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ES2613397T3 - Nuevos derivados de pirazina - Google Patents

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ES2613397T3
ES2613397T3 ES12778342.1T ES12778342T ES2613397T3 ES 2613397 T3 ES2613397 T3 ES 2613397T3 ES 12778342 T ES12778342 T ES 12778342T ES 2613397 T3 ES2613397 T3 ES 2613397T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrazine
methyl
cyclopropyl
cyclopropylmethoxy
amide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12778342.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Caterina Bissantz
Baledi DHURWASULU
Uwe Grether
Anindya HAZRA
Paul Hebeisen
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Publication of ES2613397T3 publication Critical patent/ES2613397T3/es
Active legal-status Critical Current
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde: R1 es halofenilo o cicloalquilalcoxi; R2 es cicloalquilo, azetidinilo o difluorazetidinilo; uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es -(CR5R6)-R7 o -A-R7; o R2 es cicloalquilo y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o piperidinilamina; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenilalquilo y halofenilo; o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo u oxetanilo; R7 es ciano, carboxi, 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-alcoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, tiazolilo, alquiltiazolilo, piridinilo, alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, dialquilaminocarbonilo, metanosulfonil-alquilo, 2-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-alquilo, 2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilo, 2-(2-metil-2H-[1,2,4]tri-azol-3-il)-alquilo, 2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-on-5-ilo, 2-(2,4-dihidro- [1,2,4]triazol-3-on-5-il)-alquilo, fenilo, fenilalquilo, piridinilalquilo, pirazolilo, pirazolilalquilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, 2- ([1,2,4]triazol-1-il)-alquilo, alquilaminocarbonilalquilo, hidroxialquilaminocarbonilo, hidroxialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilaminocarbonilo, 5-fenil-2-metil-oxazol-4-il-alquilo, aminocarbonilalquilo o halógeno; y A es ciclohexilo o tiofenilo; con la condición de que, si R2 es azetidinilo o difluorazetidinilo y R7 es hidroxialquilo, haloalquilo, tiazolilo, piridinilo, 2-([1,2,4]oxadiazol-5-il)-alquilo, piridinilalquilo, pirazolilalquilo, 2-([1,2,4]triazol-1-il)-alquilo, aminocarbonilo o alcoxicarbonilo, entonces uno de R5 y R6 sea cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, halofenilo o fenilalquilo y el otro sea hidrógeno o alquilo; o entonces R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos formen cicloalquilo u oxetanilo; o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)
pirazina-2-carboxílico; [1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclobutil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)pirazina-2-carboxílico;
(3-hidroxi-1,1-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; (1-hidroximetil-ciclobutil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; [1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-ciclobutil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2
carboxílico; (1-hidroximetil-1-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; ((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2
carboxílico; ((S)-carbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; ((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)
pirazina-2-carboxílico;
((S)-1-ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-pirazina-2-carboxílico; (1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor
azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico;
(1-ciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico; ((S)-carbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2
carboxílico; (S)-2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-amino]-3,3-dimetil-butirato de metilo; ((S)-2-ciclopropil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; ((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2
carboxílico; ((S)-3-metil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; ((S)-1-dimetilcarbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; 2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de metilo; ((S)-2-ciclopropil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina
2-carboxílico;
((S)-2-ciclopropil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)pirazina-2-carboxílico; ((S)-3-metil-1-metilcarbamoil-butil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2
carboxílico;
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((S)-1-carbamoil-1-fenil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico;
[2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico;
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1il)-pirazina-2-carboxílico; y
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2carboxílico.
La invención se refiere también en particular a un compuesto de fórmula (I) seleccionado entre: [(S)-carbamoil-(4-fluor-fenil)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; [(S)-carbamoil-(4-fluor-fenil)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2
carboxílico;
[(S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2carboxílico; (S)-2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoato de metilo; [(S)-3-metil-1-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)
pirazina-2-carboxílico;
[(S)-carbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico; (4-hidroxi-1,1-dimetil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; (1,1-dimetil-3-piridin-4-il-propil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; [1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2
carboxílico; (1,1-dimetil-3-piridin-4-il-butil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; 1-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxilato de metilo; [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2
carboxílico; ((S)-1-carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; ((S)-1-carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2
carboxílico;
[2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (+)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico; [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (-)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor
azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico; 2-ciclopropil-2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-propionato de metilo; ((1R,2S)-rel-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2
carboxílico; cis-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (-)-5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; cis-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico;
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Esquema 2 OO
imagen11 imagen12O
N
imagen13Br imagen14N
N
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O
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imagen19R2'
Cl N
imagen20N
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N
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BABB BC
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ABI-b II-b BD
Los compuestos BD pueden transformarse en los compuestos II-b, en los que R1 es cicloalquilalcoxi (Ra es cicloalquilalquilo), por reacción con un alcohol primario o secundario BE sustituido de manera adecuada, en presencia de una base, por ejemplo, hidróxido potásico, con o sin un disolvente inerte, por ejemplo DMSO, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en particular a temperatura ambiente.
Como alternativa, el compuesto BD puede convertirse en un compuesto II-b, en donde R1 es halofenilo (R1’ es halofenilo) por acoplamiento con un compuesto aril-metal sustituido de manera adecuada de la fórmula AB, en particular un ácido arilborónico o un arilboronato, en presencia de un catalizador adecuado y más en particular de complejos de cloruro de paladio(II)-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno) y una base, en particular con carbonato potásico, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida.
El compuesto II-b puede seguir transformándose en el compuesto I-b por acoplamiento con una amina de fórmula III por métodos de acoplamiento de amida conocidos en la técnica, como con la intervención de agentes que facilitan el acoplamiento de amida, en condiciones básicas. Para efectuar dicha transformación pueden utilizarse por ejemplo reactivos de acoplamiento como N,N’-carbonil-diimidazol (CDI), N,N’-di-ciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]-piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato de O-benzotri-azol-1-ilN,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) y hexafluorfosfato de O-benzo-triazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (HBTU). Un método conveniente consiste en utilizar, por ejemplo, tetrafluorborato de O-benzotri-azol-1-il-N,N,N’,N’tetrametiluronio (TBTU) y una base, por ejemplo, N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (DIEA), en un disolvente inerte, por ejemplo, dimetilformamida, a temperatura ambiente. Los métodos alternativos ya conocidos en la técnica pueden comenzar con la obtención del cloruro de ácido a partir del compuesto II-b y el acoplamiento con una amina de la fórmula III en presencia de una base adecuada.
Las aminas III, que están disponibles comercialmente o están descritas en la bibliografía, pueden sintetizarse por un experto en la materia u obtenerse tal como se describe en la parte experimental.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de la fórmulas BE o III, contiene uno o varios grupos funcionales, que no son estables o que son reactivos en las condiciones de una o varias etapas de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores (P) adecuados (descritos por ejemplo en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York, 1999, 3a edición) antes de efectuar la etapa crítica, aplicando para ello métodos bien conocidos de química orgánica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior de la síntesis, aplicando para ello métodos ya conocidos en la técnica.
Si uno o varios compuestos de las fórmulas BE o III contienen centros quirales, las piridinas de la fórmula I-b podrán obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, por ejemplo HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse por ejemplo en sus antípodas mediante la obtención de sales diastereoméricas y cristalización o separación de las
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trimetilbromosilano, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, más en particular dibromometano.
Los compuestos CH, en los que R2 es cicloalquilo (R2’’ es cicloalquilo), pueden obtenerse a partir de CF por condensación con un compuesto cicloalquil-o cicloalquenil-metal CG sustituido de manera adecuada, en particular ácido ciclopropilborónico o una sal ciclopropiltrifluor-borato, con CF en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), en presencia de ciclohexilfosfina, en un disolvente inerte, tal como tolueno, desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, en presencia de una base adecuada, por ejemplo fosfato potásico. En el caso de que el experto en la materia elija un compuesto de cicloalquenil-metal, por ejemplo los ésteres de ácido cicloalquenilborónico, los compuestos CH podrán obtenerse solamente después de una etapa adicional de hidrogenación, por ejemplo por hidrogenación con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo paladio sobre carbono, en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, a temperaturas y presiones normales, en particular a temperatura ambiente y presión atmosférica.
La saponificación del éster de fórmula general CH por métodos que los expertos en la materia ya conocen, por ejemplo empleando una solución acuosa de LiOH, NaOH o KOH en tetrahidrofurano / etanol o u otro disolvente adecuado, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente empleado, permite obtener el ácido de fórmula general II-c.
El compuesto II-c puede seguir transformándose en el compuesto I-c por acoplamiento con una amina de fórmula III mediante métodos de acoplamiento de amida ya conocidos en química orgánica, por ejemplo con la intervención de un agente de acoplamiento de amida, en condiciones básicas. Para efectuar dicha transformación, pueden emplearse los reactivos de acoplamiento, tales como N,N’-carbonil-diimidazol (CDI), N,N’-di-ciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]-piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato de O-benzotri-azol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) y hexafluorfosfato de O-benzo-triazol-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU). Un método conveniente consiste, por ejemplo, en utilizar hexafluorfosfato de O-benzotriazolN,N,N’,N’-tetrametil-uronio (HBTU) y una base, por ejemplo, N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (DIEA), en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperatura ambiente. Los métodos alternativos ya conocidos en la técnica comienzan con la obtención del cloruro de ácido a partir del compuesto II-c y acoplándolo con una amina de fórmula III en presencia de una base adecuada.
Las aminas III, que están disponibles comercialmente o están descritas en la bibliografía, pueden sintetizarse por un experto en la materia u obtenerse tal como se describe en la parte experimental.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de las fórmulas BE, CG o III, contiene uno o más grupos funcionales, que no son estables o que son reactivos en las condiciones aplicadas en una o más etapas de reacción, entonces pueden introducirse los grupos protectores (P) adecuados (descritos por ejemplo en “Protective Groups in Organic Chemistry” por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 3a ed., 1999, Wiley, Nueva York) antes de efectuar la etapa crítica, aplicando para ello métodos bien conocidos de la técnica. Dichos grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior de la síntesis, aplicando para ello métodos convencionales ya descritos en la bibliografía técnica.
Si uno o varios compuestos de las fórmulas BE, CG o III contienen centros quirales, las piridinas de fórmula I-b podrán obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse por ejemplo en sus antípodas mediante la obtención de sales diastereoméricas y cristalización o separación de las mismas en sus antípocas por métodos cromatográficos específicos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
La invención se refiere además a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que consiste en la
reacción de un compuesto de fórmula (A)
O
R1
N imagen26 OH
R2 N
(A)
con un compuesto de fórmula NHR3R4, un agente de acoplamiento para formar el enlace de amida y una base, en donde R1 a R4 son como se han definido anteriormente.
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Ejemplo 6 (1-metil-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-pirazina-2-carboxílico
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Se suspende la sal trietilamina del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-pirazina-2-carboxílico (1:1) (ejemplo 3 a, 0,077 g, 205 µmoles) en DMF (770 µl). Se añaden el TBTU (78,9 mg, 246 µmoles), la DIEA (106 mg, 136 µl) y el clorhidrato de la α,α-dimetil-2-tiazolmetanamina (43,9 mg, 246 µmoles) y se agita la mezcla de reacción a
10 temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y agua; se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía ultrarrápida (10 g de gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 50% en n-heptano), obteniéndose el producto deseado (48 mg, 59%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 94%, 399,1042 (M+H).
15 Ejemplo 7
piperidin-1-ilamida del ácido 6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-pirazina-2-carboxílico
Cl
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O
imagen35 imagen36N N H N
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N
20 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, empleando como materiales de partida el ácido 6(3-cloro-fenil)-5-ciclopropil-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 3a) y la 1-amino-piperidina y se aísla (29 mg, 40%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 357,1485 (M+H).
25 Ejemplo 8
((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico
30 a) 5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxilato de metilo
O
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F
Se disuelve el 5-cloro-pirazina-2-carboxilato de metilo (CAN 33332-25-1; 15 g, 86,92 mmoles) en dioxano (100 ml). A
35 esta solución se le añaden el clorhidrato de la 3,3-difluor-azetidina (CAN 288315-03-7; 13,51 g, 104,31 mmoles) y la trietilamina (31,3 ml, 226 mmoles). Se agita la mezcla a 45ºC durante 22 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade una solución de salmuera (100 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lavan sucesivamente las fases orgánicas con una solución de bicarbonato sódico (al 10%, 300 ml) y salmuera (200 ml); se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía ultrarrápida
40 (200 g de gel de sílice, acetato de etilo del 30 al 50% en hexano), obteniéndose el producto deseado (15 g, 75,3%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 98,6%, 230,4 (M+H).
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Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g) y el clorhidrato de la (2S)-2-amino-N,N,4-trimetilpentanamida (1:1) (CAN 207595-81-1) y se aísla (68 mg, 85%) en forma de sólido de color amarillo; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 375,2387 (M+H).
Ejemplo 28
((S)-1-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico
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10
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10 g) y la (S)-α-amino-ciclopropanopropanamida (CAN 156077-93-9) y se aísla (22 mg, 30%) en forma de aceite de color amarillo claro; CL-EM (área del pico UV, ESI)
15 100%, 345,1929 (M+H).
Ejemplo 29
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico 20
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Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g) y el clorhidrato de la (2S)-2-amino-4-metil25 pentanamida (1:1) (CAN 10466-61-2) y se aísla (46 mg, 62%) en forma de goma ligeramente amarilla; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 347,2081 (M+H).
Ejemplo 30
30 2-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato de metilo
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O
imagen58N
imagen59O N
imagen60
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H O N
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Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, empleando como materiales de partida el ácido 5
35 ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10 g) y el 2-amino-2-etil-butanoato de metilo el clorhidrato del (1:1) (CAN 92398-54-4) y se aísla (86 mg, 93%) en forma de aceite de color amarillo; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 362,2071 (M+H).
35
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Ejemplo 40
[(SR)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2carboxílico
5 a) [(ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2carboxílico
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O
imagen69N
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N
H
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N
10 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g) y la α-ciclopropil-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3metanamina (CAN 1291557-80-6) y se aísla (95 mg, 86%) en forma de sólido de color amarillo claro; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 370,1876 (M+H).
15 b) [(SR)-(ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2carboxílico
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20 Se separan los enantiómeros de la [(ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 40a) por HPLC quiral (ChiralPak AD, 2-propanol al 10% en nheptano). Se aísla el enantiómero (+) en forma de aceite viscoso incoloro; CL-EM (área del pico UV/ESI) 100%, imagen78
370,1874 (M+H); enantiómero (+),
25 Ejemplo 41
[(RS)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2carboxílico
30
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Se separan los enantiómeros de la [(ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 5-ciclo-propil-6ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 40a) por HPLC quiral (ChiralPak AD, 2-propanol al 10% en n35 heptano). Se aísla el enantiómero (-) en forma de aceite viscoso incoloro; CL-EM (área del pico UV/ESI) 100%, imagen80370,1874 (M+H); enantiómero (-),
39
Ejemplo 42
[(SR)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)
pirazina-2-carboxílico
5 a) [(ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)pirazina-2-carboxílico
imagen81O
imagen82N
O
imagen83N
N H
imagen84
imagen85
imagen86 imagen87N
imagen88O
N
N F
F 10 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d) y la α-ciclopropil-5-metil-1,2,4oxadiazol-3-metanamina (CAN 1291557-80-6) y se aísla (86 mg, 83%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 421,1792 (M+H). 15 b) [(SR)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1il)-pirazina-2-carboxílico
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20 Se separan los enantiómeros de la [(ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 42a) por HPLC quiral (ChiralPak AD, etanol al 20% en n-heptano). Se aísla el enantiómero (+) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV/ESI) imagen92
100%, 421,1794 (M+H); .
25 Ejemplo 43
[(RS)-ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)pirazina-2-carboxílico
30
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Se separan los enantiómeros de la [(ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 42a) por HPLC quiral (ChiralPak AD, etanol al 35 20% en n-heptano). Se aísla el enantiómero (-) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV/ESI) imagen94100%, 421,1794 (M+H); .
40
imagen95
Ejemplo 47
((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico a) (2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-carbamato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo
imagen96
10 Se mezclan la α-(trifluormetil)-2-piridinametanamina (CAN 503173-14-6, 2,0 g, 11,4 mmoles) y la DIEA (2,94 g, 3,97 ml, 22,7 mmoles) con THF (20 ml) enfriando con hielo, formándose una solución ligeramente amarilla. Se añade por goteo a 0ºC durante 30 minutos el cloroformiato de (-)-mentilo (2,73 g, 12,5 mmoles) en THF (20 ml). Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 4 h. Después se vierte la mezcla sobre acetato de etilo (50 ml) y se lava con agua (2 x 25 ml). Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan
15 con Na2SO4 y se concentran al vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto del título (4,1 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido de color blanco que se emplea en el paso siguiente sin más purificación; EM: (EI) 359,2 (M+H).
b) ((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-carbamato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo 20
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El compuesto del título se aísla (1,42 g) por HPLC quiral (ChiralPak AD, etanol/n-heptano). Se aísla el enantiómero (-); EM: (EI) 359,2 (M+H).
c) (R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etilamina
imagen98
30 Se disuelve el ((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-carbamato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo (1200 mg, 3,35 mmoles) en diclorometano (20 ml) y se enfría a 0ºC. A esta solución se le añaden a 0ºC el TFA (4,44 g, 3 ml, 38,9 mmoles) y después el ácido tríflico (1,69 g, 1000 µl, 11,3 mmoles). Se agita la mezcla de reacción amarilla a 0ºC durante 8 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentra al vacío. Se vierte el residuo sobre acetato de etilo (100 ml) y se extrae con NaOH 1 M (1 x 20 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (100
35 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran al vacío. Se purifica el residuo, un aceite de color amarillo, por cromatografía ultrarrápida (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 100% en n-heptano), obteniéndose el compuesto del título (0,38 g, 65%) en forma de aceite incoloro; CL-EM (ESI) 177,0635 (M+H); enantiómero (-).
40
42
d) ((R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico
imagen99
5 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6, empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d) y la (R)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-iletilamina (ejemplo 47 c) y se aísla (78 mg, 86%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 444,1447 (M+H).
10 Ejemplo 48
((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico 15 a) ((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-carbamato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo
imagen100Fimagen101F
O
imagen102F
O
N H
imagen103
imagen104N
imagen105
20 El compuesto del título se aísla (1,50 g) por HPLC quiral (ChiralPak AD, etanol/n-heptano). Se aísla el enantiómero (+); EM: (EI) 359,2 (M+H).
b) (S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etilamina
H2N
imagen106
N 25
imagen107
Se disuelve el ((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-carbamato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo (1200 mg, 3,35 mmoles) en diclorometano (20 ml) y se enfría a 0ºC. A esta solución se le añade a 0ºC el TFA (4,44 g, 3 ml, 38,9 mmoles) y después el ácido tríflico (1,69 g, 1000 µl, 11,3 mmoles). Se agita la mezcla de reacción amarilla a 30 0ºC durante 8 horas y a temperatura ambiente durante 23 horas y después se concentra al vacío. Se vierte el residuo sobre acetato de etilo (100 ml) y se extrae con NaOH 1 M (1 x 20 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran al vacío. Se purifica el residuo, un aceite de color amarillo, por cromatografía ultrarrápida (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 100% en n-heptano), obteniéndose el compuesto del título (0,37 g, 63%) en forma de aceite incoloro; EM (EI) 177,1
35 (M+H);
c) ((S)-2,2,2-trifluor-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico
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Ejemplo 62
[1-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2carboxílico 5
imagen117O
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O
imagen119N
N H N
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imagen121
imagen122 imagen123O
imagen124
N
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 15, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 100 mg, 0,42 mmoles) y la α-ciclopropil-α,5-di10 metil-1,2,4-oxadiazol-3-metanamina (CAN 1155536-64-3, 106,88 mg, 0,64 mmoles) y se aísla (12 mg, 7,3%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 83,46%, 384,0 (M+H).
Ejemplo 63
15 [(S)-carbamoil-(4-fluor-fenil)-metil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico
imagen125
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 15, empleando como materiales de partida el ácido 5
20 ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 100 mg, 0,42 mmoles) y la (S)-2-amino-2-(4-fluorfenil)-acetamida (119,2 mg, 0,64 mmoles) y se aísla (10 mg, 6,3%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 95,12%, 384,8 (M+H).
Ejemplo 64
25 [(S)-carbamoil-(4-fluor-fenil)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico
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30 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 15, empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 100 mg, 0,35 mmoles) y la (S)-2amino-2-(4-fluor-fenil)-acetamida (88,4 mg, 0,52 mmoles) y se aísla (20 mg, 13,15%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 99,73%, 436,0 (M+H)+.
35
50
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a) ácido (S)-2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico
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5 A una solución del (S)-2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metilpentanoato de metilo (355 mg, 0,86 mmoles) en THF (18 ml) y H2O (6 ml) se le añade hidróxido de litio monohidratado (163 mg, 3,87 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura de reflujo durante 2 horas. Se diluye la mezcla con H2O (10 ml), se acidifica con ácido clorhídrico (1 N, 5 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran al vacío, obteniéndose el compuesto del título
10 (334 mg, 97%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 399,1842 (M+H)+.
b) [(S)-3-metil-1-(2,2,2-trifluor-etilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)
pirazina-2-carboxílico
15 Se suspende el ácido (S)-2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metilpentanoico (40 mg, 100 µmoles) en DMF (2 ml). Se añaden el TBTU (35,5 mg, 110 µmoles), la DIEA (85,9 µl, 0,5 mmoles) y el clorhidrato de la 2,2,2-trifluor-etanamina (1:1) (CAN 373-88-6, 15 mg, 135 µmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla al vacío; se le añaden acetato de etilo (3 ml) y una solución 2 N de NaOH (2 ml) y se eluye con acetato de etilo a través de ChemElut (10 g). Se concentra
20 el líquido filtrado al vacío y se purifica por cromatografía ultrarrápida (10 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 100% en n-heptano), obteniéndose el producto deseado (36 mg, 75%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 480,2035 (M+H).
Ejemplo 68
25 [(S)-carbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico
imagen129
30 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 15, empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 100 mg, 0,35 mmoles) y la (S)-2amino-2-(4-cloro-fenil)-acetamida (67,3 mg, 0,52 mmoles) y se aísla (20 mg, 12,6%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 452,2 (M+H)+.
35 Ejemplo 69
(4-hidroxi-1,1-dimetil-butil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico
imagen130
52
Se suspende el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 100 mg, 0,43 mmoles) en DMF (3 ml). Se añaden el reactivo de Mukaiyama (CAN 878-23-9, 233,8 mg, 0,85 mmoles), la DIEA (0,31 ml, 2,24 mmoles) y el 4-amino-4-metil-pentan-1-ol (CAN 85054-53-1, 101,33 mg, 0,64 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y agua; se seca la fase
5 orgánica con Na2SO4, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa en fase inversa (Xterra-RP18, 10 µ, 19 x 250 mm/ acetonitrilo/acetato amónico 10 mM en agua), obteniéndose el producto deseado (100 mg, 70,26%) en forma de líquido pegajoso incoloro; CL-EM (área del pico UV, ESI) 96,12%, 334,0 (M+H).
10 Ejemplo 70
(1,1-dimetil-3-piridin-4-il-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico
imagen131
15 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 50 mg, 0,21 mmoles) y la 1,1-dimetil-3-piridin-4-ilpropilamina (55 mg, 0,32 mmoles) y se aísla (60,0 mg, 74%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 94,93%, 380,0 (M+H)+.
20 Ejemplo 71
[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico
25 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 50 mg, 0,21 mmoles) y la 1,1-dimetil-2-(5-metil-2fenil-oxazol-4-il)-etilamina (57,2 mg, 0,32 mmoles) y se aísla (75 mg, 73,6%) en forma de sólido de color blanco; CL
30 EM (área del pico UV, ESI) 92,82%, 446,8 (M+H)+.
Ejemplo 72
(1,1-dimetil-3-piridin-4-il-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico 35 O
imagen132O
imagen133N H
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imagen135
imagen136N N
imagen137
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Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 10 mg, 0,043 mmoles) y la 1,1-dimetil-3-piridin-440 il-butilamina (12 mg, 0,064 mmoles) y se aísla (10 mg, 59,38%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 99,2%, 395,2 (M+H)+.
imagen139
53
Ejemplo 73
1-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-ciclobutanocarboxilato de metilo
imagen140O Oimagen141N
imagen142 imagen143ON H ON
imagen144
imagen145
N
F F5
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6 empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 100 mg, 0,35 mmoles) y el clorhidrato del 1-amino-ciclobutanocarboxilato de metilo (1:1) (CAN 92398-47-5, 64 mg, 0,39 mmoles) y se aísla (111
10 mg, 80%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 397,1683 (M+H)+.
Ejemplo 74
[1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico 15
imagen146
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 100 mg, 0,42 mmoles) y la 1-metil-1-(5-metil
20 tiazol-2-il)-etilamina (100 mg, 0,64 mmoles) y se aísla (29 mg, 18,3%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 94,85%, 372,8 (M+H)+.
Ejemplo 75
25 [1-metil-1-(5-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico
imagen147O
O
imagen148N
imagen149S
N
H
imagen150 imagen151N N
N
imagen152
imagen153
F F
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 15, empleando como materiales de partida el ácido 6
30 ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 100 mg, 0,35 mmoles) y la 1-metil-1(5-metil-tiazol-2-il)-etilamina (82,3 mg, 0,526 mmoles) y se aísla (26 mg, 17,5%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 86,27%, 423,8 (M+H)+.
Ejemplo 76
35 ((S)-1-carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico
imagen154
40 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6 empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 50 mg, 0,21 mmoles) y el monoclorhidrato de la (3S)-3-amino-4-metil-pentanamida (CAN 173336-51-1, 39 mg, 0,24 mmoles) y se aísla (55 mg, 74%) en forma de sólido de color amarillo claro; CL-EM (área del pico UV, ESI) 98%, 347,2082 (M+H)+.
54
Ejemplo 77
((S)-1-carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico
imagen155
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 6 empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 50 mg, 0,21 mmoles) y el 10 monoclorhidrato de la (3S)-3-amino-4-metil-pentanamida (CAN 173336-51-1, 39 mg, 0,24 mmoles) y se aísla (52 mg, 74%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 100%, 398,1998 (M+H)+.
Ejemplo 78
15 [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (+)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico
imagen156
20 El compuesto del título se aísla por cromatografía quiral de la [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxa-diazol-3-il)etil]-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 60f) en una columna ChiralPak AD empleando como eluyente heptano en 2-propanol al 5%. Se aísla el enantiómero (+). CL-EM (área del pico UV/ESI) 94%, 449,2112 (M+H)+, α20D (MeOH) = +38,6°.
25 Ejemplo 79
[2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del ácido (-)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor
azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico
imagen157
El compuesto del título se aísla por cromatografía quiral de la [2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxa-diazol-3-il)etil]-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 60f) en una columna ChiralPak AD empleando como eluyente heptano en 2-propanol al 5%. Se aísla el enantiómero (-). CL-EM
35 (área del pico UV/ESI) 96%, 449,2113 (M+H)+, α20D (MeOH) =27,7°.
55
imagen158
imagen159
imagen160
imagen161
Ejemplo 90 (1-hidroximetil-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico
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imagen164 imagen165OH O
N
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H
N
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F F
5 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 100 mg, 0,35 mmoles) y el clorhidrato de la amida del ácido 1-amino-ciclohexanocarboxílico (CAN 17704-77-7, 74,73 mg, 0,52 mmoles) y se
10 aísla (100 mg, 69,9%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 95,07%, 410,0 (M+H)+.
Ejemplo 91
(1-dimetilcarbamoil-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-215 carboxílico
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O
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H
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imagen176O N
imagen177N
imagen178
F F
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 6
20 ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 100 mg, 0,35 mmoles) y el clorhidrato de la 2-amino-3,N,N-trimetil-butiramida (CAN 1257848-66-0, 75,7 mg, 0,52 mmoles) y se aísla (50,6 mg, 34,63%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 98,97%, 412,0 (M+H)+.
Ejemplo 92
25 (1-dimetilcarbamoil-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico
imagen179
30 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 80 mg, 0,34 mmoles) y el clorhidrato de la 2amino-3,N,N-trimetil-butiramida (CAN 1257848-66-0, 40,1 mg, 0,27 mmoles) y se aísla (35 mg, 28,4%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 93,77%, 361,0 (M+H)+.
35 Ejemplo 93
(5-cloro-tiofen-2-il)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico
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F 40
60
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 100 mg, 0,35 mmoles) y la 5-clorotiofen-2-ilamina (CAN 63806-78-0, 18,6 mg, 0,14 mmoles) y se aísla (12 mg, 17,06%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 95,2%, 401,2 (M+H)+.
Ejemplo 94
(1-hidroximetil-ciclohexil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico
imagen187
imagen188O
O
imagen189N
imagen190N
imagen191
H
imagen192 imagen193OH N
10 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 50 mg, 0,214 mmoles) y el clorhidrato del (1amino-ciclohexil)-metanol (CAN 5460-68-4, 22,8 mg, 0,17 mmoles) y se aísla (46 mg, 62,32%) en forma de sólido de
15 color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 96,49%, 346,0 (M+H)+.
Ejemplo 95
(3-metoxi-1,1-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico 20 O
imagen194O
imagen195N
imagen196Nimagen197O
imagen198
H
imagen199N
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69 empleando como materiales de partida el ácido 5ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 50 mg, 0,214 mmoles) y la 3-metoxi-1,1-dimetil25 propilamina (CAN 889765-21-3, 50 mg, 0,32 mmoles) y se aísla (40 mg, 56,14%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 99,87%, 333,8 (M+H)+.
Ejemplo 96
30 (2-ciclobutil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico
imagen200
imagen201O
imagen202
imagen203H
imagen204N
N
O
N
H
imagen205
imagen206 imagen207O
N
N
imagen208
F F
imagen209
imagen210
35 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 50 mg, 0,17 mmoles) y la 2-amino-3ciclobutil-N-metil-propionamida (34 mg, 01,7 mmoles) y se aísla (12 mg, 16,15%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 99,07%, 422,4 (M+H)+.
40
61
Ejemplo 97
(2-ciclobutil-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2carboxílico
imagen211O
imagen212
imagen213 imagen214N N
N
O
imagen215
H
imagen216
imagen217 imagen218O N
NF
imagen219
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F
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 50 mg, 01,7 mmoles) y la 2-amino-310 ciclobutil-N,N-dimetil-propionamida (36,3 mg, 0,17 mmoles) y se aísla (12 mg, 15,63%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 99,52%, 438,2 (M+H)+.
Ejemplo 98
15 (2-ciclobutil-1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico
imagen221O
imagen222
imagen223 imagen224H O
imagen225N N
N
imagen226
H O N
imagen227
imagen228
Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 5
20 ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 10g, 50 mg, 0,21 mmoles) y la 2-amino-3-ciclobutil-Nmetil-propionamida (41,2 mg, 0,32 mmoles) y se aísla (20 mg, 25,16%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 99,32%, 373,2 (M+H)+.
Ejemplo 99 25 (3-metoxi-1,1-dimetil-propil)-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico
imagen229O
O
imagen230N
imagen231Nimagen232O
imagen233
H
N
imagen234 imagen235N
imagen236
F F
imagen237
30 Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 69, empleando como materiales de partida el ácido 6ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 8d, 50 mg, 0,17 mmoles) y la 3-metoxi1,1-dimetil-propilamina (CAN 889765-21-3, 27,28 mg, 0,175 mmoles) y se aísla (55,3 mg, 67,4%) en forma de sólido de color blanco; CL-EM (área del pico UV, ESI) 99,69%, 385,2 (M+H)+.
35 Ejemplo 100
(1-ciclobutilmetil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico
imagen238
O
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imagen240OH
O
N
imagen241N
imagen242
H
imagen243
imagen244
imagen245
N
imagen246N
F
imagen247
F
62
imagen248
imagen249
imagen250
Ejemplo
CB2 humano CE50 [µM] CB1 humano CE50 [µM]
7
0,2552 >10
8
0,0185 >10
9
0,0879 1,2858
0,2574
>10
11
0,124 3,3204
12
0,0852 >10
13
0,0634 >10
14
0,0068 0,1552
15
0,1413 >10
16
0,0369 >10
17
0,1979 >10
18
0,3272 >10
19
0,0535 >10
0,0284
>10
21
0,0613 >10
22
0,093 >10
23
0,0017 0,1574
24
0,1992 >10
25
0,0146 >10
26
0,0135 >10
27
0,0027 >10
28
0,0435 >10
29
0,0041 1,5697
0,0014
0,2548
31
0,1238 >10
32
0,0596 >10
33
0,0118 >10
34
0,0136 >10
35
0,0433 >10
36
0,0096 >10
37
0,1084 1,6449
38
0,0444 >10
39
0,011 >10
0,0308
>10
41
0,518 >10
42
0,028 >10
43
0,0409 >10
44
0,4418 >10
45
0,0514 >10
46
0,2906 >10
47
0,0729 >10
48
0,0244 >10
49
0,1066 >10
0,0074
>10
51
0,1374 >10
52
0,0369 >10
53
0,0151 >10
54
0,1877 >10
55
0,022 >10
56
0,0725 >10
57
0,2214 >10
58
0,178 >10
59
0,0492 >10
0,0146
>10
61
0,0179 >10
62
0,0228 1,6484
63
0,0966 ND
64
0,0312 ND
65
0,0207 ND
66
0,0004 ND
67
0,0576 ND
66
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