ES2623018T3

ES2623018T3 - Dispositivos biomédicos, materiales poliméricos y lentes de contacto que comprenden los mismos

Info

Publication number: ES2623018T3
Application number: ES10724979.9T
Authority: ES
Inventors: Ivan M. Nunez; Jeffrey G. Linhardt; Joseph A. Mcgee; Jennifer Hunt; Michele Alton; Devon A. Shipp; Jay Friedrich Kunzler; Daniel M. Ammon
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2009-06-16
Filing date: 2010-06-14
Publication date: 2017-07-10
Anticipated expiration: 2030-06-14
Also published as: EP2443482A2; WO2010147864A2; CN102460223B; US20100315588A1; HUE033498T2; JP2012530279A; WO2010147864A3; CN102460223A; JP5592946B2; PL2443482T3; EP2443482B1

Abstract

Una lente de contacto de hidrogel formada a partir de un producto de polimerización por radicales libres de una mezcla que comprende (a) uno o más polímeros hidrófilos que comprenden una o más unidades hidrófilas y uno o más fragmentos de tiocarboniltio de un agente de transferencia de cadena por adición fragmentación reversible ("RAFT"); y (b) uno o más monómeros que contienen silicona y (c) un iniciador de polimerización, donde las unidades hidrófilas se obtienen a partir de un monómero hidrófilo seleccionado entre el grupo que consiste en un ácido carboxílico insaturado, acrilamida, vinil lactama, poli(alquilenoxi)(met)acrilato, ácido (met)acrílico, (met)acrilato que contiene hidroxilo, carbonato de vinilo hidrófilo, monómero de vinil carbamato hidrófilo, monómero de oxazolona hidrófilo y las mezclas de los mismos y donde los uno o más fragmentos de tiocarboniltio son de un agente de RAFT que tiene la fórmula general**Fórmula** donde x es 1 o 2, Z es un oxígeno sustituido, un nitrógeno sustituido, un azufre sustituido, un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir o anillo C3-C25 insaturado, o parcial o totalmente saturado o un grupo que contiene ácido carboxílico; y R es independientemente un grupo alquilo C1-C30 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquilo C3-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquilalquilo C3-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquenilo C3- C30 sustituido o sin sustituir, un grupo arilo C5-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo arilalquilo C5-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo éster C1-C20; un grupo que contiene éter o poliéter; un grupo alquil- o arilamida; un grupo alquil- o arilamina; un grupo heteroarilo C5-C30 sustituido o sin sustituir; un anillo heterocíclico C3-C30 sustituido o sin sustituir; un grupo heterocicloalquilo C4-C30 sustituido o sin sustituir; un grupo heteroarilalquilo C6-C30 sustituido o sin sustituir; y las combinaciones de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Dispositivos biomedicos, materiales polimericos y lentes de contacto que comprenden los mismos Antecedentes de la invencion

1. Campo tecnico

La presente invencion se refiere generalmente a lentes de contacto de hidrogel.

2. Descripcion de la tecnica relacionada

Los dispositivos biomedicos tales como lentes de contacto estan hechos de diversos materiales polimericos, incluyendo materiales permeables al gas ngidos, materiales elastomericos blandos, y materiales de hidrogel blandos. La mayona de las lentes de contacto comercializadas en la actualidad estan hechas de materiales de hidrogel blandos. Los hidrogeles son sistemas polimericos reticulados que absorben y retienen agua, por lo general de un 10 a un 80 por ciento en peso, y especialmente de un 20 a un 70 por ciento de agua. Las lentes de hidrogel se preparan habitualmente mediante polimerizacion de una mezcla de monomeros formadora de lente que incluye al menos un monomero hidrofilo, tal como metacrilato de 2-hidroxietilo, N,N-dimetilacrilamida, N-vinil-2-pirrolidona, metacrilato de glicerol, y acido metacnlico. En el caso de lentes de hidrogel de silicona, se copolimeriza un monomero que contiene silicona con los monomeros hidrofilos. Independientemente de su contenido en agua, las lentes de contacto con siloxi y/o fluoradas tanto que son hidrogeles como que no son hidrogeles tienden a tener superficies no humectables relativamente hidrofobas.

El artfculo "Synthesis of Amphiphilic Multiblock and Triblock Copolymers of Polydimethylsiloxane and Poly(N,N- Dimethylacrylamide)" de D. Pavlovic et al., Journal of Polymer Science, Part A, Vol. 46, 7033 - 7048, 2008 se refiere a la smtesis y a la caracterizacion espectroscopica de copolfmeros en multibloque y tribloque anfffilos. El artfculo "Synthesis of amphiphilic block copolymers based on poly(dimethylsiloxane) via fragmentation chain transfer (RAFT) polymerization" de T. Pai et al., Polymer, Vol. 45, 4383 - 4389, 2004 se refiere a la preparacion de macromoleculas en tribloque A-B-A por crecimiento de dos bloques de copolfmero estadfstico a partir de un bloque central de PDMS, que comprende unidades de DMA y BFA.

El documento de Patente WO 2009/085759 se refiere a copolfmeros en bloque reactivos segmentados. Los copolfmeros en bloque segmentados reactivos comprenden una unidad de union qmmica y un bloque hidrofilo y son utiles como revestimientos superficiales para dispositivos oftalmicos. El documento de Patente WO 2009/085756 se refiere a soluciones de revestimiento que comprenden copolfmeros en bloque interactivos segmentados. Los copolfmeros en bloque interactivos segmentados de la solucion de revestimiento se pueden unir a la superficie de un sustrato por medio de funcionalidades interactivas.

En el campo de los dispositivos biomedicos tales como lentes de contacto, diversas propiedades ffsicas y qrnmicas tales como, por ejemplo, permeabilidad al oxfgeno, humectabilidad, resistencia y estabilidad del material son solo algunos de los factores que se deben equilibrar cuidadosamente con el fin de proporcionar una lente de contacto utilizable. Por ejemplo, dado que la cornea recibe su suministro de oxfgeno por contacto con la atmosfera, una buena permeabilidad al oxfgeno es una caractenstica importante para ciertos materiales de lente de contacto. La humectabilidad tambien es importante dado que, si la lente no es lo suficientemente humectable, no permanece lubricada y por lo tanto no se puede portar confortablemente en el ojo. Por lo tanto, la lente de contacto optima debena tener al menos tanto una excelente permeabilidad al oxfgeno como una excelente humectabilidad de fluido de lagrima.

Un problema asociado a las lentes de silicona es la formacion superficial de cadenas de silicona que crea areas hidrofobas en la lente. Esto afectara de forma adversa a la humectabilidad, al movimiento en el ojo y a la comodidad del usuario.

Una forma de aliviar este problema es revistiendo la superficie de las lentes de contacto de hidrogel de silicona con revestimientos hidrofilos, tales como revestimientos de plasma.

Sena deseable proporcionar dispositivos biomedicos mejorados tales como lentes de contacto que exhiban propiedades ffsicas y qrnmicas adecuadas, por ejemplo, permeabilidad al oxfgeno, capacidad de lubricacion y humectabilidad, para el contacto prolongado con el cuerpo mientras que tambien sean biocompatibles. Tambien sena deseable proporcionar dispositivos biomedicos mejorados que sean faciles de fabricar de una forma sencilla y rentable.

Sumario de la invencion

De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, se proporciona una lente de contacto de hidrogel formada a partir de un producto de polimerizacion por radicales libres de una mezcla que comprende (a) uno o mas polfmeros

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hidrofilos que comprenden unidades hidrofilas y uno o mas fragmentos de tiocarboniltio de un agente de transferencia de cadena por adicion fragmentacion reversible ("RAFT"); (b) uno o mas monomeros que contienen silicona, y (c) un iniciador de polimerizacion, donde las unidades hidrofilas se obtienen a partir de un monomero hidrofilo seleccionado entre el grupo que consiste en un acido carboxflico insaturado, acrilamida, vinil lactama, poli(alquilenoxi)(met)acrilato, acido (met)acnlico, (met)acrilato que contiene hidroxilo, carbonato de vinilo hidrofilo, un monomero de carbamato de vinilo hidrofilo, un monomero de oxazolona, y las mezclas de los mismos y donde los uno o mas fragmentos de tiocarboniltio son de un agente de RAFT que tiene la formula general

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donde x es 1 o 2, Z es un oxfgeno sustituido, un nitrogeno sustituido, un azufre sustituido, un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir o un anillo C3-C25 insaturado, o parcial o totalmente saturado o un grupo que contiene acido carboxflico; y R es independientemente un grupo alquilo C1-C30 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquilo C3-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquilalquilo C3-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquenilo C3-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo arilo C5-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo arilalquilo C5- C30 sustituido o sin sustituir, un grupo ester C1-C20; un grupo que contiene eter o polieter; un grupo alquil o arilamida; un grupo alquil o arilamina; un grupo heteroarilo C5-C30 sustituido o sin sustituir; un anillo heteroctelico C3-C30 sustituido o sin sustituir; un grupo heterocicloalquilo C4-C30 sustituido o sin sustituir; un grupo heteroarilalquilo C6-C30 sustituido o sin sustituir; y las combinaciones de los mismos. Los polfmeros hidrofilos que contienen una o mas unidades hidrofilas y uno o mas fragmentos de tiocarboniltio de un agente de RAFT son polfmeros no anfffilos y son capaces de formar dispositivos biomedicos con una superficie hidrofila o lubricada (o ambas). Las superficies hidrofilas y/o lubricadas de los dispositivos biomedicos del presente documento tales como lentes de contacto evitan o limitan considerablemente la adsorcion de lfpidos de lagrima y protemas sobre, y su absorcion final en, las lentes, conservando de ese modo la claridad de la lente de contacto. Esto, a su vez, conserva su calidad de rendimiento proporcionando de ese modo un mayor nivel de comodidad para el portador.

Descripcion detallada de las realizaciones preferentes

La presente invencion se refiere a un dispositivo biomedico, en concreto a una lente de contacto de hidrogel destinada para contacto directo con tejido corporal o fluido corporal. Un "dispositivo biomedico" es cualquier artteulo que se disena para usarse en o sobre tejidos o fluido de mairnferos, y preferentemente en o sobre tejido o fluidos humanos. Algunos ejemplos representativos de dispositivos biomedicos incluyen, pero no se limitan a, ureteres artificiales, diafragmas, dispositivos intrauterinos, valvulas cardfacas, cateteres, revestimientos dentales, dispositivos prosteticos, aplicaciones de lente oftalmica, donde la lente se destina para ubicacion directa en o sobre el ojo, tal como, por ejemplo, dispositivos intraoculares y lentes de contacto. Los dispositivos biomedicos preferentes son dispositivos oftalmicos, particularmente lentes de contacto, y lo mas particularmente lentes de contacto hechas de hidrogeles.

Un "dispositivo oftalmico" se refiere a dispositivos que residen en o sobre el ojo. Estos dispositivos pueden proporcionar correccion optica, cuidado de heridas, suministro de farmacos, funcionalidad diagnostica o mejora o efecto cosmeticos o una combinacion de estas propiedades. Algunos dispositivos oftalmicos utiles incluyen, pero no se limitan a, lentes oftalmicas tales como lentes de contacto blandas, por ejemplo, una lente blanda de hidrogel, una lente blanda que no es de hidrogel y similares, lentes de contacto duras, por ejemplo, un material de lente duro permeable al gas y similares, lentes intraoculares, lentes de superposicion, inserciones oculares, inserciones opticas y similares. Como entendera el experto en la materia, se considera que una lente es "blanda" si se puede doblar sobre sf misma sin romperse. La presente invencion se refiere a lentes de contacto de hidrogel.

Las lentes de contacto de hidrogel de la presente invencion se forman a partir de un producto de polimerizacion por radicales libres de una mezcla de acuerdo con la reivindicacion 1.

Los uno o mas polfmeros hidrofilos que comprenden una o mas unidades hidrofilas y uno o mas fragmentos tiocarboniltio de un agente de RAFT se preparan mediante polimerizacion por RAFT, es decir, los monomeros se polimerizan mediante un mecanismo de RAFT para formar el polfmero hidrofilo, por ejemplo, un copolfmero en bloque o aleatorio en el que se puede controlar de forma precisa el peso molecular de cada uno de los bloques y del polfmero completo. De ese modo, la polimerizacion por RAFT es una tecnica de polimerizacion por radicales que permite que se preparen polfmeros que tengan una arquitectura molecular bien definida y una baja polidispersidad.

Los agentes de RAFT adecuados para su uso en el presente documento se basan en la qmmica de tiocarboniltio que conocen bien los expertos en la materia. El agente de RAFT puede ser, por ejemplo, un compuesto que contiene xantato, un compuesto que contiene tritiocarbonato, un compuesto que contiene ditiocarbamato o un

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compuesto que contiene ditioester, donde cada compuesto contiene un grupo tiocarboniltio. La clase de agentes de RAFT que se usa en el presente documento es de formula general:

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donde x es 1 o 2, Z es un oxfgeno sustituido (por ejemplo, xantatos (-O-R)), un nitrogeno sustituido (por ejemplo, ditiocarbamatos (-NRR)), un azufre sustituido (por ejemplo, tritiocarbonatos (-S-R)), un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir o un anillo C3-C25 insaturado, o parcial o completamente saturado (por ejemplo, ditioesteres (-R)) o un grupo que contiene acido carbox^lico; y R es independientemente un grupo alquilo C1-C30 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquilo C3-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquilalquilo C3-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquenilo C3-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo arilo C5-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo arilalquilo C5-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo ester C1-C20; un grupo que contiene eter o polieter; un grupo alquil o arilamida; un grupo alquil o arilamina; un grupo heteroarilo C5-C30 sustituido o sin sustituir; un grupo heterodclico C3-C30 sustituido o sin sustituir; un grupo heterocicloalquilo C4-C30 sustituido o sin sustituir; un grupo heteroarilalquilo C6-C30 sustituido o sin sustituir; y las combinaciones de los mismos.

Algunos ejemplos representativos de grupos alquilo para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un radical de cadena alquilo lineal o ramificado que contiene atomos de carbono e hidrogeno de 1 a aproximadamente 30 atomos de carbono y preferentemente de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono con o sin insaturacion, al resto de la molecula, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (isopropilo), n-butilo, n- pentilo, metileno, etileno, etc., y similares.

Algunos ejemplos representativos de grupos cicloalquilo para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un sistema de anillos mono o multidclico no aromatico sustituido o sin sustituir de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 atomos de carbono y preferentemente de 3 a aproximadamente 6 atomos de carbono tal como, por ejemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos dclicos con puente o grupos espirobidclicos, por ejemplo, espiro-(4,4)-non-2-ilo y similares, que contienen opcionalmente uno o mas heteroatomos, por ejemplo, O y N, y similares.

Algunos ejemplos representativos de grupos cicloalquilalquilo para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un radical que contiene anillo dclico sustituido o sin sustituir que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 atomos de carbono y preferentemente de 3 a aproximadamente 6 atomos de carbono directamente unido al grupo alquilo que se une a continuacion a la estructura principal del monomero en cualquier carbono del grupo alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable tal como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo y similar, donde el anillo dclico puede contener opcionalmente uno o mas heteroatomos, por ejemplo, O y N, y similares.

Algunos ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un radical que contiene anillo dclico sustituido o sin sustituir que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 atomos de carbono y preferentemente de 3 a aproximadamente 6 atomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono tal como, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y similar, donde el anillo dclico puede contener opcionalmente uno o mas heteroatomos, por ejemplo, O y N, y similares.

Algunos ejemplos representativos de grupos arilo para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un radical monoaromatico o poliaromatico sustituido o sin sustituir que contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 atomos de carbono tal como, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, bifenilo y similar, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, por ejemplo, O y N, y similares.

Algunos ejemplos representativos de grupos arilalquilo para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un grupo arilo sustituido o sin sustituir como se define en el presente documento directamente unido a un grupo alquilo como se define en el presente documento, por ejemplo, -CH2C6H5, -C2H5C6H5 y similar, donde el grupo arilo puede contener opcionalmente uno o mas heteroatomos, por ejemplo, O y N, y similares.

Algunos ejemplos representativos de grupos ester para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un ester de acido carboxflico que tiene de uno a 20 atomos de carbono y similares.

Algunos ejemplos representativos de grupos que contienen eter o polieter para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un alquil eter, cicloalquil eter, cicloalquilalquil eter, cicloalquenil eter, aril eter, arilalquil

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eter donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, y arilalquilo son como se definen en el presente documento. Algunos grupos que contienen eter o polieter a modo de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo, oxidos de alquileno, poli(oxidos de alquileno) tales como oxido de etileno, oxido de propileno, oxido de butileno, poli(oxidos de etileno), poli(etilenglicoles), poli(oxidos de propileno), poli(oxidos de butileno) y las mezclas o los copoKmeros de los mismos, un grupo eter o polieter de formula general -(R2OR3)t, donde R2 es un enlace, un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo sustituido o sin sustituir como se define en el presente documento y R3 es un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo sustituido o sin sustituir como se define en el presente documento y t es al menos 1, por ejemplo, -CH2CH2OC6H5 y CH2-CH2-CH2-O-CH2-(CF2)z-H donde z es de 1 a 6, -CH2CH2OC2H5, y similares.

Algunos ejemplos representativos de grupos alquil o arilamida para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, una amida de formula general -R4C(O)NR5R6 donde R4, R5 y R6 son independientemente hidrocarburos C1-C30, por ejemplo, R4 puede ser grupos alquileno, grupos arileno, grupos cicloalquileno y R5 y R6 pueden ser grupos alquilo, grupos arilo, y grupos cicloalquilo como se definen en el presente documento y similares.

Algunos ejemplos representativos de grupos alquil o arilamina para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, una amina de formula general -R7NR8R9 donde R7 es un alquileno, arileno, o cicloalquileno C2-C30 y R8 y R9 son independientemente hidrocarburos C1-C30 tales como, por ejemplo, grupos alquilo, grupos arilo, o grupos cicloalquilo como se definen en el presente documento.

Algunos ejemplos representativos de grupos de anillo heterodclico para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un radical de anillos de 3 a aproximadamente 30 miembros estable sustituido o sin sustituir, que contiene atomos de carbono y de uno a cinco heteroatomos, por ejemplo, nitrogeno, fosforo, oxfgeno, azufre y las mezclas de los mismos. Algunos radicales de anillo heterodclico adecuados para su uso en el presente documento pueden ser un sistema de anillos monodclico, bidclico o tridclico, que pueden incluir sistemas de anillos condensados, con puente o espirodclicos, y los atomos de nitrogeno, fosforo, carbono, oxfgeno o azufre en el radical de anillo heterodclico pueden estar opcionalmente oxidados en diversos estados de oxidacion. Ademas, el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternarizado; y el radical de anillos puede estar parcial o totalmente saturado (es decir, heteroaromatico o heteroarilaromatico). Algunos ejemplos de tales radicales de anillo heterodclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofurnilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piridilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoilo, imidazolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2- oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isooxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfoxido, tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo, isocromanilo y similar y las mezclas de los mismos.

Algunos ejemplos representativos de grupos heteroarilo para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un radical de anillo heterodclico sustituido o sin sustituir como se define en el presente documento. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable.

Algunos ejemplos representativos de grupos heteroarilalquilo para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un radical de anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir como se define en el presente documento directamente unido a un grupo alquilo como se define en el presente documento. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier atomo de carbono del grupo alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable.

Algunos ejemplos representativos de grupos heterodclicos para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un radical de anillo heterodclico sustituido o sin sustituir como se define en el presente documento. El radical de anillo heterodclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable.

Algunos ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo para su uso en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo, un radical de anillo heterodclico sustituido o sin sustituir como se define en el presente documento directamente unido a un grupo alquilo como se define en el presente documento. El radical heterocicloalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier atomo de carbono del grupo alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable.

Los sustituyentes del "oxfgeno sustituido", "nitrogeno sustituido", "azufre sustituido", "alquilo sustituido", "alquileno sustituido", "cicloalquilo sustituido", "cicloalquilalquilo sustituido", "cicloalquenilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "arilo sustituido", "anillo heterodclico sustituido", "anillo de heteroarilo sustituido", "heteroarilalquilo sustituido", "anillo de heterocicloalquilo sustituido", "anillo dclico sustituido" pueden ser iguales o diferentes e incluyen uno o mas

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sustituyentes tales como hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, anillo de heterocicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterodclico sustituido o sin sustituir, y similares.

En una realizacion, x es 2 y R es un grupo que contiene eter o polieter como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, el agente de RAFT se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema general:

imagen3

SOCU o cloruro de oxalilo

(R = cadena de alquilo)

polieter terminado en hidroxi

polieter modificado con RAFT

monomero(s)

imciador

(union superficial) V

Copolimero en bloque ABA que contiene polieter

con segmentos terminales de union superficial

Otra clase de agentes de RAFT conocidos es de formula general:

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donde x y Z tienen los significados indicados anteriormente y R10 es un grupo que contiene acido carboxflico sustituido o sin sustituir.

Algunos ejemplos representativos de un grupo que contiene acido carboxflico incluyen, a modo de ejemplo, un grupo acido carboxflico unido al resto de la molecula a traves de un grupo conector, por ejemplo, de formula general - R11C(O)OH, donde R11 es un enlace, un grupo alquileno sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquileno sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquilalquileno sustituido o sin sustituir, un grupo arileno sustituido o sin sustituir o un grupo arilalquileno sustituido o sin sustituir como se definen en el presente documento, por ejemplo, - CH(Ar)(C(O)OH), -C(CH3)(C(O)OH), y similares, donde el grupo acido carboxflico puede estar unido al sustituyente o unido directamente al grupo alquileno, el grupo cicloalquileno, el grupo cicloalquilalquileno, el grupo arileno o el grupo arilalquileno.

Algunos ejemplos representativos de agentes de RAFT para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, tritiocarbonato de bencilo y dodecilo, 2-(dodeciltritiocarbonil)proprionato de etilo, O-etilxantato de acido S- sec-propionico, acido a-etilxantilfenilacetico, a-(o-etilxantil)proprionato de etilo, a-(etilxantil)fenilacetato de etilo, 2-

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(dodeciltritiocarbonil)fenilacetato de etilo, 2-(dodeciltritiocarbonil)propionato de etilo, acido 2- (dodeciltiocarboniltiol)propanoico, y similares y las mezclas de los mismos.

No existe ninguna limitacion particular en la qmmica organica usada para formar el agente de RAFT y esta dentro del ambito del experto en la materia. Ademas, los ejemplos de trabajo posteriores proporcionan directrices. Por ejemplo, los agentes de RAFT se pueden preparar como se muestra a modo de ejemplo en los siguientes Esquemas I-MI.

imagen5

ESQUEMAI

CS-> / KOH (ac)

R = H, o Me

ESQUEMA

EtOCS-iK

C02Et Br

COiEt S O

EtOH

ESQUEMA

EtOCS2K

EtOH

Ademas de los uno o mas fragmentos de tiocarboniltio del agente de RAFT, los polfmeros hidrofilos que se describen en el presente documento tambien contienen una o mas unidades hidrofilas. En general, la unidad o unidades hidrofilas se obtienen a partir de al menos un monomero hidrofilo. Algunos monomeros hidrofilos adecuados incluyen acrilamidas tales como N,N-dimetilacrilamida, N,N-dimetilmetacrilamida, y similares; vinil lactamas tales como N-vinil-2-pirrolidona y similares; alcoholes (met)acrilados tales como metacrilato de 2- hidroxietilo, acrilato de 2-hidroxietilo y similares; acidos carboxflicos etilenicamente insaturados tales como acido metacnlico, acido acnlico y similares y las mezclas de los mismos.

Tambien se describen en el presente documento polfmeros hidrofilos que contienen uno o mas fragmentos de tiocarboniltio de un agente de RAFT que incluyen una unidad hidrofila obtenida a partir de un monomero polimerizable etilenicamente insaturado que tiene funcionalidades reactivas por apertura de anillo. Tales monomeros pueden incluir uno o mas grupos reactivos por apertura de anillo tales como, por ejemplo, azlactona, epoxi, antndridos de acido, y similares. Algunos monomeros polimerizables adecuados que tiene funcionalidades reactivas por apertura de anillo incluyen, pero no se limitan a, metacrilato de glicidilo (GMA), antndrido maleico, antndrido itaconico y similares y las mezclas de los mismos. Las unidades obtenidas a partir de un monomero polimerizable etilenicamente insaturado que tiene funcionalidades reactivas por apertura de anillo se pueden copolimerizar con un comonomero hidrofilo para formar las unidades hidrofilas en los polfmeros hidrofilos resultantes. Algunos ejemplos no limitantes de comonomeros utiles para copolimerizarse con las funcionalidades reactivas por apertura de anillo

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del monomero para formar poUmeros hidrofilos usados para preparar un dispositivo biomedico incluyen las mencionadas anteriormente, siendo preferentes dimetilacrilamida, metacrilato de hidroxietilo (HEMA), y/o N- vinilpirrolidona. Alternativamente, la unidad obtenida a partir de monomeros hidrofilos polimerizables etilenicamente insaturados que tienen funcionalidades reactivas por apertura de anillo se pueden someter a una reaccion de apertura de anillo, por ejemplo, por hidrolisis con agua, y formar unidades hidrofilas en el polfmero hidrofilo resultante.

En una realizacion, los poKmeros hidrofilos de acuerdo con la reivindicacion 1 tambien puede incluir una unidad obtenida a partir de un polfmero alcoxilado polimerizable etilenicamente insaturado. Algunos polfmeros alcoxilados polimerizables etilenicamente insaturados adecuados incluyen, a modo de ejemplo, polietilenglicoles polimerizables que tienen un peso molecular de hasta, por ejemplo, aproximadamente 1000 tales como aquellos con los nombres CTFA PEG-200, PEG-400, PEG-600, pEg-i0oO, y las mezclas de los mismos. Algunos ejemplos representativos incluyen metacrilato de PEG-200, metacrilato de PEG-400, metacrilato de PEG-600, metacrilato de PEG-1000 y similares y las mezclas de los mismos.

El tamano de las unidades obtenidas a partir de un polfmero alcoxilado polimerizable etilenicamente insaturado puede variar ampliamente, por ejemplo, el numero de unidades puede variar de 2 a aproximadamente 225, y preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 25.

En una realizacion, los polfmeros hidrofilos que contienen uno o mas fragmentos de tiocarboniltio de un agente de RAFT tambien pueden incluir una unidad obtenida a partir de un monomero protegido tal como, por ejemplo, monomeros con nitrogeno protegido, monomeros con acetato protegido, por ejemplo, acetato de vinilo, y similares. En general, los monomeros con nitrogeno protegido ("NPM") tienen un grupo amino que esta protegido con un grupo protector de nitrogeno. Como se usa en el presente documento, la expresion "grupo protector de nitrogeno" significa un grupo unido a un atomo de nitrogeno para evitar que el atomo de nitrogeno participe en una reaccion de polimerizacion. Aunque los grupos amina secundaria se pueden proteger de acuerdo con la invencion, en la mayona de las realizaciones el grupo amino protegido proporciona un grupo amina primaria despues de la desproteccion.

Los grupos protectores de nitrogeno de acuerdo con la presente invencion son grupos de "tipo carbamato" de formula C(O)O-R', donde R' es un grupo hidrocarburo aromatico o alifatico, que puede estar opcionalmente sustituido y que, tomado junto con el atomo de nitrogeno al que esta unido forma un grupo carbamato. Algunos ejemplos representativos de grupos protectores de nitrogeno incluyen, pero no se limitan a, benciloxicarbonilo (CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (t-BOC), 9-flourenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), 2-clorobenciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo (alloc), 2-(4-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo (Bpoc), y similares.

En una realizacion, algunos ejemplos de monomeros protegidos con t-Boc incluyen metacrilato de 2-(2-(terc- butoxicarbonilamino)acetoxi)etilo, metacrilato de 2-(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetamido)etilo, metacrilato de 2- (terc-butoxicarbonilamino)etilo, 2-(viniloxicarboniloxi)etilcarbamato de terc-butilo, 2-(terc-butoxicarbonilamino)etil-N- vinilcarbamato, 3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetoxi)-2-hidroxipropilo, ester de metacriloxietilo del acido N-(terc- butoxicarbonil)-L-glutamico, acido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(3-(2-(metacriloiloxi)etil)ureido)hexanoico, acido 2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-(metacriloiloxi)propanoico, acido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metacrilamidohexanoico y similares.

Los grupos protectores de nitrogeno presentes en el polfmero hidrofilo se pueden retirar facilmente de forma posterior a la polimerizacion mediante metodos bien conocidos en la tecnica qrnmica. Las tecnicas para proteger atomos de nitrogeno de amino con grupos protectores de nitrogeno, y para desproteger los atomos de nitrogeno de amino despues de una reaccion particular se conocen bien en la tecnica qrnmica. Veanse, por ejemplo, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, y los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros de serie provisionales 61/113,736; 61/113,739; 61/113,742; y 61/113,746, los contenidos de los cuales se incorporan por referencia en el presente documento. A modo de ejemplo, se puede preparar un NPM por reaccion de un aminoacido o amino alcohol con nitrogeno protegido con un compuesto etilenicamente insaturado que tiene un grupo reactivo con el respectivo grupo acido o alcohol. En algunas realizaciones, un aminoacido con nitrogeno protegido tambien puede tener un grupo amino o un grupo hidroxilo sin proteger, y el segundo grupo amino o el segundo grupo hidroxilo, respectivamente, es el sitio de reaccion para unir la insaturacion etilenica. Si el aminoacido con nitrogeno protegido tiene multiples sitios disponibles de union de un grupo etilenicamente insaturado, se pueden producir monomeros NPM que tienen dos o mas grupos etilenicamente insaturados.

Como entendera facilmente el experto en la materia, estos monomeros son habitualmente hidrofobos en la forma "protegida" o "bloqueada". Con el fin de volverse mas polares e hidrofilos, el grupo protector (por ejemplo, en el caso de los monomeros con t-Boc) necesitara retirarse de la unidad. Esto dara como resultado lentes de contacto de hidrogel que son de naturaleza mas hidrofila y por lo tanto el material podna retener mas agua. Los metodos para retirar el grupo protector estan dentro del ambito del experto en la materia.

En general, el tamano de las unidades hidrofilas puede variar ampliamente, por ejemplo, el numero de unidades puede variar de 10 a aproximadamente 3000, y preferentemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000.

Los poUmeros hidrofilos resultantes pueden estar en forma de homopoUmeros, copoUmeros en bloque y copoKmeros aleatorios. Los poKmeros hidrofilos tendran un peso molecular promedio en numero que variara de aproximadamente 1000 a aproximadamente 300.000 y de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 100.000.

5 Los metodos para preparar poUmeros hidrofilos que contienen uno o mas fragmentos de tiocarboniltio de un agente de RAFT como se ha descrito anteriormente que estan dentro del ambito del experto en la materia. Ademas, los ejemplos de trabajo posteriores proporcionan abundantes directrices. Algunos esquemas representativos para preparar los polfmeros hidrofilos se exponen a continuacion en los Esquemas IV-VI:

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donde a es de aproximadamente 10 a aproximadamente 2700.

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donde x es de aproximadamente 15 a aproximadamente 3000 e y es de aproximadamente 1 a aproximadamente 250.

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donde x es de aproximadamente 12 a aproximadamente 3000 e y es de aproximadamente 1 a aproximadamente 250.

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Los uno o mas monomeros empleados en las mezclas que se polimerizan para formar una lente de contacto de hidrogel de la presente invencion incluyen uno o mas monomeros que contienen silicona. Como se usa en el presente documento, el termino "monomero" o "monomerico" y los terminos similares indican compuestos de peso molecular relativamente bajo que son polimerizables mediante polimerizacion por radicales libres, asf como 10 compuestos de mayor peso molecular tambien denominados "prepolfmeros", "macromonomeros", y terminos relacionados. Generalmente, el comonomero contiene al menos un grupo polimerizable.

Si se desea, se incluye en la mezcla inicial un comonomero que contiene silicona que contiene de 1 a aproximadamente 60 atomos de silicona, ademas del polfmero hidrofilo que contiene uno o mas fragmentos de 15 tiocarboniltio de un agente de RAFT, por ejemplo, para obtener un copolfmero con una alta permeabilidad al oxfgeno. Algunos monomeros que contienen silicona aplicables para su uso en la formacion de lentes de contacto de hidrogel tales como hidrogeles de silicona se conocen bien en la tecnica y se proporcionan numerosos ejemplos, por ejemplo, en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 4.136.250; 4.153.641; 4.740.533; 5.034.461; 5.070.215; 5.260.000; 5.310.779; y 5.358.995.

Algunos ejemplos representativos de monomeros que contienen silicio pertinentes incluyen monomeros polisiloxanilalquil(met)acnlicos voluminosos. Un ejemplo de un monomero polisiloxanilalquil(met)acnlico voluminoso se representa mediante la estructura de Formula V:

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donde X representa -O- o -NR- donde R representa hidrogeno o un alquilo C1-C4; cada R6 representa independientemente hidrogeno o metilo; cada R7 representa independientemente un radical alquileno inferior, un 5 radical fenilo o un grupo representado por

R7

I. 7,

Si—R7

donde cada R7 representa independientemente un radical alquilo inferior o fenilo; y h es de 1 a 10.

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Algunos ejemplos representativos de otros monomeros que contienen silicio pertinentes incluyen, pero no se limitan a, monomeros de polisiloxanilalquil carbamato voluminosos que se representan generalmente en la Formula Va:

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donde X representa-NR-; donde R representa hidrogeno o un alquilo C1-C4; R6 representa hidrogeno o metilo; cada R7 representa independientemente un radical alquileno inferior, un radical fenilo o un grupo representado por

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donde cada R7 representa independientemente un radical alquilo inferior o fenilo; y h es de 1 a 10, y similares.

Algunos ejemplos de monomeros voluminosos son 3-metacriloiloxipropiltris(trimetilsiloxi)silano o metacrilato de tris(trimetilsiloxi)sililpropilo, denominado en ocasiones TRIS y vinil carbamato de tris(trimetilsiloxi)sililpropilo, denominado en ocasiones TRIS-VC y similares y las mezclas de los mismos.

Tales monomeros voluminosos se pueden copolimerizar con un macromonomero de silicona, que es un poli(organosiloxano) protegido con un grupo insaturado en dos o mas extremos de la molecula. El documento de Patente de Estados Unidos n.° 4.153.641 divulga, por ejemplo, diversos grupos insaturados tales como grupos acriloxi o metacriloxi.

Otra clase de monomeros que contienen silicona representativos incluyen, pero no se limitan a, monomeros de carbonato de vinilo o vinil carbamato que contienen silicona tales como, por ejemplo, 1,3-bis[4-viniloxicarboniloxi)but- 1-il]tetrametildisiloxano; carbonato de 3-(trimetilsilil)propilo y vinilo; 3-(viniloxicarboniltio)propil- [tris(trimetilsiloxi)silano]; vinil carbamato de 3-[tris(trimetilsiloxi)silil]propilo; alil carbamato de 3-

[tris(trimetilsiloxi)silil]propilo; carbonato de 3-[tris(trimetilsiloxi)silil]propilo y vinilo; carbonato de t-butildimetilsiloxietilo y vinilo; carbonato de trimetilsililetilo y vinilo; carbonato de trimetilsililmetilo y vinilo y similares.

Otra clase de monomeros que contienen silicio incluyen macromonomeros de poliuretano-polisiloxano (tambien denominados en ocasiones prepolfmeros), que pueden tener bloques duro-blando-duro como los elastomeros de uretano tradicionales. Algunos ejemplos de uretanos de silicona se divulgan en una diversidad de publicaciones, que incluyen Lai, Yu-Chin, "The Role of Bulky Polysiloxanylalkyl Methacrylates in Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels," Journal of Applied Polymer Science, Vol. 60, 1193-1199 (1996). El documento de Solicitud Publicada PCT n.° WO 96/31792 tambien divulga ejemplos de tales monomeros, los contenidos del cual se incorporan por referencia en su totalidad. Algunos ejemplos adicionales de monomeros de uretano de silicona se representan mediante las Formulas VI y VII:

E(*D*A*D*G)a *D*A*D*E'; o (VI)

E(*D*G*D*A)a *d*A*D*E'; o (VII)

donde:

D representa un dirradical alquilo, un dirradical alquil cicloalquilo, un dirradical cicloalquilo, un dirradical arilo o un dirradical alquilarilo que tiene de 6 a aproximadamente 30 atomos de carbono;

G representa un dirradical alquilo, un dirradical cicloalquilo, un dirradical alquil cicloalquilo, un dirradical arilo o un dirradical alquilarilo que tiene de 1 a aproximadamente 40 atomos de carbono y que puede contener uniones eter, tio o amina en la cadena principal;

* representa una union uretano o ureido; a es al menos 1;

A representa un radical polimerico divalente de Formula VIII:

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donde cada Rs representa independientemente un grupo alquilo o alquilo fluorosustituido que tiene de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono que puede contener uniones eter entre los atomos de carbono; m' es al menos 1; y p es un numero que proporciona un peso de resto de aproximadamente 400 a aproximadamente 10.000;

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cada uno de E y E' representa independientemente un radical organico insaturado polimerizable representado por la Formula IX:

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donde: R8 es hidrogeno o metilo;

R9 es independientemente hidrogeno, un radical alquilo que tiene de 1a 6 atomos de carbono, o un radical - CO-Y-R11 donde Y es -O-, -S- o -NH-;

R10 es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono;

R11 es un radical alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono;

X representa -CO- o -OCO-;

Z representa -O- o -NH-;

Ar representa un radical aromatico que tiene aproximadamente de 6 a aproximadamente 30 atomos de carbono;

w es de 0 a 6; x es 0 o 1; y es 0 o 1; y z es 0 o 1.

Un monomero de uretano que contiene silicona preferente esta representado por la Formula X:

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donde m es al menos 1 y es preferentemente 3 o 4, a es al menos 1 y es preferentemente 1, p es un numero que proporciona un peso de resto de aproximadamente 400 a aproximadamente 10.000 y es preferentemente al menos aproximadamente 30, R12 es un dirradical de un diisocianato despues de la retirada del grupo isocianato, tal como el dirradical de diisocianato de isoforona, y cada E" es un grupo representado por:

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Otra clase de monomeros que contienen silicona representativos incluyen monomeros fluorados. Tales monomeros se han usado en la formacion de hidrogeles de fluorosilicona para reducir la acumulacion de los depositos sobre las lentes de contacto hechos a partir de los mismos, como se describe, por ejemplo, en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 4.954.587; 5.010.141 y 5.079.319. Se ha descubierto que el uso de monomeros que contienen silicona que tienen ciertos grupos laterales fluorados, es decir, -(CF2)-H, mejora la compatibilidad entre las unidades monomericas hidrofilas y que contienen silicona; veanse, por ejemplo, los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 5.321.108 y 5.387.662.

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Los materiales de silicona descritos anteriormente son meramente a modo de ejemplo, y tambien se pueden usar otros materiales para su uso en la formacion de dispositivos biomedicos de acuerdo con la presente invencion y se hayan divulgado en diversas publicaciones y se esten desarrollando continuamente para su uso en lentes de contacto y otros dispositivos biomedicos. Por ejemplo, un comonomero formador de dispositivo biomedico puede ser un monomero cationico tal como un monomero que contiene silicona cationico o monomeros que contienen silicona fluorados cationicos.

Las mezclas que se polimerizan pueden incluir el comonomero de silicona, ademas de los macromonomeros de multiples brazos objeto, de 0 a aproximadamente un 50 por ciento en peso, preferentemente de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 30 por ciento en peso, cuando esta presente.

Las mezclas que se polimerizan tambien pueden incluir un monomero de reticulacion (definiendose un monomero de reticulacion como un monomero que tiene multiples funcionalidades polimerizables). Algunos monomeros de reticulacion representativos incluyen: divinilbenceno, metacrilato de alilo, dimetacrilato de etilenglicol, dimetacrilato de tetraetilenglicol, dimetacrilato de polietilenglicol, derivados de carbonato de vinilo de los dimetacrilatos de glicol, y carbonato de vinilo y metacriloxietilo. Cuando se emplea un agente de reticulacion, este material monomerico se puede incluir en la mezcla de monomeros de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 20 por ciento en peso, y mas preferentemente de aproximadamente un 0,2 a aproximadamente un 10 por ciento en peso.

Aunque no se requiere necesariamente, los homopolfmeros y copolfmeros dentro del alcance de la presente invencion pueden tener opcionalmente uno o mas agentes de refuerzo anadidos antes de la polimerizacion, preferentemente en cantidades de menos de aproximadamente un 80 por ciento en peso y preferentemente de aproximadamente un 20 a aproximadamente un 60 por ciento en peso. Algunos ejemplos no limitantes de agentes de refuerzo adecuados se describen en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 4.327.203; 4.355.147; y 5.270.418; cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento en su totalidad por referencia. Algunos ejemplos espedficos, no pretendiendo ser limitantes, de tales agentes de refuerzo incluyen acrilatos y metacrilatos de cicloalquilo; por ejemplo, metacrilato de terc-butilciclohexilo y acrilato de isopropilciclopentilo.

Las mezclas que se polimerizan pueden contener ademas, segun sea necesario y dentro de unos lfmites que no perjudiquen el fin y el efecto de la presente invencion, diversos aditivos tales como un antioxidante, un agente colorante, un absorbente de ultravioleta, agentes humectantes internos lubricantes, agentes de endurecimiento y similares y otros constituyentes como se conoce bien en la tecnica.

Las lentes de contacto de hidrogel de la presente invencion se pueden preparar mediante polimerizacion de las mezclas anteriores para formar un producto que se pueda conformar posteriormente en la forma apropiada, por ejemplo, mediante torneado, moldeado por inyeccion, moldeado por compresion, corte y similar. Por ejemplo, en la produccion de lentes de contacto, la mezcla inicial se puede polimerizar en tubos para proporcionar artfculos con forma de varilla, que a continuacion se cortan en botones. Los botones se pueden tornear a continuacion en lentes de contacto.

Alternativamente, las lentes de contacto de hidrogel se pueden fundir directamente en moldes, por ejemplo, moldes de polipropileno, a partir de las mezclas, por ejemplo, mediante fusion rotatoria y metodos de fusion estaticos. Se divulgan metodos de fusion rotatoria en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 3.408.429 y 3.660.545, y se divulgan metodos de fusion estaticos en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 4.113.224, 4.197.266, y 5.271.875. Los metodos de fusion rotatoria implican cargar las mezclas que se va a polimerizar en un molde, y hacer girar el molde de una forma controlada mientras se expone la mezcla a una fuente de radiacion tal como luz UV. Los metodos de fusion estaticos implican cargar la mezcla monomerica entre dos secciones de molde, una seccion de molde conformada para formar la superficie anterior de la lente y la otra seccion de molde conformada para formar la superficie posterior de la lente, y curar la mezcla mientras se retiene en el montaje de molde para formar una lente, por ejemplo, mediante polimerizacion por radicales libres de la mezcla. Algunos ejemplos de tecnicas de reaccion por radicales libres para curar el material de lente incluyen radiacion termica, radiacion infrarroja, radiacion de haz de electrones, radiacion gamma, radiacion ultravioleta (UV), y similares; o se pueden usar combinaciones de tales tecnicas. El documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.271.875 describe un metodo de moldeado por fusion estatico que permite el modelado de una lente acabada en una cavidad de molde definida por un molde posterior y un molde anterior. Como metodo adicional, el documento de Patente de Estados Unidos n.° 4.555.732 divulga un proceso donde se cura un exceso de una mezcla monomerica mediante fusion rotatoria en un molde para formar un artfculo conformado que tiene una superficie anterior de lente y un grosor relativamente grande, y la superficie posterior del artfculo fundido por rotacion curado se tornea posteriormente para proporcionar una lente de contacto que tiene el espesor y la superficie posterior de lente deseados.

Se puede facilitar la polimerizacion por exposicion de la mezcla a calor y/o radiacion, tal como luz ultravioleta, luz visible, o radiacion de alta energfa. Se incluye un iniciador de polimerizacion en la mezcla para facilitar la etapa de polimerizacion. Algunos ejemplos representativos de iniciadores de polimerizacion termica por radicales libres incluyen peroxidos organicos tales como peroxido de acetilo, peroxido de lauroflo, peroxido de decanoflo, peroxido

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de estearoMo, peroxido de benzoMo, peroxipivalato de terc-butilo, peroxidicarbonato, y similares. Algunos iniciadores de UV rejpresentativos son los que se conocen en la tecnica e incluyen benzoma metil eter, benzoma etil eter, Darocure® 1173, 1164, 2273, 1116, 2959, 3331 (EM Industries) e Irgacure® 651 y 184 (Ciba-Geigy), y similares. Generalmente, el iniciador se empleara en la mezcla monomerica con una concentracion de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 5 por ciento en peso de la mezcla total.

La polimerizacion se lleva a cabo generalmente en un medio de reaccion, tal como, por ejemplo, una solucion o dispersion que usa un disolvente, por ejemplo, agua o un alcanol que contiene de 1 a 4 atomos de carbono tal como metanol, etanol o propan-2-ol. Alternativamente, se puede usar una mezcla de cualquiera de los disolventes anteriores.

Generalmente, la polimerizacion se puede llevar a cabo durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 72 horas, y en una atmosfera inerte de, por ejemplo, nitrogeno o argon. Si se desea, el producto de polimerizacion resultante se puede secar al vado, por ejemplo, durante aproximadamente 5 a aproximadamente 72 horas o dejarse en una solucion acusa antes de su uso.

La polimerizacion de las mezclas producira un polfmero que, cuando se hidrata, forma un hidrogel. Generalmente, la mezcla contendra el polfmero hidrofilo que comprende una o mas unidades hidrofilas y uno o mas fragmentos de tiocarboniltio de un agente de RAFT en una cantidad que vana de aproximadamente un 0,25 a aproximadamente un 15 por ciento en peso, y preferentemente de aproximadamente un 2,5 a aproximadamente un 7,5 por ciento en peso, basado en el peso total de la mezcla. El comonomero que contiene silicona puede estar presente en la mezcla en una cantidad que vana de aproximadamente un 70 a aproximadamente un 99 por ciento en peso, y preferentemente de aproximadamente un 80 a aproximadamente un 95 por ciento en peso, basado en el peso total de la mezcla.

Cuando se produce una lente de hidrogel, la mezcla puede incluir ademas al menos un diluyente que se reemplaza finalmente con agua cuando el producto de polimerizacion se hidrata para formar un hidrogel. Generalmente, el contenido de agua del hidrogel es mayor de aproximadamente un 5 por ciento en peso y mas habitualmente de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 80 por ciento en peso. La cantidad de diluyente usada debena ser menos de aproximadamente un 50 por ciento en peso y, en la mayona de los casos, el contenido de diluyente sera menos de aproximadamente un 30 por ciento en peso. Sin embargo, en un sistema de polfmero particular, el lfmite real estara dictado por la solubilidad de los diversos monomeros en el diluyente. Con el fin de producir un copolfmero opticamente transparente, es importante que no se produzca una separacion de fase que conduzca a opacidad visual entre los comonomeros y el diluyente, o el diluyente y el copolfmero final.

Ademas, la cantidad maxima de diluyente que se puede usar dependera de la cantidad de hinchamiento que el diluyente cause en los polfmeros finales. Un hinchamiento excesivo hara o podra hacer que el copolfmero se colapse cuando el diluyente se reemplace con agua despues de la hidratacion. Algunos diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, etilenglicol; glicerina; poli(etilenglicol) lfquido; alcoholes; mezclas de alcohol/agua; copolfmeros en bloque de oxido de etileno/oxido de propileno; poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) lineal de bajo peso molecular; esteres de glicol de acido lactico; formamidas; cetonas; dialquilsulfoxidos; butil carbitol; y similares y las mezclas de los mismos.

Si fuera necesario, puede ser deseable retirar el diluyente residual de la lente antes de las operaciones de acabado de los bordes, lo que se puede llevar a cabo por evaporacion a o casi a presion ambiente o al vado. Se puede emplear una temperatura elevada para acortar el tiempo necesario para evaporar el diluyente. El tiempo, y las condiciones de presion y temperatura para la etapa de retirada del disolvente variaran dependiendo de factores tales como la volatilidad del diluyente y los componentes monomericos espedficos, como puede determinar facilmente el experto en la materia. Si se desea, la mezcla usada para producir la lente de hidrogel puede incluir ademas agentes de reticulacion y humectacion conocidos en la tecnica anterior para preparar materiales de hidrogel.

Las lentes de contacto de hidrogel obtenidas en el presente documento se pueden someter a operaciones de mecanizacion opcionales. Por ejemplo, las etapas de mecanizacion opcionales pueden incluir brunido o pulido del borde y/o la superficie de la lente. Generalmente, tales procesos de mecanizacion se pueden llevar a cabo antes o despues de que el producto se libere de una parte de un molde, por ejemplo, la lente se libera en seco del molde empleando unas pinzas de vado para levantar la lente del molde, despues de lo cual la lente se transfiere por medio de pinzas mecanicas a un segundo conjunto de pinzas de vado y se coloca frente a una superficie rotatoria para suavizar la superficie o los bordes. A continuacion se le puede dar la vuelta a la lente con el fin de mecanizar el otro lado de la lente.

La lente se puede transferir a continuacion a envases individuales de lente que contienen una solucion salina tamponada. La solucion salina se puede anadir al envase antes o despues de transferir la lente. Los disenos y materiales de envase apropiados se conocen en la tecnica. Un envase plastico se sella de forma liberable con una pelfcula. Las pelfculas de sellado adecuadas se conocen en la tecnica e incluyen pelmulas delgadas, pelfculas de polfmero y las mezclas de las mismas. Los envases sellados que contienen las lentes se esterilizan a continuacion para asegurar un producto esteril. Algunos medios y condiciones de esterilizacion adecuados se conocen en la tecnica e incluyen, por ejemplo, autoclavado.

Como entendera facilmente el experto en la materia, se pueden incluir otras etapas en el proceso de moldeado y envasado descrito anteriormente. Tales otras etapas pueden incluir, por ejemplo, revestimiento de la lente formada, tratamiento superficial de la lente durante la formacion (por ejemplo, mediante transferencia de molde), inspeccion de la lente, descarte de las lentes defectuosas, limpieza de las mitades del molde, reutilizacion de las mitades del 5 molde, y similares, y las combinaciones de las mismas.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir que el experto en la materia ponga en practica la invencion y son meramente ilustrativos de la invencion. Los ejemplos no se debenan leer como limitantes del alcance de la invencion que se define en las reivindicaciones.

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En los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas.

DMA: N,N-dimetilacrilamida HEMA: metacrilato de 2-hidroxietilo 15 NVP: N-vinil-2-pirrolidona

THF: tetrahidrofurano EtOH: etanol

TRIS-MA: metacrilato de tris(trimetilsiloxi)sililpropilo TRIS-VC: vinil carbamato de tris(trimetilsiloxi)sililpropilo 20 VazoTM 64: azo bis-isobutilnitrilo (AIBN)

IMVT: 1,4-bis(4-(2-metacriloxietil)fenilamino)antraquinona Acido Vinal: Vinilcarbamato de p-Alanina que tiene la estructura:

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V2D25: Divinilcarbonato de PDMS diol que tiene la estructura:

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30 Ma2D37: Dimetacrilamida de una PDMS diamina que tiene la estructura:

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CIX-4: un compuesto que tiene la estructura:

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TEGDMA: un compuesto que tiene la estructura:

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Ejemplo 1

Preparacion de a-(o-etilxantil)proprionato de etilo que tiene la siguiente estructura:

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Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 500 ml se equipo con un agitador magnetico, entrada de nitrogeno, y una sonda de temperatura. Se combinaron 2-bromo propionato de etilo (27,2 g) y 500 ml de etanol absoluto y se agitaron durante 20 minutos en atmosfera de nitrogeno. El matraz de reaccion se puso en un bano de hielo/agua a 0 °C. Se anadio lentamente O-etilxantato potasico (26,4 g) usando un embudo de polvo. El embudo se aclaro con una cantidad adicional de 50 ml de etanol. El matraz de reaccion se mantuvo en agitacion durante un penodo adicional de 24 horas a temperatura ambiente. A continuacion se anadio agua desionizada (250 ml) al matraz de reaccion. La mezcla en bruto se extrajo 4 veces con 200 ml de hexano:etil eter 2:1 reteniendo las fases organicas. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida para obtener 32,22 gramos del producto deseado (97 % de rendimiento).

Ejemplo 2

Preparacion de a-(etilxantil)tolueno que tiene la siguiente estructura:

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V

Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 250 ml se equipo con un agitador magnetico, entrada de nitrogeno, condensador de Freidrich, y una sonda de temperatura. Despues de que se anadieran etanol absoluto (125 ml) y bromuro de bencilo (14,4 g), el matraz de reaccion se puso en un bano de hielo/agua a 0 °C y se agito durante 1 hora. Se anadio lentamente O-etilxantato potasico (17,63 g) al matraz de reaccion usando un embudo de polvo. El

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matraz de reaccion se agito durante un penodo adicional de 16 horas a temperatura ambiente y se anadieron al matraz 200 ml de agua purificada. La mezcla en bruto se extrajo 3 veces con 200 ml de pentano:etil eter 2:1 reteniendo las fases organicas. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida para dejar 15,09 g (84,6 % de rendimiento) del producto deseado.

Ejemplo 3

Preparacion de etilxantato de (1-feniletilo) que tiene la siguiente estructura:

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Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 500 ml se equipo con un agitador magnetico, entrada de nitrogeno, y una sonda de temperatura, y se anadieron 1-bromoetilbenceno (20,5 ml) y 200 ml de etanol absoluto. El matraz de reaccion se puso en un bano de hielo/agua a 0 °C. Se anadio lentamente O-etilxantato potasico usando un embudo de polvo aclarando matraz de reaccion con una cantidad adicional de 100 ml de etanol. El matraz de reaccion se mantuvo en agitacion durante un penodo adicional de 24 horas a temperatura ambiente y a continuacion se anadieron 250 ml de agua purificada. La mezcla en bruto se extrajo 4 veces con 200 ml de heptano:etil eter 2:1 reteniendo las fases organicas. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida para producir 31,42 gramos de un producto en bruto. Una parte, 15 gramos, del producto en bruto se eluyo de una columna de gel de sflice usando hexano para dar 12,81 gramos del producto puro.

Ejemplo 4

Preparacion de O-etilxantato de naftilo que tiene la siguiente estructura:

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Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 1000 ml equipado con un agitador mecanico, entrada de nitrogeno, condensador de Freidrich, y una sonda de temperatura se cargo con 500 ml de etanol:1,4-dioxano, y 2-(bromometil naftaleno) (22,1 g). El matraz de reaccion se puso en un bano de hielo/agua a 0 °C y se anadio lentamente O- etilxantato potasico (17,63 g) usando un embudo de polvo. La reaccion se agito durante un penodo adicional de 16 horas a temperatura ambiente y se anadieron 500 ml de agua purificada. La mezcla en bruto se extrajo 2 veces con 500 ml de hexano:etil eter 50:50, hexano, y cloruro de metileno reteniendo las fases organicas. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida para dejar el producto, 22,52 g de un aceite de color amarillo (85,8 % de rendimiento).

Ejemplo 5

Preparacion de un polfmero hidrofilo (reactivo MacroRAFT)

Un matraz de reaccion de fondo redondo secado al horno se equipo con un tabique de separacion, agitador magnetico y un controlador de temperatura. El matraz se cargo con N-vinil-2-pirrolidinona (NVP) (100 gramos, 0,90 mol) 1,4-dioxano anhidro (200 ml), el reactivo de RAFT a-(O-etilxantil)propionato de etilo del Ejemplo 1 (0,444 g, 2 x 10-3 moles) y azobisisobutilnitrilo (AIBN) (2 x 10-4 moles = 0,016 g). Se hizo burbujear nitrogeno seco a traves de la mezcla de reaccion durante 30 minutos para retirar el oxfgeno disuelto. El recipiente se calento a continuacion a 60 °C en atmosfera de nitrogeno. Se retiraron muestras (1,5 ml) a 5, 16,5, 20, 24, 28 y 40 horas y se hicieron precipitar en etil eter. El calor se desconecto a las 40 horas y el polfmero hidrofilo se aislo por precipitacion en un gran volumen (3 l) de etil eter. El rendimiento del polfmero hidrofilo aislado fue 71,1 gramos (71 %). Los resultados de la cromatograffa por exclusion de tamano fueron Mn = 53.443 dalton, Mw = 74.318 dalton, Mp = 78.402 dalton y

una polidispersidad de 1,39. Esta reaccion se muestra generalmente a continuacion en el Esquema VII.

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Preparacion de polfmeros hidrofilos (reactivos MacroRAFT). Los polfmeros hidrofilos de los Ejemplos 6-27 se prepararon de forma basicamente igual que en el Ejemplo 5. Los ingredientes y las cantidades para la preparacion de los polfmeros hidrofilos se exponen a continuacion en la Tabla 1.

TABLA 1

: Disolvente Informacion del monomero Reactivo de RAFT Iniciador Datos de peso molecular

Ejemplo: Volumen, ml Monomero g moles Agente g g Rendimiento Mn Mw PDI

6: 20 NVP 20,8 0,187 Ej. 1 0,198 0,029 8,0 35.093 40.789 1,16

7: 50 NVP 52,0 0,468 Ej. 1 6,450 1,860 47,1 1.797 1.901 1,06

8: 50 NVP 20,8 0,187 Ej. 1 0,087 0,026 16,6 45.601 58.024 1,27

9: 50 NVP 20,8 0,187 Ej. 1 0,087 0,028 15,4 49.948 70.417 1,41

10: 50 NVP 20,8 0,187 Ej. 1 0,085 0,027 19,4 49.065 72.537 1,48

11: 50 NVP 20,8 0,187 Ej. 1 0,089 0,027 15,4 49.460 63.869 1,29

12: 20 NVP 20,8 0,187 Ej. 1 0,087 0,025 15,9 50.721 59.983 1,18

13: 96 NVP 41,6 0,374 Ej. 1 0,090 0,052 36,0 76.001 103.329 1,36

14: 100 NVP 41,6 0,374 Ej. 1 0,320 0,051 38,9 38.076 47.472 1,25

15: 100 NVP 41,6 0,374 Ej. 1 0,240 0,051 35,2 45.719 59.704 1,31

16: 100 NVP 41,6 0,374 Ej. 1 0,460 0,133 44,4 27.236 29.826 1,10

17: 100 NVP 41,6 0,374 Ej. 1 0,454 0,179 45,8 28.141 30.592 1,09

18: 100 NVP 41,6 0,374 Ej. 1 0,760 0,237 - 16.508 18.718 1,13

19: 100 NVP 41,6 0,374 Ej. 1 1,005 0,310 - 11.537 13.547 1,17

20: 100 NVP 23,3 0,210 Ej. 1 0,032 0,032 - 127.855 145.603 1,14

21: 100 NVP 49,9 0,449 Ej. 1 0,222 0,064 48,1 73.226 76.042 1,04

22: 100 NVP 41,6 0,374 Ej. 1 1,005 0,053 - 6359 8320 1,31

23: 50 NVP 20,8 0,187 Ej. 1 0,100 0,000 - 4323 5682 1,31

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Ejemplo: Volumen, ml Monomero g moles Agente g g Rendimiento Mn Mw PDI

24: 50 NVP 20,8 0,187 Ej. 1 0,100 0,001 - 4471 5980 1,34

25: 50 NVP 20,8 0,187 Ej. 1 0,100 0,002 - 5693 8675 1,52

26: 49 DMA 19,2 0,194 Ej. 1 0,023 0,026 8,7 91.225 148.697 1,63

27: 48 DMA 19,2 0,194 Ej. 1 0,045 0,028 6,7 61.905 90.827 1,47

Ejemplo 28

Preparacion de O-etilxantato de acido S-sec-propionico

Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 1000 ml se equipo con un condensador de Friedrich, un agitador magnetico, entrada de nitrogeno, y una sonda de temperature. Se combinaron acido 2-bromopropionico y 600 ml de etanol absoluto y se agitaron durante 20 minutos en atmosfera de nitrogeno. Se anadio lentamente O-etilxantato potasico usando un embudo de polvo al matraz de reaccion y se aclaro con una cantidad adicional de 50 ml de etanol. El matraz de reaccion se mantuvo en agitacion a reflujo suave durante una noche y a continuacion se inactivo con 250 ml de agua DI. La mezcla se acidifico con HCl y a continuacion se extrajo 3 veces con porciones de 250 ml de eter. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y los disolventes se retiraron del filtrado mediante evaporacion instantanea para dejar 26,3 gramos de producto en bruto en forma de un lfquido de color naranja claro. Esta reaccion se muestra generalmente a continuacion en el Esquema VIII.

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Ejemplo 29

Preparacion de acido a-etilxantilfenilacetico

Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 1000 ml se equipo con un agitador magnetico, entrada de nitrogeno, y una sonda de temperatura, y se anadieron acido a-bromofenilacetico (21,5 g) y 300 ml de etanol. Se anadio lentamente O-etilxantato potasico usando un embudo de polvo aclarando el matraz de reaccion con una cantidad adicional de 100 ml de etanol absoluto. El matraz de reaccion se mantuvo en agitacion durante un penodo adicional de 24 horas a 60 °C y a continuacion se anadieron 250 ml de agua purificada. La mezcla en bruto se extrajo 4 veces con 200 ml de cloroformo reteniendo las fases organicas. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida para producir 5,18 gramos del producto resultante, un lfquido viscoso. Esta reaccion se muestra generalmente a continuacion en el Esquema IX.

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Ejemplo 30

Preparacion de acido 2(dodeciltiocarboniltiol)propanoico

Un matraz de reaccion se equipo un agitador magnetico, bano de hielo, embudo de goteo y una entrada de nitrogeno. El matraz se cargo con etil eter (150 ml) e hidruro sodico al 60 % (6,3 gramos). Con agitacion, se anadio lentamente dodecilmercaptano (30,76 gramos) a la suspension fna (temperatura: 5-10 °C). La suspension de color grisaceo se convirtio en una suspension espesa de color blanco (tiodecilato sodico) con desprendimiento vigoroso de gas H2. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio disulfuro de carbono (12 g). Despues de la adicion, el bano de hielo se retiro y la reaccion se dejo reaccionar a temperatura ambiente y se anadio acido 2-bromopropanoico (23,3 gramos) seguido de agitacion durante una noche. La solucion se filtro para retirar la sal y la recristalizacion en heptano dio 21 gramos de agujas de color amarillo palido. Esta reaccion se muestra generalmente a continuacion en el Esquema X.

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Preparacion de a-(o-etilxantil)proprionato de etilo

Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 500 ml se equipo con un condensador de Friedrich, un agitador magnetico, entrada de nitrogeno, y una sonda de temperatura. Se anadieron 2-bromopropionato de etilo y 500 ml de etanol absoluto y se agitaron durante 20 minutos en atmosfera de nitrogeno. El matraz de reaccion se puso en un bano de hielo a 0 °C ± 3 °C. Se anadio lentamente O-etilxantato potasico al matraz de reaccion usando un embudo de polvo y se aclaro con una cantidad adicional de 50 ml de etanol. El matraz de reaccion se mantuvo en agitacion y se equilibro a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Se anadio agua DI (250 ml) para interrumpir la reaccion. La mezcla en bruto se extrajo 4 veces con 200 ml de hexano:etil eter 2:1 reteniendo las fases organicas. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y el disolvente se retiro a presion reducida.

Ejemplo 32

Preparacion de a-(etilxantil)fenilacetato de etilo

Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 500 ml se equipo con un agitador magnetico, entrada de nitrogeno, condensador de Friedrich y una sonda de temperatura. Se anadieron (2-bromo-2-fenil)acetato de etilo y 250 ml de etanol absoluto y se agitaron durante 20 minutos en atmosfera de nitrogeno. El matraz de reaccion se puso en un bano de hielo/agua a 0 °C. Se anadio lentamente O-etilxantato potasico usando un embudo de polvo y se aclaro en el matraz de reaccion por una cantidad adicional de 50 ml de etanol. El matraz de reaccion se mantuvo en agitacion durante un penodo adicional de 24 horas a temperatura ambiente. A continuacion se anadio agua DI (250 ml) al matraz de reaccion. La mezcla en bruto se extrajo 4 veces con 200 ml de hexano:etil eter 2:1 reteniendo las fases organicas. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y el disolvente se retiro a

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presion reducida. Rendimiento, 96 %.

Ejemplo 33

Preparacion de 2-(dodeciltritiocarbonil)proprionato de etilo

Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 250 ml se equipo con un agitador mecanico, condensador de Friedrich y una sonda de temperatura. Se anadieron disulfuro de carbono y dodecanotiol al matraz con 65 ml de cloroformo. Se anadio gota a gota trietilamina usando un embudo de adicion con 10 ml de cloroformo. La reaccion se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota a-bromoproprionato de etilo usando un embudo de adicion con 25 ml de cloroformo. El matraz de reaccion se mantuvo en agitacion durante un penodo adicional de 24 ha temperatura ambiente. La mezcla en bruto se lavo 2 veces cada una con 250 ml de agua DI, HCl al 5 %, y solucion salina al 5 % reteniendo las fases organicas. Las fases organicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiro a presion. El producto se purifico ademas por cromatograffa en columna sobre gel de silice usando hexano:acetato de etilo.

Ejemplo 34

Preparacion de a-(dodeciltritiocarbonil)fenilacetato de etilo

Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 250 ml se equipo con un agitador mecanico, condensador de Friedrich y una sonda de temperatura. Se anadieron disulfuro de carbono y dodecanotiol al matraz con 65 ml de cloroformo. Se anadio gota a gota trietilamina usando un embudo de adicion con 10 ml de cloroformo. La reaccion se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota a-bromofenilacetato de etilo usando un embudo de adicion con 35 ml de cloroformo. El matraz de reaccion se mantuvo en agitacion durante un penodo adicional de 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla en bruto se lavo 2 veces con 250 ml de agua DI, HCl (ac.) Al 5 %, y solucion salina al 5 % reteniendo las fases organicas. Las fases organicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiro a presion. El producto se purifico ademas por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando hexano:acetato de etilo.

Ejemplo 35

Preparacion de un poffmero hidrofilo

Un matraz de reaccion de fondo redondo secado al horno se equipo con un tabique de separacion, un agitador mecanico y un controlador de temperatura. El matraz se cargo con NVP (50 gramos), 1,4-dioxano anhidro (100 ml), acido a-etilxantilfenilacetico del Ejemplo 29 (0,245 g, 1 x 10'” moles) y azobisisobutilnitrilo (AIBN) (1 x 10'4 moles = 0,016 g). Se hizo burbujear nitrogeno seco a traves de la mezcla de reaccion durante 30 minutos para retirar el oxfgeno disuelto. El recipiente se calento a continuacion a 60 °C en atmosfera de nitrogeno durante 14 horas. El calor se desconecto a las 14 horas; y se dejo enfriar a temperatura ambiente. El poffmero hidrofilo resultante se aislo por precipitacion en un gran volumen (3 l) de etil eter. El rendimiento de poffmero aislado fue 21,6 gramos (37%). Los resultados de la cromatograffa por exclusion de tamano fueron Mn = 59.033 dalton, Mw = 82.898 dalton, Mp = 83.585 dalton y una polidispersidad de 1,40. Esta reaccion se muestra generalmente a continuacion en el Esquema XI.

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Ejemplo 36

Preparacion de un agente de RAFT difuncional a,a'-di(etilxantil)-p-xileno que tiene la siguiente estructura

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Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 1000 ml, equipado con un agitador magnetico, entrada de nitrogeno, y una sonda de temperatura, se cargo con a,a'-diBr p-xileno (0,150 moles, 39,6 gramos), etanol absoluto (EtOH, 125 ml) y tetrahidrofurano anhidro (THF, 125 ml). El matraz de reaccion se enfrio en un bano de hielo y se anadio lentamente la mitad del O-etilxantato potasico (KEX, 0,165 moles, 26,4 g) a traves de un embudo de polvo seguido de una cantidad adicional de 250 ml de EtOH/THF [1:1]. Esto fue seguido por una segunda adicion del KEX restante (0,165 moles, 26,4 g) y una cantidad adicional de 300 ml de la mezcla del disolvente. Una vez se completaran las adiciones, la mezcla de reaccion se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuacion se anadio agua purificada (250 ml) a la reaccion. La mezcla se extrajo cuatro veces con hexano (250 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El producto se concentro por evaporacion instantanea a presion reducida.

Ejemplo 37

Preparacion de un poffmero hidrofilo (reactivo MacroRAFT)

Un matraz de reaccion de fondo redondo secado al horno, equipado con un tabique de separacion, un agitador magnetico y un controlador de temperatura, se cargo con NVP (20,8 gramos), 1,4-dioxano anhidro (50 ml), a,a'- di(etilxantil)-p-xileno del Ejemplo 36 (0,134 g, 4 x 10"4 moles) y azobisisobutilnitrilo (AIBN) (3,1 x 10"4 moles = 0,051 g). Se hizo burbujear nitrogeno seco a traves de la mezcla de reaccion durante 30 minutos para retirar el oxfgeno disuelto. El recipiente se calento a continuacion a 60 °C en atmosfera de nitrogeno durante 14 horas. El calor se desconecto a las 14 horas; y se dejo enfriar a temperatura ambiente. El poffmero hidrofilo resultante se aislo por precipitacion en un gran volumen de etil eter. El rendimiento del poffmero hidrofilo aislado fue 6,05 gramos (29 %). Los resultados de la cromatograffa por exclusion de tamano fueron Mn = 21.723 dalton, Mw = 24.771 dalton, y una polidispersidad de 1,14.

Ejemplo 38

Preparacion de un poffmero hidrofilo (reactivo MacroRAFT)

Un matraz de reaccion de fondo redondo secado al horno se equipo con un tabique de separacion, un agitador magnetico y un controlador de temperatura. El matraz se cargo con NVP (41,6 gramos), 1,4-dioxano anhidro (100 ml), a,a'-di(etilxantil)-p-xileno del Ejemplo 36 (0,267 g, 8 x 10-4 moles) y azobisisobutilnitrilo (AIBN) (3,36 x 10-4 moles = 0,0552 g). Se hizo burbujear nitrogeno seco a traves de la mezcla de reaccion durante 30 minutos para retirar el oxfgeno disuelto. El recipiente se calento a continuacion a 60 °C en atmosfera de nitrogeno durante 14 horas. El calor se desconecto a las 14 horas; y se dejo enfriar a temperatura ambiente. El poffmero hidrofilo resultante se aislo por precipitacion en un gran volumen de etil eter. El rendimiento del poffmero hidrofilo aislado fue 45,34 gramos. Los resultados de la cromatograffa por exclusion de tamano fueron Mn = 47.333 dalton, Mw = 65.372 dalton, y una polidispersidad de 1,38

Ejemplos 39-49 y ejemplos comparativos A y B

Preparacion de lentes de contacto, peffculas, y planos. Las cantidades y los ingredientes para cada una de las formulaciones del Ejemplo Comparativo A y los Ejemplos 8-10 se exponen a continuacion en la Tabla 2.

TABLA 2

Ej./ Ej. Comp.: Agente de RAFT RAFT (partes) V2D25 (partes) NVP (partes) TRIS-VC (partes) Acido Vinal (partes) D1173 (partes) Diluyente (partes)

39: Ej. 21 6,9 13,8 27,5 50,5 0,92 0,46 13,8 (H)

40: Ej. 20 6,9 13,8 27,5 50,5 0,92 0,46 13,8 (H)

41: Ej. 17 9,0 13,5 26,9 49,3 0,90 0,45 13,5 (H)

42: Ej. 18 9,0 13,5 26,9 49,3 0,90 0,45 13,5 (H)

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43: Ej. 19 9,0 13,5 26,9 49,3 0,90 0,45 13,5 (H)

44: Ej. 11 9,0 13,5 26,9 49,3 0,90 0,45 13,5 (H)

45: Ej. 19 9,0 13,5 26,9 49,3 0,90 0,45 13,5 (H)

46: Ej. 21 6,9 13,8 27,5 50,5 0,92 0,46 13,8 (H)

47: Ej. 21 6,9 13,8 27,5 50,5 0,92 0,46 13,8 (N)

48: Ej. 21 6,9 13,8 27,5 50,5 0,92 0,46 13,8 (N)

49: Ej. 18 9,0 13,5 26,9 49,3 0,90 0,45 13,5 (N)

A: - - 14,8 29,6 54,2 0,99 0,49 14,8 (H)

B: - - 14,8 29,6 54,2 0,99 0,49 14,8 (H)

Se prepararon lentes de contacto, peUculas y pianos de lente en moldes de polipropileno. Se fundieron grosores de piano de 300, 450, 550 y 650 pm con el fin de obtener la permeabilidad al oxfgeno de los materiales. Las muestras de lente se fundieron para determinar el contenido de agua, modulo, resistencia a la traccion, porcentaje de elongacion y resistencia al desgarro.

En el procedimiento de fusion, todas las partes de molde se colocaron en una camara de nitrogeno al menos 18 horas antes de la fusion. El molde anterior se relleno con el volumen especificado de la mezcla y a continuacion se tapo con la mitad posterior del molde. El procedimiento de llenado y tapado se llevo a cabo en atmosfera de nitrogeno. Los moldes tapados se colocaron en una placa de soporte y se transfirieron a un horno purgado con nitrogeno donde se curaron por exposicion a luz UV con una purga continua de nitrogeno durante 1-2 horas a temperatura ambiente o 55 °C. Los moldes se separaron manualmente y las lentes se liberaron en una solucion al 30 % de alcohol isopropflico/agua durante una noche. Las lentes se extrajeron por hinchamiento en alcohol isopropflico al 100 % durante cuatro horas. La concentracion de alcohol isopropflico se redujo a un 50 % con agua y a continuacion las lentes se acomodaron a un 100 % de agua.

Las pelfculas se fundieron entre placas de vidrio tratado con silano de 3,5 x 4 pulgadas (8,9 cm x 10,2 cm) separadas mediante juntas de Teflon que variaban de 0,2 a 1 mm de espesor. Las pelfculas se curaron con luz UV a 55 °C o temperatura ambiente durante 1-2 horas. Las pelfculas se extrajeron por hinchamiento en alcohol isopropflico al 100 % durante cuatro horas. La concentracion de alcohol isopropflico se redujo a un 50 % con agua y a continuacion las muestras se acomodaron a un 100 % de agua. Las muestras de pelfcula se usaron para el ensayo mecanico y las mediciones de contenido de agua.

Propiedades ffsicas

A continuacion se describen las tecnicas usadas para determinar las propiedades ffsicas de las lentes, pelfculas y planos de los Ejemplos 39-40 y los Ejemplos Comparativos A y B.

% de agua: se secaron dos conjuntos de seis lentes o pelfculas hidratadas sobre papel de filtro para retirar el exceso de agua, y las muestras se pesaron (peso humedo). A continuacion, las muestras se colocaron en un horno a microondas durante 10 minutos en el interior de desecante que contema ajar. A continuacion se permitio que las muestras reposaran durante 30 minutos para equilibrar la temperatura ambiente y se pesaron nuevamente (peso en seco). El porcentaje de agua se calcula a partir de los pesos humedo y seco.

Propiedades mecanicas: se llevaron a cabo ensayos de modulo y elongacion de acuerdo con la norma ASTM D- 1708a, empleando un instrumento Instron (Modelo 4502) donde la muestra de pelfcula de hidrogel se sumerge en solucion salina tamponada con borato; se mide un tamano apropiado de muestra de pelfcula de 22 mm de longitud y 4,75 mm de ancho, donde la muestra ademas tiene extremos que tienen una forma de hueso de perro para acomodar el agarre de la muestra a las sujeciones del instrumento Instron. Todos los resultados se basan en el espesor promedio en el centro. La desviacion tfpica se da entre parentesis.

Permeabilidad al oxfgeno: Dk se determino mediante el siguiente procedimiento. Se pueden usar otros metodos y/o instrumentos siempre y cuando los valores de permeabilidad al oxfgeno obtenidos a partir de los mismos sean equivalentes al metodo descrito. La permeabilidad al oxfgeno de los hidrogeles de silicona se mide mediante el metodo polarografico (ANSI Z80,20-1998) usando un instrumento 02 Permeometer Model 201T (Createch, Albany, California USA) que tiene una sonda que contiene un catodo de oro central circular en su extremo y un anodo de plata aislado del catodo. Las mediciones se toman solo en muestras de pelfcula de hidrogel de silicona planas sin perforaciones inspeccionadas previamente de cuatro espesores diferentes en el centro que variaron de 150 a 600

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micrometros. Las mediciones de espesor en el centro de las muestras de peKcula se pueden tomar usando un calibre de espesor electronico Rehder ET-1.

Generalmente, las muestras de pelfcula tienen una forma de disco circular. Las mediciones se toman con la muestra de pelfcula y la sonda sumergida en un bano que contiene solucion salina tamponada con fosfato (PBS) circulante equilibrada a 35 °C +/- 0,2 °C. Antes de sumergir la sonda y la muestra de pelfcula en el bano de PBS, la muestra de pelfcula se coloca y se centra sobre el catodo humedecido previamente con el PBS equilibrado, asegurandose de que no haya ninguna burbuja de aire o un exceso de PBS entre el catodo y la muestra de pelfcula, y la muestra de pelfcula se fija a continuacion a la sonda con un tapon de montaje, conectando la parte del catodo de la sonda solo con la muestra de pelfcula. Para pelfculas de hidrogel de silicona, frecuentemente es util emplear una membrana de polfmero de Teflon que tenga, por ejemplo, una forma de disco circular, entre el catodo de sonda y la muestra de pelfcula. En tales casos, la membrana de Teflon se coloca en primer lugar en el catodo humedecido previamente, y a continuacion la muestra de pelfcula se coloca sobre la membrana de Teflon, asegurandose de que no haya ninguna burbuja de aire o un exceso de PBS por debajo de la membrana de Teflon o la muestra de pelfcula.

Una vez se han tomado las mediciones, solo los datos con un valor de coeficiente de correlacion (R2) de 0,97 o mayor se introduciran en el calculo del valor de Dk. Se obtienen al menos dos mediciones de Dk por espesor, y que cumplan el valor de R2. Usando analisis de regresion conocidos, se calcula la permeabilidad al oxfgeno (Dk) a partir de muestras de pelfcula que tienen al menos tres espesores diferentes. Cualquier muestra de pelfcula hidratada con soluciones distintas al PBS se empapa en primer lugar en agua purificada y se deja equilibrar durante al menos 24 horas, y a continuacion se empapa en PHB y se deja equilibrar durante al menos 12 horas. Los instrumentos se limpian regularmente y se calibran regularmente usando patrones RGP. Los lfmites superior e inferior se establecen calculando +/- 8,8% de los valores de Repositorio establecidos por William J. Benjamin, et al., The Oxygen Permeability of Reference Materials, Optom Vis Sci 7 (12s): 95 (1997), la divulgacion del cual se incorpora en el presente documento en su totalidad:

Nombre del material Valores de repositorio Lfmite inferior Lfmite superior

Fluoroperm 30 26,2 24 29

Menicon EX 62,4 56 66

Quantum II 92,9 85 101

Las propiedades ffsicas correspondientes se exponen a continuacion en la Tabla 3.

TABLA 3

Ej./ Ej. Comp.: Agua (%) Dk Modulo Rasgado Traccion Elong. Claridad F = pelfcula, Fl = plano, L = lente

39: 43,6 ND 69 (5) 4 (0,4) 41 (10) 120 (24) - F, Fl

41: 46,2 69 62 (10) 4 (1) 31 (15) 90 (42) - F

42: 46,4 63 58 (9) 4 (0,2) 38 (18) 119 (54) - F

43: 47,9 67 55 (7) 4 (1) 27 (13) 101 (48) - F

45: 47,0 93 71 (14) 4 (1) 53 (18) 119 (44) Claro F, Fl, L

46: 35,2 103 223 (11) 4 (0,5) 110 (29) 82 (15) Claro F, Fl, L

47: 44,2 82 109 (10) 4 (2) 100 (34) 140 (22) Claro F, Fl

48: 44,2 89 122 (10) 3 (1) 76 (37) 114 (46) Turbio F, Fl, L

49: 44,6 101 112 (14) 3 (0,2) 63 (15) 98 (25) Turbio F, Fl, L

A: 36,0 84 147 (16) 6 (0,4) 74 (27) 122 (35) - F, Fl

B: 48,0 70 70 (4) 3 (1) 40 (18) 103 (49) Claro F, Fl, L

Ejemplos 50-55

Preparacion de polfmero hidrofilo (reactivo MacroRAFT Poli DMA-co-mPEG 1000)

Para el Ejemplo 53, en un matraz de fondo redondo de 250 ml de una boca equipado con un agitador magnetico, se anadieron 392 mg (0,891 mmol) de a-dodeciltritiocarbonil fenilacetato de etilo (EDTCPA), 43 ml de DMA (41,4 g, 0,4173 moles), 4,629 g de metacrilato de monometoxi polietilenglicol 1000 (mPEG) (4,21 mmol) y 100 ml de 1,4- dioxano anhidro. Despues de que estos componentes se mezclaran mtimamente, a continuacion se pipeteo

cuidadosamente un ml de una solucion de AIBN 8,59 mM en 1,4-dioxano (1,41 mg/ml) en el matraz. El matraz de fondo redondo se cerro con un tabique de separacion de caucho del tamano apropiado y a continuacion los contenidos del matraz se purgaron mediante burbujeo de nitrogeno gaseoso seco durante 1 hora. Los contenidos del matraz de reaccion se calentaron a 60 °C con un bano de aceite durante 18 horas, se enfriaron a temperatura 5 ambiente, y se precipitaron gota a gota en 2500 ml de eter mientras se agitaban vigorosamente. El producto de polfmero se filtro a continuacion y se seco al vado para retirar el eter residual.

Los Ejemplos 54 a 58 se llevaron a cabo de la misma forma que el Ejemplo 53 excepto por el uso de cantidades variables de mPEG y DMA y el tipo de mPEG. El agente de RAFT utilizado en cada uno de los ejemplos fue 10 EDTCPA en aproximadamente 0,390 g para cada ejemplo. Las cantidades de los ingredientes se exponen a continuacion en la Tabla 4.

TABLA 4

Ej.: mPEG (g) DMA (g) mPEG % de rendimiento Rendimiento (g) Datos de GPC

Mw: Mn PDI

50: 4,63 41,4 1000 81,0 37,3 55400 42400 1,31

51: 2,3 20,0 1000 97,5 21,7 32000 26000 1,23

52: 0,2 20,7 400 74,3 15,6 29400 24400 1,20

53: 2,0 43 400 79,5 34,5 52200 37900 1,38

54: 2,0 41,4 400 83,6 36,3 60800 51900 1,17

55: 2,0 41,4 400 80,3 34,9 61600 45800 1,35

15 Ejemplos 56-58 y Ejemplos Comparativos C-E

Preparacion de dispositivos biomedicos usando el polfmero hidrofilo de poli(DMA-co-mPEG) del Ejemplo 53. Las cantidades y los ingredientes para cada una de las formulaciones de los Ejemplos 56-58 y los Ejemplos Comparativos C-E se exponen a continuacion en la Tabla 5.

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TABLA 5

: Ej. Comp. C Ej. 56 Ej. Comp. D Ej. 57 Ej. Comp. E Ej. 58

TRIS-MA: 31,7 24,2 31,7 36,1 31,6 36,0

NVP: 32,1 36,1 0,0 0,0 0,0 0,0

DMA: 0,0 0,0 32,3 24,2 32,2 24,3

CIX-4: 0,3 0,3 0,0 0,0 0,3 0,3

M1-MCR-Cl2: 23,2 22,2 23,3 22,3 23,2 22,2

TEGDMA: 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2

Ej. 53: 0,0 5,0 0,0 5,2 0,0 5,0

HEMA: 9,2 8,7 9,2 8,7 9,2 8,7

Darocure 1173: 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3

Hexanol: 41,0 42,5 41,1 40,8 40,9 40,8

Total: 141,0 142,5 141,1 140,8 140,9 140,8

Se prepararon lentes de contacto y planos de lente de una forma basicamente igual que en los Ejemplos 39-49. Los planos de lente se fundieron con el fin de obtener la permeabilidad al oxfgeno de los materiales. Las lentes de 25 contacto se fundieron para determinar el contenido de agua, modulo, resistencia a la traccion, porcentaje de elongacion y resistencia al desgarro.

Propiedades ffsicas

30 Las propiedades ffsicas de los Ejemplos 56-58 y los Ejemplos Comparativos C-E se exponen a continuacion en la Tabla 6.

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TABLA 6

: Ej. Comp. C Ej. 56 Ej. Comp. D Ej. 57 Ej. Comp. E Ej. 58

% de agua: 39,2 55,3 32,6 34,5 31,0 36,3

Dk: 94,0 90,0 100,0 64,0 105,0 92,0

Modulo: 93 (9) 47 (8) 53 (4) 34 (4) 72 (5) 47 (3)

Traccion: 45 (21) 29 (15) 30 (20) 27 (11) 44 (15) 34 (10)

% de elongacion: 77 (42) 75 (34) 98 (65) 123 (45) 115 (40) 111 (30)

Desgarro: 5 (0,2) 3 (1) 4 (1) 8 (0,2) 3(0,5) 4 (1)

COF estatico: 10,25 1,61 ND ND ND ND

COF cinetico: 1,91 1,08 ND ND ND ND

Angulo de contacto de avance: 90 47 90 47 90 48

Angulo de contacto de retroceso: 29 27 31 30 32 31

Histeresis: 60 20 59 17 58 17

Como se puede observar a partir de los datos, los dispositivos biomedicos de los Ejemplos 56-58 que conteman un poKmero de poli(DMA-co-mPEG) poseyeron un mayor contenido de agua, humectabilidad superficial (angulo de contacto de avance e histeresis), y lubricidad (segun se mide usando el Coeficiente de Friccion) y un menor modulo en comparacion con los dispositivos biomedicos de los Ejemplos Comparativos C-E.

Los metodos usados para el coeficiente de friccion y el angulo de contacto se describen en resumen a continuacion:

Coeficiente de Friccion: se llevo a cabo un ensayo tribologico en un microtribometro CETR Modelo UMT-2. Cada lente se sujeta a un soporte de HDPE que se empareja inicialmente con el lado posterior de la lente. A continuacion se uso un anillo de sujecion de poli(propileno) para sujetar la region del molde de la lente. Una vez se habfa montado la lente en el soporte, el montaje se coloco en un dispositivo de fijacion estacionario dentro del microtribometro. A continuacion se puso en contacto un disco de acero inoxidable pulido que contema 1 ml de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) con la lente y Fn se ajusto a 2 gramos durante el curso del proceso de las mediciones de friccion. Despues de que se equilibrara la carga durante 5 segundos, el disco de acero inoxidable se hizo girar a una velocidad de 12 cm/s con una duracion de 20 segundos en la direccion tanto directa como inversa y se registraron los valores de COF de pico (estatico) y promedio (cinetico). Cada valor representa el promedio de 6 lentes. Todos los datos se normalizaron con respecto a los valores promedio obtenidos con una fuerza de 2 g desde el soporte de la lente en ausencia de la lente sometida a ensayo en PBS. Se uso PBS como solucion de ensayo para cada lente.

Angulo de contacto de burbuja cautiva: los datos del angulo de contacto de burbuja cautiva se recogieron en un instrumento First Ten Angstroms FTA-1000 Drop Shape Instrument. Todas las muestras se aclararon en agua de calidad de HPLC antes del analisis con el fin de retirar los componentes de la solucion de envasado de la superficie de la muestra. Antes de cada recogida de datos, se midio la tension superficial del agua usada para todos los

experimentos usando el metodo de gota colgante. Con el fin de calificar el agua como apropiada para el uso, se

espero un valor de tension superficial de 70-72 dinas/cm. Todas las muestras de lente se colocaron sobre un portamuestras curvado y se sumergieron en una celda de cuarzo llena con agua de calidad de HPLC. Se recogieron los angulos de contacto de burbuja cautiva de avance y retroceso para cada muestra. El angulo de contacto de avance se define como el angulo medido en agua a medida que la burbuja de aire se retira de la superficie de la lente (el agua avanza a traves de la superficie). Todos los datos de burbuja cautiva se recogieron usando una camara digital de alta velocidad enfocada en la interfase de la muestra/burbuja de aire. El angulo de contacto se

calculo en el marco digital justo antes del movimiento de la lmea de contacto a traves de la interfase de la

muestra/burbuja de aire. El angulo de contacto de retroceso se define como el angulo medido en agua a medida que la burbuja de aire se expande a traves de la superficie de agua (el agua se retira de la superficie).

Ejemplos 59-61

Preparacion de polfmero hidrofilo (reactivo PDMA-MacroRAFT)

Se anadieron S-1-dodecil-S-(a,a'-dimetil-a"-acido acetico)tritiocarbonato (DDAATC) y AIBN a un matraz de fondo redondo de 250 ml. A continuacion, se anadieron DMA y 1,4-dioxano al matraz. El matraz se cerro hermeticamente con un tabique de separacion y a continuacion se purgo con argon para desoxigenarse durante 30 minutos. El

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matraz se puso en un bano de aceite a 50 °C durante 2 horas. Despues de 2 horas, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se precipito en 2,5 l de dietil eter. El poKmero se aislo por filtracion y se seco en un horno de vado hasta peso constante. La cantidad de los ingredientes para cada uno de los Ejemplos 59-61 se expone a continuacion en la Tabla 7.

TABLA 7

Ej.: DMA (ml) DDAATC (mg) Dioxano (ml) AIBN (mg) P. Mol. Teorico

59: 20 350 60 6,8 19800

60: 20 175 60 6,8 39600

61: 20 700 60 13,1 9900

Ejemplos 62 y 63

Preparacion de polfmero hidrofilo (reactivo PVP-MacroRAFT)

Se anadio AIBN a un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador magnetico. A continuacion, se anadieron al matraz a-(O-etilxantil)propionato de etilo (EEXP), 1,4-dioxano, y NVP. El matraz se sello a continuacion con un tabique de separacion de caucho y se purgo con N2 durante 30 minutos. El matraz se puso en un bano de aceite (60 °C) durante 16 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, los contenidos del matraz se precipitaron en 4 l de dietil eter. El precipitado se aislo por filtracion y se seco al vado para proporcionar el agente de PVP MacroRAFT. La cantidad de los ingredientes para cada uno de los Ejemplos 62 y 63 se exponen a continuacion en la Tabla 8.

TABLA 8

Ej.: NVP (g) EEXP (mg) Dioxano (ml) AIBN (mg) P. Mol. Teorico

62: 80 2 220 445 8880

63: 120 1,12 320 164 23900

Ejemplos Comparativos F-H

Retirada del grupo terminal tritiocarbonato

Para retirar el grupo terminal de RAFT, se disolvieron 4,0 gramos del polfmero hidrofilo del Ejemplo 59 (agente de PDMA MacroRAFT) en 15 ml de dioxano en un matraz de fondo redondo. Se anadieron al matraz 250 microlitros de tris(trimetilsilil)silano y 65,8 mg de AIBN. La solucion se rocio con nitrogeno durante 30 minutos y a continuacion se calento a 80 °C durante 12 h en una manta de nitrogeno. La solucion enfriada se precipito mediante adicion gota a gota en dietil eter. El solido de color blanco se recogio por filtracion al vado y se seco al vado a TA. La escision del grupo terminal tritiocarbonato se evidencio por la perdida de color amarillo del producto y la desaparicion de las resonancias del dodecilo en RMN de proton. Los Ejemplos 65 y 66 se llevaron a cabo de una forma basicamente igual usando el polfmero hidrofilo de los Ejemplos 60 y 61, respectivamente.

Ejemplos Comparativos I-J

Retirada del grupo terminal xantato

Para retirar el grupo terminal de RAFT, se disolvieron 10,0 gramos del polfmero hidrofilo del Ejemplo 62 (agente de PVP MacroRAFT) en 40 ml de 1,4-dioxano en un matraz de fondo redondo. Se anadieron al matraz 690 microlitros de tris(trimetilsilil)silano y 183 mg de AIBN. La solucion se rocio con nitrogeno durante 30 minutos y a continuacion se calento a 80 °C durante 12 h en una manta de nitrogeno. La solucion enfriada se precipito mediante adicion gota a gota en dietil eter. El solido de color blanco se recogio por filtracion al vado y se seco al vado a temperatura ambiente. El Ejemplo 68 se llevo a cabo de una forma basicamente igual usando el polfmero hidrofilo del Ejemplo 63.

Ejemplos 64-68 y Ejemplos Comparativos K-O

Preparacion de dispositivos biomedicos

Se prepararon formulaciones en las que se disolvieron 0,3 g de los polfmeros hidrofilos sin escindir de los Ejemplos 59-63 y los polfmeros hidrofilos escindidos de los Ejemplos Comparativos F-J en 1,7 g de la mezcla obtenida en el Ejemplo Comparativo A (vease la Tabla 2). Las pelfculas de todas estas formulaciones se fundieron entre placas de vidrio y se curaron en un horno de UV durante 2 horas. Las pelfculas se retiraron de los portaobjetos de vidrio y se

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colocaron en el horno de vado a 80 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente. Las pelfculas se cortaron en piezas para la determinacion del porcentaje de extrafoles y el % de agua. Para el porcentaje de extrafoles, se pesaron las pelfculas, se extrajeron en 20 ml de alcohol isopropflico durante una noche, el alcohol isopropflico se retiro por decantacion y la muestra se seco en un horno de vado antes de pesarse de nuevo. Para el % de agua, se extrajeron muestras adicionales en alcohol isopropflico durante una noche y a continuacion se intercambiaron con agua desionizada varias veces antes de pesarse en su estado hidratado, secarse en el horno de vado y pesarse de nuevo. Los resultados de este estudio se exponen a continuacion en la Tabla 9.

TABLA 9

Ej./ Ej. Comp.: Ensayo Sin escindir Escindido Polfmero usado (Ejemplos) Polfmero

Ej. 64, Ej. Comp. K: % de agua 40,5 36,3 Ej. 59, Ej. Comp. F PDMA

: % de extrafbles 25,7 22,6 MW = 19.800

Ej. 65, Ej. Comp. L: % de agua 41,9 38,3 Ej. 60, Ej. Comp. G PDMA

: % de extrafbles 21,4 21,5 MW = 39.600

Ej. 66, Ej. Comp. M: % de agua 40,6 36,7 Ej. 61, Ej. Comp. H PDMA

: % de extrafbles 26,0 23,9 MW = 9.900

Ej. 67, Ej. Comp. N: % de agua 43,3 38,9 Ej. 62, Ej. Comp. I PVP

: % de extrafbles 24,7 20,8 MW = 8880

Ej. 68, Ej. Comp. O: % de agua 44,0 42,4 Ej. 63, Ej. Comp. J PVP

: % de extrafbles 24,6 23,3 MW = 23.900

Como se puede observar en la Tabla 9, para las lentes preparadas usando el reactivo de PDMA MacroRAFT sin escindir y el reactivo de PVP MacroRAFT sin escindir, los contenidos de agua y los porcentajes de extrafbles fueron mayores en comparacion con las lentes preparadas con los reactivos de RAFT escindidos. Sus mayores contenidos de agua se pueden atribuir a la mayor tasa de incorporacion de los reactivos de MacroRAFT hidrofilos debido a su capacidad para acoplarse covalentemente a la red mediante participacion activa en la reaccion de radicales libres. Los mayores porcentajes de extrafbles tambien se pueden explicar mediante el grupo terminal (tritiocarbonato o xantato) que ralentiza la polimerizacion de la red (confirmado mediante mediciones de DSC) y que conduce a un mayor monomero residual restante al final de la polimerizacion. Este ejemplo muestra el efecto ventajoso de tener el grupo tiocarboniltio en el polfmero durante la polimerizacion.

Ejemplos 69-75

Preparacion de copolfmeros aleatorios

Un matraz de reaccion de fondo redondo secado al horno se equipo con un tabique de separacion, un agitador magnetico y un controlador de temperatura. El matraz se cargo con monomero 1, monomero 2, 1,4-dioxano anhidro, el reactivo de RAFT a-(O-etilxantil)propionato de etilo (EEXP), y AIBN (1,52 x 10"4 moles = 0,025 g). Se hizo burbujear nitrogeno seco a traves de la mezcla de reaccion durante 30 minutos para retirar el oxfgeno disuelto. El recipiente se calento a continuacion a 60 °C con una manta pasiva de nitrogeno durante una noche. El copolfmero con un grupo terminal de RAFT se aislo por precipitacion en un gran volumen (3 l) de etil eter. Los reactivos y las cantidades para cada ejemplo se exponen a continuacion en la Tabla 10.

TABLA 10

Ej.: Disolvente Monomero Comonomero Reactivo de RAFT Rendi- miento

: Disolvente Volumen (ml) Monomero 1 (g) Monomero 2 (g) Agente (g)

69: 1,4-dioxano 100 NVP 42,7 Alcohol alflico 1,23 EEXP 0,179 39,29

70: 1,4-dioxano 100 NVP 42,5 Alcohol alflico 2,47 EEXP 0,172 40,46

71: 1,4-dioxano 100 NVP 42,6 Alcohol alflico 3,92 EEXP 0,171 41,35

72: 1,4-dioxano 100 DMA 38,5 HEMA 2,6 EEXP 0,182 23,87

73: 1,4-dioxano 100 DMA 38,5 HEMA 5,481 EEXP 0,174 32,36

74: 1,4-dioxano 100 DMA 38,5 HEMA 8,74 EEXP 0,170 35,29

Ej.: Disolvente Monomero Comonomero Reactivo de RAFT Rendi- miento

: Disolvente Volumen (ml) Monomero 1 (g) Monomero 2 (g) Agente (g)

75: 1,4-dioxano 100 NVP 41,6 Alcohol alflico 12,9 EEXP 0,176

Los copoKmeros aleatorios de los Ejemplos 69-75 teman las siguientes caractensticas como se expone a continuacion en la Tabla 11.

5 TABLA 11

Ej.: Mn (calc) Datos de peso molecular

Metodo: Mn Mw Polidisp.

69: 54.942 SEC 25.388 46.847 1,845

70: 58.231 SEC 20.221 40.538 2,005

71: 60.720 SEC 15.780 29.578 1,874

72: 50.352 SEC 58.994 88.356 1,498

73: 56.373 SEC 71.275 117.864 1,654

74: 61.859 SEC 104.779 188.244 1,797

75: 69.240 SEC 4.200 8.915 2,123

Se ha de entender que se pueden realizar diversas modificaciones en las realizaciones que se divulgan en el presente documento. Por lo tanto, la descripcion anterior no se debena interpretar como limitante, sino meramente como muestras a modo de ejemplo de realizaciones preferentes. Por ejemplo, las funciones descritas anteriormente 10 e implementadas como el mejor modo para operar la presente invencion son unicamente con fines de ilustracion. Los expertos en la materia pueden implementar otras disposiciones y metodos sin apartarse del alcance de la presente invencion.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una lente de contacto de hidrogel formada a partir de un producto de polimerizacion por radicales libres de una mezcla que comprende (a) uno o mas polfmeros hidrofilos que comprenden una o mas unidades hidrofilas y uno o mas fragmentos de tiocarboniltio de un agente de transferencia de cadena por adicion fragmentacion reversible ("RAFT"); y (b) uno o mas monomeros que contienen silicona y (c) un iniciador de polimerizacion, donde las unidades hidrofilas se obtienen a partir de un monomero hidrofilo seleccionado entre el grupo que consiste en un acido carboxflico insaturado, acrilamida, vinil lactama, poli(alquilenoxi)(met)acrilato, acido (met)acnlico, (met)acrilato que contiene hidroxilo, carbonato de vinilo hidrofilo, monomero de vinil carbamato hidrofilo, monomero de oxazolona hidrofilo y las mezclas de los mismos y

donde los uno o mas fragmentos de tiocarboniltio son de un agente de RAFT que tiene la formula general

imagen1

donde x es 1 o 2, Z es un oxfgeno sustituido, un nitrogeno sustituido, un azufre sustituido, un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir o anillo C3-C25 insaturado, o parcial o totalmente saturado o un grupo que contiene acido carboxflico; y R es independientemente un grupo alquilo C1-C30 lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquilo C3-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquilalquilo C3-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo cicloalquenilo C3- C30 sustituido o sin sustituir, un grupo arilo C5-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo arilalquilo C5-C30 sustituido o sin sustituir, un grupo ester C1-C20; un grupo que contiene eter o polieter; un grupo alquil- o arilamida; un grupo alquil- o arilamina; un grupo heteroarilo C5-C30 sustituido o sin sustituir; un anillo heterodclico C3-C30 sustituido o sin sustituir; un grupo heterocicloalquilo C4-C30 sustituido o sin sustituir; un grupo heteroarilalquilo C6-C30 sustituido o sin sustituir; y las combinaciones de los mismos.
2. La lente de contacto de hidrogel de acuerdo con la reivindicacion 1, donde los uno o mas fragmentos de tiocarboniltio son de un agente de RAFT que comprende un grupo ditioester, un grupo xantato, un grupo ditiocarbamato o un grupo tritiocarbonato.
3. La lente de contacto de hidrogel de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, donde el agente de RAFT comprende un grupo que contiene acido carboxflico.
4. La lente de contacto de hidrogel de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, donde el agente de RAFT comprende un grupo que contiene acido carboxflico.
5. La lente de contacto de hidrogel de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, donde los uno o mas fragmentos de tiocarboniltio son de un agente de RAFT seleccionado entre el grupo que consiste en tritiocarbonato de bencilo y dodecilo, 2-(dodeciltritiocarbonil)proprionato de etilo, O-etilxantato de acido S-sec-propionico, acido a- etilxantilfenilacetico, a-(o-etilxantil)proprionato de etilo, a-(etilxantil)fenilacetato de etilo, 2- (dodeciltritiocarbonil)fenilacetato de etilo, 2-(dodeciltritiocarbonil)propionato de etilo, acido 2- (dodeciltiocarboniltiol)propanoico y las mezclas de los mismos.
6. La lente de contacto de hidrogel de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, donde las unidades hidrofilas comprenden entre 10 y aproximadamente 3000 unidades.
7. La lente de contacto de hidrogel de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, donde los uno o mas polfmeros hidrofilos comprenden ademas unidades obtenidas a partir de un polfmero alcoxilado polimerizable etilenicamente insaturado que se selecciona entre el grupo que consiste en metacrilato de polietilenglicol (PEG)-200, metacrilato de PEG-400, metacrilato de PEG-600, metacrilato de PEG-1000 y las mezclas de los mismos.
8. La lente de contacto de hidrogel de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, donde los uno o mas polfmeros hidrofilos son un copolfmero aleatorio o en bloque.
9. La lente de contacto de hidrogel de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, donde la mezcla comprende ademas un monomero hidrofilo, un monomero hidrofobo o ambos.
10. La lente de contacto de hidrogel de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, donde los uno o mas monomeros que contienen silicona son un monomero hidrofilo o un monomero hidrofobo.