ES2620749T3 - Métodos para el tratamiento del daño cerebral mediante el uso de productos biológicos - Google Patents

Abstract

El etanercept para usar en el tratamiento de la espasticidad asociada con un daño cerebral crónico, en donde una cantidad con eficacia terapéutica de etanercept se administra en el área periespinal de un humano que sufrió un daño cerebral al menos 3 meses antes y que presenta espasticidad, en donde el etanercept se administra sin inyección intratecal.

Description

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DESCRIPCION

Metodos para el tratamiento del dano cerebral mediante el uso de productos biologicos Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de los EE.UU. 61/409,012, presentada el 01 de noviembre de 2010; la solicitud provisional de los EE.UU. 61/413,440, presentada el 13 de noviembre de 2010 y la solicitud provisional de los EE.UU. 61/413,444, presentada el 14 de noviembre de 2010, las cuales se incorporan como referencias.

Campo de la invencion

El uso de productos biologicos para el tratamiento de humanos con dano cerebral y otras formas de dano neurologico que incluyen el dano por accidente cerebrovascular, trombosis, embolismo, isquemia, hemorragia, trauma, hipoxia o anoxia cerebral, envenenamiento por monoxido de carbono, ahogamiento, o paro cardfaco.

Antecedentes de la invencion

La falta de una oxigenacion adecuada del tejido cerebral causa dano cerebral. Un accidente cerebrovascular ocurre cuando el suministro de sangre a una parte del cerebro se interrumpe repentinamente o cuando un vaso sangumeo del cerebro estalla y la sangre se vierte hacia el espacio que rodea las celulas cerebrales, o cuando el cerebro o una porcion de este carece de oxfgeno o la oxigenacion se afecta por sustancias exogenas, tal como el monoxido de carbono, hemorragia o hipoperfusion. Las celulas del cerebro mueren cuando ellas no reciben el oxfgeno y los nutrientes adecuados de la sangre o cuando ocurre un sangramiento repentino dentro o alrededor del cerebro. Los smtomas del accidente cerebrovascular incluyen entumecimiento o debilidad, espedficamente en un lado del cuerpo; confusion repentina o dificultad para hablar o entender lo que se habla; dificultad repentina para ver en uno o en ambos ojos; dificultad repentina para caminar, vertigos o perdida del equilibrio o la coordinacion, o un dolor de cabeza severo de causa no conocida. Existen diversas formas de accidente cerebrovascular, que incluyen: el isquemico - por obstruccion de un vaso sangumeo que irriga al cerebro, debido a una trombosis o embolismo, y el hemorragico - por sangramiento dentro del tejido cerebral (hemorragia intracerebral), o en el espacio subaracnoideo (hemorragia subaracnoidea).El dano cerebral puede ocurrir, ademas, por un hematoma subdural o epidural. El accidente cerebrovascular que involucra la medula espinal puede ocurrir, ademas, debido a las mismas causas o a causas similares del accidente cerebrovascular que involucra al cerebro (isquemia, hemorragia, hipoperfusion, etc.).El dano cerebral traumatico (TBI), una forma de dano cerebral adquirido, occurre cuando un trauma repentino causa dano al cerebro. El TBI puede producirse cuando la cabeza golpea un objeto, violenta y repentinamente, o cuando un objeto atraviesa el craneo y penetra en el tejido cerebral. Los smtomas de un TBI pueden ser leves, moderados, o severos, en dependencia de la extension del dano en el cerebro. Una persona con un TBI leve puede estar consciente o perder la conciencia durante unos pocos segundos o minutos. Otros smtomas de TBI incluyen dolor de cabeza, confusion, mareos, vertigos, vision borrosa, o agotamiento visual, zumbido en los ofdos, mal gusto en la boca, fatiga o letargia, un cambio en el patron de sueno, cambios del estado de animo o de comportamiento, y problemas con la memoria, concentracion, atencion, o pensamiento. Una persona con un TBI moderado o severo puede presentar los mismos smtomas, pero puede tener, ademas, un dolor de cabeza que empeora o que no se alivia, vomitos repetidos o nauseas, convulsiones o ataques, una incapacidad para despertar del sueno, dilatacion de una o de ambas pupilas de los ojos, lenguaje tropeloso, debilidad o entumecimiento en las extremidades, perdida de coordinacion, letargia o agitacion .Las secuelas adversas neurologicas remanentes y los efectos cerebrales de un TBI que ocurrio anos atras pueden persistir. Estos efectos adversos cronicos pueden incluir dificultades con la atencion, concentracion, organizacion, calculo, lectura, vision, audicion, equilibrio y actividades motoras tales como caminar o el uso de las manos y los pies. El dano cerebral traumatico puede ocurrir a partir de traumas repetidos en la cabeza, tal como ocurre en deportes de contacto tales como el futbol, boxeo, o futbol rugby o por golpes repetidos de cualquier origen.

La hipoxia cerebral se refiere a una afeccion en la cual hay una reduccion en el suministro de oxfgeno al cerebro, incluso aunque exista un flujo sangumeo adecuado. El ahogamiento, el estrangulamiento, las colisiones, la sofocacion, el paro cardfaco, el trauma craneal, el envenenamiento con monoxido de carbono y las complicaciones de la anestesia general pueden producir afecciones que conducen a la hipoxia cerebral. Los smtomas de la hipoxia cerebral moderada incluyen inactividad, poco juicio, perdida de memoria, y una disminucion de la coordinacion motora. Las celulas cerebrales son extremadamente sensibles a la carencia de oxfgeno y pueden comenzar a morirse a los cinco minutos despues de interrumpirse el suministro de oxfgeno. Cuando la hipoxia perdura por penodos de tiempo mas largos, esto puede causar coma, ataques e incluso la muerte cerebral. El dano cerebral puede ocurrir, ademas, debido a la exposicion a radiaciones o quimioterapia.

La espasticidad es una afeccion en la cual hay un incremento anormal del tono muscular o hipertoma del musculo, lo cual puede interferir con los movimientos, el lenguaje, o asociarse a molestias o dolor. Usualmente la espasticidad se produce por dano en una via nerviosa, dentro del cerebro o medula espinal, que controla el movimiento muscular. Esto puede ocurrir en asociacion con dano de la medula espinal, esclerosis multiple, paralisis cerebral, accidente cerebrovascular, trauma cerebral o craneal, esclerosis lateral amiotrofica, paraplejias espasticas hereditarias, y

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enfermedades metabolicas tales como adrenoleucodistrofia, fenilcetonuria, y la enfermedad de Krabbe. Los smtomas pueden incluir hipertonicidad (aumento del tono muscular), clono (series de contracciones musculares rapidas), reflejos tendinosos profundos exagerados, espasmos musculares, marcha en tijera (cruzamiento involuntario de las piernas), y articulaciones ngidas (contracturas).El grado de espasticidad vana de inflexibilidad leve a severa, dolorosa y con espasmos musculares incontrolables. La espasticidad puede interferir con la rehabilitacion en pacientes con ciertas afecciones, y con frecuencia interfiere con las actividades cotidianas.(Informacion de la pagina web del Instituto Nacional de Trastornos Neurologicos y Espasticidad por Accidente cerebrovascular).

Los metodos de la presente invencion se disenaron para tratar mairnferos, que incluyen humanos, despues de un accidente cerebrovascular u otras formas de dano cerebral (BI) o neurologico. Las causas del BI incluyen, pero no se limitan a accidente cerebrovascular, accidente automovilfstico, accidente durante la anestesia, ahogamiento incompleto, o hemorragia cerebral. Las causas mas comunes del BI son los accidentes cerebrovasculares, traumas (cafdas, accidentes automovilfsticos, o accidentes por armas de fuego); danos perinatales o hipoxia cerebral. El dano cerebral causa extensas necesidades medicas no cubiertas, que producen deficits motores cronicos, espasticidad, deficits sensitivos, deficits cognitivos, deficits en la atencion, y alteraciones en el estado de animo y del comportamiento, para los cuales el tratamiento medico actual es insuficiente. La paralisis cerebral se produce por dano cerebral previo al nacimiento, durante el nacimiento, o dentro de los dos primeros anos de vida.

Posterior al dano cerebral pueden desarrollarse diversos trastornos neuropsiquiatricos, que incluyen depresion, ansiedad, agitacion y trastorno de estres postraumatico (PTSD).Los smtomas de PTSD incluyen escenas retrospectivas o pesadillas, embotamiento emocional, culpabilidad intensa o preocupaciones, intensos estallidos de colera, sentimientos "desbordados", o la evasion de pensamientos y situaciones que les recuerden el trauma. En el PTSD, estos smtomas perduran, al menos, un mes (Instituto Nacional de Salud Mental).Los eventos traumaticos que pueden desencadenar los PTSD incluyen combates militares, desastres naturales, y cnmenes violentos. Los metodos de la presente invencion pueden usarse para tratar los trastornos neuropsiquiatricos listados anteriormente que ocurren despues del dano cerebral.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF) (el termino "TNF" es equivalente a, y se usa de manera intercambiable en la presente descripcion con el termino "TNF alfa") es una molecula endogena que modula las comunicaciones neuronales y la respuesta inmunitaria. El TNF tiene un papel clave en la respuesta inflamatoria, en la respuesta inmunitaria, y en la respuesta a la infeccion. El TNF se forma mediante la division de una protema transmembranal precursora, que da lugar a moleculas solubles las cuales se agregan in vivo para formar complejos trimoleculares. Despues, estos complejos se unen a los receptores que se encuentran en una variedad de celulas. La union produce un conjunto de efectos proinflamatorios, que incluyen la liberacion de otras moleculas inflamatorias, que incluyen las interleuquinas (IL) IL-6, IL- 8, e IL-1; la liberacion de metaloproteinasas de la matriz; y la regulacion positiva de la expresion de moleculas de adhesion endotelial, que amplifican adicionalmente la cascada inflamatoria e inmunitaria mediante la atraccion de leucocitos hacia los tejidos extravasculares.

Las interleuquinas son otro grupo de moleculas que modulan la respuesta inmunitaria.Tanto el TNF como las interleuquinas son citoquinas. Las citoquinas son un grupo de moleculas de senalizacion endogenas. Las moleculas terapeuticas que interfieren directamente con los efectos biologicos de las citoquinas (llamadas "antagonistas de citoquinas", o, de manera intercambiable "inhibidores de citoquinas") pueden construirse mediante el uso de la biotecnologfa (por ejemplo, la tecnologfa del ADN recombinante), o pueden obtenerse de organismos vivos. Las moleculas terapeuticas que se crean mediante procesos biologicos derivados de una fuente viva son llamados "productos biologicos", en contraste con los farmacos que se sintetizan qmmicamente. Las fuentes vivas pueden incluir humanos, otros animales, o microorganismos. El uso de los productos biologicos se regula a traves de una division espedfica de la FDA. Los antagonistas de citoquinas se han desarrollado para el uso terapeutico humano, incluyen los antagonistas biologicos del TNF y los antagonistas de interleuquinas que tienen varias formas, tales como anticuerpos monoclonales, anticuerpos de dominio, fragmentos de anticuerpos, y protemas de fusion. Los terminos "antagonistas de TNF" e "inhibidores de TNF" se usan en la presente descripcion de manera intercambiable.

Los anticuerpos (inmunoglobulinas) son protemas que producen una clase de linfocitos (celulas B) en respuesta a moleculas exogenas externas y espedficas (antfgenos). Los anticuerpos monoclonales (AcM), copias identicas de inmunoglobulinas que reconocen un antfgeno unico, se derivan de clones (copias identicas) de una sola celula B. Esta tecnologfa permite producir masivamente grandes cantidades de una inmunoglobulina con una diana espedfica.

Los anticuerpos monoclonales con una alta afinidad por una citoquina espedfica serviran para reducir la actividad biologica de esa citoquina. Las sustancias que reducen el efecto biologico de una citoquina pueden describirse en cualquiera de las siguientes formas: como un bloqueador de la citoquina; como un inhibidor de la citoquina; o como un antagonista de la citoquina. En esta patente, los terminos "bloqueador", "inhibidor", y "antagonista" se usan de manera intercambiable con respecto a las citoquinas. Los Anticuerpos de Dominio (dAb) son las unidades de union funcional mas pequenas de los anticuerpos, que se corresponden a las regiones variables ya sea de las cadenas pesadas (VH) o ligeras (VL) de los anticuerpos humanos, y son antagonistas efectivos de citoquinas. Los anticuerpos de dominio son fragmentos de anticuerpos. Otros tipos de fragmentos de anticuerpos, tal como los fragmentos de anticuerpos pegilados (por ejemplo, certolizumab pegol) son antagonistas efectivos de citoquinas.

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La patente de los Estados Unidos Num. 5,385,901 titulada "Metodos de tratamiento de concentraciones anormales de TNF alfa" describe un metodo para el uso de los antagonistas de TNF. Esta patente no ensena el uso de un producto biologico que se libera a traves del sistema venoso vertebral, como se describe en la presente invencion, para suprimir e inhibir la accion del TNF en el cuerpo humano para tratar trastornos del cerebro. La Patente de los Estados Unidos num. 5,434,170 titulada "Metodo Para el Tratamiento de Trastornos Neurocognitivos" describe el uso de la talidomida para tratar la demencia. Esta patente no ensena el uso del etanercept u otro producto biologico que se liberan a traves del sistema venoso vertebral para tratar trastornos del cerebro. La Patente de los Estados Unidos Num. 6,277,969 describe el uso de los anticuerpos anti-TNF para el tratamiento de diversos trastornos. Esta patente no ensena el uso de etanercept u otro producto biologico que se liberan a traves del sistema venoso vertebral para tratar trastornos del cerebro. La solicitud de Patente de los Estados Unidos 2004/0258671 por Watkins titulada "Metodos para Tratamiento del Dolor" describe el uso de IL-10 y de la protema de fusion de IL-10 y otros productos biologicos para el tratamiento del dolor. Esta solicitud de patente no describe el uso de esas sustancias para el tratamiento de trastornos del cerebro. La Patente de los Estados Unidos Num. 5,656,272 de Le et al describe el uso de los inhibidores del TNF para el tratamiento de diversos trastornos, que incluyen el uso de los anticuerpos monoclonales anti-TNF. Esta patente no ensena el uso de etanercept u otro producto biologico que se liberan a traves del sistema venoso vertebral para tratar trastornos del cerebro. La Patente de los Estados Unidos Num. 5,650,396 describe un metodo para tratar la esclerosis multiple (MS) mediante el bloqueo y la inhibicion de la accion del TNF en un paciente. Esta patente no ensena el uso de etanercept u otro producto biologico que se liberan a traves del sistema venoso vertebral para tratar trastornos del cerebro. La Patente de los Estados Unidos Num.5,605,690 describe el uso de inhibidores de TNF para el tratamiento de diversos trastornos. Esta patente no ensena el uso de etanercept u otro producto biologico que se liberan a traves del sistema venoso vertebral para tratar trastornos del cerebro. La solicitud de patente de los Estados Unidos publicada US 2003/0148955 por Pluenneke discute el tratamiento con etanercept para una docena de trastornos clmicos, pero no discute el tratamiento del dano cerebral, la administracion periespinal, el uso del sistema venoso vertebral, la posicion de Trendelenburg, ni otros aspectos de la actual invencion. Las Patentes de los Estados Unidos con nums. 7,115,557, 6,649,589 y 6,635,250 y las solicitudes relacionadas, de Olmarker y Rydevik, y las publicaciones previas de Olmarker (ver Referencias) discuten el uso del los inhibidores del TNF para el tratamiento del dano de la rafz nerviosa y trastornos relacionados. Esas patentes no ensenan el uso de etanercept u otro producto biologico que se liberan a traves del sistema venoso vertebral como se describe en la presente invencion, para tratar trastornos del cerebro, y no interfiere con respecto a etanercept, certolizumab pegol, y otras moleculas que se discuten en la presente descripcion. La Patente de los Estados Unidos num. 5,863,769 describe el uso de IL-1 RA para el tratamiento de diversas enfermedades. Esta patente no ensena el uso de un antagonista de interleuquina u otro producto biologico que se libera a traves del sistema venoso vertebral para tratar trastornos del cerebro. La Patente de los Estados Unidos Num. 6,013,253 describe el uso de interferon y de IL-1 RA para el tratamiento de la esclerosis multiple. Esta patente no ensena el uso de un antagonista de interleuquina u otro producto biologico que se liberan a traves del sistema venoso vertebral para tratar trastornos del cerebro. La Patente de los Estados Unidos num. 5,075,222 describe el uso de los inhibidores de IL-1 para el tratamiento de diversos trastornos. La tecnica previa de esta patente no ensena el uso de un antagonista de interleuquina u otro producto biologico que se liberan a traves del sistema venoso vertebral para tratar trastornos del cerebro. La Patente de los Estados Unidos Num. 6,159,460 describe el uso de los inhibidores de IL-1 para el tratamiento de diversos trastornos. La tecnica previa de esta patente no ensena el uso de un antagonista de interleuquina u otro producto biologico que se liberan a traves del sistema venoso vertebral para tratar trastornos del cerebro. La Patente de los Estados Unidos num. 6,096,728 describe el uso de los inhibidores de IL-1 para el tratamiento de diversos trastornos. La tecnica previa de esta patente no ensena el uso de un antagonista de interleuquina u otro producto biologico que se liberan a traves del sistema venoso vertebral para tratar trastornos del cerebro.

Clemens (Clemens HJ.Die Venensysteme der menschlichen Wirbseaule; Morphologie und funktionelle Bedeutung (De Gruyter, Berlin, 1961) demostro que los plexos venosos vertebrales externo e interno se intercomunican libremente. Pero, Clemens no discutio el uso del sistema venoso vertebral (VVS) para liberarar moleculas grandes al cerebro, como tampoco discutio el uso del VVS para propositos terapeuticos. Groen (Groen RJ, Groenewegen HJ, van Alphen HA, Hoogland PV. Morfologfa de los plexos venosos internos humanos: un estudio en cadaver despues de la inyeccion de Araldita CY 221. Anat Rec, 249(2), 285-294 (1997) confirmo el hecho de que las tres divisiones del VVS (plexos interno y externo, y las venas vertebrobasilares) se intercomunican libremente, y que todas las divisiones de este sistema carecen de valvulas. Pero, Groen no discutio el uso del VVS para facilitar la liberacion de moleculas grandes al cerebro, como tampoco discutio el uso del VVS para propositos terapeuticos. Batson en 1940 (Batson OV. La Funcion de las Venas Vertebrales y su papel en la diseminacion de las metastasis. Annals of Surgery, 112, 138-149) publico informacion con respecto al sistema venoso vertebral. El demostro experimentalmente una conexion entre el sistema venoso pelvico y el sistema venoso vertebral, y propuso que esta era la ruta por la cual los carcinomas que se originan en la pelvis podfan hacer metastasis a la medula espinal. Su trabajo no propone el uso del VVS para propositos terapeuticos, tampoco discutio o sugirio esta posibilidad. Su trabajo no sugirio la liberacion de productos biologicos al cerebro. Gisolf (Gisolf J, van Lieshout JJ, van Heusden K, Pott F, Stok WJ, Karemaker JM. Las vfas del flujo venoso cerebral dependen de la postura y de la presion venosa central. J Physiol, 560 (Pt 1), 317-327 (2004)) discutio el sistema venoso vertebral y su conexion con las venas craneales, pero no discutio el uso potencial de este sistema como una ruta de administracion de productos biologicos al cerebro. Previamente se demostro en cerdos, que la perfusion cerebral retrograda libera un colorante en la superficie del cerebro despues de inyectarlo en la vena cava superior (Ye J, Yang L, Del Bigio, y otros. La perfusion cerebral retrograda proporciona una distribucion limitada de flujo sangumeo al cerebro: un estudio en cerdos. J Thorac Cardiovasc Surg. 1997 Oct; 114 (4):660-5) pero los autores no propusieron el

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uso de esta ruta para suministrar productos biologicos al cerebro. Groen (Groen R, du Toit D, Phillips F, y otros. Consideraciones Anatomicas y Patologicas en Vertebroplastia y Cifoplastia Percutanea: Una nueva valoracion del sistema vertebral venoso. Spine 29(13):1465-1471 (2004) discutio la anatomna y la funcion del sistema venoso vertebral pero no propuso el uso del sistema venoso vertebral como una ruta para la liberacion de productos biologicos en el cerebro. Byrod discutio un mecanismo por el cual las sustancias que se aplican epiduralmente pueden atravesar hacia el espacio endoneural (Byrod G, Rydevik B, Johansson BR, Olmarker K. Transporte de la peroxidasa de rabano que se aplica epiduralmente al espacio endoneural de la rafz de los ganglios dorsales: estudio por microscopfa optica y electronica. J Peripher Nerv Syst, 5(4), 218-226 (2000)), pero no discutio el uso periespinal para la liberacion de un producto biologico al cerebro. Robinson (Robinson WH, Genovese MC, Moreland LW. Eventos desmielinizantes y neurologicos descritos en asociacion con el antagonismo del factor de necrosis tumoral alfa: por que mecanismos los antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa pueden mejorar la artritis reumatoide pero exacerban la esclerosis multiple? Arthritis Rheum, 44(9), 1977-1983 (2001)) afirma la vision predominante acerca de que la administracion sistemica de etanercept no conlleva a concentraciones terapeuticas de etanercept en el cerebro, porque el etanercept que se administra sistemicamente no atraviesa la barrera hematoencefalica (BBB).Olmarker presento solicitudes de patentes con respecto al uso de las moleculas anti-TNF para el tratamiento de los trastornos espinales, que incluyen US20010027175, 20010055594, 20030176332, 20050220791, 20010027199, y 20030039651, las cuales condujeron a las Patentes de los Estados Unidos con nums 6635250, 6649589, y 7115557 entre otras. Ninguno de esos documentos ensena la administracion periespinal de un producto biologico para su liberacion al cerebro.

Se investigo la distribucion in vivo de etanercept marcado radiactivamente suministrado por la via periespinal en un mairnfero. La administracion periespinal resulto en una liberacion mas selectiva de etanercept en el fluido cerebroespinal dentro de los ventnculos cerebrales en comparacion con la administracion sistemica (vena ventral de la cola). VerTobinick E., Etanercept periespinal: un nuevo paradigma terapeutico en neurologfa. Expert Rev Neurother, 10(6), 985-1002 (2010).

Los metodos para los estudios en animales se realizaron de conformidad con los protocolos que establece el Comite para el Cuidado Animal de Stanford. El etanercept (Immmunex, Amgen) comercial se adquirio en forma de polvo. La preparacion de 64Cu-DOTA (1,4,7,10-tetraazadodecano-N,N',N",N'"-acido tetracetico (DOTA)-etanercept se describio previamente por (Cao Q, Cai W, Li ZB et al.Imagen por PET de la inflamacion aguda y cronica en ratones vivos. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 34(11), 1832-1842 (2007)).En una rata Sprague Dawley de 250 g, se inyectaron 150 microlitros de una solucion de 64Cu-DOTA-etanercept (aprox. 1 mCi) por encima de la columna cerebral cervical, en el nivel C 6-7, mediante el uso de una aguja de 30 gauge, a una profundidad de 6 mm, la rata se anestesio mediante inhalacion con isofluorano al 2.5 %.Despues la rata se coloco con la cabeza hacia debajo mediante la suspension por la cola, durante tres minutos, inmediatamente despues se coloco horizontalmente en la cama de un escaner de imagenes microPET (microPET R4 modelo de escaner para roedores, Siemens Medical Solutions EE. UU., Inc.) que se diseno para un escaner estatico de 5 minutos; el escaner se inicio dos minutos despues de colocarla en la cama del escaner y se realizo de cinco a diez minutos despues de la administracion de etanercept. La racionalidad para usar este metodo de administracion periferica es suministrar el etanercept en el sistema venoso cerebroespinal. Las imagenes se reconstruyeron mediante un algoritmo bimensional de subconjuntos de expectacion maximo ordenados (OSEM), y no fue necesario realizar ninguna correccion para la atenuacion o la correccion de la dispersion.

Los resultados de las imagenes de MicroPET demostraron la acumulacion de 64Cu-DOTA etanercept en el interior de los ventnculos laterales y del tercer ventnculo durante los minutos de la administracion periespinal periferica, las imagenes de microPET sugirieron concentracion dentro del plexo coroideo y en el CSF.

Las imagenes del PET (Tomograffa de Emision Positronica), de secciones transversales, del cerebro de una rata viva despues de la administracion periespinal extratecal de 64Cu-DOTA-etanercept, que se tomaron de 5 a 10 minutos despues de la administracion de etanercept, proporcionaron un patron consistente con penetracion de 64Cu-DOTA- etanercept en el fluido cerebroespinal en el tercer ventnculo y en los ventnculos laterales. Se evidencio un incremento lineal horizontal dentro de los ventnculos laterales, lo que sugiere la acumulacion del marcador dentro del plexo coroideo.

La tecnica previa no describe ni ensena el uso de la administracion periespinal sin la inyeccion directa, intratecal o epidural, de productos biologicos, como una via para el tratamiento del dano cerebral donde dicho producto biologico se suministra a traves del sistema venoso vertebral, y se proporciona al paciente una mejor oportunidad para sanar, enlentecer la progresion de la enfermedad, mejorar la funcion del cerebro, o de otra manera, mejorar la salud del paciente.

Resumen de la invencion

Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un metodo para el tratamiento de un marnffero que tiene dano cerebral, con un antagonista de citoquina. Otro objetivo es administrar macromoleculas a traves del sistema venoso vertebral en un humano para proporcionar supresion o inhibicion de citoquinas espedficas, para mejorar la funcion neurologica despues del BI. Otro objetivo es administrar un producto biologico en el area periespinal, por fuera del espacio intratecal, a traves del CSVS, para mejorar la funcion neurologica despues del BI. Otro objetivo es proporcionar un producto biologico que se libera a traves del sistema venoso vertebral de modo que este alcance el cerebro, la retina,

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los nervios craneales, o el aparato auditivo en una dosis con eficacia terapeutica y por tanto mejore la funcion neurologica despues del BI. Otro objetivo es proporcionar macromoleculas que producen efectos biologicos mediante la inhibicion de la cascada inflamatoria en el cuerpo humano para las afecciones inmediatas, de corto tiempo (afecciones agudas), y de largo tiempo (afecciones cronicas), de modo tal que esos efectos biologicos produciran una mejona clmica en el paciente y le proporcionara al paciente una mejor oportunidad para sanar o de otra manera, mejorar la funcion neurologica despues del BI. Otro objetivo de la invencion es proporcionar rutas de administracion novedosas y mejoradas para el antagonista de TNF seleccionado, de modo que este entre al CSVS en una cantidad con eficacia terapeutica para el tratamiento de un humano despues del BI, de modo que el uso de tal antagonista por este metodo resulta en retardar la progresion de la enfermedad de una forma que es tanto segura, como efectiva y economica. Otro objetivo de la invencion es proporcionar rutas de administracion novedosas y mejoradas para el producto biologico seleccionado, de modo que este entre al CSVS en una cantidad con eficacia terapeutica para el tratamiento de un humano despues del BI, de modo tal que el uso de este producto biologico con este metodo resulta en una mejona de la salud de una forma que es tanto segura, como efectiva y economica. Consecuentemente, un objetivo de la presente invencion es proporcionar un producto biologico anti-TNF que se administra a traves de la ruta periespinal como un nuevo metodo, de modo que el uso del producto biologico anti-TNF mejore la funcion neurologica despues del BI. Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un metodo para la liberacion de etanercept a traves de la barrera hematoencefalica de modo que este se libere al cerebro en una dosis con eficacia terapeutica y por tanto mejore la funcion neurologica despues del BI.

En consecuenci, otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un producto biologico que se administra a traves de la ruta periespinal como un nuevo metodo de uso de tales moleculas de modo que el uso de estas moleculas mejorara las funciones neurologicas despues del BI. Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un metodo para liberar un producto biologico anti-TNF de modo que este se libere al cerebro o al fluido cerebroespinal en una dosis con eficacia terapeutica y por tanto mejore las funciones neurologicas despues del BI. Otro objetivo es proporcionar inhibidores de la MAP quinasa p38, inhibidores de la tirosina quinasa esplenica, e inhibidores de la quinasa Jak3, para el tratamiento de un mairnfero despues del BI.

La presente invencion proporciona etanercept para usar en el tratamiento de la espasticidad asociada con el dano cerebral cronico, en donde una cantidad con eficacia terapeutica de etanercept se administra en el area periespinal a un humano que ha sufrido un dano cerebral, al menos 3 meses previamente, y padece de espasticidad, en donde el etanercept se administra sin inyeccion intratecal.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 es un dibujo que esquematiza una vista lateral de la seccion transversal del cerebro y de la columna vertebral, que muestra la localizacion y la distribucion anatomica del sistema venoso vertebral (VVS) y su continuidad con el sistema venoso cerebral.

La Figura 2 es un dibujo que esquematiza una vista lateral de la seccion transversal del craneo y de la columna vertebral.

La Figura 2A es un diagrama que esquematiza la administracion periespinal a un humano, de conformidad con la presente invencion.

La Figura 3A es una vista ampliada superior a traves de una seccion transversal del area espinal y del sistema venoso vertebral (VVS) y su relacion anatomica con el espacio interespinoso y otros elementos anatomicos de la columna vertebral;

La Figura 3B es una vista ampliada horizontal a traves de una seccion transversal del area espinal y del sistema venoso vertebral (VVS) y su relacion anatomica con el espacio interespinoso y otros elementos anatomicos de la columna vertebral.

La Figura 3C es una vista ampliada horizontal a traves de una seccion transversal del area espinal y del VVS y su relacion anatomica con el espacio interespinoso y otros elementos anatomicos de la columna vertebral.

Abreviaturas para las Figuras 3A, B, C:

A.C.V. - Vena Central Anterior

A.E.S.V. - Venas Espinales Anteriores Externas

A.E.V.P. - Plexo Vertebral Anterior Externo

A.I.V.P. - Plexo Vertebral Anterior Interno

A.R.V. - Vena Radicular Anterior

BV.V. - Vena Vertebrobasilar

I.S.V. - Venas Espinales Internas

IV.V. - Vena Intervertebral

P.C.V. - Vena Posterior Central

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P.E.S.V. - Vena Espinal Posterior Externa P.E.V.P. - Plexo Vertebral Posterior Externo P.I.V.P. - Plexo Vertebral Posterior Interno P.R.V. -Vena Radicular Posterior

Descripcion detallada de las modalidades preferidas

El dano al cerebro por cada uno de los mecanismos listados (que incluyen hipoxia, interrupcion aguda del flujo sangumeo, radiacion, quimioterapia, y trauma, etc.) produce una respuesta inflamatoria que resulta en una activacion cronica de las glfas y en una sobreproduccion cronica de citoquinas inflamatorias, que incluyen al TNF. Estas consecuencias del dano cerebral pueden resultar en deficits neurologicos y neuropsicologicos. Para los propositos de esta patente los deficits neurologicos que duran tres meses o mas despues del dano cerebral agudo (trauma, accidente cerebrovascular, etc.)se consideran cronicos, y se definen como "dano cerebral cronico". La secuela cronica del dano cerebral incluye pacientes que permanecen en estados comatosos o semicomatosos durante penodos de tiempo prolongados.

Esta invencion se refiere al uso de productos biologicos para tratar humanos y otros mairnferos despues del dano cerebral (BI), que incluye el tratamiento del dano cerebral cronico. Los datos experimentales que desarrollaron los inventores demostraron, sorprendentemente, que los metodos de la presente invencion pueden tratar exitosamente mamfferos que han sufrido dano cerebral en el pasado remoto, por ejemplo, meses o anos despues del evento agudo. Las modalidades preferidas de la presente invencion incluyen el tratamiento de un humano u otro mamffero mucho tiempo despues de la sanacion inicial del evento agudo, tales como mas de tres meses, mas de seis meses, mas de un ano, mas de dieciocho meses, mas de dos anos, mas de tres anos, o mas de cuatro anos despues del evento agudo. Los metodos de la presente invencion pueden usarse ademas, para tratar el dano cerebral subagudo en el penodo de tiempo de dos semanas a tres meses despues del evento agudo. El dano cerebral subagudo incluye pacientes que estan en estados comatosos o semicomatosos. Los metodos de la presente invencion pueden usarse para tratar el dano cerebral agudo en el penodo de tiempo menor que dos semanas despues del evento agudo.

Los metodos de la presente invencion para tratar el dano cerebral deben considerarse distintos de los metodos para tratar enfermedades neurodegenerativas bien conocidas y caracterizadas tales como las enfermedades de Parkinson, Huntington, Creutzfeld-Jacob, Alzheimer, Demencia Frontotemporal, Enfermedad de Lewy Body, la Esclerosis Lateral Amiotrofica, etc. Los metodos de la presente invencion se disenaron para tratar un mamffero que ha sufrido dano cerebral que generalmente ha sido el resultado de eventos discretos (que incluyen eventos discretos unicos, tal como un accidente automovilfstico, ahogamiento, paro cardfaco, etc.), aunque una minona de humanos padecera de eventos discretos multiples tales como multiples colisiones o multiples infusiones de quimioterapia).

Los metodos de la presente invencion han producido, repetidamente y consistentemente, resultados clmicos sin precedentes los cuales son inexplicables mediante la fisiologfa establecida. En otras palabras, los resultados clmicos que se produjeron mediante los metodos de la presente invencion establecen la presencia de mecanismos fisiopatologicos cuya existencia no se conocfa previamente. Estos resultados inesperados incluyen, pero no se limitan a, no solo a la respuesta clmica rapida, que comienza desde los primeros minutos, sino ademas, al hecho que hubo alguna respuesta clmica completa despues de tales intervalos largos posteriores al dano cerebral agudo.

Por ejemplo, los conceptos estandar respecto al accidente cerebrovascular son que este es una afeccion que ocurre repentinamente debido a la interrupcion del suministro sangumeo a un area del cerebro, lo que causa dano al cerebro en minutos, con muerte rapida de las celulas cerebrales (accidente cerebrovascular agudo). Menos comunmente un accidente cerebrovascular puede continuar agravandose hasta un penodo de horas, o un dfa o dos, como un area del cerebro cuya muerte se expande continuamente ("accidente cerebrovascular en evolucion").Una vez que el deficit neurologico permanece estable, normalmente en horas o cuanto mas un dfa o dos, el accidente cerebrovascular se considera instaurado ("accidente cerebrovascular instaurado").El concepto de los inventores acerca de que un deficit estable neurologicamente y estatico permanente durante meses o anos, puede revertirse, incluso parcialmente, es una divergencia significativa respecto a las concepciones medicas y cientfficas convencionales. Los conceptos de los inventores, demostrados mediante los resultados clmicos que produjeron los metodos de la presente invencion, de que puede intervenirse exitosamente, meses o anos despues del evento agudo, es una divergencia radical e inesperada respecto a los paradigmas existentes de la investigacion del cerebro y la comunidad medica. Un experto en la tecnica no escogena los metodos de la presente invencion, y ademas, incluso no se le ocurrina considerar sus usos en intervalos tan prolongados despues del dano. Un experto en la tecnica considerana que el dano neurologico que permanece estable por dos anos o mas despues de un dano cerebral agudo (debido a un accidente cerebrovascular, etc.)es permanente e irreversible.

La reversion de deficits neurologicos estaticos que comienza en minutos como resultado de una sola inyeccion periespinal extratecal de un producto biologico (un antagonista de TNF, un antagonista de interleuquina, etc.) externo al ligamento flavum, que se realiza anos despues de un dano cerebral agudo, se considerana por un experto en la tecnica como un resultado imposible.

Los metodos de tratamiento de mamfferos despues del BI en la presente descripcion usan una variedad de productos

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biologicos, que incluyen, pero que no se limitan a los productos biologicos antagonistas de TNF; productos biologicos antagonistas de interleuquinas inflamatorias, tales como IL-1 (que incluye, pero no se limita a, anakinra (Kineret®, (Biovitrum) y antagonistas de IL-1 Trap), IL-6, e IL-12; GM-CSF; EPO; inmunoglobulinas (que incluyen las inmunoglobulinas intravenosas (IVIG, tal como Gammagard®)); y otros productos biologicos. El antagonista de TNF que se uso en la presente invencion es la protema de fusion del receptor de TNF, etanercept. Ademas, se describen otros biosimilares o versiones "biobetter" de etanercept, o aquellos basados en etanercept; anticuerpos monoclonales (AcM) quimericos contra TNF tal como el infliximab; AcM completamente humanizados tales como el adalimumab y el golimumab; fragmentos de AcM de TNF, tal como el certolizumab pegol; anticuerpos de dominio anti-TNF; nanocuerpos anti-TNF; AcM anti-TNF humanizado o fragmentos de AcM, etc. Los metodos de administracion incluye, pero no se limitan a, las rutas parenteral, periespinal, epidural, transepidermica, intranasal, intravenosa e intramuscular. Estos metodos incluyen la administracion de un producto biologico sin inyeccion intratecal directa. La administracion periespinal se define como la administracion en un area anatomica a 10 cm de la columna vertebral. La administracion periespinal resulta en la absorcion dentro del CSVS. El CSVS puede usarse para transportar productos biologicos al cerebro y al fluido cerebroespinal a traves del flujo venoso retrogrado, por el que se elude la barrera hematoencefalica.

Ademas, esta descripcion incluye el uso oral, topico, intranasal, periespinal o parenteral de los inhibidores de la MAP quinasa p38, inhibidores de la tirosina quinasa esplenica, e inhibidores de la quinasa Jak3 para tratar el BI.

Adicionalmente al uso humano, estos metodos pueden usarse para tratar otros mairnferos, que incluyen caballos, perros, y gatos con afecciones analogas al BI en humanos.

Una modalidad preferida es la administracion extratecal periespinal de etanercept para el tratamiento de un humano u otro mamffero despues de un accidente cerebrovascular u otras formas del BI. Se describe, ademas, la administracion de un biosimilar o "biobetter" de etanercept. Ademas, se describen otros metodos de administracion de etanercept a un humano con BI, que incluyen pero que no se limitan a la administracion parenteral, subcutanea, intravenosa, transepidermica e intranasal. Se describe adicionalmente el uso parenteral, transepidermico, o intranasal de otros antagonistas de TNF para tratar el BI. Estos antagonistas de TNF incluyen, pero no se limitan a:Las protemas de fusion del receptor de TNF, receptores solubles modificados de TNF, construcciones del receptor soluble de TNF, anticuerpos monoclonales (AcM) de TNF, AcM humanizado de TNF, AcM totalmente humanizado de TNF, AcM quimericos de TNF, anticuerpos de dominio de TNF, nanocuerpos anti-TNF (que incluyen, pero no se limita a, ATN-103 y PF-05230905, Ablynx y Pfizer), fragmentos de AcM, construcciones dominantes negativas de TNF y fragmentos de anticuerpos de simple cadena inhibidores de TNF. Se incluyen en esta descripcion el uso de cateteres, bombas o formulaciones de deposito.

Una modalidad preferida es la administracion periespinal extratecal de etanercept para el tratamiento de la espasticidad debido a dano cerebral. Se describe, ademas, la administracion periespinal extratecal de una forma biosimilar o "biobetter" de etanercept para el tratamiento de la espasticidad debido a dano cerebral.

Una modalidad preferida es la administracion periespinal extratecal de etanercept para el tratamiento de la espasticidad debido a dano en la medula espinal. Se describe, ademas, la administracion periespinal extratecal de una forma biosimilar o "biobetter" de etanercept para el tratamiento de la espasticidad debido a dano en la medula espinal.

Los inhibidores biologicos de la citoquina factor de necrosis tumoral (TNF) pueden dividirse en dos categonas amplias: anticuerpos monoclonales y sus derivados; y antagonistas de TNF que no se basan en anticuerpos. Pertenecen a la categona de anticuerpos monoclonales y sus derivados golimumab, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, y los anticuerpos de dominio contra TNF, tal como CEP-37247(Cephalon); y los similares o "biobetter" de esas moleculas. La categona de antagonistas de TNF que no se basan en anticuerpos incluyen, pero no se limitan a etanercept, receptor soluble de TNF tipo 1 pegilado (Amgen) y biosimilares y "biobetter" de esas moleculas. El etanercept tiene un tiempo de vida media en suero de aproximadamente 4.8 dfas cuando se administra de manera cronica a pacientes con artritis reumatoide. De los antagonistas de TNF aprobados por la FDA el etanercept es unico porque, ademas de ser un antagonista de TNF, el etanercept ademas, se une y antagoniza el efecto de otra citoquina, la linfotoxina.La linfotoxina es una citoquina proinflamatoria que es un inmunomodulador.

La administracion periespinal de etanercept, u otro producto biologico adecuado, puede realizarse mas de una vez, separado por intervalos de dfa(s), semana(s), o mes(es).Una modalidad preferida es dos dosis de etanercept, separadas por un intervalo de dos semanas o un mes; o tres dosis cada una separada por un intervalo de dos semanas a un mes; o mensualmente cada dosis.

Una modalidad preferida incluye adoptar la posicion de Trendelenburg despues de la administracion periespinal. Sin embargo, la administracion periespinal sin adoptar la posicion de Trendelenburg es ademas efectiva.

Los avances de la biotecnologfa han resultado en moleculas mejoradas en comparacion al simple uso de los anticuerpos monoclonales. Una de tales moleculas es el certolizumab pegol el cual, ademas de ser un anticuerpo monoclonal es una molecula de nuevo tipo, que es un fragmento de anticuerpo. Mediante la eliminacion de una parte de la estructura del anticuerpo, la funcion de esta molecula se modifico, de modo que esta actua de manera diferente en el cuerpo humano. Otra molecula de nuevo tipo, distinta de los anticuerpos monoclonales y de los receptores solubles, es

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una protema de fusion. Uno de tales ejemplos es el etanercept. Esta molecula tiene una funcion distinta que actua de manera diferente en el cuerpo humano, con respecto a un simple receptor(s) soluble(s).

Los antagonistas de citoquinas pueden tomar diversas formas. Ellos pueden ser anticuerpos monoclonales o fragmentos de anticuerpos monoclonales. Ellos pueden, ademas, tomar la forma de una molecula derivada de un receptor soluble de citoquina, por ejemplo, el receptor soluble de TNF tipo 1 pegilado. Los receptores endogenos solubles de citoquinas circulan libremente en el cuerpo. Cuando ellos encuentran sus citoquinas diana se unen a estas, e inactivan efectivamente la citoquina, ya que la citoquina no sera capaz en lo adelante de unirse con su diana biologica en el cuerpo. Sin embargo, sin una modificacion estas moleculas endogenas generalmente no son utiles como agentes terapeuticos, porque la vida media es demasiada corta. Por ejemplo, un antagonista potente consiste de dos receptores solubles fusionados junto a una porcion espedfica de una molecula de inmunoglobulina (fragmento Fc). Esto produce un dfmero compuesto de dos receptores solubles los cuales tienen una alta afinidad por la diana, y una vida media prolongada. Este tipo de molecula se denomina protema de fusion. Un ejemplo de tal protema de fusion es el etanercept (Enbrel®).

El Golimumab (Simponi®, Centocor) se aprobo por la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide. Este puede describirse como una inmunoglobulina G1, anti(factor de necrosis tumoral a humano) (anticuerpo monoclonal humano CNTO 148 cadena yI), unido por puente disulfuro con el anticuerpo monoclonal humano CNTO 148 cadena k), dfmero, y tiene el numero de Registro CAS 476181-74-5.Este es un monoclonal humano anti-TNF totalmente humanizado.

Etanercept (Enbrel®, Amgen/Immunex), golimumab, infliximab (Remicade®, Centocor), adalimumab (Humira®, Abbott), y certolizumab pegol (Cimzia®, UCB) son inhibidores potentes y selectivos de TNF. Etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol e infliximab estan aprobados por la FDA para el uso sistemico cronico para tratar la artritis reumatoide y otros ciertos trastornos inflamatorios. El etanercept tiene un peso molecular de aproximadamente 150,000 Dalton. El etanercept es una protema de fusion dimerica que consiste de dos receptores solubles de TNF fusionados a la porcion Fc de una molecula de inmunoglobulina. Esta protema de fusion funciona en una manera bastante diferente del simple receptor soluble de TNF. Los receptores solubles de TNF estan presentes normalmente en el cuerpo humano. Pero el uso de estos receptores solubles de TNF como agentes terapeuticos para el tratamiento de las afecciones consideradas en esta patente no es practico por su vida media extremadamente corta y por tanto, su actividad biologica limitada. La presente invencion, que utiliza el etanercept, es por tanto distinguible del uso de un receptor soluble de TNF endogeno. En vista de su estructura compleja, es incorrecto e impreciso describir el etanercept como un receptor soluble de TNF y omitir caractensticas del etanercept las cuales son esenciales para su funcion. La historia del desarrollo del etanercept, enfatiza esto posteriormente. En su primer intento la molecula precursora de etanercept se produjo con un solo receptor soluble de TNF unico fusionado a un fragmento de inmunoglobulina. La actividad biologica de esta molecula fue pobre. Por tanto, el etanercept no solo se diferencia de un receptor endogeno soluble de TNF, este se diferencia, ademas, de una protema de fusion que se une al TNF la cual contiene la secuencia del ADN recombinante de un solo receptor soluble de TNF. La estructura unica del etanercept, que contiene un dfmero (dos) de receptores solubles de TNF fusionado a una porcion Fc de una molecula de inmunoglobulina, es necesaria para la propia realizacion de una modalidad de la presente invencion. Ya que el etanercept tiene la estructura molecular de una protema de fusion es bastante diferente del receptor soluble de TNF tipo 1.Sin embargo, el uso de receptor soluble de TNF tipo 1 pegilado para tratar el BI es, ademas, una parte de la presente descripcion. Los receptores endogenos solubles de TNF no modificados no son adecuados como agentes terapeuticos porque su vida media es demasiada corta, en el orden de segundos. Las versiones biosimilares o "biobetter" de etanercept estan en desarrollo clmico; sus usos como sustitutos para el etanercept se describen en la presente descripcion.

Las barreras fisiologicas que separan el cerebro de la sangre incluyen la llamada "barrera hematoencefalica" (BBB) y la "barrera sangre fluido cerebro espinal" (BCSFB).Estas barreras consisten de unas capas de celulas que comprende el endotelio capilar cerebral (la BBB), y el epitelio del plexo coroideo (la BCSFB).Estas barreras celulares contienen celulas que se conectan mediante uniones estrechas (zonulae occludens) que pueden ser 100 veces mas estrechas que las uniones de otros endotelios capilares. Estas uniones estrechas impiden que moleculas mas grandes que aproximadamente 600 Dalton en peso molecular (PM) atraviesen la BBB cuando las moleculas se administran sistemicamente, por ejemplo, mediante la inyeccion convencional subcutanea, intramuscular, o intravenosa en un sitio anatomico lejos de la columna vertebral.

El sistema venoso vertebral (VVS) es un plexo de venas interconectadas que rodean la medula espinal y se extienden a lo largo de la columna vertebral. Este sistema venoso proporciona una ruta vascular desde la pelvis hasta el craneo que es distinta funcionalmente de la del sistema venoso sistemico .Descrito por primera vez por Willis en 1663, el significado funcional del sistema venoso fue menospreciado grandemente hasta el trabajo de Batson, quien en 1940 propuso que este plexo venoso proporciona la ruta por la cual el cancer de prostata hace metastasis hacia la columna vertebral. El sistema venoso vertebral espinal se ha denominado Plexo de Batson. Debido a sus continuidades anatomicas y funcionales, las venas, los senos venosos, y los plexos venosos del cerebro y de la columna vertebral, en su conjunto se denomina el CSVS.

La administracion periespinal implica realizar una administracion localizada anatomicamente de modo que la molecula terapeutica se coloca directamente cerca de la columna vertebral en el momento inicial de la administracion. Para los propositos de esta patente, "cerca de" se define como a 10 centimetros. La administracion periespinal incluye, pero no

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se limita a, los siguientes tipos de administracion a 10 cm de la columna vertebral: parenteral; subcutanea; intramuscular; epidural; transforaminal epidural; interlaminar; o interespinosa; e incluye espedficamente el uso de la inyeccion interespinosa que se realiza a traves de la piel que cubre directamente la columna vertebral en la lmea media del cuello o la espalda. Para los propositos de esta patente la administracion periespinal excluye la administracion intratecal, la cual tiene riesgos adicionales de infeccion y hemorragia. Por tanto en esta patente "periespinal" se define mas exactamente como "periespinal (extratecal)", pero para los fines de abreviar se designara en todo el documento simplemente como "periespinal". La administracion periespinal conlleva a incrementar la liberacion de moleculas grandes en el cerebro y la cabeza y las estructuras cercanas en una cantidad con eficacia terapeutica. Los modos convencionales sistemicos de administracion de estas moleculas para aplicaciones clmicas (por ejemplo, administracion subcutanea en el abdomen, los muslos o los brazos; intravenoso; o intramuscular) resultan en una liberacion grandemente reducida en el CSF y por tanto, todos los modos sistemicos de administracion mencionados anteriormente se diferencian de los metodos periespinales que se describen en esta invencion. La administracion periespinal superficial al ligamento flavum se diferencia de la administracion epidural, porque la administracion epidural requiere penetracion del ligamento flavum.

La administracion periespinal superficial hacia el ligamento flavum resulta en la liberacion de moleculas terapeuticas dentro del plexo venoso vertebral externo y la subsecuente liberacion dentro de las porciones intracerebrales del sistema venoso cerebroespinal.

Esta aplicacion se refiere a metodos de uso de productos biologicos para el tratamiento efectivo del BI. En una modalidad preferida, estos metodos implican la administracion periespinal de un producto biologico sin la inyeccion intratecal directa. La administracion periespinal se define como la administracion de la molecula dentro de un area anatomica a 10 cm de la columna vertebral.

Los metodos de la presente invencion pueden usar una amplia variedad de productos biologicos, que incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales, protemas de fusion, fragmentos de anticuerpos monoclonales, hormonas, citoquinas, y anticitoquinas. Adicionalmente al uso de los antagonistas de TNF, esta invencion incluye el uso de antagonistas de otras citoquinas inflamatorias, tales como los antagonistas de interleuquinas inflamatorias. Las interleuquinas inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, las interleuquinas 1, 6 y 12.Adicionalmente al uso humano, estos metodos pueden usarse para tratar otros mairnferos, que incluyen caballos, perros, y gatos con afecciones analogas al BI en humanos.

La descripcion incluye, pero no se limita a, la administracion periespinal de antagonistas de TNF para el tratamiento del BI. La descripcion incluye, pero no se limita al uso de etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, y golimumab. La descripcion incluye, pero no se limita al uso de protemas de fusion del receptor de TNF, receptores solubles modificados de TNF, construcciones del receptor soluble de TNF, AcM de TNF, AcM de TNF humanizados, nanocuerpos anti-TNF (que incluyen, pero no se limitan a, ATN-103 y PF-05230905, Ablynx y Pfizer), AcM de TNF humanizados completamente, AcM de TNF quimericos, anticuerpos de dominio de TNF, fragmentos de AcM, construcciones de TNF dominantes negativas (que incluye, pero no se limita a Xpro 1595 (Xencor)), y fragmentos de anticuerpos de simple cadena inhibidores de TNF (que incluye, pero no se limita a, ESBA 105).La administracion periespinal incluye, pero no se limita a, metodos de administracion epidural, transforaminal, interlaminar, y metodos de administracion interespinosa, mediante inyeccion o mediante cateter. Se prefiere la administracion periespinal seguida de la posicion de Trendelenburg, o mediante otras formas de posiciones del cuerpo de modo que despues de la administracion la cabeza es mantenida debajo de la horizontal.

En la presente descripcion se describe la administracion periespinal extratecal de etanercept para el tratamiento de PTSD. Ademas esta descripcion incluye pero no se limita a otros metodos de administracion de etanercept a un humano con PTSD, que incluyen pero no se limitan a la administracion parenteral, subcutanea, intravenosa, transepidermica, e intranasal. Adicionalmente, esta descripcion incluye el uso parenteral, transepidermico o intranasal de otros antagonistas de TNF para tratar el PTSD. Estos antagonistas de TNF incluyen, pero no se limitan a: Protemas de fusion del receptor de TNF, receptores de TNF modificados solubles, construcciones del receptor soluble de TNF, anticuerpos monoclonales de TNF (AcM), AcM de TNF humanizados, AcM de TNF humanizados completamente, AcM de TNF quimericos, anticuerpos de dominio de TNF, fragmentos de AcM, construcciones de TNF dominantes negativas, y fragmentos de anticuerpos de simple cadena inhibidores de TNF. Se incluyen como metodos de la descripcion el uso de cateter, bombas, o formulaciones de depositos.

Se describe el uso del sistema venoso vertebral para liberar un producto biologico hacia el sistema venoso cerebral. El termino "Sistema Venoso Cerebroespinal" (CSVS) se acuno por el inventor en el 2006 para describir la confluencia de los sistemas venosos cerebrales y espinales debido a su continuidad anatomica y funcional. Se describe el uso del CSVS para la liberacion de un producto biologico en el fluido cerebroespinal, o en el cerebro, o en la medula espinal.

La administracion periespinal de una molecula en comparacion con la administracion sistemica lleva consigo una o mas de las siguientes ventajas:

1) una eficacia grandemente mejorada debido a una mejor liberacion de la molecula terapeutica al cerebro o al fluido cerebroespinal.

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2) mayor eficacia debido a que se logra una mayor concentracion local en el espacio interespinoso, lo que conduce a una mejor liberacion al VVS, al cerebro, y al fluido cerebroespinal.

3) mayor eficacia debido a la capacidad de la molecula terapeutica que se administra para alcanzar el cerebro y el fluido cerebroespinal, sin la degradacion que causa su paso por la circulacion hepatica o sistemica;

4) inicio mas rapido de su accion;

5) mayor duracion de su accion; y

6) potencialmente menos efectos adversos, debido a que se requiere menor dosificacion.

El VVS consiste de un sistema de venas interconectadas y altamente anastomosadas, el cual se extiende a todo lo largo del canal vertebral. Para fines descriptivos, el plexo venoso vertebral, se separa en tres divisiones que se intercomunican: los plexos venosos vertebrales internos (anterior y posterior) que yacen dentro del canal espinal, pero externos a la duramadre; los plexos venosos vertebrales externos (anterior y posterior) que rodean la columna vertebral; y las venas vertebrobasilares que se extienden horizontalmente dentro de las vertebras (ver las figuras 1, 2, 2A, 3A, 3B y 3C), tanto el plexo venoso vertebral interno como el externo se extienden longitudinalmente a lo largo de toda la columna vertebral, desde el sacro hasta la boveda craneana. La administracion periespinal de una molecula grande resultara en la liberacion eficiente de la molecula grande al VVS, con solo una pequena cantidad de liberacion de la molecula grande en el sistema de las venas cava. La liberacion de la misma molecula grande por infusion intravenosa en una vena del brazo, por ejemplo, liberara la molecula grande al sistema de las venas cavas, expondra la molecula grande a la dilucion a traves de todo el cuerpo y no libera la molecula grande al cerebro, fluido cerebroespinal, o la cabeza tan eficientemente como la administracion periespinal.

El VVS puede usarse para introducir una variedad de moleculas terapeuticas en el cerebro, la retina, los nervios craneales y la cabeza a traves del flujo venoso retrogrado desde el VVS hacia los senos venosos craneales y el sistema venoso intracraneal. Este metodo elude la bien conocida barrera que impide que las moleculas grandes que se introducen en la circulacion sistemica alcancen eficientemente el cerebro (BBB).La BBB impide que las moleculas mayores de aproximadamente 600 daltons entren en el cerebro a traves de la circulacion sistemica. Practicamente todos los productos biofarmaceuticos son mas grandes que esto. Por ejemplo, el etanercept tiene un peso molecular de 149,000 Dalton, y la insulina tiene un PM de 5,000 (en comparacion con el agua que tiene un PM de 18).Por tanto, este metodo es particularmente util para la administracion de macromoleculas (con PM mayores de 600 Dalton), tales como el etanercept, anticuerpos monoclonales de TNF, etc., cuyo tamano impide su paso eficiente al cerebro cuando se administran sistemicamente, pero cuya potencia, debido a su origen biologico, es extremadamente alta. La liberacion efectiva de estas moleculas al cerebro mediante el uso de los metodos de la presente invencion permite, por tanto, el tratamiento del BI.

El sistema venoso vertebral es tanto anatomica como fisiologicamente diferente del sistema venoso que drena el abdomen y el torax, el cual se designo por otros como el sistema venoso intracavitario (de la vena cava), con respecto al sistema venoso vertebral que se designo como el sistema venoso extracavitario.

En diversas modalidades preferidas los metodos de la presente invencion, incluyen la administracion periespinal de los productos biologicos considerados en la presente descripcion, la cual puede realizarse de diversas maneras, que incluyen la inyeccion interespinosa transcutanea o la liberacion por cateter en el espacio epidural o interespinoso, lo que da como resultado que los productos biologicos se liberen en el VVS y de allf al cerebro, la retina, los nervios craneales, la medula espinal y el aparato auditivo en una cantidad terapeutica.

Esta invencion, en diversas modalidades preferidas, implica el uso de productos biologicos que se liberan a traves del sistema venoso vertebral ya sean solos, como monoterapia, o combinados con el uso de otros agentes terapeuticos que se administran oralmente, o de otro modo, para el tratamiento de las afecciones consideradas en la presente descripcion.

La administracion periespinal extratecal se diferencia de la administracion intratecal porque la administracion extratecal es mas segura (sin puncion de la duramadre, por tanto, no hay riesgo de fuga del CSF, menor riesgo de hemorragia, no hay riesgo de lesion traumatica de la medula espinal, menor riesgo de hemorragia e infeccion) y es mas efectiva al liberar la molecula terapeutica en el VVS. Una vez que se atraviesa la barrera de la duramadre, el CSF contendra la molecula terapeutica. El flujo del CSF desde la medula espinal hasta el cerebro es lento. Por el contrario, el flujo hacia el cerebro a traves del CSVS es mucho mas rapido.

La administracion periespinal puede usarse para la liberacion al cerebro, y al fluido cerebroespinal, de otros productos biologicos diferentes a los antagonistas del TNF. Estos productos biologicos incluyen antagonistas de citoquinas y factores de crecimiento los cuales afectan a la funcion neuronal, o a la respuesta inmunitaria que afecta la funcion neuronal, que incluyen, pero no se limitan a: antagonistas de interleuquina 1, tales como IL-1 RA (Kineret®, Amgen) e IL-1 Trap; Protemas de fusion; BDNF; eritropoyetina; GM-CSF; NGF u otros compuestos con actividad vascular o inmunoterapeutica en el sistema nervioso central (CNS). La administracion periespinal es particularmente ventajosa cuando se administran productos biologicos, tal como el etanercept, que afectan profundamente la funcion neuronal, debido a su eficacia a una concentracion extremadamente baja (alta potencia biologica).

Para el tratamiento de los trastornos cerebrales la administracion localizada tiene muchas ventajas clmicas sobre el uso

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del tratamiento sistemico convencional. La administracion local de un producto biologico resulta en su difusion a traves de la accion local capilar, venosa, arterial y linfatica para alcanzar la diana terapeutica. Ademas, la administracion local de una macromolecula cerca de la columna vertebral (administracion periespinal) sin inyeccion intratecal directa, tiene la ventaja clave de una mejor liberacion de la molecula al cerebro a traves del fluido cerebroespinal (CSF), lo que elude la barrera hematoencefalica (BBB).La liberacion al CSF se potencia por el transporte a traves del CSVS. La inyeccion intratecal, ademas, libera la molecula en el CSF, pero conlleva las desventajas de una posible infeccion, hemorragia y fuga de CSF a traves de un desgarro en la duramadre.

Para los propositos de esta patente, "periespinal" debe considerarse como referente a "periespinal extratecal"; portanto, la administracion intratecal directa se excluye de los metodos discutidos. Periespinal incluye, pero no se limita a, administracion interespinosa, interlaminar, epidural y epidural transforaminal. La administracion puede ser por inyeccion o puede implicar el uso de un cateter permanente que llega al espacio periespinal (epidural, interespinoso, etc.).Adicionalmente, la administracion periespinal puede implicar el uso de una bomba o deposito implantado, o el uso de una formulacion de deposito, que incluye, pero no se limita a, una formulacion de deposito de polfmero que se usa para liberar un antagonista biologico de TNF.

El termino "tratamiento" tal como se usa en la presente descripcion en el contexto del tratamiento de una afeccion se refiere al tratamiento y a la terapia, ya sea de un humano o un animal, en el que se logra algun efecto terapeutico deseado, por ejemplo, la inhibicion de la progresion de la afeccion o enfermedad, e incluye la reduccion en la velocidad del progreso, una interrupcion del progreso de una enfermedad, la mejona de la afeccion adversa, y la cura de la afeccion. Se incluyen ademas, el tratamiento como medida profilactica, asf como las terapias y los tratamientos combinados. Tal como se usa en la presente descripcion, "eficacia terapeutica" se refiere al material o una cantidad de material que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar uno o mas smtomas o signos de una enfermedad o afeccion medica, producir una mejona clmica, retrasar el deterioro clmico y/o prolongar la supervivencia del sujeto que recibe el tratamiento. Tal como se usa en la presente descripcion, "sujeto" se refiere a animales, que incluye mairnferos, tales como seres humanos, animales domesticados y animales de valor comercial. Tal como se usa en la presente descripcion, "administracion periespinal sin inyeccion intratecal directa" se refiere a un metodo de administracion que utiliza una aguja o cateter para liberar la molecula terapeutica a 10 cm de la columna vertebral, que se realiza de manera que la aguja o cateter no penetre la duramadre que rodea la medula espinal. Tal como se usa en la presente descripcion, "lesion cerebral cronica de larga duracion" se refiere a un sujeto que ha sufrido un dano cerebral al menos 12 meses antes, pero que aun presenta smtomas del dano cerebral. Los metodos preferidos de la presente invencion incluyen ademas, pero no se limitan a, un dano cerebral sufrido al menos 24 meses, 30 meses, 36 meses o 48 meses antes. Como se usa en la presente descripcion, "una dosis inicial que contiene una cantidad con eficacia terapeutica" de agentes terapeuticos significa que el sujeto no fue tratado antes con ese agente terapeutico. Para los fines de esta patente, la "espasticidad de larga duracion" se define como espasticidad presente durante al menos 24 meses.

Resultados Clmicos

Caso 1:

Un hombre de 61 anos de edad se presento en la clmica tres anos despues de un accidente cerebrovascular de la arteria cerebral media izquierda principal (MCA). 36 meses antes, despues de un inicio repentino de afasia profunda, confusion y debilidad motora, al paciente lo llevaron a una sala de emergencias local (ER).En la ER tuvo hemiplejia derecha y afasia completa. El escaner del cerebro mediante tomograffa computarizada (CT) no mostro sangramiento. Al paciente se le traslado a un hospital regional para evaluar la pertinencia del tratamiento intraarterial porque ya habfa pasado el umbral de tiempo de tres horas para el inicio del tratamiento trombolttico intravenoso (Iv).La arteriograffa demostro una oclusion de la rama anterior de la MCA izquierda. La infusion intraarterial con reteplasa resulto en una resolucion parcial del trombo y una reperfusion parcial. Los escaneres repetidos demostraron infarto cerebral agudo en el territorio de la arteria cerebral media izquierda con edema en los lobulos frontal, temporal y parietal izquierdos y desplazamiento de la lmea media. El desplazamiento maximo de la lmea media fue de 11 mm seis dfas despues del accidente cerebrovascular. El paciente requirio 10 dfas de cuidados intensivos y un mes de rehabilitacion para pacientes hospitalizados. Mientras estaba en la unidad de cuidados intensivos (ICU) no podfa hablary no tema ningun movimiento intencional en sus brazos o piernas. Despues de tres semanas en el hospital el comenzo a ser capaz de mover sus piernas. En el momento del alta hospitalaria tuvo movimientos en la pierna derecha, pero no en el brazo derecho y persistfa la afasia expresiva profunda. Ademas, tema deterioro cognitivo: por ejemplo, no podfa comprender como usar un control remoto de television. Dos meses despues del accidente cerebrovascular el aun no podfa hablar palabras compresibles. Con el tiempo las habilidades motoras de la pierna derecha se recuperaron sustancialmente, pero la funcion motora de la extremidad superior derecha y el lenguaje permanecieron afectados severamente. El paciente tema antecedentes de hipertension, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad arterial coronaria e infarto de miocardio. La diabetes estaba bien controlada. Los medicamentos que tomaba inclman aspirina y dipiridamol de liberacion prolongada, niacina de liberacion prolongada, escitalopram, metformina, pravastatina, glipizida y zolpidem.

Al presentarse en la clmica, tres anos despues del accidente cerebrovascular, la esposa del sujeto informo que sus habilidades para hablar y el lenguaje permanedan limitados severamente; la funcion util de la mano derecha estaba ausente y de la extremidad superior derecha era extremadamente limitada; tema limitaciones en la marcha que inclman una cojera cronica e incapacidad para correr; y persistfan las limitaciones cognitivas. Incluidas en las limitaciones

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cognitivas estaban la incapacidad de decir la hora, ya sea de un reloj de pulsera o de un reloj de pared; el marcado de un telefono, incluso cuando el numero de telefono para marcar estaba bien visible al lado del telefono; la introduccion de una serie de cuatro numeros en un teclado numerico, tal como la entrada de una puerta; escribir una frase en un teclado de computadora, a pesar de los multiples intentos de los miembros de la familia para instruirle; y la incapacidad para seleccionar el utensilio apropiado para comer (el persistfa en elegir un tenedor para tomar la sopa, y al usar un tenedor o un cuchillo con frecuencia trataba de usarlo orientado incorrectamente, por ejemplo, al reves).Su esposa informo que, a pesar de sufrir quemaduras repetidas en sus manos, el siguio retirando los platos calientes del horno sin usar guantes con aislamiento.

En el examen se constato una afasia expresiva no fluida severa. El lenguaje motor se caracterizo por severa apraxia oral y verbal con deficit de agilidad articulatoria y caractensticas suprasegmentales moderadamente alteradas del lenguaje. El paciente tema dificultad para verbalizar mas de una palabra a la vez, y dificultad con la pronunciacion correcta de palabras simples y consonantes multiples. Tema una hemiparesia derecha que involucraba la cara, la extremidad superior y la pierna, con hemianestesia derecha que involucraba la cara, los labios, la extremidad superior y la pierna. Tema espasticidad de la extremidad superior derecha. La mano derecha se mantema en una posicion de flexion persistente con incapacidad para extender o usar los dedos. La amplitud de movimiento de la extremidad superior derecha era limitada; el no podfa llevar su brazo derecho a la espalda y no podfa elevar su brazo por encima de su cabeza sin dificultad. Levantar el brazo derecho, le implicaba un esfuerzo de concentracion mental. El caminaba con una cojera marcada y no podfa moverse rapidamente. Se realizo una evaluacion neurocognitiva. La puntuacion de la prueba Minima del Estado Mental (MMSE) fue de 26/30 y la calificacion de la Evaluacion Cognitiva de Montreal (MOCA) fue de 23/30 lo que indico un deterioro cognitivo leve. Un inventario de actividades de la vida diaria (ADL) (Actividades de Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer de la Escala de Vida Diaria) documento dificultad funcional con tareas diarias con una puntuacion de 61/78.El tiempo para caminar una medida de 20 metros de distancia por el corredor de la oficina fue de 19.8 segundos y 23.0 segundos al regresar. Cuando se le pidio caminar rapidamente los tiempos fueron 16.5 segundos y 17.0 al regresar.

Despues del consentimiento informado, se le administro 25 mg de etanercept periespinal en solucion acuosa (tiempo cero) e inmediatamente despues el paciente se coloco en la posicion de Trendelenburg. A los dos minutos, aun inclinado sobre la mesa de tratamiento, su lenguaje fue mas claro. Al sentarse a los cinco minutos, el uso su brazo derecho para ayudar a reposicionar su cuerpo luego de la posicion de Trendelenburg, algo que el no habfa sido capaz de hacer en los tres anos desde su accidente cerebrovascular y declaro "me desperte". A los nueve minutos el recito el alfabeto con una mayor claridad del habla: las letras eran mas claras y las recito mas rapidamente. A los diez minutos el noto sensibilidad en su brazo derecho y una mejor movilidad en su brazo derecho. A los 16 minutos indico que tema sensibilidad en la mejilla derecha; a los 20 minutos la sensibilidad estaba presente en su oreja derecha y el fue capaz de colocar un hisopo de algodon en el canal auditivo derecho con su mano izquierda. A los 20 minutos la sensibilidad estaba presente en el lado derecho de su cavidad oral y en el labio superior derecho. A los 25 minutos tuvo sensibilidad en la pierna derecha. A los 27 minutos pudo ponerse en cuclillas sin dificultad. A los 28 minutos fue capaz de caminar por el corredor del pasillo notablemente mas rapido de lo que el habfa sido capaz de caminar antes de la administracion periespinal de etanercept. Dentro de los 30 minutos se redujo la espasticidad del brazo derecho. A los 45 minutos fue capaz de marcar correctamente un numero de telefono por primera vez desde el accidente cerebrovascular. El hablo con su hija y luego marco el numero de telefono de su hijo y hablo con el. Varios minutos mas tarde, demostro que era capaz de sentarse y levantarse de un sofa profundo sin dificultad y sin ayuda. El bailo con su esposa y demostro un balanceo de golf. Su equilibrio fue mejorado. A la hora se tomo un receso para el almuerzo. Durante el receso su esposa observo lo siguiente, todas las mejoras notables en comparacion con su funcion previo al tratamiento: El eligio y utilizo una cuchara correctamente para tomar sopa. El coloco un vaso de soda correctamente sobre la mesa, en relacion con los platos, en un solo intento. El lfquido en el vaso no se derramo al moverlo. Obtuvo la soda del dispensador de autoservicio sin dificultad. Leyo correctamente el menu del almuerzo sin dificultad con la diccion correcta de "sandwich" y "quesadilla". El ordeno su propio almuerzo del servidor y su esposa no tuvo que ayudarle con la traduccion. El fue capaz de leer un reloj en la cafeteria y decir la hora correcta por primera vez desde el accidente cerebrovascular. El regreso a la clmica. A las dos horas pudo caminar 20 metros en 10.1 segundos y regresar en 11.6 segundos. El y su esposa regresaron a su hotel. A las 46 horas ellos regresaron a la clmica, su esposa informo que dos horas antes, en el hotel (a las 44 horas), el fue capaz de reconocer las letras en un teclado de computadora y escribir lentamente una oracion, por primera vez desde el accidente cerebrovascular. Todas las mejonas de sus funciones motoras, la sensibilidad, la cognicion y el comportamiento, continuaron sin retroceso. La funcion motora tuvo una mejona adicional: el tema mejor resistencia ffsica, fue capaz de igualar el ritmo normal de la marcha de su esposa y fue capaz de correr por primera vez desde su accidente cerebrovascular. La sensibilidad habfa mejorado mas aun, recobro la sensibilidad en la pierna derecha, el tobillo y la parte posterior del talon, y en la region frontal derecho de su cuero cabelludo. El leguaje fue menos esforzado, con mayor claridad. El fue capaz de contar hasta 50 rapidamente y sin dificultad. El fue capaz de decir consistentemente la hora al mirar un reloj de pared o pulsera, y su esposa observo que el estaba mas consciente del tiempo. El paciente y su esposa regresaron a su casa. En la casa pudo afeitarse toda la cara con una maquinilla de afeitar manual por primera vez desde el accidente cerebrovascular, e hizo esto todos los dfas. Su esposa atribuyo esto a una combinacion de su capacidad renovada para sentir el lado derecho de su rostro, un mejor control espacial de su mano izquierda, y una mayor destreza de su mano izquierda. Su esposa noto que el habfa comenzado a hablar con los otros durante su vida cotidiana, y que los miembros de la familia notaron que su lenguaje era mas claro y mas facil de entender. El recordo usar una agarradera con aislamiento termico al sacar los platos del horno.

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El regreso a la clmica 22 d^as mas tarde. Se manteman todas las mejonas clmicas. La repeticion del cuestionario de ADL mejoro a 65/78. Se repitieron las pruebas neurocognitivas. El MMSe mejoro a 28/30, y el MOCA mejoro a 27/30.El paciente solicito otra dosis de etanercept. Despues de obtener el consentimiento por escrito, se administraron 25 mg de etanercept periespinal en solucion acuosa seguido de cinco minutos en la posicion de Trendelenburg como antes. A los diez minutos de esta segunda dosis de etanercept su lenguaje pareda ser mas claro con una mejor articulacion de los sonidos. Ocho horas mas tarde el fue capaz de hacer la dorsiflexion de su muneca derecha por primera vez desde el accidente cerebrovascular. Al dfa siguiente, en la clmica se observo una dorsiflexion voluntaria de la muneca derecha y una activacion visible del segundo musculo interoseo dorsal de la mano derecha. El lenguaje era mas claro.

Un mes despues de la primera dosis hubo una mejona adicional en la fuerza de su brazo derecho y en la claridad del lenguaje. El fue capaz de quitar las tapas de rosca de las botellas, por primera vez desde el accidente cerebrovascular. A las cinco semanas el fue capaz de conducir correctamente un automovil de transmision manual. El habfa intentado esto previamente antes de la administracion de etanercept, pero no tuvo exito, ya que el fue incapaz de coordinar las actividades de embrague/acelerador y cambio. A las siete semanas, se mantema la mejona clmica y no se experimentaron efectos adversos. La mejona clmica persistio durante mas de 10 meses.

Caso 2:

Un hombre de 49 anos de edad se presento a la clmica 35 meses despues de un accidente cerebrovascular en el tallo cerebral. Tres anos antes el se desperto con parestesias en el brazo izquierdo y en la pierna, seguido de una debilidad creciente del brazo y la pierna izquierdos. En la ER sus smtomas empeoraron. La MRI del cerebro revelo un infarto medular derecho (Figura 2). El paciente requirio ocho dfas de hospitalizacion aguda y un mes de rehabilitacion para pacientes hospitalizados. La recuperacion de la funcion motora de la pierna izquierda comenzo despues de una a dos semanas, pero el paciente se quedo con una alteracion residual severa de la marcha y paresia severa de la extremidad superior izquierda. Inicialmente tambien tuvo parestesia facial izquierda transitoria y dificultad del lenguaje, ambas se resolvieron en dos semanas. En el momento del alta hospitalaria, solo era posible caminar con la ayuda de un andador o un baston de cuadrangulo, y tema hipoestesia en las extremidades superior e inferior izquierda, con parestesias dolorosas en la extremidad superior izquierda. Al presentarse a la clmica todos estos deficits neurologicos habfan sido estables durante al menos un ano, sin cambios. El paciente tema antecedentes de hipertension y diabetes mellitus tipo 2.La diabetes estaba bien controlada. Los medicamentos que tomaba inclman amlodipino, metformina, metoprolol, losartan, simvastatina, clonidina, gabapentina, glipizida, aspirina, dipiridamol de liberacion prolongada y liraglutida.

En el examen el tuvo dificultad para mantener su equilibrio al ponerse de pie sin usar su brazo derecho como ayuda. El tema una hemiparesia izquierda, con debilidad severa de su extremidad superior izquierda, debilidad moderada de la extremidad inferior izquierda e hipoestesia de sus extremidades izquierdas. El lenguaje y la cognicion paredan normales. Su caminar era lento, requena 1.56 minutos para ir y 2.03 minutos para regresar al recorrer la distancia de 20 m del corredor de la oficina mediante el uso de un andador estandar como ayuda.

Despues del consentimiento informado, se le administro 25 mg de etanercept en solucion acuosa por via periespinal, e inmediatamente se coloco en la posicion de Trendelenburg durante cinco minutos. A los 9 minutos de la dosis de etanercept, el paciente se levanto de la mesa de examen. Al ponerse de pies su equilibrio mejoro notablemente, y esto lo realizo sin dificultad y sin usar el brazo derecho para estabilizarse.

A los 30 minutos el camino otra vez la distancia de 20 m del corredor de la oficina con un andador estandar para ayuda. Los tiempos para completar el recorrido fueron 1.20 minutos para ir, y 1.21 minutos para regresar. Caminar le requena, visiblemente, un menor esfuerzo. El paciente regreso a los 10 dfas. El camino los 20 m del corredor de la oficina mediante el uso de un andador estandar para ayuda. Los tiempos para completar el recorrido fueron de 1.06 minutos para ir, y 1.11 minutos para regresar. A los 17 dfas el paciente regreso a la clmica. El refirio que persistfa su mejona clmica, con un caminar mas rapido y que le requena menos esfuerzo que antes de etanercept. El dijo, ademas, que sentfa que era capaz de incorporar su brazo izquierdo en las actividades normales diarias con menor esfuerzo (en la medida de lo posible).En el examen sus pasos eran mas largos y su modo de caminar mas fluido que antes de la administracion periespinal de etanercept. Se mantuvo la mejona en la velocidad de marcha, con tiempos para caminar los 20 m del corredor con un andador estandar, de 1.13 minutos para ir, y 1.10 minutos para regresar. Al cabo de tres semanas se manteman las mejonas clmicas. A los 24 dfas, despues del consentimiento informado por escrito, se le administro una segunda dosis de 25 mg de etanercept periespinal. A los 10 minutos despues de la dosis, el tiempo para caminar los 20 m con un andador estandar fue de 1.03 minutos para ir, y de 1.03 minutos para regresar. Un mes despues de la primera dosis se mantema la mejona clmica, que incluye mejona en la capacidad de caminar y mejonas sutiles en el control motor de su extremidad superior izquierda. No se observaron efectos adversos de etanercept.

Caso 3:

Un hombre de 58 anos de edad se presento a la clmica 13 meses despues de un accidente cerebrovascular en el territorio de la MCA derecha. El dfa del accidente cerebrovascular, repentinamente en la manana tuvo debilidad del lado izquierdo. En la ER, el tuvo hemiparesia izquierda, sin movimientos espontaneos en la extremidad superior izquierda, y en 2/5 de la extremidad inferior izquierda, hemiparalisis izquierda de la cara y no podfa mover los ojos hacia la izquierda.

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La CT cerebral inicialmente no mostro sangramiento y la CT con angiograffa mostro un coagulo de 1 a 1.5 cm en la MCA derecha. Posteriormente, una CT cerebral demostro un infarto agudo en el territorio de la MCA derecha. Se administro terapia trombolttica aguda mediante el uso del activador tisular del plasminogeno recombinante, por v^a intravenosa, seguidamente el paciente experimento una confusion mental creciente, pero mejoro la vision y el control de la extremidad inferior izquierda. El fue transferido a la ICU. Las CT repetidas demostraron una hemorragia de 0.75 centimetros cuadrados en la protuberancia, ademas del accidente cerebrovascular en el hemisferio derecho, con una CT subsiguiente a los seis dfas que demostro un accidente cerebrovascular en el territorio de la MCA derecha con un efecto de edema cerebral masivo que compriirna el ventnculo lateral derecho (Figure 3).El se trato en la ICU durante siete dfas y despues se transfirio a la rehabilitacion para pacientes hospitalizados. Despues de 10 dfas el era capaz de caminar con alguna ayuda. Despues de cinco semanas se fue de alta hospitalaria. En el momento del alta hospitalaria el tema una hemiparesia izquierda persistente, con hemiparalisis facial izquierda, torpeza de la extremidad superior izquierda y severa dificultad funcional al usar la mano izquierda, leve debilidad de la pierna izquierda, hipoestesia de la extremidad superior izquierda, de la pierna izquierda y del pie, y un dolor constante en su brazo izquierdo y en la mano que se exacerbaba por el agarre firme con la mano izquierda. El paciente tema antecedentes de hipertension, hipercolesterolemia y enfermedad coronaria.

Al presentarse a la clmica, el paciente no reporto ninguna mejona en sus smtomas neurologicos durante al menos los ultimos seis meses, con persistencia de todos los deficits neurologicos listados. El refirio tener dificultades severas al usar su mano izquierda: inhabilidad de realizar movimientos finos, tales como rellenar sobres; dificultad para vestirse, con incapacidad para abrocharse el cinturon o desabrochar botones, y dificultad para prepararse la comida, con tendencia a quemarse la mano. El refirio tener dificultad en poner los sellos en un sobre en la orientacion correcta. El observo que no podfa precisar correctamente la ubicacion espacial de su mano con los ojos cerrados: no podfa decir si estaba arriba, abajo, delante o detras de su cuerpo. Desde el accidente cerebrovascular el no podfa meter la mano en los bolsillos de los pantalones, ya fuera en los delanteros o los de atras, debido tanto a su incapacidad para dirigir su mano en el espacio con precision, como al hecho de que su puno permaneda apretado. El era capaz de sostener objetos en su mano izquierda pero no podfa mantener el agarre sin una atencion constante: cuando sostema una taza con lfquido, la derramana o la dejana caer. El no podfa controlar la presion del agarre de su mano izquierda. Sus medicamentos eran lisinopril, simvastatina, aspirina, gabapentina, y venlafaxina.

En el examen se observo una hemiparalis facial izquierda, aumento del tono y la espasticidad en la extremidad superior izquierda, hemiparesia izquierda leve y una flexion cerrada en reposo de la mano izquierda. La mano izquierda era torpe, con disdiadococinesia. La velocidad de golpeteo de la mano izquierda fue lenta (medida a 2.8 Hz).Tema una gran dificultad con el manejo de las dos manos y el plegado de papel de carta. Tema hemihipoestesia izquierda con incapacidad para detectar un pinchazo. Sentado con los ojos cerrados y con los dos brazos extendidos, el brazo izquierdo se elevaba. Tema disdiadococinesia de la mano izquierda. La fuerza de agarre respecto a las manos izquierda/derecha=32/36.La prueba de la fuerza de agarre de la mano izquierda le produjo un malestar intenso en la mano izquierda. Tema dificultad con el equilibrio mientras estaba de pie con los ojos cerrados. El paciente caminaba con un puno cerrado persistente y con una cojera ligera. Los tiempos para caminar 20 m en el corredor de la oficina fueron 13 segundos para ir y 14 segundos para regresar. Sobre la evaluacion neurocognitiva, el MMSE fue 26/30 y el MOCA fue 23/30, lo que indico un deterioro limftrofe.

Despues del consentimiento informado, se le administro 25 mg de etanercept en solucion acuosa por via periespinal (tiempo cero) e inmediatamente se le coloco en la posicion de Trendelenburg durante cinco minutos. Despues de etanercept se observaron las siguientes mejonas: a partir de los siete minutos su hemiparalisis facial izquierda mejoro; de ocho a diez minutos su mano izquierda mostro una mejor destreza, la velocidad de golpeteo fue mas rapida (la velocidad de golpeteo de la mano izquierda se grabo y se midio a 5.5Hz), la diadococinesia izquierda fue mas rapida y la maniobra dedo a nariz de la mano izquierda fue mas rapida; de 11 a 15 minutos mejoro la sensibilidad en la mejilla izquierda, la mano, el brazo y en la espinilla; tema un aumento de la fuerza en los extensores de la rodilla izquierda y las manos, con una fuerza de agarre de la mano izquierda/derecha=36/40, y el fue capaz de percibir correctamente la ubicacion espacial de su mano izquierda. El agarre firme durante la prueba de fuerza de agarre de la mano izquierda no le produjo dolor. A los 16 minutos el fue capaz de colocar su mano izquierda en los bolsillos izquierdos, tanto en los delanteros como en los posteriores, por primera vez desde su accidente cerebrovascular y su marcha fue mas fluida. A los 20 minutos el fue capaz de abrocharse el cinturon con la mano izquierda. En un penodo de 45 minutos el pudo abrir una botella de agua, sostener una botella de agua sin dejarla caer y hojear una revista, todo con su mano izquierda, antes del etanercept el no podfa realizar de manera similar ninguna de esas tareas, y la elevacion patologica hacia arriba de su brazo izquierdo cuando cerraba los ojos, que el tema antes de la administracion del etanercept, se redujo notablemente.

A las 48 horas el refirio la persistencia de todas las mejonas clmicas. El ya no derramaba su taza de cafe cuando la sostema en su mano izquierda y tema menos dolor en el brazo y la mano izquierda. El refirio que mejoro su sentido del equilibrio al caminar. A los siete dfas persistfan todas las mejonas clmicas anteriores. Ademas, el refirio una mejona en la memoria y en las habilidades de conversacion, fue capaz de abrocharse y desabrocharse el cinturon y de abotonarse y desabotonarse los botones, e informo de una mejor capacidad para usar su mano izquierda en las tareas diarias. Fuerza de agarre de la mano izquierda/derecha:40/40.A los 13 dfas sus mejonas clmicas previas persistfan, y habfa evidencias de una mejona adicional. Su marcha era mas fluida y el noto que su equilibrio al caminar era mejor. Los tiempos para caminar 20 m fueron de 10 segundos para ir y de 10 segundos para regresar. Durante la conversacion

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habfa un movimiento notablemente mas expresivo con el brazo y la mano izquierda. La pareja del paciente dijo que en la casa fueron notables las mejoras de sus habilidades para usar el brazo y la mano izquierda, y que una semana despues de la dosis de etanercept el fue capaz de coger un solo naipe y de repartir los naipes con su mano izquierda, tareas que el no era capaz de realizar con esa mano antes de recibir el etanercept. Al repetir las pruebas neurocognitivas, el MMSE se mantuvo estable a 26/30, el MOCA mejoro significativamente a 29/30, y en el examen el fue capaz de repartir los naipes con la mano izquierda y de coger un solo naipe con la mano izquierda como habfa informado su pareja. A los 20 dfas el paciente refirio que la mejona clmica en su mano izquierda habfa empezado a disminuir. A los 26 dfas regreso a la clmica. El era capaz de manipular los cordones de los zapatos con la mano izquierda con cierta dificultad, una tarea que no podfa realizar antes de etanercept, pero refirio que el control motor de su mano izquierda no era tan bueno como lo habfa sido diez dfas antes. Despues del consentimiento informado por escrito se administro una dosis repetida de 25 mg de etanercept por via periespinal. Despues de la dosis en un penodo de treinta minutos el fue capaz de atar sus propios zapatos mediante el uso de sus manos izquierdas y derechas juntas, mas facilmente que antes de la dosis y se noto una mejona en su hemiparalisis facial izquierda. Al mes, continuaba la mejona clmica desde el inicio sin que se observaran efectos adversos.

Caso 4:

Un hombre de 37 anos de edad, diestro, que sufrio un dano cerebral traumatico severo con deficit residual 20 anos antes, a la edad de 17 anos, cuando el estuvo implicado en un accidente automovilfstico. En ese momento el estuvo hospitalizado y en estado comatoso durante tres meses, y despues de recuperar la conciencia requirio una hospitalizacion adicional para la rehabilitacion durante un penodo adicional de seis meses. El sufna una hemiparesia derecha, problemas graves de memoria y dificultades motoras y de coordinacion bilateralmente. El fue capaz de terminar la escuela secundaria dos anos mas tarde en una silla de ruedas. Antes del tratamiento el se quejaba de dificultad con el control motor, con perdida de destreza mas prominente en el lado derecho que en el izquierdo, y de que tema dificultad para realizar tareas sencillas debido a los deficits motores, asf como tambien a su dependencia de la silla de ruedas.

El examen neurologico revelo que el lenguaje se articulaba con amplitud normal en una calidad hipoproductiva, poco clara, retardada y confusa, con disartria leve. El se evaluo con una prueba de fluidez verbal por letra, estandarizada y normalizada, la prueba FAS. El listo nueve palabras que comenzaban con la letra F, cuatro palabras que comenzaban con la letra A y ocho palabras que comenzaban con la letra S en un penodo de prueba de 60 segundos para cada letra. Al paciente le tomo l6 segundos leer una lista de palabras frecuentes de complejidad creciente. Su estado de animo era labil, fluctuante, de un estado alegre, relajado, eutfmico a convertirse facilmente en enojado e irritable. El tema una ligera atenuacion de la atencion simple al realizar la sustraccion en serie de tres, realizo la sustraccion desde 100 a 29 en 105 segundos, pero luego se detuvo al cometer un error. Al paciente le tomo 10 segundos intentar deletrear la palabra "mundo" al reves y cometio un error. El no pudo realizar series de siete. El fue capaz de listar los dfas de la semana en orden inverso, pero le tomo 10 segundos para realizar esta tarea, por debajo de lo esperado. El no fue capaz de listar los meses del ano en orden inverso. Abstracciones: el paciente fue capaz de decirme que asemejaba un reloj y una regla, o un tren y una bicicleta, pero no pudo decirme que asemejaba a la honestidad y a la caridad. Memoria:E l paciente hizo tres repeticiones para retener tres memorandos, pero despues de cinco minutos el paciente no pudo recordar ninguno de los memorandos. El no pudo recordar el nombre de su examinador a pesar de que lo repitio cuatro veces durante el examen. Nervios craneales: las pupilas eran de 3 mm y una mas reactiva directamente y consensualmente a la luz. Sus campos visuales eran llenos a la confrontacion y los movimientos extra oculares eran conjugados y llenos. El fenomeno de Bell desviado a la derecha. Tema sensibilidad facial completa pero se observo asimetna facial con una fisura palpebral mas ancha y se aprecio un aplanamiento del pliegue nasolabial en el lado izquierdo. El tema paladar normal, esternocleidomastoideo normal, trapecio normal y funcionamiento normal de la lengua. Control motor: El mantuvo su extremidad superior derecha en algun grado de abduccion flexionada con movimiento ataxico y axial distonico intermitente, es decir, de estar moviendose a quedar quieto en posicion sentada. El perdio el control motor fino de su mano derecha con enlentecimiento de los dedos para el tacto y tema un agarre incompleto de la extremidad superior derecha. Tema el tono de su extremidad superior derecha, caractenstico del fenomeno de navaja de muelle, muy marcado, y los signos del pronador y de Hoffman mas prominentes a la derecha pero ademas, presentes a la izquierda. Tema una respuesta del extensor del primer dedo mas prominente a la derecha pero, ademas presente a la izquierda. Tema un enlentecimiento marcado del movimiento alterno rapido en la extremidad superior derecha, y un enlentecimiento moderado de la izquierda con movimiento en espejo. El tema la fuerza completa de sus extremidades superiores proximales, ambas extremidades inferiores y su mano izquierda. El tema deteriorada la coordinacion tobillo a rodilla y tobillo a espinilla mas prominente en el lado derecho pero, ademas presentes en el lado izquierdo. Tema una postura equina de su extremidad inferior derecha con una articulacion subtalar de Charcot. El era capaz de caminar con el equilibrio deteriorado mediante la ayuda de un andador y caminar 20 metros le tomaba 174 segundos. La posicion de la articulacion, la sensibilidad a los pinchazos, a la vibracion y el tacto ligero estaban intactos.

Despues del consentimiento informado por escrito, se le administro por inyeccion periespinal sin inyeccion intratecal directa, 25 mg de etanercept acuoso. Mas espedficamente, el etanercept se le administro por inyeccion periespinal cubriendo la columna cervical posterior, a cinco centfmetros de la medula espinal pero externa al ligamento flavum, en el espacio interespinoso. La inyeccion fue extratecal. La inyeccion fue seguida de un breve posicionamiento prono durante 30 segundos y despues la mesa de examen se inclino con la cabeza por debajo de la horizontal, en la posicion de

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Trendelenburg. Se repitio el examen neurologico a los 15 minutos despues de la administracion periespinal de etanercept.

Resultados: El paciente pareda mas relajado con menos cambios de posiciones antalgicas. Su patron de lenguaje fue notablemente mejorado con una disminucion de la disartria y un aumento en la velocidad de produccion que fue evidente para todos los observadores. Su capacidad para leer una historia simple y conceptos abstractos se comparo antes y despues de la administradon, donde la velocidad de lectura aumento de 89 segundos antes de etanercept periespinal a 64 segundos despues de la administradon de etanercept periespinal. Inicialmente, antes de la administradon periespinal de etanercept, el no era capaz de resumir el concepto de un cuento corto, pero despues de la administradon periespinal de etanercept fue capaz de resumir el concepto. Su habilidad para leer una lista de palabras de complejidad creciente mejoro objetivamente, tanto en claridad como en el tiempo para completar la tarea, el cual se redujo, pues le tomo diez segundos leer la misma lista de palabras, una mejona significativa. Despues de etanercept periespinal su registro FAS mejoro a un total de ocho palabras, (~1) palabras que empiezan con F, (+8) palabras que empiezan con A, y (+3) palabras que empiezan con S. El uso seis palabras identicas en las pruebas antes y despues.

Su habilidad para moverse pareda mas fluida con una disminucion notable y significativa de su espasticidad ataxica. El tono caractenstico de navaja de muelles de su extremidad superior derecha mejoro, al igual que su habilidad para realizar los movimientos alternos rapidos. Su marcha, aunque todavfa estaba deteriorada y enlentecida, pareda mas fluida y menos estructurada. Su postura pareda menos ataxica y menos antalgica. Su tiempo para caminar 20 metros fue significativamente mas rapido, 134 segundos. Datos de laboratorio: Se realizo un examen del cerebro con un MRI de tres Tesla el cual demostro una dilatacion bilateral de los ventnculos laterales mas marcada hacia detras, con atrofia cortical, el cuerno anterior temporal derecho dilatado y atrofia de la cabeza de los hipocampos. Habfa atrofia en la totalidad del cuerpo calloso. Se observo deposicion de hemosiderina en la materia blanca paraventricular posterior izquierda que se extendfa al centro semioval posterior izquierdo con un foco pequeno discreto en el putamen izquierdo y en el miembro derecho posterior de la capsula interna. La imagen del tensor de difusion mostro una perdida de los tractos de materia blanca bifrontal y biparietalmente, mas prominente a la izquierda que a la derecha

El paciente se examino semanalmente durante un mes despues de la dosis unica inicial de etanercept periespinal. El permanecio con mejona clmica significativa durante todo el penodo de un mes, con mejor equilibrio, claridad del lenguaje, disminucion de la espasticidad, marcha mas fluida, mejor atencion y mejor estado de animo. El refirio que le era mas facil realizar las tareas motoras que incluyen caminar y vestirse.

Caso 5:

Un hombre de 23 anos de edad sufrio un dano cerebral traumatico leve dos anos antes debido a la proximidad inmediata a una explosion mientras estaba en combate militar. Dos anos antes, en Irak, fue golpeado por la explosion de un IED (dispositivo explosivo improvisado).La explosion lo derribo. El no pudo moverse ni hablar durante un breve penodo de tiempo. En el momento de su evaluacion MACE (Evaluacion Militar de Conmociones Agudas) fue 21/30.Dos anos despues de la explosion el presentaba problemas para calcular, deletrear, leer; dificultad para dormir; dolores de cabeza; sensibilidad a la luz, reacciones de excitacion y sobresalto y cambio de personalidad (mas enfado, irritabilidad y frustracion). El demostraba irritabilidad y estallidos de colera en el trabajo y en su hogar. El refena tener pesadillas, evadir situaciones que le recordaran su lesion por la explosion, estar constantemente en guardia, vigilante y alarmarse con facilidad. Despues de la explosion el desarrollo una dismetna bilateral de las extremidades superiores, lo que resulto en un temblor intencional bilateral, dificultad para incorporarse desde una posicion sentada, deterioro de la memoria inmediata y de la cognicion, y cambios adversos en el estado de animo y afecto, todos los cuales persistfan y estaban presentes en su presentacion a la clmica.

El examen revelo una reduccion de la atencion, concentracion, capacidad de lectura y puntuaciones anormales en las pruebas cognitivas estandarizadas. El pareda irritable y algo retrafdo. La puntuacion de la prueba minima del estado mental fue 22/30; la puntuacion de la Evaluacion Cognitiva de Montreal fue 20/30.La puntuacion MACE antes del tratamiento era 24/30.El paciente cumplio con los criterios DSM-IV-TR para el PTSD.

La resonancia magnetica del cerebro se leyo como normal. Despues del examen neurologico se obtuvo el consentimiento informado por escrito para la administracion periespinal de etanercept. Se administro el etanercept en agua esteril mediante inyeccion periespinal en el espacio interespinoso superficial al ligamento flavum entre los procesos espinosos cervicales sexto y septimo mientras que el paciente estaba sentado en la mesa de exploracion. La inyeccion fue extratecal. Despues el paciente se coloco en decubito supino sobre la mesa, y luego se cambio a la posicion prona. Mientras el estaba girando refirio la aparicion de una sensacion como de euforia (que persistio por aproximadamente 18 horas).Despues el se coloco en la posicion de Trendelenburg durante cinco minutos, con la mesa de examen inclinada con la cabeza por debajo de la horizontal y despues volvio a la posicion sentada.

Resultados: El paciente tuvo un inicio de mejona clmica a los dos minutos de la inyeccion periespinal de etanercept, incluso antes de asumir la posicion de Trendelenburg. A los diez minutos siguientes a la inyeccion se observaron mejonas significativas y perceptibles en la postura, rango de movimientos, capacidad de incorporarse de la posicion sentada, mejona en el temblor intencional bilateral y mejona en la memoria inmediata y en la cognicion. Su estado de animo mejoro y su personalidad cambio. El era mas afable y la irritabilidad habfa desaparecido. El MMSE mejoro por

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dos puntos a 24/30; hubo mejona en la lectura y en la narracion de los numeros. A las dos semanas despues de una unica dosis periespinal de 25 mg de etanercept, habfa mejonas continuas y marcadas en multiples smtomas del PTSD, que incluyen aquellos asociados con los recuerdos impertientes y la hipervigilia.Las interacciones con los companeros de trabajo mejoraron. Las mejonas fueron clmicamente significativas y prolongadas. Como resultado de la administracion de etanercept hubo mejonas en los smtomas y signos del PTSD, que incluyen las mejonas en el estado de animo, cognicion, y comportamiento. El paciente fue seguido como paciente ambulatorio. El tuvo una mejona clmica persistente en la funcion motora, las habilidades cognitivas, la irritabilidad, el estado de animo y el rendimiento laboral.

Caso 6:

Un hombre de 46 anos de edad que habfa sufrido una lesion en la cabeza secundaria a un accidente automovilfstico en 1988 que lo dejo en estado comatoso durante seis semanas. El accidente le dejo con hemiplejia izquierda persistente, disartria, trastornos visuales (diplopia y nistagmo), debilidades cognitivas y dificultades con la memoria y la atencion.

Seis dfas antes de la visita del paciente a la clmica, se le realizaron pruebas neuropsicologicas que documentaron un perfil neurocognitivo reducido, sugerente de disfuncion cerebral difusa. La categona de fluidez verbal (denominacion animal) fue de ffmite a bajo promedio, con una puntuacion de 15 (percentil 8-10) (media normal = 21.9 SD = 5.4).El reconocimiento visual de las pendientes de las lmeas (Prueba de Orientacion de Lmeas (JLO)) fue de bajo promedio con una puntuacion de 22/30 (percentil 22).Seis dfas despues de las pruebas neurocognitivas, el paciente se presento para su examen. Esta visita clmica fue 22 anos despues del accidente automovilfstico que causo el dano cerebral traumatico severo. El llego a la clmica en una silla de ruedas con una evidente hemiplejia izquierda, lenguaje mal articulado, diplopia, nistagmo e incapacidad para caminarsin ayuda.

Se examinaron las habilidades motoras de sus extremidades izquierdas. El movimiento de sus extremidades izquierdas requena un esfuerzo mental extremo. Tema un aumento del tono (espasticidad) del brazo izquierdo, la mano, los dedos y la pierna izquierda. El movimiento de los dedos estaba severamente deteriorado. El movimiento de la muneca izquierda estaba deteriorado. El movimiento del brazo izquierdo estaba muy deteriorado. El movimiento del talon izquierdo por debajo de la tibia izquierda parecfa requerir un esfuerzo mental extremo y estaba deteriorado. El paciente era incapaz de moverse con un baston de cuadrangulo sin asistencia ffsica sustancial. Deambular le requena un esfuerzo mental y ffsico extremo. El paciente era incapaz de transferirse dentro o fuera de su silla de ruedas sin ayuda ffsica substancial.

Las habilidades de lectura se examinaron cuidadosamente. Al paciente se le dieron multiples cuentos cortos para leer en voz alta antes de la administracion de etanercept. El paciente presentaba disartria, lenguaje mal articulado y poco claro, y alteraciones en la comprension de la lectura, cadencia, contenido (se saltaba palabras y frases) y entonacion. La velocidad de lectura estaba deteriorada sustancialmente. Mientras hablaba habfa asimetna de la cara.

Despues del consentimiento informado por escrito, se le administraron 25 mg de etanercept acuoso por inyeccion periespinal sin inyeccion intratecal directa. Mas espedficamente, el etanercept se le administro por inyeccion periespinal cubriendo la columna cervical posterior, a cinco cenffmetros de la medula espinal pero externa al ligamento flavum, en el espacio interespinoso. La inyeccion fue extratecal. La inyeccion fue seguida de un breve posicionamiento prono durante 30 segundos y despues la mesa de examen se inclino con la cabeza por debajo de la horizontal, en la posicion de Trendelenburg.

Hubo una mejona clmica que se observo dentro de los dos minutos de la inyeccion, con su lenguaje mas claro. Despues de volver a la posicion sentada habfa una mejona en la simetna facial del paciente. El paciente fue capaz de transferirse a su silla de ruedas con mucha menos dificultad. Los movimientos de los dedos en la mano izquierda mejoraron.Disminuyo la espasticidad de la extremidad superior izquierda. Habfa multiples mejonas en la funcion motora. Una o dos horas despues de la administracion de etanercept, el paciente se volvio a examinar. Habfa mejonas notables y significativas en la claridad del lenguaje, en las habilidades motoras de las extremidades izquierdas, que incluyen el aumento de la amplitud de movimiento del brazo izquierdo, la muneca, la mano y los dedos; disminucion de la espasticidad de ambas extremidades izquierdas, y el paciente fue capaz de caminar solo con un baston de cuadrangulo con asistencia minima, por primera vez en veintidos anos. Las habilidades de lectura fueron evaluadas nuevamente. Se mejoro la comprension de la lectura; el lenguaje era mejor articulado y mas claro; la cadencia, la entonacion y el modo de expresarse mejoraron; y la velocidad de lectura mejoro mas del 30 %.El estado de animo, el afecto y la irritabilidad mejoraron. Al dfa siguiente de la administracion periespinal de etanercept se le realizaron nuevamente las pruebas neurocognitivas. La categona de fluidez verbal (denominacion animal) mejoro, con una puntuacion de 19 (percentil 2729) dentro del intervalo normal. El reconocimiento visual de las pendientes de las lmeas (Prueba de Orientacion de Lmeas (JLO)) mejoro, con una puntuacion de 28/30 (percentil 72) dentro del intervalo normal. El paciente fue seguido como paciente ambulatorio. El tuvo una mejona clmica persistente en las funciones motoras, las habilidades cognitivas, el afecto y el estado de animo.

Caso 7:

Un hombre de 85 anos de edad evoluciono con un comienzo agudo de nauseas, vomitos, dolor de cabeza, vertigo e incapacidad para caminar sin caerse. El tema policitemia vera, fibrilacion auricular y antecedentes de un ataque

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isquemico transitorio vertebrobasilar reciente y de un infarto del miocardio veinte anos antes. Sus medicamentos inclman propranolol, aspirina, warfarina e hidroxiurea. El fue llevado a la sala de emergencias donde una CAT, MRI y los escaneres de resonancia magnetica revelaron un accidente cerebrovascular en la region posterior del cerebelo a la izquierda, con una ausencia congenita de la arteria cerebelosa posterior inferior izquierda. El paciente tema vertigo severo persistente, nistagmo e incapacidad para deambular sin ayuda. Tres dfas despues del accidente cerebrovascular, tras el consentimiento informado por escrito, se le administro 25 mg de etanercept por inyeccion periespinal sin inyeccion intratecal directa. Mas espedficamente, 25 mg de etanercept se le administraron por inyeccion periespinal cubriendo la columna cervical posterior, a cinco centimetros de la medula espinal pero externa al ligamento flavum. La inyeccion fue extratecal. La inyeccion fue seguida de un breve posicionamiento prono durante 30 segundos y luego la cabeza se le inclino por debajo de la horizontal con la parte superior del cuerpo inclinada hacia abajo durante cinco minutos.

El paciente continuo en la posicion supina. En cinco minutos el paciente mejoro clmicamente. Su vertigo se elimino en gran medida, su nistagmo fue menos marcado, y el fue capaz de deambular sin ayuda. El fue dado de alta el dfa siguiente. El paciente tuvo mejona clmica duradera, aunque el tuvo dificultades de equilibrio que duraron varios meses.

Experiencia clmica adicional

Tres de los casos clmicos descritos anteriormente se publicaron por el inventor (Tobinick E., CNS Drugs.2011 Feb; 25(2):145-155).Actualmente hay experiencia clmica en el uso de etanercept periespinal en mas de 250 individuos que teman disfuncion neurologica persistente despues del dano cerebral por accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, anoxia, paro cardfaco y otras formas de dano cerebral. La mayona de los pacientes tratados mostraron una rapida mejona de la funcion neurologica. Es caractenstico la reduccion rapida y sostenida de la espasticidad, que comienza pocos minutos despues de la primera dosis de etanercept periespinal. Se han observado en multiples pacientes mejoras en la cognicion, la atencion, el lenguaje, la disartria, la afasia, la funcion motora, la sensibilidad, el ofdo, el gusto, la deglucion, la vision, la marcha, la depresion, la ansiedad y el comportamiento. Tfpicamente, los pacientes se trataron meses o anos despues de su accidente cerebrovascular o de otra forma de dano cerebral, con deficits neurologicos estables persistentes durante meses o anos antes de la administracion periespinal de etanercept. Por tanto, tfpicamente, ellos habfan tenido una base cronica estable de discapacidad neurologica y disfuncion que facilito la deteccion de un efecto del tratamiento. Con mayor frecuencia estos pacientes teman accidentes cerebrovasculares que fueron de 2 a 10 anos antes, pero la mejona clmica se observo en pacientes con accidentes cerebrovasculares tanto como de 35 anos antes.

Discusion de los resultados clmicos: Una sola dosis de etanercept periespinal condujo a la mejona clmica inmediata y sostenida en pacientes con dano cerebral, que incluyen el accidente cerebrovascular y la lesion cerebral traumatica. Antes de estos resultados clmicos, la comunidad cientffica considerana improbable que estos resultados fueran posibles; que pudieran ocurrirtan dramaticamente; o que pudieran ser sostenidos desde una sola dosis.

El aspecto mas sorprendente de estos resultados clmicos, sin embargo, es el hecho de que ocurrieron en un momento tan alejado del dano inicial. La comunidad cientffica y un experto en la tecnica no habnan esperado que los pacientes que teman dano cerebral meses antes respondieran al tratamiento anticitoquina; y ellos ciertamente no habnan esperado que los pacientes que teman dano cerebral anos antes respondieran al tratamiento anticitoquina. No existe precedente para este tipo de resultado y no hay datos cientfficos clmicos o basicos de los cuales un experto en la tecnica pueda instruirse para sugerir que debena haber respuesta clmica dos anos o mas despues de un dano cerebral. Los resultados clmicos documentados son cientfficamente sin precedentes y sorprendentes. Sin embargo, ellos son reproducibles y consistentes despues de la administracion de etanercept periespinal.

La Figure 1 representa las anastomosis entre los sistemas venosos vertebral y craneal. La administracion periespinal para la liberacion al cerebro y otras estructuras de la cabeza se realiza preferentemente mediante una inyeccion percutanea en un espacio interespinoso en el area cervical posterior (12 en la Fig. 2).Como se muestra con mas detalle en la figura 2A, la aguja hueca (26) que contiene etanercept (u otra molecula terapeutica de esta invencion) en solucion (30) se inyecta a traves de la piel (18) en el espacio interespinoso (24).Si la aguja se introduce mas alla, esto puede penetrar el ligamento flavum (22), lo que liberana la molecula terapeutica en el espacio epidural (28) que rodea la medula espinal (36), aunque en esta invencion, en diversas modalidades preferidas el ligamento flavum no se penetra por la aguja y la molecula terapeutica se deposita en el espacio interespinoso mas superficialmente, sin penetracion del ligamento flavum. La molecula terapeutica en el espacio interespinoso drena en el sistema venoso vertebral, y despues se transporta al cerebro y a otras estructuras de la cabeza; (34) es una rafz nerviosa espinal.

El espacio interespinoso (24) se define como el espacio entre dos procesos espinosos adyacentes (20). La Figura 3A muestra el espacio interespinoso (24) que tiene venas (38) (Fig. 3A) que recogen la molecula terapeutica, por ejemplo, el etanercept, que alcanza el espacio interespinoso despues de la inyeccion interespinosa percutanea y cuyas venas drenan la molecula terapeutica en el VVS, de modo que mediante el uso de las maniobras ffsicas de la presente invencion, la molecula terapeutica se transporta a traves del flujo venoso retrogrado en las venas intracraneales a traves de las anastomosis que se mostraron en la Fig. 1, y luego al cerebro u otras estructuras de la cabeza.

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El sistema venoso vertebral se usa de una manera no obvia por la presente invencion porque un sistema venoso se conceptualiza rutinariamente como un sistema que drena sangre de un area u organo diana. Por ejemplo, el sistema venoso que drena los rinones es ampliamente reconocido como un sistema vascular que drena la sangre de los rinones, no como una forma de liberar una molecula terapeutica hacia los rinones. Del mismo modo, el sistema venoso del cerebro es ampliamente reconocido medicamente como un sistema que funciona para drenar la sangre del cerebro. Sena contraintuitivo proponer el uso del CSVS para entregar una molecula terapeutica al cerebro, por el pensamiento convencional. Del mismo modo, el uso del CSVS para lograr la liberacion de compuestos terapeuticos al cerebro no es obvio, porque el pensamiento convencional es que este sistema venoso funciona para drenar la sangre venosa lejos de estos sitios anatomicos. Por tanto, las invenciones aqu consideradas son de este modo contraintuitivas, porque se basan en el sistema venoso vertebral para liberar moleculas terapeuticas (que incluye espedficamente moleculas grandes) al cerebro, al fluido cerebroespinal, o a la cabeza. Esta liberacion se realiza mediante el flujo venoso retrogrado (opuesto a la direccion habitual), que se facilita mediante el uso adecuado de la gravedad y el posicionamiento del paciente de modo que se consigue el flujo venoso en la direccion deseada. Las ricas conexiones entre el sistema venoso craneal y el sistema venoso vertebral fueron representadas bellamente por Breschet (Breschet G. Recherches anatomiques physiologiques et pathologiques sur le systaeme veineux (Rouen fraeres, Paris, 1829), pero esta ruta anatomica permanece aun no reconocida en gran medida por la comunidad medica.

Dosis y vfas de administracion

La dosificacion con eficacia terapeutica de un producto biologico que se usa para la administracion periespinal superficial al ligamento flavum (tal como una inyeccion interspinosa) sera en general del 10 % al 100 % de la dosis que se usa como dosis unica para la administracion sistemica. La dosificacion con eficacia terapeutica de un producto biologico que se usa para la administracion epidural sera en general del 2 % al 100 % de la dosificacion que se usa como dosis unica para la administracion sistemica. La dosificacion que se usa para la administracion sistemica es bien conocida por los expertos en la tecnica tal como se especifica en la literatura aprobada por la FDA que acompana a cada uno de estos productos biologicos. Por ejemplo, si la dosis habitual cuando se administra sistemicamente es de 50 mg, entonces la dosis que se usa para la administracion interespinosa sera usualmente entre 5 mg y 50 mg.

El etanercept puede administrarse al area periespinal mediante inyeccion interespinosa en una dosis de 5 mg a 100 mg administrada desde una vez por semana a una vez cada 3 meses. Un experto en la tecnica apreciara que las dosificaciones apropiadas de los compuestos y las composiciones que comprenden los compuestos pueden variar de un paciente a otro. La determinacion de la dosificacion optima implicara generalmente el equilibrio del nivel de beneficio terapeutico frente a cualquier riesgo o efectos secundarios deletereos. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de una variedad de factores que incluyen, pero que no se limitan a, la actividad del compuesto particular, la via de administracion, el tiempo de administracion, la velocidad de excrecion del compuesto, la duracion del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales que se usan en combinacion, la gravedad de la afeccion, y la especie, genero, edad, peso, condicion, salud general y antecedentes medicos previos del paciente. La cantidad de compuesto y la via de administracion dependeran en ultima instancia del sentido comun del medico, veterinario o clmico, aunque generalmente la dosificacion se seleccionara para lograr concentraciones locales en el sitio de accion que logren el efecto deseado sin causar danos sustanciales o efectos secundarios deletereos.

Las definiciones proporcionadas en la presente descripcion no pretenden limitar el significado comunmente entendido por un experto en la tecnica a menos que se indique lo contrario. Los metodos descritos representativamente en la presente descripcion pueden ponerse en practica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitacion o limitaciones, que no se describen espedficamente en la presente descripcion. Asf, por ejemplo, los terminos "que comprende", "que incluye," que contiene ", etc. se leeran expansivamente y sin limitacion. Ademas, los terminos y expresiones empleados en la presente descripcion se usaron como terminos de descripcion y no de limitacion, y con el uso de estos terminos y expresiones no hay intencion de excluir cualquier equivalente de las caractensticas que se muestran y describen, o porciones de estas, pero se reconoce que son posibles varias modificaciones dentro del alcance de la invencion reivindicada. Por tanto, se debe entender que aunque la presente invencion se ha descrito espedficamente mediante modalidades preferidas y caractensticas opcionales, la modificacion y la variacion de las modalidades de la invencion descritas en la presente descripcion, puede invocarse a los expertos en la tecnica, y que tales modificaciones y variaciones son consideradas dentro del alcance de esta invencion.

Una ventaja de la presente invencion es que identifica y selecciona el uso de productos biologicos como agentes terapeuticos eficaces para el tratamiento del BI. Mas espedficamente, una ventaja de la presente invencion es que identifica y selecciona el uso de antagonistas de TNF como agentes terapeuticos eficaces para el tratamiento de un mairnfero despues del BI, incluso mucho despues del evento del BI inicial, tal como mucho despues de la instauracion de un accidente cerebrovascular. Consecuentemente, una ventaja de la presente invencion es que proporciona la liberacion de un producto biologico al CSVS y de allf la liberacion de una dosis con eficacia terapeutica del producto biologico al cerebro, como un nuevo tratamiento biologico de un ser humano con BI; de tal manera que el uso de los productos biologicos resultara en mejona clfnica, o retardara la progresion del proceso patologico subyacente. Consecuentemente, una ventaja de la presente invencion es que proporciona la liberacion de etanercept al sistema venoso vertebral y de allf al cerebro de un ser humano con BI; de tal manera que el uso de etanercept resultara en una mejona clfnica o retardara la progresion del proceso patologico subyacente. Otra ventaja de la presente invencion es que esta proporciona un producto biologico que se libera por administracion periespinal, por consiguiente el producto

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biologico se libera en el sistema venoso vertebral y de alK al cerebro de un ser humano con BI, la cual, en comparacion con la administracion sistemica, produce uno o mas de lo siguiente: mayor eficacia; inicio mas rapido; mayor duracion de la accion; mejor liberacion al CNS; o menos efectos secundarios. Otra ventaja de la presente invencion es que esta proporciona uno de un grupo de productos biologicos, como se especifica en la presente descripcion, que afecta la funcion neuronal o inmunitaria, que se libera mediante el flujo venoso retrogrado en el CSVS (a traves del sistema venoso vertebral al sistema venoso craneal), lo que facilita de este modo, la liberacion del producto biologico al cerebro de un humano despues del BI con fines terapeuticos.

En la descripcion anterior se pretende una extension de modificacion, cambio y sustitucion, y en algunos casos, se emplearan algunas caractensticas de la invencion sin un uso correspondiente de otras caractensticas. En consecuencia, es apropiado que las reivindicaciones adjuntas se interpreten en un sentido amplio y de una manera consistente con el espmtu y alcance de la invencion de la presente descripcion.

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   Reivindicaciones

   1. El etanercept para usar en el tratamiento de la espasticidad asociada con un dano cerebral cronico, en donde una cantidad con eficacia terapeutica de etanercept se administra en el area periespinal de un humano que sufrio un dano cerebral al menos 3 meses antes y que presenta espasticidad, en donde el etanercept se administra sin inyeccion intratecal.
2. 2. El etanercept para usar de conformidad con la reivindicacion 1, al menos 24 meses antes.
3. 3. El etanercept para usar de conformidad con la reivindicacion 1, al menos 36 meses antes.
4. 4. El etanercept para usar de conformidad con la reivindicacion 1 flavum.
5. 5. El etanercept para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicho humano, ademas, tiene una afeccion que se selecciona del grupo que consiste de un trastorno del estado de animo, trastorno del sueno, trastorno cognitivo, afasia, hemiplejia, deficit sensitivo, trastorno por estres postraumatico, y dolor.
6. 6. El etanercept para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicho humano se coloca en la posicion de Trendelenburg despues de administrarle el etanercept.
7. 7. El etanercept para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde el etanercept se administra epiduralmente.
8. 8. El etanercept para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el dano cerebral cronico era un accidente cerebrovascular.
9. 9. El etanercept para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde el dano cerebral cronico resulto de un dano cerebral agudo.
10. 10. El etanercept para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde una dosis inicial es seguida por una dosis subsecuente.
11. 11. El etanercept para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde una dosis inicial es seguida por dos dosis subsecuentes.
12. 12. El etanercept para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde el etanercept es una proterna de fusion dimerica que consiste de dos receptores solubles de TNF fusionados a una porcion Fc de una molecula de inmunoglobulina.

    en donde dicho humano sufrio un dano cerebral en donde dicho humano sufrio un dano cerebral , el cual se administra externamente al ligamento