ES2376023T3 - Utilización de 4-ciclopropilmetoxi-n-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida para el tratamiento de los traumatismos craneales. - Google Patents
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Abstract
Utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida en forma de hidrato, de solvato, de base o de sal de adición a un ácido, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los traumatismos cerebrales.
Description
Utilizaci6n de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida para el tratamiento de los traumatismos craneales
La presente invenci6n tiene por objeto la utilizaci6n de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5(metoxi)piridin-2-carboxamida en forma de hidrato, de solvato, de base o de sal de adici6n a un acido, para la preparaci6n de un medicamento destinado al tratamiento de los traumatismos cerebrales.
La 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida o tambien denominada N(3,5-dicloro-1-oxido-4-piridinio)-4-ciclopropilmetoxi-5-metoxipiridin-2-carboxamida, es conocida por entrar en la composici6n de medicamentos destinados al tratamiento de diferentes patologias, particularmente inflamaciones articulares, artritis, artritis reumatoide. Este compuesto, en forma de hemihidrato, se describe por ejemplo en el documento W095/04045 (compuesto referenciado FR).
Existe la necesidad de encontrar medicamentos que permitan tratar a los pacientes que padecen traumatismos cerebrales. Los estudios en animales han mostrado que una via posible es la administraci6n de compuestos que inhiban las fosfodiesterasas 4 (POE 4), tales como por ejemplo el rolipram. Sin embargo, los estudios clinicos han mostrado que este compuesto, asi como otros inhibidores de POE 4, inducen efectos emeticos que no permiten su utilizaci6n en terapia.
Se ha encontrado ahora que la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida puede utilizarse en el tratamiento de los traumatismos cerebrales, evitando los efectos emeticos a dosis terapeuticas aceptables.
Un primer objeto de la invenci6n se refiere por tanto a la utilizaci6n de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxidopiridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida para la preparaci6n de un medicamento destinado al tratamiento de los traumatismos cerebrales.
Segun un modo de ejecuci6n de la invenci6n, la utilizaci6n de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)5-(metoxi)piridin-2-carboxamida puede hacerse en forma de base o de sal de adici6n a un acido.
Las sales utilizables en el marco de la invenci6n pueden prepararse con acidos farmaceuticamente aceptables, pero las sales de otros acidos utiles, por ejemplo, para la purificaci6n o el aislamiento de la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida, forman igualmente parte de la invenci6n.
La utilizaci6n de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida segun la invenci6n puede hacerse igualmente en forma de hidrato o de solvato. Por hidrato o solvato, se entiende la asociaci6n o la combinaci6n de una o varias moleculas de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5(metoxi)piridin-2-carboxamida con una o varias moleculas de agua o de disolvente.
En el sentido de la presente invenci6n, se entiende por traumatismos cerebrales los traumatismos de origen externo como por ejemplo los traumatismos craneales, debidos particularmente a un golpe, un accidente de trafico, una caida o un aplastamiento.
Un segundo objeto de la invenci6n se refiere a una composici6n farmaceutica que comprende, como principio activo, la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida, y uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables.
La composici6n utilizada segun la invenci6n comprende una dosis eficaz del principio activo.
Por ejemplo, las dosis diarias de principio activo utilizables segun la invenci6n son de 0,001 a 10 mg/dia.
Segun la practica habitual, la dosificaci6n apropiada para cada paciente es determinada por el medico segun el modo de administraci6n, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duraci6n del tratamiento y de la via de administraci6n utilizada.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mas altas o mas bajas. Tales dosificaciones no salen del marco de la invenci6n.
Los excipientes se eligen segun la forma farmaceutica y el modo de administraci6n deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la tecnica.
La composici6n puede administrarse por via oral, parenteral o rectal.
Las formas unitarias de administraci6n apropiadas comprenden las formas por via oral, tales como los comprimidos, capsulas blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administraci6n sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalaci6n, las formas de administraci6n t6pica,
transdermica, subcutanea, intramuscular, intravenosa o intratecal, las formas de administraci6n rectal y los implantes. Para la aplicaci6n t6pica, pueden utilizarse los principios activos segun la invenci6n en cremas, geles, pomadas o lociones.
Cuando se prepara una composici6n en forma de comprimido, se mezcla el principio activo con uno o varios excipientes farmaceuticos, tales como gelatina, almid6n, lactosa, estearato de magnesio, talco, silice, goma arabiga, manitol, celulosa microcristalina, hipromelosa o analogos.
Se pueden recubrir los comprimidos con sacarosa, con un derivado celul6sico o con otras materias adaptadas para el recubrimiento. Los comprimidos pueden realizarse mediante diferentes tecnicas, tales como compresi6n directa, granulaci6n seca o humeda o la fusi6n en caliente.
Tambien puede obtenerse una composici6n farmaceutica en forma de capsula mezclando el principio activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en capsulas blandas o duras.
Para una administraci6n parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isot6nicas o disoluciones esteriles e inyectables que contienen agentes compatibles desde un punto de vista farmacol6gico, por ejemplo, propilenglicol o butilenglicol.
Como ejemplo, una forma unitaria de administraci6n de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5(metoxi)piridin-2-carboxamida en forma de comprimido comprende los ingredientes siguientes :
- 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)5-(metoxi)piridin-2-carboxamida
- 1 mg
- Manitol
- 224 mg
- Croscarmelosa s6dica
- 5 mg
- Almid6n de maiz
- 15 mg
- Hidroxipropil-metilcelulosa
- 2 mg
- Estearato de magnesio
- 3 mg
Los efectos de la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida utilizada segun la invenci6n se han evaluado en un modelo de traumatismo craneal.
Experimento 1 : Efeeto de un tratamiento eranieo dep eompuesto de pa inveneian en ep ensayo de CFR (Respuesta�Condieionada�a�pa�Congepaeian, dep ingpes�«Conditioned Freezing�Response»)�despues de�un tratamiento�eraneap�parietap�
Oespues de anestesia general, los ratones (Sprague-Oawley, machos, 150-200g, Charles River) se colocan en contenci6n estereotaxica. Se efectua una craneotomia a nivel del c6rtex parietal (AP: 3,5 mm; LAT: 7 mm y 3,5 mm por debajo del techo craneal). Un cateter unido a una bomba HPLC se coloca en contacto de la duramadre y se ejerce una presi6n de 0,073 Kpsi.
Los animales se tratan por via intravenosa 4h despues de la cirugia (dia 0) por administraci6n de una disoluci6n de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida en el vehiculo (PEG200 / suero fisiol6gico (NaCl 0,9%)), a la dosis de 0,05 mg/kg.
A partir del dia 1 y hasta el dia 21 posterior a la cirugia los animales se tratan con una disoluci6n que contiene 4ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida en el vehiculo (metilcelulosa (MC) (0,6%) + tween-80 (0,5%) en agua) por via per os, 2 veces por dia, a la dosis total diaria de 0,1 mg/kg.
El deficit en el CFR se ha medido los dias 23 y 24 despues de la cirugia.
El dia 23 el animal se coloca en una caja donde recibe un choque electrico de 0,6 mA durante 1,5 s.
El dia 24 el animal se coloca de nuevo en la misma caja y la duraci6n de la inmovilidad se mide durante 3 minutos.
Una lesi6n inducida por un traumatismo del c6rtex parietal reduce significativamente el tiempo de inmovilidad.
El tratamiento con 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida a la dosis de 0,1 mg/kg/dia inhibe al 100% el deficit inducido por un traumatismo craneal (p<0,001 en comparaci6n con los animales traumatizados que reciben el vehiculo).
El poder emetico de la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida se ha evaluado en el hur6n. Se han utilizado dos grupos de hurones, recibiendo el primero el vehiculo (PEG200) y el
5 segundo la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida en disoluci6n en el vehiculo (PEG 200), por cebado oral. Los animales se han observado de forma continua durante las 2 horas siguientes a la administraci6n, a continuaci6n una vez por hora hasta 6 horas despues de la administraci6n. Se han anotado los signos ciclicos (en particular mareos y v6mitos).
Administrado a 0,1 mg/kg, la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida 10 no induce ningun mareo ni v6mito en los 5 hurones tratados.
Estos resultados muestran que la administraci6n a una dosis terapeutica de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida para tratar los traumatismos cerebrales, no entrafa efecto emetico.
Experimento 3: Evapuaeian de pos efeetos emetieos de pa (R)-(-)-ropipram(((4R)-4-[3-(eiepopentipoxi)-4metoxifenip]pirropidin-2-ona))�
15 Se ha evaluado en el hur6n el poder emetico del (R)-(-)-rolipram. Se han utilizado dos grupos de hurones, recibiendo el primero el vehiculo (PEG200) y el segundo la (4R)-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]pirrolidin-2-ona en disoluci6n en el vehiculo (PEG 200), por cebado oral, a las dosis de 0,05 mg/kg y de 0,1 mg/kg. Los animales se han observado de forma continua durante las 2 horas siguientes a la administraci6n, a continuaci6n una vez por hora hasta 6 horas despues de la administraci6n. Se han anotado los signos clinicos.
20 Administrado a 0,05 mg/kg y 0,1 mg/kg, el (R)-(-)-rolipram induce v6mitos en los hurones tratados.
Los resultados del ejemplo 3 muestran que la administraci6n de una dosis terapeutica de (R)-(-)-Rolipram entrafa efectos emeticos.
Asi, la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida es util en la preparaci6n de un medicamento para el tratamiento de traumatismos cerebrales, como por ejemplo los traumatismos que
25 sobrevienen por una caida, un choque o un accidente de trafico, evitando eventuales efectos emeticos a dosis terapeuticas aceptables.
Claims (2)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Utilizaci6n de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida en forma de hidrato, de solvato, de base o de sal de adici6n a un acido, para la preparaci6n de un medicamento destinado al tratamiento de los traumatismos cerebrales.
-
- 2.
- Utilizaci6n segun la reivindicaci6n 1, caracterizada por que la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida esta en forma de base.
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