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ES2616808T3 - Métodos de base biomecánica de diagnóstico de escoliosis - Google Patents

Métodos de base biomecánica de diagnóstico de escoliosis Download PDF

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ES2616808T3 ES11830173.8T ES11830173T ES2616808T3 ES 2616808 T3 ES2616808 T3 ES 2616808T3 ES 11830173 T ES11830173 T ES 11830173T ES 2616808 T3 ES2616808 T3 ES 2616808T3
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Abstract

Un método para diagnosticar una predisposición a desarrollar una escoliosis más grave en un futuro en un sujeto que tiene una escoliosis, comprendiendo dicho método: (a) medir un primer nivel de osteopontina (OPN) en una muestra biológica proveniente de dicho sujeto; (b) medir un segundo nivel de OPN en una muestra biológica correspondiente proveniente de dicho sujeto, en el que dicha muestra biológica correspondiente se obtiene después de que se ha aplicado un estímulo o fuerza mecánica a una o más partes del cuerpo de dicho sujeto; (c) determinar una variación entre dicho primer nivel de OPN y dicho segundo nivel de OPN; (d) comparar dicha variación con un valor de variación de control; y (e) determinar si dicho sujeto está predispuesto a desarrollar una escoliosis más grave en un futuro, basándose en dicha comparación.

Description

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de OPN obtenida con las muestras de ensayo/sujeto (muestras obtenidas del sujeto que se está sometiendo a ensayo) con respecto al valor de variación de control. En una realización, una variación sustancialmente idéntica se refiere a una variación que difiere en menos del 10 %, en realizaciones adicionales en menos del 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 % o menos, en comparación con el valor de variación de control.
5 Los cambios en los niveles de OPN pueden detectarse a niveles de ácido nucleico o polipéptido usando cualesquiera métodos conocidos en la técnica para medir niveles de ácido nucleico o de polipéptido (por ejemplo, detectando un ácido nucleico o polipéptido que comprende una de las secuencias de la figura 3). Los ejemplos no limitantes de métodos para medir niveles de ácido nucleico incluyen reacción en cadena de la polimerasa (PCR),
10 PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR), PCR in situ, SAGE, PCR cuantitativa (q-PCR), hibridación in situ, transferencia de Southern, transferencia de Northern, análisis de secuencia, análisis de micromatrices, detección de un gen informador, u otras plataformas de hibridación de ADN/ARN.
En una realización, los niveles de OPN se miden a niveles de polipéptido, por ejemplo, detectando un polipéptido
15 que comprende una secuencia de aminoácidos de la figura 3. Los ejemplos no limitantes de métodos para medir niveles de polipéptido incluyen transferencia de Western, micromatriz de tejido, inmunotransferencia, ensayo inmunoadsorbente ligado a enzimas (ELISA), radioinmunoensayo (RIA), inmunoprecipitación, resonancia del plasmón superficial, quimioluminiscencia, polarización fluorescente, fosforescencia, análisis inmunohistoquímico, espectrometría de masa por desorción/ionización por láser asistida por matriz acoplada a tiempo de vuelo (MALDI
20 TOF), microcitometría, microscopía, clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS), citometría de flujo, y ensayos basados en una propiedad de la proteína incluyendo aunque sin limitarse a unión a ADN, unión a ligando, o interacción con otros socios de proteína.
Anticuerpos específicos para OPN ("anticuerpos anti-OPN"), que pueden usarse para detectar OPN en una muestra
25 biológica en los métodos de la presente invención, se conocen bien en la técnica y están disponibles en el mercado de diversos proveedores tales como Abeam™ (N.º de cat. ab8448, ab14175, ab14176 y ab33046) y ABBIOTEC™ (N.º de cat. 250801). Además, la tabla I a continuación proporciona una lista de kits de ELISA de OPN humana disponibles en el mercado que pueden usarse en los métodos de la presente invención.
30 Tabla 1: kits de ELISA de OPN humana disponibles en el mercado
KITS DE DETECCIÓN DE OSTEOPONTINA DISPONIBLES EN EL MERCADO
Compañía Nombre del kit Número de catálogo Sensibilidad IBL Hambourg Human Osteopontin ELISA JP 17158 3,33 ng/ml IBL America Human Osteopontin N-Half Assay Kit-IBL 27258 3,90 pmol/l IBL America Human Osteopontin Assay Kit-IBL 27158 3,33 ng/ml Assay Designs Osteopontin (human) EIA kit 900-142 0,11 ng/ml American Research Products Inc. Osteopontin human kit 17158 NA R & D Systems Human Osteopontin (OPN) ELISA Kit DOST00 0,024 ng/ml Promokine Human Osteopontin ELISA PK-EL-KA4231 3,6 ng/ml USCNK Life Sciences Inc. ELISA kit for human Osteopontin (OPN) E90899HU 0,14 ng/ml BioVendor Osteopontin (OPN) Human ELISA BBT0482R < 50 pg/ml
Pueden usarse anticuerpos tanto monoclonales como policlonales dirigidos a OPN en los métodos de la presente invención. Dichos anticuerpos pueden producirse mediante procedimientos bien establecidos conocidos por los expertos en la materia.
imagen4
imagen5
inserto en el envase, en la etiqueta del recipiente del kit o componentes del mismo (es decir, asociadas con el envase o subenvase) etc. Las instrucciones pueden estar presentes como un archivo de datos de almacenamiento electrónico presente en un medio de almacenamiento legible por ordenador adecuado, por ejemplo CD-ROM, disquete, etc. Las instrucciones físicas pueden no estar presentes en el kit, pero pueden proporcionarse medios 5 parta obtener las instrucciones a partir de una fuente remota, por ejemplo, a través de internet. Un ejemplo es un kit que incluye una dirección de internet donde se pueden ver las instrucciones y/o a partir de la cual se pueden descargar las instrucciones. Como con las instrucciones, estos medios para obtener las instrucciones están registrados en un sustrato adecuado. Además de uno o más de los componentes mencionados anteriormente, los kits pueden incluir además un dispositivo para aplicar el estímulo o fuerza mecánica (por ejemplo, banda hinchable
10 tal como manguito para el dedo, o manguito hinchable).
Otros objetivos, ventajas y características de la presente invención se volverán más evidentes tras la lectura de la siguiente descripción no restrictiva de realizaciones específicas de la misma, dada a modo de ejemplo solamente con referencia a los dibujos adjuntos.
15 Breve descripción de los dibujos
En los dibujos adjuntos:
20 La figura 1 muestra una visión de conjunto del diseño de los experimentos descritos en el presente documento;
La figura 2 muestra los cambios en los niveles de OPN en sujetos de control (rombos, izquierda), pacientes moderadamente afectados de escoliosis (cuadrados, centro) y sujetos de caso quirúrgico (triángulos, derecha) después de 90 minutos de estimulación mecánica compresiva periódica, 0-27,57902912 kPa (0-4 psi), 0,006 Hz;
25 La figura 3 muestra los niveles de OPN circulante inicial promedio (media ± SD) entre subgrupos experimentales antes de la estimulación mecánica. No se descubrió ninguna diferencia significativa entre grupos (p=0,20, ANOVA de una vía);
30 La figura 4 muestra el cambio promedio en los niveles de OPN (media ± SD) entre subgrupos experimentales después de 90 minutos de estimulación mecánica. Se descubrió una diferencia fuertemente significativa entre grupos (p=0,003441, ANOVA de una vía);
La figura 5 muestra el cambio promedio en los niveles de sCD44 (media ± SD) entre subgrupos experimentales
35 después de 90 minutos de estimulación mecánica. No se descubrió ninguna diferencia significativa entre grupos (p=0,542, ANOVA de una vía); y
La figura 6 presenta las secuencias de nucleótidos de las tres isoformas de OPN humana (variante de transcrito 1, ARNm NM_001040058 (SEQ ID NO: 1); variante de transcrito 2, ARNm NM_000582 (SEQ ID NO: 2); variante
40 de transcrito 3, ARNm NM_001040060 (SEQ ID NO: 3) y las secuencias de aminoácidos de las tres isoformas de OPN humana (isoforma a NP_001035147 (SEQ ID NO: 4); isoforma b NP_000573 (SEQ ID NO: 5); e isoforma c NP_001035149 (SEQ ID NO: 6)).
Descripción de realizaciones ilustrativas
45 La presente invención se ilustra con más detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
50 Materiales y métodos
Se reclutaron veintiún (21) sujetos de ensayo entre las edades de 9-17, cada uno de los cuales estaba en uno de 3 grupos de sujetos: i) casos quirúrgicos (pre-cirugía, ángulo de Cobb ≥ 45° (n=3), ii) casos moderadamente afectados (ángulo de Cobb 10-44°) (n=12); y iii) controles sanos (n=6). Las características clínicas de los sujetos reclutados se
55 presentan en la tabla II a continuación. Una visión de conjunto del diseño experimental se representa en la figura 1 y se describe además con más detalle en el ejemplo 3 a continuación.
TABLA II: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE SUJETOS RECLUTADOS ANTES DEL 4 DE OCTUBRE DE 2010
ID aleatoria del paciente Características Género Edad (Años) Grupo clínico 1679 Femenino 13 EIA ≥ 45° 1681 Femenino 13 EIA ≥ 45° 1680 Femenino 15 EIA ≥ 45° 827 Femenino 9 EIA 10-44° 793 Femenino 10 EIA 10-44° 844 Femenino 10 EIA 10-44° 832 Masculino 11 EIA 10-44° 865 Femenino 11 EIA 10-44° 853 Femenino 11 EIA 10-44° 850 Femenino 14 EIA 10-44° 847 Femenino 15 EIA 10-44° 785 Masculino 16 EIA 10-44° 851 Femenino 16 EIA 10-44° 864 Femenino 16 EIA 10-44° 849 Masculino 17 EIA 10-44° 4211 Femenino 10 Sujetos de control sanos 4282 Masculino 12 Sujetos de control sanos 4283 Masculino 15 Sujetos de control sanos 4213 Masculino 15 Sujetos de control sanos 4000A Masculino 9 Sujetos de control sanos 4000B Masculino 15 Sujetos de control sanos
Se tomó una muestra de sangre inicial de los sujetos para establecer un valor inicial de OPN circulante. Uno de los brazos de cada sujeto se envolvió a continuación con un manguito hinchable de un ABR Therapeutic Massager™,
5 que aplicó una presión de compresión, pulsátil y dinámica de amplitud variable de 0-27,57902912 kPa (0-4 psi) a 0,006 Hz al brazo durante un periodo de 90 minutos. A intervalos de 30 minutos después del comienzo de la aplicación de fuerza, se tomaron muestras de sangre adicionales con el fin de monitorizar los niveles de OPN circulante en sujetos. Los niveles de OPN se midieron usando el kit de ELISA de osteopontina humana de IBL (Hamburgo), N.º de cat. JP 17158.
10 Usando el paquete de software R, la significación de los cambios de OPN frente al ángulo de Cobb del sujeto se ajustó en primer lugar a un modelo matemático. A continuación, se realizó el ensayo ANOVA para analizar la significación de la relación entre los cambios de OPN frente al grupo de ángulo de Cobb del paciente o sujetos de control sanos. Tal como se recomienda generalmente por la bibliografía, como una etapa final se realizó un ensayo
15 TukeyHSD (post-hoc) para realizar una comparación múltiple de medias (con intervalos de confianza del 95 %) por pares entre grupos de ángulo de Cobb y el grupo de control sano.
Ejemplo 2
20 Resultados
Tal como se muestra en la figura 2, pueden provocarse respuestas de OPN in vivo mediante fuerza mecánica aplicada corporalmente. Una diferencia de >2 veces (p = 0,002082) se detectó en la respuesta de OPN provocada del promedio del grupo de paciente de control (n = 6) frente al del grupo de caso quirúrgico (n = 3) después de 90
25 minutos. Además, la respuesta promedio del grupo moderadamente afectado (n = 12) también fue inferior en comparación con la de los controles.
Ejemplo 3
Materiales y métodos
5 Población de estudio
La junta de revisión interna del CHU Sainte-Justine aprobó el estudio. Los progenitores o tutores legales de todos los participantes en el estudio dieron su consentimiento informado por escrito, y los menores su asentimiento. Los sujetos fueron reclutados de entre la población general del paciente de la clínica ortopédica de Sainte-Justine.
10 Entre enero de 2010 y marzo de 2011, un total de 38 sujetos (edad media 13,69 ± 2,25) de diversas etnias se reclutaron incluyendo los 21 sujetos enumerados en la tabla II anterior. Se buscaron cuatro clases particulares de pacientes de 9-17 años de edad: i) controles (edad media 13,87 ± 2,41) (n=10); ii) sujetos "en riesgo" asintomáticos (n=7) (edad media 13,16 ± 2,78); iii) moderadamente afectados (ángulo de Cobb 10-44°) (edad media 13,43 ± 2,50)
15 (n=13); y iv) individuos afectados gravemente (ángulo de Cobb ≥ 45°) (edad media 14,26 ± 1,27) (n=9).
Se consideró que una persona estaba afectada si los antecedentes y el examen físico eran coherentes con el diagnóstico de escoliosis idiopática y se descubrió un mínimo de una curvatura de diez grados en el plano coronal con rotación vertebral en radiografía. El ángulo de Cobb, según lo medido en la radiografía determinó a continuación 20 el estado de un paciente como moderada o gravemente afectado. Se reclutaron niños en riesgo asintomáticos y se examinaron en una clínica de cribado temprano especial, definidos como aquellos con una curvatura de menos de 10 grados pero con antecedentes familiares de EIA. Los controles no tenían ningún antecedente familiar de EIA, y una curvatura de la columna vertebral de menos de 10 grados. Los criterios de exclusión de un sujeto de análisis de datos incluían: i) utilización regular de fármacos anticonceptivos; ii) IMC mayor de 35; iii) empleo de cualquier
25 aparato físico externo para ayudar a estabilizar la columna vertebral. Los datos de pacientes y sujetos de control se resumen en la tabla III a continuación.
TABLA III. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE SUJETOS RECLUTADOS ANTES DEL 22 DE SEPTIEMBRE DE 2011
Grupo Experimental
Edad en el momento del ensayo Género Tipo de curva Ángulo de Cobb
1
>45° 12,6 F ITrTIL 30-71-34
2
>45° 13,8 F
3
>45° 13,6 F
4
>45° 13,6 F rTIL 57-44
5
>45° 13,8 F ITL 54
6
>45° 13,7 F ITrTIL 32-51-24
7
>45° 15,3 F
8
>45° 15 F
9
>45° 16,9 M rTITL 39-59
10
10-44 9,5 F rT 11
11
10-44° 10,9 F rTIL 36-40
12
10-44° 12 F rT 16
13
10-44° 11,7 F ITrT 23-25
14
10-44° 11 F ITL 11
15
10-44° 11,6 M rTIL 18-14
16
10-44° 13,7 F ITL
16
17
10-44° 13,8 F rTITL 43-24
18
10-44° 14,7 F ITL 16
19
10-44° 16,3 F rTIL 16-16
20
10-44° 16,3 M
TABLA III. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE SUJETOS RECLUTADOS ANTES DEL 22 DE SEPTIEMBRE DE 2011
Grupo Experimental
Edad en el momento del ensayo Género Tipo de curva Ángulo de Cobb
21
10-44° 16,2 M rTL 35
22
10-44° 17 M rTIL 21-30
23
Asintomático 9,4 M ITL 12
24
Asintomático 10,8 F rTIL 5-6'
25
Asintomático 11,5 M N/A 0
26
Asintomático 12,8 F rTITL 8-8
27
Asintomático 15,2 F rTIL 4-4
28
Asintomático 15,4 M rL 6
29
Asintomático 17 F N/A N/A
30
CTRL 10,8 F N/A N/A
31
CTRL 12,8 M N/A N/A
32
CTRL 13 F N/A N/A
33
CTRL 15 F N/A N/A
34
CTRL 15,7 M N/A N/A
35
CTRL 15,9 M N/A N/A
36
CTRL 15,5 M N/A N/A
37
CTRL 16 F N/A N/A
38
CTRL 9 M N/A N/A
39
CTRL 15 M N/A N/A
Código del tipo de curva: r = derecha; I = izquierda; T = torácica; L = lumbar; TL = toracolumbar; N/A = no disponible. Sujetos 9 afectados gravemente (edad media 14,26 ± 1,27), 13 moderadamente afectados (edad media 13,43 ± 2,50), 7 asintomáticos (edad media 13,16 ± 2,78), y 10 de control (edad media 13,87 ± 2,41).
Estimulación con fuerza mecánica
Tras la llegada, a los participantes en el estudio se les pidió que se tumbaran en una cama de hospital. Después de 5 permitir que el paciente se acomodara y descansara sobre la cama durante 5-10 minutos, se extrajo una muestra de sangre inicial de uno de los brazos del paciente.
Posteriormente, un par de vejigas neumáticas de tamaño medio de un dispositivo ABR Therapeutic Air Massager (Panacis Medical, Ottawa, Ontario) se dispusieron y se fijaron al otro brazo, de una manera muy similar a como lo 10 haría un esfigmomanómetro, tal como se describe en la documentación del producto. Este dispositivo ABR ha sido certificado por numerosas agencias sanitarias y reguladoras en Norteamérica, la UE, y en todo el mundo, incluyendo una autorización de la agencia sanitaria canadiense (Health Canada) para uso clínico en pacientes. El dispositivo masajeador se reprogramó a partir de los ajustes preestablecidos del fabricante con el fin de producir ciclos de hinchado/deshinchado de las vejigas a una frecuencia de aproximadamente 0,006 Hz, suministrar una tensión de
15 compresión pulsátil que variaba entre 0-27,57902912 kPa (0-4 psi) a la zona del brazo cubierta por las vejigas neumáticas de tamaño medio. Los pacientes experimentaron la estimulación durante un total de 90 minutos, tiempo durante el cual se tomaron muestras de sangre del brazo no estimulado, cada treinta minutos, haciendo un total de cuatro muestras de sangre (aproximadamente 5-6 ml cada una) extraídas por paciente, incluyendo la inicial a t=0 min.
20
Ensayos inmunoadsorbentes ligados a enzima de OPN y sCD44
Se obtuvieron muestras de sangre de pacientes de EIA, niños en riesgo, asintomáticos y sujetos de control sanoscon el fin de determinar los niveles plasmáticos de OPN y sCD44. Éstas se recogieron en tubos tratados con EDTA y
imagen6

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