ES2622558T3 - Soluciones proteínicas estabilizadas - Google Patents
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Abstract
Un método de ultrafiltración de una solución proteínica sumamente concentrada, caracterizado porque se agrega sacarosa a la solución cuando la concentración de proteínas de la solución está entre 40 y 150 g/L antes de la concentración adicional por medio de la ultrafiltración, y caracterizado porque la diferencia entre la concentración calculada de proteínas y la concentración medida de proteínas en el producto retenido de la ultrafiltración sumamente concentrado disminuye.
Description
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DESCRIPCION
Soluciones protefnicas estabilizadas
La actual invencion se refiere a la ultrafiltracion de soluciones concentradas que contienen proteinas, particularmente la ultrafiltracion de soluciones concentradas que contienen anticuerpos, particularmente la estabilizacion de estas soluciones durante la ultrafiltracion.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Una cantidad de soluciones inyectables que contienen proteinas, particularmente soluciones que contienen anticuerpos se suministra al mercado. El uso de esas soluciones para la inyeccion subcutanea da por resultado el requerimiento de una alta concentracion de las soluciones debido a limitaciones en el volumen de inyeccion.
Los metodos generales para la purificacion de anticuerpos son bien conocidos en el campo y se describen por ejemplo en Pete Gagnon: Purification Tools for monoclonal Antibodies (1996) ISBN-9653515-9-9.
Shire SJ (2009): “Formulation and manufacturability of biologics”, Curr Opin Biotech 20:708-714, describe metodos para mejorar la estabilidad de las proteinas durante la ultrafiltracion de soluciones protefnicas sumamente concentradas, tales como la adicion de arginina o el aumento de la fuerza ionica de la solucion.
Despues de la purificacion del anticuerpo en solucion, la concentracion del anticuerpo se incrementa mediante el uso de la ultrafiltracion (UF, por sus siglas en ingles) y luego, en algun punto (usualmente alrededor de una concentracion de 50 g/L de anticuerpo (mAb)), el amortiguador Ref. 251967 de formulacion es diafiltrado en la solucion por medio de la ultrafiltracion, luego la solucion formulada se concentra usualmente de manera adicional a su concentracion final entre 100 g/L y 300 g/L, sin sacarosa, la cual se agregara normalmente al producto despues de la concentracion por ultrafiltracion final. Durante la concentracion de la proteina/anticuerpos por medio de la ultrafiltracion, la concentracion de proteinas en la superficie de la membrana, la comunmente llamada concentracion de pared, se puede incrementar a niveles altos. Esto puede resultar peligroso para la proteina/anticuerpo y causa que se desnaturalice y precipite. Frecuentemente se asume que esta es la razon de las diferencias observadas en la concentracion calculada de proteinas y la concentracion medida de proteinas.
El problema con una concentracion diferente por medio del calculo en base a factores de reduccion contra la concentracion medida real por medio de la absorbencia a UV280 nm en el producto retenido, afecta el rendimiento del proceso de ultrafiltracion. La solucion conocida para este problema es tratar de recuperar la proteina al lavar el modulo varias veces con amortiguadores pero la proteina recuperada aparecera en concentraciones reducidas en gran medida.
Por lo tanto, existe la necesidad de un metodo que resuelva el problema de desnaturalizacion y precipitacion de soluciones protefnicas sumamente concentradas durante la ultrafiltracion.
Se ha mostrado que la alta concentracion de sacarosa en soluciones protefnicas puede estabilizar la proteina en solucion, especialmente contra la agregacion durante el almacenamiento prolongado de estas soluciones. Sin embargo, el riesgo de infecciones puede haber dado por resultado evitar la sacarosa como componente durante la ultrafiltracion u otros pasos de purificacion o concentracion.
RESUMEN
La presente invencion proporciona un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada. Adicionalmente, la presente invencion proporciona un metodo para estabilizar una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion.
La presente invencion proporciona un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada en este documento, la solucion proteinica es estabilizada durante la ultrafiltracion por medio de la adicion de sacarosa a la solucion. Adicionalmente, la presente invencion proporciona un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, en donde la proteina es un anticuerpo.
DESCRIPCION
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La presente invencion proporciona un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada. Adicionalmente, la presente invencion proporciona un metodo para estabilizar una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion.
Se ha descubierto sorprendentemente que la adicion de sacarosa a una solucion proteinica sumamente concentrada antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion parece proteger a la proteina de la desnaturalizacion y la precipitacion durante la ultrafiltracion. Esto da por resultado un % mas alto de rendimiento o recuperacion de la proteina y menos turbidez y formacion de agregados, medido por medio del % de HMWP durante la ultrafiltracion.
El termino "proteina", "polipeptido" y "peptido" como se utiliza en este documento significa un compuesto constituido por al menos cinco aminoacidos constituyentes que son conectados por enlaces peptidicos. Los aminoacidos constituyentes pueden ser del grupo de aminoacidos codificados por el codigo genetico y pueden ser aminoacidos naturales los cuales no son codificados por el codigo genetico, asi como tambien aminoacidos sinteticos. Los aminoacidos naturales los cuales no son codificados por el codigo genetico son por ejemplo hidroxiprolina, y-carboxiglutamato, ornitina, fosfoserina, D-alanina y D-glutamina. Los aminoacidos sinteticos comprenden aminoacidos manufacturados por medio de la sintesis quimica, es decir D-isomeros de los aminoacidos codificados por el codigo genetico tales como D-alanina y D-leucina, Aib (acido a-aminoisobutirico), Abu (acido a-aminobutirico), Tle (terc-butilglicina), p-alanina, acido 3-aminometil- benzoico y acido antranilico.
El termino "anticuerpo" y/o "mAb" como se utiliza en este documento cubre anticuerpos monoclonales (que incluyen anticuerpos de longitud completa los cuales tienen una region Fc de inmunoglobulina), composiciones de anticuerpos con especificidad poliepitopica, anticuerpos biespecificos, diacuerpos y moleculas de cadena individual, asi como tambien fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, Fab, F(ab')2 y Fv).
El termino "anticuerpo monoclonal" como se utiliza en este documento se refiere a un anticuerpo obtenido de una poblacion de anticuerpos sustancialmente homogeneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la poblacion son identicos excepto por posibles mutaciones de origen natural que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son sumamente especificos, siendo dirigidos contra un sitio antigenico individual. Adicionalmente, en contraste a las preparaciones de anticuerpos (policlonales) convencionales las cuales incluyen tipicamente diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epitopos), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un determinante individual en el antigeno. Ademas de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos debido a que son sintetizados por el cultivo de hibridoma, no contaminados por otras inmunoglobulinas. El modificador "monoclonal" indica el caracter del anticuerpo como se obtiene de la poblacion sustancialmente homogenea de anticuerpos y no se debe interpretar como que requiere la produccion del anticuerpo por medio de algun metodo particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se utilizan de acuerdo con la presente invencion se pueden hacer por medio del metodo de hibridoma descrito primero por Kohler y colaboradores, Nature, 256: 495 (1975) o se pueden hacer por medio de metodos de ADN recombinante (vease, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,816,567). Los "anticuerpos monoclonales" tambien se pueden aislar de colecciones de anticuerpos de fagos utilizando las tecnicas descritas en Clackson y colaboradores, Nature, 352: 624628 (1991) y Marks y colaboradores, J. Mol. Biol., 222: 581 -597 (1991), por ejemplo.
Los anticuerpos monoclonales en este documento pueden extenderse para incluir anticuerpos "quimericos" (inmunoglobulinas) en los cuales una porcion de la cadena pesada y/o ligera es identica con u homologa a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase particular de anticuerpos, mientras que el resto de la(s) cadena(s) es identico con u homologo a secuencias correspondientes de anticuerpos derivados de otras especies o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpos, asi como tambien fragmentos de estos anticuerpos, siempre y cuando exhiban la actividad biologica deseada (Patente de los Estados Unidos No. 4,816,567; Morrison y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 81: 6851-6855 (1984)).
Los ejemplos de anticuerpos adecuados, los cuales se pueden formular en una composicion estable de la invencion incluyen: 3F8, Abagovomab, Abciximab, ACZ885 (canakinumab), Adalimumab, Adecatumumab, Afelimomab, Afutuzumab, Alacizumabpegol, Alemtuzumab, Altumomabpentetato, Anatumomabmafenatox, Anrukinzumab (IMA- 638), Apolizumab, Arcitumomab, Aselizumab, Atlizumab (tocilizumab), Atorolimumab, Bapineuzumab, Basiliximab, Bavituximab, Bectumomab, Belimumab, Bertilimumab, Besilesomab, Bevacizumab, Biciromab, Bivatuzumabmertansina, Blinatumomab, Brentuximabvedotina, Briakinumab, Canakinumab, Cantuzumabmertansina, Capromabpendetida, Catumaxomab, Cedelizumab, Certolizumabpegol, Cetuximab, Citatuzumabbogatox, Cixutumumab, Clenoliximab, Clivatuzumabtetraxetano, ONTO 148 (golimumab), CNTO 1275 (ustekinumab), Conatumumab, Dacetuzumab, Daclizumab, Denosumab, Detumomab, Dorlimomabaritox, Dorlixizumab, Ecromeximab, Eculizumab, Edobacomab, Edrecolomab, Efalizumab, Efungumab, Elsilimomab, Enlimomabpegol, Epitumomabcituxetano, Epratuzumab, Erlizumab, Ertumaxomab, Etaracizumab, Exbivirumab, Fanolesomab, Faralimomab, Felvizumab, Fezakinumab, Figitumumab, Fontolizumab, Foravirumab, Fresolimumab, Galiximab, Gantenerumab, Gavilimomab, Gemtuzumabozogamicina, Golimumab, Gomiliximab, Ibalizumab, Ibritumomabtiuxetano, Igovomab, Imciromab, Infliximab, Intetumumab, Inolimomab, Inotuzumabozogamicina, Ipilimumab, Iratumumab, Keliximab, Labetuzumab, Lebrikizumab, Lemalesomab, Lerdelimumab, Lexatumumab, Libivirumab, Lintuzumab, Lucatumumab, Lumiliximab, Mapatumumab, Maslimomab,
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Matuzumab, Mepolizumab, Metelimumab, Milatuzumab, Minretumomab, Mitumomab, Morolimumab, Motavizumab, Muromonab-CD3, MYO-029 (stamulumab), Nacolomabtafenatox, Naptumomabestafenatox, Natalizumab, Nebacumab, Necitumumab, Nerelimomab, Nimotuzumab, Nofetumomabmerpentano, Ocrelizumab, Odulimomab, Ofatumumab, Omalizumab, Oportuzumabmonatox, Oregovomab, Otelixizumab, Pagibaximab, Palivizumab, Panitumumab, Panobacumab, Pascolizumab, Pemtumomab, Pertuzumab, Pexelizumab, Pintumomab, Priliximab, Pritumumab, PRO 140, Rafivirumab, Ramucirumab, Ranibizumab, Raxibacumab, Regavirumab, Reslizumab, Rilotumumab, Rituximab, Robatumumab, Rentalizumab, Rovelizumab, Ruplizumab, Satumomab, Sevirumab, Sibrotuzumab, Sifalimumab, Siltuximab, Siplizumab, Solanezumab, Sonepcizumab, Sontuzumab, Estamulumab, Sulesomab, Tacatuzumabtetraxetano, Tadocizumab, Talizumab, Tanezumab, Taplitumomabpaptox, Tefibazumab, Telimomabaritox, Tenatumomab, Teneliximab, Teplizumab, TGN1412, Ticilimumab (tremelimumab), Tigatuzumab, TNX-355 (ibalizumab), TNX-650, TNX-901 (talizumab), Tocilizumab (atlizumab), Toralizumab, Tositumomab, Trastuzumab, Tremelimumab, Tucotuzumabcelmoleukin, Tuvirumab, Urtoxazumab, Ustekinumab, Vapaliximab, Vedolizumab, Veltuzumab, Vepalimomab, Visilizumab, Volociximab, Votumumab, Zalutumumab, Zanolimumab, Ziralimumab, Zolimomabaritox y similares.
En una modalidad, la proteina es una inmunoglobulina. En una modalidad, la proteina es un anticuerpo. En una modalidad, la proteina es anticuerpo monoclonal (mAb). En una modalidad, la proteina es un anticuerpo de IgG4.
En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo anti-IL20 monoclonal. En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo anti-IL20 como se describe en el documento W02010/000721. En una modalidad, el anticuerpo monoclonal anti-IL20 es 15D2 o 5B7 como se describe en el documento WO2010/000721.
Se apreciara que la invencion tiene utilidad particular donde la proteina esta presente en solucion para ser ultrafiltrada en altas concentraciones. De esta manera, en una modalidad, la proteina esta presente en una concentracion de 40 g/L o mas en la solucion a ser ultrafiltrada, tal como 40, 45, 40, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 175, 200, 250, 300 g/L o mas.
El producto retenido de la ultrafiltracion final tendra concentraciones de proteina mas altas, tal como en una cantidad entre 75 g/L y 400 g/L, por ejemplo entre 75 g/L y 350 g/L, tal como entre 75 g/L y 300 g/L, por ejemplo entre 100 g/L y 250 g/L, tal como entre 75 g/L y 200 g/L, por ejemplo entre 75 g/L y 150 g/L, tal como entre 75 g/L y 100 g/L. En una modalidad, la proteina esta presente en el producto retenido de la ultrafiltracion en una concentracion entre 100 g/L y 400 g/L, por ejemplo entre 100 g/L y 350 g/L, tal como entre 100 g/L y 300 g/L, por ejemplo entre 100 g/L y 250 g/L, tal como entre 100 g/L y 200 g/L, por ejemplo entre 100 g/L y 150 g/L. En una modalidad, la proteina esta presente en el producto retenido de la ultrafiltracion en una concentracion entre 125 g/L y 400 g/L, por ejemplo entre 125 g/L y 350 g/L, tal como entre 125 g/L y 300 g/L, por ejemplo entre 125 g/L y 250 g/L, tal como entre 125 g/L y 200 g/L, por ejemplo entre 125 g/L y 150 g/L. En una modalidad, la proteina esta presente en una concentracion entre 150 g/L y 400 g/L, tal como entre 150 g/L y 350 g/L, por ejemplo entre 150 g/L y 300 g/L, tal como entre 150 g/L y 250 g/L, por ejemplo entre 150 g/L y 200 g/L.
El termino "estabilidad" de una proteina en una composicion como se utiliza en este documento, se refiere a la estabilidad biologica, estabilidad fisica o estabilidad quimica de la proteina en solucion. Los cambios covalentes quimicos en la estructura de la proteina que conducen a la formacion de productos de degradacion quimica con una posible potencia biologica menor y/o posibles propiedades inmunogenicas incrementadas en comparacion con la estructura de la proteina nativa, durante el proceso de manufactura. Varios productos de degradacion quimica se pueden formar dependiendo del tipo y la naturaleza de la proteina nativa y el ambiente al cual se expone la proteina. Mas probablemente, la eliminacion de la degradacion quimica puede no ser evitada completamente y frecuentemente se observan cantidades crecientes de productos de degradacion quimica durante el almacenamiento y el uso de la composicion proteinica, lo cual es bien sabido por la persona experta en el campo. La mayoria de proteinas son propensas a la desamidacion, un proceso en el cual el grupo amida de cadena lateral en residuos de glutaminilo o asparaginilo es hidrolizado para formar un acido carboxilico libre. Otras rutas de degradacion involucran la formacion de productos de transformacion de peso molecular alto donde dos o mas moleculas de proteina se enlazan covalentemente entre si a traves de interacciones de transamidacion y/o disulfuro lo que conduce a la formacion de productos de degradacion dimericos, oligomericos y polimericos enlazados covalentemente (Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. and Manning M.C., Plenum Press, Nueva York 1992). La oxidacion (de por ejemplo residuos de metionina) se puede mencionar como otra variante de la degradacion quimica. La estabilidad quimica de la composicion proteinica se puede evaluar al medir la cantidad de los productos de degradacion quimica en varios puntos de tiempo despues de la exposicion a diferentes condiciones ambientales (la formacion de productos de degradacion puede ser acelerada frecuentemente, por ejemplo, al incrementar la temperatura). La cantidad de cada producto de degradacion individual se determina frecuentemente por medio de la separacion de los productos de degradacion dependiendo del tamano molecular y/o la carga utilizando varias tecnicas de cromatografia (por ejemplo, SEC-HPLC y/o RP-HPLC).
Existen varias tecnicas analiticas para medir la estabilidad de proteinas que estan disponibles en el campo (Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed. and Marcel Dekker, NY. Pubs 1991; y Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90, 1993).
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La SEC-HPLC se utiliza en particular para la cuantificacion de agregados de proteinas. Las muestras pueden ser analizadas por ejemplo utilizando una columna TSK G3000 SWXL, la elucion isocratica y la deteccion de luz UV subsecuente a 214 o 280 nm. Este metodo se utiliza para determinar el contenido de IgG monomerica y el % de Proteinas de Peso Molecular Alto (HMWP, por sus siglas en ingles) que consisten en especies dimericas o mas grandes las cuales son separadas segun el tamano por medio de la resina de gel. El contenido monomerico y el % de HMWP se determinan en relacion con el contenido total de proteinas detectado por medio del metodo.
La estabilidad fisica de una solucion proteinica se puede medir por medio de metodos bien conocidos, que incluyen la medicion de una atenuacion de luz por medio de la medicion de absorbencia o densidad optica. Estas mediciones se refieren a la turbidez de la solucion.
El termino "turbidez" de una solucion como se utiliza en este documento se refiere a la presencia de nubosidad o brumosidad en la solucion proteinica. En soluciones proteinicas, la turbidez se mide tipicamente utilizando un espectrofotometro de luz UV-visible en longitudes de onda entre 320-800 nm. El grado de turbidez se puede calcular por referencia a una curva estandar generada por soluciones con turbidez conocida. Para las soluciones farmaceuticas que contienen proteinas, los estandares de referencia se pueden basar en la Farmacopea Europea (Ph Eur.) Seccion 2.2.1, que define la claridad visual y describe los niveles estandar de turbidez en relacion con el agua.
El termino ultrafiltracion (UF) como se utiliza en este documento se refiere a una variedad de filtracion a traves de membrana en la cual la presion hidrostatica fuerza a un liquido o una solucion contra una membrana semipermeable. Los solutos de peso molecular alto son retenidos (producto retenido), mientras que el agua y los solutos de peso molecular bajo pasan a traves de la membrana (permean o filtran). Este proceso de separacion se utiliza en la industria y la investigacion para purificar y concentrar soluciones macromoleculares (103 - 106Da), especialmente soluciones proteinicas. La ultrafiltracion se aplica especialmente en el modo de filtracion de flujo cruzado. El termino producto retenido, como se utiliza en este documento, se refiere a lo que es retenido, es decir la porcion o contenido del liquido o solucion que no pasa a traves de la membrana de ultrafiltracion. El termino producto filtrado, como se utiliza en este documento se refiere a la porcion o parte del liquido o solucion que pasa a traves de la membrana durante la ultrafiltracion y no es retenido.
El factor de concentracion es un numero el cual es reciproco a la reduccion del volumen del producto retenido durante la concentracion por medio de ultrafiltracion. Cuando el volumen de producto retenido se reduce a 1/2, el factor de concentracion sera 2. El termino "concentracion calculada" como se utiliza en este documento se refiere a una concentracion estimada que se calcula al multiplicar la concentracion original de mAb por el factor de concentracion.
El termino "rendimiento" o " % de recuperacion" como se utiliza en este documento, se refiere a la cantidad de proteina recuperada durante el paso o pasos de ultrafiltracion, en el producto retenido o productos retenidos si se han realizado multiples pasos de ultrafiltracion o lavado, en comparacion con la cantidad total de proteina en la solucion de proteina de inicio que es ultrafiltrada.
El termino filtracion de flujo cruzado como se utiliza en este documento se refiere a un metodo de purificacion de proteinas, conocido tambien como filtracion de flujo tangencial que es un tipo de filtracion (una operacion unitaria particular). La filtracion de flujo cruzado es diferente de la filtracion en linea en la cual la alimentacion se pasa a traves de una membrana o lecho, los solidos son atrapados en el filtro y el producto filtrado es liberado en el otro extremo. La filtracion de flujo cruzado obtiene su nombre debido a que la mayor parte del flujo de alimentacion viaja tangencialmente a traves de la superficie del filtro, en lugar de dentro del filtro. La ventaja principal de esto es que la torta de filtro (la cual puede cegar el filtro) se lava sustancialmente durante el proceso de filtracion, incrementado la cantidad de tiempo que la unidad de filtro puede ser operacional. Puede ser un proceso continuo, a diferencia de la filtracion en linea de modo discontinuo.
En la filtracion de flujo cruzado, la alimentacion se pasa a traves de la membrana de filtro (tangencialmente) a presion positiva en relacion con el lado del producto permeado. Una proporcion del material el cual es mas pequeno que el tamano de poro de la membrana pasa a traves de la membrana como producto permeado o producto filtrado; el resto es retenido en el lado de alimentacion de la membrana como producto retenido.
El volumen del fluido se reduce al permitir que ocurra el flujo del producto permeado. El solvente, los solutos y particulas mas pequenas que el tamano de poro de la membrana pasan a traves de la membrana, mientras que las particulas mas grandes que el tamano de poro son retenidas y concentradas de ese modo. En aplicaciones de bioprocesamiento, la concentracion puede ser seguida por la diafiltracion.
El termino diafiltracion, como se utiliza en este documento, se refiere a la dilucion y concentracion de nuevo de la solucion o liquido, donde con el proposito de retirar de manera efectiva los componentes del producto permeado de la solucion o liquido, se puede agregar solvente nuevo a la alimentacion para reemplazar el volumen de producto
permeado, a la misma velocidad que el caudal de producto permeado, de tal manera que el volumen en el sistema permanezca constante. Esto es analogo al lavado de la torta de filtro para retirar componentes solubles.
Ejemplos
Ejemplo 1:
5 Con el proposito de realizar un programa de optimizacion en la ULTRAFILTRACION de una solucion que contiene un anticuerpo Anti-IL-20, la solucion A se diafiltro contra la solucion B (5 x volumen de producto retenido) en un equipo de filtracion Aktacrossflow equipado con un casete Pellicon 3, membrana Ultracel 30 K, modulo 88 cm2 (Millipore).
Solucion A:
100 g/L de Anti-IL20
10 Sacarosa 150 mM
Arg 25 mM
NaCl 25 mM
His 33 mM
pH 6.5
15 Solucion B:
Arg 25 mM NaCl 25 mM His 33 mM pH 6.5
20 El equipo Aktacrossflow tambien se equipo con un intercambiador de calor (Exergy, serie 17 para regular la temperatura del material retenido a 45 0C. Delta P (Pin-Pout) fue 2 Transmembrana) fue 1 bar. Despues de la diafiltracion, el producto retenido se concentro acuerdo con la Tabla 1.
El efecto de la diafiltracion fue que la apariencia de la solucion se torno de clara a lechosa, indicando la precipitacion de 25 la proteina.
El factor de concentracion es un numero el cual es reciproco a la reduccion de volumen del producto retenido durante la concentracion por diafiltracion. Cuando el volumen de producto retenido se reduce a 1/2, el factor de concentracion sera
2. Este factor se utiliza para determinar la concentracion calculada de mAb por medio de la multiplicacion con la concentracion original: 108.3 x 2 = 216.6.
30 Durante la siguiente concentracion de soluciones anti-IL20 en la solucion B con y sin sacarosa 150 mM el contenido de mAb se midio y se comparo con el contenido calculado (calculado por medio del factor de concentracion), Tabla 1.
Tabla 1. Comparacion de concentracion calculada contra concentracion medida (real), con y sin la adicion de sacarosa.
modelo 00402) utilizado bares y TMP (presion con la ultrafiltracion de
- Concentracion con sacarosa (Solucion A)
- Concentracion sin sacarosa (Solucion B)
- Concentracion
- Concentracion
- Factor de Concentracion Concentracion Factor de
- calculada (g/L)
- medida (g/L) Concentracion calculada (g/L) medida (g/L) Concentracion
- 108,3
- 108,5* 1 91,8 77,8* 1
- 216,6
- 215,8 2 209,3 136,7 2,28
- 270,8
- 243,1 2,5 229,5 145,3 2,5
- 359,55
- 303,3 3,32 275,4 162,6 3
- 325,0 183,7 3,54
- 372,7 197,9 4,06
- (*El hecho de que exista una diferencia entre las concentraciones medidas y calculadas ya con un factor de concentracion 1 es resultado de la precipitacion durante la diafiltracion).
Esto muestra una diferencia entre las concentraciones calculadas contra las concentraciones medidas, lo cual se podria explicar por la creacion de una capa acumulada de proteina extremadamente concentrada en la superficie de la membrana, puede ser proteina contaminada o precipitada o agregados de proteina. La diferencia es mucho mas grande cuando no esta presente la sacarosa.
5 Ejemplo 2:
Con el proposito de investigar el efecto de la adicion de sacarosa antes de la ultrafiltracion, sobre la formacion de HMWP (Proteinas de Peso Molecular Alto: agregados) durante la ultrafiltracion, el contenido de producto retenido de HMWP se midio incluyendo algunas muestras de lavado del casete despues de vaciar el producto como se puede observar las fracciones de lavado tienen concentraciones sustancialmente mas bajas que el producto retenido original. 10 El contenido de HMWP de la fraccion de lavado es interesante debido a que muestra la constitucion del gel - o el material de la capa acumulada el cual no se muestra en el producto retenido. El resultado total es que el material con sacarosa presente durante la concentracion tiene un contenido mas bajo de HMWP de acuerdo con la teoria respecto a que la sacarosa protege al mAb.
El contenido de mAb se determino por medio de la absorcion a UV280 nm con un instrumento NanoDrop 2000CMR 15 (Thermo Scientific) y la HMWP se determino por medio de un metodo SEC (Cromatografia de Exclusion de Tamano) HPLC analitica con una columna TSK Gel G3000SWxl 7.8x300 mm.
Tabla 2. Contenido de HMPW y concentraciones de mAb del producto retenido y porciones de lavado de la ultrafiltracion de la solucion B (sin sacarosa).
- ID de muestra
- Concentracion (g/L) HMWP (%)
- Producto retenido
- 174 1,2
- Lavado 1
- 108 1,2
- Lavado 2
- 67 1,1
- Lavado 3
- 41 1,1
Tabla 3. Contenido de HMPW y concentraciones de mAb del producto retenido y porciones de lavado de la ultrafiltracion 20 de la solucion A (con sacarosa).
- ID de muestra
- Concentracion (g/L) HMWP (%)
- Producto retenido
- 296 1,0
- Lavado 1
- 148 1,0
- Lavado 2
- 95 1,0
- Lavado 3
- 59 0,9
- Lavado 4
- 26 0,9
Se puede concluir a partir de tanto la Tabla 1 como las Tablas 2 y 3 que la correlacion mejorada entre las concentraciones de producto retenido medidas y calculadas durante la concentracion por ultrafiltracion de la solucion A y los resultados del analisis de HMWP indica que la presencia de sacarosa previene en algun grado la agregacion de la proteina y la creacion de una capa acumulada (o contaminacion).
25 Ejemplo 3:
Con el proposito de investigar el efecto de la adicion de sacarosa antes de la ultrafiltracion, sobre la recuperacion de proteinas o rendimiento del proceso, la concentracion de mAb se midio en el producto retenido y las muestras del lavado del casete despues de vaciar el producto.
El contenido de mAb se determino por medio de la absorcion a UV280 nm con un instrumento NanoDrop 2000CMR 5 (Thermo Scientific).
La Tabla 4 muestra el rendimiento o recuperacion del anticuerpo anti-IL-20 del producto retenido de la solucion B y muestras del casete. El volumen de inicio fue 140 mL, con una concentracion de anticuerpos de 107.45 g/L o en total l5 g de anticuerpo.
Tabla 4. Rendimiento del anticuerpo en el producto retenido y porciones de lavado de la ultrafiltracion de la solucion B 10 sin sacarosa).
- ID de muestra
- Volumen (mL) Concentracion (g/L) mAb (g)
- Producto retenido
- 37,5 192,2 7,2
- Lavado 1
- 22 118,9 2,6
- Lavado 2
- 24 82,1 2,0
- Lavado 3
- 50 48,3 2,2
- Total
- 14,0
- Rendimiento total
- 93,0%
La Tabla 5 muestra el rendimiento o recuperacion de anticuerpo anti-IL-20 de la solucion A. El volumen de partida fue 300 mL, con una concentracion de anticuerpos de 107.45 g/L o 32.2 g de anticuerpo en total.
Tabla 5. Rendimiento del anticuerpo en el producto retenido y porciones de lavado de la ultrafiltracion de la solucion A (con sacarosa).
- ID de muestra
- Volumen (mL) Concentracion (g/L) mAb (g)
- Producto retenido
- 68 303,28 20,6
- Lavado 1
- 24 90 2,2
- Lavado 2
- 23 171,1 3,9
- Lavado 3
- 23 105,5 2,4
- Lavado 4
- 23 66 1,5
- Lavado 5
- 50 29,8 1,5
- Total
- 32,2
- Rendimiento total
- 99,8%
15 Lo siguiente es una lista no limitante de modalidades de la presente invencion.
1. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
2. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de proteinas calculada o estimada y una 20 concentracion de proteinas medida real en un producto retenido de la ultrafiltracion de proteinas sumamente
concentrado, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 g/L y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
3. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de proteinas calculada o estimada y una concentracion de proteinas medida real en un producto retenido de la ultrafiltracion de proteinas sumamente
5
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15
20
25
30
35
40
45
concentrado a menos de 15 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
4. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de proteinas calculada o estimada y una concentracion de proteinas medida real en un producto retenido de la ultrafiltracion de proteinas sumamente concentrado a menos de 20 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
5. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de proteinas calculada o estimada y una concentracion de proteinas medida real en un producto retenido de la ultrafiltracion de proteinas sumamente concentrado a menos de 25 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
6. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de proteinas calculada o estimada y una concentracion de proteinas medida real en una ultrafiltracion proteinica sumamente concentrada a menos de 30 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
7. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la diferencia entre la concentracion de proteinas calculada o estimada y la concentracion de proteinas medida real en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado es menor que 15 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
8. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la diferencia entre la concentracion de proteinas calculada o estimada y la concentracion de proteinas medida, real en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado es menor que 20 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
9. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la diferencia entre la concentracion de proteinas calculada o estimada y la concentracion de proteinas medida real en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado es menor que 25 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
10. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la diferencia entre la concentracion de proteinas calculada o estimada y la concentracion de proteinas medida, real en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado es menor que 30 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
11. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
12. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada por encima del 94 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
13. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada por encima del 95 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
14. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada por encima del 96 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
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30
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45
50
15. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada por encima del 97 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
16. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada por encima del 98 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
17. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada por encima del 99 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
18. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion es superior a 95 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
19. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion es superior a 96 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
20. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion es superior a 97 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
21. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion es superior a 98 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
22. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion es superior a 99 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
23. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada en el producto retenido de la ultrafiltracion final por encima del 50 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
24. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada en el producto retenido de la ultrafiltracion final por encima del 55 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
25. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada en el producto retenido de la ultrafiltracion final por encima del 60 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
26. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion en el producto retenido de la ultrafiltracion final es superior a 50 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
27. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion en el producto retenido de la ultrafiltracion final es superior a 55 % de la cantidad
5
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40
45
total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
28. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion en el producto retenido de la ultrafiltracion final es superior a 60 % de la cantidad total de la proteina en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
29. Un metodo para estabilizar una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
30. Un metodo para estabilizar una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, donde el nivel de agregados de HMWP es 1 % o inferior a 1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
31. Un metodo para estabilizar una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, donde el nivel de agregados de HMWP es inferior a 1.1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
32. Un metodo para disminuir la formacion de agregados de HMWP en una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
33. Un metodo para disminuir la formacion de agregados de HMWP en una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion a 1 % o inferior a 1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
34. Un metodo para disminuir la formacion de agregados de HMWP en una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion a menos de 1.1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
35. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde el nivel de agregados de HMWP se mantiene en 1 % o inferior a 1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
36. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde el nivel de agregados de HMWP se mantiene inferior a 1.1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
37. Un metodo para estabilizar una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, donde la formacion de agregados de HMWP durante la ultrafiltracion disminuye un 10 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
38. Un metodo para estabilizar una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, donde la formacion de agregados de HMWP durante la ultrafiltracion disminuye un 20 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
39. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la formacion de agregados de HMWP disminuye un 10 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
40. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, donde la formacion de agregados de HMWP disminuye un 20 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
41. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 40 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
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42. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 41 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
43. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 42 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
44. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 43 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
45. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 44 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
46. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 45 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
47. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 46 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
48. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 47 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
49. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 48 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
50. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 49 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
51. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 50 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
52. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 51 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
53. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 52 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
54. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 53 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
55. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 54 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
56. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 55 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
57. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 56 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
58. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 57 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
59. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 58 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
60. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 59 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
61. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas es 60 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
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62. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 45 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
63. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 50 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
64. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas esta entre 45 g/L y 50 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
65. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas esta entre 45 g/L y 55 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
66. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas esta entre 50 g/L y 55 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
67. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas esta entre 50 g/L y 60 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
68. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-40, en donde la concentracion de proteinas esta entre 55 g/L y 60 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
69. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega en la concentracion entre 50 mM y 300 mM.
70. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 50 mM y 250 mM.
71. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 50 mM y 200 mM.
72. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 50 mM y 150 mM.
73. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 50 mM y 100 mM.
74. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 100 mM y 300 mM.
75. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 100 mM y 250 mM.
76. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 100 mM y 200 mM.
77. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 100 mM y 150 mM.
78. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 100 mM.
79. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 110 mM.
80. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 120 mM.
81. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 130 mM.
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82. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 140 mM.
83. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 150 mM.
84. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 160 mM.
85. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 175 mM.
86. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 200 mM.
87. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 225 mM.
88. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 250 mM.
89. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-68, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 300 mM.
90. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
91. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de anticuerpos calculada o estimada y una concentracion de anticuerpos medida real en un producto retenido de la ultrafiltracion de anticuerpos sumamente concentrado, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 g/L y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
92. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de anticuerpos calculada o estimada y una concentracion de anticuerpos medida real en un producto retenido de la ultrafiltracion de anticuerpos sumamente concentrado a menos de 15 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
93. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de anticuerpos calculada o estimada y una concentracion de anticuerpos medida real en un producto retenido de la ultrafiltracion de anticuerpos sumamente concentrado a menos de 20 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
94. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de anticuerpos calculada o estimada y una concentracion de anticuerpos medida real en un producto retenido de la ultrafiltracion de anticuerpos sumamente concentrado a menos de 25 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
95. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de anticuerpos calculada o estimada y una concentracion de anticuerpos medida real en una ultrafiltracion de anticuerpos sumamente concentrada a menos de 30 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
96. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la diferencia entre la concentracion de anticuerpos calculada o estimada y la concentracion de anticuerpos medida real en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado es inferior al 15 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
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97. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la diferencia entre la concentracion de anticuerpos calculada o estimada y la concentracion de anticuerpos medida, real en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado es inferior al 20 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
98. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la diferencia entre la concentracion de anticuerpos calculada o estimada y la concentracion de anticuerpos medida, real en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado es inferior al 25 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
99. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la diferencia entre la concentracion de anticuerpos calculada o estimada y la concentracion de anticuerpos medida, real en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado es inferior al 30 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
100. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
101. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada por encima del 94 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
102. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada por encima del 95 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
103. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada por encima del 96 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
104. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada por encima del 97 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
105. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada por encima del 98 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
106. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada por encima del 99 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
107. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion es superior a 95 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
108. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion es superior a 96 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
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109. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion es superior a 97 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
110. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion es superior a 98 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
111. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion es superior a 99 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
112. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada en el producto retenido de la ultrafiltracion final por encima del 50 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
113. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada en el producto retenido de la ultrafiltracion final por encima del 55 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
114. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada en el producto retenido de la ultrafiltracion final por encima del 60 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
115. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion en el producto retenido de la ultrafiltracion final es superior a 50 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
116. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion en el producto retenido de la ultrafiltracion final es superior a 55 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
117. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion en el producto retenido de la ultrafiltracion final es superior a 60 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion a ser ultrafiltrada, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
118. Un metodo para estabilizar una solucion de anticuerpos sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
119. Un metodo para estabilizar una solucion de anticuerpos sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, donde el
nivel de agregados de HMWP es 1 % o inferior a 1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la
concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
120. Un metodo para estabilizar una solucion de anticuerpos sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, donde el
nivel de agregados de HMWP es inferior a 1.1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion
de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
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121. Un metodo para disminuir la formacion de agregados de HMWP en una solucion de anticuerpos sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
122. Un metodo para disminuir la formacion de agregados de HMWP en una solucion de anticuerpos sumamente concentrada durante la ultrafiltracion a 1 % o inferior a 1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
123. Un metodo para disminuir la formacion de agregados de HMWP en una solucion de anticuerpos sumamente concentrada durante la ultrafiltracion inferior a 1.1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
124. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde el nivel de agregados de HMWP se mantiene a 1 % o inferior a 1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
125. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde el nivel de agregados de HMWP se mantiene por debajo de 1.1 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
126. Un metodo para estabilizar una solucion de anticuerpos sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, donde la formacion de agregados de HMWP durante la ultrafiltracion disminuye un 10 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
127. Un metodo para estabilizar una solucion de anticuerpos sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, donde la formacion de agregados de HMWP durante la ultrafiltracion disminuye un 20 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
128. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la formacion de agregados de HMWP disminuye un 10 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
129. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, donde la formacion de agregados de HMWP disminuye un 20 %, en donde se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de anticuerpos de la solucion esta entre 40 y 60 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion.
130. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 40 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
131. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 41 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
132. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 42 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
133. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 43 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
134. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 44 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
135. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 45 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
136. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 46 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
5
10
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20
25
30
35
40
137. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 47 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
138. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 48 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
139. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 49 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
140. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 50 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
141. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 51 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
142. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 52 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
143. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 53 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
144. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 54 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
145. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 55 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
146. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 56 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
147. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 57 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
148. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 58 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
149. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 59 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
150. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos es 60 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
151. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 45 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
152. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 50 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
153. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos esta entre 45 g/L y 50 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
154. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos esta entre 45 g/L y 55 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
155. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos esta entre 50 g/L y 55 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
156. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos esta entre 50 g/L y 60 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
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157. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-129, en donde la concentracion de anticuerpos esta entre 55 g/L y 60 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
158. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 50 mM y 300 mM.
159. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 50 mM y 250 mM.
160. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 50 mM y 200 mM.
161. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega en la concentracion entre 50 mM y 150 mM.
162. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 50 mM y 100 mM.
163. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 100 mM y 300 mM.
164. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 100 mM y 250 mM.
165. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 100 mM y 200 mM.
166. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 100 mM y 150 mM.
167. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 100 mM.
168. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 110 mM.
169. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 120 mM.
170. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 130 mM.
171. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega en la concentracion de 140 mM.
172. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 150 mM.
173. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 160 mM.
174. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 175 mM.
175. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 200 mM.
176. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 225 mM.
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177. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 250 mM.
178. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-157, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion de 300 mM.
179. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-178, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
180. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-179, en donde el anticuerpo es del subtipo IgG4.
181. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-180, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humano.
182. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-180, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.
183. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 90-182, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal anti-IL-20.
184. Un metodo para concentrar una proteina en una solucion proteinica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 -89, para el uso en una composicion farmaceutica.
185. Un metodo para concentrar una proteina en una solucion proteinica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-89, para el uso para la manufactura de un medicamento.
192. Un metodo para concentrar una solucion proteinica sumamente concentrada, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion proteinica sumamente concentrada cuando la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 60 g/L;
(b) concentrar la solucion proteinica sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
193. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de proteinas calculada y medida en un producto retenido de la ultrafiltracion de proteinas sumamente concentrado, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion proteinica sumamente concentrada cuando la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 60 g/L;
(b) concentrar la solucion proteinica sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
194. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de proteinas calculada y medida en un producto retenido de la ultrafiltracion de proteinas sumamente concentrado, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a una solucion proteinica sumamente concentrada cuando la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion proteinica sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
195. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de proteinas calculada y medida a menos de 30 % en un producto retenido de la ultrafiltracion de proteinas sumamente concentrado, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a una solucion proteinica sumamente concentrada cuando la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion proteinica sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
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196. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion proteinica sumamente concentrada cuando la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion proteinica sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
197. Un metodo para incrementar la recuperacion de una proteina por medio de la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada por encima del 50 % de la cantidad total de la proteina en la solucion sumamente concentrada a ser ultrafiltrada, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion proteinica sumamente concentrada cuando la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion proteinica sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
198. Un metodo para estabilizar una solucion proteinica sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion proteinica sumamente concentrada cuando la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion proteinica sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
199. Un metodo para suprimir la formacion de HMWP durante la ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion proteinica sumamente concentrada cuando la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion proteinica sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
200. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada donde el nivel de HMWP es suprimido a 1 % o inferior a 1 %, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion proteinica sumamente concentrada cuando la concentracion de proteinas esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion proteinica sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
201. Un metodo para concentrar una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion de anticuerpos sumamente concentrada cuando la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 60 g/L;
(b) concentrar la solucion de anticuerpos sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
202. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de anticuerpos calculada y medida en un producto retenido de la ultrafiltracion de anticuerpos sumamente concentrado, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion de anticuerpos sumamente concentrada cuando la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 60 g/L;
(b) concentrar la solucion de anticuerpos sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
203. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de anticuerpos calculada y medida en un producto retenido de la ultrafiltracion de anticuerpos sumamente concentrado, el cual comprende:
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(a) agregar sacarosa a una solucion de anticuerpos sumamente concentrada cuando la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion de anticuerpos sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
204. Un metodo para disminuir la diferencia entre una concentracion de anticuerpos calculada y medida a menos de 30 % en un producto retenido de la ultrafiltracion de anticuerpos sumamente concentrado, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a una solucion de anticuerpos sumamente concentrada cuando la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion de anticuerpos sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
205. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion de anticuerpos sumamente concentrada cuando la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion de anticuerpos sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
206. Un metodo para incrementar la recuperacion de un anticuerpo por medio de la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada por encima del 50 % de la cantidad total del anticuerpo en la solucion proteinica sumamente concentrada a ser ultrafiltrada, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion de anticuerpos sumamente concentrada cuando la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion de anticuerpos sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
207. Un metodo para estabilizar una solucion de anticuerpos sumamente concentrada durante la ultrafiltracion, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion de anticuerpos sumamente concentrada cuando la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 60 g/L
b) concentrar la solucion de anticuerpos sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
208. Un metodo para suprimir la formacion de HMWP durante la ultrafiltracion de una solucion de anticuerpos sumamente concentrada, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion de anticuerpos sumamente concentrada cuando la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion de anticuerpos sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
209. Un metodo de ultrafiltracion donde el nivel de HMWP es suprimido a 1 % o inferior a 1 %, el cual comprende:
(a) agregar sacarosa a la solucion de anticuerpos sumamente concentrada cuando la concentracion de anticuerpos esta entre 40 g/L y 60 g/L
(b) concentrar la solucion de anticuerpos sumamente concentrada por medio de la ultrafiltracion.
210. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 192-209, en donde la concentracion de proteinas o anticuerpos esta entre 45 g/L y 55 g/L cuando se agrega sacarosa a la solucion.
211. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las modalidades 192-210, en donde la sacarosa se agrega con la concentracion entre 100 mM y 300 mM.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, caracterizado porque se agrega sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 150 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion, y caracterizado porque la diferencia entre la concentracion5 calculada de proteinas y la concentracion medida de proteinas en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado disminuye.
- 2. Un metodo de conformidad con la reivindicacion 1, caracterizado porque la diferencia entre la concentracion calculada de proteinas y la concentracion medida de proteinas en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado es menor que 30 %.10 3. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, caracterizado porque se agregasacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 150 g/L antes de la concentracion adicional por medio de la ultrafiltracion y donde el nivel de agregados de HMPW es de 1% o inferior a 1% en el producto retenido de la ultrafiltracion sumamente concentrado.
- 4. Un metodo de ultrafiltracion de una solucion proteinica sumamente concentrada, caracterizado porque se agrega 15 sacarosa a la solucion cuando la concentracion de proteinas de la solucion esta entre 40 y 150 g/L antes de laconcentracion adicional por medio de la ultrafiltracion y donde la recuperacion de la proteina durante la ultrafiltracion se incrementa.
- 5. El metodo de conformidad con la reivindicacion 4, caracterizado porque la recuperacion de la proteina durante la ultrafiltracion es 94 % o superior, de la cantidad total de una proteina en la solucion proteinica sumamente concentrada20 a ser ultrafiltrada.
- 6. El metodo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proteina es un anticuerpo IgG4.
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