ml). Una solución de clorhidrato de 15 (4-nitro-3-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a lo anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 4 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (16 mg; 0,027
20 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 574; masa observada = 575; Tiempo de retención de HPLC = 1,42 min.
Ejemplo 127. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-[5-(4-terc-butil-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propiónico.
El éster metílico del ácido acrílico (189 mg; 2,20 mmol) y trietilamina (0,2 ml) se añadieron a 2-(4-terc-butil-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (450 mg; 1,84 mmol) en una mezcla de 1 a 1 de agua y
30 tetrahidrofurano (1,6 ml) y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 120 ºC. Hidróxido de litio (92 mg, 3,84 mmol) en agua (5 ml) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se irradió de nuevo en un horno microondas en mono único durante 30 minutos a 100 ºC. A continuación, la mezcla se diluyó con acetonitrilo y el precipitado formado se filtró, se recogió y se secó a alto vacío para dar el producto deseado (425 mg; 1,34 mmol).
35 Ejemplo 128. Preparación de 3-[5-(4-terc-butil-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il ]-propan-1-ona.
La sal de litio del ácido 3-[5-(4-terc-Butil-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propiónico (16 mg; 0,05 mmol,
preparado de acuerdo con el Ejemplo 127) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg;
0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (0,75 ml). Una solución de 45 clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el
Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a lo anterior y la
reacción se agitó a continuación. Después 4 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 %
sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se
concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 50 deseado (7 mg; 0,012 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 588; masa
observada = 588; Tiempo de retención de HPLC = 1,66 min.
Ejemplo 129. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico.
5 1-(4-terc-Butil-fenil)-piperazina (1,0 g; 4,58 mmol) y metóxido de sodio (495 mg; 9,16 mmol) se disolvieron en etanol (5 ml) y se irradió en un horno microondas en mono único durante 5 min a 60 ºC. El éster metílico del ácido 2-metil-acrílico (0,92 g; 9,16 mmol) se añadió a continuación y la mezcla resultante se irradió en un horno microondas en mono único a 100 ºC durante 90 minutos. La reacción se transfirió a continuación a un matraz de fondo redondo con etanol y se
10 añadieron una cantidad adicional de metóxido sódico y éster metílico del ácido 2-metil-acrílico. Se continuó agitando a 100 ºC durante un día, y tras la retirada del baño de calentamiento, la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 semanas. A continuación se eliminaron todos los volátiles a alto vacío, y el residuo resultante se capturó en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para obtener un residuo que se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano
15 / acetato de etilo 100 a 30:70 v/v). El éster metílico del ácido 3-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico así obtenido e hidróxido de litio (150 mg; 6,25 mmol) se suspendieron en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y a continuación se diluyó con acetonitrilo (90 ml). El precipitado formado se filtró a continuación y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado (730 mg; 2,40 mmol).
20 Ejemplo 130. Preparación de 3-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-propan-1-o na.
La sal de litio del ácido 3-[4-(4-terc-Butil-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico (15 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 129) y hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) se diluyeron en una mezcla 2 a 1 de dimetilformamida y tetrahidrofurano (0,75 ml). Una solución de clorhidrato de 30 (4-nitro-3-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a lo anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 4 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (15 mg; 0,025
35 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 576; masa observada = 576; Tiempo de retención de HPLC = 1,61 min.
Ejemplo 131. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato del éster metílico del ácido 4-piperidin-4-il-butírico.
A una solución de ácido 4-piperidin-4-il-butírico (1,1 g; 5,30 mmol) en metanol (5 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,69
45 g; 5,80 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se eliminaron todos los volátiles a alto vacío, y el residuo resultante se trituró con dietil éter, se secó por succión hasta sequedad y se lavó (dietil éter) para conseguir el compuesto deseado (1,06 g; 4,8 mmol).
Ejemplo 132. Preparación del compuesto intermedio éster metílico del ácido 4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-butírico.
5 Una mezcla de acetato de paladio(II) (42 mg; 0,185 mmol), (±)-2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenilo (170 mg; 0,275 mmol), carbonato de cesio (867 g; 2,66 mmol) en dioxano (5 ml) se colocaron en un baño de ultrasonidos durante 30 minutos. El éster metílico del ácido 4-piperidin-4-il-butírico (290 mg; 1,33 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 131) y l-bromo-4-trifluorometil-benceno (299 mg; 1.33 mmol) se añadieron a continuación y la mezcla de reacción se
10 agitó durante 2 horas a temperatura de reflujo. Tras dilución con acetato de etilo, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos / diclorometano 50:50 v/v hasta 100) para conseguir el producto deseado (284 mg; 0,86 mmol).
Ejemplo 133. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 15 4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-butírico.
Al éster etílico del ácido 4-[1-(4-trifuorometil-fenil)-piperidin-4-il]-butírico (311 mg; 0,95 mmol, preparado de acuerdo
20 con el Ejemplo 132) se añadió hidróxido de litio (72 mg; 3,00 mmol) disuelto en agua (6,5 ml). Tras dilución con tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 2-4 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con acetonitrilo hasta que se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío para suministrar el producto deseado (100 mg; 0,31 mmol).
25 Ejemplo 134. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-butan-1-ona.
30 A una solución de sal del litio del ácido 4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 133) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,25 ml). Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a continuación a lo
35 anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 3 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (16 mg; 0,028 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 587; masa observada = 587; Tiempo de retención de HPLC = 2,20 min.
40 Ejemplo 135. Preparación del compuesto intermedio éster metílico del ácido 4-[1-(4-terc-butil-fenil)-piperidin-4-il]-butírico.
Una mezcla de acetato de paladio(II) (63 mg; 0,28 mmol), (±)-2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenilo (258 mg; 0,41 mmol) y carbonato de cesio (1,30 g; 4,00 mmol) en dioxano (3 ml) se colocaron en un baño de ultrasonidos durante 45 minutos. El éster metílico del ácido 4-piperidin-4-il-butírico (415 mg; 2,0 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 131) y 1-bromo-4-terc-butil-benceno (426 mg; 2.00 mmol) se añadieron a continuación y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura de reflujo. Una nueva solución de catalizador (preparada como anteriormente a partir de acetato de paladio(II) (63 mg; 0,28 mmol), (±)-2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenilo (258 mg; 0,41 mmol), carbonato de cesio (1,30 g; 4,00 mmol) y dioxano (3 ml) se preparó con ayuda de un baño de ultrasonidos y se añadió a la mezcla
5 de reacción. Después de agitar a temperatura de reflujo durante 3 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró a alto vacío y el residuo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos / diclorometano 50:50 v/v hasta 100) para conseguir el producto deseado (385 mg; 1,21 mmol).
10 Ejemplo 136. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 4-[1-(4-terc-butil-fenil)-piperidin-4-il]-butírico.
15 Al éster metílico del ácido 4-[1-(4-terc-butil-fenil)-piperidin-4-il]-butírico (385 mg; 1,21 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 135) se añadió hidróxido de litio (72 mg; 3,00 mmol) disuelto en agua (6,5 ml). Tras dilución con tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 2-4 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con acetonitrilo hasta que se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado (517 mg) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
20 Ejemplo 137. Preparación de 4-[1-(4-terc-butil-fenil)-piperidin-4-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilami-no)-piperidin-1-il]-butan-1-ona.
25 A una solución de sal del litio del ácido 4-[1-(4-terc-butil-fenil)-piperidin-4-il]-butírico (15 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 136) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,25 ml). Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el
30 Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a continuación a lo anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 3 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (14 mg; 0,023 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 575; masa
35 observada = 575; Tiempo de retención de HPLC = 1,70 min.
Ejemplo 138. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato del éster metílico del ácido 3-piperidin-4-il-propiónico.
A una solución del éster terc-butílico del ácido 4-(2-carboxi-etil)-piperidin-1-carboxílico (1,95 g; 7,58 mmol) en metanol (5 ml) se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,99 g; 8,34 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se eliminaron todos los volátiles a alto vacío, y el residuo resultante se
45 trituró con dietil éter, se secó por succión hasta sequedad y se lavó (dietil éter) para conseguir el compuesto deseado (1,49 g; 7,18 mmol).
Ejemplo 139. Preparación del compuesto intermedio éster metílico del ácido 3-[l-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico.
5 Una mezcla de acetato de paladio(II) (63 mg; 0,28 mmol), (±)-2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenilo (258 mg; 0,41 mmol) y carbonato de cesio (1,30 g; 4,00 mmol) en dioxano (3 ml) se colocaron en un baño de ultrasonidos durante 25 minutos. El éster metílico del ácido 3-piperidin-4-il-propiónico (415 mg; 2,0 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 138) y 1-bromo-4-trifluorometil-benceno (443 mg; 2.00 mmol) se añadieron a continuación y la mezcla de
10 reacción se agitó durante 2 horas a temperatura de reflujo. Una nueva solución de catalizador [preparada como anteriormente a partir de acetato de paladio(II) (63 mg; 0,28 mmol), (±)-2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenilo (258 mg; 0,41 mmol), carbonato de cesio (1,30 g; 4,00 mmol) y dioxano (3 ml)] se preparó con ayuda de un baño de ultrasonidos y se añadió a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura de reflujo durante 3 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró a alto vacío y el residuo obtenido se purificó a
15 continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos / diclorometano 50:50 v/v hasta 100) para conseguir el producto deseado (480 mg; 1,52 mmol).
Ejemplo 140. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico
Al éster etílico del ácido 3-[1-(4-trifuorometil-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico (480 mg; 1,52 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 139) se añadió hidróxido de litio (72 mg; 3,00 mmol) disuelto en agua (6,5 ml). Tras dilución con
25 tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 2-4 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con acetonitrilo hasta que se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío para suministrar el compuesto deseado (364 mg; 1,18 mmol).
Ejemplo 141. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-3-[1 30 -(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-propan-1-ona.
A una solución de sal del litio del ácido 3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico (15 mg; 0,05 mmol,
35 preparado de acuerdo con el Ejemplo 140) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,25 ml). Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a continuación a lo anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 3 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio
40 (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (12 mg; 0,021 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 572; masa observada = 573; Tiempo de retención de HPLC = 1,13 min.
Ejemplo 142. Preparación del compuesto intermedio éster metílico del ácido 3-[l-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico.
5 Una mezcla de acetato de paladio(II) (63 mg; 0,28 mmol), (±)-2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenilo (258 mg; 0,41 mmol) y carbonato de cesio (1,30 g; 4,00 mmol) en dioxano (3 ml) se colocaron en un baño de ultrasonidos durante 25 minutos. El éster metílico del ácido 3-piperidin-4-il-propiónico (415 mg; 2,0 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 138) y 1-bromo-4-cloro-benceno (383 mg; 2.00 mmol) se añadieron a continuación y la mezcla de reacción se
10 agitó durante 2 horas a temperatura de reflujo. Una nueva solución de catalizador [preparada como anteriormente a partir de acetato de paladio(II) (63 mg; 0,28 mmol), (±)-2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenilo (258 mg; 0,41 mmol), carbonato de cesio (1,30 g; 4,00 mmol) y dioxano (3 ml)] se preparó con ayuda de un baño de ultrasonidos y se añadió a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura de reflujo durante 6 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró a alto vacío y el residuo obtenido se purificó a continuación mediante
15 cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos / diclorometano 50:50 v/v hasta 100) para conseguir el producto deseado (345 mg; 1,22 mmol).
Ejemplo 143. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-[1-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico.
Al éster metílico del ácido 3-[1-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico (345 mg; 1,22 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 142) se añadió hidróxido de litio (72 mg; 3,00 mmol) disuelto en agua (6,5 ml). Tras dilución con
25 tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 2-4 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con acetonitrilo hasta que se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío para suministrar el producto deseado (300 mg; 1,10 mmol).
Ejemplo 144. Preparación de 30 3-[1-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilami-no)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.
A una solución de sal del litio del ácido 3-[l-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico (14 mg; 0,05 mmol, preparado de
35 acuerdo con el Ejemplo 143) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,25 ml). Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a continuación a lo anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 3 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio
40 (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (6 mg; 0,012 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 539; masa observada = 539; Tiempo de retención de HPLC = 1,88 min.
45 Ejemplo 145. Preparación del compuesto intermedio éster metílico del ácido 3-[1-(4-terc-butil-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico.
Una mezcla de acetato de paladio(II) (63 mg; 0,28 mmol), (±)-2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenilo (258 mg; 0,41 mmol) y carbonato de cesio (1,30 g; 4,00 mmol) en dioxano (3 ml) se colocaron en un baño de ultrasonidos durante 25 minutos. El éster metílico del ácido 3-piperidin-4-il-propiónico (415 mg; 2,0 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 138) y 1-bromo-4-terc-butil-benceno (426 mg; 2.00 mmol) se añadieron a continuación y la mezcla de reacción se agitó durante 7 horas a temperatura de reflujo. La mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo, se filtró y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos / diclorometano 50:50 v/v hasta 100) para conseguir el producto deseado (295 mg; 0,97 mmol).
Ejemplo 146. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 3-[1-(4-terc-butil-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico.
Al éster metílico del ácido 3-[1-(4-terc-butil-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico (295 mg; 0,97 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 145) se añadió hidróxido de litio (72 mg; 3,00 mmol) disuelto en agua (6,5 ml). Tras dilución con tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 2-4 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con acetonitrilo hasta que se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío para suministrar el producto deseado (468 mg) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Ejemplo 147. Preparación de 3-[1-(4-terc-butil-fenil)-piperidin-4-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilami-no)-piperidin-1-il]-propan-1-ona.
A una solución de sal del litio del ácido 3-[1-(4-terc-butil-fenil)-piperidin-4-il]-propiónico (15 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 146) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,25 ml). Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a continuación a lo anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 3 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (6 mg; 0,011 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 561; masa observada = 561; Tiempo de retención de HPLC = 1,67 min.
Ejemplo 148. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 4-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-butírico.
Una mezcla de clorhidrato de 1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazina (440 mg; 1,65 mmol), éster metílico del ácido 4-bromo-butírico (322 g; 1,65 mmol), carbonato de potasio (456 mg; 3,30 mmol) y yoduro potásico (274 mg; 1,65 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentó a 100 ºC durante 2 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo resultante se capturó en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio (119 mg; 4,95 mmol) en agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se diluyó con acetonitrilo (90 ml). El precipitado formado se filtró a continuación y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto deseado (495 mg; 1,53 mmol).
Ejemplo 149. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-butan-1ona.
A una solución de sal del litio del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 148) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,25 ml). Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a continuación a lo anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 3 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (16 mg; 0,028 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 588; masa observada = 588; Tiempo de retención de HPLC = 1,44 min.
Ejemplo 150. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butírico.
Una mezcla de l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (370 mg; 1,60 mmol), éster metílico del ácido 4-bromo-butírico (312 g; 1,60 mmol), carbonato de potasio (442 mg; 3,30 mmol) y yoduro potásico (265 mg; 1,65 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentó a 100 ºC durante 2 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo resultante se capturó en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio (115 mg; 4,80 mmol) en agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se diluyó con acetonitrilo (90 ml). El precipitado formado se filtró a continuación y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado (602 mg) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Ejemplo 151. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butan-1ona.
A una solución de sal del litio del ácido 4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 150) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,25 ml). Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a continuación a lo anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 3 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (18 mg; 0,031 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 588; masa observada = 589; Tiempo de retención de HPLC = 1,50 min.
Ejemplo 152. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 4-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-butírico
5 Una mezcla de 1-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazina (381 mg; 1,60 mmol), éster metílico del ácido 4-bromo-butírico (312 g; 1,60 mmol), carbonato de potasio (442 mg; 3,30 mmol) y yoduro potásico (265 mg; 1,65 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentó a 100 ºC durante 2 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo resultante se capturó en
10 tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio (115 mg; 4,80 mmol) en agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se diluyó con acetonitrilo (90 ml). El precipitado formado se filtró a continuación y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado (550 mg) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
15 Ejemplo 153. Preparación de 1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-b utan-1-ona.
20 A una solución de sal del litio del ácido 4-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-butírico (17 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 152) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,25 ml). Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo
25 con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a continuación a lo anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 3 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (16 mg; 0,0271 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 596;
30 masa observada = 596; Tiempo de retención de HPLC = 1,42 min.
Ejemplo 154. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciano-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico.
Una mezcla del éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (200 mg; 1,0 mmol), 4-fluoro-2-trifluorometil-benzonitrilo (208 mg; 1,01 mmol) y carbonato potásico (276 mg; 2,0 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) se calentó a 100 ºC durante la noche. Se añadió agua, y el precipitado formado se recogió para dar el compuesto
40 deseado (250 mg; 0,68 mmol).
Ejemplo 155. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de 4-(piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzonitrilo.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciano-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico (250 mg; 0,68 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 154) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se eliminaron todos los volátiles a alto vacío, y el residuo resultante se capturó con dietil éter y se volvió a concentrar. El residuo se disolvió en
5 la mínima cantidad de dioxano y se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. El precipitado formado se recogió, se lavó con dietil éter y se secó a alto vacío para dar el compuesto deseado (225 mg; 0,74 mmol).
Ejemplo 156. Preparación de 10 2-trifluorometil-4-(1-{4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-butiril}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo.
A una suspensión agitada de sal del litio del ácido 4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol,
15 preparado de acuerdo con el Ejemplo 133) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml). 15 minutos después, una solución de clorhidrato de 4-(piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzonitrilo (15 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 155) en dimetilformamida (10,5 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol). Después 2 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó. Los sólidos se
20 eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (20 mg; 0,035 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 567; masa observada = 567; Tiempo de retención de HPLC = 2,17 min.
Ejemplo 157. Preparación de 25 2-trifluorometil-4-(1-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butiril}-piperidin-4-ilamino)-benzonitrilo.
A una suspensión agitada de sal del litio del ácido 4-[4-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-butírico (17
30 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 3) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml). 15 minutos después, una solución de clorhidrato de 4-(piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzonitrilo (15 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 155) en dimetilformamida (0,5 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol). Después 2 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó.
35 Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (9 mg; 0,016 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 569; masa observada = 569; Tiempo de retención de HPLC = 1,48 min.
Ejemplo 158. Preparación de
40 2-trifluorometil-4-(1-{4-[4-(5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-butiril}-piperidin-4-ilamino)-benzo nitrilo.
45 A una solución de sal del litio del ácido 4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 152) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml). 15 minutos después, una solución de clorhidrato de 4-(piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzonitrilo (15 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 155) en dimetilformamida (0,5 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol). Después 2 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC
5 preparativa para proporcionar el compuesto deseado (2 mg; 0,003 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 576; masa observada = 576; Tiempo de retención de HPLC = 1,41 min.
Ejemplo 159. Preparación de
4-(1-{3-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propionil}-piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzonitrilo.
A una suspensión agitada de sal del litio del ácido 3-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-propiónico (16 mg; 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se añadió hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 15 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml). 15 minutos después, disopropiletil amina (25 µl; 0,15 mmol) y una solución de clorhidrato de 4-(piperidin-4-ilamino)-2-trifluorometil-benzonitrilo (15 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 155) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadieron a lo anterior. Después 2 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el
20 compuesto deseado (2 mg; 0,004 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 556; masa observada = 556; Tiempo de retención de HPLC = 1,60 min.
Ejemplo 160. Preparación del compuesto intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(4-terc-butil-fenil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico.
A 1-bromo-4-terc-butil-benceno (639 mg; 3,0 mmol), éster terc-butílico del ácido [1,4]diazepan-1-carboxílico (500 mg;
2,5 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (45 mg; 0,049 mmol), terc-butóxido de sodio (360 mg; 3,75 mmol) y 30 (±)-2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenilo (92 mg; 0,147 mmol) se añadió tolueno (5 ml) y la mezcla resultante se
irradió en un horno microondas en mono único durante 2 horas a 100 ºC. Se añadió más cantidad de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (45 mg; 0,049 mmol) y (±)-2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenilo (92 mg; 0,147
mmol) y la irradiación de microondas a 120 ºC se continuó una hora más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo y se filtró. El filtrado se concentró a alto vacío y el residuo obtenido se purificó a continuación mediante 35 cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos / diclorometano 50:50 v/v hasta 100) para conseguir el producto
deseado (284 mg; 0,85 mmol).
Ejemplo 161. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de 1-(4-terc-butil-fenil)-[1,4] diazepano .
Al éster terc-butílico del ácido 4-(4-terc-butil-fenil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico (541 mg; 16,3 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 160) se añadió una mezcla 2:3 de ácido trifluoroacético y diclorometano (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se eliminaron todos los volátiles a
45 alto vacío, y el residuo se capturó con una solución de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano. La solución se dejó reposar durante la noche y el precipitado formado se filtró, se lavó (dietil éter) y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto deseado (452 mg) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Ejemplo 162. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 4-[4-(4-terc-butil-fenil)-[1,4]diazepan-1-il]-butírico.
5 Una mezcla de clorhidrato de 1-(4-terc-butil-fenil)-[1,4] diazepano (220 mg; 0,82 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 161), éster metílico del ácido 4-bromo-butírico (160 mg; 0,82 mmol), carbonato de potasio (113 mg; 0,82 mmol) y yoduro potásico (136 mg; 0,82 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calentó a 100 ºC durante 3 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con una solución de hidróxido de
10 litio (59 mg; 2,46 mmol) en agua (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, todos los volátiles se eliminaron a alto vacío y se añadió más solución de hidróxido de litio para impulsar la reacción hasta su finalización. Se añadió acetonitrilo, y el precipitado formado se filtró a continuación y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado (514 mg) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
15 Ejemplo 163. Preparación de 4-[4-(4-terc-butil-fenil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-[4-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-il]-butan-1-ona.
20 A una solución de sal del litio del ácido 4-[4-(4-terc-butil-fenil)-[1,4]diazepan-1-il]-butírico (16 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 162) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,25 ml). Una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en dimetilformamida (0,25 ml) y diisopropiletilamina (25 µl; 0,15 mmol) se añadieron a continuación a lo
25 anterior y la reacción se agitó a continuación. Después 3 horas a temperatura ambiente, se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó durante 40 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (5 mg; 0,009 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 590; masa observada = 590; Tiempo de retención de HPLC = 1,66 min.
30 Ejemplo 164. Preparación del compuesto intermedio terc-butil éster del ácido (R)-3-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-pirrolidin-1-carboxílico.
35 El éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico (559 mg; 3,0 mmol), 4-fluoro-1-nitro-2-trifluorometil-benceno (627 mg; 3,0 mmol), carbonato de potasio (1,24 g; 9,0 mmol), yoduro de potasio (498 mg, 3,0 mmol), acetonitrilo (6 ml) y agua (2 ml) se mezclaron conjuntamente y la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 5 horas. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó
40 (MgSO4) y se concentró a alto vacío. El residuo se trituró a continuación con dietil éter, se secó a alto vacío para dar el compuesto deseado (1,12 g; 2,98 mmol).
Ejemplo 165. Preparación del compuesto intermedio clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-(R)-pirrolidin-3-il-amina
5 Al éster terc-butílico del ácido (R)-3-(4-Nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-pirrolidin-1-carboxílico sólido (1,12 g; 2,98 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 164) se añadió una mezcla 3:2 de diclorometano y ácido trifluoroacético (5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.. A continuación se eliminaron todos los volátiles a alto vacío, y el residuo se capturó en acetato de etilo. Se añadió a continuación una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano y, tras la formación de un precipitado oleoso, todos los volátiles se eliminaron a alto vacío. El
10 residuo obtenido se capturó en metanol y se trató con dietil éter. Esta mezcla se dejó reposar durante la noche, se concentró a alto vacío y se capturó en acetato de etilo caliente. La solución se dejó después reposar a temperatura ambiente durante la noche y el precipitado formado se recogió a continuación y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto deseado (1,07 g) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
15 Ejemplo 166. Preparación del compuesto intermedio éster etílico del ácido 4-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico.
20 Una mezcla de 1-(4-terc-butil-fenil)-piperazina (1,09 mg; 5,0 mmol), éster etílico del ácido 4-bromo-butírico (975 mg; 5,0 mmol), carbonato de potasio (691 mg; 5,0 mmol) y yoduro potásico (914 mg; 5,5 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y todos los sólidos se eliminaron por filtración. El residuo de la filtración se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró a alto vacío para dar el compuesto deseado (1,41 g; 4,24 mmol).
25 Ejemplo 167. Preparación del compuesto intermedio sal de litio del ácido 4-[4-(4-terc-butilfenil)-piperazin-1-il]-butírico.
30 Al éster etílico del ácido 4-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-butírico (1,41 g; 4,24 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 166) se añadió una solución de hidróxido de litio (59 mg; 2,46 mmol en 3 ml de agua) diluida con tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió acetonitrilo (50 ml), y el precipitado formado se filtró a continuación y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado
35 (1,45 g) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Ejemplo 168. Preparación de 4-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1-il]-1-[(R)-3-(4-nitro-3-trifluorometil-fenilamino)-pirrolidin-1-il]-butan-1-ona.
A una suspensión de sal del litio del ácido 4-[4-(4-terc-butilfenil)-piperazin-1-il]-butírico (15 mg; 0,05 mmol, preparado de acuerdo con el Ejemplo 167) en tetrahidrofurano (1 ml) se añade una solución de hexafluorofosfato de tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (19 mg; 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml). Después 15 minutos a 45 temperatura ambiente, disopropiletil amina (25 µl; 0,15 mmol) y una solución de clorhidrato de (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-(R)-pirrolidin-3-il-amina (16 mg; 0,05 mmol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 165) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió a lo anterior y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación se añadió óxido de aluminio (90 % sustancia activa) y la agitación continuó. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC
preparativa para proporcionar el compuesto deseado (17 mg; 0,030 mmol). La estructura se confirmó usando el Protocolo I-D. Masa calculada = 562; masa observada = 562; Tiempo de retención de HPLC = 1,60 min.
Ejemplos 169-996. Ejemplos de compuestos adicionales preparados por los solicitantes de acuerdo con la 5 presente invención
Los solicitantes han preparado otros muchos compuestos usando los protocolos anteriores solos o en métodos combinados conocidos en la técnica de una manera general. Dichos compuestos incluyen los relacionados en la siguiente Tabla V. La Tabla V también proporciona el protocolo utilizado para confirmar la estructura de cada
10 compuesto, así como la masa calculada, la masa observada, y el tiempo de retención HPLC.
Tabla V
Compuestos adicionales preparados por los solicitantes de acuerdo con la presente invención
Estructura del compuesto
Método de análisis Tiempo de retención (min) Masa calc. Masa obs.
Ejemplo 169
II-F 10,75 620 506
Ejemplo 170
II-A 3,82 620 506
Ejemplo 171
II-F 10,75 506 507
Ejemplo 172
II-A 4,56 560 561
Ejemplo 173
II-A 4,69 595 595
Ejemplo 174
II-A 4,54 560 561
Ejemplo 175
II-A 4,84 549 549
Ejemplo 176
II-A 4,69 561 561
Ejemplo 177
II-A 4,52 527 527
Ejemplo 178
II-A 4,67 561 561
Ejemplo 179
II-A 4,49 527 527
Ejemplo 180
II-A 4,12 518 518
Ejemplo 181
II-A 4,33 586 586
Ejemplo 182
II-A 4,63 576 577
Ejemplo 183
I-B 4,83 574 574
Ejemplo 184
I-B 4,92 608 608
Ejemplo 185
I-B 4,85 574 574
Ejemplo 186
I-B 4,76 540 540
Ejemplo 187
I-B 4,86 574 574
Ejemplo 188
II-F 11,30 540 541
Ejemplo 189
I-B 4,58 530 531
Ejemplo 190
I-B 4,73 598 599
Ejemplo 191
I-B 4,87 590 590
Ejemplo 192
I-B 4,84 574 574
Ejemplo 193
I-B 4,96 608 608
Ejemplo 194
I-B 4,85 574 574
Ejemplo 195
I-B 4,99 562 562
Ejemplo 196
I-B 4,94 574 574
Ejemplo 197
I-B 4,76 540 540
Ejemplo 198
I-B 4,89 574 574
Ejemplo 199
I-B 4,74 540 540
Ejemplo 200
I-B 4,58 530 531
Ejemplo 201
I-B 5,57 588 588
Ejemplo 202
I-B 5,70 622 622
Ejemplo 203
I-B 5,76 576 576
Ejemplo 204
I-B 5,67 588 588
Ejemplo 205
I-B 5,52 554 554
Ejemplo 206
I-B 5,67 588 588
Ejemplo 207
I-B 5,51 554 554
Ejemplo 208
I-B 5,76 545 576
Ejemplo 209
I-B 5,43 612 613
Ejemplo 210
I-B 5,62 604 604
Ejemplo 211
I-B 4,96 642 642
Ejemplo 212
I-B 4,84 572 573
Ejemplo 213
I-B 4,86 570 571
Ejemplo 214
I-B 4,66 506 507
Ejemplo 215
I-B 5,97 572 573
Ejemplo 216
I-B 4,73 504 505
Ejemplo 217
I-C 2,96 574 575
Ejemplo 218
I-C 3,03 609 609
Ejemplo 219
I-C 2,96 574 575
Ejemplo 220
I-C 3,09 563 563
Ejemplo 221
I-C 3,00 575 575
Ejemplo 222
I-C 2,92 541 541
Ejemplo 223
I-C 2,99 575 575
Ejemplo 224
I-C 2,82 532 532
Ejemplo 225
I-C 2,99 590 591
Ejemplo 226
I-C 3,61 656 656
Ejemplo 227
I-C 3,47 588 588
Ejemplo 228
I-C 3,55 589 589
Ejemplo 229
I-A 4,72 657 657
Ejemplo 230
I-B 4,97 588 588
Ejemplo 231
I-B 5,45 589 589
Ejemplo 232
I-B 4,79 520 520
Ejemplo 233
I-B 4,88 520 522
Ejemplo 234
I-C 3,47 588 588
Ejemplo 235
I-A 4,46 589 589
Ejemplo 236
I-B 4,78 520 520
Ejemplo 237
II-F 10,82 550 551
Ejemplo 238
II-F 10,49 486 487
Ejemplo 239
II-F 10,16 540 540
Ejemplo 240
II-F 9,75 515 514
Ejemplo 241
II-F 11,16 512 513
Ejemplo 242
II-F 11,15 542 543
Ejemplo 243
II-F 11,44 556 557
Ejemplo 244
II-F 12,29 598 599
Ejemplo 245
II-F 11,66 610 611
Ejemplo 246
II-F 11,63 576 574
Ejemplo 247
II-F 11,22 586 587
Ejemplo 248
II-F 11,46 548 549
Ejemplo 249
II-F 11,01 522 523
Ejemplo 250
II-F 10,86 576 577
Ejemplo 251
II-F 10,44 550 551
Ejemplo 252
I-B 4,77 524 524
Ejemplo 253
I-B 4,04 506 507
Ejemplo 254
I-B 4,71 536 536
Ejemplo 255
I-B 4,86 575 575
Ejemplo 256
I-B 4,80 504 505
Ejemplo 257
I-B 4,21 472 472
Ejemplo 258
I-C 3,18 577 577
Ejemplo 259
I-C 3,01 555 555
Ejemplo 260
I-C 2,98 535 535
Ejemplo 261
I-C 2,90 538 539
Ejemplo 262
I-C 2,89 551 551
Ejemplo 263
I-D 1,50 554 554
Ejemplo 264
I-C 2,95 534 534
Ejemplo 265
I-C 2,91 538 538
Ejemplo 266
I-A 2,47 489 489
Ejemplo 267
II-A 2,93 485 485
Ejemplo 268
II-A 3,19 539 539
Ejemplo 269
I-B 5,20 543 543
Ejemplo 270
I-B 4,26 505 505
Ejemplo 271
I-B 5,11 509 509
Ejemplo 272
I-B 5,30 544 543
Ejemplo 273
I-B 5,13 509 509
Ejemplo 83
I-B 4,90 500 500
Ejemplo 85
I-B 5,38 577 577
Ejemplo 274
I-B 5,18 528 529
Ejemplo 275
I-C 3,14 528 529
Ejemplo 276
I-C 3,06 554 554
Ejemplo 277
I-C 2,53 491 491
Ejemplo 278
I-B 5,00 495 495
Ejemplo 279
I-B 5,18 529 529
Ejemplo 280
I-B 4,99 495 495
Ejemplo 281
I-C 2,92 486 486
Ejemplo 282
I-B 5,32 563 563
Ejemplo 283
I-D 1,50 560 560
Ejemplo 284
I-D 1,56 548 548
Ejemplo 285
I-B 5,03 558 559
Ejemplo 286
I-D 1,45 526 526
Ejemplo 287
I-B 4,75 522 522
Ejemplo 288
II-F 10,31 541 542
Ejemplo 289
II-F 9,86 514 516
Ejemplo 290
II-E 6,55 513 514
Ejemplo 291
II-A 3,39 619 619
Ejemplo 292
II-A 3,65 607 607
Ejemplo 293
II-A 3,30 585 585
Ejemplo 294
II-A 3,70 621 621
Ejemplo 295
I-B 4,83 599 599
Ejemplo 296
II-A 2,94 591 591
Ejemplo 297
II-A 3,14 579 579
Ejemplo 298
II-A 2,81 557 557
Ejemplo 299
II-C 7,48 605 605
Ejemplo 300
II-A 3,16 593 593
Ejemplo 301
II-A 2,84 571 571
Ejemplo 302
II-A 3,61 561 561
Ejemplo 303
I-D 1,71 549 549
Ejemplo 304
I-D 1,61 527 527
Ejemplo 305
I-D 1,73 563 563
Ejemplo 306
I-D 1,63 541 541
Ejemplo 307
I-B 4,69 544 545
Ejemplo 308
I-B 4,85 533 533
Ejemplo 309
I-B 4,63 511 511
Ejemplo 310
I-B 4,92 547 547
Ejemplo 311
I-B 4,69 525 525
Ejemplo 312
I-B 4,78 575 575
Ejemplo 313
I-B 4,95 563 563
Ejemplo 314
I-B 4,71 541 541
Ejemplo 315
I-B 4,99 577 577
Ejemplo 316
I-B 4,75 555 555
Ejemplo 317
I-B 4,51 520 520
Ejemplo 318
I-B 4,63 508 508
Ejemplo 319
I-B 4,41 486 486
Ejemplo 320
I-B 4,70 522 522
Ejemplo 321
I-B 4,45 500 500
Ejemplo 322
I-B 4,73 542 542
Ejemplo 323
I-D 1,44 520 520
Ejemplo 324
I-B 4,76 556 556
Ejemplo 325
I-B 4,54 534 534
Ejemplo 326
I-D 1,39 530 530
Ejemplo 327
I-D 1,46 518 518
Ejemplo 328
I-D 1,32 496 496
Ejemplo 329
I-D 1,49 532 532
Ejemplo 330
I-D 1,34 510 510
Ejemplo 331
I-B 4,36 533 533
Ejemplo 332
I-B 4,52 521 521
Ejemplo 333
I-B 4,28 499 499
Ejemplo 334
I-B 4,42 547 547
Ejemplo 335
I-B 4,59 535 535
Ejemplo 336
I-B 4,34 513 513
Ejemplo 337
I-B 4,34 607 607
Ejemplo 338
I-B 4,53 595 595
Ejemplo 339
I-B 4,27 573 573
Ejemplo 340
I-B 4,57 609 609
Ejemplo 341
I-B 4,30 587 587
Ejemplo 342
I-B 4,47 636 636
Ejemplo 343
I-B 4,62 624 624
Ejemplo 344
I-B 4,40 602 602
Ejemplo 345
I-B 4,51 650 650
Ejemplo 346
I-B 4,64 638 638
Ejemplo 347
I-B 4,42 616 616
Ejemplo 348
I-B 4,37 486 486
Ejemplo 349
I-B 4,54 474 474
Ejemplo 350
I-B 4,27 452 452
Ejemplo 351
I-B 4,55 488 488
Ejemplo 352
I-B 4,31 466 466
Ejemplo 353
I-B 4,83 595 595
Ejemplo 354
I-B 5,00 583 583
Ejemplo 355
I-B 4,78 562 561
Ejemplo 356
I-B 5,04 597 597
Ejemplo 357
I-B 4,82 576 575
Ejemplo 358
II-A 3,42 540 541
Ejemplo 359
II-A 3,77 581 581
Ejemplo 360
II-A 3,46 519 519
Ejemplo 361
II-A 3,35 535 535
Ejemplo 362
II-A 3,82 597 597
Ejemplo 363
II-A 3,70 582 582
Ejemplo 364
II-A 3,79 547 547
Ejemplo 365
II-A 3,88 561 561
Ejemplo 366
I-B 4,29 566 566
Ejemplo 367
II-A 3,30 558 558
Ejemplo 368
II-A 3,17 542 542
Ejemplo 369
I-B 4,22 481 481
Ejemplo 370
I-B 4,45 524 524
Ejemplo 371
I-B 4,27 501 501
Ejemplo 372
I-B 4,13 497 497
Ejemplo 373
I-B 4,17 503 503
Ejemplo 374
I-B 4,45 559 559
Ejemplo 375
I-B 4,30 535 535
Ejemplo 376
I-B 4,42 544 544
Ejemplo 377
I-B 4,43 509 509
Ejemplo 378
I-B 4,47 523 523
Ejemplo 379
I-B 4,48 543 543
Ejemplo 380
I-B 4,31 536 536
Ejemplo 381
I-B 4,13 482 482
Ejemplo 382
I-B 4,38 570 570
Ejemplo 383
I-B 4,18 502 502
Ejemplo 384
I-B 4,27 536 536
Ejemplo 385
II-A 3,39 574 574
Ejemplo 386
I-B 3,98 528 528
Ejemplo 387
I-B 4,02 498 498
Ejemplo 388
I-B 4,41 540 540
Ejemplo 389
I-B 4,23 520 520
Ejemplo 390
I-B 4,08 504 504
Ejemplo 391
I-B 4,40 565 565
Ejemplo 392
I-B 4,53 538 538
Ejemplo 393
I-B 4,31 517 517
Ejemplo 394
I-B 4,58 573 573
Ejemplo 395
I-B 4,44 549 549
Ejemplo 396
I-B 4,51 558 558
Ejemplo 397
I-B 4,57 523 523
Ejemplo 398
I-B 5,64 537 537
Ejemplo 399
I-B 4,56 557 557
Ejemplo 400
I-B 4,41 550 550
Ejemplo 401
I-B 4,27 496 496
Ejemplo 402
I-B 4,53 584 584
Ejemplo 403
I-B 4,31 516 516
Ejemplo 404
I-B 4,39 550 550
Ejemplo 405
I-B 4,51 588 588
Ejemplo 406
I-B 4,16 512 512
Ejemplo 407
I-B 4,54 554 554
Ejemplo 408
I-B 4,36 534 534
Ejemplo 409
I-B 4,24 518 518
Ejemplo 410
I-B 4,50 579 579
Ejemplo 411
I-B 4,33 495 495
Ejemplo 412
I-B 4,34 515 515
Ejemplo 413
I-B 4,25 511 511
Ejemplo 414
II-E 9,49 563 564
Ejemplo 415
II-E 11,06 541 542
Ejemplo 416
II-E 7,49 551 552
Ejemplo 417
II-E 6,49 486 488
Ejemplo 418
I-B 4,71 723 609
Ejemplo 419
I-B 4,56 655 541
Ejemplo 420
I-B 4,52 689 575
Ejemplo 421
I-B 4,74 727 613
Ejemplo 422
I-B 4,37 681 567
Ejemplo 423
I-B 4,44 651 537
Ejemplo 424
I-B 4,75 693 579
Ejemplo 425
I-B 4,60 673 559
Ejemplo 426
I-B 4,51 656 543
Ejemplo 427
I-B 4,71 718 604
Ejemplo 428
I-B 4,65 689 575
Ejemplo 429
I-B 4,54 635 521
Ejemplo 430
I-B 4,77 677 563
Ejemplo 431
I-B 4,64 654 540
Ejemplo 432
I-B 4,60 634 520
Ejemplo 433
I-B 4,48 650 563
Ejemplo 434
I-B 4,58 656 542
Ejemplo 435
I-B 4,78 712 598
Ejemplo 436
I-B 4,68 688 574
Ejemplo 437
I-B 4,73 697 583
Ejemplo 438
I-B 4,81 662 548
Ejemplo 439
I-B 4,85 676 562
Ejemplo 440
I-B 4,80 696 582
Ejemplo 441
I-B 4,32 543 543
Ejemplo 442
I-B 4,48 531 531
Ejemplo 443
I-B 4,23 509 509
Ejemplo 444
I-B 4,52 545 545
Ejemplo 445
I-B 4,26 523 523
Ejemplo 446
I-B 4,56 523 523
Ejemplo 447
I-B 4,85 566 565
Ejemplo 448
I-B 4,62 543 543
Ejemplo 449
I-B 4,51 539 539
Ejemplo 450
I-B 4,56 545 545
Ejemplo 451
n n n n
Ejemplo 452
I-B 4,69 577 577
Ejemplo 453
I-B 4,73 586 586
Ejemplo 454
I-B 4,82 551 551
Ejemplo 455
I-B 4,84 565 565
Ejemplo 456
I-B 4,79 585 585
Ejemplo 457
I-B 4,64 578 578
Ejemplo 458
I-B 4,53 524 524
Ejemplo 459
I-B 4,65 612 612
Ejemplo 460
I-B 4,51 544 544
Ejemplo 461
I-B 4,62 578 578
Ejemplo 462
I-B 4,70 616 616
Ejemplo 463
I-B 4,36 570 570
Ejemplo 464
I-B 4,42 540 540
Ejemplo 465
n 4,56 582 N
Ejemplo 466
I-B 4,57 562 562
Ejemplo 467
I-B 4,50 546 546
Ejemplo 468
I-B 4,69 607 607
Ejemplo 469
I-B 4,47 685 571
Ejemplo 470
I-B 4,26 503 503
Ejemplo 471
I-B 4,40 537 537
Ejemplo 472
I-B 4,50 575 575
Ejemplo 473
I-B 4,47 541 541
Ejemplo 474
I-B 4,34 521 521
Ejemplo 475
I-B 4,23 504 505
Ejemplo 476
I-B 4,47 566 566
Ejemplo 477
I-B 4,35 651 537
Ejemplo 478
I-B 4,22 483 483
Ejemplo 479
I-B 4,52 525 525
Ejemplo 480
I-B 4,38 502 502
Ejemplo 481
I-B 4,32 482 482
Ejemplo 482
I-B 4,21 498 498
Ejemplo 483
I-B 4,29 504 504
Ejemplo 484
I-B 4,54 560 560
Ejemplo 485
I-B 4,43 536 536
Ejemplo 486
I-B 4,49 545 545
Ejemplo 487
I-B 4,55 510 510
Ejemplo 488
I-B 4,54 544 544
Ejemplo 489
I-B 4,56 585 585
Ejemplo 490
I-B 4,39 517 517
Ejemplo 491
I-B 4,50 552 551
Ejemplo 492
I-B 4,64 589 589
Ejemplo 493
I-B 4,22 543 543
Ejemplo 494
I-B 4,26 513 513
Ejemplo 495
I-B 4,76 657 657
Ejemplo 496
I-B 4,42 535 535
Ejemplo 497
I-B 4,55 580 580
Ejemplo 498
I-B 4,48 551 551
Ejemplo 499
I-B 4,36 497 497
Ejemplo 500
I-B 4,62 539 539
Ejemplo 501
I-B 4,45 516 516
Ejemplo 502
I-B 4,43 496 496
Ejemplo 503
I-B 4,32 512 512
Ejemplo 504
I-B 4,39 518 518
Ejemplo 505
I-B 4,64 574 574
Ejemplo 506
I-B 4,52 550 550
Ejemplo 507
I-B 4,66 652 538
Ejemplo 508
I-B 4,63 672 558
Ejemplo 509
I-B 4,72 727 613
Ejemplo 510
I-B 4,57 659 545
Ejemplo 511
I-B 4,67 694 579
Ejemplo 512
I-B 4,74 731 617
Ejemplo 513
I-B 4,43 685 571
Ejemplo 514
I-B 4,47 655 541
Ejemplo 515
I-B 4,77 697 583
Ejemplo 516
I-B 4,91 799 685
Ejemplo 517
I-B 4,63 677 563
Ejemplo 518
I-B 4,54 661 547
Ejemplo 519
I-B 4,73 722 608
Ejemplo 520
I-B 4,67 693 579
Ejemplo 521
I-B 4,57 639 525
Ejemplo 522
I-B 4,79 681 567
Ejemplo 523
I-B 4,65 658 544
Ejemplo 524
I-B 4,65 638 524
Ejemplo 525
I-B 4,55 654 540
Ejemplo 526
I-B 4,61 660 546
Ejemplo 527
I-B 4,82 716 602
Ejemplo 528
I-B 4,71 692 578
Ejemplo 529
I-B 4,77 701 587
Ejemplo 530
I-B 4,82 666 552
Ejemplo 531
I-B 4,87 680 566
Ejemplo 532
I-B 4,71 604 604
Ejemplo 533
I-B 4,81 548 548
Ejemplo 534
II-E 7,45 506 506
Ejemplo 535
II-E 7,43 520 520
Ejemplo 536
II-E 8,50 562 562
Ejemplo 537
II-E 10,96 574 574
Ejemplo 538
II-E 10,75 540 540
Ejemplo 539
II-E 7,24 550 550
Ejemplo 540
II-E 6,74 512 512
Ejemplo 541
II-E 6,61 632 486
Ejemplo 542
II-E 10,47 540 540
Ejemplo 543
II-E 10,05 514 514
Ejemplo 544
II-A 3,01 506 507
Ejemplo 545
II-A 3,16 506 507
Ejemplo 546
II-A 3,35 521 521
Ejemplo 547
II-A 3,28 521 521
Ejemplo 548
II-A 3,25 495 495
Ejemplo 549
II-A 3,41 495 495
Ejemplo 550
II-A 3,56 509 509
Ejemplo 551
II-A 3,44 509 509
Ejemplo 552
II-A 2,83 473 473
Ejemplo 553
II-A 3,02 473 473
Ejemplo 554
II-A 3,20 487 487
Ejemplo 555
II-A 3,11 487 487
Ejemplo 556
II-A 2,94 487 487
Ejemplo 557
II-A 3,08 487 487
Ejemplo 558
II-A 3,26 501 501
Ejemplo 559
I-A 3,26 602 602
Ejemplo 560
I-A 3,25 568 568
Ejemplo 561
I-A 3,25 602 602
Ejemplo 562
II-E 7,73 564 564
Ejemplo 563
II-E 8,82 520 520
Ejemplo 564
II-E 8,17 534 534
Ejemplo 565
II-E 9,80 576 576
Ejemplo 566
II-E 12,33 588 588
Ejemplo 567
II-E 11,87 554 554
Ejemplo 568
II-E 6,90 526 526
Ejemplo 569
II-E 6,80 500 500
Ejemplo 570
II-E 11,17 554 554
Ejemplo 571
I-B 3,09 529 528
Ejemplo 572
I-B 4,08 499 498
Ejemplo 573
I-B 3,54 524 524
Ejemplo 574
I-B 3,50 555 555
Ejemplo 575
II-D 4,43 519 518
Ejemplo 576
II-D 5,05 559 558
Ejemplo 577
II-D 5,16 524 524
Ejemplo 578
II-A 3,97 528 528
Ejemplo 579
I-A 3,29 534 534
Ejemplo 580
II-B 4,70 500 500
Ejemplo 581
I-A 3,34 534 534
Ejemplo 582
I-A 3,76 568 568
Ejemplo 583
I-A 3,71 602 602
Ejemplo 584
II-B 5,45 582 582
Ejemplo 585
II-B 5,13 602 602
Ejemplo 586
II-B 5,50 (5,65) 590 590
Ejemplo 587
II-B 5,48 616 616
Ejemplo 588
II-B 5,05 568 568
Ejemplo 589
I-D 1,33 532 532
Ejemplo 590
I-D 1,14 510 510
Ejemplo 591
I-D 1,20 544 544
Ejemplo 592
I-B 4,89 540 540
Ejemplo 593
I-B 4,82 506 506
Ejemplo 594
I-B 5,04 574 574
Ejemplo 595
I-B 4,96 540 540
Ejemplo 596
I-B 5,20 562 562
Ejemplo 597
I-B 4,81 536 536
Ejemplo 598
I-B 4,92 520 520
Ejemplo 599
I-B 4,94 540 540
Ejemplo 600
I-B 4,94 554 554
Ejemplo 601
I-B 4,88 520 520
Ejemplo 602
I-B 5,00 554 554
Ejemplo 603
I-B 5,26 576 576
Ejemplo 604
I-B 4,81 550 550
Ejemplo 605
I-B 4,97 534 534
Ejemplo 606
I-B 4,99 554 554
Ejemplo 607
I-B 4,87 520 520
Ejemplo 608
I-B 4,72 486 486
Ejemplo 609
I-B 4,91 554 554
Ejemplo 610
I-B 4,85 520 520
Ejemplo 611
I-B 5,10 542 542
Ejemplo 612
I-B 4,69 516 516
Ejemplo 613
I-B 4,80 500 500
Ejemplo 614
I-B 4,83 520 520
Ejemplo 615
I-B 4,92 534 534
Ejemplo 616
I-B 4,76 500 500
Ejemplo 617
I-B 4,98 568 568
Ejemplo 618
I-B 4,90 534 534
Ejemplo 619
I-B 5,16 556 556
Ejemplo 620
I-B 4,73 530 530
Ejemplo 621
I-B 4,86 514 514
Ejemplo 622
I-B 4,87 534 534
Ejemplo 623
I-B 5,13 527 527
Ejemplo 624
I-B 5,11 493 493
Ejemplo 625
I-B 5,20 561 561
Ejemplo 626
I-B 5,14 527 527
Ejemplo 627
I-B 5,38 549 549
Ejemplo 628
I-B 5,00 523 523
Ejemplo 629
I-B 5,11 507 507
Ejemplo 630
I-B 5,13 527 527
Ejemplo 631
I-B 5,22 541 541
Ejemplo 632
I-B 5,10 507 507
Ejemplo 633
I-B 5,21 541 541
Ejemplo 634
I-B 5,47 563 563
Ejemplo 635
I-B 5,05 537 537
Ejemplo 636
I-B 5,18 521 521
Ejemplo 637
I-B 5,20 541 541
Ejemplo 638
I-B 4,76 496 496
Ejemplo 639
I-B 4,59 462 462
Ejemplo 640
I-B 4,85 530 530
Ejemplo 641
I-B 4,76 496 496
Ejemplo 642
I-B 5,02 518 518
Ejemplo 643
I-B 4,58 492 492
Ejemplo 644
I-B 4,71 476 476
Ejemplo 645
I-B 4,73 496 496
Ejemplo 646
I-B 4,84 510 510
Ejemplo 647
I-B 4,66 476 476
Ejemplo 648
I-B 4,91 544 544
Ejemplo 649
I-B 4,82 510 510
Ejemplo 650
I-B 5,12 532 532
Ejemplo 651
I-B 4,63 506 506
Ejemplo 652
I-B 4,76 490 490
Ejemplo 653
I-B 4,78 510 510
Ejemplo 654
I-B 4,32 510 510
Ejemplo 655
I-B 4,48 532 532
Ejemplo 656
I-B 5,45 544 544
Ejemplo 657
I-B 5,01 588 588
Ejemplo 658
I-D 1,60 541 541
Ejemplo 659
I-D 1,64 574 575
Ejemplo 660
I-B 4,63 584 584
Ejemplo 661
I-B 4,80 558 558
Ejemplo 662
I-B 4,52 560 560
Ejemplo 663
I-D 1,64 575 575
Ejemplo 664
I-B
Ejemplo 665
I-B 4,79 634 634
Ejemplo 666
I-B 4,67 550 550
Ejemplo 667
I-B 4,98 696 696
Ejemplo 668
I-B 5,49 579 579
Ejemplo 669
I-B 4,89 629 629
Ejemplo 670
II-B 4,81 516 516
Ejemplo 671
II-B 4,77 615 615
Ejemplo 672
II-B 4,87 639 649
Ejemplo 673
I-B 4,58 590 590
Ejemplo 674
I-B 5,83 570 570
Ejemplo 675
I-B 4,66 580 580
Ejemplo 676
I-B 4,81 628 628
Ejemplo 677
I-B 4,56 550 550
Ejemplo 678
I-B 4,53 522 522
Ejemplo 679
I-B 4,73 605 605
Ejemplo 680
I-B 4,51 551 551
Ejemplo 681
I-B 4,63 550 550
Ejemplo 682
I-B 4,69 604 604
Ejemplo 683
I-B 4,65 604 604
Ejemplo 684
I-B 4,61 536 536
Ejemplo 685
I-B 5,46 544 544
Ejemplo 686
I-B 4,89 563 563
Ejemplo 687
I-B 4,75 572 572
Ejemplo 688
I-B 4,76 550 550
Ejemplo 689
I-B 4,70 574 574
Ejemplo 690
I-B 4,60 558 558
Ejemplo 691
I-B 5,87 591 591
Ejemplo 692
I-B 4,75 567 567
Ejemplo 693
I-B 4,86 620 620
Ejemplo 694
I-B 4,91 614 614
Ejemplo 695
I-B 4,78 590 590
Ejemplo 696
I-B 4,94 564 564
Ejemplo 697
I-B 4,56 666 666
Ejemplo 698
I-B 4,65 512 512
Ejemplo 699
I-B 4,70 575 575
Ejemplo 700
I-B 4,57 536 536
Ejemplo 701
I-D 1,43 541 541
Ejemplo 702
I-D 1,54 566 566
Ejemplo 703
I-D 1,56 588 588
Ejemplo 704
I-D 1,52 554 554
Ejemplo 705
I-D 1,64 576 576
Ejemplo 706
I-D 1,58 576 576
Ejemplo 707
I-D 1,93 553 553
Ejemplo 708
I-D 1,58 602 602
Ejemplo 709
I-D 1,54 568 568
Ejemplo 710
I-D 1,56 602 602
Ejemplo 711
I-D 1,52 568 568
Ejemplo 712
I-D 1,60 590 590
Ejemplo 713
I-D 1,60 614 614
Ejemplo 714
I-D 1,57 580 580
Ejemplo 715
I-D 1,36 551 551
Ejemplo 716
I-D 1,46 555 555
Ejemplo 717
I-D 1,46 561 560
Ejemplo 718
I-D 1,38 568 568
Ejemplo 719
I-D 1,40 527 527
Ejemplo 720
I-D 1,40 560 561
Ejemplo 721
I-D 1,63 574 574
Ejemplo 722
I-D 1,52 552 552
Ejemplo 723
I-D 1,54 574 574
Ejemplo 724
I-D 1,49 540 540
Ejemplo 725
I-D 1,56 562 562
Ejemplo 726
I-D 1,52 574 574
Ejemplo 727
I-D 1,58 562 562
Ejemplo 728
I-D 1,51 574 574
Ejemplo 729
I-D 1,47 540 540
Ejemplo 730
I-D 1,59 562 562
Ejemplo 731
I-D 2,14 573 573
Ejemplo 732
I-D 1,86 539 539
Ejemplo 733
I-D 2,08 559 559
Ejemplo 734
I-D 1,81 525 525
Ejemplo 735
I-D 1,54 588 588
Ejemplo 736
I-D 1,51 554 554
Ejemplo 737
I-D 1,62 576 576
Ejemplo 738
I-D 1,53 588 588
Ejemplo 739
I-D 1,49 554 554
Ejemplo 740
I-D 1,57 576 576
Ejemplo 741
I-D 1,57 600 600
Ejemplo 742
I-D 1,53 566 566
Ejemplo 743
I-D 1,64 588 588
Ejemplo 744
I-D 1,31 537 537
Ejemplo 745
I-D 1,38 575 575
Ejemplo 746
I-D 1,46 575 575
Ejemplo 747
I-D 1,35 582 582
Ejemplo 748
I-D 1,41 541 541
Ejemplo 749
I-D 1,66 561 561
Ejemplo 750
I-D 1,49 540 540
Ejemplo 751
I-D 1,32 523 523
Ejemplo 752
I-D 1,89 533 533
Ejemplo 753
I-D 1,67 555 555
Ejemplo 754
I-D 1,54 582 582
Ejemplo 755
I-D 1,54 548 548
Ejemplo 756
I-D 1,55 582 582
Ejemplo 757
I-D 1,50 548 548
Ejemplo 758
I-D 1,34 531 531
Ejemplo 760
I-D 1,43 535 535
Ejemplo 761
I-D 1,44 555 555
Ejemplo 762
I-D 1,37 562 562
Ejemplo 763
I-D 1,40 521 521
Ejemplo 764
I-D 1,31 517 517
Ejemplo 765
I-D 1,39 555 555
Ejemplo 766
I-D 1,64 568 568
Ejemplo 767
I-D 1,51 546 546
Ejemplo 768
I-D 1,55 568 568
Ejemplo 769
I-D 1,49 534 534
Ejemplo 770
I-D 1,61 556 556
Ejemplo 771
I-D 1,57 556 556
Ejemplo 772
I-D 2,14 573 573
Ejemplo 773
I-D 1,89 539 539
Ejemplo 774
I-D 2,07 559 559
Ejemplo 775
I-D 1,56 588 588
Ejemplo 776
I-D 1,53 554 554
Ejemplo 777
I-D 1,64 576 576
Ejemplo 778
I-D 1,55 588 588
Ejemplo 779
I-D 1,49 554 554
Ejemplo 780
I-D 1,34 537 537
Ejemplo 781
I-D 1,43 575 575
Ejemplo 782
I-D 1,49 575 575
Ejemplo 783
I-D 1,41 582 582
Ejemplo 784
I-D 1,44 541 541
Ejemplo 785
I-D 1,54 574 574
Ejemplo 786
I-D 1,61 562 562
Ejemplo 787
I-D 1,51 560 560
Ejemplo 788
I-D 1,49 526 526
Ejemplo 789
I-D 1,56 548 548
Ejemplo 790
I-D 1,53 574 574
Ejemplo 791
I-D 1,49 540 540
Ejemplo 792
I-D 1,48 560 561
Ejemplo 793
I-D 1,42 568 568
Ejemplo 794
I-D 1,41 527 527
Ejemplo 795
I-D 1,40 560 561
Ejemplo 796
I-D 1,65 574 574
Ejemplo 797
I-D 1,53 552 552
Ejemplo 798
I-D 1,50 540 540
Ejemplo 799
I-D 1,66 588 588
Ejemplo 800
I-D 1,55 562 562
Ejemplo 801
I-D 1,50 528 528
Ejemplo 802
I-D 1,43 524 524
Ejemplo 803
I-D 1,50 562 562
Ejemplo 804
I-D 1,60 553 553
Ejemplo 805
I-D 1,64 575 575
Ejemplo 806
I-D 1,59 541 541
Ejemplo 807
I-D 1,73 563 563
Ejemplo 808
I-D 1,62 575 575
Ejemplo 809
I-D 1,66 563 563
Ejemplo 810
I-D 1,62 575 575
Ejemplo 811
I-D 1,58 541 541
Ejemplo 812
I-D 1,67 563 563
Ejemplo 813
I-D 1,59 561 561
Ejemplo 814
I-D 1,55 527 527
Ejemplo 815
I-D 1,66 549 549
Ejemplo 816
I-D 1,60 575 575
Ejemplo 817
I-D 1,57 541 541
Ejemplo 818
I-D 1,68 563 563
Ejemplo 819
I-D 2,36 574 574
Ejemplo 820
I-D 2,19 540 540
Ejemplo 821
I-D 1,85 562 562
Ejemplo 822
I-D 2,30 560 560
Ejemplo 823
I-D 1,82 526 526
Ejemplo 824
I-D 1,82 548 548
Ejemplo 825
I-D 1,64 589 589
Ejemplo 826
I-D 1,63 555 555
Ejemplo 827
I-D 1,76 577 577
Ejemplo 828
I-D 1,65 589 589
Ejemplo 829
I-D 1,60 555 555
Ejemplo 830
I-D 1,70 577 577
Ejemplo 831
I-D 1,65 587 587
Ejemplo 832
I-D 1,67 567 567
Ejemplo 833
I-D 1,45 538 538
Ejemplo 834
I-D 1,51 576 576
Ejemplo 835
I-D 1,57 576 576
Ejemplo 836
I-D 1,52 583 583
Ejemplo 837
I-D 1,54 542 542
Ejemplo 838
I-D 1,34 531 531
Ejemplo 839
I-D 1,22 538 538
Ejemplo 840
I-D 1,12 493 493
Ejemplo 841
I-D 1,24 531 531
Ejemplo 842
I-D 1,55 544 544
Ejemplo 843
I-D 1,40 522 522
Ejemplo 844
I-D 1,43 544 544
Ejemplo 845
I-D 1,38 510 510
Ejemplo 846
I-D 1,53 532 532
Ejemplo 847
I-D 1,43 544 544
Ejemplo 848
I-D 1,46 532 532
Ejemplo 849
I-D 1,41 544 544
Ejemplo 850
I-D 1,34 510 510
Ejemplo 851
I-D 1,48 532 532
Ejemplo 852
I-D 1,39 530 530
Ejemplo 853
I-D 1,46 518 518
Ejemplo 854
I-D 1,41 544 544
Ejemplo 855
I-D 1,34 510 510
Ejemplo 856
I-D 1,47 532 532
Ejemplo 857
I-D 2,12 543 543
Ejemplo 858
I-D 1,77 509 509
Ejemplo 859
I-D 1,87 543 543
Ejemplo 860
I-D 1,46 509 509
Ejemplo 861
I-D 1,37 531 531
Ejemplo 862
I-D 1,79 529 529
Ejemplo 863
I-D 1,38 495 495
Ejemplo 864
I-D 1,33 517 517
Ejemplo 865
I-D 1,31 558 558
Ejemplo 866
I-D 1,26 524 524
Ejemplo 867
I-D 1,41 546 546
Ejemplo 868
I-D 1,28 558 558
Ejemplo 869
I-D 1,20 524 524
Ejemplo 870
I-D 1,33 546 546
Ejemplo 871
I-D 1,34 570 570
Ejemplo 872
I-D 1,27 536 536
Ejemplo 873
I-D 1,44 558 558
Ejemplo 874
I-C 1,31 507 507
Ejemplo 875
I-D 1,04 545 545
Ejemplo 876
I-D 1,17 545 545
Ejemplo 877
I-D 0,92 552 552
Ejemplo 878
I-D 1,09 511 511
Ejemplo 879
I-D 1,22 544 544
Ejemplo 880
I-D 1,15 510 510
Ejemplo 881
I-D 1,33 532 532
Ejemplo 882
I-D 1,20 530 530
Ejemplo 883
I-D 1,11 496 496
Ejemplo 884
I-D 1,30 518 518
Ejemplo 885
I-D 1,14 531 531
Ejemplo 886
I-D 0,82 538 538
Ejemplo 887
I-D 0,98 497 497
Ejemplo 888
I-C 1,29 493 493
Ejemplo 889
I-D 0,96 531 531
Ejemplo 890
I-D 1,40 544 544
Ejemplo 891
I-D 1,24 522 522
Ejemplo 892
I-D 1,29 544 544
Ejemplo 893
I-D 1,20 510 510
Ejemplo 894
I-D 1,40 532 532
Ejemplo 895
I-D 1,30 532 532
Ejemplo 896
I-D 2,12 543 523
Ejemplo 897
I-D 1,77 509 509
Ejemplo 898
I-D 1,58 531 531
Ejemplo 899
I-D 2,04 529 529
Ejemplo 900
I-D 1,70 495 495
Ejemplo 901
I-D 1,54 517 517
Ejemplo 902
I-D 1,48 558 558
Ejemplo 903
I-D 1,40 524 524
Ejemplo 904
I-D 1,54 546 546
Ejemplo 905
I-D 1,46 558 558
Ejemplo 906
I-D 1,39 524 524
Ejemplo 907
I-D 1,47 546 546
Ejemplo 908
I-D 1,49 570 570
Ejemplo 909
I-D 1,44 536 536
Ejemplo 910
I-D 1,57 558 558
Ejemplo 911
I-D 1,63 507 507
Ejemplo 912
I-D 1,29 545 545
Ejemplo 913
I-D 1,36 545 545
Ejemplo 914
I-D 1,24 552 552
Ejemplo 915
I-D 1,28 511 511
Ejemplo 916
I-D 1,44 544 544
Ejemplo 917
I-D 1,38 510 510
Ejemplo 918
I-D 1,51 532 532
Ejemplo 919
I-D 1,32 531 531
Ejemplo 920
I-D 1,22 538 538
Ejemplo 921
I-D 1,26 497 497
Ejemplo 922
I-D 1,12 493 493
Ejemplo 923
I-D 1,25 531 531
Ejemplo 924
I-D 1,55 544 544
Ejemplo 925
I-D 1,44 522 522
Ejemplo 926
I-D 1,48 544 544
Ejemplo 927
I-D 1,38 510 510
Ejemplo 928
I-D 1,52 532 532
Ejemplo 929
I-D 1,47 532 532
Ejemplo 930
I-D 1,80 525 525
Ejemplo 931
I-D 1,62 547 547
Ejemplo 932
I-D 1,60 576 576
Ejemplo 933
I-D 1,57 600 600
Ejemplo 934
I-D 1,55 566 566
Ejemplo 935
I-D 2,12 553 553
Ejemplo 936
I-D 1,82 519 519
Ejemplo 937
I-D 1,644 541 541
Ejemplo 938
I-D 1,64 570 570
Ejemplo 939
I-D 1,52 560 560
Ejemplo 940
I-D 1,61 582 582
Ejemplo 941
I-D 1,41 569 569
Ejemplo 942
I-D 2,35 574 574
Ejemplo 943
I-D 2,14 540 540
Ejemplo 944
I-D 1,84 562 562
Ejemplo 945
I-D 2,29 560 560
Ejemplo 946
I-D 1,81 548 548
Ejemplo 947
I-D 1,68 589 589
Ejemplo 948
I-D 1,65 555 555
Ejemplo 949
I-D 1,74 577 577
Ejemplo 950
I-B 4,97 589 589
Ejemplo 951
I-B 4,92 555 555
Ejemplo 952
I-D 1,68 577 577
Ejemplo 953
I-D 1,66 567 567
Ejemplo 954
I-D 1,78 589 589
Ejemplo 955
I-D 1,46 538 538
Ejemplo 956
I-D 1,54 576 576
Ejemplo 957
I-D 1,60 576 576
Ejemplo 958
I-D 1,54 583 583
Ejemplo 959
I-D 1,56 542 542
Ejemplo 960
I-D 1,71 563 563
Ejemplo 961
I-D 2,12 526 526
Ejemplo 962
I-D 1,62 562 562
Ejemplo 963
I-D 1,56 569 569
Ejemplo 964
I-D 1,56 528 528
Ejemplo 965
I-D 1,47 524 524
Ejemplo 966
I-D 1,56 562 562
Ejemplo 967
I-D 1,78 575 575
Ejemplo 968
I-D 1,66 553 553
Ejemplo 969
I-D 1,66 575 575
Ejemplo 970
I-D 1,65 541 541
Ejemplo 971
I-D 1,78 563 563
Ejemplo 972
I-D 1,68 575 575
Ejemplo 973
I-D 1,71 563 563
Ejemplo 974
I-D 1,68 541 541
Ejemplo 975
I-D 1,70 587 587
Ejemplo 976
I-D 1,71 601 601
Ejemplo 977
I-D 2,47 608 608
Ejemplo 978
I-D 1,95 596 596
Ejemplo 979
I-D 2,42 594 594
Ejemplo 980
I-D 2,22 561 560
Ejemplo 981
I-D 1,91 582 582
Ejemplo 982
I-D 1,75 623 623
Ejemplo 983
I-D 1,72 589 589
Ejemplo 984
I-D 1,81 611 611
Ejemplo 985
I-D 1,72 623 623
Ejemplo 986
I-D 1,69 590 589
Ejemplo 987
I-D 1,76 611 611
Ejemplo 988
I-D 1,73 602 601
Ejemplo 989
I-D 1,85 623 623
Ejemplo 990
I-D 1,54 572 572
Ejemplo 991
I-D 1,62 610 610
Ejemplo 992
I-D 1,67 610 610
Ejemplo 993
I-D 1,60 617 617
Ejemplo 994
I-D 1,64 577 576
Ejemplo 995
I-D 1,71 609 609
Ejemplo 996
I-D 1,67 576 575
Ejemplo 997
I-B 4,991 573,5 574,2
Ejemplo 998
I-B 5,183 561,6 562,3
Ejemplo 999
I-B 4,730 535,6 536,2
Ejemplo 1000
I-B 4,950 554,0 554,2
Ejemplo 1001
I-B 5,011 587,6 588,2
Ejemplo 1002
I-B 4,947 554,0 554,2
Ejemplo 1003
I-B 5,184 575,7 576,3
Ejemplo 1004
I-B 4,775 549,6 550,2
Ejemplo 1005
I-B 4,866 533,6 534,2
Ejemplo 1006
I-B 4,923 553,5 554,2
Ejemplo 1007
I-B 5,111 541,7 542,3
Ejemplo 1008
I-B 4,942 567,6 568,2
Ejemplo 1009
I-B 4,860 534,0 534,2
Ejemplo 1010
I-B 5,149 555,7 556,3
Ejemplo 1011
I-B 4,698 529,6 530,2
Ejemplo 1012
I-B 4,823 513,6 514,2
Ejemplo 1013
I-B 4,947 529,5 530,2
Ejemplo 1014
I-B 4,953 543,6 544,2
Ejemplo 1015
I-B 4,881 510,0 510,2
Ejemplo 1016
I-B 5,194 531,7 532,3
Ejemplo 1017
I-B 5,234 560,6 561,2
Ejemplo 1018
I-B 5,179 527,1 527,1
Ejemplo 1019
I-B 5,479 548,7 549,2
Ejemplo 1020
I-B 5,005 522,6 523,2
Ejemplo 1021
I-B 5,142 506,6 507,2
Ejemplo 1022
I-B 5,159 527,1 527,2
Ejemplo 1023
I-B 5,165 527,1 527,1
Ejemplo 1024
I-B 5,042 492,6 493,2
Ejemplo 1025
I-B 5,236 541,1 541,2
Ejemplo 1026
I-B 5,089 506,6 507,2
Ejemplo 1027
I-B 5,281 574,6 575,2
Ejemplo 1028
I-B 5,238 541,1 541,2
Ejemplo 1029
I-B 5,515 562,7 563,3
Ejemplo 1030
I-B 5,058 536,7 537,2
Ejemplo 1031
I-B 5,200 520,7 521,2
Ejemplo 1032
I-B 5,235 541,1 541,2
Ejemplo 1033
I-B 5,228 560,6 561,2
Ejemplo 1034
I-B 5,170 527,1 527,1
Ejemplo 1035
I-B 5,435 548,7 549,3
Ejemplo 1036
I-B 5,041 522,6 523,2
Ejemplo 1037. Determinación de la actividad contra Ascaridia galli y Oesophagostomum deutatum.
5 Los efectos antihelmínticos de los compuestos de la presente invención se ensayaron in vitro usando estados larvales de infestación intestinal de dos especies parasíticas de nematodos: A. galli (lombriz intestinal del pollo), estadio larval 3 ("L3"); y 0. dentatum (lombriz nodular del suínido), estadíos larvales 3 y 4 (respectivamente "L3" y "L4"). Cuando se realizaron dichos experimentos, varias concentraciones de compuestos se incubaron en placas de microvaloración de 96 pocillos. Los parásitos se distribuyeron a 20 larvas por pocillo. Los efectos antihelmínticos se clasificaron por
10 exploración al microscopio. La exploración al microscopio incluye la evaluación de la mortalidad, daño, motilidad evolución del desarrollo, y captación de rojo neutro por las larvas en comparación con un control de DMSO y compuestos antihelmínticos habituales. Los efectos antihelmínticos se definieron por la concentración eficaz mínima ("CEM"). Casi todos los compuestos ensayados mostraron como mínimo alguna actividad contra uno o más de los nematodos. Los siguientes compuestos presentaron un valor de CEM inferior a 7 µM contra uno o más de los
15 nematodos ensayados: Ejemplos 5, 7, 12, 14, 17, 21,23, 26, 30, 33, 35, 40, 48, 51,54, 57, 61,64, 68, 71,73, 76, 78, 79, 81,83, 85-92, 95, 98, 101, 102, 105, 108-122, 124, 126, 128, 130, 134, 137, 141, 144, 147, 149, 151, 153, 156, 157-159, 163, 168, 169, 171, 173-176, 178-181, 183-252, 254-256, 258-265, 268-330, 334-336, 338-341, 343-347, 349, 351-368, 370, 374-377, 379, 380, 382, 384, 385, 388-391, 394-398, 399, 400, 402, 405, 407, 408, 410, 414-440, 442, 444, 445, 457, 459, 469, 471-474, 476, 477, 479, 484-489, 495, 497, 498, 502, 505-509, 512, 515, 516, 519, 520,
20 527-529, 534-570, 572-591, 593-598, 600-613, 615-636, 640-643, 647-713, 715-718, 720-723, 725-731, 733, 734, 737-741, 743, 745-749, 751-758, 760-799, 997, 998, 1001, 1003, 1006-1010, 1014-1022, 1024-1031, y 1033-1036. Los siguientes compuestos presentaron un valor de CEM inferior a 1 µM contra uno o más de los nematodos ensayados: Ejemplos 5, 7, 12, 14, 17, 21,23, 26, 30, 33, 35, 40, 48, 51, 54, 57, 61, 64, 68, 71, 73, 76, 78, 79, 81, 83, 85-92, 95, 98, 101, 102, 105, 108-122, 124, 126, 128, 130, 134, 137, 141, 144, 147, 149, 151, 153, 156, 157-159, 163,
25 168, 171, 173-175, 179, 180, 183-191, 193-197, 199, 200, 202-204, 206-208, 210, 212, 215, 216, 218-221, 223-234, 236-248, 250-252, 254-256, 258, 259, 261, 263-265, 268-276, 278-283, 285, 289, 291, 294-296, 299-309, 311-317, 321-326, 329, 334, 338, 340, 341, 343, 345-347, 351, 353-357, 359, 361-368, 376, 380, 385, 400, 402, 414-421, 423-431, 433, 435-439, 444, 445, 459, 484, 489, 495, 502, 509, 516, 534-539, 544-547, 550, 551, 555-557, 559-570,
578-591, 594, 596, 602-605, 609, 611, 617-621, 624-629, 633-635, 640, 648, 650-652, 655-663, 665-668, 670-672, 674-691, 694, 695, 697, 699-708, 710-713, 715, 716, 720, 725-728, 730, 731, 733, 746, 749, 752-754, 756-758, 760-768, 770-772, 774, 775, 777, 778, 781-783, 784, 787, 789, 790, 792, 795, 799, 1008, 1010, 1014, 1017, 1019, 1020, 1027, 1028, y 1033-1036. Los siguientes compuestos presentaron un valor de CEM inferior a 1 µM contra dos o más de los nematodos ensayados: Ejemplos 5, 7, 12, 14, 17, 21,23, 26, 30, 33, 35, 40, 48, 51, 54, 57, 61, 64, 68, 71, 73, 76, 78, 79, 81, 83, 85-92, 95, 98, 101, 102, 105, 108-122, 124, 126, 128, 130, 134, 137, 141, 144, 147, 149, 151, 153, 156, 157-159, 163, 168, 171, 183, 187-189, 191, 202, 203, 206-208, 215, 216, 218, 220, 225, 227, 228, 230-233, 236-238, 241, 243, 245, 248, 254, 255, 263-265, 269, 270, 272, 273, 276, 282, 283, 289, 294, 295, 299, 317, 322, 324, 325, 334, 341, 345, 346, 363-365, 367, 368, 382, 385, 402, 414-416, 421, 423, 424, 427-430, 435, 436, 438, 444, 445, 495, 535-539, 551, 559, 561, 564-567, 578, 579, 581-583, 585, 586, 588, 591, 602-604, 617, 619, 661, 662, 667, 668, 675, 676, 678, 680-691, 695, 697, 699, 701, 705-707, 710-712, 715, 716, 725, 730, 752, 754, 757, 759, 760, 764, 770, 774, 778, 789, y 1033.
Ejemplo 1038. Determinación de la actividad de rotura de resistencia contra Haemonchus coutortus.
Los efectos de rotura de resistencia antihelmíntica de los compuestos de la presente invención se ensayaron in vitro usando el estadio larval 4 ("L4") de las especies parasíticas de nematodo Haemonchus contortus (parásito estomacal de rumiantes). Un aislado de Haemonchus contortus con resistencia a bencimidazoles y ivermectina se ensayó para su comparación con el aislado sensible a antihelmínticos de Haemonchus contortus. Cuando se realizaron dichos experimentos, varias concentraciones de compuestos se incubaron en placas de microvaloración de 96 pocillos. Los parásitos se distribuyeron a 20 larvas por pocillo. Los efectos antihelmínticos se clasificaron por exploración al microscopio. La exploración al microscopio incluye la evaluación de la mortalidad, daño, motilidad evolución del desarrollo, y captación de rojo neutro por las larvas en comparación con un control de DMSO y compuestos antihelmínticos habituales. Los efectos antihelmínticos se definieron por la concentración eficaz mínima ("CEM"). Los compuestos de los Ejemplos 45, 48, 64, y 325 demostraron la misma actividad contra el aislado resistente y el sensible de Haemonchus contortus, mientras que los bencimidazoles y la ivermectina fueron menos sensibles contra el aislado resistente de Haemonchus contortus.
Ejemplo 1039. Determinación de la eficacia frente a Haemonchus contortus en gerbos.
Los efectos antihelmínticos de los compuestos de la presente invención se ensayaron in vivo usando Haemonchus contuortus en gerbos (Meriones unguiculatus). Los gerbos se infectaron por vía oral con aproximadamente 750-3.000 larvas en tercer estadío de Haemonchus contortus. Diez días después de la infección, los jerbos de los grupos de tratamiento se trataron una vez por vía oral o por vía subcutánea a una dosis de 2, 10, y/o 50 mg por kg de peso corporal. Tres días después del tratamiento, los gerbos se sometieron a necropsia, y se determinó la carga de larvas en el estómago. La eficacia se definió como la reducción en el recuento medio de larvas en los gerbos de los grupos de tratamiento comparada con la eficacia en jerbos infectados del grupo de control negativo sin tratar. Los resultados se muestran en la Tabla VI.
Tabla VI
Eficacia frente a Haemonchus contortus en gerbos
Compuesto
Dosis (mg/kg) Vía de administración % Reducción en H.
Ejemplo 5
50 subcutánea 99
Ejemplo 5
50 oral 87
Ejemplo 7
50 subcutánea 98
Ejemplo 7
50 oral 99
Ejemplo 12
50 subcutánea 100
Ejemplo 12
50 oral 96
Ejemplo 14
50 subcutánea 99
Ejemplo 14
50 oral 87
Ejemplo 17
50 subcutánea 96
Ejemplo 17
50 oral 100
Ejemplo 21
50 subcutánea 38
Ejemplo 21
50 oral 95
Ejemplo 23
50 subcutánea 92
Ejemplo 23
50 oral 66
Ejemplo 26
50 subcutánea 91
Ejemplo 26
50 oral 64
Ejemplo 30
50 subcutánea 69
Ejemplo 30
50 oral 62
Ejemplo 33
50 subcutánea 69
Ejemplo 33
50 oral 55
Ejemplo 35
50 subcutánea 93
Ejemplo 35
50 oral 45
Ejemplo 40
50 subcutánea 74
Ejemplo 40
50 oral 0
Ejemplo 45
50 subcutánea 94
Ejemplo 45
50 oral 94
Ejemplo 48
10 subcutánea 92
Ejemplo 48
10 oral 99
Ejemplo 51
50 subcutánea 63
Ejemplo 51
50 oral 86
Ejemplo 54
50 subcutánea 58
Ejemplo 54
50 oral 95
Ejemplo 57
50 subcutánea 84
Ejemplo 57
50 oral 85
Ejemplo 58
50 subcutánea 59
Ejemplo 58
50 oral 0
Ejemplo 416
50 subcutánea 98
Ejemplo 416
50 oral 88
Ejemplo 532
50 subcutánea 99
Ejemplo 532
50 oral 90
Ejemplo 533
50 subcutánea 74
Ejemplo 533
50 oral 83
Ejemplo 322
50 subcutánea 73
Ejemplo 322
50 oral 67
Ejemplo 324
50 subcutánea 90
Ejemplo 324
50 oral 89
Ejemplo 325
50 subcutánea 97
Ejemplo 325
50 oral 92
Ejemplo 334
50 subcutánea 82
Ejemplo 334
50 oral 78
Ejemplo 345
50 subcutánea 61
Ejemplo 345
50 oral 76
Ejemplo 367
50 subcutánea 45
Ejemplo 367
50 oral 73
Ejemplo 414
50 subcutánea 98
Ejemplo 414
50 oral 0
Ejemplo 444
50 subcutánea 52
Ejemplo 444
50 oral 78
Ejemplo 295
50 subcutánea 0
Ejemplo 295
50 oral 97
Ejemplo 385
50 subcutánea 83
Ejemplo 385
50 oral 0
Ejemplo 61
50 subcutánea 100
Ejemplo 61
50 oral 100
Ejemplo 64
50 subcutánea 100
Ejemplo 64
50 oral 100
Ejemplo 539
50 subcutánea 73
Ejemplo 539
50 oral 82
Ejemplo 71
50 subcutánea 35
Ejemplo 71
50 oral 55
Ejemplo 565
50 subcutánea 90
Ejemplo 565
50 oral 70
Ejemplo 566
50 subcutánea 93
Ejemplo 566
50 oral 83
Ejemplo 579
50 subcutánea 96
Ejemplo 579
50 oral 96
Ejemplo 92
50 subcutánea 91
Ejemplo 92
50 oral 100
Ejemplo 581
50 subcutánea 10
Ejemplo 581
50 oral 68
Ejemplo 73
10 subcutánea 63
Ejemplo 73
10 oral 54
Ejemplo 76
10 subcutánea 13
Ejemplo 76
10 oral 67
Ejemplo 68
10 subcutánea 99
Ejemplo 68
10 oral 99
Ejemplo 124
10 subcutánea 75
Ejemplo 124
10 oral 47
Ejemplo 126
10 subcutánea 86
Ejemplo 126
10 oral 64
Ejemplo 157
10 subcutánea 93
Ejemplo 157
10 oral 96
Ejemplo 89
10 subcutánea 98
Ejemplo 89
10 oral 99
Ejemplo 90
10 subcutánea 42
Ejemplo 90
10 oral 46
Ejemplo 151
10 subcutánea 84
Ejemplo 151
10 oral 88
Ejemplo 134
10 subcutánea 99
Ejemplo 134
10 oral 99
Ejemplo 1040. Determinación de la eficacia frente a Haemonchus contortus en ovejas.
Los efectos antihelmínticos de los compuestos de la presente invención se ensayaron in vivo usando Haemonchus 5 contuortus en ovejas. Las ovejas se infectaron por vía oral con aproximadamente 5.000 larvas en tercer estadío de Haemonchus contortus. Treinta y cinco días después de la infección, las ovejas de los grupos de tratamiento se trataron una vez por vía oral a una dosis de 2, 5, 10, y/o 50 mg por kg de peso corporal. Siete días después del tratamiento, las ovejas se sometieron a necropsia, y se determinó la carga de larvas en el cuajar. La eficacia se definió como la reducción en el recuento medio de lombrices en las ovejas infectadas de los grupos de tratamiento comparada 10 con la eficacia en ovejas infectadas del grupo de control negativo sin tratar. Los resultados para los compuestos de los Ejemplos 64 y 325 se muestran en la Tabla VII.
Tabla VII
Eficacia frente a Haemonchus contortus en ovejas
Compuesto
Dosis (mg/kg) Vía de administración % Reducción en H.
Ejemplo 325
50 oral 96
Ejemplo 64
10 oral 75
Ejemplo 1041. Determinación de la eficacia frente a Haemonchus contortus y Trichostrougylus colubriformis en ganado vacuno.
Los efectos antihelmínticos de los compuestos de la presente invención se ensayaron in vivo usando Haemonchus contortus y Trichostrongylus colubriformis en ganado vacuno. El ganado vacuno se infectó oralmente con aproximadamente 10.000 larvas en tercer estadío de Haemonchus contortus y aproximadamente 30.000 larvas en tercer estadío de Trichostrongylus colubriformis. Treinta y dos días después de la infección, el ganado vacuno del grupo de tratamiento se trató una vez por vía oral con un compuesto de la invención a una dosis de 10 mg/kg por kg de peso corporal. Siete días después del tratamiento, el ganado se sometió a necropsia, y se determinó la carga de lombrices en el cuajar y en el intestino delgado. La eficacia se definió como la reducción en el recuento medio de lombrices en el ganado vacuno infectado del grupo de tratamiento comparada con la eficacia en ganado vacuno infectado del grupo de control negativo sin tratar.
DEFINICIONES
El término "alquilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente que contiene solamente carbono e hidrógeno) que incluye de manera habitual de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, de manera más típica de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, e incluso de manera más típica de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, y octilo.
El término "alquenilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que incluye uno o más dobles enlaces y de manera típica de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, de forma más típica de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de forma incluso más típica de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y de forma aún más típica de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etenilo (vinilo); 2-propenilo, 3-propenilo; 1,4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, y decenilo.
El término "alquinilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que incluye uno o más triples enlaces y de manera típica de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, de forma más típica de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y de forma incluso más típica de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etinilo, etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, dezinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo.
El término "carbociclilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa un sustituyente hidrocarbilo saturado cíclico (es decir, "cicloalquilo"), cíclico parcialmente saturado (es decir, "cicloalquenilo"), o totalmente insaturado (es decir, "arilo") que incluye de forma típica de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo (los "átomos del anillo" son los átomos que están unidos entre sí para constituir el anillo o anillos de un resto cíclico). Un carbociclilo puede ser un solo anillo, que contiene de forma típica de 3 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de carbociclilos de un solo anillo incluyen ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, y fenilo. Un carbociclilo puede, de forma alternativa, tener múltiples anillos (de forma típica 2 o 3) condensados entre sí, tales como naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (también conocido como "tetralinilo"), indenilo, isoindenilo, indanilo, biciclodecanilo, antracenilo, fenantreno, benzonaftenilo (también conocido como "fenalenilo"), fluoreneilo, decalinilo, y norpinanilo.
El término "cicloalquilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa un sustituyente hidrocarbilo saturado cíclico que contiene de forma típica de 3 a 14 átomos de carbono. Un cicloalquilo puede ser un solo anillo, que contiene de forma típica de 3 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de estos cicloalquilos de un solo anillo incluyen ciclopropilo (o "ciclopropanilo"), ciclobutilo (o "ciclobutanilo"), ciclopentilo (o "ciclopentanilo"), y ciclohexilo (o "ciclohexanilo"). Un cicloalquilo puede, de forma alternativa, tener múltiples anillos de carbono (de forma típica 2 o 3) condensados entre sí, tal como, decalinilo o norpinanilo.
El término "arilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa un sustituyente carbociclilo aromático que contiene de forma típica de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftalenilo, e indenilo.
En algunos casos, el número de átomos de carbono de un grupo hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
o cicloalquilo) se indica por el prefijo "Cx-Cy-", donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el grupo. De esta manera, por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. A modo de ilustración adicional, cicloalquilo C3-C6 significa un anillo hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de anillo de carbono.
El término "hidrógeno" (solo o combinado con otro término o términos) significa un radical hidrógeno (o "hidruro"), y se puede representar como -H.
El término "hidroxi" (solo o combinado con otro término o términos) significa -OH.
El término "nitro" (solo o combinado con otro término o términos) significa -NO2. El término "ciano" (solo o combinado con otro término o términos) significa -CN, que también se puede representar:
El término "oxo" (solo o combinado con otro término o términos) significa un radical oxo, y se puede representar como:
El término "carboxi" (solo o combinado con otro término o términos) significa -C(O)-OH, que también se puede representar como:
El término "amino" (solo o combinado con otro término o términos) significa -NH2.
El término "halógeno" (solo o combinado con otro término o términos) significa un radical flúor ("fluoro", que se puede representar como -F), radical cloro ("cloro", que se puede representar como -Cl), radical bromo ("bromo", que se puede representar como -Br), o radical yodo ("iodo", que se puede representar como -I). Normalmente, se prefiere flúor o cloro, donde flúor es frecuentemente el preferido.
Si se describe que un sustituyente está "opcionalmente sustituido", un sustituyente no hidrógeno se encuentra en lugar del hidrógeno de un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno, o azufre del sustituyente. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo donde al menos un sustituyente no de hidrógeno está en lugar de un hidrógeno del sustituyente alquilo. A modo de ilustración, monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un átomo de flúor, y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos átomos de flúor. Se reconocerá que cuando existen más de una sustitución en un sustituyente, cada sustituyente no de hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se indique otra cosa).
Si se describe que un sustituyente está "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar tanto (1) no sustituido como (2) sustituido. Si se describe un sustituyente como que está opcionalmente sustituido con hasta un número concreto de sustituyentes distintos de hidrógeno, dicho sustituyente puede estar tanto (1) no sustituido; o (2) como sustituido con hasta dicho número particular de sustituyentes distintos de hidrógeno o con hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, siempre que sea inferior. De esta manera, por ejemplo, si se describe un sustituyente como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, entonces cualquier heteroarilo con menos de tres posiciones sustituibles estaría opcionalmente sustituido con un máximo de tantos sustituyentes distintos de hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. A modo de ilustración, tetrazolilo (que solo tiene una posición sustituible cuando está unido a un único resto diferente de hidrógeno mediante un enlace simple) estaría opcionalmente sustituido con un máximo de un sustituyente diferente de hidrógeno. A modo de ilustración adicional, si se describe que un nitrógeno amino que está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes distintos de hidrógeno, entonces un nitrógeno de amino primario estará opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes distintos de hidrógeno, mientras que un nitrógeno de amino secundario estará opcionalmente sustituido con hasta únicamente un sustituyente distinto de hidrógeno.
El término "posición sustituible" significa una posición donde el resto sustituyente proporciona un compuesto estable farmacocinética y farmacodinámicamente para el uso previsto.
El prefijo "halo" indica que el sustituyente al que se une el prefijo está substituido con uno o más átomos de halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, haloalquilo significa un sustituyente alquilo que tiene un halógeno en lugar de hidrógeno, o múltiples halógenos en el lugar del mismo número de hidrógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1,1,1-trifluoroetilo. A modo de ilustración adicional, "haloalcoxi" significa un sustituyente alquilo que tiene un halógeno en lugar de hidrógeno, o múltiples halógenos en el lugar del mismo número de hidrógenos. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1-bromoetoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi (también conocido como "perfluorometiloxi"), y 1,1,1,-trifluoroetoxi. Debe reconocerse que si un sustituyente está sustituido con uno o más halógeno, los halógenos pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique otra cosa).
El término "carbonilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa -C(O)-, que también se puede representar como:
10 Este término también está previsto para abarcar un sustituyente carbonilo hidratado, es decir, -C(OH)2-.
El término "aminocarbonilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa -C(O)-NH2, que también se puede representar como:
15 El término "oxi" (solo o combinado con otro término o términos) significa un sustituyente éter, y se puede representar como -O-.
El término "alcoxi" (solo o combinado con otro término o términos) significa un sustituyente alquiléter, es decir, 20 -O-alquilo. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen metoxi (-O-CH3), etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, y terc-butoxi.
El término "alquilcarbonilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa -C(O)-alquilo. Por ejemplo, "etilcarbonilo" también se puede representar como:
El término "alcoxicarbonilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa -C(O)-O-alquilo. Por ejemplo, "etoxicarbonilo" se puede representar como:
El término "carbociclilcarbonilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa -C(O)-carbociclilo. Por ejemplo, "fenilcarbonilo" se puede representar como:
De manera similar, El término "heterociclilcarbonilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa 35 -C(O)-heterociclilo.
El término "sulfanilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa un sustituyente tioéter, es decir, un sustituyente éter con un átomo de azufre divalente que está en el sitio de un átomo de oxígeno del éter. Un sustituyente de ese tipo se puede representar como -S-. Esto, por ejemplo, "alquilsulfanil-alquilo" significa alquil-S-alquilo.
El término "tiol" o "mercapto" (solo o combinado con otro término o términos) significa a un sustituyente sulfhidrilo, y se puede representar como -SH.
El término "tiocarbonilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa a un carbonilo donde el azufre está en lugar del oxígeno. Un sustituyente de ese tipo se puede representar como -C(S)-, y también se puede representar como:
El término "sulfonilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa -S(O)2-, que también se puede representar como:
De esta manera, por ejemplo, "alquil-sulfonil-alquilo" significa alquil-S(O)2-alquilo.
El término "aminosulfonilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa -S(O)2-NH2, que también se puede representar como:
El término "sulfinilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa -S(O)-, que también se puede representar como:
De esta manera, por ejemplo, "alquil-sulfinil-alquilo" significa alquil-S(O)-alquilo.
El término "heterociclilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa una molécula saturada (es decir, "heterocicloalquilo"), una molécula no aromática parcialmente saturada (es decir, "heterocicloalquenilo"), o heterocíclico aromático (es decir, "heteroarilo") de estructura anular que contiene de forma típica un total de 3 a 14 átomos de anillo. Al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (habitualmente oxígeno, nitrógeno, o azufre), seleccionándose independientemente el resto de los átomos entre el grupo que consiste normalmente en carbono, oxígeno, nitrógeno, y azufre.
Un heterociclilo puede ser un solo anillo, que contiene de forma típica de 3 a 7 átomos de anillo, de forma más típica de 3 a 6 átomos de anillo, e incluso de forma más típica de 5 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de heterociclilos de un solo anillo incluyen furanilo, tienilo (también conocido como "tiofenilo" y "tiofuranilo"), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1,3,4-oxadiazolilo), pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo y 1,2,3,5-oxatriazolilo), piridinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1,4-diazinilo")), triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido como 1,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1,2,3-triazinilo), oxatiazinilo (incluyendo 1,2,5-oxatiazinilo y 1,2,6-oxatiazinilo), oxepinilo, tiepinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo (también conocido como "dihidrotiofenilo"), tetrahidrotienilo (también conocido como "tetrahidrotiofenilo"), isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, y 1,3,4-dioxazolilo), piranilo (incluyendo 1,2-piranilo y 1,4-piranilo), dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo (incluyendo 1,2,3-oxazinilo, 1,3,2-oxazinilo, 1,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1,2,6-oxazinilo, y 1,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinilo), oxatiazinilo (incluyendo 1,4,2-oxatiazinilo y 1,3,5,2-oxatiazinilo), morfolinilo, azepinilo, y diazepinilo.
Un heterociclilo puede, de forma alternativa, tener 2 o 3 anillos condensados entre sí, tal como, por ejemplo, indolizinilo, piranopirrolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, pirido[4,3-b]-piridinilo, y naftiridinilo), pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, piridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, o 4H-quinolizinilo. En algunas realizaciones, los heterociclilos de anillos múltiples son indolizinilo, piranopirrolilo, purinilo, piridopiridinilo, pirindinilo, y 4H-quinolizinilo.
Otros ejemplos de heterociclos de anillo condensado incluyen heterociclilos benzocondensados, tal como, por ejemplo, benzofuranilo (también conocido como "cumaronilo"), isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolil (también conocido como "indoxazinilo"), antranililo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", e "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo (también conocido como "benzopirazolilo"), benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1-benzazinilo") y isoquinolinil (también conocido como "2-benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinil (incluyendo cinnolinilo (también conocido como "1,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1,3-benzodiazinilo")), benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, isoindolilo, indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzoxazinilo (que incluye 1,3,2-benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo, y 3,1,4-benzoxazinilo), bencisoxazinilo (incluyendo 1,2-bencisoxazinilo y 1,4-bencisoxazinilo), benzoxadiazinilo, y xantenilo. En algunas realizaciones, los heterociclilos benzocondensados son benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, carbazolilo, acridinilo, isoindolilo, indoleninilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, y xantenilo.
El término "heterociclilo de 2 anillos condensados" (solo o combinado con otro término o términos) significa una molécula saturada, no aromática parcialmente saturada o heteroarilo que contiene dos anillos condensados. Dichos heterociclilos incluyen, por ejemplo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, y benzoisoxazinilo. En algunas realizaciones, los heterociclilos de dos anillos condensados preferidos incluyen benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, y benzoisoxazinilo.
El término "heteroarilo" (solo o combinado con otro término o términos) significa un sustituyente heterociclilo aromático que contiene de forma típica de 5 a 14 átomos de carbono. Un heteroarilo puede ser un solo anillo o varios (normalmente 2 o 3) anillos condensados. Dichos restos incluyen, por ejemplo, anillos de 5 miembros como furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, y oxatriazolilo; anillos de 6 miembros como piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, y oxatiazinilo; anillos de 7 miembros como oxepinilo y tiepinilo; sistemas de anillos condensados de 6/5 miembros como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, e imidazolopiradazilo; y sistemas de anillos condensados de 6/6 miembros como quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, y acridinilo. En algunas realizaciones, los anillos de 5 miembros preferidos incluyen furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, e imidazolilo; los anillos de 6 miembros preferidos incluyen piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y triazinilo; los sistemas de anillos condensados de 6/5 miembros incluyen benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, y purinilo; los sistemas de anillos
condensados de 6/6 miembros incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, y benzodiazinilo.
Un carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con, por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, y cicloalquilalcoxicarbonilo. De forma más típica, un carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con, por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -C(O)-OH, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, C1-C6-alquilcarbonilo arilo, arilalquilo C1-C6-, aril-alcoxi C1-C6, arilalcoxi-C1-C6-alquilo-C1-C6-, arilalcoxicarbonilo-C1-C6-, cicloalquilo, cicloalquil-alquiloC1-C6-, cicloalquil-alcoxi1-C6-, ciycloalquilalcoxi-C1-C6-alquilo-C1-C6-, y cicloalquilalcoxi -C1-C6-carbonilo. El sustituyente o sustituyentes alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, o arilalcoxicarbonilo pueden estar adicionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o más halógenos. Las partes arilo y cicloalquilo de dichos sustituyentes opcionales son habitualmente anillos simples que contienen de 3 a 6 átomos de anillo, y de forma más típica de 5 a 6 átomos de anillo.
Un arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con, por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NO2, -SH, -C(O)-OH, amino, aminoalquilo, alquilo, alquilsulfanilo, carboxialquilsulfanilo, alquilcarboniloxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxialquilsulfanilo, alcoxicarbonilalquilsulfanilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbociclilsulfanilo, carbociclilalquilsulfanilo, carbociclilamino, carbociclilalquilamino, carbociclilcarbonilamino, carbociclilalquilo, carbociclilcarboniloxi, carbocicliloxialcoxicarbociclilo, carbociclilsulfanilalquilsulfanilcarbociclilo, carbociclilsulfanilalcoxicarbociclilo, carbocicliloxialquilsulfanilcarbociclilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilsulfanilo, heterociclilalquilsulfanilo, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilcarboniloxi, heterocicliloxialcoxi heterociclilo, heterociclilsulfanilalquilsulfanilheterociclilo, heterociclilsulfanilalcoxi-heterociclilo, y heterocicliloxialquilsulfanilheterociclilo. De forma más típica, un arilo o heteroarilo puede, por ejemplo, estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NO2, -SH, -C(O)-OH, amino, aminoalquilo-C1-C6-, alquilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, carboxialquil-C1-C6-sulfanilo, alquilcarboniloxi C1-C6-, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6-alcoxi-C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquilsulfanilo-C1-C6-, alcoxicarbonil C1-C6-alquilsulfanilo-C1-C6-, carboxialcoxi-C1-C6-, alcoxicarbonil C1-C6-alcoxi-C1-C6-, arilo, arilalquilo C1-C6-, ariloxi, arilsulfanilo, aril-alquilsulfanilo C1-C6, arilamino, arilalquilamino-C1-C6-, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, ariloxialcoxi-C1-C6-arilo, arilsulfanil-alquilC1-C6-sulfanilarilo, arilsulfanil-alcoxiC1-C6-arilo, ariloxi-alquilC1-C6-sulfanilarilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquiloC1-C6-, cicloalquiloxi, cicloalquilsulfanilo, cicloalquil-C1-C6-alquilsulfanilo, cicloalquilamino, cicloalquil-C1-C6-alquilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarboniloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo-C1-C6-, heteroariloxi, heteroarilsulfanilo, heteroarilalquil-C1-C6-sulfanilo, heteroarilamino, heteroarilalquil-C1-C6-amino, heteroarilcarbonilamino, y heteroarilcarboniloxi. Aquí, uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono en cualquiera de dichos sustituyentes, por ejemplo, se puede sustituir opcional por halógeno. Además, cualesquiera partes arilo y heteroarilo de dichos sustituyentes opcionales son habitualmente anillos simples que contienen de 3 a 6 átomos de anillo, y de forma más típica 5 o 6 átomos de anillo.
Un prefijo unido a un sustituyente multicomponente solo se aplica al primer componente. A modo de ilustración, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos componentes: alquilo y cicloalquilo. De esta manera, el prefijo C1-C6-en alquilcicloalquilo C1-C6-significa que el componente alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el prefijo C1-C6-no describe el componente cicloalquilo.
Si los sustituyentes se describen como "seleccionados independientemente", cada sustituyente se selecciona independientemente del otro. Cada sustituyente, por lo tanto, pueden ser idénticos o diferentes del resto de sustituyente o sustituyentes seleccionado(s).
Cuando se utilizan palabras para describir un sustituyente, el componente descrito más a la derecha del sustituyente es el componente que tiene la valencia libre. A modo de ilustración, benceno sustituido con metoxietilo tiene la siguiente estructura:
Como se puede observar, el etilo está unido al benceno, y el metoxi es el componente del sustituyente que es el componente más alejado del benceno. Como ilustración adicional, benceno sustituido con ciclohexanilsulfanilbutoxi tiene la siguiente estructura:
Cuando se utiliza una fórmula química para describir un sustituyente monovalente, la raya situada a la izquierda de la fórmula indica la porción del sustituyente que tiene la valencia libre. A modo de ilustración, benceno sustituido con -C(O)-OH tiene la siguiente estructura:
Cuando se usa una fórmula química para describir un componente divalente (o "enlazador") entre otros dos componentes en una estructura química representada (los componentes a la derecha y a la izquierda), la raya situada
10 más a la izquierda del componente enlazador indica la parte del componente enlazador que está unido al componente de la izquierda en la estructura representa. La raya más a la derecha, por otra parte, indica la parte del componente enlazador que está unido al componente de la derecha en la estructura representa. A modo de ilustración, si la estructura química representada es X-1-Y y L se describe como -C(O)-N(H)-, entonces el compuesto químico sería:
15 No se utilizan rayas para caracterizar un componente trivalente cuando permanece solo. De esta manera, por ejemplo, un nitrógeno trivalente se identifica como "N" y un carbono trivalente unido a hidrógeno se identifica como "CH" en la presente patente.
20 Las palabras "comprende ", "comprende" y "que comprenden" deben interpretarse de forma inclusiva y no exclusiva. Está previsto que esta interpretación sea la misma que la interpretación que tendrían estas palabras de acuerdo con la legislación estadounidense en materia de patentes.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa como adjetivo para referirse a que el sustantivo modificado es
25 adecuado para su uso en un producto farmacéutico. Cuando se utiliza, por ejemplo, para describir una sal o excipiente, caracteriza la sal o el excipiente como compatible con el resto de ingredientes de la composición, y no perjudicial para el animal receptor previsto en la medida que el efecto o efectos perjudiciales de la sal son muy inferiores a los beneficios de la misma.
30 La anterior descripción detallada de realizaciones preferidas solo pretende dar a conocer a otros expertos en la materia la invención de los solicitantes, sus principios y su aplicación práctica de forma que otros expertos en la materia puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas maneras, según se adapte mejor a los requisitos de un uso concreto. La presente invención, por lo tanto, no queda limitada a las realizaciones anteriores, y pueden modificarse de diversas maneras.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o sal del mismo, donde: el compuesto se corresponde en estructura con la Fórmula (I):
    X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y 10 alquilo C3-C6, en donde:
    el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo en donde:
    el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente,
    15 el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, arilalcoxi, arilo, ciano y ariloxi, en donde:
    el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente;
    20 el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; y el fenilo está opcionalmente sustituido en las posiciones orto con uno o dos halógenos seleccionados independientemente; X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-O-, -C(O)-, -N(H)-y -C(S)-; X3 es un engarce, en donde R3 se selecciona entre el grupo de engarces que consiste en:
    30 X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, en donde:
    el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-y cicloalquilo, en donde:
    35 el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; X7 se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -S(O)2-y -C(O)-NHen donde:
    40 el -NH-C(O)-y el -NH-C(S)-están opcionalmente sustituidos con alquilo; X8 es piperidinilo o pirrolidinilo; X4-X5-X6 -X7 no comprende ninguna cadena de menos de 3 átomos que una X3 a X8; X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, en donde:
    45 el -NH-está opcionalmente sustituido en una posición que se puede sustituir con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo, y cabociclilalquilo, en donde:
    cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados
    50 independientemente: Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, en donde: el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, aminosulfonilo y alcoxicarbonilo en el donde:
    el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, heteroarilo y aminosulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o 5 más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, en donde:
    el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfanilo y haloalquilsulfanilo; 10 Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y Z5 es CH; y solamente uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 pueden ser N,
    para su uso en el tratamiento de una infección parasítica en un animal.
    15 2. El compuesto o la sal del mismo para su uso en el tratamiento de una infección parasítica en un animal de acuerdo con la reivindicación 1, donde X3 se seleccionada entre el grupo de enlazadores que consiste en:
  2. 3. El compuesto o la sal del mismo para su uso en el tratamiento de una infección parasítica en un animal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde: 25 X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, y alquilo C3-C6, en donde: el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos, en donde:
    30 el alquilo está opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente, el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno
    o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi y ciano, en donde:
    el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente:
    el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos;
    el fenilo está opcionalmente sustituido en la posición orto con uno o más halógenos; 40
    X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, y -CH2-O-;
    X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, en donde:
    el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; 45 X6 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-, en donde:
    el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
    50 X7 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, S(O)2, y -C(S)-NH-, en donde:
    el -NH-C(O)-está opcionalmente sustituido con alquilo;
    X8 se selecciona entre el grupo que consiste en
    X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -NH-, y -O-; Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, en donde:
    el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, 5 halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo y heteroarilo de 5 miembros, en donde:
    el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo y heteroarilo de 5 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo 10 que consiste en halógeno y alquilo.
    Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, en donde:
    el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, 15 halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfanilo y haloalquilsulfanilo;
    Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; Z5 es CH.
    20 4. El compuesto o la sal del mismo para su uso en el tratamiento de una infección parasítica en un animal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde:
    X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, en donde: 25 el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos, en donde:
    el alquilo está opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente,
    30 el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno
    o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ariloxi, alcoxi, y arilalcoxi, en donde:
    el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente; 35 el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos;
    X2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-O-; X3 es un enlazador seleccionado entre el grupo que consiste en:
    40 X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-; X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -CH2-, en donde:
    45 el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
    X7 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-y -C(S)-NH-, en donde:
    el -NH-C(O)-está opcionalmente sustituido con alquilo; 50 X8 se selecciona entre el grupo que consiste en
    X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -NH-, y -O-; Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, en donde:
    5 el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y heteroarilo de 5 miembros, en donde:
    10 el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo y heteroarilo de 5 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo;
    Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, en donde:
    15 el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfanilo y haloalquilsulfanilo;
    Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y 20 Z5esCH.
  3. 5. El compuesto o la sal del mismo para su uso en el tratamiento de una infección parasítica en un animal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde:
    y
    X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, en 30 donde:
    el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos seleccionados independientemente; en donde:
    35 el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente: el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo y arilalcoxi en donde:
    el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente; 40 el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; X3 es un enlazador seleccionado entre el grupo que consiste en:
    X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; 45 X6 es -CH2-, en donde:
    el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente;
    X7 se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S), -C(O)-NH-, y -C(S)-NH-; X9 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -NH-, y -O-; Z1 es CH, en donde:
    el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, ciano, alquilo, alquilsulfanilo y alquilsulfonilo, en donde:
    el alquilo y el alquilsulfanilo están opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; Z2 es CH, en donde:
    el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, ciano, alcoxi y haloalquilo; y Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH.
  4. 6. El compuesto o la sal del mismo para su uso en el tratamiento de una infección parasítica en un animal de la reivindicación 5, donde el compuesto se corresponde en estructura con:
    X9 se selecciona del grupo que consiste en -NH-y -O-.
  5. 7.
    El compuesto o la sal del mismo para su uso en el tratamiento de una infección parasítica en un animal de la reivindicación 5, donde el compuesto se corresponde en estructura con:
  6. 8.
    El compuesto o la sal para su uso en el tratamiento de una infección parasítica en un animal de la reivindicación 1, donde:
    X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, en donde:
    el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos seleccionados independientemente; el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno o más haloalquilos independientemente seleccionados; X3 es un enlazador seleccionado entre el grupo que consiste en:
    X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 es -CH2-, en donde:
    el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; X7 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-y -C(S); y Z1 es CH sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro y ciano.
  7. 9. Un compuesto o una sal del mismo, en donde: el compuesto se corresponde en estructura con la Fórmula (I):
    X1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros y alquilo C3-C6, en donde:
    el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos, en donde:
    el alquilo está opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente, el fenilo y el heteroarilo de 6 miembros están opcionalmente sustituidos en las posiciones meta y para con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, arilalcoxi, arilo, ciano y ariloxi, en donde:
    el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente; el arilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilos; y el fenilo está opcionalmente sustituido en las posiciones orto con uno o dos halógenos seleccionados independientemente;
    X2 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-O-, -C(O)-, -N(H)-y -C(S)-; X3 es un engarce, en donde R3 se selecciona entre el grupo de engarces que consiste en:
    X4 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, y -C(O)-, en donde:
    el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; X5 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace y -CH2-; X6 se selecciona entre grupo que consiste en un enlace, -CH2-y cicloalquilo, en donde:
    el -CH2-está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente; X7
    se selecciona entre grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(S)-NH-, -S(O)2-y -C(O)-NH-, en donde:
    el -NH-C(O)-y el -NH-C(S)-están opcionalmente sustituidos con alquilo; X8 es piperidinilo o pirrolidinilo; X4-X5-X6 -X7 no comprenden ninguna cadena de menos de 3 átomos que una X3 a X8; X9 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -NH-, en donde:
    el -NH-está opcionalmente sustituido en una posición que se puede sustituir con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, carbociclilo y cabociclilalquilo, en donde:
    cualquiera de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente: Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, en donde:
    el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, aminosulfonilo y alcoxicarbonilo en donde:
    el alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, arilsulfonilo, heteroarilo y aminosulfonilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; Z2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CH, en donde:
    el CH está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, haloalquilo, alquilsulfanilo y haloalquilsulfanilo; Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; y Z5 es CH; y solamente uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 pueden ser N.
  8. 10.
    Una composición farmacéutica, donde la composición comprende:,
    a) al menos un compuesto o una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y b) al menos un excipiente y/o uno o más principios activos que difieren en su estructura del componente a).
  9. 11.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, donde la composición es para su uso en el tratamiento de una infección parasítica en un animal.
  10. 12.
    Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 11, donde la infección parasítica comprende una infección por nematodos.
  11. 13.
    Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 12, donde la infección parasítica comprende una infección por al menos uno de Trichostrongylus axei, Trichostoongylus colitbriformis, Haemonchus contortus, Ascaridia galli, y Oesophcagostomum dentatum.
  12. 14.
    Uso de un compuesto o de una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para preparar un medicamento para tratar una infección parasítica en un animal.
  13. 15.
    Un kit, donde el kit comprende:,
    al menos un compuesto o una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y al menos otro componente seleccionada entre el grupo que consiste en un excipiente, un principio activo, instrucciones para combinar el compuesto o la sal con un excipiente o principio activo, un equipo para combinar el compuesto o la sal con un excipiente o principio activo, instrucciones para administrar el compuesto o la sal a un animal para tratar una infección parasítica, un equipo para administrar el compuesto o la sal al animal, y una herramienta diagnóstica.
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