ES2618374T3 - Composiciones y métodos para mejorar la absorción de glucosa - Google Patents

Abstract

Un compuesto que comprende la estructura de la Fórmula II general, las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, y/o solvatos del mismo:**Fórmula** en la que R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, y halo, y R3 es seleccionado del grupo que consiste en nulo, hidroxi, alcoxi, y halo, o R1 y R2 tomados juntos con el átomo de boro forman un éster de boronato cíclico y R3 es nulo, en la que cuatro enlaces a boro están presentes, el boro lleva una carga negativa formal y la estructura comprende adicionalmente un contracatión seleccionado del grupo que consiste en potasio y sodio; los átomos del anillo en X1, X2, X3, y X4 son independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, C, y N, con la salvedad que no más de dos de X1, X2, X3, y X4 son O o N; y Z es seleccionado del grupo que consiste en nulo, alquilo, arilo, heteroarilo, y halógeno, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente y cualquier átomo de carbono en X1, X2, X3, y X4 que no está unido al grupo Z estará unido al hidrógeno.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones y metodos para mejorar la absorcion de glucosa Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente de EEUU No. 61/714,899 archivada el 17 de octubre de 2012.

Antecedentes de la invencion

A medida que la epidemia de obesidad continua sin cesar, infectobesidad, obesidad de origen infeccioso, ha estado recibiendo una creciente atencion en los ultimos anos (Rossner S., Lakartidningen. 102(24-25):1896-8 (2005); Astrup A., et al., Int J Obes Relat Metab Disord., 22(4):375-6 (1998); Powledge TM., Lancet Infect Dis., 4(10):599 (2004)). Aunque muchos factores contribuyen a la etiologfa de obesidad, se puede causar un subconjunto de obesidad por infecciones. En las dos decadas pasadas, se han reportado 10 patogenos que promueven la obesidad (Dhurandhar NV, et al., Genetics and Hormones, 20(3): 33-39 (2004)). El primer virus humano, el adenovirus tipo 36 (Ad-36), se reporto que causa obesidad en animales infectados de manera experimental (Dhurandhar NV, et al., Int J Obesity, 24: 989-996 (2000); Dhurandhar NV, et al., Int J Obesity, 25:990-996 (2001); Dhurandhar NV, et al., J Nutrition, 132:3155-3160 (2002)) y mostro asociacion con la obesidad humana (Atkinson RL, et al., International Journal of Obesity, 29:281-286 (2005)). Los experimentos in-vitro han mostrado que la infeccion de Ad-36 de los preadipocitos de rata (3T3-L1) y preadipocitos de humanos promueven su proliferacion y diferenciacion (Vangipuram SD, et al., Obesity Research, 12:770-777 (2004)).

El Ad-36 estimula preadipocitos (celulas de pre-grasa) para diferenciarse en adipocitos (celulas grasas), y aumentar el numero de celulas grasas y su contenido de lfpidos (Id.). El Ad-36 puede inducir diferenciacion de preadipocitos incluso en la ausencia de inductores de diferenciacion convencionales tales como el coctel de metil isobutil xantina, dexametasona e insulina (MDI). Se observa un efecto similar del virus en las celulas madre derivadas de los adiposos humanos (Id.). Las ratas infectadas con Ad-36 mostraron mayor adiposidad pero paradojicamente menor resistencia a la insulina 7 meses despues de la infeccion (Pasarica M, et al., Obesity Research, 12 (supplement):A122 (2004)). Adicionalmente, las celulas grasas de ratas infectadas cuando se infectaron con Ad-36 mostraron mayor consumo de glucosa, que indica mayor sensibilidad a la insulina (Dhurandhar NV, et al., Obesity Research, 11:A38 (2003)).

Los factores requeridos para aumentar la sensibilidad a la insulina incluyen mayor numero de preadipocitos y diferenciacion, y activacion de AMPc y enzimas de via de senalizacion de insulina (por ejemplo, fosfotidil inositol-3 quinasa (PI3K o PI3 quinasa)). La diferenciacion del preadiopcito a su vez se modula por activacion de vfas de senalizacion de PI3 quinasa y AMPc (Hansen JB, et al., J Biol Chem. 276(5):3175-82 (2001); Reusch JE, et al., Mol Cell Biol. 20(3):1008-20 (2000); Chiou GY, et al., J Cell Biochem. 94(3):627-34 (2005); Cornelius P, et al., J Cell Physiol. 146(2):298-308 (1991); Burgering BM, et al., Nature 376(6541):599-602 (1995); Magun R, et al., Endocrinology 137(8):3590-3 (1996)). El Ad-36 ha mostrado que aumenta la replicacion de preadipocitos, el numero de adipocitos diferenciados, y via de PI3 quinasa (Pasarica M, et al., FASEB J 19(4):A70 (2005)).

El hngado tiene un papel predominante en el metabolismo de grasas y normalmente acumula lfpidos (grasa), pero unicamente a "niveles normales”. La acumulacion de lfpidos excesiva en hepatocitos resulta en esteatosis hepatica, que es metabolicamente danina y puede resultar de una variedad de disfunciones de hngado, tal como disminucion de la beta-oxidacion o disminucion de la secrecion de lipoprotemas. Otra de las muchas funciones del hngado es liberar la glucosa en circulacion. En individuos sanos, las celulas de hngado liberan glucosa regularmente para regular los niveles de glucosa en la sangre. En contraste, en individuos con diabetes, las celulas del hngado liberan glucosa incontrolablemente, que aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Por lo tanto, reducir la liberacion de glucosa de las celulas del hngado (hepatocitos) puede ser muy efectivo en el control de diabetes.

La acumulacion de lfpidos excesiva en el hngado puede contribuir a la resistencia de insulina, una condicion en la que la insulina ha disminuido la efectividad disminuyendo el azucar en la sangre, y por lo tanto un control glucemico pobre. La adiponectina, una protema secretada por tejido graso (tejido adiposo) mejora la sensibilidad a la insulina en muchas formas. La adiponectina actua a traves de receptores de AdipoR1 y AdipoR2 de adiponectina en el hngado para activar vfas de AMPK y PPARa (Heiker, J.T. et al. Biol. Chem. 391:1005-1018 (2010)), para disminuir la resistencia a la insulina sistemica y hepatica, y para atenuar la inflamacion y fibrosis del hngado (Heiker et al.). Es un determinante fuerte del contenido de lfpidos hepaticos, como se indica por modelos de ratones de adiponectina "knock-out" o sobreexpresion (Nawrocki, A.R. et al. J. Biol. Chem. 281:2654-2660 (2006); Kim, J Y et al. J. Clin. Invest. 117:2621-2637 (2007)). Se cree que la adiponectina disminuye la esteatosis hepatica por la regulacion positiva de la oxidacion de los lfpidos hepaticos mediada por AMPK (Xu, A. et al. J. Clin. Invest. 112:91-100 (2003)).

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La enfermedad de tngado graso no alcoholico (NAFLD) afecta hasta 20% de los adultos en los EEUU, e incluye la acumulacion excesiva de grasa en el tngado (esteatosis hepatica). Es usualmente asociada con la obesidad y resistencia a la insulina (Fabbrini, E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106:15430-15435 (2009); Deivanayagam, S. et al. Am. J. Clin. Nutr. 88:257-262 (2008)). La prevalencia de NAFLD es aproximadamente 70-80% en adultos con diabetes tipo 2 u obesidad (Targher, G. et al. Diabetes Care 30:1212-1218 (2007); Bellentani, S. et al. Dig. Dis.; 28:155-161 (2010); Parekh, S. et al. Gastroenterology 132:2191-2207 (2007)), 3-10%, en todos los ninos, y hasta 4070% en ninos obesos (Bellentani et al). La NAFLD se asocia con una mayor mortalidad general y relacionada con el mgado (Adams, L.A. et al. Gastroenterology; 129:113-121 (2005); Ekstedt, M. et al. Hepatology 44:865-873 (2006)). Adicionalmente a la esteatosis, inflamacion y fibrosis puede desarrollar y NAFLD puede avanzar a esteato-hepatitis no alcoholica (NASH), cirrosis, falla hepatica y carcinoma hepatocelular. Mientras la esteatosis es potencialmente reversible, una vez avanza a NASH, no existen tratamientos establecidos, y los pocos medicamentos disponibles muestran un exito limitado (Gupta A.K. et al. J Diabetes Complications 2009; Sanyal A.J. et al. N Engl J Med (2010) 362:1675-1685). Por lo tanto, la prevencion oportuna y/o tratamiento de esteatosis hepatica es cntica. Sin embargo, incluso para NAFLD, el tratamiento medico tiene un exito marginal (Duvnjak M., et al. J Physiol Pharmacol (2009) 60 Suppl 7:57-66), y son el pilar del tratamiento de reduccion del consumo de grasa en la dieta y obesidad (Mishra P. et al. Curr Drug Discov Technol (2007) 4:133-140). A pesar de los beneficios obvios de salud, el cumplimiento con los cambios de estilo de vida para lograr mejoras sostenidas en dieta u obesidad ha demostrado ser un reto para la poblacion general.

Mientras el exceso de adiposidad o una dieta alta en grasa (HF) son factores de riesgo para NAFLD, el Adenovirus 36 (Ad36) atenua la esteatosis hepatica en ratones a pesar de una continua dieta HF y sin una reduccion en la adiposidad visceral o subcutanea. El Ad36 parece alterar cualitativamente la calidad metabolica del tejido adiposo para atenuar la esteatosis hepatica inducida por la dieta HF. Este cambio en la calidad metabolica del tejido adiposo por Ad36 incluye mayor consumo y reduccion de liberacion de acidos grasos y mayor secrecion de adiponectina (Rogers, P.M. et al. Diabetes (2008) 57:2321-2331; Pasarica M. et al.Stem Cells 2008 26:969-978). La clase de farmacos de tiazolidinediona (TZDs) tambien puede mejorar la calidad metabolica del tejido adiposo, regular la adiponectina y mejorar la esteatosis hepatica (Nawrocki, A.R. et al. J Biol Chem (2006) 281:2654-2660; Lutchman G. et al. Clin Gastroenterol Hepatol (2006) 4:1048-1052; Shen, Z. et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2010) 298:G364-374). Sin embargo, se han reportado efectos secundarios serios de TZDs (Habib, Z.A. et al. J Clin Endocrinol Metab (2010) 95:592-600; Ramos-Nino, M.E. et al. BMC Med (2007); 5:17; Lipscombe, L.L. et al. JAMA (2007) 298; 2634-2643).

El Ad36 no causa morbilidad o mortalidad no deseada en animales. Adicionalmente, Ad36 parece tener distintas ventajas sobre la accion de las TZDs, particularmente en la presencia de una dieta HF. A diferencia de la TZDs, el Ad36 no aumenta la adiposidad en ratones alimentados con HF (Fernandes-Santos, C. et al. Pancreas (2009) 38:e80-86; Fernandes-Santos, C. et al. Nutrition (2009) 25:818-827). En la presencia de una dieta de HF, TZDs puede mejorar el control glicemico, pero simultaneamente promueve el almacenamiento de lfpidos en diferentes organos, que incluyen el tngado (Fernandes-Santos, C. et al. Pancreas (2009) 38:e80-86; Todd, M.K et al. Am J Physiol Endocrinol Metab (2007) 292:E485-493; Kuda,O et al. J Physiol Pharmacol (2009) 60:135-140). Este y otros efectos secundarios limitan la utilidad clmica de TZDs.

Aprovechar ciertas propiedades de los virus para propositos beneficiosos, se ha usado creativamente por varios anos, que incluye el uso de propiedades bactericidas de un virus bacteriofago (Hanlon, G.W. Int J Antimicrob Agents (2007) 30:118-128), la capacidad oncolftica de un adenovirus mutante (Bischoff, J.R. et al. Science (1996) 274:373376), o el uso del virus simplex de Herpes y varios otros virus para el tratamiento de canceres (Crompton, A.M et al. Curr Cancer Drug Targets (2007) 7:133-139), solo, o con diferentes virus sinergfsticos Pan, Q. et al. Mol Cell Biochem (2007, 304 (1-2):315-323); Libertini, S. et al. Endocrinology 2007, 148(11):5186-5194).

DAS B C ET AL: "Design and synthesis of alpha-aminonitrile-functionalized novel retinoids",TETRAHEDRON LETTERS, PERGAMON, GB, vol. 50, no. 40, octubre 7 2009 (2009-10-07), paginas 5670-5672 divulga el compuesto 4 y su uso como un modulador de la via de senalizacion del acido retinoico.

El documento WO 2012/112670 A1 divulga inhibidores lipogenicos y usos de los mismos.

Por lo tanto, existe una necesidad de agentes que mejoren la absorcion de glucosa y preferiblemente no aumenten la adiposidad.

Resumen de la invencion

En algunos aspectos, las realizaciones divulgadas aqu se relacionan con compuestos y composiciones farmaceuticas que comprenden estructuras de la Formula I general, sales aceptables farmaceuticamente de la misma, y/o solvatos de la misma:

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en la que Ar1 es seleccionada del grupo que consiste en arilo de 6 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente, Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en arilo de 5 miembros y heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, y halo, y R3 es seleccionado del grupo que consiste en nulo, hidroxi, alcoxi, y halo, o R1 y R2 tomados junto con el atomo de boro forman un ester de boronato ciclico y R3 es nulo. Cuando estan presentes cuatro enlaces al boro (es decir, R3 no es nulo), el boro lleva una carga negativa formal y la estructura comprende ademas un contra cation, tal como potasio, sodio, mercurio, o litio.

En algunos aspectos, las realizaciones divulgadas aqrn se relacionan con compuestos y composiciones farmaceuticas que comprenden estructuras de la Formula II general, sales aceptables farmaceuticamente de la misma, y/o solvatos de la misma:

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en la que R1, R2, y R3 son como se definio en la Formula I;

los atomos del anillo en X1, X2, X3, y X4 son independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, C, y N, con la salvedad que no mas de dos de X1, X2, X3, y X4 son O o N; y

Z es seleccionado del grupo que consiste en nulo, alquilo, arilo, heteroarilo, y halogeno, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente. Sera apreciado por aquellos expertos en la tecnica que cualquier atomo de carbono en X1, X2, X3, y X4 que no esta unido al grupo Z estara unido al hidrogeno.

En ciertos compuestos preferidos de la Formula II, R1, R2, y R3 son cada uno un halogeno, o R1 y R2 tomados juntos con el atomo de boro forman un ester de boronato cfclico y R3 es nulo. En estos compuestos preferidos, el anillo de cinco miembros que comprende X1, X2, X3, y X4 puede ser un isoxazolilo o furanilo, y Z es nulo, alquilo Inferior o fenilo, en el que el alquilo inferior y fenilo puede estar sustituido con uno o mas halogenos, hidroxi o combinaciones de los mismos.

En algunos aspectos, las realizaciones divulgadas aqrn se relacionan con compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades seleccionada del grupo que consiste en hiperglicemia, resistencia a la insulina, prediabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, enfermedad de Alzheimer, esteatosis hepatica, NAFLD, esteatohepatitis no alcoholica (NASH), disfuncion hepatica (por ejemplo, disfuncion hepatica caracterizada por hngado graso y/o resistencia a la insulina) y combinaciones de las mismas, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la Formula I, sales aceptables farmaceuticamente de la misma, y/o solvatos de la misma, opcionalmente con un vehfculo aceptable farmaceuticamente.

En algunos aspectos, las realizaciones divulgadas aqrn se relacionan con compuestos para uso en tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en hiperglicemia, resistencia a la insulina, prediabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, enfermedad de Alzheimer, esteatosis hepatica, NAFLD, esteatohepatitis no alcoholica (NASH), disfuncion hepatica (por ejemplo, disfuncion hepatica caracterizada por hngado graso y/o resistencia a la insulina) y combinaciones de las mismas, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la Formula II, sales aceptables farmaceuticamente de la misma, y/o solvatos de la misma, opcionalmente con un vehfculo aceptable farmaceuticamente.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 es una grafica que muestra los compuestos 1-5 a manera de ejemplo, todos aumentaron la absorcion basal de glucosa en celulas 3T3-L1.

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La Figura 2 es una grafica que muestra los compuestos 1-5 a manera de ejemplo, aumentaron la absorcion de glucosa simulada basal e insulmica estimulada.

Descripcion detallada de la invencion

La presente divulgacion esta dirigida, en parte, a compuestos que mejoran la absorcion de glucosa, y preferiblemente no aumentan sustancialmente la adiposidad (por ejemplo, menos de 5% de incremento en la adiposidad), las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y compuestos para uso en tratamiento de enfermedades divulgadas aqm mediante la administracion de compuestos o composiciones farmaceuticas.

El Ad36 mejora el control glisemico y se ha mostrado que reduce la grasa del tngado en animales. A pesar de sus beneficios, es impractico usar la infeccion de Ad36 para mejorar la diabetes en humanos. Se ha indicado que la protema E4orf1 del adenovirus Ad36 es necesaria y suficiente para absorcion de glucosa celular aumentada inducida por Ad36. La protema Ad-36 E4 orf 1 ha mostrado aumentar la sensibilidad a la insulina y promover la diferenciacion de preadipocitos. Esta protema puede ser usada para aumentar la sensibilidad a la insulina y mejorar la diabetes. La E4orf1 no es una protema secretada, de manera que necesita ser entregada a las celulas a traves de un sistema de entrega. (Veanse los documentos WO2007/064836 y WO2012/006512,) como se divulgo allf, se han desarrollado las sustancias qmmicas analogas que son capaces de imitar las actividades deseables de E4orf1, y se pueden usar para aumentar la sensibilidad a la insulina y mejora la diabetes.

De acuerdo con las realizaciones divulgadas aqm, se uso E4orf1 como una plantilla para disenar compuestos de las Formulas I y II. El enfoque empleado fue desarrollar pequenas moleculas para imitar la accion de la protema E4orf1. Se disenaron los compuestos de las Formulas I y II como pequenas moleculas sustitutivas de la protema E4orf1 basadas en la accion celular de E4orf1, sus socios moleculares, y diferentes caminos de senalizacion celular implicados en la accion de E4orf1.

En un aspecto, el compuesto es de la Formula I general, sales aceptables farmaceuticamente de la misma, y/o solvatos de la misma:

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R3 7

en la que Ar1 es seleccionado del grupo que consiste en arilo de 6 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente, Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en arilo de 5 miembros y heteroarilo de 5 miembros, cado de los cuales es sustituido opcionalmente; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, y halo, y R3 es seleccionado del grupo que consiste en nulo, hidroxi, alcoxi, y halo, o R1 y R2 tomados juntos con el atomo de boro forman un ester de boronato dclico y R3 es nulo. Cuando cuatro enlaces al boro estan presentes (es decir, R3 no es nulo), el boro lleva una carga negativa formal y la estructura comprende adicionalmente un contracation, tal como potasio, sodio, mercurio o litio.

En otros aspectos, el compuesto es de la Formula II general, sales aceptables farmaceuticamente de la misma, y/o solvatos de la misma:

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en la que R1, R2, y R3 son como se definieron en la Formula I;

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los atomos del anillo en X1, X2, X3, y X4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, C, y N, con la condicion que no mas de dos de X1, X2, X3, y X4 son O o N; y

Z es seleccionado del grupo que consiste en nulo, alquilo, arilo, heteroarilo, y halogeno, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente. Sera apreciado por aquellos expertos en la tecnica que cualquier atomo de carbono en X1, X2, X3, y X4 que no esta unido al grupo Z estara unido al hidrogeno.

El termino "aproximadamente", como es usado aqrn, pretende calificar los valores numericos que modifica, que denota dicho valor como una variable dentro de un margen de error. Cuando no se recita ningun margen de error particular, como una desviacion estandar a un valor promedio dado en una grafica o tabla de datos, el termino "aproximadamente" debe entenderse que indica aquel intervalo que abarcara el valor recitado y el intervalo que sera incluido al redondear hacia arriba o hacia abajo a aquella cifra tambien, tomando en cuenta cifras significativas.

Aunque los terminos qmmicos usados aqrn pretenden tener su significado ordinario como se reconoce por aquellos expertos en la tecnica, los siguientes terminos se proporcionan como gma.

El termino "alquilo," como es usado aqrn, solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que contiene desde 1 a 20 atomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo puede comprender desde 1 a 10 atomos de carbono. En realizaciones adicionales, el grupo alquilo puede comprender desde 1 a 6 atomos de carbono. El grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente como se definio aqrn. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, tert-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, noilo y similares. El termino "alquileno", como es usado aqrn, solo o en combinacion, se refiere a un grupo alifatico saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada unido a dos o mas posiciones, tal como metileno (--CH2--). A menos que especifique lo contrario, el termino "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".

El termino "arilo" como es usado aqrn, solo o en combinacion, indica un sistema aromatico carbodclico que contiene uno, dos o tres anillos en los que se fusionan juntos tales sistemas de anillo polidclico. El termino "arilo" abarca grupos aromaticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo, y fenantrilo.

El termino "halo," o "halogeno", como es usado aqrn, solo o en combinacion, se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.

El termino "heteroarilo" como es usado aqrn, solo o en combinacion, se refiere a un anillo de heteromonodclico insaturado de 3 a 7 miembros, o un sistema de anillo monodclico, bidclico o tridclico fusionado en el que al menos uno de los anillos fusionados es aromatico, que contiene al menos un atomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, y N. En ciertas realizaciones, el heteroarilo puede comprender desde 5 a 7 atomos de carbono. El termino tambien abarca grupos polidclicos fusionados en los que los anillos heterodclicos son fusionados con anillos de arilo, en los que anillos de heteroarilo son fusionados con otros anillos de heteroarilo, en los que anillos de heteroarilo son fusionados con anillos de heterocicloalquilo, o en los que anillos de heteroarilo son fusionados con anillos de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo , isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Los grupos heterodclicos tridclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares. En realizaciones particulares, un grupo heteroarilo puede estar limitado a poseer dos heteroatomos totales en el que los heteroatomos se seleccionan entre O y N.

El termino "inferior", como es usado aqrn, solo o en combinacion, cuando no se defina espedficamente lo contrario, indica que contiene desde 1 a y que incluye 6 atomos de carbono.

Cualquier definicion aqrn puede ser usada en combinacion con cualquier otra definicion para describir un grupo estructural compuesto. Por convencion, el elemento de arrastre de cualquier definicion es aquel que se une a la parte parental. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representara un grupo alquilo unido a la molecula parental a traves de un grupo amido, y el termino alcoxialquilo presentara un grupo alcoxi unido a la molecula parental a traves de un grupo alquilo.

Cuando un grupo se define como "nulo", lo que indica es que el grupo esta ausente.

El termino "sustituido opcionalmente" indica que el grupo que antecede puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, los sustituyentes de un grupo "sustituido opcionalmente" pueden incluir, sin limitacion, uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de los siguientes grupos o un conjunto designado particular de grupos, solo o en combinacion: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi

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inferior, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiester inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, acido sulfonico, sililo trisustituido, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior, halofenilo, hidroxifenilo, haloalquilo, hidroxialquilo y urea inferior. Dos sustituyentes pueden estar unidos juntos para formar un anillo carbodclico o heterodclico de cinco, seis o siete miembros fusionado que consiste en cero a tres heteroatomos, por ejemplo que forma metilendioxi o etilendioxi. Un grupo sustituido opcionalmente puede ser no sustituido (por ejemplo, --CH2CH3), completamente sustituido (por ejemplo, --CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, --CH2CH2F) o sustituido en un nivel cualquiera intermedio entre completamente sustituido y monosustiuido (por ejemplo, --CH2CF3). Cuando los sustituyentes se reciten sin calificacion en cuanto a sustitucion, se abarcan tanto las formas sustituidas como no sustituidas. Cuando un sustituyente es calificado como "sustituido", la forma sustituida esta espedficamente destinada. Adicionalmente, diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales a una parte particular pueden ser definidos como sea necesario; en estos casos, la sustitucion opcional sera como se definio, usualmente de manera inmediata siguiendo la frase, "sustituido opcionalmente con".

Los centros asimetricos existen en los compuestos divulgados aqrn. Por ejemplo, en las Formulas I y II, el centro aminonitrilo comprende un carbono estereogenico, es decir un carbono que soporta cuatro sustituyentes diferentes. Estos centros pueden ser designados por los sfmbolos "R" o "S," que dependen de la configuracion de sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Se debe entender que la invencion abarca todas las formas isomericas estereoqmmicas, que incluyen formas diastereomericas, enantiomericas y epimericas, asf como isomeros de isomeros 1, y mezclas de los mismos. Se pueden preparar sinteticamente los estereoisomeros individuales de compuestos a partir de materiales de inicio disponibles comercialmente que contienen centros quirales o por preparacion de mezclas de productos enantiomericos seguido por separacion tal como conversion a una mezcla de diastereoisomeros seguido por la separacion o recristalizacion, tecnicas cromatograficas, separacion directa de enantiomeros en columnas cromatograficas quirales, o cualquier otro metodo apropiado conocido en la tecnica. Los compuestos de inicio de estereoqmmica particular estan ya sea disponibles comercialmente o pueden hacerse y resolverse por tecnicas conocidas en la tecnica. Adicionalmente, los compuestos pueden existir como tautomeros; se proporcionan todos los isomeros tautomericos por esta invencion. Adicionalmente, los compuestos divulgados aqrn pueden existir en forma no solvatada como solvatada con solventes aceptables farmaceuticamente tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.

El termino "enfermedad" como es usado aqrn pretende ser generalmente sinonimo, y se usa de forma intercambiable con, los terminos "trastorno" y "condicion" (como en condicion medica), en que todos reflejan una condicion anormal de un sujeto, el sujeto que es, por ejemplo, un cuerpo humano o animal o de una de sus partes que deteriora el funcionamiento normal, se manifiesta tfpicamente por signos y smtomas distintivos, y causan que el humano o animal tengan una duracion o calidad de vida reducida.

El termino "terapia de combinacion" indica la administracion de dos o mas agentes terapeuticos para tratar una condicion o trastorno terapeutico descrito en la presente divulgacion. Dicha administracion abarca coadministracion de estos agentes terapeuticos en una forma sustancialmente simultanea, tal como en una capsula individual que tienen una proporcion fija de ingredientes activos o en multiples capsulas, separadas para cada ingrediente activo. Adicionalmente, dicha administracion tambien abarca el uso de cada tipo de agente terapeutico en una forma secuencial. En cualquier caso, el regimen de tratamiento proveera efectos beneficiosos de la combinacion del medicamento en el tratamiento de las condiciones o trastornos descritos aqrn.

El termino "inhibicion" (y por extension, "inhibidor") como es usado aqrn abarca todas las formas de inhibicion de protema funcional (enzima, quinasa, receptor, canal, etc., por ejemplo), que incluyen antagonismo neutral, agonismo inverso, inhibicion competitiva, e inhibicion no competitiva (tal como inhibicion alosterica). La inhibicion puede expresarse en terminos de un IC50, definido abajo.

El termino "aceptable terapeuticamente" se refiere a que los compuestos (o sales, profarmacos, tautomeros, formas zwitterionicas, etc.) que son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritacion y respuesta alergica, son proporcionales a una relacion beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para el uso que se les destina.

Como es usado aqrn, en referencia a "tratamiento" de un sujeto se pretende incluir profilaxis.

El termino "sujeto" indica todos los mairnferos incluyendo humanos. Los ejemplos de sujetos incluyen, sin limitacion, humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos, y conejos. En algunas realizaciones, el sujeto es un humano.

El termino "profarmaco" se refiere a un compuesto que se hace mas activo in vivo. Ciertos compuestos divulgados aqrn tambien pueden existir como profarmacos, como se describio en Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Suiza 2003). Los profarmacos de compuestos descritos aqrn son formas modificadas estructuralmente del compuesto que facilmente se someten a cambios qmmicos bajo condiciones fisiologicas para proporcionar el compuesto.

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Adicionalmente, se pueden convertir los profarmacos al compuesto por metodos qmmicos o bioqmmicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profarmacos pueden ser convertidos lentamente en un compuesto cuando se ubican en un deposito de parches transdermicos con una enzima o reactivo qmmico adecuado. Los profarmacos puede ser mas faciles de administrar que el compuesto, o farmaco parental. Estos pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administracion oral mientras el farmaco parental no lo esta. El profarmaco tambien puede haber mejorado la solubilidad en composiciones farmaceuticas sobre el farmaco parental. Una amplia variedad de derivados de profarmacos son conocidos en la tecnica, tal como aquellos que se basan en clivaje hidrolftico o activacion oxidativa del profarmaco. Un ejemplo, sin limitacion, de un profarmaco sera un compuesto que es administrado como un ester (el "profarmaco"), pero luego se hidroliza metabolicamente hasta el acido carboxflico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados peptidflicos de un compuesto.

Los compuestos divulgados aqrn pueden existir como sales aceptables terapeuticamente. La presente invencion incluye compuestos listados abajo en la forma de sales, incluyendo sales de adicion acida. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas con tanto acidos organicos como inorganicos. Dichas sales de adicion acida seran normalmente aceptables farmaceuticamente. Sin embargo, las sales de sales no aceptables farmaceuticamente pueden ser de utilidad en la preparacion y purificacion del compuesto en cuestion. Las sales de adicion basica tambien pueden ser formadas y ser aceptables farmaceuticamente. Para una discusion mas completa de la preparacion y seleccion de las sales, referirse a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Suiza, 2002).

El termino "sal aceptable terapeuticamente", como es usado aqrn, representa sales o formas zwitterionicas de los compuestos divulgados aqrn que son solubles en agua o en aceite o dispersables y terapeuticamente aceptables como se define aqrn. Las sales pueden ser preparadas durante aislamiento y purificacion finales de los compuestos o separadamente mediante la reaccion del compuesto apropiado en la forma de la base libre con un acido adecuado. Las sales representativas de adicion acida incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, alcanforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. Tambien, los grupos basicos en los compuestos divulgados aqrn pueden ser cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de acidos que pueden ser empleados para formar sales de adicion aceptables terapeuticamente incluyen acidos inorganicos tales como acido clortndrico, hidrobromatico, sulfurico y fosforico, y acidos organicos tales como acido oxalico, maleico, succmico y cftrico. Las sales tambien pueden ser formadas por coordinacion de los compuestos con un ion de metal alcalino o alcalinoterreo. Por lo tanto, la presente invencion contempla sales de sodio, potasio, magnesio, y calcio de los compuestos descritos en la presente memoria, y similares.

Las sales de adicion basica pueden ser preparadas durante aislamiento y purificacion finales de los compuestos mediante la reaccion de un grupo carboxi con una base adecuada tal como con una base adecuada tal como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico o con amoniaco o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapeuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, asf como cationes de amina cuaternaria no toxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procama, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1- efenamina y N,N-dibenciletilendiamina. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.

Mientras puede ser posible para los compuestos divulgados aqrn ser administrados como la sustancia qrnmica sin procesar, es posible administrarlos como una formulacion farmaceutica (o composicion). Por consiguiente, se proporcionan aqrn formulaciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de los compuestos divulgados aqrn, o una o mas sales aceptables farmaceuticamente, esteres, profarmacos, amidas, o solvatos de los mismos, junto con uno o mas vehfculos aceptables farmaceuticamente de los mismos y opcionalmente uno o mas ingredientes terapeuticos. Los vehfculos son compatibles con otros ingredientes de la formulacion y no perjudiciales para el receptor de la misma. La formulacion precisa seleccionada dependera de la via de administracion escogida y otros factores. Se puede usar cualquiera de las tecnicas bien conocidas, vehfculos, y excipientes como adecuados y como se entiende en la tecnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmaceuticas divulgadas aqrn pueden ser fabricadas en cualquier forma conocida en la tecnica, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezcla, disolucion, granulacion, formacion de grageas, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento o compresion.

Los compuestos divulgados aqrn se pueden administrar en diferentes modos, por ejemplo oralmente, topicamente, o por inyeccion.

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Las formulaciones incluyen aquellos adecuados para administracion oral, parenteral (incluyendo subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosal, transdermica, rectal y topica (incluyendo dermica, bucal, sublingual, ocular e intraocular) aunque la ruta mas adecuada puede depender por ejemplo de la condicion y trastorno del receptor. Las formulaciones pueden convenientemente estar presentes en formas de dosificacion unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia. Tfpicamente, estos metodos incluyen el paso de traer en asociacion compuestos divulgados aqrn o una sal aceptable farmaceuticamente, ester, amida, profarmaco o solvato de los mismos (" ingrediente activo") con el vehmulo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e mtima el ingrediente activo con vehmulos lfquidos o vehmulos solidos finamente divididos o ambos y despues, si es necesario, conformar el producto en la formulacion deseada.

Las formulaciones de los compuestos divulgados aqrn adecuados para administracion oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como capsulas, bolsitas o tabletas cada uno que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solucion a una suspension en un lfquido acuoso o un lfquido no acuoso; o como una emulsion lfquida aceite en agua o una emulsion lfquida agua en aceite. El ingrediente activo tambien puede estar presente como un bolo, electuario o pasta.

Las preparaciones farmaceuticas que pueden ser usadas oralmente incluyen tabletas, capsulas (por ejemplo, capsulas de ajuste por empuje hechas de gelatina, asf como capsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol) y similares. Las tabletas pueden estar hechos por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas mediante compresion en una maquina adecuada del ingrediente activo por ejemplo, en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con aglutinantes, diluentes inertes, o lubricantes, agentes tensioactivos o dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden estar hechas mediante moldeo en una maquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluente lfquido inerte. Las tabletas pueden estar opcionalmente recubiertas o marcadas, y pueden ser formulados de manera que proporcionan liberacion lenta y controlada del ingrediente activo en el mismo. Todas las formulaciones para administracion oral deben estar en dosificaciones adecuadas para dicha administracion. Las capsulas de ajuste por empuje pueden contener los ingredientes activos en mezcla con el relleno tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En capsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida, o polietilenglicoles lfquidos. Adicionalmente, se pueden anadir estabilizadores. Los nucleos de grageas estan proporcionados con recubrimientos adecuados. Para este proposito, se pueden usar las soluciones de azucar concentradas, que pueden opcionalmente contener goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y solventes organicos o mezclas de solventes adecuados. Se pueden anadir colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas para identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de dosificaciones de compuestos activos.

Los ejemplos de rellenos o diluentes para uso en composiciones farmaceuticas orales tales como capsulas y tabletas incluyen, sin limitacion, lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, azucar compresible, celulosa microcristalina (MCC), celulosa en polvo, almidon de mafz, almidon pregelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico, fosfato de calcio tribasico, sulfato de calcio, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, poloxameros tales como oxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulosa. Los rellenos pueden tener moleculas solventes complejas, tal como en el caso donde la lactosa usada es monohidrato de lactosa. Los rellenos tambien pueden estar registrados, tal como en el caso del relleno PROSOLV® (disponible de JRS Pharma). PROSOLV® es una celulosa microcristalina con silicio, opcionalmente de alta densidad, registrada, compuesta de 98% de celulosa microcristalina y 2% dioxido de silicio coloidal. La silificacion de la celulosa microcristalina se logra mediante un procedimiento patentado, que resulta en una asociacion mtima entre el dioxido de silicio coloidal y la celulosa microcristalina. PROSOLV® viene en diferentes grados basados en el tamano de partmula, y es blanco o casi blanco, polvo fino o granular, practicamente insoluble en agua, acetona, etanol, tolueno y acidos diluidos y en una solucion de a 50 g/L de hidroxido de sodio.

Los ejemplos de exintegrantes para uso en composiciones farmaceuticas orales tales como capsulas y tabletas incluyen, sin limitacion, glicolato de almidon sodico, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sodica, povidona, crospovidona (polivinilpolipirrolidona), metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxi propilcelulosa poco sustituida, almidon, almidon pregelatinizado y alginato sodico.

Adicionalmente, se pueden usar deslizantes o lubricantes en composiciones farmaceuticas orales para asegurar una mezcla uniforme de excipientes al mezclar. Los ejemplos de lubricantes incluyen, sin limitacion, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sodico, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, acido estearico, talco y estearato de cinc. Los ejemplos de deslizantes incluyen, sin limitacion, dioxido de silicio (SO2), almidon de mafz en talco y poloxameros. Los poloxameros (o LUTROL®, disponible de la BASF Corporation) son

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copoUmeros de bloque en los que el segmento A es un homopoKmero de polietilenglicol hidrofflico y el segmento B es un homopolfmero de polipropilenglicol hidrofobo.

Los ejemplos de tabletas aglutinantes incluyen, sin limitacion, acacia, acido algmico, carbomero, carboximetilcelulosa sodica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma de guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolividona, metilcelulosa, glucosa lfquida, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, almidon pregelatinizado, alginato sodico, almidon, sacarosa, tragacanto y zema.

Se pueden formular los compuestos divulgados aqrn para administracion parental por inyeccion, por ejemplo, por inyeccion de bolo o infusion continua. Las formulaciones por inyeccion se pueden presentar en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en contenedores de multidosificacion, con un conservante anadido. Las composiciones farmaceuticas pueden tomar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vetnculos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizacion y/o dispersion. Las composiciones farmaceuticas pueden estar presentes en contenedores de dosificacion unitaria o contenedores de multidosificacion, por ejemplo ampollas selladas y viales, y pueden estar almacenadas en forma de polvos o en una condicion seca en fno (liofilizadas) que requiere unicamente la adicion del vehfculo lfquido esteril, por ejemplo, agua salina o esteril libre de pirogenos, inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar las soluciones y suspensiones inyectables extemporaneas a partir de polvos esteriles, granulos y tabletas del tipo descrito previamente.

Las formulaciones para administracion parental incluyen soluciones de inyeccion esteril acuosa y no acuosa (aceitosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que hacen la formulacion isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Los solventes lipofflicos adecuados o vetnculos incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones de inyeccion acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa sodica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones altamente concentradas.

Adicionalmente a las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente, los compuestos tambien se pueden formular como una preparacion de deposito. Dichas formulaciones de accion prolongada se pueden administrar por implantacion (por ejemplo subcutaneamente o intramuscularmente) o por inyeccion intramuscular. Asf, por ejemplo, se pueden formular los compuestos con materiales adecuados polimericos o hidrofobos (por ejemplo como una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.

Para administracion bucal o sublingual, las composiciones farmaceuticas pueden tomar la forma de tabletas, pastillas comestibles, pastillas, o geles formulados en forma convencional. Dichas compresiones pueden comprender el ingrediente activo en una base con sabor tal como sacarosa y acacia o tragacanto.

Los compuestos divulgados aqrn pueden ser formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retencion, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol, u otros gliceridos.

En algunas realizaciones, los compuestos divulgados aqrn pueden ser administrados topicamente, es decir por administracion no sistemica. Esto incluye la aplicacion de un compuesto divulgado aqrn externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilacion de tal compuesto en el ofdo, ojo y nariz, de manera que el compuesto no entre significativamente en la corriente sangumea. En contraste, la administracion sistemica se refiere a administracion oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Las composiciones farmaceuticas adecuadas para administracion topica que incluyen preparaciones lfquidas o semilfquidas adecuadas para penetracion a traves de las piel al sitio de inflamacion tal como geles, linimentos, lociones, cremas, unguentos o pastas, y gotas adecuadas para administracion al ojo, ofdo o nariz. El ingrediente activo para administracion topica puede comprender, por ejemplo, desde 0.001% a 10% p/p (en peso) de la formulacion. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender tanto como 10% p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos de 5% p/p. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender desde 2% p/p a 5% p/p. En otras realizaciones, puede comprender desde 0.1% a 1% p/p de la formulacion.

Las formulaciones topicas oftalmicas, oticas, y nasales de la presente invencion pueden comprender excipientes en adicion al ingrediente activo. Los excipientes comunmente usados en dichas formulaciones incluyen, pero no estan limitados a, agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, agentes de amortiguacion, y surfactantes. Otros excipientes pueden comprender agentes de solubilidad, agentes estabilizantes, agentes potenciadores de la comodidad, polfmeros, emolientes, agentes de ajuste del pH y/o lubricantes. Cualquiera de una variedad excipientes

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puede ser usado en formulaciones de la presente invencion incluyendo agua, mezclas de agua y solventes miscibles en agua, tales como alcanoles C1-C7, aceites vegetales o aceites minerales que comprenden de 0,5 a 5% de polfmeros no toxicos solubles en agua, productos naturales tales como alginatos, pectinas, tragacanto, goma karaya, goma de guar, goma de xantano, carragenina, agar y acacia, derivados de almidon, tales como acetato de almidon y almidon hidroxipropilo, y tambien otros productos sinteticos tales como alcohol polivimlico, polivinilpirrolidona, polivinilmetileter, oxido de polietileno, preferiblemente acido poliacnlico reticulado y mezclas de los mismos. La concentracion del excipiente esta, tfpicamente, de 1 a 100,000 veces la concentracion del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, los excipientes que van a ser incluidos en las formulaciones son seleccionados tfpicamente sobre la base de su inercia hacia el componente del ingrediente activo de las formulaciones.

En relacion a las formulaciones oftalmicas, oticas y nasales, los agentes de ajuste de tonicidad adecuados incluyen, pero no esta limitados a, manitol, cloruro de sodio, glicerina, sorbitol y similares. Agentes de amortiguacion adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfatos, boratos, acetatos y similares. Tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos ionicos y no ionicos (aunque se prefieren tensioactivos no ionicos), RLM 100, eteres cetilesteanlicos POE 20 tales como PROCOL® Cs20 y poloxameros tales como PLURONIC® F68.

Las composiciones farmaceuticas expuestas aqu pueden comprender uno o mas conservantes. Los ejemplos de dichos conservantes incluyen ester de acido p-hidroxibenzoico, perborato sodico, cloruro de sodio, alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bendlico o fenil etanol, derivados de guanidina tales como polihexametileno biguanida, perborato de sodio, policuaternio-1, aminoalcoholes tales como AMP-95 o acido sorbico. En ciertas realizaciones, la formulacion puede ser autopreservida de modo que no se requiera un agente de conservacion.

Para administracion oftalmica, optica o nasal, la formulacion puede ser una solucion, una suspension, o un gel. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas son para aplicacion topica al ojo, nariz, u oreja en solucion acuosa en la forma de gotas. El termino "acuosa" tfpicamente denota una formulacion acuosa en la que la formulacion es >50%, mas preferiblemente>75% y en particular >90% en peso de agua. Se pueden entregar estas gotas a partir de una ampolla dosificacion individual que preferiblemente puede ser esteril y asf hacen innecesarios los componentes bacteriostaticos de la formulacion. Alternativamente, se pueden entregar las gotas a partir de una botella de multidosificacion que puede preferiblemente comprender un dispositivo que extrae cualquier conservante de la formulacion a medida que se suministra, siendo tales dispositivos conocidos en la tecnica.

Las composiciones de la presente invencion que son adaptadas para administracion topica al ojo pueden ser isotonicas, ligeramente hipotonicas con el fin de combatir cualquier hipertonicidad de lagrimas causada por la evaporacion y/o enfermedades. Esto puede requerir un agente de tonicidad para llevar la osmalidad de la formulacion hasta un nivel en o cerca de 210-320 milliosmoles por kilogramo (mOsm/kg). Las formulaciones de la presente invencion generalmente tendran una osmalidad del intervalo de 220-320 mOsm/kg, y preferiblemente tiene una osmalidad en el intervalo de 235-300 mOsm/kg. Las formulaciones oftalmicas generalmente son formuladas como soluciones acuosas esteriles.

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invencion son formuladas con uno o mas sustitutos de lagrimas. Una variedad de sustitutos de lagrimas son conocidos en la tecnica e incluyen, pero no esta limitados a: polioles monomericos, tales como glicerol, propilenglicol y etilenglicol; polioles polimericos tales como polietilenglicol; esteres de celulosa tales como hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sodica e hidroxipropilcelulosa; dextranos tales como dextrano 70; polfmeros vimlicos, tales como alcohol polivimlico; y carbomeros, tales como carbomero 934P, carbomero 941, carbomero 940 y carbomero 974P. Ciertas formulaciones de la presente invencion se pueden usar con lentes de contacto u otros productos oftalmicos.

En algunas realizaciones, se preparan las composiciones farmaceuticas usando un sistema de amortiguacion que mantiene la formulacion en un pH de aproximadamente 4.5 a un pH de aproximadamente 8, por ejemplo, un pH en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 8.

En realizaciones particulares, una composicion farmaceutica de la presente invencion se administra una vez al dfa. Sin embargo, las composiciones tambien pueden ser formuladas para administracion en cualquier frecuencia de administracion, que incluye una vez a la semana, una vez cada 5 dfas, una vez cada 3 dfas, una vez cada 2 dfas, dos veces al dfa, tres veces al dfa, cuatro veces al dfa, cinco veces al dfa, seis veces al dfa, ocho veces al dfa, cada hora, o cualquier frecuencia mayor. Dicha frecuencia de dosificacion tambien se mantiene por una duracion variante de tiempo que depende del regimen terapeutico. La duracion de un regimen terapeutico particular puede variar desde una sola dosificacion a un regimen que se extiende por meses o anos. Las formulaciones pueden ser administradas en dosificaciones que vanan, pero son dosificaciones tfpicas de una a dos gotas en cada administracion, o una cantidad comparable de un gel u otra formulacion. Alguien de experiencia ordinaria en la tecnica estara familiarizado con la determinacion de un regimen terapeutico para una indicacion espedfica.

Los geles para administracion topica o transdermica pueden comprender, generalmente, una mezcla de solventes volatiles, solventes no volatiles, y agua. En ciertas realizaciones, el componente de solvente volatil del sistema de solvente amortiguado puede incluir alcoholes alquilo (C-C6), alquil-glicoles inferiores y polfmeros de glicol inferiores.

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En realizaciones adicionales, el solvente volatil es etanol. Se piensa el componente de solvente volatil para actuar como un potenciador de penetracion, mientras que tambien produce un efecto refrescante en la piel a medida que se evapora. El fragmento de solvente no volatil del sistema de solvente amortiguado es seleccionado de alquilenglicoles inferiores y polfmeros de glicol inferiores. En ciertas realizaciones, se usa propilenglicol. El solvente no volatil ralentiza la evaporacion del solvente volatil y reduce la presion de vapor del sistema de solvente amortiguado. La cantidad de este componente de solvente no volatil, como con el solvente volatil, se determina por el compuesto farmaceutico o medicamento que es usado. Cuando muy poco de solvente no volatil esta en el sistema, el compuesto farmaceutico se puede cristalizar debido a la evaporacion del solvente volatil, mientras un exceso puede entrar en una falta de biodisponibilidad debido a la liberacion pobre del medicamento de la mezcla de solvente. El componente amortiguador del sistema de solvente amortiguado puede ser seleccionado de cualquier amortiguador comunmente usado en la tecnica; en ciertas realizaciones, se usa agua. Una proporcion comun de ingredientes es aproximadamente 20% del solvente no volatil, aproximadamente 40% del solvente volatil, y aproximadamente 40% de agua. Existen varios ingredientes opcionales que pueden ser anadidos a la composicion topica. Estos incluyen, pero no estan limitados a, agentes quelantes o gelificantes. Los agentes gelificantes apropiados pueden incluir, pero no estan limitados a, derivados de celulosa semisintetica (tal como hidroxipropilmetilcelulosa) y polfmeros sinteticos, polfmeros de galactomanano (tales como guar y derivados de los mismos) y agentes cosmeticos.

Las lociones incluyen aquellas adecuadas para aplicacion a la piel u ojo. Una locion de ojo puede comprender una solucion acuosa esteril que contiene opcionalmente un bactericida y puede ser preparada por metodos similares a aquellos para la preparacion de gotas. Las lociones o linimentos para aplicacion en la piel tambien pueden incluir un agente para acelerar el secado y para refrescar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.

Las cremas, unguentos o pastas son formulaciones semisolidas del ingrediente activo para aplicacion externa. Pueden estar hechas mediante la mezcla del ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, solo o en solucion o suspension en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o lfquida, glicerol, cera de abejas, un jabon metalico; un mudlago; un aceite de origen natural tal como almendra, mafz, aracnido, ricino o aceite de oliva; grasa de lana o sus derivados o un acido graso tal como acido estearico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulacion puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un tensioactivo anionico, cationico o no ionico tal como un ester de sorbitano o un derivado de polioxietileno de los mismos. Los agentes de suspension tal como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorganicos tal como sflices silfcicas, y otros ingredientes tales como lanolina, tambien pueden ser incluidos.

Las gotas pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas esteriles y pueden ser preparadas disolviendo el ingrediente activo en una solucion acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungico y/o cualquier otro conservante adecuado, y, en ciertas realizaciones, incluyendo un agente tensioactivo. La solucion resultante puede ser clarificada por filtracion, transferida a un contenedor adecuado que es despues sellada y esterilizada por autoclave o mantenimiento a 98-100° C por media hora. Alternativamente, la solucion puede ser esterilizada por filtracion y transferida al contenedor por una tecnica aseptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicos adecuados para inclusion en las gotas son nitrato o acetato fenilmercurico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). los solventes adecuados para la preparacion de una solucion aceitosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.

Las formulaciones para administracion topica en la boca, por ejemplo bucalmente o sublingualmente, incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor tal como sacarosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.

Para administracion por inhalacion, los compuestos pueden ser convenientemente suministrados desde un insuflador, paquetes nebulizadores presurizados u otros medios convenientes de suministrar un atomizador en aerosol. Los paquetes utilizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion puede ser determinada proporcionando una valvula para suministrar una cantidad medida. Alternativamente, para administracion por inhalacion o insuflacion, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden tomar la forma de una composicion en polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidon. La composicion en polvo puede ser presentada en una forma de dosificacion unitaria, en por ejemplo, capsulas, cartuchos, gelatinas o paquetes de ampollas a partir de los cuales el polvo se puede administrar con la ayuda de un inhalador o insuflador.

Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosificacion efectiva o una fraccion apropiada de las mismas, del ingrediente activo.

Se debe entender que en adicion a los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta

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el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo aquellas adecuadas para administracion oral pueden incluir agentes saborizantes.

Una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la Formula I o Formula II se administra a un sujeto para tratar una enfermedad. Una cantidad efectiva terapeuticamente es una cantidad suficiente para producir el efecto deseado bajo las condiciones de administracion. Por ejemplo, se puede administrar una cantidad que es suficiente para mejorar la absorcion de glucosa, mejorar el control glicemico y/o para mejorar la funcion hepatica. Las dosificaciones apropiadas se pueden determinar por un medico de experiencia ordinaria que usa metodos conocidos en la tecnica, que toma en consideracion la edad del individuo, sensibilidad a medicamentos, tolerancia a medicamentos, severidad de la enfermedad y bienestar general, asf como otros factores. Las dosificaciones adecuadas pueden ser desde aproximadamente 0.1-aproximadamente 500.0 mg/kg de peso corporal por tratamiento.

Los compuestos divulgados aqrn se pueden administrar por cualquier modo apropiado, por via oral, parenteral (incluyendo subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdermica, rectal y topica (incluyendo dermica, bucal, sublingual, ocular e intraocular). La administracion puede ser de actividad sistemica o topica como se indica.

En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos aqrn (o una sal, ester, o profarmaco aceptable farmaceuticamente de los mismos) en combinacion con otro agente terapeutico. Cuando un compuesto de la Formula I o II se administra con otro agente terapeutico, el compuesto se puede administrar antes, sustancialmente al mismo tiempo como o despues del otro agente terapeutico. En general, el compuesto y el otro agente terapeutico estan administrados para proporcionar superposicion substancial de sus respectivos efectos terapeuticos. A modo de ejemplo unicamente, en un tratamiento para diabetes que implica administracion de uno de los compuestos descritos aqrn, el beneficio terapeutico aumentado puede resultar proporcionando tambien al paciente con otro agente terapeutico para diabetes. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o condicion que esta siendo tratada, el beneficio total experimentado por el paciente puede simplemente ser aditivo de los dos agentes terapeuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinergico.

Los ejemplos no limitantes de terapias de combinacion posibles incluyen el uso de ciertos compuestos divulgados aqrn con productos biologicos de E4orf1.

De esta forma, en otro aspecto, ciertas realizaciones proporcionan compuestos para uso en tratamiento de enfermedades y trastornos que comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la Formula I o II, opcionalmente con otro agente terapeutico. Esta enfermedad o trastorno a ser tratado de acuerdo con la invencion puede ser hiperglicemia, resistencia a la insulina, prediabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, esteatosis hepatica, NAFLD, esteato-hepatitis no alcoholica (NASH) y disfuncion hepatica (por ejemplo, disfuncion hepatica caracterizada por tngado graso y/o resistencia a la insulina), smdrome metabolico, smdrome de ovario poliquistico (SOP). Ventajosamente, el tratamiento de estas enfermedades con un compuesto de Formula I o II no aumenta la adiposidad en el sujeto.

En algunas realizaciones, la invencion son compuestos para uso en el tratamiento de diabetes que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la Formula I o II. Ventajosamente, se puede usar el metodo para tratar diabetes sin aumentar sustancialmente adipogenesis en el sujeto.

En algunas realizaciones, la invencion son compuestos para uso en el tratamiento de hiperglicemia, resistencia a la insulina asociada con SOP, smdrome metabolico, enfermedad de Alzheimer y/o prediabetes, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la Formula I o II. Ventajosamente, el metodo puede ser usado para tratar hiperglicemia, resistencia a la insulina asociada con SOP, smdrome metabolico, enfermedad de Alzheimer y/o prediabetes sin aumentar sustancialmente la adipogenesis en el sujeto.

En algunas realizaciones, la invencion son compuestos para uso en el tratamiento de disfuncion hepatica (por ejemplo, disfuncion hepatica caracterizada por tngado graso y/o resistencia a la insulina) que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la Formula I o II. Ventajosamente, el metodo puede ser usado para tratar disfuncion hepatica (por ejemplo, disfuncion hepatica caracterizada por tngado graso y/o resistencia a la insulina) sin aumentar sustancialmente la adipogenesis en el sujeto.

En algunas realizaciones, la invencion son compuestos para uso en el tratamiento de esteatosis hepatica que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la Formula I o II. Ventajosamente, el metodo puede ser usado para tratar esteatosis hepatica sin aumentar sustancialmente la adipogenesis en el sujeto.

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En algunas realizaciones, la invencion son compuestos para uso en el tratamiento de NAFLD que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la Formula I o II. Ventajosamente, el metodo puede ser usado para tratar NAFLD sin aumentar sustancialmente la adipogenesis en el sujeto.

En algunas realizaciones, la invencion son compuestos para uso en el tratamiento de NASH que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la Formula I o II. Ventajosamente, el metodo puede ser usado para tratar NASH sin aumentar sustancialmente la adipogenesis en el sujeto.

Se entiende que las modificaciones que no afectan sustancialmente la actividad de las diversas realizaciones de esta invencion tambien se incluyen dentro de la definicion de la invencion proporcionada aquf. Por consiguiente, los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar la presente invencion.

Ejemplos

Materiales y Metodos: se adquirieron todos los reactivos de fuentes comerciales y se usaron sin tratamiento, a menos que se indique lo contrario. Se purificaron los productos por cromatograffa de columna sobre gel de sflice. Se registraron los espectros de 1H NMR y 13C NMR a 25 °C a 300 MHz y 75 MHz, respectivamente, con TMS como estandar interno. Las abreviaturas para el acoplamiento de senales son las siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio. Se realizo la cromatograffa de columna usando SiO2 (0.040 - 0.063 mm, 230 - 400 de malla ASTm) de Merck. Se obtuvieron todos los reactivos de fuentes comerciales. Se registro el espectro de masa en un espectrometro de masas Varian MS.

En compuestos disenados de las Formulas I y II, la secuencia de protefnas se determino in-silico, y se modelo el sitio activo de la protefna E4orf1 del virus Ad36 con el software ICM (Halgren, T. A. Merck molecular force field .1. Basis, form, scope, parameterization, and performance of MMFF94. Journal of Computational Chemistry 1996, 17, 490-519; Totrov, M.; Abagyan, R. Flexible protein-ligand docking by global energy optimization in internal coordinates. Proteins1997, 215-220) y se genero el sitio activo de la protefna. Despues de generar el sitio activo de la protefna in- silico, se cribo una pequena librerfa de compuestos qufmicos. Despues de identificar estos compuestos in-silico, se sintetizaron las moleculas 1-5 a manera de ejemplo con base en transformaciones divulgadas aquf. Un motivo comun en los compuestos divulgados aquf es el farmacoforo alfa-aminonitrilo y todos los compuestos son sustituidos con grupos amino que contienen acidos boronicos/derivados de acido boronico. Estos compuestos divulgados aquf son solubles en agua, hidrofobos, y poseen un valor de P bajo fndice terapeutico (3-5- 4.5). Se pueden usar los derivados de nitrilos de amino como precursores de sfntesis de protefnas. Usando este procedimiento, se disenaron y prepararon los compuestos 1-5 abajo.

imagen5

(5-Fenil -isoxazol-3-il )-{4-(4141515-tetrametil-

1 3 2]dioxaborolan-2-j| )-fenilaminol-acetonitrilo

5-(4-Fluoro-fenilHsoxazol-3-il H4-(4,4,5.5-

tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il )-fenilamino]-

acetomtri o

o-n j* rrB-

Potasio- 4- trifluorolboraml -fenilamino)

[5-(4-fluoro-reml)-isoxazol-3- j|]-sal de acetonitrilo

(5-Metil-isoxazol-3-il )-[4-^4,4,5,5-

metih[1 3 2]dioxaborolan-2-j| )-

fenilaminoj-acetonitrilo

Potasio- 4- trifluorolboraml -fenilamino)

furano-2- il-sal de acetonitrilo

Se sintetizaron los compuestos de acuerdo con el Esquema 1 usando el siguiente procedimiento general. A un matraz de fondo redondo de 10 ml que contema aldefndo A (0,5 mmol, 1,0 eq), amina B (0,5 mmol, 1,0 eq), TMSCN 5 (cianuro de trimetilsililo) (0,6 mmol, 1,2 eq) y agua (2 ml) se anadio lnCl3(cloruro de indio) (0,05 mmol, 10% en moles) como el catalizador. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Despues que se completo la reaccion, el producto solido crudo se filtro y se lavo con agua, hexano y se purifico adicionalmente mediante cromatograf^a en gel de silice usando acetato de etilo y hexanos como solvente. Todos los compuestos se caracterizan por usar espectroscopia de resonancia magnetica nuclear de protones y carbono (RMN) y 10 espectrometna de masas de alta resolucion (HRMS).

imagen6

-N

(CH3)3SiCN, lnCI3 10 mol%)

H,0

temperatura

de

habitacion

fluoro

feml

Feml

3, R = Metil (CH3)

En el Esquema 2 abajo, se sintetizaron los compuestos 4 y 5 como sal de potasio de trifluoroborato de ester 15 boronico para hacer compuestos mas solubles en agua. Se disolvio el compuesto C (0,052 mmoles) en metanol

(MeOH) (1 ml). Al solvente anterior se anadio solucion 4,5 M de KF2H (0,21 mmoles, 47 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas. A continuacion, el solvente se elimino in vacuo. Se anadio acetona caliente y el solvente se elimino en vado. El solido blanco resultante se lavo con acetato de etilo (3 x 5 ml) para proporcionar productos solidos puros 4 y 5 con buenos rendimientos. Los dos compuestos se caracterizaron 5 por RMN de protones y carbono y HRMS.

imagen7

10 Ensayo de mimeticos E4orf1 1-5: Para las siguientes cribas, los compuestos 1-5 se disolvieron en DMSO. Los adipocitos pre 3T3-L1 se expusieron primero a diferentes concentraciones (5 jiM, 10 jiM, 20 jiM, 50 jiM y 100 jiM) de los compuestos para probar la toxicidad en comparacion con la exposicion al control de DMSo. Las concentraciones de 50 jiM y 100 jiM mostraron toxicidad extrema y muerte celular al Dfa 2 de exposicion, como se indica en la Tabla 1 a continuacion. La exposicion a otras concentraciones se siguio hasta el Dfa 5. El Compuesto 2 fue el mas toxico a 15 20 jiM el Dfa 5.

Tabla 1. Toxicidad celular de compuestos en diferentes dosificaciones

5 jiM

Dfa 1 Dfa 2 Dfa 3 Dfa 4 Dfa 5

DMSO

0% 0-5% 0-5% 0-5% 0-5%

1

0% 0-5% 0-5% 0-5% >5%

2

0% 0-5% 0-5% 10-20% 10-20%

3

0% 0-5% 0-5% 0-5% 0-5%

4

0% 0-5% 0-5% 0-5% 0-5%

5

0% 0-5% 0-5% 0-5% 0-5%

10 jiM

Dfa 1 Dfa 2 Dfa 3 Dfa 4 Dfa 5

DMSO

0-5% 0-5% 0-5% 0-5% 0-5%

1

5-10% 5-10% 5-10% 5-10% 5-10%

2

5-10% >10% >10% 30-40% >40%

3

0-5% >5% > 10% 310% > 10%

4

0-5% >5% > 10% 310% > 10%

5

0-5% >5% > 10% 310% > 10%

20 jiM

Dfa 1 D^a 2 D^a 3 D^a 4 D^a 5

DMSO

0-5% >5% >5% >5% >5%

1

5-10% >10% >10% 10-15% 10-15%

2

>10% 20-30% 40-50% 60-70% 70-80%

3

5-10% 15-20% >20% 20-30% >30%

4

5-10% 10-15% >15% >15% >15%

5

5-10% 10-15% 10-15% 10-15% 10-15%

50 pM

Dfa 1 Dfa 2 Dfa 3 Dfa 4 Dfa 5

DMSO

0-5% 10-15%

1

30-40% 90-95%

2

30-40% 95-100%

3

15-20% 90-95%

4

30-40% 90-95%

5

>15% 90-95%

100 pM

Dfa 1 Dfa 2 Dfa 3 Dfa 4 Dfa 5

DMSO

30-40% 30-40%

1

>90% 95-100%

2

>90% 95-100%

3

60-70% 95-100%

4

>90% 95-100%

5

>90% 95-100%

A continuacion, la absorcion de glucosa por las celulas 3T3-L1 expuestas a los compuestos 1-5 se determino en una concentracion de 5 pM. Las celulas se expusieron a los compuestos 1-5 durante 24 horas y se uso exposicion a 5 DMSO como grupo de control. Se determino la absorcion de 2-Deoxi glucosa (2-DG) usando los compuestos analogos sin inanicion de suero a las celulas antes de determinar la absorcion de glucosa. Como se indica en la Figura 1, la absorcion de glucosa en los pre-adipocitos 3T3-L1 se determino exponiendo las celulas a los compuestos 1-5 durante 24 horas sin inanicion de suero. Todos los compuestos muestran un aumento significativo (p <0,05) en la captacion de glucosa bajo condiciones basales en comparacion con las celulas de control tratadas 10 con DMSO. Para confirmar estas observaciones se examino la absorcion de glucosa en condiciones basales y estimuladas con insulina con celulas expuestas a los compuestos 1-5 durante 24 horas. Como se observa en la Figura 2, se observo un aumento de la absorcion de glucosa en las celulas expuestas a los compuestos 1-5 con 3, 4 y 5 que muestran el incremento mas significativo.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto que comprende la estructura de la Formula II general, las sales aceptables farmaceuticamente del mismo, y/o solvatos del mismo:

   imagen1

   en la que R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, y halo, y R3 es seleccionado del grupo que consiste en nulo, hidroxi, alcoxi, y halo, o R1 y R2 tomados juntos con el atomo de boro 10 forman un ester de boronato ciclico y R3 es nulo,

   en la que cuatro enlaces a boro estan presentes, el boro lleva una carga negativa formal y la estructura comprende adicionalmente un contracation seleccionado del grupo que consiste en potasio y sodio;

   15 los atomos del anillo en X1, X2, X3, y X4 son independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, C, y N, con la salvedad que no mas de dos de X1, X2, X3, y X4 son O o N; y

   Z es seleccionado del grupo que consiste en nulo, alquilo, arilo, heteroarilo, y halogeno, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente y cualquier atomo de carbono en X1, X2, X3, y X4 que no esta unido al grupo Z 20 estara unido al hidrogeno.
2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, que comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste en:

   imagen2

   y sales y/o solvatos aceptables farmaceuticamente de la misma.
3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1 o 2 y un vehnculo aceptable

   5 farmaceuticamente.
4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 para uso en el tratamiento de una enfermedad.
5. 5. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que el compuesto seleccionado del grupo que

   10 consiste en:

   imagen3

   y sales y/o solvatos aceptables farmaceuticamente de la misma.

   15
6. 6. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 4 o 5, en la que la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste en hiperglicemia, resistencia a la insulina, smdrome metabolico, smdrome de ovario poliquistico (PCOS), prediabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, esteatosis hepatica, NAFLD, esteatohepatitis no alcoholica y disfuncion hepatica (por ejemplo, disfuncion hepatica caracterizada por Imgado graso y/o resistencia a la insulina), y 20 combinaciones de los mismos.