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MX2012006326A - Compuestos multiciclicos y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos multiciclicos y metodos de uso de los mismos.

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MX2012006326A
MX2012006326A MX2012006326A MX2012006326A MX2012006326A MX 2012006326 A MX2012006326 A MX 2012006326A MX 2012006326 A MX2012006326 A MX 2012006326A MX 2012006326 A MX2012006326 A MX 2012006326A MX 2012006326 A MX2012006326 A MX 2012006326A
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MX
Mexico
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compound
optionally substituted
disorder
iii
alkyl
Prior art date
Application number
MX2012006326A
Other languages
English (en)
Inventor
Liming Shao
Michael Charles Hewitt
Una Campbell
John Emmerson Campbell
Taleen G Hanania
Original Assignee
Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunovion Pharmaceuticals Inc filed Critical Sunovion Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2012006326A publication Critical patent/MX2012006326A/es

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Abstract

Se proporcionan en la presente compuestos multicíclicos, métodos de sus síntesis, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y métodos de su uso. Los compuestos proporcionados en la presente son útiles para el tratamiento, prevención, y/o manejo de varios trastornos neurológicos, que incluyen pero no se limitan a, psicosis y esquizofrenia.

Description

COMPUESTOS MULTICICLICOS Y MÉTODOS DE USÓ DE LOS MISMOS I. REFERENCIA CRUZADA CON LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense No. 61/266,880 presentada el 4 de diciembre de 2009, el contenido de la cual se incorpora en la presente para referencia en ésta en su totalidad.
II. CAMPO Se proporcionan en la presente compuestos multicíclicos útiles para tratar diversos trastornos neurológicos , incluyendo pero no limitados a psicosis y esquizofrenia, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos de uso de los mismos.
III. ANTECEDENTES Los trastornos del sistema nervioso central afectan a un amplio margen de población con diferente severidad. Generalmente, la característica principal de esta clase de trastornos incluye deterioro significativo de cognición o memoria que representa un deterioro marcado de un nivel de funcionamiento previo.
Esquizofrenia es un trastorno psicopático de origen desconocido, que usualmente aparece por primera vez a principios de la adultez y se marca por características tales como, síntomas psicoticos, progresión y desarrollo de etapas, y/o deterioro en el comportamiento social y capacidad profesional. Los síntomas psicoticos característicos son los trastornos del contenido del pensamiento (por ejemplo, contenidos múltiples, fragmentarios, incoherentes, inverosímiles o simplemente delirantes, o ideas de persecución) y de mentalidad (por ejemplo, pérdida de asociación, vuelo de la imaginación, incoherencia hasta incomprensible) , así como también trastornos de perceptibilidad (por ejemplo, alucinaciones) , emociones (por ejemplo, emociones superficiales o inadecuadas) , auto-percepciones, intenciones, impulsos y/o inter-relaciones humanas y trastornos psicomotores (por ejemplo, catatonía). Otros síntomas también se asocian con este trastorno. Véase, por ejemplo, Manual de Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4a ed. , Asociación Psiquiátrica Americana (1997) (DSM-IV™) .
Esquizofrenia se clasifica en subgrupos . El tipo paranoide se caracteriza por delirios y alucinaciones y ausencia del trastorno del pensamiento, comportamiento desorganizado y afectividad aplanada. El tipo desorganizado, el cual también se llama "esquizofrenia hebefrénica" , en la cual el trastorno del pensamiento y el afecto plano se presentan juntos. El tipo catatónico, en el cual las alteraciones psicomotoras importantes son evidentes, y los síntomas pueden incluir estupor catatónico y flexibilidad cérea. El tipo no diferenciado en el cual los síntomas psicóticos se encuentran presentes pero el criterio para tipos paranoide, desorganizado o catatónico no se han cumplido. Los síntomas de esquizofrenia normalmente se manifiestan por sí mismos en tres amplias categorías, es decir, síntomas positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas positivos son aquellos que representan un "exceso" de experiencias normales, tales como alucinaciones y delirios. Los síntomas negativos son aquellos en los que el paciente sufre de una falta de experiencias normales, tales como anhedonia y falta de interacción social. Los síntomas cognitivos se refieren a deterioro cognitivo en esquizofrénicos, tal como falta de atención sostenida y de déficits en la toma de decisiones. Los antisicóticos actuales pueden ser exitosos en el tratamiento de los síntomas positivos, pero no les va tan bien para los síntomas negativos y cognitivos.
El deterioro cognitivo incluye una disminución en las funciones cognitivas o dominios cognitivos, por ejemplo, la memoria de trabajo, atención y vigilancia, aprendizaje verbal y memoria, aprendizaje visual y memoria, razonamiento y resolución de problemas (por ejemplo, función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social) . En particular, el deterioro cognitivo puede indicar deficiencias en la atención, pensamiento desorganizado, pensamiento lento, dificultad en la comprensión, concentración deficiente, deterioro para resolver problemas, memoria deficiente, dificultades para expresar pensamientos, y/o dificultades para integrar pensamientos, sentimientos y comportamientos, o dificultades para desaparecer pensamientos irrelevantes.
La agitación es un trastorno del comportamiento bien conocido, con un margen de síntomas, que incluyen hostilidad, excitación extrema, control de los impulsos deficiente, tensión y/o falta de cooperación. La agitación es común en los ancianos y, a menudo se asocia con demencia tal como aquella causada por enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, y por enfermedades que afectan los vasos sanguíneos, tales como la demencia por infartos múltiples o apoplejía, que es causada por apoplejías múltiples en el cerebro. Se estima que un cinco por ciento de las personas mayores de 65 años y hasta un 20 por ciento de los de 80 años o mayores se ven afectados por la demencia; de estos pacientes, casi la mitad presenta alteraciones del comportamiento, tales como agitación, divagación, y arranques violentos. Pueden también manifestarse comportamientos agitados en las personas mayores cognitivamente sanos y por aquellos con trastornos psiquiátricos diferentes de la demencia.
La demencia se caracteriza por diversos trastornos cognitivos que incluyen un deterioro de la memoria significativo y puede estar sola, o ser una característica subyacente exhibida de una variedad de enfermedades , incluyendo pero no limitada a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y esclerosis múltiple.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de tratamientos eficaces de diversos trastornos neurológicos , que incluyen pero no se limitan a, psicosis y esquizofrenia.
IV. COMPENDIO Se proporcionan en la presente compuestos de la fórmula (I) o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos : en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z1, Z2, Z3, m, y n se definen en la presente en otra parte. Los compuestos son útiles para tratar diversos trastornos, tales como trastornos neurológicos que incluyen, pero no se limitan a, psicosis y esquizofrenia .
También se proporcionan en la presente composiciones y formas de dosis, que comprenden un compuesto proporcionado en la presente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones y formas de dosis proporcionadas en la presente pueden además comprender uno o más ingredientes activos adicionales .
También se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento, prevención y/o manejo de diversos trastornos neurológicos, que incluyen aquellos del sistema nervioso central (CNS) , utilizando los compuestos y composiciones proporcionadas en la presente. En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar o manejar uno o más síntomas de un trastorno neurológico proporcionado en la presente. Tales trastornos neurológicos incluyen, pero no se limitan a, esquizofrenia, trastorno del espectro esquizofrénico, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia NOS, trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno delirante, psicosis, trastorno psicótico, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un padecimiento médico general, psicosis inducida por fármacos, por ejemplo, cocaína, alcohol, anfetaminas ) , trastorno psicoafectivo, agresión, delirio, psicosis del Parkinson, psicosis excitativa, síndrome de Tourette, psicosis orgánica o NOS, ataque, agitación, trastorno de estrés postraumático, trastorno del comportamiento, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disquinesias, enfermedad de Huntington, demencia, trastorno del ánimo, ansiedad, trastornos afectivos (por ejemplo, depresión, por ejemplo, trastorno depresivo mayor y distimia, trastorno bipolar, por ejemplo, trastorno bipolar depresivo, trastorno maníaco, trastorno afectivo estacional, y trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) ) , trastorno obsesivo-compulsivo, vértigo, epilepsia, dolor (por ejemplo, dolor neuropático, dolor neuropático acompañado por sensibilización, y dolor inflamatorio) , fibromialgia, migraña, deterioro cognitivo, trastorno del movimiento, síndrome de piernas inquietas (RLS), esclerosis múltiple, trastornos del sueño, apnea del sueño, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, desincronización por cambio de horario, los efectos secundarios de aletargamiento por medicamentos, insomnio, abuso de sustancias o dependencia (por ejemplo, nicotina, cocaína) , adicción, trastorno de la alimentación, disfunción sexual, hipertensión, vómitos, enfermedad de Lesche-Nyhane, enfermedad de Wilson, autismo, corea de Huntington, y disforia premenstrual.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir y/o manejar psicosis o esquizofrenia. En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar o manejar uno o más síntomas de psicosis o esquizofrenia. En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir y/o manejar psicosis o esquizofrenia en un sujeto, tal como un mamífero, tal como, por ejemplo, humano, roedor (tal como, por ejemplo, ratones y ratas), gato, perro, primate no humano, entre otros . En una modalidad, el método comprende poner en contacto un compuesto proporcionado en la presente con uno o más receptores del sistema nervioso central. En una modalidad, el método comprende poner en contacto una célula con un compuesto proporcionado en la presente. En una modalidad ejemplar, la célula es una célula del cerebro, tal como, por ejemplo, una célula neuronal o un neurogliocito .
V. DESCRIPCIÓN DETALLADA A menos que se defina de otra forma, todas las técnicas y términos científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como aquellos comúnmente entendidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. En ciertas modalidades, las abreviaturas son como se define en J". Org. Chem. 2007, 72, 23A. Todas las publicaciones y patentes referidas en la presente se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.
A. Definiciones Como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, los artículos indefinidos "a" y "uno" y el artículo definido "el" incluye referentes plurales, así como también singulares, a menos que el contexto claramente dicte lo contrario.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra forma, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado, en donde el alquilo puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes . En ciertas modalidades, el alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal que tiene 1 a 20 (C1-20) , 1 a 15 (C1-15) / 1 a 12 (C1-12) , 1 a 10 (C1-10) , o de 1 a 6 (Ci-6) átomos de carbono, o radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20) , de 3 a 15 (C3-15) , de 3 a 12 (C3-12) , 3 a 10 (C3-10) , o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, grupos alquilo de C1-6 lineales C3-6 ramificados también se refieren como "alquilo inferior" . Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isoméricas, por ejemplo, n-propilo e isopropilo) , butilo (incluyendo todas las formas isoméricas, por ejemplo, n-butilo, isobutilo, y t-butilo) , pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y hexilo (incluyendo todas las formas isoméricas) . Por ejemplo, el alquilo de Ci-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquilo se sustituye opcionalmente como se describe en la presente en otra parte.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una modalidad, de uno a cinco, enlaces dobles de carbono-carbono . El alquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes . El término "alquenilo" también abarca radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans", o alternativamente, configuraciones nE" y " Z" , como se aprecia por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, el alquenilo de C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquenilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20) , 2 a 15 (C2-15) , de 2 a 12 (C2-12) < de 2 a 10 (C2-10) , o de 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20) , de 3 a 15 (C3-15) , de 3 a 12 (C3-12) , de 3 a 10 (C3-i0) , o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propen-l-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo, y 4-metilbutenilo . En ciertas modalidades, el alquenilo se sustituye opcionalmente como se describe en la presente en otra parte.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una modalidad, de uno a cinco, enlaces triples de carbono-carbono. El alquinilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes . En ciertas modalidades, el alquinilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20) , de 2 a 15 (C2-15) , de 2 a 12 (C2-12) de 2 a 10 (C2-10) , o de 2 a 6 (C2-e) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 ( C3-20) , de 3 a 15 (C3-15) , de 3 a 12 (C3-12) , de 3 a 10 (C3-10) / o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH) . Por ejemplo, alquinilo de C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquinilo se sustituye opcionalmente como se describe en la presente en otra parte.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo o radical hidrocarburo no puenteado y/o parcialmente puenteado saturado o completamente cíclico, que puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes . En ciertas modalidades, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3-20) , de 3 al 15 (C3-15) , de 3 al 12 (C3-12) , de 3 al 10 (C3-10) , o de 3 a 7 (C3.7) átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , decalinilo, y adamantilo. En ciertas modalidades, el cicloalquilo se sustituye opcionalmente como se describe en la presente en otra parte.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "heteroalquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada estable, o radical de hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que consisten del número establecido de átomos de carbono y de uno o más, en una modalidad, uno a tres, heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si, y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidizan opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse . En una modalidad, el o los heteroátomos de O, N y S pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. En una modalidad, el heteroátomo Si puede colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo (por ejemplo, posición interior o terminal) , que incluye la posición en la cual el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2-S (0) -CH3 , -CH2-CH2-S (0) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 , y -CH=CH-N(CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-0-CH3 y -CH2-0-Si(CH3)3. En ciertas modalidades, el heteroalquilo se sustituye opcionalmente como se describe en la presente en otra parte.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "alcoxilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada estable, o radical de hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste del número establecido de átomos de carbono y de uno o más, en una modalidad, uno a tres, átomos de 0. Ejemplos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, -0-CH3, -0-CF3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CH2-CH3, -0-CH- (CH3 ) 2 , y -0-CH2-CH2-0-CH3. En una modalidad, el alcoxilo se sustituye opcionalmente como se describe en la presente en otra parte.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "aminoalquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada estable, o radical de hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que consisten del número establecido de átomos de carbono y de uno o más, en una modalidad, uno a tres átomos de N. Ejemplos de aminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2-CH3, -N(CH3) -CH2-CH3, -NH-CH- (CH3 ) 2 , -CH2-CH2-NH-CH3 y -CH2-CH2-N(CH3 ) 2. En una modalidad, el aminoalquilo se sustituye opcionalmente como se describe en la presente en otra parte. En algunas modalidades, el aminoalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halo.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo o radical monocíclico o multicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un anillo hidrocarburo aromático. En ciertas modalidades, el arilo tiene de 6 a 20, de 6 a 15, o de 6 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo, y terfenilo. En ciertas modalidades, el arilo también se refiere a anillos de carbono bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde uno de los anillos es aromático y el o los otros de los anillos pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromático, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo, o tetrahidronaftilo ( tetralinilo) . En ciertas modalidades, el arilo puede ser un sistema de anillo bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde por lo menos uno de los anillos es aromático y uno o más de los anillos es/son saturados o parcialmente insaturados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N. En ciertas modalidades, el arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes como se describen en la presente en otra parte .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con arilo. Ejemplo de aralquilo incluye, pero no se limita a, bencilo. En ciertas modalidades, tanto el alquilo y arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la presente en otra parte.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con cicloalquilo. En ciertas modalidades, tanto el alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se describen en la presente en otra parte.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo o radical monocíclico o multicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un anillo aromático que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N. En una modalidad, cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de 0, uno o dos átomos de S, y/o uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. En ciertas modalidades, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos en el anillo. En ciertas modalidades, el heteroarilo también se refiere a anillos bicíclico, tricíclico, tetrac clico, en donde uno de los anillos es aromático que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N, y el o los otros de los anillos pueden ser saturados, parcialmente insaturado o aromáticos y pueden ser carbocíclico o contener uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, y N. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo , isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo , piridilo, pirimidinilo , pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo, y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo , benzimidazolilo , benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo , quinolinilo, quinoxalinilo , quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo , y tienopiridilo . Ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, benzindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo , perimidinilo , fenantrolinilo , fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo , fenoxazinilo, y xantenilo. En ciertas modalidades, el heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes como se describen en la presente en otra parte.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo o radical monocíclico o multicíclico opcionalmente sustituido, que contiene por lo menos un anillo no aromático que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y los átomos en el anillo restantes son átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo o heterocicloalquilo tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos en el anillo. En ciertas modalidades, el heterociclilo o heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico, o tetracíclico, que puede incluir un sistema de anillo fusionado o puenteado, y en el cual los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidizarse opcionalmente, los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizado, los átomos de carbono en el anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo, y algunos anillos pueden ser parcial o completamente saturados, o aromáticos. El heterocicloalquilo o heterociclilo pueden unirse a la estructura principal en un heteroátomo o un átomo de carbono que resulta en la creación de un compuesto estable. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo , benzopiranonilo , benzopiranilo , benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo , benzotiopiranilo, benzoxacinilo, ß-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobencisotiazinilo, dihidrobencisoxazinilo , dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo , dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo , dihidropirrolilo , dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo , imidazolinilo, indolinilo , isobenzotetrahidrofuranilo , isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo , isocoumarinilo , isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo , pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetra idrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo, y 1 , 3 , 5-tritianilo . En ciertas modalidades, cuando el anillo heterociclilo o heterocicloalquilo contiene uno o más de 0, el heterociclilo o heterocicloalquilo puede también referirse como "cicloalcoxilo" . En ciertas modalidades, el heterociclilo o heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes como se describen en la presente en otra parte.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "halógeno", "haluro" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "hidrógeno" abarca protón (1H) , deuterio (2H) , el tritio (3H) , y/o mezclas de los mismos. En un compuesto descrito en la presente, una o más posiciones ocupadas por hidrógeno pueden enriquecerse con deuterio y/o tritio. Tales análogos isotópicamente enriquecidos pueden prepararse a partir de material de inicio isotópicamente etiquetado adecuado obtenido a partir de una fuente comercial o preparada utilizando procedimientos conocidos en la literatura.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término " opcionalmente sustituido" se entiende para significar que un grupo, tal como un alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo o heterociclilo, puede sustituirse con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, por ejemplo, (a) alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2-6 cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-14, aralquilo de C7-i5, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una modalidad, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q1; y (b) halo, ciano(-CN), nitro(-N02), -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -C (NRa) NRbRc , -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRbRc, -OC ( =NRa) NRbRc , -OS(0}Ra, -OS(0)2Ra, -OS(0)NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, NRRc, -NRaC(0)Rd, -NRC(0)ORd, -NRaC (O) NRbRc , -NRaC ( =NRd) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS(0)2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -S(0)NRbRc, y S(0)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, R° y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de C3_7, arilo de C6-i4 aralquilo de C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una modalidad, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q1, o (iii) Rb y R° junto con el átomo de N al cual se unen forman heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una modalidad, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q1. Como se utiliza en la presente, todos los grupos que pueden sustituirse son "opcionalmente sustituidos", a menos que se especifique de otra forma.
En una modalidad, cada Q1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de (a) ciano, halo, y nitro, y (b) alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7 í arilo de C6-14» aralquilo de C7-i5, heteroarilo, y heterociclilo, y (c) -C(0)Re, -C(0)ORe, -C (O) NRfRg, -C (NRe) NRfR9, -ORe, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, -OC(0)NRfRg, -OC (=NRe)NRfRg, -OS(0)Re, -OS(0)2Re, -OS(0)NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NR£Rg, -NReC (O) Rh, -NReC(0)ORh, -NReC(0)NRERg, -NReC (=NRh) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS(0)2Rh, -NReS (0)NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, -SRe, -S(0)Re, -S(0)2Re, -S (O) NRR9, y -S (O) 2NRfR9; en donde cada Re, Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-.6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-i4, aralquilo de C7-15, heteroarilo o heterociclilo, o (iii) Rf y R9 junto con el átomo de N al cual se unen forman heteroarilo o heterociclilo.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como, incluyendo pero no limitándose a, acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, glucónico, glutámico, glucorénico, galacturónico, glicídico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico fenilacético , propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, y p-toluensulfónico .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de unión disolvente mediante fuerzas intermoleculares no covalentes . En donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "estereoisómero" abarca todos los compuestos enantiomérica/diastereomérica/estereoméricamente puros y enantiomérica/diastereomérica/estereoméricamente enriquecidos proporcionados en la presente.
Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique de otra forma, el término " estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisomero de un compuesto y es sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral será sustancialmente libre de un enantiomero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales será sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de alrededor de 80% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de alrededor de 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, mayor que alrededor de 90% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de alrededor de 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, mayor que alrededor de 95% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de alrededor de 5% en peso de otro estereoisomero del compuesto, mayor que alrededor de 97% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de alrededor de 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, o mayor que alrededor de 99% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 1% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de alrededor de 55% en peso de un estereoisomero de un compuesto, mayor de alrededor de 60% en peso de un estereoisomero de un compuesto, mayor de alrededor de 70% en peso, o mayor de alrededor de 80% en peso de un estereoisomero de un compuesto.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra forma, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro uiral . De manera similar, el término "enantioméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral .
En ciertas modalidades, como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo" se refieren a una recolección de moléculas, que tiene un exceso enantiomérico o exceso diastereomérico de no menos de alrededor de 50%, no menos de alrededor de 70%, no menos de alrededor de 80%, no menos de alrededor de 90%, no menos de alrededor de 91%, no menos de alrededor de 92%, no menos de alrededor de 93%, no menos de alrededor de 94%, no menos de alrededor del 95%, no menos de alrededor de 96%, no menos de alrededor de 97%, no menos de alrededor de 98%, no menos de alrededor de 99%, no menos de alrededor de 99.5%, o no menos de alrededor de 99.8%. En ciertas modalidades, el compuesto comprende alrededor de 95% o más del enantiómero o diastereomero deseado y alrededor de 5% o menos del enantiómero o diastereomero menos preferido basado en el peso total del racemato en cuestión.
Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se utilizan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su o sus centros quirales. El ( + ) y (-) se utilizan para indicar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la cual un plano de luz polarizada se gira por el compuesto ópticamente activo. El prefijo (-) indica que el compuesto es levógiro, es decir, el compuesto gira el plano de la luz polarizada hacia la izquierda o en dirección contraria a las manecillas del reloj . El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrógiro, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada hacia la derecha o en dirección a las manecillas del reloj . Sin embargo, el signo de rotación óptica, (+) y (-), no se relaciona con la configuración absoluta de la molécula, R y S.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente " significa dentro de las desviaciones estándar 1, 2, 3, ó 4. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 50%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, ó 0.05% de un valor o margen dado .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "portador farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "portador fisiológicamente aceptable", o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material farmacéuticamente aceptable, composición o vehículo, tal como un rellenador líquido o sólido, diluyente, solvente, o material de encapsulación . En una modalidad, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación farmacéutica, y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, conmensurados con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5fl Edición, Rowe et al, Eds, The Pharmaceutical Press y la American Pharmaceutical Association : 2005, y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a edición, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2fi Edición, Gibson Ed. , CRC Press LLC: Boca Ratón, FL , 2009.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, los términos "ingrediente activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto, el cual se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir, o aminorar uno o más síntomas de un padecimiento, trastorno o enfermedad. Como se utiliza en la presente, "ingrediente activo" y "sustancia activa" puede ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en la presente .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, los términos "fármaco" y "agente terapéutico" se refieren a un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir, manejar, o aminorar uno o más síntomas de un padecimiento, trastorno o enfermedad.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra forma, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En una modalidad, tales síntomas son aquellos conocidos por una persona con experiencia en la técnica para ser asociada con la enfermedad o trastorno que es tratada. En ciertas modalidades, los términos se refieren a aminorar la diseminación o empeoramiento de la enfermedad o trastorno que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos, a un sujeto con tal enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, los términos se refieren a la administración de un compuesto proporcionado en la presente, con o sin otro agente activo adicional, después de la aparición de los síntomas de la enfermedad particular .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra forma, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a la prevención de la aparición, recurrencia o propagación de la enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En una modalidad, tales síntomas son aquellos conocidos por una persona con experiencia en la técnica para ser asociado con la enfermedad o trastorno que se previene. En ciertas modalidades, los términos se refieren al tratamiento con o administración de un compuesto proporcionado en la presente, con o sin otro compuesto activo adicional, antes del inicio de síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de enfermedad o trastornos proporcionados en la presente. Los términos abarcan la inhibición o reducción de un síntoma de la enfermedad particular. Los pacientes con historia familiar de una enfermedad en particular, son candidatos para regímenes preventivos en ciertas modalidades. Además, los pacientes quienes tienen una historia de síntomas recurrentes también son candidatos potenciales para la prevención. En este respecto, el término "prevención" puede ser intercambiablemente utilizado con el término "tratamiento profiláctico".
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, los términos "manejar", "que maneja" y "manejo" se refiere a prevenir o retrasar el progreso, propagación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En una modalidad, tales síntomas son aquellos conocidos por una persona con experiencia en la técnica para ser asociada con la enfermedad o trastorno que se maneja. A menudo, los efectos benéficos que un sujeto deriva de un agente profiláctico y/o terapéuticos no resultan en una cura de la enfermedad o trastorno. En este sentido, el término "que maneja" abarca tratar un paciente que ha sufrido de la enfermedad particular en un intento por prevenir o aminorar la recurrencia de la enfermedad.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno, o para retardar o aminorar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia completa, reduce o evita los síntomas o causas de la enfermedad o trastorno, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes , que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis general o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "sujeto" se define en la presente para incluir a animales como mamíferos, incluyendo pero no limitados a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades específicas el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "trastorno neurológico" se refiere a cualquier padecimiento del sistema nervioso central o periférico de un mamífero. El término "trastorno neurológico" incluye, pero no se limita a, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica) , enfermedades neurosiquiátrica (por ejemplo, esquizofrenia y la ansiedad, tal como trastorno de ansiedad generalizada) , y trastornos afectivos (por ejemplo, depresión, trastorno bipolar, padecimientos maniacos, y el trastorno por déficit de atención). Ejemplos de trastornos neurológicos incluyen, pero no se limitan a, la MLS (ataxia cerebelosa) , enfermedad de Huntington, síndrome de Down, demencia multi-infarto, estatus epiléptico, lesiones contundentes (por ejemplo, lesión de la médula espinal y lesiones en la cabeza) , infección viral inducida por neurodegeneración, (por ejemplo, SIDA, encefalopatías) , epilepsia, olvido benigno, lesión en la cabeza cerrada, trastornos del sueño, trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno afectivo estacional, demencias, trastornos del movimiento, psicosis, alcoholismo, trastorno de estrés post-traumático, y similares. Los "trastorno neurológico" también incluyen cualquier padecimiento asociado con la enfermedad. Por ejemplo, un método para tratar un trastorno neurodegenerativo incluye métodos para tratar pérdida de memoria y/o pérdida de cognición asociada con un trastorno neurodegenerativo. Un método ejemplar puede también incluir tratar o prevenir pérdida de la función neuronal característica del trastorno neurodegenerativo. "Trastorno neurológico" también incluye cualquier enfermedad o padecimiento que se implique, por lo menos en parte, en vías de señalización de monoamina (por ejemplo, norepinefriña) (por ejemplo, enfermedad cardiovascular) .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, los términos "psicosis" "esquizofrenia", "trastorno obsesivo-compulsivo", "abuso de sustancias", "ansiedad", "trastornos de la alimentación", "migraña", y otros trastornos de CNS o neurologicos descritos en la presente en otra parte se utilizan en la presente de una manera consistente con sus significados aceptados en la técnica. Véase, por ejemplo, Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 4a ed., Asociación Americana de Psiquiatría (1997) (DS -IV™) .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "ataque" se refiere a un trastorno neurológico y puede utilizarse intercambiablemente con "convulsión", aunque existen muchos tipos de ataques, algunos de los cuales tienen síntomas sutiles o leves en lugar de convulsiones. En una modalidad, el término "ataque" como se utiliza en la presente, se pretende para abarcar "convulsiones". En algunas modalidades, los ataques pueden provocarse por la actividad eléctrica desorganizada y repentina en el cerebro. En algunas modalidades, las convulsiones son una agitación rápida e incontrolable durante la cual se contraen y relajan los músculos repetidamente. A menos que se especifique de otra forma, los términos "convulsión" y "ataque" se utilizan en la presente de acuerdo con el significado aceptado como se encuentra en el Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 4a ed. , Asociación Americana de Psiquiatría (1997) (DSM-IV™) .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "trastorno afectivo", incluye depresión, trastorno por déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar y trastorno maníaco, y similares.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "depresión" incluye todas las formas de depresión, incluyendo, pero no limitadas a, trastorno depresivo mayor (MDD) o trastorno depresivo unipolar, distimia, trastorno afectivo estacional (SAD) , y trastorno bipolar depresivo. El "trastorno depresivo mayor" se utiliza en la presente intercambiablemente con "depresión unipolar", "trastorno depresivo unipolar", y "depresión mayor" . La "depresión" también puede incluir cualquier condición comúnmente asociado con depresión, tal como todas las formas de la fatiga (por ejemplo, síndrome de fatiga crónica) y los déficits cognitivos.
A menos que se especifique de otra forma, los términos "trastorno bipolar" y "trastorno maníaco" se utilizan en la presente de acuerdo con los significados aceptados como se encuentran en el Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 4a ed. , Asociación Americana de Psiquiatría (1997) (DSM-IV™) .
A menos que se especifique de otra forma, los términos "trastorno por déficit de atención" (ADD) , y "trastorno por déficit de atención con hiperactividad" (ADDH) o "trastorno por hiperactividad con déficit de atención" (ADHD) , se utilizan en la presente de acuerdo con los significados aceptados como se encuentra en el Manual de Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4a ed., Asociación Americana de Psiquiatría (1997) (DSM-IV™) .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor" se refiere a una experiencia sensorial y emotiva desagradable. A menos que se especifique de otra forma, el término "dolor" como se utiliza en la presente, se refiere a todas las categorías de dolor, incluyendo dolor que se describe en términos de estímulo o respuesta nerviosa, por ejemplo, dolor somático (respuesta nerviosa normal a un estímulo nocivo) y dolor neuropático (respuesta anormal a una vía sensorial lesionada o alterada, a menudo sin estímulo nocivo claro) , el dolor que se categoriza temporalmente, por ejemplo, dolor crónico y dolor agudo, dolor que se categoriza en términos de su severidad, por ejemplo, dolor leve, moderado o severo; y dolor que es un síntoma o resultado de un estado o síndrome de enfermedad, por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor por SIDA, artropatía, migraña, neuralgia del trigémino, isquemia cardiaca, y dolor neuropático periférico diabético (Véase, por ejemplo, Harrison's Principies of Internal Medicine, pp 93-98 (Wilson et al., eds . , 12fi ed. 1991) ; Williams et al, J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), en la presente se incorpora cada uno para referencia en su totalidad). Dolor", también significa incluir dolor de etiología mixta, dolor de mecanismo dual, alodinia, causalgia, dolor central, hiperestesia, hiperpatía, disestesia, e hiperalgesia . En una modalidad, el término "dolor" incluye el dolor que resulta de la disfunción del sistema nervioso: estado de dolor orgánico que comparte características clínicas de dolor neuropático y posibles mecanismos patofisiológicos comunes, pero no se inicia por una lesión identificable en cualquier parte del sistema nervioso.
A menos que se especifique de otra forma, el término "dolor somático", como se utiliza en la presente, se refiere a una respuesta normal de los nervios a un estímulo nocivo tal como una lesión o enfermedad, por ejemplo, traumatismo, quemadura, infección, inflamación, o proceso de enfermedad tal como cáncer, e incluye tanto dolor cutáneo (por ejemplo, derivado de la piel, músculo o articulación) y dolor visceral (por ejemplo, derivado de un órgano) .
A menos que se especifique de otra forma, el término "dolor neuropático", Como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterogéneo de padecimientos neurológicos que resultan del daño al sistema nervioso. El término también se refiere al dolor que resulta de la lesión a o disfunciones de las vías sensoriales periférica y/o central, y de disfunciones del sistema nervioso, en donde el dolor a menudo ocurre o persiste sin un estímulo nocivo evidente. Esto incluye dolor relacionado con neuropatías periféricas, así como también dolor neuropático central. Los tipos comunes de dolor neuropático periférico incluyen la neuropatía diabética (también llamada dolor neuropático periférico diabético, o DN, DPN, o DPNP) , neuralgia post-herpética (PH ) , y neuralgia del trigémino (TGN) . El dolor neuropático central, implica daño al cerebro o la médula espinal, puede ocurrir después del ataque, lesión en la médula espinal, y como un resultado de esclerosis múltiple, y también se abarca por el término. Otros tipos de dolor que están destinados a incluirse en la definición del dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, dolor por cáncer neuropático, dolor inducido por VIH/SIDA, dolor del miembro fantasma, y síndrome de dolor regional complejo. A menos que se especifique de otra forma, el término también abarca las características clínicas comunes de dolor neuropático, que incluyen, pero no limitado a, pérdida sensorial, alodinia (dolor producido por un estímulo no nocivo) , hiperalgesia e hiperpatía (percepción retardada, de sumación y dolor después de la sensación) . El dolor a menudo es una combinación de tipo de nociceptivo y neuropático, por ejemplo, dolor vertebral mecánico y radiculopatía o mielopatía.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor agudo" se refiere a la respuesta fisiológica prevista, normal a un estímulo químico, térmico o mecánico nocivo típicamente asociados con procedimientos invasivos, trauma y enfermedad. Esto es generalmente en tiempo limitado, y puede verse como una respuesta apropiada a un estímulo que amenaza y/o produce lesión al tejido. El término también se refiere al dolor el cual se marca por una duración corta o una aparición repentina .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor crónico" abarca el dolor que ocurre en un amplio margen de trastornos, por ejemplo, traumatismo, tumores malignos y enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide. El dolor crónico puede durar más de unos seis meses. Además, la intensidad del dolor crónico puede ser desproporcionada a la intensidad del estímulo nocivo o proceso subyacente. El término también se refiere al dolor asociado con un trastorno crónico, o dolor que persiste más allá de la resolución de un trastorno subyacente o la curación de una lesión, y que a menudo es más intenso de lo que el proceso subyacente podría predecir. Puede estar sometido a repetición frecuente.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor inflamatorio" es el dolor en respuesta a lesión del tejido y el proceso resultante inflamatorio. El dolor inflamatorio es adaptativo, ya que provoca respuestas fisiológicas que favorecen la cicatrización. Sin embargo, la inflamación también puede afectar la función neuronal . Los mediadores inflamatorios, incluyendo PGE2 inducida por la enzima COX2 , bradiquininas , y otras sustancias, se unen a los receptores en neuronas que transmiten el dolor y alteran su función, lo que aumenta su excitabilidad y de este modo aumenta la sensación de dolor. Mucho dolor crónico tiene un componente inflamatorio. El término también se refiere al dolor que se produce como un síntoma o un resultado de la inflamación o un trastorno del sistema inmunológico .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor visceral" se refiere al dolor que se localiza en un órgano interno.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor de etiología mixta" se refiere al dolor que contiene componentes tanto inflamatorio como neuropático.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor de mecanismo dual" se refiere al dolor que se amplifica y se mantiene por la sensibilización periférica y central.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "causalgia" se refiere a un síndrome de ardor sostenido, alodinia, e hiperpatía después de una lesión del nervio traumática, a menudo combinada con disfunción vasomotora y sudomotora y cambios tróficos posteriores. Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor central" se refiere al dolor iniciado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso central.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "hiperestesia" se refiere al aumento de la sensibilidad a estimulación, excluyendo los sentidos especiales .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "hiperpatía" se refiere a un síndrome doloroso caracterizado por una reacción anormalmente dolorosa a un estímulo, especialmente un estímulo repetitivo, así como un umbral incrementado. Puede ocurrir con alodinia, hiperestesia, hiperalgesia o disestesia .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "disestesia" se refiere a una sensación anormal desagradable, ya sea espontánea o evocada. En ciertas modalidades, la disestesia incluye hiperalgesia y alodinia.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "hiperalgesia" se refiere a una mayor respuesta a un estímulo que normalmente es doloroso. Esto refleja un aumento del dolor en la estimulación por encima del umbral.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "alodinia" se refiere al dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor neuropático periférico diabético" (DNPN) , también llamado neuropatía diabética, DN o neuropatía periférica diabética, se refiere al dolor crónico causado por la neuropatía asociada con diabetes mellitus. La presentación clásica de DNPN es el dolor u hormigueo en los pies que puede ser descrito no sólo como "ardoroso" o "punzante", sino también como un malestar doloroso severo. Con menos frecuencia, los pacientes pueden describir el dolor como picazón, desgarre, o como un dolor de muelas . El dolor puede ir acompañado de alodinia e hiperalgesia y ausencia de síntomas, tales como entumecimiento .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "neuralgia pos-herpética", también llamada "neuralgia posherpética" (PHN) , se refiere a un padecimiento doloroso que afecta las fibras nerviosas y la piel. Sin estar limitado a una teoría en particular, existe una complicación de herpes, un segundo brote del virus de la varicela zoster (VZV) , que inicialmente causa la varicela.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor neuropático asociado con cáncer" se refiere al dolor neuropático periférico, como consecuencia del cáncer, y puede ser provocado directamente por la infiltración o compresión de un nervio por un tumor, o indirectamente por tratamientos contra el cáncer tales como la radioterapia y la quimioterapia (neuropatía inducida por quimioterapia) .
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "neuropatía periférica por VIH/SIDA" o "neuropatía relacionada con el VIH/SIDA" se refiere a neuropatía periférica causada por el VIH/SIDA, tales como la neuropatía desmielinizante inflamatoria aguda o crónica (AIDP y CIDP, respectivamente) , así como la neuropatía periférica que resulta como un efecto secundario de fármacos utilizados para tratar el VIH/SIDA.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "dolor del miembro fantasma" se refiere al dolor que parece venir de donde solía estar un miembro amputado. El dolor del miembro fantasma también puede ocurrir en extremidades después de la parálisis (por ejemplo, después de una lesión en la médula espinal) . "El dolor del miembro fantasma", es generalmente de naturaleza crónica.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "neuralgia del trigémino" (TN) se refiere a un trastorno del quinto nervio craneal (trigémino) que provoca episodios de dolor intenso, punzante, similar a una descarga eléctrica en las áreas de la cara donde las ramificaciones del nervio se distribuyen (labios, ojos, nariz, cuero cabelludo, frente, mandíbula superior y mandíbula inferior) . También se conoce como la "enfermedad del suicidio".
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término "síndrome de dolor regional complejo" (CRPS) , anteriormente conocido como "distrofia simpática refleja" (RSD) , se refiere a un padecimiento de dolor crónico cuyo síntoma clave es un dolor continuo, intenso fuera de toda proporción a la gravedad de la lesión, lo que empeora en vez de mejorar con el tiempo. El término abarca el CRPS de tipo 1, que incluye los padecimientos provocados por una lesión de tejido distinto al del nervio periférico, y el CRPS de tipo 2, en el cual el síndrome es provocado por una lesión nerviosa importante, y a veces se le llama causalgia.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra forma, el término " fibromialgia" se refiere a un padecimiento crónico que se caracteriza por el dolor en el músculo, articulaciones o huesos, difuso o específico, junto con la fatiga y una gama de otros síntomas. Anteriormente, la fibromialgia se conoce por otros nombres tales como fibrositis, síndrome crónico de dolor muscular, reumatismo psicógeno y mialgias por tensión.
B. Compuestos En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (I) : (i), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de X e Y es 0, y el otro es CH2; o ambos de X e Y son CH2; uno de Z1, Z2 y Z3 es S, e (i) dos de Z1, Z2 y Z3 son C, o (ii) uno de Z1, Z2 y Z3 es C y uno de Z1, Z2 y Z3 es N; R1 y R2 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (ii) -(CH2)P-R8, en donde R8 es S02alquilo o S02arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (ii) -(CH2)P-R9, en donde R9 es CF3) CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, o (iv) R3 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido, y R4 es (i) o (ii), o (v) R3 y R4 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y/o R2 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazolilo o tiazolilo) ; R5 es (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (ii) -(CH2)p-R10, en donde R10 es CF3 , CN, nitro, amino, hidroxilo o cicloalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (iii) R5 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, halo, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (ii) -(CH2)PR1:L, en donde R11 es CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, cicloalcoxilo , heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (iii) R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocíclico opcionalmente sustituido; con la condición que cuando uno de Zl, Z2 y Z3 es N, R7 está ausente; m es 0, 1 ó 2,· n es 0 , 1 ó 2 ; y cada ocurrencia de p es independientemente 0, 1, ó 2.
En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente en otr,a parte, o una sal o es ereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno de X e Y es O, y el otro es CH2; o ambos de X e Y son CH2; dos de Z1, Z2 y Z3 son C, y uno de Z1, Z2 y Z3 es S; R1 y R2 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (ii) -(CH2)P-R8, en donde R8 es S02alquilo o S02arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (ii) -(CH2)P-R9, en la cual R9 es CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo o cicloalcoxilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, o (iv) R3 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido, y R4 es (i) o (ii), o (v) R3 y R4 se combinan entre sí para formar un doble enlace y junto con R1 y/o R2 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazolilo o tiazolilo) ; R5 es (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (ii) -(CH2)P-R1C, en donde R10 es CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo o cicloalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (iii) R5 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen formar un heterociclilo opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, halo, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (ii) -(CH2)p-Rn, en donde R11 es CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, cicloalcoxilo, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (iii) R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocíclico opcionalmente sustituido; m es 0 , 1 ó 2 ; n es 0 , 1 ó 2 ; y cada ocurrencia de p es independientemente 0, 1, ó 2.
En una modalidad, X es O e Y es CH2. En una modalidad, X es CH2 e Y es O. En una modalidad, ambos de X como Y son CH2.
En una modalidad, Z1 es S. En una modalidad, Z2 es S. En una modalidad, Z3 es S. En una modalidad, Z1 y Z2 son C, y Z3 es S. En una modalidad, Z1 y Z3 son C, y Z2 es S . En una modalidad, Z2 y Z3 son C, y Z1 es S. En una modalidad, Z1 sea N, Z2 es C, y Z3 es S. En una modalidad, Z1 es C, Z2 es N y Z3 es S. En una modalidad, Z1 sea N, Z2 es S, y Z3 es C. En una modalidad, Z1 es C, Z2 es S, y Z3 es N. En una modalidad, Z1 es S, Z2 sea N y Z3 es C. En una modalidad, Z1 es S, Z2 es C, y Z3 es N. En una modalidad, en donde uno de Z1, Z2 y Z3 es N, R7 está ausente y R6 sustituye un átomo en el anillo de carbono .
En una modalidad, R1 es hidrógeno. En una modalidad, R1 es alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es alquilo. En una modalidad, R1 es alcoxi opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es alcoxilo. En una modalidad, R1 es aminoalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es aminoalquilo. En una modalidad, R1 es alquenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es alquenilo. En una modalidad, R1 es alquinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es alquinilo. En una modalidad, R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es cicloalquilo. En una modalidad, R1 es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es cicloalquilalquilo. En una modalidad, R1 es arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es arilo. En una modalidad, R1 es aralquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es aralquilo. En una modalidad, R1 es - (CH2)p-S02alquilo, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es -(CH2)P-S02alquilo. En una modalidad, R1 es - (CH2) p-S02arilo , en donde el arilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es - (CH2) p-S02arilo. En una modalidad, R1 es alquilo de C3.-C4 opcionalmente sustituido con -S02alquilo o -S02arilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con -S02alquilo o -S02arilo. En una modalidad, el alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo.
En una modalidad, R2 es hidrógeno. En una modalidad, R2 es alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo. En una modalidad, R2 es alcoxilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alcoxilo. En una modalidad, R2 es aminoalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es aminoalquilo. En una modalidad, R2 es alquenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquenilo. En una modalidad, R2 es alquinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquinilo. En una modalidad, R2 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es cicloalquilo. En una modalidad, R2 es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es cicloalquilalquilo. En una modalidad, R2 es arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es arilo. En una modalidad, R2 es aralquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es aralquilo. En una modalidad, R2 es - (CH2 ) p-S02alquilo , en donde el alquilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es -(CH2)P-S02alquilo. En una modalidad, R2 es- (CH2)p-S02arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es - (CH2) P-S02arilo . En una modalidad, R2 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con -S02alquilo o -S02arilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con -S02alquilo o -S02arilo. En una modalidad, el alquilo, alcoxilo, aminoalquilo , alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo.
En una modalidad, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo. En una modalidad, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heteroarilo.
En una modalidad, R3 y R4 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (ii) -(CH2)P-R9, en donde R9 es CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo o cicloalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, o (iv) R3 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido, y R4 es (i) o (ii) ; o (v) R3 y R4 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazolilo) .
En una modalidad, R3 es hidrógeno. En una modalidad, R3 es alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es alquilo. En una modalidad, R3 es alcoxilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es alcoxilo. En una modalidad, R3 es aminoalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es aminoalquilo. En una modalidad, R3 es alquenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es alquenilo. En una modalidad, R3 es alquinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es alquinilo. En una modalidad, R3 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es cicloalquilo. En una modalidad, R3 es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es cicloalquilalquilo. En una modalidad, R3 es arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es arilo. En una modalidad, R3 es aralquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es aralquilo. En una modalidad, R3 es -(CH2)P-CF3. En una modalidad, R3 es -(CH2)P-CN. En una modalidad, R3 es - (CH2) p-nitro . En una modalidad, R3 es - (CH2) p-amino, en donde el amino está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es - (CH2)P-amino . En una modalidad, R3 es - (CH2) p-hidroxilo, en donde el hidroxilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es -(CH2)P-hidroxilo. En una modalidad, R3 es - (CH2) p-cicloalcoxilo, en donde el cicloalcoxilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es - (CH2)p-cicloalcoxilo . En una modalidad, R3 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo, cada una de las cuales además está opcionalmente sustituida. En una modalidad, R3 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo. En una modalidad, el alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo.
En una modalidad, R4 es hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es alquilo. En una modalidad, R4 es alcoxilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es alcoxilo. En una modalidad, R4 es aminoalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es aminoalquilo. En una modalidad, R4 es alquenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es alquenilo. En una modalidad, R4 es alquinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es alquinilo. En una modalidad, R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es cicloalquilo . En una modalidad, R4 es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es cicloalquilalquilo. En una modalidad, R4 es arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es arilo. En una modalidad, R4 es aralquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es aralquilo. En una modalidad, R4 es -(CH2)P-CF3. En una modalidad, R4 es -(CH2)P-CN. En una modalidad, R4 es - (CH2) p-nitro . En una modalidad, R4 es - (CH2) p-amino, en donde el amino está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es - (CH2)p-amino . En una modalidad, R4 es - (CH2 ) p-hidroxilo , en donde el hidroxilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es -(CH2)P-hidroxilo. En una modalidad, R4 es - (CH2) p-cicloalcoxilo, en donde el cicloalcoxilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es - (CH2)p-cicloalcoxilo . En una modalidad, R4 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo, cada una de las cuales además está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R4 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo. En una modalidad, el alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo.
En una modalidad, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un cicloalquilo . En una modalidad, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un heterociclilo.
En una modalidad, R3 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido, y R4 es (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, . o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (ii) -(CH2)P- R9, en donde R9 es CF3í CN, nitro, amino, hidroxilo o cicloalcoxilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo, y R4 es (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, o (ii) -(CH2) -R9, en donde R9 es CF3< CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo.
En una modalidad, R3 y R4 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazol) . Una persona con experiencia entenderá que cuando R3 y R4 se combinan juntos forman un doble enlace y junto con R1 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido, esta modalidad puede también describirse como: uno de R3 y R4 está ausente y el otro de R3 y R4 junto con R1 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazol) , que se sustituye por R2 (por ejemplo, sustituido en el átomo de nitrógeno en el anillo) . En una modalidad, R3 y R4 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo. Ejemplos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, pirrolilo, benzimidazolilo, o indazolilo. En algunas modalidades, R1 y R2 también se combinan para formar un doble enlace y junto con R3 y R4 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiazol) . Una persona con experiencia entenderá que cuando R1 y R2 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R3 y R4 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido, esta modalidad puede también describirse como: uno de R3 y R4 está ausente y uno de R1 y R2 está ausente, y el otro de R3 y R , junto con el otro de R1 y R2 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiazol) . En algunas modalidades, R1 y R2 también se combinan para formar un doble enlace y junto con R3 y R4 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo. Ejemplos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, o benzoxazolilo . En una modalidad, R1, R2, R3 y R4 se combinan juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazol o tiazol) .
En una modalidad, R5 es hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es alquilo. En una modalidad, R5 es alcoxilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es alcoxilo. En una modalidad, R5 es aminoalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es aminoalquilo. En una modalidad, R5 es alquenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es alquenilo. En una modalidad, R5 es alquinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es alquinilo. En una modalidad, R5 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es cicloalquilo. En una modalidad, R5 es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es cicloalquilalquilo. En una modalidad, R5 es arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es arilo. En una modalidad, R5 está aralquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es aralquilo. En una modalidad, R5 es -(CH2)P-CF3. En una modalidad, R5 es -(CH2)P-CN. En una modalidad, R5 es - (CH2) p-nitro . En una modalidad, R5 es - (CH2 ) p-amino , en donde el amino está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es - (CH2) p-amino. En una modalidad, R5 es - (CH2)p-hidroxilo, en donde el hidroxilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es -(CH2)P-hidroxilo. En una modalidad, R5 es - (CH2)p-cicloalcoxilo, en donde el cicloalcoxilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es - (CH2)p-cicloalcoxilo. En una modalidad, R5 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo, cada uno de los cuales además está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 es alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo. En una modalidad, el alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo .
En una modalidad, R5 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R5 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclilo.
En una modalidad, R6 es hidrógeno. En una modalidad, R6 es halo. En una modalidad, R6 es alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es alquilo. En una modalidad, R6 es alcoxilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es alcoxilo. En una modalidad, R6 es aminoalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es aminoalquilo. En una modalidad, R6 es alquenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es alquenilo.
En una modalidad, R6 es alquinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es alquinilo. En una modalidad, R6 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es cicloalquilo. En una modalidad, R6 es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es cicloalquilalquilo. En una modalidad, R6 es arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es arilo. En una modalidad, R6 es aralquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es aralquilo. En una modalidad, R6 es -(CH2)P-CF3. En una modalidad, R6 es -(CH2)P-CN. En una modalidad, R6 es - (CH2 ) -nitro . En una modalidad, R6 es - (CH2)p-amino, en donde el amino está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es - (CH2) -amino. En una modalidad, R6 es - (CH2) p-hidroxilo, en donde el hidroxilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es -(CH2)P-hidroxilo. En una modalidad, R6 es - (CH2) p-cicloalcoxilo, en donde el cicloalcoxilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es - (CH2)p-cicloalcoxilo . En una modalidad, R6 es - (CH2)p-heteroarilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es -(CH2)p-heteroarilo. En una modalidad, R6 es - (CH2) p-heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 es - (CH2) p-heterociclilo . En una modalidad, el alquilo, alcoxilo, aminoalquilo , alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo .
En una modalidad, R7 es hidrógeno. En una modalidad, R7 es halo. En una modalidad, R7 es alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es alquilo. En una modalidad, R7 es alcoxilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es alcoxilo. En una modalidad, R7 es aminoalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es aminoalquilo. En una modalidad, R7 es alquenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es alquenilo. En una modalidad, R7 es alquinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es alquinilo. En una modalidad, R7 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es cicloalquilo. En una modalidad, R7 es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es cicloalquilalquilo. En una modalidad, R7 es arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es arilo. En una modalidad, R7 es aralquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es aralquilo. En una modalidad, R7 es -(CH2)p-CF3. En una modalidad, R7 es -(CH2)P-CN. En una modalidad, R7 es - (CH2) p-nitro . En una modalidad, R7 es - (CH2)p-amino, en donde el amino está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es - (CH2) p-amino . En una modalidad, R7 es - (CH2) p-hidroxilo, en donde el hidroxilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es -(CH2)P-hidroxilo. En una modalidad, R7 es - (CH2)p-cicloalcoxilo, en donde el cicloalcoxilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es - (CH2)p-cicloalcoxilo . En una modalidad, R7 es - (CH2 ) p-heteroarilo , en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es -(CH2)P-heteroarilo. En una modalidad, R7 es - (CH2)p-heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R7 es - (CH2)p-heterociclilo . En una modalidad, el alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo.
En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un arilo. En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo. En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido parcialmente saturado. En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un cicloalquilo parcialmente saturado. En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo.
En una modalidad, m es 0. En una modalidad, m es 1. En una modalidad, m es 2.
En una modalidad, n es 0. En una modalidad, n es 1. En una modalidad, n es 2.
En una modalidad, p es 0. En una modalidad, p es 1.
En una modalidad, p es 2.
En una modalidad, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 no es hidrógeno. En una modalidad, por lo menos uno de R1, R2 , R3, R4, R5, y R6 no es hidrógeno (por ejemplo, cuando R7 está ausente) . En una modalidad, por lo menos uno de R1 , R2 , R3 , R , R6 , y R7 no es hidrógeno . En una modalidad, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4, y R6 no es hidrógeno (por ejemplo, cuando R7 está ausente) . En una modalidad, por lo menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno. En una modalidad, por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En una modalidad, por lo menos uno de R6 y R7 no es hidrógeno. En una modalidad, cuando R5 no es hidrógeno, por lo menos uno de R1 , R2, R3, R4, R6 y R7 no es hidrógeno. En una modalidad, cuando R5 no es hidrógeno, por lo menos uno de R1, R2, R3, R4, y R6 no es hidrógeno (por ejemplo, cuando R7 está ausente) . En una modalidad, R5 no es hidroxilo. En una modalidad, R5 no es hidroxilo sustituido (por ejemplo, alcoxilo) . En una modalidad, R5 no es alquilo. En una modalidad, R5 no es metilo .
En una modalidad, R1 y R2 no son acilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 y R7 no son amida opcionalmente sustituida. En una modalidad, R11 no es amida opcionalmente sustituida. En una modalidad, R6 y R7 no son acilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R11 no es acilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, cuando X e Y son CH2, R3 y R4 no se combinan junto con R1 o R2 y los átomos a los cuales se unen para formar un anillo (por ejemplo, imidazol o imidazolina) . En una modalidad, cuando X e Y son CH2, R3 y R4 no se combinan junto con R1 y R2 y los átomos a los cuales se unen para formar un anillo (por ejemplo, tiazol) .
En una modalidad, cuando X e Y son CH2, R1 (o R2) y R5 no se combinan junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo (por ejemplo, pirrolidina o azetidina) .
En una modalidad, cuando uno cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, o R7 es alquilo o cicloalquilo , el alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más halo (por e emplo, fluoro) .
Cualquiera de las combinaciones de X, Y, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, y p, se abarcan por esta descripción y se proporciona específicamente en la presente.
En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (lia) : (Ha), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 m y n son como se define en la presente en otra parte.
En una modalidad, m es 0 o 1. En una modalidad, n es 1 o 2. En una modalidad, m es 0 y n es 1. En una modalidad, n es 0 o 1. En una modalidad, n es 0.
En una modalidad, R5 es hidrógeno.
En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o (por ejemplo, n-propilo o i-propilo) ) , o cicloalquilo de C3-C6 (por ejemplo, ciclopropilo) . En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, o propilo (por ejemplo, n-propilo o i-propilo) ) . En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo de C1-C4, en donde uno o más hidrógenos en el alquilo se reemplazan con deuterio (por ejemplo, CD3) .
En una modalidad, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, o propilo (por ejemplo, n-propilo o i-propilo) ) . En una modalidad, R3 y R4 son hidrógeno .
En una modalidad, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo (por ejemplo, F o Cl) , alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, o CF3) , arilo (por ejemplo, fenilo) , heteroarilo (por ejemplo, piridilo) , heterociclilo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo , o morfolinilo) , alcoxilo (por ejemplo, OMe) , o aminoalquilo (por ejemplo, Me2) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxilo, o aminoalquilo. En una modalidad, el alquilo de C1-C4 se sustituye opcionalmente con uno o más fluoro. En una modalidad, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, CF3, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, metoxilo, o dimetilamino .
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: ?? ?? En una modalidad, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heteroarilo o heterociclilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, imidazolilo, piperazinilo y N-metil- piperazinilo . Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, R1 y R3 junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirrolidina, incluyendo, por ejemplo, pirrolidina y N-metil-pirrolidina no sustituida) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, R3 y R4 junto con el átomo al cual se unen forman un anillo cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo) o heterociclilo (por ejemplo, tetrahidrofuranilo) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos : En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo arilo (por ejemplo, fenilo) o cicloalquilo (por ejemplo, de 5-, 6- ó 7 miembros), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido (por ejemplo, por uno o más halo o fenilo) . En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un arilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, ciclopentenilo , ciclohexenilo, y cicloheptenilo . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a los siguientes compuestos.
En una modalidad, R1 y R5, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 y R5, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo y piperidinilo . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, R1 y R5 junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidinilo) y R6 y R7 junto con los átomos a los cuales se unen forman un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo) . En una modalidad, R1 y R5, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo y R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un arilo. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, el compuesto siguiente: En una modalidad, m es 0 y R y R se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y/o R2 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, el heteroarilo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, pirazolilo, o tiazolilo. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, m es 1. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, el siguiente compuesto: En una modalidad, n es 2 . En una modalidad, R1, R2, R6, y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, R5 es alquilo. En una modalidad, R5 es alquilo de C1-C4. En una modalidad, R5 es metilo. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, el siguiente compuesto: En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (Ilb) : (Il ), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y n son como se define en la presente en otra parte.
En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (lie) : o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y n son como se define en la presente en otra parte.
En una modalidad, R5 es OH. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, el siguiente compuesto: En una modalidad, R5 es hidrógeno.
En una modalidad, n es 0. En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . En una modalidad, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo (por ejemplo, F o Cl) , o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, n es 1. En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . En una modalidad, R1 y R2 junto con el átomo al cual se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidinilo) . En una modalidad, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compues os : En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (Illa) : (Illa). o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y n son como se define en la presente en otra parte.
En una modalidad, R1, R2, R6, y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos : En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (Illb) : (Illb), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y n son como se define en la presente en otra parte.
En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (lile) : (Ule), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y n son como se define en la presente en otra parte.
En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (IVa) : (IVa), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, m y n son como se define en la presente en otra parte.
En una modalidad, m es 0 o 1. En una modalidad, n es 1 o 2. En una modalidad, m es 0 y n es 1. En una modalidad, n es 0 o 1. En una modalidad, n es 0.
En una modalidad, R5 es hidrógeno.
En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o (por ejemplo, n-propilo o i-propilo) , o cicloalquilo de C3-C6 (por ejemplo, ciclopropilo) . En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o (por ejemplo, n-propilo o i -propilo) ) . En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente de alquilo de C1-C4, en donde uno o más hidrógenos en el alquilo se reemplazan con deuterio (por ejemplo, CD3) .
En una modalidad, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o (por ejemplo, n-propilo o i -propilo) ) . En una modalidad, R3 y R4 son hidrógeno .
En una modalidad, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo (por ejemplo, F o Cl) , alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, o CF3) , arilo (por ejemplo, fenilo) , heteroarilo (por ejemplo, piridilo) , heterociclilo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo) , alcoxilo (por ejemplo, OMe) , o aminoalquilo (por ejemplo, ISIMe2 ) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En una modalidad, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxilo, o aminoalquilo . En una modalidad, el alquilo de C1-C4 se sustituye opcionalmente con uno o más fluoro. En una modalidad, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, CF3, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, metoxilo, o dimetilamino .
Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: 25 una modalidad, R1 y R2 junto con el átomo nitrógeno al cual se unen para formar un heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente . En una modalidad, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo) . Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, imidazolilo, piperazinilo , y N-metilo-piperazinilo . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, R1 y R3 junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirrolidina, que incluye, por ejemplo, pirrolidina no sustituida y N-metilo-pirrolidina) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, R1 y R5 junto con los átomos a los cuales se une forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo y piperidinilo . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, R6 y R7 junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo arilo (por ejemplo, fenilo) o cicloalquilo (por ejemplo, de 5-, 6-, ó 7-miembros) , cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente (por ejemplo, por uno o más halo o fenilo) . En una modalidad, R6 y R7 junto con los átomos a los cuales se unen forman arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, ciclopentenilo , ciclohexenilo , y cicloheptenilo . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: los cuales se une forman un heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo) y R6 y R7 junto con los átomos a los cuales se unen forman un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, el siguiente compuesto : En una modalidad, m es 0 y R3 y R4 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y/o R2 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo se sustituye opcionalmente . En una modalidad, el heteroarilo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0, y S. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, pirazolilo, o tiazolilo. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (ivb) : (IVb), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y n son como se define en la presente en otra parte.
En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (IVc) : (IVc), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y n son como se define en la presente en otra parte.
En una modalidad, n es 0. En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . En una modalidad, R6 Y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo (por ejemplo, F o Cl) , o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, n es 1. En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . En una modalidad, R1 Y R2 junto con el átomo al cual se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidinilo) . En una modalidad, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos : En una modalidad, R6 Y R7 junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo arilo (por ejemplo, fenilo) o cicloalquilo (por ejemplo, 5-, 6-, ó 7-miembros ) , cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente (por ejemplo, por uno o más halo o fenilo) . En una modalidad, R6 y R7 junto con los átomos a los cuales se unen forman un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, ciclopentenilo, ciclo exenilo, y cicloheptenilo . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (V) : o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1, Z3, X, Y, m y n son como se define en la presente en otra parte. En una modalidad, Z1 es N y Z3 es S . En una modalidad, Z1 es S y Z3 es N. En una modalidad, X e Y es CH2. En una modalidad, m es 0 y n es 1. En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . En una modalidad, R3» R4 y R5 son hidrógeno. En una modalidad, R6 es hidrógeno, halo (por ejemplo, F o Cl), alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) , o amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, aminoalquilo, tal como metilamino) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (VI) : (VI), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dos de Z1, Z2, y Z3 son C, y uno de Z1, Z2, y Z3 es S; R1 y R2 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente; o (ii) -(CH2)P-R8, en donde R8 es S02alguilo o S02arilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente; o (iii) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido ; R3 y R4 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente; o (ii) -(CH2)P-R9, en donde R9 es CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo , cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente; o (iii) R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un cicloalquilo o heterociclilo sustituye opcionalmente; o (iv) R3 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido, y R4 es (i) o (ii) ; o (v) R3 y R4 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y/o R2 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 es (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alguenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente; o (ii) - (CH2)p-R10, en donde R10 es CF3( CN, nitro, amino, hidroxilo o cicloalcoxilo , cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente; o (iii) R5 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, halo, alquilo, acoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada una de las cuales se sustituye opcionalmente; o (ii) - (CH2) p-R11, en donde R11 es CF3 , CN, nitro, amino, hidroxilo, cicloalcoxilo, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente; o (iii) R5 y R7 junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y m es 0 , 1 , ó 2 ; cada ocurrencia de p es independientemente 0, 1, ó 2.
En una modalidad, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z1, Z2, Z3, y m son como se define en la presente más adelante. En una modalidad, Z1 y Z2 son C, y Z3 es S . En una modalidad, Z1 es S, y z2 y Z3 son C. En una modalidad, m es 0. En una modalidad, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Cx-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . En una modalidad, R3 y R4 son hidrógeno. En una modalidad, R5 es hidrógeno. En una modalidad, Rl y R5 junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirrolidinilo) . En una modalidad, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo (por ejemplo, F o Cl) , u opcionalmente alquilo de C1-C4 sustituido (por ejemplo, metilo o etilo) . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos : Debe notarse que si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre químico dado a esa estructura, la estructura representada se le concederá más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas continuas o punteadas, la estructura o porción de la estructura se interpretará como que abarca todo los estereoisómeros de esta o mezclas de los mismos. En donde el compuesto proporcionado en la presente contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto puede existir como uno de o una mezcla de isómeros cis/trans geométricos (o Z/E) . En donde los isómeros estructurales son inter-convertibles , el compuesto puede existir como un tautómero simple o una mezcla de tautómeros . Esto puede tomar la forma de tautomerismo de protón en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima o el así llamado tautomerismo de valencia en el compuesto que contiene, por ejemplo, una porción aromática. Lo que resulta en un compuesto simple que puede exhibir más de un tipo de isomerismo.
Los compuestos proporcionados en la presente puede ser enantioméricamente puros o diastereoméricamente puros, tal como un enantiómero simple o un diastereómero simple, o ser mezclas estereoisoméricas , tal como una mezcla de enantiómeros y/o diastereómeros , por ejemplo, una mezcla racémica o enantioenriquecida de dos enantiómeros; o una mezcla de dos o más diastereómeros. En algunos casos, para compuestos que experimentan epimerización in vivo, alguien con experiencia en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente a la administración del compuesto en su forma (S) , y vice versa. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales o diastereómeros incluye síntesis de un precursor ópticamente puro adecuado, síntesis asimétrica de materiales de inicio aquirales, o resolución de una mezcla estereomérica, por ejemplo, por cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sal diastereomérica, o derivatización en aductos diastereoméricos seguidos por separación .
Cuando el compuesto proporcionado en la presente contiene una porción acídica o básica, puede también proporcionarse como una sal farmacéuticamente aceptable (Véase, Berge et al., J. Pharm. Sci . 1977, 66,1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl y Wermuth, Ed.; Wiley- VCH y VHCA, Zurich, 2002).
Los ácidos adecuados para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2 , 2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido canfórico, ácido (+) -canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+) - (1S) -canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido capr lico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexansulfámico , ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 , 2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptonico, ácido glucónico, ácido D-glucónico, ácido glucuronico, ácido D-glucuronico, ácido glutámico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido iodrídico, ácido isoetónico; ácido (+)-L- láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido (- ) -L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1, 5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclorico, ácido fosfórico, ácido piroglutámico, ácido piroglutámico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido estérico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido (+)-L -tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecilénico, y ácido valérico.
Las bases adecuadas para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero no se limitan a, bases inorgánicas, tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de zinc, hidróxido de sodio, o amoniaco; y bases orgánicas, tales como aminas primaria, secundaria, terciaria y cuaternario alifática y aromática, que incluyen L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2- (dietilamino) -etanol , etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, l/f-imidazol , L-lisina, morfolina, 4- (2-hidroxietil) -morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, l-(2-hidroxietil ) -pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil) -1, 3 -propanodiol , y trometamina .
A menos de que se especifique de otra forma, el término "compuesto" se refiere en la presente, tal como, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) , (lia) , (Ilb) , (lie) , (Illa), (Illb) , (Ule) , (IVa), (IVb) , (IVc) , (V), o (VI) se pretende para abarcar uno o más de lo siguiente: una base libre del compuesto o una sal del mismo, un estereoisómero o una mezcla de dos o más estereoisómeros , una forma sólida (por ejemplo, una forma de cristal o una forma amorfa) o una mezcla de dos o más formas sólidas del mismo, o un solvato (por ejemplo, un hidrato) del mismo. En ciertas modalidades, el término "compuesto" referido en la presente se pretende para abarcar una forma farmacéuticamente aceptable del compuesto, que incluye pero no se limita a, una base libre, una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero o una mezcla de dos o más estereoisómeros, una forma sólida (por ejemplo, una forma de cristal o una forma amorfa) o una mezcla de dos o más formas sólidas, un solvato (por ejemplo, un hidrato) , o un cocristal del mismo. En una modalidad, el término "compuesto" se refiere en la presente, tal como, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), (lia), (Ilb) , (lie) , (Illa), (Illb), (Ule), (IVa), (IVb), (IVc) , (V) , o (VI) se pretende para abarcar un solvato (por ejemplo, un hidrato) del mismo .
El compuesto proporcionado en la presente también puede proporcionarse como un profármaco, el cual es un derivado funcional del compuesto, por ejemplo, de la Fórmula (I) y se puede convertir fácilmente en el compuesto original in vivo. Los profármacos a menudo son útiles debido, en algunas situaciones, a que puede ser más fácil de administrar que el compuesto original. Puede, por ejemplo, estar disponible por administración oral mientras que el compuesto original no. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones f rmacéuticas sobre el compuesto original . Un profármaco puede convertirse en el fármaco original mediante varios mecanismos, incluyendo procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Véase Harper, Progress in Drug Research 1962,4, 221-294; Morozowich et al. En "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs y Analogs," Roche Ed. , APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory y Application," Roche Ed. , APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chern. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed. , Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al . , Eur. J. Drug Metab. Pharrnacokinet . 1990, 15, 143-53; Balimane y Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol . 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharrn. Chern. 1979, S6,l-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzyrnol . 1985,112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharrn. Sci . 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chern. Soc, Chern. Cornrnun. 1991, 875-877; Friis y Bundgaard, Eur. J. Pharrn. Sci. 1996,4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharrn. Prop. Prodrugs Analogs, 1977,409-421; Nathwani y ood, Drugs 1993,45, 866-94; Sinhababu y Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino y Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe y Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; y Waller et al., Br. J. Clin. Pharrnac. 1989, 28, 497-507.
C. Esquemas Sintéticos Los esquemas siguientes proporcionan métodos sintéticos ejemplares para la preparación de los compuestos proporcionados en la presente. Alguien con experiencia ordinaria en la técnica entenderá que métodos similares pueden emplearse para preparar los compuestos proporcionados en la presente. En otras palabras, uno de los expertos ordinarios en la técnica reconocerán que los ajustes adecuados para reactivos, grupos protectores, condiciones de reacción, y secuencias de reacción pueden emplearse para preparar una modalidad deseada. Las reacciones pueden estar en una escala ascendente o descendente para adecuar la cantidad de material para ser preparado.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) puede prepararse después de los Esquemas 1-3, utilizando los materiales de inicio adecuados conocidos en la técnica y/o disponibles de una fuente comercial. En una modalidad, el material de inicio hidroxialquiltiofeno de los Esquemas 1-3 se conoce o puede prepararse utilizando métodos conocidos partiendo de los compuestos comercialmente disponibles. En una modalidad, el material de inicio dimetilacetal de amino-aldehído de los Esquemas 1-3 se conoce o puede prepararse utilizando métodos conocidos partiendo de los compuestos comercialmente disponibles. Se entenderá que otros acétales, tales como, por ejemplo, dietilacetales , también pueden utilizarse como el material de inicio de la reacción de los Esquemas 1-3. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo en un solvente éter, tal como, por ejemplo, 1 , -dioxano . En una modalidad, ácidos diferentes del ácido trifluorometilsulfónico pueden utilizarse para facilitar la reacción. En algunas modalidades, R1, R2, R3, R4, R5, R6, o R7 pueden transformarse además en grupos funcionales adecuados, como se describe para la fórmula (I) , después de la etapa de formación de anillo de los Esquemas 1-3 , utilizando métodos conocidos en la técnica. Ejemplos específicos y no limitantes de tales transformaciones se describen en los Procedimientos Generales en los Ejemplos.
Esquema 1 Esquema 2 Esquema 3 En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) puede prepararse después de los Esquemas 4-6, utilizando materiales de inicio nucleofílicos adecuados conocidos en la técnica y/o disponibles de una fuente comercial . En una modalidad, R12 puede ser ciano, o un alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, eteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo adecuado, entre otros. En una modalidad, el material de inicio de cetona tiofeno de los Esquemas 4-6 se conoce o puede prepararse utilizando métodos conocidos partiendo de los compuestos comercialmente disponibles. El compuesto hidroxilo de los Esquemas 4-6 puede transformarse en un compuesto de la fórmula (I) utilizando métodos conocidos en la técnica. En algunas modalidades, R1, R5, R6, o R7 pueden transformarse además en grupos funcionales adecuados, como se describe para la fórmula (I) utilizando métodos conocidos en la técnica. Ejemplos específicos y no limitantes de tales transformaciones se describen en los Procedimientos Generales en los Ejemplos.
Esquema 4 Esquema 5 Esquema 6 En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) puede prepararse después de los Esquemas 7-9, utilizando los materiales de inicio adecuados conocidos en la técnica y/o disponibles de una fuente comercial. En una modalidad, R13 es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, tal como cloro, o R13 puede ser un grupo, tal como hidroxilo, que puede transformarse en un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, tosilato, triflato, mesilato, o nosilato, o R13 mismo puede ser tal grupo saliente derivado de hidroxilo. En una modalidad, el material de inicio de hidroxialquiltiofeno de los Esquemas 7-9 se conoce o puede prepararse utilizando métodos conocidos partiendo de los compuestos comercialmente disponibles. En una modalidad, el material de inicio de dimetilacetal de los Esquemas 7-9 se conocen o puede prepararse utilizando métodos conocidos partiendo de los compuestos comercialmente disponibles. Se entenderá que otros acétales, tal como, por ejemplo, dietilacetales , también puede utilizarse como el material de inicio de la reacción de los Esquemas 7-9. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo en un solvente éter, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano. En una modalidad, ácidos diferentes del ácido trifluorometilsulfónico pueden utilizarse para facilitar la reacción. En algunas modalidades, R1, R2 , R3, R4, R5, R6, o R7 pueden transformarse además en grupos funcionales adecuados, como se describe para la fórmula (I) utilizando métodos conocidos en la técnica. Ejemplos específicos y no limitantes de tales transformaciones se describen en los Procedimientos Generales en los Ejemplos. ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) se prepara como una mezcla de dos o más estereoisómeros o diaestereoisómeros . En una modalidad, los estereoisómeros o diaestereoisómeros se separan utilizando técnicas conocidas por aquellos con experiencia en el arte, que incluyen pero no se limitan a, cromatografía de columna quiral y resolución quiral al formar una sal con un contraión quiral adecuado . En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) se prepara seguido de una o más reacciones estereoselectivas . En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) se prepara como un estereoisomero sustancialmente puro.
D. Métodos de Tratamiento, Prevención, y/o Manejo 1. Ensayos in vivo En una modalidad, se proporciona en la presente un método para administrar un compuesto proporcionado en la presente, o una sal o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo, en un modelo de enfermedad que se conoce en la técnica. En una modalidad, el modelo de enfermedad es un modelo animal. En una modalidad, se proporciona en la presente un método para administrar un compuesto proporcionado en la presente, o una sal o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo, en un modelo animal que es predictivo de eficacia en el tratamiento de ciertas enfermedades en humanos. El método comprende administrar un compuesto proporcionado en la presente, o una sal o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto. En una modalidad, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto. En una modalidad, el método comprende el tratamiento de un sujeto de prueba (por ejemplo, un ratón o una rata) con un compuesto proporcionado en la presente, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el método comprende el tratamiento de un sujeto de prueba (por ejemplo, un ratón o una rata) con un compuesto proporcionado en la presente, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, como también un compuesto de referencia, ya sea en grupos animales separados (por ejemplo, administrar un compuesto de referencia en un grupo control y administrar un compuesto proporcionado en la presente en un grupo de prueba) o en el mismo grupo animal (por ejemplo, como terapia de combinación) . En una modalidad, la actividad in vivo del compuesto proporcionado en la presente es dependiente de la dosis .
En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente se activan en modelos animales de psicosis tal como Inhibición Pre-Pulso (PPI) e hiperlocomoción inducida por PCP. Estos dos modelos se han utilizado en el desarrollo de diversos antipsicóticos , incluyendo olanzapina (ZYPREXA) Bakshi y Geyer, Psicofarmacología 1995, 122, 198-201) y quetapina (SEROQUEL) (Swedlow et al., J. Pharm. Exp. Ther . , 1996, 279, 1290-99), y son predictivas de la eficacia en pacientes psicóticos humanos. En una modalidad, los compuestos que son activos en modelos in vivo de psicosis se optimizan además para mejorar la potencia en los ensayos in vivo y propiedades similares a fármaco tales como, por ejemplo, solubilidad y lipofilicidad. Dada la base molecular exacta de ciertas enfermedades tales como esquizofrenia son poco conocidas, este enfoque permite el uso de modelos animales predictivos y bien validados para desarrollar compuestos que establecen eficacia sin enfocarse en los objetivos moleculares específicos que pueden o no traducirse a la eficacia en la clínica. 2. Tratamiento, Prevención, y/o Manejo En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar diversas enfermedades, incluyendo, pero no se limitan a, trastornos neurológicos . En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar uno o más síntomas de un trastorno neurológico. En una modalidad, el método comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de una composición o un compuesto proporcionado en la presente o una sal o es ereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el sujeto es un humano. En una modalidad, el sujeto es un animal. En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente son altamente penetrables en el cerebro en el sujeto. En ciertas modalidades, la concentración eficaz de un compuesto proporcionado en la presente es menos de 10 nM, menos de 100 nM, menos de 1 µ?, menos de 10 µ?, menos de 100 µ , o menos de 1 mM. En una modalidad, una actividad del compuesto puede evaluarse en diversos modelos animales reconocidos en la técnica como se describe en la presente en otra parte o se conoce en la literatura.
En una modalidad, sin estar limitado por una teoría particular, el tratamiento, prevención, y/o manejo se hace al administrar un compuesto proporcionado en la presente que ha mostrado eficacia in vivo en un modelo animal predictivo de actividad antipsicótica en humanos. El enfoque fenotípico para desarrollar antipsicóticos se ha utilizado en psicofarmacología, con la clorpromazina antipsicótica desarrollada de esta forma. El enfoque fenotípico también puede ofrecer ventajas sobre compuestos desarrollados por enfoque de descubrimiento de fármacos basados in vivo tradicionales, debido a que los compuestos desarrollados utilizan el enfoque fenotípico han establecido propiedades farmacéuticas y actividad in vivo, en lugar de la actividad hacia un objetivo molecular dado, que puede ser menos predictivo y conduce a la atrición de etapas posteriores de, por ejemplo, desarrollo clínico.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar un trastorno neurológico, que incluye esquizofrenia, trastorno del espectro esquizofrénico, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia NOS, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizoitípico, trastorno delirante, psicosis, trastorno psicótico, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico a un padecimiento médico general, psicosis inducida por fármaco (por ejemplo, cocaína, alcohol, anfetamina) , trastorno psicoafectivo, agresión, delirio, Psicosis de Parkinson, psicosis excitativa, Síndrome de Tourette's, psicosis orgánica o NOS, convulsiones, agitación, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de la conducta, enfermedades neurodegenerativas, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, discinesias, Enfermedad de Huntington' s , demencia, trastorno del estado de ánimo, ansiedad, trastornos afectivos (por ejemplo, depresión, por ejemplo, trastorno depresivo mayor y distimia trastorno bipolar, por ejemplo, trastorno depresivo bipolar; trastorno maniaco; trastorno afectivo estacional; y trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por hiperactividad por déficit de atención (ADHD) ) , trastorno obsesivo compulsivo, vértigo, epilepsia, dolor (por ejemplo, dolor neuropático, dolor neuropático acompañado por sensibilización, y dolor inflamatorio) , fibromialgia, migraña, deterioro cognitivo, trastorno de movimiento, síndrome de piernas inquietas (RLS) , esclerosis múltiple, trastorno del sueño, apnea del sueño, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, desfase horario, efectos secundarios de aletargamiento por medicamentos, insomnio, abuso de sustancias o dependencia (por ejemplo, nicotina, cocaína) , adicción, trastorno de alimentación, disfunción sexual, hipertensión, vómitos, enfermedad de Lesche-Nyhane, enfermedad de Wilson's, autismo, corea de Huntington' s , y disforia premenstrual, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal o estéreoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar un trastorno relacionado con psicosis, esquizofrenia, ADHD, trastorno del estado de ánimo o trastorno afectivo tal como depresión y ansiedad, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en la presente. Por ejemplo, sin estar limitado por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden mejorar los déficits de acceso de ratones DBA/2 en la prueba de inhibición de pre-pulso (PPI) e invertir la actividad hiperlocomotora inducida por metanfetamina . Sin que se limite a una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden: 1) invertir la actividad hiperlocomotora inducida por anfetamina; 2) ser útil como un agente antipsicótico y ahorradores de dosis; 3) atención mejorada e impulsividad modulada; 4) parámetros de aprendizaje mejorados en ADHD; 5) mejorar la capacidad de aprendizaje y reducir ansiedad en pruebas de conducta; y/o 6) tener un efecto antidepresivo .
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar un trastorno relacionado con deterioro cognitivos, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, y trastorno por hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , y similares, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en la presente. Por ejemplo, sin estar limitado por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden tener efectos pro-cognitivos , tales como evasión pasiva, reconocimiento de objetos nuevos, reconocimiento social, y desplazamiento de la atención. Además, sin estar limitado por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden mejorar memoria social, incrementar la adquisición de un medio ambiente, e invertir los déficits inducidos por escopolamina. Los compuestos proporcionados en la presente también pueden invertir los déficits inducidos por escopolamina en una prueba de memoria de evasión pasiva.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar un trastorno asociado con somnolencia diurna excesiva, tal como, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, desincronización por cambio de turno, desfase horario, alivio de efectos secundarios de otros medicamentos, y similares, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en la presente. Por ejemplo, sin estar limitado por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden tener efectos que promueven la vigilia.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar un trastorno del sueño, tal como insomnio, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en la presente. Por ejemplo, sin estar limitado por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden mejorar la vigilia y conducir a un patrón de sueño mejorado, y por lo tanto los compuestos proporcionados en la presente puede ser útiles en tratar insomnio.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar abuso de sustancias, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en la presente. Por ejemplo, sin estar limitado por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden alterar auto-administración de metanfetamina en ratas, y por lo tanto los compuestos proporcionados en la presente pueden aminorar el ansia de fármacos adictivos.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para utilizar los compuestos proporcionados en la presente como psico-estimulantes , que puede carecer de los inconvenientes de abuso generalmente asociados con otras clases de psico-estimulantes. Sin estar limitado por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden incrementar los niveles de histamina, dopamina, norepinefriña, y/o acetilcolina en el área de la corteza prefrontal, que es consistente con sus efectos pro-cognitivos y sus efectos que promueven la vigilia vista en modelos animales. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en la presente pueden incrementar dopamina en la corteza frontal pero no el cuerpo estriado. Los compuestos proporcionados en la presente pueden no inducir actividad locomotora incrementada o sensibilización que se asocia con otro psico-estímulo .
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar un trastorno tal como convulsiones, epilepsia, vértigo, y dolor, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en la presente. Por ejemplo, sin estar limitado por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden protegerse contra pentilen-tetrazol (PTZ) y las convulsiones eléctricas inducidas. Los compuestos proporcionados en la presente pueden incrementar el umbral de convulsiones en humanos. Los compuestos proporcionados en la presente pueden disminuir la descarga eléctrica de neuronas aferentes en una preparación del oído interno. Además, sin estar limitado por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden incrementar el umbral para dolor neuropático, que se muestra en modelos tales como el modelo de lesión por constricción crónica (CCI) , modelo inducido por el virus herpes , y modelo de alodina inducido por capsaicina. Por lo tanto, en algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente se emplean para sus efectos analgésicos para tratar, prevenir, y/o manejar trastornos que implican dolor y la sensibilización que acompaña muchos trastornos del dolor neuropático.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar un trastorno de movimiento, tal como enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas (RLS) , y enfermedad de Huntington' s, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente es activo en por lo menos un modelo, el cual puede utilizarse para medir la actividad del compuesto y estímate la eficacia para tratar un trastorno neurológico. Por ejemplo, cuando el modelo es para psicosis (por ejemplo, Modelo de Hiperactividad por PCP o Modelo de Prepulso de la Respuesta de Sobresalto) , un compuesto es activa cuando el compuesto reduce la hiperactividad inducida por PCP en ratones por una cantidad estadísticamente significativa comparada con un vehículo, o cuando el compuesto invierte la interrupción de la inhibición de prepulso (PPI) inducida por PCP en ratones .
En otras modalidades, se proporciona en la presente un método para efectuar un efecto terapéutico como se describe en la presente en otra parte. El método comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición proporcionada en la presente. Los efectos terapéuticos particulares pueden medirse utilizando cualquier sistema de modelo conocido en la técnica y se describe en la presente, tal como aquellos implicados en un modelo animal de una enfermedad.
En algunas modalidades, el trastorno neurológico es: depresión (por ejemplo, trastorno depresivo mayor o distimia) ; trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional; déficit cognitivo; fibromialgia; dolor (por ejemplo, dolor neuropático) ; trastorno relacionado con el sueño (por ejemplo, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, cataplexia) incluyendo aquellos trastorno del sueños que se producen por trastornos psiquiátricos; síndrome de fatiga crónica; trastorno por déficit de atención (ADD) ; trastorno por hiperactividad por déficit de atención (ADHD) ; síndrome de piernas inquietas; esquizofrenia; ansiedades (por ejemplo, trastorno por ansiedad general, trastorno por ansiedad social, trastorno de pánico); trastorno de obsesivo compulsivo; trastorno de estrés post-traumático ; trastorno afectivo estacional (SAD) ; disforia premenstrual; síntomas vasomotores postmenopáusicos (por ejemplo, sofocos, sudores nocturnos); enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica) ; trastorno maniaco; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; obesidad; y abuso de sustancias o dependencia (por ejemplo, cocaína adicción, nicotina adicción) . En otra modalidad, los compuestos proporcionados en la presente son útiles para tratar, prevenir, y/o manejar dos o más padecimientos/tras ornos , los cuales son co-morbidos, tal como psicosis y depresión.
Los trastornos neurológicos también puede incluir trastornos de las funciones celébrales, incluyendo sin limitación, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, cognición, pérdida de memoria, síndrome de amnesia/amnésico, epilepsia, trastornos de la conciencia, coma, disminución de la atención, trastorno del lenguaje, síndrome de Lennox, autismo, y síndrome de hipercinetico.
Dolor neuropático incluye, sin limitación, neuralgia post herpética (o post-herpes zoster) , distrofia simpática refleja/causalgia o traumatismo del nervio, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, y neuropatía periférica (tal como neuropatía diabética o neuropatía que se origina del consumo crónico de alcohol) . 0 tras enfermedades ejemplares y padecimientos que pueden tratarse, limitarse, y/o manejarse utilizando los métodos, compuestos, y/o composiciones proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a: obesidad; migraña o jaqueca; y disfunción sexual, en hombres o mujeres, que incluyen sin limitación disfunción sexual causada por factores psicológicos y/o fisiológicos, disfunción eréctil, eyaculación precoz, sequedad vaginal, alta excitación sexual, incapacidad para obtener orgasmo, y disfunción psico-sexual, que incluyen sin limitación, deseo sexual inhibido, excitación sexual inhibida, orgasmo femenino inhibido, orgasmo masculino inhibido, dispareunia funcional, vaginismo funcional, y disfunción psico-sexual atípica.
En una modalidad, el trastorno neurológico es la somnolencia diurna excesiva. En otra modalidad, el trastorno neurológico es un deterioro cognitivo. En otra modalidad, el trastorno neurológico es un trastorno del estado de ánimo. En otra modalidad, el trastorno neurológico es un trastorno afectivo. En otra modalidad, el trastorno neurológico es un trastorno de movimiento. En otra modalidad, el trastorno neurologico es esquizofrenia. En otra modalidad, el trastorno neurologico es un trastorno de atención. En otra modalidad, el trastorno neurologico es un trastorno de ansiedad. En otra modalidad, el trastorno neurologico es convulsiones. En otra modalidad, el trastorno neurologico es psicosis. En otra modalidad, el trastorno neurologico es epilepsia. En otra modalidad, el trastorno neurologico es vértigo. En otra modalidad, el trastorno neurologico es dolor. En otra modalidad, el trastorno neurologico es dolor neuropático. En otra modalidad, el dolor neuropático es neuropatía diabética.
En una modalidad, el trastorno neurologico son enfermedades neurodegenerativas. En una modalidad, las enfermedades neurodegenerativas es enfermedad de Parkinson. En otra modalidad, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, los compuestos se describen en la presente trata, previene, y/o maneja un trastorno neurologico del sistema nervioso central, sin causar adicción a los compuestos .
Cualquier ruta de administración adecuada puede emplearse para proporcionar al paciente con una dosis terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un ingrediente activo. Por ejemplo, rutas oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, bucal, rectal, vaginal), parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular) , transdérmica, y subcutánea pueden emplearse. Ejemplos de rutas de administración incluyen oral, transdérmica, y mucosal . Las formas de dosis adecuadas para tales rutas incluyen, pero no se limitan a, parches transdérmicos , soluciones oftálmicas, aspersores, y aerosoles. Las composiciones transdérmicas también pueden tomar la forma de cremas, lociones, y/o emulsiones, que pueden incluir en un adhesivo apropiado para aplicación a la piel o pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o deposito como son convencionales en la técnica para este propósito. Una forma de dosis transdérmica ejemplar es un parche "tipo depósito" o "tipo matriz", que se aplica a la piel y se usa durante un periodo especifico de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingrediente activo. El parche puede remplazarse con un parche reciente cuando sea necesario para proporcionar administración constante del ingrediente activo al paciente.
La cantidad a administrarse a un paciente para tratar, prevenir, y/o manejar los trastornos descritos en la presente dependerán de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto particular empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la ruta de administración, el tiempo de administración, el índice de excreción o metabolismo del compuesto particular que se emplea, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del paciente que se trata, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Un doctor o veterinario que tienen experiencia ordinaria en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva requerida. Por ejemplo, el doctor o veterinario pueden comenzar la dosis de los compuestos empleados a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosis hasta que se logre el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto proporcionado en la presente será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico o profiláctico. Tal como una dosis efectiva generalmente dependerá de los factores descritos en lo anterior. Generalmente, dosis oral, intravenosa, intracerebroventricular y subcutánea de los compuestos proporcionados en la presente para un paciente variará de alrededor de 0.005 mg por kilogramo a alrededor de 5 mg por kilogramo de peso corporal por día. En una modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente variará de alrededor de 10 mg a alrededor de 300 mg por día. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente variará de alrededor de 20 mg a alrededor de 250 mg por día. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente variará de alrededor de 100 mg a alrededor de 300 mg por día. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente variará de alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg por día. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente variará de alrededor de 25 mg a alrededor de 50 mg por día. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto proporcionado en la presente variará de alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg por día. Cada uno de los márgenes de dosis citados en lo anterior pueden formularse como una formulación de dosis unitaria simple o múltiple .
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse en combinación con uno o más agentes activos secundarios para tratar, prevenir, y/o manejar trastornos se describe en la presente. 3. Las composiciones Farmacéuticas y Formas de Dosis Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la preparación de formas dosis unitaria simple, individual. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis proporcionadas en la presente comprenden un compuesto proporcionado en la presente, o una sal, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de las mismas. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis pueden además comprender uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis proporcionadas en la presente también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Ejemplos de ingredientes activos secundarios opcionales, o adicionales son como se describen en la presente.
Las formas dosis unitaria simple proporcionadas en la presente son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección por bolo, intramuscular, o intra-arterial ) , tópica (por ejemplo, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutáneas a un paciente. Ejemplos de formas de dosis incluyen, pero no se limitan a: tabletas; comprimidos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; sellos medicinales; trociscos,-grageas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, aspersores nasales o inhaladores); geles; formas de dosis líquida adecuada para administración oral o mucosal a un paciente, que incluyen suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite) , soluciones, y elixires; formas de dosis líquida adecuadas para administración parenteral a un paciente; gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosis líquida adecuadas para administración parenteral a un paciente.
La composición, configuración, y tipo de formas de dosis típicamente dependerán de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis utilizada en el tratamiento intensivo de una enfermedad puede contener mayores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que contiene que una forma de dosis utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. En forma similar, una forma de dosis parenteral puede contener menores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que contiene que una forma de dosis oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las cuales formas de dosis específicas se utilizan pueden variar de una distinta y será fácilmente aparente para aquellos con experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. , Mack Publishing, Easton PA (1990) .
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica de farmacia, y ejemplos no limitantes de los excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosis depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, la forma en la cual la forma de dosis se administrará a un paciente. Por ejemplo, formas de dosis oral tal como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosis parenteral . La aplicabilidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosis. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos pueden acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primaria y secundaria son susceptibles particularmente a tal descomposición acelerada. Consecuentemente, se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosis que contienen poco, si la hay, lactosa de otro mono- o disacáridos. Como se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente el índice de degradación de un ingrediente activo .
La composición libre de lactosa puede comprender excipientes que se conocen en la técnica y se enlistan, por ejemplo, en la Farmacopea Estadounidense (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, aglutinante/rellenador, y un lubricante en cantidades farmacéuticas compatibles y farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, formas de dosis libres de lactosa comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, y/o estearato de magnesio.
También se proporciona composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilítate la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) se acepta ampliamente en la técnica farmacéutica como un medio de estimular el almacenamiento a largo plazo para determinar las características tales como vida de anaquel o la estabilidad de formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug SCabiliCy: Principies^ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, Y, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y calor acelera la descomposición de algunos compuestos. De este modo, el efecto del agua en una formulación puede tener mayor significado ya que la humectación y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, envío, y uso de formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contienen baja humectación y condiciones de baja humectación o baja humedad. Se espera que las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis que comprenden lactosa y por lo menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria y secundaria sean preferiblemente anhidros si se ponen en contacto sustancial con humectación y/o humedad durante fabricación, empaque, y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras son, en una modalidad, empacadas utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de tal manera que puedan incluir un equipo de fórmulas adecuadas . Ejemplos de empaques adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, frascos), empaques de blíster y empaques de tiras .
También se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden uno o más compuestos que reducen el índice por el cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, que se refiere en la presente como "estabilizadores," incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH, o reguladores de sal .
Similar a las cantidades y tipos de excipientes, la cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosis pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta por el cual se administraron a los pacientes. En una modalidad, las formas de dosis comprenden un compuesto proporcionado en la presente en una cantidad de desde alrededor de 0.10 a alrededor de 500 mg. En otras modalidades, las formas de dosis comprenden un compuesto proporcionado en la presente en una cantidad de alrededor de 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg.
En otras modalidades, las formas de dosis comprenden un segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 5 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 350 mg, o de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg. Por su puesto, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, las enfermedades o trastornos que se tratan o manejan, y la o las cantidades de un compuesto proporcionado en la presente, y cualquier agente activo adicional opcional actualmente administrado al paciente. (a) Formas de Dosis Oral Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración oral pueden proporcionarse como formas de dosis discretas, tal como, pero no limitada a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , comprimidos, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Véase generalmente, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005) .
Las formas de dosis oral proporcionadas en la presente se preparan al combinar los ingredientes activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente de acuerdo con la técnica del compuesto farmacéutico convencional. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso formas de dosis líquidas o en aerosol oral incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para su uso en las formas de dosis oral sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y comprimidos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegración .
En una modalidad, las formas de dosis orales son las tabletas o cápsulas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. En otra modalidad, las tabletas pueden revestirse mediante técnicas estándares acuosas o no acuosas. Tales formas de dosis pueden prepararse por cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis se preparan al mezclar uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después se configuran los productos en la presentación deseada, si es necesario.
Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse al moldear en una máquina adecuada una mezcla de compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte.
Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosis orales proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores , desintegrantes, y lubrificantes. Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, y otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, alginatos otros tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetil celulosa (por ejemplo, números 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un ejemplo específico de un aglutinante es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los anhídridos adecuados o excipientes de baja humectación o aditivos incluyen AVICEL-PH-103™ y almidón LM 1500.
Ejemplos de rellenadores adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o rellenador en composiciones farmacéuticas se encuentra, en una modalidad, presente en desde de alrededor de 50 a alrededor de 99 por ciento en peso, de la composición farmacéutica o forma de dosis.
Los desintegrantes pueden utilizarse en las composiciones para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras que aquellas que contienen demasiado pueden no desintegrarse en un índice deseado o bajo las condiciones deseadas. De este modo, una cantidad suficiente de desintegrante que ni es demasiado ni es demasiado poco para alterar per udicialmente la liberación del ingrediente activo pueden utilizarse para formar las formas de dosis oral sólidas. La cantidad de desintegrante utilizado varía basado en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden de alrededor de 0,5 a alrededor de 15 por ciento en peso de desintegrante, o de alrededor de 1 a alrededor de 5 por ciento en peso de desintegrante.
Los desintegrantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerol, sorbitol, manitol, polietileno, otros glicoles, ácido estérico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice Syloid (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. of Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (vendido por Degussa Co. of Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co . , de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utiliza en todo, los lubricantes pueden utilizarse en una cantidad de menos de 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosis en el cuales se incorporan.
En una modalidad, una forma de dosis oral sólida comprende un compuesto proporcionado en la presente, y excipiente opcional, tal como lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido estérico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. (b) Forma de Dosis de Liberación Controlada Los ingredientes activos proporcionados en la presente pueden administrarse por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes Estadounidenses Nos.: 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123 y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada uno de los cuales se incorporan en la presente por referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapa, micropartículas , liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, incluyen aquellos descritos en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para su uso por los agentes activos proporcionados en la presente. En una modalidad, se proporcionan formas de dosis unitarias simples adecuada para administración oral, tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos que se adaptan para liberación controlada.
En una modalidad, los productos farmacéuticos de liberación controlada mejoran la terapia de fármacos sobre la lograda por sus contrapartes no controladas . En otra modalidad, el uso de una preparación de liberación controlada en el tratamiento médico se caracterizan por un mínimo de sustancia fármaco que se emplea para curar o controlar el padecimiento en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluye actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosis reducida, y cumplimento del paciente incrementado. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características, tal como niveles sanguíneos del fármaco, y pueden de este modo afectar a la ocurrencia de los efectos secundarios (por ejemplo, adversos) .
En otra modalidad, las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico profiláctico deseado, y la liberación gradual y continua de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. En una modalidad, para mantener un nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco puede liberarse de la forma de dosis a un índice que remplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por diversas condiciones, incluyendo pero sin limitarse a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. (c) Formas de Dosis Parenterales Las formas de dosis parenterales pueden administrarse a pacientes por diversas rutas que incluyen, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en bolo), intramuscular e intra-arterial . En algunas modalidades, la administración de una forma de dosis parenteral de estría las defensas naturales del paciente contra contaminantes, y de este modo, en esta modalidad, las formas de dosis parenterales son estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosis parenterales incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo f rmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones.
Los vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis parenterales son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, e Inyección de Cloruro de Sodio dextrosa, e inyección de Ringer lactada, vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol , y polipropilenglicol , y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también pueden incorporarse en las formas de dosis parenterales. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden utilizarse para incrementar la solubilidad de un compuesto proporcionado en la presente. Véase, por ejemplo, la Patente de Estadounidense No. 5 . 134 . 127 , que se incorpora en la presente por referencia. (d) Formas de Dosis Tópica y Mucosal Las formas de dosis tópica y la mucosal se proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aspersiones, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas de dosis conocidas por alguien con experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington 's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. , Lippincott Williams & Wilkins (2005) ; and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed. , Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosis adecuadas para tratar tejidos mucosales de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales .
Excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis tópicas y mucosales abarcadas en la presente se conocen bien por aquellos con experiencia en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica dada o forma de dosis se aplicará. En una modalidad, los excipientes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butano-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, los cuales no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables . . Los humectantes o humidificantes también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas y formas de dosis. Ejemplos de ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington 's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis también puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. También, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad puede ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos también pueden agregarse a composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar el suministro. En otras modalidades, el estearato puede servir como un vehículo de lípidos para la formulación, como un agente emulsificante o tensioactivo , o como un agente de mejoramiento de penetración o mejoramiento de suministro. En otras modalidades, las sales, solvatos, profármacos, clatratos o estereoisómeros de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.
. Equipos En una modalidad, los ingredientes activos proporcionados en la presente pueden no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. En otra modalidad, se proporcionan equipos que pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos .
En una modalidad, un equipo comprende una forma de dosis de un compuesto proporcionado en la presente. Los equipos pueden además comprender uno o más segundos ingredientes activos como se describe en la presente, o un mutantes derivados o farmacológicamente activos del mismo , o una combinación del mismo.
En otras modalidades, los equipos pueden además comprender dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas para goteo, parches , e inhaladores .
Los equipos pueden además comprender células de sangre o para trasplante, así como también vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril de partículas libres de que es adecuado para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Cloruro de Sodio y dextrosa, e inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol , y polipropilenglicol , y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, isopropilo benzoato de miristato, y bencilo.
VI . EJEMPLOS Ciertas modalidades se ilustran por los siguientes ejemplos no limitantes.
A. Procedimientos Generales para la Síntesis de Compuestos En los ejemplos siguientes, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos pueden comprarse de los proveedores comerciales, tal como Sigma-Aldrich® Chemical Company, y puede utilizarse sin purificación adicional a menos que se indique de otra forma. Los reactivos también pueden prepararse después de procedimientos de la literatura estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los solventes pueden comprarse a Sigma-Aldrich® en botellas Sure-Seal® y se usa como se recibe. Todos los solventes pueden purificarse utilizando métodos estándares conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, a menos que se indique lo contrario.
Las reacciones establecidas en lo siguiente se hicieron generalmente a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario. A menos que se especificará de otra forma, generalmente los matraces de reacción fueron ajustados con septos de caucho para introducción de sustratos y reactivos mediante jeringa. La cromatografía de capa delgada analítica (TLC) se realizó utilizando placas pre-recubiertas de gel de sílice apoyada por vidrio y eluída con una proporción de solvente apropiado (v/v) . Las reacciones se ensayaron por TLC o LCMS, y terminado como se juzga por el consumo de material de inicio. La visualización de las placas de TLC se realizó con luz de uv (254 longitudes de onda) o con un solvente de visualización TLC apropiado, tal como solución KMn04 acuosa básica activada con calor. La cromatografía de columna instantánea {véase, por ejemplo, Still et al., J. Org. Chern. , 43: 2923 (1978)) se llevó a cabo utilizando, por ejemplo, gel de sílice 60 o diversos sistemas de MPLC (tal como sistemas de separación Biotage® o CIUO®) .
Las estructuras de compuestos en los ejemplos siguientes se confirmaron por uno o más de los siguientes métodos : espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protones, espectroscopia de masas, microanálisis elemental, y punto de fusión. El espectro de resonancia magnética nuclear de protones (1H MR) se determinó utilizando un espectrómetro de NMR que opera en una cierta resistencia de campo. Los cambios químicos se reportaron en partes por millón (ppm, d) campo debajo de un estándar interno, tal como TMS . Alternativamente, el espectros de 1H NMR RM fueron referidos a las señales de protones residuales en solventes deuterados, por ejemplo, como sigue: CDC13 = 7.25 ppm; DMSO-d6 = 2.49 ppm; C6D6 = 7.16 ppm; CD30D = 3.30 ppm. Las multiplicidades picos se designaron, por ejemplo, como sigue: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes, q, cuarteto; br, ampliado, y m, multiplete. Los constantes acoplamiento se dan en Hertz (Hz) . Los datos de espectros de masas (MS) se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas con ionización APCI o ESI . 1. Proceso General A Síntesis de 2 (5-etiltiofen-2-il) etanol Se agregó una solución de 2-etiltiofeno (2g, 17.85 mmoles, 1 eq) en dietiléter anhidro a 0°C, n-BuLi (8.6 mi, 21.4 mmoles, 2.5 M en hexanos, 1.2eq) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar a 0°C, una solución de óxido de etileno (1.1 mi, 21.4 mmoles, 1.2 eq) en éter anhidro se agregó. Después de agitar a 0°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió bruscamente con agua y se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un producto sin purificar. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna. (b) Síntesis de (2-etil-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2 ran-4-i1 ) metanamina Se agregó a una solución de 2- 5-etiltiofen-2-il) etanol (lg, 6.4 mmoles, 1. leq) y dimetilacetal aminoacetaldehído (612 mg, 5,83 mmoles, leq) a CF3SO3H (2.7g, 17.5 mmoles, 3eq) por goteo a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua, ajustando el pH a ~8 con Na2C03, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna. (c) Síntesis de la sal de HC1 de (2-etil-6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il)metanamina Se trató una solución de (2-etil-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il)metanamina en MTBE con HCl gaseoso a 0°C durante 10 minutos. El producto precipitado se recolectó por filtración al vacío y se secó para producir el producto deseado . 2. Procedimiento General B Se combinaron 2- ( tiofen-3-il) etanol (7.5 mmoles) , aminoacetal ( 11.25 mmoles) y ácido tríflico (1.70 mL, 15 mmoles) en 7.5 mL de 1 , 4-dioxano (anhidro) . La solución ennegrecida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se vació lentamente en una solución de K2CO3 acuosa saturada. La solución se lavó con EtOAc (3 x 50 mL) y los baños de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El producto sin purificar se disolvió en eOH y 4M HCl en dioxano (10 mL) se agregó. La solución se concentró a ~4 mL de MTBE y se agregó (30 mL) . La solución se sometió a sonicacion y el precipitado de color marrón se filtró, se lavó con MTBE y se secó in vacuo . 3. Procedimiento General de C A 3- (tiofen-2-il)propaíi-l-ol (1 g, 7.0 mmoles) y aminoacetal (0.84 g, 7.0 mmoles) en 1,4-dioxano en un frasco de microondas se agregó CF3SO3H (0.8 mL, 7.0 mmoles). El recipiente de reacción se selló y se calentó en un reactor de microondas a 110°C durante 15 min en cuyo tiempo la mezcla se enfrió, se elaboró básicamente con 10% de KOH (acuoso) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se removió in vacuo para producir el producto sin purificar mezclado con el producto secundario no ciclizado. El líquido café combinado fue Boc-protegido siguiendo siguiendo el protocolo estándar y purificado por cromatografía en columna instantánea (0-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar una mezcla de producto no ciclizado y ciclado. El compuesto del anillo de 7-miembros deseado se aisló por RP-HPLC (0.1% NHHC03 acuoso en acetonitrilo) .
Procedimiento general D (a) Síntesis de 2- (2-bromotiofen-3-1) etanol Se agregó NBS (0.58 g, 3.3 mmoles) a 2- ( tiofen-3-il) etanol (0.4 g, 3.1 mmoles) en CHCl3:AcOH (1:1 v/v; 9 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitaron a 0°C durante 1 hora en cuyo tiempo mezcla de reacción se diluyó la con NaHC03 (ac.sat.) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . La fracción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (0-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar bromotiofeno regiopuro. (b) Síntesis de (l-bromo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 4-c] piran-4-il ) metanamina Se combinaron bromotiofeno (0.31 g, 1.5 mmoles) y dietilacetal de aminoacetaldehído (0.3 g, 2.25 mmoles) con 1,4-dioxano (2 mL) . CF3SO3H (0.45 g, 3.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 22 °C durante 2 horas en cuyo tiempo la mezcla se hizo básica con 10% de KOH (ac.)y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se removió in vacuo para producir el producto amino sin purificar. protección Boc se realizó después protocolos estándar.
Síntesis de (6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 4-c]piran 4-il ) metanamina El bromotiofeno protegido de Boc purificado (0.16 g, 0.45 inmoles) en THF (16 mL) a -78°C, se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.4 mL, 1.0 mmoles) y la mezcla resultante se agitaron a -78°C durante 2 horas en cuyo tiempo MeOH (2 mL) se agregó y la reacción se dejó calentar a alrededor de 22 °C. El solvente se removió y después, el residuo se redisolvió en MeOH para la purificación por RP-HPLC (0.1% NH4HCO3 acuoso en acetonitrilo) . El material protegido con Boc entonces se desprotegió, utilizando HCl (4.0 M en 1,4-dioxano, 5 mL) y la sal de HCl resultante se precipitó con MTBE (50 mL) se filtró y se aisló como un polvo blanco. 5. E Procedimiento General (a) Síntesis de 4-hidroxi-4 , 5 , 6, 7- tetrahidrobenzo [b] tiofeno-4-carbonitrilo Se agregó a 6 , 7-dihidrobenzo [b] tiofen-4. ( 5H) -ona (0.5 g, 3.3 mmoles) y N-óxido de trimetilamina (0.074 g, 0.99 mmoles) en CH2CI2 (4 mL) a TMSCN por goteo. La mezcla resultante se agitó a 22 °C durante 16 horas en cuyo tiempo la mezcla completa se depositó sobre una columna de gel de sílice. La purificación con columna de cromatografía (0-50% de EtOAc en hexanos) produjo el compuesto cianohidrina deseado . (b) Síntesis de 4- (aminometil ) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-4-ol Se agregó el compuesto cianohidrina (0.59 g, 3.3 mmoles) en THF (6.5 mL) a 0°C LAH (1.0 M de THF , 6.5 mL) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas en cuyo tiempo la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de K2C03 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se removido in vacuo para producir el amino alcohol deseado que se purificó además por RP-HPLC (0.1% de ácido fórmico acuoso en acetonitrilo) . El solvente se removió in vacuo para producir la sal de ácido fórmico. 6. F Procedimiento General (a) Síntesis de 4- (clorometil) -6 , 7-dihidro tieno [3 , 2-c] irano El compuesto del título se sintetizó de 2-(tiofen-2-il)etanol y dietilacetal de cloroacetaldehído de acuerdo con el Procedimiento General A. (b) Síntesis de L- ( (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il)metil ) pirrolidina Una mezcla de 4- (clorometil ) -6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] pirano (1 g, 5.305 inmoles, 1 eg) , pirrolidina (11.3 g, 159.1 mmoles, 30 eq ) y Nal (50 mg) en DMF (50 mL) en un tubo sellado se agitó a 130°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vació en H20 y el pH se ajustó a ~ 2 con 2N HC1. La solución resultante se lavó con EtOAc. La capa acuosa entonces se ajustó al pH 9-10 y se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El producto sin purificar resultante se purificó por HPLC preparativo. Después de la remoción de compuestos volátiles orgánicos de las fracciones de HPLC recolectadas, el pH de la fase acuosa restante se ajustó a ~8 con solución de Na2C03 saturada. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces) . El extracto combinado de EtOAc se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró para producir el producto deseado. 7. Procedimiento General de G (a) Síntesis de tere-butilo (2- ( 5-fluorotiofen-2-il ) etoxi) dimetilsilano Se agregó 2-tiofeno-2-etanol (1.28 g, 10 mmoles) en CH2C12 (12 mL) TBSC1 (1.66 g, 11 mmoles) seguido de imidazol (1.36 g, 20 mmoles) y la mezcla en forma turbia resultante se agitó durante 1 hora a 22 °C. Con la terminación de la reacción, la mezcla se eluyó con NH4C1 (ac. sat.) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 (ac. sat.), salmuera, se secó sobre Na2SC>4, se filtraron y el solvente se removió in vacuo para producir el alcohol protegido sin purificación que puede utilizarse en la etapa siguiente con purificación adicional . (b) Síntesis de (2-fluoro-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-clpiran-4-il ) metanamina Se agregó 2-etanol (tiofen-2-il) protegido con sililo (0.96 g, 4.0 mmoles) ET20 en seco (20 mL) a -78°C, n-BuLi (2.5 M en hexanos , 2.38 mL) y la solución amarilla resultante se agitó a -78°C durante 3 horas en cuyo tiempo NFSI (2.5 g, 7.9 mmoles) y la mezcla se deja calentar a 22°C durante 3 horas. La formación del producto se monitoreo por GC-MS. Cuando no se formó más producto, la reacción se enfrió bruscamente con MeOH y el solvente se removió in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (0 a 50% EtOAc en hexanos) produjo una mezcla de etanoles protegidos de TBS fluorados y no fluorados que se extrajeron en el siguiente paso sin purificación adicional.
La ciclización en presencia de CF3SO3H se realizó siguiendo el Procedimiento General A. Con el aislamiento de la mezcla de amino piranos fluorinatada y no fluorinatada, la funcionalidad amina se protegió con Boc20 en presencia de 10% NEt3 en metanol . La purificación por cromatografía en columna instantánea (0 a 30% EtOAc en hexanos) produjo una mezcla de productos fluorizados y no fluorizados que se sometieron a purificación adicional por RP-HPLC (0.1% de ácido fórmico acuoso en acetonitrilo) para proporcionar el análogo fluorizado puro. El grupo de protección de Boc en el análogo fluorizado purificado se removió utilizando el procedimiento estándar para producir la amina correspondiente. 8. Procedimiento General de H (a) Síntesis de (6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2 -c] piran- 4-il)metilcarbamato de tere-butilo Una solución de ( 6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il)metanamina 6.3 g, 37.3 mmoles, 1 eq) , Boc20 (8.9 g, 40.8 mmoles, 1.1 eq) , y DMAP (10 mg) en THF (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna para producir el producto deseado. (b) Síntesis de (2-yodo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il) metilcarbamato de tere-butilo Una solución de ( 6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il ) metilcarbamato de tere-butilo (2.9 g, 1.3 mmoles, 1 eq) , NIS (5.2 g, 2.2 mmoles, 2 eq) , y AcOH (3 mL) en CHC13 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con trietilamina, se concentró, y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con n-hexano . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para producir el producto deseado (3 g) . (c) Síntesis de (2- (piperidin-l-il ) -6 , 7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] piran-4-il) metanamina Una mezcla de (2-yodo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il) -metilcarbamato de tere-butilo (400 mg, 1.0 mmoles, 1 eq) , piperidina (2 mL) , metal de Cu (6.4 mg, 1 mmoles, 0.1 eq) , y K3P04 · 3H20 (539.3 mg, 2.34 mmoles, 2.3 eq) en 2-dimetilamino-etanol (deanol) (5 mL) se agitó a 85°C en un tubo sellado durante 28 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y purificó por cromatografía en columna Al203. El grupo protector Boc se removió con HCl en condiciones estándar para producir el producto (2- (piperidin-l-il ) -6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]pira.n-4-il) metanamina. 9. Procedimiento General I Síntesis de 2- (4-bromotiofen-2-il ) etanol A una solución de 2 , 4-dibromotiofeno (1 g, 4.13 mmoles) en éter anhidro se agregó n-BuLi (1.66 mL, 4.13 mmoles) a -78°C por goteo. Después de agitar a -78°C durante 0.5 horas, el oxirano (0.32 mL, 19.28 mmoles/mL en éter) se agregó a la mezcla de reacción rápidamente. Después de agitar a 0°C durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió bruscamente con solución NH4C1 acuosa, se extrajo con EtOAc, se concentró y se purificó para producir el producto deseado. (b) Síntesis de (3-bromo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2- c] piran-4-il)metanamina El compuesto del título se sintetizó de 2- bromotiofen-2-il ) etanol y aminoacetaldehído dimetilacetal acuerdo con el Procedimiento General A. (c) Síntesis de (3-bromo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2- c]pira.n-4-il)metilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se sintetizó a partir de (3 -bromo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-i1) metanamina acuerdo con el Procedimiento General de H. (d) Síntesis de ( 3- (piridin-3-il ) -6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il ) metilcarbamato de K-butilo El compuesto del título se sintetizó a partir de (3-bromo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il) metilcarbamato de tere-butilo de acuerdo con el Procedimiento General J. (e) Síntesis de sal de HCl de (3- (piridi.n-3-il ) -6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il) metanamina El compuesto del título se sintetizó a partir de (3- (piridin-3-il) -6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il) metilcarbamato de tere-butilo de acuerdo con el Procedimiento General J (e) .
Procedimiento General A una solución de 2- ( tiofen-2-il ) etanol (3 g, 23.4 inmoles, 1 eq) y HOAc (5 mL) en CHCl3 se agregó NBS en porciones a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con CHC13 dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SC>4, se concentró y purificó por cromatografía en columna para producir el producto deseado. (b) Síntesis de (2-bromo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de 2-(5-bromotiofej-2-il) etanol y aminoacetaldehído dimetilacetal de acuerdo con el Procedimiento General A. (c) Síntesis de tere-butilo (2-bromo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il)metilcarbamato El compuesto del título se sintetizó a partir de (2-bromo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il) metanamina acuerdo con el Procedimiento General de H. (d) Síntesis de tere-butilo (2- (piridin-3-il) -6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il ) metilcarbamato Una mezcla de (2-bromo-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il) metilcarbamato de terc-butilo (500 mg, 1.44 mmoles) , ácido piridin-3-borónico (351 mg, 2.88 mmoles), Pd (OAc)2 (33 mg) , PPh3 (170 mg, 0.65 mmoles) en 1,4-dioxano se purgó con nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se agregó 457 mg de Na2C03 en 3 mL de H20. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vació en 100 mL de agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se concentraron y purificaron por cromatografía en columna para producir el producto deseado. (e) Síntesis de sal de HCl de (2- (piridin-3-il) -6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il) metanamina A una solución de (2- (piridin-3-il) -6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il)metilcarbamato de terc-butilo en MeOH se agregó una HCl solución (10 mL, 5 N en MeOH) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, y un precipitado sólido. El sólido se recolectó por filtración al vacío y se lavó con EtOAc para producir el producto deseado. 11. Procedimiento General de K Se disolvió (6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il ) metilcarbamato de tert-butilo (1.96 mmoles) en DMF anhidro (20 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 86 mg, 2.15 mmoles) en una porción y la suspensión naranja resultante se agitó durante 30 minutos. El yoduro de metilo deuterado (133 yL, 2.15 mmoles) y la mezcla resultante se agitaron durante los dos o tres días. Después de alrededor de 65 horas, la mezcla se vació en H20 (30 mL) y se lavó con Et20 (2 x 30 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 20 mL) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron ( a2S04) , se filtraron y se concentraron. El material sin purificar se purificó por cromatografía en columna instantánea en un sistema Biotage (eluyendo con 0 a 50% EtOAc en gradiente de hexanos) para producir el material protegido de Boc deseado.
El material protegido de Boc (340 mg, 1.04 mmoles) se disolvió en MTBE (10 mL) y HCl en dioxano se agregó (4M, 1.5 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 días, después se vació en acuosa a2C03 saturada (30 mL) y se lavó con EtOAc (3 x 40 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El compuesto de N-metilo sin purificar deutero se disolvió en MTBE (10 mL) y HC1 en dioxano (4 H, 454 L, 1,04 eq) se agregó. El precipitado blanquizco resultante se recolectó por filtración, y se lavó con MTBE, después se secó in vacuo para producir la sal HCl pura del producto deuterado . 12. Procedimiento General L El compuesto iodotienilo anterior (0.22 g, 0.55 inmoles, se preparo utilizando el Procedimiento General H) , metil-2 , 2-difluoro-2- ( fluorosulfonil) acetato (0.21 g, 1.1 mmoles) y CuBr 'Me2S (0.023 g, 0.11 mmoles) se combinaron con DMF anhidro (5 mL) en un frasco en microondas sellado. La mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas durante 10 minutos a 90°C. La reacción se determinó por LC-MS para ser 5% completada. La mezcla de reacción se volvió a someter al reactor de microondas a 100°C durante 40 minutos en cuyo tiempo la reacción se determinó por LC-MS para ser del 95% completa. La mezcla de reacción se diluyó con ET20 (50 mL) y la capa orgánica se lavó con NaHC03 (ac. sat.) y después la salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para producir el producto trifluorometilo sin purificar. La purificación con columna de cromatografía instantánea (0-50% de EtOAc en hexanos) proporcionó el producto trifluorometilo puro que se desprotegió entonces utilizando HCL (4 M en 1,4-dioxano, 5 mL) , y la sal de HCL resultante se precipitó con MTBE (50 mL) , se filtró, y se aisló como un polvo blanco. 13 . Procedimiento General M (a) Síntesis de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno-4-carbonitrilo A una solución de la cetona cíclica anterior (1.0 g, 6.6 mmoles) en MeOH (330 mL) y DMSO (10 mL) se agregó Tosmic (1.7 g, 8.7 mmoles) seguido de KOtBu (2.5 g, 26.3 mmoles) en porciones pequeñas. La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 36 horas en cuyo tiempo el volumen de los volátiles se eliminó in vacuo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H20. Los extractos orgánicos se lavaron con NH4C1 (ac. sat.), salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (0 a 30% EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del nitrilo deseado . (b) Síntesis de (4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen- 4-i1 ) metanamina El nitrilo resultante (0.3 g, 1.8 mmoles) se redujo a la amina primaria con exceso BH3 *THF (10 mL, 10 mmoles) diluido a 20 mL con 10 mL de THF adicional. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora en cuyo tiempo la adición cuidadosa de K2CO3 (ac. sat . ) se utilizó para enfriar bruscamente la reacción. El EtOAc se agregó y la capa orgánica se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se filtró. El aceite amarillo resultante se purificó adicionalmente por RP-HPLC para producir el compuesto de amina primaria. (c) Síntesis de N-metil-L- (4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-4-il ) metanamina La amina primaria se protegió con BOC20 en exceso en una solución de 10% en NEt3 en MeOH. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora en cuyo tiempo todos los volátiles se eliminaron in vacuo. El material sin purificar se recolectó en 10 mL de THF. Se agregó 20 mL 1M LAH en THF por goteo, y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas en cuyo tiempo la adición cuidadosa de 2CO3 (ac. sat.) se utilizó para enfriar bruscamente la reacción. Se agregó EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaHC03, se secó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se filtró. El aceite amarillo resultante se purificó adicionalmente por RP-HPLC para producir el compuesto de amina secundaria. 1 . Procedimiento General N O3H oxano (a) Síntesis de (S ) - ( 9H-fluoren-9-il ) metil 1-hidroxi-3-metilbutan-2-il (metil ) carbamato A una mezcla de {S) -2-aminopropan-l-ol (2 g, 26.6 mmoles) y Na2C03 (5.6 g, 53.2 mmoles) en 1,4-dioxano y agua (25 mL/25 mL) a 0°C se agregó FmocCI (10.2 g, 39.9 mmoles) y la mezcla resultante luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después la amina se consumió completamente como se indica por TLC, se agregó agua (25 mL) . La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (7.1 g, 90%) . (b) Síntesis de (S) - ( 9H-fluoren-9-il ) metil metil (3-metil-l-oxobutan-2-il) carbamato A una solución de cloruro de oxalilo (1.89 g, 15.0 mmoles) en DCM seco (10 mL) a -65°C se agregó DMSO (1.2 g, 15.0 mmoles) en DCM seco (10 mL) por goteo. Después de agitar durante 30 min, se agregó por goteo i\7-Fmoc (S)-2-aminopropan-l-ol (3.0 g, 10.0 mmoles) en DCM seco (20 mL) . Después de agitar durante 2 horas, se agregó por goteo Et3N (3.0 g, 30 mmoles) y la mezcla luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo con DCM (3 x 100 mL) . El extracto orgánico se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S0 anhidro. Después de la filtración, el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.8 g, 94.9%) . (c) Síntesis de (5) - (9H-fluoren-9-il)metil l-(6,7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il) -2 -metilpropil (metil) carbamato El compuesto del título se sintetizó a partir de (S) - ( 9H-fluoren-9-il ) metil metil (3-metil-l-oxobutan-2-il) carbamato de acuerdo al Procedimiento General A. Los productos dias tereoméricos se separaron por RP-HPLC en esta etapa . (d) Síntesis de (S) -1- ( (5) -6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il ) etanamina A una solución de (9H-fluoren-9-il)metil (S)-l-( (S) -6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il)etilcarbamato (885 mg, 3.0 mmoles) en CH3CN (10 mL) a 0°C se agregó piperidina (382 mg, 4.5 mmoles) por goteo. Después de agitar durante la noche, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (450 mg, 82%) . (e) Síntesis de la sal de HC1 de (£) -1- ( (5) -6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il) etanamina Una solución de (S) -1- ( ( S) -6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] iran-4-il ) etanamina (450 mg, 2.5 mmoles) en éter (50 mL) se trató con HCl gaseoso a 0°C durante 10 minutos. El precipitado sólido se recolectó mediante filtración al vacío y se secó para dar el producto del título (460 mg, 84%) .
Procedimiento General O (a) Síntesis metil aminociclohexancarboxilato H2N COOMe A MeOH (50 mL) se agregó S0C12 (8.8 g, 75.1 mimóles) por goteo a 0°C, seguido por la adición del ácido 1-aminociclopropancarboxílico (5.0 g, 49.8 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 a 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para dar una sal del compuesto del título (5.8 g, 100%) . (b) Síntesis de metil 1- ( ( ( 9H-fluoren-9-il ) metoxi ) carbonilamino) ciclohexancarboxilato A una mezcla de 1-aminociclopropancarboxilato de metilo (5.8 g, 50.4 mmoles) y Na2C03 (8.0 g, 74.6 mmoles) en 1,4-dioxano (50 mL) y agua (50 mL) a 0°C se agregó FmocCl (19.4 g, 75.2 mmoles). La mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después la amina se consumió completamente como se indica por TLC, se agregó agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 60 mL) . El extracto de DCM se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (15 g, 88%) .
Síntesis de (9H-fluoren-9-il)metil 1- (hidroximetil) ciclohexilcarbamato A una solución de (9H-fluoren-9-il)metil 1- (metoxicarbonil ) -ciclopropilcarbamato (15 g, 44.5 mmoles) en THF (100 mL) a -5°C se agregó LiAlH4 (1.0 g, 26.3 mmoles) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó agua (10 mL) para enfriar bruscamente la reacción. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . El extracto orgánico se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (12.3 g, 90%) . (c) Síntesis de ( 9H-fluoren-9-il ) metil 1-formilciclohexilcarbamato El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General N. (d) Síntesis de (9H-fluoren-9-il)metil l-(6,7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il ) ciclohexilcarbamato El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General A(b) . (e) Síntesis de 1- (6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il ) ciclohexanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General N(d) . (f) Síntesis de 10- (6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2 c]piran-4-il ) ciclohexilcarbamato de etilo A una solución de 1- ( 6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il ) -ciclopropanamina (1 g, 5.1 mmoles) y Et3N (0.8 g, 7.5 mmoles) en DCM seco (20 mL) a 0°C se agregó cloroformiato de etilo (0.8 g, 7.5 mmoles) por goteo. Después de agitar a 0°C durante 4 horas, se agregó agua (20 mL) para enfriar bruscamente la reacción. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y el extracto orgánico se secó sobre N 2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1.1 g, 83%) . (g) Síntesis de 1- (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il ) -N-metilciclohexanamina A una solución de 1- ( 6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il ) ciclopropilcarbamato de etilo (1.1 g, 4.1 mmoles) en THF seco (20 mL) a 0°C bajo N2 se agregó LiAlH4 (152 mg, 4.0 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (5 mL) para enfriar bruscamente la reacción. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL) . El extracto combinado se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (700 mg, 84%) . (h) Síntesis de la sal de HC1 de 1- ( 6 , 7-dihidro ieno [ 3 , 2-c] iran-4-il ) -N-metilciclohexanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. 16. Procedimiento General P Síntesis de 2- ( 4-metiltiofen-2-il ) etanol A una solución de 3-metiltiofeno (5 g, 51.0 mmoles) en éter seco (250 mL) a -65°C se agregó n-BuLi (25 mL, 2.5 N en THF) por goteo. Después de agitar durante 1 hora, se agregó oxirano (2.7 g, 61.3 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción luego se enfrió bruscamente con agua. Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (6.2 g, 86 %). (b) Síntesis de ter-butildimetil (2- (4-metiltiofen-2-il) etoxi) silaño A una solución de 2- ( 4-metiltiofen-2-il ) etanol (3.0 g, 21.1 mmoles) y diisopropiletilamina (4.1 g, 31.7 mmoles) en DCM seco (50 mL) a 0°C se agregó TBSC1 (4.8 g, 32.0 mmoles) en DCM seco (20 mL) por goteo y la mezcla luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después el alcohol se consumió completamente, se agregó agua (10 mL) . La mezcla resultante se extrajo con DCM (3x100 mL) , se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SC>4 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (5.1 g, 94%). (c) Síntesis de ter-butil (2- (5-fluoro-4-metiltiofen-2-il ) etoxi ) dimetilsilano A una solución de (2- (4-metiltiofen-2-il)etoxi) ( ter-butil ) dimetilsilano (5.1 g, 19.9 mmoles) en THF seco (30 mL) a -5°C se agregó LDA (20 mL en THF, 30 mmoles) por goteo. Después de agitar durante 1 hora, se agregó NFSI (9.4 g, 29.8 mmoles) en THF seco (10 mL) por goteo y la mezcla resultante se agitaron durante otras 2 horas. La reacción se enfrió bruscamente con agua (15 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x100 mL) , se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (3.7 g, 68%). (d) Síntesis de (2-fluoro-3-metil-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General A. (e) Síntesis de la sal de HC1 de (2-fluoro-3-metil-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2 -c] piran-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. (a) Síntesis de tiofen-3-carboxaldehído A una solución de 3-bromotiofeno (0.65 g, 4.0 mmoles) en THF anhidro (20 mL) a -65°C se agregó t-BuLi (3.5 mL, 8.8 mmoles, 2.5 M en hexano) durante 15 minutos. Después de agitar a -65°C durante 30 minutos, se agregó DMF (0.32 g, 4.4 mmoles) por goteo y la reacción se agitó a -65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con agua y la mezcla se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se concentró para dar un producto sin purificar. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.
Síntesis de 3 - ( tiofen-3 -il ) acrilato de etilo A una solución de tiofen-3 -carbaldehído (10 g, 89.3 mmoles) en THF (500 mL) a 0°C se agregó ( trifenilfosforaniliden) acetato de etilo (35 g, 100.5 mmoles) en porciones. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (13.6 g, 83%) . (c) Síntesis de 4-nitro-3- (tiofen-3-il)butanoato de etilo A una solución de 3- (tiofen-3-il) acrilato de etilo (5 g, 27.5 mmoles) en CH3N02 (20 mL) se agregó Tritón B (5 mL) bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y luego se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (4.3 g, 65%) . (d) Síntesis del ácido 4-nitro-3- ( tiofen-3-il ) butanoico A una solución de 4-nitro-3- ( tiofen-3-il)butanoato de etilo (4.3 g, 18.2 mmoles) en MeOH (40 mL) a 0°C se agregó 3 N de NaOH acuoso (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregó 2 N de HCl para ajustar el pH a 3 - 4 seguido por extracción con DCM. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración, la solución se concentró para dar el compuesto del título (3.4 g, 87%) . (e) Síntesis de 4 , 5-dihidro-4- (nitrometil ) ciclopent [b] tiofen-6-ona A una solución de ácido 4-nitro-3- ( tiofen-3-il)butanoico (3.4 g, 15.9 mmoles) en DCE (20 mL) se agregó PPA (20 g) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. Después de la concentración, la mezcla de reacción se trató con NaOH sólido, seguido por adición de agua. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con DCM. El extracto de DCM se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (2.3 g, 74%) . (f) Síntesis de (5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-4-il ) metanamina A una solución de 4 , 5-dihidro-4- (nitrometil ) ciclopenta [b] tiofen-6-ona (2.3 g, 11.7 mmoles) en THF seco (30 mL) a 0°C se agregó LiAlH4 (0.5 g 13.1 mmoles) en una porción. La mezcla resultante luego se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se enfrió bruscamente con agua y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1.3 g, 72%) . (g) Síntesis de ( 5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-4-il ) metilcarbamato de etilo El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General 0(g). (h) Síntesis de 1- ( 5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b]tiofen-4-il) -N-metilmetanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General 0(h). (i) Síntesis de la sal de HCl de 1- ( 5 , 6-dihidro- 4H-ciclopenta [b] iofen-4-il ) -N-metilmetanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N(e). 18. Procedimiento General R (a) Síntesis triisopropil (2- (tiofen-2 il ) etoxi ) silano El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General P. (b) Síntesis de (2- (5-fluorotiofen-2 1) etoxi) triisopropilsilano El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General P. (c) Síntesis de 2 ' -fluoro-6 ' , 7 dihidrospiro [pirrolidin-3 , ' -tieno [3 , 2-c]piran] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General A. (d) Síntesis de sal de HC1 de 2 ' -fluoro-6 ' , 7 ' -dihidrospiro [pirrolidin-3 , 4 ' -tieno [3 , 2 -c] piran] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General N. 19. Procedimiento General S (a) Síntesis de ter-butil 3-hidroxi-3- ( tiofen-3-il ) pirrolidin-l-carboxilato A una solución de 3-bromotiofeno (10 g, 61.8 inmoles) en éter seco (200 mL) a -65°C bajo N2 se agregó n-BiLi por goteo. Después de agitar a -65°C durante 1 hora, se agregó 3-oxopirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (13.7 g, 74.2 mmoles) en éter seco (80 mL) por goteo. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 3 horas. La reacción se enfrió bruscamente con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (9.8 g, 59%). (b) Síntesis de 3- (2-bromotiofen-3-il) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 3-hidroxi-3- ( tiofen-3-il ) irrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (5 g, 18.6 mmoles) en AcOH (10 mL) y CHC13 (10 mL) a 0°C se agregó NBS (5.0 g, 27.9 mmoles) en porciones. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se trató con a2S03 y agua, seguida por extracción con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (5.4 g, 84%) . (c) Síntesis de 3-hidroxi-3- (2- (2-hidroxifenil ) tiofen-3-il ) pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 3- (2-bromotiofen-3-il) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (5 g, 13.8 mmoles), Pd(OAc)2 (31 mg, 0.14 inmoles), Ph3P (147 mg, 0.42 mmoles), ácido 2 -hidroxifenilborónico (1.74 g, 27.6 mmoles) y Na2C03 (2.9 g, 27.6 mmoles) en dioxano (10 mL) y agua (10 mL) se sometió a reflujo bajo N2 durante 3 horas. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S0 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (4.4 g, 88%) . (d) Síntesis de espiro [pirrolidin-3 , 4 ' -tieno [3 , 2-c] cromen] -1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 3-hidroxi-3- (2- (2-hidroxifenil ) tiofen-3 -il ) pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (4.4 g, 12.1 mmoles) en DCM (25 mL) a 0°C se agregó BF3 (1.6 g, 24.2 mmoles) por goteo. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc varias veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre a2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (3.8 g, 92%). (e) Síntesis de la sal de HCl de espiro [pirrolidin-3 , 4 ' -tieno [3 , 2-c] cromen] -1-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. 20. Procedimiento General t A una solución de tiofen-3-carbaldehído (10 g, 89.3 mmoles) en THF (200 mL) a 0°C se agregó NaBH4 (1.7 g, 45.0 mmoles) en porciones. Después de agitar a 0°C durante 3 horas, la reacción se enfrió bruscamente con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (9.7 g, 95%) .
Síntesis de ( 2-bromotiofen-3-il) metano1 El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General S. (c) Síntesis de 2-bromotiofen-3 -carbaldehído A una solución de (2-bromotiofen-3-il )metanol (5 g, 26.3 mmoles) en THF (60 mL) a 0°C se agregó Dess-Martin periodinano (13.4 g, 31.6 mmoles) en porciones. Después de agitar a 0°C durante 3 horas, se agregaron agua y Na2S03. La mezcla se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre a2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (4.1 g, 83%) . (d) Síntesis de 1- (2-bromotiofen-3-il ) -2-nitroetanol El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General Q. (e) Síntesis de (E) -2-bromo-3- (2-nitrovinil) tiofeno A una solución de 1- (2-bromotiofen-3-il ) -2-nitroetanol (3 g, 12.0 mmoles), DMAP (146 mg, 1.2 mmoles) y Et3N (2.4 g, 24.0 mmoles) en DCM (30 mL) se agregó MsCl (2.4 g, 24.0 mmoles) por goteo. La mezcla resultante luego se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SC>4 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (2.5 g, 88%) . (f) Síntesis de 4- (nitrometil) -4H-tieno[3 , 2-c] cromeno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General S(c). (g) Síntesis de (4H-tieno[3 , 2-c] cromen-4-il ) metanamina A una solución de 4- (nitrometil) -4H-tieno [3 , 2-c]cromeno (2.5 g, 10.7 mmoles) en AcOH (20 mL) se agregó NHC1 (5.4 g, 100 mmoles) y Fe (2.8 g, 50 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (2.2 g, 96%). (h) Síntesis de (4H-tieno [3 , 2-c] cromen-4-il ) metilcarbamato de etilo El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General O.
Síntesis de N-metil-1- (4H-tieno [3 , 2-c] cromen 4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General 0. (j) Síntesis de la sal de HCl de N-metil-1- ( 4H- tieno [3 , 2-c] cromen-4-il) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N.
Síntesis de 2- (tiofen-3-il) fenol El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General S(c). (b) Síntesis de (4H-tieno [2 , 3-c] cromen-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General A. (c) Síntesis de N-metil-1- (4H-tieno [2 , 3-c] cromen-4-i1 ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General O. (d) Síntesis de la sal de HCl de N-metil-1- ( H-tieno [2 , 3-c] cromen-4-il) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General N, 22. Procedimiento General V (a) Síntesis de (2- ( 5-bromotiofen-2-il) etoxi) triisopropilsilano El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General S. (b) Síntesis de (2- ( 5-bromo-4-yodotiofen-2 1 ) etoxi ) triisopropilsilano A una solución de (2- (5-bromotiofen-2-il ) etoxi ) triisopropilsilano (7.24 g, 20 mmoles) en THF seco (80 mL) a -5°C se agregó LDA (20 mL en THF, 30 mmoles) por goteo. Después de agitar durante 1 hora, se agregó NIS (6.75 g, 30 mmoles) en THF seco (20 mL) por goteo y la mezcla resultante se agitaron durante otras 2 horas. La reacción se enfrió bruscamente con agua (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x150 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (5.9 g, 61%) . (c) Síntesis de ( 2 - ( 5 -bromo- 4- ( rifluorometil ) tiofen-2-il ) etoxi ) triisopropilsilano Una solución de CuBr (20 mg, 0.15 mmoles) y Me2S (10 mg, 0.15 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a 80°C durante 0.5 horas se agregaron (2- ( 5-bromo-4-yodotiofen-2 -il) etoxi) triisopropilsilano (0.35 g, 0.71 mmoles) y 3,3-difluoro-3- ( fluorosulfonil) propanoato de metilo (0.27 g, 1.42 mmoles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 4 horas. Después de eso, la mezcla se enfrió y se extrajo con hexanos (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó po cromatografía en columna para dar el compuesto del título. (d) Síntesis de 1- (2-bromo-3- ( trifluorometil) -6 , 7 dihidro-4H- tieno [3 , 2-c]piran-4-il) -N-metilmetanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General P. (e) Síntesis de N-metil-1- (3- ( trifluorometil ) -6 , dihidro-4H- tieno [3 , 2-c]piran-4-il ) metanamina A una solución de 1- ( 2 -bromo-3 -( tri fluorometil ) -6 , 7-dihidro-4H-tieno[3 , 2-c] piran-4-il ) -N-metilmetanamina (5 mmoles) en MeOH (5 mL) se agregó una cantidad catalítica de Pd/C. Se aplicó un vacío y el recipiente de reacción se llenó de nuevo con gas de hidrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó bajo H2 atmosférico. Después que la reducción se completó, la mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con me anol . El filtrado combinado se concentró y purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado. (f) Síntesis de la sal de HCl de N-metil-1- ( 3 -( trifluorometil ) -6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piran-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General N. 23. Procedimiento General W (a) Síntesis de 2-bromociclohexan-l , 3-diona Se suspendió ciclohexano-1 , 3-diona (11.2 g, 0.1 mol) en agua con hielo (70 mL) y se agregó bromo (5.16 mL, 0.1 mol) por goteo durante 5 minutos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión se filtró y el sólido se agitó en agua (200 mL) durante 30 minutos. El sólido se recolectó mediante filtración al vacío, se enjuagó con agua, y se secó para dar el producto sin purificar. El producto sin purificar se recristalizó a partir de etanol hasta producir el compuesto del título. (b) Síntesis de 2-metil-5 , 6-dihidrobenzo [d] tiazol- 7 (4H) -ona A una solución de etantioamida (0.75 g, 10 mmoles) en etanol (20 mL) a temperatura ambiente se agregó 2-bromociclohexano-1 , 3-diona (1.9 g, 10 mmoles) en porciones. La solución de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas mientras se agitaba. Después de la remoción de los solventes, el residuo se diluyó con agua y se lavó con dietiléter. La capa acuosa separada se basificó con solución de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se enjuagó con agua. El sólido se suspendió en metanol y seguido por evaporación hasta sequedad para producir el compuesto del título. (c) Síntesis de 2-metil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-7-carbonitrilo A una solución agitada y enfriada de 5,6-dihidro-2-metilbenzo [d] tiazol-7 (4H) -ona (1.67 g, 10 mmoles) y TOS IC (2.5 g, 13 mmoles) en una mezcla de DME (25 mL) y se agregó etanol absoluto (25 mL) t-BuOK sólido (2.8 g, 24 mmoles) en porciones manteniendo la temperatura de reacción entre 5 y 10°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 30-45°C durante 30 minutos. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado (TosK) se removió mediante filtración y se enjuagó con DME. Las soluciones de DME combinadas se concentraron bajo presión reducida para dar el producto sin purificar, el cual se purificó por cromatografía en columna . (d) Síntesis de ( 2-metil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [d]tiazol-7-il) me anamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General 0(h). (e) Síntesis de N-metil-1- (2-metil-4 , 5, 6 , 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-7-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General 0. (f) Síntesis de la sal de HC1 de N-metil-1- (2-metil-4 ,5,6, 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-7-il) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. 24 . Procedimiento General X (a) Síntesis de 3-bromo-2-oxociclohexancarboxilato de etilo El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General W. (b) Síntesis de 2-amino-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-4-carboxilato de etilo El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General W. (c) Síntesis de (2-amino-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-4-il ) metanol El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General 0(h) . (d) Síntesis de metanosulfonato de (2-amino-4,5,6, 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-4-il ) metilo A una solución de (2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-4-il ) metanol (3.3 mmoles) y se agregó Et3N (1.4 mL, 10 mmoles) en THF (10 mL) MsCl (0.3 mL, 3.6 mmoles) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) , se filtró, y se secó para dar el producto sin purificar, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. (e) Síntesis de (4-aminometil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-amina una solución de metansulfonato de (2-amino 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-4-il ) metilo (3.3 mmoles) en DMF (10 mL) se agregó NaN3 (0.21 g, 3.3 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 85°C durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se disolvió en THF (20 mL) y se agregó H20 (10 mL) , Na2C03 (0.35 g, 3.3 mmoles) y PPh3 (0.8 g, 3 mmoles) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y luego se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se obtuvo y se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. (f ) Síntesis de N-metil-4- ( (metilamino) metil ) - 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-2 -amina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General O. (g) Síntesis de la sal de HCl de N-metil-4-( (metilamino) metil) -4,5,6, 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-amina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. 25. Procedimiento General Y Síntesis de 4-metiltiofen-2-carbaldehído A una solución de 3 -metiltiofeno (1.89 g, 15.0 mmoles) en THF seco (10 mL) a -65°C se agregó n-BuLi (15.0 mmoles) por goteo. Después de agitar durante 30 min, se agregó DMF (3.0 g, 10.0 mmoles) en THF seco (3 mL) por goteo y la mezcla de reacción se agitó a -65°C durante 2 horas. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . El extracto combinado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (7.1 g, 90%) .
Síntesis de 3 - ( 4-metil tiofen-2 -il ) acrilato (E) -etilo compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General Q. (c) Síntesis de 3- < 4-metiltiofen-2 -il) -4-nitrobutanoato de etil compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General Q. (d) Síntesis del ácido 3- (4-metiltiofen-2-il ) -4-nitrobutanoico El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General Q. (e) Síntesis de 3-metil-6- (nitrometil ) -5 , dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-4-ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General Q. (f) Síntesis de 3-metil-6- (nitrometil) -5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofeno Una solución de 3 -metil-6- (nitrometil ) -5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-4-ona (9.5 g) en BH3-THF (400 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de TLC indica el consume de del material del material de inicio. La mezcla de reacción se acidificó a 2 pH con 10% de HC1 y se agitó durante 2 horas . La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . La fase orgánica combinada se secó con Na2SC>4, y se concentró a vacío. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna instantánea para proporcionar 5 g del compuesto del título (rendimiento: 56.4%). (g) Síntesis de (3-metil-5 , 6-dihidro-4H lopenta [b] tiofen-6-il)metanamina A una solución de 3-metil-6- (nitrometil) -5, 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofeno (5 g) en MeOH (100 mL) se agregó 10% de Pd/C y la reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno utilizando un globo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de TLC indica el consumo del material de inicio y la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se resolvió en Et20, y se trató con HC1 gaseoso a 0°C durante 10 minutos. El producto precipitado se recolectó mediante filtración al vacío y se secó para dar 4.0 g de sal de HC1 del compuesto del título. (h) Síntesis de N-metil-1- (3-metil-5 , 6-dihidro clopenta [b] tiofen-6-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General O. (i) Síntesis de la sal de HCl de N-metil-1- ( 3 -metil-5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-6-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N(e) . 26. Procedimiento General Z (a) Síntesis de 2 -bromo-3 -metiltiofeno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General S. (b) Síntesis de 5-bromo-4-metiltiofen-2-carbaldehído A una solución de 2-bromo-3-metiltiofeno (2.66 g, 15.0 ióles) en THF seco (10 mL) a -65°C se agregó solución de LDA (15.0 mmoles) por goteo. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó DMF (3.0 g, 10.0 mmoles) en THF seco (3 mL) por goteo y la reacción se agitó a -65°C durante 2 horas . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla enfriada bruscamente se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . El extracto combinado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
Síntesis de 4-metiltiofen-2 -carbaldehído El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General V(e) . (d) Síntesis de 4- (4-metiltiofen-2-il)but-3-enoato de (Z) -etilo El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General Q.
Síntesis de 4- (4-metiltiofen-2-il ) butanoato etilo compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General V(e). (f ) Síntesis del ácido 4- ( 4-metiltiofen-2-il ) butanoico El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General Q. (g) Síntesis de 3-metil-6, 7-dihidrobenzo [b] tiofen- (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General Q. (h) Síntesis de 3-metil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-4-carbonitrilo El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General W. (i) Síntesis de 3-metil-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General W. (j) Síntesis N-metil-1- (3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General O. (k) Síntesis de la sal de HCl de N-metil-1- (3-metil-4 ,5,6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. 27. Procedimiento General AA Los compuestos anteriores, ácido 4-(tiofen-3-il ) butanoico , 5 , 6-dihidrobenzo [b] tiofen-7 (4H) -ona, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-7-carbonitrilo , (4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-7-il) metanamina, y N-metil-1-(4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-7-il) metanamina, se sintetizaron de acuerdo al Procedimiento General Z. La sal de HC1 de N-metil-1- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-7-il ) metanamina se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General N. 28. Procedimiento General BB Síntesis de 6 , 7-dihidrobenzo [b] tiofen-4 ( 5H) El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General Q y Z.
Síntesis de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno Una mezcla del material de inicio ( 4 . 93 mmoles) , etilenglicol ( 3 . 6 mL) , 88% de KOH ( 0 . 55 g, 9 . 8 mol), y 85% de hidrato de hidracina ( 0 . 62 mL) se sometió a reflujo por alrededor de media hora. El condensador luego se removió para permitir que el licor acuoso se evapore. La temperatura de la mezcla de reacción alcanzó alrededor de 200°C. Después la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, ésta se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con éter. La solución de éter combinada se concentró bajo presión reducida para dar el producto sin purificar, el cual se purificó por cromatografía en columna. (c) Síntesis de 3-bromo- , 5 , 6 , 7 -tetrahidrobenzo [b] tiofeno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General T. (d) Síntesis tetrahidrobenzo [b] tiofen- 3 -il ) etanol El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General P. (e) Síntesis de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen[2, 3-c]piran-7-il) amina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General B. (f) Síntesis de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen [2 , 3 -c] piran-7-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General 0(g, h) . (g) Síntesis de 4,5,6, tetrahidrobenzo [b] tiofen [2 , 3-c] piran-7-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N(e) . 29. Procedimiento General CC (a) Síntesis de (S) - ( 9H-fluoren-9-il ) metil 2-(hidroximetil ) pirrolidin-l-carboxilato El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General O utilizando pirrolidin-2-ilmetanol como material de inicio. (b) Síntesis de ( S) -( 9H-fluoren-9-il ) metil 2-formilpirrol idin-l-carboxilato NFmoc El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General 0. (c) Síntesis de (S) - (9H-fluoren-9 -il ) metil 2-((R)-5 , 7-dihidro-4H- ieno [2,3 -c] iran-7-il ) pirrolidin-1-carboxilato El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General B. Se separaron productos diastereoméricos en esta etapa por RP-HPLC. (b) Síntesis de (5) -2- ( (R) -5 , 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c]piran-7-il)pirrolidina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N(d) . (e) Síntesis de la sal de HC1 de (S) - 2 - ( (R) -5, 7-dihidro-4H- ieno [2 , 3-c]piran-7-il ) pirrolidina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N(d) . 30. Procedimiento General DD (a) (9H-fluoren-9-il)metil (R) -1- ( (S) -5 , 7-dihidro 4H-tieno [2 , 3 -c ] piran-7-il ) etilcarbamato El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General 0. (b) (R) -1- ( (S) -5, 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c]piran-7-il ) etanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General O. (c) Síntesis de (R) -1- ( ( S) -5 , 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3 -c] iran- 7 -i 1 ) -N-metiletanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General O. (d) Síntesis de la sal de HCI de (R)-1-((S) dihidro-4H- tieno [2 , 3-c]piran-7-il ) -N-metiletanamina compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General 0. 31. Procedimiento General EE (a) Síntesis de N,N, 2-trimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida El compuesto del título se sintetizó de acuerdo a J. Org. Chem. 1989, 54, 1256. (b) Síntesis de 5-formil-N, , 2-trimetil imidazol-1-sulfonamida El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General Y. (c) Síntesis de 5- ( 6 , 7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piran-4-il ) -N,N, 2-trimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida y 5-( 5 , 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c]piran-7-il ) -N, , 2 -trimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General A y B. (d) Síntesis de sal de HCl de 5- ( 6 , 7 -dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piran-4-il ) -N,N, 2 -trimetil-lH-imidazol-1-sulfonamida y 5- (5, 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c] piran-7-il ) -N, , 2-trimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General J(e). 32. Procedimiento General FF (a) Síntesis de (4-clorofenil) (2,2-dimetoxietil ) sulfano A una solución de 4-clorobencentiol (13 inmoles) y Et3N (1.4 g, 13 mmoles) en THF (25 itiL) a temperatura ambiente se agregó 2-bromo-l , 1-dimetoxietano (2.36 g, 13 mmoles) en THF (5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con dietiléter (3 x 150 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ . Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
Síntesis de 5-clorobenzo [b] tiofeno compuesto del título se sintetizó en presencia de PPA de acuerdo al Procedimiento General Q(e).
Síntesis de 2-bromo-5-clorobenzo [b] tiofeno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General S. (d) Síntesis de 2- ( 5-clorobenzo [b] tiofen-2-il)etanol El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General A (a) . (e) Síntesis de 2- (5-clorobenzo [b] tiofen[3 , 2-c] piran-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General A(b) . (f) Síntesis de la sal de HCl de 2- (5-clorobenzo [b] tiofen[3 , 2-c]piran-4-il ) metanamina .HCl El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. 33. Procedimiento General GG Síntesis de 3-feniltiofeno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General U.
Síntesis de 2 , 5-dibromo-3-feniltiofeno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General S.
Síntesis de 2 , 5-dibromo-3-etil-4-feniltiofeno A una solución de 2 , 5-dibromo-3-feniltiofeno (2.54 g, 8.0 inmoles) en THF seco (30 mL) a -65°C se agregó LDA (8.8 mmoles) por goteo. Después de agitar durante 30 minutos a -65°C, se agregó oxirano (20.0 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas . La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) , se lavó con salmuera, y se secó sobre a2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
Síntesis de 2- ( -feniltiofen-3 -il ) etanol El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General V. (e) Síntesis de N-metil-1- (3-fenil-5 , 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3 -c] iran-7-il )metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General B. (f) Síntesis de la sal de HCl de N-metil-1- ( fenil-5 , 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c] iran-7-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. 34. Procedimiento General HH (a) Síntesis de ( 5 , 6-dihidro-4H- lopenta [b] tiofen- 4-il ) metil (metil ) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue Boc-protegido de la amina secundaria apropiada de acuerdo al Procedimiento General M. (b) Síntesis de ( 2-bromo- 5 , 6-dihidro-4H- ciclopenta [b] tiofen- 4-il ) metil (metil ) carbamato de ter-butilo El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General V. (c) Síntesis de (2-bromo-3-cloro-5 , 6-dihidro-4H- lopenta [b] tiofen-4-il)metil (metil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General V. (d) Síntesis de 1- (2-bromo-3-cloro-5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-4-il ) -N-metilmetanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General J. (e) Síntesis de 1- (3-cloro-5 , 6-dihidr ciclopenta [b] tiofen-4-il ) -N-metilmetanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General V. (f) Síntesis de la sal de HC1 de 1- (3-cloro-5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-4-il) -N-metilmetanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. 35. Procedimiento General II Síntesis de 5-fenilbenzo [b] iofeno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General S(c).
Síntesis de 4-oxo-4- ( 5-fenilbenzo [b] tiofen-3 il ) butanoato de etilo A una solución de 5-fenilbenzo [b] tiofeno (1.05 g, 5.0 mmoles, 1 eq) en DCM (100 mL) a 0°C se agregó 4-cloro-4-oxobutanoato de etilo (0.9 g, 21.4 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó SnCl4 (2.3 mL, 6.0 mmoles, 1.2 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con solución de HC1 acuoso (50 mL, 3 M) y se extrajo con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 . Después de la filtración y concentración, el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título. (c) Síntesis del ácido 4-oxo-4-(5-fenilbenzo [b] tiofen-3-il)butanoico El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General Q. (d) Síntesis del ácido 4- (5-fenilbenzo [b] tiofen-3 butanoico El compuesto del titulo se sintetizó de acuerdo Procedimiento General BB . (e) Síntesis dihidrodibenzo [b, d] tiofen-4 ( IH) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General BB. (f) Síntesis de 8-fenil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrodibenzo [b, d] tiofen-4 -amina A una solución de 8-fenil-2,3-dihidrodibenzo [b, d] tiofen-4 (IH) -ona (0.28 g, 1.0 mmol, 1 eq) , acetato de amonio (0.77 g, 10 eq) en MeOH (20 mL) se agregó NaBH3CN (160 mg, 2.5 eq) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 20 horas. Después de eso el solvente se removió, se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (64 mg, 23%). (g) Síntesis de N-metil-8-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrodibenzo [b, d] tiofen-4-amina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General O. (h) Síntesis de sal de HC1 de N-metil-8-fenil-1,2,3, 4-tetrahidrodibenzo [b, d] tiofen-4-amina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. 36. Procedimiento General JJ (a) Síntesis de 1- (2-bromo-5 , 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c]piran-7-il) -N-metilmetanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General S. (b) Síntesis de (2-bromo-5 , 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c]piran-7-il)metil (metil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue Boc-protegido de acuerdo al Procedimiento General . (c) Síntesis de (2-bromo-3-cloro-5 , 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c]piran-7-il)metil (metil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General HH. (d) Síntesis de 1- (2-bromo-3-cloro-5, 7-dihidro-tieno [2 , 3-c]piran-7-il) -N-metilmetanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General J(e). (e) Síntesis de 1- (3-cloro-5 , 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c]piran-7-il ) -N-metilmetanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General V(e) . (f) Síntesis de sal de HC1 de 1- (3-cloro-5, 7-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c]piran-7-il) -N-metilmetanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo Procedimiento General N. 37. Procedimiento General KK (a) Síntesis de 2- (2, 5-dimetiltiofen-3-il) -2-oxoacetato de etilo A una solución de A1C13 (29.5 g, 221 mmoles) en CH2CI2 (150 mL) se agregó 2 , 5-dimetiltiofeno (6.2 g, 55 mmoles) seguido por 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (15.1 g, 110 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas una vez que la mezcla de reacción se filtró, se diluyó cuidadosamente con H20 y se extrajo con EtOAc. La remoción de los volátiles proporcionó material sin purificar en su mayoría puro, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 2- (2 , 5-dimetiltiofen-3-il) etanol Se redujo 2- (2 , 5-dimetiltiofen-3-il ) -2-oxoacetato de etilo a temperatura ambiente utilizando exceso de BH3-DMS en THF durante 18 horas. Protocolos de prueba de diagnóstico estándar y purificación por cromatografía en columna en sílice proporcionando el producto de alcohol deseado. (c) Síntesis de ( 1 , 3-dimetil-6 , 7-dihidro-4H-tieno [3 , -c] piran-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al Procedimiento General D.
B. Procedimiento General CS (Separación Quiral) Separación quiral de fase normal de los compuestos racémicos descritos en la presente se llevó a cabo utilizando columnas AS, AD, OJ y OD de Tecnologías Quirales y el sistema solvente especificado.
Las abreviaciones siguientes se utilizaron: IHD 5 = 5% de isopropanol/95% de hexanos/0.1% de dietilamina; IHD 10 = 10% isopropanol/90% de hexanos/0.1 % de dietilamina; MEHD 5 = 2.5% de Metanol/2.5% de etanol/95% de hexanos/0.1% de dietilamina; y MEHD 2.5 = 1.25% de etanol/1.25% de metanol/97.5% de hexanos/0.1% de dietilamina.
El enantiomero de movimiento más rápido (FME) , fue el enantiomero previamente elu do y el enantiomero de movimiento más lento (SME) fue el enantiomero posteriormente eluído . Cuando las aminas libres primarias o secundarias descritas en la presente no son separables por cromatografía en columna, fueron N-BOC o N-TROC protegidos utilizando métodos estándares y luego separados por cromatografía en columna, la cual mejora típicamente la separación. Después de la separación de las aminas protegidas, los grupos de protección se remueven utilizando métodos estándares (por ejemplo, HCL para BOC, polvo Zn /NH4C1 para TROC) .
La separación quiral de SFC (cromatografía de fluidos de C02 supercríticos ) se hizo utilizando la columna específica y co-solventes y el flujo total de CO2 fue entre 60 y 80 g/minutos .
C. Compuestos Los siguientes compuestos se prepararon utilizando os procedimientos generales anteriores .
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* ? NMR (CD3OD): 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, III), 3.85-3.78 (m, III), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, III), 3.14 (dd, J = 9.5, 1 1 .5 Hz, 1 H), 3.05-2.97 (ra, 1 H), 2.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
? NMR (CD3OD): 7.29 (d, J = 5.0 Hz, III), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, III), 4.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, III), 3.85-3.78 (m, III), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.5, 1 1 .5 Hz, I H), 3.05-2.97 (m, IH), 2.80 (d, .1 = 16.0 Hz, I II).
JII NMR (CD3OD): 7.29 (d, J = 5.0 Hz, III), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, III), 4.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29-4.23 (m, 1 H), 3.85-3.78 (m, 1 H), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 110, 3.14 (dd, J = 9.5, 11.5 Hz, 1H), 3.05-2.97 (m, I II), 2.80 (d, J = 16.0 Hz, III).
LC-MS ( método de min ): 0.24 minuto, M+ 184 @ 0.26 min.; TH NMR (CD3OD): 7.30 (d, J = 5.50 Hz, III), 6.90 (d, J = 5.50 Hz, III), 5.00 (dd, J = 2.57, 8.80 Hz, I H), 4.30-4.26 (m, III), 3.89-3.80 (m, IH), 3.57-3.53 (ni, 1 H), 3.28-3.21 (m, III), 3.05-3.01 (m, III), 2.84- 2.79 (m, I H), 2.74 (s, 3.H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* ! - I H), 3.13-2.72 (m, 5H), 1.25-1 .20 (t, J = 7.26 Hz, 3H).
GC-MS m/z 21 1 (M+); ? NMR (CDC ): d 7.12-7.11 (d, J = 5.13 Hz, I H), 6.79-6.78 (d, J = 5.13 Hz, I H), 4.85-4.82 (dd, J, = 2.04 Hz, J2 = 8.82 Hz, III), 4.26-4.20 (m, I II), 3.84-3.75 (m, IH), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, III), 2.79-2.72 (m, III), 2.69-2.58 (m, 211), 1.61- 1.50 (m, 2H), 0.97-0.92 (t, J = 14.80 Hz, 3H).
? NMR (CDC1 : d 7.12-7.10 (d, J = 5.16 Hz, III), 6.79-6.78 (d, J = 5.16 Hz, IH), 4.82-4.79 (dd, J, = 2.34 Hz, J2 = 9.18 Hz, I H), 4.25- 4.19 (m, III), 3.83-3.75 (m, IH), 3.08-2.99 (ra. 211), 2.87-2.73 (m, 311), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 311).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación GC-MS ni/z 209 (M+); ]H NMR - 6 1.84- 1.80 (m, IH).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* , . - . ra, , . - . (m, 211).
? NMR (DMSO-Í/6): d 9.01 (br s, III), 8.69 (br, s, III), 7.60-7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.38 (ra, 3H), 7.33-7.28 (t, J = 7.20 Hz, IH), 5.03- 26 HCI 5.00 (d, J = 7.7 Hz, IH), 4.22-4.09 (m, III), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.59- 3.52 (m, IH), 3.29-3.17 (ra, IH), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.53-2.48 (t, J = 5.31 Hz, 311).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación CS; FME de la separación de la g/min CS; FME de la separación de la SFC de BOC LC-MS ( método de 6 min ): 0.24 protegido del minuto, 184 @ 0.26 min.; ? Compuesto 4, NMR (CD,OD): d 7.30 (d, J = 5.50 utilizando isocratic Hz, III), 6.90 (d, J = 5.50 Hz, IH), 28 10% [(1 :1 :2 5.00 (dd, J = 2.57, 8.80 Hz, I H), MeOH:EtOH:H 4.30-4.26 (m, I H), 3.89-3.80 (m, exanos (1% I II), 3.57-3.53 (m, 111), 3.28-3.21 de isopropilamina (m, 111), 3.05-3.01 (m, IH), 2.84- ))]en CO, en un 2.79 (rn, IH), 2.74 (s, 3H).
LUX-25 µ en y flujo de 60 g/min 311).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* ? NMR (DMSO-d6): 8 7.96 (br s, (m, I II).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación . , , . , . , .
Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 2.0, 14.0 Hz, 1H), 1.89 (d,J = 14.0 Hz, 1H).
? NMR (CD3OD): 87.86 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, III), 7.40 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, líl), 7.34 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, III), 5.29- 41 5.25 (m, III), 4.28-4.22 (m, III), 3.96-3.90 (m, III), 3.61 (dd, J = 1.5, 13.5 Hz, III), 3.37-3.30 (ra, III), 3.09-2.91 (m, 211).
? NMR (CD3OD): 57.86 (d, J = 7.5 Hz, III), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 111), 7.34 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, III), 5.29- 42 5.25 (m, 1H), 4.28-4.22 (ra, III), 3.96-3.90 (m, 111), 3.61 (dd, J = 1.5, 13.5 Hz, 1H), 3.37-3.30 (ra, 1H), 3.09-2.91 (m, 211).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* ? NMR (CD,OD): d 7.26 (d, J = 5.1 , Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, I H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 3H), 3.38 (d, J = =6.8 Hz, 111), 2.89 (brs, 211), 2.38-2.36 (m, 211).
? NMR (CD3OD): d 6.53 (s, 1 H), 4.86 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, I H), 3.82-3.76 (m, III), 3.39 (dd, J = 2.93, 13.2 Hz, I H), 3.08 (dd, J = 8.06, 13.2 Hz, 1H), 2,96-2.88 (m, III), 2.70-2.66 (m, III), 2.42 (s, 311).
? NMR (CD3OD): d 6.53 (s, III), 4.86 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 2.93, 13.2 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 8.06, 13.2 Hz, III), 2.96-2.88 (m, IH), 2.70-2.66 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H).
? NMR (CD3OD): d 7.26 (d, j = 5.1, Hz, 111), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, III), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 311), 3.38 (d, J = =6.8 Hz, III), 2.89 (brs, 2H), 2.38-2.36 (m, 2H).
LC-MS miz 247.2 (??G); ? NMR (D SO-d6): d 8.83-8.81 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 8.38 (s, 3H), 8.25 (s, 1 H), 8.17-8.14 (d, J = 6.78 Hz, 211), 5.02-5.00 (d, J = 7.65 Hz, I H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, I H), 3.47-3.46 (m, I H), 3.1 1 -2.90 (m, 3H).
LC-MS m/z 261.3 (MH+); ? NMR (DMSO-t/6): d 9.61 (br s, III), 8.00 (br s, IH), 8.84-8.82 (d, J = 6.75 Hz, III), 8.23 (s, III), 8.16-8.13 (d, J = 6.75 Hz, 111), 5.16-5.13 (d, J = 8.25 Hz, IH), 4.30-4.17 (m, IH), 3.88-3.80 (m, III), 3.59-3.53 (m, I H), 3.27-3.16 (m, IH), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.61 -2.58 (1, J = 5.19 Hz, 3H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos .
Compuesto o Preparación FB* LC-MS m/z 247.2 (MH+); ? NMR III), 2.95-2.93 (rn, 211), 2.83-2.74 (m, IH), 2.45-2.35 (m, IH).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación LC-MS m/z 261.3 (MH+); ? NMR (DMSO-d6): d 9.26 (br s, 111), 8.90- 8.89 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 8.79-8.77 (dd, J, = 1.22 Hz, J2 = 5.27 Hz, 1 H), 8.59 (br s, III), 8.39-8.36 (d, .1 =7.62 Hz, I H), 7.87-7.83 (dd, J , = 5.43 Hz, J2 = 7.83 Hz, IH), 7.71 (s, IH), 5.59-5.56 (d, .1 = 9.48 Hz, 111), 4.13-4.08 (m, 111), 3.94-3.85 (m, 1 H), 3.05-2.93 (m, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.39-2.35 (t, J = 5.28 Hz, 311).
LC-MS m/z 253.3 (MH+); ? NMR (DMSO- ' + D20): d 4.69-4.67 (d, J = 7.68 Hz, IH), 4.09-4.06 (m, I H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.28-3.22 (dd, J, = 2.52 Hz, J2 = 13.30 Hz, 1H), 2.99- 2.90 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.56 (s, III), 1.56 (s, 511), 1.47-1.46 (ni, 2H).
LC-MS m/z 277.3 (M+ Na+); ? NMR (DMSO-/): d 8.01 (s, 311), 6.05 (s, III), 4.74-4.72 (d, J = 7.44 Hz, III), 4.14-4.08 (m, 1 H), 3.78- 3.69 (m, 5H), 3.35-3.29 (m, 1 H), 3.00-2.97 (m, 5H), 2.77-2.70 (m, IH), 2.62-2.56 (m, 1H).
CS; F E de la separación déla SFC del Compuesto ? NMR (CD^OÜ): d 6.54 (s, I H), 4.91 -4.85 (ra, I H), 4.26-4.21 (m, I H), 3.80 (td, J = 3.5, 10.0 Hz, I H), 57 3.47 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, IH), 3.20 (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, I H), 2.93-2.88 (m, 111), 2.72 (s, 311), 2.71-2.66 (m, I H), 2.42 (s, 3H).
ChiralPak AD- H y flujo de 60 g/min No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación CS. SME de la separación de la SFC del Compuesto 5, utilizando ? NMR (CD3OD): d 6.54 (s, I H), ¡socratic 25% 4.91-4.85 (m, 111), 4.26-4.21 (m, [(75:25 1 H), 3.80 (td, J = 3.5, 10.0 Hz, I H), 58 HCl M MecnOwH:-i¡PPrrnOwH 3.47 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, 111), 3.20 (2% (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, 1 H), 2.93-2.88 de ¡sopropilamina (m- 1H)> 2 72 (s> 3H)- ·71-2.66 (m, ))] en C02 en un 42 (s> 3H)- ChiralPak AD- H y flujo de 60 g/min LC-MS m/z 200.3 (MH+); ? NM R (DMSO-d6): d 8.1 1 (s, 3H), 6.21 (s, 111), 4.76-4.73 (d, J = 7.14 Hz, II I), 59 HCl II 4.15-4.08 (m, III), 3.79-3.72 (m, 411), 3. 1 -3.26 (m, I I I), 2.98-2.89 (ni, III), 2,78-2.68 (111, 1 H), 2.60- 2.54 (ni, 1 H).
LC-MS m/z 214.3 (MH+); ? NMR (DMSO-A d 9.09 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.87-4.85 60 HCl (d, J = 7.7 Hz, III), 4.15-4.08 (m, 11-1), 3.80-3.73 (m, 411), 3.34 (s, 1 H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.77-2.68 (ra, 111), 2.61-2.55 (m, 411).
LC-MS m/z 213.3 (MH+); 1 II NMR 61 62 No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación = 2.0 16.0 Hz, IH).
Estructura Método de Datos Analíticos Preparación 4H), 1.23-1.18 (t, J = 7.49 Hz, 3H).
LC-MS (método de 6 min): pico amplio en 0.23-0.67 minuto, M+ 224 @ 0.56 min.; ?? NMR (CD3OP): 8 7.28 (d, J = 5.13 Hz, 111), 6.94 (d, .1 = 5.13 Hz, IH), 5.15-5.12 (m, I H), 4.30- 4.26 (m, IH), 3.89-3.74 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, IH), 3.44 (dd, J = 9.90, 12.8 Hz, I H), 3.34-3.29 (m, III), 3.19-3.12 (m, III), 3.04-2.99 (ra, I H), 2.84-2.79 (ra, IH), 2.24- 2.03 (m, 411).
LC-MS (método de 6 minutos en lab instrumento 209 ): P¡co amplio en 0.23- 0.67 minuto, M+ 224 @ 0.56 min.; ? NMR (CD3OD): d 7.28 (d, J = 5.13 Hz, IH), 6.94 (d, J = 5.13 Hz, III), 5.15-5.12 (m, III), 4.30-4.26 (ra, I H), 3.89-3.74 (m, 311), 3.68- 3.63 (ra, I H), 3.44 (dd, J = 9.90, 12.8 Hz, III), 3.34-3.29 (m, III), 3.19-3.12 (ra, III), 3.04-2.99 (m, III), 2.84-2.79 (m, III), 2.24-2.03 (m, 4H).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación LC-MS (método de 6 minutos): 2.24 minutos, M+ 240 @ 2.25 min.; ? NMR (CD3OD): 8 7.30 (d, J = 5.13 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 5.13 Hz, 111), 5.24 (dd, .1 = 2.57, 10.3 Hz, 111), 4.31 -4.27 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 211), 3.89-3.81 (m, 411), 3.75 (dd, J = 2.93, 13.2 Hz, III), 3.70-3.66 (d, J = 13.2 Hz, 111), 3.55 (d, .1 = 12.5 Hz, 1 H), 3.41-3.35 (m, 1 H), 3.26- 3.22 (m, I II), 3.06-2.98 (m, 111), 2.86-2.82 (m, 1H).
CS; FME de la separación de la SFC del Compuesto LC-MS (método de 6 minutos): 1.6 min, 10, utilizando M+ 212 @ 1.71 min; ? NMR ¡socratic 18% (Cl¼OD): d 6.59 (s, 1H), 4.91 (d, J [(25:75 - 8.43 Hz, 1 II), 4.27-4.22 (m, I II), MeOH:iPrOH 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.50 (dd, J = (0.5% 2.93, 12.8 Hz, III), 3.24-3.19 (m, de isopropilamina III), 2.98-2.92 (m, III), 2.79 (q, ))] en C02 en un 2H), 2.80-2.68 (m, 1 H), 2.73 (s, RegisPack 5 µ 3H), 1.27 (t, 3H). y flujo de 80 g/min CS; SME de la separación de la SFC LC-MS (método de 6 minutos): 1.6 min, del Compuesto 10, utilizando M+ 212 @ 1.71 min; ? NMR isocratic 18% (CDjOD): d 6.59 (s, 1H), 4.91 (d, J [(25:75 = 8.43 Hz, I II), 4.27-4.22 (m, I II), MeOH:iPrOH 3.84-3.78 (m, III), 3.50 (dd, J = (0.5% 2.93, 12.8 Hz, 111), 3.24-3.19 (m, de isopropilamina 1 H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.79 (q, 211), 2.80-2.68 (m, I II), 2.73 (s, ))] en C02 en un 3H), 1.27 (t, 3H).
RegisPack 5 µ y flujo de 80 g/min ? NMR (CD3OD): d 7.10 (d, J = 5.5 Hz, I II), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, I II), 4.73 (dd, J = 3.5, 10.0 Hz, I II), 4.33 (dt, J = 5.0, 12. 5 Hz, 111), 3.92-3.85 (m, 1 H), 3.52 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, 1 H), 3.25-3.19 (ni, 1 H), 3.15-3.08 (m, I II), 3.00-2.93 (m, 1 H), 1.99-1.88 (m, 2H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS m/z 198.3 (??G); ? NMR (DMSO- d 9.1 1 (br s, 1H), 8.59 (br s, III), 7.00 (s, III), 5.05-5.03 (d, J = 6.63 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, I II), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.61- 2.59 (d, .1 = 1.68 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H).
LC-MS miz 212.3 (MH+); ? NMR (DMSO-d6): d 9.16 (br s, IH), 8.58 (s, 1 H), 7.02 (s, 1H), 5.07-5.05 (d, J = 8.07 Hz, 111), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1 H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.22-1.17 (t, .1 = 7.40 Hz, 311).
LC-MS m/z 226.0 (MH+); ? NMR (DMSO-d6): 8 8.99 (br s, I H), 8.54 (br s, III), 7.02 (s, 111), 5.04-5.01 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1 H), 3.18 (s, 2H), 2.90-2.72 (m, 211), 2.61 (s, 311), 2.46-2.40 (t, J = 7.80 Hz, 211), 1.67-1.55 (m, 2H), 0.97-0.92 (t, J = 7.31 Hz, 3H).
LC-MS m/z 260.3 (MH+); ? NMR (CD3OD): 8 7.55-7.39 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 5.41 -5.38 (m, I H), 4.28- 4.21 (m, III), 3.98-3.90 (m, III), 3.1 1-3.01 (m, I H), 2.96-2.92 (m, 211), 2.80-2.75 (dd, J, = 3.3 Hz, J2 = 12.9 Hz, I H), 2.47 (s, 3H).
LC-MS m/z 212.3 (??G); ? NMR (DMSO-A d 9.10 (br s, I H), 8.57 (br s, I H), 4.98-4.95 (d, J = 8.28 Hz, II I), 4.03-3.95 (m, III), 3.85- 3.78 (m, I H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación ? N R (CD3OD): d 7.10 (d, J = 83 84 85 LC-MS (método de 6 minutos): 1.85 min, M+ 221 @ 1.83 min; ? NMR (CD3OD): d 8.91 (s, III), 7.57 (s, I II), 7.49 (s, I H), 7.29 (d, J = 5.13 Hz, IH), 7.09 (d, .1 = 5.50 Hz, I H), 5.13-5.10 (m, I II), 4.80 (dd, J = 2.57, 14.3 Hz, 111), 4.60 (dd, J = 6.60, 14.3 Hz, IH), 4.26-4.22 (m, I H), 3.79-3.73 (m, I H), 2.87-2.79 (m, 111), 2.74-2.70 (m, IH).
]H NMR (CD3OD): d 4.64 (dd, J = 3.0. 9.5 Hz, I H), 4.23 (dd, J = 3.5, 1 1.5 Hz, I H), 4.16-4.08 (m, 211), 3.87 (td, J = 1.5, 12.0 Hz, IH), 3.82- H 3.78 (tn, 2H), 3.68 (dd, J = 2.5, 13.0 Hz, IH), 3.40 (dd, J = 9.5, 13.0 Hz, I H), 3.30 (hs, IH), 2.74 (d, J = 13.0 Hz, III), 2.29-2.20 (m, 411), 1.96- 1.89 (td, J = 5.0, 12.5 Hz, I H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS (método de 6 minutos): 0.28 minuto, M+ 213 @ 0.33 min.; ? , , . - . , = . , 3H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* ? NMR (CD3OD): d 7.23 (d, J = 2.0 Hz, I H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, III), 4.93 (d, J = 7.0 Hz, 111), 4.24- 4.19 (m, IH), 3.71 (td, J = 4.0, 1 1.0 Hz, 111), 3.52 (dd, J = 2.5, 13.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 7.5, 13.0 Hz, 1 H), 2.96-2.87 (m, III), 2.81 -2.75 (rn, 1H).
LC-MS (método de 6 minutos): 0.49- 1 .01 min M+ 198 @ 0.73 min ? NMR III), 2.69 (s, 311).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación ? NMR (CD3OD): 5 6.50 (s, IH), 98 99 100 101 102 1.74 (m, 211), 1.65-1.55 (m, 2I-I).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS: m/z 210 (MH+); ? NMR III), 1.04-0.97 (m, 611).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* - 108 , . . , , . . (m, 4H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS: m/z 224 (??G); ?? NMR (DMSO- ): d 7.85 (s, 3H), 7.41- 7.39 (d, ./= 4.82 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 4.83 Hz, IH), 4.85 (s, 1H), 114 4.23-4.17 (m, IH), 3.61-3.54 (t, J = 10.24 Hz, III), 3.01-2.92 (m, III), 2.79- 2.74 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, IH), 1.87-1.77 (m, 5H), 1.54 (s, 2H).
LC-MS: m/z 238 (MH+); ? NMR (D SO-cfc):. d 8.66 (s, 2H), 7.41- 7.40 (d, 7= 3.95 Hz. III), 7.00-9.99 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 115 4.20-4.17 (m, III), 3.62-3.55 (m, III), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, III), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 2H).
LC-MS: m/z 238 (MII+); ? NMR (DMSO-;: d 7.73 (s, 3H), 7.43- 7.41 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 6.97-6.95 116 (d, J = 4.85 Hz, IH), 4.94 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, IH), 3.57-3.51 (m, III), 2.98-2.90 (m, IH), 2.78-2.74 (m, IH), 1.94-1.91 (m, IH), 1.77- 1.42 (m, 8H), 1.26 (s, III).
LC-MS: m/z 252 (MH+); ? NMR (DMSO-t/e); d 8.47 (s, IH), 8.36 (s, IH), 7.45-7.44 (d, 7= 4.88 Hz, III), 117 6.99-6.97 (d, ./= 1.86 Hz, III), 5.05 (s, IH), 4.24-4.19 (m, IH), 3.58- 3.51 (m, IH), 2.97-2.90 (m, III), 2.80- 2.75 (m, IH), 2.34 (s, 311), 1.95-1.32 (m, 10H).
LC-MS: m/z 210 (MII+); ? NMR (DMSO-rf6): d.9.48-9.47 (d, J = 2.07 Hz, IH), 8.40-8.39 (d, J = 3.54 Hz, III), 7.42-7.40 (d, J = 3.54 Hz, 118 IH), 6.98-6.96 (d, J = 5.22 Hz, IH), 4.89-4.87 (d, J = 5.31 Hz, IH), 4.22-4.15 (m, III), 3.95-3.89 (m, IH), 3.80-3.72 (ra, III), 3.13-3.06 (m, 21-1), 2.97-2.75 (m, 111), 2.50- 2.49 (m, I H), 2.13-1.84 (m, 4H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS: m/z 210 (MH+); ? NMR 119 120 121 122 123 124 2.94-2.86 (m, III), 2.81-2.75 (m, IH)2.69(s, 3H).
Método de Datos Analíticos Preparación (m, I II), 2.87-2.8Ü (ra, 1H), 2.74- 2.68 (m, 1 H).
CS; FME de la separación de la SFC del Compuesto 36, utilizando ? NMR (CD3OD): d 7.34 (d, J = isocratic 15% 5.13 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 5.13 Hz, de Metanol en III), 5.06 (s, lli), 4.25-4.22 (m, C02 en un 4.6 x III), 3.83-3.77 (??, III), 3.38 (d, J = 100 mm LUX 13.2 Hz, 111), 3.16-3.12 (m, III), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, Celulosa 2 1 H). de Phenomenex y flujo de 4 mL/min CS; SME de la de Phenomenex y flujo de 4 mL/min Sal Método de Datos Analíticos o Preparación FB* CS; FMEdela separación de la SFC de Boc- protegido y flujo de 80 g/min CS;SMEdela separación de la SFC de Boc- protegido Compuesto 89, 1 jj NMR (CD3OD): 87.36 (d, J = utilizando 5 13 Hz> 1H)> 689 (d, j = 4.76 Hz, isocratic 5% de ?])> 5.14.5.11 (m> ni), 4.27-4.22 HCl isopropanol en (m> ]H)f 3.84.3.77 (m> ]H), 3.49- C02enun4.6x 345 (G?> )H)> 326-3.23 (m, IH), 100 mm LUX 2.89-2.81 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), Celulosa 2 de 2.70-2.64 (m, 1H).
Phenomenex y flujo de 80 g/min CS; FMEdela separación de la SFC de Boc- protegido iR NMR (?)?80-< ): d 9.11 (br s, Compuesto 78, m)( 859 (br s> 1?)> ? m (S) m)) utilizando isocratic 5.05.5.03 (d, J = 6.63 Hz, IH), HCl 43%(hexano: 4.04-3.96 (m, III), 3.87-3.80 (m, isopropanol 99:1) ni), 3.28-3.21 (m, 211), 2.83-2.74 en C02 en un (m, 211), 2.61-2.59 (d, J = 1.68 Hz, 4.6 100 mm 311), 2.13 (s, 311).
Whelk-01 de egis y flujo de 80 g/min No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación CS;SMEdela separación de la SFC de Boc- Whelk-01 3H), 2.13(s,3H). de Regís y flujo de 80 g/min CS; F Edela separación de la SFC del Compuesto 79, utilizando ? NMR (DMSC /6): d 9.16 (br s, isocratic 10% III), 8.58 (s, III), 7.02 (s, III), Hexano: 5.07-5.05 (d, J = 8.07 Hz, IH), 132 H.C1 isopropanol 4.05-3.97 (m, III), 3.87-3.80 (m, (1:1) en C02en 1H), 3.27-3.15 (ra, 2H), 2.90-2.73 un 4.6 x 100 mm (m, 211), 2.60 (s, 311), 2.47-2.41 (m, LUX Celulosa 2H), 1.22-1.17 (t,J = 7.40 Hz, 3H). 2 de Phenomenex y flujo de 4 mL/min CS; SMEdela separación de la SFC del Compuesto 79, utilizando ? NMR (DMSO isocratic 10% - d 9.16 (br s.
III), 8.58 (s, III), 7.02 (s, III), Hexano: .07-5.05 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 133 HC1 isopropanol 5 (1:1) en C02 en 4.05-3.97 (m, III), 3.87-3.80 (m, un 4.6 x 100 mm III), 3.27-3.15 (ra, 2H), 2.90-2.73 LUX Celulosa (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 2 de 2H), 1.22-1.17 (t, J = 7.40 Hz, 3H). Phenomenex y flujo de 4 mll/min No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación LC-MS: m/z 184 (Mlf); ? NMR 134 135 136 137 138 139 3H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* m, , . - . m, , . - 2.61 (m, III), 2.27-2.22 (m, III).
Datos Analíticos 5 10 15 20 2H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS (método de 6 minutos): 1.17 rain, M+ 238 @ 1.21 min; ? NMR (CDCI3): d 7.10-7.09 (d, J = 5.1 Hz, j H)> 6.91 -6.89 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H), 152 4. 0 .84 m, ni), 4.27-4.21 (m, 1 H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, I H), 2.78-2.70 (m, I H), 2.67- 2.62 (m, 211), 2.55-2.52 (m, 411), 1.69-1.59 (m, 41-1), 1.50-1 .43 (m, 2H).
LC-MS (método de 6 minutos): 1.17 min, M+ 238 @ 1.21 min; ? NMR (CDC1,): 6 7.10-7.09 (d, J = 5.1 Hz, III), 6.91-6.89 (d, J = 5.1 Hz, 111), 153 4.90-4.84 (m, IH), 4.27-4.21 (m, III), 3.81-3.73 (m, III), 3.04-2.94 (m, I I I), 2.78-2.70 (m, 110, 2.67- 2.62 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 411), 1.50-1.43 (m, 2.11).
CS; FME de la separación de la SFC del Compuesto 154 y flujo de 4 mL/min CS; SME de la separación de la SFC del Compuesto 69, utilizando ? NMR (CD3OD): d 6.40 (d, J = isocratic 10% 2.0 Hz, IH), 4.86 (m, I H), 4.28- de Metanol en 4.23 (111, I H), 3.90-3.84 (m, IH), CC\, en un 4.6 x 3.45 (dd, J = 2.5, 13.0 Hz, IH), 3.23 100 mm (dd, J = 8.5, 13.0 Hz, IH), 2.93-2.85 ChiralPak AD- (m, IH), 2.73 (s, 3H), 2.63 (dd, J = H de Chiral 2.0, 6.0 Hz, I H).
Technologies y flujo de 4 mL/min Método de Datos Analíticos Preparación ? NMR (CD3OD): d 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 111), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, |.H), 4.82 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, I H), 4.33 (dt, J = 4.5, 12.5 Hz, 1 I I), 3.93- 3.86 (m, I H), 3.59 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, I II), 3.15- 3.08 (ra, III), 3.01 -2.80 (m, III), 2.78 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H).
? NMR (CD,OD): d 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, I II), 4.82 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1 H), 4.33 (dt, J = 4.5, 12.5 Hz, III), 3.93- 3.86 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, I I I), 3.39-3.33 (m, I II), 3.15- 3.08 (m, I II), 3.01 -2.80 (m, I II), 2.78 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H).
LC-MS (método de 6 minutos): 0.19 min, M+ 187 @ 0.38 min; ? NMR (CD3OD): d 7.28 (d, J = 5.13 Hz, III), 6.90 (d, .1 = 5.13 Hz, III), 5.04-5.00 (m, I H), 4.29-4.24 (ra, I II), 3.85-3.79 (m, III), 3.56 (dd, J = 2.57, 12.8 Hz, 1H), 3.31 -3.21 (m, III), 3.04-2.96 (m, III), 2.84-2.78 (ra, I II).
LC-MS (método de 6 minutos): 2.03 min, M+ 224 @ 2.13 min; ? NMR (CD3OD): d 6.65 (s, 1 H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.57-3.47 (ni, 3H), 3.34 (d, J = 12.1 Hz, III), 2.78-2,73 (ra, 4H), 2.32-2.28 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.70 Hz, 3H).
LC-MS (método de 6 minutos): 2.03 min, M+ 224 @ 2.13 min; ? NMR (CD,OD); d 6.65 (s, 1H), 3.97-3.89 (ni, 2H), 3.57-3.47 (m, 3H), 3.34 (d, J = 12.1 Hz, III), 2.78-2.73 (ra, 4H), 2.32-2.28 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.70 Hz, 3G?).
LC-MS (método de 6 minutos): 1.42 min, M+ 207 @ 1.41 min; ]H NMR (CD3OD): d 7.61 (s, 1 I-I), 7.1 (d, J = 4.76 Hz, III), 7.03 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 5.13 Hz, I I I), 5.94 (s, I H), 4.16-4.12 (ra, I H), 3.93-3.86 (ra, IH), 2.87-2.80 (m, I H), 2.74-2.68 (ni, IH).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación LC-MS (método de 6 minutos): 1.42 2.64-2.50 (m, I H).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación 168 169 170 CS; FMEdela separación de la SFC del Compuesto LC-MS (método de 6 minutos): 0.46 min, M+ 198 @ 0.48 min; ? NMR (C 3O ): 66.99(s, 1H), 5. J 2-5.09 171 (m, III), 4.32-4.27 (m, III), 3.86- 3.80 (m, IH), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 8.43, 12.83 Hz, III), 2.74 (s, 311), 2.73-2.68 (m, III), Celulosa-2, 2.58-2.52 (na, 1H), 2.15 (s, 3H). Phenomenex y flujo de 4 mL/min No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación CS;SMEdela separación de la SFC del Compuesto 140, utilizando LC-MS (método de 6 minutos): 0.46 isocratic 10% min, M+ 198 @ 0.48 min; NMR de Metanol: (CI^OD): d 6.99 (s, IH), 5.12-5.09 172 isopropanoi (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.86- (1:1) w/0.1% 3.80 (m, III), 3.49-3.45 (m, 111), Dietilamina en 3.25 (del, J = 8.43, 12.83 Hz, III), C02 en un 4.6 2.74 (s, 3H), 2.73-2.68 (ra, IH), x 100 mm Lux 2.58-2.52 (m, 1H), 2.15 (s, 3H). Celulosa-2, Phenomenex y flujo de 4 múmin CS; FMEdela separación de la SFC del Compuesto 121, utilizando LC-MS: m/z 216 (??G); ? NMR isocratic 3% (DMSO-¿6): d 9.25 (s, IH), 8.67 (s, 173 HCl de Hexano III), 5.00-4.97 (d, ./= 8.10 Hz, III), :Etanol (1:1) en 4.08-4.00 (m, IH), 3.88-3.79 (m, COz en un 4.6 III), 3.41-3.14 (m, 211), 2.77-2.65 x 100 mm (S,S) (m, 5H), 2.01-2.00 (d, J = 2.10 Hz, Whelk0-1 de 3H).
Regisand flujo de 4 mL/min CS;SMEdela separación de la SFC del Compuesto LC-MS: m/z 216 (Ml-G); ? NMR 121, utilizando (DMSO-¿¾: d 9.25 (s, III), 8.67 isocratic 3% 174 HCl (s, III), 5.00-4.97 (d, ./ = 8.10 Hz, de Hexano IH), 4.08-4.00 (m, IH), 3.88-3.79 :Etanol (1:1) en C02 en un 4.6 (ra, III), 3.41-3.14 (m, 211), 2.77- x 100 mm (S,S) 2.65 (ra, 5H), 2.01-2.00 (d, = 2.10 Wheik0-1 de Hz, 311).
Regisand flujo de 4 mL/min LC-MS: m/z 168 (MH+); ? NMR (DMSO-Í ): d 8.11 (s, 311), 6.96 (s, IH), 3.31-3.25 (m, IH), 3.08-3.02 175 HCl (ni, IH), 2.97-2.94 (ra, III), 2.80- 2.65 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, IH), 2.43-2.34 (m, 111), 2.13-2.1 (d, J = 0.84 Hz, 3H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* 176 177 . , , . . , , 2.35-2.24 (m, 111).
LC-MS: m/z 168 (MH+); ? NMR (DMSO-íW: d 9.07-9.06 (ra, 2H), 7.45-7.44 (d, J = 4.88 Hz, IH), 178 HCl 6.88-6.86 (d, J = 4.86 Hz, III), Y 3.60-3.58 (d, J = 3.39 Hz, IH), 3.20-3.13 (m, IH), 2.97-2.86 (ni, III), 2.81-2.60 (m, 311), 2.57-2.53 (m, 311), 2.43-2.31 (m.ll-l). 179 180 181 1.59 (m, III), 1.44 (s, 21-1).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS: m/z 182 (MH+); ? NMR HN (CDjOD): d 7.26-7.24 (d, J = 5.1.0 Hz, II I), 6.82-6.81 (d, / = 5.10 Hz, 182 HCl AA III), 3.42-3.23 (m, 211), 3.14-3.06 00 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 211), 2.320-2.07 (m, III), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 2H).
LC-MS: m/z 236 (MH+); ? NMR 183 ? p 184 15 185 2 0 186 25 No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación LC-MS: ni//. 195 (MH+); ? NMR (CD-.OD): 5 7.42-7.40 (d, = 5.1 Hz, 1H), 6.90-6.89 (d, J = 5.1 Hz, 187 HC1 III), 4.05-3.95 (m, 211), 3.71-3.70 (m, III), 3.67-3.55 (m, 211), 3.39- 3.35 (m, 1H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.55-2.48 (ni, III). 2.39-2,84 (m, 1H).
LC-MS: m/z 209 (MH*); ? NMR (DMSO-Í ): d 9.26-9.23 (d, ./ = 8.75 Hz, III), 8.41-8.32 (m, III), 7.49-7.44 (dd, J = 8.75 Hz, 5.10 Hz, 188 HC1 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.94-3.90 (ni, 2H), 3.94-3.92 (m, III), 3.1 - 3.15 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 211), 2.01-1.80 (m, 3H), 1.71-1.67 (m, 1H).
LC-MS: mz 209 (MH+); ? NMR (D20): d 6.94 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 189 HC1 1H), 3.88-3.79 (m, III), 3.63-3.58 B (m, III), 3.55-3.38 ( i, 211), 3.30- 3.26 (m, III), 2.57-2.44 (m, 211), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).
LC-MS: m/z 223 (??4); ? NMR (D20): d 6.89 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, III), 3.87-3.83 (m, III), 3.44-3.39 (d, = 13.56 Hz, 1H), 3.24-3.20 (d, 190 HC1 ./ = 12.30 Hz, 1H), 3.07-3.03 (d, J = 13.44 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.48-2.47 (m, 2H), 1.96 (s, 311), 1.90-1.78 (m, 311), 1.72-1.67 (m, 1H).
LC-MS: m/z 224 (??G); ?? NMR (DMSO-í¿6): d 8.22-8.16 (d, 7 = 13.20 Hz, 3.H), 4.90-4.86 (t, J = 191 HC1 12.15 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), BB 3.82-3.75 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.41-2.32 (m, 211), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 2H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* 192 193 194 i 95 196 197 . - . , , . , .
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* IH), 2.26-2.22 (m, I II), 2.04-1.87 (m, 311).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS: m/z 210 (MH+); ? NMR (DMSO-t/e); d 10.19 (s, 1 H), 8.90 (brs, 1H), 7.51-7.49 (dd, J = 5.01 Hz, 0.69 Hz, 1H), 6.94-6.93 (d, J = 5.01 Hz, 1 H), 5.22-5.21 (d, J = 1.83 Hz, III), 4.25-4.20 (dd, J = 11.34 Hz, 5.31 Hz, IH), 3.95(s, IH), 3.75- 3.66 (td, J = 1 1.34 Hz, 3.60 Hz, I H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 11-1), 2.64-2.59 (m, III), 1.90- I .66 (m, 4H).
LC-MS: m/z 210 (MH+); ? NMR (DMSO-Í 6): 8 9.82 (s, III), 8.87 (s, I H), 4.51 -7.49 (d, J = 5.01 Hz, 1 H), 6.96-6.94 (d, J = 5.04 Hz, I II), 5.03-5.01 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 4.19-4.12 (m, I H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, IH), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 3H).
LC-MS: m/z 210(MII+); ? NMR (DMSO-de): d 10.23 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H), 7.51-7.49 (d, ./ = 5.78 Hz, III), 6.94-6.92 (s, ./ = 5.16 Hz, I II), 5.22 (s, I II), 4.25-4.19 (dd, J = I I .24 Hz, 5.45 Hz, 1 H), 3.94 (s, 1H), 3.74-3.66 (td, J = 1 1.31 Hz, 3.57 Hz, III), 3.19-3.08 (??, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, III), 1.91-1.63 (m, 4H).
LC-MS: m/z 198 (MH+); ? NMR (DMSCW6): 8 9.02-9.00 (d, J = 5.10 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.43- 7.41 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, / = 5.12 Hz, 1H), 4.82-4.81 (d, J = 2.15 Hz, 1 H), 4.22-4.15 (m, 1 H), 3.79-3.68 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 311), 1.39-1.37 (d, ./ = 6.96 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 184 (MH+); ? NMR (DMSO- ): 6 7.90 (s, 3H), 7.41- 7.39 (d, J = 5.19 Hz, I II), 7.00-6.98 (d, / = 5.25 Hz, I H), 4.72-4.71 (d, 7 = 2.13 Hz, III), 4.70-4.12 (m, I II), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.41 -3.34 (m, 211), 1.36-1.34 (d, J= 6.72 Hz, 311).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS: m/z 184 (MH4); ? NMR (D SO-rf : d 8.38 (s, 3.H). 7.43- 7.39 (d, / = 5.19 Hz, 1 H), 6.70-6.98 (d, ./ = 5.22 Hz, IH), 4.98(s, III), 208 4.97-4.22 (m, 1 H), 3.82-3.81 (m, I H), 3.71 -3.62 (td, J = 1 1 .13 Hz, J = 3.53 Hz, 1H), 2.97-2.50 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 1 H), 0.91 -0.88 (d, / = 6.72 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 198 (MH*); ? NMR (DMSO-Js):. d 9.24-9.14 (m, 2H), 7.42-7.40 (d, J = 5.17 Hz, I H), 6.94-6.92 (d, J = 5.42 Hz, I H), 209 5.17-5.16 (d, 7 = 1.80 Hz, I H), 4.27- 4.22 (m, IH), 3.80 (s, I H), 3.73- 3.65 (m, IH), 2.98-2.88 (m, I H), 2.77-2.72 (m, IH), 2.59 (s, 3H), 0.93-0.91 (d, 7 = 6.62 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 198 (MH+); ? NMR (DMSO-< ): d 8.91 (s, I II), 8.08 (s, III), 7.43-7.41 (d, J = 5.22 Hz, 210 I II), 7.04-7.02 (d, J = 5.22 Hz, I H), 4.81-4.80 (m, IH), 4.22-4.16 (m, III), 3.79-3.67 (m, 211), 2.97-2.77 (m, 211), 2.41-2.37 (t, J = 5.42 Hz, 3H), 1.39-1.37 (d, / = 6.75 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 198 (MH+); ? NMR (DMSO-del: d 9.20-9.10 (m, 2H), 7.42-7.40 (d, J = 5.10 Hz, III), 6.94-6.72 (d, J = 5.16 Hz, IH), 5.15 211 (s, I II), 4.27-4.22 (m, I H), 3.79- 3.65 (m, 2H), 3.74-3.65 (td, ./ = 11.18 Hz, 3.42 Hz, 2H), 2.98-2.88 (m, I H), 2.77-2.72 (m, I H), 2.60 (s, 311), 0.92-0.90 (d, / = 6.66 Hz, 3H).
IX-MS: m/z 184 (MI- ); ?. NMR (DMSO-d6); d 8.03 (s, 3H), 7.52- 7.50 (dd, ,/ = 0.58 Hz, ,/ = 5.03 Hz, 212 IH), 6.96-6.94 (d, 7 = 5.04 Hz, IH), 4.83-4.82 (d, / = 5.48 Hz, IH), 4.17-4.10 (m, I H), 3.77-3.69 (m, IH), 3.47 (s, IH), 2.80-2.61 (m, 2H), 1.43- 1.40 (d, J = 6.63 Hz, 3H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB" LC-MS: m z 184 (MH4); ? NMR (DMSO- ); d 8.42 (s, 3H), 7.51- 7.49 (dd, 7 = 5.11 Hz, 7 = 0.62 Hz, 1 H), 6.94-6.93 (d, 7 = 5.12 Hz, 1 H), 21 3 5.14-5.13 (d, 7 = 1.50 Hz, III), 4.25-4.19 (m, I H), 3.71-3.62 (id, = 1 1.12 Hz, 3.64 Hz, I H), 3.54 (s, III), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, IH), 1.01 -0.98 (d, 7 = 6.95 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 184 (MII+); ? NMR (DMSO-í/6): 6 7.87 (s, 311), 7.53- 7.51 (d, 7 = 4.65 Hz, I II), 6.97-6.95 214 (d, 7 =5.22 Hz, 1 H), 4.82-4.80 (d, ./ = 5.07 Hz, III), 4.18-4.14 (m, III), 3.78-3.69 (m, III), 3.52-3.44 (m, I H), 2.78-2.62 (m, 2H), 1.40-1.38 (d, 7 = 6.57 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 184 (MH+); ? NMR (DMSO-dé); 5 8.32 (s, 3H), 7.51- 7.49 (dd, 7 = 5.01 Hz, / = 0.57 Hz, 111), 6.95-6.93 (d, 7 = 5.01 Hz, I II), 215 5.11-5.10 (d, / = 1.65 Hz, III), 4.25-4.20 (dd, J = 1 1.34 Hz, 4.98 Hz, I II), 3.72-3.63 (td, / = 1 1.27 Hz, 3.51 Hz, III), 3.57 (s, III), 2.84-2.72 (m, 1 H), 2.63-2.58 (m, III), 1.01-0.98 (d, 7 =6.75 Hz, 311).
LC-MS: m/z 198 (MI- ); ? NMR (DMSO-í/e): d 9.09 (s, III), 8.35- 8.32 (ni, I H), 7.53-7.52 (d, 7 = 5.12 Hz, IH), 6.97-6.95 (d, 7 = 4.80 Hz, 216 III), 4.93 (d, J = 1.7 Hz, IH), 4.19- 4.12 (m, IH), 3.80-3.72 (m, I H), 3.54-3.51 (m, I H), 2.77-2.64 (m, 211), 2.50-2.45 (m, 311), 1.46-1.43 (d, 7 = 6.64 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 198 (MH+); ? NMR (DMSO-< 6): d 9.42-9.17 (m, 2I-I), 7.50-7.49 (d, 7 = 4.85 Hz, I H), 6.94-6.92 (d , 7 = 5.18 Hz, I H), 5.33-5.33 (d, 7 = 1.27 Hz, III), 217 4.24-4.19 (dd, 7 = 1 1.28 Hz, 5.37 Hz, IH), 3.73-3.64 (td, 7 = 1 1.31 Hz, 5.37 Hz, I H), 3.53(s, IH), 2.84- 2.72 (m, I H), 2.63-2.62 (m, I H), 2.60 (s, 3H), 1.02-1.00 (d, 7 = 6.9 Hz, 3H).
Datos Analíticos LC-MS: m/z 198 (MH+); ? NMR (DMSO-Í/6): 8 9.07-9.06 (d, J = 5.45 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.53- 7.52 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 6.97-6.95 (d, J = 5.04 Hz, IH), 4.94-4.92 (s, J = 5.28 Hz, III), 4.19-4.13 (m, III), 3.80-3.72 (m, IH), 3.42-3.49 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 3H), 1.46-1.43 (d, J= 6.63 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 198 (MH ); ? NMR (DMSO- ): d 9.39-9.38 (d, ./ = I.17 Hz, IH), 9.16-9.14 (d, J= 4.92 Hz, 1 II), 7.51-7.49 (dd, ./= 4.95 Hz, 0.42 Hz, III), 6.94-6.93 (d, J= 5.01 Hz, IH), 5.33-5.32 (d, J = 1.49 Hz, III), 4.24-4.19 (dd, / = 11.33 Hz, 5.21 Hz, III), 3.73-3.64 (td, ./ = II.31 Hz, 3.57 Hz, III), 3.55-3.53 (m, IH), 2.84-2.72 (m, IH), 2.63- 2,58 (m, 411), 1.10-0.99 (d, J= 6.72 Hz, 311).
CS; FMEdela separación de la SFC del Compuesto 29, utilizando ? NMR (DMSO- ): d 8.14 (br s, isocratic 10% 3H), 7.00 (s, III), 4.97-4.90 (m, de Hexano III), 4.02-3.94 (m, III), 3.85-3.78 :Etanol (1:1) én (m, III), 3.11-3.08 (t, .1 = 10.66 Hz, C02 en un 4.6 2H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.13-2.12 x 100 mm LUX (d, J = 0.8 Hz, 3H).
Celulosa-2 de Phenomenex y flujo de 4 mL/min No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* CS; SMEdela separación de la SFC del Compuesto 29, utilizando ? NMR (DMSO-d6): d 8.14 (br s, ¡socratíc 10% 3H), 7.00 (s, IH), 4.97-4.90 (m, 221 de Hexano 1H), 4.02-3.94 (m, IH), 3.85-3.78 :Etanol(1:1)en (m, IH), 3.11-3.08 (i, J = 10.66 Hz, C02 en un 4.6 211), 2.88-2.73 (m, 211), 2.13-2.12 x 100 mm LUX id. J = 0.8 Hz, 3H).
Celulosa-2 de Phenomenex y flujo de 4 mL/min 222 223 224 225 .
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* 226 227 228 229 230 231 . - . , , . , .
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* + 232 233 234 235 236 237 . - . , , . , .
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación (m, 111), 1.32 (t,J= 1.7 Hz, 311).
CS; FMEdela separación de la SFC del Compuesto ? NMR (CD3OD): 87.36 (d, J = 240, utilizando 1.5 Hz, 111), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, isocratic 8% 111), 5.13 (d, J = 2.0 Hz, IH), 4.26 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, IH), 3.82 241 HCl de Hexano (dt, J = 3.0, 1.0 Hz, IH), 3.46 (dd, J :Etanol(1:1)en ~ 3.0, 0.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 3.0, C02 en un 4.6 2.0 Hz, III), 3.12 (q, J = 1.7 Hz, x 100 mm LUX 2H) 2.91-2.83 (m, IH), 2.71-2.65 Celulosa-2 de (m, IH), 1.32(1, J= 1.7 Hz, 311). Phenomenex y flujo de 4 mL/min No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación CS;SMEdela separación de la SFC del Compuesto ? NMR (CD3OD): d 7.36 (d, J = 240, utilizando 1.5 Hz, III), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, isocratic 8% IH), 5.13 (d, J = 2.0 Hz, IH), 4.26 (ddd, .1 = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, III), 3.82 242 IIC1 de Hexano (dt, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, .1 :Etanol (1:1) en = 3.0, 0.7 Hz, 11-1), 3.25 (dd, J = 3.0, CO, en un 4.6 2.0 Hz, III), 3.12 (q, .1 = 1.7 Hz, x100mm LUX 2H) 2.91-2.83 (m, IH), 2.71-2.65 Celulosa-2 de (m, LIT), 1.32 (t,.I= 1.7 Hz, 311). Phenomenex y flujo de 4 mL/min ? NMR (CD3OD): d 7.37 (d, J = 1.2 Hz, I H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, IH), 5.12 (apd, J = 1.8 Hz, IH), 4.26 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 111), 243 na 3.82 (ddd, J = 3.0, 2.5, 1.0 Hz, IH), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, III), 2.92-2.83 (m, III), 2.72-2.67 (m, IH), 1.35 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 611).
CS; FMEdela separación de la SFC del Compuesto ? NMR (CD,OD): 87.37 (d, J = 243, utilizando 1.2 Hz, IH), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, IH), 5.12 (apd, J = 1.8 Hz, IH), isocratic 8% 4.26 (ddd, .1 = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 111), 244 HC1 de Hexano 3.82 (ddd, .1 = 3.0, 2.5, 1.0 Hz, I H), :Etanol (1:1) en 3.49-3.40 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, COz en un 4.6 111), 2,92-2.83 (m, IH), 2.72-2.67 x 100 mm LUX (m, IH), 1.35 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, Celulosa-2 de 611).
Phenomenex y flujo de 4 mL/min Método de Datos Analíticos o Preparación CS; SME de la separación de la SFC del Compuesto ?-? NMR (CDjOD): d 7.37 (d, J = 1.2 Hz, IH), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, I II), 5.12 (apd, J = 1.8 Hz, I II), 4.26 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, III), 3.82 (ddd, .1 = 3.0, 2.5, 1.0 Hz, III), 3.49-3.40 (m, 211), 3.28-3.21 (ra, I II), 2.92-2.83 (m, 1 H), 2.72-2.67 (m, 111), 1.35 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, Celulosa-2 de 6H).
Phenomenex y flujo de 4 mL/min ? NMR (CDjOD): d 7.36 (d, J = 1.3 Hz, III), 6.91 (d, J = 1.3 Hz, III), 5.24 (apd, J = 2.5 Hz, I II), 4.29-4.25 (m, III), 3.85 (dt, J = 2.5, HCl 1.0 Hz, I H), 3.81-3.67 (m, 1 H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 3.0, 2.5 Hz, III), 3.31-3.12 (m, 211), 2.91 -2.83 (m, 1 H), 2.73-2.68 (ni, 1H), 2.19-2.00 (m, 4H).
LC-MS: m/z 246 (MH+); ? NMR (DMSO-t/6): d 9.29 (s, I H), 8.92 (s, 1 H), 7.66-7.64 (d, J = 5.10 Hz, III), 7.10-7.37 (dd, ./ = 7.47 Hz, 1.50 Hz, 1 H), 7.27-7.21 (m, I H), 7.13-7.1 1 (d, = 5.07 Hz, I H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.88-5.84 (dd, J = 9.36 Hz, 2.75 Hz, I II), 3.50-3.39 (m, 211), 3.07-3.02 (m, 211), 1.27- 1.22 (t, .7 = 7.23 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 218 (MH+); ? NMR (DMSO-¿6): d 8.40 (s, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.59-7.57 (d, J = 5.10 Hz, 111), 7.26-7.21 (m, I H), 7.08- 7.03 (m, 211), 5.87-5.82 (dd, ./ = 8.90 Hz, 3.23 Hz, I II), 3.31-3.25 (m, 2H).
Método de Datos Analíticos Preparación I..C-MS: m/z 232 (MH+); ? NMR (DMSO- ): d 9.36 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 7.67-7.75 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 7.59-7.57 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.01-5.96 (dd, J = 8.18 Hz, J = 4.28 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
LC-MS: m/z 246 (MH+); ? NMR (DMSO-d6+D20): 6 7.69-7.62 (m, 2H), 7.56-7.55 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.93-5.88 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 211), 3.10-3.03 (m, 211), 1.24-1.19 (t, J= 7.22 Hz, 3H).
CS; FME de la separación de la SFC del Compuesto 144 utilizando isocratic 5% 'H NMR (CD3OD): 5 7.21 (d, J = de isopropil 1 5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, . 1H), 3.36 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), HCl tam'"auen 3.14 (m, III), 3.09 (dd, J = 3.0, 2.5 Metanol: Hexano H¾ 1H)> 2 80 (apt> j = L5 Hz> 2H)> (1 :1 ) w/3% de 2.75 (s, 3??), 2.03-1.95 (m, 2I-I), isopropanol 1.88-1.81 (m, III), 1.72-1.65 (m, en C02 en un 1H). 4.6 x 100 mm RegisPack de Regís y flujo de 4 mL/mln No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* CS; SME de la separación de la SFC del Compuesto 252 RegisPack de Regís y flujo de 4 mL/min 253 254 255 256 (m, 1I-D, 3.46-3.36 (m, IH), 3.12- 3.00 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS: m/z 254 (MH+); ? NMR 257 258 259 260 261 262 III), 2.79 (s, 3H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* LC-MS: m/z 254 (MII+); ?-? NMR No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* ? NMR (CD3OD): d 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (l, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.19-5.15 (ra, 1H), 4.39 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 1 H), 3.97 (ddd, J = 3.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H).
? NMR (CD3OD): 8 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (l, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.39 (ddd, .1 = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 2.0, 1.7, 1.0 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H), 3.05- 2.96 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1 H), 2.77 (s, 311).
? NMR (CD3OD): d 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 4.18-3.72 (m, 2H), 3.74 (apd, J = 2.0 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H).
? NMR (CD^OD): d 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, .1 = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 5.25-5.22 (m, III), 4.40 (ddd, J = 3.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz.lH), 3.14 (dq, J = 1.7, 0.7 Hz, 2H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1 H), 1.34 (t, J = 1.7 Hz, 3H).
No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* CS; F E dela separación de la SFC del Compuesto 176, utilizando Isopropánol ? NMR (CD-,OD): d 6.87 (s, 1 H), 3.41-3.35 (m, 1 H), 3.33-3.25 (m, 273 1H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.90-2.83 ( , H) 2.77-2.70 (m, 1 H), 2.75 (s, 311), 2.39-2.30 (m, III), 2.20 (s, de Chiral 3H).
Technologies y flujo de 4 mL/min CS; SME de la separación de la SFC del Compuesto 176, utilizando Isopropánol ¡socrático con ? NMR (CD30D): d 6.87 (s, I H), 0.1 % de 3.41-3.35 (m, III), 3.33-3.25 (m, 274 HCl Isopropilamina 1H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.90-2.83 en C02 en un 4.6 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.75 (s, x 100 mm 3H), 2.39-2.30 (m, III), 2.20 (s, ChiralPak AD- 3H).
H de Chiral Technologies y flujo de 4 mL/min 275 276 No. de Estructura Método de Datos Analfticos Compuesto o Preparación No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación LC-MS: miz 184 (MH+); ? NMR (MeOD): d 7.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H , 6.85 (d, .1 = 1.3 Hz, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.24 (ddd, J = 2.8, 1.4, 0.3 Hz, 1H), 3.75 (di, J = 2.8, 1.0 Hz, III), 3.10(t, J= 1.7 Hz, 211), 2.90- 2.81 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
LC-MS: miz 198 (MH+); ? NMR (MeOD): 87.29 (d, J = 1.3 Hz, III), 6.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.25 (ddd, J = 2.9, 1.5, 0.4 B Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 2.9, 0.9 Hz, III), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, III), 2.12-2.02 (m, III).
CS; FMEdela separación de la SFC del Compuesto 178, utilizando isocratic 7% ? NMR (CD3OD): d 7.35 (d, J = de Hexano: 1.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, Isopropanol 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.33-3.24 (7:3) en C02 en (m, 1H), 3.11-3.05 (m, IH), 2.90- un 4.6 x 100 mm 2.80 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 211), (S,S) Whelk0-1 2.75 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H). de Regís y flujo de 4 mL_min CS;SMEdela separación de la SFC del Compuesto ? NMR (CD3OD): d 7.35 (d, J = 1.3 Hz, III), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 285 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.90- 2.80 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, III).
(S,S) W elk0-1 de Regís y flujo de 4 ml_/m¡n No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* 1H).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación 292 293 CS; FME dela separación de la SFC de Boc- protegido 294 Celulosa 2 de Phenomenex y flujo de 4 ml_ g/min CS; SMEdela separación de la SFC de Boc- iH NMR (DMSO-d6): d 8.22 (br s, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.85-4.83 (d, J = 8 0, Hz> ] H)> 4 ] 3^ 07 1 H)i 3·78· 70 (??' 1?)' 29 (s' m> 2.91-2.67 (m, 5H), 1.22-1.18 (t, J = Celulosa 2 de Phenomenex y flujo de 4 mL g/min No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación 1.59 (s, 1H).
No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto Preparación 303 304 305 306 No. de Estructura Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación 307 308 309 2H), 2.96 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 611).
CS; FME de la separación de la SFC 310 de 1H), 3.13-2.72 (m, 5H), 1 .25-1.20 Phenomenex (t, J = 7.26 Hz, 3H). y flujo de 4 ml_ g/min No. de Estructura Sal Método de Datos Analíticos Compuesto o Preparación FB* CS; SME de la separación de la SFC de 1 H), 3.13-2.72 (m, 5H), 1.25-1.20 Phenomenex (t, J = 7.26 Hz, 3I-I). y flujo de 4 mL g/min * FB es una abreviación para "base libre" .
D. Animales Modelos Se evalúo compuestos de la actividad como anti-psicóticos, en ratones usando la hiperactividad PCP y modelos de Inhibición de Pre-Pulso (PPI), de esquizofrenia 1. Métodos Animales: Se utilizaron ratones machos C57B1/6J de Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine) . Al recibir, a los ratones se les asignaron números de identificación únicos (cola marcada) y se alojaron en grupo con 4 ratones por jaula en jaulas OptiMICE ventiladas. Todos los animales se mantuvieron alojados en grupos de cuatro durante el resto del estudio. Todos los ratones se aclimataron al alojamiento de la colonia durante al menos dos semanas antes de la prueba. Durante el período de aclimatación, los ratones fueron examinados, manejados, y pesados en forma regular para asegurar la salud adecuada e idónea. Los animales se mantuvieron en un ciclo de 12/12 de luz/oscuridad. La temperatura ambiente se mantuvo entre 20 y 23 °C con una humedad relativa mantenida entre 30% y de 70%. Se les proporcionó Chow y Agua ad libitum durante la duración del estudio. En cada prueba, los animales fueron asignados al azar a través de grupos de tratamiento. 2. Hiperactividad de PCP Las cámaras de campo abierto (OF) fueron las cámaras Plexiglás cuadradas (27.3 x 27.3 x 20.3 cm; Med Associates Inc., St Albans , VT) , rodeadas de fotorayos infrarrojos (16 x 16 x 16) para medir la actividad horizontal y vertical . El análisis se configuró para dividir el campo abierto en una zona centro y periférica. La distancia recorrida se midió a partir de rompe vigas horizontales cuando el ratón se mueve mientras que la actividad de cría se midió a partir de rompe vigas verticales .
Los ratones fueron inyectados con vehículo, compuesto de prueba, o clozapina ( lmg/kg; i .p) y se colocaron en las cámaras OF durante 30 minutos se medió la actividad de línea base. Los ratones luego fueron inyectados con ya sea agua o PCP (5 mg/kg;i.p) y se volvieron a colocar en las cámaras OF durante una sesión de 60 minutos. Al final de cada sesión de prueba de OF, las cámaras de OF se limpiaron exhaustivamente. 3. Inhibición Prepulso de Sobresalto El sobresalto acústico es una respuesta de reflejo incondicional en un estímulo auditivo externo. La inhibición prepulso de sobresalto (PPI) se refiere a la reducción en la respuesta de sobresalto provocada por la presentación de un estímulo auditivo de baja intensidad previo a los estímulos de sobresalto.
El paradigma de PPI se utiliza para el estudio de la acción de esquizofrenia y antipsicótica debido a la similaridad entre los resultados de estudios a humanos y roedores. La PPI ha sido utilizada como una herramienta para la evaluación de las deficiencias en la activación periódica sensorio-motriz observada en la esquizofrenia y la detección de fármacos antipsicóticos potenciales. Varios fármacos psicotomiméticos tal como PCP puede interrumpir PPI. En los ratones, los fármacos antipsicóticas tales como clozapina pueden revertir la interrupción de la PPI inducida por PCP.
La PPI se ha utilizado como herramienta para la valoración de deficiencias en la evaluación de las deficiencias en la sincronización sensorial-motriz observada en esquizofrenia y para la detección de posibles fármacos antipsicóticos . Varios fármacos psicotomiméticos tales como PCP pueden interrumpir la PPI. En los ratones, los fármacos antipsicóticos tal como clozapina puede revertir la interrupción del PPI inducida por el PCP.
Los ratones se colocaron en las cámaras de PPI (Med Associates) durante una sesión de 5 minutos de ruido blanco de habituación (70 dB) . Después del periodo de habituación la prueba de sesión se inició. La sesión se inició con un bloque de habituación de 6 presentaciones de solo estímulos de sobresalto, seguido por bloques de PPI 10, cada uno de los cuales consistió de 6 diferentes tipos de ensayos. Los tipos de ensayos fuero: 'nulos' (sin estímulos), 'sobresalto' (120 dB) , 'sobresalto más prepulso' (4, 8 y 12 dB sobre el ruido de fondo, es decir, 74, 78 u 82 dB) y 'prepulso' (82 dB) . Tipos ensayos se presentaron en un orden aleatorio dentro de cada bloque. Cada ensayo se inició con un estímulo de 50 ms sin período durante el cual los movimientos básicos se registraron. Este se siguió por un período subsiguiente de 20 ms durante el cual los estímulos prepulso y las respuestas a las medidas prepulso se presentaron. Después de un período adicional de 100 ms, el estímulo de sobresalto se presentado durante 40 ms y las respuestas registradas durante 100 ms desde el inicio del sobresalto. Las respuestas se mostraron en cada ms . El intervalo entre ensayo fue variable con una media de 15 s (intervalo de 10 a 20 s) . En los ensayos de 'sobresalto' la respuesta de sobresalto auditiva básica se midió. La respuesta de sobresalto básica se calculó como el promedio de la respuesta de sobresalto de todos los ensayos de 'sobresalto' (es decir, excluyendo el primer bloque de habituación). En 'sobresalto más prepulso' los ensayos del grado de inhibición del sobresalto normal se calcularon y expresaron como un porcentaje de la respuesta de sobresalto básica.
Los ratones se trataron con vehículo, haloperidol (1 mg/kg; i.p) o compuesto de prueba antes de 30 minutos de la prueba de IPP. Las cajas de PPI se limpian después de cada prueba. 4. Resultados Tabla 1: Efectos de Compuestos en Inhibición Prepulso (PPI) en ratones * P<0.05 vs. vehículo - · Sin cambio en PPI +G Aumento Significante en PPI en una intencidad prepulso (valor P<0.05) ++: Aumento Significante en PPI en dos intencidades prepulso (valor P<0.05) +++: Aumento Significante en PPI en tres intencidades prepulso (valor P<0.05) Tabla 2: Efecto de Compuestos en Respuesta a Hiperactividad Inducida de PPC en Ratones P<0.0 vs. vehículo + PCP : Sin inhibición de hiperactividad de PCP : Inhibición Significante de hiperactividad de PCP (valor P < 0.05) Las modalidades descritas en lo anterior se pretenden que sean simplemente ejemplares, y los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar usando no más que experimentación rutinaria, numerosos equivalentes de compuestos específicos, materiales, y procedimientos. Todos los equivalentes se consideran para estar dentro del alcance de la descripción y están abarcados por las reivindicaciones anexas .
Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones mencionadas en la presente se incorporan para referencia en la presente en su totalidad. La mención o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no es una admisión de que dicha referencia está disponible como la técnica anterior a esta solicitud. El alcance total de la descripción se entiende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula o una sal o es tereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de X y Y es O, y el otro es CH2; o ambos X e Y son CH2; uno de Z1, 7?, y 7? es S; y (i) dos de Z1, Z2, y Z3 son C; o (ii) uno de Z1, Z2, y Z3 es C y uno de Z1, Z2, y Z3 es N; R1 y R2 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (ii) -(CH2)P-R8, en donde R8 es S02alquilo o S02arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (ii) -(CH2)P-R9, en donde R9 es CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, o (iv) R3 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido, y R4 es (i) o (ii) , o (v) R3 y R4 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y/o R2 y los átomos a los cuales se unen forman un heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 es (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (ii) - (CH2 ) P-R10 , en donde R10 es CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo o cicloalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (iii) R5 y R1 junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, halo, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (ii) -(CH2)PR11, en donde R11 es CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, cicloalcoxilo, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o (iii) R6 y R7, junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo · arilo , heteroarilo, cicloalquilo o heterocíclico opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando uno de Z1, Z2, y Z3 es N, R7 está ausente; m es 0, 1 ó 2; n es 0 , 1 ó 2 ; y cada ocurrencia de p es independientemente 0, 1, ó 2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dos de Z1, Z2, y Z3 son C, y uno de Z1, Z2, y Z3 es S. 3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde m es 0 ó 1. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde n es 0 ó 1. 5. El compuesto de la reivindicación 1, tiene la fórmula (lia) : farmacéuticamente aceptable del mismo 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde m es 0; n es 1; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C4 opcionalmente sustituido, o alquilo de C3-C6 opcionalmente sustituido; R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 cada uno es independientemente hidrógeno halo, alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxilo, o aminoalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido . 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el compuesto es: 8. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heteroarilo o heterociclilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde el compuesto es: 10. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R1 y R3 juntos con los átomos al cual están unidos forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde compuesto de la reivindicación 5, en donde R3 y R4 juntos con el átomo al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o eterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde el compuesto es: 14. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R6 y R7 juntos con los átomos al cual están unidos forman un anillo arilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. 15. El compuesto de reivindicación 14, en donde el compuesto es: 16. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R1 y R5 junto con los átomos al cual están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde el compuesto es: 18. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R1 y R5 junto con los átomos al cual están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido y R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un arilo opcionalmente sustituido. 19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde el compuesto es: 20. El compuesto de la reivindicación 5, en donde m es 0 , y R3 y R4 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y/o R2 y los átomos al cual están unidos forman un heteroarilo opcionalmente sustituido. 21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde el compuesto es: 22. El compuesto de la reivindicación 5, en donde m es 1. 23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde el compuesto es: 24. El compuesto de la reivindicación 5, en donde n es 2. 25. El compuesto de la reivindicación 24, en donde el compuesto es: 26. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R5 es alquilo. 27. El compuesto de la reivindicación 26, en donde el compuesto es: 28. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene fórmula (lie) : (He), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde R5 es H. 30. El compuesto de la reivindicación 29, en donde el compuesto es: ?? o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde. 33 . El compuesto de la reivindicación 32 , en donde el compuesto es: 34 . El compuesto de la reivindicación 1 , tiene fórmula (IVa) : (IVa), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 35 . El compuesto de la reivindicación 34 , en donde m es 0 ; n es 1 ; R1 y R2 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido, o alquilo de C3-C6 opcionalmente sustituido; R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 cada uno es independientemente hidrógeno halo, alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxilo, o aminoalquilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido . 36. El compuesto de la reivindicación 35, en donde el compuesto es: 37. El compuesto de la reivindicación 34, en donde m es 1. 38. El compuesto de la reivindicación 37, en donde el compuesto es: 39. El compuesto de la reivindicación 34, en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. 40. El compuesto de la reivindicación 39, en donde el compuesto es: 41. El compuesto de la reivindicación 34, en donde R1 y R3 junto con los átomos al cual están unidos forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido. 42. El compuesto de la reivindicación 41, en donde el compuesto es: 43. El compuesto de la reivindicación 34, en donde R1 y R5 junto con los átomos al cual están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. compuesto de la reivindicación 43, en donde el compuesto es : 45. El compuesto de la reivindicación 34, en donde R6 y R7 junto con los átomos al cual están unidos forman un anillo arilo o cicloalquilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. 46. El compuesto de la reivindicación 45, en donde el compuesto es: 47. El compuesto de la reivindicación 34, en donde R1 y R5 junto con los átomos al cual están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido y R6 y R7 junto con los átomos al cual están unidos forman un arilo opcionalmente sustituido. 48. El compuesto de la reivindicación 47, en donde el compuesto es: 49. El compuesto de la reivindicación 34, en donde m es 0 y R3 y R4 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y/o R2 y los átomos al cual están unidos forman un heteroarilo opcionalmente sustituido. 50. El compuesto de la reivindicación 49, en donde el compuesto es: 51. El compuesto de la reivindicación 1, tiene fórmula (IVC) : (IVc), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 52. El compuesto de la reivindicación 51, tiene la fórmula (V) : 53. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es: o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 54. El compuesto de la reivindicación 53, en donde el compuesto 55. Un compuesto de la fórmula (VI) (VI), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dos de Z1, Z2, y Z3 son C, y uno de Z1, Z2, y Z3 es S; R1 y R2 cada uno es independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (ii) -(CH2)P R8, en donde R8 es S02alquilo o S02arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo ; R3 y R4 cada uno es independientemente (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (ii) -(CH2)P R9, en donde R9 es CF3 , CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o (iv) R3 y R1 juntos con los átomos al cual están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido, y R4 es (i) o (ii); o (v) R3 y R4 se combinan juntos para formar un doble enlace y junto con R1 y/o R2 y los átomos al cual están unidos forman un heteroarilo opcionalmente sustituido ; R5 es (i) hidrógeno, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (ii) -(CH2)P"R10, en donde R10 es CF3, CN, nitro, amino, hidroxilo, o cicloalcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R5 y R1 juntos con los átomos al cual están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; R6 y R7 cada uno es independientemente (i) hidrógeno halo, alquilo, alcoxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (ii) -(CH2)P-R11, en donde R11 es CF3, CN, nitro, amino, idroxilo, cicloalcoxilo , heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o (iii) R6 y R7 junto con los átomos al cual están unidos forman un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y M es 0, 1, o 2; cada ocurrencia de p es independientemente 0, 1, o 2. 56. El compuesto de la reivindicación 55, en donde el compuesto es: 57. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 58. La composición farmacéutica de la reivindicación 57, la cual además comprende uno o más agentes activos adicionales . 59. Un método para tratar, prevenir, o manejar un trastorno neurológico, comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo . 60. El método de la reivindicación 59, en donde el sujeto es un humano. 61. El método de la reivindicación 59 ó 60, en donde el trastorno es esquizofrenia, trastorno del espectro esquizofrénico, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia NOS, trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno delirante, psicosis, trastorno psicótico, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un padecimiento médico general, psicosis inducida por fármacos, trastorno psicoafectivo , agresión, delirio, psicosis del Parkinson, psicosis excitativa, síndrome de Tourette, psicosis orgánica o NOS, ataque, agitación, trastorno de estrés postraumático, trastorno del comportamiento, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disquinesias , enfermedad de Huntington, demencia, trastorno del ánimo, ansiedad, trastornos afectivos depresión, trastorno depresivo mayor, distimia, trastorno bipolar, trastorno maníaco, trastorno afectivo estacional, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastorno obsesivo-compulsivo, vértigo, epilepsia, dolor, dolor neuropático, dolor neuropático acompañado por sensibilización, dolor inflamatorio, fibromialgia, migraña, deterioro cognitivo, trastorno del movimiento, síndrome de piernas inquietas, esclerosis múltiple, trastornos del sueño, apnea del sueño, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, desincronización por cambio de horario, efectos secundarios de aletargamiento por medicamentos, insomnio, abuso de sustancias o dependencia, adicción, trastorno de la alimentación, disfunción sexual, hipertensión, vómitos, enfermedad de Lesche-Nyhane, enfermedad de ilson, autismo, corea de Huntington, y disforia premenstrual. 62. El método de la reivindicación 59 ó 60, en donde el trastorno es psicosis o esquizofrenia.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10085968B2 (en) 2009-12-04 2018-10-02 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Multicyclic compounds and methods of use thereof
US10196403B2 (en) 2016-07-29 2019-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US10815249B2 (en) 2018-02-16 2020-10-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
US11129807B2 (en) 2017-02-16 2021-09-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating schizophrenia
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
US11738002B2 (en) 2020-04-14 2023-08-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating neurological and psychiatric disorders

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013066152A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 N.V. Nutricia Method for improving executive function
US10189825B2 (en) * 2012-02-08 2019-01-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN103755727B (zh) * 2013-12-20 2015-12-30 南京华威医药科技开发有限公司 布林佐胺中间体制备方法
WO2015112902A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Sova Pharmaceuticals, Inc. CYSTATHIONINE-(gamma)-LYASE (CSE) INHIBITORS FOR TREATING PAIN
MA40530A (fr) 2014-08-27 2017-07-05 Prexton Therapeutics Sa Nouveau dérivé d'oxime de chromone et son utilisation comme modulateur allostérique de récepteurs métabotropiques du glutamate
CN104193722A (zh) * 2014-08-27 2014-12-10 湖南华腾制药有限公司 一种n-叔丁氧羰基-3-甲胺噻吩的制备方法
EA201791804A1 (ru) * 2015-02-11 2018-02-28 Суновион Фармасьютикалз Инк. Соединения 1-гетероциклил изохроманила и аналоги для лечения расстройств цнс
CN107567454B (zh) * 2015-02-11 2020-02-18 赛诺维信制药公司 用于治疗cns障碍的稠合二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基化合物及其类似物
SI3341380T1 (sl) 2015-08-27 2020-02-28 Prexton Therapeutics Sa Možgansko-penetranten derivat kromon oksima za terapijo levodopa-inducirane diskinezije
JO3638B1 (ar) * 2015-09-09 2020-08-27 Lilly Co Eli مركبات مفيدة في تثبيط ror - جاما- t
PL3838274T3 (pl) * 2016-01-26 2024-04-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pochodna pirydo[3',4':4,5]pirolo[1,2,3-DE]chinoksaliny do zastosowania w leczeniu zaburzeń OUN
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
KR20190065246A (ko) 2016-07-29 2019-06-11 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 화합물 및 조성물 및 이들의 용도
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
JP7191085B2 (ja) 2017-08-02 2022-12-16 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマン化合物およびその使用
US20210008030A1 (en) * 2018-02-16 2021-01-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating social function disorders
US20200179336A1 (en) * 2018-12-06 2020-06-11 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating neurological and psychiatric disorders
CN110894195A (zh) * 2019-12-09 2020-03-20 门希国 一种新的2-噻吩乙酸的制备新方法
EP4125840A1 (en) 2020-03-27 2023-02-08 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of synucleinopathies
EP4214212A1 (en) 2020-09-16 2023-07-26 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of sep-363856 and process for preparation thereof
JP7624092B2 (ja) * 2021-03-29 2025-01-29 シューチン バイオファーマ カンパニー リミテッド スピロ環含有誘導体、その調製方法及び使用
US12077546B2 (en) 2021-04-10 2024-09-03 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyridine derivative
KR20230169218A (ko) * 2021-04-10 2023-12-15 스미토모 파마 가부시키가이샤 2환성 피리딘 유도체
CN117177977A (zh) * 2021-04-10 2023-12-05 住友制药株式会社 二环吡啶衍生物
CN115677718B (zh) * 2021-07-30 2024-11-01 武汉思瓴生物科技有限公司 甲基甲胺类衍生物制剂、药物组合物及其应用
US20230241024A1 (en) 2021-09-23 2023-08-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating metabolic disorders
JP2024542057A (ja) 2021-11-04 2024-11-13 シャンハイ ハンソー バイオメディカル カンパニー リミテッド ２－（アリール－２－イル）モルホリンとその重水素化誘導体、製造方法及び応用
CN114324369B (zh) * 2022-03-11 2022-06-07 北京新研创能科技有限公司 双极板表面划痕检测系统及方法
JP2025525370A (ja) * 2022-06-24 2025-08-05 シャンドン ルイ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｔａａｒ１リガンドアゴニストとしての複素環式化合物
AU2023334027A1 (en) 2022-08-30 2025-01-09 Sumitomo Pharma America, Inc. Ulotaront for the adjuvant treatment of major depressive disorder
TWI891070B (zh) * 2022-09-27 2025-07-21 大陸商上海樞境生物科技有限公司 一種含螺環類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用
JP2025534727A (ja) 2022-10-13 2025-10-17 スミトモ・ファーマ・アメリカ・インコーポレイテッド 精神神経治療に対する身体的依存を軽減する方法
CN115677719B (zh) * 2022-10-27 2025-03-07 复旦大学 一种芳基并杂环化合物及其制备方法和用途
TW202421114A (zh) 2022-10-28 2024-06-01 美商住友製藥美國公司 治療焦慮及相關病狀之方法
KR20250105660A (ko) 2022-11-15 2025-07-08 스미토모 파마 아메리카, 인크. 울로타론트를 이용한 신경정신 약물 변경 방법
CN120418254A (zh) * 2022-12-09 2025-08-01 上海枢境生物科技有限公司 并环类衍生物、其制备方法、中间体和应用
WO2025097104A1 (en) * 2023-11-02 2025-05-08 Pgi Drug Discovery Llc Thienyl compounds for the treatment of a central nervous system disease or disorder
WO2025131045A1 (zh) * 2023-12-22 2025-06-26 山东绿叶制药有限公司 一种taar1配体激动剂的盐型、晶型及其制备方法和应用
US20250262185A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Sumitomo Pharma America, Inc. Methods of administering neuropsychiatric medications based on renal impairment
WO2025179091A2 (en) 2024-02-23 2025-08-28 Sumitomo Pharma America, Inc. Ulotaront hydrochloride manufacturing process

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US402145A (en) * 1889-04-30 Combined trough and rack
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4036842A (en) 1972-05-16 1977-07-19 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
US4021451A (en) * 1972-05-16 1977-05-03 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4021452A (en) 1975-04-23 1977-05-03 American Cyanamid Company 2,5-Dihydro-2,5-dialkoxyfuran derivatives
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4127665A (en) 1978-01-18 1978-11-28 Pfizer Inc. Thienohydantoin derivatives
US4147797A (en) * 1978-08-11 1979-04-03 Pfizer Inc. Spiro-furanohydantoin derivatives
FR2459239A1 (fr) * 1979-06-20 1981-01-09 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GB8333512D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Erba Farmitalia Tetrahydropyrano derivatives
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE68923891T2 (de) 1988-03-16 1996-02-22 Smithkline Beecham Farm Heterocyclische Derivate.
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
DE3827727A1 (de) 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
GB8824400D0 (en) 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0368175A1 (de) 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
GB8827479D0 (en) 1988-11-24 1988-12-29 Zambeletti Spa L Novel compounds
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
EP0416740A3 (en) 1989-08-08 1991-08-28 Beecham Group P.L.C. Novel compounds with renin-inhibiting activity
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
US5032598A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
GB8927872D0 (en) 1989-12-08 1990-02-14 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
JPH03223277A (ja) * 1989-12-29 1991-10-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾチオフェン誘導体
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
ZA912744B (en) 1990-03-23 1992-02-26 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
JPH049367A (ja) 1990-04-26 1992-01-14 Zeria Pharmaceut Co Ltd アリールアルカノイル誘導体，該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
GB9018139D0 (en) 1990-08-17 1990-10-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NZ240155A (en) 1990-10-29 1992-10-28 Ishihara Sangyo Kaisha Heterocyclyl acyl and (hexahydro) indanyl acyl substituted hydrazine derivatives, preparation thereof and pesticidal compositions
DE4104257A1 (de) 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
GB9104839D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Zambeletti Spa L Novel compounds
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
PH31294A (en) 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
JP3223277B2 (ja) 1992-04-10 2001-10-29 カシオ計算機株式会社 楽音制御装置
FR2692264B1 (fr) 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
IT1255178B (it) 1992-06-26 1995-10-20 Pierrel Spa N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica
DE59308842D1 (de) 1992-12-02 1998-09-10 Ciba Geigy Ag Selektiv-herbizides Mittel
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
TW334423B (en) * 1993-10-22 1998-06-21 Hoffmann La Roche Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives
JP3163068B2 (ja) 1993-12-27 2001-05-08 日本建工株式会社 野縁取付け金具
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
FR2723091B1 (fr) 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
FR2734819B1 (fr) 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CN1300291A (zh) * 1998-03-12 2001-06-20 诺沃挪第克公司 蛋白质酪氨酸磷酸酶(ptp酶)的调节物
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
EP1080068A1 (en) * 1998-03-12 2001-03-07 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
EP1123292A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
KR20010086104A (ko) 1998-12-14 2001-09-07 후지야마 아키라 피페라진 유도체
DE60028538T2 (de) 1999-01-19 2007-06-21 Neurosearch A/S Kondensierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
US6313309B1 (en) * 1999-04-05 2001-11-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-thionaphthyl—1H—imidazoles which are usefulα22-adrenoceptoR agonists/ antagonists
AU4589800A (en) 1999-05-05 2000-11-21 Darwin Discovery Limited 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7inhibitors
MXPA02000170A (es) 1999-07-02 2002-07-02 Warner Lambert Co Una combinacion sinergica: gabapentin y pregablin.
ATE309250T1 (de) * 1999-09-10 2005-11-15 Novo Nordisk As Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases)
AU7476800A (en) 1999-09-10 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48
WO2001032610A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, process for producing the same, and medicine containing the urea derivative
AR030537A1 (es) 1999-11-05 2003-08-27 Abbott Lab Acidos quinolincarboxilicos y naftiridincarboxilico antibacterianos
ATE253918T1 (de) * 1999-12-08 2003-11-15 Centre Nat Rech Scient Verwendung von hymenialdisin und dessen derivaten zur herstellung therapeutischer mittel
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
AU2001286191A1 (en) 2000-09-12 2002-03-26 Sankyo Company, Limited Quinolizine derivatives
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
DE60202296D1 (de) * 2001-07-11 2005-01-20 Lilly Co Eli Pharmazeutische verbindungen mit serotonin rezeptor aktivität
WO2003006455A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity
MXPA04003954A (es) 2001-10-26 2004-11-29 Aventis Pharma Inc Bencimidazoles.
JP2003261566A (ja) 2002-03-11 2003-09-19 Sankyo Co Ltd キノリジンを含有する医薬
TW200306783A (en) * 2002-04-29 2003-12-01 Fmc Corp Pesticidal heterocycles
US7358269B2 (en) 2002-05-21 2008-04-15 Allergan, Inc. 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronapthalen-1(2H)-one
US7323485B2 (en) 2002-05-21 2008-01-29 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7276522B2 (en) 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
SE0202134D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
MXPA05004033A (es) 2002-10-16 2005-06-08 Isis Innovation Hidroxilasas de asparaginil y moduladores de las mismas.
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
KR100678800B1 (ko) * 2002-11-21 2007-02-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
WO2004066912A2 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Technion Research & Development Foundation Ltd. Anti-inflammatory compositions and uses thereof
EP2527326B1 (en) 2003-03-07 2014-10-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent
JP2004269449A (ja) 2003-03-11 2004-09-30 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ベンズアミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
CN100475793C (zh) 2003-03-31 2009-04-08 大正制药株式会社 喹唑啉衍生物及其制备药物的用途
JP2005145859A (ja) 2003-11-13 2005-06-09 Nippon Steel Chem Co Ltd 脱水素化方法及び芳香族複素環化合物の製造方法
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
AU2005208938A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Elixir Pharmaceuticals, Inc Anti-viral therapeutics
DE102004004974A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
KR100553398B1 (ko) 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
AU2005267798A1 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of steroid hormone nuclear receptors
SE0401971D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
SE0401970D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1634873A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
FR2875230A1 (fr) 2004-09-13 2006-03-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2006117568A (ja) 2004-10-20 2006-05-11 Mitsubishi Pharma Corp チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途
WO2006053274A2 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
TW200640931A (en) 2005-02-17 2006-12-01 Wyeth Corp Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives
CA2605594A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compound
WO2007001939A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-pyranopyrazole compounds displaying cannabinoid modulating activities
KR20080030630A (ko) 2005-06-27 2008-04-04 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 전기 전도성 중합체 조성물
BRPI0615524A2 (pt) 2005-07-11 2010-04-06 Devgen Nv derivados da amida como inibidores da quinase
WO2007095586A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuronal pain pathway modulators
JP2009528999A (ja) 2006-02-21 2009-08-13 アンプラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｂ１アンタゴニストおよび逆アゴニスト
EP1829869A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
JPWO2007126041A1 (ja) * 2006-04-28 2009-09-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゾイソオキサゾール化合物
WO2008042422A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Schering Corporation Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008058342A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Genetic Technologies Limited Compounds, compositions and methods for controlling invertebrate pests
WO2009008906A2 (en) 2007-02-06 2009-01-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Therapeutic compounds for blocking dna synthesis of pox viruses
US7598417B2 (en) 2007-04-12 2009-10-06 Allergan, Inc. Substituted fluoroethyl ureas as alpha 2 adrenergic agents
EP1982987A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro-pyrano-pyrazole derivatives
EP1982714A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Pyrano-pyrazole-amines
EP2020414A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-04 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. spiro[piperidine-4,4'-thieno[3,2-c]pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis
US8338623B2 (en) * 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2706391A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Spiropiperidines for use as tryptase inhibitors
US7973051B2 (en) 2007-11-30 2011-07-05 Hoffman-La Roche Inc. Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes
JPWO2009072621A1 (ja) 2007-12-07 2011-04-28 日産化学工業株式会社 置換ジヒドロアゾール化合物及び有害生物防除剤
WO2009085256A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Anti-hiv compounds
CN101759710B (zh) 2008-10-06 2011-10-05 山东轩竹医药科技有限公司 含有取代的氮杂环的头孢菌素衍生物
US9776963B2 (en) 2008-11-10 2017-10-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule CD4 mimetics and uses thereof
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2011036889A1 (ja) 2009-09-25 2011-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
UA107943C2 (xx) 2009-11-16 2015-03-10 Lilly Co Eli Сполуки спіропіперидину як антагоністи рецептора orl-1
SI2501704T1 (sl) * 2009-11-16 2013-11-29 Eli Lilly Company Spojine spiropiperidina kot antagonisti oral-1 receptorja
NZ767139A (en) 2009-12-04 2022-08-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicyclic compounds and methods of use thereof
ES2610248T3 (es) 2009-12-28 2017-04-26 General Incorporated Association Pharma Valley Project Supporting Organisation Compuesto de 1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
EP2377850A1 (en) 2010-03-30 2011-10-19 Pharmeste S.r.l. TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion
EP2560636A4 (en) 2010-04-23 2013-11-27 Kineta Inc ANTIVIRAL CONNECTIONS
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8569339B2 (en) 2011-03-10 2013-10-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble guanylate cyclase activators
CN102731574B (zh) 2011-03-30 2016-03-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途
WO2013010453A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Abbott Laboratories Chemoking receptor antagonists
WO2016013475A1 (ja) 2014-07-23 2016-01-28 シャープ株式会社 表示装置およびその駆動方法
WO2018151861A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Sunovion Pharamaceuticials Inc. Methods of treating schizophrenia
EP3752508A1 (en) 2018-02-16 2020-12-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
US20210008030A1 (en) 2018-02-16 2021-01-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating social function disorders
US20200179336A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating neurological and psychiatric disorders

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10085968B2 (en) 2009-12-04 2018-10-02 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Multicyclic compounds and methods of use thereof
US10894033B2 (en) 2009-12-04 2021-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Multicyclic compounds and methods of use thereof
US10196403B2 (en) 2016-07-29 2019-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US10927124B2 (en) 2016-07-29 2021-02-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US11958862B2 (en) 2016-07-29 2024-04-16 Sumitomo Pharma America, Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US11129807B2 (en) 2017-02-16 2021-09-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating schizophrenia
US10815249B2 (en) 2018-02-16 2020-10-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
US11440921B2 (en) 2018-02-16 2022-09-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
US11987591B2 (en) 2018-02-16 2024-05-21 Sumitomo Pharma America, Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
US11738002B2 (en) 2020-04-14 2023-08-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating neurological and psychiatric disorders

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US20140256712A1 (en) 2014-09-11
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CA3272595A1 (en) 2025-10-30
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KR102074089B1 (ko) 2020-02-05
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