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ES2625330T3 - Compuestos multicíclicos y métodos de uso de estos - Google Patents

Compuestos multicíclicos y métodos de uso de estos Download PDF

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ES2625330T3
ES2625330T3 ES10835185.9T ES10835185T ES2625330T3 ES 2625330 T3 ES2625330 T3 ES 2625330T3 ES 10835185 T ES10835185 T ES 10835185T ES 2625330 T3 ES2625330 T3 ES 2625330T3
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ES
Spain
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compound
disorder
synthesis
mmol
general procedure
Prior art date
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Active
Application number
ES10835185.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Liming Shao
John Emerson Campbell
Michael Charles Hewitt
Una Campbell
Taleen G. Hanania
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sunovion Pharmaceuticals Inc
PGI Drug Discovery LLC
Original Assignee
Sunovion Pharmaceuticals Inc
PGI Drug Discovery LLC
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (IVa): **Fórmula** o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, en donde m es 0; n es 1; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, arilo, o heteroarilo.

Description

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DESCRIPCION
I. Referencia cruzada a la solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad a la solicitud de patente provisional de los EE.UU. num. 61/266,880, que se presento el 4 de diciembre, de 2009.
II. Campo de la invencion
En la presente invencion se proporcionan compuestos multidclicos utiles para tratar diversos trastornos neurologicos, que incluyen, pero no se limitan a, psicosis y esquizofrenia, las composiciones comprenden los compuestos, y los compuestos de la invencion para su uso en metodos para tratar dichos trastornos.
III. Antecedentes
Los trastornos del sistema nervioso central afectan a un amplio rango de la poblacion con diferente gravedad. Generalmente, la caractenstica principal de esta clase de trastornos incluye el deterioro significativo de la cognicion o descripcion lo que representa un marcado deterioro de un nivel previo de funcionamiento.
La esquizofrenia es un trastorno psicopatico de origen desconocido, que suele aparecer por primera vez en la edad adulta temprana y se marca por caractensticas tales como, smtomas psicoticos, progresion y desarrollo fasicos, y/o deterioro en el comportamiento social y la capacidad profesional. Los smtomas psicoticos caractensticos son trastornos del contenido del pensamiento (p. ej., contenidos multiples, fragmentarios, incoherentes, implausibles o simplemente delirantes, o ideas de persecucion) y de mentalidad (p. ej., perdida de la asociacion, vuelo de la imaginacion, incoherencia hasta la incomprensibilidad), asf como trastornos de la perceptibilidad (p. ej., alucinaciones), emociones (p. ej., emociones superficiales o inadecuadas), autopercepciones, intenciones, impulsos y/o relaciones interhumanas, y trastornos psicomotrices (p. ej., catatonia). Se asocian, ademas, otros smtomas con este trastorno. Ver, p. ej., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
La esquizofrenia se clasifica en subgrupos. El tipo paranoico se caracteriza por delirios y alucinaciones y ausencia de trastornos del pensamiento, comportamiento desorganizado, y aplanamiento afectivo. El tipo desorganizado, al que se denomina, ademas, "esquizofrenia hebefrenica", en el cual el trastorno del pensamiento y el afecto plano estan presentes juntos. El tipo cataconico, en el que son evidentes los trastornos psicomotrices prominentes, y los smtomas pueden incluir estupor catatonico y flexibilidad cerosa. El tipo indiferenciado en el cual los smtomas psicoticos estan presentes pero los criterios para los tipos paranoicos, desorganizados, o catatonicos no se cumplen. Los smtomas de la esquizofrenia se manifiestan normalmente en tres amplias categonas, es decir, smtomas positivos, negativos y cognitivos. Los smtomas positivos son aquellos, que representan un "exceso" de experiencias normales, tales como alucinaciones y delirios. Los smtomas negativos son aquellos en los que el paciente sufre de falta de experiencias normales, tales como la anhedonia y la falta de interaccion social. Los smtomas cognitivos se relacionan con el deterioro cognitivo en los esquizofrenicos, tales como la falta de atencion sostenida y los deficits en la toma de decisiones. Los antipsicoticos actuales pueden ser exitosos para tratar los smtomas positivos pero les va menos bien en el tratamiento de los smtomas negativos y cognitivos.
El deterioro cognitivo incluye una disminucion de las funciones cognitivas o de los dominios cognitivos, p. ej., de la descripcion de trabajo, atencion y vigilancia, aprendizaje verbal y descripcion, aprendizaje visual y descripcion, razonamiento y resolucion de problemas (p. ej., funcion ejecutiva, velocidad de procesamiento y/ cognicion social). En particular, el deterioro cognitivo puede indicar deficiencias en la atencion, pensamiento desorganizado, pensamiento lento, dificultad para comprender, concentracion pobre, incapacidad para resolver problemas, descripcion pobre, dificultades para expresar pensamientos y/o dificultades para integrar pensamientos, sentimientos y comportamientos, o dificultades en la extincion de pensamientos irrelevantes.
La agitacion es un trastorno de conducta bien reconocido con una variedad de smtomas, los que incluyen hostilidad, excitacion extrema, control de impulso pobre, tension y/o falta de cooperacion. La agitacion es comun en los ancianos y a menudo se asocia con demencia tales como las causadas por la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington, y por enfermedades que afectan a los vasos sangumeos, tales como accidente cerebrovascular o demencia multiinfarto, que es causada por multiples accidentes cerebrovasculares en el cerebro. Un estimado del cinco por ciento de las personas de 65 anos de edad y mas y hasta el 20 por ciento de las mayores de 80 anos resultan afectadas por la demencia; de estos enfermos, casi la mitad exhiben alteraciones de la conducta, tales como agitacion, distraccion, y estallidos violentos. Los comportamientos agitados pueden manifestarse, ademas, en ancianos cognitivamente intactos y en aquellos con trastornos psiquiatricos distintos a la demencia.
La demencia se caracteriza por varias alteraciones cognitivas lo que incluye un deficit significativo de descripcion y puede ser independiente, o ser una caractenstica distintiva subyacente de una variedad de enfermedades, lo que
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incluye pero no se limita a, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis multiple.
El documento num. WO 2008/155132 A1 describe una cierta familia de derivados de tieno-pirano-pirazol como inhibidores del receptor sigma para el tratamiento de la psicosis. El documento num. EP 1 829 869 A1 describe ciertos compuestos que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma (a), y mas particularmente a algunos derivados 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno para el tratamiento de la psicosis. Dobson y otros, Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 12, num. 3, (1975), pags. 591-594 describe la preparacion de una serie de isocromanos 1-sustituidos. Torrado y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 12, num. 20, (2004), pags. 5277-5295 describe la preparacion de una serie de compuestos que combinan las estructuras de la naftilpiperazina y el tienopirano y las evaluaciones de estos compuestos para la inhibicion de la recaptacion de 5-HT con actividad antagonista del 5-HT-id. El documento num. US 4,036,842 A describe un proceso aplicable a la preparacion de una amplia variedad de ciertos heterociclos polidclicos que tienen un anillo de pirano y su uso para preparar derivados que tienen actividades antiinflamatorias, antibacterianas o antifungicas. El documento num. US 2005/187281 A1 describe ciertos compuestos de ciclohexano espirodclicos, metodos para su produccion, composiciones farmaceuticas de estos y su uso para tratar el dolor agudo, neuropatico o cronico. El documento num. WO 01/19831 A1 describe ciertos moduladores de las PTPasas y su uso para tratar la diabetes de tipo I y II, alteracion de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad y otras enfermedades. El documento num. EP 1 634 873 A1 describe una familia de derivados de pirazol que son inhibidores del receptor sigma y su uso para tratar la psicosis y el dolor. El documento num. EP 1 982 714 A1 describe deltas pirano-pirazol- aminas que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma, su preparacion y uso para tratar la psicosis. El documento num. EP 1 982 987 A1 describe ciertos espiro-pirano-pirazoles que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma, su preparacion y uso para tratar la psicosis. El documento num. WO 03/006455 A1 describe ciertos compuestos que tienen actividad de receptor de serotonina, su preparacion y uso como productos farmaceuticos. Los documentos nums. WO 2011/060035 A1 y WO 2011/060217 A1 describen ciertos compuestos de espiropiperidina como antagonistas del receptor ORL-1 utiles para tratar la depresion, sobrepeso, obesidad y migrana.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de tratamientos eficaces para diversos trastornos neurologicos, lo que incluye pero no se limita a, psicosis y esquizofrenia.
IV. Resumen
En la presente descripcion se describen compuestos de formula (I), o sales o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de estos:
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en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z1, Z2, Z3, m, y n se definen en la presente descripcion en otra parte. Los
compuestos son utiles para tratar diversos trastornos, tales como trastornos neurologicos los que incluyen, pero no se limitan a, psicosis y esquizofrenia.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (IVa):
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o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este, en donde m es 0; n es 1;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C4;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C4;
R5 es hidrogeno; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrogeno, halo, alquilo C1-C4, arilo, o heteroarilo.
En la presente descripcion se proporcionan, ademas, composiciones y formas de dosificacion, que comprenden un compuesto proporcionado en la presente descripcion, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Las composiciones y formas de dosificacion proporcionadas en la presente descripcion pueden comprender, ademas, uno o mas ingredientes activos adicionales.
En la presente descripcion se proporcionan compuestos o composiciones de la invencion para su uso en metodos para tratar, prevenir y/o controlar diversos trastornos neurologicos, los que incluyen los del sistema nervioso central (SNC). En una modalidad, en la presente descripcion se proporciona un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo para tratar o controlar uno o mas smtomas de un trastorno neurologico proporcionado en la presente
descripcion. Tales trastornos neurologicos incluyen, pero no se limitan a, esquizofrenia, trastorno del espectro de la
esquizofrenia, esquizofrenia aguda, esquizofrenia cronica, esquizofrenia NOS, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotfpica, trastorno delirante, psicosis, trastorno psicotico, trastorno psicotico breve, trastorno psicotico compartido, trastorno psicotico debido a una afeccion medica general, psicosis inducida por farmacos (p. ej., cocama, alcohol, anfetaminas), trastorno psicoafectivo, agresion, delirio, psicosis de Parkinson, psicosis excitante, smdrome de Tourette, psicosis organica o NOS, agitacion, trastorno de estres postraumatico, trastorno de conducta, discinesias, trastorno del estado de animo, trastornos afectivos (p. ej.,depresion, p. ej., trastorno depresivo principal y distimia; trastorno bipolar, p. ej., trastorno depresivo bipolar; trastorno mamaco, trastorno afectivo estacional, trastorno obsesivo compulsivo, narcolepsia, abuso o dependencia de sustancias, (p. ej., nicotina, cocama), enfermedad de Lesche-Nyhane, enfermedad de Wilson, autismo, corea de Huntington y disforia premenstrual.
En una modalidad, en la presente descripcion se proporciona un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo para tratar, prevenir y/o controlar la psicosis o esquizofrenia. En una modalidad, en la presente descripcion se proporciona un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo para tratar o controlar uno o mas smtomas de la psicosis o esquizofrenia. En una modalidad, en la presente descripcion se proporciona un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo para tratar, prevenir y/o controlar la psicosis o esquizofrenia en un sujeto, tal como un mairnfero, tales como, p. ej., un humano, roedor (tales como, p. ej., ratones y ratas), gato, perro, primate no humano, entre otros. En una modalidad, el metodo comprende poner en contacto un compuesto que se proporciona en la presente descripcion con uno o mas receptores del sistema nervioso central. En una modalidad, el metodo comprende poner en contacto una celula con un compuesto que se proporciona en la presente descripcion. En una modalidad ilustrativa, la celula es una celula cerebral, tal como, p. ej., una celula neuronal o una celula glial.
V. Descripcion detallada de la invencion
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos que se usan en la presente descripcion tienen, por ejemplo, el mismo significado que los entendidos comunmente por un experto en la materia, por ejemplo, en J. Org. Chem. 2007, 72, 23A.
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A. Definiciones
Como se usa en las especificaciones y en las reivindicaciones adjuntas, los artfculos indefinidos "un" y "una" y los artfculos definidos "el" o "la" incluyen los referentes tanto plurales como singulares, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se indique lo contrario, el termino "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado, en donde el alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes. El alquilo puede ser un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal que tenga de 1 a 20 (C1-20), de 1 a 15 (C1-15), de 1 a 12 (C1-12), de 1 a 10 (C1-10), o de 1 a 6 (C1-6) atomos de carbono, o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) atomos de carbono. Tal como se usan en la presente descripcion, los grupos alquilo C1-6 lineales y C3-6 ramificados se denominan, ademas, "alquilo inferior". Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (lo que incluye todas las formas isomericas, p. ej., n-propilo e isopropilo), butilo (lo que incluye todas las formas isomericas, p. ej., n-butilo, isobutilo y t-butilo), pentilo (lo que incluye todas las formas isomericas), y hexilo (lo que incluye todas las formas isomericas). Por ejemplo, el alquilo C1-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de 1 a 6 atomos de carbono o a un radical hidrocarbonado monovalente ramificado saturado de 3 a 6 atomos de carbono. El alquilo puede sustituirse opcionalmente como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o mas, de uno a cinco, dobles enlaces carbono-carbono. El alquenilo puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes. El termino "alquenilo" abarca, ademas, radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans", o, alternativamente, configuraciones "E" y "Z", como se aprecia por los expertos en la materia. Por ejemplo, el alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente insaturado lineal de 2 a 6 atomos de carbono o a un radical hidrocarbonado monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 atomos de carbono. El alquenilo puede ser un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 12 (C2-12), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6) atomos de carbono, o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propen-1-ilo, propen-2- ilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El alquenilo puede sustituirse opcionalmente como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o mas, de uno a cinco, enlaces triples carbono-carbono. El alquinilo puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes. El alquinilo puede ser un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 12 (C2-12), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6) atomos de carbono, o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH) y propargilo (-CH2CECH). Por ejemplo, el alquinilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente insaturado lineal de 2 a 6 atomos de carbono o a un radical hidrocarbonado monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 atomos de carbono. El alquinilo puede sustituirse opcionalmente como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino cicloalquilo se refiere a un sistema de anillos o radical hidrocarbonado con o sin puentes total o parcialmente saturados dclicos, que puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes. El cicloalquilo puede tener de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) atomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalinilo, y adamantilo. El cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "heteroalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado dclico, o de cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de estos, que consiste del numero de atomos de carbono indicado y de uno o mas, de uno a tres, heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si, y S, y en donde los atomos de nitrogeno y azufre se oxidan opcionalmente y el heteroatomo de nitrogeno puede cuaternizarse opcionalmente. El(los) heteroatomo(s) O, N y S pueden colocarse en cualquier posicion interior del grupo heteroalquilo. El heteroatomo Si puede colocarse en cualquier posicion del grupo heteroalquilo (p. ej., en una posicion interior o terminal), lo que incluye la posicion en la que el grupo alquilo se une al resto de la molecula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2- N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N- OCH3, y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroatomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-O- CH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. El heteroalquilo puede sustituirse opcionalmente como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "alcoxilo" se refiere a
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un radical hidrocarbonado dclico, o de cadena lineal o ramificada estable, o a combinaciones de estos, que consiste del numero de atomos de carbono indicado y de uno o mas, de uno a tres, atomos de O. Ejemplos de alcoxilos incluyen, pero no se limitan a, -O-CH3,-O-CF3,-O-CH2-CH2-CH3,-O-CH-(CH3)2, y -O-CH2-CH2-O-CH3. El alcoxilo puede sustituirse opcionalmente como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "aminoalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado dclico, o de cadena lineal o ramificada estable, o a combinaciones de estas, que consiste del numero indicado de atomos de carbono y de uno o mas, de uno a tres, atomos de N. Ejemplos de aminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2-CH3, -N(CH3)-CH2-CH3, -NH-CH-(CH3)2, -CH2- CH2-NH-CH3, y -CH2-CH2-N(CH3)2. El aminoalquilo puede sustituirse opcionalmente como se describe en la presente descripcion en otra parte. El aminoalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o mas halo.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "arilo" se refiere a un sistema de anillos o radical monodclico o multidclico que se sustituye opcionalmente que contiene al menos un anillo hidrocarbonado aromatico. En ciertas modalidades, el arilo tiene de 6 a 20, de 6 a 15, o de 6 a 10 atomos en el anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo, y terfenilo. En ciertas modalidades, el arilo se refiere, ademas, a anillos de carbono bidclico, tridclico, o tetradclico, en donde uno de los anillos es aromatico y el otro o los otros anillos pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromaticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo, o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En ciertas modalidades, el arilo puede ser un sistema de anillos bidclico, tridclico o tetradclico, en donde al menos uno de los anillos es aromatico y uno o mas de los anillos esta saturado o parcialmente insaturado que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de entre O, S y N. El arilo puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con arilo. Un ejemplo de aralquilo incluye, pero no se limita a, bencilo. Ambos alquilo y arilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con cicloalquilo. Tanto el alquilo como el cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos o radical monodclico o multidclico sustituido opcionalmente que contiene al menos un anillo aromatico que tiene uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de entre O, S y N. En una modalidad, cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos atomos de O, uno o dos atomos de S, y/o de uno a cuatro atomos de N, siempre que el numero total de heteroatomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un atomo de carbono. En ciertas modalidades, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 atomos en el anillo. En ciertas modalidades, el heteroarilo se refiere, ademas, a anillos bidclicos, tridclicos, o tetradclicos, en donde uno de los anillos es aromatico y tiene uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de entre O, S, y N y el o los otros anillos pueden ser saturados, parcialmente insaturados, o aromaticos y puede ser carbodclico o contener uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de entre O, S, y N. Los ejemplos de grupos heteroarilo monodclicos incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo, y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bidclicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo, y tienopiridilo. Ejemplos de grupos heteroarilo tridclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, benzindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y xantenilo. El heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Como se usa en esta descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos o radical monodclico o multidclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un anillo no aromatico que tiene uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de entre O, S, y N, y los atomos restantes del anillo son atomos de carbono. El grupo heterociclilo o heterocicloalquilo puede tener de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 atomos en el anillo. El heterociclilo o heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillos monodclico, bidclico, tridclico, o tetradclico, que puede incluir un sistema de anillos fusionado o puenteado, y en el que los atomos de nitrogeno o de azufre pueden oxidarse opcionalmente, los atomos de nitrogeno pueden cuaternizarse opcionalmente, los atomos de carbono del anillo pueden sustituirse opcionalmente con oxo, y algunos anillos pueden ser parcial o totalmente saturados, o aromaticos. El heterocicloalquilo o heterociclilo puede unirse a la estructura principal en un heteroatomo o en un atomo de carbono lo que resulta en la creacion de un compuesto estable. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo,
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benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, p-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobenzisotiazinilo, dihidrobenzisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo, y 1,3,5-tritianilo. Cuando el anillo heterociclilo o heterocicloalquilo contiene uno o mas O, el heterociclilo o heterocicloalquilo puede denominarse, ademas, "cicloalcoxilo". El heterociclilo o heterocicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se describe en la presente descripcion en otra parte.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "halogeno", "haluro" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo, y yodo.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "hidrogeno" engloba a un proton (1H), deuterio (2H), tritio (3H) y/o mezclas de estos. En un compuesto descrito en la presente descripcion, una o mas posiciones ocupadas por un hidrogeno pueden enriquecerse con deuterio y/o tritio. Tales analogos enriquecidos isotopicamente pueden prepararse a partir de material de partida isotopicamente marcado adecuado obtenido a partir de una fuente comercial o preparados mediante el uso de procedimientos de la literatura conocida.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "opcionalmente sustituido" pretende significar que un grupo, tal como un alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, o heterociclilo, puede sustituirse con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de entre, p. ej., (a) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7- 15, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q1; y (b) halo, ciano (-CN), nitro (-NO2), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O) Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, - NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, - SRa, -s(o)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente (i) hidrogeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C1.6, alquinilo C1.6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q1; o (iii) Rb y Rc junto con el atomo de N al que se unen forman heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q1. Como se usa en la presente descripcion, todos los grupos que pueden sustituirse se "sustituyen opcionalmente", a menos que se especifique lo contrario.
Cada Q1 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en (a) ciano, halo, y nitro; y (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, - C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, - OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, - NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re, Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrogeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el atomo de N al que se unen forman un heteroarilo o heterociclilo.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, lo que incluye acidos inorganicos y acidos organicos. Los acidos no toxicos adecuados incluyen acidos inorganicos y organicos, tales como, lo que incluye pero no se limita a, acidos acetico, algrnico, antrarnlico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, cftrico, etensulfonico, formico, fumarico, furoico, gluconico, glutamico, glucorenico, galacturonico, gliddico, bromtndrico, clorddrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, mtrico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, propionico, fosforico, salidlico, estearico, sucdnico, sulfamlico, sulfurico, tartarico, y p-toluenosulfonico.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente descripcion o a una sal de este, que incluye, ademas, una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de solvente unida porfuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el solvente es agua, el solvato es un hidrato.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "estereoisomero" abarca todos los compuestos enantiomericamente/diastereomericamente/estereomericamente puros y enantiomericamente/diastereomericamente/estereomericamente enriquecidos que se proporcionan en la presente descripcion.
Como se usa en la presente descripcion y a menos que se especifique lo contrario, el termino "estereomericamente
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puro" significa una composicion que comprende un estereoisomero de un compuesto y que esta sustancialmente libre de otros estereoisomeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estara sustancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estara sustancialmente libre de otros diastereomeros del compuesto. Un compuesto estereomericamente puro tfpico comprende mas de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 % en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 90 % en peso de un estereoisomero del compuesto e menos de aproximadamente el 10 % en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 95 % en peso de un estereoisomero del compuesto e menos de aproximadamente el 5 % en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, mas de aproximadamente el 97 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 % en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, o mas de aproximadamente el 99 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 1 % en peso de los otros estereoisomeros del compuesto.
Tal como se usa en la presente descripcion y a menos que se indique lo contrario, el termino "enriquecido estereomericamente" significa una composicion que comprende mas de aproximadamente el 55 % en peso de un estereoisomero de un compuesto, mas de aproximadamente el 60 % en peso de un estereoisomero de un compuesto, mas de aproximadamente el 70 % en peso, o mas de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisomero de un compuesto.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se indique lo contrario, el termino "enantiomericamente puro" significa una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De forma similar, el termino "enantiomericamente enriquecido" significa una composicion enriquecida estereomericamente de un compuesto que tiene un centro quiral.
En ciertas modalidades, tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, "opticamente activos" y "enantiomericamente activos" se refieren a una coleccion de moleculas, que tiene un exceso enantiomerico o exceso diastereomerico de no menos de aproximadamente el 50 %, de no menos de aproximadamente el 70 %, de no menos de aproximadamente el 80 %, de no menos de aproximadamente el 90 %, de no menos de aproximadamente el 91 %, de no menos de aproximadamente el 92 %, de no menos de aproximadamente el 93 %, de no menos de aproximadamente el 94 %, de no menos de aproximadamente el 95 %, de no menos de aproximadamente el 96 %, de no menos de aproximadamente el 97 %, de no menos de aproximadamente el 98 %, de no menos de aproximadamente el 99 %, de no menos de aproximadamente el 99.5 %, o de no menos de aproximadamente el 99.8 %. En ciertas modalidades, el compuesto comprende aproximadamente 95 % o mas del enantiomero o diastereomero deseado y aproximadamente 5 % o menos del enantiomero o diastereomero menos preferido en base al peso total del racemato en cuestion.
Al describir un compuesto opticamente activo, los prefijos R y S se usan para indicar la configuracion absoluta de la molecula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los (+) y (-) se usan para indicar la rotacion optica del compuesto, es decir, la direccion en la que un plano de luz polarizada se gira por el compuesto opticamente activo. El prefijo (-) indica que el compuesto es levogiro, es decir, el compuesto hace girar el plano de luz polarizada hacia la izquierda o contrario a las manecillas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrogiro, es decir, el compuesto hace girar el plano de la luz polarizada hacia la derecha o en el sentido de las manecillas del reloj. Sin embargo, el signo de rotacion optica, (+) y (-), no esta relacionado con la configuracion absoluta de la molecula, R y S.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular segun se determina por un experto en la materia, que depende en parte de como se mide o determina el valor. En ciertas modalidades, el termino "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3, o 4 desviaciones estandar. En ciertas modalidades, el termino "aproximadamente" significa dentro del 50 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0.5 %, 0.1 %, o 0.05 % de un valor o intervalo dado.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "vehnculo farmaceuticamente aceptable", "excipiente farmaceuticamente aceptable", "vehnculo fisiologicamente aceptable" o "excipiente fisiologicamente aceptable" se refiere a un material, composicion o vehnculo, farmaceuticamente aceptable, tal como un material encapsulante, diluyente, solvente, o relleno lfquido o solido. En una modalidad, cada componente es "farmaceuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulacion farmaceutica, y adecuado para su uso en contacto con el tejido u organo de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, acorde a una relacion beneficio/riesgo razonable. Ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ra Edicion, Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipieuts, 5ta Edicion, Rowe y otros, Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3ra Edicion, Ash y Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2da Edicion, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
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Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "ingrediente activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o mas smtomas de una afeccion, trastorno, o enfermedad. Como se usa en la presente descripcion, "ingrediente activo" y "sustancia activa" pueden ser un isomero opticamente activo de un compuesto descrito en la presente descripcion.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "farmaco" y "agente terapeutico" se refieren a un compuesto, o a una composicion farmaceutica de este, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir, controlar, o mejorar uno o mas smtomas de una afeccion, trastorno, o enfermedad.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se indique lo contrario, los terminos "tratar", "trata" y "tratamiento" se refieren a la erradicacion o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. En una modalidad, tales smtomas son aquellos que se conocen por un experto en la materia que se asocian con la enfermedad o trastorno que se trate. En ciertas modalidades, los terminos se refieren a minimizar la propagacion o empeoramiento de la enfermedad o trastorno como resultado de la administracion de uno o mas agentes profilacticos o terapeuticos a un sujeto con tal enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, los terminos se refieren a la administracion de un compuesto proporcionado en la presente descripcion, con o sin otro agente activo adicional, despues del inicio de los smtomas de la enfermedad particular.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se indique lo contrario, los terminos "prevenir", "previene" y "prevencion" se refieren a la prevencion del inicio, recurrencia o diseminacion de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. En una modalidad, tales smtomas son aquellos que se conocen por un experto en la materia que se asocian con la enfermedad o trastorno a prevenir. En ciertas modalidades, los terminos se refieren al tratamiento con o administracion de un compuesto que se proporciona en la presente descripcion, con o sin otro compuesto activo adicional, antes de la aparicion de los smtomas, particularmente a pacientes con riesgo de sufrir la enfermedad o trastornos que se proporcionan en la presente descripcion. Los terminos abarcan la inhibicion o reduccion de un smtoma de la enfermedad particular. Los pacientes con antecedentes familiares de una enfermedad particular son candidatos para regfmenes preventivos en ciertas modalidades. Ademas, los pacientes que tienen una historia de smtomas recurrentes tambien son candidatos potenciales para la prevencion. A este respecto, el termino "prevencion" puede usarse indistintamente con el termino "tratamiento profilactico".
Tal como se usa en la presente descripcion, y a no ser que se especifique lo contrario, los terminos "control", "manejo" y "gestion" se refieren a prevenir o retardar la progresion, propagacion o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. En una modalidad, tales smtomas son aquellos que se conocen por un experto en la materia que se asocian con la enfermedad o trastorno que se controle. A menudo, los efectos beneficiosos para un sujeto que se derivan de un agente profilactico y/o terapeutico no resultan en una cura de la enfermedad o trastorno. A este respecto, el termino "control" abarca el tratamiento de un paciente que sufrio la enfermedad particular en un intento de prevenir o minimizar la recurrencia de la enfermedad.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapeutico en el tratamiento o control de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o mas smtomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con otras terapias, que proporciona un beneficio terapeutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los smtomas o causas de la enfermedad o trastorno, o mejore la eficacia terapeutica de otro agente terapeutico.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilacticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilacticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, solo o en combinacion con otros agentes, que proporcione un beneficio profilactico en la prevencion de la enfermedad. El termino "cantidad profilacticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejore la profilaxis global o mejore la eficacia profilactica de otro agente profilactico.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino “sujeto” se define en la presente descripcion para incluir animales tales como mairnferos, lo que incluye, pero no se limita a, primates (p. ej., humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y lo similar. En modalidades espedficas, el sujeto es un humano.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "trastorno neurologico" se refiere a cualquier afeccion del sistema nervioso central o periferico de un mam^era. El termino trastorno neurologico incluye, pero no se limita a, enfermedades neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrofica), enfermedades neuropsiquiatricas (p. ej., esquizofrenia y ansiedades, tales como trastorno de ansiedad general), y trastornos afectivos (p. ej., depresion, trastorno bipolar, trastornos mamacos, y
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trastorno de deficit de atencion). Los trastornos neurologicos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, MLS (ataxia cerebelosa), enfermedad de Huntington, smdrome de Down, demencia multiinfarto, estado epileptico, lesiones contusivas (p. ej., lesion de la medula espinal y lesion en la cabeza), neurodegeneracion inducida por infeccion viral (p. ej., SIDA, encefalopatfas), epilepsia, olvido benigno, lesion de la cabeza cerrada, trastornos del sueno, trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno afectivo estacional, demencias, trastornos del movimiento, psicosis, alcoholismo, trastorno de estres postraumatico, y lo similar. "Trastorno neurologico" incluye, ademas, cualquier afeccion asociada con el trastorno. Por ejemplo, un metodo para tratar un trastorno neurodegenerativo incluye metodos para tratar la perdida de memoria y/o la perdida de conocimiento asociada con un trastorno neurodegenerativo. Un metodo ilustrativo incluina, ademas, tratar o prevenir la perdida de la funcion neuronal caractenstica del trastorno neurodegenerativo. "Trastorno neurologico" incluye, ademas, cualquier enfermedad o afeccion que se implique, al menos en parte, en vfas de senalizacion de monoaminas (p. ej., norepinefrina) (p. ej., enfermedad cardiovascular).
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "psicosis", "esquizofrenia", "trastorno obsesivo compulsivo", "abuso de sustancias", "ansiedad", "trastornos alimentarios", "migrana", y otros trastornos neurologicos o del SNC que se describen en la presente descripcion en cualquier parte se usan en la presente descripcion de una manera consistente con sus significados aceptados en la materia. Ver, p. ej., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Tal como se usa en la presente descripcion, y a no ser que se especifique lo contrario, el termino "ataque" se refiere a un trastorno neurologico y puede usarse indistintamente con "convulsion", aunque hay muchos tipos de ataques, algunos de las cuales presentan smtomas sutiles o leves en lugar de convulsiones. El termino "ataque" tal como se usa en la presente descripcion puede entenderse que abarca el termino "convulsion". Los ataques pueden causarse por actividad electrica desorganizada y repentina en el cerebro. Las convulsiones pueden ser una agitacion rapida e incontrolable durante la cual los musculos se contraen y se relajan repetidamente. A menos que se especifique lo contrario, los terminos "convulsion" y "ataque" se usan en la presente descripcion de conformidad con los significados aceptados como se encuentran en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "trastorno afectivo" incluye depresion, trastorno de deficit de atencion, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad, trastorno bipolar, y trastorno mamaco, y lo similar.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "depresion" incluye todas las formas de depresion, las que incluyen, pero no se limitan a, trastorno depresivo mayor (MDD) o trastorno depresivo unipolar, distimia, trastorno afectivo estacional (SAD), y trastorno bipolar depresivo. "Trastorno depresivo mayor" se usa en la presente descripcion indistintamente con "depresion unipolar", "trastorno depresivo unipolar", y "depresion mayor". La "depresion" puede incluir, ademas, cualquier afeccion comunmente asociada con la depresion, tal como todas las formas de fatiga (p. ej., smdrome de fatiga cronica) y deficits cognitivos.
A menos que se especifique lo contrario, los terminos "trastorno bipolar" y "trastorno mamaco" se usan en la presente descripcion de conformidad con los significados aceptados como se encuentran en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
A menos que se especifique lo contrario, los terminos "trastorno de deficit de atencion" (ADD), y "trastorno de deficit de atencion con hiperactividad" (ADDH) o "trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (ADHD), se usan en la presente descripcion de conformidad con los significados aceptados como se encuentran en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor" se refiere a una experiencia sensorial y emocional desagradable. A menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor", como se usa en la presente descripcion, se refiere a todas las categonas de dolor, las que incluyen el dolor que se describe en terminos de estfmulo o respuesta nerviosa, p. ej., dolor somatico (respuesta nerviosa normal a un estfmulo nocivo) y dolor neuropatico (respuesta anormal de una via sensitiva lesionada o alterada, a menudo sin entrada clara nociva); dolor que se categoriza temporalmente, p. ej., dolor cronico y dolor agudo; dolor que se categoriza en terminos de su gravedad, p. ej., leve, moderado o severo; y dolor que es un smtoma o un resultado de un estado o smdrome de enfermedad, p. ej., dolor inflamatorio, dolor por cancer, dolor por SIDA, artropatfa, migrana, neuralgia del trigemino, isquemia cardiaca, y dolor neuropatico periferico diabetico (Ver, p. ej., Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 9398 (Wilson y otros, eds., 12va ed. 1991); Williams y otros, J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)). Se entiende por "dolor", ademas, el dolor de etiologfa mixta, dolor de mecanismo doble, alodinia, causalgia, dolor central, hiperestesia, hiperpatfa, disestesia, e hiperalgesia. El termino "dolor" puede incluir el dolor resultante de una disfuncion del sistema nervioso: estados de dolor organicos que comparten rasgos clmicos de dolor neuropatico y posibles mecanismos fisiopatologicos comunes, pero no se inician por una lesion identificable en ninguna parte del sistema nervioso.
A menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor somatico", tal como se usa en la presente descripcion, se refiere a una respuesta nerviosa normal a un estfmulo nocivo tal como una lesion o enfermedad, p. ej., trauma,
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quemadura, infeccion, inflamacion, o proceso de enfermedad tal como cancer, e incluye dolor cutaneo (p. ej., derivado de la piel, musculo o articulacion) y dolor visceral (p. ej., derivado de los organos).
A menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor neuropatico", tal como se usa en la presente descripcion, se refiere a un grupo heterogeneo de afecciones neurologicas que resultan de un dano al sistema nervioso. El termino se refiere, ademas, al dolor resultante de lesiones o disfunciones de las vfas sensoriales perifericas y/o centrales, y de las disfunciones del sistema nervioso, en donde el dolor ocurre o persiste a menudo sin una entrada nociva obvia. Esto incluye al dolor relacionado con neuropatfas perifericas asf como al dolor neuropatico central. Los tipos mas comunes de dolor neuropatico periferico incluyenal de la neuropatfa diabetica (llamado, ademas, dolor neuropatico periferico diabetico, DN, DPN o DPNP), neuralgia posherpetica (NPH), y neuralgia del trigemino (NGT). El dolor neuropatico central, que incluye dano al cerebro o a la medula espinal, puede ocurrir despues de un accidente cerebrovascular, lesion de la medula espinal, y como resultado de la esclerosis multiple, y se engloba adicionalmente por el termino. Otros tipos de dolor que se pretenden incluir en la definicion de dolor neuropatico incluyen, pero no se limitan a, dolor neuropatico por cancer, dolor inducido por VIH/SIDA, dolor del miembro fantasma, y smdrome de dolor regional complejo. A menos que se especifique lo contrario, el termino abarca, ademas, las caractensticas clmicas comunes del dolor neuropatico las que incluyen, pero no se limitan a, perdida sensorial, alodinia (estfmulos no nocivos producen dolor), hiperalgesia e hiperpatfa (percepcion retrasada, suma, y dolor despues de la sensacion). El dolor es a menudo una combinacion de tipos nociceptivos y neuropaticos, por ejemplo, dolor mecanico espinal y radiculopatfa o mielopatfa.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor agudo" se refiere a la respuesta fisiologica predicha, normal a un estfmulo qrnmico, termico o mecanico nocivo que se asocia tfpicamente con procedimientos invasivos, trauma y enfermedad. Generalmente es limitado en el tiempo, y puede verse como una respuesta apropiada a un estfmulo que amenaza y/o produce lesion tisular. El termino se refiere, ademas, al dolor que se caracteriza por una corta duracion o comienzo repentino.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor cronico" abarca el dolor que se produce en una amplia gama de trastornos, por ejemplo, trauma, malignidades y enfermedades inflamatorias cronicas tales como artritis reumatoide. El dolor cronico puede durar mas de seis meses. Ademas, la intensidad del dolor cronico puede ser desproporcionada con respecto a la intensidad del estfmulo nocivo o del proceso subyacente. El termino se refiere, ademas, al dolor asociado con un trastorno cronico, o al dolor que persiste mas alla de la resolucion de un trastorno subyacente o a la cura de una lesion, y que a menudo es mas intenso de lo que el proceso subyacente podna predecir. Puede estar sujeto a recurrencia frecuente.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor inflamatorio" es dolor en respuesta a una lesion tisular y al proceso inflamatorio resultante. El dolor inflamatorio es adaptativo ya que induce respuestas fisiologicas que promueven la curacion. Sin embargo, la inflamacion puede afectar, ademas, la funcion neuronal. Los mediadores inflamatorios, los que incluyen a la PGE2 inducida por la enzima COX2, bradicininas, y otras sustancias, se unen a los receptores de las neuronas transmisoras del dolor y alteran su funcion, al aumentar su excitabilidad y aumentar asf la sensacion de dolor. Mucho dolor cronico tiene un componente inflamatorio. El termino se refiere, ademas, al dolor que se produce como un smtoma o un resultado de la inflamacion o un trastorno del sistema inmunitario.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor visceral" se refiere al dolor que se situa en un organo interno.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor de etiologfa mixta" se refiere al dolor que contiene tanto componentes inflamatorios como neuropaticos.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor de mecanismo dual" se refiere al dolor que se amplifica y mantiene tanto por sensibilizacion periferica como central.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a no ser que se especifique lo contrario, el termino "causalgia" se refiere a un smdrome de quemazon sostenida, alodinia, e hiperpatfa despues de una lesion traumatica del nervio, a menudo combinada con disfuncion vasomotora y sudomotora y cambios troficos posteriores. Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor central" se refiere al dolor iniciado por una lesion primaria o disfuncion en el sistema nervioso central.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "hiperestesia" se refiere a una sensibilidad aumentada a la estimulacion, lo que excluye los sentidos especiales.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "hiperpatfa" se refiere a un smdrome doloroso que se caracteriza por una reaccion anormalmente dolorosa a un estfmulo, especialmente a un estfmulo repetitivo, asf como por un umbral incrementado. Puede ocurrir con alodinia, hiperestesia, hiperalgesia, o disestesia.
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Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "disestesia" se refiere a una sensacion anormal desagradable, ya sea espontanea o evocada. La disestesia puede incluir hiperalgesia y alodinia.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "hiperalgesia" se refiere a una respuesta aumentada a un estimulo que es normalmente doloroso. Esta refleja el aumento del dolor en la estimulacion supraumbral.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "alodinia" se refiere al dolor que se debe a un estimulo que normalmente no provoca dolor.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a no ser que se especifique lo contrario, el termino "dolor neuropatico periferico diabetico" (DPNP), llamado, ademas, neuropatfa diabetica, DN o neuropatfa periferica diabetica), se refiere al dolor cronico causado por una neuropatfa asociada con la diabetes mellitus. La presentacion clasica del DPNP es dolor u hormigueo en los pies que puede describirse no solo como "ardor" o "punzadas" sino, ademas, como dolor severo. Menos comunmente, los pacientes pueden describir el dolor como picazon, lagrimeo, o como un dolor de muelas. El dolor puede acompanarse de alodinia e hiperalgesia y ausencia de smtomas, como entumecimiento.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a no ser que se especifique lo contrario, el termino "neuralgia posherpetica", que se denomina, ademas, "neuralgia posherpetica" (PHN), se refiere a una afeccion dolorosa que afecta a las fibras nerviosas y a la piel. Sin limitarse por una teona particular, es una complicacion de herpes zoster, un segundo brote del virus varicela zoster (VZV), que inicialmente causa la varicela.
Tal como se usa en la presente descripcion descriptiva, ya no ser que se especifique otra cosa, el termino dolor neuropatico de cancer se refiere al dolor neuropatico periferico como resultado del cancer y puede ser causado directamente por infiltracion o compresion de un nervio por un tumor o indirectamente por tratamientos contra el cancer tales como Radioterapia y quimioterapia (neuropatfa inducida por quimioterapia).
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, la expresion "neuropatfa periferica por VIH/SIDA" o "neuropatfa relacionada con VIH/SlDA" se refiere a la neuropatfa periferica causada por el VIH/SIDA, tal como neuropatfa desmielinizante inflamatoria aguda o cronica (AIDP y CIDP, respectivamente), asf como a la neuropatfa periferica resultante como un efecto secundario de los farmacos que se usan para tratar el VIH/SIDA.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "dolor del miembro fantasma" se refiere a un dolor que parece venir de donde solfa estar una extremidad amputada. El dolor del miembro fantasma puede ocurrir, ademas, en miembros despues de la paralisis (p. ej., despues de una lesion de la medula espinal). El "dolor del miembro fantasma" es generalmente cronico en su naturaleza.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a no ser que se especifique lo contrario, el termino "neuralgia del trigemino" (TN) se refiere a un trastorno del quinto nervio craneal (trigemino) que provoca episodios de dolor intenso, apunalamiento, similar a choques electricos en las areas de la cara donde se distribuyen las ramas del nervio (labios, ojos, nariz, cuero cabelludo, frente, mandfbula superior, y mandfbula inferior). Se conoce, ademas, como la "enfermedad suicida".
Tal como se usa en la presente descripcion, y a no ser que se especifique lo contrario, el termino "smdrome de dolor regional complejo" (CRPS), que se conocfa antes como "distrofia simpatica refleja" (RSD), se refiere a una afeccion de dolor cronico cuyo smtoma clave es dolor continuo, intenso fuera de proporcion en relacion a la gravedad de la lesion, que empeora en lugar de mejorar con el tiempo. El termino abarca el CrPs tipo 1, que incluye afecciones causadas por una lesion tisular que no sea del nervio periferico, y CRPS tipo 2, en las que el smdrome se provoca por una lesion nerviosa importante, y a veces se denomina causalgia.
Tal como se usa en la presente descripcion, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "fibromialgia" se refiere a una afeccion cronica que se caracteriza por dolor oseo, articular, o muscular difuso o espedfico, junto con fatiga y una gama de otros smtomas. Anteriormente, la fibromialgia se conoda por otros nombres como fibrositis, smdrome de dolor muscular cronico, reumatismo psicogenico y mialgias por tension.
B. Compuestos
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (IVa):
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o una sal farmaceuticamente aceptable o esteroisomero de este, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y n son como se definen en la reivindicacion 1.
Ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos:
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Debe tenerse en cuenta que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre qmmico dado esa estructura, debe darsele mas peso a la estructura representada. Ademas, si la estereoqmmica de una estructura o una porcion de una estructura no se indica, por ejemplo, con lmeas en negrita o discontinuas, la estructura o porcion de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisomeros de la misma o mezclas de estos. Cuando el compuesto que se describe en la presente descripcion contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto puede existir como uno de o una mezcla de isomeros geometricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isomeros estructurales son interconvertibles, el compuesto puede existir como un tautomero individual o una mezcla de tautomeros. Este puede tomar la forma de tautomerismo de protones en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima; o el denominado tautomerismo de Valencia en el compuesto que contiene, por ejemplo, un resto aromatico. Se deduce que un solo compuesto puede presentar mas de un tipo de isomerismo.
Los compuestos que se proporcionan en la presente descripcion pueden ser enantiomericamente puros o diastereomericamente puros, tales como un enantiomero unico o un diastereomero unico, o pueden ser mezclas estereoisomericas, tales como una mezcla de enantiomeros y/o diastereomeros, p. ej., una mezcla racemica o enantioenriquecida de dos enantiomeros; o una mezcla de dos o mas diastereomeros. En algunos casos, para compuestos que experimentan una epimerizacion in vivo, un experto en la materia reconocera que la administracion de un compuesto en su forma (R) es equivalente a la administracion del compuesto en su forma (S), y viceversa. Las tecnicas convencionales para la preparacion/aislamiento de enantiomeros o diastereoisomeros individuales incluyen la smtesis a partir de un precursor opticamente puro adecuado, la smtesis asimetrica a partir de materiales iniciales aquirales, o la resolucion de una mezcla estereomerica, por ejemplo, por cromatograffa quiral, recristalizacion, resolucion, formacion de sales diastereomericas, o derivatizacion en aductos diastereomericos seguida de separacion.
Cuando el compuesto proporcionado en la presente descripcion contiene un resto acido o basico, puede proporcionarse, ademas, como una sal farmaceuticamente aceptable (ver, Berge y otros, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl y Wermuth, Ed., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002).
Los acidos adecuados para su uso en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, acido acetico, acido 2,2-dicloroacetico, aminoacidos acilados, acido adfpico, acido algmico, acido ascorbico, acido aspartico, acido L-aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4-acetamidobenzoico, acido borico, acido canforico, acido (+)-canforico, acido canforsulfonico, acido (+)-(1S)-canfor-10-sulfonico, acido caprico, acido caproico, acido capnlico, acido cinamico, acido citrico, acido ciclamico, acido ciclohexanosulfamico, acido
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dodecilsulfurico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxi-etanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentfsico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido D-gluconico, acido glucuronico, acido D-glucuronico, acido glutamico, acido L-glutamico, acido a-oxoglutarico, acido glicolico, acido hipurico, acido bromfndrico, acido clorfndrico, acido yodfndrico, acido isoetonico; acido (+)-L-lactico, acido (±)-DL-lactico, acido lactobionico, acido laurico, acido maleico, acido malico, acido (-)-L-malico, acido malonico, acido (±)-DL- mandelico, acido metanosulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido naftaleno-1,5-disulfonico, acido 1 -hidroxi-2- naftoico, acido nicotmico, acido mtrico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palmftico, acido pamoico, acido perclorico, acido fosforico, acido piroglutamico, acido piroglutamico, acido L-piroglutamico, acido sacarico, acido salidlico, acido 4-amino-salidlico, acido sebacico, acido estearico, acido sucdnico, acido sulfurico, acido tanico, acido tartarico, acido (+ )-L-tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico, acido undecilenico, y acido valerico.
Las bases adecuadas para su uso en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a, bases inorganicas, tales como hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio, hidroxido de potasio, carbonato de potasio, hidroxido de zinc, hidroxido de sodio, o amomaco; y bases organicas, tales como aminas primarias, secundarias, terciarias, y cuaternarias, alifaticas y aromaticas, las que incluyen L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, A/-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4- (2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, y trometamina.
A menos que se especifique lo contrario, el termino "compuesto" al que se hace referencia en la presente descripcion, a saber un compuesto de formula (IVa) se pretende que abarque uno o mas de los siguientes: una base libre del compuesto o una sal de este, un estereoisomero o una mezcla de dos o mas estereoisomeros, una forma solida (p. ej., una forma cristalina o una forma amorfa) o una mezcla de dos o mas formas solidas de estos, o un solvato (p. ej., un hidrato) de estos. En ciertas modalidades, se pretende que el termino "compuesto" al que se hace referencia en la presente descripcion abarque una forma farmaceuticamente aceptable del compuesto, lo que incluye pero no se limita a, una base libre, una sal farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero o una mezcla de dos o mas estereoisomeros, una forma solida (p. ej., una forma cristalina o una forma amorfa) o una mezcla de dos o mas formas solidas, un solvato (p. ej., un hidrato), o un cocristal de este. En una modalidad, el termino "compuesto" al que se hace referencia en la presente descripcion, tal como, p. ej., un compuesto de formula (IVa) se pretende que abarque un solvato (p. ej., un hidrato) de este.
El compuesto que se describe en la presente descripcion puede ser, ademas, un profarmaco, que es un derivado funcional del compuesto, por ejemplo, de formula (I) y es facilmente convertible en el compuesto original in vivo. Los profarmacos son a menudo utiles porque, en algunas situaciones, pueden ser mas faciles de administrar que el compuesto original. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administracion oral mientras que el compuesto original no lo es. El profarmaco puede tener, ademas, mayor solubilidad en composiciones farmaceuticas en relacion al compuesto original. Un profarmaco puede convertirse en el farmaco precursor mediante diversos mecanismos, los que incluyen procesos enzimaticos e hidrolisis metabolica. Ver Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich y otros, en "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang y otros, Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti y otros, Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen y otros, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345365; Gaignault y otros, Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad en "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon y otros, Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant y otros, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane y Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher y otros, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher y otros, Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar y otros, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman y otros, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis y Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar y otros, Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani y Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu y Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19, 241-273; Stella y otros, Drugs 1985, 29, 455-73; Tan y otros, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino y Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe y Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; y Waller y otros, Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.
C. Esquemas Sinteticos (descritos en la presente descripcion como referencia).
Los esquemas siguientes proporcionan metodos de smtesis ilustrativos para la preparacion de los compuestos descritos en la presente descripcion. Uno de habilidades comunes en la materia comprendera que pueden emplearse metodos similares para preparar los compuestos proporcionados en la presente descripcion. En otras palabras, uno de habilidades comunes en la tecnica reconocera que pueden emplearse ajustes adecuados a reactivos, grupos protectores, condiciones de reaccion, y secuencias de reaccion para preparar una modalidad deseada. Las reacciones pueden escalarse hacia arriba o hacia abajo para adaptarse a la cantidad de material a preparar.
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El compuesto de formula (I) puede prepararse al seguir los Esquemas 1-3, mediante el uso de materiales de partida adecuados conocidos en la materia y/o disponibles a partir de una fuente comercial. El material de partida hidroxialquiltiofeno de los Esquemas 1-3 se conoce o puede prepararse mediante el uso de metodos conocidos a partir de compuestos comercialmente disponibles. El material de partida dimetilacetal de aminoaldelddo de los Esquemas 1-3 se conoce o puede prepararse mediante el uso de metodos conocidos a partir de compuestos comercialmente disponibles. Se entiende que pueden usarse, ademas, otros acetales, tales como, p. ej., acetales de dietilo, como el material de partida de la reaccion de los Esquemas 1-3. La reaccion puede llevarse a cabo en un solvente de eter, tal como, p. ej., 1,4-dioxano. Pueden usarse otros acidos en adicion al acido trifluorometilsulfonico para facilitar la reaccion. R1, R2, R3, R4, R5, R6, o R7 pueden transformarse adicionalmente en grupos funcionales adecuados, como se describe para la formula (I), despues de la etapa de formacion del anillo de los Esquemas 1-3, mediante el uso de metodos conocidos en la materia. Ejemplos espedficos y no limitantes de tales transformaciones se describen en los Procedimientos Generales en los Ejemplos.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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El compuesto de formula (I) puede prepararse al seguir los Esquemas 4-6, mediante el uso de materiales nucleofflicos adecuados conocidos en la materia y/o disponibles a partir de una fuente comercial. R12 puede ser ciano, o un alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo adecuado, entre otros. El material de partida tiofeno cetona de los Esquemas 4-6 se conoce o puede prepararse mediante el uso de metodos conocidos a partir de compuestos disponibles comercialmente. El compuesto hidroxilo de los Esquemas 4-6 puede transformarse en un compuesto de formula (I) mediante el uso de metodos conocidos en la materia. R1, R2, R3, R4, R5, R6, o R7 pueden
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transformarse adicionalmente en grupos funcionales adecuados, como se describe para la formula (I) mediante el uso de metodos conocidos en la materia. Ejemplos espedficos y no limitantes de tales transformaciones se describen en los Procedimientos Generales en los Ejemplos.
Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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El compuesto de formula (I) puede prepararse al seguir los Esquemas 7-9, mediante el uso de materiales de partida adecuados conocidos en la materia y/o disponibles a partir de una fuente comercial. R13 puede ser un grupo saliente adecuado, tal como, p. ej., halo, tal como cloro, o R13 puede ser un grupo, tal como hidroxilo, que puede transformarse en un grupo saliente adecuado, tal como, p. ej., tosilato, triflato, mesilato, o nosilato, o R13 en sf mismo puede ser tal grupo saliente derivado de hidroxilo. El material de partida hidroxialquiltiofeno de los Esquemas 7-9 se conoce o puede prepararse mediante el uso de metodos conocidos a partir de compuestos comercialmente disponibles. El material de partida dimetil acetal de los Esquemas 7-9 se conoce o puede prepararse mediante el uso de metodos conocidos a partir de compuestos comercialmente disponibles. Se entiende que pueden usarse, ademas, otros acetales, tales como, p. ej., acetales de dietilo, como el material de partida de la reaccion de los Esquemas 7-9. La reaccion puede llevarse a cabo en un solvente de eter, tal como, p. ej., 1,4-dioxano. Pueden usarse otros acidos en adicion al acido trifluorometilsulfonico para facilitar la reaccion. R1, R2, R3, R4, R5, R6, o R7 pueden transformarse adicionalmente en grupos funcionales adecuados, como se describe para la formula (I) mediante el uso de metodos conocidos en la materia. Ejemplos espedficos y no limitantes de tales transformaciones se describen en los Procedimientos Generales en los Ejemplos.
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El compuesto de formula (I) puede prepararse como una mezcla de dos o mas estereoisomeros o diastereoisomeros. Los estereoisomeros o diastereoisomeros pueden separarse mediante el uso de tecnicas conocidas por los expertos en la materia, lo que incluye pero no se limita a, cromatograffa en columna quiral y resolucion quiral para formar una sal con un contraion quiral adecuado. El compuesto de formula (I) puede prepararse despues de una o mas reacciones estereoselectivas. El compuesto de formula (I) puede prepararse como un estereoisomero sustancialmente puro.
D. Metodos de Tratamiento, Prevencion y/o Gestion
1. Ensayos in vivo
En una modalidad, se proporciona en la presente descripcion un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo de administracion de un compuesto proporcionado en la presente descripcion, o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero de este, en un modelo de la enfermedad que es conocido en la materia. En una modalidad, el modelo de la enfermedad es un modelo animal. En una modalidad, el metodo de administracion de un compuesto proporcionado en la presente descripcion, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este, en un modelo animal es predictivo de la eficacia en el tratamiento de ciertas enfermedades en humanos. El metodo comprende administrar un compuesto proporcionado en la presente descripcion, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este, en un sujeto. En una modalidad, el metodo comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente descripcion, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este, en un sujeto. En una modalidad, el metodo comprende el tratamiento de un sujeto de ensayo (p. ej., un raton o una rata) con un compuesto proporcionado en la presente descripcion, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este. En una modalidad, el metodo comprende el tratamiento de un sujeto de ensayo (p. ej., un raton o una rata) con un compuesto proporcionado en la presente descripcion, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este, asf como un compuesto de referencia, ya sea en grupos de
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animales separados (p. ej., administrar un compuesto de referencia en un grupo de control y administrar un compuesto proporcionado en la presente descripcion en un grupo de ensayo) o en el mismo grupo de animales (p. ej., como terapia de combinacion). En una modalidad, la actividad in vivo del compuesto proporcionado en la presente descripcion es dependiente de la dosis.
En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente descripcion son activos en modelos animales de psicosis tales como los de hiperlocomocion inducida por PCP y de Inhibicion Prepulso (PPI). Estos dos modelos se utilizaron en el desarrollo de varios antipsicoticos, los que incluyen a la olanzapina (ZYPREXA) (Bakshi y Geyer, Psychopharmacology 1995, 122, 198-20l) y la quetapina (SEROQUEL) (Swedlow y otros, J. Pharm. Exp. Ther., 1996, 279, 1290-99), y son predictivos de la eficacia en pacientes psicoticos humanos. En una modalidad, los compuestos que son activos en modelos in vivo de psicosis se optimizan adicionalmente para mejorar la potencia en los ensayos in vivo y las propiedades similares a farmacos tales como, p. ej., la solubilidad y lipofilicidad. Dado que la base molecular exacta de ciertas enfermedades como la esquizofrenia son poco conocidas, este enfoque permite el uso de modelos animales predictivos y bien validados para desarrollar compuestos con eficacia establecida sin centrarse en objetivos moleculares espedficos que pueden o no traducirse en la eficacia humana en la clmica.
2. Tratamiento, Prevencion y/o Gestion
En una modalidad, se proporciona en la presente descripcion un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo para tratar, prevenir, y/o controlar diversos trastornos, los que incluyen, pero no se limitan a, los trastornos neurologicos. En una modalidad, se proporciona en la presente descripcion un compuesto o composicion de la invencion para su uso en un metodo para tratar, prevenir, y/o controlar uno o mas smtomas de un trastorno neurologico. En una modalidad, el metodo comprende administrar a un sujeto (p. ej., humano) una cantidad terapeuticamente o profilacticamente eficaz de una composicion o un compuesto proporcionado en la presente descripcion o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este. En una modalidad, el sujeto es un ser humano. En una modalidad, el sujeto es un animal. En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente descripcion son altamente penetrables en el cerebro en el sujeto. En ciertas modalidades, la concentracion eficaz de un compuesto proporcionado en la presente descripcion es inferior a 10 nM, inferior a 100 nM, inferior a 1 jM, inferior a 10 |jM, inferior a 100 jM, o inferior a 1 mM. En una modalidad, la actividad de un compuesto puede evaluarse en varios modelos animales reconocidos en la tecnica como se describe en la presente descripcion en otro lugar o se conocen en la literatura.
En una modalidad, sin limitarse por una teona particular, el tratamiento, la prevencion y/o el control se realiza mediante la administracion de un compuesto proporcionado en la presente descripcion que ha mostrado eficacia in vivo en un modelo animal predictivo de la actividad antipsicotica en seres humanos. El enfoque fenotfpico para desarrollar antipsicoticos se uso en la psicofarmacologfa, con la clorpromazina antipsicotica desarrollado de esta manera. El enfoque fenotfpico puede ofrecer, ademas, ventajas sobre los compuestos desarrollados por el enfoque tradicional de descubrimiento de farmacos basado en ensayos in vitro, porque los compuestos desarrollados mediante el uso del enfoque fenotfpico establecieron propiedades farmaceuticas y actividad in vivo, en lugar de actividad hacia un objetivo molecular dado, que puede ser menos predictivo y conducir a desgaste en etapas posteriores de, p. ej., el desarrollo clmico.
En una modalidad, se proporciona en la presente descripcion un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo para tratar, prevenir, y/o controlar un trastorno neurologico, lo que incluye a la esquizofrenia, trastorno del espectro de esquizofrenia, esquizofrenia aguda, esquizofrenia cronica, esquizofrenia NOS, trastorno de personalidad, trastorno de personalidad esquizotfpica, trastorno delirante, psicosis, trastorno psicotico, trastorno psicotico breve, trastorno psicotico compartido, trastorno psicotico debido a una condicion medica general, psicosis inducida por farmacos (p. ej., cocama, alcohol, anfetamina), delirio, psicosis de Parkinson, psicosis excitante, smdrome de Tourette, psicosis organica o NOS, agitacion, trastorno de estres postraumatico, trastorno del comportamiento, discinesias, trastorno del estado de animo, trastornos afectivos (p. ej., depresion, p. ej., trastorno depresivo mayor y distimia; trastorno bipolar, p. ej., trastorno depresivo bipolar; trastorno mamaco; trastorno afectivo estacional; trastorno obsesivo compulsivo, narcolepsia, abuso o dependencia de sustancias (p. ej., nicotina, cocama), enfermedad de Lesche-Nyhane, enfermedad de Wilson, autismo, corea de Huntington, y disforia premenstrual, en donde el metodo comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente descripcion, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este.
En una modalidad, se proporciona en la presente descripcion un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo para tratar, prevenir, o gestionar un trastorno relacionado con psicosis, esquizofrenia, trastorno del estado de animo o trastorno afectivo tal como depresion, en donde el metodo comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente descripcion. Por ejemplo, sin limitarse por una teona particular, los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden mejorar los deficit de filtracion de los ratones DBA/2 que se observan en la prueba de inhibicion prepulso (PPI) y revertir la actividad hiperlocomotora inducida por metanfetamina. Sin limitarse a una teona particular, los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden: 1) revertir la actividad hiperlocomotora inducida por anfetamina; 2) ser utiles como agentes antipsicoticos y ahorradores dosificados; 3) mejorar la atencion y modular la impulsividad; 4) mejorar los parametros de aprendizaje en
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el ADHD; 5) mejorar la capacidad de aprendizaje y reducir la ansiedad en las pruebas de comportamiento; y/o 6) tener un efecto antidepresivo.
En otra modalidad, se proporciona en la presente descripcion un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo para tratar, prevenir, o controlar un trastorno relacionado con impedimentos cognitivos, tal como esquizofrenia, y lo similar, en donde el metodo comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente descripcion. Por ejemplo, sin limitarse por una teona particular, los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden tener efectos procognitivos, tales como evitacion pasiva, reconocimiento de objetos novedosos, reconocimiento social, y cambio de atencion. Ademas, sin limitarse por una teona particular, los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden mejorar la memoria social, aumentar la adquisicion de un entorno, y revertir los deficits inducidos por escopolamina. Los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden revertir los deficits inducidos por escopolamina en una prueba de memoria de evitacion pasiva.
En otra modalidad, se proporciona en la presente descripcion un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo para tratar, prevenir, y/o controlar un trastorno asociado con la narcolepsia, y lo similar, en donde el metodo comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en la presente descripcion. Por ejemplo, sin limitarse por una teona particular, los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden tener efectos promotores del desvelo.
En la presente descripcion se describe un metodo para tratar, prevenir y/o controlar un trastorno del sueno, tal como insomnio, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripcion. Por ejemplo, sin limitarse por una teona particular, los compuestos descritos en la presente descripcion pueden mejorar el desvelo y conducir a un patron de sueno mejorado, y por lo tanto los compuestos descritos en la presente descripcion pueden ser utiles para tratar el insomnio.
En otra modalidad, se proporciona en la presente descripcion un compuesto o una composicion de la invencion para uso en un metodo para tratar, prevenir, y/o controlar el abuso de sustancias, en donde el metodo comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente descripcion. Por ejemplo, sin limitarse por una teona particular, los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden alterar la autoadministracion de metanfetamina en ratas, y por lo tanto los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden mejorar el deseo de farmacos adictivos.
En otra modalidad, los compuestos proporcionados en la presente descripcion se usan como estimulantes psicologicos, que pueden carecer de las desventajas de abuso generalmente asociadas con otras clases de psicoestimulantes. Sin limitarse por una teona particular, los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden aumentar los niveles de histamina, dopamina, norepinefrina y/o acetilcolina en el area cortical prefrontal, lo cual es consistente con sus efectos procognitivos y sus efectos promotores del desvelo observados en modelos animales. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden aumentar la dopamina en la corteza frontal pero no en el cuerpo estriado. Los compuestos proporcionados en la presente descripcion pueden no inducir la sensibilizacion o actividad locomotora incrementada que se asocia con otro psicoestfmulo.
La presente invencion se refiere a un metodo para tratar, prevenir y/o controlar un trastorno tal como convulsiones, epilepsia, vertigo, y dolor, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripcion. Por ejemplo, sin limitarse por una teona particular, los compuestos descritos en la presente descripcion pueden ser protectores frente a los ataques inducidos por electricidad y pentileno-tetrazol (PTZ). Los compuestos descritos en la presente descripcion pueden aumentar el umbral de los ataques en seres humanos. Los compuestos descritos en la presente descripcion pueden disminuir la descarga electrica de las neuronas aferentes en una preparacion del ofdo interno. Ademas, sin limitarse por una teona particular, los compuestos descritos en la presente descripcion pueden aumentar el umbral para el dolor neuropatico, lo que se demuestra en modelos tales como el modelo de lesion por constriccion cronica (ICC), el modelo inducido por herpesvirus, y el modelo de alodinia inducida por capsaicina. Por lo tanto, los compuestos descritos en la presente descripcion se emplean por sus efectos analgesicos para tratar, prevenir y/o controlar trastornos que implican el dolor y la sensibilizacion que acompanan a muchos trastornos con dolor neuropatico.
La presente invencion se refiere a un metodo para tratar, prevenir y/o controlar un trastorno del movimiento, tal como enfermedad de Parkinson, smdrome de piernas inquietas (RLS), y enfermedad de Huntington, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripcion.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripcion es activo en al menos un modelo, lo que puede usarse para medir la actividad del compuesto y estimar la eficacia en el tratamiento de un trastorno neurologico. Por ejemplo, cuando el modelo es para la psicosis (p. ej., Modelo de Hiperactividad por PCP o Modelo de Inhibicion Prepulso de Sobresalto), un compuesto es activo cuando el compuesto reduce la hiperactividad inducida por PCP en ratones por una cantidad estadfsticamente significativa en comparacion con un vehfculo, o cuando el compuesto revierte la interrupcion de la inhibicion prepulso (PPI) inducida por PCP en ratones.
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En otras modalidades, se proporciona en la presente descripcion un compuesto o una composicion de la invencion para su uso en un metodo para obtener un efecto terapeutico como se describe en la presente descripcion en otra parte. El metodo comprende administrar a un sujeto (p. ej., un mairnfero) una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o composicion proporcionado en la presente descripcion. Los efectos terapeuticos particulares pueden medirse mediante el uso de cualquier sistema modelo conocido en la tecnica y descrito en la presente descripcion, tales como los que implican un modelo animal de una enfermedad.
En algunas modalidades, el trastorno neurologico es: depresion (p. ej., trastorno depresivo mayor o distimia); trastorno bipolar, narcolepsia, esquizofrenia; desorden obsesivo compulsivo; trastorno de estres postraumatico; trastorno afectivo estacional (SAD); disforia premenstrual; trastorno mamaco; trastorno distfmico; desorden ciclotimico; y abuso o dependencia de sustancias(p. ej., adiccion a cocama, adiccion a nicotina). En otra modalidad, los compuestos que se proporcionan en la presente descripcion son utiles para tratar, prevenir, y/o controlar dos o mas condiciones/trastornos, que son comorbidos, tales como psicosis y depresion.
Los trastornos neurologicos pueden incluir, ademas, trastornos de la funcion cerebral, los que incluyen sin limitarse a, demencia senil, demencia tipo Alzheimer, cognicion, perdida de memoria, smdrome amnesico/amnesia, epilepsia, trastornos de la conciencia, coma, disminucion de la atencion, trastorno del habla, smdrome de Lennox, autismo, y smdrome hipercinetico.
El dolor neuropatico incluye, sin limitarse a, neuralgia posherpetica (o posculebrilla), distrofia/causalgia simpatica refleja o trauma nervioso, dolor del miembro fantasma, smdrome del tunel carpiano, y neuropatfa periferica (tal como neuropatfa diabetica o neuropatfa derivada del consumo cronico de alcohol).
Otras enfermedades y afecciones ilustrativas que pueden tratarse, prevenirse y/o controlarse mediante el uso de los metodos, compuestos y/o composiciones descritos en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a: obesidad; migrana o dolor por migrana; y disfuncion sexual, en hombres o mujeres, lo que incluye sin limitarse a disfunciones sexuales causadas por factores fisiologicos y/o psicologicos, disfuncion erectil, eyaculacion precoz, sequedad vaginal, falta de excitacion sexual, incapacidad para obtener el orgasmo, y disfuncion psicosexual,lo que incluye sin limitarse a, inhibicion del deseo sexual, inhibicion de la excitacion sexual, inhibicion del orgasmo femenino, inhibicion del orgasmo masculino, dispareunia funcional, vaginismo funcional, y disfuncion psicosexual atfpica.
Se describe, ademas, somnolencia diurna excesiva. Se describe, ademas, un deterioro cognitivo. En otra modalidad, el trastorno neurologico es un trastorno del estado de animo. En otra modalidad, el trastorno neurologico es un trastorno afectivo. Se describe, ademas, un trastorno del movimiento. En otra modalidad, el trastorno neurologico es la esquizofrenia. Se describe, ademas, un trastorno de atencion, un trastorno de ansiedad, y ataques. En otra modalidad, el trastorno neurologico es psicosis. Se describe, ademas, la epilepsia, vertigo, dolor, dolor neuropatico, y neuropatfa diabetica.
Se describe, ademas, una enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, se proporcionan en la presente descripcion los compuestos o composiciones de la invencion para su uso en un metodo para tratar, prevenir y/o controlar un trastorno neurologico del sistema nervioso central, sin causar adiccion a dichos compuestos.
Se puede emplear cualquier via de administracion adecuada para proporcionar al paciente una dosis terapeutica o profilacticamente eficaz de un ingrediente activo. Por ejemplo, pueden emplearse las vfas oral, mucosal (p. ej., nasal, sublingual, bucal, rectal, vaginal), parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular), transdermica y subcutanea. Las vfas ilustrativas de administracion incluyen la oral, transdermica, y mucosal. Las formas de dosificacion adecuadas para tales rutas incluyen, pero no se limitan a, parches transdermicos, soluciones oftalmicas, pulverizadores, y aerosoles. Las composiciones transdermicas pueden, ademas, tomar la forma de cremas, lociones y/o emulsiones, que pueden incluirse en un adhesivo apropiado para su aplicacion a la piel o pueden incluirse en un parche transdermico del tipo matriz o deposito como son convencionales en la materia para este proposito. Una forma de dosificacion transdermica ilustrativa es un parche de "tipo deposito" o "tipo matriz", que se aplica a la piel y se lleva durante un penodo de tiempo espedfico para permitir la penetracion de una cantidad deseada de ingrediente activo. El parche puede reemplazarse por un parche fresco cuando sea necesario para proporcionar una administracion constante del ingrediente activo al paciente.
La cantidad a administrar a un paciente para tratar, prevenir y/o controlar los trastornos descritos en la presente descripcion dependera de una variedad de factores los que incluyen la actividad del compuesto particular empleado, o el ester, sal o amida de este, la via de administracion, el tiempo de administracion, la velocidad de excrecion o el metabolismo del compuesto particular empleado, la duracion del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales que se usen en combinacion con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condicion, salud general e historia medica previa del paciente que se trate, y factores similares bien conocidos en las materias medicas.
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Un medico o veterinario con experiencia comun en la materia puede determinar y prescribir facilmente la cantidad efectiva requerida. Por ejemplo, el medico o veterinario podna iniciar con dosis de los compuestos empleados a niveles inferiores a los requeridos para conseguir el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se alcance el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto proporcionado en la presente descripcion sera la cantidad del compuesto que sea la dosis mas baja eficaz para producir un efecto terapeutico o profilactico. Tal dosis efectiva dependera generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis orales, intravenosas, intracerebroventriculares y subcutaneas de los compuestos proporcionados en la presente descripcion para un paciente oscilaran entre aproximadamente 0.005 mg por kilogramo y aproximadamente 5 mg por kilogramo de peso corporal por dfa. En una modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente descripcion variara de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg por dfa. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente descripcion variara de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg por dfa. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente descripcion variara de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg por dfa. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente descripcion variara de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg por dfa. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente descripcion variara de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg por dfa. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente descripcion variara de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg por dfa. Cada uno de los intervalos de dosificacion que se indicaron anteriormente puede formularse como formulaciones de dosificacion unitaria unica o multiple.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripcion pueden usarse en combinacion con uno o mas segundos agentes activos para tratar, prevenir y/o controlartrastornos descritos en la presente descripcion.
3. Composiciones Farmaceuticas y Formas de Dosificacion
Las composiciones farmaceuticas pueden usarse en la preparacion de formas de dosificacion unitarias unicas, individuales. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion proporcionadas en la presente invencion comprenden un compuesto proporcionado en la presente descripcion, o una sal, estereoisomero, clatrato, o profarmaco farmaceuticamente aceptable de este. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion pueden comprender, ademas, uno o mas excipientes.
Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion proporcionadas en la presente descripcion pueden comprender, ademas, uno o mas ingredientes activos adicionales. Se describen, ademas, ejemplos de ingredientes activos, adicionales o secundarios opcionales.
Las formas de dosificacion unicas proporcionadas en la presente descripcion son adecuadas para administracion oral, mucosal (p. ej., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (p. ej., subcutanea, intravenosa, inyeccion en bolo, intramuscular, o intraarterial), topica (p. ej., gotas para los ojos u otras preparaciones oftalmicas), transdermica o transcutanea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificacion incluyen, pero no se limitan a: tabletas recubiertas; comprimidos; capsulas, tales como capsulas de gelatina elastica blanda; sellos; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (p. ej., aerosoles nasales o inhaladores); geles; formas lfquidas de dosificacion adecuadas para la administracion oral o mucosal a un paciente, las que incluyen suspensiones (p. ej., suspensiones lfquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones lfquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificacion lfquidas adecuadas para la administracion parenteral a un paciente; gotas para los ojos u otras preparaciones oftalmicas adecuadas para la administracion topica; y solidos esteriles (p. ej., solidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificacion lfquidas adecuadas para administracion parenteral a un paciente.
La composicion, forma, y tipo de formas de dosificacion variaran tipicamente en dependencia de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificacion que se use en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o mas de los ingredientes activos que comprenda respecto a una forma de dosificacion que se use en el tratamiento cronico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificacion parenteral puede contener cantidades mas pequenas de uno o mas de los ingredientes activos que comprenda respecto a una forma de dosificacion oral que se use para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en que se usan las formas de dosificacion espedficas variaran entre sf y seran facilmente evidentes para los expertos en la materia. Ver, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
En una modalidad, las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion comprenden uno o mas excipientes. Los excipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la materia de farmacia, y se proporcionan en la presente descripcion ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. El hecho de que un excipiente particular sea adecuado para su incorporacion en una composicion farmaceutica o en una forma de dosificacion depende de una diversidad de factores que se conocen bien en la materia los que incluyen, pero no se limitan a, la forma en que la forma de dosificacion se administrara a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificacion orales tales como comprimidos
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pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificacion parenteral. La idoneidad de un excipiente particular puede depender, ademas, de los ingredientes activos espedficos en la forma de dosificacion. Por ejemplo, la descomposicion de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se expone al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposicion acelerada. En consecuencia, se proporcionan composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que contienen poca, si es que hay alguna, lactosa u otros mono o disacaridos. Tal como se usa en la presente descripcion, el termino "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradacion de un ingrediente activo.
Las composiciones libres de lactosa pueden comprender excipientes que se conocen bien en la materia y que se enumeran, por ejemplo, en la Farmacopeia de los Ee.UU. (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmaceuticamente compatibles y farmaceuticamente aceptables. En una modalidad, las formas de dosificacion libres de lactosa comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado, y/o estearato de magnesio.
Se proporcionan, ademas, composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradacion de algunos compuestos. Por ejemplo, la adicion de agua (p. ej., 5 %) se acepta ampliamente en las materias farmaceuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar caractensticas tales como la vida util o la estabilidad de formulaciones en el tiempo. Ver, p. ej., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2da. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pags. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposicion de algunos compuestos. Asf, el efecto del agua sobre una formulacion puede ser de gran importancia puesto que la humedad se encuentra comunmente durante la fabricacion, manipulacion, envasado, almacenamiento, envfo, y uso de formulaciones.
Las composiciones farmaceuticas anhidras y las formas de dosificacion pueden prepararse mediante el uso de ingredientes anhidros o que contienen una baja humedad y de condiciones de baja humedad. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son, preferentemente, anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricacion, envasado y/o almacenamiento.
Una composicion farmaceutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, en una modalidad, las composiciones anhidras se empaquetan mediante el uso de materiales conocidos que prevengan la exposicion al agua de tal manera que puedan incluirse en estuches formularios adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, laminas selladas hermeticamente, plasticos, recipientes de dosis unitaria (p. ej., viales), envases blister, y envases de bandas.
Se proporcionan, ademas, composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas compuestos que reducen la velocidad con la que se descompondra un ingrediente activo. Tales compuestos, que se denominan en la presente descripcion como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como acido ascorbico, amortiguadores de pH, o amortiguadores salinos.
Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos espedficos de ingredientes activos en una forma de dosificacion pueden diferir en dependencia de factores tales como, pero sin limitarse a, la via por la que se va a administrar a los pacientes. En una modalidad, las formas de dosificacion comprenden un compuesto proporcionado en la presente descripcion en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 500 mg. En otras modalidades, las formas de dosificacion comprenden un compuesto proporcionado en la presente descripcion en una cantidad de aproximadamente 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg.
En otras modalidades, las formas de dosificacion comprenden un segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad espedfica del segundo agente activo dependera del agente espedfico utilizado, de las enfermedades o trastornos tratados o controlados, y de la cantidad o cantidades de un compuesto proporcionado en la presente descripcion, y cualquier agente activo opcional adicional que se administre simultaneamente al paciente.
(a) Formas de Dosificacion Oral
Las composiciones farmaceuticas que son adecuadas para la administracion oral pueden proporcionarse como formas de dosificacion discretas, tales como, pero sin limitarse a, tabletas (p. ej., tabletas masticables), tabletas recubiertas, capsulas, y lfquidos (p. ej., jarabes aromatizados). Dichas formas de dosificacion contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por metodos de farmacia que se conocen bien por los expertos en la materia. Ver generalmente, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21era Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
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Las formas de dosificacion oral proporcionadas en la presente invencion se preparan al combinar los ingredientes activos en una mezcla mtima con al menos un excipiente de conformidad con las tecnicas convencionales de mezcla farmaceutica. Los excipientes pueden adoptar una amplia variedad de formas en dependencia de la forma de preparacion deseada para la administracion. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas de
dosificacion lfquidas orales o aerosoles incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
saborizantes, conservantes y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas de
dosificacion oral solidas (p. ej., polvos, tabletas, capsulas y tabletas recubiertas) incluyen, pero no se limitan a,
almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, y agentes de desintegracion.
En una modalidad, las formas de dosificacion oral son tabletas o capsulas, en cuyo caso se emplean excipientes solidos. En otra modalidad, los comprimidos pueden revestirse por tecnicas acuosas o no acuosas estandares. Tales formas de dosificacion pueden prepararse por cualquiera de los metodos de farmacia. En general, las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion se preparan al mezclar uniformemente e mtimamente los ingredientes activos con vehmulos lfquidos, vehmulos solidos finamente divididos, o ambos, y despues moldear el producto en la presentacion deseada si es necesario.
Por ejemplo, puede prepararse una tableta por compresion o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una maquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse por el moldeo en una maquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Ejemplos de excipientes que pueden usarse en formas de dosificacion orales proporcionadas en la presente descripcion incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion incluyen, pero no se limitan a, almidon de mafz, almidon de patata, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sinteticas tales como goma de acacia, alginato sodico, acido algmico, goma de guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sodica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidon pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., los nums. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de estos.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL- PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y mezclas de estos. Un ejemplo espedfico de un aglutinante es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializada como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen al AVICEL-PH-103™ y al Starch 1500 LM.
Ejemplos de rellenos adecuados para uso en las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion proporcionadas en la presente descripcion incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (p. ej. en granulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolm, manitol, acido silfcico, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado, y mezclas de estos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmaceuticas esta, en una modalidad, presente en aproximadamente de 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composicion farmaceutica o forma de dosificacion.
Pueden usarse desintegrantes en las composiciones para proporcionar tabletas que se desintegren cuando se expongan a un medio acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que las que contienen demasiado poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Asf, una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni poca ni demasiada para alterar perjudicialmente la liberacion de los ingredientes activos puede usarse para formar las formas de dosificacion oral solidas. La cantidad de desintegrante que se usa vana en funcion del tipo de formulacion, y es facilmente discernible para los expertos en la materia. En una modalidad, las composiciones farmaceuticas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante.
Los desintegrantes que pueden usarse en composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, acido algmico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, crospovidona, polacrilina potasica, glicolato de almidon sodico, almidon de patata o tapioca, otros almidones, almidon pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de estas.
Los lubricantes que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, acido estearico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz, y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, y mezclas de estos. Otros lubricantes incluyen, por ejemplo, un gel de sflice sflido (AEROSIL200, que se fabrica por WR Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sflice sintetica (que se comercializa por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dioxido
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de silicio pirogenico que se vende por Cabot Co. de Boston, MA), y mezclas de estos. Si se usan alguna vez, pueden usarse lubricantes en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmaceuticas o formas de dosificacion en las que se incorporan.
En una modalidad, una forma de dosificacion oral solida comprende un compuesto proporcionado en la presente descripcion, y excipientes opcionales, tales como lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, acido estearico, sflice coloidal anhidra, y gelatina.
(b) Formas de Dosificacion de Liberacion Controlada
Los ingredientes activos proporcionados en la presente descripcion pueden administrarse mediante medios de liberacion controlada o por dispositivos de administracion que se conocen bien por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de los eE.UU. Nums.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566. Tales formas de dosificacion pueden usarse para proporcionar una liberacion lenta o controlada de uno o mas ingredientes activos mediante el uso de, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices polimericas, geles, membranas permeables, sistemas osmoticos, recubrimientos multicapa, micropartfculas, liposomas, microesferas, o una combinacion de estas para proporcionar el perfil de liberacion deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberacion controlada adecuadas conocidas por los expertos en la materia, lo que incluye a las descritas en la presente descripcion, pueden seleccionarse facilmente para su uso con los agentes activos proporcionados en la presente descripcion. En una modalidad, se proporcionan formas de dosificacion unicas adecuadas para la administracion oral tales como, pero sin limitarse a, tabletas, capsulas, capsulas de gel, y tabletas recubiertas que se adaptan para la liberacion controlada.
En una modalidad, los productos farmaceuticos de liberacion controlada mejoran la terapia con el farmaco sobre la obtenida por sus homologos no controlados. En otra modalidad, el uso de una preparacion de liberacion controlada en el tratamiento medico se caracteriza por emplear un mmimo de sustancia farmaco para curar o controlar la condicion en un tiempo mmimo. Las ventajas de las formulaciones de liberacion controlada incluyen la actividad extendida del farmaco, la reduccion de la frecuencia de dosificacion, y el aumento de la conformidad del paciente. Ademas, las formulaciones de liberacion controlada pueden usarse para afectar el tiempo de inicio de la accion u otras caractensticas, tales como los niveles sangumeos del farmaco, y asf pueden afectar la aparicion de efectos secundarios (p. ej., adversos).
En otra modalidad, las formulaciones de liberacion controlada se disenan para liberar inicialmente una cantidad de farmaco (ingrediente activo) que produce rapidamente el efecto terapeutico o profilactico deseado, y para gradualmente y continuamente liberar otras cantidades de farmaco para mantener este nivel de efecto terapeutico o profilactico durante un penodo de tiempo prolongado. En una modalidad, con el fin de mantener un nivel constante de farmaco en el cuerpo, el farmaco puede liberarse de la forma de dosificacion a una velocidad que reemplazara la cantidad de farmaco que se metaboliza y se excreta del cuerpo. La liberacion controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diversas condiciones las que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiologicas o compuestos.
(c) Formas de Dosificacion Parenteral
Las formas de dosificacion parenteral pueden administrarse a los pacientes por diversas vfas que incluyen, pero no se limitan a, subcutanea, intravenosa (lo que incluye la inyeccion de bolo), intramuscular, e intraarterial. En algunas modalidades, la administracion de una forma de dosificacion parenteral evita las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, y por lo tanto, en estas modalidades, las formas de dosificacion parenteral son esteriles o pueden esterilizarse antes de la administracion a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificacion parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyeccion, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehnculo farmaceuticamente aceptable para inyeccion, suspensiones listas para inyeccion y emulsiones.
Los vehnculos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificacion parenteral se conocen bien por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyeccion USP; vehnculos acuosos tales como, pero sin limitarse a, Inyeccion de Cloruro de Sodio, Inyeccion de Ringer, Inyeccion de Dextrosa, Inyeccion de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyeccion de Ringer Lactato; vehnculos miscibles con agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etflico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehnculos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o mas de los ingredientes activos descritos en la presente descripcion pueden incorporarse, ademas, en las formas de dosificacion parenteral. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden usarse para aumentar la solubilidad de un compuesto proporcionado en la presente descripcion. Ver, p. ej., el documento num. US 5,134,127.
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(d) Formas de Dosificacion Topicas y Mucosales
Las formas de dosificacion topicas y mucosales proporcionadas en la presente descripcion incluyen, pero no se limitan a, pulverizaciones, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas para los ojos u otras preparaciones oftalmicas, u otras formas que se conocen por los expertos en la materia. Ver, p. ej., Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21ra Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ta ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificacion adecuadas para tratar los tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales.
Los excipientes adecuados (p. ej., vehnculos y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar formas de dosificacion topicas y mucosales que se incluyen en la presente invencion se conocen bien por los expertos en las materias farmaceuticas, y dependen del tejido particular al que una determinada composicion farmaceutica o forma de dosificacion se vaya a aplicar. En una modalidad, los excipientes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de estos para formar soluciones, emulsiones o geles, que son farmaceuticamente aceptables y no toxicos. Pueden anadirse, ademas, humectantes a las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion. Los ejemplos de ingredientes adicionales se conocen bien en la materia. Ver, p ej., Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21era Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
El pH de una composicion farmaceutica o forma de dosificacion puede ajustarse, ademas, para mejorar el suministro de uno o mas ingredientes activos. Ademas, la polaridad de un vehnculo disolvente, su fuerza ionica, o tonicidad pueden ajustarse para mejorar la administracion. Pueden anadirse, ademas, compuestos tales como estearatos a composiciones farmaceuticas o formas de dosificacion para alterar la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o mas ingredientes activos a fin de mejorar la entrega. En otras modalidades, los estearatos pueden servir como vehnculo lipfdico para la formulacion, como agente emulsionante o surfactante, o como un agente potenciador de la penetracion o mejorador de la entrega. En otras modalidades, pueden usarse sales, solvatos, profarmacos, clatratos, o estereoisomeros de los ingredientes activos para ajustar adicionalmente las propiedades de la composicion resultante.
4. Estuches
En una modalidad, los ingredientes activos proporcionados en la presente descripcion no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma via de administracion. En otra modalidad, se proporcionan estuches que pueden simplificar la administracion de cantidades apropiadas de ingredientes activos.
En una modalidad, un estuche comprende una forma de dosificacion de un compuesto proporcionado en la presente descripcion. Los estuches pueden comprender, ademas, uno o mas segundos ingredientes activos como se describe en la presente descripcion, o un mutante farmacologicamente activo o derivado de este, o una combinacion de estos.
En otras modalidades, los estuches pueden comprender, ademas, dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringuillas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores.
Los estuches pueden comprender, ademas, celulas o sangre para trasplante asf como vehnculos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o mas ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en forma solida que debe reconstituirse para la administracion parenteral, el estuche puede comprender un contenedor sellado de un vehnculo adecuado en el cual puede disolverse el ingrediente activo para formar una solucion esteril sin partfculas que es adecuada para la administracion parenteral. Ejemplos de vehnculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyeccion USP; vehnculos acuosos tales como, pero sin limitarse a, Inyeccion de Cloruro de Sodio, Inyeccion de Ringer, Inyeccion de Dextrosa, Inyeccion de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyeccion de Ringer Lactato; vehnculos miscibles con agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etflico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehnculos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
VI. Ejemplos
A. Procedimientos Generales para la Smtesis de Compuestos
En los ejemplos siguientes, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se indican en grados Celsius y todas las partes y porcentajes estan en peso. Los reactivos pueden adquirirse a proveedores comerciales, tales como Sigma-Aldrich® Chemical Company, y pueden usarse sin purificacion adicional a menos que se indique lo contrario. Los reactivos pueden prepararse, ademas, al seguir los procedimientos de la literatura estandar que se conocen por los expertos en la materia. Los disolventes pueden adquirirse en Sigma-Aldrich® en botellas Sure-Seal® y usarse tal como se reciben. Todos los solventes pueden purificarse mediante el uso de metodos estandares que se conocen por los expertos en la materia, a menos que se indique lo contrario.
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Las reacciones indicadas a continuacion se realizaron generalmente a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario. A menos que se especifique lo contrario, generalmente los frascos de reaccion se ajustaron con septos de caucho para la introduccion de sustratos y reactivos a traves de una jeringa. La cromatogratia analtiica en capa fina (TLC) se realizo mediante el uso de placas recubiertas con gel de sflice apoyadas en vidrio y se eluyo con relaciones de solvente apropiadas (v/v). Las reacciones se ensayaron mediante TLC o LCMS, y se terminaron segun se juzgo por el consumo del material de partida. La visualizacion de las placas de TLC se realizo con luz UV (254 de longitud de onda) o con un solvente de visualizacion de TLC apropiado, tal como una solucion acuosa basica de KMnO4 activada con calor. Se realizo la cromatogratia en columna rapida (ver, p. ej., Still y otros, J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)) mediante el uso de, por ejemplo, gel de sflice 60 o diversos sistemas MPLC (tales como los sistemas de separacion Biotage® o ISCO®).
Las estructuras de los compuestos en los ejemplos siguientes se confirmaron por uno o mas de los siguientes metodos: espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear de protones, espectroscopfa de masas, microanalisis elemental, y punto de fusion. Los espectros de resonancia magnetica nuclear de protones (1H NMR) se determinaron mediante el uso de un espectrometro de RMN que funcionaba con una determinada intensidad de campo. Los cambios qmmicos se informan en partes por millon (ppm, 8) en el campo inferior de un estandar interno, tal como TMS. Alternativamente, los espectros de 1H RMN se referenciaron a senales de protones residuales en solventes deuterados, por ejemplo, como sigue: CDCh = 7.25 ppm; DMSO-d6 = 2.49 ppm; C6D6 = 7.16 ppm; CD3OD = 3.30 ppm. Las multiplicidades de picos se designan, por ejemplo, como sigue: s, singlete; D, doblete; Dd, doblete de dobletes; T, triplete; Dt, doblete de tripletes; Q, cuarteto; Br, ampliado; y m, multiplete. Las constantes de acoplamiento se dan en Hertz (Hz). Los datos de los espectros de masas (MS) se obtuvieron mediante el uso de un espectrometro de masas con ionizacion APCI o ESI.
1. Procedimiento General A
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A una solucion de 2-etiltiofeno (2 g, 17.85 mmol, 1 eq) en eter dietilico anhidro a 0 °C se le anadio n-BuLi (8.6 mL, 21.4 mmol, 2.5 M en hexanos, 1.2 eq) durante 15 minutos. La mezcla se agito a temperatura ambiente por 30 minutos. Despues de enfriar hasta 0 °C, se anadio una solucion de oxido de etileno (1.1 mL, 21.4 mmol, 1.2 eq) en eter anhidro. Despues de agitar a 0 °C por 3 horas, la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con eter dietilico. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar un producto crudo. El producto crudo se purifico por cromatogratia en columna.
(b) Smtesis de (2-etil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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A una solucion de 2-(5-etiltiofen-2-il)etanol (1 g, 6.4 mmol, 1.1 eq) y aminoacetaldettido dimetilacetal (612 mg, 5.83 mmol, 1 eq) se le anadio CF3SO3H (2.7 g, 17.5 mmol, 3 eq) gota a gota a 0 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reaccion se diluyo con agua, se ajusto el pH a ~ 8 con Na2CO3, y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El producto crudo se purifico por cromatogratia en columna.
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(c) Smtesis de la sal de HCl de (2-etil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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Se trato una solucion de (2-etil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina en MTBE con HCl gaseoso a 0 °C durante 10 minutes. El producto precipitado se recolecto por filtracion al vacte y se seco para dar el producto deseado.
2. Procedimiento General B
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Se combinaron 2-(tiofen-3-il)etanol (7.5 mmol), amino acetal (11.25 mmol) y acido triflico (1.70 mL, 15 mmol) en 7.5 mL de 1,4-dioxano (anhidro). La solucion negruzca se agito a temperatura ambiente por 2 horas, y despues se vertio lentamente en una solucion acuosa saturada de K2CO3. La solucion se lavo con EtOAc (3 x 50 mL) y los lavados combinados de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se disolvio en MeOH y se anadio HCl 4 M en dioxano (10 mL). La solucion se concentro hasta ~ 4 mL y se anadio MTBE (30 mL). La solucion se sonico y el precipitado de color canela se filtro, se lavo con MTBE y se seco al vacte.
3. Procedimiento General C
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Se anadio CF3SO3H (0.8 mL, 7.0 mmol) a 3-(tiofen-2-il)propan-1-ol (1 g, 7.0 mmol) y amino acetal (0.84 g, 7.0 mmol) en 1,4-dioxano en un vial de microondas. El recipiente de reaccion se sello y se calento en un reactor de microondas a 110 °C por 15 min, momento en el que la mezcla se enfrio, se hizo basica con KOH al 10 % (acuoso) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se elimino el solvente a vacte para proporcionar el producto crudo mezclado con un producto secundario no ciclado. El lfquido marron combinado se protegio con Boc mediante los protocolos estandares y se purifico por cromatograffa de columna rapida (0-50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar una mezcla de producto no ciclado y ciclado. El compuesto de anillo de 7 miembros deseado se aislo por RP-HPLC (NH4HCO3 acuoso al 0.1 % en acetonitrilo).
4. Procedimiento General D
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(a) Smtesis de 2-(2-bromotiofen-3-il)etanol
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Se anadio NBS (0.58 g, 3.3 mmoles) a 2-(tiofen-3-il)etanol (0.4 g, 3.1 mmoles) en CHCl3:AcOH (1:1 v/v, 9 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agito a 0 °C por 1 hora, momento en el que la mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 (ac. sat.) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las fracciones organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se elimino al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (0 - 50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar bromotiofeno regiopuro.
(b) Smtesis de (1-bromo-6,7-dihidro-4H-tieno[3,4-c]piran-4-il)metanamina
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Se combinaron bromotiofeno (0.31 g, 1.5 mmol) y aminoacetaldehndo dietil acetal (0.3 g, 2.25 mmol) con 1,4-dioxano (2 mL). Se anadio CF3SO3H (0.45 g, 3.0 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 22 °C por 2 horas, momento en el cual la mezcla se volvio basica con KOH al 10 % (ac.) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se elimino al vacm para proporcionar el producto de amina crudo.
La proteccion con Boc se realizo segun los protocolos estandares.
(c) Smtesis de (6,7-dihidro-4H-tieno[3,4-c]piran-4-il)metanamina
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Se anadio n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.4 mL, 1.0 mmol) al bromotiofeno protegido con Boc purificado (0.16 g, 0.45 mmol) en THF (16 mL) a -78 °C y la mezcla resultante se agito a -78 °C por 2 horas momento en el que se anadio MeOH (2 mL) y la reaccion se dejo calentar hasta aproximadamente 22 °C. Se elimino el solvente y despues se redisolvio el residuo en MeOH para la purificacion por RP-HPLC (NH4HCO3 acuoso al 0.1% en acetonitrilo). El material protegido con Boc se desprotegio entonces mediante el uso de HCl (4.0 M en 1,4-dioxano, 5 mL) y la sal de HCl resultante se precipito con MTBE (50 mL), se filtro y aislo como un polvo blanco.
5. Procedimiento General E
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(a) Smtesis de 4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-4-carbonitrilo
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Se anadio gota a gota TMSCN a 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (0.5 g, 3.3 mmol) y N-oxido de trimetilamina (0.074 g, 0.99 mmol) en CH2Cl2 (4 mL). La mezcla resultante se agito a 22 °C por 16 horas, momento en el que toda la mezcla se deposito sobre una columna de gel de s^lice. La purificacion con cromatograffa rapida en columna (0 - 50 % de EtOAc en hexanos) proporciono el compuesto de cianhidrina deseado.
(b) Smtesis de 4-(aminometil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-4-ol
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Al compuesto de cianhidrina (0.59 g, 3.3 mmoles) en THF (6.5 mL) a 0 °C se anadio LAH (THF 1.0 M, 6.5 mL). La mezcla resultante se agito a 0 °C por 2 horas, momento en el que la mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de K2CO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se elimino al vado para proporcionar el amino alcohol deseado que se purifico adicionalmente mediante RP-HPLC (acido formico acuoso al 0.1 % en acetonitrilo). El solvente se elimino al vado para proporcionar la sal de acido formico.
6. Procedimiento General F
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(a) Smtesis de 4-(clorometil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirano
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El compuesto del titulo se sintetizo a partir de 2-(tiofen-2-il) etanol y cloroacetaldeddo dietil acetal de conformidad con el Procedimiento General A.
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Una mezcla de 4-(clorometil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pirano (1 g, 5.305 mmol, 1 eq), pirrolidina (11.3 g, 159.1 mmol, 30 eq) y NaI (50 mg) en DMF (50 mL) en un tubo sellado se agito a 130 °C por 6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y se vertio en H2O y el pH se ajusto a ~2 con HCl 2N. La solucion resultante se lavo con EtOAc. La capa acuosa se ajusto despues a pH 9-10 y se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo resultante se purifico por HPLC preparativa. Despues de eliminar los volatiles organicos de las fracciones de la HPLC recolectadas, el pH de la fase acuosa restante se ajusto a ~8 con una solucion saturada de Na2CO3. La solucion acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces). El extracto de EtOAc combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro para dar el producto deseado.
7. Procedimiento General G
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(a) Smtesis de terc-butil(2-(5-fluorotiofen-2-il)etoxi)dimetilsilano
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Se anadio TBSCl (1.66 g, 11 mmol) seguido de imidazol (1.36 g, 20 mmol) a 2-tiofeno-2-etanol (1.28 g, 10 mmol) en CH2Cl2 (12 mL) y la mezcla turbia resultante se agito por 1 hora a 22 °C. Despues de completar la reaccion, la mezcla se diluyo con NH4O (ac. sat.) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 (ac. sat.), salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se elimino al vado para proporcionar el alcohol crudo protegido que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
(b) Smtesis de (2-fluoro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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Se anadio n-BuLi (2.5 M en hexanos, 2.38 mL) al 2-(tiofen-2-il)etanol protegido con sililo (0.96 g, 4.0 mmol) en Et2O seco (20 mL) a -78 °C y la solucion amarilla resultante se agito a -78 °C por 3 horas momento en el que se anadio NFSI (2.5 g, 7.9 mmol) y la mezcla se dejo calentar a 22 °C por 3 horas. La formacion del producto se superviso por GC-MS. Cuando no se formo mas producto, la reaccion se inactivo con MeOH y el solvente se elimino al vado. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida (de 0 a 50 % de EtOAc en hexanos) proporciono una mezcla de los etanoles protegidos con TBS fluorados y no fluorados que se tomaron para la siguiente etapa sin una purificacion adicional.
La ciclacion en presencia de CF3SO3H se realizo mediante el Procedimiento General A. Al aislar la mezcla fluorada y no fluorada de amino piranos, la funcionalidad de la amina se protegio con Boc2O en presencia de NEt3 al 10 % en metanol. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida (de 0 a 30 % de EtOAc en hexanos) proporciono una mezcla de los productos fluorados y no fluorados que se sometieron a purificacion adicional mediante RP-HPLC (acido formico acuoso al 0.1 % en acetonitrilo) para proporcionar el analogo fluorado puro. El grupo protector Boc sobre el analogo fluorado purificado se elimino mediante el uso de un procedimiento estandar para dar la amina correspondiente.
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8. Procedimiento General H
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(a) Smtesis de terc-butil(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metilcarbamato
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Una solucion de (6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina (6.3 g, 37.3 mmol, 1 eq), B0C2O (8.9 g, 40.8 mmol, 1.1 eq) y DMAP (10 mg) en THF (50 mL) se agito a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentro y purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado.
(b) Smtesis de terc-butil(2-yodo-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metilcarbamato
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Una solucion de terc-butil (6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metilcarbamato (2.9 g, 1.3 mmol, 1 eq), NIS (5.2 g, 2.2 mmol, 2 eq), y AcOH (3 mL) en CHCh (50 mL) se agito a temperatura ambiente por 7 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo con trietilamina, se concentro, y se diluyo con agua. La mezcla se extrajo con n-hexano. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se concentro, y se purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado (3 g).
(c) Smtesis de (2-(piperidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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Se anadio una mezcla de terc-butil (2-yodo-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)-metilcarbamato (400 mg, 1.0 mmol, 1 eq), piperidina (2 mL), Cu metalico (6.4 mg, 1 mmol, 0.1 eq) y KaPO4^3H2O (539.3 mg, 2.34 mmol, 2.3 eq) en 2- dimetilamino-etanol (deanol) (5 mL) se agito a 85 °C en un tubo sellado por 28 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna de AhO3. El grupo protector Boc se elimino con HCl en condiciones estandares para dar el producto (2-(piperidin-1-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4- il)metanamina.
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9. Procedimiento general I
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(a) Smtesis de 2-(4-bromotiofen-2-il)etanol
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A una solucion de 2,4-dibromotiofeno (1 g, 4.13 mmol) en eter anhidro se anadio n-BuLi (1.66 mL, 4.13 mmol) a -78 °C gota a gota. Despues de agitar a -78 °C por 0.5 horas, se anadio oxirano (0.32 mL, 19.28 mmol/mL en eter) a la mezcla de reaccion rapidamente. Despues de agitar a 0 °C por 1.5 horas, la mezcla de reaccion se inactivo con solucion acuosa de NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se concentro y se purifico para dar el producto deseado.
(b) Smtesis de (3-bromo-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo a partir de 2-(4-bromotiofen-2-il)etanol y amino-acetaldehndo-dimetilacetal de conformidad con el Procedimiento General A.
(c) Smtesis de terc-butil(3-bromo-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metilcarbamato
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El compuesto del titulo se sintetizo a partir de (3-bromo-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina de conformidad con el Procedimiento General H.
(d) Smtesis de terc-butil(3-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metilcarbamato
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El compuesto del titulo se sintetizo a partir de terc-butil (3-bromo-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metilcarbamato de conformidad con el Procedimiento General J.
(e) Smtesis de la sal de HCl de (3-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo a partir de terc-butil (3-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il) metilcarbamato de conformidad con el Procedimiento General J(e).
10. Procedimiento General J
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(a) Sintesis de 2-(5-bromotiofen-2-il)etanol
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A una solucion de 2-(tiofen-2-il)etanol (3 g, 23.4 mmol, 1 eq) y HOAc (5 mL) en CHCh se le anadio NBS en porciones a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con CHCl3 dos veces. La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado.
(b) Sintesis de (2-bromo-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo a partir de 2-(5-bromotiofen-2-il)etanol y aminoacetaldehndo dimetilacetal de conformidad con el Procedimiento General A.
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El compuesto del titulo se sintetizo a partir de (2-bromo-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina de conformidad con el Procedimiento General H.
(d) Smtesis de terc-butil (2-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metilcarbamato
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Una mezcla de terc-butil (2-bromo-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metilcarbamato (500 mg, 1.44 mmol), acido piridina-3-boronico (351 mg, 2.88 mmol), Pd(OAc)2 (33 mg), PPh3 (170 mg, 0.65 mmol) en 1,4-dioxano se purgo con nitrogeno. Despues de agitar a temperatura ambiente por 0.5 horas, se anadieron 457 mg de Na2CO3 en 3 mL de H2O. La mezcla de reaccion se agito a 100 °C por 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en 100 mL de agua y se extrajo con EtoAc dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatograffa en columna para dar el producto deseado.
(e) Smtesis de la sal de HCl de (2-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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A una solucion de terc-butil (2-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metilcarbamato en MeOH se le anadio una solucion de HCl (10 mL, 5 N en MeOH). La mezcla se agito a temperatura ambiente por 0.5 horas, y se precipito un solido. El solido se recolecto por filtracion al vado y se lavo con EtOAc para dar el producto deseado.
11. Procedimiento general K
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Se disolvio terc-butil(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metilcarbamato (1.96 mmol) en DMF anhidro (20 mL) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio NaH (dispersion al 60 % en aceite mineral, 86 mg, 2.15 mmol) en una porcion y la suspension naranja resultante se agito por 30 min. Se anadio yoduro de dietilo deuterado (133 pL, 2.15 mmol) y la mezcla resultante se agito por de dos a tres dfas. Despues de aproximadamente 65 horas, la mezcla se vertio en H2O (30 mL) y se lavo con Et2O (2 x 30 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 20 mL) y las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifico por cromatograffa de columna rapida en un sistema Biotage (elucion con de 0 a 50 % de EtOAc en gradiente de hexanos) para dar el material deseado protegido con Boc.
El material protegido con BOC (340 mg, 1.04 mmol) se disolvio en MTBE (10 mL) y se anadio HCl en dioxano (4 M, 1.5 mL). La solucion resultante se agito por 2 dfas, luego se vertio en Na2CO3 saturado acuoso (30 mL) y se lavo con EtOAc (3 x 40 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El compuesto N-deutero metilo crudo se disolvio en MTBE (10 mL) y se anadio HCl en dioxano (4 M, 454 pL, 1.04 eq). El precipitado blanquecino resultante se recolecto por filtracion, y se lavo con MTBE, despues se seco al vacm para dar la sal de HCl pura del producto deuterado.
12. Procedimiento General L
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El compuesto de yodotienilo anterior (0.22 g, 0.55 mmol, preparado mediante el uso del Procedimiento General H), metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato (0.21 g, 1.1 mmol) y CuBr^Me2S (0.023 g, 0.11 mmol) se combinaron con DMF anhidra (5 mL) en un vial de microondas sellado. La mezcla resultante se calento en un reactor de microondas por 10 minutos a 90 °C. Se determino mediante LC-MS que la reaccion se completara al 5 %. La mezcla de reaccion se volvio a someter al reactor de microondas a 100 °C por 40 minutos, momento en el que la reaccion se determino mediante LC- MS que se completara al 95 %. La mezcla de reaccion se diluyo con Et2O (50 mL) y la capa organica se lavo con NaHCO3 (sat. ac.) y despues con salmuera, se seco con Na2SO4, se filtro, y se concentro a vacfo para proporcionar el producto trifluorometil crudo. La purificacion con cromatograffa en columna ultrarrapida (0-50 % de EtOAc en hexanos) proporciono un producto de trifluorometilo puro que despues se desprotegio mediante el uso de HCl (4 M en 1,4- dioxano, 5 mL) y la sal de HCl resultante se precipito con MTBE (50 mL), se filtro, y se aislo como un polvo blanco.
13. Procedimiento General M
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(a) Smtesis de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-4-carbonitrilo
A una solucion de la cetona ciclica anterior (1.0 g, 6.6 mmol) en MeOH (330 mL) y DMSO (10 mL) se anadio Tosmic (1.7 g, 8.7 mmol) seguido de KOtBu (2.5 g, 26.3 mmol) en porciones pequenas. La mezcla resultante se agito a 25 °C por 36 horas momento en el que la mayor parte de los volatiles se eliminaron al vacfo. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y H2O. Los organicos se lavaron con NH4O (sat. ac.), salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (de 0 a 30 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto de nitrilo deseado.
(b) Smtesis de (4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-4-il)metanamina
El nitrilo resultante (0.3 g, 1.8 mmol) se redujo a la amina primaria mediante el uso de un exceso de BH3^THF (10 mL, 10 mmol) diluido a 20 mL con 10 mL de THF adicionales. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C por 1 hora, momento en el que se utilizo la adicion cuidadosa de K2CO3 (sat. ac.) para inactivar la reaccion. Se anadio EtOAc y la capa organica se lavo con NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se filtro. El aceite amarillo resultante se purifico adicionalmente mediante RP-HPLC para proporcionar el compuesto de amina primaria.
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La amina primaria se protegio con un exceso de BOC2O en una solucion de NEt3 al 10 % en MeOH. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C por 1 hora momento en el que todos los volatiles se eliminaron al vado. El material crudo se recogio en 10 mL de THF. Se anadieron gota a gota 20 mL de LAH 1 M en THF y la mezcla de reaccion se agito a 25 °C por 2 horas momento en el que se uso la adicion cuidadosa de K2CO3 (sat. ac.) para inactivar la reaccion. Se anadio EtOAc y la capa organica se lavo con NaHCO3, se seco con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se filtro. El aceite amarillo resultante se purifico adicionalmente mediante RP-HPLC para proporcionar el compuesto amino secundario.
14. Procedimiento General N
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(a) Smtesis de (S)-(9H-fluoren-9-il)metil1-hidroxi-3-metilbutan-2-il(metil)carbamato
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A una mezcla de (S)-2-aminopropan-1-ol (2 g, 26.6 mmol) y Na2CO3 (5.6 g, 53.2 mmol) en 1,4-dioxano y agua (25 mL/ 25 mL) a 0 °C se le anadio FmocCl (10.2 g, 39.9 mmol) y la mezcla resultante se calento despues gradualmente hasta temperatura ambiente. Despues de que la amina se consumio completamente como se indico por la TLC, se anadio agua (25 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL). La fase organica se lavo con salmuera (50 mL), y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (7.1 g, 90 %).
(b) Smtesis de (S)-(9H-fluoren-9-il)metil metil(3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato
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A una solucion de cloruro de oxalilo (1.89 g, 15.0 mmol) en DCM seco (10 mL) a -65 °C se le anadio gota a gota DMSO (1.2 g, 15.0 mmol) en DCM seco (10 mL). Despues de agitar por 30 min, se anadio gota a gota N-Fmoc (S)-2- aminopropan-1-ol (3.0 g, 10.0 mmol) en DCM seco (20 mL). Despues de agitar por 2 horas, se anadio Et3N (3.0 g, 30 mmol) gota a gota y la mezcla se calento despues hasta temperatura ambiente gradualmente. La mezcla de reaccion se trato con agua, se extrajo con DCM (3 x 100 mL). El extracto organico se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion, el disolvente se elimino a presion reducida para dar el compuesto del titulo (2.8 g, 94.9 %).
(c) Smtesis de (S)-(9H-fluoren-9-il)metil 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)-2-metilpropil(metil)carbamato
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El compuesto del titulo se sintetizo a partir de (S)-(9H-fluoren-9-il)metil metil(3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de conformidad con el Procedimiento General A. En esta etapa se separaron los productos diastereomericos por RP-HPLC.
(d) Smtesis de (S)-1-((S)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)etanamina
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A una solucion de (9H-fluoren-9-il)metil (S)-1-((S)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)etilcarbamato (885 mg, 3.0 mmol) en CH3CN (10 mL) a 0 °C se le anadio gota a gota piperidina (382 mg, 4.5 mmol). Despues de agitar durante toda la noche, la solucion de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatogratia en columna para dar el compuesto del titulo (450 mg, 82 %).
(e) Smtesis de la sal de HCl de (S)-1-((S)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)etanamina
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Una solucion de (S)-1-((S)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)etanamina (450 mg, 2.5 mmol) en eter (50 mL) se trato con HCl gaseoso a 0 °C por 10 minutos. El solido precipitado se recolecto por filtracion a vado y se seco para dar el producto del titulo (460 mg, 84 %).
15. Procedimiento General O
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LiAIIH
Fmoc
N COOMe
HiSOj
FmoLGI
Me OH
Fmoc
HjM COOMe
HZN COOH
TOC
x
Fmoc
cr
so
CHO
LiAIH
HCl
(a) Smtesis de metil 1-aminociclohexanocarboxilato
H?N COOMe
A MeOH (50 mL) se le anadio SOCl2 (8.8 g, 75.1 mmol) gota a gota a 0 °C, seguido por la adicion de acido 1- aminociclopropanocarbox^lico (5.0 g, 49.8 mmol) en una porcion. La mezcla resultante se sometio a reflujo de 1 a 3
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horas. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida para dar una sal del compuesto del titulo (5.8 g, 100 %).
(b) Smtesis de metil 1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)ciclohexanocarboxilato
Fmoc
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N COOMb H
A una mezcla de metil 1-aminociclopropanocarboxilato (5.8 g, 50.4 mmol) y Na2CO3 (8.0 g, 74.6 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) y agua (50 mL) a 0 °C se le anadio FmocCl (19.4 g, 75.2 mmol). La mezcla resultante se calento gradualmente hasta temperatura ambiente. Despues de que la amina se consumio completamente como se indico por la TLC, se anadio agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 60 mL). El extracto de DCM se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (15 g, 88 %).
Smtesis de (9H-fluoren-9-il)metil 1-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato
V
Fnmoc ■'ycHjOH H
A una solucion de (9H-fluoren-9-il)metil 1-(metoxicarbonil)-ciclopropilcarbamato (15 g, 44.5 mmol) en THF (100 mL) a -5 °C se le anadio LiAlH4 (1.0 g, 26.3 mmol) en porciones. Despues de agitar a temperatura ambiente por 3 horas, se anadio agua (10 mL) para inactivar la reaccion. La mezcla se filtro y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). El extracto organico se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (12.3 g, 90 %).
(c) Smtesis de (9H-fluoren-9- il)metil 1-formilciclohexilcarbamato
Fmoc
CHO
H
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
(d) Smtesis de (9H-fluoren-9-il)metil 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)ciclohexilcarbamato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General A(b).
(e) Smtesis de 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)ciclohexanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N(d).
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(f) Smtesis de etil 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)ciclohexilcarbamato
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A una solucion de 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)-ciclopropanamina (1 g, 5.1 mmol) y Et3N (0.8 g, 7.5 mmol) en DCM seco (20 mL) a 0 °C se le anadio cloroformiato de etilo (0.8 g, 7.5 mmol) gota a gota. Despues de agitar a0°C por 4 horas, se anadio agua (20 mL) para inactivar la reaccion. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y el extracto organico se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (1.1 g, 83 %).
(g) Smtesis de 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)-N-metilciclohexanamina
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A una solucion de etil 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)ciclopropilcarbamato (1.1 g, 4.1 mmol) en THF seco (20 mL) a 0 °C bajo N2 se le anadio LiAlH4 (152 mg, 4.0 mmol) en una porcion. La mezcla resultante se sometio a reflujo por 2 horas y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio agua (5 mL) para inactivar la reaccion. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). El extracto combinado se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (700 mg, 84 %).
(h) Smtesis de la sal de HCl de 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)-N-metilciclohexanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
16. Procedimiento General P
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OTBS
nBuLi:
nBuLi
TBSCI // ^
DIEA 5
NFS
CHnCk
■HCl JMH
HCl
CF3SO3H \
1,4-dioxano
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A una solucion de 3-metiltiofeno (5 g, 51.0 mmol) en eter seco (250 mL) a -65 °C se anadio n-BuLi (25 mL, 2.5 N en THF) gota a gota. Despues de agitar por 1 hora, se anadio oxirano (2.7 g, 61.3 mmol) en una porcion. La mezcla de reaccion resultante se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante toda la noche. La reaccion se inactivo despues con agua. Despues de la separacion de las capas, la capa organica se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (6.2 g, 86 %).
(b) Smtesis de terc-butildimetil(2-(4-metiltiofen-2-il)etoxi)silano
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A una solucion de 2-(4-metiltiofen-2-il)etanol (3.0 g, 21.1 mmol) y diisopropiletilamina (4.1 g, 31.7 mmol) en DCM seco (50 mL) a 0 °C se le anadio TBSCl (4.8 g, 32.0 mmol) en DCM seco (20 mL) gota a gota y la mezcla se calento despues hasta temperatura ambiente gradualmente. Despues de que el alcohol se consumio completamente, se anadio agua (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3*100 mL), se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (5.1 g, 94 %).
(c) Smtesis de terc-butil(2-(5-fluoro-4-metiltiofen-2-il)etoxi)dimetilsilano
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A una solucion de (2-(4-metiltiofen-2-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (5.1 g, 19.9 mmol) en THF seco (30 mL) a -5 °C se le anadio LDA (20 mL en THF, 30 mmol) gota a gota. Despues de agitar por 1 hora, se anadio gota a gota NFSI (9.4 g, 29.8 mmol) en THF seco (10 mL) y la mezcla resultante se agito por otras 2 horas. La reaccion se inactivo con agua (15 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x100 mL), se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (3.7 g, 68 %).
(d) Smtesis de (2-fluoro-3-metil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General A.
(e) Smtesis de la sal de HCl de (2-fluoro-3-metil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
17. Procedimiento General Q
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(a) Smtesis de tiofeno-3-carboxaldehndo
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A una solucion de 3-bromotiofeno (0.65 g, 4.0 mmol) en THF anhidro (20 mL) a -65 °C se le anadio f-BuLi (3.5 mL, 8.8 mmol, 2.5 M en hexano) por 15 minutos. Despues de agitar a -65 °C por 30 minutos, se anadio gota a gota DMF (0.32 g, 4.4 mmol) y la reaccion se agito a -65 °C por 2 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y la mezcla se extrajo con eter dietilico. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar un producto crudo. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna para proporcionar el compuesto del tftulo.
(b) Smtesis de etil 3-(tiofen-3-il)acrilato
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A una solucion de tiofen-3-carbaldehndo (10 g, 89.3 mmol) en THF (500 mL) a 0 °C se le anadio etil(trifenilfosforaniliden)acetato (35 g, 100.5 mmol) en porciones. Despues de agitar durante toda la noche, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (13.6 g, 83 %).
(c) Smtesis de etil 4-nitro-3-(tiofen-3-il)butanoato
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A una solucion de etil 3-(tiofen-3-il)acrilato (5 g, 27.5 mmol) en CH3NO2 (20 mL) se le anadio Triton B (5 mL) bajo N2 y la mezcla de reaccion resultante se sometio a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro y se diluyo con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del
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tftulo (4.3 g, 65 %).
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A una solucion de etil 4-nitro-3-(tiofen-3-il)butanoato (4.3 g, 18.2 mmol) en MeOH (40 mL) a 0 °C se le anadio NaOH acuoso 3 N (10 mL). La mezcla resultante se agito toda la noche a temperatura ambiente. Despues se anadio HCl 2 N para ajustar el pH a 3 ~ 4 seguido de la extraccion con DCM. El extracto organico se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion, la solucion se concentro para dar el compuesto del titulo (3.4 g, 87 %).
(e) Smtesis de 4,5-dihidro-4-(nitrometil)ciclopenta[b]tiofen-6-ona
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Se anadio PPA (20 g) a una solucion de acido 4-nitro-3-(tiofen-3-il) butanoico (3.4 g, 15.9 mmol) en DCE (20 mL) y la mezcla resultante se sometio a reflujo durante toda la noche. Despues de la concentracion, la mezcla de reaccion se trato con NaOH solido, seguido por la adicion de agua. Despues de agitar por 30 minutos, la mezcla se extrajo con DCM. El extracto de DCM se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (2.3 g, 74 %).
(f) Smtesis de (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)metanamina
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A una solucion de 4,5-dihidro-4-(nitrometil)ciclopenta[b]tiofen-6-ona (2.3 g, 11.7 mmol) en THF seco (30 mL) a 0 °C se anadio LiAlH4 (0.5 g 13.1 mmol) en una porcion. La mezcla resultante se sometio a reflujo por 4 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la reaccion se inactivo con agua y se filtro. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo (1.3 g, 72 %).
(g) Smtesis de etil (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)metilcarbamato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O(g).
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(h) Smtesis de 1-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-N-metilmetanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O(h).
(i) Smtesis de la sal de HCl de 1-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-N-metilmetanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N(e).
18. Procedimiento General R
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(a) Smtesis de triisopropil(2- (tiofen-2-il)etoxi)silano
TIPSO
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General P.
(b) Smtesis de (2-(5-fluorotiofen-2-il)etoxi)triisopropilsilano
tipso
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General P.
(c) Smtesis de 2'-fluoro-6',7'-dihidrospiro[pirrolidin-3,4'-tieno[3,2-c]pirano]
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General A.
(d) Smtesis de la sal de HCl de 2'-fluoro-6',7'-dihidrospiro[pirrolidin-3,4'-tieno[3,2-c]pirano]
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
19. Procedimiento general S
(a) Smtesis de terc-butil 3-hidroxi-3-(tiofen-3-il)pirrolidina-1-carboxilato
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A una solucion de 3-bromotiofeno (10 g, 61.8 mmol) en eter seco (200 mL) a -65 °C en atmosfera de N2 se le anadio n- BILI gota a gota. Despues de agitar a -65 °C por 1 hora, se anadio gota a gota terc-butil 3-oxopirrolidin-1-carboxilato (13.7 g, 74.2 mmol) en eter seco (80 mL). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se calento hasta 0 °C y se agito por 3 horas. La reaccion se inactivo con agua y se extrajo con eter. La capa organica combinada se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (9.8 g, 59 %).
(b) Smtesis de terc-butil 3-(2-bromotiofen-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato
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A una solucion de terc-butil 3-hidroxi-3-(tiofen-3-il)pirrolidina-1 -carboxilato (5 g, 18.6 mmol) en AcOH (10 mL) y CHCh (10 mL) a 0 °C se le anadio NBS (5.0 g, 27.9 mmol) en porciones. Despues de agitar por 3 horas, la mezcla de reaccion se trato con Na2SO3 y agua, seguido de la extraccion con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (5.4 g, 84 %).
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(c) Smtesis deterc-butil 3-hidroxi-3-(2-(2-hidroxifenil)tiofen-3-il)pirrolidin-1-carboxilato
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Una mezcla de terc-butil 3-(2-bromotiofen-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (5 g, 13.8 mmol), Pd(OAc)2 (31 mg, 0.14 mmol), Ph3P (147 mg, 0.42 mmol), acido 2-hidroxifenNboronico (1.74 g, 27.6 mmol) y Na2CO3 (2.9 g, 27.6 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (10 mL) se sometio a reflujo bajo N2 por 3 horas. Despues de que la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (4.4 g, 88 %).
(d) Smtesis de terc-butil espiro[pirrolidin-3,4'-tieno[3,2-c]cromen]-1-carboxilato
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A una solucion de terc-butil 3-hidroxi-3-(2-(2-hidroxifenil)tiofen-3-il)pirrolidina-1-carboxilato (4.4 g, 12.1 mmol) en DCM (25 mL) a 0 °C se anadio BF3 (1.6 g, 24.2 mmol) gota a gota. Despues de agitar durante toda la noche, la mezcla de reaccion se trato con agua y se extrajo con EtOAc varias veces. La capa organica combinada se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (3.8 g, 92 %).
(e) Smtesis de la sal de HCl de terc-butil espiro[pirrolidin-3,4'-tieno[3,2-c]cromen]-1-carboxilato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
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20. Procedimiento general T
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(a) Smtesis de tiofen-3-ilmetanol
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A una solucion de tiofen-3-carbaldehndo (10 g, 89.3 mmol) en THF (200 mL) a 0 °C se le anadio NaBH4 (1.7 g, 45.0 mmol) en porciones. Despues de agitar a 0 °C por 3 horas, la reaccion se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (9.7 g, 95 %).
(b) Smtesis de (2-bromotiofen-3-il)metanol
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General S.
(c) Smtesis de 2-bromotiofen-3-carbaldel'ndo
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A una solucion de (2-bromotiofen-3-il)metanol (5 g, 26.3 mmol) en THF (60 mL) a 0 °C se le anadio periodonano de Dess-Martin (13.4 g, 31.6 mmol) en porciones. Despues de agitar a 0 °C por 3 horas, se anadio agua y Na2SO3. La mezcla se extrajo con DCM, y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (4.1 g, 83 %).
(d) Smtesis de 1-(2-bromotiofen-3-il)-2-nitroetanol
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General Q.
(e) Smtesis de (E)-2-bromo-3-(2-nitrovinil)tiofeno
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A una solucion de 1-(2-bromotiofen-3-il)-2-nitroetanol (3g, 12.0 mmol), DMAP (146 mg, 1,2 mmol) y Et3N (2.4 g, 24.0 mmol) en DCM (30 mL) se le anadio MsCl (2.4 g, 24.0 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se sometio a reflujo por 3 horas. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (2.5 g, 88 %).
(f) Smtesis de 4-(nitrometil)-4H-tieno[3,2-c]cromeno
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General S(c).
(g) Smtesis de (4H-tieno[3,2-c]cromen-4-il)metanamina
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A una solucion de 4-(nitrometil)-4H-tieno[3,2-c]cromeno (2.5 g, 10.7 mmol) en AcOH (20 mL) se le anadio NH4O (5.4 g, 100 mmol) y Fe (2.8 g, 50 mmol). Despues de agitar durante toda la noche, la mezcla de reaccion se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (2.2 g, 96 %).
(h) Smtesis de etil (4H-tieno[3,2-c]cromen-4-il)metilcarbamato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
(i) Smtesis de N-metil-1-(4H-tieno[3,2-c]cromen-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
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(j) Smtesis de la sal de HCl de N-metil-1-(4H-tieno[3,2-c]cromen-4-il)metanamina
imagen102
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
21. Procedimiento general U
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(a) Smtesis de 2-(tiofen-3-il)fenol
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General S(c).
(b) Smtesis de (4H-tieno[2,3-c]cromen-4-il)metanamina
imagen105
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General A.
(c) Smtesis de N-metil-1-(4H-tieno[2,3-c]cromen-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
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(d) Smtesis de la sal de HCl de N-metil-1-(4H-tieno[2,3-c]cromen-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
22. Procedimiento general V
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(a) Smtesis de (2-(5-bromotiofen-2-il)etoxi)triisopropilsilano
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General S.
(b) Smtesis de (2-(5-bromo-4-iodotiofen-2-il)etoxi)triisopropilsilano
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A una solucion de (2-(5-bromotiofen-2-il)etoxi)triisopropilsilano (7.24 g, 20 mmol) en THF seco (80 mL) a -5 °C se le anadio LDA (20 mL en THF, 30 mmol) gota a gota. Despues de agitar por 1 hora, se anadio gota a gota NIS (6.75 g, 30 mmol) en THF seco (20 mL) y la mezcla resultante se agito por otras 2 horas. La reaccion se inactivo con agua (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x150 mL), se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatogratia en columna para dar el compuesto del titulo (5.9 g, 61 %).
(c) Smtesis de (2-(5-bromo-4-(trifluorometil)tiofen-2-il)etoxi)triisopropilsilano
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Se agito una solucion de CuBr (20 mg, 0.15 mmol) y Me2S (10 mg, 0.15 mmol) en DMF (10 mL) a 80 °C por 0.5 horas. Se anadieron a la mezcla (2-(5-bromo-4-iodothiophen-2-il)etoxi)triisopropilsilano (0.35 g, 0.71 mmol) y metil 3,3-difluoro- 3-(fluorosulfonil)propanoato (0.27 g, 1.42 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta 160 °C por 4 horas. Despues de eso, la mezcla se enfrio y se extrajo con hexanos (3x20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatogratia en columna para dar el compuesto del titulo.
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(d) Smtesis de 1-(2-bromo-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)-N-metilmetanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General P.
(e) Smtesis de N-metil-1-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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A una solucion de 1-(2-bromo-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)-N-metilmetanamina (5 mmol) en MeOH (5 mL) se le anadio una cantidad catalttica de Pd/C. Se aplico un vacm y el recipiente de reaccion se lleno de nuevo con gas hidrogeno tres veces. La mezcla resultante se agito bajo H2 atmosferico. Una vez completada la reduccion, la mezcla de reaccion se filtro y la torta de filtracion se lavo con metanol. El filtrado combinado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna para dar el producto deseado.
(f) Smtesis de la sal de HCl de N-metil-1-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
23. Procedimiento General W
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(a) Sintesis de 2-bromociclohexano-1,3-diona
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Se suspendio la ciclohexano-1,3-diona (11.2 g, 0.1 mol) en agua helada (70 mL) y se anadio bromo (5.16 mL, 0.1 mol) gota a gota durante 5 minutos. La suspension resultante se agito a temperatura ambiente por 3 horas. La suspension se
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filtro y el solido se agito en agua (200 mL) por 30 minutos. El solido se recolecto por filtracion al vado, se enjuago con agua y se seco para dar el producto crudo. El producto crudo se recristalizo en etanol para producir el compuesto del tftulo.
(b) Smtesis de 2-metil-5,6-dihidrobenzo[d]tiazol-7(4H)-ona
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A una solucion de etanotioamida (0.75 g, 10 mmol) en etanol (20 mL) a temperatura ambiente se le anadio 2- bromociclohexano-1,3-diona (1.9 g, 10 mmol) en porciones. La solucion de reaccion se sometio a reflujo por 2 horas mientras se agitaba. Despues de eliminar los solventes, el residuo se diluyo con agua y se lavo con eter dietilico. La capa acuosa separada se basifico con una solucion de carbonato de sodio. El solido resultante se recolecto por filtracion al vacfo, se enjuago con agua. El solido se suspendio en metanol y despues se evaporo hasta la sequedad para producir el compuesto del titulo.
(c) Smtesis de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-carbonitrilo
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A una solucion agitada y enfriada de 5,6-dihidro-2-metilbenzo[d]tiazol-7(4H)-ona (1.67 g, 10 mmol) y TOSMIC (2.5 g, 13 mmol) en una mezcla de DME (25 mL) y etanol absoluto (25 mL) se le anadio f-BuOK solido (2.8 g, 24 mmol) en porciones mientras se mantema la temperatura de reaccion entre 5 y 10 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente por 30 minutos y a 30-45 °C por 30 minutos. La suspension resultante se enfrio hasta temperatura ambiente. El precipitado (TosK) se elimino por filtracion y se enjuago con DME. Las soluciones de DME combinadas se concentraron a presion reducida para dar el producto crudo, que se purifico por cromatogratia en columna.
(d) Smtesis de (2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O(h).
(e) Smtesis de N-metil-1-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
(f) Smtesis de la sal de HCl de N-metil-1-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-7-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
24. Procedimiento general X
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(a) Smtesis de etil 3-bromo-2-oxociclohexanocarboxilato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General W.
(b) Smtesis de etil 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-4-carboxilato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General W.
(c) Smtesis de (2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-4-il)metanol
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O(h).
(d) Smtesis de (2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-4-il)metil metanosulfonato
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A una solucion de (2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-4-il)metanol (3.3 mmol) y Et3N (1.4 mL, 10 mmol) en THF (10 mL) se anadio MsCl (0.3 mL, 3.6 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (200 mL), se filtro, y se seco para dar el producto crudo, que se uso directamente en la siguiente etapa sin una purificacion adicional.
(e) Smtesis de 4-(aminometil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina
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A una solucion de (2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-4-il)metil metanosulfonato (3.3 mmol) en DMF (10 mL) se le anadio NaN3 (0.21 g, 3.3 mmol). La mezcla resultante se agito a 85 °C por 30 minutes. La mezcla se vertio en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc. El extracto organico se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se disolvio en THF (20 mL) y H2O (10 mL), se anadio Na2CO3 (0.35 g, 3.3 mmol) y PPh3 (0.8 g, 3 mmol). Despues de agitar durante toda la noche, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 mL) y despues se filtro. El filtrado se extrajo con EtOAc, y la capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, se obtuvo el producto crudo y se uso directamente en la siguiente etapa sin una purificacion adicional.
(f) Smtesis de N-metil-4-((metilamino)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
(g) Smtesis de la sal de HCl de N-metil-4-((metilamino)metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
25. Procedimiento general Y
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(a) Smtesis de 4-metiltiofen-2-carbaldel'ndo
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A una solucion de 3-metiltiofeno (1.89 g, 15.0 mmol) en THF seco (10 mL) a -65 °C se le anadio n-BuLi (15.0 mmol) gota a gota. Despues de agitar por 30 min, se anadio gota a gota DMF (3.0 g, 10.0 mmol) en THF seco (3 mL) y la mezcla de reaccion se agito a -65 °C por 2 horas. La reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se anadio agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3* 100 mL). El extracto combinado se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo (7.1 g, 90 %).
(b) Smtesis de (E)-etil 3-(4-metiltiofen-2-il)acrilato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General Q.
(c) Smtesis de etil 3-(4-metiltiofen-2-il)-4-nitrobutanoato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General Q.
(d) Smtesis de acido 3-(4-metiltiofen-2-il)-4-nitrobutanoico
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General Q.
(e) Smtesis de 3-metil-6-(nitrometil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-ona
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General Q.
(f) Smtesis de 3-metil-6-(nitrometil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno
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Se agito una solucion de 3-metil-6-(nitrometil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-ona (9.5 g) en BH3THF (400 mL) a temperatura ambiente durante toda la noche. El analisis por TLC indico el consumo del material de partida. La mezcla de reaccion se acidifico hasta pH 2 con HCl al 10 % y se agito por 2 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). La fase organica combinada se seco con Na2SO4, y se concentro al vado. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna flash para proporcionar 5 g del compuesto del titulo (rendimiento: 56.4 %).
(g) Smtesis de (3-metil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-6-il)metanamina
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A una solucion de 3-metil-6-(nitrometil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno (5 g) en MeOH (100 mL) se le anadio Pd/C al 10 % y la reaccion se coloco bajo una atmosfera de hidrogeno mediante el uso de un balon. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. El analisis por TLC indico el consumo del material de partida y la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celita. El filtrado se concentro a vacm. El residuo se separo en Et2O, y se trato con HCl gaseoso a 0 °C por 10 minutos. El producto precipitado se recolecto por filtracion al vacfo y se seco para dar 4.0 g de sal de HCl del compuesto del titulo.
(h) Smtesis N-metil-1-(3-metil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-6-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
(i) Smtesis de la sal de HCl de N-metil-1-(3-metil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-6-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N(e).
26. Procedimiento General Z
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(a) Smtesis de 2-bromo-3-metiltiofeno
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General S.
(b) Smtesis de 5-bromo-4-metiltiofen-2-carbaldel'ndo
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A una solucion de 2-bromo-3-metiltiofeno (2.66 g, 15.0 mmol) en THF seco (10 mL) a -65 °C se le anadio gota a gota una solucion de LDA (15.0 mmol). Despues de agitar por 30 min, se anadio gota a gota DMF (3.0 g, 10.0 mmol) en THF seco (3 mL) y la reaccion se agito a -65 °C por 2 horas. La reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se anadio agua. La mezcla inactivada se extrajo con EtOAc (3* 100 mL). El extracto combinado se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo.
(c) Smtesis de 4-metiltiofeno-2-carbaldel'ndo
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General V(e).
(d) Smtesis de (Z)-etil 4-(4-metiltiofen-2-il)but-3-enoato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General Q.
(e) Smtesis de etil 4-(4-metiltiofen-2-il)butanoato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General V(e).
(f) Smtesis de acido 4-(4-metiltiofen-2-il)butanoico
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(g) Smtesis de 3-metil-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General Q.
(h) Smtesis de 3-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-4-carbonitrilo
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General W.
(i) Smtesis de (3-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General W.
(j) Smtesis de N-metil-1-(3-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
(k) Smtesis de la sal de HCl de N-metil-1(3-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
27. Procedimiento General AA
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Los compuestos anteriores, acido 4-(tiofen-3-il)butanoico, 5,6-dihidrobenzo[b]tiofen-7(4H)-ona, 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofeno-7-carbonitrilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-7-il)metanamina, y N-metil-1-(4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofen-7-il)metanamina, se sintetizaron de conformidad con el Procedimiento General Z. La sal de HCl de N-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-7-il)metanamina se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N.
28. Procedimiento General BB
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(a) Smtesis de 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con los procedimientos generales Q y Z.
(b) Smtesis de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno
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Se sometio a reflujo una mezcla del material de partida (4.93 mmol), etilenglicol (3.6 mL), KOH al 88 % (0.55 g, 9.8 mol), e hidrato de hidrazina al 85 % (0.62 mL) por aproximadamente media hora. Despues se retiro el condensador para permitir que el licor acuoso se evaporara. La temperatura de la mezcla de reaccion alcanzo aproximadamente 200 °C. Despues de que la mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante toda la noche, se enfrio, se diluyo con agua y se extrajo con eter. La solucion de eter combinada se concentro a presion reducida para dar el producto crudo, que se purifico por cromatograffa en columna.
(c) Smtesis de 3-bromo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General T.
(d) Smtesis de 2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-il)etanol
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General P.
(e) Smtesis de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno[2,3-c]piran-7-il)amina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General B.
(f) Smtesis de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno[2,3-c]piran-7-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O(g, h).
(g) Smtesis de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno[2,3-c]piran-7-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N(e).
29. Procedimiento General CC
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(a) Smtesis de (S)-(9H-fluoren-9-il)metil 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O mediante el uso de pirrolidin-2- ilmetanol como material de partida.
(b) Smtesis de (S)-(9H-fluoren-9-il)metil 2-formilpirrolidina-1-carboxilato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
(c) Smtesis de (S)-(9H-fluoren-9-il)metil 2-((R)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)pirrolidina-1-carboxilato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General B. Los productos diasteromericos se separaron en esta etapa mediante RP-HPLC.
(d) Smtesis de (S)-2-((R)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)pirrolidina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N(d).
(e) Smtesis de la sal de HCl de (S)-2-((R)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)pirrolidina
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(a) (9H-fluoren-9-il)metil (R)-1-((S)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)etilcarbamato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
(b) (R)-1-((S)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)etanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
(c) Smtesis de (R)-1-((S)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)-N-metiletanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
(d) Smtesis de la sal de HCl de (R)-1-((S)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)-N-metiletanamina
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(a) Smtesis de N,N,2-trimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con J. Org. Chem. 1989, 54, 1256.
(b) Smtesis de 5-formil-N,N,2-trimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General Y.
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(c) Smtesis de 5-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)-N,N,2-trimetil-1H-imidazo-1-sulfonamida y 5-(5,7-dihidro-4H- tieno[2,3-c]piran-7-il)-N,N,2-trimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General A y B.
(d) Smtesis de la sal de HCl de 5-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)-N,N,2-trimetil-1H-imidazo-1-sulfonamida y 5-(5,7- dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)-N,N,2-trimetil-1H-imidazo-1-sulfonamida
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(a) Smtesis de (4-clorofenil)(2,2-dimetoxietil)sulfano
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A una solucion de 4-clorobencenotiol (13 mmol) y Et3N (1.4 g, 13 mmol) en THF (25 mL) a temperatura ambiente se le anadio 2-bromo-1,1-dimetoxietano (2.36 g, 13 mmol) en THF (5 mL). Despues de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, se vertio la mezcla de reaccion en agua (200 mL) y se extrajo con eter dietilico (3 x150 mL). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo.
(b) Smtesis de 5-clorobenzo[b]tiofeno
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El compuesto del tftulo se sintetizo en presencia de PPA de conformidad con el Procedimiento General Q(e).
(c) Smtesis de 2-bromo-5-clorobenzo[b]tiofeno
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El compuesto del tftulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General S.
(d) Smtesis de 2-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-il)etanol
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(e) Smtesis de 2-(5-clorobenzo[b]tiofen[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General A(b). (f) Smtesis de la sal de HCl de 2-(5-clorobenzo[b]tiofen[3,2-c]piran-4-il)metanamina
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N. 33. Procedimiento General GG
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(a) Smtesis de 3-feniltiofeno
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General U.
(b) Smtesis de 2,5-dibromo-3-feniltiofeno
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A una solucion de 2,5-dibromo-3-feniltiofeno (2.54 g, 8.0 mmol) en THF seco (30 mL) a -65 °C se le anadio gota a gota LDA (8.8 mmol). Despues de agitar por 30 min a -65 °C, se anadio oxirano (20.0 mmol) y la reaccion se agito por 2 horas. La mezcla de reaccion se calento despues hasta la temperatura ambiente y se anadio agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL), se lavo con salmuera, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del titulo.
(d) Smtesis de 2-(4-feniltiofen-3-il)etanol
imagen188
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General V.
(e) Smtesis de N-metil-1-(3-fenil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)metanamina
imagen189
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General B.
(f) Smtesis de la sal de HCl de N-metil-1-(3-fenil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)metanamina
imagen190
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N. 34. Procedimiento general HH
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5
10
15
20
25
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50
55
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65
imagen192
El compuesto del t^tulo se protegio con Boc a partir de la amina secundaria apropiada de conformidad con el Procedimiento General M.
(b) Smtesis de terc-butil(2-bromo-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)metil(metil)carbamato
imagen193
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General V.
(c) Smtesis de terc-butil (2-bromo-3-cloro-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)metil(metil)carbamato
imagen194
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General V.
(d) Smtesis de 1-(2-bromo-3-cloro-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-N-metilmetanamina
imagen195
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General J.
(e) Smtesis de 1-(3-cloro-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-N-metilmetanamina
imagen196
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General V.
(f) Smtesis de la sal de HCl de 1-(3-cloro-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-N-metilmetanamina
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5
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65
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(a) Sintesis de 5-fenilbenzo[b]tiofeno
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General S(c).
(b) Sintesis de etil 4-oxo-4-(5-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)butanoato
imagen200
A una solucion de 5-fenilbenzo[b]tiofeno (1.05 g, 5.0 mmol, 1 eq) en DCM (100 mL) a 0 °C se le anadio etil 4-cloro-4- oxobutanoato (0.9 g, 21.4 mmol). La mezcla resultante se agito a 0 °C por 30 minutos. Se anadio SnCU (2.3 mL, 6.0 mmol, 1.2 eq) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion acuosa de HCl (50 mL, 3 M) y se extrajo con eter dietilico. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo.
(c) Sintesis de acido 4-oxo-4-(5-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)butanoico
imagen201
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General Q.
(d) Sintesis de acido 4-(5-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)butanoico
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5
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15
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40
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55
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imagen203
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General BB.
(f) Smtesis de 8-fenil-1,2,3,4-tetrahidrodibenzo[b,d]tiofen-4-amina
imagen204
A una solucion de 8-fenil-2,3-dihidrodibenzo[b,d]tiofen-4(1H)-ona (0.28 g, 1,0 mmol, 1 eq), acetato de amonio (0.77 g, 10 eq) en MeOH (20mL) se le anadio NaBHaCN (160 mg, 2.5 eq) en una porcion. La mezcla de reaccion se calento a 50 °C y se agito por 20 horas. Despues se elimino el disolvente, se diluyo con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, el residuo se purifico por cromatograffa en gel de silice para dar el compuesto del titulo (64 mg, 23 %).
(g) Smtesis de N-metil-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidrodibenzo[b,d]tiofen-4-amina
imagen205
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General O.
(h) Smtesis de la sal de HCl de N-metil-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidrodibenzo[b,d]tiofen-4-amina
imagen206
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N. 36. Procedimiento general JJ
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General S.
(b) Smtesis de terc-butil (2-bromo-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)metil(metil)carbamato
imagen209
El compuesto del titulo se protegio con Boc de conformidad con el Procedimiento General M.
(c) Smtesis de terc-butil (2-bromo-3-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)metil(metil)carbamato
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General HH.
(d) Smtesis de 1-(2-bromo-3-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)-N-metilmetanamina
imagen211
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General J(e).
(e) Smtesis de 1-(3-cloro-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-7-il)-N-metilmetanamina
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5
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65
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El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General N. 37. Procedimiento General KK
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(a) Smtesis de etil 2-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-2-oxoacetato
imagen215
A una solucion de AlCh (29.5 g, 221 mmol) en CH2Cl2 (150 mL) se le anadio 2,5-dimetil tiofeno (6.2 g, 55 mmol) seguido de etil 2-cloro-2-oxoacetato (15.1 g, 110 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente por 12 horas, momento en el que la mezcla de reaccion se filtro, se diluyo cuidadosamente con H2O y se extrajo con EtOAc. La eliminacion de los materiales volatiles proporciono un material crudo mayormente puro, que se uso en la siguiente etapa sin una purificacion adicional.
(b) Smtesis de 2-(2,5-dimetiltiofen-3-il)etanol
imagen216
Se redujo el etil 2-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-2-oxoacetato a temperatura ambiente mediante el uso de un exceso de BH3- DMS en THF por 18 horas. Los protocolos de tratamiento estandar y la purificacion por cromatograffa en columna sobre sflice proporcionaron el producto alcoholico deseado.
(c) Smtesis de (1,3-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno[3,4-c]piran-4-il)metanamina
imagen217
El compuesto del titulo se sintetizo de conformidad con el Procedimiento General D.
B. Procedimiento General CS (Separacion Quiral)
La separacion quiral en fase normal de los compuestos racemicos descritos en la presente descripcion se llevo a cabo mediante el uso de columnas AS, AD, OJ y OD de Chiral Technologies y el sistema de solvente especificado.
Se usaron las siguientes abreviaturas:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
IHD 5 = 5% de isopropanol/95 % de hexanos/0.1 % de dietilamina;
IHD 10 = 10 % de isopropanol/90 % de hexanos/0.1 % de dietil amina;
MEHD 5 = 2.5 % de Metanol/2.5 % de etanol/95 % de hexanos/0.1 % de dietilamina; y MEHD 2.5 = 1.25 % de etanol/1.25 % de metanol/97.5 % de hexanos/0.1% de dietilamina.
El Enantiomero de Movimiento mas Rapido (FME) fue el enantiomero de elucion mas temprana y el Enantiomero de Movimiento mas Lento (SME) fue el enantiomero de elucion mas tardfa. Cuando las aminas primarias o secundarias libres descritas en la presente descripcion no eran separables por cromatograffa en columna, estas se protegieron de manera N-BOC o N-TROC mediante el uso de metodos estandares y luego se separaron por cromatograffa en columna, lo que tipicamente mejoro la separacion. Despues de la separacion de las aminas protegidas, los grupos protectores se eliminaron mediante el uso de metodos estandares (p. ej., Hcl para el BOC, polvo de Zn/NH4Cl para el TROC).
La separacion quiral por SFC (cromatograffa de fluido de CO2 supercntico) se realizo mediante el uso de la columna especificada y los flujos totales de CO2 y de cosolvente estaban entre 60 y 80 g/minuto.
C. Compuestos
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el uso de los procedimientos generales anteriores.
Comp.
Num.
Estructura
* 1
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* 2
imagen219
* 3
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* 4
imagen221
Sal o FB*
HCl
Metodo de Preparacion
A
Datos analtticos
1H NMR (CD3OD): 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.5, 11.5 Hz, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
HCl
CS; derivado BOC del compuesto 1 fue el FME con OD e IHD 5
1H NMR (CD3OD): 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.5, 11.5 Hz, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
HCl
CS; derivado BOC del compuesto 1 fue el SME con OD e IHD 5
1H NMR (CD3OD): 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.5, 11.5 Hz, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
LC-MS (metodo de 6 min): 0.24 minutos, M+ 184 @ 0.26 min.; 1H NMR (CD3OD): 7.30 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 6.90 (d, J =
HCl
A 5.50 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 2.57, 8.80 Hz
1H), 4.30-4.26 (m,
1H), 3.89-3.80 (m
1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.28-3.21 (m
1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.74 (s, 3H). 1H), 2.84-2.79 (m
* = Compuestos de referencia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen222
1H NMR (CD3OD): 5 6.54 (s, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.80 (td, J = 3.5, 10.0 HCl A Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 3.20
(dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
6
7
8
9
10
11
12
imagen223
HCl
imagen224
HCl
imagen225
1H NMR (CD3OD): 5 7.22 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.50 Hz, 2H), 3.40-3.25 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H).
LC-MS (metodo de 3.0 min): 0.98 minutes, M+ 220 ; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 A (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H),
5.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.00 (m, 2H).
LC-MS (metodo de 3.0 min): 1.00 minuto, M+ 234 ; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, A J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.68 (dd , J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.77 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6): 5 8.22 (br s, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.85-4.83 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 4.13-4.07 A (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.91
2.67 (m, 5H), 1.22-1.18 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
imagen226
HCl
1H NMR (DMSO-d6): 5 9.07 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.94-4.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.463.42 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.87-2.68 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.24-1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
imagen227
1H NMR (DMSO-d6+ D2O): 5 7.02 (s, 1H), 4.814.78 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H), 4.15-4.08 HCl A (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.35-3.29 (dd, J1 =
2.9 Hz, J2 = 13.3 Hz, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H).
imagen228
1H NMR (DMSO-d6): 5 9.26 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.98-4.94 (dd, J1 = 1.8 Hz, HCl A J2 = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.82-3.74
(m, 1H), 3.47-3.36 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.56 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
14
15
16
17
18
19
imagen229
GC-MS m/z 139 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.41-7.40 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 5.19 Hz, 1H), F 5.03-5.00 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m,
1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.52-3.48 (d, J = 12.43 Hz, 1H), 3.13-2.72 (m, 5H), 1.25-1.20 (t, J = 7.26 Hz, 3H).
GC-MS m/z 211 (M+); 1H NMR (CDCI3): 5 7.12-7.11 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 6.79-6.78 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 4.85-4.82 (dd, J1 = 2.04 Hz, P J2= 8.82 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.84-
F 3.75 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.90-2.83 (m,
1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 0.97-0.92 (t, J = 14.80 Hz, 3H).
imagen230
1H NMR (CDCI3): 5 7.12-7.10 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.79-6.78 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 4.82-4.79 FB F (dd, J1 = 2.34 Hz, J2 = 9.18 Hz, 1H), 4.25-4.19
(m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
imagen231
HCl
GC-MS m/z 209 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.35 (br s, 1H), 9.03 (br s, 9.03, 1H), 7.41-7.40 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 5.08-5.05 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.62-3.58 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 3.22-3.14 (t, J = 11.65 Hz, 1H), 2.96-2.72 (m, 3H), 0.99-0.82 (m, 2H), 0.790.72 (m, 2H).
imagen232
FB
GC-MS m/z 223 (M+); 1H NMR (CDCI3): 5 7.10-7.08 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 6.86-6.84 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.67-2.56 (m, 4H), 1.891.76 (m, 4H).
imagen233
FB
1H NMR (CDCI3): 5 7.10-7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91-6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.672.62 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H).
imagen234
GC-MS m/z 251 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 7.28-7.27 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 7.03-7.02 (d, J FB F = 5.16 Hz, 1H), 4.68-4.64 (t, J = 5.82 Hz, 1H),
4.11-4.04 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 2.832.64 (m, 8H), 1.55 (s, 8H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen235
A
A
A
A
A
A
A
1H NMR (CD3OD): 5 7.26 (d, J = 5.1, Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 3H), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (brs, 2H), 2.38-2.36 (m, 2H).
1H NMR (CD3OD): 5 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.33-3.21 (m, 3H), 3.08 (apt, J = 2.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J =
5.1 Hz, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.041.97 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD): 5 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.14 (apd, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.85 (dr, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.04-2.77 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6): 5 8.18 (br s, 3H),
6.69 (s, 1H), 4.84-4.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.95-2.66 (m, 5H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.04-0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO-d6): 5 9.11 (br s, 1H),
9.69 (br, s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.954.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H),
3.1 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.732.67 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.66-1.53 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 3H).
1H NMR (DMSO-d6 + D2O): 5 7.597.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43-7.38 (t, 3H), 7.32-7.27 (t, 1H), 4.90-4.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.823.79 (m, 1H), 3.45-3.40 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 13.3 Hz, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6): 5 9.01 (br s, 1H),
8.69 (br, s, 1H), 7.60-7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.33-7.28 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 5.03-5.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 3.863.78 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.293.17 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.532.48 (t, J = 5.31 Hz, 3H).
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CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 4 protegido por BOC, mediante el uso de un sistema isocratico al 10 % [(1:1:2 MeOH:EtOH:H exanos (isopropilamina al 1 % ))] en CO2 en un LUX-2 5 |j de entrada y un flujo de 60 g/min
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CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 4 protegido por BOC, mediante el uso de un sistema isocratico al 10 % [(1:1:2 MeOH:EtOH:H exanos (isopropilamina al 1 % ))] en CO2 en un LUX-2 5 j de entrada y un flujo de 60 g/min
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A
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HCl
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Todos los compuestos de esta pagina son para uso referencial solamente.
LC-MS (metodo de 6 minutos en el instrumento 209 de laboratorio): 0.24 minutos, M+184 @ 0.26 min.; 1H NMR (CD3OD): 8 7.30 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 2.57, 8.80 Hz, 1H), 4.304.26 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.573.53 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.053.01 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.24 minutos, M+184 @ 0.26 min.; 1H NMR (CD3OD): 8 7.30 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 2.57, 8.80 Hz, 1H), 4.304.26 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.573.53 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.053.01 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6): 8 8.14 (br s, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.11-3.08 (t, J = 10.66 Hz, 2H), 2.882.73 (m, 2H), 2.13-2.12 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO-d6): 8 8.06 (br s, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.97-4.93 (dd, J1 = 3.5 Hz, J2=9.1 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.21-1.17 (t, J = 7.41 Hz, 3H).
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1H NMR (DMSO-d6): 8 7.96 (br s, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.92-4.90 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.09- A 3.08 (d, J = 3.96 Hz, 2H), 2.89-2.78 (m,
2H), 2.43-2.38 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 1.701.54 (m, 2H), 0.97-0.92 (t, J = 7.31 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO-d6+ D2O): 8 7.46-7.35 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 5.27-5.24 (d, J = 8.49 A Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.88-3.82 (m,
1H), 2.88 (s, 2H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.472.46 (d, J = 2.85 Hz, 1H).
GC-MS m/z 197 (M+); 1H NMR (D2O): 8 4.95-4.91 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, A 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.30-3.28 (d, J =
5.01 Hz, 2H), 2.76-2.72 (t, J = 5.33 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.48 minutos, M+184 @ 0.48 min.; 1H NMR (CD3OD): 8 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 A (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H),
3.97-3.91 (m, 1H), 3.33-3.00 (m, 1H), 3.16 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.39 (brs, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.17-1.18 (m, 4H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.77 Hz. 1H), 5.08 (d, J = B 7.7 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.84-3.78
(m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 4H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.44 (s, 1H), 4.964.92 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.86 (dt, J L = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13.0 Hz,
1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H).
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H2N^
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1H NMR (CD3OD): 5 7.42 (s, 1H), 5.004.98 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.84 (t, J HCl L = 13.0, 1H), 3.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H),
3.30-3.20 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).
HCl
HCl
HCl
1H NMR (CD3OD): 5 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.0 , 7.5 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 1.5, 5.5 Hz, 2H), A 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.42-3.30 (m,
3H), 3.00 (dt, J = 1.5, 5.5 Hz, 2H), 2.522.44 (m, 1H), 2.27 (tq, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 2.0, 14.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
CS: FME de la separacion del Compuesto 7, en AD con IHD 10
1H NMR (CD3OD): 5 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 1.5, 13.5 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.092.91 (m, 2H).
CS: SME de la separacion del Compuesto 7, en AD con IHD 10
1H NMR (CD3OD): 5 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 1.5, 13.5 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.092.91 (m, 2H).
1H NMR (CD3OD): 5 7.26 (d, J = 5.1, Hz, CS; FME del 1H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01-3.97 HCl Compuesto 20 en AD (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 3H), 3.38 (d, J = con MEHD 5 =6.8 Hz, 1H), 2.89 (brs, 2H), 2.38-2.36
(m, 2H).
HCl
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CS: FME del derivado N-Troc en OD con IHD 5
CS: SME del derivado N-Troc en OD con IHD 5
1H NMR (CD3OD): 5 6.53 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 2.93, 13.2 Hz, 1H),
3.08 (dd, J = 8.06, 13.2 Hz, 1H), 2.962.88 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
1H NMR (CD3OD): 5 6.53 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 2.93, 13.2 Hz, 1H),
3.08 (dd, J = 8.06, 13.2 Hz, 1H), 2.962.88 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
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1H NMR (CD3OD): 5 7.26 (d, J = 5.1, Hz, CS; SME del 1H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01-3.97 HCl Compuesto 20 en AD (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 3H), 3.38 (d, J = con MEHD 5 =6.8 Hz, 1H), 2.89 (brs, 2H), 2.38-2.36
(m, 2H).
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LC-MS m/z 247.2 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 8.83-8.81 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 8.38 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 8.17-8.14 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 5.02-5.00 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 4.234.17 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 1H), 3.47-3.46 (m, 1H), 3.11-2.90 (m, 3H).
LC-MS m/z 261.3 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 9.61 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.848.82 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.168.13 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 5.16-5.13 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.61-2.58 (t, J = 5.19 Hz, 3H).
LC-MS m/z 247.2 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 9.11 (br s, 1H), 8.98-8.95 (d, J = 4.83 Hz, 1H), 8.51-8.48 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 8.35 (br s, 3H), 7.94-7.86 (m, 2H), 4.99-4.97 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 3H).
LC-MS m/z 261.2 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 9.37 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 8.388.36 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 5.10-5.08 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.612.58 (t, J = 5.31 Hz, 3H).
LC-MS m/z 247.2 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 8.87-8.85 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 8.22 (br s, 3H), 8.09-8.07 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 5.62-5.60 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 4.104.02 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H).
LC-MS m/z 261.3 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 9.72 (br s, 1H), 8.88-8.86 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 8.69 (br s, 1H), 8.17-8.15 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 5.77-5.73 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.42-2.41 (t, J = 5.28 Hz, 3H).
LC-MS m/z 247.2 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 8.97-8.96 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.848.83 (d, J = 4.53 Hz, 1H), 8.54-8.51 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 8.17 (s, 3H), 8.07-7.95 (dd, J1 = 5.49 Hz, J2 = 8.01 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.50-5.47 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H).
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CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 5, mediante el uso de un Sistema isocratico al 25 % [(75:25 MeOH:iPrOH (2% isopropilamina))] en CO2 en un ChiralPak AD-H y flujo de 60 g/min
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 5, mediante el uso de un Sistema isocratico al 25 % [(75:25 MeOH:iPrOH (2% isopropilamina ))] en CO2 en un ChiralPak AD-H y flujo de 60 g/min
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HCl
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HCl
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LC-MS m/z 261.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.26 (br s, 1H), 8.908.89 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 8.79-8.77 (dd, J1 = 1.22 Hz, J2 = 5.27 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.39-8.36 (d, J =7.62 Hz, 1H), 7.87-7.83 (dd, J1 = 5.43 Hz, J2= 7.83 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.59-5.56 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.39-2.35 (t, J = 5.28 Hz, 3H).
LC-MS m/z 253.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6 + D2O): 8 4.69-4.67 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.28-3.22 (dd, J1 = 2.52 Hz, J2= 13.30 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.56 (s, 5H), 1.47-1.46 (m, 2H).
LC-MS m/z 277.3 (M+ Na+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.01 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.74-4.72 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.783.69 (m, 5H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 5H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD): 8 6.54 (s, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.80 (td, J = 3.5, 10.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
1H NMR (CD3OD): 8 6.54 (s, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.80 (td, J = 3.5, 10.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
LC-MS m/z 200.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.11 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 4.76-4.73 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.602.54 (m, 1H).
LC-MS m/z 214.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.09 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.87-4.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 4H).
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HCl
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H
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A
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LC-MS m/z 213.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6 + D2O): 8 5.74 (s, 1H), 4.714.68 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.59-2.58 (m, 1H).
LC-MS m/z 227.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.11 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.87-4.83 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.783.72 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.163.06 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 7H), 2.582.55 (m, 4H).
1H NMR (CD3OD): 8 6.59 (s, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.33-3.24 (m, 3H), 3.05 (dt, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
LC-MS m/z 184.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.04 (s, 3H), 7.36-7.34 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 6.85-6.84 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 4.76-4.74 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H).
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HCl A
LC-MS m/z 207.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 14.65 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 6.74-6.72 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.03-3.85 (m, 2H), 2.982.84 (m, 2H).
HCl
CS; FME de la separacion del Compuesto 21 en OJ con MEHD al 2.5 %
1H NMR (CD3OD): 8 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.33-3.21 (m, 3H), 3.08 (apt, J = 2.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.041.97 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H).
HCl
CS; SME de la separacion del Compuesto 21 en OJ con MEHD al 2.5 %
1H NMR (CD3OD): 8 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.33-3.21 (m, 3H), 3.08 (apt, J = 2.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.041.97 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H).
HCl G
1H NMR (CD3OD): 8 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 3.0, 5.5 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 2.0 16.0 Hz, 1H).
HCl G
1H NMR (CD3OD): 8 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 2.5, 13.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H).
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LC-MS m/z 238.3 (MH+); 1H NMR
(CD3OD): 8 6.57 (s, 1H), 5.03-5.00 (d, J = 9.62 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.89- HCl F 3.55 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.28
3.08 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.752.70 (d, J = 16.44 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25-2.01 (m, 4H).
LC-MS m/z 252.3 (MH+); 1H NMR
(DMSO-d6): 8 10.36 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.07-5.04 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.15-4.08 HCl F (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.57-3.55 (m,
2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.23-1.18 (t, J = 7.49 Hz, 3H).
HCl
HCl
HCl
CS: FME de la separacion del Compuesto 17, en OJ con IHD 5
LC-MS (metodo de 6 minutos): pico amplio a los 0.23-0.67 minutos, M+ 224 @ 0.56 min.; 1H NMR (CD3OD): 8 7.28 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.89-3.74 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 9.90, 12.8 Hz, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.24-2.03 (m, 4H).
CS: SME de la separacion del Compuesto 17, en OJ con IHD 5
LC-MS (metodo de 6 minutos en el instrumento 209 delaboratorio): pico amplio a los 0.23-0.67 minutos, M+ 224 @ 0.56 min.; 1H NMR (CD3OD): 8 7.28 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.89-3.74 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 9.90, 12.8 Hz, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.24-2.03 (m, 4H).
LC-MS (metodo de 6 minutos): 2.24 minutos, M+240 @ 2.25 min.; 1H NMR (CD3OD): 8 7.30 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 2.57, 10.3 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), F 4.12-4.03 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 4H),
3.75 (dd, J = 2.93, 13.2 Hz, 1H), 3.70
3.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.263.22 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.86
2.82 (m, 1H).
HCl
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 10, mediante el uso de un Sistema isocratico al 18 % [(25:75 MeOH:iPrOH (isopropilamina al 0.5 % ))] en CO2 en un RegisPack 5 p y flujo de 80 g/min
LC-MS (metodo de 6 minutos): 1.6 min, M+ 212 @ 1.71 min; 1H NMR (CD3OD): 8 6.59 (s, 1H), 4.91 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 2.93, 12.8 Hz, 1H), 3.243.19 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.79 (q, 2H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
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HCl
HCl
HCl
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HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 10, mediante el uso de un Sistema isocratico al 18 % [(25:75 MeOH:iPrOH (isopropilamina al 0.5 % ))] en CO2 en un RegisPack 5 p y flujo de 80 g/min
C
A
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LC-MS (metodo de 6 minutos): 1.6 min, M+ 212 @ 1.71 min; 1H NMR (CD3OD): 8 6.59 (s, 1H), 4.91 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 2.93, 12.8 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.79 (q, 2H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 3.5, 10.0 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 5.0, 12. 5 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 3.253.19 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.002.93 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H).
LC-MS m/z 198.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.11 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.05-5.03 (d, J = 6.63 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.873.80 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.832.74 (m, 2H), 2.61-2.59 (d, J = 1.68 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H).
LC-MS m/z 212.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.16 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.07-5.05 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.22-1.17 (t, J = 7.40 Hz, 3H).
LC-MS m/z 226.0 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.99 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.04-5.01 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.873.80 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.46-2.40 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 0.970.92 (t, J = 7.31 Hz, 3H).
LC-MS m/z 260.3 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.55-7.39 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, HCl A 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.11-3.01 (m,
1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.80-2.75 (dd, J1 = 3.3 Hz, J2 = 12.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
Todos los compuestos de esta pagina son para uso referencial solamente.
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LC-MS m/z 212.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.10 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 4.98-4.95 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.033.95 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.213.17 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
HCl
HCl
1H NMR (CD3OD): 8 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 4.5, C 12.5 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.59
(dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H).
CS; FME de la separacion del Compuesto 63 en AS con IHD 10
1H NMR (CD3OD): 8 6.59 (s, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.33-3.24 (m, 3H), 3.05 (dt, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
HCl
HCl
HCl
CS; SME de la separacion del Compuesto 63 en AS con IHD 10
1H NMR (CD3OD): 8 6.59 (s, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.33-3.24 (m, 3H), 3.05 (dt, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
LC-MS (metodo de 6 minutos): 1.85 min, M+ 221 @ 1.83 min; 1H NMR (CD3OD): 8 8.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 7.09 (d, J = F 5.50 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.80
(dd, J = 2.57, 14.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 6.60, 14.3 Hz, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD): 8 4.64 (dd, J = 3.0. 9.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 3.5, 11.5 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.87 (td, J = 1.5, H 12.0 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.68
H (dd, J = 2.5, 13.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J =
9.5, 13.0 Hz, 1H), 3.30 (bs, 1H), 2.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.29-2.20 (m, 4H), 1.96-1.89 (td, J = 5.0, 12.5 Hz, 1H).
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HCl
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HCl
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HCl
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HCl
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* = Compuestos de referencia
HCl
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.28 minutos, M+213 @ 0.33 min.; 1H NMR (CD3OD): 8 4.61 (dd, J = 3.0 ,10.0 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.86 (td, J = H 2.0, 12.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.13-2.97 (m, 1H), 2.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.92 (td, J = 4.0, 13.0 Hz, 1H).
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.270.45 min, M+184 @ 0.38 min; 1H NMR (CD3OD): 8 7.36 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.853.79 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.263.23 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H).
LC-MS (metodo de 6 minutos): 1.37 min, M+226 @ 1.44 min; 1H NMR (CD3OD): 8 6.60 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 2.2, 12.8 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 3H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.27 (t, 3H).
LC-MS m/z 224.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6 + D2O): 8 6.75 (s, 1H), 3.903.85 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.263.22 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 4H), 2.232.18 (m, 2H), 1.22-1.17 (t, J = 7.52 Hz, 3H).
LC-MS m/z 238.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.04 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.93-3.89 (t, J = 5.10 A Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.93-2.90
(m, 1H), 2.81-2.70 (m, 4H), 1.94-1.80 (m, 3H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.24-1.19 (t, J = 7.52 Hz, 3H).
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HCl
HCl
HCl
D
CS; FME de la separacion del Compuesto 30, en columna AD con MEHD 5
CS; SME de la separacion del Compuesto 30, en columna AD con MEHD 5
1H NMR (CD3OD): 8 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.71 (td, J = 4.0, 11.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 2.5, 13.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 7.5, 13.0 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H).
LC-MS (metodo de 6 minutos) 0.49-1.01 min, M+ 198 @ 0.73 min; 1H NMR (DMSO-d6): 8
8.06 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.97-4.93 (dd, J1 = 3.5 Hz, J2=9.1 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H),
3.86- 3.79 (m, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.21-1.17 (t, J =
7.41 Hz, 3H).
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.49-1.01 min, M+ 198 @ 0.73 min; 1H NMR (DMSO-d6): 8
8.06 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.97-4.93 (dd, J1 = 3.5 Hz, J2=9.1 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H),
3.86- 3.79 (m, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.21-1.17 (t, J =
7.41 Hz, 3H).
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HCl
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.37 min, M+ 187 @ 0.35 min.; 1H NMR (CD3OD): 8 7.27 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.13 Hz, 1H), K 4.98 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H),
3.84-3.78 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 8.43, 12.8 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H).
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HCl
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HCl
HCl
D
C
C
1H NMR (CD3OD): 8 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.70 (td, J = 4.0, 11.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H), 2.936-2.86 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
1H NMR (CD3OD): 8 6.50 (s, 1H), 4.66 (dd, J =
2.5, 0.7 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H),
3.85 (ddd, J = 3.0, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 3.0 ,0.7 Hz, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 3.0, 2.5 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 4.0, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 4.0, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H).
1H NMR (CD3OD): 8 6.51 (s, 1H), 4.74 (dd, J =
2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H),
3.86 (ddd, J = 3.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 4.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 4.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H).
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HCl
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HCl
C
C
N
N
N
N
N
1H NMR (CD3OD): 6.s3 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 3.2, 2.7, 1.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 3.2, 0.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 3.2, 2.7 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 4.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 4.0,
2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 1.9 Hz, 2H), 1.961.88 (m, 2H), 1.24 (t, J = 3H).
1H NMR (CD3OD): 8 6.54 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 3.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J =
3.0, 0.7 Hz, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.02 (ddd, J =
4.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 4.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (q, J = 1.9 Hz, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.25 (t, J = 1.9 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 10.05 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 6.99-6.98 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 5.06-5.05 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H).
LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41-7.40 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 6.97-6.96 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 4.89-4.88 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.14-1.84 (m, 4H).
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.39 (s, 3H), 7.40-7.38 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.996.98 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 4.99-4.98 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 4.27-4.22 (dd, J = 11.24 Hz, 5.12 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 0.91-0.89 (d, J = 6.69 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 7.84 (s, 3H), 7.41-7.40 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.006.98 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 4.71-4.70 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 2H), 1.36-1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 7.59 (s, 3H), 7.43-7.41 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 7.016.99 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.06-1.03 (m, 6H).
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LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H NMR (CD3OD); 8 7.337.31 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 6.93-6.91 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 6H).
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HCl
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO-da); 5 8.16 (s, 3H), 7.41-7.40 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.98-6.97 (d, J = O 5.22 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.58-3.50
(dd, J = 10.85 Hz, 3.20 Hz, 1H), 2.96-2.74 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
109
imagen313
HCl
LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 7.34-7.32 (dd, J = 5.03 Hz, 5.03 Hz, 1H), 6.98-6.96 (d, J = 5.34 Hz, 1H), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.713.62 (td, J = 11.13 Hz, 2.94 Hz, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
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HCl O
LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 8.258.21 (brs, 3H), 7.40-7.39 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.25-7.23 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.93-2.73 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H).
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LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6):, 5 9.03 (s, 2H), 7.41-7.40 (d, J = 4.51 Hz, 1H), 7.22-7.20 (d, J = HCl O 3.92 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H),
2.96-2.91 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.01 (m, 4H).
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HCl O
LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 7.86 (s, 3H), 7.37-7.36 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.05-7.04 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 4.10-4.05 (dd, J = 11.49 Hz, 4.71 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 4H).
113
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LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.20(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06- HCl O 7.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.84-3.70
(m, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.262.16 (m, 5H), 1.89-1.80 (m, 4H).
114
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HCl
LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 7.85 (s, 3H), 7.41-7.39 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = O 4.83 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.61-3.54
(t, J = 10.24 Hz, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 5H), 1.54 (s, 2H).
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HCl
LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 8.66 (s, 2H), 7.41-7.40 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 7.00-9.99 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 2H).
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HCl
LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 7.73 (s, 3H), 7.43-7.41 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 6.97-6.95 (d, J = O 4.85 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.57-3.51
(m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 1.941.91 (m, 1H), 1.77-1.42 (m, 8H), 1.26 (s, 1H).
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HCl
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HCl
O
N
N
LC-MS: m/z 252 (MH+); 1H NMR (DMSO-da): 5 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.45-7.44 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.95-1.32 (m, 10H).
LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.48-9.47 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 8.40-8.39 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.42-7.40 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 6.98-6.96 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 4.89-4.87 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.953.89 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.97-2.75 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.13-1.84 (m, 4H).
LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.94 (s, 1H), 8.76-8.75 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 6.99-6.98 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 5.05-5.04 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.792.73 (m, 1H), 1.90-1.56 (m, 4H).
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HCl
LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 8.19 (s, 3H), 4.89-4.86 (d, J = 7.25 Hz, 1H), P 4.06-4.00 (m, 1H), 3.98-3.79 (m, 1H), 3.16
3.06 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H), 1.99-1.98 (d, J = 2.14 Hz, 3H).
121
imagen325
HCl
LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.25 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 5.00-4.97 (d, J = P 8.10 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.88-3.79 (m,
1H), 3.41-3.14 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 5H), 2.01-2.00 (d, J = 2.10 Hz, 3H).
122
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HCl
LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 4.91-4.85 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.913.84 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 3H).
123
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HCl
LC-MS: m/z 230 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 4.98-4.94 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.92P 3.84 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.80-2.69 (m,
5H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 1.22-1.17 (t, J = 7.55 Hz, 3H).
124
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HCl
1H NMR (CD3OD): 5 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.70 (td, J = 4.0, 11.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H) 2.69 (s, 3H).
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HNL
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LC-MS (metodo de 6 minutos): 1.17 min, M+ 207 @ 1.1 min; 1H NMR (CDaOD-d4): 8 7.61 (s, 1H), 7.16 (d, J = 4.76 Hz, 1H), HCl A 7.03 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.13 Hz, 1H),
5.94 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H).
HCl
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 36, mediante el uso de un sistema isocratico al 15 % de Metanol en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 8 7.34 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H).
HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 36, mediante el uso de un sistema isocratico al 15 % de Metanol en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 8 7.34 (d J = 5.13 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H).
HCl
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 89 protegido por Boc, mediante el uso de un sistema isocratico al 15 % de isopropanol en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y un flujo de 80 g/min
1H NMR (CD3OD): 8 7.36 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H).
HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 89 protegido por Boc, mediante el uso de un sistema isocratico al 15 % de isopropanol en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y un flujo de 80 g/min
1H NMR (CD3OD): 8 7.36 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H).
HCl
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 78 protegido por Boc, mediante el uso de un sistema isocratico al 43 % (hexano: isopropanol 99:1) en CO2 en un 4.6 x 100 mm Whelk-O1 de Regis y flujo de 80 g/min
1H NMR (DMSO-d6): 8 9.11 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.05-5.03 (d, J = 6.63 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.61-2.59 (d, J = 1.68 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H).
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HNX
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CS; de la separacion por SFC del Compuesto 78 protegido por Boc, mediante el uso de un sistema isocratico al 43 % (hexano: isopropanol 99:1) en CO2 en un 4.6 x 100 mm Whelk-O1 de Regis y flujo de 80 g/min
1H NMR (DMSO-d6): 8 9.11 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.05-5.03 (d, J = 6.63 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.87
3.80 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.61-2.59 (d, J = 1.68 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H).
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CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 79, mediante el uso de un sistema isocratico al 10 % HCl Hexano: Isopropanol (1:1) en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y flujo de 4 mL/min
1H NMR (DMSO-d6): 8 9.16 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.07-5.05 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.87
3.80 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.22-1.17 (t, J = 7.40 Hz, 3H).
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CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 79, mediante el uso de un sistema isocratico al 10 % HCl Hexano: Isopropanol (1:1) en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y flujo de 4 mL/min
1H NMR (DMSO-d6): 8 9.16 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.07-5.05 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.87
3.80 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.22-1.17 (t, J = 7.40 Hz, 3H).
Todos los compuestos de esta pagina son para uso referencial solamente.
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HCl
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 8.15 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 4.98-4.96 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.852.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
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LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.17 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 6.62-6.61 (s, J = 0.95 Hz, 1H), B 4.13-4.06 (m, 1H), 5.09-5.06 (d, J =
9.06 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.30-3.08 (m, 2H), 2.69-2.52 (m, 5H), 2.40 (s, 3H).
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HCl
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 8.23 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.00-4.97 (d, J = 7.85 Hz, 1H), B 4.13-4.06 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H),
3.16-3.11 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 1.23-1.18 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
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LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6+D2O): 8 6.64 (s, 1H), 5.02-5.00 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.10- B 4.05 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.31
3.26 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.782.70 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 5H), 1.211.16 (t, J = 7.56 Hz, 3H).
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LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 9.31-9.29 (d, J = 6.24 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.06-5.03 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 4.134.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.253.20 (m, 2H), 2.72-2.57 (m, 5H).
imagen342
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 8.06 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.02-4.99 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.19-1.13 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
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HCl
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 8.87 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.11-5.08 (d, J = 9.64 Hz, 1H), B 4.02-4.13 (m, 1H), 3.82-3.74 (m,
1H), 3.35 (s, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 5H), 2.09 (s, 3H).
141
imagen344
HCl B
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 8.21 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.03-5.00 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.68-2.60 (m, 3H), 2.45-2.43 (m, 1H), 1.18-1.14 (t, J = 7.59 Hz, 3H).
142
imagen345
HCl
B
LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6+D2O): 8 7.08 (s, 1H), 5.05 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.353.12 (m, 2H), 2.67-2.35 (m, 6H), 1.19-1.14 (t, J = 7.49 Hz, 3H).
t 143
imagen346
HCl
Z
1H NMR (CD3OD): 8 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 2.5, 3.0 Hz, 1H), 2.80 (apt, J = 1.5 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H).
t 144
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HCl
Z
1H NMR (CD3OD): 8 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 3.0, 2.5 Hz, 1H), 2.80 (apt, J = 1.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.881.81 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H).
t 145
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HCl
Q
LC-MS: m/z 154 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 8.10-7.98 (d, J = 9.68 Hz, 2H), 7.39-7.38 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 6.98-6.96 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.97-2.79 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H).
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HCl
LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 7.33-7.31 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 6.91-6.90 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 3.49-3.32 (m, 2H), 3.11-2.80 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, 1H).
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HCl
R
LC-MS: m/z 228 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.56-9.53 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 8.38-8.29 (m, 1H), 6.76-6.75 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 3.96-3.92 (t, J = 5.45 Hz, 2H), 3.33-3.13 (m, 3H), 2.872.81 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.72-1.67 (m, 1H).
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LC-MS: m/z 214 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 9.90 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 6.80-6.79 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 3.98-3.86 (t, J = 5.51 Hz, 2H), 3.443.39 (m, 2H), 2.30-3.21 (m, 2H), 2.71-2.67 (t, J = 5.01 Hz, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H).
LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H NMR (D2O): 5 7.357.30 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 3H), 5.65-5.63 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 3H).
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LC-MS: m/z 232 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 5 9.25 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.70-7.62 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.12-7.33 (dd, J = 7.47 Hz, 1.50 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.13-7.10 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.85-5.81 (dd, J = 9.36 Hz, 2.75 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
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HCl
S
LC-MS: m/z 244 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 5 10.16-10.14 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 3.673.63 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 3H), 2.44-2.33 (m, 2H).
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LC-MS (metodo de 6 minutos) 1.17 min, M+ 238 @ 1.21 min; 1H NMR (CDCI3): 5 7.10-7.09 (d, J CS; FME de la = 5.1 Hz, 1H), 6.91-6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), HCl separacion por SFC 4.90-4.84 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.81-3.73 del Compuesto 18 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H).
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HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 18
LC-MS (metodo de 6 minutos): 1.17 min, M+238 @ 1.21 min; 1H NMR (CDCI3): 8 7.10-7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91-6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.274.21 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H).
HCl
CS; FME de la separacion por SFC del compuesto 69, mediante el uso de un sistema isocratico al 10 % de Metanol en CO2 en un 4.6 x 100 mm ChiralPak ADH de Chiral Technologies y flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 8 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.903.84 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 2.5, 13.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1H), 2.932.85 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H).
HCl
CS; SME de la separacion por SFC del compuesto 69, mediante el uso de un sistema isocratico al 10 % de Metanol en CO2 en un 4.6 x 100 mm ChiralPak ADH de Chiral Technologies y flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 8 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.903.84 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 2.5, 13.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 8.5,13.0 Hz, 1H), 2.932.85 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H).
HCl
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 83
1H NMR (CD3OD): 8 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 4.5, 12.5 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.153.08 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H).
HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 83
1H NMR (CD3OD): 8 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 4.5, 12.5 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.153.08 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H).
158
imagen360
HCl
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.19 min, M+ 187 @ 0.38 min; 1H NMR (CD3OD): 8 7.28 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.13 K Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.29-4.24 (m,
1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 2.57, 12.8 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H).
159
imagen361
HCl
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 91
LC-MS (metodo de 6 minutos): 2.03 min, M+ 224 @ 2.13 min; 1H NMR (CD3OD): 8 6.65 (s, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 3H), 3.34 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.782.73 (m, 4H), 2.32-2.28 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.70 Hz, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
160
161
imagen362
HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 91
LC-MS (metodo de 6 minutos) 2.03 min, M+224 @ 2.13 min; 1H NMR (CD3OD): 8 6.65 (s, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 3H), 3.34 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.32-2.28 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.70 Hz, 3H).
imagen363
HCl
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 125
LC-MS (metodo de 6 minutos): 1.42 min, M+207 @ 1.41 min; 1H NMR (CD3OD): 8 7.61 (s, 1H), 7.16 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H).
162
163
imagen364
HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 125
LC-MS (metodo de 6 minutos): 1.42 min, M+ 207 @ 1.41 min; 1H NMR (CD3OD): 8 7.61 (s, 1H), 7.16 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H).
imagen365
HCl
LC-MS: m/z 204 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 8.06 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.82-4.80 (d, J = V 6.95 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.80-3.77
(m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.88-2.68 (m, 3H).
164
imagen366
HCl
165
imagen367
HCl
LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 6.84 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.31-4.24 V (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.52-3.48 (m,
1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.75 (s, 3H)
LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.45 (s, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.56-3.51
(dd, J = 13.12 Hz, 2.68 Hz, 1H), 3.23-3.02 (dd, J = 13.10 Hz, 18.16 Hz, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H).
imagen368
LC-MS: m/z 252 (MH+); 1H NMR (CDCh): 8 9.43 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 5.35-5.33 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.55-3.52 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 3.173.12 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 (s, 1H).
167
imagen369
HCl
LC-MS: m/z 188 (MH+); 1H NMR (D2O): 8 6.27-6.26 (d, J = 2.15Hz, 1H), 4.85-4.84 (m, V 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H),
3.34-3.18 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.642.50 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
* 168
imagen370
HCl
LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H NMR (DMSO- de): 8 9.28 (brs, 1H), 8.73 (brs, 1H), 6.646.63 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 3H), 2.622.51 (m, 3H).
169
imagen371
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 8.06 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.02-4.99 CS; FME de la separacion por (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.19-1.13 (m, 1H), SFC del Compuesto 139 3.80-3.72 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.99
2.89 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
170
imagen372
171
imagen373
HNX
172 ?
imagen374
imagen375
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 8.06 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.02-4.99 CS; SME de la separacion por (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.19-1.13 (m, 1H), SFC del Compuesto 139 3.80-3.72 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.99
2.89 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
HCl
CS; FME de la separacion por
SFC del Compuesto 140, LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.46 min, mediante el uso de un sistema M+ 198 @ 0.48 min; 1H NMR (CD3OD): 8 isocratico al 10 % de Metanol: 6.99 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.32-4.27 Isopropanol (1:1) w/0.1 % (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.49-3.45 (m,
Dietilamina en CO2 en un 4.6 x 1H), 3.25 (dd, J = 8.43, 12.83 Hz, 1H), 100 mm Lux Cellulose-2, 2.74 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.58-2.52 Phenomenex y flujo de 4 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
mL/min
HCl
CS; SME de la separacion por
SFC del Compuesto 140, LC-MS (metodo de 6 minutos) 0.46 min, mediante el uso de un sistema M+ 198 @ 0.48 min; 1H NMR (CD3OD): 8 isocratico al 10 % de Metanol: 6.99 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.32-4.27 Isopropanol (1:1) w/0.1 % (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.49-3.45 (m,
Dietilamina en CO2 en un 4.6 x 1H), 3.25 (dd, J = 8.43, 12.83 Hz, 1H), 100 mm Lux Cellulose-2, 2.74 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.58-2.52 Phenomenex y flujo de 4 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
mL/min
CS; FME de la separacion por
SFC del Compuesto 121, LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H NMR (DMSO- mediante el uso de un Sistema d6): 8 9.25 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 5.00-4.97 isocratico al 3 % de (d, J = 8.10 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), Hexano:Etanol (1:1) in CO2 en 3.88-3.79 (m, 1H), 3.41-3.14 (m, 2H), 2.77- un 4.6 x 100 mm (S,S) 2.65 (m, 5H), 2.01-2.00 (d, J = 2.10 Hz,
Whelk0-1 de Regisand flujo de 3H).
4 mL/min
imagen376
CS; SME de la separacion por
SFC del Compuesto 121, LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H NMR (DMSO- mediante el uso de un Sistema d6): 8 9.25 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 5.00-4.97 isocratico al 3 % de (d, J = 8.10 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), Hexano:Etanol (1:1) in CO2 en 3.88-3.79 (m, 1H), 3.41-3.14 (m, 2H), 2.77- un 4.6 x 100 mm (S,S) 2.65 (m, 5H), 2.01-2.00 (d, J = 2.10 Hz,
Whelk0-1 de Regisand flujo de 3H).
4 mL/min
* 175
imagen377
HCl
* = Compuestos de referencia
LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 8.11 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.13-2.13 (d, J = 0.84 Hz, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
\
imagen378
HCl
LC-MS: m/z 182 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 6.89 (s, 1H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.812.68 (m, 4H), 2.44-2.22 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).
177
imagen379
HCl
178
imagen380
HCl
Y
Y
LC-MS: m/z 154 (MH+); 1H NMR (DMSO-da): 5 8.23 (s, 3H), 7.44-7.43 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 6.87-6.86 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.79-2.56 (m, 4H), 2.35-2.24 (m, 1H).
LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.07-9.06 (m, 2H), 7.45-7.44 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.88-6.86 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 3.60-3.58 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.972.86 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 3H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H).
H2N—,
179 HCl Y
LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 8.10 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.69-2.54 (m, 3H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.09-2.08 (d, J =0.93 Hz, 3H).
imagen381
LC-MS: m/z 236 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 7.27-7.26 (d, J = 3.99 Hz, 1H), 6.97-6.96 (d, J = 4.23 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 3H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.77-1.72 (m, 9H), 1.38 (s, 1H).
181
imagen382
HCl
LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H NMR (CDCI3): 5 7.11-7.10 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 6.80-6.78 (d, J = AA 5.10 Hz, 1H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.70-2.60 (m,
2H), 2.05-1.71 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 1H), 1.44 (s, 2H).
182
imagen383
HCl
183
imagen384
HCl
LC-MS: m/z 182 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 7.26-7.24 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 6.82-6.81 (d, J = AA 5.10 Hz, 1H), 3.42-3.23 (m, 2H), 3.14-3.06 (m,
1H), 2.74 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.320-2.07 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 2H).
LC-MS: m/z 236 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 7.15-7.14 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 6.76-6.74 (d, J = 5.17 Hz, 1H), 4.09-4.05 (t, J = 12.90 Hz, 2H), AA 3.59-3.55 (t, J = 12.90 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m,
1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.642.61 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 6H), 1.50-1.43 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
184
imagen385
HCl
LC-MS: m/z 182 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 6.84 (s, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 4H).
185
imagen386
HCl
Z
LC-MS: m/z196 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 6.74 (s, 1H), 2.95 (d, J = 11.86 Hz, 1H), 2.832.76 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.52-2.45 (dd, J = 12.55 Hz, 6.96 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.30-2.26 (d, J = 13.27Hz, 1H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.182-2.179 (m, 3H), 1.891.81 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H).
186
imagen387
HCl
187
imagen388
HCl
Z
B
188
imagen389
HCl B
LC-MS: m/z 250 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 6.72 (s, 1H), 3.01-2.97 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 2.82-2.62 (m, 3H), 2.52-2.45 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.721.49 (m, 8H).
LC-MS: m/z 195 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 5 7.42-7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.90-6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.802.79 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.39-2.84 (m, 1H).
LC-MS: m/z 209 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 5 9.26-9.23 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 7.49-7.44 (dd, J = 8.75 Hz, 5.10 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.01-1.80 (m, 3H), 1.71-1.67 (m, 1H).
189
imagen390
HCl
B
"Q
190 >< Q HCl B
oq>
191
imagen391
HCl
BB
LC-MS: m/z 209 (MH+); 1H NMR (D2O): 5 6.94 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).
LC-MS: m/z 223 (MH+); 1H NMR (D2O): 5 6.89 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.44-3.39 (d, J = 13.56 Hz, 1H), 3.24-3.20 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 3.07-3.03 (d, J = 13.44 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.48-2.47 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.72-1.67 (m, 1H).
LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 5 8.22-8.16 (d, J = 13.20 Hz, 3H), 4.90-4.86 (t, J = 12.15 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.41-2.32 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 2H).
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HCl
LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H NMR (DMSO-da): 5 9.39-9.36 (d, J = 11.15 Hz, 1H), 8.70-8.64 (m, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.833.76 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.79-2.57 (m, 7H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.701.51 (m, 2H).
LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-da): 5 8.23 (s, 3H), 4.91-4.88 (d, J = 7.80 Hz, 1H), BB 4.10-4.03 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.15-3.10
(m, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H).
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LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 5.02-4.99 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.24-3.01 (m, 2H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.68-2.50 (m, 5H), 2.42-2.35 (m, 2H).
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HCl BB
LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6); 5 8.09 (s, 3H), 4.88-4.85 (d, J = 9.81 Hz, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.91-2.70 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 4H), 1.911.73 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 4H).
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HCl
LC-MS: m/z 252 (MH+); 1H NMR (D2O); 5 4.914.89 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 3.88-3.87 (d, J = 4.74 BB Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H),
3.13-3.08 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 7H), 2.33 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.43 (s, 4H).
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LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H NMR (D2O); 5 5.025.00 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), BB 3.77-3.69 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.19-3.12
(m, 1H), 2.65-2.42 (m, 3H), 2.36-1.68 (m, 3H), 1.66 (s, 4H).
LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H NMR (D2O): 5 5.06 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.40- BB 3.36 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.67 (s, 3H),
2.61-2.51 (m, 3H), 2.43-2.33 (m, 3H), 1.68 (m, 4H).
LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 8.14 (s, 3H), 4.98-4.95 (d, J = 8.71 Hz, 1H), BB 4.15-4.08 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.16-3.12
(m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 4H), 2.42-2.33 (m, 2H).
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HCl
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HCl
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HCl
LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H NMR (DMSO-da): 5 9.13 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 5.09-5.05 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.15-4.03 (m, 4H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.39-3.10 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.60-2.57 (t, J = 2.57 Hz, 4H), 2.42-2.33 (m, 2H).
BB
CC
CC
CC
CC
N
N
LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H NMR (DMSO-da): 5 8.30 (s, 3H), 4.96-4.93 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.103.08 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.76-2.69(m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 4H).
LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.82-9.80 (d, J = 4.11 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.51-7.49 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 6.96-6.74 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 5.03-5.00 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 3H).
LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 10.19 (s, 1H), 8.90 (brs, 1H), 7.51-7.49 (dd, J = 5.01 Hz, 0.69 Hz, 1H), 6.94-6.93 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 5.22-5.21 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 4.25-4.20 (dd, J = 11.34 Hz, 5.31 Hz, 1H), 3.95(s, 1H), 3.75-3.66 (td, J = 11.34 Hz, 3.60 Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 1.90-1.66 (m, 4H).
LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.82 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 4.51-7.49 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J = 5.04 Hz, 1H),
5.03- 5.01 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H),
2.04- 1.87 (m, 3H).
LC-MS: m/z 210(MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 10.23 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.51-7.49 (d, J = 5.78 Hz, 1H), 6.94-6.92 (s, J = 5.16 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.25-4.19 (dd, J = 11.24 Hz, 5.45 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.74-3.66 (td, J = 11.31 Hz, 3.57 Hz, 1H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 1.91-1.63 (m, 4H).
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 9.02-9.00 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.04-7.02
(d, J = 5.12 Hz, 1H), 4.82-4.81 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 3H), 1.391.37 (d, J = 6.96 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 5 7.90 (s, 3H), 7.41-7.39 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 4.72-4.71
(d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.70-4.12 (m, 1H), 3.773.66 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 1.36-1.34 (d, J = 6.72 Hz, 3H).
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LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO-da): 8 8.38 (s, 3H), 7.43-7.39 (d, J = 5.19 Hz, 1H),
6.70- 6.98 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 4.974.22 (m, 1H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.71-3.62 (td, J = 11.13 Hz, J = 3.53 Hz, 1H), 2.97-2.50 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 0.91-0.88 (d, J = 6.72 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO-da): 8 9.24-9.14 (m, 2H), 7.42-7.40 (d, J = 5.17 Hz, 1H), 6.94-6.92 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 5.17-5.16 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.772.72 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 0.93-0.91 (d, J = 6.62 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.91 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 4.814.80 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.41-2.37 (t, J = 5.42 Hz, 3H), 1.39-1.37 (d, J = 6.75 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.20-9.10 (m, 2H), 7.42-7.40 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 6.94-6.72 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 5.15(s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.74-3.65 (td, J = 11.18 Hz, 3.42 Hz, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 0.92-0.90 (d, J = 6.66 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.03 (s, 3H), 7.52-7.50 (dd, J = 0.58 Hz, J = 5.03 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 4.834.82 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.80-2.61 (m, 2H), 1.43-1.40 (d, J = 6.63 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.42 (s, 3H), 7.51-7.49 (dd, J = 5.11 Hz, J = 0.62 Hz, 1H), 6.94-6.93 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 5.145.13 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H),
3.71- 3.62 (td, J = 11.12 Hz, 3.64 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H),
I. 01-0.98 (d, J = 6.95 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 7.87 (s, 3H), 7.53-7.51 (d, J = 4.65 Hz, 1H), 6.97-6.95 (d, J =5.22 Hz, 1H), 4.82-4.80 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 1.401.38 (d, J = 6.57 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.32 (s, 3H), 7.51-7.49 (dd, J = 5.01 Hz, J = 0.57 Hz, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 5.115.10 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 4.25-4.20 (dd, J =
II. 34 Hz, 4.98 Hz, 1H), 3.72-3.63 (td, J = 11.27 Hz, 3.51 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.01-0.98 (d, J =6.75 Hz, 3H).
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HCl
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO- de): 8 9.09 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.53-7.52 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 6.97-6.95 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 3H), 1.46-1.43 (d, J = 6.64 Hz, 3H).
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HCl
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 9.42-9. (m, 2H), 7.50-7.49 (d, J = 4.85 Hz, 1H), 6.94-6.92 (d , J = 5.18 Hz, 1H), 5.33-5.33 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 4.24- DD 4.19 (dd, J = 11.28 Hz, 5.37 Hz, 1H),
3.73-3.64 (td, J = 11.31 Hz, 5.37 Hz, 1H), 3.53(s, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.02-1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
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HCl
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 9.07-9.06 (d, J = 5.45 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.53-7.52 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 6.97-6.95 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 4.94-4.92 (s, J = 5.28 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 3H), 1.46-1.43 (d, J = 6.63 Hz, 3H).
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HCl
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 9.39-9.38 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 9.16-9.14 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 7.51-7.49 (dd, J = 4.95 Hz, 0.42 Hz, 1H), 6.94-6.93 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 5.33-5.32 (d, J = 1.49 Hz, 1H), 4.24-4.19 (dd, J = 11.33 Hz, 5.21 Hz, 1H), 3.73-3.64 (td, J = 11.31 Hz, 3.57 Hz, 1H), 3.55-3.53 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 4H), 1.10-0.99 (d, J = 6.72 Hz, 3H).
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CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto
29, mediante el uso de un 1H NMR (DMSO-d6): 6 8.14 (br s, 3H), sistema isocratico al 10 % 7.00 (s, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.02-3.94 HCl Hexano:Etanol (1:1) en (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.11-3.08 (t, J CO2 en un 4.6 x 100 mm = 10.66 Hz, 2H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.13- LUX Cellulose 2 de 2.12 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
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HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 29, mediante el uso de un sistema isocratico al 10 % Hexano:Etanol (1:1) en CO2 en un 4.6 x 10O mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
1H NMR (DMSO-d6): 8 8.14 (br s, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.11-3.08 (t, J = 10.66 Hz, 2H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.13-2.12 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
HCl K
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.67 min, M+ 201 @ 0.63 min; 1H NMR (CD3OD): 8 6.90 (s, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
imagen418
K
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.67 min, M+ 201 @ 0.63 min; 1H NMR (CD3OD): 8 6.90 (s, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
224
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HCl
K
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.70 min, M+ 201 @ 0.73 min; 1H NMR (CD3OD): 8 6.99 (s, 1H), 5.10 (d, J = 8.07 Hz, 1H),
4.32-4.27
(m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H),
3.48-3.44
(m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H),
2.76-2.68
(m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H),
2.14 (s, 3H).
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LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.70 min, M+ 201 @ 0.73 min; 1H NMR (CD3OD): 8 6.99 (s, 1H), 5.10 (d, J = 8.07 Hz, 1H),
4.32-4.27
(m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H),
3.48-3.44
(m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H),
2.76-2.68
(m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H),
2.14 (s, 3H).
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.17-0.36 min, M+187 @ 0.35 min; 1H NMR
(CD3OD): 8 7.37 (d, J = 2.93 Hz, 1H),
6.90 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 5.16 (d, J =
7.33 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.853.80 (m, 1H), 3.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H),
3.3- 3.25 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H),
2.71- 2.67 (m, 1H).
LC-MS (metodo de 6 minutos): 0.17-0.36 min, M+187 @ 0.35 min; 1H NMR
(CD3OD): 8 7.37 (d, J = 2.93 Hz, 1H),
6.90 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 5.16 (d, J =
7.33 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.853.80 (m, 1H), 3.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H),
3.3- 3.25 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H),
2.71- 2.67 (m, 1H).
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HCl
LC-MS: m/z 207 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 8.20-8.19 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.30-7.29 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 6.796.74 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H).
* 229
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HCl
EE
LC-MS: m/z 207 (MH+); 1H NMR (D2O): 8 7.73 (s, 1H), 7.23-7.22 (d, J = 3.72 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H).
* 230
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HCl
LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H NMR
(CD3OD); 8 7.31-7.29 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 6.81-6.79 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H),
4.03-3.95 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
* 231
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HCl
EE
LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H NMR
(CD3OD):. 8 7.41-7.39 (dd, J = 5.09 Hz, 0.71 Hz, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 1.19 (s, 3H).
* = Compuestos de referencia
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HCl
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HCl
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HCl
EE
EE
EE
EE
EE
LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H NMR (DMSO- de):. 8 9.71-9.66 (d, J = 15.52 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 6.62-6.61 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.91-5.90 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.89-2.86 (t, J = 5.27 Hz, 2H).
LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H NMR (CCI3): 8 12.01 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.91-6.87 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 6.50-6.49 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H).
LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H NMR
(CD3OD): 8 8.6 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 6.57-6.56 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 5.97-5.96 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H NMR
(CD3OD):. 8 8.17 (s, 1H), 7.33-7.31 (dd, J = 5.07 Hz, 0.75 Hz, 1H), 6.92-6.70 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.274.20 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.002.92 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.24 (s, 3H).
LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H NMR
(CD3OD); 8 7.16-7.14 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 6.68-6.67 (d, J = 0.48 Hz, 1H), 6.646.62 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
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EE
LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H NMR
(CD3OD):. 8 7.27-7.25 (dd, J = 5.07 Hz, 0.75 Hz, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).
Todos los compuestos de esta pagina son para uso referencial solamente.
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HCl
LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 8.95 (s, 1H), 7.35-7.33 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.756.73 (d, J = 5.25 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.002.97 (m, 2H).
HCl
HCl
LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H NMR (CD3OD):. 8 8.96 (s, 1H), 7.48-7.47 (d, J = 1.11 Hz, 1 H), 7.45-7.44 (dd, J = EE 5.07 Hz, 0.69 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.1
Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.09-3.92 (m, 2H), 3.88-3.87 (d, J = 0.45 Hz, 3H), 2.89-2.84 (m, 2H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 3.0,
1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 3.0, 1.0 B Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H),
3.25 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 1.7 Hz, 2H) 2.91-2.83 (m, 1H), 2.71
2.65 (m, 1H), 1.32 (t, J = 1.7 Hz, 3H).
HCl
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 240, mediante el uso de un sistema isocratico al 8 % de Hexano:Etanol (1:1) en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 8 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 3.0,
1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H),
3.25 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 1.7 Hz, 2H) 2.91-2.83 (m, 1H), 2.71
2.65 (m, 1H), 1.32 (t, J = 1.7 Hz, 3H).
HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 240, mediante el uso de un sistema isocratico al 8 % de Hexano:Etanol (1:1) en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 8 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 3.0,
1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H),
3.25 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 1.7 Hz, 2H) 2.91-2.83 (m, 1H), 2.71
2.65 (m, 1H), 1.32 (t, J = 1.7 Hz, 3H).
HCl B
1H NMR (CD3OD): 8 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (apd, J = 1.8 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 3.0,
2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H),
2.72-2.67 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 6H).
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HCl
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 243, mediante el uso de un sistema isocratico al 8 % de Hexano:Etanol (1:1) en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 8 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (apd, J = 1.8 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 3.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 6H).
HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 243, mediante el uso de un sistema isocratico al 8 % de Hexano:Etanol (1:1) en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 8 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (apd, J = 1.8 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 3.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 6H).
HCl B
HCl T
1H NMR (CD3OD): 8 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.24 (apd, J = 2.5 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.813.67 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 3.0, 2.5 Hz, 1H), 3.31-3.12 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 4H).
LC-MS: m/z 246 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 9.29 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.107.37 (dd, J = 7.47 Hz, 1.50 Hz, 1H),
7.27- 7.21 (m, 1H), 7.13-7.11 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.885.84 (dd, J = 9.36 Hz, 2.75 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H),
1.27- 1.22 (t, J = 7.23 Hz, 3H).
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HCl
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HCl
U
U
LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 8.40 (s, 3H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.59-7.57 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.87-5.82 (dd, J = 8.90 Hz, 3.23 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H).
LC-MS: m/z 232 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 9.36 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.677.75 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 7.59-7.57 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.01-5.96 (dd, J = 8.18 Hz, J = 4.28 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
"1
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HCl
U
LC-MS: m/z 246 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6+D2O): 8 7.69-7.62 (m, 2H), 7.56-7.55 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 7.267.21 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.935.88 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 1.24-1.19 (t, J = 7.22 Hz, 3H).
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HNX
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HCl
CS; FME de la separacion por SFC del
Compuesto144, mediante el uso de un Sistema isocratico al 5 % de isopropil amina en Metanol:Hexano (1:1) c/ 3 % isopropanol en CO2 en un 4.6 x 100 mm RegisPack de Regis y un flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 8 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.36 (dd, J =
3.0, 1.0 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.09 (dd, J =
3.0, 2.5 Hz, 1H), 2.80 (apt, J = 1.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H).
HCl
CS; SME de la separacion por SFC del
Compuesto144, mediante el uso de un Sistema isocratico al 5 % de isopropil amina en Metanol:Hexano (1:1) w/ 3 % isopropanol en CO2 en un 4.6 x 100 mm RegisPack de Regis y un flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 8 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.36 (dd, J =
3.0, 1.0 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.09 (dd, J =
3.0, 2.5 Hz, 1H), 2.80 (apt, J = 1.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H).
253
imagen439
HCl
1NMR (CD3OD): 8 9.85 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.3, A 1H), 6.73 (d, J = 1.3 H, 1H), 6.09 (s, 1H),
4.12-3.95 (m, 2H), 2.99 (ddt, J = 11.0, 4.0, 1.5 Hz, 2H).
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HCl
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HCl
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A
FF
FF
FF
1H NMR (CD3OD): 8 9.52 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.3, 1H), 6.91 (d, J = 1.3 H, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.15 (dt, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 3.993.92 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H).
LC-MS: m/z 254.4 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.89-7.86 (d, J = 8.61 Hz, 1H),
7.76- 7.76 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.37-7.34 (dd, J = 8.60 Hz, 1.97 Hz, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 3.13-2.94 (m, 2H).
LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6+D2O): 8 7.89-7.85 (d, J =8.58 Hz, 1H),
7.77- 7.76 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 7.37-7.34 (dd, J = 8.80 Hz, 1.70 Hz, 1H), 5.34-5.31 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.463.36 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
LC-MS: m/z 254 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.69-7.66 (dd, J = 6.95 Hz, 1.94 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.324.25 (m, 1H), 3.40-3.92 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.42-3.35 (dd, J = 13.42 Hz, 8.45 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H).
5
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FF
FF
FF
FF
FF
FF
LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 7.72-7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.92-4.26 (m, 1H), 4.01-
3.95)m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.103.03 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.25-5.22 (d, J = 8.50, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H).
LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.48-3.41 (dd, J = 13.10 Hz, 9.17 Hz, 1H), 3.072.99 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
LC-MS: m/z 254 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.88-7.85 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.747.73 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.38-7.35 (dd, J = 8.57
Hz,1.79 Hz, 1H), 5.21-8.19 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H).
LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.90-7.87 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.777.76 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.40-7.36 (dd, J = 8.58 Hz, 2.04 Hz, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.033.94 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.43-3.35 (dd, J = 12.95 Hz, 8.42 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.79 (s, 3H).
LC-MS: m/z 254 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 8.24 (s, 3H), 7.78-7.75 (dd, J = 7.31 Hz, 1.40 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 5.21-2.19 (d, J = 6.24 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.90-2.89 (m, 2H).
5
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265
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HCl
HCl
FF
FF
LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H NMR (DMSO- d6): 8 9.44-9.38 (m, 1H), 8.93-8.86 (m, 1H), 7.80-7.75 (dd, J = 7.34 Hz,1.43 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 5.34-5.32 (d, J =
7.65 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.973.89 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.363.30 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.62
2.59 (t, J = 4.80 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H NMR (MeOD): 8 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.90-2.83 (s, 1H).
266
imagen445
HCl
FF
LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H (MeOD): 8 8.14 (s, 1H), 7.94 (s 5.26-5.22 (dd, J = 8.51 Hz, 2.64 Hz, 1H) 4.43-4.38 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H).
3.61-3.56 (m, 1H), 3.43-3.36 (m,
2.99-2.96 (m, 1H), 2.92-2.90 (m,
2.79 (s, 3H).
NMR
1H),
1H),
1H),
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268
269
270
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HCl
HCl
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HCl
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HCl
KK
KK
FF
FF
1H NMR (CD3OD): 8 4.97 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 3.3, 2.5 Hz, 1H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
1H NMR (CD3OD): 8 5.03 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.69-2.61 (m 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.39 (ddd, J = 3.0,
1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 3.0, 2.5,
1.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.39 (ddd, J = 3.0,
1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 2.0, 1.7,
1.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H), 3.052.96 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.77 (s, 3H).
5
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* 273
* 274
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imagen452
HCl
FF
HCl
FF
1H NMR (CD3OD): 5 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 4.18-3.72 (m, 2H), 3.74 (apd, J = 2.0 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.47 (d, J =
3.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD): 5 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.40 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 3.0,
1.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz,1H), 3.14 (dq, J = 1.7, 0.7 Hz, 2H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 1.34 (t, J = 1.7 Hz, 3H).
HCl
HCl
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 176, mediante el uso de un Sistema isocratico de Isopropanol con Isopropilamina al 0.1 % en CO2 en un 4.6 x 100 mm ChiralPak AD-H de Chiral Technologies y flujo de 4 mL/min
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 176, mediante el uso de un Sistema isocratico de Isopropanol con Isopropilamina al 0.1 % en CO2 en un 4.6 x 100 mm ChiralPak AD-H de Chiral Technologies y flujo de 4 mL/min
1H NMR (CD3OD): 5 6.87 (s, 1H), 3.413.35 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.052.96 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.772.70 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
1H NMR (CD3OD): 5 6.87 (s, 1H), 3.413.35 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.052.96 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.772.70 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
275
imagen453
HCl
JJ
LC-MS: m/z 218 (MeOD): 5 6.84 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 2.66-2.58 (m, 1H).
(MH+); 1H NMR
1H),
1H),
1H),
1H),
5.08-5.03 (m, 3.89-3.81 (m, 3.29-3.25 (m, 2.78 (s, 3H),
276
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HCl
GG
LC-MS: m/z 246 (MH+); 1H NMR
(MeOD): 5 7.49-7.36 (m,
CM X LO (s
1H),
5.36-5.32 (m, 1H), 4.26-4.17 (m
1H),
3.97-3.90 (m, 1H), 3.08-3.00 (m
1H),
2.93-2.88 (m, 1H), 2.81-2.70 (m
2H).
5
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HCl
HCl
HCl
* 280
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HCl
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LC-MS: m/z 260 (MH+); 1H NMR (MeOD): 8 7.50-7. (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.27- GG 4.21 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H),
2.95-2.93 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
LC-MS: m/z 247 (MH+); 1H NMR CD3OD): 8 8.90-8.88 (d, J = 6.87 Hz, 2H), 8.22-8.19 (d, J = GG 6.87 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 5.67
5.62 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.22-2.85 (m, 4H).
LC-MS: m/z 261 (MH+); 1H NMR (MeOD): 8 8.90-8.88 (d, J = 6.87 Hz, 2H), 8.22-8.19 (d, J = GG 6.87 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 5.74
5.71 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.32-2.94 (m, 4H), 2.61 (s, 3H).
LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H NMR (MeOD): 8 7.85-7.82 (d, J =
8.40 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J =
8.40 Hz, 1H), 5.76-5.73 (d, J = 9.92 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.122.99 (m, 2H).
LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H NMR (D2O) 8 7.42-7.41 (d, J = 2.42 FF Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.50 (s,
1H), 4.00 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.70 (s, 3H).
* = Compuestos de referencia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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285
286
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HCl B
HCl B
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 178, mediante el uso de un Sistema isocratico al 7 % HCl de Hexano:Isopropanol (7:3) en CO2 en un 4.6 x 100 mm (S,S) Whelk0-1 de Regis y un flujo de 4 mL/min
LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H NMR (MeOD): 8 7.28 (d, J =
1.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H),
4.24 (ddd, J = 2.8, 1.4, 0.3 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.642.59 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (MeOD): 8 7.29 (d, J =
1.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H),
4.25 (ddd, J = 2.9, 1.5, 0.4 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 2.9, 0.9 Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.332.25 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.113.05 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H).
CS; SME de la separacion
por SFC del Compuesto 1H NMR (CD3OD): 8 7.35 (d, 178, mediante el uso de un J = 1.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = Sistema isocratico al 7 % 1.3 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, HCl de Hexano:Isopropanol 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.11- (7:3) en CO2 en un 4.6 x 3.05 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 100 mm (S,S) Whelk0-1 de 1H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.75
Regis y un flujo de 4 mL/min
HCl F
HCl B
(s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J =
1.3 Hz, 1H), 5.23 (apd, J =
2.3 Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.883.77 (m, 2H), 3.76-3.46 (m, 6H), 3.43-3.29 (m, 2H), 3.253.20 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J =
1.3 Hz, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 4.82-4.25 (m, 2H), 3.85 (dt, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.88-3.75 (m, 6H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H).
5
10
15
20
25
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HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
F
B
W
W
FF
FF
1H NMR (CD3OD): 8 7.29 (d, J =
0. 7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.773.40 (m, 6H), 3.39-3.12 (m, 3H), 3.11-2.87 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H).
1H NMR (CD3OD): 8 7.35 (d, J =
1. 3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.29 (brd, J = =2.3 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 3.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 3.80-3.32 (m, 9H), 3.25 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H).
LC-MS: m/z 183 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 3.47-3.42 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H).
LC-MS: m/z 197 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 3.21 (s, 1H), 3.042.94 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H).
LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.86-7.83 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.52-7.49 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 5.76-5.73 (d, J = 9.90 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.66-3.62 (d, J = 11.19 Hz, 1H), 3.42- 3.38(d, J = 9.48 Hz, 1H), 3.173.00 (m, 2H).
LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.85-7.82 (d, J = 8.55, 1H), 7.51-7.49 (d, J = 8.58, 1H), 5.84-5.81 (d, J = 9.55, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.72-3.67 (dd, J = 13.43 Hz, 2.48 Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).
HCl
CS; FME de la separacion por
SFC del Compuesto 9 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.22 (br
protegido por Boc, mediante el s, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.85-4.83 uso de un sistema isocratico al (d, J = 8.01 Hz, 1H), 4.13-4.07 10 % de MeOH en CO2 en un (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.29 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 (s, 1H), 2.91-2.67 (m, 5H), 1.22- de Phenomenex y un flujo de 1.18 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
4 mL/min
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h2nx
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HCl
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 9
protegido por Boc, 1H NMR (DMSO-d6): 8 8.22 (br mediante el uso de un s, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.85-4.83
sistema isocratico al 10 % (d, J = 8.01 Hz, 1H), 4.13-4.07 de MeOH en CO2 en un (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.29 4.6 x 100 mm LUX (s, 1H), 2.91-2.67 (m, 5H), 1.22- Cellulose 2 de 1.18 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
HCl X
LC-MS: m/z 183 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 3.46-3.35 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.89-2.85 (t, J = 5.43 Hz, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H).
297
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HCl
298
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HCl
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301
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X
Q
HH
Q
Q
LC-MS: m/z 197 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 3.51-3.33 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.13-1.90 (m, 4H).
LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 6.88 (s, 1H), 3.473.38 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.802.68 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 8.24-2.22 (m, 3H), 1.39-1.36 (t, J = 7.29 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 6.89 (s, 1H), 3.453.40 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.09-2.94 (m, 3H), 2.74-2.65 (m, 4H), 2.28-2.17 (m, 1H).
LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 6.93 (s, 1H), 3.453.39 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 4H), 2.642.56 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.29-1.24 (t, J = 7.52 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 3.39 (m, 1H), 3.283.23 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Todos los compuestos de esta pagina son para uso referencial solamente.
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HCl
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HCl
Q
A
FF
FF
II
LC-MS: m/z 236 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 6.89 (s, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.583.52 (m, 2H), 3.21-3.00 (m, 4H), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.502.41 (m, 1H), 2.23-2.22 (d, J = 0.96 Hz, 3H), 2.02-1.81 (m, 5H), 1.59 (s, 1H).
LC-MS: m/z 310 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.98-7.75 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.50-7.45 (t, J = 7.47 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 5.295.26 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.633.58 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.63-3.38 (m, 2H)), 2.80 (s, 3H).
LC-MS: m/z 296 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.97-7.94 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.887.87 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.65-7.62 (dd, J = 8.37 Hz, 1.65 Hz, 1H), 7.51-7.48 (t, J = 7.47 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 5.37-5.34 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.81-4.25 (m, 1H), 4.023.94 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.323.01 (m, 2H).
LC-MS: m/z 310 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.96-7.91 (m, 2H), 7.74-7.71 (d, J = 7.11 Hz, 2H), 7.65-7.62
(dd, J = 8.40 Hz, 1.68 Hz, 1H), 7.50-7.48 (t, J = 7.47 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 5.43-5.40 (d, J = 6.24 Hz, 1H), 4.84-4.28 (m, 1H), 4.023.96 (m, 1H), 3.77-3.72
(dd, J = 13.07 Hz, J = 2.60 Hz, 1H), 3.53-3.33 (m, 1H), 3.32-3.03 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
LC-MS: m/z 280 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.87-7.84 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.587.57 (d, J = 1.80 Hz, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 3H).
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HCl
LC-MS: m/z 294 (MH+); 1H NMR (DMSO-cfe): 8 7.99-7.9 (m, 2H), 7.747.69 (m, 3H), 7.51-7.46 (t, J = 7.49 II Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 4.67-4.65
(m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.61 (s, 2H).
* 308
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* 310
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2HCl X
forma
to
CS; FME de la separacion por SFC del Compuesto 13, mediante el uso de un Sistema isocratico al 10 % HCl de Hx:MeOH:EtO H (2:1:1) en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose 2 de Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
CS; SME de la separacion por SFC del Compuesto 13, mediante el uso de un Sistema isocratico al 10 % HCl de Hx:MeOH:EtO H (2:1:1) en CO2 en un 4.6 x 100 mm LUX Cellulose2 de Phenomenex y un flujo de 4 mL/min
LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 3.49-3.43 (m, 1H), 3.313.28 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.62-2.61 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 4H).
LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H NMR (CD3OD): 8 7.33 (d, J = 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 0.3 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H).
GC-MS m/z 139 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.41-7.40 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 5.035.00 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.52-3.48 (d, J = 12.43 Hz, 1H), 3.13-2.72 (m, 5H), 1.25-1.20 (t, J = 7.26 Hz, 3H).
GC-MS m/z 139 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): 8 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.41-7.40 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 5.035.00 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.52-3.48 (d, J = 12.43 Hz, 1H), 3.13-2.72 (m, 5H), 1.25-1.20 (t, J = 7.26 Hz, 3H).
* = Compuestos de referencia
* FB es la abreviatura para "base libre".
D. Modelos Animales
Se evaluo la actividad antipsicotica de los compuestos en ratones mediante el uso de los modelos de esquizofrenia de Inhibicion Pre-Pulso (PPI) e hiperactividad por PCP.
1. Metodos
Animales: Se usaron ratones C57B1/6J machos de Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). Despues de la recepcion, se asignaron a los ratones numeros de identificacion unicos (marcados en la cola) y se alojaron en grupos con 4 ratones por jaula en jaulas ventiladas OptiMICE. Todos los animales permanecieron alojados en grupos de cuatro durante el resto del estudio. Todos los ratones se aclimataron a la sala de colonias por al menos dos semanas antes de la prueba. Durante el periodo de aclimatacion, los ratones se examinaron de manera regular, se manipularon, y se pesaron para asegurar la salud e idoneidad adecuadas. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12. La temperatura ambiente se mantuvo entre 20 y 23 °C con una humedad relativa que se mantuvo entre el 30 % y el 70 %. El alimento y el agua se proporcionaron ad libitum durante la duracion del estudio. En cada prueba, los animales se asignaron aleatoriamente entre los grupos de tratamiento.
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Las camaras de campo abierto (OF) fueron camaras cuadradas de Plexiglas (27.3 x 27.3 x 20.3 cm, Med Associates Inc., St Albans, VT) rodeadas por haces de luz infrarroja (16 x 16 x 16) para medir la actividad horizontal y vertical. El analisis se configuro para dividir el campo abierto en una zona central y una periferica. La distancia recorrida se midio a partir de las interrupciones de los haces horizontales a medida que el raton se desplazaba mientras que la actividad de elevacion se midio a partir de las interrupciones de los haces verticales.
A los ratones se les inyecto un vetnculo, un compuesto de ensayo, o clozapina (1 mg/kg; i.p) y se colocaron en las camaras de OF por 30 minutos de medicion de la actividad basal. Despues se les inyecto a los ratone agua o PCP (5 mg/kg, i.p) y se colocaron de nuevo en las camaras de OF por una sesion de 60 minutos. Al final de cada una de las sesiones de ensayo de OF se limpiaron a fondo las camaras de OF.
3. Inhibicion Prepulso del Sobresalto
El sobresalto acustico es una respuesta refleja incondicionada a un estimulo auditivo externo. La inhibicion prepulso del sobresalto (PPI) se refiere a la reduccion en la respuesta de sobresalto causada por la presentacion de un estimulo auditivo de baja intensidad antes del estfmulo de sobresalto. El paradigma PPI se usa para el estudio de la esquizofrenia y de la accion antipsicotica debido a las similitudes entre los resultados de estudios en humanos y en roedores. La PPI se usa como una herramienta para la evaluacion de las deficiencias en la filtracion sensorial-motora que se observa en la esquizofrenia y para seleccionar posibles farmacos antipsicoticos. Varios farmacos psicotomimeticos tales como el PCP pueden interrumpir la PPI. En ratones, los farmacos antipsicoticos tales como la clozapina pueden revertir la interrupcion de la PPI inducida por PCP.
Los ratones se colocaron en las camaras de PPI (Med Associates) por una sesion de 5 minutos de habituacion a ruido blanco (70 dB). Despues del penodo de habituacion se inicio la sesion de prueba. La sesion comenzo con un bloque de habituacion de 6 presentaciones del estfmulo de sobresalto solo, seguido de 10 bloques de PPI, cada uno de los cuales consistfa en 6 diferentes tipos de ensayos. Los tipos de ensayo fueron: 'nulo' (no hay estimulos), 'sobresalto' (120 dB), 'sobresalto mas prepulso' (4, 8 y 12 dB sobre el ruido de fondo, es decir, 74, 78 u 82 dB) y 'prepulso' (82 dB). Los tipos de ensayo se presentaron en un orden aleatorio dentro de cada bloque. Cada ensayo comenzo con un penodo sin estfmulo de 50 ms durante el cual se registraron los movimientos de la lmea de base. Esto se siguio por un penodo posterior de 20 ms durante el cual se presento el estfmulo prepulso y se midieron las respuestas al prepulso. Despues de un penodo adicional de 100 ms, el estfmulo de sobresalto se presento durante 40 ms y las respuestas se registraron durante 100 ms a partir del inicio del sobresalto. Las respuestas se muestrearon cada ms. El intervalo interensayo fue variable con un promedio de 15 s (en el intervalo de 10 a 20 s). En los ensayos de "sobresalto" se midio la respuesta auditiva basica de sobresalto. La respuesta de sobresalto basica se calculo como la respuesta de sobresalto media de todos los ensayos de "sobresalto" (es decir, con la exclusion del primer bloque de habituacion). En los ensayos 'sobresalto mas prepulso' se calculo el grado de inhibicion del sobresalto normal y se expreso como un porcentaje de la respuesta basica de sobresalto.
Los ratones se trataron con un vetnculo, haloperidol (1 mg/kg, i.p) o un compuesto de ensayo 30 min antes de la prueba de PPI. Los recintos de la PPI se limpiaron despues de cada prueba.
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4. Resultados
Tabla 1: Efectos de los Compuestos sobre la Inhibicion Prepulso (PPI) en Ratones
Compuesto/Dosis
Efecto
Compuesto 5
10 mg/kg
-
30 mg/kg
+ + +
100 mg/kg
+ + +
Compuesto 58
10 mg/kg
+ + +
30 mg/kg
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Compuesto 57
10 mg/kg
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30 mg/kg
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+ +
Compuesto 4
10 mg/kg
+ + +
30 mg/kg
-
100 mg/kg
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Compuesto 27
10 mg/kg
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Compuesto 28
10 mg/kg
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+ + +
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Compuesto 1
10 mg/kg
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+ + +
100 mg/kg
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Los compuestos en esta pagina son compuestos de referencia
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Compuesto/Dosis
Efecto
Compuesto 2 t
10 mg/kg
-
30 mg/kg
-
100 mg/kg
+ + +
Compuesto 3 t
10 mg/kg
+ + +
30 mg/kg
+ + +
100 mg/kg
-
Compuesto 10 t
10 mg/kg
+ + +
30 mg/kg
+ + +
100 mg/kg
+ + +
Compuesto 75 t
10 mg/kg
-
30 mg/kg
-
100 mg/kg
-
Compuesto 76 t
10 mg/kg
-
30 mg/kg
-
100 mg/kg
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Compuesto 13 t
10 mg/kg
-
30 mg/kg
-
100 mg/kg
+ + +
Compuesto 140
10 mg/kg
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30 mg/kg
-
100 mg/kg
-
Compuesto 78 t
10 mg/kg
-
30 mg/kg
-
100 mg/kg
-
Compuesto 158 t
3 mg/kg
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10 mg/kg
-
30 mg/kg
-
100 mg/kg
+ + +
Compuesto 130 t
3 mg/kg
-
10 mg/kg
-
30 mg/kg
-
Compuesto 131 t
3 mg/kg
-
10 mg/kg
-
30 mg/kg
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Compuesto 171
3 mg/kg
-
10 mg/kg
-
30 mg/kg
-
100 mg/kg
+ + +
Compuesto 172
3 mg/kg
-
10 mg/kg
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30 mg/kg
-
100 mg/kg
-
Compuesto 129
3 mg/kg
+ + +
10 mg/kg
+ + +
30 mg/kg
+ + +
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Compuesto 310 t
3 mg/kg
-
10 mg/kg
-
30 mg/kg
+ + +
Compuesto 205 t
3 mg/kg
-
10 mg/kg
-
30 mg/kg
+ + +
Compuesto 311 t
3 mg/kg
-
10 mg/kg
-
30 mg/kg
+ + +
Compuesto 213
3 mg/kg
-
10 mg/kg
+ + +
30 mg/kg
+ + +
Compuesto 170
3 mg/kg
-
10 mg/kg
+ + +
30 mg/kg
+ + +
Compuesto 242
3 mg/kg
-
10 mg/kg
-
30 mg/kg
-
Compuesto 127
3 mg/kg
+ + +
10 mg/kg
-
30 mg/kg
+ + +
Compuesto 102 t
3 mg/kg
-
10 mg/kg
-
30 mg/kg
-
t = Compuestos de referencia
*P<0.05 vs. vehnculo -: Sin cambios en la PPI
+: Aumento significativo en la PPI a una intensidad prepulso (valor de P < 0.05)
++: Aumento significativo de la PPI a dos intensidades prepulso (valor de P < 0.05)
+++: Aumento significativo de la PPI a tres intensidades prepulso (valor de P < 0.05)
5
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Compuesto/Dosis
Distancia Total Recorrida (cm)
Compuesto 4
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 27
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
1 mg/kg de Compuesto + PCP
-
3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 28
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 2
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
-
Compuesto 3
10 mg/kg de Compuesto + PCP
-
30 mg/kg de Compuesto + PCP
-
100 mg/kg de Compuesto + PCP
-
Los compuestos de esta pagina son compuestos de referencia.
5
10
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20
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45
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60
Compuesto/Dosis
Distancia Total Recorrida (cm)
Compuesto 1 t
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
-
Compuesto 5 t
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 57 t
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 58 t
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 10 t
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 75 t
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
-
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 76 t
10 mg/kg de Compuesto + PCP
-
30 mg/kg de Compuesto + PCP
-
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 140
10 mg/kg de Compuesto + PCP
-
30 mg/kg de Compuesto + PCP
-
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 78 t
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 129
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 130 t
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
1 mg/kg de Compuesto + PCP
-
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 119 t
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 158 t
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
100 mg/kg de Compuesto + PCP
+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Compuesto 131 t
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 171
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
1 mg/kg de Compuesto + PCP
-
3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
10 mg/kg de Compuesto + PCP
-
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 172
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
-
30 mg/kg de Compuesto + PCP
-
Compuesto 127
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
1 mg/kg de Compuesto + PCP
-
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
-
Compuesto 310 t
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
1 mg/kg de Compuesto + PCP
-
3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 311 t
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 205 t
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 213
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 170
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
1 mg/kg de Compuesto + PCP
-
3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
10 mg/kg de Compuesto + PCP
-
30 mg/kg de Compuesto + PCP
-
Compuesto 242
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
Compuesto 102 t
0.3 mg/kg de Compuesto + PCP
-
1 mg/kg de Compuesto + PCP
+
3 mg/kg de Compuesto + PCP
+
10 mg/kg de Compuesto + PCP
+
30 mg/kg de Compuesto + PCP
+
*P<0.05 vs. vehnculo + PCP t = Compuestos de referencia
-: No hay inhibicion de la hiperactividad por pCp
+ : Inhibicion significativa de la hiperactividad por PCP (valor de P < 0.05)

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de la formula (IVa):
    imagen1
    o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este, en donde m es 0; n es 1;
    R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C4;
    R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C4;
    R5 es hidrogeno; y
    R6 y R7 son cada uno independientemente hidrogeno, halo, alquilo C1-C4, arilo, o heteroarilo.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es:
    imagen2
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen4
    o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicacion 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen5
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicacion 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen6
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicacion 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen7
    o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicacion 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen8
    o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicacion 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen9
    o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicacion 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen10
    o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicacion 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen11
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquier reivindicacion precedente, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este, y un excipiente o vehnculo farmaceuticamente aceptable.
  11. 11. La composicion farmaceutica de conformidad con la reivindicacion 10, que comprende, ademas, uno o mas agentes activos adicionales.
  12. 12. El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de este, o la composicion farmaceutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 11, para su uso en un metodo paratratar, prevenir, o controlar un trastorno neurologico.
  13. 13. El compuesto o composicion farmaceutica para su uso de conformidad con la reivindicacion 12, en donde el trastorno es esquizofrenia, trastorno del espectro de la esquizofrenia, esquizofrenia aguda, esquizofrenia cronica, esquizofrenia NOS, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotipica, trastorno delirante, psicosis, trastorno psicotico, trastorno psicotico debido a una condicion medica general, psicosis inducida por farmacos, trastorno psicoafectivo, agresion, delirio, psicosis de Parkinson, psicosis excitante, smdrome de Tourette, psicosis nOs u organica, agitacion, trastorno de estres postraumatico, disquinesias, trastorno del estado de animo, trastorno afectivo, depresion, trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno bipolar, trastorno mamaco, trastorno afectivo estacional, trastorno obsesivo-compulsivo, narcolepsia, abuso de sustancias o dependencia, enfermedad de Lesche-Nyhane, enfermedad de Wilson, autismo, corea de Huntington, y disforia premenstrual.
  14. 14. El compuesto o composicion farmaceutica para su uso de conformidad con la reivindicacion 12, en donde el trastorno es psicosis.
  15. 15. El compuesto o composicion farmaceutica para su uso de conformidad con la reivindicacion 12, en donde el trastorno es esquizofrenia.
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