ES2612948T3 - Bloqueantes del receptor de NMDA para el tratamiento de anemia falciforme - Google Patents
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Abstract
Un bloqueante del receptor de N-metil D-aspartato (NMDAR) para su uso en la prevención del encogimiento irreversible de eritrocitos de pacientes con anemia falciforme, caracterizado porque se selecciona de memantina y MK-801.
Description
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DESCRIPCION
Bloqueantes del receptor de NMDA para el tratamiento de anemia falciforme Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al tratamiento de la anemia falciforme, usando bloqueantes de NMDA. Antecedentes de la invencion
El receptor de N-metil D-aspartato (NMDAR) es un receptor ionotropico para glutamato. Se han usado bloqueantes de NMDAR como anestesia y para el tratamiento de lesion cerebral traumatica, apoplejfa y enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson y Huntington.
La invencion se centra en el tratamiento de la anemia falciforme, una enfermedad genetica caracterizada por globulos rojos que asumen una forma ngida y anormal de hoz. Las complicaciones agudas de la anemia falciforme se tratan de forma sintomatica con analgesicos y transfusiones. Un tratamiento profilactico de crisis falciforme es la aplicacion a largo plazo de hidroxiurea. Son muy deseables opciones de tratamiento adicionales.
La quetamina, que es un antagonista conocido de NMDAR, se ha propuesto como una adicion a baja dosis para opiaceos para el tratamiento de dolor vasooclusivo en pacientes pediatricos que padecen enfermedad falciforme (Zempsky W. y col., Journal of Pain, Vol. 9, n.° 4, 1 de abril de 2008, pag. 75).
Wong EHF y col., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 83, n.° 18, 1986, pag. 7104 - 7108, divulga un procedimiento para identificar un antagonista de NMDA, mostrado para el ejemplo del compuesto anticonvulsivo MK-801.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a bloqueantes del NMDAR para su uso en la prevencion del encogimiento irreversible de los eritrocitos de pacientes con anemia falciforme.
Breve descripcion de los dibujos
La quetamina, que es un antagonista conocido de NMDAR, se ha propuesto como una adicion a baja dosis para opiaceos para el tratamiento de dolor vasooclusivo en pacientes pediatricos que padecen enfermedad falciforme (Zempsky W. y col., Journal of Pain, Vol. 9, n.° 4, 1 de abril de 2008, pag. 75).
Wong EHF y col., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 83, n.° 18, 1986, pag. 7104 - 7108, divulga un procedimiento para identificar un antagonista de NMDA, mostrado para el ejemplo del compuesto anticonvulsivo MK-801.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a bloqueantes del NMDAR para su uso en la prevencion del encogimiento
irreversible de los eritrocitos de pacientes con anemia falciforme.
Breve descripcion de los dibujos
Fig. 1: Las muestras 1-3 son de tres pacientes con anemia falciforme. Se muestra la tincion espedfica contra la
subunidad NR1 del receptor de NMDA (NRX) y el control de carga (LC) de las subpoblaciones de densidad ligera (L), media (M) y alta (H) de eritrocitos.
Fig. 2: Flujos de potasio y de calcio a traves del receptor de NMDA en eritrocitos de donantes sanos (C) y de
pacientes con anemia falciforme (H). A: Flujo entrante de K+ unidireccional medido en medio de sulfato de Na-metano libre de cloruro en presencia de ouabama 100 pM, el inhibidor de la Na,K-ATPasa. Condiciones correspondientes a los numeros en el eje X: (1) control; (2) cloruro de memantina 50 pM (Sigma-Aldridge); (3) NMDA 100 pM; (4) NMDA + cloruro de memantina; (5) prostaglandina E2 (PGE2) 2 pM; (6) PGE2 + cloruro de memantina. * indica p<0,05 en comparacion con los valores correspondientes en eritrocitos de donantes sanos, # significa p<0,05 en comparacion con el correspondiente control no tratado. Los datos son medias ± ETM para 6-7 individuos. B: Flujo entrante de Ca2+ unidireccional en eritrocitos de un unico paciente HbSS medido en 3 ocasiones diferentes y en tres donantes sanos. Las condiciones indicadas en los numeros en el eje X son: (1) control no tratado; (2) NMDA 100 pM; (3) NMDA 100 pM y MK-801 50 pM. * indica p<0,05 en comparacion con las correspondientes muestras de donantes sanos.
Fig. 3: Los ejemplos de cambios morfologicos en eritrocitos causados por agonistas y antagonistas del receptor
de NMDA dependiendo de la disponibilidad del receptor y de la presencia de HbSS. La muestra 1 es una muestra de un paciente con anemia falciforme, la muestra 2 es de una persona con altos niveles de
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receptores de NMDA y reticulocitosis y la muestra 3 es de una persona con bajos niveles de receptores. El tratamiento 1 indica la administracion de memantina 50 pM (muestra 2) o de MK-801 (muestra 3), el tratamiento 2 significa adicion de NMDA 1 mM, el tratamiento 2 muestra cambios morfologicos en las celulas pre-tratadas con memantina/MK-801 y despues expuestas a NMDA 1 mM.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento de tratamiento de la anemia falciforme, que comprende administrar bloqueantes del NMDAR, y el uso de dichos bloqueantes en dicho tratamiento y en la fabricacion de medicamentos para tratar la anemia falciforme.
La accion del NMDAR puede bloquearse por la administracion de anticuerpos o de fragmentos de anticuerpo dirigidos contra el NMDAr, de moleculas que afectan a la expresion proteica o de ARNm del NMDAR (ARNip; miARN), asf como de moleculas pequenas que interfieren con la union de ligandos al NMDAR (por ejemplo, bloqueando el sitio de union del neurotransmisor glutamato o el sitio de glicina; o inhibiendo el NMDAR por union a sitios alostericos o bloqueando el canal de iones por union a un sitio dentro del mismo). Un modo adicional de prevenir la union al NMDAR es usar NMDAR soluble o fragmentos del mismo.
Ejemplos de bloqueantes de NMDAR de acuerdo con la invencion se divulgan a continuacion. Sin embargo, la invencion no esta restringida a los bloqueantes divulgados en la misma, sino que se amplfa a todos los bloqueantes de NMDAR.
Los bloqueantes preferidos de NMDAR de acuerdo con la invencion son:
- NMDAR soluble o fragmentos del mismo
- Anticuerpos que se unen a NMDAR, fragmentos de union a antfgeno de un anticuerpo (por ejemplo, fragmentos Fab) y moleculas de tipo anticuerpo (por ejemplo, protemas de repeticion) que por union a nMdAr bloquean su actividad biologica. Se conocen en la tecnica anticuerpos contra NMDAR e incluyen el anticuerpo bien caracterizado anticuerpo monoclonal de raton contra Pan NMDA NR 1, Novus biologicals, NB 300-118.
- Partmulas de tipo virus cargadas con NMDAR o con fragmentos del mismo y, por lo tanto, que inducen una respuesta de anticuerpos dirigida contra NMDAR con el efecto de bloquear su actividad biologica.
- Moleculas antisentido para la regulacion negativa de NMDAR. Estas moleculas antisentido son de aproximadamente 12-50 nucleotidos de longitud y codifican una secuencia dada encontrada en los exones o los intrones de NMDAR. Ademas, pueden usarse las moleculas antisentido que contienen una secuencia de los promotores de NMDAR y que se unen dentro de la region promotora. Finalmente, se contemplan moleculas antisentido que se unen en las regiones no traducida 3' UTR de NMDAR.
- Moleculas pequenas que bloquean la actividad biologica de NMDAR. Las moleculas pequenas contempladas son compuestos sinteticos de hasta un peso molecular de aproximadamente 1000 que tienen actividad fisiologica adecuada y propiedades farmacologicas que los hacen utiles para la aplicacion como medicamentos. Dichas moleculas sinteticas pequenas se encuentran, por ejemplo, por el procedimiento de seleccion de la presente invencion descrito a continuacion. Como alternativa, dichas moleculas pequenas se disenan por modelado molecular teniendo en cuenta los posibles sitios de union de NMDAR.
- Protemas y analogos proteicos que se unen a NMDAR y de ese modo inhiben su actividad biologica. Por ejemplo, protemas sinteticas o analogos proteicos que imitan la region variable de anticuerpos de union y/o de neutralizacion, o anticuerpos que imitan un bolsillo de union del NMDAR. Asimismo, podnan aplicarse moleculas pequenas, que imitan la region variable de anticuerpos de union y/o de neutralizacion, o que imitan un bolsillo de union del nMdAR.
Los bloqueantes particularmente preferidos son:
- Amantadina (Novartis, Actavis, Pharmascience)
- Dextrometorfano, Dextrorfano (por ejemplo, Johnson & Johnson)
- Ibogaina
- Quetamina (por ejemplo, Javeline Pharmaceuticals)
- Oxido nitroso
- Fenciclidina
- Riluzol (Sanofi-Aventis)
- Tiletamina
- Memantina (Allergan, Daiichi Sanquio, Forest Laboratories, Lundbeck)
- Dizocilpina (MK-801)
- Aptiganel (Cerestat, CNS-1102)
- Remacemida
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- HU-211, un enantiomero del potente cannabinoide HU-210
- 7-Cloroquinurenato
- DCKA (acido 5,7-dicloroquinurenico)
- Acido quinurenico, un antagonista de origen natural
- Acido 1-Aminociclopropanocarboxflico (ACPC)
- Lacosamida
- AP7 (acido 2-amino-7-fosfonoheptanoico)
- APV (R-2-amino-5-fosfonopentanoato)
- CPPeno (acido 3-[(R)-2-carboxipiperazin-4-yl]-prop-2-enil-1-fosfonico)
- flupirtina (Adeona Farmaceuticals, Inc.)
- orfenadrina (Actavis, Akorn)
- Neu2000KL (Amkor Farma, Neurotech)
- AZD6765 (Astra-Zeneca)
- AM-101 (Auris Medical)
- Indantadol (Chiesi Farmaceutici, Vernalis)
- C-10003 (Concert Farmaceuticals)
- EVT101, EVT102, EVT103 (Evotec)
- Radiprodil (Forrest Laboratories)
- Gaciclidina (1-[(1R,2S)-2-metil-1-tiofen-2-yl- ciclohexil]piperidina; Neureva)
- CNS 5161 (2-(2-cloro-5-metilsulfanil-fenil)-1- metil-1 -(3-metilsulfanil-fenil)guanidina; Paion)
- Dexanabinol y otros compuestos dextrocannabinoides (Farmos)
- CR3394 (Rottafarm)
- Felbamato (carbamato de (3-carbamoiloxi-2-fenil-propilo); Schering-Plough)
- TXT0300 (Traxion Therapeutics)
- AV101 (acido 7-cloro-4-oxo-1H-quinolina-2-carboxflico; VistaGen Therapeutics)
- YT1006 (Yaupon Therapeutics)
Los bloqueantes mas preferidos son:
- Memantina (Allergan, Daiichi Sanquio, Forest Laboratories, Lundbeck)
- Dizocilpina (MK-801)
Un aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento de prevencion y tratamiento de la anemia falciforme, que comprende administrar bloqueantes del NMDAR como se define anteriormente en este documento en una cantidad eficaz contra la anemia falciforme a un mairnfero que lo necesite, por ejemplo, a un ser humano que requiera dicho tratamiento. Para la administracion, el bloqueante esta preferentemente en forma de una preparacion farmaceutica que comprende el bloqueante en forma qmmicamente pura y opcionalmente un vetnculo farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, adyuvantes. El bloqueante se usa en una cantidad eficaz contra la anemia falciforme. La dosificacion del ingrediente activo depende de la especie, su edad, su peso y su estado individual, los datos farmacocineticos individuales y el modo de administracion. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de un bloqueante de NMDAR. Si se aplica clorhidrato de memantina en seres humanos, se administra una dosis diaria maxima de 20 mg en adultos. Para evitar los efectos adversos, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg al dfa. La dosificacion debe aumentarse semanalmente en 5 mg al dfa hasta que se haya alcanzado la dosificacion maxima (20 mg al dfa). En el caso de insuficiencia renal moderada (eliminacion de creatinina de 40-60 ml/min/1,73 m2) la dosificacion maxima debe reducirse hasta 10 mg al dfa.
Son especialmente preferidas las composiciones farmaceuticas para administracion enteral, tales como administracion nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral, y para administracion parenteral, tal como administracion subcutanea, intravenosa, intrahepatica o intramuscular. Las composiciones farmaceuticas comprenden de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 95 % de ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 % de ingrediente activo.
Para administracion parenteral, se da preferencia al uso de soluciones de los bloqueantes de NMDAR, y tambien suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones acuosas isotonicas, dispersiones o suspensiones que, por ejemplo, pueden prepararse poco antes de su uso. Las composiciones farmaceuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, agentes que aumentan la viscosidad, sales para regular la presion osmotica y/o tampones y se preparan de un modo conocido per se, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de disolucion y liofilizacion.
Para preparaciones farmaceuticas orales, los vehfculos adecuados son especialmente cargas, tales como azucares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosas y/o fosfatos de calcio, y tambien aglutinantes, tales como almidones, derivados de celulosa y/o polivinilpirrolidona y/o, si se desea, disgregantes,
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condicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo, acido estearico o sales del mismo y/o polietilenglicol. Pueden proporcionarse nucleos de comprimido con recubrimientos adecuados, opcionalmente entericos. Pueden anadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimiento de comprimido, por ejemplo, con fines de identificacion o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo. Las composiciones farmaceuticas para administracion oral tambien incluyen capsulas duras que consisten en gelatina, y tambien, capsulas blandas selladas que consisten en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas pueden contener el ingrediente activo en forma de granulos, o disuelto o suspendido en excipientes lfquidos adecuados, tal como en aceites.
Tambien se consideran aplicaciones transdermicas/intraperitoneales e intravenosas, por ejemplo, usando un parche transdermico, que permite la administracion durante un periodo prologado de tiempo, por ejemplo, de uno a veinte dfas.
Las aplicaciones intravenosa o subcutanea son particularmente preferidas.
Otro aspecto de la invencion se refiere a bloqueantes de NMDAR como se describe anteriormente en este documento en el tratamiento de la anemia falciforme, y en la fabricacion de medicamentos para tratar estas enfermedades.
Los medicamentos de acuerdo con la invencion se fabrican por procedimientos conocidos en la tecnica, especialmente por mezcla, recubrimiento, granulacion, disolucion o liofilizacion convencionales.
Los bloqueantes de NMDAR pueden administrarse en solitario o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos diferentes, adoptando la posible terapia de combinacion la forma de combinaciones fijas de un bloqueante de NMDAR y uno o mas agentes terapeuticos diferentes conocidos en el tratamiento de la anemia falciforme, estando la administracion escalonada o dada independientemente unos de otros, o estando en forma de una combinacion fija.
Posibles companeros de combinacion considerados son vitaminas B9 y B12 y otros medicamentos que minimizan los niveles en plasma de homocistema. Un grupo mas de compuestos que podnan considerarse como posibles companeros son bloqueantes de canales Gardos (tales como ICA-17043, vease Blood. 2003; 101:2412-2418) e inhibidores del co-transportador de K+-Cl- incluyendo sales de magnesio.
Un procedimiento de seleccion de un compuesto eficaz en el tratamiento de la anemia falciforme comprende poner en contacto un compuesto candidato con NMDAR y elegir compuestos candidatos que reducen selectivamente la actividad del NMDAR. La invencion se refiere adicionalmente a compuestos seleccionados por estos procedimientos de seleccion.
Los bloqueantes de la actividad de NMDAR se identifican poniendo en contacto el NMDAR con un compuesto candidato. Se ejecuta en paralelo un ensayo de control con el correspondiente NMDAR en ausencia del compuesto candidato. Una disminucion en la actividad en presencia del compuesto candidato en comparacion con el nivel en ausencia del compuesto indica que el compuesto candidato es un bloqueante de NMDAR. NPC-16 Patchliner o Syncropatch 96 (Nanion Technologies GmbH) son optimos para seleccionar los bloqueantes candidatos de NMDAR especialmente en eritrocitos humanos.
Pueden generarse anticuerpos contra el NMDAR, por ejemplo, por inmunizacion de ratones.
Conceptos y evidencias detras de la invencion
Los estudios in vitro demostraron que los eritrocitos de pacientes con anemia falciforme contienen mas receptor de NMDA que los donantes sanos y que estos receptores se retienen predominantemente en la fraccion celular propensa o lista para experimentar drepanocitosis (encogimiento irreversible incontrolado). Esta poblacion celular pierde agua celular y K+ debido a la alta permeabilidad de la membrana celular a Ca2+ mediada por el receptor de NMDA. Esto conduce a la conclusion de que el bloqueo del receptor de NMDA puede prevenir el encogimiento irreversible de los eritrocitos de pacientes con anemia falciforme.
Experimentos realizados
Los siguientes experimentos se realizaron usando eritrocitos humanos recien aislados de pacientes HbSS y de sujetos sanos.
Experimento 1
La localizacion de los receptores de NMDA en eritrocitos de pacientes y de sujetos sanos se estudio usando inmunotransferencia (Fig. 1) y en celulas tratadas con un bloqueante irreversible selectivo del receptor de NMDA 3H- MK-801. Se evaluo la cantidad de los sitios de union a mK-801 por eritrocito en subpoblaciones de celulas con diferentes densidades (grupos potenciales de edad). Para hacer esto, se incubaron las suspensiones de eritrocitos en el medio que contema (nM) 145 de NaCl, 4 de kCi, 1 de CaCh, 0,15 de MgCh, 10 de sacarosa, 10 de glucosa, 10 de Tris-HCl (pH 7,4) a temperatura ambiente durante 30 minutos en presencia de 3H-MK-801. Despues de ello, se lavo la radiactividad externa de las celulas y se separaron las celulas en el gradiente de densidad de Percoll (vease
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Lutz y col., Biochim Biophys Acta 1992 Mar 5;1116(1):1-10). Despues se aislaron subpoblaciones celulares de diferentes densidades, se lavaron y se lisaron con agua destilada. Las membranas despues se recogieron por centrifugacion, se disolvieron en el fluido de centelleo (Quicksafe A, Zinsser Analytic) y se evaluo la cantidad de 3h- MK-801 por contador beta y se normalizo la cantidad de celulas. Los receptores estaban igualmente distribuidos entre reticulocitos y celulas jovenes (8±1 receptores por celula), celulas maduras (8±3), poblacion de celulas senescentes densas (7±2). En pacientes con HbSS, la cantidad de copias del receptor por celula era mayor en todas las poblaciones celulares (50±2, 17±5 y 19±10 receptores por celula en subpoblaciones jovenes, maduras y senescentes, respectivamente). Cuando estaban libres de bloqueante, las celulas jovenes eran las primeras en experimentar drepanocitosis y encogimiento ya que el receptor esta predominantemente presente en la poblacion densa (celulas propensas a drepanocitosis).
Experimento 2
Se evaluaron los flujos a traves de un canal no selectivo de cationes del receptor de NMDA usando cinetica de indicador radiactivo. Se uso 86Rb como indicador radiactivo para K+ y 45Ca como indicador para Ca2+. Se midieron los flujos a traves de la membrana del globulo rojo en el medio que contema (nM) 145 de sulfato de Na-metano, 4 de K-gluconato, 1 de Ca-gluconato, 10 de sacarosa, 10 de glucosa y 10 de HEPES-Tris (pH 7,4) en presencia de L- arginina 100 pM y ouabama 100 pM. Los detalles de la medicion del flujo pueden encontrarse en otra parte (por ejemplo, Bogdanova y col., J Membr Biol. 2003;195(1):33-42). Los eritrocitos de los pacientes HbSS mostraron mayores flujos pasivos de K+ y de Ca2+ que pueden bloquearse por MK-801 (50 pM) o el inhibidor reversible del
receptor de NMDA usado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, memantina (50 pM). Se estimularon
adicionalmente los flujos de ambos cationes por NMDA (100 pM) prostaglandina E2 (2 pM). El aumento sensible tanto a NMDA como a PGE2 en los flujos podfa bloquearse por MK-801 o por memantina. Los flujos a traves de los receptores de NMDA eran significativamente mayores en pacientes con anemia falciforme durante los incidentes de expulsion que correspondfan a crisis anemica y hospitalizacion.
Experimento 3
Se demostraron altos niveles de los receptores de NMDA y sensibilizacion de los eritrocitos de los pacientes HbSS al tratamiento con NMDA. No hubo correlacion directa de la abundancia de receptores en globulos rojos y la cantidad de reticulocitos (analisis rutinario del estado de la sangre), sino que mas bien con trastornos hematologicos espedficos tales como anemia falciforme. Se evaluo la actividad funcional de los receptores midiendo el flujo
entrante de K+ (86Rb) a traves de los canales del receptor y estudios de deteccion de 3H-MK-801. La seleccion
rutinaria de individuos de control para la expresion del receptor en eritrocitos revelo que uno de ellos con una cantidad anormalmente alta de copias del receptor tema beta-talasemia menor.
Experimento 4
La sensibilidad anormalmente alta de los eritrocitos HbSS al tratamiento con NMDA puede seguirse de forma microscopica como cambios en la morfologfa celular. En la Fig. 3 se muestran las celulas de donantes sanos y de pacientes HbSS expuestos a NMDA 1 mM con y sin pre-tratamiento con 50 pM de MK-801/memantina.
Estudio clinico. Tratamiento de pacientes con anemia falciforme con bloqueante de NMDAR (estudio sugerido)
Puede realizarse un estudio de viabilidad clmica en fase II prospectivo en pacientes humanos con celulas falciformes con un bloqueante de NMDAR del siguiente modo: se empieza con un tratamiento oral con clorhidrato de memantina. La dosis diaria maxima es analoga a las experiencias clmicas en enfermedad de Alzheimer, es decir, 20 mg con una dosis de inicio de 5 mg al dfa y, si la tolerabilidad es buena, un aumento semanal de 5 mg al dfa hasta que se alcance la dosificacion tolerable maxima. En el caso de insuficiencia renal moderada (eliminacion de creatinina de 40-60 ml/min/1,73 m2) la dosificacion maxima se reduce hasta 10 mg al dfa. El tratamiento con clorhidrato de memantina se continuara durante un ano y durante este tiempo se controlan todos los efectos adversos debidos a anemia falciforme y los posibles efectos secundarios del tratamiento. Estos datos se comparan con el historial del paciente bajo el mejor cuidado de apoyo durante el ano antes de la inclusion en el estudio. Los criterios de valoracion del estudio son gravedad y frecuencia de los eventos adversos debidos a anemia falciforme y tolerabilidad del tratamiento con clorhidrato de memantina.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un bloqueante del receptor de N-metil D-aspartato (NMDAR) para su uso en la prevencion del encogimiento irreversible de eritrocitos de pacientes con anemia falciforme, caracterizado porque se selecciona de memantina y MK-801.5 2. El bloqueante de NMDAR para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el bloqueante de NMDAR esmemantina.
- 3. El bloqueante de NMDAR para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el bloqueante de NMDAR es MK-801.
- 4. El bloqueante de NMDAR para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, siendo dicho uso el 10 tratamiento de un ser humano con una cantidad de bloqueante de NMDAR en una dosis diaria de 0,001 mg/kg a 10mg/kg.
- 5. El bloqueante de NMDAR para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la dosis diaria es de 0,05 mg/kg a 1 mg/kg.
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